(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化４０１】
0006039585.tif 000437
の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（場合によってＯＨで置換されている）、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、オキセタニル、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は
【化４０２】
0006039585.tif 000438
であり；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５ａはＨまたはメチルであるか；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換されている）またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子である１個のヘテロ原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０はＨまたはハロゲンである、
化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで置換されており；
ｈｅｔＡｒ１が、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンもしくは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が
【化４０３】
0006039585.tif 000439
であり；
Ｒ５が、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ５ａが、Ｈもしくはメチルであるか；
またはＲ５およびＲ５ａが、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、窒素原子である１個のヘテロ原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、もしくは（１−６Ｃ）アルコキシであるか、または
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９がＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０がＨである、
化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択される、請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−エトキシエトキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される、請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項４記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである、請求項３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される、請求項１記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、および２−ヒドロキシエトキシから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨである、請求項９記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏである１個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環が（１−４Ｃ）アルキルで置換されている、請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ、Ｆおよびメチルから選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨである、請求項１３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３がＦである、請求項１３記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがＨである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ５ａがＨである、請求項１６記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがメチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａがＨである、請求項１５記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ６が、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＮＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ６がＮＨ２である、請求項２０記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ７がＨである、請求項２２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ７がメチルである、請求項２２記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素原子である１個のヘテロ原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたは−ＯＭｅから選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ８がＨである、請求項２６記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ９がＨである、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ６およびＲ９が一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１０がフルオロである、請求項１または３〜３０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
0006039585.tif 000446
【化７７】
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【化７８】
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【化８０】
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【化８１】
0006039585.tif 000450
【化８２】
0006039585.tif 000451
【化８３】
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【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
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【化１０５】
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【化１０６】
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【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
0006039585.tif 000487
【化１１９】
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【化１２０】
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【化１２１】
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【化１２２】
0006039585.tif 000491
【化１２３】
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【化１２４】
0006039585.tif 000493
【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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【化１２８】
0006039585.tif 000497
【化１２９】
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【化１３０】
0006039585.tif 000499
【化１３１】
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【化１３２】
0006039585.tif 000501
【化１３３】
0006039585.tif 000502
【化１３４】
0006039585.tif 000503
【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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【化１３９】
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【化１４０】
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【化１４１】
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【化１４２】
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【化１４３】
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【化１４４】
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【化１４５】
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【化１４６】
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【化１４７】
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【化１４８】
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【化１４９】
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【化１５０】
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【化２２２Ａ】
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【化３００】
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【化３１７】
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【化３３５】
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【化３３７】
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【化３３８】
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【化３３９】
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【化３４０】
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【化３４１】
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【化３４２】
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【化３４３】
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【化３４４】
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【化３４５】
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【化３４６】
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【化３４７】
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【化３４８】
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【化３４９】
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【化３５０】
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【化３５１】
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【化３５２】
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【化３５３】
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【化３５４】
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【化３５５】
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【化３５６】
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【化３５７】
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【化３５８】
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【化３５９】
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【化３６０】
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【化３６１】
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【化３６３】
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【化３６４】
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【化３６７】
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【化３６８】
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【化３６９】
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【化３７０】
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【化３７１】
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【化３７２】
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【化３７３】
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【化３７４】
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【化３７５】
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【化３７６】
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【化３７８】
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【化３７９】
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【化３８０】
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【化３８１】
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【化３８２】
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【化３８４】
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【化３８５】
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【化３８６】
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【化３８７】
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【化３８８】
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【化３８９】
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【化３９０】
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【化３９１】
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【化３９２】
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【化３９３】
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【化３９４】
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【化３９５】
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【化３９６】
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【化３９７】
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【化３９８】
0006039585.tif 000758
のいずれか１つから選択される、化合物またはその立体異性体、薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、組成物。
【請求項３５】
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療で使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項で定義される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３６】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患または関節リウマチである、請求項３５で定義される組成物。
【請求項３７】
ガンの治療で使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項で定義される化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む組成物。
【請求項３８】
ほ乳動物においてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ介在性疾患および／または障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項で定義される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３９】
以下を含む、請求項１記載の化合物を調製するためのプロセス：
（ａ）式ＩＩ
【化４０４】
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（式中、Ｒ４は式Ｉで定義したとおりである）
の対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化４０５】
0006039585.tif 000760
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体と有機超原子価ヨウ素試薬の存在下で反応させる；または
（ｂ）Ｒ２が、ｈｅｔＡｒ１または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピル環である式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０６】
0006039585.tif 000761
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式
【化４０７】
0006039585.tif 000762
（式中、ｈｅｔＡｒ１は式Ｉで定義したとおりであり、Ｃｙｃは−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであり、そしてＲｘおよびＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換された５〜６員環を形成する）
を有する試薬と反応させ、ここで、前記反応はパラジウム触媒の存在下で、場合によって塩基およびリガンドの存在下で起こる；または
（ｃ）Ｒ２が−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０８】
0006039585.tif 000763
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆを有する試薬と塩基および金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｄ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）スルファニルまたはヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０９】
0006039585.tif 000764
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式ＨＳ（１−６Ｃアルキル）またはＨＳ（１−６Ｃアルキル）ＯＨを有する試薬と塩基の存在下で反応させる；または
（ｅ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである式Ｉの化合物について、式Ｖ：
【化４１０】
0006039585.tif 000765
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｆ）Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化４１１】
0006039585.tif 000766
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｇ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１２】
0006039585.tif 000767
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を（１−６Ｃ）アルキル酸無水物または（１−６Ｃ）アルキル酸塩化物と塩基の存在下でカップリングさせる；または
（ｈ）Ｒ２がアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１３】
0006039585.tif 000768
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式Ｐ１ＮＨ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｐ１はＨまたはアシル基、アルコキシカルボニル基、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）から選択されるアミン保護基である）を有する化合物と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｉ）Ｒ４が構造
【化４１４】
0006039585.tif 000769
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１５】
0006039585.tif 000770
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸無水物または（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸塩化物と塩基の存在下で反応させる；または
（ｊ）Ｒ４が構造
【化４１６】
0006039585.tif 000771
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１７】
0006039585.tif 000772
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を（１−６Ｃ）アルデヒドまたはトリメチルオルトホルメート保護された（１−６Ｃ）アルデヒドと、触媒および塩基の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；または
（ｋ）Ｒ４が構造
【化４２３】
0006039585.tif 000773
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、
式ＶＩＩＩ
【化４１９】
0006039585.tif 000774
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、式ＨＣ（＝Ｏ）（１−５Ｃアルキル）を有する試薬および還元剤の存在下で反応させる；または
（ｌ）Ｒ４が構造
【化４２０】
0006039585.tif 000775
（式中、Ｒ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ９はＨであり、そしてＰ２はＨまたはアシル基、アルコキシカルボニル基、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）から選択されるアミン保護基である）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＩＸ
【化４２１】
0006039585.tif 000776
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉで定義するとおりである）
を有する対応する化合物を
【化４２４】
0006039585.tif 000777
とルイス酸の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；そして
あらゆる保護基を除去し、所望により、塩を形成する；
ここで、「その保護誘導体」とは、アシル基、アルコキシカルボニル基、または［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）で保護されたアミン基；（１−６Ｃ）アルキル基で保護されたカルボキシル基；またはベンジル、トリチル、またはシリルエーテルで保護されたアルコール基を有する化合物を示す、プロセス。
【請求項４０】
式ＩＩ−Ａ
【化４２２】
0006039585.tif 000778
（式中、Ｐ３はＨまたはアシル基、アルコキシカルボニル基、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）から選択されるアミン保護基であり、Ｒ７はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項４１】
Ｒ７がＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである、請求項４０記載の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【請求項４２】
Ｒ７がＨまたはメチルである、請求項４１記載の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を作製するプロセスおよび当該化合物の療法における使用に関する。さらに詳細には、ＰＩＭキナーゼによって仲介される疾患をはじめとする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防で有用なあるトリアゾロピリジン化合物に関する。本発明の特定の化合物は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の阻害剤であることが判明している。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程の制御に関与する構造上関連した酵素のファミリーを構成する。
【０００３】
ＰＩＭキナーゼサブファミリーは、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ関連（ＣＡＭＫ）群に属する３つの明確に異なるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼイソ型（ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３）からなる。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、アミノ酸レベルでＰＩＭ−１とそれぞれ５８％および６９％同一である。
【０００４】
ＰＩＭ−１の過剰発現が様々なヒトリンパ腫および急性白血病で報告されている（非特許文献１（Amson,  R.  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  U.S.A.,  1989,  86:  8857-8861））。ＰＩＭ−１はｃ−Ｍｙｃと相乗作用してリンパ腫発生を引き起こし（非特許文献２（Breuer  M.,  et  al.,  Nature,  1989,  340;  61-63））、Ｔ細胞発生でのサイトカインシグナリングにおいて重要な役割を果たす（非特許文献３（Schmidt,  T.,  et  al.,  EMBO  J,  1998,  17:5349-5359））ことが示されている。加えて、ＰＩＭ−１が前立腺腫瘍およびヒト前立腺ガンで過剰発現されることが証明され（非特許文献４（Valdman,  A.  et  al.,  The  Prostate,  2004,  60:  367-371）;  非特許文献５（Cibull,  T.L.  et  al.,  J.  Clin.  Pathol.,  2006,  59:  285-288））、そして前立腺ガンの同定において有用なバイオマーカーとしての機能を果たし得るという証拠がある（非特許文献６（Dhanasekaran,  S.M.  et  al.,  Nature,  2001,  412(13):  822-826））。ＰＩＭ−１は、造血細胞のＩＬ−６介在性増殖のために重要であることが示され（非特許文献７（Hirano,  T.,  et  al.,  Oncogene  2000,  19:2548-2556））、またＳＴＡＴ３介在性細胞周期の進行に重要であることが証明されている（非特許文献８（Shirogane,  T.,  et  al.,  Immunity  1999,  11:709））。
【０００５】
最近、ＰＩＭ−１はＦｌｔ−３によって上方調節され、Ｆｌｔ−３が介在する細胞生存において重要な役割を果たす可能性があることが見出された（非特許文献９（Kim,  K.T.  et  al  Neoplasia,  2005,  105(4):  1759-1767））。Ｆｌｔ−３自体はＡＭＬのような白血病に関連があるとされているので、ＰＩＭ−１のさらなるノックダウンはＦｌｔ−３または様々な突然変異体により推進される白血病を治療する有用な方法である可能性がある。したがって、ＰＩＭ−１阻害剤は、血液ガンなどの様々なガンのための治療薬として有用であり得る。
【０００６】
ＰＩＭ−２は、細胞増殖およびアポトーシスの防止に関与する高度に保存されたセリン／トレオニンキナーゼである（非特許文献１０（Baytel  et  al.,  Biochim.  Biophys.  Acta  Gene  Struct.  Expr.  1442:  274  (1998)））。ＰＩＭ−２は、ＡＭＬ、ＣＬＬ、そしておそらくは前立腺ガンにおいて上方調節される。
【０００７】
ＰＩＭ−３は、膵臓、肝臓および結腸ガンで同定されたプロトオンコジーンであり、アポトーシス調節因子である（非特許文献１１（Popivanova,  B.,  et  al.,  Cancer  Sci.,  98(3):  321  (2007)））。
【０００８】
ＳＴＡＴ３／５活性化の下流の多種多様なガンにおけるＰＩＭキナーゼの直接的関与に基づいて、ＰＩＭキナーゼの阻害の結果、複数のガン細胞型の増殖および生存が阻害されることが予想される。このことは、それゆえ様々なガン（固体腫瘍および血液学的状況の両方）、ならびにＰＩＭキナーゼシグナリングが介在する他の状態を有するガン患者に対して治療的有用性を提供することが期待される。
【０００９】
詳細に上述した悪性細胞に加えて、ＰＩＭキナーゼは、造血由来（hematopoietically-derived）細胞系および造血由来一次細胞、例えばＢ細胞、Ｔ細胞、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、および樹状細胞などの免疫系の細胞でも発現される。ＰＩＭキナーゼの発現は、例えば、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナリングを利用するサイトカイン、例えばＩＬ−２、ＩＬ−３，ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮγ、エリスロポエチン、トロンボポエチン、およびプロラクチンによって誘発され得、造血由来細胞の生成、分化、維持および活性化は、これらのサイトカインに依存する。さらに、ＰＩＭタンパク質は、Ｔ細胞受容体およびＩＬ−２シグナリングによって媒介される末梢Ｔ細胞の効率的な増殖のために必要であることが示されている（非特許文献１２（Mikkers,  et  al.,  Mol.  Cell  Biol.,  2004,  6104））。免疫学的状況におけるＰＩＭキナーゼの正確な作用機序はまた完全に明らかにされていないが、それらは細胞増殖、分化、および生存に関与する多くの物質をリン酸化することが報告されている（非特許文献１３（Bullock  et  al.,  J.  Biol.  Chem.,  2005  280:41675）;  非特許文献１４（Chen  et  al.,  PNAS  2002  99:2175）;  非特許文献１５（Dautry  et  al.  J.  Biol.  Chem.  1998  263:17615））。
【００１０】
慢性および急性炎症性および自己免疫疾患は、炎症誘発性サイトカインの過剰産生および身体の自らの組織に対する免疫細胞の活性化と関連する。しかしながら、これらの疾患の多くは、現行の治療法によって適切に治療されない、および／またはこれらの療法は重大な副作用／リスクを有する。
【００１１】
自己免疫疾患の特定例は多発性硬化症（ＭＳ）である。ＭＳは、免疫系がＣＮＳの構成要素に対する応答を起こさせる進行性の中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性自己免疫疾患である。その結果として生じる軸索および神経に対する損傷は、進行性の神経学的障害や重大な障害に至る。世界中で２５０万人を超える人々がＭＳに罹っているが（www.nationalmssociety.org）；多くの現行の治療法は、やや有効なだけで、問題のある危険因子を有する。
【００１２】
したがって、自己免疫および炎症性疾患を治療するための化合物および方法が依然として必要とされている。
国際特許出願公開第２００４／０５８７６９号は、とりわけ、ＰＩＭ−１をはじめとするいくつかのタンパク質キナーゼを阻害するとされる、ある特定の３−アリールおよび３−Ｎ−アリールアミノ−置換［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを開示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Amson,  R.  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  U.S.A.,  1989,  86:  8857-8861
【非特許文献２】Breuer  M.,  et  al.,  Nature,  1989,  340;  61-63
【非特許文献３】Schmidt,  T.,  et  al.,  EMBO  J,  1998,  17:5349-5359
【非特許文献４】Valdman,  A.  et  al.,  The  Prostate,  2004,  60:  367-371
【非特許文献５】Cibull,  T.L.  et  al.,  J.  Clin.  Pathol.,  2006,  59:  285-288
【非特許文献６】Dhanasekaran,  S.M.  et  al.,  Nature,  2001,  412(13):  822-826
【非特許文献７】Hirano,  T.,  et  al.,  Oncogene  2000,  19:2548-2556
【非特許文献８】Shirogane,  T.,  et  al.,  Immunity  1999,  11:709
【非特許文献９】Kim,  K.T.  et  al  Neoplasia,  2005,  105(4):  1759-1767
【非特許文献１０】Baytel  et  al.,  Biochim.  Biophys.  Acta  Gene  Struct.  Expr.  1442:  274  (1998)
【非特許文献１１】Popivanova,  B.,  et  al.,  Cancer  Sci.,  98(3):  321  (2007)
【非特許文献１２】Mikkers,  et  al.,  Mol.  Cell  Biol.,  2004,  6104
【非特許文献１３】Bullock  et  al.,  J.  Biol.  Chem.,  2005  280:41675
【非特許文献１４】Chen  et  al.,  PNAS  2002  99:2175
【非特許文献１５】Dautry  et  al.  J.  Biol.  Chem.  1998  263:17615
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
トリアゾロピリジン環の３位でキノリニル基を有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物は、ガンおよび炎症性疾患などの疾患の治療に有用な、ＰＩＭキナーゼ、特にＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼの阻害剤であることが判明している。
【００１５】
さらに詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１】
0006039585.tif 000002
の化合物ならびにそれらの立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は本明細書中で定義されるとおりである。
【００１６】
本発明の別の態様は、式ＩＡ：
【化２】
0006039585.tif 000003
を有する式Ｉの化合物ならびにそれらの立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書中で定義されるとおりである。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３によって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳動物に有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような疾患および障害の例としては、炎症性および自己免疫疾患などの免疫細胞関連疾患および障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、免疫細胞関連疾患の治療で使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施形態において、免疫細胞関連疾患は炎症性疾患である。１つの実施形態において、免疫細胞関連疾患は自己免疫疾患である。
【００２１】
本発明の別の態様は、ガンの治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、炎症性および自己免疫疾患などの免疫細胞関連疾患および障害の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、ガンの治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製法、分離法および精製法を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉ
【化４０１】
0006039585.tif 000004
の化合物ならびにその立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物
であって、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（場合によってＯＨで置換されている）、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、オキセタニル、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は
【化４０２】
0006039585.tif 000005
であり；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５ａはＨまたはメチルであるか；
あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換されている）またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０はＨまたはハロゲンである、
の化合物ならびにその立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物。
（項目２）
項目１記載の化合物であって、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１が、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンもしくは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４が
【化４０３】
0006039585.tif 000006
であり；
Ｒ５が、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ５ａが、Ｈもしくはメチルであるか；
またはＲ５およびＲ５ａが、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、−ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、もしくは（１−６Ｃ）アルコキシであるか、または
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９がＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０がＨである、
化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択される、項目１または２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−エトキシエトキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される、項目３記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がＨである、項目４記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである、項目４記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される、項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２が、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択される、項目１〜７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が、Ｈ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、および２−ヒドロキシエトキシから選択される、項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２がＨである、項目９記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルから選択される、項目１〜７のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環が（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されている、項目１または２記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３がＨ、Ｆおよびメチルから選択される、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３がＨである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３がＦである、項目１３記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがＨである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５がＣＦ３であり、Ｒ５ａがＨである、項目１６記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５がＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａがメチルである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５がメチルであり、Ｒ５ａがＨである、項目１５記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６が、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＮＨ２ＣＨ２−から選択される、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６がＮＨ２である、項目２０記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７がＨである、項目２２記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ７がメチルである、項目２３記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成する、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたは−ＯＭｅから選択される、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ８がＨである、項目２６記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成する、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ９がＨである、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ６およびＲ９が一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成する、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１０がＨである、項目１〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ１０がフルオロである、項目１または３〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
実施例１〜３２８のいずれか１つから選択される、項目１記載の化合物。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む、組成物。
（項目３５）
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療で使用するための、項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
（項目３６）
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患または関節リウマチである、項目３５で定義される化合物。
（項目３７）
ガンの治療で使用するための、項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩。
（項目３８）
ほ乳動物においてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ介在性状態を治療する方法であって、前記ほ乳動物に治療有効量の項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目３９）
ほ乳動物における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療する方法であって、前記ほ乳動物に、治療有効量の項目１〜３３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目４０）
前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患または関節リウマチである、項目３９で定義される方法。
（項目４１）
ガンを治療することを、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、項目１〜３３のいずれか１項で定義される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目４２）
以下を含む、項目１記載の化合物を調製するためのプロセス：
（ａ）式ＩＩ
【化４０４】
0006039585.tif 000007
（式中、Ｒ４は式Ｉで定義したとおりである）
の対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化４０５】
0006039585.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体と有機超原子価ヨウ素試薬の存在下で反応させる；または
（ｂ）Ｒ２が、ｈｅｔＡｒ１または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピル環である式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０６】
0006039585.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式
【化４０７】
0006039585.tif 000010
（式中、ｈｅｔＡｒ１は式Ｉで定義したとおりであり、Ｃｙｃは−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであり、そしてＲｘおよびＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換された５〜６員環を形成する）
を有する試薬と反応させ、ここで、前記反応はパラジウム触媒の存在下で、場合によって塩基およびリガンドの存在下で起こる；または
（ｃ）Ｒ２が−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０８】
0006039585.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆを有する試薬と塩基および金属触媒の存在下で反応させる；または
（ｄ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）スルファニルまたはヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物について、式ＩＶ：
【化４０９】
0006039585.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式ＨＳ（１−６Ｃアルキル）またはＨＳ（１−６Ｃアルキル）ＯＨを有する試薬と塩基の存在下で反応させる；または
（ｅ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである式Ｉの化合物について、式Ｖ：
【化４１０】
0006039585.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｆ）Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである式Ｉの化合物について、式ＶＩ
【化４１１】
0006039585.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｇ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１２】
0006039585.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を（１−６Ｃ）アルキル酸無水物または（１−６Ｃ）アルキル酸塩化物と塩基の存在下でカップリングさせる；または
（ｈ）Ｒ２がアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化４１３】
0006039585.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式Ｐ１ＮＨ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基である）を有する化合物と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
（ｉ）Ｒ４が構造
【化４１４】
0006039585.tif 000017
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１５】
0006039585.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸無水物または（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸塩化物と塩基の存在下で反応させる；または
（ｊ）Ｒ４が構造
【化４１６】
0006039585.tif 000019
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、式ＶＩＩＩ
【化４１７】
0006039585.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を（１−６Ｃ）アルデヒドまたは保護された（１−６Ｃ）アルデヒドと、触媒および塩基の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；または
（ｋ）Ｒ４が構造
【化４１８】
0006039585.tif 000021
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）
を有する部分である式Ｉの化合物について、
式ＶＩＩＩ
【化４１９】
0006039585.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、式ＨＣ（＝Ｏ）（１−５Ｃアルキル）を有する試薬および還元剤の存在下で反応させる；または
（ｌ）Ｒ４が構造
【化４２０】
0006039585.tif 000023
（式中、Ｒ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ９はＨであり、そしてＰ２はＨまたはアミン保護基である）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＩＸ
【化４２１】
0006039585.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉで定義するとおりである）
を有する対応する化合物をルイス酸の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；そして
あらゆる保護基を除去し、所望により、塩を形成する。
（項目４３）
式ＩＩ−Ａ
【化４２２】
0006039585.tif 000025
（式中、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ７はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである）
を有する化合物であって、その鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する化合物。
（項目４４）
Ｒ７がＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである、項目４３記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ７がＨまたはメチルである、項目４４記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書中で提供されるのは、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３によって調節される疾患、状態および／または障害の治療で有用である可能性のある化合物、およびそれらの製剤処方である。
【００２７】
１つの実施形態は、式：
【化３】
0006039585.tif 000026
を有する式Ｉの化合物ならびにそれらの立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（場合によってＯＨで置換されている）、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、オキセタニル、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は
【化４】
0006039585.tif 000027
であり；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５ａはＨまたはメチルであるか；
またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換されている）、またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであるか、または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；
Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し；そして
Ｒ１０はＨもしくはハロゲンである。
【００２８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物には、式ＩＡ：
【化５】
0006039585.tif 000028
を有する化合物
ならびにそれらの立体異性体、薬剤的に許容される塩および溶媒和物が含まれ、式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル（場合によってヒドロキシで置換されている）、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立してＨおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換されている）、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、または−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されており；
ｈｅｔＡｒ１は、１または２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環であり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲンまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は
【化６】
0006039585.tif 000029
であり；
Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルもしくはエチルであり；
Ｒ５ａはＨもしくはメチルであるか；
またはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−であり；
Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルもしくはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルであるか；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、もしくは（１−６Ｃ）アルコキシであるか、または
Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成し；そして
Ｒ９はＨであるか、または
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成する。
【００２９】
「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃ）アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、それぞれ１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、および１〜３個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「フルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル」、「シアノ（１−６Ｃ）アルキル」、「アミノ（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される（１−６Ｃ）アルキル基であって、水素原子のうちの１つがそれぞれフッ素またはヒドロキシ、シアノ（Ｎ≡Ｃ−）、アミノまたは（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換されているものを指す。
【００３１】
「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される（１−６Ｃ）アルキル基であって、水素原子の２つがそれぞれフッ素で置換されているものを指す。
【００３２】
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される（１−６Ｃ）アルキル基であって、水素原子の３つがそれぞれフッ素で置換されているものを指す。
【００３３】
「ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される（１−６Ｃ）アルキル基であって、アルキル部分上の水素原子の２つがそれぞれ（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換されているものを指す。
【００３４】
「（１−６Ｃ）アルコキシ」および「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「（２−６Ｃ）アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、それぞれ１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、「アルキル」という用語は、前記定義のとおりであり、このラジカルは酸素原子上にある。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００３５】
「フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」、「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、アルコキシ基の水素原子の１、２、または３個がそれぞれフッ素によって置換されている、本明細書中で定義される（１−６Ｃ）アルコキシ基を指す。
【００３６】
「ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ」、「シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、」および「（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、アルコキシ基の水素原子の１つが、それぞれヒドロキシ、シアノ（Ｎ≡Ｃ−）、または（１−３Ｃ）アルコキシ基によって置換されている、本明細書中で定義される（２−６Ｃ）アルコキシ基および（１−６Ｃ）アルコキシ基を指す。
【００３７】
「（３−６Ｃ）シクロアルキル」という用語は本明細書中で用いられる場合、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を指す。
【００３８】
「（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、水素原子のうちの１つが本明細書中で定義される（３−６Ｃシクロアルキル）によって置換されているメトキシラジカルを指す。
【００３９】
「（１−６Ｃアルキル）スルファニル」、「（１−４Ｃアルキル）スルファニル」および（１−３Ｃアルキル）スルファニルという用語は、本明細書中で用いられる場合、それぞれ、（１−６Ｃアルキル）Ｓ−、（１−４Ｃアルキル）Ｓ−または（１−３Ｃアルキル）Ｓ−基を指し、このラジカルは硫黄原子上にあり、（１−６Ｃアルキル）部分は前記定義のとおりである。例としては、メチルスルファニル（ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）およびイソプロピルスルファニル（（ＣＨ３）２ＣＨＳ−）が挙げられる。
【００４０】
「（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ」および「（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−４Ｃ）アルコキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、アルコキシ基の炭素原子が本明細書中で定義される（１−３Ｃアルキル）スルファニル基で置換された、それぞれ本明細書中で定義される（２−６Ｃ）アルコキシ基または（２−４Ｃ）アルコキシ基を指す。
【００４１】
「ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル」という用語は本明細書中で用いられる場合、水素原子のうちの１つがヒドロキシによって置換されている、本明細書中で定義される（２−６Ｃアルキル）スルファニル基を指す。
【００４２】
「オキセタニルメトキシ」という用語は本明細書中で用いられる場合、水素原子のうちの１つがオキセタニル基によって置換されている、メトキシラジカルを指す。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は本明細書中で用いられる場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４４】
用語を使用して置換基を説明する場合、その置換基の一番右側に記載された要素は自由原子価を有する要素である。例を挙げて説明すると、シクロプロピルメトキシはメトキシラジカルを指し、このラジカルは酸素原子上にあり、メトキシラジカルの炭素原子は図示されるようにシクロプロピル基で置換されている：
【化７】
0006039585.tif 000030
【００４５】
１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１はＦおよびＣｌから選択される。１つの実施形態において、Ｒ１はＦである。１つの実施形態において、Ｒ１はＣｌである。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣＮである。
【００４８】
１つの実施形態では、Ｒ１はＯＨである。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００５０】
１つの実施形態では、Ｒ１はフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロメチルである。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｒ１はジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はジフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はジフルオロメチルである。
【００５２】
１つの実施形態では、Ｒ１はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はトリフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００５３】
１つの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イルおよび３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イルであって、これらはそれぞれ以下の構造によって表すことができる：
【化８】
0006039585.tif 000031
【００５４】
１つの実施形態では、Ｒ１はシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はシアノ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、以下の構造によって表すことができる２−シアノプロプ−２−イルである：
【化９】
0006039585.tif 000032
【００５５】
１つの実施形態では、Ｒ１は、場合によってヒドロキシで置換された（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、２−メトキシエチル、１−メチル−３−メトキシプロプ−２−イルまたはメトキシメチルであり、これらは以下の構造によって表すことができる：
【化１０】
0006039585.tif 000033
【００５６】
１つの実施形態では、Ｒ１はジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１はジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、２つのメトキシ基によって置換された（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は１，３−ジメトキシ−２−メチルプロパン−２−イルであり、これは以下構造によって表すことができる：
【化１１】
0006039585.tif 000034
【００５７】
１つの実施形態では、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである。
【００５８】
