(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨及びカルシウム代謝疾患に関連した疾病の治療及び／又は予防に使用するための、角度２θで表される、
【表１】
0006039755.tif 000007
の特徴的なピークを有する、ＣｕＫα放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の結晶多形を含む、医薬。
【請求項２】
骨粗鬆症又はパジェット病の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式：
【０００２】
【化１】
0006039755.tif 000002
【０００３】
で示される３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物（イバンドロネート）の新規な多形結晶形態、及びその製造方法に関するものである。
【０００４】
イバンドロネートは、破骨細胞の活性を直接阻害する最も強力な再吸収阻害剤の一つであり、高カルシウム血症を制御するための有効な薬理学的選択肢として存在している。イバンドロネートは、石灰化骨内のヒドロキシアパタイトに結合して、ヒドロキシアパタイトをホスファターゼによる加水分解に耐性にすることにより、正常な及び異常な骨吸収の両方を阻害する。この薬物は、骨量を増大させて、骨折の危険性を低減するため、例えば骨粗鬆症又はパジェット病等の、骨及びカルシウム代謝疾患に特に良好に適合する（ＥＰ−Ａ  ０２５２５０４）。
【０００５】
イバンドロネートは、様々な多形にて存在し得ることが見出されている。
【０００６】
以後多形Ａと称する、イバンドロネートの多形の一つは、熱力学的により安定であると同定された一方、以後多形Ｂと称するイバンドロネートの第二の多形は、製造工程において、より容易に分離される。
【０００７】
物質の二種以上の結晶形で存在する能力は、多形性と定義され、これら異なる結晶形は、「同質異像」又は「多形」として周知である。多形は、薬物の固体状態の特性の多くの局面に影響を与え得る。物質の異なる変態結晶は、異なる物理的特性において互いに相当異なり得、これは例えばそれらの溶解度に直接影響を与え得る。多形性は、数種の有機化合物に見出されている。
【０００８】
医薬及び分子結晶において、多形性は、例えばH.G. BrittainによりPolymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G Brittain、又は、Marcel Dekker Inc., New York, 1999 にて、及びSolid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999にて広範に取り扱われている。
【０００９】
本発明の目的は、イバンドロネート多形Ｂを特に単離して、及び特徴付け、またイバンドロネート多形Ｂの製造方法を開発することにある。
【００１０】
この目的は、イバンドロネート結晶多形Ｂの同定、及び本発明に特許請求されるその製造方法によって達成されている。
【００１１】
別に示さない限り、以下の定義は、本明細書中に使用及び記載される様々な用語の意味及び範囲を定義するために提供される。
【００１２】
用語「イバンドロネート多形Ｂ」は、本発明の特許請求の範囲及び明細書中に定義されている３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩一水和物の多形結晶形態を指す。
【００１３】
用語「結晶多形」は、例えば粉末Ｘ線回折、ＩＲ分光法及びラマン分光法等の分析法により特徴付けられ得る変態結晶を指す。
【００１４】
用語ＩＲは、赤外線を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１で得られたイバンドロネート結晶多形ＢのＸ線回折パターン。
【図２】イバンドロネート結晶多形ＢのＩＲ−スペクトル。
【図３】イバンドロネート多形Ｂのラマンスペクトル。
【図４】参照実施例２で得られたイバンドロネート結晶多形ＡのＸ線回折パターン。
【図５】イバンドロネート結晶多形ＡのＩＲ−スペクトル。
【図６】イバンドロネート結晶多形Ａのラマンスペクトル。
【００１６】
本発明のイバンドロネート結晶多形Ｂは、角度２θで表される、おおよそ、：
【００１７】
【表２】
0006039755.tif 000003
【００１８】
の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ得る。
【００１９】
角度２θは、±０．２（度で表す）の不確実を意味し、２θは、ブラッグの法則による反射角を表す。視射角θにおける反射は、入射ビームの方向に対して角度２θの反射を生じさせる。
【００２０】
上述したようなイバンドロネート結晶多形Ｂは、更に、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられ得る。
【００２１】
イバンドロネート結晶多形Ｂは、更に、cm-1で表される、おおよそ、：
【００２２】
【表３】
0006039755.tif 000004
【００２３】
の特徴的なピークを有する、そのＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられ得る。
