(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー性薬学的担体に活性物質を含浸するバッチ法であって、
以下の一連の工程：
ａ）活性物質と、非多孔性のポリマー性薬学的担体とを混合し、該ポリマー性薬学的担体は固体形態であり、超臨界ＣＯ２に不溶性であり、かつ非架橋ポリビニルピロリドンではなく、
ｂ）ａ）で得た混合物と超臨界ＣＯ２とを、８０〜１７０バールの間の圧力および３１〜９０℃の間の温度で１時間から６時間の間、攪拌せずに静的様式で接触させることにより、水の不在下で分子拡散を行い、
ｃ）ｂ）で得た活性物質を含浸したポリマー性薬学的担体を回収し、該含浸したポリマー性薬学的担体は非多孔性であり、固体形態であり、かつ該活性物質が非晶質形態にあること
を含んでなり、ここで、
上記方法は追加溶媒の不在下で行われ、かつ、
前記ポリマー性薬学的担体が、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択され、かつ、
前記活性物質が、ケトプロフェン、ビンフルニン、ミルナシプラン、フェノフィブラート、硫酸鉄一水和物および硫酸鉄七水和物からなる群から選択される、
方法。
【請求項２】
含浸されたポリマー性薬学的担体における前記活性物質とポリマー性薬学的担体との質量比が、１〜６０％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
含浸されたポリマー性薬学的担体における前記活性物質とポリマー性薬学的担体との質量比が、１０〜３５％である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）における温度が、４０〜８５℃である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）における温度が、５０〜８０℃である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）における圧力が１００〜１６０バールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）における圧力が１５０バールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）における接触時間が、１〜３時間である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）における接触時間が、２時間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）中の活性物質が、粉末形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）中の活性物質が、結晶形態である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超臨界ＣＯ２を使用してポリマー性薬学的担体に活性物質を含浸する方法に関する。
【０００２】
超臨界ＣＯ２を使用する含浸方法は、先行技術にすでに記載されている。しかしながら、ポリマー担体、特に、結合剤としてよりも崩壊剤として普通に知られているポリマー担体のタイプに関わらず使用するのに適し、かつ水性媒体に可溶か否かに関わらず任意のタイプの活性物質について使用するのに適した、迅速で実行容易な方法を記載している先行技術はない。
【０００３】
このような方法について、Ｍａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ４２，  Ｉｓｓｕｅ  ３，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００７，  ｐａｇｅｓ  ３７８−３８４）による論文に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）にケトプロフェンを含浸する連続的方法が記載されている。しかしながら、使用されたＰＶＰは架橋されていない。非架橋ＰＶＰは、使用される含浸方法に関わらず安定化された非晶質形態を得るための周知の結合剤である。さらに、記載された方法は、ＣＯ２中における活性物質の溶解度と関連するので、非常に緩慢である（１回の試験＝５日）。したがって、それは、本発明による方法と違って、超臨界ＣＯ２に不溶性の活性物質に使用するのには適しない。さらに、この方法では、ケトプロフェンとＰＶＰとの事前の混合がなく、それは、反対に、事前の混合が活性物質と超臨界ＣＯ２との間の混合だからである。Ｕｇａｏｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌによる論文（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｅｄｈａｍ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３３３，Ｉｓｓｕｅｓ  １−２，２１  Ｍａｒｃｈ  ２００７，ｐａｇｅｓ  １５２−１６１）には、カルバマゼピンの結晶性形態からそれらの非晶質形態への変換に対するｎ−ｓｃＣＯ２の効果が記載されている。しかしながら、記載された方法は、超臨界ＣＯ２ではなくて、ほとんど超臨界ＣＯ２といわれる液体ＣＯ２（Ｐ＝６３バール、Ｔ＝２５℃）を使用している。さらに、各テスト前に、該著者らはポリマーの「予備乾燥」を８０℃で１６時間実施しており、それが該方法を長引かせる。表１に示したＤＲＸ結果に基づいて、有意であるが部分的な非晶質化が、より低い分子量のＰＶＰ、すなわち、非架橋ＰＶＰを使用してのみ得られる。これらの結果は、減衰が非常に限られるＤＳＣによって確認される。この論文中に記載された結果で観察される非常に大きい分析的変動は、大きいポリマー粒子と活性物質との間の粒子サイズにおける非常に大きい差によって説明される。得られた溶解における差は小さなもので担体の存在に帰することができる（処理したものと処理しないもの間に差がない）。該著者らは、部分的に非晶質の形態が安定化されていることを証明していない。該著者らは、ＣＯ２／ポリマー相互作用により非晶質化が可能になり（１６０頁）、ポリマー鎖の柔軟性が主として重要であると結論している。したがって、このように、該著者らは、満足な鎖柔軟性を有するポリマー（非架橋ＰＶＰなど）によってのみ、活性物質の非晶質化を、担体中にそれらを含浸中に達成することが可能になると述べている。したがって、このように、該著者らによれば、この論文に記載された方法を、任意の担体で、特に鎖が比較的剛直な架橋ＰＶＰなどのポリマーで使用することは可能でない。
