(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼圧（ＩＯＰ）を低下させるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、被験者における眼圧（ＩＯＰ）低下に有効量のＮ６‐（３‐ヨードベンジル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐メチルウロンアミド（ＩＢ‐ＭＥＣＡ）及びその生理学的に許容可能な担体を含み、かつ、
経口投与に好適であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記被検者がヒト被検者である、請求項１に記載に医薬組成物。
【請求項３】
亢進した眼圧（ＩＯＰ）を有する被験者の眼圧（ＩＯＰ）を低下させるための、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１日２回の投与に好適な剤形で製剤された、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被検者の眼圧（ＩＯＰ）を低下させるための組成物、方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼圧（ＩＯＰ）は眼科学検査における重要なパラメータである。眼圧亢進、または高眼圧は緑内障の最も重要なリスク因子である。また、両眼の間の圧力の違いは多くの場合に臨床的に有意であり、特定の緑内障ならびに虹彩炎または網膜剥離に関連する可能性が有る。
【０００３】
解剖学的問題、目の炎症、または遺伝的要因に起因して、薬物の副作用として、または他の要因によりＩＯＰが亢進する可能性がある。通常、ＩＯＰは加齢とともに上昇し、かつ遺伝的に影響を受ける。また時には、ＩＯＰが亢進する条件は乾性眼症候群などの他の条件に関連していることがある。
【０００４】
しかしながら、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）がＩＰＯを上昇させる一方で、いくつかの刊行物は、ＩＯＰを低下させることが認められたＡ３ＡＲ拮抗薬を用いて、ＩＯＰの調節にＡ３ＡＲを使用してもよいことを示している[Mortimer M. Civan et al. in Am J Physiol Cell Physiol 279:440-451, 2000; Current Eye Research 30:747-754, 2005;
Investigative Ophthalmology & Visual Science  Vol. 43(9) 2002; British Journal of Pharmacology 134:241-245, 2001; Acta Physiol, 187:345-352 2006]。
【発明の概要】
【０００５】
本発明によると、驚くべきことに、ヒト被検者へのＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）作動薬であるＮ６‐（３‐ヨードベンジル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐メチルウロンアミド（ＩＢ‐ＭＥＣＡ）の投与により眼圧（ＩＯＰ）は低下しうることが見出された。
【０００６】
従って、第１の態様では、本発明は（ｉ）眼圧亢進の被検者、特にヒト被検者のＩＯＰを低下させる医薬組成物の調製、または（ｉｉ）被検者眼圧亢進の被検者のＩＯＰを低下させるためのＡ３ＡＲ作動薬の使用を提供する。
【０００７】
第２の態様では、本発明は被検者眼圧亢進の被検者のＩＯＰを低下させる医薬組成物の調製のための、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）作動薬の使用を提供する。
【０００８】
第３の態様では、本発明は眼圧亢進の被検者のＩＯＰを低下させるのに有効であるＡ３ＡＲ作動薬および生理学的に許容される担体を、有効成分として含有する、被検者、特にヒト被検者における眼圧の低下を目的とした医薬組成物を提供する。
【０００９】
第４の態様では、本発明は被検者眼圧亢進の被検者のＩＯＰを低下させるのに有効な量であるＡ３ＡＲ作動薬を被検者眼圧亢進の被検者に投与することを含有する方法を提供する。
【００１０】
一般に、本発明は被検者のＩＯＰを低下させるために使用されるが、特に、眼圧をより低いレベル、好ましくは、統計的に有意なより低いレベルへ低下させる目的で、眼圧亢進の被検者の治療に適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、投与前のレベルよりも少なくとも統計的に有意に低いレベル、および好ましくは正常な眼圧を表すと考えられるレベルにＩＯＰを低下させるのに有効なＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）作動薬を、例えば眼圧亢進と診断された被検者に投与することを含む方法を、一実施形態によって、提供する。
【００１２】
理解されるように、本発明は上記の方法に関する以下の詳細な説明において説明されるとともに、同様に使用され、上記および下記で定義されるように、本発明にさらに含まれるのは、前記投与に使用するＡ３ＡＲ作動薬を含む組成物であることを理解すべきである。
【００１３】
本発明との関係において、用語「眼圧亢進（亢進したＩＯＰ）」は健康な被検者の正常なＩＯＰレベルであると臨床的に考えられる値よりも高いＩＯＰを指す。理解されるように、正常ＩＯＰおよび亢進した状態とは様々な人口統計的および他の要因に応じて変わってもよい。例えば、ＩＯＰは一定の程度は年齢依存的であると考れば、正常と考えられる状態および亢進したＩＯＰと考えられる状態もさらに年齢依存的でありえる。さらに、正常ＩＯＰおよび亢進したＩＯＰの定義は遺伝的、人口統計的および数々の他の要因に依存する可能性がある。
【００１４】
