(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005921679.tif 000079
の化合物（式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｈＲ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｉＲ１４、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、−ＣＯ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｋＲ１６および−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｄアリール、−（ＣＨ２）ｅヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｆシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２および−（ＣＨ２）ｌアリール−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ６は独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびＯＨから選択されるか；
またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、５員または６員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｌおよびｍは独立して、１、２または３であり；
ｋは、０、１、２または３であり；
＊１および＊２は、キラル中心を表し；
アルキルは、１０個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する線状の飽和炭化水素または３から１０個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）の分枝状の飽和炭化水素であり；アルキルは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、３から１０個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは、場合によりアリール基と縮合していてもよく；またはシクロアルキルはアダマンチルであり；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ連結型またはＮ連結型の３から１０員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、Ｎ、ＮＲ１１およびＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むものであり；
アルコキシは、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の線状のＯ連結型炭化水素または３から６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分枝状のＯ連結型炭化水素であり；アルコキシは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、可能な場合は、Ｎ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環構成員を含む５、６、９または１０員の単環式または二環式の芳香族環であり；ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＨＲ１９から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１８は−（ＣＨ２）ｎＲ２１であり、式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ２１は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリールまたは−ＣＯヘテロアリールである。）
または該化合物の互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ９がフェニルおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、フェニル、１−ナフタレン、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−エトキシフェニルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｐｈおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＯアルキルおよび−ＣＯアリールから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が：
【化２】
0005921679.tif 000080
から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ６がＨおよびＣＨ３から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
キラル中心＊１回りの立体化学的配置がＲである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
キラル中心＊２回りの立体化学的配置がＳである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ａが２であり、ならびにｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｌおよびｍが１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
（｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，３，６−トリフルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術および術後の出血から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状が、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジルアミン誘導体およびかかる誘導体を含む医薬組成物、ならびにかかる誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のベンジルアミン誘導体は、血漿カリクレインの阻害薬であり、特に、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性の処置において、幾つかの治療的用途を有する。
【０００３】
血漿カリクレインは、キニノゲンからキニンを遊離させ得るトリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ４８３−４９３；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，ｐ２３４−２５０，２００９；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．，１９９２，４４，１；およびＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，３３，６６５−６７７参照）。これは、内因性血液凝固カスケードの必須の構成員であるが、このカスケードにおける役割は、ブラジキニンの放出または酵素的切断を伴わない。血漿プレカリクレインは、単一の遺伝子にコードされており、肝臓で合成される。これは肝細胞によって不活性な血漿プレカリクレインとして分泌され、血漿プレカリクレインは、血漿中を、高分子量のキニノゲンに結合したヘテロ二量体複合体として循環し、キニノゲンが活性化されて活性な血漿カリクレインがもたらされる。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する強力な炎症メディエータであり、キニンの拮抗薬（ブラジキニン拮抗薬など）が、これまでに、幾つかの障害の処置のための潜在的治療用薬剤として試験されている（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，３，８４５−８５２）。
【０００４】
血漿カリクレインは、幾つかの炎症性障害の一因であると考えられている。血漿カリクレインの主なインヒビターはセルピンＣ１エステラーゼインヒビターである。Ｃ１エステラーゼインヒビターの遺伝的欠損を示す患者は、顔面、手、喉、胃腸管および生殖器の断続的な腫脹をもたらす遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）に苦しめられる。急性エピソードの際に形成される水疱には、高レベルの血漿カリクレインが含まれており、この血漿カリクレインによって高分子量のキニノゲンが切断されてブラジキニンが遊離し、血管透過性の増大がもたらされる。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害薬での処置により、血管透過性の増大を引き起こすブラジキニンの放出が抑制されることによりＨＡＥが有効に処置されることが示されている（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８，ｐ１１８７−９９）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫を有する患者に異常に大量に存在する。最近、血漿カリクレインが糖尿病ラットにおいて網膜血管機能不全に寄与していることが報告された（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，ｐ１５９０−９８）。さらに、血漿カリクレイン阻害薬ＡＳＰ−４４０の投与により、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性と網膜の血流異常の両方が改善された。従って、血漿カリクレイン阻害薬は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性を低減させるための処置薬としての有用性を有するはずである。