１つの実施形態では、Ｒ１はフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はフルオロメトキシである。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｒ１はジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はジフルオロメトキシである。
【００６０】
１つの実施形態では、Ｒ１はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はトリフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメトキシである。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシイソプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシまたは３−ヒドロキシプロポキシであり、これらはそれぞれ以下の構造によって表すことができる：
【化１２】
0006039585.tif 000035
【００６２】
１つの実施形態では、Ｒ１はシアノ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はシアノ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はシアノメトキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化１３】
0006039585.tif 000036
【００６３】
１つの実施形態では、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は、メトキシによって置換された（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メチル−２−メトキシプロポキシまたは２−メチル−３−メトキシプロポキシであり、これらはそれぞれ以下の構造によって表すことができる：
【化１４】
0006039585.tif 000037
【００６４】
１つの実施形態では、Ｒ１はジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化１５】
0006039585.tif 000038
【００６５】
１つの実施形態では、Ｒ１は（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルメトキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化１６】
0006039585.tif 000039
【００６６】
１つの実施形態では、Ｒ１は、メチルにより場合によって置換されたオキセタニルメトキシである。１つの実施形態において、Ｒ１は（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化１７】
0006039585.tif 000040
【００６７】
１つの実施形態では、Ｒ１は（１−６Ｃアルキル）スルファニルである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃアルキル）スルファニルである。１つの実施形態において、Ｒ１はエチルスルファニルであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化１８】
0006039585.tif 000041
【００６８】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。１つの実施形態において、Ｒａは水素である。１つの実施形態において、Ｒａは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒａは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｂは水素である。１つの実施形態において、Ｒｂは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｂは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｂはメチルまたはイソプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６９】
１つの実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである。１つの実施形態において、Ｒｃは水素である。１つの実施形態において、Ｒｃは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｃは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｃはメチルである。１つの実施形態において、Ｒｄは水素である。１つの実施形態において、Ｒｄは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｄは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｄは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７０】
１つの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されたシクロプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたは（メトキシメチル）シクロプロピルであり、これらは以下の構造によって表すことができる：
【化１９】
0006039585.tif 000042
【００７１】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−シアノプロプ−２−イル、２−メトキシエチル、１−メチル−３−メトキシプロプ−２−イル、メトキシメチル、１，３−ジメトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシイソプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シアノメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メチル−２−メトキシプロポキシ、２−メチル−３−メトキシプロポキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、エチルスルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよび（メトキシメチル）シクロプロピルから選択される。
【００７２】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択される。
【００７３】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−エトキシエトキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される。
【００７４】
１つの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される。
【００７５】
１つの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００７６】
１つの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、ＢｒおよびＣｌから選択される。１つの実施形態において、Ｒ２はＦである。１つの実施形態において、Ｒ２はＢｒである。１つの実施形態において、Ｒ２はＣｌである。
【００７７】
１つの実施形態では、Ｒ２はＣＮである。
【００７８】
１つの実施形態では、Ｒ２はＯＨである。
【００７９】
１つの実施形態では、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００８０】
１つの実施形態では、Ｒ２はフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はフルオロメチルである。
【００８１】
１つの実施形態では、Ｒ２はジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はジフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はジフルオロメチルである。
【００８２】
１つの実施形態では、Ｒ２はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はトリフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｒ２は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２はメトキシによって置換された（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−メトキシエチルである。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、アミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはフェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−によって場合により置換された（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−によって場合により置換された（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−またはＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００８６】
１つの実施形態では、Ｒ２はフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はフルオロメトキシである。
【００８７】
１つの実施形態では、Ｒ２はジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はジフルオロメトキシである。
【００８８】
１つの実施形態では、Ｒ２はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はトリフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００８９】
１つの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−ヒドロキシエトキシである。
【００９０】
１つの実施形態では、Ｒ２は（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は（１−３Ｃアルコキシ）（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はメトキシによって置換された（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、または２−エチオキシエトキシであり、これはそれぞれ以下の構造によって表すことができる：
【化２０】
0006039585.tif 000043
【００９１】
１つの実施形態では、Ｒ２は（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシである。１つの実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルメトキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化２１】
0006039585.tif 000044
によって表すことができる。
【００９２】
１つの実施形態では、Ｒ２は、場合によってメチルで置換されたオキセタニルメトキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化２２】
0006039585.tif 000045
【００９３】
１つの実施形態では、Ｒ２は（３−６Ｃ）シクロアルコキシ（場合によってＯＨで置換されている）である。１つの実施形態において、Ｒ２は場合によってＯＨで置換されているシクロペントキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−ヒドロキシシクロペントキシである。
【００９４】
１つの実施形態では、Ｒ２はテトラヒドロピラニルオキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化２３】
0006039585.tif 000046
【００９５】
１つの実施形態では、Ｒ２は（１−６Ｃアルキル）スルファニルである。１つの実施形態において、Ｒ２は（１−４Ｃアルキル）スルファニルである。１つの実施形態において、Ｒ２はエチルスルファニルまたはイソプロピルスルファニルであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化２４】
0006039585.tif 000047
【００９６】
１つの実施形態では、Ｒ２はヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニルである。１つの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシ（２−４Ｃアルキル）スルファニルである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−ヒドロキシエチルスルファニルであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化２５】
0006039585.tif 000048
【００９７】
１つの実施形態では、Ｒ２は（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−４Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ２は２−（メチルスルファニル）エトキシであり、これは以下の構造によって表すことができる：
【化２６】
0006039585.tif 000049
【００９８】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。
【００９９】
１つの実施形態では、Ｒ２はｈｅｔＡｒ１である。１つの実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される１以上の基で場合によって置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。１つの実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、１以上のメチル基で場合によって置換されたピラゾリルまたはピリジニルである。ｈｅｔＡｒ１によって表される場合のＲ２の例としては、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルおよびピリド−３−イルが挙げられ、これらは以下の構造によって表すことができる：
【化２７】
0006039585.tif 000050
【０１００】
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである。１つの実施形態において、Ｒｅは水素である。１つの実施形態において、Ｒｅは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｅは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｅはメチルである。１つの実施形態において、Ｒｆは水素である。１つの実施形態において、Ｒｆは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｆは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｆは、メチル、エチル、または２−メチルブチルである。１つの実施形態において、Ｒｆは（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されたシクロプロピルである。１つの実施形態において、Ｒｆは場合によってメチルで置換されたシクロプロピルである。１つの実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆによって表される場合のＲ２の例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイルおよびジメチルカルバモイルが挙げられ、それらは以下の構造によって表すことができる：
【化２８】
0006039585.tif 000051
【０１０１】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆである。１つの実施形態において、Ｒｅは水素である。１つの実施形態において、Ｒｅは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｅは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｅはメチルである。１つの実施形態において、Ｒｆは水素である。１つの実施形態において、Ｒｆは（１−６Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｆは（１−４Ｃアルキル）である。１つの実施形態において、Ｒｆは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態において、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆによって表される場合のＲ２の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３が挙げられ、これらは、それぞれ以下の構造によって表すことができる：
【化２９】
0006039585.tif 000052
【０１０２】
１つの実施形態では、Ｒ２はオキセタニルである。
【０１０３】
１つの実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ２はＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３で場合によって置換されたシクロプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよびメトキシメチルシクロプロピルから選択され、これは以下の構造によって表すことができる：  
【化３０】
0006039585.tif 000053
【０１０４】
１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、フェニル（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、２−ヒドロキシシクロペントキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−（メチルスルファニル）エトキシ、−ＣＯＯＨ、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルピリド−３−イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３、オキセタニル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよびメトキシメチル−シクロプロピルから選択される。
【０１０５】
１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−（メチルスルファニル）エトキシ、−ＣＯＯＨ、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルピリド−３−イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよびメトキシメチル−シクロプロピルから選択される。
【０１０６】
１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択される。
【０１０７】
１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、および２−ヒドロキシエトキシから選択される。
【０１０８】
１つの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃシクロアルキル）メトキシ、オキセタニルメトキシ（場合によってメチルで置換されている）、テトラヒドロ−ピラニルオキシ、（１−６Ｃアルキル）スルファニル、ヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニル、（１−３Ｃアルキルスルファニル）（２−６Ｃ）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ｈｅｔＡｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルから選択される。
【０１０９】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環を形成し、ここで、前記環は（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換されている。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、環酸素原子を有し、メチルなどの（１−４Ｃ）アルキルで場合によって置換された５員複素環を形成する。Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって形成する環の特定の例は、以下の構造を含む：
【化３１】
0006039585.tif 000054
【０１１０】
１つの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０１１１】
１つの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ３はＦである。
【０１１２】
１つの実施形態では、Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１１３】
１つの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択される。
【０１１４】
１つの実施形態では、Ｒ３はＨおよびＦから選択される。
【０１１５】
１つの実施形態では、Ｒ１はＨである；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−（メチルスルファニル）エトキシ、−ＣＯＯＨ、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルピリド−３−イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたはメトキシメチルシクロプロピルであり；そしてＲ３は、Ｈ、Ｆまたはメチルである。
【０１１６】
１つの実施形態では、Ｒ２はＨであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−シアノプロプ−２−イル、２−メトキシエチル、１−メチル−３−メトキシプロプ−２−イル、メトキシメチル、１，３−ジメトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシイソプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シアノメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メチル−２−メトキシプロポキシ、２−メチル−３−メトキシプロポキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、エチルスルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよび（メトキシメチル）シクロプロピルであり；そしてＲ３は、Ｈ、Ｆまたはメチルである。
【０１１７】
１つの実施形態では、Ｒ３はＨであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−シアノプロプ−２−イル、２−メトキシエチル、１−メチル−３−メトキシプロプ−２−イル、メトキシメチル、１，３−ジメトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシイソプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シアノメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メチル−２−メトキシプロポキシ、２−メチル−３−メトキシプロポキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、エチルスルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよび（メトキシメチル）シクロプロピルであり、そしてＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ジフルオロ−メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−（メチルスルファニル）エトキシ、−ＣＯＯＨ、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルピリド−３−イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたはメトキシメチルシクロプロピルであり；そしてＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−（メチルスルファニル）エトキシ、−ＣＯＯＨ、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルピリド−３−イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたはメトキシメチルシクロプロピルである。
【０１１８】
１つの実施形態では、Ｒ２よびＲ３はＨであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブト−２−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２−シアノプロプ−２−イル、２−メトキシエチル、１−メチル−３−メトキシプロプ−２−イル、メトキシメチル、１，３−ジメトキシ−２−メチルプロパン−２−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシイソプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、シアノメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メチル−２−メトキシプロポキシ、２−メチル−３−メトキシプロポキシ、１，３−ジメトキシプロパン−２−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、エチルスルファニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルおよび（メトキシメチル）シクロプロピルである。
【０１１９】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ３はＨであり；そしてＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロプ−２−オキシ、２−メトキシプロポキシ、２−エチオキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−（メチルスルファニル）エトキシ、−ＣＯＯＨ、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１，３−ジメチルピラゾール−５−イル、４−メチルピラゾール−１−イルピリド−３−イル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、１−メチルシクロプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ヒドロキシメチルシクロプロピルまたはメトキシメチルシクロプロピルである。
【０１２０】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択され；Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択され；そしてＲ３はＨまたはＦである。
【０１２１】
１つの実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシから選択され；Ｒ２はＨであり；そしてＲ３はＨまたはＦである。
【０１２２】
構造：
【化３２】
0006039585.tif 000055
を有するＲ４に関して、
１つの実施形態では、Ｒ４は、図Ｉａで示される絶対配置を有し：
【化３３】
0006039585.tif 000056
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１２３】
１つの実施形態では、Ｒ４は、図Ｉｂで示される絶対配置を有し：
【化３４】
0006039585.tif 000057
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１２４】
１つの実施形態では、Ｒ４は、図Ｉｃで示される絶対配置を有し：
【化３５】
0006039585.tif 000058
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１２５】
１つの実施形態では、Ｒ４は、図１ｄで示される絶対配置を有し：
【化３６】
0006039585.tif 000059
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１２６】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３である。
【０１２７】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＨ２Ｆである。
【０１２８】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＨＦ２である。
【０１２９】
１つの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【０１３０】
１つの実施形態では、Ｒ５はエチルである。
【０１３１】
１つの実施形態では、Ｒ５ａはＨである。
【０１３２】
１つの実施形態では、Ｒ５ａはメチルである。
【０１３３】
１つの実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａはＨである。
【０１３４】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３またはメチルであり、Ｒ５ａはＨである。
【０１３５】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３であり、Ｒ５ａはＨである。
【０１３６】
１つの実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ５ａはＨである。
【０１３７】
１つの実施形態では、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルまたはエチルであり、Ｒ５ａはメチルである。
【０１３８】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３またはメチルであり、Ｒ５ａはメチルである。
【０１３９】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３であり、Ｒ５ａはメチルである。
【０１４０】
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ５ａはどちらもメチルである。
【０１４１】
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
【０１４２】
１つの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１４３】
１つの実施形態では、Ｒ６はＮＨ２である。
【０１４４】
１つの実施形態では、Ｒ６はＯＨである。
【０１４５】
１つの実施形態では、Ｒ６は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６は（１−４Ｃアルキル）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−または（ＣＨ３）２Ｎ−である。
【０１４６】
１つの実施形態では、Ｒ６はフルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６はフルオロ（１−４Ｃアルキル）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６はＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０１４７】
１つの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６はヒドロキシ（１−４Ｃアルキル）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６はＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０１４８】
１つの実施形態では、Ｒ６は（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６は（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−である。
【０１４９】
１つの実施形態では、Ｒ６は（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６は（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０１５０】
１つの実施形態では、Ｒ６は、−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換された（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルで場合によって置換された（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。１つの実施形態において、Ｒ６は、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または以下の構造で表される基である：
【化３７】
0006039585.tif 000060
【０１５１】
１つの実施形態では、Ｒ６はアミノ（１−６Ｃ）アルキル−である。１つの実施形態において、Ｒ６はアミノ（１−４Ｃ）アルキル−である。１つの実施形態において、Ｒ６はＮＨ２ＣＨ２−である。
【０１５２】
１つの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−およびＮＨ２ＣＨ２−から選択される。
【０１５３】
１つの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０１５４】
１つの実施形態では、Ｒ７は（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７は（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はメチルまたはエチルである。
【０１５５】
１つの実施形態では、Ｒ７はフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はフルオロ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はＦＣＨ２−である。
【０１５６】
１つの実施形態では、Ｒ７はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はＨＯＣＨ２−である。
【０１５７】
１つの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される。
【０１５８】
１つの実施形態では、Ｒ７はＨであり、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−である。
【０１５９】
１つの実施形態では、Ｒ７はＨであり、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨ２ＣＨ２−である。
【０１６０】
１つの実施形態では、Ｒ７はＨであり、Ｒ６は、ＮＨ２、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨ２ＣＨ２−である。
【０１６１】
１つの実施形態では、Ｒ７はＨであり、Ｒ６はＮＨ２である。
【０１６２】
１つの実施形態では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−である。
【０１６３】
１つの実施形態では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨ２ＣＨ２−である。
【０１６４】
１つの実施形態では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ６は、ＮＨ２、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＮＨ２ＣＨ２−である。
【０１６５】
１つの実施形態では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ６はＮＨ２である。
【０１６６】
１つの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成する。Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、環窒素原子を有する５〜６員スピロ環式複素環を形成するＲ４基の一例は、以下の構造であり：
【化３８】
0006039585.tif 000061
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ８およびＲ９は本明細書中で定義されるとおりである。１つの実施形態において、Ｒ８はＨである。１つの実施形態において、Ｒ９はＨである。１つの実施形態において、Ｒ８およびＲ９はどちらもＨである。
【０１６７】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０１６８】
１つの実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ８はＦである。
【０１６９】
１つの実施形態では、Ｒ８はＯＨである。
【０１７０】
１つの実施形態では、Ｒ８は（１−６Ｃ）アルコキシである。１つの実施形態において、Ｒ８は−ＯＭｅである。
【０１７１】
１つの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたは−ＯＭｅから選択される。
【０１７２】
１つの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【０１７３】
１つの実施形態では、Ｒ６およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＨ２で場合によって置換されたシクロプロピル環を形成する。Ｒ６およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成するＲ４基の一例は、以下の構造であり：
【化３９】
0006039585.tif 000062
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ９は本明細書中で定義されるとおりである。１つの実施形態において、Ｒ７はＨである。１つの実施形態において、Ｒ９はＨである。１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ９はどちらもＨである。
【０１７４】
１つの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０１７５】
１つの実施形態では、Ｒ６およびＲ９は一緒になって、式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成し、これは、それらが結合している炭素原子を連結し、それによって、以下の構造によって表すことができる二環式環を形成する：
【化４０】
0006039585.tif 000063
【０１７６】
Ｒ６およびＲ９は一緒になって、それらが結合している炭素原子を連結する式−ＣＨ２ＮＨ−を有する連結基を形成するＲ４基の一例は、以下の構造であり：
【化４１】
0006039585.tif 000064
式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７およびＲ８は本明細書中で定義したとおりである。１つの実施形態において、Ｒ７はＨである。１つの実施形態において、Ｒ８はＨである。１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はどちらもＨである。
【０１７７】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３であり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される。
【０１７８】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３であり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨ２ＣＨ２−から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される。
【０１７９】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３であり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨ２ＣＨ２−から選択され；そしてＲ７はＨまたはメチルである。
【０１８０】
１つの実施形態では、Ｒ５はＣＦ３であり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６はＮＨ２であり；そしてＲ７はＨまたはメチルである。
【０１８１】
１つの実施形態では、Ｒ５はメチルであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨ２ＣＨ２−から選択され；そしてＲ７は、Ｈ、メチル、エチル、ＦＣＨ２−およびＨＯＣＨ２−から選択される。
【０１８２】
１つの実施形態では、Ｒ５はメチルであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（シクロプロピル）ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、およびＮＨ２ＣＨ２−から選択され；そしてＲ７はＨまたはメチルである。
【０１８３】
１つの実施形態では、Ｒ５はメチルであり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ８およびＲ９はＨであり；Ｒ６はＮＨ２であり；そしてＲ７はＨまたはメチルである。
【０１８４】
１つの実施形態では、Ｒ４は以下  から選択され、それらの鏡像異性体およびジアステレオマーを含む：
【化４２】
0006039585.tif 000065
【０１８５】
式Ｉの１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択され；Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択され；Ｒ３はＨまたはＦであり；Ｒ５はＣＦ３であり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ６は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、フルオロ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）ＮＨ−、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−またはアミノ（１−６Ｃ）アルキル−から選択され；Ｒ７はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ８はＨであり；そしてＲ９はＨである。
【０１８６】
式Ｉの１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−４Ｃアルキル）で場合によって置換された（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（２−６Ｃ）アルコキシ、および（３−６Ｃ）シクロアルキルメトキシから選択され；Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、および（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−またはアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で場合によって置換された（１−６Ｃ）アルコキシから選択され；Ｒ３はＨまたはＦであり；Ｒ５はＣＦ３であり；Ｒ５ａはＨであり；Ｒ６はＮＨ２であり；Ｒ７はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ８はＨであり；そしてＲ９はＨである。
【０１８７】
１つの実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０１８８】
１つの実施形態では、Ｒ１０はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１０はＦである。
【０１８９】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜３２８のいずれか１つまたはその薬剤的に許容される塩から選択される。１つの実施形態において、実施例１〜３２８の化合物の塩は、塩酸塩および二塩酸塩である。
【０１９０】
本発明によるある特定の化合物は１以上の不斉中心を含む可能性があり、したがって、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性体的に純粋な形態で、調製し、単離することができると理解される。
【０１９１】
式Ｉの化合物またはそれらの塩は溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることがさらに理解される。例えば、式Ｉの化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。
【０１９２】
式Ｉの化合物は、それらの薬剤的に許容される塩を含む。加えて、式Ｉの化合物はさらに、そのような化合物の他の塩も含み、これらは必ずしも薬剤的に許容される塩である必要はなく、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のため、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用であり得る。塩の特定の例としては、式Ｉの化合物の塩酸塩および二塩酸塩が挙げられる。
【０１９３】
「薬剤的に許容される」という用語は、その物質または組成物が、処方を構成する他の成分、および／またはそれで治療されるほ乳動物と、化学的におよび／または毒性学的に適合性であることを意味する。
【０１９４】
本発明の化合物はさらに、そのような化合物を構成する１以上の原子で自然ではない割合の原子同位体を含有し得る。すなわち、原子は、特に、式Ｉによる化合物に関して言及される場合、自然発生的または合成的に産生された原子の全ての同位体および同位体混合物を自然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで含む。例えば、水素について言及する場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはそれらの混合物を指すと理解され；炭素について言及する場合、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはそれらの混合物を指すと理解され；窒素について言及する場合、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎまたはそれらの混合物を指すと理解され；酸素について言及する場合、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはそれらの混合物を指すと理解され；そしてフルオロについて言及する場合、１８Ｆ、１９Ｆまたはそれらの混合物を指すと理解される。本発明による化合物は、したがって、１以上の原子の１以上の同位体を有する化合物、および１以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１つによって置換された放射性化合物を含むそれらの混合物も含む。放射性標識化合物は、治療薬、例えばガン治療薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断薬、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１９５】
別の態様によれば、本発明は、本明細書中で定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製のためのプロセスを提供し、そのプロセスは以下を含む：
（ａ）式ＩＩ
【化４３】
0006039585.tif 000066
（式中、Ｒ４は式Ｉで定義したとおりである）の対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化４４】
0006039585.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉについて定義されるとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体と、有機超原子価ヨウ素試薬の存在下で反応させる；または
【０１９６】
（ｂ）Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたｈｅｔＡｒ１またはシクロプロピル環である式Ｉの化合物については、式ＩＶ：
【化４５】
0006039585.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ、式
【化４６】
0006039585.tif 000069
（式中、ｈｅｔＡｒ１は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｃｙｃは−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２Ｏ（１−６Ｃアルキル）で場合によって置換されたシクロプロピルであり、ＲｘおよびＲｙはＨもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合している原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で場合によって置換された５〜６員環を形成する）を有する試薬と反応させ、ここで、前記反応は、パラジウム触媒の存在下で、場合によって塩基およびリガンドの存在下で起こる；または
【０１９７】
（ｃ）Ｒ２が−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆである式Ｉの化合物については、式ＩＶ：
【化４７】
0006039585.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆを有する試薬と、塩基および金属触媒の存在下で反応させる；または
【０１９８】
（ｄ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）スルファニルまたはヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物については、式ＩＶ：
【化４８】
0006039585.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、それぞれ式ＨＳ（１−６Ｃアルキル）またはＨＳ（１−６Ｃアルキル）ＯＨを有する試薬と、塩基の存在下で反応させる；または
【０１９９】
（ｅ）Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆである式Ｉの化合物については、式Ｖ：
【化４９】
0006039585.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
【０２００】
（ｆ）Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄである式Ｉの化合物については、式ＶＩ
【化５０】
0006039585.tif 000073
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉについて定義されるとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＨＮＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義されるとおりである）を有する試薬と、塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
【０２０１】
（ｇ）Ｒ２が（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物については、式ＶＩＩ
【化５１】
0006039585.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、（１−６Ｃ）アルキル酸無水物または（１−６Ｃ）アルキル酸塩化物と塩基の存在下でカップリングさせる；または
【０２０２】
（ｈ）Ｒ２がアミノ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−で置換された（１−６Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物については、式ＶＩＩ
【化５２】
0006039585.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで定義されたとおりである）を有する対応するその保護誘導体を、式Ｐ１ＮＨ（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基である）を有する化合物と塩基およびカップリング試薬の存在下でカップリングさせる；または
【０２０３】
（ｉ）Ｒ４が構造を有する部分である式Ｉ
【化５３】
0006039585.tif 000076
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）の化合物については、式ＶＩＩＩ
【化５４】
0006039585.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を、（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸無水物または（１−６Ｃ）アルキルカルボン酸塩化物と塩基の存在下で反応させる；または
【０２０４】
（ｊ）Ｒ４が構造
【化５５】
0006039585.tif 000078
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩ
【化５６】
0006039585.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する対応する化合物を（１−６Ｃ）アルデヒドもしくは保護された（１−６Ｃ）アルデヒドと、触媒および塩基の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；または
【０２０５】
（ｋ）Ｒ４が構造
【化５７】
0006039585.tif 000080
（式中、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物
【化５８】
0006039585.tif 000081
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、そしてＲ９はＨである）を式ＨＣ（＝Ｏ）（１−５Ｃアルキル）を有する試薬および還元剤の存在下で反応させる；または
【０２０６】
（ｌ）Ｒ４が構造
【化５９】
0006039585.tif 000082
（式中、Ｒ７は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または（１−６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ９はＨであり、そしてＰ２はＨまたはアミン保護基である）を有する部分である式Ｉの化合物については、式ＩＸ
【化６０】
0006039585.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉで定義するとおりである）を有する対応する化合物をルイス酸の存在下で反応させ、続いて還元剤で処理する；そして
あらゆる保護基を除去し、所望により、塩を形成する。
【０２０７】
方法（ａ）に関して、有機超原子価ヨウ素試薬は、複素環の形成に適した任意の超原子価ヨウ素試薬を指す。例としては、ヨードベンゼンジアセテートおよび、ヨードベンゼンジアセテートをアセトニトリル中ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理することによって調製することができる［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（ＨＴＩＢ）が挙げられる。ヨードベンゼンジアセテートを使用する場合の好適な溶媒系には、メタノール性水酸化カリウムが含まれる。ＨＴＩＢを使用する場合の好適な溶媒系としては、中性溶媒、例えばアセトニトリルまたはジオキサンが挙げられる。反応は８０〜１１０℃の範囲の温度で実施することができる。
【０２０８】
方法（ｂ）に関して、好適なパラジウム触媒としては、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ｄｃｍ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２が挙げられる。好適なリガンドとしては、Ｐ（Ｃｙ）３、ＸＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＯＳおよびｒａｃ−ＢＩＮＡＰが挙げられる。塩基は、例えば、トリエチルアミンなどのアミン塩基が挙げられる。便利な溶媒としては、ＩＰＡおよびトルエンが挙げられる。反応は、周囲温度から１２０℃まで及ぶ温度、例えば８０〜１１０℃で都合よく実施することができる。
【０２０９】
方法（ｃ）に関して、好適な金属触媒としては、銅およびパラジウム触媒が挙げられる。一例はヨウ化銅（Ｉ）である。好適な塩基としては、アルカリ金属塩基、例えばリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩が挙げられる。好適な溶媒としてはトルエンなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は高温、例えば９０℃で都合よく実施される。
【０２１０】
方法（ｄ）に関して、好適な塩基としては、アミン塩基、例えば第３アミン塩基、例えばＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）およびトリエチルアミンが挙げられる。便利な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）またはトルエンなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、高温、例えば１５０℃で都合よく実施される。
【０２１１】
方法（ｅ）および（ｆ）に関して、好適なカップリング試薬としては、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＥＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、または当業者に周知の任意の他のアミドカップリング試薬が挙げられる。好適な塩基としては、ＤＩＥＡまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基が挙げられる。便利な溶媒としては、ＤＣＭ、エーテル（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は周囲温度で都合よく実施される。
【０２１２】
方法（ｇ）に関して、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、もしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミン、またはアルカリ金属水素化物もしくは炭酸塩であってよい。好適な溶媒としては、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は周囲温度で実施することができる。
【０２１３】
方法（ｈ）に関して、好適なカップリング試薬としては、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、およびＤＩＥＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）が挙げられる。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）もしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミン、またはアルカリ金属水素化物もしくは炭酸塩であってよい。好適な溶媒としては、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、およびＤＭＦが挙げられる。
【０２１４】
方法（ｉ）に関して、塩基は、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンであってよい。好適な溶媒としては、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は周囲温度で実施することができる。
【０２１５】
方法（ｊ）に関して、保護されたアルデヒドの一例はトリメチルオルトホルメートである。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンであってよい。好適な還元剤としては、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が挙げられる。好適な溶媒としてはメタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は０℃と周囲温度との間の温度で都合よく実施される。
【０２１６】
方法（ｋ）に関して、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンであってよい。好適な還元剤としては、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が挙げられる。好適な溶媒としてはメタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は０℃と周囲温度との間の温度で都合よく実施される。
【０２１７】
方法（ｌ）に関して、好適なルイス酸の一例はテトライソプロポキシチタンである。塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンであってよい。好適な還元剤としては、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が挙げられる。好適な溶媒としては、メタノールなどのアルコールが挙げられる。反応は周囲温度で都合よく実施される。
【０２１８】
本明細書中で用いられる場合、「その保護された誘導体」という表現は、好適な保護基で保護された１以上の置換基を有する本明細書中で記載される化合物を指す。上記方法のいずれで記載される化合物中のアミン基も、例えば、Greene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991で記載されるような、任意の便利なアミン保護基で保護してもよい。アミン保護基の例としては、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。同様に、カルボキシル基は、任意の便利なカルボキシル保護基、例えばGreene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991で記載されているもので保護されていてもよい。カルボキシル保護基の例としては、（１−６Ｃ）アルキル基、例えばメチル、エチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルコール基は、任意の便利なアルコール保護基、例えばGreene  &  Wuts,  eds.,  “Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991で記載されているもので保護されていてもよい。アルコール保護基の例としては、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが挙げられる。例えば、Ｒ６がＮＨである前述の方法のある特定の実施形態において、アミノ部分は以下のようにＢＯＣ保護基などのアルコキシカルボニル基で保護される：
【化６１】
0006039585.tif 000084
【０２１９】
式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物も新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０２２０】
１つの実施形態では、式ＩＩの化合物は、構造ＩＩ−Ａ
【化６２】
0006039585.tif 000085
を有し、その鏡像異性体およびジアステレオマーを含み、式中、Ｐ３はＨまたはアミン保護基であり、Ｒ７は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はＨまたは（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はＨまたは（１−Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ７はＨまたはメチルである。１つの実施形態において、Ｒ７は水素である。１つの実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【０２２１】
式ＩＩ−Ａの化合物は、スキーム１にしたがって調製することができる。
【化６３】
0006039585.tif 000086
【０２２２】
スキーム１において、Ｒ７はＨまたはメチルと定義され、Ｌ１は脱離基または原子、例えば、クロロなどのハロゲンであり、そしてＰ３はアミノ保護基である。
【０２２３】
式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの化合物も新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０２２４】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２またはＰＩＭ−３阻害剤として作用する化合物の能力は、それぞれ実施例Ａ、ＢおよびＣで記載される酵素アッセイによって示すことができる。
【０２２５】
式Ｉの化合物は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３の阻害剤であることが判明し、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼが関与する疾患をはじめとする、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ阻害剤で治療することができる疾患および障害を治療するために有用である。したがって、本発明の別の態様は、ほ乳動物においてＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼが関与する疾患または障害を治療する方法であって、前記ほ乳動物に１以上の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記疾患または障害を治療のに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０２２６】
本明細書中で開示される化合物の部分集団は、実施例Ａ、ＢおよびＣで記載される酵素アッセイで試験する場合、ＰＩＭ−２のＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍少ないＰＩＭ−１のＩＣ５０値を有し、さらにＰＩＭ−１について観察されるものにほぼ等しいＰＩＭ−３のＩＣ５０値を有することが見出された。さらなる例として、本明細書中で開示される特定の化合物は、実施例Ａ、ＢおよびＣで記載される酵素アッセイで試験する場合、実施例Ａ、ＢおよびＣで記載される酵素アッセイで試験する場合、ＰＩＭ−２のＩＣ５０値よりも少なくとも１００倍少ないＰＩＭ−１のＩＣ５０値を有し、さらにＰＩＭ−１について観察されるものとほぼ等しいＰＩＭ−３のＩＣ５０値を有することが見出された。
【０２２７】
したがって、非常に強力なＰＩＭ−１／ＰＩＭ−３二重阻害剤であり、ＰＩＭ−２よりもＰＩＭ−１およびＰＩＭ−３について非常に選択的な式Ｉの化合物も本明細書中で提供され、ここで、ＰＩＭ１について非常に選択的である化合物は、実施例ＡおよびＢで記載される酵素アッセイで試験する場合、ＰＩＭ−２のＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍少ないＰＩＭ−１のＩＣ５０値を有する化合物として定義され、そしてＰＩＭ３に対して非常に選択的である化合物は、実施例ＢおよびＣで記載される酵素アッセイで試験する場合、ＰＩＭ−２のＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍少ないＰＩＭ−３のＩＣ５０値を有する化合物として定義される。
【０２２８】
式Ｉの化合物を使用して治療することができる疾患および障害の例としては、移植片拒絶反応ならびに自己免疫および炎症性疾患および障害が挙げられる。自己免疫疾患および障害の例としては、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性紅斑性狼瘡（systemic  lupus  erythematosis）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、グレーブス病、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎を含む）、重症筋無力症、血管炎、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、真性糖尿病（Ｉ型）および喘息が挙げられる。
【０２２９】
式Ｉの化合物で治療することができる疾患および障害の特定例としては、Ｔ細胞およびＢ細胞機能が関与する疾患および障害をはじめとする炎症性疾患が挙げられる。そのような疾患の特定例としては、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、乾癬および関節リウマチが挙げられる。
【０２３０】
したがって、本発明のさらなる実施形態は、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療を、それを必要とするほ乳動物において行う方法であって、それを必要とするほ乳動物に式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、疾患は関節リウマチである。１つの実施形態において、疾患は狼瘡である。１つの実施形態において、疾患は多発性硬化症である。１つの実施形態において、疾患は炎症性腸疾患である。１つの実施形態において、疾患は乾癬である。
【０２３１】
免疫細胞におけるＰＩＭキナーゼの発現は、免疫応答中に存在するサイトカインによって誘導することができる。免疫細胞は、正常および病原性免疫応答中のエフェクター機能の分化および発生に対して、サイトカインに決定的に依存する。したがって、本発明の化合物は、異常なサイトカイン産生および応答ならびに／または異常な免疫細胞活性化によって特徴づけられる疾患および障害を治療するために有用であり得る。
【０２３２】
したがって、本発明の別の態様は、異常なサイトカイン産生および応答ならびに／または異常な免疫細胞活性化を特徴とする疾患および障害の治療を、それを必要とするほ乳動物において行う方法であって、それを必要とするほ乳動物に式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩に投与することを含む方法を提供する。