眼圧亢進の条件は、限定されるものではないが、緑内障、眼圧亢進になる炎症性の眼の症状、解剖学的問題による眼圧亢進の症状、他の薬物の副作用による眼圧亢進等を含む。本明細書では用語「治療する」または「治療」等は、所望の薬理および生理機能効果を得ることを言う場合に使用する。効果としては亢進したＩＯＰレベルを防止または部分的に防止するという点で予防的、および/またはＩＯＰレベルの低下の点で治療的であってもよい。本明細書で使用するとき、用語「治療」は哺乳動物、特にヒトの疾患の治療をカバーし、かつ、（ａ）ＩＯＰの亢進と診断されていないがＩＯＰの亢進の素因がある個人が発症するのを防止すること、または（ｂ）ある実施様態では、亢進したＩＯＰと診断された被検者のＩＯＰレベルを低下させることを含む。
【００１５】
ある実施形態では、この治療は乾性眼症候群として知られ乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と診断された被検者のＩＯＰの治療をいう。
【００１６】
本発明の文脈において、用語「Ａ３アデノシン受容体作動薬」（Ａ３ＡＲ作動薬）はＡ３ＡＲに特異的に結合可能な分子をいい、それによって該受容体を完全にまたは部分的に活性化する。従って、Ａ３ＡＲ作動薬はＡ３ＡＲの結合および活性化を通してその効果を発揮する分子である。これは投与された用量において、Ａ３ＡＲに対して実質的に結合およびそれのみを活性化することを意味する。好ましい実施形態では、Ａ３ＡＲ作動薬は１００ｎＭ未満、典型的には５０ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、および理想的には５ｎＭ未満の範囲でヒトＡ３ＡＲに対して結合親和力（Ｋｉ）を有する。特に好ましいのは２ｎＭ未満および望ましくは１ｎＭ未満のヒトＡ３Ｒに対するＫｉを有するＡ３Ｒ作動薬である。
【００１７】
いくつかのＡ３ＡＲ作動薬は、さらに低い親和力（すなわち、高いＫｉ）で他の受容体と相互作用し活性化することができることに注意すべきである。Ａ３ＡＲに対する親和力がアデノシン受容体（つまり、Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ）のうち他の任意の親和力と比べて少なくとも３倍（つまり、Ａ３ＡＲに対するＫｉが少なくとも３倍以下である）、好ましくは１０倍、望ましくは２０倍、および最も好ましくは少なくとも５０倍である場合、分子は本発明の文脈において、Ａ３ＡＲ作動薬であると考えられる。
【００１８】
ヒトＡ３ＡＲに対するＡ３ＡＲの親和力ならびに他のヒトアデノシン受容体に対する相対的親和力を、結合アッセイなどの多くのアッセイで測定することができる。結合アッセイの例は、結合放射性作動薬を移動させるために受容体を含有し、かつ、Ａ３ＡＲ作動薬の能力を計測する膜を提供し、それぞれのヒトアデノシン受容体を示す細胞を使用し、かつ、機能的アッセイにおいて、場合によってｃＡＭＰレベルの上下を通して測定するアデニル酸シクラーゼへの効果などの下流シグナル現象を活性化または不活性化するＡ３ＡＲ作動薬の能力を測定することなどを含む。明らかに、Ａ３ＡＲの活性化に加えて血中濃度がＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂアデノシン受容体のＫｉのレベルに近くなるようなレベルに達する程度までにＡ３ＡＲ作動薬の投与レベルが上昇した場合には、これらの受容体の活性化はそのような投与に従って発生させることができる。従って、好ましくは本質的にＡ３ＡＲのみが活性化される血中濃度の用量でＡ３ＡＲ作動薬を投与する。
【００１９】
本発明の実施形態に従い、Ａ３ＡＲ作動薬はアデノシンＡ３ＡＲの結合および活性化を通して、その効果を発揮する化合物である。
【００２０】
いくつかのＡ３ＡＲは下記の一般式（Ｉ）の範囲に該当するプリン誘導体である。
【化１】
0005849044.tif 000002
ここで、
Ｒ１１はアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキルまたは以下の一般式（ＩＩ）の群を表し、
【化２】
0005849044.tif 000003
ここでＹは酸素、硫黄またはＣＨ２を表し、
Ｘ１１はＨ，アルキル、ＲｅＲｆＮＣ（＝Ｏ）−またはＨＯＲｇ−を表し、ここで、
ＲｅおよびＲｆは同じでも異なっていても良く、または水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ-アミノアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか、または２つないし５つの炭素原子を含有する複素環を互いに結合して形成し、
Ｒｇはアルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ-アミノアルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ１２はＨ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルキルアミド、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ１３およびＸ１４は独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリロ、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリール、チオ、チオエステル、チオエーテル、−ＯＣＯＰｈ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈを表し、またはＸ１３およびＸ１４の両方ともが＞Ｃ＝Ｓに接続して５員の環を形成する酸素であり、またはＸ１２およびＸ１３が下記の式（ＩＩＩ）の環を形成する。
【化３】
0005849044.tif 000004
ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してアルキル基を表し、
Ｒ１２はハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル、アルキニル、チオ、およびアルキルチオからなる群から選択され、
Ｒ１３は式‐ＮＲ１５Ｒ１６の群でり、ここで、
