(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるＣＲＣ（結腸直腸ガン）を治療、改善及び／又は予防する方法に使用するための組成物であって、
該方法は、連続する１８ないし３６ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧの８００グラムないし２３６５グラムを投与することを含む、組成物。
【請求項２】
前記投与は、連続する２４ヶ月の期間に亘るか又は連続する３６ヶ月の期間に亘る、請求項１記載のヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する方法に使用するための組成物。
【請求項３】
異常腺窩巣（ＡＣＦ）の発生及び／又は成長を減少することによる、ヒトにおけるＣＲＣを改善するための請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための、及び、ヒトにおける便秘の予防及び／又は正常な胃腸通過時間の維持における併用のための、請求項１ないし３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記方法は、連続する１２ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧの２６２ないし１１８１グラムを投与することを含む、請求項１ないし４の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記方法は、連続する１２ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧの４００．３ないし７８７．５グラムを投与することを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記方法は、１ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧの２２ないし９８グラムを投与することを含む、請求項１ないし５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記方法は、１週間の期間に亘って、ＰＥＧの５．１ないし２２．７グラムを投与することを含む、請求項１ないし７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記方法は、１日の期間に亘って、ＰＥＧの０．７３ないし３．２２グラムを投与することを含む、請求項１ないし８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ＰＥＧの１．５ないし２．５グラムを含む、請求項１ないし９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＰＥＧの２．０ないし２．５グラムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
連続する２４又は３６ヶ月の期間に亘って毎日又は間欠的に投与される請求項１０又は請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＰＥＧは、１０００ないし１０，０００ダルトンの平均分子量を有する請求項１ないし１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＰＥＧは、３０００ないし８０００ダルトンの平均分子量を有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＰＥＧは、３３５０、４０００、６０００及び８０００ダルトンからなる群より選択される平均分子量を有する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ヒトは、進行性のＣＲＣになり易いヒトである請求項１ないし１５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヒトは、５０歳以上である請求項１ないし１６の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、経口投与の形態にある、請求項１ないし１７の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、粉末、顆粒又は液体の形態にある、請求項１ないし１８の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）５０−９０％ｗ／ｗの、２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０％ｗ／ｗの、ソルビトール、ラクトース、ラクトースとデンプン、デキストレート、セルロース、キシリトール、マルチトール及びマンニトールからなる群より選択される固体；
（ｃ）任意の更なる成分
を含む、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
固体として経口投与するための固体組成物である請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
（ａ）７０ないし９０％ｗ／ｗの２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０ないし２０％ｗ／ｗの前記固体；
（ｃ）０ないし２．０％ｗ／ｗの滑沢剤；及び
（ｄ）０ないし２．０％ｗ／ｗの香味料
を含む請求項２０又は請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、実質的に電解質が存在しない請求項２０ないし２２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、２．０ないし３．５ｇの質量を有し、
（ａ）１．００ないし３．１５ｇの２０００ないし１００００の範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０ないし１．４０ｇのマンニトール
を含む請求項２０ないし２３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記方法は、毎日又は断続的に、ＰＥＧの１．５ないし２．５ｇを投与することを含み、ＰＥＧの約８００ｇ以上が連続する２４又は３６ヶ月の期間に亘って投与される、請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける結腸直腸ガン（ＣＲＣ）を治療、改善及び／又は予防するための方法に関する。本発明はまた、そのような方法に使用するための組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
結腸直腸ガンは、人間集団における、特に、北米及び欧州における死亡の主な原因である。予防が緊急に必要であり、そのため、化学的な介入を含む、食事制限及び他の生活様式の改善を含む種々の戦略へ向けた研究が報告されてきた。
【０００３】
国際公開第００／２４４０７号パンフレットにおいて、結腸直腸ガンを治療又は予防するための、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非−発酵の浸透圧性緩下剤の使用が開示されている。この発見は、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）Ｆ３４４ラットにおける結腸ガンのアゾキシメタン（ＡＯＭ）モデルにおいて実施された研究に基づくものであった。それは、ラットにおける用量が、１０ないし８０ｇのヒトにおける１日用量に換算され得ることを示唆する。しかしながら、ＰＥＧの治療効果がＣＲＣのヒト型において存在することも、そのような公開がそのような効果を達成するのにどのような時間枠が必要であるかも、直接的な証拠は何も開示されていない。
【０００４】
Ｄｏｒｖａｌ  Ｅ．等；Ｇａｓｔｒｏ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｌ，３０巻：１１９６−１１９９頁（２００６年）は、人間集団に基づく研究において、食事によるＰＥＧ消費と関連する結腸直腸腺腫の有病率を評価した。定期の総合的な大腸内視鏡検査のために病院に通う継続患者は、彼等が以前に緩下剤又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を服用したか否かを問われた。提供された回答に基づいて、著者等は、ＰＥＧを含有する腸配合物であるＦｏｒｌａｘ（登録商標）の使用が、結腸直腸腫瘍の低い発生率と関連するが、しかし、ＭＯＶＩＣＯＬ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｉｐｅｇ（登録商標）及びＩｄｒｏｃｏｌ（登録商標）を含む他のＰＥＧ又はＰＥＧ様の緩下剤は、有意な結果を提示しなかったと結論付けた。該著者等は、１つの理由は、ＰＥＧ用量が銘柄によって変化し、その中でＦｏｒｌａｘ（登録商標）が最も高いように思われることであり得ると推測した。該文献中で示されるように、該研究は患者ベースの質問に基づくものであったため、“この調査は、ＰＥＧ摂取の持続時間、量、規則性又はタイミングに関する信頼性のある情報をもたらさなかった。”
【０００５】
上記の参照に加えて、上述の研究を基礎とするげっ歯類を含む他の研究が存在しているが、それらは一般に、比較的短い時間枠におけるＰＥＧの比較的高い用量が、ＡＣＦ及びＥＧＦＲ（結腸ガンのマーカーであると信じられている）の発現率を減少させ得るという観点へ向かう。代理マーカー及びＰＥＧの用量のレベルの減少に有効とするのに、ＰＥＧの投与のタイミングに関する明確な合意が存在しないため、ヒトの使用のためにスケールアップする場合、結果として下痢を生じ得る。高用量の要求は、Ｄｏｒｖａｌ（２００６年）の参照において繰り返されているが、ここで、表ＩＩにおいて、ＭＯＶＩＣＯＬ（登録商標）（ＰＥＧ＋電解質組成物）が無効であることが示され、同様に、緩下剤を含むＰＥＧの併用結果が有意でないことが示されている。今日まで、これが結腸直腸ガンとの関連におけるＰＥＧのヒトでの使用に関連する唯一の公開された研究であるように思われるが、それは、便秘（及び彼等がＦｏｒｌａｘ（登録商標）又はＭＯＶＩＣＯＬ（登録商標）のような緩下剤を摂取している理由）が結腸直腸ガンにより引き起こされるか又は結腸直腸ガンの症状である患者からのデータを除外していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／２４４０７号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｏｒｖａｌ  Ｅ．等；Ｇａｓｔｒｏ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｌ，３０巻：１１９６−１１９９頁（２００６年）