【０２３３】
別の実施形態は、ほ乳動物における異常なサイトカイン産生および応答ならびに／または異常な免疫細胞活性化を特徴とする疾患および障害の治療で使用するための式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。そのような疾患および障害の例には、自己免疫および炎症性疾患が含まれる。
【０２３４】
実施例Ｅは、インビトロでの式Ｉの化合物がＴ細胞の増殖を阻害する能力、ならびにＴ細胞受容体により刺激されるＴ細胞およびサイトカインによるサイトカイン産生を阻害する能力を測定するための方法を記載する。ＩＬ−４産生およびＩＬ−２２産生に対する化合物の影響は、これらのサイトカインが関与することが示されている疾患の治療における式Ｉの化合物の有用性を裏付ける。そのような疾患の特定例としては、喘息、ＭＳおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、狼瘡、乾癬および関節リウマチが挙げられる。
【０２３５】
インビトロデータの延長として、実施例Ｆは、エクスビボの増殖およびサイトカイン産生によって評価される、インビボで抗原に対するＴ細胞応答の生成を式Ｉの化合物が阻害する能力を測定する方法を記載する。Ｔ細胞活性化または増殖およびサイトカイン産生は多くの場合、自己免疫疾患の重要な要素であるので、実施例Ｆで記載されるアッセイによって提供されるデータは、本明細書中で記載されるものなどの自己免疫疾患をはじめとするＴ細胞増殖およびサイトカイン産生に関連する疾患の治療における式Ｉの化合物の有用性を裏付ける。
【０２３６】
Ｂ細胞も、アイソタイプスイッチングと称するプロセスにおいて、抗体（Ａｂ）アイソタイプと呼ばれる特定のタイプの免疫グロブリンの産生についてサイトカインに決定的に依存する。時間とともに、アイソタイプスイッチングは、タンパク質で免疫化されて抗体を産生するマウスにおいて観察され得、これをその後定量化することができる（Shi  et  al,  1999  Immunity  10:197-206）。実施例Ｇは、タンパク質免疫化に反応してサイトカインで刺激されたＡｂアイソタイプの産生を阻害する式Ｉの化合物の能力を測定する方法を記載する。Ｂ細胞に影響を及ぼす式Ｉの化合物の能力は、病原性Ｂ細胞およびＡｂ応答に一部関連すると考えられる疾患を含む自己免疫および炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を支持する。そのような疾患の例としては、狼瘡、多発性硬化症および関節リウマチが挙げられる。
【０２３７】
実施例Ｈは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のＴ細胞媒介性マウスモデルにおける式Ｉの化合物の有効性を測定する方法を説明する。さらに、実施例Ｉは、疾患が中枢神経系（ＣＮＳ）タンパク質に対する免疫応答を生じることに起因する第２のＥＡＥモデルにおける式Ｉの化合物の有効性を測定する方法を説明する。ＥＡＥは多発性硬化症（ＭＳ）の病理学的特徴の多くを模倣し、これらのモデルは、ヒト疾患およびその治療のモデルとするために広く使用される。
【０２３８】
Ｔ細胞は自己免疫疾患である炎症性腸疾患（ＩＢＤ）にも関与する。実施例Ｊは、この疾患のＴ細胞媒介性モデルにおける式Ｉの化合物の有効性を測定する方法を説明する。
【０２３９】
狼瘡は、異常なＴおよびＢ細胞応答によって特徴付けられる自己免疫疾患である。特に、狼瘡患者は、サイトカインレベルの上昇および抗核抗体（Ａｂ）の量の増加を示し得る。狼瘡では、Ａｂは腎臓で堆積し得、組織損傷を媒介し、腎炎をもたらし得る。実施例Ｋは狼瘡のマウスモデルを説明し、抗ＤＮＡ  Ａｂの産生を減少させ、また腎障害の測定基準であるタンパク尿を減少させる式Ｉの化合物の有効性を測定する方法を提供する。
【０２４０】
本発明の特定の化合物はＰＩＭ−１の阻害剤であり、したがって、ガン、例えば、血液ガンおよび固体腫瘍（例えば、乳ガン、結腸ガン、グリオーマ）などの、ＰＩＭ−１によって媒介される疾患および障害の治療で有用である。
【０２４１】
血液ガンの例としては、限定されるものではないが、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。血液ガンのさらなる例としては、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）および突発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）が挙げられる。式Ｉの化合物で治療することができるある特定のガンは、血液学的起源のガン、例えば限定されないが、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のガンである。
【０２４２】
したがって、本発明のさらなる実施形態は、ガンを治療することを、それを必要とするほ乳動物において行う方法であって、それを必要とするほ乳動物に式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、ガンは血液学的起源のものである。１つの実施形態において、ガンはＴ細胞由来である。１つの実施形態において、ガンはＢ細胞由来である。
【０２４３】
腫瘍内科学の分野で、各ガン患者を治療するために異なる治療形態の組み合わせを使用することが通常の慣行である。腫瘍内科学では、本発明の組成物以外のそのような共同治療の他の要素（複数可）は、例えば、外科手術、放射線治療、化学療法、シグナル変換阻害剤および／または単クローン性抗体であってよい。式Ｉの化合物は、したがって、ガン治療に対するアジュバントとしても有用であり得、すなわち、１以上のさらなる薬物と、例えば、同じまたは異なる作用機序によって機能する化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
【０２４４】
したがって、本発明のさらなる態様は、ガンを治療する方法であって、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質(intercalating  antibiotics)、成長因子阻害剤、シグナル変換阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体修飾薬、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、細胞分裂阻害剤抗アンドロゲン薬、標的抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される１以上の薬剤と組み合わせた１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【０２４５】
本発明の化合物は、同一または異なる作用機序によって機能する１以上のさらなる薬物、例えば抗炎症化合物、免疫抑制化合物または免疫除去剤（immunodepleting  agent）と組み合わせて用いることもできる。
【０２４６】
本発明の化合物は、共に、単一医薬組成物で、又は別々に投与し得、別々に投与される場合は、同時または任意の順序で順次に起こり得る。そのような順次投与は時間が接近していても、離れていてもよい。
【０２４７】
本明細書中で用いられる場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療または緩和または方策を指す。有益または望ましい臨床結果としては、限定されるものではないが、障害もしくは状態と関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の縮小、疾患の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解（部分的であるかまたは全体的であるかを問わない）が挙げられ、検出可能であるか、または検出可能でないかを問わない。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比較して、延長した生存も意味し得る。
【０２４８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書中で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびガン）を予防するために有用である。本明細書中で用いられる「予防する」という用語は、本明細書中で記載される疾患もしくは状態、またはその症状の発症、再発または拡散の全体的または部分的な予防を意味する。
【０２４９】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とするほ乳動物に投与される場合に、（ｉ）ＰＩＭ−１および／もしくはＰＩＭ−２および／もしくはＰＩＭ−３キナーゼが関与する特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１以上の症状を減弱、改善、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中で記載される特定の疾患、状態、または障害の１以上の症状の発症を予防または遅延するのに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、病状およびその重篤度、治療を必要とするほ乳動物が何であるか（例えば、体重）など要因に依存して変化するが、それでも当業者が規定通りに決定することができる。
【０２５０】
本明細書中で用いられる場合、「ほ乳動物」という用語は、本明細書中で記載される疾患を有するかまたは発症する危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトをはじめとする霊長類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２５１】
本発明の化合物は、任意の便利な経路によって、例えば、胃腸管（例えば、経直腸または経口的に）、鼻、肺、筋肉組織もしくは血管系中に、または経皮的もしくは皮膚に投与することができる。化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、医薬品における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤を含んでもよい。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態である。そのような組成物は本発明のさらなる態様を形成する。好適な経口投薬形態の一例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本発明の化合物を、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合して含む錠剤である。粉状成分をまず一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。結果として得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来の装置を用いて錠剤形態に圧縮する。エアロゾル処方は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸塩緩衝液中に溶解させ、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を所望により添加することによって調製することができる。溶液を典型的には、例えば０．２ミクロンフィルターを用いてろ過して、不純物および汚染物質を除去する。
【０２５２】
別の処方は、本明細書中で記載される化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製することができる。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel,  Howard  C.,  et  al.,  Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems.  Philadelphia:  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  2004;  Gennaro,  Alfonso  R.,  et  al.  Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy.  Philadelphia:  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  2000;およびRowe,  Raymond  C.  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients.  Chicago,  Pharmaceutical  Press,  2005で詳細に記載されている。処方はさらに、１以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味矯臭剤、希釈剤および薬物（すなわち、本明細書中で記載される化合物もしくはその医薬組成物）の美しい体裁を提供する他の公知の添加剤または医薬品（すなわち、医薬）の製造における助剤も含んでもよい。
【０２５３】
したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を薬剤的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０２５４】
別の態様によれば、本発明は、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ介在性状態の治療などの療法における使用のための式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２５５】
さらなる態様によると、本発明は、本明細書中で前記定義のような、ＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼ介在性状態の治療で使用するための式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２５６】
本発明の別の態様は、炎症性および自己免疫疾患の治療で使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施形態において、疾患は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、乾癬および関節リウマチから選択される。
【０２５７】
本発明の別の態様は、ガンの治療で使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施形態において、ガンは血液学的起源のものである。１つの実施形態において、ガンはＴ細胞由来である。１つの実施形態において、ガンはＢ細胞由来である。
【０２５８】
本発明の別の態様は、炎症性および自己免疫疾患の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。１つの実施形態において、疾患は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、乾癬および関節リウマチから選択される。
【０２５９】
本発明の別の態様は、ガンの治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２６０】
本明細書中で使用される略語は以下の定義を有する：
【表１】
0006039585.tif 000087
【実施例】
【０２６１】
以下の実施例は本発明を例示説明する。後述する実施例において、別段の指示がない限り、全ての温度は摂氏度で記載する。別段の指示がない限り、試薬をAldrich  Chemical  Company、Acros、Lancaster、TCIまたはMaybridgeなどの商業的供給業者から購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンはAldrichからSure  sealビンに入ったものを購入し、別段の指示がない限り、受け取ったままの状態で使用した。
【０２６２】
後述する反応は一般的に窒素もしくはアルゴンの正圧下または乾燥管を使用して（特に記載しない限り）無水溶媒中で実施し、反応フラスコには基質および試薬をシリンジにより導入するためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具をオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム（製造業者：Dyax  Corporation）またはシリカSepPakカートリッジ（Waters）上でカラムクロマトグラフィーを実施した。別段の指示がない限り、キラルクロマトグラフィーは、Chiraltech（登録商標）カラム上で実施した。
【０２６３】
実施例Ａ
酵素ＰＩＭ−１アッセイ
ＰＩＭ−１活性を測定するためのアッセイは、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰからPIM2tide基質への［３３Ｐ］ＰＯ４の取り込みおよびWhatman  P81（ホスホセルロース）フィルタープレート上への放射標識ペプチドの捕獲に基づく。放射標識産物の量を次いで液体シンチレーションカウンティイングによって測定する。最終緩衝液条件は次のとおりであった：２０ｍＭのＫ＋ＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ。アッセイ混合物は、３５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、７．５μＭのPIM2tideおよび０．２５ｎＭのＰＩＭ−１を５０μＬの合計重量中に含んでいた。インキュベーションを６０分間２２℃で実施し、７５μＬの２００ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４でクエンチし、Whatman  P81プレートを通してろ過し、２００ｍＭのＨ３ＰＯ４で洗浄した（１×２００μＬおよび５×１００μＬ）。５０μＬの液体シンチレーションカクテルを次いでウェルごとに添加し、プレートをTopCount  NXTを用いて３０ｓ／ウェルでカウントした。
【０２６４】
ＩＣ５０測定：
化合物を５００μＭの中間体希釈からの３倍段階希釈を実施することによりＤＭＳＯ中５０×最終濃度で調製して、１０μＭの高用量を有する１０点投薬曲線（10-point  dosing  curve)を得た。これらの１μＬアリコートを次いで前記アッセイ混合物に移して、２％のＤＭＳＯの最終濃度を得た。各アッセイプレート中には、そのプレートを検証するために、標準または参照化合物が典型的に含まれていた。各プレートについて、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）値を各ウェルについて算出した。標準的４パラメータロジスティックモデルを用いてＰＯＣ値からＩＣ５０値を推定した。ＩＣ５０は、ＰＯＣが適合曲線の５０に等しい阻害剤の濃度と定義される。このアッセイで試験された化合物の平均ＩＣ５０値を表１に記載する。
【０２６５】
実施例Ｂ
ＰＩＭ−２アッセイ
実施例Ａで記載されているようにして、４μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、１．０μＭ  PIM2tideおよび１．５ｎＭ  ＧＳＴ標識組換え完全長ヒトＰｉｍ−２をＰＩＭ−１の代わりに使用して、アッセイを実施した。このアッセイで試験した化合物の平均ＩＣ５０値を表１に記載する。
【０２６６】
実施例Ｃ
ＰＩＭ−３アッセイ
実施例Ａで記載されているようにして、３０μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、３．７５μＭのPIM2tideおよび０．５ｎＭの組換えラットＰＩＭ−３をＰＩＭ−１の代わりに使用して、アッセイを実施した。このアッセイで試験した化合物の平均ＩＣ５０値を表１に記載する。
【表２−１】
0006039585.tif 000088
【表２−２】
0006039585.tif 000089
【表２−３】
0006039585.tif 000090
【表２−４】
0006039585.tif 000091
【表２−５】
0006039585.tif 000092
【表２−６】
0006039585.tif 000093
【表２−７】
0006039585.tif 000094
【表２−８】
0006039585.tif 000095
【０２６７】
実施例Ｄ
細胞増殖アッセイ
ＪＡＫ２駆動型細胞系（JAK2-driven  cell  line）における複数のＰＩＭ阻害剤の抗増殖活性測定のためのアッセイを次のようにして実施する。細胞を９６ウェルプレートに９５μＬ中１０，０００細胞／ウェルの初期密度で蒔く。３倍段階希釈を実施することによってＤＭＳＯ中２０×最終濃度で化合物を調製して、１０００μＭの高用量を有する１０点投薬曲線を得る。これらの希釈物のアリコート（５μＬ）を次いで、細胞を含む９６ウェルプレートの適切なウェルに移して、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。細胞を次いで化合物とともに７２時間３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートする。CelltiterBlue試薬（Promega、カタログ番号：Ｇ８０８０）を次いで添加し（２０μＬ／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２にて、分析される細胞系に応じて１〜８時間インキュベートする。プレートを次いで、蛍光プレートリーダー（モデル：Gemini  [Molecular  Devices]；設定：５６０ｎｍ（Ｅｘ）／５９０ｎｍ（Ｅｍ）５７０ｎｍ（カットオフ）［CellTiter  Blue  Assay］を用いて定量化する。
【０２６８】
各ウェルの値を次いで未処理対照に対するパーセント（ＰＯＣ）に変換する。これらのＰＯＣ値を次いで化合物濃度の関数としてプロットする。４パラメータ曲線フィッティング分析を各化合物希釈度について実施し、ＩＣ５０値をこの曲線から算出する。アッセイで用いることができる細胞の例を以下に記載する（全てATCC（登録商標）から商業的に入手可能である）。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【表３】
0006039585.tif 000096
【０２６９】
実施例Ｅ
Ｔ細胞インビトロ機能アッセイ
本発明の化合物の効果を評価するために使用することができるインビトロアッセイを、下記アッセイＡ、Ｂ、ＣおよびＤで説明する。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（Jackson  Laboratories、カタログ番号０００６６４）の赤血球を除去した脾細胞から、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キット（Miltenyi、カタログ番号１３０−０９０−８６０）を使用して単離する。
【０２７０】
アッセイ（Ａ）で、精製したＣＤ４＋Ｔ細胞を９６ウェルプレート中、９０μＬ中９００００細胞／ウェルで蒔く。化合物の希釈系列をＤＭＳＯ中１００×最終濃度で調製し、次いで完全培地中に１０倍希釈する（１０×ストック）。１０μＬの１０×化合物ストックを、細胞を含む９６ウェルプレートの適切なウェルに添加し、１時間、３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートする。細胞／化合物混合物を次いで抗ＣＤ３ｍＡｂ（１μｇ／ｍＬ；BD  Pharmingen、カタログ番号５５３０５７）でコーティングされた９６ウェルプレートに移し、可溶性抗ＣＤ２８ｍＡｂ（１μｇ／ｍＬ；BD  Pharmingen、カタログ番号５５３２９４）を添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４０時間培養する。２０μＬの培養物を、製造業者のプロトコルにしたがって、CellTitre-Glo（商標）発光アッセイ（Promega、カタログ番号Ｇ７５７１）を使用した増殖の測定のために取り出す。プレートを、発光プロトコルを用いてPackard  TopCount装置で定量化し、Prismソフトウェアを用いてデータを分析する。
【０２７１】
アッセイ（Ｂ）で、精製されたＣＤ４＋細胞を化合物で処理し、アッセイ（Ａ）について記載したようにして刺激する。４０時間後、上清を、Ｒ＆ＤデュオセットＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＤＹ４０２）を用いてＩＬ−２について分析する。ＥＬＩＳＡプレートを、Molecular  Devices  Versamax  Reader（４５０ｎＭ）およびSoftmax  Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化する。
【０２７２】
アッセイ（Ｃ）で、１，０００，０００細胞／ｍＬの精製されたＣＤ４＋Ｔ細胞を１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（R&D  Systemsカタログ番号４０４−ＭＬ−０１０／ＣＦ）および２μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ（R&D  Systemsカタログ番号ＡＢ−４８５−ＮＡ）と混合し、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングされたプレート中に入れる。５日後、細胞を収集し、洗浄し、一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。翌日、５０，０００細胞を９６ウェルプレートの各ウェル中に蒔く。希釈系列の化合物をＤＭＳＯ中２００×最終濃度で調製し、次いで細胞培養培地中に希釈することによって１０×ストックを調製する。１０μＬの１０×ストックを９６ウェルプレート中の細胞に添加し、２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞／化合物混合物を次いで、０．１μｇの抗ＣＤ３でコーティングされたウェルに移し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。培養上清を１８時間後に取り出し、ＥＬＩＳＡ（R&D  Systemsカタログ番号ＤＹ４０４）によってＩＬ−４レベルについて試験する。ＥＬＩＳＡプレートを、Molecular  Devices  Versamax  Reader（４５０ｎＭ）およびSoftmax  Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化する。
【０２７３】
アッセイ（Ｄ）で、１，０００，０００細胞／ｍＬの精製されたＣＤ４＋Ｔ細胞を１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６（R&D  Systemsカタログ番号４０６−ＭＬ−０２５／ＣＦ）、１ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ（R&D  Systemsカタログ番号３０３−Ｂ２−００２）、２μｇ／ｍＬの抗ＩＬ−４（R&D  Systemsカタログ番号ＡＢ−４０４−ＮＡ）、２μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ（R&D  Systemsカタログ番号ＡＢ−４８５−ＮＡ）と混合し、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングされたプレートに入れる。４日後、細胞を収集し、洗浄し、１００，０００細胞を９６ウェルプレート中に蒔く。希釈系列の化合物をＤＭＳＯ中２００×最終濃度で調製し、次いで１０×ストックを、細胞培養培地中に希釈することによって調製する。１０μＬの１０×ストックを９６ウェルプレート中の細胞に添加する。２時間後、５０ｎｇのＩＬ−２３（R&D  Systemsカタログ番号１８８７−ＭＬ−０１０／ＣＦ）を各ウェルに添加し、１８時間後、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡ（R&D  Systemsカタログ番号Ｍ２２００）によってＩＬ−２２レベルについて試験する。ＥＬＩＳＡプレートを、Molecular  Devices  Versamax  Reader（４５０ｎＭ）およびSoftmax  Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【０２７４】
実施例Ｆ
Ｔ細胞インビボ機能アッセイ
Ｔ細胞応答に対する式Ｉの化合物の効果は、次の実験によって測定することができる。第０日に、Ｃ５７ＢＬ／６（Jackson  Laboratories  ＃０００６６４、６〜８週令）を、しっぽの付け根で１００μｇのニワトリ卵リゾチーム（ＨＥＬ；Sigma＃Ｌ７７７３）と完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Sigma＃Ｆ５８８１）で免疫化する。第０日に始め、第７日まで継続して、マウスにビヒクル（水）または式Ｉの化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与により１日２回投与する。第７日に、膝窩リンパ節を取り出し、単細胞懸濁液を調製し、２００μＬ中５００，０００細胞を、表示された用量のＨＥＬペプチドを含む９６ウェルプレート中で活性化する。７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーションした後、上清をＩＦＮγＥＬＩＳＡ（R&D  Systemsカタログ番号ＭＩＦ００）のために収集し、CellTitre-Glo（商標）発光アッセイ（Promega、カタログ番号Ｇ７５７１）を用いて増殖を評価し、両アッセイは製造業者のプロトコルにしたがって実施する。ＥＬＩＳＡプレートをMolecular  Devices  Versamax  Reader（４５０ｎＭ）およびSoftmax  Proソフトウェアを用いて標準曲線に対して定量化し；増殖は発光プロトコルを用いてPackard  TopCount装置で定量化することができ、エクセルソフトウェアを用いてデータを分析する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【０２７５】
実施例Ｇ
Ｂ細胞インビボ機能アッセイ
式Ｉの化合物のＢ細胞応答に対する効果は、以下の実験で測定することができる。第０日に、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson  Laboratories  ＃０００６６４、６〜８週令）をしっぽの付け根で、２０μｇのニワトリ卵リゾチーム（ＨＥＬ；Sigma＃Ｌ７７７３）と完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Sigma＃Ｆ５８８１）で免疫化する。マウスを第７日に２０μｇのミョウバン中ＨＥＬ（Pierceカタログ番号７７１６１）で再免疫化する。第０日に開始し、第２８日まで継続して、マウスにビヒクル（水）または式Ｉの化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与によって投与する。血清を第０、７、１４、２１、および２８日に集め、捕捉ＥＬＩＳＡによってＨＥＬ特異的全ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３抗体産生について分析する（抗体はInvitrogenから購入、カタログ番号Ｍ３０００７、Ｍ３２１０７、Ｍ３２３０７、Ｍ３２５０７およびＭ３２６０７）。ＥＬＩＳＡプレートを、Molecular  Devices  Versamaxリーダーを４５０ｎＭで使用して定量化する。各抗体検体の群平均力価をビヒクル対照（＝１００％）に対するパーセントに変換する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【０２７６】
実施例Ｈ
養子移入実験的自己免疫性脳脊髄炎
Ｔ細胞によって誘発される自己免疫疾患に対する式Ｉの化合物の効果は、ヒト多発性硬化症の動物モデルである養子移入ＥＡＥモデルを用いて測定することができる（Brain  (2006),  129,  1953-1971）。このモデルは、ＥＡＥの動物由来のＴ細胞を無病宿主動物に注射することに依存する。この細胞注射は養子移入として当業者に知られている。動物に活性化された脳炎惹起性（encephalogenic）Ｔ細胞を注射することによって、このモデルはＥＡＥ自己免疫疾患の病原性段階に焦点を合わせる。第１４日に、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Taconic  Farms；１０週齢）を、完全フロイントアジュバント中ＭＯＧ（３５−５５）ペプチド（病原性タンパク質）（Hooke  Laboratories、カタログ番号ＥＫ−０１１３）で免疫化する。第３日に、脾臓を収集し、単細胞懸濁液を調製し、次いで５，０００，０００細胞／ｍＬを２０μｇ／ｍＬのＭＯＧ（３３−５５）ペプチド（Open  Biosystems）、３０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２（R&D  Systemsカタログ番号４１９−ＭＬ−０１０）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ抗体（BD  Biosciencesカタログ番号５５４４０８）で、３７℃、５％ＣＯ２にて刺激する。第０日に、１，５００，０００のこれらの細胞をＣ５７ＢＬ／６レシピエントマウスの尾静脈に静脈内注射する。レシピエントマウスをビヒクル（蒸留水；１０ｍｌ／ｋｇ）または式Ｉの化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）の処置群に分け、どちらにも１日２回、２６日間、経口胃管栄養法によって投与する。レシピエントマウスを、第０日から第２６日まで表２に示す臨床採点システムを用いて毎日採点する。本明細書中で記載される化合物は、このモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【表４】
0006039585.tif 000097
【０２７７】
実施例Ｉ
ＭＯＧ（３５−５５）によって誘発された実験的自己免疫性脳脊髄炎
Ｔ細胞およびサイトカインに関連する自己免疫疾患に対する式Ｉの化合物の効果を測定するさらなる方法は、ＭＯＧによって誘発された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを使用する。ＭＯＧによって誘発されたＥＡＥは、ヒト多発性硬化症の動物モデルである（Brain  (2006),  129,  1953-1971）。
【０２７８】
第０日に、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson  Laboratories  ＃０００６６４、６〜８週令）に、（ａ）８ｍｇ／ｍＬのヒト結核菌（m.  tuberculosis）Ｈ３７ＲＡ（Difco、カタログ番号２３１１４１）を含有する不完全フロイントアジュバント（Difco、カタログ番号２６３９１０）および（ｂ）１ｍｇ／ｍＬのＭＯＧ（３５−５５）ペプチド（California  Peptide  Research  Inc）を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の１：１エマルジョンとして調製された１００μＬの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を皮下注射する。第０日および第２日に、マウスに２００ｎｇの百日咳毒素（List  Biological  Laboratories、カタログ番号１８１）を静脈内注射する。第７日にマウスを処置群に無作為割り当てし、これらに第７日から第２７日まで毎日２回、経口胃管栄養法によってビヒクル（蒸留水）または式Ｉの化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与する。マウスを、表３に示す臨床採点システムを用いて第７日から第３７日まで毎日採点する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【表５】
0006039585.tif 000098
【０２７９】
実施例Ｊ
ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ養子移入炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の以下の養子移入モデルを実施して、Ｔ細胞およびサイトカインに関連する自己免疫疾患であるＩＢＤに対する式Ｉの化合物の効果を測定することができる。
【０２８０】
第０日に、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、実施例Ｅで記載されているようにして、メスＢａｌｂ／ｃＡｎＮＣｒｌマウス（Charles  River  Laboratories；１２週齢）の脾臓から単離する。結果として得られた細胞をＣＤ４およびＣＤ４５マーカーに対する蛍光抗体で標識し、蛍光に基づいてＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ細胞についてフローサイトメトリーによって分類する。４００，０００ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉ細胞を次いでC.B17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrlマウス（Charles  River  Laboratories血統コード（strain  code）２３６；１２週齢）に腹腔内注射する。この細胞注射は当業者に「養子移入」として知られている。第２１日に、マウスを、ビヒクル（１％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０１日１回；ＣＭＣ、Sigmaカタログ番号Ｃ９４８１、Ｔｗｅｅｎ８０  Sigmaカタログ番号Ｐ１７５４）または式Ｉの化合物（２００ｍｇ／ｋｇ；１日２回）での経口強制飼養処置のための群に無作為割り当てする。処置を第４２日まで継続した。
【０２８１】
研究の最後に、マウスを屠殺し、それらの結腸の遠位半分を１０％中性緩衝ホルマリン（Richard  Allen  Scientificカタログ番号５３１２０−１）中に入れ、パラフィン包埋し、４μｍの薄片にし、有資格獣医病理学者による分析のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色する。
【０２８２】
それぞれのＨ＆Ｅ染色された切片について、この変化の程度の最も代表的なものと考えられる非正接領域で粘膜筋層から表層筋層の内部境界までの距離を測定することによって粘膜下浮腫を定量化する。粘膜厚さをさらに、全体的な粘膜厚さを最もよく表す切片の非正接領域でも測定する。このパラメータは腺伸長および粘膜過形成を示す。炎症の程度（マクロファージ、リンパ球および多形核白血球（ＰＭＮ）浸潤）は、表４で提供される基準により重篤度スコアを割り当てる。
【表６】
0006039585.tif 000099
【０２８３】
上皮細胞消失／損傷を反映するパラメータは、関与する領域（％）採点法を用いて個々に採点される。採点方法を表５に記載する。
【表７】
0006039585.tif 000100
【０２８４】
関与のパーセントを用いて採点されるパラメータは以下のものを含んでいた：結腸腺上皮喪失（これは腺窩上皮ならびに残りの腺上皮喪失を含む）、結腸びらん（これは、表面上皮の喪失を反映し、一般的に粘膜出血（臨床的および剖検で見られる出血を反映する）を伴う）。３つの採点されたパラメータ（炎症、腺上皮喪失、およびびらん）を最終的に合計して、組織病理学スコアの合計を得、これは全体的な損傷を示し、１５の最大スコアを有する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【０２８５】
実施例Ｋ
ＭＲＬ／ｌｐｒ狼瘡モデル
ＭＲＬ／ｌｐｒは、自己免疫疾患である全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の動物モデルと見なされる（Cohen  and  Maldonado  2003,  Current  Protocols  in  Immunology  Chapter  15,  Unit  15.20）。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスは、活性化リンパ球のアポトーシスにおいて欠陥があり、時間とともに、膨張したリンパ器官によって特徴付けられる自発的で重篤なリンパ増殖性障害、自己抗体産生およびタンパク尿をもたらす腎臓疾患を発症する。ＳＬＥ患者はさらに自己抗体を示し、一部の患者は腎臓疾患を発症する。このＳＬＥモデルにおける式Ｉの化合物の効果を判定するために、以下の実験を実施することができる。
【０２８６】
MRL/MpJ-Fas<lpr>および年齢を一致させたＭＲＬ／ＭｐＪ対照マウス（Jackson  Laboratories、それぞれカタログ番号０００４８５および０００４８６）をビヒクル（１％ＣＭＣ／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０）で１日１回、または式Ｉの化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）で１日２回、１０週間処置する。体重、リンパ節膨張および尿タンパクレベルを毎週モニターする。尿タンパクレベルをBayer  Albustix計量棒（Bayerカタログ番号２１９１）で測定し、表６で提供する尺度にしたがって採点する。
【表８】
0006039585.tif 000101
【０２８７】
抗ｄｓ−ＤＮＡ抗体の血清レベルをＥＬＩＳＡ（Alpha  Diagnostic、カタログ番号５１２０）によって第２８日および実験終了時に測定する。ＥＬＩＳＡプレートを、Molecular  Devices  Versamaxプレートリーダーを使用して４５０ｎＭで定量化し、力価を、Softmax  Proソフトウェアで適合させた４パラメータ曲線を使用して標準曲線に対して計算する。本明細書中で記載される化合物はこのモデルで有効であることが示されたか、または今後示されるであろう。
【０２８８】
調製例Ａ
【化６４】
0006039585.tif 000102
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート
【０２８９】
ステップＡ：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＡ〜Ｄで記載されているようにして調製した。
【０２９０】
ステップＢ：鏡像異性体（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレートの分離：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（１４．５ｇ、４３．３ミリモル）を以下の条件下で分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した：カラム：ＩＣ２０ｍｍ×２５０ｍｍ；流速：６５ｍＬ／分；移動相Ａ：９０％超臨界ＣＯ２；移動相Ｂ：１０％イソプロピルアルコール；ＵＶ検出波長：２１４ｎｍ。ピーク１：保持時間：４．６分；回収：（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５．９７ｇ、１７．８７ミリモル）。ピーク２：保持時間：６．８分；回収：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５．９８ｇ、１７．８９ミリモル）。
【０２９１】
ステップＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＷＯ２００９／１４０３２０Ａ１、実施例Ｄ、ステップＥで記載されているようにして、（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートをラセミベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
【０２９２】
ステップＤ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＥで記載されているようにして、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートをラセミベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
【０２９３】
調製例Ｂ
【化６５】
0006039585.tif 000103
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート
【０２９４】
ステップＡ：１−ベンジル３−メチル３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製：Mendiola,  et  al.,  Organic  Process  Research  &  Development  (2009)  13,  292-296によって記載されているようにして、メチルメタクリレートをメチルアクリレートの代わりに使用し、調製した。
【０２９５】
ステップＢ：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＣ〜Ｄで記載されているようにして調製した。
【０２９６】
ステップＣ：鏡像異性体（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの分離：調製例Ａ、ステップＢで記載されているようにして分離した。
【０２９７】
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＥで記載されているようにして、（Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートをラセミベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
【０２９８】
ステップＥ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＥで記載されているようにして、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートをラセミベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。
【０２９９】
調製例Ｃ
【化６６】
0006039585.tif 000104
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート
【０３００】
ステップＡ：（Ｒ）−３−メタクリロイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６５．００ｇ、３９８．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（６１２．８ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６７．３ｍＬ、４１８．３ミリモル）を急速に滴加し、そして混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。この冷撹拌溶液に、メタクリロイルクロリド（４０．８６ｍＬ、４１８．３ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を急速に滴加し、混合物を周囲温度まで温め、０．５時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、懸濁液を１時間撹拌し、次いでろ過して、所望の生成物を硬質固体ケーキ（６６ｇ）として得た。ろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体残留物を得、これをＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中に溶かし、そしてろ過して、さらなる純粋な所望の生成物（９ｇ）を得た。生成物を合わせて、（Ｒ）−３−メタクリロイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７５ｇ、８１％収率）を得た。
【０３０１】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（Ｒ）−３−メタクリロイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１３５．００ｇ、５８３．７９ミリモル）およびＴＦＡ（４．４９７ｍＬ、５８．３７９ミリモル）の無水トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、１０℃未満でＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１９４．１６ｍＬ、７５８．９３ミリモル）を急速に滴加し、そして混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をろ過し、ろ液を４Ｎ  ＨＣｌで抽出した（３×２５０ｍＬ）。水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性にしてｐＨ１０にした。塩基性中性層を酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１４５ｇ、３９９ミリモル、６８％収率）を暗色油状物として得た。
【０３０２】
ステップＣ：（Ｒ）−ベンジル３−メチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１４５．５０ｇ、３９９．２５ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（３３．５４ｇ、３９９．２５ミリモル）の無水ＤＣＥ（１０００ｍＬ）中懸濁液に周囲温度でベンジルクロロホルメート（１３４．８７ｍＬ、９５８．１９ミリモル）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液を滴加し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、濃厚黄色残留物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−ベンジル３−メチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８５．１ｇ、２０８．３５ミリモル、５２．２％収率）を得た。
【０３０３】
ステップＤ：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸の調製：２Ｎ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏの溶液（２６．４３ｇ、６２９．８ミリモル）に、３０％Ｈ２Ｏ２（５１．９４ｍＬ、５０３．９ミリモル）を０℃で添加した。この撹拌冷混合物に、（Ｒ）−ベンジル３−メチル−３−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０２．９ｇ、２５１．９ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物に、亜硫酸ナトリウム（７９．３８ｇ、６２９．８ミリモル）の水（１５０ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、固体硫酸水素カリウムで酸性化してｐＨ３未満にし、酢酸エチルで抽出し（３×５００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、固体残留物（６０ｇ）を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサンの混合物（２５０ｍＬ／８００ｍＬ）中に還流加熱しながら溶解させた。完全に溶解させた後、混合物を一晩冷却して、白色粒状結晶を得た。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、再度結晶化条件に付して、５ｇのさらなる固体を得た。酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍｌ／６００ｍＬ）を使用して合わせた固体を再度結晶化条件に付して、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸を得た（４０ｇ、１６３．７ミリモル、６５％収率；＞９９％ｅ．ｅ．）。キラルＨＰＬＣ方法：１００Ａ、ＩＳＯ  Ｃｏｌ  ２  ＡＤＨ（１０．５２５分（Ｒ）；１２．１１０分（Ｓ））。
【０３０４】
ステップＥ：（Ｓ）−ベンジル３−カルバモイル−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（３２．８７ｇ、１２４．８ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２９．９７ｇ、１３７．３ミリモル）の酢酸エチル（２００ｍＬ）中混合物に、ピリジン（１２．６２ｍＬ、１５６．１ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。２８〜３０％ｗ／ｗのＮＨ４ＯＨ／水溶液（２１．７９ｍＬ、１６２．３ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ベンジル３−カルバモイル−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３１．３０ｇ、１１９．３ミリモル、９５．６％収率）を油状物として得た。
【０３０５】
ステップＦ：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中（Ｓ）−ベンジル３−カルバモイル−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３５．６１ｇ、１３５．８ミリモル）に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５８．３８ｇ、１３５．８ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間、次いで８６℃（浴）で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、濃ＨＣｌ（１４．８５ｇ、４０７．３ミリモル）およびエーテル（２００ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、Ｋ２ＣＯ３（４６．９１ｇ、３３９．４ミリモル）によって塩基性化した。結果として得られた溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（３７．０４ｇ、１６９．７ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４２．３０ｇ、１２６．５ミリモル、９３．２％収率）を油状物として得た。
【０３０６】
ステップＧ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２９．３５ｇ、８７．７７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．６７０ｇ、４．３８８ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物に水素（１気圧）を装入し、そして周囲温度で一晩撹拌した。触媒をろ過によって除去し、エタノールで洗浄した（２×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（１７．１３ｇ、８５．５３ミリモル、９７．４５％収率）を油状物として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋１）が検出された。
【０３０７】
調製例Ｄ
【化６７】
0006039585.tif 000105
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート
調製例Ｃで記載されているようにして、ステップＡで（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンを（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの代わりに使用して調製した。
【０３０８】
調製例Ｅ
【化６８】
0006039585.tif 000106
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１および３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２の調製
【０３０９】
ステップＡ：ピロリジン−３−オン塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１２．５０ｇ、６７．４９ミリモル）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（８４．３６ｍＬ、３３７．４ミリモル）を周囲温度で添加した。反応物を３時間撹拌した。沈殿物をろ過して、ピロリジン−３−オン塩酸塩（７．４ｇ、６０．９ミリモル、９０．２％収率）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０３１０】
ステップＢ：１−ベンジルピロリジン−３−オンの調製：ピロリジン−３−オン塩酸塩（７．４０ｇ、６０．９ミリモル）のＤＣＥ（１２２ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル（２３．９ｍＬ、１３７ミリモル）、続いて塩化ベンジル（８．６３ｇ、６８．２ミリモル）を周囲温度で添加した。反応物を７０℃まで２時間加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、１−ベンジルピロリジン−３−オン（１０．０１ｇ、５７．２ミリモル、９３．９％収率）を得た。
【０３１１】
ステップＣ：（＋／−）１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オールの調製：−２０℃の１−ベンジルピロリジン−３−オン（９．９８ｇ、５７．０ミリモル）のＴＨＦ（５７．０ｍＬ）中溶液に１．４ＭのＭｅＭｇＢｒ（８５．４ｍＬ、１２０ミリモル）を添加した。添加が完了したら、氷浴を除去し、反応物を周囲温度まで温め、次いで水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌した。微粒子を有する分離できないエマルジョンが形成した。反応混合物を真空下でろ過し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、（＋／−）１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール（６．１０ｇ、３１．９ミリモル、５６．０％収率）を得た。
【０３１２】
ステップＤ：（＋／−）３−メチルピロリジン−３−オールの調製：１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オール（５．８０ｇ、３０．３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９．６８ｇ、９．１０ミリモル）のメタノール（３５ｍＬ）中溶液をギ酸アンモニウム（１９．１ｇ、３０３ミリモル）で処理した。結果として得られた黒色懸濁液を一晩穏やかに還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却させ、Celite（登録商標）床を通して濾過した。ろ液を真空中で蒸発させて、（＋／−）３−メチルピロリジン−３−オールを暗色油状物として得た。
【０３１３】
ステップＥ：１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オールの調製：３−メチルピロリジン−３−オール（１．４１ｇ、１３．９ミリモル）、（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４．３０ｇ、１２．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９ミリモル）のＴＨＦ（６９．７ｍＬ、１３．９ミリモル）中混合物を密封管中で５０℃まで一晩加熱した。反応物をろ過し、減圧下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、３００ｇ、２５カラム体積にわたり１０％ＭｅＣＮ／水→９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製して、１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オール（２．０１ｇ、４８．９％収率）を得た。
【０３１４】
ステップＦ：１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オールのジアステレオマー１および２の分離：１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オール（２．０１ｇ）のジアステレオマー混合物を以下の条件下で分取キラル超臨界流体クロマトグラフ分離に付した：カラムＡＤＨ２０ｍｍ×２５０ｍｍ；流速：５０ｍＬ／分移動相Ａ：超臨界ＣＯ２；移動相Ｂ：メタノールと０．５％ジエチルアミン；勾配：１０％移動相Ｂアイソクラチック；ＵＶ検出波長：２１４ｎｍ。ピーク１（ジアステレオマー１）：保持時間：８．３分；（０．６４３ｇ）。ピーク２（ジアステレオマー２）：保持時間９．２分（０．６９６ｇ）。
【０３１５】
ステップＨ：３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１の調製：１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オールのジアステレオマー１（０．５５０ｇ、１．８６６ミリモル）のｓｅｃ−ブタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．８７８６ｍＬ、２７．９９ミリモル）を添加し、そして１２５℃で一晩攪拌した。反応物をメタノール（３×３０ｍＬ）から濃縮して、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１（０．５８０ｇ、１．９９８ミリモル、１０７．１％収率）を得た。
【０３１６】
ステップＩ：３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２の調製：ステップＨで記載されるようにして、ステップＧからのジアステレオマー２をジアステレオマー１の代わりに使用して調製して、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２（０．６２８ｇ、２．１６３ミリモル、１１０．９％収率）を得た。
【０３１７】
調製例Ｆ
【化６９】
0006039585.tif 000107
３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１および３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２の調製
調製例Ｅで記載されているようにして、ステップＥで（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。
【０３１８】
実施例１
【化７０】
0006039585.tif 000108
（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３１９】
ステップＡ：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製：６−クロロニコチンアルデヒド（５．９３ｇ、４１．９ミリモル）およびＣｓＦ（１．２７ｇ、８．３８ミリモル）のＤＭＥ（３５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９．８２ｍＬ、６２．８ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。水中１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（８．８ｇ、９９．３％）を油状物として得た。
【０３２０】
ステップＢ：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４．００ｇ、１７．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．７６ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１７ｍＬ、１８．８６ミリモル）を−４０℃で添加し、反応物を−４０℃で１時間攪拌した。ヘキサン（１５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮して、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６．０ｇ、９７．２％）を黄色固体として得た。
【０３２１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．５５ｇ、１．６０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４０ミリモル）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（０．４２ｇ、２．２４ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を５０℃で２０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．４５ｇ、７４．０％）を白色固体として得た。
【０３２２】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：密封管中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５．７４ｇ、１５．１１ミリモル）および無水ヒドラジン（４．７４ｍＬ、１５１．１ミリモル）のｉ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を１３０℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５．３４ｇ、９４．１％）を白色泡状固体として得た。
【０３２３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．５３ミリモル）および８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．１０５ｇ、０．５３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート（０．１８９ｇ、０．５９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２７ｇ、９３．４％）を灰白色固体として得た。
【０３２４】
ステップＦ：（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０５０ｇ、０．０９２ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（２．３０ｍＬ、９．２２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＡＣＮ（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。形成した固体をろ過により集めて、二塩酸塩としての（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（０．０４３ｇ、９０．５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
実施例２
【化７１】
0006039585.tif 000109
（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３２６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＡ〜Ｅにおいて記載したようにして調製して、ステップＥで７−ブロモキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
【０３２７】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１、ステップＦにおいて記載したようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
実施例３
【化７２】
0006039585.tif 000110
（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３２９】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例２、ステップＡ；０．２５ｇ、０．４２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００４８ｇ、０．０２１ミリモル）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．０１３ｇ、０．０４７ミリモル）、およびシクロプロピルボロン酸（０．０７３ｇ、０．８５ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液を１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２２４ｇ、９５．９％）を固体として得た。
【０３３０】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１、ステップＦにおいて記載したようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
実施例４
【化７３】
0006039585.tif 000111
（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
【０３３２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例２、ステップＡ；０．１８ｇ、０．３０ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２７ｇ、０．６１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊dcm（０．０２４９ｇ、０．０３０ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ミリモル）のＩＰＡ（３ｍＬ）中溶液を１００℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、残留物をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Biotage  SP4ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ）によって直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１５ｇ、８３．２％）を固体として得た。
【０３３３】
ステップＢ：（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩の調製：実施例１で記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
実施例５
【化７４】
0006039585.tif 000112
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３３５】
ステップＡ：８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリンの調製：密封フラスコ中の２−メチルキノリン−８−オール（１０．０ｇ、６２．８２ミリモル）、（ブロモメチル）シクロプロパン（１７．０ｇ、１２５．６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１７．８０ｇ、１２８．８ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を８８℃で２日間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、アセトンを減圧下で除去した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリン（１３．２ｇ、９８．５％）を固体として得た。
【０３３６】
ステップＢ：８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリン（３．００ｇ、１４．１ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（１．８７ｇ、１６．９ミリモル）を添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（３．１ｇ、９７．０％）を固体として得た。