【０００４】
Ｂａｎｃｈｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａ  Ｆｌｕｉｄｓ，Ｉｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  Ｐｒｏｏｆ，Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ３０  Ｊａｎｕａｒｙ  ２００９）による論文には、超臨界溶媒を使用してＰＶＰにピロキシカムを含浸する方法が記載されている。しかしながら、記載された方法は特に緩慢であり、２０〜４８時間の間である。さらに、使用される圧力が非常に高く、約３００バールである。同じことが操作温度についても言えて、約１００℃である。最後に、使用されるＰＶＰは、使用される含浸方法に関わらず安定化された非晶質形態の活性物質を得るために周知の結合剤の非架橋ＰＶＰである。
【０００５】
Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５６（２００３）  ｐ４７９−４８７）による論文には、担体としてｂ−ラクトース、ＰＶＰ  Ｋ１２およびＰＶＰ  Ｋ９０を使用して、水蒸気を用いる（６０℃、真空中）単なる顆粒化によりピロキシカムを非晶質化する方法が記載されている。これは、１年にわたり安定化された非晶質化を生じる（さらにｐ．３８７で、該著者らは、非架橋ＰＶＰが活性物質結晶化の阻害剤として周知であることを明記している）。
【０００６】
Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ４８，Ｉｓｓｕｅ  ４，１  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８，ｐａｇｅｓ  １１１２−１１１９）による論文には、超臨界ＣＯ２を使用してヒドロキシプロピルメチルセルロースにインドメタシンを含浸する方法が記載されている。しかしながら、該方法は、工程中に攪拌しながら（１８０ｒｐｍ）超臨界ＣＯ２を使用して実施され、このことにより、該方法は加圧攪拌系が必要になるので、非常に高い余分なコストのために、経済的に現実的でなくなる。さらに、粉末周囲における超臨界ＣＯ２の混合を可能にするために、オートクレーブは、部分的に充填されるだけにするべきである（加圧室中の直接粉末混合の財務コストは法外である）。さらに、記載された方法では、非常に高い温度：１１０℃および１３０℃でのテストによってのみ、非晶質化を達成することが可能になる（これらの温度は、活性物質の融点（１６０℃）に非常に近い）。
【０００７】
本発明者らは、思いがけなく、活性物質結晶化阻害剤として知られていない担体を用いて、活性物質のタイプに関わらず、特に例えば水性媒体に可溶な活性物質を用いて、薬学的ポリマー担体にこのようにして安定化された非晶質である活性物質の含浸を達成するための、先行技術の欠点を有せず、特にポリマー性薬学的担体のタイプに関わらず使用するのに適した、簡単かつ容易で新規な方法を見出した。
【０００８】
かかる方法は、超臨界ＣＯ２を使用する静的様式の分子拡散工程を含んでなる。
そのような工程を使用する方法は、先行技術にすでに記載されている。しかしながら、それらが、超臨界ＣＯ２以外の溶媒を加えずに、本発明によるポリマー性薬学的担体、特に非多孔性担体に含浸するために、攪拌せずに使用されたことは未だかつてない。
【０００９】
このような方法について、特許出願ＷＯ０３／０４３６０４には、静的様式の分子拡散工程を含んでなる、多孔性基質中に活性物質を含ませる方法が記載されている。しかしながら、そのような方法により、活性物質と多孔性基質との複合体（または包接化合物）を得ることは可能になるが、活性物質を含浸したポリマー担体を得ることは可能でない。さらに、使用される基質は、シクロデキストリンであるから、多孔性であり、ポリマー担体ではない。さらに、該方法は、非常に特殊な活性物質、すなわち多孔性基質が可溶な水性媒体に難溶性の活性物質についてのみ使用される。さらに、該方法は、分子拡散工程が少なくとも１６時間継続するので比較的緩慢である。最後に、この方法は、得られた複合体の超臨界ＣＯ２による洗浄工程を必ず含んでなり、それは該方法をさらに長引かせる。
【００１０】
特許出願ＷＯ２００４７／０９６２８４には、可溶性分子複合体を調製するための静的様式の分子拡散工程含んでなる方法が記載されている。しかしながら、そのような方法により、活性物質とホスト分子との複合体を得ることは可能になるが、活性物質を含浸したポリマー担体を得ることは可能でない。実際、複合化は、ゲスト分子（この場合は活性物質）のホスト分子の空洞中への包接である。それは定数Ｋｓにより規定される複合化平衡により決定される。ホスト分子はこのように必ず空洞を有し、したがって多孔性であり、それは、本発明によるポリマー性薬学的担体の場合ではない。さらに、ホスト分子は、シクロデキストリンであるから、ポリマー担体ではない。さらに、該方法は、拡散剤（diffusion agent）と称する例えば水などの超臨界ＣＯ２以外の他の溶媒の存在を必ず含んでなる。実施例に示すように、この作用剤がないことにより分子複合体の形成が防止される。それ故、そのことにより、本発明による方法と異なって、分子拡散工程後直ちに乾燥粉末を得ることが可能にならない。さらに、該方法は、非常に特殊な活性物質、すなわち、ホスト分子が可溶な水性媒体に難溶性の活性物質でのみ使用される。