【発明の概要】
【０００８】
驚くべきことに、本発明者等は、同様の緩下剤の集団個体数であるが結腸直腸ガンと診断されていない対照検体との比較における、異なるタイプの緩下剤の曝露後の人間集団における結腸直腸ガンの発生率を説明するために、一般診療研究データベース（ＧＰＲＤ）の研究を推進した際、彼等は、彼等がＣＲＣ診断の証拠を提示された最先の日より前２４及び３６ヶ月の何れにおいても、ＭＯＶＩＣＯＬ（登録商標）の６０サシェを摂取した患者において、潜在的な用量−反応関係を見出した。ＭＯＶＩＣＯＬは、経口溶液を作成するための粉末１３．８ｇを含むサシェで提供される。各サシェは、マクロゴール（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））３３５０  １３．１２５０ｇ、塩化ナトリウム０．３５０７ｇ、重炭酸ナトリウム０．１７８５ｇ及び塩化カリウム０．０４６６ｇを含む。これがＭＯＶＩＣＯＬの標準用量である。それはまた、香味料及び甘味料も含み得る。ＭＯＶＩＣＯＬは、１９９５年から販売されている。
【０００９】
従って、本発明に従って、連続する３６ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの約８００グラム以上（例えば、２３６２グラム以上）をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する方法に使用するための組成物が提供される。
【００１０】
本発明に従って、連続する２４ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの約８００グラム以上（例えば、２３６２グラム以上）をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する方法に使用するための組成物が提供される。
【００１１】
本発明に従って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効量で且つ補助緩下剤量をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する方法に使用するための組成物が提供される。
【００１２】
本発明の１つの観点において、本発明の組成物は、ヒトにおけるＣＲＣの治療における使用のためのものである。別の観点において、本発明の組成物は、ヒトにおけるＣＲＣを改善するためのものである。更なる観点において、本発明の組成物は、ヒトにおけるＣＲＣの予防における使用のためのものである。
【００１３】
本発明の別の観点において、ヒトにおける結腸直腸ガン（ＣＲＣ）を治療、改善及び／又は予防する方法であって、該方法は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効用量で且つ補助緩下剤用量をヒトに投与することを含む方法が提供される。
【００１４】
本発明の別の観点において、ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する方法であって、該方法は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効用量で且つ補助緩下剤用量をヒトに投与することを含む方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の観点において、ヒトにおける（ａ）便秘を予防するための方法及び（ｂ）ＣＲＣの予防方法であって、該方法は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効用量で且つ補助緩下剤用量を投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の別の観点において、ヒトにおける（ａ）便秘を予防するための方法及び（ｂ）ＣＲＣを予防するための方法であって、該方法は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効用量で且つ補助緩下剤用量を投与することを含む方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の観点において、ヒトにおける（ａ）便秘を予防するための方法及び（ｂ）ＣＲＣを改善するための方法であって、該方法は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効用量で且つ補助緩下剤用量をヒトへ投与することを含む方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の観点において、ヒトにおける（ａ）便秘を予防するための方法及び（ｂ）ＣＲＣを治療するための方法であって、該方法は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの有効用量で且つ補助緩下剤用量をヒトへ投与することを含む方法が提供される。
【００１９】
別の観点において、単位用量として、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの補助緩下剤量を含む、ヒトの投与に適した組成物が提供される。
【００２０】
別の観点において、単位用量として、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの補助緩下剤量を含む、上記の本発明の方法における使用のための組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
用語“補助緩下剤量”は、関与するヒトの対象者の１週間当りの排便の平均回数を増加させない量を意味する。
【００２２】
用語“補助緩下剤用量”は、関与するヒトの対象者の１週間当りの排便の平均回数を増加させない用量を意味する。
【００２３】
用語“ＰＥＧ”は、一般式  Ｈ−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2）n−ＯＨを有するポリエチレングリコールを意味する。
【００２４】
用語“ＰＥＧブロックコポリマー”はポリエチレングリコールのポリプロピレングリコールとのコポリマー、即ち、ポリエチレンポリプロピレングリコールを言及する。例示的なＰＥＧブロックコポリマーは、商品名“Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８”又は“ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８”として入手可能なものを含む。
【００２５】
用語“治療”及びその文法的変形物は、本発明の方法及び組成物が、ＣＲＣの通常の疾病経過、特に、ＣＲＣの進展に関係する初期段階の結腸直腸の病変を、例えば、結腸ポリープを治療することにより、治癒する及び／又は逆行させ得ることを意味することを意図する。
【００２６】
用語“改善”及びその文法的変形物は、本発明の方法及び組成物が、ＣＲＣの進展へと向かう初期段階の結腸直腸の病変の進行を遅延させるか又は停止させ得る、例えば、結腸ポリープ及び／又はＣＲＣ中への異常腺窩巣（ＡＣＦ）の更なる進展を遅延させるか又は停止させることを意味することを意図する。
【００２７】
用語“予防”及びその文法的変形物は、本発明の方法及び組成物が、ＣＲＣ及び／又は（場合によっては）便秘を進展させるリスクを減少することを意味することを意図する。
【００２８】
用語“結腸直腸ガン”又は“ＣＲＣ”は、ヒトにおける、結腸直腸ガン、結腸ガン及び／又は直腸ガンを言及する。
【００２９】
用語“１ヶ月”は、連続する３０日間を意味する。
【００３０】
フレーズ“のための方法”は、目的方法を表すことを意図する。
【００３１】
上記の本発明のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、連続する３６ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの約８００グラム以上（例えば、２３６２グラム以上）に規定して投与される。上記の本発明の他のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、連続する３６ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの８００ないし２３６５（例えば、８００．６ないし２３６２．５）グラムに規定して投与される。
【００３２】
上記の本発明のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、連続する２４ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの約８００グラム以上（例えば、２３６２グラム以上）に規定して投与される。上記の本発明の他のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、連続する２４ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの８００ないし２３６５（例えば、８００．６ないし２３６２．５）グラムに規定して投与される。
【００３３】
上記の本発明の他の態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、連続する１２ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの２６６グラム以上（例えば、４００グラム以上；７８７グラム以上；１１８１グラム以上）に規定して投与される。上記の本発明のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、連続する１２ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの２６６グラムないし１１８１グラム（例えば、２６６．９グラムないし７８７．５グラム；４００．３グラムないし１１８１．３グラム；４００．３グラムないし７８７．５グラム）に規定して投与される。
【００３４】
上記の本発明の他の態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、１ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの２２グラム以上（例えば、３３グラム以上；６５グラム以上；９８グラム以上）に規定して投与される。上記の本発明のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、１ヶ月の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの２２．２グラムないし９８．４グラム（例えば、３３．３グラムないし９８．４グラム；２２．２グラムないし６５．６グラム；６５．６グラムないし９８．４グラム）に規定して投与される。