【００２４】
用語、おおよそは、この文脈では、cm-1値が±４cm-1変動し得ることを意味する。
【００２５】
イバンドロネート結晶多形Ｂは、更に、図２に示すＩＲ吸収スペクトルにより特徴付けられ得る。
【００２６】
上述したようなイバンドロネート結晶多形Ｂは、更に、振動ラマン分光法により記載され得る。ラマンスペクトルは、以下のcm-1で表される、おおよそ、：
【００２７】
【表４】
0006039755.tif 000005
【００２８】
の特徴的なピークを有する。
【００２９】
用語、おおよそは、この文脈では、cm-1値が±８cm-1変動し得ることを意味する。
【００３０】
イバンドロネート結晶多形Ｂは、更に、図３に示すラマンスペクトルにより特徴付けられ得る。
【００３１】
上述したイバンドロネート結晶多形Ｂは、更に、２５℃で約２７９g/lの、水に対する溶解度により特徴付けられ得る（イバンドロネート結晶多形Ａへの部分的転換）。
【００３２】
本発明による方法は、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩若しくは一水和物、その多形又は多形混合物の、極性溶媒中での、１０〜４５℃の温度における結晶化、及び該結晶化を開始させるための極性非プロトン性溶媒の添加により特徴付けられる。
【００３３】
極性溶媒として、好ましくは水が使用される。
【００３４】
適切な極性非プロトン性溶媒は、例えばアセトン若しくはメチルエチルケトンのような脂肪族ケトン、又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような環状エーテルである。好ましい極性非プロトン性溶媒は、アセトン及びテトラヒドロフランであるが、テトラヒドロフランが最も好ましい。
【００３５】
結晶化は、約３５℃の温度で起こることが好ましい。
【００３６】
結晶化温度を、１５〜１２０分間保持すると都合がよい。
【００３７】
本発明の方法のための出発物質は、例えば、参照実施例１に概略した方法から得られる３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩、又は例えば参照実施例２により得られるイバンドロネート結晶多形Ａ、又はイバンドロネート結晶多形Ａとイバンドロネート結晶多形Ｂとの混合物のいずれかであり得る。
【００３８】
出発物質は、ほぼ室温で極性溶媒中に溶解された後、結晶化温度に暖められ得るか、あるいは、より高温で溶解された後、上記に示した結晶化温度に冷却され得る。
【００３９】
製造工程（参照実施例１による）にて存在し得るエタノール残留物は、公知の方法により、例えば共沸物としてエタノールを留去することにより容易に除去され得る。
【００４０】
結晶化は、通常、自発的に起こるが、イバンドロネート多形Ｂの結晶を添加することにより開始させてもよい。
【００４１】
このようにして得られた結晶縣濁液は、通常、濾過される前に、結晶化が完了するまで、撹拌下で冷却される。
【００４２】
結晶化の全工程は、熟練した実施者にとって、一般的な装置により、温度、加熱時間及び冷却時間に関して制御され得る。
【００４３】
所望の多形は、一般的な濾過技術を用いて分離され得る。通常、沈殿は、結晶化に使用される極性溶媒、好ましくは、水とアセトンの約１：１（Ｖ／Ｖ）比の混合物で洗浄される。
【００４４】
イバンドロネート結晶多形Ｂは、常圧又は減圧下、３０〜６０℃の温度で約２４〜７２時間乾燥されることが好ましい。
【００４５】
イバンドロネートは、少なくとも８０％のイバンドロネート結晶多形Ｂの含有率で獲得され得る。
【００４６】
本発明のイバンドロネート結晶多形Ｂは、破骨細胞の活性を直接阻害し、また、それにより骨量を増大させる有効な再吸収阻害剤として作用する、薬剤的に活性な化合物として使用し得る。したがって、この多形は、例えば骨粗鬆症又はパジェット病等の、骨及びカルシウム代謝疾患に関連した疾病の治療及び／又は予防に使用し得る。
【００４７】
したがって、本発明は、上記に定義したイバンドロネート結晶多形Ｂ、並びに薬学的に許容され得る担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物にも関する。
【００４８】
本発明は、治療的に活性な物質として使用するための、上述したイバンドロネート結晶多形Ｂも包含する。
【００４９】
以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たす。
【００５０】
実施例
粉末Ｘ線回折測定方法
イバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々の粉末Ｘ線回折パターンは、Bruker D8 Advance AXS回折法により記録した(構造: Bragg-Brentano；照射：角度範囲２θ＝２〜４０°におけるＣｕＫα；Ｃｕ第二モノクロメーター；０．０２°によるステップスキャン、及び例えばステップ毎４．０秒の測定時間）。重量約５００mgのサンプルを、キャリアウェル内に調製し、ＣｕＫａ照射に暴露した。格子レベルで回折した照射を、シンチレーション計数器により電子信号に変換し、ソフトウエアパッケージ「Diffrac plus」により処理した。イバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々の粉末Ｘ線回折パターンを、図１及び図４に示す。