【００１１】
米国特許第６，４１４，０５０号には、超臨界ＣＯ２を使用して、ポリマー基質と二官能性材料基質とを接触させることにより組成物を調製する方法が記載されている。しかしながら、この接触のために選択される圧力および温度の条件は、ポリマーの粘度を低下させてそれを可塑化すること（すなわち軟化が起こる）またはそれを溶融および／もしくは膨潤させることが可能になるような条件である。したがって、該条件は比較的過酷であり、裸眼に可視的なポリマー構造の改変がある。さらに、ポリマーの液化が原因で、ＣＯ２が除去されたときに、固化工程中に泡がポリマー中に形成されるので、得られる組成物は多孔性である。さらに、全ての実施例において、接触工程は攪拌しながら実施されており、それは、余分なコストを生じさせることにより、該方法の工業化に対する問題を提起する。さらに、活性物質の物理的形態の変化はなく、すなわち、記載された方法では、この活性物質の非晶質化はない。さらに、超臨界ＣＯ２を用いる接触工程は攪拌下に行われるので、活性物質とポリマーとの事前の混合がない。最後に、粉末を得るためには、得られた生成物を噴霧ノズルにより噴霧することが必要であり、そのため方法が複雑になる。
【００１２】
特許出願ＷＯ９４／１８２６４には、超臨界ＣＯ２を使用する、活性物質のポリマーへの含浸が記載されている。しかしながら、この含浸を実施するために、液体が混合物に添加され、この液体は、具体的には水であってもよいが、一般的には活性物質の可溶化剤である。さらに、実施例において、活性物質は溶液になっており（実施例２４〜２６、４６頁、１２７頁）固体ではない。さらに、水の不在下で、したがって液体を添加せずに、２つの別々のフラスコ中、または同じフラスコ中のいずれかで、６０度および１３．８ＭＰａで行った表の実施例２および４において、ビーズへの含浸はなく、ビーズは白色のままである。
【００１３】
それ故、該方法は、文書によれば、液体の不在下特に水の不在下における実施には適しないように思われる。
【００１４】
しかしながら、液体の存在は、含浸方法の終了時にそれらの除去が必要になる欠点を伴う。
【００１５】
出願ＷＯ９９／２５３２２には、超臨界ＣＯ２を使用する連続法による架橋ポリビニルピロリドンまたは架橋ナトリウムグリコレートデンプンへのケトプロフェンなどの活性物質の含浸が開示されている。
【００１６】
活性物質は、最初、超臨界流体中に可溶化された後、ポリマーに加えられる。このタイプの方法の問題は、超臨界ＣＯ２に可溶性の活性物質にだけに適することである。
【００１７】
さらに、静的様式が文書Ｄ２に記載されているが、実施例には動的様式のみが見出される。
【００１８】
この出願に記載されたデータに基づいて、１ｋｇを処理するために必要とされるＣＯ２の量を見積もる（access）ことは容易である。実施例１において、著者は、１．２２５ｇのニメスリドを５ｇの架橋ＰＶＰに含浸している。このために、４３ｋｇのＣＯ２（液体ＣＯ２密度＝約０．９ｋｇ／リットルとして）、すなわち３５トン／ｋｇ（活性物質）のＣＯ２が使用される。
【００１９】
実施例２において、著者は、５ｇの架橋メタクリレートに１．０６ｇのアシクロビルを含浸している。このために、１３０ｋｇのＣＯ２（液体ＣＯ２密度＝約０．９ｋｇ／リットルとして）、すなわち１２２トン／ｋｇ（活性物質）のＣＯ２が使用される。
【００２０】
Ａ．Ｂｏｕｎａｃｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．／（Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ  ４１（２００７）４２９−４３９）による論文によれば、純ＣＯ２中のケトプロフェンのモル分率は約ｙ＝４．ｌ×１０−５（２００バール、６５℃）である。それ故、この文書に基づいてケトプロフェンを含浸するためには、少なくとも４．３トン／ｋｇ（活性物質）のＣＯ２を使用することが必要である。
【００２１】
したがって、使用すべきＣＯ２含有率が高すぎて、ＣＯ２コストが高すぎるこの工程を工業化することはできない。
【００２２】
それ故、本発明者らは、静的様式の分子拡散工程を使用する利点と超臨界ＣＯ２とを、先行技術の不利点、例えば：
・多孔性担体を使用する必要性、または
・例えば過剰な工程数（超臨界ＣＯ２を用いる洗浄またはノズルを用いる噴霧の追加）のために時間のかかりすぎる方法、または
・ポリマーの液化もしくは少なくとも軟化もしくは方法の時間を長引かせることを含む過酷すぎる温度および圧力条件、または
・分子拡散工程中の攪拌の使用、
・過剰な量のＣＯ２の使用、または
・ＣＯ２に加えて他の流体の存在が必須であること
なしに組み合わせる方法を見出した。
【００２３】
したがって、本発明は、ポリマー性薬学的担体に活性物質を含浸するバッチ法であって、以下の一連の工程：
ａ）活性物質と、非多孔性のポリマー性薬学的担体とを混合し、該ポリマー性薬学的担体は固体形態にあり、超臨界ＣＯ２に不溶性であり、かつ非架橋ポリビニルピロリドンではなく、
ｂ）ａ）で得た混合物と超臨界ＣＯ２とを、８０〜１７０バールの間の圧力および３１〜９０℃の間の温度で１時間から６時間の間、攪拌せずに静的様式で接触させることにより、水の不在下で分子拡散工程を行い、
ｃ）ｂ）で得た活性物質を含浸したポリマー性薬学的担体を回収し、該含浸したポリマー性薬学的担体は非多孔性であり、固体形態であり、かつ非晶質形態であること
を含んでなり、かつ
追加溶媒の不在下で行われる方法に関する。
【００２４】
本発明による方法を使用して、１ｋｇのＡＳを処理するために必要になるＣＯ２の量は、粉末のかさ密度および含浸された活性物質含有率にのみ依存する。
【００２５】
このようにして、以下の仮定に基づいて、
粉末のかさ密度＝５００ｇ／リットル