【０００６】
合成の小分子血漿カリクレイン阻害薬が、これまでに例えば、Ｇａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ．．．．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２，ｐ６２−７１（１９９８））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｕｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７，ｐ６９２−７００（２００２））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２，ｐ１１５−１１６（１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｎｅｗ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７，ｐ１９２９−３４（１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，ｐ１０７９−１０９０（１９９３））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６，ｐ２０３４−２０３６（２００６））、Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８，ｐ１９６４−７２（２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２，ｐ５４５−５５３（２００６））、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０８／０１６８８３）およびＢｒａｎｄｌ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａ���ｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ２０１２／０１７０２０）によって報告されている。また、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１２／００４６７８）には、ヒトプラスミンと血漿カリクレインの阻害薬である環化ペプチド類似体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００３／０７６４５８号
【特許文献２】国際公開第９２／０４３７１号
【特許文献３】国際公開第９５／０７９２１号
【特許文献４】国際公開第９４／２９３３５号
【特許文献５】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献６】国際公開第２００８／０４９５９５号
【特許文献７】国際公開第２００８／０１６８８３号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０１７０２０号
【特許文献９】国際公開第２０１２／００４６７８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ４８３−４９３
【非特許文献２】Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，ｐ２３４−２５０，２００９
【非特許文献３】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．，１９９２，４４，１
【非特許文献４】Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，３３，６６５−６７７
【非特許文献５】Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ  ａｎｄ  Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，３，８４５−８５２
【非特許文献６】Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８，ｐ１１８７−９９
【非特許文献７】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０，ｐ１５９０−９８
【非特許文献８】Ｇａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ．．．．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２，ｐ６２−７１（１９９８）
【非特許文献９】Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｕｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７，ｐ６９２−７００（２００２）
【非特許文献１０】Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２，ｐ１１５−１１６（１９９６）
【非特許文献１１】Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７，ｐ１９２９−３４（１９９４）
【非特許文献１２】Ｎ．Ｔｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，ｐ１０７９−１０９０（１９９３）
【非特許文献１３】Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６，ｐ２０３４−２０３６（２００６）
【非特許文献１４】Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８，ｐ１９６４−７２（２０００）
【非特許文献１５】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２，ｐ５４５−５５３（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これまで、小分子の合成血漿カリクレイン阻害薬は医療的使用に承認されていない。当該技術分野で報告されている既知の分子は、関連酵素（ＫＬＫ１、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼなど）と比べて選択性が不充分である、ならびに経口アベイラビリティが不充分である、などの制限を有するという欠点を有する。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害薬は、エカランチドで報告されたようなアナフィラキシー反応のリスクを提示する。従って、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘導せず、経口利用可能な化合物の必要性が依然として存在している。さらに、当該技術分野で既知の分子は、高度に極性でイオン化性のグアニジンまたはアミジン官能部を特長とするものである。かかる官能部は、消化管透過性、従って経口アベイラビリティを制限し得ることはよく知られている。
【００１０】
また、糖尿病の他の合併症、例えば、脳出血、腎症、心筋症および神経障害は、すべて血漿カリクレインとの関連性を有しており、血漿カリクレイン阻害薬の標的として考慮され得る。
【００１１】
本発明は、血漿カリクレインの阻害薬である一連のベンジルアミンに関する。このような化合物は、血漿カリクレインに対して良好な選択性を示し、視力障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術および術後の出血の処置に潜在的に有用である。さらに、本発明は、該阻害薬の医薬組成物、該組成物の治療用薬剤としての使用および該組成物を用いた処置方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様において、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
0005921679.tif 000002
（式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｈＲ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｉＲ１４、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、−ＣＯ（ＣＨ２）ｊＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｋＲ１６および−ＣＯＮＲ１７Ｒ１８から選択され；
Ｒ２は、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｄアリール、−（ＣＨ２）ｅヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｆシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２および−（ＣＨ２）ｌアリール−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリールから選択され；
Ｒ４およびＲ６は独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびＯＨから選択されるか；
またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、５員または６員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ハロおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｌおよびｍは独立して、１、２または３であり；
ｋは、０、１、２または３であり；
＊１および＊２は、キラル中心を表し；
アルキルは、１０個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する線状の飽和炭化水素または３から１０個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）の分枝状の飽和炭化水素であり；アルキルは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルは、３から１０個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは、場合によりアリール基と縮合していてもよく；またはシクロアルキルはアダマンチルであり；
ヘテロシクロアルキルは、Ｃ連結型またはＮ連結型の３から１０員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、Ｎ、ＮＲ１１およびＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むものであり；
アルコキシは、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の線状のＯ連結型炭化水素または３から６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分枝状のＯ連結型炭化水素であり；アルコキシは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、可能な場合は、Ｎ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環構成員を含む５、６、９または１０員の単環式または二環式の芳香族環であり；ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３、ＮＲ１１Ｒ１２およびＮＨＲ１９から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１８は−（ＣＨ２）ｎＲ２１であり、式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ２１は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリールまたは−ＣＯヘテロアリールである。）の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、本明細書において規定される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００１５】
また別の態様では、本発明は、本明細書において規定される式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、またはこのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を提供する。
【００１６】
本発明の一部の特定の化合物は、溶媒和形態（例えば、水和形態）ならびに非溶媒和形態で存在し得ることは理解されよう。本発明は、かかるすべての溶媒和形態を包含していることを理解されたい。
【００１７】
一態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２アリールから選択され；
Ｒ２が、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｄアリール、−（ＣＨ２）ｅヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｆシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクロアルキル、−ＣＨ（シクロアルキル）２および−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２から選択され；
Ｒ４およびＲ６が独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、アルコキシおよびＯＨから選択されるか；
またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、５員または６員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮおよびハロから選択され；
Ｒ９が、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０が、Ｈまたはアルキルであり；
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇが独立して、１、２または３であり；
＊１および＊２が、キラル中心を表し；
アルキルが、１０個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する線状の飽和炭化水素または３から１０個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）の分枝状の飽和炭化水素であり；アルキルは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルが、３から１０個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり；シクロアルキルは、場合により、アリール基と縮合していてもよく；
ヘテロシクロアルキルが、Ｃ連結型またはＮ連結型の３から１０員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、Ｎ、ＮＲ１１およびＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むものであり；
アルコキシが、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の線状のＯ連結型炭化水素または３から６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分枝状のＯ連結型炭化水素であり；アルコキシは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、可能な場合は、Ｎ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３個の環構成員を含む５、６、９または１０員の単環式または二環式の芳香族環であり；ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して、Ｈおよびアルキルから選択される、
式（Ｉ）の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物のサブセットを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２アリールから選択され；
Ｒ２が、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ３が、アルキル、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキルおよび−ＣＨ（シクロアルキル）２から選択され；
Ｒ４およびＲ６が独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、アルキルおよびＯＨから選択され；
またはＲ４とＲ５が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、５員または６員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８が独立して、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択され；
Ｒ９がアリールであり；
Ｒ１０が、Ｈまたはアルキルであり；
＊１および＊２が、キラル中心を表し；
アルキルが、６個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する線状の飽和炭化水素または３から６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分枝状の飽和炭化水素であり；アルキルは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
シクロアルキルが、３から１０個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり；
アルコキシが、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）の線状のＯ連結型炭化水素または３から６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）の分枝状のＯ連結型炭化水素であり；アルコキシは、場合により、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１１、フルオロおよびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される５個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して、Ｈおよびアルキルから選択される、
式（Ｉ）の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、この医薬として許容される塩および溶媒和物のサブセットを含む。
【００１９】
また、本発明は以下の態様およびこの組合せも包含している。
【００２０】