Ｒｅが上述の意味を有して、Ｒ１５は水素原子またはアルキル、置換アルキルまたはＺがＯ、ＳまたはＮＲａであるアリール‐ＮＨ-Ｃ（Ｚ）‐から選択される群であり、
Ｒ１５が水素の場合、
Ｒ１６はアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、アルコキシ、およびスルホン酸またはそれらの塩、ベンゾジオキサンメチル、フルフリル、Ｌ‐フェニルアラニル-アミノベンジル、β-アラニルアミノ‐ベンジル、Ｔ-ＢＯＣ‐β-アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ、シクロアルキルからなる群から選択される置換基で１以上の位置において置換されていない若しくは置換されているＳ-およびＳ-１フェニルエチル、ベンジル、フェニルエチルまたはアニリド基からなる群から選択される、またはシクロアルキル、またはＲ１６は以下の式（ＩＶ）の群である。
【化４】
0005849044.tif 000005
または、Ｒ１５がアルキルまたはアリール‐ＮＨ‐Ｃ（Ｚ）の場合であれば、Ｒ１６はヘテロアリール-ＮＲａ‐Ｃ（Ｚ）‐、ヘテロアリール‐Ｃ（Ｚ）、アルカリール-ＮＲａ‐Ｃ（Ｚ）-、アルカリール‐Ｃ（Ｚ）‐、アリール‐ＮＲ‐Ｃ（Ｚ）‐およびアリール‐Ｃ（Ｚ）‐からなる群から選択され、ここでＺは酸素、硫黄またはアミンを表し、または上述の化合物の生理学的に許容される塩である。
【００２１】
いくつかのアデノシンＡ３ＡＲ作動薬の特徴およびその調製法は、とりわけ、ＵＳ  ５，６８８，７７４、ＵＳ  ５，７７３，４２３、ＵＳ  ５，５７３，７７２、ＵＳ  ５，４４３，８３６、ＵＳ  ６，０４８，８６５、ＷＯ  ９５／０２６０４、ＷＯ  ９９／２０２８４、ＷＯ  ９９／０６０５３、ＷＯ  ９７／２７１７３  およびＷＯ  ０１／１９３６０に詳細に記載されているが、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
例示的なＡ３ＡＲ作動薬（ＵＳ５、６８８、７７４の第４欄第６７行から第６欄第１６行、第５欄第４０行から第４５行、第６欄第２１行から４２行、第７欄第１行から第１１行、第７欄第３４行から第３６行、および第７欄第６０行から第６１行に開示）は、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９-メチルアデニン、
Ｎ６‐（３-ヨードベンジル）‐９‐ヒドロキシエチルアデニン、
Ｒ‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐（２、３-ジヒドロキシプロピル）アデニン、
Ｓ‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐（２、３-ジヒドロキシプロピル）アデニン、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジルアデニン‐９‐イル）酢酸、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐（３‐シアノプロピル）アデニン、
２-クロロ‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐メチルアデニン、
２-アミノ‐Ｎ６-（３‐ヨードベンジル）-９‐メチルアデニン、
２‐ヒドラジド‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐メチルアデニン、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐２‐メチルアミノ‐９‐メチルアデニン、
２-ジメチルアミノ‐Ｎ６-（３‐ヨードベンジル）-９‐メチルアデニン、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）-９‐メチル‐２‐プロピルアミノアデニン、
２‐ヘキシルアミノ‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐メチルアデニン、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）-２‐メトキシ-９‐メチルアデニン、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐メチル‐２‐メチルチオアデノシン
、
Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐メチル‐２‐（４‐ピリジルチオ）アデニン、
（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ）‐４‐（６-アミノ‐２‐フェニルエチルアミノ‐９Ｈ‐プリン‐９-イル）シクロペンタン‐１、２、３-トリオール、
（１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ）‐４‐（６-アミノ‐２-クロロ‐９Ｈ-プリン‐９-イル）シクロペンタン‐１、２、３-トリオール、
(±)‐９‐[２α、３α-ジヒドロキシ‐４β‐（Ｎ‐メチルカルバモイル）シクロペント‐１β‐イル）] Ｎ６‐（３-ヨードベンジル）‐アデニン、
２‐クロロ‐９‐（２’‐アミノ‐２’、３’‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐５’‐メチル‐アラビノ‐フロンアミド）‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）アデニン、
２-クロロ‐９‐（２’、３’‐ジデオキシ‐２’‐フロロ‐β‐Ｄ‐５’‐メチル‐アラビノ‐フロンアミド）‐Ｎ６‐（３-ヨードベンジル）アデニン、
９‐（２‐アセチル‐３‐デオキシ‐β‐Ｄ‐５‐メチル-リボフロンアミド）‐２‐クロロ‐Ｎ６（３‐ヨードベンジル）アデニン、
２‐クロロ‐９‐（３‐デオキシ‐２‐メタンスルホニル‐β‐Ｄ-５‐メチル-リボフロンアミド）‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）アデニン、