【０３３７】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１、ステップＥ〜Ｆで記載されるようにして、８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに用いて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
実施例６
【化７５】
0006039585.tif 000113
８−メトキシ−２−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン
実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されるようにして、ステップＣでピロリジンを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
実施例７
【化７６】
0006039585.tif 000114
（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール
実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、ステップＣで（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
実施例８
【化７７】
0006039585.tif 000115
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３４１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：鏡像異性体的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（混合物を実施例１、ステップＡ〜Ｅにおいてと同様にして調製した）からキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。分析クロマトグラフィーの条件：（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの保持時間＝６．５３分；（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの保持時間＝７．０２分；ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨと０．１％ＤＥＡ（３．０ｍＬ／分）。出口圧力：１００バール。分取クロマトグラフィーの条件：ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies  ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨと０．１％ＤＥＡ（５０ｍＬ／分）。出口圧力：１００バール。
【０３４２】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０７４ｇ、０．１４ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（２．７３ｍＬ、１３．６ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＡＣＮ（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集めて、２ＨＣｌ塩としての（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（０．０６６ｇ、９３．９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
実施例９Ａ
【化７８】
0006039585.tif 000116
方法Ａ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製
【０３４４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：鏡像異性体的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例１、ステップＡ〜Ｅにおいてと同様に調製）からキラルＳＦＣによって分離した（分析クロマトグラフィーの条件：（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの保持時間＝６．５３分；（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーの保持時間＝７．０２分；ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨと０．１％ＤＥＡ（３．０ｍＬ／分）。出口圧力：１００バール。分取クロマトグラフィーの条件：ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies  ２０ｍｍ×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨと０．１％ＤＥＡ（５０ｍＬ／分）。出口圧力：１００バール）。
【０３４５】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０６１ｇ、０．１１ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（２．２５ｍｌ、１１．２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をＡＣＮ（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。結果として得られた固体をろ過により集めて、二塩酸塩としての（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（０．０５２ｇ、８９．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
実施例９Ｂ
【化７９】
0006039585.tif 000117
方法Ｂ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製
【０３４７】
ステップＡ：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：メチル６−クロロニコチネート（１５０．０ｇ、８７４．２ミリモル）およびＣｓＦ（１．７３ｇ、１１．３６ミリモル）のＤＭＥ（４８０ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１３８．９ｍＬ、９３９．８ミリモル）を滴加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。水中４Ｎ  ＨＣｌ（６５５．７ｍＬ、２６２３ミリモル）を添加し、そして混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をベンゼン（２００ｍＬ）中に溶解させ、次いでディーン・スターク装置中、水／ベンゼンによって脱水した。１８時間後、混合物を減圧下で蒸留して、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１７１ｇ、９３．３％）を白色固体として得た。
【０３４８】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製：オートクレーブ中で、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４６．８ｇ、２２３．３ミリモル）および１．０Ｍ  ＫＯｔＢｕ（４．４７ｍＬ、４．４７ミリモル）のＩＰＡ中ｔ−ＢｕＯＨ（１３６ｍＬ）およびトルエン（３４ｍＬ）中溶液に、ジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル］［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（０．２７３ｇ、０．２２ミリモル）（Strem  Chemicals）を添加した。反応混合物を３サイクルの真空−窒素での充填によって脱気した。水素をオートクレーブ中に３００ｐｓｉ（約２０６８ｋＰａ）の圧力で導入し、次いで停止弁をゆっくり解放することによって２０ｐｓｉ（約１３８ｋＰａ）に減じた。この手順を３回繰り返した後、オートクレーブを水素で３００ｐｓｉ（約２０６８ｋＰａ）まで加圧した。反応混合物を周囲温度で４日間激しく撹拌した（内部圧力が２００ｐｓｉより低くなったら、３００ｐｓｉ（約２０６８ｋＰａ）まで圧力を再度加えた）。圧力を解放し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３：１ＤＣＭ／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４６．７６ｇ、９９．０％）を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel  ＯＤ−Ｈ、９０％ヘキサン：１０％（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）（１．０ｍＬ／分）、８６．４％ｅ．ｅ．（Ｓ）鏡像異性体）によって測定した。（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９７．８ｇ、４６２ミリモル、７６％ｅ．ｅ．）を還流加熱しながら４．５％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）（２１７０ｍＬ）中に溶解させた。完全に溶解させた後、周囲温度まで一晩ゆっくりと冷却した。結果として得られた固体をろ過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（６２．５ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel  ＯＤ−Ｈ、９０％ヘキサン：１０％（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）（１．０ｍＬ／分）、９８．８％ｅ．ｅ．（Ｓ）−鏡像異性体）によって測定した。
【０３４９】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの調製：（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（５０．０ｇ、２３６．３ミリモル）およびルチジン（３３．０３ｍＬ、２８３．６ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．７４ｍｌ、２６０．０ミリモル）をゆっくりと−４０℃で添加した。反応混合物を−４０℃で３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７９．８ｇ、９８．３％）を白色固体として得た。
【０３５０】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７９．８ｇ、２３２ミリモル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（５１．９ｇ、２７９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（４４．９ｇ、３２５ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を５６℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、濃厚な油状物を得た。油状物をエーテル（２００ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。溶液を約２００ｍＬまで濃縮し、周囲温度で１時間撹拌した。ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、結果として得られた固体をろ過により集めて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（６８．２ｇ、７７．３％）を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel  ＯＤ−Ｈ、９０％ヘキサン／１０％（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）（１．０ｍＬ／分）、＞９９％ｄ．ｅ．（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー）によって測定した。
【０３５１】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（６８．５ｇ、１８０．４ミリモル）および無水ヒドラジン（５６．６１ｍＬ、１８０４ミリモル）のｉ−ＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を１０６℃にて密封したフラスコ中で１６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（６８．１ｇ、９５．６％）を白色泡状固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣによって決定した（Chiralcel  ＯＤ−Ｈ、９０％ヘキサン／１０％（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）（１．０ｍＬ／分）、＞９９％ｄ．ｅ．（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー）。
【０３５２】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２７９ｇ、０．６７ミリモル）および８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．１２５ｇ、０．６７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート（０．２５９ｇ、０．８０ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０：１酢酸エチル／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１４０ｇ、３８．６％）を固体として得た。
【０３５３】
ステップＧ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１４０ｇ、０．２６ミリモル）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（５．１６ｍｌ、２５．８０ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、固体を得た。固体をＡＣＮ（５ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌した。固体をろ過により集め、乾燥して、二塩酸塩としての（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（０．１０４ｇ、７８．２％）を固体として得た。比旋光度：［α］２４Ｄ＝−１．０１°（ｃ＝１．０１、ＭｅＯＨ）。
【０３５４】
実施例１０
【化８０】
0006039585.tif 000118
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例８で記載されているようにして、ステップＡでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例５、ステップＡ〜Ｃにおいてと同様に調製）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、キラル分離中にピーク１を単離して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例１１
【化８１】
0006039585.tif 000119
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ａで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例５、ステップＡ〜Ｃにおいてと同様に調製）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＡのキラル分離中にピーク２を単離して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例１２
【化８２】
0006039585.tif 000120
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
実施例８、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例３、ステップＡ）でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ステップＡのキラル分離中にピーク１を単離して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例１３
【化８３】
0006039585.tif 000121
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
実施例８、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例３、ステップＡ）でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ステップＡのキラル分離中にピーク２を単離して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例１４
【化８４】
0006039585.tif 000122
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
実施例８、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例４、ステップＡ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＡのキラル分離中にピーク１を単離し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１５
【化８５】
0006039585.tif 000123
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
実施例９Ａ、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例４、ステップＡ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＡでキラル分離中にピーク２を単離して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例１６
【化８６】
0006039585.tif 000124
（３Ｒ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドと置換して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１７
【化８７】
0006039585.tif 000125
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
【０３６２】
ステップＡ：メチル６−ヒドラジニルニコチネートの調製：メチル６−フルオロニコチネート（１３．９ｇ、８９．６０ミリモル）およびヒドラジン（５．６２５ｍｌ、１７９．２ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を５６℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、水（２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、メチル６−ヒドラジニルニコチネート（１３．４ｇ、８９．５％）を固体として得た。
【０３６３】
ステップＢ：（Ｅ）−メチル６−（２−（（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ニコチネートの調製：メチル６−ヒドラジニルニコチネート（１．００ｇ、５．９８ミリモル）および８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒド（１．２８ｇ、５．９８ミリモル）の無水エタノール（２０ｍＬ）中溶液を周囲温度で４時間撹拌した。形成した固体をろ過によって集め、エタノール（１０ｍＬ）、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−メチル６−（２−（（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ニコチネート（１．７８ｇ、８２．１％）を固体として得た。
【０３６４】
ステップＣ：３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の調製：（Ｅ）−メチル６−（２−（（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ニコチネート（１．７８ｇ、４．９１ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート（１．９０ｇ、５．８９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を除去し、結果として得られた残留物を１：１ヘキサン／エーテル（５０ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で１０分間撹拌した。形成した固体をろ過によって集めた。固体を次いで１：１ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．８２ｇ、１９．６ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。結果として得られた水溶液を飽和硫酸水素カリウムで酸性化してｐＨ約３〜４にした。形成した固体をろ過によって集め、水、１：１ヘキサン／エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（１．５５ｇ、９１．１％）を固体として得た。
【０３６５】
ステップＤ：３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの調製：３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０．６０ｇ、１．７３ミリモル）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５ｇ、２．６０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０３ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．５４ｇ、８０．６％）を固体として得た。
【０３６６】
ステップＥ：１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンの調製：３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０．５４ｇ、１．４０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｎ  ＭｅＭｇＢｒ（２．００ｍＬ、２．７９ミリモル）を−７８℃で添加した。添加後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、周囲温度で２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：１ＤＣＭ／酢酸エチル）によって精製して、１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（０．３８５ｇ、８０．０％）を固体として得た。
【０３６７】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（０．５０２ｇ、２．６９ミリモル）、１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン（０．４６４ｇ、１．３５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、テトライソプロポキシチタン（０．７９ｍＬ、２．６９ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。エタノール（２ｍＬ）およびＮａＢＨ４（０．２０４ｇ、５．３９ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Biotage  SP4ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５ＣＶ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．４８５ｇ、６９．９％）を固体として得た。
【０３６８】
ステップＧ：（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０２８ｇ、０．０５４４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（０．３３ｍｌ、１．６３ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン３ＨＣｌ塩（０．０２７ｇ、９４．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１８
【化８８】
0006039585.tif 000126
（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（ピリジン−３−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
実施例４、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ステップＡで３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
実施例１９
【化８９】
0006039585.tif 000127
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３，４−ジオール
実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、ステップＣで（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
実施例２０
【化９０】
0006039585.tif 000128
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３７２】
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：氷浴上で０℃まで冷却された（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６．０ｇ、３２．２ミリモル）およびＤＩＥＡ（１２．５ｇ、１６．８ｍＬ、９６．６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、ベンジルクロロホルメート（８．７ｇ、７．２ｍＬ、４８．３ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、順次、冷１０％ＨＣｌ水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル（Biotage、６５Ｍ；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、９７％）を得た。
【０３７３】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：氷浴上で０℃まで冷却した水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（１．５ｇ、３７．５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３１．２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。結果として得られた混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で２時間撹拌した。混合物を続いて０℃まで冷却し、ヨードメタン（２．１ｍＬ、３４．３ミリモル）で滴加処理し、そして混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残油をカラムクロマトグラフィー（Biotage、６５Ｍ；１０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７．２ｇ、６９％）を得た。
【０３７４】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：５％Ｐｄ／Ｃ（４．６０ｇ、２．１６ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（７．２ｇ、２１．６ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。混合物を排気し、水素で再充填し、次いで排気し、水素で再充填し、次いで水素雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを通してろ過し、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（４．３ｇ、９９％）を得た。
【０３７５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートの調製：実施例１、ステップＣにおいて記載したようにして、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、４．３７ミリモル）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．２ｇ、６．１１ミリモル）を使用し調製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１．１５ｇ、６７％）を得た。
【０３７６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例１、ステップＤにおいて記載したようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１．１５ｇ、２．９２ミリモル）を使用して調製し、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．０ｇ、８８％）を得た。
【０３７７】
ステップＦ：（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．１４ｇ、０．６２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．２０ｇ、０．５１ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート（０．２０ｇ、０．６２ミリモル）で処理し、周囲温度で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Biotage  SP4、Ｃ−１８  ２５Ｍ；１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配）によって精製した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Biotage  SP4、Ｃ−１８  ２５Ｍ；１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配）によって精製した。ＴＦＡ塩をメタノール（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌した。固体をろ過により集めて、（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（０．１２９ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例２１
【化９１】
0006039585.tif 000129
（（３Ｒ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）が検出された。
【０３７９】
実施例２２
【化９２】
0006039585.tif 000130
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
実施例９Ａ、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ステップＡでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、キラル分離中にピーク２を単離して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例２３
【化９３】
0006039585.tif 000131
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
実施例８、ステップＡ〜Ｂで記載されるようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＡでキラル分離中にピーク１を単離して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
実施例２４
【化９４】
0006039585.tif 000132
（（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されるようにして、ステップＣで（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８２】
実施例２５
【化９５】
0006039585.tif 000133
２−（６−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８３】
実施例２６
【化９６】
0006039585.tif 000134
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンサン−６−アミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣでｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンサン−６−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８４】
実施例２７
【化９７】
0006039585.tif 000135
１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製して、生成物の混合物を得た。生成物を半分取ＨＰＬＣによって分離して、標記生成物を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８５】
実施例２８
【化９８】
0006039585.tif 000136
２−（６−（１−（３−アミノ−３−メチルピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製し、生成物の混合物を得た。生成物を半分取ＨＰＬＣによって分離して、標記化合物を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）が検出された。
【０３８６】
実施例２９
【化９９】
0006039585.tif 000137
（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３８７】
ステップＡ：２−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリンの調製：３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２．４３ｍＬ、９９．９２ミリモル）の水中６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−ブト−２−エナール（１８．７７ｍＬ、２２９．８ミリモル）を還流で滴加した。反応物を還流で３時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、水酸化アンモニウムで塩基性化して約ｐＨ９にし、そしてＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し、（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン（６．１ｇ、２８．９％）を固体として得た。
【０３８８】
ステップＢ：（（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例５、ステップＡ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで２−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリンを８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
実施例３０
【化１００】
0006039585.tif 000138
２−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
【０３９０】
ステップＡ：２−メチルキノリン−７−カルボン酸の調製：２−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン（５．２ｇ、２４．６ミリモル）および８０％Ｈ２ＳＯ４（１８．１ｇ、１４８ミリモル）の混合物を２３０℃で２０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化して約ｐＨ１２にした。結果として得られた固体をろ過によって除去した。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌによって酸性化して、約ｐＨ３にし、３：１ＤＣＭ／ＩＰＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、２−メチルキノリン−７−カルボン酸（３．３ｇ、７１．６％）を固体として得た。
【０３９１】
ステップＢ：メチル２−メチルキノリン−７−カルボキシレートの調製：２−メチルキノリン−７−カルボン酸（１．００ｇ、５．３４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１ミリモル）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．３５ｍＬ、５．６１ミリモル）を周囲温度で滴加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：５ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル２−メチルキノリン−７−カルボキシレート（０．９９ｇ、９２．１％）を固体として得た。
【０３９２】
ステップＣ：メチル２−ホルミルキノリン−７−カルボキシレートの調製：メチル２−メチルキノリン−７−カルボキシレート（０．９９ｇ、４．９２ミリモル）のジオキサン（６０ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（０．６６ｇ、５．９０ミリモル）を添加し、混合物を還流で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル２−ホルミルキノリン−７−カルボキシレート（０．７５ｇ、７０．８％）を固体として得た。
【０３９３】
ステップＤ：２−（６−（１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボン酸の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例１、ステップＤ；０．４６ｇ、１．０３ミリモル）およびメチル２−ホルミルキノリン−７−カルボキシレート（０．２２ｇ、１．０３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ヨードベンゼンジアセテート（０．４０ｇ、１．２４ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ  ＬｉＯＨ（５．１５ｍＬ、１０．３０ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化して約ｐＨ３にした。結果として得られた固体をろ過により集めて、２−（６−（１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボン酸（０．４５ｇ、７８．５％）を固体として得た。
【０３９４】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（イソプロピルカルバモイル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：２−（６−（１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．１３５ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６ミリモル）およびプロパン−２−アミン（０．０５７ｍｌ、０．６７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Biotage  SP4ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０ＣＶ））によって直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（イソプロピルカルバモイル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０２３ｇ、２８．６％）を固体として得た。
【０３９５】
ステップＦ：２−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（イソプロピルカルバモイル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０２３ｇ、０．０３９ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（０．３９ｍＬ、１．９２ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、２−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩（０．０２３ｇ、９５．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
実施例３１
【化１０１】
0006039585.tif 000139
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０３９７】
ステップＡ：８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例５、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ステップＡで２−ヨードプロパンを（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに使用し、調製した。
【０３９８】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２０Ｄ＝＋２．８３°（ｃ＝１．０７、ＭｅＯＨ）。
【０３９９】
実施例３２
【化１０２】
0006039585.tif 000140
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（実施例５；０．１５ｇ、０．２７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ミリモル）およびトリメチルオルトホルメート（０．５９ｍＬ、５．４０ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、アセトン（０．３０ｍＬ、０．４１ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を氷浴上で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．５４ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Biotage  SP4、Ｃ−１８  ２５Ｍ；１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配）によって精製した。残留物をメタノール（０．２０ｍＬ）中で撹拌し、ジエチルエーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（０．５０ｍＬ）中に溶解させ、ジクロロメタン（０．５０ｍＬ）およびヘキサン（０．５０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−３−アミン（０．４９ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
実施例３３
【化１０３】
0006039585.tif 000141
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
実施例１、ステップＤ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例３４
【化１０４】
0006039585.tif 000142
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｅ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
実施例３５
【化１０５】
0006039585.tif 000143
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｅ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥでジメチルアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
実施例３６
【化１０６】
0006039585.tif 000144
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４０４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例２０で記載されているようにして、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。
【０４０５】
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチルメチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
実施例３７
【化１０７】
0006039585.tif 000145
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−エチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４０７】
ステップＡ：８−エチル−２−メチルキノリンの調製：２−エチルアニリン（４．００ｇ、３３．０ミリモル）の６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）中溶液に（Ｅ）−ブト−２−エナール（６．２０ｍｌ、７５．９ミリモル）を還流で滴加した。反応物を３時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、水酸化アンモニウムで塩基性化して約ｐＨ９にし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、８−エチル−２−メチルキノリン（３．３４ｇ、５９．１％）を固体として得た。
【０４０８】
ステップＢ：８−エチルキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：８−エチル−２−メチルキノリン（３．３４ｇ、１９．５ミリモル）のジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液にＳｅＯ２（２．６０ｇ、２３．４ミリモル）を添加し、混合物を還流温度で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって集め、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、８−エチルキノリン−２−カルボアルデヒド（３．１ｇ、８５．８％）を固体として得た。
【０４０９】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−エチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで８−エチルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例３８
【化１０８】
0006039585.tif 000146
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥでエチルアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
実施例３９
【化１０９】
0006039585.tif 000147
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例３７、ステップＡ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＡで２−シクロプロピルアニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
実施例４０
【化１１０】
0006039585.tif 000148
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例３７で記載されているようにして、ステップＡで２−（トリフルオロメトキシ）アニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例４１
【化１１１】
0006039585.tif 000149
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例３７、ステップＡ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＡで２−イソプロピルアニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例４２
【化１１２】
0006039585.tif 000150
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥでメチルアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
実施例４３
【化１１３】
0006039585.tif 000151
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの代わりに使用し、８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例４４
【化１１４】
0006039585.tif 000152
Ｎ−（２−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）イソブチルアミド
【０４１７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＡ〜Ｅにおいて記載したようにして、ステップＥで７−ブロモキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
【０４１８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−イソブチルアミドキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）、イソブチルアミド（１８．４ｍｇ、０．２１１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（５３．８ｍｇ、０．２５４ミリモル）、およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（１．６１ｍｇ、０．００８５ミリモル）を４０ｍＬのTeflon（登録商標）製キャップ付きバイアル中に量り入れた。バイアルをＮ２でパージし、続いてトルエン（２０ｍＬ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４．５５μＬ、０．０４２ミリモル）を添加した。反応物を密封し、一晩９０℃まで加熱し、その後、ＴＬＣによると反応は完了した。粗反応物を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、９７％収率）を得た。
【０４１９】
ステップＣ：Ｎ−（２−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）イソブチルアミドの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−イソブチルアミドキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を１００ｍＬの一口丸底フラスコ中に量り入れ、そして５ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、続いてＨＣｌ（９３７μＬ、３．７ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、この時点で脱保護は完了しており、明黄色沈殿が形成した。反応物を真空下で濃縮し、Ｎ−（２−（６−（１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）イソブチルアミド（３２ｍｇ、６９％収率）を明黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例４５
【化１１５】
0006039585.tif 000153
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例３７、ステップＡ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＡで２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
実施例４６
【化１１６】
0006039585.tif 000154
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチルアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例４７
【化１１７】
0006039585.tif 000155
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
実施例４８
【化１１８】
0006039585.tif 000156
２−（６−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
【０４２４】
ステップＡ：（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製：オートクレーブ中の１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（実施例９Ｂ、ステップＡ；８５．０ｇ、４０６ミリモル）および１．０ＭのＫＯｔＢｕ（８．１１ｍＬ、８．１１ミリモル）のＩＰＡ中ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（０．９９１ｇ、０．８１ミリモル）（Strem  Chemicals）を添加した。反応混合物を３サイクルの真空−窒素での充填によって脱気した。水素をオートクレーブ中に３００ｐｓｉ（約２０６８ｋＰａ）の圧力で導入し、次いで停止弁をゆっくり解放することによって２０ｐｓｉ（約１３８ｋＰａ）に減じた。この手順を３回繰り返した後、オートクレーブを水素で５２０ｐｓｉまで加圧した。反応混合物を周囲温度で２日間激しく撹拌した（内部圧力が２００ｐｓｉ（約１３６９ｋＰａ）より低くなったら圧力を５２０ｐｓｉ（約３５８５ｋＰａ）まで加えた）。圧力を解放し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３：１ＤＣＭ／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（８３．５ｇ、９７．３％）を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel  ＯＤ−Ｈ、９０％ヘキサン：１０％（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、１．０ｍＬ／分、７７．２％ｅ．ｅ．（Ｒ）鏡像異性体）によって測定した。（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１７１ｇ、８０８ミリモル、７７．２％ｅ．ｅ．）を還流加熱しながら４．５％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）（３４１０ｍＬ）中に溶解させた。完全に溶解させた後、それをゆっくりと周囲温度まで一晩冷却した。結果として得られた固体をろ過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９７．１ｇ、５６．８％）を白色固体として得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel  ＯＤ−Ｈ、９０％ヘキサン：１０％（１：１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）、１．０ｍＬ／分、９８．９％ｅ．ｅ．（Ｒ）鏡像異性体）によって測定した。
【０４２５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＣ〜Ｅで記載されているようにして、ステップＣで（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに使用して調製した。
【０４２６】
ステップＣ：２−（６−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩の調製：実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
実施例４９
【化１１９】
0006039585.tif 000157
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例１、ステップＡ〜Ｄの手順にしたがって調製）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例５０
【化１２０】
0006039585.tif 000158
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（実施例５；０．１５ｇ、０．２７ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ミリモル）および無水酢酸（０．０３８ｍＬ、０．４１ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（３Ｓ）−１−（１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド（０．０７６ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
実施例５１
【化１２１】
0006039585.tif 000159
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＣ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＣで（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル−２，２，２−トリフルオロエタノールを（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル−２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに使用し、ステップＦで８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
実施例５２
【化１２２】
0006039585.tif 000160
２−（６−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−７−カルボキサミド
実施例３０、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
実施例５３
【化１２３】
0006039585.tif 000161
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−７−カルボキサミド二塩酸
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで１−メチルシクロプロパンアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例５４
【化１２４】
0006039585.tif 000162
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチルアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
実施例５５
【化１２５】
0006039585.tif 000163
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）キノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで１−メチルシクロプロパンアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
実施例５６
【化１２６】
0006039585.tif 000164
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
【０４３５】
ステップＡ：８−シクロプロピルキニリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７、ステップＡ〜Ｂにしたがって、ステップＡで２−シクロプロピルアニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。
【０４３６】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミンの調製：実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＦで８−シクロプロピルキニリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
実施例５７
【化１２７】
0006039585.tif 000165
Ｎ−イソプロピル−２−（６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド
実施例３０、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（イソプロピルカルバモイル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例５８
【化１２８】
0006039585.tif 000166
Ｎ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド
実施例３０、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチルメチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（イソプロピルカルバモイル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチルアミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
実施例５９
【化１２９】
0006039585.tif 000167
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ペンチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
実施例３０で記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで２−メチルブタン−２−アミンをプロパン−２−アミンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
実施例６０
【化１３０】
0006039585.tif 000168
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４４１】
ステップＡ：８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：実施例３７、ステップＡで記載されているようにして、２−ブロモ−３−フルオロアニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。
【０４４２】
ステップＢ：８−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルキノリン（１．００ｇ、４．１７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４７ｇ、０．２１ミリモル）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．１３ｇ、０．４６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３．０９ｇ、１４．６ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０．７２ｇ、８．３３ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を１００℃で８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、８−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルキノリン（０．７８ｇ、９２．７％）を油状物として得た。
【０４４３】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３７で記載されているようにして、ステップＢで８−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルキノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例６１
【化１３１】
0006039585.tif 000169
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４４５】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＦで７−ブロモキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。
【０４４６】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ステップＡでｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
実施例６２
【化１３２】
0006039585.tif 000170
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）が検出された。
【０４４８】
実施例６３
【化１３３】
0006039585.tif 000171
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−フルオロキノリン二塩酸塩
ステップＢ：実施例１、ステップＡ〜Ｆにおいて記載したようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、ステップＥで７−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒド（実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されるようにし、３−フルオロアニリンを使用して調製）を８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）が検出された。
【０４４９】
実施例６４
【化１３４】
0006039585.tif 000172
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−クロロキノリン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＥで７−クロロキノリン−２−カルボアルデヒド（実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにし、３−クロロアニリンを用いて調製）を８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５０】
実施例６５
【化１３５】
0006039585.tif 000173
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−シクロプロピルキノリン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＥで８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５１】
実施例６６
【化１３６】
0006039585.tif 000174
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−エチルキノリン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＥで８−エチルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５２】
実施例６７
【化１３７】
0006039585.tif 000175
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＥで８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５３】
実施例６８
【化１３８】
0006039585.tif 000176
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−ブロモキノリン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＣで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＥで７−ブロモキノリン−２−カルボアルデヒド（実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、３−ブロモアニリンを使用して調製）を８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋１）が検出された。
【０４５４】
実施例６９
【化１３９】
0006039585.tif 000177
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピル−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４５５】
ステップＡ：７−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：７−ブロモ−２−メチルキノリン−８−オール（４．１０ｇ、１４．６４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．９２ｇ、３６．５９ミリモル）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（１．０１ｍＬ、１６．１０ミリモル）を０℃で添加した。反応物を周囲温度まで温め、周囲温度で４０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、７−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン（３．６２ｇ、９１．２３％）を油状物として得た。