【００３５】
上記の本発明の他の態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、１週間の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの５．１グラム以上（例えば、７．７グラム以上；１５．１グラム以上；２２．７グラム以上）に規定して投与される。上記の本発明のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、１週間の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの５．１グラムないし２２．７グラム（例えば、７．７グラムないし２２．７グラム；５．１グラムないし１５．１グラム；１５．１グラムないし２２．７グラム）に規定して投与される。
【００３６】
上記の本発明の他の態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、１日の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの０．７３グラム以上（例えば、１．１グラム以上；２．２グラム以上；３．２グラム以上）に規定して投与される。上記の本発明のある態様において、用量（例えば、有効用量で且つ補助緩下剤用量）は、１日の期間に亘って、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの０．７３グラムないし３．２２グラム（例えば、１．１グラムないし３．２グラム；０．７３グラムないし２．２グラム；２．２グラムないし３．２グラム）に規定して投与される。そのような用量は、
連続する２４又は３６ヶ月の期間に亘って、毎日投与され得る。さもなくば、そのような用量は、連続する２４又は３６ヶ月の期間に亘って、断続的に投与され得る。
【００３７】
ここに記載される全ての態様において、２つの値の“間（ｂｅｔｗｅｅｎ）”又は“内（ｗｉｔｈｉｎ）”として特定される範囲がそれらの値を含むものとして理解されることが、この明細書の読者に明白でであり、例えば、“１．１グラムと３．２グラムの間（１．１グラムないし３．２グラム）”は、それぞれ１．１グラム及び３．２グラムを含む。
【００３８】
本発明の他の態様において、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーの量（例えば、有効な及び補助緩下剤の）を含む、ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する方法（上記の方法のような）に使用するための組成物が提供される。
【００３９】
ある態様において、本発明の組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠又はサッカブル錠）、カプセル、カプレット、トローチ、液体、粉末（例えば、溶液又は懸濁液のための粉末）及び顆粒の形態にある。好ましくは、それは経口投与のための固体組成物の形態にある。それは、固体の錠剤、例えば、チュアブル錠及び／又はサッカブル錠であり得る。
【００４０】
本発明の幾つかの態様において、ＰＥＧは、少なくとも４００の、又は少なくとも１０００の、又は２０００ないし１００００ダルトン（例えば、２５００ないし８５００、好ましくは３０００ないし８０００（例えば６０００又は８０００）、より好ましくは、２５００ないし４５００、例えば、３３５０又は４０００）の平均分子量を有する。ある態様において、ＰＥＧ分子のブレンドは、分子量が異なるものを提供して、所望の全ての平均分子量（例えば、３３５０又はそのくらいの平均分子量、又は４０００又はそのくらいの平均分子量）を与える。例示的なＰＥＧ製品は、マクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００であり、商業的に入手可能である。
【００４１】
幾つかの態様において、本発明の組成物は、ＣＲＣを治療するためのものである。幾つかの態様において、本発明の組成物は、ＣＲＣを改善するためのものである。幾つかの態様において、本発明の組成物は、ＣＲＣを予防するためのものである。
【００４２】
従って、本発明は、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための、固体として経口投与するための固体組成物であって、
（ａ）５０−９０％ｗ／ｗの、２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０％ｗ／ｗの固体（時々ここで“成分（ｂ）の固体”として言及される）；
を含む組成物を提供する。
【００４３】
本発明は、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための、固体として経口投与するための固体組成物であって、
（ａ）５０−９０％ｗ／ｗの、２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−４０％ｗ／ｗの固体；及び、任意に
（ｃ）適量−１００％ｗ／ｗまでの、香味料、甘味料及び滑沢剤のような更なる成分
を含む組成物を提供する。
【００４４】
ここで、成分の“％ｗ／ｗ”は、それぞれの成分の質量が固体組成物の総質量に占める、パーセントとしての割合を意味するものと理解される。
【００４５】
本発明は更に、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための、固体として経口投与するための固体組成物であって、
（ａ）５０−９０％ｗ／ｗの、２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０％ｗ／ｗの、群；ソルビトール、ラクトース、デキストレート、セルロース、キシリトール、マルチトール、マンニトールから選択される固体
を含む組成物を提供する。
【００４６】
本発明は更に、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための、固体として経口投与するための固体組成物であって、
（ａ）５０−９０％ｗ／ｗの、２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０％ｗ／ｗの、群；ソルビトール、ラクトース、ラクトースとデンプン（例えば、Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）のようなラクトース１水和物及びトウモロコシデンプンを含む化合物）、デキストレート、セルロース（微結晶性セルロースのような）、キシリトール、マルチトール及びマンニトールから選択される固体
を含む組成物を提供する。
【００４７】
好ましくは、成分（ｂ）の固体は、固体組成物の、１０％ｗ／ｗよりも多く、好ましくは、１２％ｗ／ｗよりも多く、より好ましくは、１５％ｗ／ｗよりも多い（例えば、１５％ないし１７％）。好ましくは、成分（ｂ）に対する成分（ａ）の質量比は、１．２５：１ないし９：１、好ましくは、２：１ないし７：１、好ましくは、４：１ないし６：１である。好ましい態様において、成分（ｂ）に対する成分（ａ）の該比率は、約５：１である。
【００４８】
好ましくは、本固体組成物は、咀嚼可能（ｃｈｅｗａｂｌｅ）及び／又は舐めることが可能（ｓｕｃｋａｂｌｅ）である。それは、固体の錠剤、例えば、チュアブル錠及び／又はサッカブル錠であり得る。
【００４９】
驚くべきことに、心地よく咀嚼可能又は舐めることが可能である、ＰＥＧ成分（ａ）及び固体成分（ｂ）を含む本発明の固体組成物が、良好な味、構造的完全性及び有利な製造特性を有することを見出した。ここで、“咀嚼可能”又は“舐めることが可能”とは、本固体組成物が経口投与のためのものであり且つ口の中で咀嚼し得るか又は舐め得るものであることを意味するが、それにより、口腔内で消化過程の第一段階が開始される。
【００５０】
本発明の組成物は、更に、電解質を含み得る。本発明の組成物は、好ましくは、電解質が実質的に存在しない。
【００５１】
例えば、それらは、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウム及び重炭酸ナトリウムが実質的に存在しない。それらは、好ましくは、硫酸塩又はリン酸塩が存在せず、例えば、それらは、硫酸ナトリウムが実質的に存在しないものが特に好ましい。本発明の組成物は、好ましくは、炭酸塩、重炭酸塩、アルカリ金属イオン及びハロゲン化物イオンが実質的に存在しない。本発明の組成物は、最も好ましくは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩素イオン、重炭酸イオン、炭酸イオン及び／又は硫酸イオンが実質的に存在しない。多くの事例において、香味料、滑沢剤及び甘味料は、少量の電解質を含み得る。そのような量は、ここでは、“実質的”であるとは見なされない。本発明の組成物は、好ましくは、アルギン酸塩及び／又はアスコルビン酸塩及び／又はクエン酸塩が実質的に存在しない。ここで“実質的に存在しない”とはまた、調製又は製造の間に該成分が本組成物に添加されないことも意味する。
【００５２】
幾つかの態様において、本発明の組成物は、ＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマー以外の如何なる浸透圧性薬剤も実質的に存在しない。
【００５３】
本発明の固体組成物における使用のためのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、好ましくは、２０００ないし１００００、好ましくは、２５００ないし８５００、好ましくは、３０００ないし８０００、より好ましくは、３０００ないし６０００、より好ましくは２５００ないし６５００、より好ましくは、２５００ないし４５００、例えば、３０００ないし４５００、例えば、３０００ないし４１００、例えば、３０００ないし４０００の範囲内の、ダルトンにおける、平均分子量（例えば、重量平均分子量）を有する。該ＰＥＧは、６０００ないし１００００、例えば、７０００ないし９０００の範囲内の平均分子量を有し得る。例えば、該ＰＥＧは、国営又は地域の薬局方において規定される、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００又はＰＥＧ８０００であり得るか又は含む。好適なＰＥＧの更なる例は、マクロゴール、例えば、マクロゴール４０００を含む幾つかの国営の薬局方において承認されている。任意に、本発明の組成物に使用されるＰＥＧは、２種以上の異なるＰＥＧ成分を含み得る。任意に、組成物に使用されるＰＥＧは、少なくとも２つの異なる平均分子量を有し得る。ヒトに使用するのに好適な形態における適切な分子量のＰＥＧは、商業的に入手可能である。