含浸された活性物質含有率＝２０％
僅か１０ｋｇのＣＯ２／ｋｇ（活性物質）が使用されるべきである。
【００２６】
このようにして、この方法は、特許出願ＷＯ９９／２５３２２に記載された方法におけるよりもケトプロフェンについて４００倍少ないＣＯ２およびアシクロビルについて１２，０００倍少ないＣＯ２を使用して実施することができる。したがって、これは「溶媒」コストを減少させ、かつ必要とされる投資を大きく減少させる。
【００２７】
本発明の範囲内で、使用するポリマー性薬学的担体は非多孔性である。それ故、それはシクロデキストリンまたは籠のような形状で分子複合体の形成を可能にするホスト分子ではない。実際、本発明による方法で得られる生成物は、担体と活性物質との複合体ではなくて、活性物質を含浸した担体である。したがって得られる生成物は、ポリマー性薬学的担体と活性物質との間の分子レベルでの固体分散であり、多孔性担体の空洞中への活性物質の挿入ではない。このようにして、ポリマー担体に含浸している活性物質は非晶質形態にある。それ故、特に、活性物質の物理的改変が、その含浸中に起こる。
【００２８】
本発明によれば、「ポリマー担体」という用語は、長鎖を有する任意のポリマー担体を指す。それ故、それはシクロデキストリンまたはラクトースなどのオリゴマーではない。特に、本発明によるポリマー担体のポリマー鎖は、少なくとも１０単位例えば少なくとも２０単位を含んでなる。
【００２９】
本発明によれば、「薬学的担体」という用語は、薬学的、栄養学的または獣医学的媒体において使用するのに適した任意の担体を指す。特に、それは、希釈剤、結合剤、コーティング剤、付着防止剤、崩壊剤、可塑剤、可溶化剤、潤滑剤、安定剤、固化防止剤、防湿剤、味覚遮蔽剤または充填剤、放出プロファイル改変（例えば徐放化）剤、その他として作用する担体からなることができる。
【００３０】
一つの具体的態様によれば、薬学的担体は、セルロースポリマー例えば、セルロース、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、特にアセテートスクシネート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースなど、ワックス、植物系もしくは合成ゴム、例えば、グアーガム、アラビアゴム、キサンタンもしくはイナゴマメガムなど、ポリエチレングリコール、フタル酸ポリマー例えばセルロースアセトフタレートなど、架橋ポリビニルピロリドン、デンプンもしくはマルトデキストリンまたはそれらの混合物からなる。特に、それは、多糖および／またはポリオースからなるものではない。さらなる具体的態様によれば、ポリマー性薬学的担体は、セルロースポリマー、架橋ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群、特にカルボキシメチルセルロースの例えばナトリウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００３１】
本発明によるポリマー性薬学的担体は、周囲温度で、したがって本発明による方法の工程ａ）の間は固体形態にある。さらに、それらのガラス転移点（Ｔｇ）および融点（Ｔｆ）は、ポリマー担体が工程ｂ）の間固体形態のままであり、したがって液化されないようなものである。それ故、ポリマー担体の膨潤または可塑化はこの工程の間には起こらない。しかしながら、工程ｂ）の間にポリマー鎖の運動性における増大があって、活性物質のポリマー担体中への浸入が、したがって活性物質のそれらへ含浸が可能になる。
【００３２】
本発明によるポリマー担体は、非架橋ポリビニルピロリドンではない。実際、そのような担体は活性物質結晶化阻害剤としてすでに周知であり、したがって本発明による方法を使用して含浸する必要はない。さらに、それらのポリマー鎖の運動性は特に重要である。本発明による方法は、ポリマー鎖が特に周囲温度で比較的動き難い、架橋ＰＶＰなどのポリマー性薬学的担体に、より多く関する。
【００３３】
本発明による方法における使用に適したポリマー性薬学的担体は、特に水性媒体に不溶性である。
【００３４】
予期せずに、本発明者らは、使用されるポリマー性薬学的担体の官能性を過剰発現させることが、本発明による方法により可能になることを観察した。実際、担体が例えば崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）であれば、本発明による方法を使用して活性物質をそれらに含浸後に、それらの崩壊力はかなり増大する（すなわち、ほとんど２倍）。さらに、崩壊剤として作用する薬学的ポリマー担体に活性物質を含浸して、活性物質の安定化された非晶質形態を得ることができることは非常に驚くべきことである。
【００３５】
「活性物質」という用語は、本発明により、水性媒体に可溶性でも難溶性でも任意の活性物質を指す。したがって、この方法は、水性媒体に難溶性の活性物質に限定されない。したがって含浸の目的は活性物質の水性媒体への溶解を増大させることだけではなく、本質的には、活性物質の安定化された非晶質形態を得ることを可能にすることである。このようにして、特に、非晶質形態が安定化されていない活性物質が使用されるであろう。一つの具体的態様によれば、活性物質は、工程ａ）の間は結晶性形態にある。さらに、工程ｃ）の間、該活性物質は非晶質形態にある。それ故、活性物質の非晶質化は工程ｂ）の間に、すなわちポリマー性薬学的担体への物質の含浸の間に起こる。活性物質は、薬学的成分（例として、鎮痛剤、解熱剤、アスピリンおよびそれらの誘導体、抗生物質、抗炎症剤、抗潰瘍剤、降圧剤、神経弛緩剤、抗うつ剤、治療活性を有するオリゴヌクレオチド、治療活性を有するペプチドおよび治療活性を有するタンパク質が挙げられる）、美容用または栄養補助食品成分またはそれらの混合物であってよい。特に、活性物質は超臨界ＣＯ２に不溶性である（ビンフルニンなど）。
【００３６】