【０４５６】
ステップＢ：７−シクロプロピル−８−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：７−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン（１．００ｇ、３．９７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４５ｇ、０．１９８ミリモル）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．１２２ｇ、０．４４ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０．６８ｇ、７．９３ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液を１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮して、７−シクロプロピル−８−メトキシ−２−メチルキノリン（０．８４ｇ、９９％）を油状物として得た。
【０４５７】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピル−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＡ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで７−シクロプロピル−８−メトキシ−２−メチルキノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
実施例７０
【化１４０】
0006039585.tif 000178
Ｎ−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）イソブチルアミド
実施例４４、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｅ）でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例７１
【化１４１】
0006039585.tif 000179
Ｎ−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）ピバルアミド
実施例４４、ステップＢ〜Ｃで記載されるようにして、ステップＢで、ｔｅｒｔ−ブチルアミドでイソプロピルアミドを置き換え、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
実施例７２
【化１４２】
0006039585.tif 000180
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３，４−ジオール
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤで（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＦで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例７３
【化１４３】
0006039585.tif 000181
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−エチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３，４−ジオール
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤで（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＦで８−エチルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
実施例７４
【化１４４】
0006039585.tif 000182
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３，４−ジオール
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤで（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＦで８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
実施例７５
【化１４５】
0006039585.tif 000183
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシキノリン−７−カルボニトリル二塩酸塩
【０４６４】
ステップＡ：７−ブロモ−８−イソプロポキシ−２−メチルキノリンの調製：７−ブロモ−２−メチルキノリン−８−オール（１．００ｇ、４．２０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ミリモル）、および２−ヨードプロパン（０．８４ｍｌ、８．４０ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を８８℃にて密封管中２４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、７−ブロモ−８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン（１．１３ｇ、９６．０％）を油状物として得た。
【０４６５】
ステップＢ：８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−７−カルボニトリルの調製：７−ブロモ−８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン（１．１３ｇ、４．０３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（０．１６５ｇ、０．２０２ミリモル）、亜鉛（０．０６３ｇ、０．９７ミリモル）およびジシアノ亜鉛（０．３１ｇ、２．６２ミリモル）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液を１００℃で１８時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−７−カルボニトリル（０．８３ｇ、９１．１％）を固体として得た。
【０４６６】
ステップＣ：２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシキノリン−７−カルボニトリル二塩酸塩の調製：実施例３７で記載されているようにして、ステップＢで８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン−７−カルボニトリルを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
実施例７６
【化１４６】
0006039585.tif 000184
２−（６−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン二塩酸塩
実施例６７で記載されているようにして、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
実施例７７
【化１４７】
0006039585.tif 000185
２−（６−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−シクロプロピルキノリン二塩酸塩
【０４６９】
ステップＡ：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製：実施例６８の方法にしたがって、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを置き換えて、調製した。
【０４７０】
ステップＢ：２−（６−（（Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−７−シクロプロピルキノリン二塩酸塩の調製：実施例３の方法にしたがって、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例７８
【化１４８】
0006039585.tif 000186
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３，４−ジオール
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤで（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、そしてステップＦで、８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
実施例７９
【化１４９】
0006039585.tif 000187
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−エトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
実施例３１で記載されているようにして、ステップＡでヨードエタンを２−ヨードプロパンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
実施例８０
【化１５０】
0006039585.tif 000188
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４７４】
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−フルオロエチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、７．１ミリモル）および１−フルオロ−２−ブロモエタンの無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．４３ｇ、１０．７ミリモル）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−フルオロエチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７７ｇ、３５％）を得た。
【０４７５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメートの調製：５％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、２．２ミリモル）のエタノール（１２ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−フルオロエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４４ｇ、２１．６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。混合物を排気し、窒素で再充填し、次いで排気し、水素で再充填し、次いで水素雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液を、Celiteのパッドを通してろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．９７ｇ、２．８２ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．９２ｇ、３．９５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．２３ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を撹拌しながら５０℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（１２ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  25M；１０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（０．５８ｇ、４８％）を得た。
【０４７６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＥで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（０．５８ｇ、１．３６ミリモル）で置き換えて調製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．５２３ｇ、９２％）を得た。
【０４７７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２３７ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの代わりに使用し、８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．０４４ｇ、０．２３７ミリモル）を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
ステップＥ：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＧで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
実施例８１
【化１５１】
0006039585.tif 000189
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０４８０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２３７ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．０５１ｇ、０．２３７ミリモル）を８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＧで記載されているようにして、ステップＧでｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートで置き換えて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
実施例８２
【化１５２】
0006039585.tif 000190
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３，４−ジオール
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤで（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例８３
【化１５３】
0006039585.tif 000191
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩
【０４８４】
ステップＡ：２−シクロプロピル−３−ニトロ安息香酸の調製：２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．１７ｇ、４．２８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４８ｇ、０．２１ミリモル）、Ｐ（Ｃｙ）３（０．１３２ｇ、０．４７１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３．１８ｇ、１５．０ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０．７３５ｇ、８．５６ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液を１００℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化して約ｐＨ３〜４にした。結果として得られた固体をろ過により集めて、２−シクロプロピル−３−ニトロ安息香酸（０．６３ｇ、７１．０％）を固体として得た。
【０４８５】
ステップＢ：３−アミノ−２−シクロプロピル安息香酸の調製：２−シクロプロピル−３−ニトロ安息香酸（０．６３ｇ、３．０４ミリモル）および５％Ｐｔ／Ｃ（０．５９ｇ、０．１５２ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ）の水素を装入し、３時間振とうした。触媒をろ過によって除去し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−２−シクロプロピル安息香酸（０．５１ｇ、９４．１％）を固体として得た。
【０４８６】
ステップＣ：８−シクロプロピル−２−メチルキノリン−７−カルボン酸の調製：３−アミノ−２−シクロプロピル安息香酸（０．５０７ｇ、２．８６ミリモル）の６Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）中溶液に（Ｅ）−ブト−２−エナール（０．４７ｍＬ、５．７２ミリモル）を還流で滴加した。反応混合物を還流で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化して約ｐＨ１２にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、飽和硫酸水素カリウムで酸性化して約ｐＨ３〜４にした。水性層を次いで３：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、８−シクロプロピル−２−メチルキノリン−７−カルボン酸（０．１８ｇ、２７．７％）を固体として得た。
【０４８７】
ステップＤ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−２−メチルキノリン−７−カルボキサミドの調製：８−シクロプロピル−２−メチルキノリン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２２０ミリモル）および２−メチルプロパン−２−アミン（０．１１６ｍＬ、１．１０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２５ｇ、０．３３ミリモル）を周囲温度で添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Biotage  SP4ユニット、Ｃ−１８  ２５Ｍカラム、０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配；２５カラム体積）によって直接精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−２−メチルキノリン−７−カルボキサミド（０．０３３ｇ、５３．１％）を固体として得た。
【０４８８】
ステップＥ：２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩の調製：実施例３７で記載されているようにして、ステップＢでＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シクロプロピル−２−メチルキノリン−７−カルボキサミドを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例８４
【化１５４】
0006039585.tif 000192
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボニトリル
実施例３１、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ステップＢで、７−シアノキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシ−２−カルボアルデヒドを置き換え、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ  （−）  ｍ／ｚ  ４３６  （Ｍ１−Ｈ）。
【０４９０】
実施例８５
【化１５５】
0006039585.tif 000193
２−（６−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−カルボン酸
実施例３０で記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ  （−）  ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ１−Ｈ）。
【０４９１】
実施例８６
【化１５６】
0006039585.tif 000194
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０４９２】
ステップＡ：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールの調製：還流６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中２−アミノ−５−フルオロフェノール（５．０ｇ、３９ミリモル）に、１０分にわたって（Ｅ）−ブト−２−エナール（５．５ｇ、７９ミリモル）を滴加した。反応物を３時間還流加熱し、次いで冷却し、ＮＨ４ＯＨの添加によって中和した（ｐＨ＝７〜８）。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（５．７ｇ、８２％収率）を暗色油状物として得、これは静置すると凝固した。
【０４９３】
ステップＢ：６−フルオロ−８−イソプロポキシ−２−メチルキノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（１．０ｇ、５．６ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、２−ヨードプロパン（１．９ｇ、１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７ミリモル）を添加した。反応物を密封管中７０℃まで２０時間加熱し、次いで冷却した。水を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン（１．１ｇ、８９％収率）を暗色油状物として得た。
【０４９４】
ステップＣ：６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：周囲温度のジオキサン／水（３．５ｍｌ／０．３ｍＬ）中６−フルオロ−８−イソプロポキシ−２−メチルキノリン（１．１ｇ、５．０２ミリモル）に二酸化セレン（０．６６８ｇ、６．０２ミリモル）を添加し、反応物を２〜３時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒド（４１０ｍｇ、３５．０％収率）を黄褐色固体として得た。
【０４９５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２６６ミリモル）および６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒド（６２．１ｍｇ、０．２６６ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中で７２時間、周囲温度にて撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５７ｍｇ、９９．８％収率）を黄色ペーストとして得た。
【０４９６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５７ｍｇ、０．２６６ミリモル）にヨードソベンゼンジアセテート（９４．２ｍｇ、０．２９２ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２４ｍｇ、７９．３％収率）をベージュ色固体として得た。
【０４９７】
ステップＦ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２０４ミリモル）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。濃縮乾固後、残留物をメタノール中に溶解させ、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌに添加した。結果として得られた固体をろ過し、そして高真空下で乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（１０５ｍｇ、１０５％収率）塩酸塩をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２６Ｄ＝＋１．４３°（ｃ＝０．９３、ＭｅＯＨ）。
【０４９８】
実施例８７
【化１５７】
0006039585.tif 000195
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルキノリン−８−カルボキサミド二塩酸塩
実施例８３、ステップＣ〜Ｅで記載されているようにして、ステップＣで２−アミノ安息香酸を３−アミノ−２−シクロプロピル安息香酸の代わりに使用し、ステップＤで、プロパン−２−アミンで２−メチルプロパン−２−アミンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例８８
【化１５８】
0006039585.tif 000196
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩
【０５００】
ステップＡ：２−メチルキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製：２−メチルキノリン−８−オール（１０．０ｇ、６２．８ミリモル）および２，６−ルチジン（１０．２ｍＬ、８８ミリモル）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を−２０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．７ｍＬ、７５．４ミリモル）で処理した。結果として得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−メチルキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１８ｇ、９８％）を得た。
【０５０１】
ステップＢ：２−メチルキノリン−８−カルボニトリルの調製：２−メチルキノリン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．０ｇ、１０．３ミリモル）のアセトニトリル（２６ｍＬ）中溶液に、シアン化ナトリウム（１．０ｇ、２０．６ミリモル）を添加した。溶液を窒素下で１０分間脱気し、続いてヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｇ、１．０３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６０ｇ、０．５２ミリモル）を窒素下で添加した。混合物を２時間還流加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、２−メチルキノリン−８−カルボニトリル（１．７０ｇ、９８％）を得た。
【０５０２】
ステップＣ：２−ホルミルキノリン−８−カルボニトリルの調製：２−メチルキノリン−８−カルボニトリル（１．７０ｇ、１０．１ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（２．８０ｇ、２５．３ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を７時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、形成した固体を、Celite（登録商標）のパッドを通したろ過によって除去し、酢酸エチル／ジクロロメタンの１：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；１％ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）によって精製して、２−ホルミルキノリン−８−カルボニトリル（１．５１ｇ、８２％）を得た。
【０５０３】
ステップＤ：２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび２−ホルミルキノリン−８−カルボニトリルを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
実施例８９
【化１５９】
0006039585.tif 000197
２−（６−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、２−ホルミルキノリン−８−カルボニトリルを８−メトキシキニリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例９０
【化１６０】
0006039585.tif 000198
（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例８で記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドと置換して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）が検出された。
【０５０６】
実施例９１
【化１６１】
0006039585.tif 000199
（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１で記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）が検出された。
【０５０７】
実施例９２
【化１６２】
0006039585.tif 000200
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０５０８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＣにおいて記載したようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０５０９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＤにおいて記載したようにしてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０５１０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３０ｇ、３．３４ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．７１９ｇ、３．３４ミリモル）を添加し、そして周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（Ｃ１８、３００ｇ、２５カラム体積にわたって１０％ＭｅＣＮ／水→９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３３ｇ、２．２７ミリモル、６７．９％収率）を得た。
【０５１１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３３ｇ、２．２７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．９４９ｇ、２．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３０ｇ、９８％）を得た。
【０５１２】
ステップＥ：（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．３０ｇ、２．２２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５．５６ｍＬ、２２．２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。懸濁液を１０分間撹拌した。固体をろ過により集めて、（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（１．２０ｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）が検出された。比旋光度：［α］２０Ｄ＝−２．１４°（ｃ＝０．９７、ＭｅＯＨ）。
【０５１３】
実施例９３
【化１６３】
0006039585.tif 000201
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１で記載されているようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドと置換して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋１）が検出された。
【０５１４】
実施例９４
【化１６４】
0006039585.tif 000202
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて、実施例８、ステップＡで記載されるキラルクロマトグラフィー条件にしたがって鏡像異性体を分離し、続いて実施例８、ステップＢにしたがってＨＣｌ塩を調製することによって調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）が検出された。
【０５１５】
実施例９５
【化１６５】
0006039585.tif 000203
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１で記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）が検出された。
【０５１６】
実施例９６
【化１６６】
0006039585.tif 000204
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１、ステップＡ〜Ｅで記載されているようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換え、そして実施例８、ステップＡで記載されたキラルクロマトグラフィー条件にしたがって鏡像異性体を分離し、続いて実施例８、ステップＢにしたがってＨＣｌ塩を調製することによって調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）が検出された。
【０５１７】
実施例９７
【化１６７】
0006039585.tif 000205
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１で記載されているようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカルバメートの代わりに使用し、８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）が検出された。
【０５１８】
実施例９８
【化１６８】
0006039585.tif 000206
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６で記載されているようにして、ステップＢで２−ヨードプロパンを１−ブロモ−２−メトキシエタンで置き換えて調製した（３２ｍｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
実施例９９
【化１６９】
0006039585.tif 000207
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２−メチルプロパンニトリル二塩酸塩
【０５２０】
ステップＡ：８−（ブロモメチル）−２−メチルキノリンの調製：２，８−ジメチルキノリン（３．００ｇ、１９．１ミリモル）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中溶液に、過酸化ベンゾイル（０．０１３９ｇ、０．０５７ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．５７ｇ、２０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間還流加熱した。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、８−（ブロモメチル）−２−メチルキノリン（１．５０ｇ、３３．３％）を固体として得た。
【０５２１】
ステップＢ：２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセトニトリルの調製：８−（ブロモメチル）−２−メチルキノリン（１．５０ｇ、６．３５ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（０．６２ｇ、１２．７ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセトニトリル（０．７５ｇ、５８．３％）を固体として得た。
【０５２２】
ステップＣ：２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパンニトリルの調製：２０〜３５℃の６０％ＮａＨ（０．３３ｇ、８．１５ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物に、２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセトニトリル（０．７５ｇ、３．７０ミリモル）およびヨードメタン（０．５８ｍＬ、９．２６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ブライン（４０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３０：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパンニトリル（０．１７ｇ、２２．１％）を固体として得た。
【０５２３】
ステップＤ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−２−メチルプロパンニトリル二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパンニトリルを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
実施例１００
【化１７０】
0006039585.tif 000208
２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール二塩酸塩
【０５２５】
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：氷浴中で０℃に冷却した（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、７．８０ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．４７ｇ、１１．７ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルメタンスルホネート（２．３ｇ、１１．７ミリモル）を添加し、混合物を氷浴中で０℃にて撹拌し、次いで周囲温度までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．８７ｇ、８８％）を得た。
【０５２６】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例２０で記載されているようにして、ステップＣで（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．８７ｇ、６．８２ミリモル）を（Ｓ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して調製し、所望の生成物を定量的収率で得た。
【０５２７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＤで記載されているようにして（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、４．３７ミリモル）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、６．９８ミリモル）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．６９ｇ、８１％）の代わりに使用して調製した。
【０５２８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＥで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．６９ｇ、３．５２ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した（１．５５ｇ、９３％）。
【０５２９】
ステップＥ：２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３０】
実施例１０１
【化１７１】
0006039585.tif 000209
２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキニリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
実施例１０２
【化１７２】
0006039585.tif 000210
２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルアミノ）エタノール二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキニリン−２−カルボアルデヒドの代わりに置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３２】
実施例１０３
【化１７３】
0006039585.tif 000211
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール
【０５３３】
ステップＡ：８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例５、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ステップＡで２−ヨードプロパンを（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに使用して調製した。
【０５３４】
ステップＢ：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オールの調製：実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＦで（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
実施例１０４
【化１７４】
0006039585.tif 000212
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール
実施例１０３で記載されているようにして、８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例１０５
【化１７５】
0006039585.tif 000213
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０５３７】
ステップＡ：ジエチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）マロネートの調製：８−ブロモ−２−メチルキノリン（２．００ｇ、９．０１ミリモル）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．２３ｇ、０．４５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．７４ｇ、３６．０２ミリモル）およびジエチルマロネート（２．７３ｍＬ、１８．０１ミリモル）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を１１８℃にて密封管中１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（７：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ジエチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）マロネート（２．２４ｇ、８２．５４％）を油状物として得た。
【０５３８】
ステップＢ：２−（２−メチルキノリン−８−イル）酢酸の調製：ジエチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）マロネート（２．３４ｇ、７．７７ミリモル）、水中６Ｎ  ＨＣｌ（７．７７ｍＬ、４６．６ミリモル）、および酢酸（７．７７ｍＬ）の溶液を１０６℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、２−（２−メチルキノリン−８−イル）酢酸（１．５６ｇ、９９．８％）を固体として得た。
【０５３９】
ステップＣ：メチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートの調製：２−（２−メチルキノリン−８−イル）酢酸（１．４５ｇ、７．２１ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、クロロトリメチルシラン（１．８２ｍＬ、１４．４ミリモル）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を還流で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテート（１．３５ｇ、８７．０％）を油状物として得た。
【０５４０】
ステップＤ：メチル２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパノエートの調製：２０〜３５℃でＮａＨ（０．５８ｇ、１４．４３ミリモル）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物に、メチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテート（１．３５ｇ、６．２７２ミリモル）およびヨードメタン（１．０８ｍｌ、１７．２５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパノエート（１．４４ｇ、１００％）を油状物として得た。メチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパノエート（１．４４ｇ、６．２８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶かし、ＴＨＦ中１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．５６ｍＬ、１２．５６ミリモル）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。ヨードメタン（０．７８ｍＬ、１２．５６ミリモル）を滴加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパノエート（０．６７ｇ、４３．９％）を油状物として得た。
【０５４１】
ステップＥ：２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパン−１−オールの調製：メチル２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパノエート（０．５７ｇ、２．３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｎ  ＬＡＨ（５．９ｍＬ、５．９ミリモル）を０℃で添加し、そして０℃で６時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物（２．０ｇ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパン−１−オール（０．４３ｇ、８５％）を油状物として得た。
【０５４２】
ステップＦ：８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルキノリンの調製：２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパン−１−オール（０．４３ｇ、２．００ミリモル）およびヨードメタン（０．３７ｍＬ、５．９９ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．１６ｇ、３．９９ミリモル）を周囲温度で添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびエーテル（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルキノリン（０．４３ｇ、９３．０％）を油状物として得た。
【０５４３】
ステップＧ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチルキノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
実施例１０６
【化１７６】
0006039585.tif 000214
Ｎ−（２−（６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）イソブチルアミド
【０５４５】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オールの調製：実施例３０、ステップＡ〜Ｆで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ピロリジン−３−オールをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０５４６】
ステップＢ：Ｎ−（２−（６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）イソブチルアミドの調製：実施例４４、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オールでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例１０７
【化１７７】
0006039585.tif 000215
Ｎ−（２−（６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）ピバルアミド
実施例４４、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オールでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ｔｅｒｔ−ブチルアミドでイソプロピルアミドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
実施例１０８
【化１７８】
0006039585.tif 000216
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−フルオロ−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６で記載されているようにして、ステップＡで２−アミノ−６−フルオロフェノールを２−アミノ−５−フルオロフェノールの代わりに使用し、ステップＢで１−ブロモ−２−メトキシエタンを２−ヨードプロパンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
実施例１０９
【化１７９】
0006039585.tif 000217
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６で記載されているようにして、ステップＡで２−アミノ−６−フルオロフェノールを２−アミノ−５−フルオロフェノールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
実施例１１０
【化１８０】
0006039585.tif 000218
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（１，３−ジメトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１０５で記載されているようにして、ステップＤでジエチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）マロネートをメチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
実施例１１１
【化１８１】
0006039585.tif 000219
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（２−メトキシエチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１０５で記載されているようにして、ステップＤでメチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートをメチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
実施例１１２
【化１８２】
0006039585.tif 000220
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０５５３】
ステップＡ：メチル１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロパンカルボキシレートの調製：メチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテート（０．７８ｇ、３．６２ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（０．７２ｇ、１８．１２ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（０．９０ｍＬ、１０．８７ミリモル）をゆっくりと添加し、そして反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（７：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、メチル１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロパンカルボキシレート（０．４１６ｇ、４７．６％）を油状物として得た。
【０５５４】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１０５で記載されているようにして、ステップＥでメチル１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロパンカルボキシレートをメチル２−メチル−２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパノエートの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
実施例１１３
【化１８３】
0006039585.tif 000221
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０５５６】
ステップＡ：６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：還流６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中４−フルオロ−３−メトキシアニリン（１．０ｇ、７．１ミリモル）に、（Ｅ）−ブト−２−エナール（０．９９ｇ、１４ミリモル）を滴加し、そして反応物を２４時間還流加熱した。冷却後、反応物を水酸化アンモニウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリンを褐色固体として得た。
【０５５７】
ステップＢ：６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（１０ｍｌ／１ｍＬ）中６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（１．４ｇ、７．３ミリモル）に周囲温度で二酸化セレン（０．９７ｇ、８．８ミリモル）を添加し、反応物を２〜３時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（１．１ｇ、７３％収率）を黄褐色固体として得た。
【０５５８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：エタノール（５ｍＬ）中６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（５４．７ｍｇ、０．２６６ミリモル）にｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２６６ミリモル）を添加し、そして反応物を２４時間周囲温度で撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次のステップでそのまま使用した。
【０５５９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２６７ミリモル）に、ヨードベンゼンアセテート（１１２ｍｇ、０．３４７ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１０９ｍｇ、７２．９％収率）をベージュ色固体として得た。
【０５６０】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１０９ｍｇ、０．１９４ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、エーテル中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（６７ｍｇ、７４．８％収率）塩酸塩を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２０Ｄ＝＋１．０７°（ｃ＝０．９６、ＭｅＯＨ）。
【０５６１】
実施例１１４
【化１８４】
0006039585.tif 000222
（１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノール二塩酸塩
【０５６２】
ステップＡ：８−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルキノリンの調製：（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノール（０．０５０ｇ、０．２３４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（０．０６５ｍＬ、０．２８ミリモル）を周囲温度で添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルキノリン（０．０７１ｇ、９２．５％）を油状物として得た。
【０５６３】
ステップＢ：（（１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノール二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで８−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−２−メチルキノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
実施例１１５
【化１８５】
0006039585.tif 000223
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０５６５】
ステップＡ：６−フルオロ−８−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：還流６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中４−フルオロ−２−メトキシアニリン（３７０ｍｇ、２．６２ミリモル）に、（Ｅ）−ブト−２−エナール（３６７ｍｇ、５．２４ミリモル）を滴加した。反応物を２時間還流加熱し、次いで冷却し、ＮＨ４ＯＨで中和した。水性相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６−フルオロ−８−メトキシ−２−メチルキノリン（５００ｍｇ、９９．８％収率）を褐色固体として得た。
【０５６６】
ステップＢ：６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（５ｍｌ／０．５ｍＬ）中６−フルオロ−８−メトキシ−２−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．６２ミリモル）に周囲温度にて、二酸化セレン（３４８ｍｇ、３．１４ミリモル）を添加し、反応物を２〜３時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（４２３ｍｇ、７８．８％収率）を黄褐色固体として得た。
【０５６７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．５３３ミリモル）および６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（１０９ｍｇ、０．５３３ミリモル）をエタノール中、周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
【０５６８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．５３３ミリモル）にヨードソベンゼンジアセテート（２０６ｍｇ、０．６４０ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１８９ｍｇ、６３．２％収率）をベージュ色固体として得た。
【０５６９】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１８９ｍｇ、０．３３７ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（７７ｍｇ、４９．６％収率）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２０Ｄ＝−０．１５°（ｃ＝０．９７、ＭｅＯＨ）。
【０５７０】
実施例１１６
【化１８６】
0006039585.tif 000224
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−イソプロポキシ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０５７１】
ステップＡ：２，８−ジメチルキノリン−７−オールの調製：還流６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中３−アミノ−２−メチルフェノール（５．０ｇ、４１ミリモル）に（Ｅ）−ブト−２−エナール（５．７ｇ、８１ミリモル）を滴加し、反応物を２４時間還流加熱した。冷却後、反応物を水酸化アンモニウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２，８−ジメチルキノリン−７−オール（９．０ｇ、５１％収率）を褐色固体として得た。
【０５７２】
ステップＢ：７−イソプロポキシ−２，８−ジメチルキノリンの調製：アセトン（１５ｍＬ）中２，８−ジメチルキノリン−７−オール（１．０ｇ、２．３１ミリモル）、２−ヨードプロパン（０．７８５ｇ、４．６２ミリモル）および炭酸カリウム（０．９５７ｇ、６．９３ミリモル）を密封管中７０℃まで１８時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、７−イソプロポキシ−２，８−ジメチルキノリン（１２０ｍｇ、２４．１％収率）を油状物として得た。
【０５７３】
ステップＣ：７−イソプロポキシ−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中７−イソプロポキシ−２，８−ジメチルキノリン（１２０ｍｇ、０．５５７ミリモル）に周囲温度にて二酸化セレン（７４．２ｍｇ、０．６６９ミリモル）を添加し、反応物を２４時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、７−イソプロポキシ−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒド（４５ｍｇ、３５．２％収率）を黄褐色固体として得た。
【０５７４】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−イソプロポキシ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：実施例８６ステップＤ、Ｅ、およびＦで記載されているようにして、ステップＤで６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを７−イソプロポキシ−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
実施例１１７
【化１８７】
0006039585.tif 000225
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０５７６】
ステップＡ：７−（２−メトキシエトキシ）−２，８−ジメチルキノリンの調製：アセトン（１５ｍＬ）中１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．６４ｇ、４．６ミリモル）、２，８−ジメチルキノリン−７−オール（１．０ｇ、２．３ミリモル）および炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９ミリモル）を密封管中７０℃まで１８時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、７−（２−メトキシエトキシ）−２，８−ジメチルキノリン（９０ｍｇ、１７％収率）を油状物として得た。
【０５７７】
ステップＢ：７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中７−（２−メトキシエトキシ）−２，８−ジメチルキノリン（９０ｍｇ、０．３９ミリモル）に周囲温度にて、二酸化セレン（５２ｍｇ、０．４７ミリモル）を添加し、そして反応物を１時間還流加熱した。冷却後、反応物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒド（６７ｍｇ、７０％収率）を黄褐色固体として得た。
【０５７８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９８．０ｍｇ、０．２６１ミリモル）および７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒド（６４ｍｇ、０．２６１ミリモル）をエタノール中、周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。
【０５７９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５７ｍｇ、０．２６１ミリモル）にヨードソベンゼンジアセテート（１０１ｍｇ、０．３１３ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９３ｍｇ、５９．４％収率）をベージュ色固体として得た。
【０５８０】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９３ｍｇ、０．１５ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（８７ｍｇ、１１２％収率）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
実施例１１８
【化１８８】
0006039585.tif 000226
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０５８２】
ステップＡ：８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−メチルキノリン−８−オール（１．０ｇ、６．２８ミリモル）に、ＰＰｈ３（６．９２ｇ、２６．４ミリモル）、ＤＥＡＤ（１．５８ｍｌ、１０．１ミリモル）および１−メトキシプロパン−２−オール（０．７３６ｇ、８．１７ミリモル）を添加した。反応物を２４時間周囲温度にて撹拌し、次いで水を添加した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、逆クロマトグラフィー（ＳＰ４、４０Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（１．０ｇ、６８．８％収率）を透明液体として得た。
【０５８３】
ステップＢ：８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（１０／１ｍＬ）中８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（１．０ｇ、４．３２ミリモル）に、二酸化セレン（０．５７６ｇ、５．１９ミリモル）を添加し、反応物を２４時間還流加熱した。反応物を濃縮乾固し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（８７４ｍｇ、８２．４％収率）を固体として得た。
【０５８４】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：実施例８６ステップＤ、Ｅ、およびＦで記載されているようにして、ステップＤで６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
実施例１１９
【化１８９】
0006039585.tif 000227
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０５８６】
ステップＡ：６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：還流６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中４−フルオロ−３−メトキシアニリン（４．０ｇ、２８ミリモル）に、（Ｅ）−ブト−２−エナール（４．０ｇ、５７ミリモル）を滴加した。反応物を２時間還流加熱し、次いで冷却し、ＮＨ４ＯＨで中和した。有機相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（５．２ｇ、９６％収率）を暗褐色ペーストとして得た。
【０５８７】
ステップＢ：６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オールの調製：６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（５．２ｇ、１９ミリモル）を４８％ＨＢｒ水溶液中で４８時間還流加熱した。冷却後、反応物をＮＨ４ＯＨの添加によって塩基性にした（ｐＨ８）。結果として得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オール（４．５ｇ、９３％収率）を黒色固体として得た。
【０５８８】
ステップＣ：６−フルオロ−７−イソプロポキシ−２−メチルキノリンの調製：アセトン（５ｍＬ）中６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オール（８００ｍｇ、３．１６ミリモル）に、２−ヨードプロパン（１０７５ｍｇ、６．３２ミリモル）および炭酸カリウム（１３１０ｍｇ、９．４８ミリモル）を添加した。反応物を７０℃にて密封管中、１８時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈した。水性相をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−７−イソプロポキシ−２−メチルキノリン（２７０ｍｇ、３９．０％収率）を油状物として得た。
【０５８９】
ステップＤ：６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（５ｍＬ／０．０５ｍＬ）中６−フルオロ−７−イソプロポキシ−２−メチルキノリン（２７０ｍｇ、１．２３ミリモル）に、二酸化セレン（１６４ｍｇ、１．４８ミリモル）を添加し、反応物を２４時間還流加熱した。冷却および濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドを固体として得た。