【００５４】
好ましい態様において、ＰＥＧは、６０ないし９０％ｗ／ｗ、好ましくは、７０ないし９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、７０ないし８９％ｗ／ｗ、例えば、７５ないし８９％ｗ／ｗの量で本固体組成物中に存在する。更なる態様において、ＰＥＧは、７８ないし８９％ｗ／ｗ、例えば、８０ないし８５％ｗ／ｗ、例えば、８１ないし８５％ｗ／ｗ、例えば、８０ないし８４％ｗ／ｗ、例えば、８２ないし８４％ｗ／ｗの量で存在する。更なる態様において、ＰＥＧは、５０ないし８０％ｗ／ｗ、例えば、６０ないし８０％ｗ／ｗ、例えば、７０ないし８０％ｗ／ｗ、例えば、７０ないし７９％ｗ／ｗ、例えば、７５ないし７９％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５５】
幾つかの態様において、本組成物は、０．１ないし６．５グラム（例えば、０．７３グラムないし３．２グラム；１．１グラムないし３．２グラム；０．７３グラムないし２．２グラム）のＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーを含む。他の態様において、本組成物は、５グラム以下のＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーを含む。他の態様において、本組成物は、０．２ないし６．５グラム（例えば、０．３グラムないし５．０グラム）のＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーを含む。更なる態様において、本組成物は、１ないし４グラムのＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーを含む。他の態様において、本組成物は、１．５ないし２．５グラムのＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマーを含む。他の態様において、本組成物は、２．０ないし２．５グラムのＰＥＧ又はＰＥＧブロックコポリマー、例えば、２．２グラム又はそのくらいの量を含む。
【００５６】
成分（ｂ）の固体は、好ましくは、ソルビトール、ラクトース、ラクトースとデンプン、デキストレート、セルロース（例えば、微結晶性セルロース）、キシリトール、マルチトール、マンニトールからなる群より選択される。ラクトース又は類似の成分は、水和物の形態で存在し得る。
【００５７】
成分（ｂ）の固体がラクトースとデンプンである場合、該ラクトース成分は、１水和物の形態であり得る。該デンプン成分は、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及び米デンプンのようなあらゆる好適な供給源に由来し得る。該ラクトース成分は、ラクトース／デンプン固体の５０％ないし９５％、例えば、６０％ないし９０％、例えば、８５％のような７０ないし８５％を占め得る。成分（ｂ）の固体は、好ましくは、例えば、ヒトによる消費のために好適な純度及び品質等級である。
【００５８】
成分（ｂ）の固体は、固体組成物の１０ないし４０％ｗ／ｗを占める。好ましい態様において、成分（ｂ）の固体は、固体組成物の１０ないし３０％ｗ／ｗ、好ましくは、１０％ｗ／ｗを超える３０％ｗ／ｗまで（及び３０％ｗ／ｗを含む）を占める。例えば、成分（ｂ）の固体は、１０ないし２０％ｗ／ｗ、好ましくは、１２ないし２０％ｗ／ｗ、より好ましくは、１２ないし１９％ｗ／ｗ、１２ないし１８％ｗ／ｗ、又は１２ないし１７％ｗ／ｗを占める。例えば、成分（ｂ）の固体は、固体組成物の１４ないし２０％ｗ／ｗ、１４ないし１９％ｗ／ｗ又は１４ないし１８％ｗ／ｗ、１４ないし１７％ｗ／ｗ、例えば、本発明の固体組成物の１５ないし１６．５％ｗ／ｗを占め得る。
【００５９】
好ましくは、成分（ｂ）の固体は、マンニトールである。ＰＥＧとマンニトールを含む固体組成物が、ＰＥＧを含みマンニトールを含まない固体組成物よりも、例え、香味料が添加されとしても、味が良いことが見出された。特に、ＰＥＧとマンニトールを含む錠剤が、錠剤の製造の間において、ＰＥＧを含みマンニトールを含まない錠剤よりも遥かに低い滑沢剤又は錠剤の製造の間の潤滑の要求性しか有さないことが見出された。錠剤における滑沢剤の高濃度は、一般的に錠剤を受け入れ難い味を有するものとする。ＰＥＧを含みマンニトールを含まない錠剤に比して、滑沢剤の低濃度（又は非存在）は、ＰＥＧとマンニトールを含むチュアブル錠又はサッカブル錠に改善されたおいしさ（味及び食感）をもたらす。よって、そのような錠剤は、特に本発明における使用のために好適である。
【００６０】
典型的に、乾燥成分の固体組成物は、乾燥造粒、それに続く打錠及び金型装置を用いる打錠を使用して製造される。打錠及び金型機において、固体成分は、一緒に圧縮される。驚くべきことに、特定の割合におけるＰＥＧとマンニトールを含む固体組成物が、ＰＥＧを含みマンニトールを含まないか又は少量のマンニトールを含む固体組成物よりも、より良い構造的な統合性を有し、製造するのにより都合が良いことが見出された。そのタイプの固体組成物は、より少ない割合のマンニトールを含むか又はマンニトールを含まない固体組成物よりも、打錠及び金型製造の間のキャッピング及びラミネーションに対して影響が少ない。金型圧縮の間にキャッピング及びラミネーションを生じる固体組成物は使用のために好適ではなく、そして、それらは廃棄物となる。５０ないし９０％ｗ／ｗのＰＥＧ及び１０ないし４０％ｗ／ｗのマンニトールを含む固体組成物が、マンニトールを含まないか又は１０％ｗ／ｗ以下のマンニトール、例えば、１０％未満のマンニトールを含む固体組成物よりも、より良い錠剤加圧特性を有することが見出された。よって、そのような組成物は、特に本発明における使用のために好適である。
【００６１】
マンニトールは、本固体組成物の１０ないし４０％ｗ／ｗを占め得る。好ましい態様において、マンニトールは、本固体組成物の１０ないし３０％ｗ／ｗを占める。例えば、マンニトールは、１０ないし２５％ｗ／ｗ、例えば、１０ないし２０％ｗ／ｗ、好ましくは、１２ないし２０％ｗ／ｗ、より好ましくは、１２ないし１９％ｗ／ｗ、１２ないし１８％ｗ／ｗ又は１２ないし１７％ｗ／ｗを占める。例えば、マンニトールは、本発明の固体組成物の１４ないし２０％ｗ／ｗ、１４ないし１９％ｗ／ｗ又は１４ないし１８％ｗ／ｗ、１４ないし１７％ｗ／ｗを占め得る。マンニトールは、種々の物理的な形態で提供され得る。例えば、マンニトールは、顆粒、粉末又は噴霧乾燥形態で、商業的に入手可能である。好ましい態様において、マンニトールは、顆粒である。マンニトールは、メルク、ＳＰＩポリオールＩｎｃ及びロケット（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）を含む幾つかの供給業者から商業的に入手可能である。
【００６２】
１つの態様において、ＰＥＧ及びマンニトールは、１．２５：１ないし９：１（例えば、３：１ないし９：１又は４：１ないし９：１）、好ましくは２：１ないし７：１、好ましくは、４：１ないし６：１又は４：１ないし８：１、例えば、５：１ないし６：１のＰＥＧ：マンニトールの質量比で存在する。このましい態様において、マンニトールに対するＰＥＧの比率は、５：１又はそのくらいの比率である。
【００６３】
本固体組成物の構造的な統合性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）は、マンニトールが顆粒のマンニトールである場合に維持される。本発明の固体組成物が、顆粒のマンニトールを伴って確かに構造的に安定であることは驚くべきことである。一般に、顆粒のマンニトールは、２５質量％を超える他の材料の濃度と共に使用できないことが見出されている（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００６年，４５２頁）。マンニトール以外の材料を６０ないし９０％ｗ／ｗ含む、本発明における使用のための固体組成物が、容易に製造可能であり且つ良好な構造的な統合性を有することが見出された。
【００６４】
驚くべきことに、ＰＥＧとマンニトールを特定の割合で含む本発明における使用のための固体組成物が、ＰＥＧ及びより少ない割合のマンニトールを含むか又はマンニトールを含まない固体組成物よりも、打錠及び金型装置に付着しにくいこともまた見出された。製造機器の付着物は、それに付随する増加費用を伴う製造休止時間を導き得るため、商業規模で本発明の組成物を製造する場合、このことは特に重要である。
【００６５】
滑沢剤は、金型圧縮後の打錠又は金型にそれらが付着する傾向を減少させるために、錠剤組成物中に含有され得る。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム及びパラフィンを含む。異なる滑沢剤の混合物が使用し得る。ＰＥＧとマンニトールを特定の割合で含む本発明における使用のための固体組成物が、ＰＥＧ及びより少ない割合のマンニトールを含むか又はマンニトールを含まない錠剤よりも、付着を十分に回避するのに、より少ない割合の滑沢剤しか必要としないことが見出された。好ましくは、固体組成物は、２．０％ｗ／ｗ以下、例えば、１．５％ｗ／ｗ以下又は１．０％ｗ／ｗ以下の量で滑沢剤を含む。例えば、それは、０．１ないし０．９％ｗ／ｗ、例えば、０．２ないし０．８％ｗ／ｗ、好ましくは、０．３ないし０．７％ｗ／ｗの量で滑沢剤を含み得る。例えば、滑沢剤は、１７０：１ないし１６：１、例えば、５７：１ないし２０：１の成分（ｂ）の固体（マンニトールのような）：滑沢剤比の比率で存在する。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。もし滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであると、１％ｗ／ｗを下回る濃度で使用される場合、付着を十分に回避するのに効果的である。従って、１つの態様において、本発明の錠剤は更に、０．１ないし０．９％ｗ／ｗ、例えば、０．２ないし０．８％ｗ／ｗ、好ましくは、０．３ないし０．７％ｗ／ｗ、より好ましくは、０．５％ｗ／ｗの量でステアリン酸マグネシウムを含む。一般に、ステアリン酸マグネシウムは、マンニトールを含む組成物において１％を超える濃度が必要とされる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００６年，４５２頁）ため、ステアリン酸マグネシウムがこれらの濃度で有効であることは驚くべきことである。
【００６６】