「水性媒体に難溶性の活性物質」という用語は、本発明により、水性媒体に難溶性または不溶性の、特に溶解度が少なくとも２０μｇ／ｍｌ未満の任意の活性物質を指す。
【００３７】
特に、本発明による活性物質は、アニリド誘導体、エピポドフィロトキシン誘導体、ミノキシジル、ピロキシカム、吉草酸、オクタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、チアプロフェニン酸、オメプラゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、アステミゾール、シクロベンザプリン、ニメスリド、イブプロフェン、テルフェナジン、ドンペリドン、ナプロキセン、エフルシミブル、ケトプロフェン、ビンフルニン、ミルナシプラン、フェノフィブラート、硫酸鉄一水和物、硫酸鉄七水和物およびそれらの混合物からなる群、より特別には、ケトプロフェン、ビンフルニン、ミルナシプラン、フェノフィブラート、硫酸鉄一水和物、硫酸鉄七水和物およびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００３８】
本発明による方法は、
・メチルセルロース、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣおよびカルボキシメチルセルロースから選択される担体中のケトプロフェン、
・カルボキシメチルセルロース中のビンフルニン、
・ＨＰＭＣまたはメチルセルロース中のミルナシプラン
の含浸について特に有利である。
【００３９】
「超臨界ＣＯ２」という用語は、本発明により、それらの臨界値を超える温度および圧力で使用されるＣＯ２を指す。
【００４０】
「静的様式」という用語は、本発明により、全ての試薬が同時に存在して、反応を起こるに任せる反応または方法を指す。例えば、本発明の工程ｂ）において、工程ｂ）で得た混合物と超臨界ＣＯ２とをオートクレーブ中に入れて、反応を何時間も放置する。生成物の質量は反応中に変化しない。逆に、動的様式においては、反応または生成が進むにつれて反応物を加える。流体の循環または攪拌は動的様式の場合には頻繁に行う。生成物の質量は製造中に変化する。
【００４１】
さらに、本発明による方法は、バッチ法である。このように、含浸に必要な全成分が工程ｂ）の開始時に一度に加えられて、含浸されたポリマー担体が工程ｂ）の終了時に得られる。
他の成分は添加されないか、または工程ｂ）の開始と終了の間には除去されない。
【００４２】
一つの具体的態様によれば、含浸されたポリマー性薬学的担体中における活性物質とポリマー性薬学的担体との間の質量比は、１〜６０％、特に１〜５０％、より具体的には２０〜３５％、例えば１０〜３５％である。
【００４３】
本発明による方法の工程ａ）は、それにより、攪拌せずに実施される分子拡散工程の前に両成分（ポリマー性薬学的担体＋活性物質）の密な混合が可能になるので、非常に重要である。ＡとＢとの「密な混合物」という用語は、ＡとＢとが得られた混合物内で均一に分布するＡとＢとの混合物を指す。したがって、工程ａ）により、工程ｂ）の継続時間を短縮することが可能になる。特に、この工程は、ドラムミキサー、対流ミキサー、流動化ミキサーまたは静的ミキサーなどのミキサーを用いて実施される。
【００４４】
特に、工程ａ）の間の活性物質は、固体形態、より具体的には粉末形態、例えば結晶性形態にある。工程ａ）中の一つの具体的態様によれば、活性物質およびポリマー性薬学的担体は、固体形態、特に粉末形態にある。したがって、工程ａ）の終了時に得られた混合物は、例えば物理的混合物、特に乾燥粉末である。
特に、工程ａ）は、周囲温度および圧力で実施される。
【００４５】
本発明による方法の工程ｂ）により、ポリマー性薬学的担体への含浸が可能になる。超臨界ＣＯ２の使用により、得られる含浸されたポリマー性薬学的担体から後で除去される必要がある有機溶媒の使用が回避される。
【００４６】
一つの具体的態様によれば、工程ｂ）は、密閉された反応器、特にオートクレーブ中で実施する。したがって、工程ａ）で得られた混合物は、この反応器中にＣＯ２と同時にまたは順に導入する。ＣＯ２はガス形態で導入する。次に、反応器を、閉じて加圧し、ＣＯ２が超臨界形態になるために必要とされる時間所望の温度にもたらし、前記担体を液化または軟化させずに、ポリマー性薬学的担体の活性物質による含浸を達成する。実際、工程ｂ）の間中、ポリマー性薬学的担体は、固体形態、特に粉末形態のままである。ポリマー性薬学的担体の構造の裸眼に可視的な改変はない。特に、活性物質が固体形態、特に粉末形態にあれば、活性物質は、工程ｂ）の間を通して固体形態、特に粉末形態のままであり、活性物質の構造に裸眼に可視的な改変がある。
【００４７】
一つの具体的態様によれば、工程ｂ）における温度は、４０〜８５℃、例えば５０〜８０℃などである。
【００４８】
さらなる具体的態様によれば、工程ｂ）における圧力は、１００〜１６０バールであり、例えば１５０バールである。
【００４９】
さらなる具体的態様によればは、工程ｂ）および／または乾燥工程および／または特にノズルを使用する噴霧工程後の超臨界ＣＯ２による洗浄工程がない。
【００５０】
一つの具体的態様によれば、工程ｂ）における接触時間は１〜３時間の間にあり、例えば２時間に等しい。
【００５１】
本発明による方法の工程ｂ）は、攪拌なしで実施され、工業化が容易な方法を与える。実際、本発明の範囲内で使用される薬学的担体を考慮し、また、特に担体が工程ｂ）の間を通してその固体形態を保つので、高圧反応器における攪拌の使用は実験室規模においてのみ可能であり（２〜３リットルの反応器の使用）、工業的規模においては可能でない。実際、モータ（それは大気圧下にある）の運動を攪拌シャフト（高圧下にある）に伝達するために、「従来の」封止では気密性を提供できない。それ故、磁石がもう一つの磁石を駆動する磁気駆動が使用され、それが攪拌トルクに関して可能性を限定する。
【００５２】
