(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．５から５の間に含まれるｐＨを有し、エンケファリナーゼ阻害剤がラセカドトリルまたはデキセカドトリルである経口投与に適したエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤。
【請求項２】
前記ｐＨが４から４．５の間に含まれる、請求項１に記載の水性懸濁剤。
【請求項３】
１種または複数の緩衝剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の水性懸濁剤。
【請求項４】
前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム、乳酸およびそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の水性懸濁剤。
【請求項５】
１種または複数の増粘および／または懸濁化剤をさらに含む、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項６】
前記増粘および／または懸濁化剤が、セルロースおよびその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース混合物；合成ポリマー、例えば架橋ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマーおよびカルボマー；ショ糖；または他の天然ポリマー、例えばアルギン酸、ガム（キサンタン、グアー、寒天、ローカストビーン、アラビアゴム、トラガント、カラギーナンが含まれる）；クレー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルミニウム・メタヒドロキシド、ベントナイト、マグネシウム・ヘクトライト；エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の水性懸濁剤。
【請求項７】
前記増粘および／または懸濁化剤（複数可）がヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の水性懸濁剤。
【請求項８】
少なくとも１種の保存剤をさらに含む、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項９】
前記保存剤が安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸およびそれらの塩、より好ましくは安息香酸ナトリウムから選択される、請求項８に記載の水性懸濁剤。
【請求項１０】
少なくとも１種の甘味剤および／または着香剤をさらに含む、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項１１】
オンダンセトロンをさらに含む、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項１２】
−  少なくとも１種のエンケファリナーゼ阻害剤：２から５ｇ／ｌの懸濁剤、
−  少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤：４から１６ｇ／ｌの懸濁剤、
−  所望のｐＨに調整するための緩衝剤
を含む、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項１３】
以下の成分
−  保存剤：１から６ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
−  甘味剤：５５０から６５０ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
−  着香剤：０．８から５ｇ／ｌの懸濁剤
のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項１４】
−  オンダンセトロン：０．１から０．５ｇ／ｌの懸濁剤
をさらに含む、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
【請求項１５】
ｐＨを３．５から５の間に調整するために、エンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤に緩衝剤を添加するステップを含む、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の水性懸濁剤の調製方法。
【請求項１６】