よって、本発明は、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための、固体として投与するための固体組成物であって、
（ａ）５０−９０％ｗ／ｗの、２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−４０％ｗ／ｗのマンニトール；及び
（ｃ）０．１ないし０．９％（例えば、０．２ないし０．８％、０．３ないし０．７％、例えば、０．５％）ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤
を含む固体組成物を提供する。
【００６７】
幾つかの態様において、マンニトール：滑沢剤の比率は、好ましくは１０：１又はそれ以上、好ましくは、２０：１又はそれ以上、例えば、３０：１又はそれ以上（例えば、３０．６：１又は３２．４：１のような、３０：１ないし３５：１）のような２５：１又は
それ以上である。
【００６８】
１つの態様において、本発明の固体組成物は、何れの添加された香味料も含まない。好ましい態様において、本発明の固体組成物は、少なくとも１種の香味料を含む。好適な香味料は、種々の香料製造業者及び供給業者、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｌａｖｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｎａｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．（イギリス国，ＣＢ９  ８ＬＧ，サフォーク，ハーバーヒル，ダッデリー  ヒル）、Ｕｎｇｅｒｅｒ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ（イギリス国，ＣＨ１  ４ＬＰ，チェスター，シーランド  ロード）Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ（フィルメニッヒ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，イギリス国，ＵＢ２  ５ＮＮ，ミドルセックス，サウスオール，ヘイズ  ロード）又はＳ．Ｂｌａｃｋ  Ｌｔｄ（イギリス国，ＳＧ１３  ７ＹＨ，ハーツ，ハートフォード，ジョン  テート  ロード，フォックスホールズ  ビジネス  パーク）から入手可能である。好適な風味の例は、オレンジ、レモン−ライム、レモン、シトラス、チョコレート、トロピカルフルーツ、アロエベラ、ペパーミント、茶、イチゴ、グレープフルーツ、クロフサスグリ、パイナップル及びバニラ、ラズベリー−レモン、コーラ風味及びこれらの組み合わせを含む。
【００６９】
好ましい風味は、ペパーミント及びラズベリー−レモン風味である。
【００７０】
香味料は、固体組成物中に統合され得るか又はその表面上に被覆され得る。１つの態様において、香味料は、固体組成物中に統合される。そのような固体組成物において、香味料は、好ましくは、該固体組成物の０．１ないし１５％ｗ／ｗを占める。例えば、香味料は、該固体組成物の０．１ないし５％ｗ／ｗ、例えば、０．１ないし２．０％ｗ／ｗ、例えば、０．２ないし２．０％ｗ／ｗを占め得る。香味料がペパーミントである場合、好ましくは、０．１ないし１．０％ｗ／ｗ、例えば、０．１５ないし０．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。この濃度は、マンニトールのような成分（ｂ）の固体が、本発明の固体組成物の１４ないし１７％ｗ／ｗの濃度で存在する場合、特に好ましい。香味料がラズベリー−レモンである場合、好ましくは、０．５ないし２．０％ｗ／ｗ、例えば、１．０ないし２．０％ｗ／ｗ、例えば、１．２ないし１．８％ｗ／ｗの濃度で存在する。この濃度は、マンニトールのような成分（ｂ）の固体が、本発明の固体組成物の１４ないし１７％ｗ／ｗの濃度で存在する場合、特に好ましい。
【００７１】
１つの態様において、マンニトールのような成分（ｂ）の固体及び香味料は、例えば、１７０：１ないし３：１の固体：香味料の比率で存在し；香味料がペパーミントである場合、マンニトールのような成分（ｂ）の固体及び香味料は、好ましくは、１１３：１ないし２８：１の固体：香味料の比率で存在する。香味料がラズベリー−レモンである場合、マンニトールのような成分（ｂ）の固体及び香味料は、好ましくは、１４：１ないし７：１の成分（ｂ）の固体：香味料の比率で存在する。
【００７２】
本発明の固体組成物は、１種以上の甘味料を含み得る。甘味料は、砂糖ベースのものであり得る。好ましくは、それらは、砂糖ベースのものではない。好ましい甘味料は、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム（アセサルフェーム  Ｋ）、スクラロース及びサッカリン又はそれらの組み合わせを含む。さもなくば、例えば、本組成物中の異なる成分数を最小にするため、添加された甘味料が実質的に存在しないものとすることは、本発明の組成物のために好ましいものであり得る。存在する場合、甘味料は、例えば、０．０１ないし１％ｗ／ｗの量で存在する。より好ましくは、甘味料は、０．１ないし１％ｗ／ｗの量で存在し得る。十分な味を得るために要求される甘味料の濃度は、本組成物の他の成分の存在、及び固有性及び量に依存し得る。
【００７３】
通常、本発明の固体組成物のために、保存料又は抗酸化剤を含むことは必要ではない。それにも拘わらず、抗酸化剤又は保存料の低濃度を、必要ならば含み得る。本発明の組成
物は、硫酸ナトリウムの味を隠す剤のような“塩味”マスキング剤及び鉱酸の塩のような非−脂肪酸の塩もまた実質的に存在しないことが好ましい。
【００７４】
本発明の固体組成物は、どのような都合が良いサイズであってもよい。上述のように、錠剤は、対象者にＰＥＧの所望の量を提供するために十分に大きくあるべきであるが、口中で不快であり、噛む又は舐めるのが困難であり又は包装するのが困難であるほど大きくすべきではない。錠剤は、例えば、０．５ないし１０ｇ、より好ましくは、０．５ないし５ｇ、例えば、１．０ないし５．０ｇ、例えば、２．０ないし３．５ｇ、例えば、２．５ないし３．５ｇの質量を有し得る。１つの態様において、本発明の錠剤は、２．５ないし３．０ｇ、例えば、２．７５ｇの質量を有する。ＰＥＧのより多くの量が対象者に送達されるところの、ある使用のために、例えば、３ないし１０ｇ、例えば、３ないし５ｇ、３ないし７ｇ、４ないし７ｇ又は５ないし８ｇ、例えば、４ないし７ｇの質量を有する、より大きな錠剤が都合良くあり得る。ＰＥＧのより少ない量が対象者に送達されるところの、例えば、小児における使用のような、ある使用のために、例えば、０．５ないし２．０ｇ、例えば、１．０ないし１．７５ｇ、例えば、１．２５ないし１．５０ｇの質量を有する、より小さな錠剤が都合良くあり得る。
【００７５】
ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、従って、
（ａ）１．００ないし３．１５ｇの２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）０．２０ないし１．４０ｇのマンニトールのような固体
を含む、質量２．０ないし３．５ｇの固体組成物であり得る。
【００７６】
ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、従って、
（ａ）１．２５ないし３．１５ｇの２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）０．２５ないし１．４０ｇのマンニトールのような固体
を含む、質量２．０ないし３．５ｇの固体組成物であり得る。
【００７７】
同様に、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の組成物は、従って、
（ａ）０．５０ないし１．５７５ｇの２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）０．１０ないし０．７０ｇのマンニトールのような固体
を含む、質量１．０ないし１．７５ｇの固体組成物であり得る。
【００７８】
上述のように、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）は、２％ｗ／ｗ以下、例えば、１％ｗ／ｗの量で本発明の固体組成物中に存在し得る。質量２．０ないし３．５ｇの本発明の固体組成物は、従って、０．０７ｇ以下の滑沢剤、例えば、０．３５ｇ以下の滑沢剤を含み得る。例えば、それは、０．００２ないし０．０３１５ｇ、例えば、０．００４ないし０．０２８ｇ、例えば、０．００６ないし０．０２４５ｇの量で滑沢剤を含み得る。質量３．０ないし７．０ｇの本発明の、より大きな組成物は、０．１４ｇ以下の滑沢剤、例えば、０．０７ｇ以下の滑沢剤を含み得る。例えば、それは、０．００３ないし０．０６３ｇ、例えば、０．００６ないし０．０５６ｇ、例えば、０．００９ないし０．０４９ｇの量で滑沢剤を含み得る。質量１．０ないし１．７５ｇの本発明の、より小さい組成物は、０．０３５ｇ以下の滑沢剤、例えば、０．０１７５ｇ以下の滑沢剤を含み得る。例えば、それは、０．００１ないし０．０１５７５ｇ、例えば、０．００２ないし０．０１４ｇ、例えば、０．００３ないし０．０１２２５ｇの量で滑沢剤を含み得る。
【００７９】
上述のように、香味料は本発明の固体組成物中に存在することができ、存在する場合、好ましくは、該固体組成物の０．１ないし１５％ｗ／ｗを占める。質量２．０ないし３．
５ｇの本発明の固体組成物は、従って、０．００２ないし０．５２５ｇの香味料、例えば、０．００２ないし０．１７５ｇ、例えば、０．００２ないし０．０７ｇ、例えば、０．００４ないし０．０７ｇの香味料を含み得る。質量３．０ないし７．０ｇの本発明の、より大きな組成物は、０．００３ないし１．０５ｇの香味料、例えば、０．００３ないし０．３５ｇ、例えば、０．００３ないし０．１４ｇ、例えば、０．００６ないし０．１４ｇの香味料を含み得る。質量１．０ないし１．７５ｇの本発明の、より小さい組成物は、０．００１ないし０．２６２５ｇの香味料、例えば、０．００１ないし０．０５２５ｇ、例えば、０．００１ないし０．０２１ｇ、例えば、０．００２ないし０．０２１ｇの香味料を含み得る。
【００８０】
例えば、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）５０ないし９０％ｗ／ｗの２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０ないし３０％ｗ／ｗのマンニトールのような固体；
（ｃ）０．１ないし２．０％ｗ／ｗの滑沢剤；及び
（ｄ）０．１ないし１５％ｗ／ｗの香味料
を含み得る。
【００８１】