本発明の範囲内で、方法は、追加の溶媒不在で実施される。水は、特に、本発明による工程ｂ）から存在しない。工程ａ）で得られる混合物は乾燥している。同様に、工程ｂ）の終了時に得られる生成物も乾燥している。
【００５３】
このように、本発明の工程ｂ）の間に存在する唯一の溶媒は超臨界ＣＯ２である。
有利なことに、本発明による方法は、いかなる他の流体、例えば、超臨界ＣＯ２以外の他の液体、例えば水の存在もなしで実施される。
【００５４】
このようにして、本発明の一つの具体的態様によれば、特に工程ｂ）の間に存在する成分は、活性物質、薬学的担体および超臨界ＣＯ２のみである。
【００５５】
工程ｃ）により、工程ｂ）後に得られた含浸されたポリマー性薬学的担体を回収および単離し、場合により、ポリマー担体に含浸しなかった活性物質および／または含浸されなかったポリマー性薬学的担体からそれらを分離することが可能になる。このために、工程ｂ）で使用される反応器は、圧力を下げて冷却する。ＣＯ２はガス形態で除去する。
含浸されたポリマー性薬学的担体は固体形態にある。
【００５６】
ポリマー性薬学的担体が工程ｂ）の開始時に粉末形態にあった場合に、それは、その含浸後、すなわち、工程ｂ）の終了時および工程ｃ）の間も粉末形態にとどまる。特に、本発明による方法の工程ｂ）の間水が存在しないことにより、得られた粉末は乾燥粉末である。それ故、この粉末を乾燥する必要はない。
【００５７】
ポリマー性薬学的担体に含浸している活性物質は、安定化された非晶質形態にある。このようにして、この活性物質は、その有効寿命を通じて、特に少なくとも２ヵ月間、特に１年までの間、その非晶質形態のままである。「安定化された非晶質形態にある活性物質」という用語は、本発明により、本発明による方法により処理されなかった場合より長い間、特に少なくとも６ヵ月の期間、より具体的には少なくとも１年の期間、非晶質形態に保たれて、結晶化または再結晶する傾向を有する任意の活性物質を指す。
【００５８】
物質を含浸した薬学的担体は、非晶質形態にある活性物質の存在が必要とされる任意の薬学的、美容用または栄養学的組成物の調製に使用することができる。
【００５９】
特に、それは、経口投与を意図されるピル、錠剤またはカプセルの製造に使用することができる。
【００６０】
本発明による方法は、薬学的担体の機能性を強化するために特に有利である。このようにして、適当な薬学的担体を使用して、水に極めて溶けやすい活性物質について徐放性を有する活性物質を得ること、または水に難溶性の活性物質を可溶にすることが可能になる。
【００６１】
本発明は、活性物質を含浸した、非多孔性固体形態にあるポリマー性薬学的担体にさらに関し、それが上記のようにして本発明による方法により得ることができること、活性物質は非晶質形態でありかつ水溶性であること、およびポリマー性薬学的担体が非架橋ポリビニルピロリドンではなくかつ超臨界ＣＯ２に不溶性であることを特徴とする。
【００６２】
本発明の一つの具体的態様によれば、活性物質はミルナシプランであり、特に塩酸塩形態にあり、例えば（１Ｓ、２Ｒ）エナンチオマーである。
【００６３】
さらなる具体的態様によれば、ポリマー性薬学的担体は充填剤であり、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から特に選択される。
【００６４】
本発明は、医薬品として使用するための、本発明によるミルナシプランを含浸した固体形態にあるポリマー性薬学的担体にさらに関する。
【００６５】
最後に、それは、抗鬱作用を有し、ならびに／または鬱病、例えば、重症鬱病(deep depression)、抵抗性鬱病、精神病性鬱病、インターフェロン治療により誘発された鬱病、鬱状態、躁鬱症候群、季節性鬱状態、全体的健康と関連する鬱病発症および心的状態を変える物質(altering the mood)に起因する鬱病、双極性障害、統合失調症、不安障害全般、陰鬱状態および消耗症(morose and marasmus conditions)、ストレス関連障害、パニック発作、恐怖症、心的外傷後障害、社会恐怖症、強迫性障害、行動性障害、薬剤習慣性解毒、免疫系鬱病、疲労および関連疼痛症候群、慢性疲労症候群、自閉症、機能亢進注意障害、睡眠障害、月経前不快気分障害、心臓血管疾患、神経変性性疾患および不安症候群および関連する鬱病（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病）、尿失禁、摂食障害、神経性過食症、神経性食欲不振、肥満症、無関心、偏頭痛および／もしくは過敏腸症候群を治療することを意図した、ならびに／または線維筋痛症候群および／もしくは他の機能障害を治療することを意図した、ならびに／または、精神医学的障害(psychiatric disorder)、特に中枢神経系障害、より詳細には自殺傾向のリスクを軽減しながら障害を治療するための医薬品として使用するための、ミルナシプランを、特に（１Ｓ、２Ｒ）エナンチオマー形態で含浸した、本発明による固体形態にあるポリマー性薬学的担体に関する。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、説明のためであって限定するものではない目的のために示す。
【００６７】
実施例１：ケトプロフェンを使用
ケトプロフェン／架橋ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）
粉末混合物：結晶性形態にある１ｇのケトプロフェン（ＳＩＧＭＡ）＋２ｇのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ１０（ＩＳＰ）  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【００６８】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、超臨界ＣＯ２（ＳＣ）を用いて、１５０バール、８０℃で、２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【００６９】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【００７０】