【０５９０】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：エタノール（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（４５１ｍｇ、１．２０ミリモル）および６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒド（２８０ｍｇ、１．２０ミリモル）を周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５９１】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（７００ｍｇ、１．１９ミリモル）に、ヨードベンゼンアセテート（４９６ｍｇ、１．５４ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２５カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２８０ｍｇ、４０．１％収率）をベージュ色固体として得た。
【０５９２】
ステップＧ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２８０ｍｇ、０．４７６ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、６４．６％収率）塩酸塩を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
実施例１２０
【化１９０】
0006039585.tif 000228
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１１９においてと同様に、ステップＣで２−ヨードプロパンを１−ブロモ−２−メトキシエタンで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例１２１
【化１９１】
0006039585.tif 000229
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール二塩酸塩
【０５９５】
ステップＡ：２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製：実施例１０５で記載されているようにして、ステップＡで８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを８−ブロモ−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
【０５９６】
ステップＢ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オール二塩酸塩の調製：実施例１１４で記載されているようにして、ステップＡで２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例１２２
【化１９２】
0006039585.tif 000230
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エチルアセテート塩酸塩
【０５９８】
ステップＡ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エチルアセテートの調製：実施例１１９（ステップＡ〜Ｆ）においてと同様にして、ステップＣで２−ヨードプロパンを２−ブロモエチルアセテートで置き換えて調製した。
【０５９９】
ステップＢ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エチルアセテートの調製：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エチルアセテート（４０ｍｇ、０．０６３ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エチルアセテート（２７ｍｇ、８０％収率）塩酸塩を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
実施例１２３
【化１９３】
0006039585.tif 000231
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エタノール塩酸塩
【０６０１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エチルアセテート（２５０ｍｇ、０．３９５ミリモル）（実施例１２２、ステップＡ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２５カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２１０ｍｇ、９０．０％収率）を白色固体として得た。
【０６０２】
ステップＢ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エタノール塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．３３９ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イルオキシ）エタノール（１２８ｍｇ、７７．１％収率）塩酸塩を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
実施例１２４
【化１９４】
0006039585.tif 000232
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１１７においてと同様にして、ステップＡで１−ブロモ−２−メトキシエタンをヨードメタンで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例１２５
【化１９５】
0006039585.tif 000233
（１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノール二塩酸塩
実施例１１４で記載されるようにして、ステップＡで、２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
実施例１２６
【化１９６】
0006039585.tif 000234
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩
【０６０６】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オールの調製：実施例１、ステップＡ〜Ｅにおいてと同様に、ステップＣで、（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し調製した。
【０６０７】
ステップＢ：８−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：実施例１１４、ステップＡにしたがって、２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノールの代わりに使用して調製した。
【０６０８】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（１−（ヒドロキシルメチル）シクロプロピル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩の調製：実施例１１４、ステップＢで記載されるようにして、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オールおよび８−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）−６−フルオロ−２−メチルキノリンを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
実施例１２７
【化１９７】
0006039585.tif 000235
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６においてと同様に、ステップＡで４−フルオロ−２−メトキシアニリンを２−アミノ−５−メチルフェノールで置き換え、ステップＢで２−ヨードプロパンをヨードメタンで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例１２８
【化１９８】
0006039585.tif 000236
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６においてと同様にして、ステップＡで４−フルオロ−２−メトキシアニリンを２−アミノ−５−メチルフェノールで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
実施例１２９
【化１９９】
0006039585.tif 000237
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
【０６１２】
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（２．４９ｇ、２４．１ミリモル）（実施例１９）のメタノール（７０ｍＬ）中撹拌溶液に周囲温度にて、トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．３ミリモル）を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９７ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（７．９０ｇ、３６．２ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M；５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．７９ｇ、５７％）を得た。
【０６１３】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．７９ｇ、１３．７ミリモル）の無水ピリジン（１４４ｍＬ）中溶液に、４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（５．４３ｇ、１５．２ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中で撹拌し、沈殿した固体をろ過によって集めた。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；１％メタノール：ジクロロメタン）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．４８ｇ、６５％）を得た。
【０６１４】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：氷浴中０℃の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、６．９２ミリモル）およびＤＭＡＰ（４．２３ｇ、３４．６１ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．６９ｍＬ、３４．６１ミリモル）を滴加した。結果として得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷浴中で０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０１ｇ、９９％）を得た。
【０６１５】
ステップＤ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、６．８５ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．７８ｇ、２７．４ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、分離した固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．３７ｇ、９３％）を得た。
【０６１６】
ステップＥ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、５．６５ミリモル）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．９７ｇ、１１．３ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にメタノール（３５ｍＬ）および０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水（３５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage４０Ｍ；２．５％ＭｅＯＨ：ジクロロメタン）によって精製した。（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．８５ｇ、５．６５ミリモル）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍＬ）の５０％混合物中溶液に、炭酸ナトリウム（０．７２ｇ、６．７８ミリモル）を添加し、混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（１ｍＬ、６．７８ミリモル）を滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M  ２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１８ｇ、６０％）を得た。
【０６１７】
ステップＦ：ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１８ｇ、３．１４ミリモル）の溶液を１０％ＴＦＡ／ジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ−ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で１時間処理した。結果として得られた沈殿をろ過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、灰白色固体を得た。固体を５０％ＭｅＯＨ：ジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）中に溶解させ、固体炭酸ナトリウム（５ｇ）とともに２．５時間撹拌した。固体をろ過によって集め、５０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（０．８０ｇ、９９％）を得た。
【０６１８】
ステップＧ：ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０６ｇ、３．０８ミリモル）およびベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（０．８０２ｇ、３．３９ミリモル）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した（１．１６ｇ、８８％）。
【０６１９】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：氷浴中で０℃まで冷却したベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（１．１６ｇ、２．７ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．２２ｍＬ、８．１０ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度まで１時間昇温させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を５Ｎ水酸化亜ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物（０．５１２ｇ、１．２９ミリモル）を密封管中でｉ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中無水ヒドラジン（０．８１ｍＬ、２５．８７ミリモル）と合わせ、撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．４４ｇ、８６％）を得た。
【０６２０】
ステップＩ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩の調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロキシキノリン−２−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
実施例１３０
【化２００】
0006039585.tif 000238
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例１３１
【化２０１】
0006039585.tif 000239
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
実施例１３２
【化２０２】
0006039585.tif 000240
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例１３３
【化２０３】
0006039585.tif 000241
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０６２５】
ステップＡ：７−エトキシ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：アセトン（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オール（５００ｍｇ、１．４１ミリモル）（実施例１１９、ステップＢ）、炭酸カリウム（５８５ｍｇ、４．２３ミリモル）およびブロモエタン（３０８ｍｇ、２．８２ミリモル）を７０℃にて密封管中で２０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈後、反応物をＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、７−エトキシ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（１９０ｍｇ、６５．６％収率）を固体として得た。
【０６２６】
ステップＢ：７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（５ｍＬ／０．０５ｍＬ）中７−エトキシ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（１８０ｍｇ、０．８７７ミリモル）に二酸化セレン（１３６ｍｇ、１．２３ミリモル）を添加し、反応物を２４時間還流加熱した。冷却後、ＤＣＭを添加し、続いてＭｇＳＯ４を添加した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６２７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：エタノール（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２４０ｍｇ、０．６３９ミリモル）および７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒド（１４０ｍｇ、０．６３９ミリモル）を周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６２８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート：ＤＣＭ中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３６８ｍｇ、０．６３８ミリモル）にヨードベンゼンアセテート（２６７ｍｇ、０．８３０ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２６５ｍｇ、７２．３％収率）をベージュ色固体として得た。
【０６２９】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２６５ｍｇ、０．４６１ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（１８６ｍｇ、８５．０％収率）塩酸塩を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２４Ｄ＝１．８４°（ｃ＝１．０３、ＭｅＯＨ）。
【０６３０】
実施例１３４
【化２０４】
0006039585.tif 000242
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１３３においてと同様にして、ステップＡでブロモエタンを（ブロモメチル）シクロプロパンで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
実施例１３５
【化２０５】
0006039585.tif 000243
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６においてと同様に、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例１３６
【化２０６】
0006039585.tif 000244
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１１３においてと同様に、ステップＣでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
実施例１３７
【化２０７】
0006039585.tif 000245
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例１３８
【化２０８】
0006039585.tif 000246
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０６３５】
ステップＡ：７−メトキシ−２，６−ジメチルキノリンの調製：還流６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中３−メトキシ−４−メチルアニリン（１．０ｇ、７．２９ミリモル）に、（Ｅ）−ブト−２−エナール（１．０２ｇ、１４．６ミリモル）を滴加した。反応物を２時間還流加熱し、次いで冷却し、ＮＨ４ＯＨで中和した。有機相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗色残留物が残った。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、７−メトキシ−２，６−ジメチルキノリン（５８０ｍｇ、２９．７％収率）をベージュ色固体として得た。
【０６３６】
ステップＢ：７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：ジオキサン／水（１５／０．０１５ｍＬ）中７−メトキシ−２，６−ジメチルキノリン（５８０ｍｇ、３．１０ミリモル）に二酸化セレン（４４７ｍｇ、４．０３ミリモル）を添加し、反応物を５時間還流加熱した。冷却後、ＤＣＭを添加し、続いてＭｇＳＯ４を添加した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６３７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：エタノール（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１８７ｍｇ、０．４９７ミリモル）および７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．４９７ミリモル）を周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮後、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６３８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ中ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２７８ｍｇ、０．４９８ミリモル）にヨードソベンゼンジアセテート（２０８ｍｇ、０．６４７ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２５カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１３０ｍｇ、４６．９％収率）をベージュ色固体として得た。
【０６３９】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５４ｍｇ、０．２７７ミリモル）をＴＦＡ（３ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を最小量のメタノール中に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌのエーテル中溶液に滴加した。結果として得られた固体をろ過し、乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシ−６−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（１０９ｍｇ、８６．３％収率）塩酸塩を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
実施例１３９
【化２０９】
0006039585.tif 000247
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１１３の方法にしたがって、３−メトキシアニリンで４−フルオロ−３−メトキシアニリンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
実施例１４０
【化２１０】
0006039585.tif 000248
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６４２】
ステップＡ：（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：２−メチルキノリン−８−オール（１．０ｇ、６．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ、６．３ミリモル）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６．９ｇ、２６ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．６ｍＬ、１０ミリモル）、および（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（０．８０ｍＬ、８．２ミリモル）を添加し、結果としての混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０−８０％  アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．４６ｇ、２８％）を得た。
【０６４３】
ステップＢ：（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（０．４５ｇ、１．９ミリモル）のジオキサン（３５ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．２６ｇ、２．３ミリモル）を添加し、結果としての混合物を２時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過して、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．４２ｇ、８８％）を得た。
【０６４４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．３３ｇ、０．８７ミリモル）および（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．２１ｇ、０．８７ミリモル）のエタノール（４．３ｍＬ、０．８７ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（４．３ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．３１ｇ、０．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（２５〜１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．３８ｇ、７３％）を得た。
【０６４５】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．３７ｇ、０．６１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩酸（２−プロパノール中５〜６Ｍ；８．７ｍＬ、０．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．３１ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２５Ｄ＝０．４８°（ｃ＝１．０３、ＭｅＯＨ）。
【０６４６】
実施例１４１
【化２１１】
0006039585.tif 000249
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１４０の方法にしたがって、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールで（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
実施例１４２
【化２１２】
0006039585.tif 000250
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１１９の方法にしたがって、ステップＡで、３−メトキシアニリンで４−フルオロ−３−メトキシアニリンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
実施例１４３
【化２１３】
0006039585.tif 000251
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６４９】
ステップＡ：８−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：実施例３７、ステップＡにしたがって、２−ブロモ−３−メトキシアニリンで２−エチルアニリンを置き換えて調製した。
【０６５０】
ステップＢ：８−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例６０、ステップＢにしたがって、８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチルキノリンを８−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリンで置き換えて調製した。
【０６５１】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦで８−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
実施例１４４
【化２１４】
0006039585.tif 000252
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチル−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６５３】
ステップＡ：８−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：実施例６０の方法にしたがって、２−ブロモ−３−メトキシアニリンで２−ブロモ−３−フルオロアニリンを置き換えて調製した。
【０６５４】
ステップＢ：２，８−ジメチル−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリンの調製：８−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．５３ｇ、２．５ミリモル）の臭化水素酸（４８％；９．９ｍＬ、２．５ミリモル）中溶液を３日間還流加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化アンモニウムの添加によりｐＨ８まで中和し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｃ１８上逆相クロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．３９ｇ、７９％）を得た。
【０６５５】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチル−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢおよびＣの方法にしたがって、ステップＢで２，８−ジメチル−８，９−ジヒドロフロ［２，３−ｈ］キノリンで８−エチル−２−メチルキノリンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例１４５
【化２１５】
0006039585.tif 000253
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
【０６５７】
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．４０ｇ、２１．７６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２６．１１ミリモル）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（３．８７ｍＬ、２６．１１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．９１ｇ、６７．１％）を油状物として得た。
【０６５８】
ステップＢ：ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．９１ｇ、１４．６０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１１．２５ｍＬ、１４６．０ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水中６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで約ｐＨ８まで中和した。これをＤＣＭ：ＩＰＡ＝４：１（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（２．４５ｇ、７１．０％）を固体として得た。
【０６５９】
ステップＣ：ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．５０ｇ、７．２８ミリモル）、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（２．４１ｇ、１０．２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を５６℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０：１酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製して、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（１．８５ｇ、５９．２％）を固体として得た。
【０６６０】
ステップＤ：ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（１．８５ｇ、４．３０ミリモル）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．８５ｍＬ、１２．９ミリモル）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で１時間撹拌した。ＡＣＮを減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、固体ＮａＯＨで塩基性化して、約ｐＨ１２にした。ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．８８ｇ、８．６１ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメート（０．６７ｇ、３９．３％）を固体として得た。
【０６６１】
ステップＥ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩の調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
実施例１４６
【化２１６】
0006039585.tif 000254
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
実施例１４７
【化２１７】
0006039585.tif 000255
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
実施例１４８
【化２１８】
0006039585.tif 000256
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６６５】
ステップＡ：７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリンの調製：２−メチルキノリン−７−オール（０．２０ｇ、１．３ミリモル）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２４ｍＬ、２．５ミリモル）および炭酸カリウム（０．５２ｇ、３．８ミリモル）のアセトン（５．０ｍＬ、１．３ミリモル）中混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．１６ｇ、６０％）を得た。
【０６６６】
ステップＢ：７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリン（０．１６ｇ、０．７６ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．１０ｇ、０．９１ミリモル）を添加し、結果としての混合物を２時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．１２ｇ、７０％）を得た。
【０６６７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．５３ミリモル）および７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．１２ｇ、０．５３ミリモル）のエタノール（２．７ｍＬ、０．５３ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２．７ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．１９ｇ、０．５９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（０．２０ｇ、６３％）を得た。
【０６６８】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．３３ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩酸（２−プロパノール中５〜６Ｍ；８．３ｍＬ、０．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．１７ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
実施例１４９
【化２１９】
0006039585.tif 000257
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６７０】
ステップＡ：（Ｒ）−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：２−メチルキノリン−７−オール（０．２０ｇ、１．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ、１．３ミリモル）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ、３．１ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３２ｍＬ、２．０ミリモル）、および（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（０．１６ｍＬ、１．６ミリモル）を添加し、結果としての混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｃ１８上逆相クロマトグラフィー（０−８０％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．２２ｇ、６６％）を得た。
【０６７１】
ステップＢ：（Ｒ）−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：（Ｒ）−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（０．２２ｇ、０．９６ミリモル）のジオキサン（７ｍＬ）および水（０．０７ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．１３ｇ、１．２ミリモル）を添加し、結果としての混合物を２時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．１１ｇ、４６％）を得た。
【０６７２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１７ｇ、０．４４ミリモル）および（Ｒ）−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．１１ｇ、０．４４ミリモル）のエタノール（２．２ｍＬ、０．４４ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２．２ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．１６ｇ、０．４９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（０．１１ｇ、４２％）を得た。
【０６７３】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１１ｇ、０．１８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に塩酸（２−プロパノール中５〜６Ｍ；９．２ｍＬ、０．１８ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．０８４ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
実施例１５０
【化２２０】
0006039585.tif 000258
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１４９の方法にしたがって、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールで（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
実施例１５１
【化２２１】
0006039585.tif 000259
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６７６】
ステップＡ：実施例１４４、ステップＢの方法にしたがって、８−ブロモ−２−メチルキノリン−７−オールの調製：８−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルキノリンで８−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリンを置き換えて調製した。
【０６７７】
ステップＢ：８−ブロモ−７−イソプロポキシ−２−メチルキノリンの調製：８−ブロモ−２−メチルキノリン−７−オール（０．０９３ｇ、０．３９ミリモル）、２−ヨードプロパン（０．０７８ｍＬ、０．７８ミリモル）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２ミリモル）のアセトン（１．６ｍＬ、０．３９ミリモル）中混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカ上順相クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を得た。
【０６７８】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１４３，ステップＢおよびＣの方法にしたがって、８−ブロモ−７−イソプロポキシ−２−メチルキノリンで８−シクロプロピル−７−メトキシ−２−メチルキノリンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
実施例１５２
【化２２２Ａ】
0006039585.tif 000260
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１５１の方法にしたがって、ステップＢで１−ブロモ−２−メトキシエタンで２−ヨードプロパンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
実施例１５３
【化２２３】
0006039585.tif 000261
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２−メトキシエチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６８１】
ステップＡ：７−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１０．００ｇ、５２．６３ミリモル）の６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中溶液に（Ｅ）−ブト−２−エナール（７．５２４ｍＬ、９２．１０ミリモル）を１０分にわたって１０６℃にて滴加した。反応物を１０６℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化アンモニウムで塩基性化して約ｐＨ１２にし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製して、７−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（３．２６ｇ、２５．８％）を固体として得た。
【０６８２】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２−メトキシエチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１０５で記載されているようにして、ステップＡで７−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを８−ブロモ−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：  ［α］２６Ｄ＝０．７３°（ｃ＝１．１０、ＭｅＯＨ）。
【０６８３】
実施例１５４
【化２２４】
0006039585.tif 000262
（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６８４】
ステップＡ：エチル２−（フルオロメチル）アクリレートの調製：−７８℃に冷却した、エチル２−（ヒドロキシメチル）アクリレート（３．０ｇ、２３．１ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（３．３２ｍＬ、２５．４ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル２−（フルオロメチル）アクリレート（２．５４ｇ、８３％）を得た。
【０６８５】
ステップＢ：エチル１−ベンジル−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：氷浴中で０℃まで冷却した、エチル２−（フルオロメチル）アクリレート（２．５４ｇ、１９．２ミリモル）およびＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（５．１ｍＬ、１９．２ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン中ＴＦＡの１Ｍ溶液（１．８ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を０〜２℃で７５分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、エチル１−ベンジル−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２．９８ｇ、５８％）を得た。
【０６８６】
ステップＣ：エチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：エチル１−ベンジル−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２．９８ｇ、１１．２ミリモル）およびギ酸アンモニウム（３．５４ｇ、５６．２ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を窒素で１５分間フラッシュした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、１．１２ミリモル）を添加し、混合物を３０分間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、エチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．８６ｇ、９５％）を得た。
【０６８７】
ステップＤ：１−ベンジル３−エチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製：エチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．８６ｇ、１０．６２ミリモル）の１，４−ジオキサン／水の１：１混合物（１８ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１２．７４ミリモル）を添加し、混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（１．７９ｍＬ、１２．７４ミリモル）を滴加し、結果として得られた混合物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水とエーテルとの間で分配し、そして層を分離した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Biotage  25M；１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１−ベンジル３−エチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．３ｇ、１００％）を得た。
【０６８８】
ステップＥ：１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製：氷浴中で０℃まで冷却した１−ベンジル−３−エチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．３ｇ、１０．７ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．７９ｇ、４２．７ミリモル）、続いて水（６ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２．７７ｇ、９２％）を得た。
【０６８９】
ステップＦ：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２．７７ｇ、９．８５ミリモル）の無水ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．８６ｍＬ、４９．２４ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（３．２９ｍＬ、１４．７７ミリモル）を添加した。混合物を１６時間窒素雰囲気下で還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２７ｇ、６５％）を得た。
【０６９０】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：エチルベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２７ｇ、６．４４ミリモル）およびギ酸アンモニウム（３．０３ｇ、３２．２ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）中溶液を窒素で１５分間フラッシュした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６９ｇ、０．６４４ミリモル）を添加し、混合物を３０分間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．４ｇ、１００％）を得た。
【０６９１】
ステップＨ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１０ｇ、３．２０ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．７０ｇ、３．２１ミリモル）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した（１．０３ｇ、７８％）。
【０６９２】
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、２．４３ミリモル）で置き換えて調製した（０．９８０ｇ、９９％）。
【０６９３】
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ６０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
ステップＫ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの立体異性体（Ｓ）：ステップＪからのラセミ物質をキラルＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies）１０％ＥｔＯＨ：９０％ヘキサンによって精製して、モッシャーアミドのプロトンＮＭＲ分析により（Ｓ）立体異性体と指定される単一立体異性体（９９％ｅｅ）として第１溶出ピークを得た。
【０６９５】
ステップＬ：（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＧで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
実施例１５５
【化２２５】
0006039585.tif 000263
（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０６９７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの立体異性体（Ｒ）の調製：実施例１５４、ステップＪからのラセミ物質をキラルＨＰＬＣ  （ＯＤ−Ｈ，  Chiral  Technologies）によって精製し、１０％ＥｔＯＨ／９０％ヘキサンで溶出して、モッシャーアミドの１Ｈ  ＮＭＲ分析によって（Ｒ）と指定される単一立体異性体（９９％ｅｅ）として２番目に溶出されるピークを得た。
【０６９８】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＧで（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例１５６
【化２２６】
0006039585.tif 000264
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１３３においてと同様にして、ステップＡでヨードエタンを４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
実施例１５７
【化２２７】
0006039585.tif 000265
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−オール塩酸塩
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（実施例１３４；５０ｍｇ、０．１ミリモル）を６０℃までＩＰＡ中６ＮのＨＣｌ中で３日間加熱した。濃縮後、残留物を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、次いでエーテル中２Ｎ  ＨＣｌに添加した。結果として得られた固体を高真空下で乾燥して、２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−オール塩酸塩（３９ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
実施例１５８
【化２２８】
0006039585.tif 000266
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例８６と同様に、ステップＢで２−ヨード−プロパンを（ブロモメチル）シクロプロパンで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
実施例１５９
【化２２９】
0006039585.tif 000267
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７０３】
ステップＡ：（Ｒ）−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（０．５０ｇ、２．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ、２．８ミリモル）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．９ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９１ｍｇ、４．５ミリモル）、および（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール（０．３３ｍｇ、３．７ミリモル）を添加し、結果としての混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上順相クロマトグラフィー（０〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標記化合物を得、これをさらに精製することなくその後のステップへと移し、残存するトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されているが、理論的収量（０．７０ｇ、１００％）が得られたとみなされた。
【０７０４】
ステップＢ：（Ｒ）−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：（Ｒ）−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（０．７０ｇ、２．８ミリモル）のジオキサン（５５ｍＬ）および水（０．５５ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．３８ｇ、３．４ミリモル）を添加し、結果としての混合物を２時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．６６ｇ、８９％）を得た。
【０７０５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１６ｇ、０．４３ミリモル）および（Ｒ）−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．１１ｇ、０．４３ミリモル）のエタノール（２．２ｍＬ、０．４３ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２．２ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．１５ｇ、０．４７ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（０．１２ｇ、４４％）を得た。
【０７０６】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１２ｇ、０．１９ミリモル）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、塩酸（２−プロパノール中５−６Ｍ；９．５ｍＬ、０．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．８９ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２４Ｄ＝２．４４°（ｃ＝０．９７、ＭｅＯＨ）。
【０７０７】
実施例１６０
【化２３０】
0006039585.tif 000268
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１４９の方法にしたがって、ステップＡで６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オールで２−メチルキノリン−７−オールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
実施例１６１
【化２３１】
0006039585.tif 000269
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１４０の方法、ステップＢ〜Ｄにしたがって、ステップＢで８−（トリフルオロメチル）キノリン−２−カルボアルデヒドで（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
実施例１６２
【化２３２】
0006039585.tif 000270
（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７１０】
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製：５００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１５．４２ｇ、８３．２５ミリモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロリド（１．１８ｇ、１．６７ミリモル）およびアジドトリメチルシラン（１２．８ｍＬ、９１．５８ミリモル）を装入し、結果として得られた混合物を周囲温度にて窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。暗赤褐色混合物をクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（８３０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１１．５１ｇ、８３．２５ミリモル）で処理し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。メタノール溶液を、セライトのパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水性物をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、９５％）を得た。鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈ、Chiralcel、１０％ＥｔＯＨ：９０％ヘキサン（０．８０ｍＬ／分）、９４．５％ｅ．ｅ）によって測定した。
【０７１１】
ステップＢ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オールの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、１６．０ミリモル）をジクロロメタン中１０％ＴＦＡ（１００ｍＬ）中で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン  溶液（５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（２０ｇ）で処理し、懸濁液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、１０％ＭｅＯＨ：ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オールを定量的収率で得た。
【０７１２】
ステップＣ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オールの調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．０６ｇ、１４．７ミリモル）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オール（２．０８ｇ、１６．２ミリモル）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した（２．４４ｇ、５２％）。
【０７１３】
ステップＤ：５−（（１Ｒ）−１−（（３Ｒ）−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−クロロピリジンの調製：−７８℃の（３Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール（２．４ｇ、７．５ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．１７ｍＬ、８．９５ミリモル）を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、40M；１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、５−（（１Ｒ）−１−（（３Ｒ）−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−クロロピリジン（１．０２ｇ、４２％）を得た。
【０７１４】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメートの調製：５−（（１Ｒ）−１−（（３Ｒ）−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−クロロピリジン（１．０ｇ、３．１５ミリモル）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．３０ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）および０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に調節し、ジクロロメタンで洗浄した。水性層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗アミンを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３０ミリモル）を添加した。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８３ｇ、３．７８ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  25M；  １０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメート（０．５８４ｇ、４７％）を得た。
【０７１５】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＥで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した（０．５６５ｇ、９８％）。
【０７１６】
ステップＧ：（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
実施例１６３
【化２３３】
0006039585.tif 000271
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール塩酸塩
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（実施例１５８；  ２００ｍｇ、０．４００ミリモル）を密封管中で、ＩＰＡ中５〜６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中で６０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−オール塩酸塩（１２８ｍｇ、７１．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
実施例１６４
【化２３４】
0006039585.tif 000272
（１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−７−イル）シクロプロピル）メタノール二塩酸塩
実施例１１４で記載されているようにして、ステップＡで（１−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イル）シクロプロピル）メタノールを（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
実施例１６５
【化２３５】
0006039585.tif 000273
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１１２で記載されているようにして、ステップＡでメチル２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イル）アセテートをメチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
実施例１６６
【化２３６】
0006039585.tif 000274
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（２−メトキシエチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７２１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−フルオロフェニルカルバメートの調製：３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６．８６ｇ、３１．３２ｍｍ  ｌ）、トリエチルアミン（５．２４ｍＬ、３７．５９ミリモル）およびＤＰＰＡ（７．４５ｍＬ、３４．４６ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を２０時間還流下で撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−フルオロフェニルカルバメート（６．０ｇ、６６．０％）を油状物として得た。
【０７２２】
ステップＢ：７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−フルオロフェニルカルバメート（６．０ｇ、２０．７ミリモル）のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解させ、（Ｅ）−ブト−２−エナール（２．９６ｍｌ、３６．２ミリモル）を１０６℃で滴加した。反応物を１０６℃で２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水酸化アンモニウムで塩基性化して約ｐＨ１２にし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（２．９９ｇ、６０．２％）を固体として得た。
【０７２３】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（２−メトキシエチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１０５で記載されているようにして、ステップＡで７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリンを８−ブロモ−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
実施例１６７
【化２３７】
0006039585.tif 000275