１つの態様において、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）７０ないし９０％ｗ／ｗの３０００ないし８０００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０ないし２５％ｗ／ｗのマンニトールのような固体；
（ｃ）０．１ないし１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．１ないし２．０％ｗ／ｗの香味料
を含む。
【００８２】
例えば、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）７５ないし８９％ｗ／ｗの３０００ないし４０００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０ないし２０％ｗ／ｗのマンニトールのような固体；
（ｃ）０．２ないし０．８％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．１ないし１．０％ｗ／ｗの香味料
を含む。
【００８３】
例えば、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）１．００ないし３．１５ｇの２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０ないし１．４０ｇのマンニトールのような固体；
（ｃ）０．００２ないし０．０７ｇのの滑沢剤；及び
（ｄ）０．００２ないし０．５２５ｇの香味料
を含み得る。
【００８４】
１つの態様において、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）１．４０−３．１５ｇの３０００ないし８０００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０ないし０．８７５ｇのマンニトールのような固体；
（ｃ）０．００２ないし０．０５２５ｇのステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．００２ないし０．０７ｇの香味料
を含む。
【００８５】
例えば、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）１．５ないし３．１１５ｇの３０００ないし４０００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０ないし０．７０ｇのマンニトールのような固体；
（ｃ）０．００４ないし０．０１６ｇのステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．００２ないし０．０３５ｇの香味料
を含む。
【００８６】
例えば、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するための本発明の固体組成物は、
（ａ）２２７３ないし２２８４ｍｇの３０００ないし４０００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）４２０ないし４４６ｍｇのマンニトールのような固体；
（ｃ）１３．５ないし１３．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）１１ないし４２ｍｇのペパーミント又はラズベリー／レモン香味料のような香味料を含む。
【００８７】
本発明の固体組成物は、あらゆる使い易い仕様で包装され得る。例えば、本発明の固体組成物の多数の単位（例えば、錠剤）（例えば、５、１０、１５又は２０）は、ビタミン補助食品産業における標準的な方法で包装され得る。例えば、それらは、除去可能で置換可能な密閉手段、例えば、ストッパーを備えたチューブ（ＰＴＦＥチューブのような）中に包装され得る。さもなくば、本発明の固体組成物は、除去可能で置換可能な蓋を有する広口瓶又は他の容器で又はバッグ若しくは包装紙内（例えば、アルミ包装紙）で提供され得る。乾燥剤がまた、好ましく存在する。さもなくば、それらは、ブリスター包装で包装され得る。１つの態様において、本固体組成物は、各単位（例えば、錠剤）を何ら包むことなく、チューブ、広口瓶、バッグ、包装紙又は他の容器の中に包装される。任意に、本発明の固体組成物の各単位は、包装を有し得る。好ましい態様において、本発明の組成物の３０単位は、３個のチューブに分割（１チューブ当り１０単位）されて又は任意に使用説明書を伴う他の包装で提供される。本発明の単位は、事前に得られたチューブを本発明の単位で詰め替えることを可能とする詰め替えバッグでも提供され得る。
【００８８】
本発明の固体組成物は、対象者によって、示されたようにして彼等自身で服用することができ、咀嚼又は舐めることができる。対象者が本固体組成物と共に水又は他の飲料を摂取する必要はない。数名の対象者は、摂取を容易にするために、本発明の固体組成物の服用と共に又は直後に水又は別の液体を飲むことを望み得る。使い易い包装及び水又は別の飲料の摂取を必要としないことは、現在市販されているＰＥＧ−ベースの製品の他の形態と比較して、対象者に対する本固体組成物の使い易さを大いに増大する。本発明の組成物は、食事又は軽食を食べる前に、食事又は軽食と共に又は食事又は軽食の後に消費され得る。
【００８９】
１つの態様において、対象者は、典型的に、ＰＥＧを、１日当り６ｇ（または又はそのくらいの量）まで、例えば、１日当り２ないし６ｇ、例えば、１日当り３ないし５ｇ、１日当り４ないし５ｇを服用する。その態様において、該組成物は、緩下剤効果を有する性質又は量の成分が存在しない。ＰＥＧは、１日当り６ｇの量で服用される場合、成人において明らかな緩下剤活性を有するとは考えられない。マンニトール、香味料及び滑沢剤成分はまた、該組成物が１日当り６ｇまで提供される場合に、それらが提供される日々の量においても、明らかな緩下剤活性を有するとは考えられない。２．０ないし３．５ｇの総質量で且つ８５％ｗ／ｗのＰＥＧを含む固体組成物のために、健康な対象者は（１日当りＰＥＧを６ｇ又はそのくらいの量まで提供するために）１日当り１又は２或いは１、２又
は３個服用することが推奨され得る。より小さな固体組成物（例えば、１．０ないし１．７５ｇの総質量の）のために、健康な対象者は（１日当りＰＥＧを６ｇ又はそのくらいの量まで提供するために）１日当り１ないし６、例えば、１日当り２ないし５個服用することが推奨され得る。逆に、より大きな固体組成物（例えば、全部で３．０ないし７．０ｇの総質量の）のために、健康な対象者は（１日当りＰＥＧを６ｇ又はそのくらいの量まで提供するために）１日当り１又は２個服用することが推奨され得る。
【００９０】
よって、本発明は、ＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する並びに任意に便秘を予防する方法に使用するための、健康な対象者（ヒトのような）に固体として経口投与するための固体組成物（好ましくは、１．０ないし５．０ｇの質量を有する）であって、
該組成物は
（ａ）５０ないし９０％ｗ／ｗ（例えば、６０ないし９０％ｗ／ｗ、好ましくは、７０ないし９０％ｗ／ｗ、より好ましくは、７０ないし８９％ｗ／ｗ、例えば、７５ないし８９％ｗ／ｗ、例えば、７８ないし８９％ｗ／ｗ、８０ないし８５％ｗ／ｗ、８１ないし８５％ｗ／ｗ、８０ないし８４％ｗ／ｗ、８２ないし８４％ｗ／ｗ）の２０００ないし１００００Ｄａの範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０ないし４０％ｗ／ｗ（例えば、１０ないし２５％ｗ／ｗ、１０ないし２０％ｗ／ｗ、好ましくは、１２ないし２０％ｗ／ｗ、より好ましくは、１２ないし１９％ｗ／ｗ、１２ないし１８％ｗ／ｗ又は１２ないし１７％ｗ／ｗ、例えば、１４ないし２０％ｗ／ｗ、１４ないし１９％ｗ／ｗ又は１４ないし１８％ｗ／ｗ、１４ないし１７％ｗ／ｗ）のマンニトールのような固体；を
（ｃ）前記したような、任意の滑沢剤、任意の香味料及び／又は任意の甘味料；と共に含み、及び
ここで、前記方法は、前記組成物を投与し、それにより前記対象者が１日当り６ｇ（又はそのくらいの量）までのＰＥＧを消費することを含む固体組成物を提供する。
【００９１】
好ましくは、前記方法は、前記組成物を投与し、それにより前記対象者が１日当り２ｇないし６ｇ、例えば、２ｇないし５．５ｇを消費することを含む。好ましくは前記方法は、毎日又は隔日を基準として実施される。好ましくは、該方法は、少なくとも２週間、好ましくは、少なくとも１ヶ月、より好ましくは、少なくとも連続する６ヶ月又は少なくとも連続する１２ヶ月又は少なくとも連続する
２４又は少なくとも３６ヶ月の期間に亘って実施される。
【００９２】
上記した、本発明の幾つかの態様において、前記ヒトの対象者は、例えば、家族歴（例えば、進行性ＣＲＣの家族歴）、病歴（以前の大腸ポリープの治療及び／又は個体を進行性ＣＲＣにかかり易くする疾患、例えば、家族性ポリープ病又はリンチ症候群の存在及び／又はＣＲＣ又は大腸ポリープの以前の発症）、健康状態又は生活様式（例えば、高脂肪食又は大量のアルコール摂取）に基づいて、進行性のＣＲＣになり易い体質を有する対象者であり得る。
【００９３】
本発明は、以下で示されるデータセット解析におけるＣＲＣの診断のための平均年齢が、男性で７３．０歳であり女性で７４．９歳であるため、本発明の組成物は、５０歳以上、例えば、６０歳以上のような５５歳以上、例えば、６０ないし７０又は６５ないし７０又は６０ないし７５歳のヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防するために使用し得る。
【００９４】
他の態様において、前記ヒトの対象者は便秘ではなく、本発明の方法は、そのようなヒトにおいて、便秘を予防し得、及びＣＲＣを治療又は予防又は改善し得る。
【００９５】
本発明の他の態様において、使用説明書と共に前記したような本発明の組成物の複数の
単位（例えば、５以上、１０以上、２０以上）を含むキット（例えば、包装物）が提供される。例えば、使用説明書は、本発明の錠剤当り、１、２又は３単位が、１日当り一緒に又は分割された用量（例えば、朝１錠、昼１錠）で消費され得ることが示され得る。従って、ヒトにおけるＣＲＣを治療、改善及び／又は予防する（及び、任意に、便秘を予防する）方法において使用するための経口単位用量形態（例えば、錠剤）における組成物は、ＰＥＧ及び／又はＰＥＧブロックコポリマーの量（例えば、２．２ｇ又はそのくらいの量のような、有効用量で且つ補助緩下剤用量）を含むが、該方法は１日あたり前記組成物の１、２又は３単位を投与することを含む。該組成物は、前記したような方法において使用され得る。
【００９６】
よって、本発明の組成物は、それらが良好な食感及び構造的な統合性を有するため、長期（例えば、毎日）における、ヒトの対象者による消費のために特に有利であり、長期におけるようなより大量のＰＥＧが消費される場合、不快又は一般に許容できないと見做され得る過度の胃腸障害（軟便のような）を回避するにも拘らず、結腸直腸ガンに関連して有用なＰＥＧの量（特に本発明の方法と連動する）を提供する。