【００５１】
ＩＲ測定方法
イバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々のＩＲスペクトルを、２個の塩化ナトリウム板間のヌジョール約１５mg中のサンプル約１５mgからなるヌジョール縣濁液のフィルムとして記録した。測定は、ＦＴ−ＩＲ分光器（IFS55 (Bruker）又は同等の機器）を用いて、透過モードで（分解能４cm-1、検出器：DTGS）実施した。イバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々のＩＲスペクトルを、図２及び図５に示す。
【００５２】
ラマン測定方法
イバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々のラマンスペクトルを、粉末約２０mgのサンプルとして、ガラス管（短縮ＮＭＲ管）内に充填して記録した。サンプルを、Magna 860 (Nicolet)に結合したNicoletのFT-Ramanにより、９０℃散乱配置で、検出器：ＩｎＧａＡｓを用いて測定した。測定パラメータ分解能８cm-1；レーザー出力０．９５Ｗ、スキャン数３００。イバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々のＦＴ−ラマンスペクトルを、図３及び図６に示す。
【００５３】
溶解度の測定
様々な溶液に対するイバンドロネート結晶多形Ａ及びＢの個々の溶解度を測定した。対応する多形Ａ又はＢ約１０ｇを、ｐＨ２、ｐＨ４（Titrisol緩衝液、クエン酸塩／ＨＣｌ）、ｐＨ７（メタンアミン緩衝液、ＨＣｌ）の３種の異なる緩衝溶液中、又は水中に懸濁した。縣濁液を２５℃で２４時間撹拌し、同一の温度で、撹拌せずに更に２４時間保持した。以下の方法に従った滴定により、溶解度を計算した。
【００５４】
残留物を濾過し、濾液２mlを取り、Titriplex III溶液５mlを加え、水で１００mlに希釈した。この溶液２mlをキシレノールオレンジ指示薬約０．１mlに加え、少量のメタンアミン緩衝溶液又は０．１Ｍ塩酸を加えることにより、ｐＨを６．５に調整した。この溶液を、色が黄色から赤紫色に変化するまで、直ちにＴｈ−ＤＣＴＡ−キシレノールオレンジ錯体で滴定する。終点を光度的に測定する。
【００５５】
結果を、以下の表に収集する。
【００５６】
【表５】
0006039755.tif 000006
【００５７】
参照実施例１
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩の調製
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル−β−アラニン塩酸塩２５０ｇ（１．１９mol）、亜リン酸２３３ｇ（２．８４mol）、オキシ塩化リン１５１ml（１．６５mol）及び炭酸ジエチル９００mlを、段階的に８０℃まで加熱した。連続加熱下での２時間の反応時間後、混合物を６０℃に冷却し、脱塩水１７３３mlを加え、次に９０〜１０１℃で炭酸ジエチル／水の共沸蒸留を行った。脱塩水３５８mlを加え、混合物を還流し、水を留去した。脱塩水３１６mlを加え、水を２回留去した。最後に、脱塩水２０４０mlを加え、残留物を２４℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（５０％）により２３℃でｐＨを４．４に調整した。その後、エタノール１１００mlを加えて、結晶化を開始させた。縣濁液を２１〜２２℃で８時間撹拌した。次に、固体を分離し、冷却エタノール／脱塩水（７／５  Ｖ／Ｖ）３４４mlで洗浄した後、アセトン／脱塩水（５／２  Ｖ／Ｖ）３４４mlで洗浄し、６０℃で乾燥した。表題の生成物３１５．６ｇ（７３．７％）を、無色結晶の形態で得た。
【００５８】
試験（錯滴定）：１００．６％（無水及び溶媒なしに基づき計算した）
【００５９】
残留溶媒：２．３％エタノール（ＧＣ）
３．９％水（ＫＦ）
【００６０】
参照実施例２
イバンドロネート結晶多形Ａの調製
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）１５０ｇを、約７０〜９０℃で脱塩水３９０mlに溶解した。水２０５mlを留去した。濾過後、濾液を６０℃に冷却し、４５分間撹拌した。結晶多形Ａを用いて結晶化を開始させた。結晶化の後、予め５０℃に加熱した脱塩水／アセトン（２９０ml／５１８ml）の混合物を、撹拌下で加えた。その後、結晶化が完了するまで、縣濁液を撹拌下で約２０〜２５℃に冷却した。生成物を分離し、１：１（Ｖ／Ｖ）比のアセトン／脱塩水５０mlの混合物で洗浄した。生成物を１５０〜２０mbarの真空中で、６０℃で４８時間乾燥した。
【００６１】
収率：８５％
【００６２】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ａとして同定した（図４）。
【００６３】
試験（錯滴定）：１０１．０％（無水及び溶媒なしに基づき計算した）
【００６４】
実施例１
イバンドロネート結晶多形Ｂの調製