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７２５】
ステップＡ：２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸の調製：２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１２．０ｇ、７６．９ミリモル）および炭酸カリウム（２３．４ｇ、１６９ミリモル）のアセトン（１５４ｍＬ）中懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物に硫酸ジメチル（２１．８ｍＬ、２３１ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで４時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（１５４ｍＬ）中に溶解させ、溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。この溶液にＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２．９ｇ、３０７ミリモル）を添加し、続いて水（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。水性層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１２．３１ｇ、９４％）を得た。
【０７２６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−メトキシフェニルカルバメートの調製：２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（２．５０ｇ、１４．６９ミリモル）およびＤＩＥＡ（３．０７ｍＬ、１７．６３ミリモル）の、トルエン（１２ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）の混合物中溶液４Åモレキュラシーブ（３ｇ）上で１時間、周囲温度にて撹拌し、続いてジフェニルホスホリルアジド（３．９ｍＬ、１７．６３ミリモル）を添加し、混合物を１８時間還流加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M；２．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−メトキシフェニルカルバメート（２．２７ｇ、６４％収率）を得た。
【０７２７】
ステップＣ：８−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−メトキシフェニルカルバメート（２．２７ｇ、９．４１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中０６℃で撹拌した。クロトンアルデヒド（１．５６ｍＬ、１８．８ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液を滴加漏斗から２０分にわたって滴加し、結果として得られた混合物をさらに２時間還流加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、混合物を水酸化アンモニウムで慎重にｐＨ９に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M；１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（１．２０ｇ、６．２８ミリモル、６７％）を得た。
【０７２８】
ステップＤ：８−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７、ステップＢで記載されているようにして、８−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．６０ｇ、３．１４ミリモル）を８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した（０．４３ｇ、７９％）。
【０７２９】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用し、８−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
実施例１６８
【化２３８】
0006039585.tif 000276
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＦで８−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
実施例１６９
【化２３９】
0006039585.tif 000277
（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン
【０７３２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例１５４；０．２０ｇ、０．４９１ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．０９２ｇ、０．４９１ミリモル）の代わりに使用して調製した（０．２２９ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチルピロリジン−３−イルカルバメートの立体異性体（Ｓ）の単離：ステップＡからのラセミ物質をキラルＨＰＬＣ（IC,  Chiral  Technologies）２０％ＥｔＯＨ：８０％ヘキサンによって精製して、最初に溶出するピークを単一の立体異性体（９９％ｅ．ｅ．）として得、モッシャーアミドのプロトンＮＭＲ分析によって（Ｓ）と指定した。
【０７３４】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンの調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
実施例１７０
【化２４０】
0006039585.tif 000278
（Ｒ）３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン
【０７３６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの立体異性体（Ｒ）の単離：実施例１６９からのラセミ物質をキラルＨＰＬＣ（Chiral  Technologies）ＩＣ２０％ＥｔＯＨ：８０％ヘキサンによって精製して、２番目に溶出するピークを単一の立体異性体（９９％ｅｅ）として得、これはモッシャーアミドのプロトンＮＭＲ分析によって（Ｒ）と指定された。
【０７３７】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンの調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
実施例１７１
【化２４１】
0006039585.tif 000279
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
【０７３９】
ステップＡ：８−フルオロ−２−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリンの調製：７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（０．１５ｇ、０．６３ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６ｇ、１．２５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．０５１ｇ、０．０６３ミリモル）、ＣｓＦ（０．２４７ｇ、１．６２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ミリモル）のＩＰＡ（３ｍＬ）中溶液を密封管中１００℃にて６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、８−フルオロ−２−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン（０．１３２ｇ、８７．６％）を固体として得た。
【０７４０】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで８−フルオロ−２−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
実施例１７２
【化２４２】
0006039585.tif 000280
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピル−８−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７４２】
ステップＡ：７−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリン（０．１５ｇ、０．６３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７２ｇ、０．０６３ミリモル）および０．５Ｍシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（２．５０ｍｌ、１．２５ミリモル）のＴＨＦ中溶液を還流で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製して、７−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチルキノリン（０．１０ｇ、８０．３％）を固体として得た。
【０７４３】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピル−８−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで７−シクロプロピル−８−フルオロ−２−メチルキノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
実施例１７３
【化２４３】
0006039585.tif 000281
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩
実施例１７１で記載されているようにして、ステップＡで７−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
実施例１７４
【化２４４】
0006039585.tif 000282
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０７４６】
ステップＡ：８−クロロ−２−メチルキノリン−７−オールの調製：２−メチルキノリン−７−オール（２００ｍｇ、１．２６ミリモル）を１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１６８ｍｇ、１．２６ミリモル）および塩化ジルコニウム（ＩＶ）（１４．６ｍｇ、０．０６２８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物をクロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶液をろ過し、減圧下で濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ９０：１０→０：１００の勾配で溶出、３０カラム体積）によって精製して、８−クロロ−２−メチルキノリン−７−オール（１３４ｍｇ、５５．１％収率）を濃厚油として得た。
【０７４７】
ステップＢ：８−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリンの調製：アセトン（１０ｍＬ）中の８−クロロ−２−メチルキノリン−７−オール（８０ｍｇ、０．４１ミリモル）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２ミリモル）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１１５ｍｇ、０．８３ミリモル）を７０℃にて密封管中、２０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で希釈後、反応物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４、２５Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、２０カラム体積）によって精製して、８−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリンを固体として得た。
【０７４８】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：実施例１１７のステップＢ〜Ｅにしたがって、ステップＢで、２，８−ジメチルキノリン−７−オールを８−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリンで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
実施例１７５
【化２４５】
0006039585.tif 000283
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−クロロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１７４においてと同様にして、ステップＢで１−ブロモ−２−メトキシエタンをヨードメタンでおきかえて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
実施例１７６
【化２４６】
0006039585.tif 000284
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１７２で記載されているようにして、ステップＡで７−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
実施例１７７
【化２４７】
0006039585.tif 000285
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１７２で記載されているようにして、ステップＡで８−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを７−ブロモ−８−フルオロ−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
実施例１７８
【化２４８】
0006039585.tif 000286
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（６，８−ジフルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７５３】
ステップＡ：６，８−ジフルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例１６７、ステップＡ〜Ｄで記載されているようにして、ステップＢで、２，４−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２６．５８ミリモル）を２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸の代わりに使用して調製した（０．９４２ｇ、６５％）。
【０７５４】
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（６，８−ジフルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび６，８−ジフルオロ−７−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５５】
実施例１７９
【化２４９】
0006039585.tif 000287
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７５６】
ステップＡ：８−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリンの調製：実施例１６７、ステップＡ〜Ｃで記載されているようにして調製した（１．２０ｇ、６７％）。
【０７５７】
ステップＢ：８−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オールの調製：８−フルオロ−７−メトキシ−２−メチルキノリン（０．５７ｇ、２．９６ミリモル）の溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中で撹拌し、ＢＢｒ３のジクロロメタン中１Ｍ溶液（１５ｍＬ）で処理した。結果として得られた混合物を１６時間還流加熱し、次いでクラッシュアイス中に注ぎ、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、８−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オールを定量的収率で得た。
【０７５８】
ステップＣ：８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリンの調製：８−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オール（０．３０ｇ、１．６９ミリモル）および炭酸カリウム（０．７０ｍｇ、５．０８ミリモル）のアセトン（７ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４７ｇ、３．３９ミリモル）を添加し、混合物を７０℃で１８時間加熱した。さらなるブロモ−２−メトキシエタン（０．１５０ｍＬ）および炭酸カリウム（０．３５ｇ）を添加し、加熱を１６時間続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage、２５Ｍ；２５％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリン（０．２１７ｇ、５４％）を得た。
【０７５９】
ステップＤ：８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７で記載されるようにして、ステップＢで８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリン（０．２１６ｇ、０．９１８ミリモル）で置き換えて調製した（０．２０ｇ、８７％）。
【０７６０】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび８−フルオロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
実施例１８０
【化２５０】
0006039585.tif 000288
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７６２】
ステップＡ：（Ｒ）−８−フルオロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：実施例１４０、ステップＡで記載されているようにして、８−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オール（０．３０ｇ、１．６９ミリモル）を２−メチルキノリン−８−オールの代わりに使用し、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを使用して調製した（０．１９６ｇ、４６％）。
【０７６３】
ステップＢ：（Ｒ）−８−フルオロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７、ステップＢで記載されるようにして、（Ｒ）−８−フルオロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（０．１９５ｇ、０．７８２ミリモル）を使用して、０．１４１ｇ（６９％）の所望の生成物を得た。
【０７６４】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−フルオロ−７−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび（Ｒ）−８−フルオロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ）  （＋）  ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
実施例１８１
【化２５１】
0006039585.tif 000289
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＥ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＥでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで６−フルオロ−８−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
実施例１８２
【化２５２】
0006039585.tif 000290
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−クロロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦで８−クロロキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
実施例１８３
【化２５３】
0006039585.tif 000291
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７６８】
ステップＡ：２，８−ジメチルキノリンの調製：実施例３７、ステップＡで記載されるようにして、ｏ−トルイジン（８．０ｇ、７４．７ミリモル）を２−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。（５．７２ｇ、４９％）。
【０７６９】
ステップＢ：８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７、ステップＢで記載されるようにして、ステップＢで２，８−ジメチルキノリン（５．７２ｇ、３６．４ミリモル）を８−エチル−２−メチルキノリンピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した（５．４７ｇ、８８％）。
【０７７０】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用して調製した。ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
実施例１８４
【化２５４】
0006039585.tif 000292
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７７２】
ステップＡ：６−フルオロ−２，８−ジメチルキノリンの調製：実施例３７、ステップＡで記載されるようにして、４−フルオロ−２，メチルアニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用して調製して、６−フルオロ−２，８−ジメチルキノリン（２１ｇ、９８％）を得た。
【０７７３】
ステップＢ：６−フルオロ−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７、ステップＢで記載されるようにして、６−フルオロ−２，８−ジメチルキノリン（５．６２ｇ、３２．１ミリモル）を８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した（３．０８ｇ、５１％）。
【０７７４】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用し、６−フルオロ−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒドを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
実施例１８５
【化２５５】
0006039585.tif 000293
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（メトキシメチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０７７６】
ステップＡ：１−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼンの調製：（２−ニトロフェニル）メタノール（５．１３ｇ、３３．５０ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に、水中３．３５Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ、２５１．２ミリモル）を周囲温度で添加し、周囲温度で１０分間撹拌した。Ｍｅ２ＳＯ４（６．３８ｍｌ、６７．０ミリモル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５７ｇ、１．６８ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、１−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン（５．１２ｇ、９１．４％）を油状物として得た。
【０７７７】
ステップＢ：２−（メトキシメチル）アニリンの調製：１−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゼン（４．３０ｇ、２５．７ミリモル）およびＰｔＯ２（０．２９ｇ、１．２９ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に１気圧の水素を装入し、周囲温度で１時間撹拌した。木炭（５ｇ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、２−（メトキシメチル）アニリン（３．４２ｇ、９６．９％）を固体として得た。
【０７７８】
ステップＣ：８−（メトキシメチル）−２−メチルキノリンの調製：実施例３７、ステップＡで記載されているようにして、２−（メトキシメチル）アニリンを２−エチルアニリンの代わりに使用して調製した。
【０７７９】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（メトキシメチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例３７、ステップＢ〜Ｃで記載されているようにして、ステップＢで８−（メトキシメチル）−２−メチルキノリンを８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８０】
実施例１８６
【化２５６】
0006039585.tif 000294
（Ｒ）−２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩
【０７８１】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−オールの調製：（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール（１．９ｍＬ、２６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．８７ｇ、３２ミリモル）、およびイミダゾール（４．５ｇ、６６ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ、２６ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（５．２ｇ、１０４％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７８２】
ステップＢ：（Ｒ）−８−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンの調製：２−メチルキノリン−８−オール（０．４０ｇ、２．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ、２．５ミリモル）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．３ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６３ｍＬ、４．０ミリモル）、および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−オール（０．６２ｇ、３．３ミリモル）を添加した。結果としての混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．３３ｇ、４０％）を得た。
【０７８３】
ステップＣ：（Ｒ）−８−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：（Ｒ）−８−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリン（０．３３ｇ、１．０ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．１３ｇ、１．２ミリモル）を添加し、結果としての混合物を１時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．２９ｇ、８４％）を得た。
【０７８４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｅ；０．３２ｇ、０．８４ミリモル）および（Ｒ）−８−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．２９ｇ、０．８４ミリモル）のエタノール（４．２ｍＬ、０．８４ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（４．２ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．３０ｇ、０．９２ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（０．２９ｇ、４９％）を得た。
【０７８５】
ステップＥ：（Ｒ）−２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．２９ｇ、０．４１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０−８０％  アセトニトリル／水）によって精製した。精製後に単離された材料をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ；５ｍＬ）に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．１７ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
実施例１８７
【化２５７】
0006039585.tif 000295
（Ｓ）−１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−２−オール二塩酸塩
【０７８７】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）プロパン−２−オールの調製：２−メチルキノリン−８−オール（０．５０ｇ、３．１ミリモル）、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．４ミリモル）、およびＳ−（−）−プロピレンオキシド（０．６６ｍＬ、９．４ミリモル）のジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ、３．１ミリモル）中混合物を８０℃で１２時間激しく撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。形成した固体を真空ろ過によって集め、標記化合物（０．３６ｇ、５３％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０７８８】
ステップＢ：（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシプロポキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：（Ｓ）−１−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）プロパン−２−オール（０．１５ｇ、０．６９ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．０９２ｇ、０．８３ミリモル）を添加し、結果としての混合物を２．５時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．０９１ｇ、５７％）を得た。
【０７８９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１６ｇ、０．３９ミリモル）および（Ｓ）−８−（２−ヒドロキシプロポキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．９１ｇ、０．３９ミリモル）のエタノール（２．０ｍＬ、０．３９ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．１４ｇ、０．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（０．１１ｇ、４９％）を得た。
【０７９０】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−２−オール二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１１ｇ、０．１９ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０−８０％  アセトニトリル／水）によって精製した。精製後に単離された材料をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ；５ｍＬ）に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．０２６ｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９１】
実施例１８８
【化２５８】
0006039585.tif 000296
（（Ｒ）−３−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール二塩酸塩
【０７９２】
ステップＡ：（Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの調製：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリンメチルエステル（２５．０ｇ、１１４ミリモル）のＤＣＭ（５７０ｍＬ）中溶液を−５０℃まで冷却した。ピリジン（２３．０ｍＬ、２８５ミリモル）を添加した。ＣＢＺ−Ｃｌ（１８．９ｍＬ、１２５ミリモル）を１時間にわたって滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を次いでＤＣＭで希釈し、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３６．０ｇ、８９％）を得た。
【０７９３】
ステップＢ：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリレートの調製：（Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（３６．０ｇ、１０２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２８．２ｇ、２０４ミリモル）およびＤＭＦ（２０４ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリレート（１６．５ｇ、８１％）を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
【０７９４】
ステップＣ：メチル１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アクリレート（１６．５ｇ、８２．０ミリモル）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１９．５ｇ、８２．０ミリモル）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ）を０℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−３−カルボキシレート（２１．７ｇ、７９％）を得た。
【０７９５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：メチル１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−３−カルボキシレート（２１．７ｇ、６４．９ミリモル）のＴＨＦ（３２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶液（１．０  Ｍ、５５．２ｍＬ、５５．２ミリモル）を−７８℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を０℃まで５分間温め、水（２．１ｍＬ）を滴加し、続いて１５％ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）および水（６．３ｍＬ）を滴加することによってクエンチした。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでCelite（登録商標）を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１．２ｇ、５６％）を無色油状物として得た。
【０７９６】
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの単離：鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３．９５ｇ）をラセミｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１．０ｇ、３５．９ミリモル）からキラルＳＦＣによって分離した（分析について：（Ｒ）鏡像異性体のＲｔ＝４．２２分；（Ｓ）鏡像異性体のＲｔ＝６．４５分；CHIRALPAK  ＡＤ−Ｈ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、８５／１５ヘプタン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）、１．５ｍＬ／分。分取ＳＦＣについて：ＡＤ−Ｈ  ２１ｍｍ×２５０ｍｍ、８％ＥｔＯＨと０．１％ＤＥＡ（６５ｍＬ／分））。
【０７９７】
ステップＦ：３−（ヒドロキシメチル）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（３８７ｍｇ、１．２６ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３４ｍｇ、０．１２６ミリモル）、ギ酸アンモニウム（３９８ｍｇ、６．３２ミリモル）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を窒素下で３時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を、Celite（登録商標）を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶かし、Celiteを通して彩度ろ過した。溶媒の除去により、３−（ヒドロキシメチル）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（２６０ｍｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７９８】
ステップＧ：（（Ｒ）−３−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで３−（ヒドロキシメチル）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
実施例１８９
【化２５９】
0006039585.tif 000297
（（Ｒ）−３−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メタノール二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで３−（ヒドロキシメチル）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８００】
実施例１９０
【化２６０】
0006039585.tif 000298
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８０１】
ステップＡ：７−ブロモ−２，８−ジメチルキノリンの調製：実施例３７、ステップＡで記載されているようにして、３−ブロモ−２−メチルアニリン（８．４９ｇ、４５．６ミリモル）を２−エチルアニリンの代わりに使用して調製した（５．９４ｇ、５５％）。
【０８０２】
ステップＢ：２，８−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリンの調製：７−ブロモ−２，８−メチルアニリン（２．００ｇ、８．４７ミリモル）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０４ｇ、１．０２ｍＬ、１２．７１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５２ｇ、１６．９４ミリモル）およびＣｕＯ（０．０６７ｇ、０．８４７ミリモル）およびＦｅ（ａｃａｃ）３（０．９０ｇ、２．５４ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を油浴中１１６℃で２４時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。固体をろ過によって除去し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  40M；７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２，８−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン（１．９６ｇ、９７％）を得た。
【０８０３】
ステップＣ：８−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７、ステップＢで記載されているようにして、２，８−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン（１．９６ｇ、８．２６ミリモル）を８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した（１．７９ｇ、８６％）。
【０８０４】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンの調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用し、８−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】
実施例１９１
【化２６１】
0006039585.tif 000299
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８０６】
ステップＡ：２，８−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリンの調製：密封管中、７−ブロモ−２，８−ジメチルキノリン（０．６０ｇ、２．５４ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０６ｇ、５．０８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ（０．２０８ｇ、０．２５４ミリモル）、ＣｓＦ（１．００ｇ、６．６１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５３１ｍＬ、３．８１ミリモル）のイソプロピルアルコール（１７ｍＬ）中混合物を油浴上、１００℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。固体を、セライトのパッドを通したろ過によって除去し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、  乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Biotage  25M；２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２，８−ジメチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン（０．６０ｇ、９１％）を得た。
【０８０７】
ステップＢ：８−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例３７で記載されているようにして、ステップＢで２，８−ジメチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン（０．６０ｇ、２．５３ミリモル）を８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した（０．５０７ｇ、８０％）。
【０８０８】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンの調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび８−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
実施例１９２
【化２６２】
0006039585.tif 000300
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンジホルメート
【０８１０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１４０、ステップＡ〜Ｃの方法にしたがって、ステップＡで、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールで（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを置き換えて調製した。
【０８１１】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンジホルメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０３２ｇ、０．０５３ミリモル）をギ酸（０．５３ｍＬ、０．０５３ミリモル）中に溶解させ、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．０２５ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１２】
実施例１９３
【化２６３】
0006039585.tif 000301
３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー１
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールジアステレオマー１（調製例Ｆ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）が検出された。
【０８１３】
実施例１９４
【化２６４】
0006039585.tif 000302
３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー２
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールジアステレオマー２（調製例Ｆ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）が検出された。
【０８１４】
実施例１９５
【化２６５】
0006039585.tif 000303
１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー１
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦ、で３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールジアステレオマー１（調製例Ｆ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋１）が検出された。
【０８１５】
実施例１９６
【化２６６】
0006039585.tif 000304
１−（（Ｒ）−１−（３−（８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー２
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールジアステレオマー２（調製例Ｆ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−ｔｅｒｔ−ブチルキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋１）が検出された。
【０８１６】
実施例１９７
【化２６７】
0006039585.tif 000305
（３−アミノ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）メタノール二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
実施例１９８
【化２６８】
0006039585.tif 000306
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンジホルメート
実施例１９２の方法にしたがって、２−メチルキノリン−７−オールで２−メチルキノリン−８−オールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
実施例１９９
【化２６９】
0006039585.tif 000307
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩ジアステレオマー１
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１（調製例Ｅ、ステップＨ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋１）が検出された。
【０８１９】
実施例２００
【化２７０】
0006039585.tif 000308
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩ジアステレオマー１
実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１（調製例Ｅ、ステップＨ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋１）が検出された。
【０８２０】
実施例２０１
【化２７１】
0006039585.tif 000309
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー２
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２（調製例Ｅ、ステップＩ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋１）が検出された。
【０８２１】
実施例２０２
【化２７２】
0006039585.tif 000310
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー１
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー１（調製例Ｅ、ステップＨ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋１）が検出された。
【０８２２】
実施例２０３
【化２７３】
0006039585.tif 000311
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩のジアステレオマー２
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２（調製例Ｅ、ステップＩ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋１）が検出された。
【０８２３】
実施例２０４
【化２７４】
0006039585.tif 000312
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８２４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１１３、ステップＡ〜Ｃの方法にしたがって、ステップＡで３−ブロモ−４−フルオロアニリンで４−フルオロ−３−メトキシアニリンを置き換えて調製した。
【０８２５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１０ｇ、０．１６ミリモル）、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７３ｇ、０．３３ミリモル）およびフッ化セシウム（０．０６５ｇ、０．４３ミリモル）の２−プロパノール（３．３ｍＬ、０．１６ミリモル）中混合物を窒素で脱気した。窒素雰囲気を維持して、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２５ミリモル）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０１３ｇ、０．０１６ミリモル）を添加し、容器を密封し、１００℃で１７時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．０７４ｇ、７２％）を得た。
【０８２６】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１、ステップＦの方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
実施例２０５
【化２７５】
0006039585.tif 000313
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例２０４の方法にしたがって、ステップＢで１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
実施例２０６
【化２７６】
0006039585.tif 000314
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例２０４の方法にしたがって、ステップＢで１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
実施例２０７
【化２７７】
0006039585.tif 000315
３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩ジアステレオマー２
実施例８で記載されているようにして、３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−オールのジアステレオマー２（調製例Ｅ、ステップＩ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋１）が検出された。
【０８３０】
実施例２０８
【化２７８】
0006039585.tif 000316
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール二塩酸塩
ＩＰＡ中５Ｎ  ＨＣｌ（０．２９４ｍＬ、１．４７ミリモル）中の（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（実施例１１；０．０４０ｇ、０．０７４ミリモル）を５６℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、ＡＣＮ（５ｍＬ）を添加した。結果として得られた固体をろ過により集めて、二塩酸塩としての２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−オール（０．０３２ｇ、８６．７％）を固体として得た。
【０８３１】
実施例２０９
【化２７９】
0006039585.tif 000317
２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−８−メチルキノリン−７−カルボキサミド
【０８３２】
ステップＡ：２，８−ジメチルキノリン−７−カルボン酸の調製：２５０ｍＬの丸底フラスコに、無水ＮＭＰ（２８ｍＬ）中７−ブロモ−２，８−ジメチルキノリン（２．０ｇ、８．４７ミリモル）、２−エトキシ−２−オキソ酢酸カリウム（１．９８ｇ、１２．７ミリモル）およびｄｃｐｐ−２ＨＢＦ４（０．３１１ｇ、０．５０８ミリモル）を装入し、窒素を混合物中に１０分間吹き込み、続いてＰｄ（ＴＦＡ）２（０．０８５ｇ、０．２５４ミリモル）を添加した。混合物を油浴中１５０℃にて窒素雰囲気下で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１８０ｍＬ）で洗浄した。水性層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に調節し、１０％ＩＰＡ−酢酸エチル溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Biotage  SP4、４０Ｍ、Ｃ−１８；０〜４０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製して、２，８−ジメチルキノリン−７−カルボン酸（０．９２１ｇ、５４％収率）を得た。
【０８３３】
ステップＢ：Ｎ−イソプロピル−２，８−ジメチルキノリン−７−カルボキサミドの調製：窒素雰囲気下の２，８−ジメチルキノリン−７−カルボン酸（０．２０ｇ、０．９９４ミリモル）、イソプロピルアミン（０．１０２ｍＬ、１．１９ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．４９１ｇ、１．２９ミリモル）の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。冷却した混合物に、ＤＩＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９８ミリモル）を滴加し、結果として得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Biotage  SP4、２５Ｍ  Ｃ−１８、５〜６０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ）によって精製して、Ｎ−イソプロピル−２，８−ジメチルキノリン−７−カルボキサミド（０．２２３ｇ、９３％）を得た。
【０８３４】
ステップＣ：２−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−８−メチルキノリン−７−カルボキサミドの調製：実施例３７、ステップＢで記載されているようにして、ステップＢでＮ−イソプロピル−２，８−ジメチルキノリン−７−カルボキサミド（０．２１９ｇ、０．９０４ミリモル）を８−エチル−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した（０．２１ｇ、９０％）。
【０８３５】
ステップＤ：２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−８−メチルキノリン−７−カルボキサミド二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦおよびＧで記載されているようにして、ステップＦで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用し、２−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−８−メチルキノリン−７−カルボキサミドで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
実施例２１０
【化２８０】
0006039585.tif 000318
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８３７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの（Ｓ）立体異性体の単離：実施例１６２からのラセミ物質をキラルＳＦＣ（分析に関して：ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、１０〜９０％ＥｔＯＨ：ヘキサン、０．８０ｍＬ／分。分取ＯＤ−Ｈに関して：Chiral  Technologies、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、３０％ＥｔＯＨ、５０ｍＬ／分）によって精製した。最初の溶出ピークの単離により単一の立体異性体（９９％ｅ．ｅ．）として得られ、プロトンＮＭＲ分析によって（Ｓ）鏡像異性体と指定された。
【０８３８】
ステップＢ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＧで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートから調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
実施例２１１
【化２８１】
0006039585.tif 000319
（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８４０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの（Ｒ）立体異性体の単離：実施例１６２からのラセミ物質をキラルＳＦＣ（分析に関して：ＯＤ−Ｈ、Chiral  Technologies  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、１０〜９０％ＥｔＯＨ：ヘキサン、０．８０ｍＬ／分。分取ＯＤ−Ｈに関して、Chiral  Technologies、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、３０％ＥｔＯＨ、５０ｍＬ／分）によって精製して、１つの立体異性体（９９％ｅｅ）として第２の溶出ピークを得、これはプロトンＮＭＲ分析によって（Ｒ）鏡像異性体と指定された。
【０８４１】
ステップＢ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＧで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートから調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
実施例２１２
【化２８２】
0006039585.tif 000320
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（（Ｓ）−２−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１４０の方法にしたがって、（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−オールで（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
実施例２１３
【化２８３】
0006039585.tif 000321
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
【０８４４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．８０ｇ、２．１３ミリモル）および７−ブロモ−８−メチルキノリン−２−カルボアルデヒド（０．５３３ｇ、２．１３ミリモル）を８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．０１ｇ、７９％）を得た。
【０８４５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１９１で記載されているようにして、ステップＡで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを７−ブロモ−２，８−ジメチルキノリンの代わりに使用し、１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＧで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４７】
実施例２１４
【化２８４】
0006039585.tif 000322
（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８４８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１９１で記載されているようにして、ステップＡでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモ−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを７−ブロモ−２，８−ジメチルキノリンの代わりに使用し、１，５−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
ステップＣ：（３Ｓ）−１−（（１Ｒ）−１−（３−（７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＧで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】
実施例２１５
【化２８５】
0006039585.tif 000323
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８５１】
ステップＡ：７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オール（０．３０ｇ、１．７ミリモル）のジクロロメタン（２．３ｍＬ、１．７ミリモル）中不均一溶液を水酸化カリウム（０．４８ｇ、８．５ミリモル）の水（１．４ｍＬ、１．７ミリモル）中溶液に０℃で添加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０５５ｇ、０．１７ミリモル）を添加した。０℃で、クロロジフルオロメタンガスを混合物に１０分間吹き込み、続いて４５分間０℃で撹拌した。このプロセスを３回繰り返した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．１２ｇ、３０％）を得た。
【０８５２】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１４０の方法にしたがって、７−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチルキノリンで（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
実施例２１６
【化２８６】
0006039585.tif 000324
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例８で記載されているようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａから）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−８−イソプロポキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋１）が検出された。
【０８５４】
実施例２１７
【化２８７】
0006039585.tif 000325
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例８で記載されているようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）が検出された。
【０８５５】
実施例２１８
【化２８８】
0006039585.tif 000326
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン
【０８５６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＣにおいて記載したようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ｃ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０８５７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＤにおいて記載したようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０８５８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．００ｇ、２．５７ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒド（０．５２６９ｇ、２．５６８ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（Ｃ１８、３００ｇ、２５カラム体積にわたって１０％ＭｅＣＮ／水→９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．１３２ｇ、１．９６３ミリモル、７６．４５％収率）を得た。
【０８５９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（（Ｅ）−２−（（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．１３０ｇ、１．９６０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．６３１２ｇ、１．９６０ミリモル）を添加し、そして一晩周囲温度で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（Ｃ１８、３００ｇ、２５カラム体積にわたって１０％ＭｅＣＮ／水→９５％ＭｅＣＮ／水）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．９０６ｇ、１．５７７ミリモル、８０．４６％収率）を得た。
【０８６０】
ステップＥ：（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．９００ｇ、１．５７ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、そして反応物を２．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（５％  ［１０％ＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン（０．６９０ｇ、１．４５ミリモル、９２．８％収率）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）が検出された。
【０８６１】
実施例２１９
【化２８９】
0006039585.tif 000327
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エタノール二塩酸塩
【０８６２】
ステップＡ：２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）エチルアセテートの調製：２−メチルキノリン−８−オール（０．３０ｇ、１．９ミリモル）、２−ブロモエチルアセテート（０．８．２ｍＬ、７．６ミリモル）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ミリモル）のアセトン（７．５ｍＬ、１．９ミリモル）中混合物を７０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．２９ｇ、６３％）を得た。
【０８６３】