【００９７】
上記で記述された全ての態様が、ＰＥＧを対象とする態様とＰＥＧブロックコポリマーを対象とする態様に、別々に開示されていると解釈され得ることが、この明細書の読者により理解されるだろう。
【００９８】
上記で記述された本発明の態様に関連して、用語“を含む”及びその文法的変化が、“実質的にからなる”又は“からなる”に変換され得ることが、この明細書の読者に明白であろう。
【００９９】
以下に示す実施例は、本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１００】
実施例１：マクロゴール緩下剤への曝露と結腸直腸ガンのリスクとの間の関連の研究
１．研究目的
・異なるタイプの緩下剤への曝露後の、一般診療研究データベース（ＧＰＲＤ）における結腸直腸ガンの発生率を説明すること。
・マクロゴール緩下剤への曝露と結腸直腸ガンのリスクとの間のあらゆる関連を評価すること。
２．方法
データソース及び調査対象母集団
ＧＰＲＤ
一般診療研究データベース（ＧＰＲＤ）は、英国のプライマリー・ケア内で収集された匿名の時系列データを含むコンピュータ化されたデータベースである。それは、大部分が、プライマリー・ケア内の患者の臨床管理の一環として、一般開業医（ＧＰｓ）によりコンピューターシステムに入力された符号化データからなる。該システムに入力された情報は、人口統計の詳細、症状及び医療診断、詳細な処方箋データ、病院照会及び入院並びに臨床研究及び試験の結果を含む。
【０１０１】
受診、危険因子、診断、処方及び転帰における、多い被験者数で且つ質の高いデータと組み合わされたデータの長期的な特性は、ＧＰＲＤが研究のために多くの利点を有することを意味する。いずれかの時点での該データベースにおける患者集団の年齢及び性の分布は、国家統計局の総英国人口及びウェールズ人口の見積もりと極めて一致する。加えて、多くの併存疾患のために、ＧＰＲＤの数字は、国家統計局により報告されたガンの統計及び数字のような他の英国（ＵＫ）ソースの数字とよく相関する。ＧＰＲＤは、広範に使用される、疫学データの有効なソースであり、疫学研究のための価値有るソースである。
【０１０２】
研究設計検討
この研究において興味深い曝露及び結果の両方の特性は、最も適当な研究設計を決定する場合、以下の検討が考慮される必要があることを意味する：
１．緩下剤使用者は、彼等のＣＲＣのリスクの観点から、非−緩下剤使用者と異なり得る。従って、“適応症による混乱”のリスクを減少させるために、あらゆる関連性が緩下剤使用者の集団内において評価される必要があり得；
２．ＣＲＣのリスクは、年齢とともに飛躍的に増加する。従って、事例と対照の間のあらゆる整合が、広範な年齢層ではなく、患者の生年に基づいて実施されることが重要であり；
３．ＣＲＣは、長い潜在期間を有し、診断の時点での曝露状態（古典的には、曝露状態は、疫学的な研究において測定される）は、関連する曝露状態ではなく；
４．排便における変化はＣＲＣの最初に提示される兆候であり、従って、緩下剤の使用と、ＣＲＣの最初に提示される兆候に起因して緩下剤が処方されなかったＣＲＣとの間のあらゆる関連性が評価される場合、注意する必要があり；
５．緩下剤の使用は、しばしば“必要に応じて”であるが、断続的であり、人は生成物間で転換する。
与えられた興味に関連する複雑さにおいて、完全な回答を提供し得る１つの研究設計が存在しないという結論に達する。調査の全体像を創製するために、コホート研究集団内でネスト化された事例−対照研究と組み合わされた異なる緩下剤曝露群におけるＣＲＣ発生速度の研究を実施することが必要であり得ることが決定された。これらの研究の方法及び結果の両方が、今や、順次議論される。
【０１０３】
Ａ．緩下剤の使用とＣＲＣ発生の記述的研究
研究期間
Ｍｏｖｉｃｏｌ（登録商標）は、１９９８年に英国において使用が許可され、研究期間は、２０００年１月１日から２００９年３月３１日までに及んだ。処方データにおける長期的な傾向がこの報告中で示されているが、しかしながら、１９９２年１月から２００８年１２月までが提供されている：最後の丸１年のデータは入手可能であった。
【０１０４】
研究集団
研究集団は、ＭＨＲＡ（英国医薬品庁）が、研究の目的のために標準に達したと考える、ＧＰ診療の提供データに永久に登録されているか又は該データの外へ移動したＧＰＲＤにおける全ての患者から構成され、医療記録の期間の間に１以上（≧１）の緩下剤の処方を受けた者がＵＴＳ（標準に達した）と考えられた。
年齢制限は存在しなかった。
【０１０５】
結腸直腸ガンに罹患した患者の特定
結腸直腸ガンは、国際疾病分類  第９版に従って規定され、ＩＣＤ−９  １５３−１５４．１（包括）に含まれる。しかしながら、ＧＰＲＤ符号化システムは、ＩＣＤコードを使用しておらず、そのため、結腸直腸ガンの偶発的な場合は、“コード解読（ｒｅａｄ  ｃｏｄｅｓ）”と３種の異なるアルゴリズムの適用の組み合わせを使用するＧＰＲＤにおいて特定される。
【０１０６】
緩下剤使用者の特定
患者は、最初に記録された緩下剤処方の日以降のコホート研究に含まれるものを対象とした。緩下剤製品は、英国国民医薬品集（ＢＮＦ）の章番号１．６．１ないし１．６．５下で分類されるものとして服用された。ＢＮＦの章番号１．６．４のＰＥＧをベースとする製品は、マクロゴール３３５０を約１３．１２５ｇ含むＭＯＶＩＣＯＬ（登録商標）を含む。
患者は、緩下剤処方が医療記録が標準に達した（ＵＴＳ）と考えられた期間外のみで記録された場合には含まれなかった。
【０１０７】
緩下剤曝露の分類
患者の緩下剤曝露は、以下の３つのカテゴリーに分類された
ｉ．非−マクロゴールの使用者のみ
ｉｉ．マクロゴールの使用者のみ又は他の緩下剤の使用前
ｉｉｉ．他の緩下剤を使用した後のマクロゴールの使用者
誰かがＧＰＲＤにおいて最初のマクロゴール処方を受け取る時点までは、彼等は、“非−マクロゴールの使用者のみ”に分類される。マクロゴールのための処方を受け取った時点から、彼等は、適宜、“マクロゴールの使用者のみ又は他の緩下剤の使用前”又は“他の緩下剤を使用した後のマクロゴールの使用者”の何れかに分類された。研究時に以下の不確定要素が存在したため、このことは行われた：ａ）マクロゴール以外の緩下剤は、ＣＲＣリスクにおいて如何なる増加又は減少も引き起こすとは考えられず；ｂ）マクロゴールの１用量がＣＲＣリスクに影響を与えることができるかどうか、閾値効果（ＣＲＣリスクの減少を達成するのに必要な用量の最小数）が存在するかどうか又は用量−応答関係又は持続時間−応答関係が存在するかどうかが不明確であり；及びｃ）マクロゴール利用により生じるＣＲＣリスクの減少が存在する場合、これが腫瘍発生の減少によるもの又は腫瘍進行の減少によるもののどちらであるか。
【０１０８】
Ｂ．事例−対照研究
研究集団
事例−対照研究は、緩下剤使用者のコホート内でネスト化され、それにより全ての事例及び対照は、前記で特定された緩下剤使用者コホートから採用された。事例及び対照は、最初の緩下剤処方の日付後に含まれる研究を対象とした。
【０１０９】
緩下剤曝露の分類
コホート研究と同様に、患者の緩下剤曝露は、以下の３つのカテゴリーに分類された
ｉ．非−マクロゴールの使用のみ
ｉｉ．マクロゴールの使用のみ又は他の緩下剤の使用前（“最初にマクロゴール”）
ｉｉｉ．他の緩下剤を使用した後にマクロゴールを使用（“最初に他の緩下剤”）
大半の研究期間の経過に亘って、カテゴリーｉ．及びｉｉｉ．は、処方ガイドラインに従って一般的な方法を反映するが、一方、カテゴリーｉｉ．は独特である。これは、２００６年にに変更され、マクロゴールが第一選択の緩下剤であると結論するＣｏｃｈｒａｎｅ  ｒｅｖｉｅｗの最近の公開に従って更に変化することが予測されている。
【０１１０】
結腸直腸ガンの事例の特定
結腸直腸ガンの事例は、２０００年１月１日と２００９年３月３１日の間に新たに診断されたＣＲＣを伴う全ての患者であり、彼等は前記のコホート研究のために記載されたアルゴリズム及び方法を用いて特定された。指標日は、ＣＲＣ診断の証拠を伴う最も早い日として得られ、ＣＲＣ発生率の記述的研究のためのものと同じ基準を使用して決定された。結腸直腸ガンの事例は、共変量の情報を収集できるように、ＣＲＣ指標日の前にＵＴＳデータの６ヶ月以上を有することが必要であった。
【０１１１】
対照の特定
最適な統計的検出力を達成するために、６例の対照が各ＣＲＣ事例のために特定された。定義により、対照は事例を引き起こす集団から抽出されなければならない。従って、対照は、同じ緩下剤コホート集団から抽出され、それらは該事例の指標日において及びその前に無病（結腸直腸ガンの診断を有さない）である必要があった。加えて、年齢及び性による交絡を除外するために、彼等は該事例として同じ生年を有し且つ同じ性である必要が
あった。
対照はまた、共変量の情報を収集できるように、該事例の指標日の前にＵＴＳデータの６ヶ月以上を有することも必要であり、彼等は対応事例のＣＲＣ指標日の前に１以上（≧１）の緩下剤の処方を受ける必要があった。
【０１１２】
能力検討
仮説に基づき、マクロゴールが、１０％の緩下剤市場占有率を有し、１事例当り６例の対照の選択を伴うと、ＣＲＣリスクの２０％の低下を提示するために、ＣＲＣリスクのネスト化された事例−対照研究は、約２３６０の新規に診断された事例を必要とし；リスクの２５％の低下を提示するために、１４８０の事例を必要とした。マクロゴールが市場の２０％を有する場合、これらの数字は、それぞれ１２９０と８００となった。
【０１１３】
結腸直腸ガンの指標日を前の日付にすること
指標日における曝露は、ありそうもなかったため、指標日から６ヶ月を引いた、１２ヶ月を引いた、１８、２４、３０、３６、４２、４８、５４、及び６０ヶ月を引いた日から、追加の参照集団が選択され、そして、これらの各解析集団のため、曝露及び危険因子の解析は、“新しい”指標日に基づいて行われた。このことは、“新しい”指標日と原初の指標日の間の期間、曝露状態又は危険因子におけるあらゆる変化は、ガンは既に存在するものの単に未だ診断されていないためこれらは無関係であるということに基づいて無視された。
マクロゴール緩下剤がＣＲＣリスクを減少させる場合、見出されたあらゆる関連性は、指標日を前の日付とすることで、より強くなるか又は安定に維持されると仮定された。
【０１１４】
用量応答相関
浸透圧性緩下剤のために、受け取られた総用量（ラクツロースのｍＬ数及びマクロゴールのサシェ数）が、全ての事例及び対照のために計算された。前記されたＣＲＣリスクと緩下剤用量の間の関連性が評価された。
【０１１５】
結腸直腸ガンの潜在的危険因子におけるデータの特定
以下に列挙したそれぞれの共変量のために、事例及び対照の両方の入手可能である情報を収集した。ＣＲＣリスクは食事と関係し、食事における情報はＧＰＲＤ内に記録されていない。しかしながら、社会経済的地位状態（ＳＥＳ）及び肥満度指数（ＢＭＩ）の情報が代理的尺度として含まれていた。