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）５５ｇを、脱塩水２４０mlに溶解した。水７５mlを留去した。濾過後、残留した溶液を３５℃にし、アセトン１９０mlを２０分間で加えた。その後、結晶化が完了するまで、混合物を撹拌下で２５℃以下まで冷却した。生成物を分離し、１：１（Ｖ／Ｖ）比のアセトン／脱塩水の混合物で洗浄した。生成物を１５０〜２０mbarの真空中で、４０℃で１２時間、６０℃で２４時間乾燥した。
【００６５】
収率：８１％
【００６６】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ｂとして同定した（図１）。
【００６７】
実施例２
イバンドロネート結晶多形Ｂの調製
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）５５ｇを、脱塩水２４０ml溶解した。水７５mlを留去した。濾過後、残留した溶液を３５℃にし、次にアセトン４７mlを加え、イバンドロネート結晶多形Ｂ０．５ｇを用いて結晶化を開始させた後、アセトン１４４ml加えた。その後、混合物を撹拌下で２５℃以下に冷却して、完全に結晶化させた。生成物を分離し、１：１（Ｖ／Ｖ）比のアセトン／脱塩水の混合物で洗浄した。生成物を１５０〜２０mbarの真空中で、４０℃で１２時間、６０℃で２４時間乾燥した。
【００６８】
収率：８２％
【００６９】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ｂとして同定した（図１）。
【００７０】
実施例３
イバンドロネート結晶多形Ｂの調製
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）５５ｇを、脱塩水２４０mlに溶解した。水７５mlを留去した。濾過後、残留した溶液を３５℃にし、アセトン３８２mlを２０分間で加え、同時にイバンドロネート結晶多形Ｂ０．５ｇを加えた。その後、混合物を撹拌下で２５℃以下に冷却して、完全に結晶化させた。生成物を分離し、１：１（Ｖ／Ｖ）比のアセトン／脱塩水の混合物で洗浄した。生成物を１５０〜２０mbarの真空中で、４０℃で１２時間、６０℃で２４時間乾燥した。
【００７１】
収率：８８％
【００７２】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ｂとして同定した（図１）。
【００７３】
実施例４
イバンドロネート結晶多形Ｂの調製
イバンドロネート一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）５５ｇを、脱塩水２４０ml溶解した。水７５mlを留去した。濾過後、残留した溶液を３５℃にし、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１９０mlを２０分間で加えた。その後、完全に結晶化するまで、混合物を撹拌下で２５℃以下まで冷却した。生成物を分離し、ＴＨＦ２０mlで洗浄した。生成物を１５０〜１０mbarの真空中で、４０℃で１２時間、６０℃で２４時間乾燥した。
【００７４】
収率：８２％
【００７５】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ｂとして同定した（図１）。
【００７６】
実施例５
イバンドロネート結晶多形Ｂの調製
イバンドロネート一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）５５ｇを、脱塩水２４０ml溶解した。水７５mlを留去した。濾過後、残留した溶液を３５℃にし、次にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４７mlを加え、イバンドロネート変態結晶Ｂ０．５ｇを用いて結晶化を開始させ、次にＴＨＦ１４３mlを加えた。その後、混合物を撹拌下で２５℃以下に冷却して、完全に結晶化させた。生成物を分離し、ＴＨＦ２０mlで洗浄した。生成物を１５０〜１０mbarの真空中で、４０℃で１２時間、６０℃で２４時間乾燥した。
【００７７】
収率：７９％
【００７８】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ｂとして同定した（図１）。
【００７９】
実施例６
イバンドロネート一ナトリウム塩、一水和物、多形Ｂの調製
イバンドロネート一ナトリウム塩（参照実施例１により得られた）５５ｇを、脱塩水２４０ml溶解した。水７５mlを留去した。濾過後、残留した溶液を５５℃にし、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１９０mlを１時間で加えた。その後、混合物を撹拌下で２５℃以下に冷却して、完全に結晶化させた。生成物を分離し、ＴＨＦ２０mlで洗浄した。生成物を１５０〜１０mbarの真空中で、４０℃で１２時間、６０℃で２４時間乾燥した。
【００８０】
収率：７８．５％
【００８１】
粉末Ｘ線回折により、イバンドロネート結晶多形Ｂとして同定した（図１）。
【図１】
0006039755.tif 000008
【図２】
0006039755.tif 000009
【図３】
0006039755.tif 000010
【図４】
0006039755.tif 000011
【図５】
0006039755.tif 000012
【図６】
0006039755.tif 000013