下痢、急性胃腸炎、および／または嘔吐を伴う急性下痢の治療および／または予防に使用するための、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の前記エンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルなどのエンケファリナーゼ阻害剤の新規な製剤、その調製方法、および下痢治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラセカドトリルおよびデキセカドトリルは、特有の腸における分泌抑制作用を有する強力なエンケファリナーゼ阻害剤である。乳児および小児を含めて、ラセカドトリルは興味深い下痢止め作用を示す。この化合物は水に不溶性であり、こうした幼い患者については顆粒状散剤から即席で調製される懸濁剤の形態で投与される必要があると記載されている（例えば、特許文献１参照）。これは、開発されて以来、何百万人もの患者に既に使用されている市販の小児用製剤である。
【０００３】
それにもかかわらず、この市販の小児用製剤はいくつかの不都合を示す。第一に、小児または乳児の年齢または体重に厳密に釣り合った用量が最適には必要とされるが、散剤から出発する場合これを容易には順守することができない。懸濁剤を調製するための散剤の使用には、多数の単位投薬量を必要とする。商業的には、幼い患者の年齢／体重に合わせた強さの懸濁剤を調製するために一様でない数で使用しなければならない、異なる重量のラセカドトリルを含有するサシェ剤として提供されている。
【０００４】
このことによって、医師の処方による用量を念頭に置いて親が調製する方法が難しくなるため、間違いの危険性が生じる。加えて、こうした多数の製剤の価格は、例えば小児科で使用されることが多い形態であるシロップ剤の価格よりも本質的に高くなる。さらに、散剤を水に再懸濁させることにより調製された懸濁剤は、有効成分全部を確実に投与するために激しい混合および迅速な投与が要求され得る。さもなければ、ラセカドトリルの顆粒剤は沈澱する可能性があるため、用量全部は患者に投与されない恐れがある。最後に、患者の年齢／体重に準じた厳密な用量は、現在の市販の小児用製剤では順守することができない。
【０００５】
したがって、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルなどのエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤を提供する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０１／９７８０１号
【特許文献２】国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／０００３５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、その苦味および水性媒体中のその分解プロファイルゆえに、ラセカドトリルの水性懸濁剤を提供することに対してこれまで先入観があった。特に、ラセカドトリルの安定的な懸濁剤を調製することの難しさの一つとして、この化合物の加水分解のリスクがある。この化合物はエステル基を有し、易酸化性の活性が低い化合物へ容易に加水分解され得る。
【０００８】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、特にオンダンセトロンおよびグラニセトロンなどの制吐剤は、急性胃腸炎治療のためのエンケファリナーゼ阻害剤と共に使用されてきた（例えば、特許文献２参照）。実際には、オンダンセトロンは、成人に関してはコーティング錠剤、非経口形態または坐剤の形態で、乳児および小児に関しては非経口形態またはシロップ剤の形態で投与される。したがって、エンケファリナーゼ阻害剤と５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとの両方を同時に投与するために単一製剤を提供することが望ましい。しかし、非常に異なる濃度で２つの有効成分を混合した均一な散剤は、一般に得られ難い。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
今驚くべきことに、本発明者らは、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルなどのエンケファリナーゼ阻害剤のいくつかの水性懸濁剤が予想外に上記の要件を満たすことができることを発見した。
【００１０】
本発明の製剤は、乳児または小児の年齢または体重によって変動する量で便宜的に投与できるエンケファリナーゼ阻害剤の安定的な水性懸濁剤を含む。さらに、オンダンセトロンが懸濁剤の水相に可溶性であるため、２つの有効成分の濃度が大きく異なるにもかかわらず均一な製剤を容易に得ることができる。
【００１１】
本発明の安定的な水性懸濁剤は、特に懸濁剤のｐＨを慎重に調整することによって可能になる。本発明の水性懸濁剤は、予想外なことに、安定性、散剤から構成される既知の懸濁剤を超える経口バイオアベイラビリティの改善を示し、かつ、げっ歯類において無毒性である。
【００１２】
したがって第一の目的によれば、本発明は、３．５から５の間に含まれるｐＨを有する、経口投与に適したエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤に関する。