本発明の一態様では、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｃＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２アリールから選択される。
【００２１】
本発明の一態様では、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＲ１０、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２アリールから選択され；ここで、ａは１または２である。
【００２２】
本発明の一態様では、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｐｈおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【００２３】
本発明の一態様では、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯエチル、メチル、メチルスルホニル、−ＣＯフェニル、フェニルスルホン、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ｉプロピル、プロピル、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＯナフチルから選択される。
【００２４】
本発明の一態様では、Ｒ１が、−ＣＯアルキルおよび−ＣＯフェニルから選択される。
【００２５】
本発明の一態様では、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、−ＣＯアルキル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｐｈおよび−ＳＯ２ＣＨ３から選択される。
【００２６】
本発明の一態様では、Ｒ１が、−ＣＯアルキル、ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯアリールから選択される。
【００２７】
本発明の一態様では、Ｒ２が、Ｈおよびメチルから選択される。
【００２８】
本発明の一態様では、Ｒ２がＨである。
【００２９】
本発明の一態様では、Ｒ３が、アルキル、−（ＣＨ２）ｄアリール、−（ＣＨ２）ｆシクロアルキルおよび−ＣＨ（シクロアルキル）２から選択され；ここで、ｄおよびｆは独立して、１または２である。
【００３０】
本発明の一態様では、Ｒ３が、アルキル、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキルおよび−ＣＨ（シクロアルキル）２から選択される。
【００３１】
本発明の一態様では、Ｒ３が、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ２シクロアルキルおよび−ＣＨ（シクロアルキル）２から選択される。
【００３２】
本発明の一態様では、Ｒ３が：
【００３３】
【化２】
0005921679.tif 000003
から選択される。
【００３４】
本発明の一態様では、Ｒ４が、Ｈおよびメチルから選択される。
【００３５】
本発明の一態様では、Ｒ４がＨである。
【００３６】
本発明の一態様では、Ｒ５が、Ｈ、アルキルおよびＯＨから選択される。
【００３７】
本発明の一態様では、Ｒ５が、ＨおよびＯＨから選択される。
【００３８】
本発明の一態様では、Ｒ５がＨである。
【００３９】
本発明の一態様では、Ｒ４とＲ５が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、ピロリジン部分を形成している。
【００４０】
本発明の一態様では、Ｒ４とＲ５が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、ピペリジン部分を形成している。
【００４１】
本発明の一態様では、Ｒ６が、Ｈおよびメチルから選択される。
【００４２】
本発明の一態様では、Ｒ６がＨである。
【００４３】
本発明の一態様では、Ｒ７が、Ｈ、メチルおよびハロから選択される。
【００４４】
本発明の一態様では、Ｒ７が、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択される。
【００４５】
本発明の一態様では、Ｒ７がＨである。
【００４６】
本発明の一態様では、Ｒ８が、Ｈ、メチルおよびハロから選択される。
【００４７】
本発明の一態様では、Ｒ８が、Ｈ、ＦおよびＣｌから選択される。
【００４８】
本発明の一態様では、Ｒ８が、ＨおよびＦから選択される。
【００４９】
本発明の一態様では、Ｒ８がＨである。
【００５０】
本発明の一態様では、Ｒ９がアリールである。
【００５１】
本発明の一態様では、Ｒ９がフェニルおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の一態様では、Ｒ９がフェニルであり、フェニルは、場合により、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の一態様では、Ｒ９が、フェニル、１−ナフタレン、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−エトキシフェニルから選択される。
【００５４】
本発明の一態様では、Ｒ９が、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１１、ＣＦ３およびＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の一態様では、Ｒ９が、フェニル、１−ナフタレン、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−４−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、インドル−３−イルおよびチアゾール−４イルから選択される。
【００５６】
本発明の一態様では、Ｒ１０がＨまたはメチルである。
【００５７】
本発明の一態様では、キラル中心＊１回りの立体化学的配置がＲである。
【００５８】
本発明の一態様では、キラル中心＊２回りの立体化学的配置がＳである。
【００５９】
本発明の一態様では、ａが２であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆおよびｇが１である。
【００６０】
本発明の一態様では、ａが２であり、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｌおよびｍが１である。
【００６１】
本発明の一態様では、ｋが０または１である。
【００６２】
一態様において、本発明は：
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−２−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
（｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−メチル−アミノ）−酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジル）−２−｛［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソブチルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（２−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−５，６−ジクロロ−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，３，６−トリフルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チアゾール−４−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド；
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−メチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−｛［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。
【００６３】
一態様において、本発明は：
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。
【００６４】
一態様において、本発明は：
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
チオフェン−３−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−プロポキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
３−アセチルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットにおけるＣＡ−Ｉ刺激ＲＶＰに対する実施例３およびＣＨ−３４５７（陽性対照；血漿カリクレイン阻害薬）の阻害効果を示す。
【図２】４．２μｇ／ｍＬ（２１０ｎｇ／眼）のＩＶＴ投与後の実施例３の眼組織濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
治療的用途
先に記載したように、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害薬である。従って、該化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子である疾患状態の処置に有用である。
【００６７】
従って、本発明は、医薬における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６８】