２‐クロロ‐９‐（３‐デオキシ‐β‐Ｄ-５‐メチル-リボフロンアミド）‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）アデニン、
２‐クロロ‐９‐（３、５‐１、１、３、３‐テトライソプロピルジシロキシル‐β‐Ｄ‐５-リボフラノシル）‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）アデニン、
２‐クロロ-９‐（２’、３’‐Ｏ‐チオカルボニル‐β‐Ｄ‐５-メチル-リボフロンアミド）‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）アデニン、
９‐（２-フェノキシチオカルボニル‐３‐デオキシ‐β‐Ｄ‐５-メチル-リボフロンアミド）‐２-クロロ‐Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）アデニン、
１‐（６-ベンジルアミノ‐９Ｈ-プリン‐９-イル）‐１-デオキシ‐Ｎ、４-ジメチル‐β‐Ｄ‐リボフラノシズロンアミド、
２-クロロ‐９-（２、３‐ジデオキシ‐β‐Ｄ‐５‐メチル-リボフラノースアミド）‐Ｎ６ベンジルアデニン、
２-クロロ‐９-（２’‐アジド−２’、３’-ジデオキシ‐β‐Ｄ‐５-メチル-アラビノ-フロンアミド）‐Ｎ６‐ベンジルアデニン、
２-クロロ‐９-（β-Ｄ‐エリトロフラノシド）‐Ｎ６‐（３-ヨードベンジル）アデニン、
Ｎ６‐（ベンゾジオキサンメチル）アデノシン、
１‐（６-フルフリルアミノ‐９Ｈ-プリン‐９-イル）‐１-デオキシ‐Ｎ‐メチル‐β‐Ｄ‐リボフラノシズロンアミド、
Ｎ６‐[３‐（Ｌ‐プロリルアミノ）ベンジル]アデノシン‐５’‐Ｎ-メチルウロンアミド、
Ｎ６-[３-（β‐アラニルアミノ）ベンジル]アデノシン‐５’‐Ｎ-メチルウロンアミド、
Ｎ６‐[３‐（Ｎ‐Ｔ-Ｂｏｃ‐β‐アラニルアミノ）ベンジル]アデノシン‐５’‐Ｎ-メチルウロンアミド、
６-（Ｎ’‐フェニルヒドラジニル）プリン-９‐β-リボフラノシド-５’‐Ｎ-メチルウロンアミド、
６‐（Ｏ‐フェニルヒドロキシルアミノ）プリン‐９‐β‐リボフラノシド-５’‐Ｎ-メチルウロンアミド、
９‐（β-Ｄ‐２’、３’-ジデオキシエリトロフラノシル）‐Ｎ６-[３‐β-アラニルアミノ）ベンジル]アデノシン、
９‐（β‐Ｄ‐エリトロフラノシド）‐２‐メチルアミノ‐Ｎ６-（３‐ヨードベンジル）アデニン、
２-クロロ‐Ｎ‐（３‐ヨードベンジル）‐９‐（２‐テトラヒドロフリル）‐９Ｈ-プリン‐６‐アミン、
２‐クロロ‐（２’‐デオキシ‐６’‐チオ‐Ｌ‐アラビノシル）アデニン、および
２‐クロロ‐（６’‐チオ‐Ｌ‐アラビノシル）アデニンである。
【００２３】
別の例示的なＡ３ＡＲ作動薬はＵＳ５，７７３、４２３に開示された式（Ｖ）の化合物である。
【化５】
0005849044.tif 000006
ここで、Ｘ１はＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、ＲａおよびＲｂは同じでも異なっていても良く、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１-Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１-Ｃ１０アミノアルキル、およびＣ３‐Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１‐Ｃ１０
アルキルオキシ、アミノ、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、およびＣ２‐Ｃ１０アルキニルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ５はＳ‐およびＳ‐１フェニルエチル、非置換ベンジル基、ならびにＣ１‐Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１‐Ｃ１０アルコキシ、およびスルホからなる群から選択される置換基で１以上の位置において置換されているベンジル基からなる群から選択される。
【００２４】
さらに、特にＲ２が水素またはハロで、特に水素である場合に、ＲａおよびＲｂは同じでも異なっていても良く、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、具体的な化合物として上述の式の化合物が含まれる。
【００２５】
付加的な具体的な化合物はＲａが水素でＲ２が水素であり、特にＲ５が非置換ベンジルである場合の化合物である。
【００２６】
より具体的な化合物は、ＲｂがＣ１-Ｃ１０アルキルまたはＣ３‐Ｃ１０シクロアルキルであり、特にＣ１-Ｃ１０アルキル、さらに特にメチルである場合のそのような化合物である。
【００２７】
特に具体的には、Ｒａが水素、ＲｂがＣ１‐Ｃ１０アルキルかＣ３-Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ５がＲ‐またはＳ‐１フェニルエチル、またはハロ、アミノ、アセトアミド、Ｃ１‐Ｃ１０ハロアルキル、およびスルホからなる群から選択される置換基で１以上の位置において置換されているベンジルである場合の化合物である。ここでスルホ誘導体がトリエチルアンモニウム塩などの塩である。
【００２８】
ＵＳ５、７７３、４２３で開示されている中で、特に好ましい化合物の例はＩＢ‐ＭＥＣＡである。加えて、この刊行物ではＲ２が式Ｒｄ‐Ｃ＝Ｃ−のＣ２‐Ｃ１０アルケニレンであり、ここでＲｄがＣ１−Ｃ８アルキルである化合物が特に留意されている。また、具体的には、Ｒ２が水素以外で、特にＲ２がハロ、Ｃ１‐Ｃ１０アルキルアミノ、またはＣ１‐Ｃ１０アルキルチオであり、さらに好ましくはＲａが水素でありＲｂがＣ１‐Ｃ１０アルキル、および/またはＲ５が置換ベンジルである場合の化合物である。
【００２９】