【００１３】
前記エンケファリナーゼ阻害剤は、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルとされ得る。
【００１４】
前記ｐＨは、４から４．５の間、より好ましくは４から４．２の間に含まれ、さらにより詳細には約４である。
【００１５】
前記ｐＨは所望のｐＨ範囲内に水性懸濁剤のｐＨを調整することができる適切な緩衝剤、特にクエン酸ナトリウム、希釈乳酸（例えば５％乳酸）を含めた乳酸および／またはそれらの混合物の存在によって達成されてもよい。
【００１６】
前記緩衝剤は、所望のｐＨを達成するのに十分な濃度で一般に存在する。
【００１７】
前記懸濁剤は、一般に、少なくとも１種の増粘剤および／または懸濁化剤（複数可）、好ましくは少なくとも１種の増粘剤を含む。
【００１８】
前記増粘剤は、セルロースおよびその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース混合物；合成ポリマー、例えば架橋ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマーおよびカルボマーから選択されてもよい。
【００１９】
前記懸濁化剤は、ショ糖；または他の天然ポリマー、例えばアルギン酸、ガム（キサンタン、グアー、寒天、ローカストビーン、アラビアゴム、トラガント、カラギーナンが含まれる）；クレー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルミニウム・メタヒドロキシド、ベントナイト、マグネシウム・ヘクトライト；エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルから選択されてもよい。
【００２０】
好ましくは、本発明の懸濁剤は、少なくとも１種のセルロース誘導体および少なくとも１種の天然ポリマー、好ましくはヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムを含む。
【００２１】
本発明の水性懸濁剤は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤を含む群から選択される一成分を追加的に含んでもよい。
【００２２】
微生物の活動の阻止は、様々な抗菌性および抗真菌性の薬剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。
【００２３】
水に加えて、適切な担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）が挙げられる。
【００２４】
一般に本発明の水性懸濁剤は、少なくとも１種の保存剤、特に安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸およびそれらの塩から選択される保存剤、より好ましくは安息香酸ナトリウムを含む。
【００２５】
一般に本発明の水性懸濁剤は、ショ糖などの少なくとも１種の甘味剤を含む。
【００２６】
一般に本発明の水性懸濁剤は、人工香料などの少なくとも１種の着香剤を含む。
【００２７】
本発明は、オンダンセトロンを追加的に含む上で定義された水性懸濁剤をさらに包含する。
【００２８】
本発明の典型的な水性懸濁剤は、
−  少なくとも１種のエンケファリナーゼ阻害剤：２から５ｇ／ｌの懸濁剤、好ましくは約４ｇ／ｌ、
−  少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）、好ましくは少なくとも１種の増粘剤：４から１６ｇ／ｌの懸濁剤、
−  所望のｐＨに調整するための緩衝剤
を含んでもよい。
【００２９】
水性懸濁剤は、以下の成分のうちの一つを追加的に含んでもよい。
−  保存剤：１から６ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
−  甘味剤：５５０から６５０ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
−  着香剤：０．８から５、好ましくは０．８から１．２ｇ／ｌの懸濁剤。
【００３０】
本発明の特定の水性懸濁剤は、
−  オンダンセトロン：０．１から０．８ｇ／ｌの懸濁剤、好ましくは０．０５から０．５、より好ましくは約０．４ｇ／ｌ
をさらに含んでもよい。
【００３１】
組成物は、製薬分野で周知である任意の方法によって調製することができる。そのような方法は、水性懸濁剤の成分を混ぜ合わせることを含み、有効成分と１種または複数の補助成分を構成する担体とを組み合わせるステップを含む。一般に組成物は、一様にかつ密接に有効成分と液体担体もしくは微粉砕固形担体またはその両方とを組み合わせ、次に必要ならば生成物を成形して調製される。
【００３２】
本発明の方法は、３．５から５の間にｐＨを調整するために、緩衝剤をエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤へ添加するステップを含む。