１ｂ  ケトプロフェン／メチルセルロース
粉末混合物：結晶性形態にある１ｇのケトプロフェン（ＳＩＧＭＡ）＋２ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＭ４（ＳＥＰＰＩＣ）  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【００７１】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、ＳＣ  ＣＯ２を用いて１５０バール、８０℃で２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【００７２】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【００７３】
１ｃ  ケトプロフェン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
粉末混合物：結晶性形態にある１ｇのケトプロフェン（ＳＩＧＭＡ）＋２ｇのＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３  ＨＰＭＣ（ＡＳＨＬＡＮＤ）  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【００７４】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、ＳＣ  ＣＯ２を用いて１５０バール、８０℃で２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【００７５】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【００７６】
１ｄ  （比較例）ケトプロフェン／ラクトース
粉末混合物：結晶性形態にある１ｇのケトプロフェン（ＳＩＧＭＡ）＋２ｇのラクトース  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【００７７】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、ＳＣ  ＣＯ２を用いて１５０バール、８０℃で２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【００７８】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【００７９】
活性物質（ケトプロフェン）の非晶質化に関する分析のプロトコルおよび結果：
示差走査熱量測定法すなわちＤＳＣを使用して物質特有の熱的性質（脱水、結晶化、溶融、その他．）を観察する。
【００８０】
これらの分析は、ＭＥＴＴＬＥＲ−ＴＯＬＥＤＯのＤＳＣユニットで実施した。既知量の粉末を、ユニットの「試料」坩堝中のアルミニウムカップに入れる。２０℃から１１０℃までの温度勾配を５℃／分の速度でつくる。
【００８１】
ケトプロフェンの融点は９４℃であり、その溶融エンタルピーは１１６Ｊ／ｇに等しい。非晶質化は、本発明による「超臨界ＣＯ２」を用いる処理後の粉末である活性物質の溶融ピークを、対応する物理的混合物の溶融ピークと比較することにより測定する。
【００８２】
ケトプロフェンの溶融ピークが完全に消失すれば、その場合、非晶質化は１００％に等しいとみなされる。
【００８３】
下の表１に、本発明によるポリマー性薬学的賦形剤（例１ａ、１ｂおよび１ｃ）またはラクトース（例１ｄ）に含浸後の、Ｔ０（本発明による方法後直ちに）または２ヵ月、４ヵ月、７ヵ月または１年の間貯蔵した後における活性物質の非晶質化率（％）を示す。
【００８４】
【表１】
0005847704.tif 000002
【００８５】
試料は何ら特別の注意はせずに貯蔵した。ＤＳＣ分析は、１年にわたり多数回実施し、活性物質の非晶質化物が、例１ａ、１ｂおよび１ｃの場合に安定化されていることを示す。
【００８６】
ＤＳＣ分析後、ケトプロフェンの非晶質化率は、例１ｄの場合にはゼロであることが観察される。
【００８７】
ラクトースの担体としての使用では、安定化された固体分散物は生じない。同様に、特許ＷＯ２００４／０９６２８４中の種々の実施例においてシクロデキストリンを用いて実施された全てのテストについて：本発明による方法の工程ｂ）の間に水を添加しないと複合化が妨げられ、それ故、非晶質化は起こらない。
【００８８】
ラクトース（２グルコース単位）およびシクロデキストリン（７グルコース単位）はオリゴ糖でありポリマーではない。
【００８９】
例１ａ、１ｂおよび１ｃ（超崩壊剤）を用いる溶解促進の動力学
分析プロトコル：
１００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中に、純粋のまたは架橋ＰＶＰに含浸している５０ｍｇのケトプロフェンに等価の正確に測定したテスト試料を導入する。５０ｍｌの水を加える。３７℃＋／−２℃の水浴中で４００ｒｐｍの磁気攪拌下に置く。磁気攪拌下に５、１５および３０分に２ｍｌの試料を取る。これらの試料を、Ｇｅｌｍａｎ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの０．４５ｐｍのポリプロピレンフィルターで濾過する。溶液は透明であるべきである。
【００９０】
液体クロマトグラフィーによりケトプロフェン含有率を決定する。
【００９１】
結果を下の表２にまとめる。
【表２】
0005847704.tif 000003
【００９２】
本発明による方法により、ケトプロフェンの溶解速度を増大させることが可能になる。
【００９３】
実施例２：ビンフルニンを使用
２ａ：ビンフルニン塩基／カルボキシメチルセルロース