ステップＢ：２−（２−ホルミルキノリン−８−イルオキシ）エチルアセテートの調製：２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）エチルアセテート（０．２９ｇ、１．２ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．１６ｇ、１．４ミリモル）を添加し、結果としての混合物を２時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のプラグを通してろ過し、固体を除去し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．３０ｇ、９９％）を得た。
【０８６４】
ステップＣ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エチルアセテートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．４８ｇ、１．２ミリモル）および２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）エチルアセテート（０．３０ｇ、１．２ミリモル）のエタノール（５．８ｍＬ、１．２ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（５．８ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（０．４１ｇ、１．３ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム（０〜１００％アセトニトリル／水）上逆相クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（０．４７ｇ、６６％）を得た。
【０８６５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エチルアセテート（０．４７ｇ、０．７６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム（２Ｍ；１．９ｍＬ、０．７６ミリモル）を添加し、そして混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（０．４０ｇ、９２％）を得た。
【０８６６】
ステップＥ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）エタノール二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．４０ｇ、０．７０ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩酸（２−プロパノール中５〜６Ｍ；７．０ｍＬ、０．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして結果として得られた固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。結果として得られた固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．３８ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
実施例２２０
【化２９０】
0006039585.tif 000328
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン
【０８６８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＣにおいて記載したようにして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ｃ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０８６９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１、ステップＤにおいて記載したようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。
【０８７０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（実施例１２２、ステップＡおよびＢ；５．１１３ｇ、１３．１３ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液に、７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒド（２．８７８ｇ、１３．１３ミリモル）を添加し、そして一晩周囲温度で撹拌した。沈殿をろ過して、所望の生成物を淡黄色固体（５．２７６ｇ）として得た。ろ液をクロマトグラフィー（Ｃ１８、３００ｇ、７５ｍＬ／分、２５カラム体積にわたって１０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ→９５％ＭｅＣＮ）に付し、ろ過した生成物と組み合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（６．３２２ｇ、１０．７０ミリモル、８１．５３％収率）を得た。
【０８７１】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（６−（（Ｅ）−２−（（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（６．３２０ｇ、１０．７０ミリモル）およびヨードベンゼンジアセテート（３．４４７ｇ、１０．７０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を一晩周囲温度で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（４カラム体積にわたって１０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（５．４０６ｇ、９．１８ミリモル、８５．８３％収率）を得た。
【０８７２】
ステップＥ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（５．４０６ｇ、９．１８５ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２２．９６ｍＬ、９１．８５ミリモル）を添加し、そして周囲温度で１．５時間撹拌した。ろ過した沈殿物を水中に溶解させ、塩基性化し（１Ｎ  ＮａＯＨ）、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下でろ過・濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１カラム体積のＤＣＭ、２カラム体積にわたって１０％メタノール／ＤＣＭまで増大させ、３カラム体積で保持し、次いで７カラム体積について１０％［１０％ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭに切り替える）によって精製して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン（４．１３ｇ、８．４５ミリモル、９２．０５％収率）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）が検出された。比旋光度：［α］２０Ｄ＝−０．８７°（ｃ＝１．０２、ＭｅＯＨ）。
【０８７３】
実施例２２１
【化２９１】
0006039585.tif 000329
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ｂ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで（Ｒ）−６−フルオロ−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋１）が検出された。
【０８７４】
実施例２２２
【化２９２】
0006039585.tif 000330
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋１）が検出された。
【０８７５】
実施例２２３
【化２９３】
0006039585.tif 000331
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−シクロプロピルキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−シクロプロピルキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）が検出された。
【０８７６】
実施例２２４
【化２９４】
0006039585.tif 000332
３−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−３−メチルブタン−１−オール二塩酸塩
【０８７７】
ステップＡ：（Ｚ）−エチル３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブト−２−エノエートの調製：８−ブロモ−２−メチルキノリン（２．００ｇ、９．０１ミリモル）、（Ｅ）−エチルブト−２−エノエート（３．３６ｍＬ、２７．０ミリモル）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（５．７９ｍＬ、２７．０ミリモル）、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．２３ｇ、０．４５ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を２０時間還流下で撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Biotage  SP4ユニット、Ｃ−１８  ４０Ｍカラム、０−１００％ＣＨ３ＣＮ／水勾配；３０カラム体積）によって精製して、（Ｚ）−エチル３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブト−２−エノエート（０．８１ｇ、３５．２％）を固体として得た。
【０８７８】
ステップＢ：エチル３−メチル−３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブタノエートの調製：Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２．４２ｇ、１２．７ミリモル）のエーテル（５ｍＬ）中混合物に、１．６ＭのＭｅＬｉ（１５．９ｍｌ、２５．４ミリモル）のエーテル中溶液を０℃で添加し、そして混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、冷ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。冷ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却した。ＴＭＳＣｌ（１．５４ｍＬ、１２．７ミリモル）を添加し、続いて（Ｚ）−エチル３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブト−２−エノエート（０．８１ｇ、３．１７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃まで温め、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（７：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、エチル３−メチル−３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブタノエート（０．６６ｇ、７６．８％）を油状物として得た。
【０８７９】
ステップＣ：３−メチル−３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブタン−１−オールの調製：エチル３−メチル−３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブタノエート（０．６６ｇ、２．４３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｎ  ＬＡＨ（３．６５ｍＬ、３．６５ミリモル）を０℃で添加し、そして０℃で３時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物（２．０ｇ）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した。固体をろ過によって除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−メチル−３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブタン−１−オール（０．５６ｇ、１００％）を固体として得た。
【０８８０】
ステップＤ：３−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−３−メチルブタン−１−オール二塩酸塩の調製：実施例１１４、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにし、ステップＡで、３−メチル−３−（２−メチルキノリン−８−イル）ブタン−１−オールを（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８１】
実施例２２５
【化２９５】
0006039585.tif 000333
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール
【０８８２】
ステップＡ：メチル２−メチルキノリン−８−カルボキシレートの調製：２−メチルキノリン−８−カルボン酸（０．８３０ｇ、４．４３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（２．４１ｇ、２２．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を一晩還流加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の滴加によって塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２−メチルキノリン−８−カルボキシレート（０．２９０ｇ、３３％）を得た。
【０８８３】
ステップＢ：２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパン−２−オールの調製：メチル２−メチルキノリン−８−カルボキシレート（０．２９０ｇ、１．４４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒのエーテル中溶液（３．０Ｍ、１．４４ｍＬ、４．３２ミリモル）を−１５℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパン−２−オール（０．２６０ｇ、９０％）を得た。
【０８８４】
ステップＣ：８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例５、ステップＢで記載されているようにし、２−（２−メチルキノリン−８−イル）プロパン−２−オールを８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。
【０８８５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例９Ｂ、ステップＦで記載されているようにし、８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。
【０８８６】
ステップＥ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オールの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５６ｍｇ、０．０９８ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）の混合物をを周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（５−９５％アセトニトリル／水）によって精製して、生成物をビスＴＦ塩として得た。合わせたフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール（１４ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８７】
実施例２２６
【化２９６】
0006039585.tif 000334
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１１９、ステップＡ〜Ｇの方法にしたがって、ステップＣで１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンで２−ヨードプロパンを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８８】
実施例２２７
【化２９７】
0006039585.tif 000335
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１４８の方法にしたがって、２−メチルキノリン−８−オールで２−メチルキノリン−７−オールを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８９】
実施例２２８
【化２９８】
0006039585.tif 000336
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８９０】
ステップＡ：８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製：６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（０．１５ｇ、０．８５ミリモル）および炭酸カリウム（４．２ｇ、３０ミリモル）のアセトニトリル（３．４ｍＬ、０．８５ミリモル）および水（３．４ｍＬ、０．８５ミリモル）中混合物に、２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノン（０．６２ｍＬ、４．２ミリモル）を添加した。容器を密封し、混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下、周囲温度で濃縮した。結果として得られた残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル／水）によって精製した。生成物を含有する水性フラクションを合わせ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下、周囲温度で濃縮して、標記化合物を得た。水の存在が認められ、物質はそのままで理論的収率で得られたと見なされた（０．１９ｇ、１００％）。
【０８９１】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例１４０の方法にしたがって、８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メチルキノリンで（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
実施例２２９
【化２９９】
0006039585.tif 000337
３−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩
【０８９３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１４８の方法にしたがって、６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールで２−メチルキノリン−７−オールを置き換え、（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランで１−ブロモ−２−メトキシエタンを置き換えて調製した。
【０８９４】
ステップＢ：３−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１８ｇ、０．２４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０−８０％アセトニトリル／水）によって精製した。精製後に単離された材料をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ；５ｍＬ）に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．１２ｇ、８４％）を得た。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９５】
実施例２３０
【化３００】
0006039585.tif 000338
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
（Ｒ）−２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４３μＬ、０．２５ミリモル）を添加した。シクロプロパンカルボアルデヒド（８．０μＬ、０．１０ミリモル）およびトリメチルオルトホルメート（９０μＬ、０．８２ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。ＮａＢＨ４（６．２ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によって反応物をクエンチした。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水）によって精製して、ビス−ＴＦ塩を得た。合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、遊離塩基を得、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理して、２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（３９ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９６】
実施例２３１
【化３０１】
0006039585.tif 000339
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
（Ｒ）−２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール（実施例１８６；３６ｍｇ、０．０７４ミリモル）のアセトニトリル（１ｍＬ）中撹拌溶液に、アセトン（３３μＬ、０．４４ミリモル）を添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（９．３ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加し、続いて１滴のＡｃＯＨを添加した。反応物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル／水）によって精製して、ビス−ＴＦ塩を得た。合わせたフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、遊離塩基を得、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理して、２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩（２６ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
実施例２３２
【化３０２】
0006039585.tif 000340
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例２２６の方法にしたがって、６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールで６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−オールを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９８】
実施例２３３
【化３０３】
0006039585.tif 000341
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０８９９】
ステップＡ：６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）−２−メチルキノリンの調製：トリフェニルホスフィン（０．７４ｇ、２．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．９４ｍＬ、１．１ミリモル）中に溶解させ、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３５ｍＬ、１．８ミリモル）、３−メトキシプロパン−１−オール（０．１４ｍＬ、１．５ミリモル）および６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オール（０．２０ｇ、１．１ミリモル）を添加した。容器を密封し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．２２ｇ、７７％）を得た。
【０９００】
ステップＢ：６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）−２−メチルキノリン（０．２２ｇ、０．８７ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（０．１２ｇ、１．０ミリモル）を添加し、結果としての混合物を５時間還流加熱した。冷却した反応混合物を、Celite（登録商標）のパッドを通してろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上順相クロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物（０．２０ｇ、８９％）を得た。
【０９０１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１５ｇ、０．３６ミリモル）および６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（０．０９５ｇ、０．３６ミリモル）のエタノール（１．８ｍＬ、０．３６ミリモル）中溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１．８ｍＬ）中に溶解させ、そしてヨードソベンゼンジアセテート（０．１３ｇ、０．３９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．１２ｇ、５５％）を得た。
【０９０２】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．１２ｇ、０．１９ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、塩酸（２−プロパノール中５〜６Ｍ；６．５ｍＬ、０．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をアセトニトリル（３ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で５分間撹拌した。形成された固体を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．０９５ｇ、８０％）を得た。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
実施例２３４
【化３０４】
0006039585.tif 000342
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド二塩酸塩
実施例３０で記載されているようにして、ステップＣでメチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートをメチル２−メチルキノリン−７−カルボキシレートの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、そしてステップＥでジメチルアミンでプロパン−２−アミンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０４】
実施例２３５
【化３０５】
0006039585.tif 000343
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド二塩酸塩
実施例３０で記載されているようにして、ステップＣでメチル２−（２−メチルキノリン−８−イル）アセテートをメチル２−メチルキノリン−７−カルボキシレートの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、そしてステップＥでエチルアミンでプロパン−２−アミンを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０５】
実施例２３６
【化３０６】
0006039585.tif 000344
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
【０９０６】
ステップＡ：１−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：メチル２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イル）アセテート（０．６５０ｇ、２．７９ミリモル）のトルエン（１４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒのエーテル中溶液（３．０Ｍ、２．７９ｍＬ、８．３６ミリモル）を０℃にて窒素下で滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．２０２ｇ、３１％）を得た。
【０９０７】
ステップＢ：８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例５、ステップＢで記載されているようにし、１−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−７−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリンの代わりに使用して、調製した。
【０９０８】
ステップＣ：２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして調製し、ステップＦで８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
実施例２３７
【化３０７】
0006039585.tif 000345
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−８−イル）プロパン−２−オール二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＦで８−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１０】
実施例２３８
【化３０８】
0006039585.tif 000346
（Ｒ）−２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩
【０９１１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例１４８、ステップＡ〜Ｃの方法にしたがい、ステップＡで６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールで２−メチルキノリン−７−オールを置き換え、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−２−オールで１−ブロモ−２−メトキシエタンを置き換えて調製した。
【０９１２】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミンの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．０９８ｇ、０．１２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物（０．０４５ｇ、５２％）を得た。
【０９１３】
ステップＣ：（Ｒ）−２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オール二塩酸塩の調製：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（８−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（０．０４５ｇ、０．０６１ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ；０．１８ｍＬ）中溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０〜１００％アセトニトリル／水）によって精製した。精製後に単離された物質をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ；３ｍＬ）に滴加した。結果として得られた塩を真空ろ過によって集めて、標記化合物（０．０１０ｇ、３０％）を得た。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１４】
実施例２３９
【化３０９】
0006039585.tif 000347
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１１３の方法にしたがって、ステップＡで３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで４−フルオロ−３−メトキシアニリンを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１５】
実施例２４０
【化３１０】
0006039585.tif 000348
（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａから）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）が検出された。
【０９１６】
実施例２４１
【化３１１】
0006039585.tif 000349
（Ｒ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）が検出された。
【０９１７】
実施例２４２
【化３１２】
0006039585.tif 000350
３−エチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー１
【０９１８】
ステップＡ：（＋／−）ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＡ〜Ｄで記載されているようにして、ヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用して調製した。
【０９１９】
ステップＢ：鏡像異性体の分離：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレート鏡像異性体１およびベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレート鏡像異性体２：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．８ミリモル）のラセミ混合物を以下の条件下で分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した：カラム：ＩＣ２０ｍｍ×２５０ｍｍ；流速：５０ｍＬ／分；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２；移動相Ｂ：イソプロピルアルコール；勾配：アイソクラチック  １０％イソプロピルアルコール  ９０％超臨界ＣＯ２；ＵＶ検出波長：２１２ｎｍ。ピーク１：保持時間：４．３４分；回収：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体１（０．１２０ｇ、０．３ミリモル）。ピーク２：保持時間：８．３４分；回収：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体２（０．１１６ｇ、０．３ミリモル）。
【０９２０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体１の調製：国際出願公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＥで記載されているようにして、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体１をラセミベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して調製した。
【０９２１】
ステップＤ：実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体１を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２２】
実施例２４３
【化３１３】
0006039585.tif 000351
１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー１
実施例９、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体１（実施例２４２）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２３】
実施例２４４
【化３１４】
0006039585.tif 000352
３−エチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー２
【０９２４】
ステップＡ：（＋／−）ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製：国際公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＡ〜Ｄで記載されているようにして、ヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用して調製した。
【０９２５】
ステップＢ：鏡像異性体の分離：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレート鏡像異性体１およびベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレート鏡像異性体２：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．８ミリモル）のラセミ混合物を以下の条件下で分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した：カラム：ＩＣ２０ｍｍ×２５０ｍｍ；流速：５０ｍＬ／分；移動相Ａ：超臨界ＣＯ２；移動相Ｂ：イソプロピルアルコール；勾配：アイソクラチック１０％イソプロピルアルコール９０％超臨界ＣＯ２；ＵＶ検出波長：２１２ｎｍ。ピーク１：保持時間：４．３４分；回収：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体１（０．１２０ｇ、０．３ミリモル）。ピーク２：保持時間：８．３４分；回収：ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体２（０．１１６ｇ、０．３ミリモル）。
【０９２６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体２の調製：国際出願公開第２００９／１４０３２０Ａ１号、実施例Ｄ、ステップＥで記載されているようにして、ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体２をラセミベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに使用して調製した。
【０９２７】
ステップＤ：実施例９Ｂ、ステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体２（調製例Ｊ）で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２８】
実施例２４５
【化３１５】
0006039585.tif 000353
１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー２ 
実施例９ＢステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体２（実施例２４４）で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ステップＦで７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２９】
実施例２４６       
【化３１６】
0006039585.tif 000354
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３０】
実施例２４７
【化３１７】
0006039585.tif 000355
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３１】
実施例２４８
【化３１８】
0006039585.tif 000356
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（調製例Ａ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで６−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３２】
実施例２４９
【化３１９】
0006039585.tif 000357
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＡ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＦで７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３３】
実施例２５０
【化３２０】
0006039585.tif 000358
３−エチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー１
実施例９Ｂ、ステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体１（調製例Ｊから）で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３４】
実施例２５１
【化３２１】
0006039585.tif 000359
１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー１
実施例９ＢステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体１（調製例Ｊ）で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ステップＦで７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３５】
実施例２５２
【化３２２】
0006039585.tif 000360
３−エチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−メトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー２
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体２（調製例Ｊ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３６】
実施例２５３
【化３２３】
0006039585.tif 000361
１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−エチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩のジアステレオマー２
実施例９Ｂ、ステップＤ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの鏡像異性体２（調製例Ｊから）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−エトキシ−６−フルオロキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３７】
実施例２５４
【化３２４】
0006039585.tif 000362
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）エタノール二塩酸塩
実施例２１９の方法にしたがって、ステップＡで６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールで２−メチルキノリン−８−オールを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３８】
実施例２５５
【化３２５】
0006039585.tif 000363
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０９３９】
ステップＡ：７−エトキシ−２−メチルキノリンの調製：２−メチルキノリン−７−オール（４００ｍｇ、２．５１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４６ｇ、７．５４ミリモル）およびＮＭＰ（１２ｍＬ）の撹拌混合物に、ブロモエタン（０．５６３ｍＬ、７．５４ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２：１→５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７−エトキシ−２−メチルキノリン（４１６ｍｇ、８８％）を得た。
【０９４０】
ステップＢ：７−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの調製：実施例５、ステップＢで記載されているようにして、７−エトキシ−２−メチルキノリンを８−（シクロプロピルメトキシ）−２−メチルキノリンの代わりに使用して調製した。
【０９４１】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−エトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：実施例９Ｂ、ステップＦ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＦで７−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４２】
実施例２５６
【化３２６】
0006039585.tif 000364
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＦで７−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４３】
実施例２５７
【化３２７】
0006039585.tif 000365
７−エトキシ−２−（６−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４４】
実施例２５８
【化３２８】
0006039585.tif 000366
７−エトキシ−２−（６−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン二塩酸塩
実施例９Ｂ、ステップＢ〜Ｇで記載されているようにして、ステップＢでジクロロ｛（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｒ）−（−）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンをジクロロ｛（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）−ホスフィノ−１，１’−ビナフチル｝［（２Ｓ）−（＋）−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミンの代わりに使用し、ステップＤでｔｅｒｔ−ブチル１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレートで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを置き換え、ステップＦで７−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４５】
実施例２５９
【化３２９】
0006039585.tif 000367
１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールホルメート
【０９４６】
ステップＡ：エチル２−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イルオキシ）アセテートの調製：実施例２１９、ステップＡの方法にしたがって、エチル２-ブロモアセテートで２−ブロモエチルアセテートを置き換えて調製した。
【０９４７】
ステップＢ：１−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：エチル２−（２−メチルキノリン−８−イルオキシ）アセテート（０．７４ｇ、３．０ミリモル）のジエチルエーテル（１５ｍＬ、３．０ミリモル）中溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ；２．５ｍＬ）を慎重に滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液；５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（１×３０ｍＬ）。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上逆相クロマトグラフィー（０−１００％アセトニトリル／水）によって精製して、標記化合物を得た（０．４１ｇ、６０％）。
【０９４８】
ステップＣ：１−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロキノリン−８−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールホルメートの調製：実施例１４０の方法にしたがって、１−（６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールで（Ｒ）−８−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルキノリンを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４９】
実施例２６０
【化３３０】
0006039585.tif 000368
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
【０９５０】
ステップＡ：７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリンの調製：２−メチルキノリン−７−オール（３００ｍｇ、１．８８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６５ミリモル）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．７８６ｇ、５．６５ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２：１→１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリン（２３５ｍｇ、５７％）を得た。
【０９５１】
ステップＢ：７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの調製：７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルキノリン（２３５ｍｇ、１．０８ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）中溶液に、ＳｅＯ２（１３２ｍｇ、１．１９ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間還流加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体をろ過によって集め、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（１９５ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
【０９５２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５３ｍｇ、０．１４ミリモル）、７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１．４ｍＬ）中に溶解させ、ヨードソベンゼンジアセテート（５４ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでシリカゲルカラムに装填し、１：２→３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（７２ｍｇ、９２％）を得た。
【０９５３】
ステップＤ：（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（７２ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６５ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。比旋光度：［α］２５Ｄ＝−０．８９°（ｃ＝０．９７、ＭｅＯＨ）。
【０９５４】
実施例２６１
【化３３１】
0006039585.tif 000369
（Ｓ）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例９Ｂで記載されているようにして、ステップＤで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートの代わりに使用し、ステップＦで７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドで８−メトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５５】
実施例２６２
【化３３２】
0006039585.tif 000370
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（３−（７−エトキシキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例２６０、ステップＣ〜Ｄで記載されているようにして、ステップＣで７−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボアルデヒドの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５６】
実施例２６３
【化３３３】
0006039585.tif 000371
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンホルメート
実施例１９２の方法にしたがって、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−オールで（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
実施例２６４
【化３３４】
0006039585.tif 000372
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（６−フルオロ−８−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミンホルメート
実施例１９２の方法にしたがって、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−オールで（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールを置き換え、６−フルオロ−２−メチルキノリン−８−オールで２−メチルキノリン−８−オールを置き換えて調製した。ＦＩＡ−ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５８】
実施例２６５
【化３３５】
0006039585.tif 000373
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イル）エタノール二塩酸塩
実施例１１４で記載されているようにして、ステップＡで２−（２−メチルキノリン−７−イル）エタノールを（１−（２−メチルキノリン−８−イル）シクロプロピル）メタノールの代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５９】
実施例２６６
【化３３６】
0006039585.tif 000374
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（エチルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【０９６０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：実施例２、ステップＡ〜Ｂで記載されているようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（６−ヒドラジニルピリジン−３−イル）エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートを置き換えて調製した。
【０９６１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（エチルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（１３．１ｍｇ、０．０１２７ミリモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１４．７ｍｇ、０．０２５４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−ブロモキノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２５４ミリモル）、エタンチオール（３１．５ｍｇ、０．５０７ミリモル）、ＤＩＥＡ（９８．３ｍｇ、０．７６１ミリモル）のジオキサン中混合物をマイクロ波照射下で１時間１５０℃まで加熱した。冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳＰ４、１２Ｍ、水／ＡＣＮ１００：０→０：１００の勾配で溶出、３０カラム体積）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（エチルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９５ｍｇ、６５．４％収率）を油状物として得た。
【０９６２】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（エチルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（エチルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９５ｍｇ、０．１７ミリモル）をＴＦＡ中で３０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次いで１ｍＬのメタノール中で希釈し、エーテル中４Ｎ  ＨＣｌ中に滴加した。結果として得られた沈殿物をろ過し、そして真空下で乾燥して、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（３−（７−（エチルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン（５６ｍｇ、７１％収率）塩酸塩を固体として得た。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７３  （Ｍ）。
【０９６３】
実施例２６７
【化３３７】
0006039585.tif 000375
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）キノリン−７−イルチオ）エタノール塩酸塩
実施例２６６においてと同様に、ステップＡで、エタンチオールで２−メルカプトエタノールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６４】
実施例２６８
【化３３８】
0006039585.tif 000376
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（イソプロピルチオ）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例２６６においてと同様にして、ステップＡで、エタンチオールでプロパン−２−チオールを置き換えて調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６５】
実施例２６９
【化３３９】
0006039585.tif 000377
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（７−（２−メトキシエチル）キノリン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
実施例１５３で記載されているようにして、ステップＡで３−ブロモアニリンを３−ブロモ−４−フルオロアニリンの代わりに使用し、調製した。ＬＣＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６６】
実施例２７０
【化３４０】
0006039585.tif 000378
２−（２−（６−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮃菣ꆃ菣袃⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯颼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣궂苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣볯㲚甯龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯鲀볯꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ臣膀볯銈菣벃菣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣銼裢隃菣ꊃ苣膃菣ꊂ苣蚃菣袃苣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺂藩銼裢袼볯銈볯隼裢袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤醼볯銼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯ꞁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯랂苣躃菣袃苣랂볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢醼裢袼볯銈볯颼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꚼ볯ꆼ裢궼볯₳ꆼ볯ꎼ볯袼볯覼뷯込뷯ₚ钼볯颼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌰㔹㔸琮晩㸢〰㘰㌰㔹㔸琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯醼볯鎼裢뢂菣袃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ㲩甯ਾ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣躃菣뎃臣뾪ꏨ㲽甯骼볯銈菣膃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯閼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼胣낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯馼뷯膀볯钼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣醼볯鎼裢뢂菣袃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯钼볯邼볯螽胣鎼볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯ꦼ볯꒼볯颼볯钼볯趽볯膀볯醼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀볯꺼†볯ꎼ뷯袼볯躼볯鎼뷯겼胣뒰룤鎼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯膀냦袼볯邼뷯겼볯膀臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀냦Ꞁ뇥銂裥ꊛ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣뒰胦꒱苣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣궸鋥鞁臣蒴뷯ꢼ볯ꮁ臣膀臣鞁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁볯ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯颃苣떂菣込藩뢅苣膃菣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣颼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣躃菣뎃볯隼볯邼볯螽胣颼볯躼볯閼볯覼苣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽甯骼껥붖뻤鎼볯膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꞁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ臣ꚁ胣릂菣莃菣ꊼ臣颼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣躃菣뎃苣颼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣躃菣뎃臣ꎻ苣誂臣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼†볯낼볯ꦼ볯讼볯趽볯骽†볯鎼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰〶㤳㠵⸵楴≦〾〰〶㤳㠵⸵楴쉦゠〰㠳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯隼裢袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣貺ꇥ뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†껥붖뻤馼볯膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꞁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ臣ꚁ胣릂菣莃菣꒼臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯뾪ꏨ设볯覼苣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꺁믤辂苣ꮁ뷤ꢔ臣膀苣蚃菣鞃볯ꞁ볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣궂苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣銂볯銈菣袃苣랂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣꺁믤辂苣ꮁ뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯₳ꆼ볯ꎼ볯袼볯覼뷯込뷯ₚ閼볯閼볯궼볯醼볯貁ꓦ몇臣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌰㔹㔸琮晩㸢〰㘰㌰㔹㔸琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯颼裢袼苣膃菣膃苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ㲩甯ਾ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣궃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤馼볯膀苣蚃菣鞃볯鲀볯ꞁ꣨覼臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ臣ꚁ胣릂菣莃菣ꚼ臣颼裢隃菣ꊃ苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣袼鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯込볯銼볯邼볯醼迥覼苣颼裢ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣ꎻ苣誂臣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯颼裢袼苣膃菣膃苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯뢂苣궂苣뎃룤꺁볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뷯芽뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼胣袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈苣떂菣蚃菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼볯馼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯颼裢隃菣ꊃ苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꢂ苣뎃菣ꪂ菣ꮃ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣袂臣꺼裢ꢂ菣ꮃ裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂菣ꒂ苣궃돦ꞅ냥许臣醼駦鎖볯閼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣랆跥貾胣趏뿥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼볯钼胣醼볯궼胣뒰볯ꆼ볯꺼볯邼볯骼볯銆볯骼볯邼볯꺁该超臣뚺蟥膀볯邼苣ꦃ菣鎽ꧧ覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯覼裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯ꢂ菣ꮃ菣ꪂ볯궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯隼볯趽뷯膀볯銼볯邼볯躏軧覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯颼裢袼苣膃菣膃苣覼苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅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