【００３３】
調製方法は、以下の予備ステップをさらに含んでもよい。
−  任意選択の甘味剤および／または保存剤を、任意選択で水へ添加するステップ、
−  エンケファリナーゼ阻害剤ならびに少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）ならびに任意選択のオンダンセトロン、着香剤（複数可）および／または保存剤（複数可）を、任意選択の甘味剤を含有していてもよい水に分散させるステップ。
【００３４】
また、調製方法は以下の予備ステップをさらに含んでもよい。
−  任意選択の甘味剤（複数可）、着香剤（複数可）、保存剤（複数可）および／またはオンダンセトロンを有するエンケファリナーゼ阻害剤を水に分散させるステップ、ならびに
−  少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）を添加するステップ。
【００３５】
最終的な懸濁剤を得るために分散物を攪拌してもよい。
【００３６】
ｐＨは、第一の緩衝剤とエンケファリナーゼ阻害剤分散物とを混合し、次いで最終懸濁剤へ第二の緩衝剤を添加することにより調整してもよい。
【００３７】
前記分散は、一般に、室温から７０℃の間に含まれる温度で攪拌しながら行う。
【００３８】
好ましくは、前記分散ステップは、任意の保存剤を水に溶解するステップに続いて行う。
【００３９】
この方法は、懸濁剤を粉砕することによって懸濁化粒子のサイズを均質化する追加的なステップをさらに含んでもよい。
【００４０】
別の好ましい態様によれば、本発明の水性懸濁剤によって、小児または赤ん坊に関して６ｍｇ未満の用量の投与を可能にする１．５ｍｇ／ｋｇ体重の正確な投与が可能になる。
【００４１】
一般に２．５ｍｌの水性懸濁剤は、市販品として入手可能なラセカドトリルコーティング顆粒のサシェ剤と同一用量（１０ｍｇ）のラセカドトリルを送達する。
【００４２】
別の好ましい態様によれば、本発明の水性懸濁剤は、投薬単位あたり１および８ｍｇ、好ましくは、成人に関しては２から８ｍｇの間の、小児または赤ん坊に関しては０．２から４ｍｇのオンダンセトロン投与を可能にする。
【００４３】
一般に２．５ｍｌの水性懸濁剤は、０．２５ｍｇから２ｍｇのオンダンセトロン、好ましくは約０．５ｍｇのオンダンセトロンを送達する。
【００４４】
別の主題によれば、本発明は、下痢および／または急性胃腸炎の治療および／または予防に使用するためのエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤にも関する。
【００４５】
好ましい態様によれば、水性懸濁剤がオンダンセトロンをさらに含む場合、本発明は嘔吐を伴う急性の下痢の治療および／または予防に使用するための前記水性懸濁剤にも関する。
【００４６】
さらに好ましい態様によれば、前記下痢は、成人、小児または赤ん坊の化学療法誘導性下痢、カルチノイド性下痢、旅行者の下痢、様々な細菌、ウイルスまたは寄生虫によって誘発される下痢である。
【００４７】
別の好ましい態様によれば、前記治療は、好ましくは１日あたり２から４回の経口投与を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ラセカドトリル水性懸濁剤（４８ｍｇ／ｋｇ）を雄のスイス・マウス（ｎ＝４）に経口投与した後のラセカドトリルの生理活性部分の薬物動態プロファイルを示す図である。
【図２】ラセカドトリル水性懸濁剤（１０ｍｇ／２．５ｍＬ）の安定性を図示し、ラセカドトリルの分解生成物（二硫化ベンジルチオルファン）濃度に対するラセカドトリル水性懸濁剤のｐＨの影響を示す図である。
【図３】ラセカドトリルとオンダンセトロンとの水性懸濁剤（１０ｍｇ／１ｍｇ／２．５ｍＬ）の安定性を図示し、貯蔵の際に出現するラセカドトリルの分解生成物（二硫化ベンジルチオルファン）濃度に対するラセカドトリル／オンダンセトロン水性懸濁剤のｐＨの影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下の実施例を本発明の非限定的な例示として提供する。
【００５０】
実施例１：ラセカドトリル水性懸濁剤の調製
経口懸濁剤５００ｍＬあたりとして：
１７５ｍＬの精製水に、２．５００ｇの安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで撹拌しながらゆっくりと添加した。この溶液を連続的に攪拌しながら約６０℃に加熱し、３００．０００ｇのショ糖を添加した。ゆっくりと連続して攪拌しながら、次にこの溶液を約３０℃に冷却し、以下の材料を高速分散しながらゆっくりと添加した。
ラセカドトリル                ２．０００ｇ
キサンタンガム                ２．５００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース    ２．５００ｇ
イチゴフレーバー              ０．５００ｇ