そのような具体的に開示された化合物は、２‐クロロ-Ｎ６‐（３-ヨードベンジル）‐９‐［５‐（メチルアミド）‐β‐Ｄ‐リボフラノシル］‐アデニン、Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐２‐メチルアミド‐９‐［５-（メチルアミド）‐β‐Ｄ‐リボフラノシル］-アデニン、およびＮ６‐（３-ヨードベンジル）‐２‐メチルチオ‐９‐［５-（メチルアミド）‐β‐Ｄ-リボフラノシル］‐アデニンを含む。
【００３０】
ＵＳ５、７７３、４２３で開示されているＡ３ＡＲ作動薬のさらに別の例としては、下記の式を有する修飾キサンチン‐７‐リボシドである。
【化６】
0005849044.tif 000007
ここで、ＸはＯであ、
Ｒ６はＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、ＲａおよびＲｂは同じでも異なっていても良く、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１-Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１‐Ｃ１０アミノアルキル、およびＣ３‐Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は同じでも異なっていても良く、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｒ‐およびＳ‐１−フェニルエチル、未置換ベンジル基、ならびにＣ１‐Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１-Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１‐Ｃ１０アルコキシ、およびスルホからなる群から選択される置換基で１以上の位置において置換されているベンジル基からなる群から選択され、かつ
Ｒ９はハロ、ベンジル、フェニル、およびＣ３‐Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される。
ＷＯ９９/０６０５３は、下記から選択された化合物の例１９‐３３を開示する。
Ｎ６‐（４‐ビフェニル-カルボニルアミノ）‐アデノシン-５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６-（２、４‐ジクロロベンジル-カルボニルアミノ）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６-（４-メトキシフェニル-カルボニルアミノ）‐アデノシン-５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６-（４-クロロフェニ-カルボニルアミノ）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６-（フェニル-カルボニルアミノ）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（ベンジルカルバモイルアミノ）‐アデノシン-５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（４‐スルホンアミド-フェニルカルバモイル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（４‐アセチル‐フェニルカルバモイル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（（Ｒ）-α‐フェニルエチルカルバモイル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（（Ｓ）‐α‐フェニルエチルカルバモイル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（５-メチル‐イソキサゾール‐３‐イル‐カルバモイル）‐アデノシン‐５’-Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（１、３、４‐チアジアゾール‐２‐イル‐カルバモイル）‐アデノシン‐５’-Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐（４-ｎ‐プロポキシ- フェニルカルバモイル ）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、
Ｎ６‐ビス‐（４-ニトロフェニルカルバモイル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド、および
Ｎ６‐ビス‐（５‐クロロ-ピリジン‐２-イル‐カルバモイル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐エチルウロンアミド。
【００３１】
一般式（ＩからＩＩＩ）に従い用いることもできるＡ３ＡＲ作動薬の具体例は、限定されないが、Ｎ６‐２‐（４‐アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６‐（４‐アミノ‐３‐ヨードベンジル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐メチルウロンアミド（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、Ｎ６‐（３‐ヨードベンジル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐メチルウロンアミド（ＩＢ‐ＭＥＣＡ）および２‐クロロ−Ｎ６‐（３−ヨードベンジル）−アデノシン‐５’‐Ｎ‐メチルウロンアミド（ＣＩ‐ＩＢ-ＭＥＣＡ）が含まれる。ＩＢ‐ＭＥＣＡは本発明によると、最も好ましい化合物である。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、Ａ３ＡＲ作動薬は、Ｎ６‐ベンジルアデノシン‐５’‐Ｎ−アルキルウロナミド‐Ｎ１酸化物またはＮ６−ベンジルアデノシン‐５’‐Ｎ-ジアルキルウロナミド‐Ｎ１‐酸化物などのアデノシンのオキシド誘導体であってもよく、これらは２‐プリンの位置が、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【００３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の置換基の一部を形成する非環状性の炭水化物基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アルカリール、アルキルアミン等）は、枝分かれしているか、枝分かれしていないかのいずれかであり、好ましくは１つまたは２つから１２個の炭素原子を含んでいる