共変量はＧＰＲＤにおいて存在し、結腸直腸ガンの危険因子であるか又は結腸直腸ガンに対する保護効果を有するかの何れかを報告又は示唆した。
【０１１６】
共変量
喫煙
アルコール
肥満度指数（ＢＭＩ）
社会経済的地位状態（ＳＥＳ）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
結腸直腸ガン以外のガン診断
糖尿病
胆嚢摘出
以下の処方：
低用量アスピリン（＜３００ｍｇ）
非−低用量アスピリン（≧３００ｍｇ）
ＣＯＸ−２阻害剤
非アスピリン系非選択的ＮＳＡＩＤｓ
ダントロン（Ｄａｎｔｒｏｎ）含有緩下剤
スタチン類
オピオイド
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）
カルシウムサプリメント
５−ＡＳＡ
【０１１７】
統計分析
条件付きロジスティック回帰分析がマクロゴール曝露と結腸直腸ガンの間のあらゆる関連を評価するために行われた。単変量分析におけるｐ＜０．２０の水準での全ての共変量の有意性が多変量モデルへの包含のために考慮された。もし、ｐ≦０．０５であるか又はそれらが危険性推定を１０％を超えて変化させた場合、共変量は多変量モデルに留まった。試験は変数の間の相互作用のために行われ、該モデルの安定性はホスマー・レメショウ統計を用いて評価された。
【０１１８】
Ｃ．結果
ＧＰＲＤにおける結腸直腸ガンの発生
総計１４５９８件の潜在的発生ＣＲＣ事例は、２０００年１月１日と２００９年３月３１日の間のＧＰＲＤにおいて特定され、それに加えて、ガン登録により報告されたＵＫ統計を伴うＧＰＲＤにおけるＣＲＣ発生の比較のために含まれた肛門のガンの２５５事例が存在した。総計１４８５３件の結腸直腸ガン及び肛門ガンの特定された事例の２４０２件（１６．７％）は、ガンのタイプを特異的に提示する符号を有するが、診断の補強証拠の記録を伴わなかった。
【０１１９】
ＧＰＲＤにおける緩下剤の利用
我々は、１９９２年１月１日と２００９年３月３１日の間の総計９８６６６９９件の緩下剤処方を受けた、ＧＰＲＤにおける８７２９５９人の患者を特定した。総計７２１５１３件のマクロゴール緩下剤処方は、１２９７件（０．２％）が腸洗浄調製品（Ｋｌｅａｎ−Ｐｒｅｐ（登録商標）又はＭｏｖｉｐｒｅｐ（登録商標））の処方である、１５５６０９人の個人に特定された。
【０１２０】
ＧＰＲＤにおける緩下剤処方記録の年間数は、該データベースに対する患者の寄与データの数における増加と一致して経時的に増加することが見出された。２００７年において、総計８３６３９１件の処方が、緩下剤製品に対して発行された。２００８年の処方記録の数における僅かな減少の理由は、幾つかのＧＰ診療におけるそれらの最新データ収集のＭＨＲＡへのアップロードの遅れの結果であるように思われる。連続的な安定した増加が、Ｍｏｖｉｃｏｌ（登録商標）の最初の製造承認後のマクロゴール緩下剤のための処方の数において観察された。
【０１２１】
ＧＰＲＤにおける緩下剤処方の約２／３は、女性に処方され、１／３は男性に処方された。マクロゴール処方の僅かに多い割合が、子供及び若者に対して並びに緩下剤処方の全てのタイプと比較して３０ないし５９歳の成人に対して発行された。
【０１２２】
事例−対照研究
我々は、結腸直腸ガンの４７３４件の適格な事件事例を特定した。４７３４件のＣＲＣ事例の１５９２件（３３．６％）のみが、ＣＲＣ指標日前の６ヶ月中に緩下剤処方を受けていた。
これらの事例の４９．３％が男性であり、５０．７％が女性であった。ＣＲＣは、男性において、より一般的であるものの、女性の事例の僅かに多い割合が特定されたことは、平均において、女性は男性よりも長く生きるという事実と組み合わされた緩下剤使用者の
コホートの年齢及び性の分布を反映したものと思われる。診断での平均年齢は、男性及び女性でそれぞれ７３．０歳（ＳＤ＝１０．９）及び７４．９歳（ＳＤ＝１２．２）であった。
【０１２３】
これらの事例は、従って、指標日分析集団の中に含まれるのに適格なものだけである。表１．
【表１】
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潜在的な用量−応答相関が、指標日の２４ヶ月前（表２）及び３６ヶ月前（表３）での“その他に続くマクロゴール曝露”におけるコホートで観察された。
【０１２４】
【表２】
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【表３】
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【０１２５】
Ｍｏｖｉｃｏｌ（登録商標）は、サシェ当り、マクロゴール３３５０を約１３．１２５ｇ含むため、ＣＲＣのリスクにおける減少を提示する個々の時間枠に亘る総マクロゴール曝露に応じて計算を行うことができた。以下の表４及び５参照：ここで、それぞれ２４ヶ
月及び３６ヶ月に亘る総マクロゴール曝露を、１２ヶ月、１ヶ月、１週間及び１日の相当量とともに提示した、
【表４】
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【表５】
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【０１２６】
実施例２：本発明において有用な、マンニトールの異なるｗ／ｗ％を含む錠剤
表６に記載の錠剤は、乾燥成分を結合し、打錠及び金型機において圧縮することにより調製された。錠剤２Ａないし２Ｃのために、該機器はＩ  Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｌｔｄ．からの標準のステンレス鋼のパンチ、平坦な２２ｍｍ直径の金型、ＰＴＦＥを伴う傾斜刃及びバルカロン（ｖｕｌｃａｌｏｎ）挿入物を有するＭａｎｅｓｔｙ１６ｐｕｎｃｈＤｍａｃｈｉｎｅであった。錠剤２Ｄ及び２Ｅのために、単位処方量は、通常の製造速度で及び標準の標準のステンレス鋼のパンチ、平坦な２２ｍｍ直径の金型及び傾斜刃を有するＭａｎｅｓｔｙＤｍａｃｈｉｎｅで圧縮された。錠剤の特性は記録され、以下の表６ｂに提示された。
【０１２７】
錠剤２Ａは、許容される味を有していた。しかし、該錠剤は打錠機に付着し易く、多くの錠剤はキャッピング又はラミネーションを生じ、それらを使用不能にした。錠剤２Ｂは、錠剤２Ａと同じ香味料を含んだが、より多くのマンニトール（２Ａにおける９．１％に対して１５．３％）及びより少ない香味料（５．４％に対して１．５％）を含んでいた。
錠剤２Ｂは、許容される味を有し、打錠機に対する付着、又は該錠剤のキャッピング若しくはラミネーションの証拠は存在しなかった。錠剤２Ｃは、錠剤２Ｂと類似の量のＰＥＧ、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを含むが、香味料はペパーミントであった。それは、錠剤２Ｂと類似の特性を示した。錠剤２Ｄは、香味料を含まず、マンニトール１０％を含んだ。それは、キャッピング若しくはラミネーションを示さず、少量のチッピングのみを示した。錠剤２Ｅは、香味料を含まず、マンニトール４０％を含んだ。それは良好な製造特性を示した。錠剤２Ｄ及び２Ｅは、錠剤２Ａないし２Ｃに比して薄い味を有した。このことは、香味料の欠如による可能性が最も高い。この味は、しかしながら、不快なものではない。錠剤２Ｆないし２Ｈは全て、良好な製造特性及び許容される味を示した。
【０１２８】
５９．５ないし８９．５％ｗ／ｗのＰＥＧ（特に、８２．７又は８２．９％ｗ／ｗのＰＥＧ）及び１０ないし４０％／ｗのマンニトール（特に、１５．３又は１６．２％ｗ／ｗのマンニトール）を含む錠剤が、８５％のＰＥＧ及び９．１％のマンニトールを含む錠剤よりも、製造特性のより良好な容易性を有することが分った。
【０１２９】
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０１３０】
実施例３：本発明において有用な、マンニトール及び異なるｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤の比較
表７ａに記載した錠剤を製造した。材料を調剤し、その後バッグ混合した。単位処方量は、通常の製造速度で及び標準の標準のステンレス鋼のパンチ、平坦な２２ｍｍ直径の金
型、傾斜刃及びＰＴＦＥ挿入物を有するＭａｎｅｓｔｙＤｍａｃｈｉｎｅで圧縮された。錠剤の特性は記録され、以下の表７ｂに提示された。
【０１３１】
ＰＥＧ及び１５％／ｗのマンニトール並びに０．２％、０．５％又は５．０％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が、良好な製造特性及び許容される味を有することが、表７ａ及び７ｂにおいて分った。
【０１３２】
【表９】
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【０１３３】
実施例４：本発明において有用な、ＰＥＧ＋マンニトール錠剤の種々の風味の比較
種々の香味料を伴う実施例２の錠剤に類似する錠剤は、乾燥成分を結合し、打錠及び金型機において圧縮することにより調製された。該機器はＩ  Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｌｔｄ．からの標準のステンレス鋼のパンチ、平坦な２２ｍｍ直径の金型、ＰＴＦＥを伴う傾斜刃及びバルカロン（ｖｕｌｃａｌｏｎ）挿入物を有するＭａｎｅｓｔｙ１６ｐｕｎｃｈＤｍａｃｈｉｎｅであった。
【０１３４】
該錠剤は、試食者の一団へ提供された。各錠剤は味見され、風味を重視してそれらを採点し、１（不快）ないし５（心地良い）に採点した。２２人の試食者が存在し、彼等の得点が一緒に合計された。ペパーミント風味の錠剤（得点＝６５）及びレモン−ラズベリー風味の錠剤（得点＝８７）は、レモン−ライム風味の錠剤（得点＝３７）及びオレンジ風味の錠剤（得点＝２３）よりも好ましかった。
【０１３５】
実施例５：本発明において有用な、種々の他の固体を含む錠剤の比較
マンニトール以外の固体を含む錠剤は、上記の実施例２の錠剤と同様の様式で製造された。これらの錠剤の組成及び特性は、以下の表８ａ及び８ｂに提示された。
【表１０】
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【表１１】
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【０１３６】
実施例６−本発明において有用な、更なる種々の他の固体を含む錠剤の比較
マンニトール以外の固体を含む錠剤は、上記の実施例２の錠剤と同様の様式で製造された。これらの錠剤の組成及び特性は、以下の表９ａ及び９ｂに提示された。
【表１２】
0005917537.tif 000013
【表１３】
0005917537.tif 000014