【００５１】
ゆっくりとした攪拌を約３０分間継続し、次にゆっくりと混合しながら３．７５０ｇのクエン酸ナトリウムを添加した。ゆっくりした攪拌を約２０分間続けた。次に、そうして得られた懸濁剤のｐＨを乳酸溶液５％ｍ／ｖで４．０に調整した。
【００５２】
連続してゆっくりと攪拌しながら、最終容積（５００ｍＬ）の懸濁剤を精製水で調整した。
【表１】
0005847192.tif 000002
【００５３】
実施例２ａ：ラセカドトリル／オンダンセトロン水性懸濁剤
経口懸濁剤５００ｍＬあたりとして：
１７５ｍＬの精製水に、２．５００ｇの安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで攪拌しながらゆっくりと添加した。この溶液を、連続的に攪拌しながら約６０℃に加熱し、３００．０００ｇのショ糖を添加した。ゆっくりと連続して攪拌しながら、次にこの溶液を約３０℃に冷却し、以下の材料を高速分散しながらゆっくりと添加した。
ラセカドトリル                ２．０００ｇ
オンダンセトロン              ０．１００ｇ
キサンタンガム                ２．５００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース    ２．５００ｇ
イチゴフレーバー              ０．５００ｇ
【００５４】
ゆっくりとした攪拌を約３０分間継続し、次にゆっくりと混合しながら３．７５０ｇのクエン酸ナトリウムを添加した。ゆっくりした攪拌を約２０分間続けた。次に、そうして得られた懸濁剤のｐＨを乳酸溶液５％ｍ／ｖで４．０に調整した。
【００５５】
連続してゆっくりと攪拌しながら、最終容積（５００ｍＬ）の懸濁剤を精製水で調整した。
【表２】
0005847192.tif 000003
【００５６】
実施例２ｂ：ラセカドトリル／オンダンセトロン水性懸濁剤
経口懸濁剤２５００Ｌあたりとして
約３１５Ｌの精製水に、約６７％で溶液中にあるショ糖１５００ｋｇを攪拌しながら添加した。連続的に攪拌しながら、完全に溶解／分散するまで投入する。
−  安息香酸ナトリウム            ７．５０ｋｇ
−  オンダンセトロン              ０．５ｋｇ
−  ラセカドトリル                １０ｋｇ
−  ヒドロキシエチルセルロース    １２．５０ｋｇ
−  キサンタンガム                １２．５０ｋｇ
−  クエン酸ナトリウム            １８．７５ｋｇ
−  イチゴフレーバー              ７．７０ｋｇ
【００５７】
次に、攪拌しながら、そうして得られた懸濁剤のｐＨを乳酸溶液６０％ｍ／ｖで４．０から４．２以内に調整する。
【００５８】
連続して攪拌しながら、精製水で最終容積（２５００Ｌ）の懸濁剤を調整する。
【００５９】
懸濁剤を８時間連続的に粉砕することによって懸濁化粒子のサイズを均質化し、次いで、ゆっくりと攪拌しながらおよび真空下で懸濁剤を４０℃の温度に加熱して、気泡を懸濁剤から移動させる。
【００６０】
実施例３：薬物動態プロファイル
ラセカドトリルを、水に再懸濁した散剤の形態および実施例１の水性懸濁剤の形態で２４匹のマウス（値あたりｎ＝４）へ経口投与した（４８ｍｇ／ｋｇ）。ラセカドトリル（ＤＴ３２６）の有効成分の血漿中濃度を測定する。図１に結果を示す。この結果は、水性懸濁剤で投与された場合のラセカドトリルのバイオアベイラビリティが、水に再懸濁した散剤の形態で投与した場合のものと比較して５０％増加することを示す。
【００６１】
実施例４：安定性
実施例１の懸濁剤（１０ｍｇラセカドトリル／２．５ｍＬ）および実施例２の懸濁剤（１０ｍｇラセカドトリル／１ｍｇオンダンセトロン／２．５ｍｌ）のｐＨを４、４．５および５に調整した。各懸濁剤に対するこの３つの試料を、次の促進条件下、４０℃／７５％の相対湿度で６週間貯蔵した。
【００６２】
貯蔵に引き続いて、ラセカドトリルの分解生成物（二硫化ベンジルチオルファン）％を各ｐＨ値について測定した。図２および図３に結果を示す。加水分解は一般に酸性条件で増大するため、これらの結果は、分解は、ｐＨが低下するにしたがって予想外に低下することを示す。これらの結果およびラセカドトリルの特性の点から見て、ｐＨの最適範囲は３．５から５の間に含まれると考えることができる。
【００６３】
実施例５：懸濁剤の粒子サイズ分布プロファイル
実施例２ｂで得られた懸濁剤中のラセカドトリルの粒子サイズ分布プロファイルを、レーザー回折測定を用いて決定し、上限が約７５０μｍであり、１μｍから約７０μｍの範囲内の粒子が容積で５０％に相当する２モード分布が示される。このプロファイルは、懸濁剤が（小さな粒子による）バイオアベイラビリティの改善、および（大きな粒子による）安定性の改善の両方を示すという点で有利である。
【図１】
0005847192.tif 000004
【図２】
0005847192.tif 000005
【図３】
0005847192.tif 000006