【００３４】
本発明で用いている化合物の生理学的に許容される塩について言う場合には、当該分野で公知の方法で調製するナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウムバリウム、およびプロタミン亜鉛塩を含有して、医薬産業で普通に使用している非環状性のアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム塩を意味する。さらにこの用語は本発明の化合物と好適な有機または無機の酸を反応させて一般的に調製される非毒性の酸付加塩を含む。酸付加塩は遊離塩基の生物学的有効性および定性的特性を維持し、かつ、非毒性であり、それ以外で不適切ではないものである。例としては、とりわけ、鉱酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などである。有機酸としては、とりわけ、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸、サリチル酸およびアリールスルホン酸、例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸を含む。
【００３５】
本発明の文脈において、用語「有効量」または「に効果的な量」は、ＩＯＰの亢進を防止、またはＩＯＰレベルを低下（統計的に有意な低下）するＡ３ＡＲ作動薬の量を意味するが、特に患者における亢進したＩＰの低下を意味する。本発明に従い、テストした複数の被検者に異なる量のＡ３ＡＲ作動薬を投与し、量の関数として生理的反応（例えば、数種類の治療に有効な効果を統合した「ＳＳ指数」）をプロットすることで、「有効量」を容易に決めることができる。別法では、時として、複数の交換方法を用いて、適切な動物モデルで行った実験を通して人間の適量を推定するか、あるいは経時的血漿中濃度または血漿中濃度の標準化曲線下面積（ＡＵＣ）を計測することで対応する、血漿中濃度またはＡＵＣを得る有効量を計算して有効量を決定してもよい。周知のように、有効量は投与様式（例えば、経口投与は静脈内投与と比べて所定の血漿中濃度またはＡＵＣになるのにより高い用量を必要とする）、被検者の年齢、体重、体表面積、性別、健康状態、遺伝因子、別に投与された薬剤等の多様な要因に依存する。
【００３６】
特記のない限り、以下において各投与での投与された被検者の体重キログラム当たりの投与Ａ３ＡＲ作動薬（例えば、ＩＢ‐ＭＥＣＡ）の重量を意味する重量/Ｋｇで容量を示す。例えば、ｍｇ/Ｋｇおよびミクログラム/Ｋｇは投与された被検者の体重キログラム当たりの投与薬剤のミリグラムおよび投与薬剤のミクログラムをそれぞれ示す。
【００３７】
好ましくは有効量は約１ｍｇ/ｋｇ体重未満、特に約５００μｇ/ｋｇ未満、または約２００μｇ/ｋｇ未満、または時として約１００μｇ/ｋｇ未満の体重、さらに約５０μｇ/ｋｇ未満の体重未満である。ＩＢ‐ＭＥＣＡに関しては、好ましくは有効量は１日１回投与（すなわち、個人の平均体重を約７０ｋｇと仮定して、約７０μｇ/ｋｇの体重未満の用量）の場合は各投与当たり５ｍｇ以下、および１日２回投与の場合は各投与当たり約４ｍｇ未満（つまり、約５７μｇ/ｋｇ体重未満）である。より好ましくは、ＩＢ‐ＭＥＣＡ投与は各投与当たり約２ｍｇ未満、典型的には、１日１回または１日２回投与の場合（体重当たりの重量での対応する用量はそれぞれ約２９μｇ/ｋｇと約１．５−１５μｇ/ｋｇ）には各投与当たりは約０．１から１ｍｇである。ＣＩ‐ＩＢ‐ＭＥＣＡに関しては、好ましくは有効量は１日１回または１日２回投与の場合（すなわち、個人の平均体重を約７０ｋｇと仮定して、約５７０μｇ/ｋｇ体重未満の用量）の場合は各投与当たり４０ｍｇ以下である。より好ましくは、ＣＩ‐ＩＢ‐ＭＥＣＡ投与は１日１回または１日２回投与の場合（体重当たりの重量での対応する用量はそれぞれ約４３０μｇ/ｋｇと約２８５μｇ/ｋｇ）には各投与当たり約３０未満または約２０ｍｇ未満である。
【００３８】
Ａ３ＡＲ作動薬の個人への投与は、薬学的に許容される担体と併せてなされる。経口投与の場合、担体は経口投与に許容されるものである。局所への投与の場合、担体は局所投与、例えば目への投与に許容されるものである。
【００３９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、Ａ３ＡＲ作動薬と反応せずに希釈剤または担体として、または製剤に剤形あるいは整合性を持たすために製剤に添加することができる不活性で非毒性の材料を意味する。
【００４０】
経口剤としてはピル、カプセル、シロップ、芳香性粉末、およびその他多くの形態であってもよい。担体は所定の製剤の剤形に基づいて選択する。また、担体は時として、有効成分の安定性向上、有効成分の消失速度の低下、有効成分の低放出特性の付与、好ましくない副作用の低下などの有効成分の標的細胞への送達または浸透を向上させる作用がある。さらに担体は食用フレーバー等を付けて製剤を提供するために製剤（例えば、防腐剤）を安定化させる物質でもある。担体は従来から用いられているいずれであっても良く、Ａ３ＡＲ作動薬の可溶性および反応の欠如さらには投与経路などの化学的物理的な配慮によってのみ制限される。担体は添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、
湿潤剤、防腐剤、着香剤、および薬理学的に適合する担体を含んでもよい。加えて、担体は定義によれば予想可能な方法で有効成分の作用に影響を及ぼす物質であるアジュバントであってもよい。