粉末混合物：結晶性形態にある１ｇのビンフルニン塩基＋２ｇのクロスカルメロースナトリウム  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【００９４】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、ＳＣ  ＣＯ２を用いて１５０バール、５０℃で、２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【００９５】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【００９６】
例２ａ（超崩壊剤）を用いる溶解動力学の促進
分析プロトコル：
１００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中に、５０ｍｇのビンフルニンに等価の正確に測定したテスト試料を導入する。ｐＨ６．８の緩衝液５０ｍｌを加える。４００ｒｐｍの磁気攪拌下に置く。磁気攪拌下で１５、３０、６０および１２０分に２ｍｌの試料を取る。これらの試料をＧｅｌｍａｎ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの０．４５ｐｍのポリプロピレンフィルターで濾過する。溶液は透明であるべきである。
【００９７】
液体クロマトグラフィーによりビンフルニン含有率を決定する。
【００９８】
結果は下の表３にまとめる。
【表３】
0005847704.tif 000004
本発明による方法により、ビンフルニン塩基の溶解速度を増大させることが可能になる。
【００９９】
例２ａによるバイオアベイラビリティの増大
分析プロトコル：
予備的なＰｋについてラットで試験を実施した：単回投与で２ｍｇ／ｋｇ、経口経路
投与ビヒクル：蒸留水（Ａｇｕｅｔｔａｎｔ）
絶食させたラット
ポジティブモードエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋）検出ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法／質量分析法）バイオ分析法
Ｋｉｎｅｔｉｃａ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）を用いる薬物動態学的分析
結果を下の表４にまとめる。
【表４】
0005847704.tif 000005
本発明による方法により、ビンフルニン塩基の経口バイオアベイラビリティを増大させることが可能になる（ＡＵＣおよびＣｍａｘにおける増大）。
【０１００】
実施例３：ミルナシプランについて
３ａ  ミルナシプラン／メチルセルロース
粉末混合物：結晶性形態にある１．５ｇのミルナシプラン塩酸塩（ＰＦＭ）＋７．５ｇのＭｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＭ４（Ｓｅｐｐｉｃ）  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【０１０１】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、ＳＣ  ＣＯ２を用いて１５０バール、８０℃で２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【０１０２】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【０１０３】
３ｂ  ミルナシプラン／ＨＰＭＣ
粉末混合物：結晶性形態にある１．５ｇのミルナシプラン塩酸塩（ＰＦＭ）＋７．５ｇのＨＰＭＣ（Ｂｅｎｅｃｅｌ）  手で乳鉢を用いて（本発明による方法の工程ａ））。
【０１０４】
混合物を入れた温度制御高圧オートクレーブを加圧することにより、ＳＣ  ＣＯ２を用いて１５０バール、８０℃で２時間処理（本発明による方法の工程ｂ））。
【０１０５】
オートクレーブの圧力を下げることにより粉末を回収（本発明による方法の工程ｃ））。
【０１０６】
遅延効果  例３ａおよび３ｂを用いる徐放性（制御放出系）
分析プロトコル：
１００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ中に、１００ｍｇのミルナシプランに等価の正確に測定したテスト試料を導入する。５０ｍｌの水を加える。４００ｒｐｍの磁気攪拌下に置く。２ｍｌの試料を磁気攪拌下で１、５、１５、３０および６０分に取る。これらの試料をＧｅｌｍａｎ  ＧＨＰ  Ａｃｒｏｄｉｓｃの０．４５ｐｍのポリプロピレンフィルターで濾過する。溶液は透明であるべきである。移動相で１：５希釈を行う。
【０１０７】
液体クロマトグラフィーによりミルナシプラン含有率を決定する。
【０１０８】
結果を下の表５にまとめる。
【表５】
0005847704.tif 000006
本発明による方法により、ミルナシプラン塩酸塩（完全に可溶性の活性物質）の徐放化が可能になる。
【０１０９】
比較例４
この例は、特許出願ＷＯ９９／２５３２２中のプロトコルにしたがって実施した。この文書において、「飽和したＣＯ２」を得るための抽出工程は、活性物質が超臨界ＣＯ２に不溶性であると思われることが多いので、限界のある工程である。
【０１１０】
ミルナシプラン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）抽出／パーコレーション
４０グラムのミルナシプランを抽出セル中に入れ、８グラムのＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）をセルより下流のカラムに入れる。５ｋｇ／ｈｒのＳＣ  ＣＯ２流を１５０バールおよび７０℃で３時間適用する。
【０１１１】
カラムに回収された粉末をＨＰＬＣにより分析する：ミルナシプランの痕跡も検出されない。不溶性活性物質は抽出されず、したがってＨＰＭＣによるパーコレーションは行わなかった。