【００４１】
経口投与に好適な担体の典型的例は（ａ）活性物質の有効量が水、生理食塩水、天然果汁、アルコール、シロップ等などの希釈剤に溶解している液状溶液、（ｂ）カプセル（例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性フィラー等を含有する通常の硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル）、タブレット、それぞれが所定量のトラガカントを固形または顆粒として含有しているロゼンジ（活性物質が蔗糖およびアカシアまたはトラガカントなどの香気を高め、または活性物質がゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤中にある）、およびトローチ、（ｃ）粉末、（ｄ）適切な液体中の懸濁液、（ｅ）適切なエマルジョン、（ｆ）リポソーム製剤などを含む。
【００４２】
局所製剤は、限定されないが、点眼液（例えば、点眼薬）、点眼ジェル、眼軟膏、オイルローションを含有する局所投与に好適な任意の形態でもよい。さらにＡ３ＡＲ作動薬の局所投与は、層に含有された好適な薬剤中のＡ３ＡＲ作動薬を担持して眼瞼の上に付ける眼科用貼付剤、ならびにＡ３ＡＲ作動薬を含有して下結膜嚢または上結膜嚢に留置される眼部挿入物の使用を含む（例えば、ＷＯ００/５９４２０を参照）。
【００４３】
点眼薬は生理食塩水、緩衝液等などの無菌の水性溶液中のＡ３ＡＲ作動薬を溶解するか、または使用前に溶解する粉末組成物を混合することで調製できる。等張化剤（例えば、塩化ナトリウム等）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、りん酸一水素ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウム等）、防腐剤（例えば、ベンザルコニウム塩化物、 塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）、増粘剤（ラクトース、マンニトール、マルトースなどの糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩、コンドロイチン硫酸などのムコ多糖体、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋されたポリアクリレート等）などの他の添加物は点眼薬に含有される。
【００４４】
眼軟膏剤はＡ３ＡＲ作動薬を基剤に混ぜて調製してもよい眼軟膏剤用の基剤の例としてはワセリン、ｓｅｌｅｎ５０、プラスチベース、マクロゴール等を含むが、
それらに限定されない。
【００４５】
本製剤に使用することができる眼科用粘性エンハンサーのいくつかの例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリビニルアルコール、およびポビドンを含む。
【００４６】
さらにビーガム、アルギナート、キサンタンガム、ゼラチン、アカシアおよびトラガカントなどのいくつかの天然産物は点眼液の粘性を上げるのに使用できる。
【００４７】
低張の点眼薬が角膜の浮腫を起し、なおかつ高張の点眼薬が角膜の変形を起すので等張度は重要である。理想的な等張度は約３００ｍＯｓＭである。等張度は、当業者に知られているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載されている方法で達成することができる。
【００４８】
さらに本発明は１つ以上のＡ３ＡＲ作動薬とＡ３ＡＲ作動薬の取り扱い説明書、本明細書中の本発明の開示された方法に沿った説明書を含むパッケージ（Ｋｉｔ）を提供する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、単数形での表記は、指示対象が明確に単数であると明示しない限りは、複数の指示対象も含む。例えば、用語「Ａ３ＡＲ作動薬」（単数）はＡ３ＡＲに特異的に結合することが可能な１つ以上の化合物を含み、それによって、該受容体を完全にまたは部分的に活性化する。
【００５０】
さらに、本明細書で使用するとき、用語「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は生理学的に許容される担体、賦形剤さらには他の活性剤などの他の要素を除外することなく、記載された活性剤、例えばＡ３ＡＲ作動薬を含有する組成物を意味する。用語「本質的に・・・から成る」はＩＯＰを低下させるのに本質的に重要である記載された要素を含有するが他の要素は除外する組成物を定義するために使用する。従って、「・・・から成る」は他の要素が僅かであっても除外することを意味する。これらの移行句により定義された実施形態は本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
さらに、全ての数値は例えば、有効成分としてＡ３ＡＲ作動薬を含有する組成物を構成する要素の量または範囲をいう場合、時として最大上下２０％、表示値から最大１０％変動することがある近似値である。常時明示されていなくても、全ての数字の表示には「約」が先行することを理解すべきである。
【００５２】
ここで本発明は本発明に従って進められた実験について以下の記載で例示する。これらの実施例は説明のため記載しているものであり、本発明を制限するものではないことを理解すべきである。明らかに、上記の教示に基づいてこれらの実施例に多くの変更や修正を加えることは可能である。従って、添付された特許請求の範囲で、後述する具体的に記載されていもの以外の数多くの他の方法で実施してもよいことを理解すべきである。
【００５３】
非限定的な実施例
ドライアイ症状の患者で臨床試験を実施した。患者は１日２回、ＩＢ‐ＭＥＣＡ１ｍｇまたはプラセボの経口投与を受けた。驚くべきことに、一部のドライアイ症状の改善に加えて、テストした被検者全般と、特に亢進したＩＰＯの患者においてＩＢ‐ＭＥＣＡがＩＯＰを低下させる効果があることを試験が示した。
【００５４】
有効成分および製剤
使用したＡ３ＡＲ作動薬は１-デオキシ‐１-［６‐[[３-ヨードフェニル]メチル]アミノ]‐９Ｈ-プリン‐９-イル]‐Ｎ-メチル‐Ｄ-リボフラヌロンアミド またはＮ６‐（３-ヨードベンジル）‐アデノシン‐５’‐Ｎ‐メチルウロンアミド（ＣＩ‐ＩＢ-ＭＥＣＡ）として一般的に知られている化合物の臨床等級であったが、これは臨床試験実施基準（ＧＭＰ）に基づき、Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ，  Ａｌｂａｎｙ，  ＮＹ，  ＵＳＡ．によりＣａｎ−Ｆｉｔｅ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ向けに合成されたものである。
【００５５】
第一段階では、ＩＢ-ＭＥＣＡは経口用のソフトジェルカプセル（「ＩＢ-ＭＥＣＡカプセル」）の剤形で初めに製剤した。以下の表１に示した組成物を用いて各カプセルにはクレモフォールＲＨ４０およびミグリオール８１２にＩＢ-ＭＥＣＡの溶液を含めた。
【表１】
0005849044.tif 000008
【００５６】
第二段階では、ＩＢ-ＭＥＣＡはタブレット（「ＩＢ-ＭＥＣＡタブレット」）の剤形で製剤し、以下の表２に示すようにそれぞれの成分に含む。
【表２】
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【００５７】
方法
治験デザイン
この試験は、中等度から重症の乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と診断された１８歳以上の男女における、第２段階、無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間試験である。患者に対して１日２回、１２週間経口投与によりＩＢ-ＭＥＣＡを１ｍｇまたはマッチングさせた偽薬のいずれかを投与する方法で無作為に行われた。２週間の導入期間を含めた最長４週間のスクリーニング期間が１２週間の治療期間の前にあり、２週間の追跡期間がある。
【００５８】
一部の患者はＩＢ-ＭＥＣＡカプセルかマッチングさせた偽薬のいずれかを服用し、その他の患者はＩＢ-ＭＥＣＡタブレットかマッチングさせた偽薬のいずれかを服用した。それぞれの投与製剤当たりの患者数の内訳を以下の表３に示した。
【表３】
0005849044.tif 000010
*評価対象の患者数
【００５９】
患者の除外基準
試験の対象となる適格患者は中等度からＫＣＳと診断された１８歳以上の成人男女であり、以下のように定義される。
（１）以下の眼症状の少なくとも１つが２以上のスコアである。ここで０＝該当なし、４＝重症/正常な活動を妨げる、であり羞明、かすみ目、異物感、疼痛または痛み、痒み、灼熱感、乾燥など症状がある、および
（２）ＳＴ（無麻酔で）、いずれの目でも７ｍｍ/５ｍｉｎ以下である、および
（３）陽性のＦＳ、いずれの目でも点状角膜フルオレセイン染色スコアが１以上であり、ここで０＝該当なし、３＝重症、である。試験期間中の１日８回の防腐剤非含有の人工涙液（ＲＥＦＲＥＳＨ）以外、局所の眼治療を用いることは試験期間中は禁止である。さらに眼周囲の化粧料塗布は禁止である。
【００６０】
患者の除外基準
重篤な全身性non-外分泌腺障害があるシェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼外傷熱傷、局所治療を必要とするＫＣＳ以外の慢性の眼疾患の患者は試験から除外される。シクロスポリン液滴局所投与のまたはスクリーニング視察の３か月前にシクロスポリン全身投与、スクリーニング視察前の３カ月以内に用量が変わったか試験期間中に変わる予定のメトトレキサートおよび生物剤を含有する病態修飾薬、１日当たり１０ｍｇのプレドニゾロンまたは等価より大きい経口ステロイド薬、またはスクリーニング視察の前２週間以内および試験期間中での局所ステロイドを受けた患者は除外する。除外基準に含まれる追加的な項目は、眼の単純ヘルペスウイルス感染、コンタクトレンズを併用または３カ月以内に使用、持続的眼内炎症または感染、中程度以上のａｃｔｉｖｅ眼瞼炎、涙点への最近の外科的閉塞術、上皮下の角膜傷、麻酔または神経栄養性角膜、コントロール不良喘息の既往歴、コントロール不良の動脈高血圧または症候性低血圧、重篤な心不整脈または伝導障害、鬱血性心不全、またはその他任意の臨床上問題となる心疾患、スクリーニング心電図検査（ＥＣＧ）に対するその他の臨床上有意な所見、ヘモグロビン値が９．０ｇｍ/Ｌ以下、血小板数が１２５、０００/ｍｍ３以下、白血球（ＷＢＣ）数が３５００/ｍｍ３以下、血清クレアチニン値が試験室での通常の限度外、肝アミノトランスフェラーゼ値が試験室での通常の上限値の２倍超、分かっているかその疑いがある免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス陽性、妊娠、計画妊娠、授乳、または治験責任医師が判断する不適切な避妊、薬物またはアルコール依存歴、重大な薬物の病歴またはヨウ素アレルギーまたは感受性、ＣＦ１０１の前回の受領、５年以内の悪性腫瘍の既往（皮膚の基底細胞癌を除く）、治験責任医師に判断で患者の安全を損なうか試験を完了する患者の能力を限定する、および/または試験の目的を危うくする有意な急性または慢性な身体、眼科または精神疾患、同時または３０日以内に他の被験薬またはワクチン試験への参加、または試験の評価を交絡または患者の安全を危険にさらす他の状態である。
【００６１】
試験のエンドポインント
試験のエンドポインントはＫＳＣに関連する測定である。しかしながら、他のパラメターはＩＯＰを含めて測定した。
【００６２】
結果
初回投与（「ベースライン」）の前に、および１２週間の治療期間（「１２週」）終了時に患者（タブレットを服用したものとカプセルを服用したもの）のＩＯＰを測定した。これらの結果を図４
に示す。
【表４】
0005849044.tif 000011
【００６３】
以上のように、ＩＢ‐ＭＥＣＡ投与群は偽薬群と比べてＩＯＰが特に顕著に低下していることを示す（偽薬群の１．９５％に対して６．０７％の低下、ｐ＜０．０５）。これによりＩＢ-ＭＥＣＡならびに他のＡ３ＡＲ作動薬はＩＯＰを低下させる薬物の可能性を有していると結論づけられる。