また、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６９】
また、本発明は、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７０】
また、本発明は、処置を必要とする被検体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置方法を提供する。
【００７１】
一態様において、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状は、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状、例えば、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術および術後の出血から選択される。
【００７２】
別の態様では、血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状は糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性である。
【００７３】
併用療法
本発明の化合物を他の治療用薬剤と併用して投与してもよい。好適な併用療法としては、式（Ｉ）の化合物と、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンα５β１を阻害する薬剤、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤および他の炎症抑止薬から選択される１種類以上の薬剤との併用が挙げられる。本発明の化合物と併用され得る治療用薬剤の具体例としては、ＥＰ２２８１８８５ＡおよびＳ．Ｐａｔｅｌ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａ，２００９  Ｊｕｎ；２９（６  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４５−８に開示されたものが挙げられる。
【００７４】
併用療法を使用する場合、本発明の化合物と前記併用薬剤は、同じ医薬組成物に存在させても異なる医薬組成物に存在させてもよく、別々に投与しても、逐次投与しても同時に投与してもよい。
【００７５】
定義
用語「アルキル」は飽和炭化水素残基：
−  １０個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）または６個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）または４個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の線状の基。かかるアルキル基の例としては、限定されないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルが挙げられる。
−  ３から１０個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）または７個までの炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）または４個までの炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分枝状の基。かかるアルキル基の例としては、限定されないが、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルが挙げられ、
を包含しており、各々は、場合により上記のとおりに置換されている。
【００７６】
用語「アルコキシ」は、Ｏ連結型炭化水素残基：
−  １から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）または１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）の線状の基。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシが挙げられる。
−  ３から６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）または３から４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）の分枝状の基。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、Ｃ３−イソ−プロポキシならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ、
を包含しており、各々は、場合により上記のとおりに置換されている。
【００７７】
特に記載のない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。
【００７８】
シクロアルキルは上記に定義したとおりである。シクロアルキル基は、３から１０個の炭素原子または４から１０個の炭素原子または５から１０個の炭素原子または４から６個の炭素原子を含むものであり得る。適切な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。適切な二環式シクロアルキル基の例としては、デカヒドロナフタレンおよびオクタヒドロ−１Ｈ−インデンが挙げられる。アリールと縮合している場合の適切なシクロアルキル基の例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７９】
ヘテロシクロアルキルは上記に定義したとおりである。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチル  モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼパニル、オキサアゼパニルおよびジアゼパニルが挙げられる。
【００８０】
アリールは上記に定義したとおりである。典型的には、アリールは、場合により１、２または３個の置換基で置換されている。あってもよい置換基は上記に記載のものから選択される。適切なアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル（各々は、場合により上記のとおりに置換されている。）が挙げられる。
【００８１】
ヘテロアリールは上記に定義したとおりである。適切なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（場合により上記のとおりに置換されている。）が挙げられる。
【００８２】
用語「Ｃ連結型」は、「Ｃ連結型ヘテロシクロアルキル」などの場合、該ヘテロシクロアルキル基が分子の残部に環内炭素原子によって連接されることを意味する。
【００８３】
用語「Ｎ連結型」は、「Ｎ連結型ヘテロシクロアルキル」などの場合、該ヘテロシクロアルキル基が分子の残部に環内窒素原子によって連接されることを意味する。
【００８４】
用語「Ｏ連結型」は、「Ｏ連結型炭化水素残基」などの場合、該炭化水素残基が分子の残部に酸素原子によって連接されることを意味する。
【００８５】
−ＣＯアルキルおよび−（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ１０などの基において、「−」は、分子の残部に対する置換基の結合点を表す。
【００８６】
「医薬として許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容され得る塩を意味し、適切な場合、医薬として許容される塩基付加塩および医薬として許容される酸付加塩が挙げられる。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１個以上の酸性基（例えば、カルボキシ基）を含む場合、形成され得る医薬として許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、または有機アミン（ジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンなど）もしくはアミノ酸（例えば、リシン）などとの塩が挙げられる；（ｉｉ）本発明の化合物が塩基性基（アミノ基など）を含む場合、形成され得る医薬として許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩などが挙げられる。
【００８７】
また、酸および塩基のヘミ塩を形成させてもよい（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）。
【００８８】
適切な塩の総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈによる。）（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００８９】
「プロドラッグ」は、代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）本発明の化合物にインビボで変換可能である化合物をいう。プロドラッグを形成するための好適な基は、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版．ｐｐ５６１−５８５（２００３）およびＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９に記載されている。
【００９０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態のどちらで存在していてもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と化学量論量の１種類以上の医薬として許容される溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を示すために用いている。用語「水和物」は溶媒が水である場合に使用される。
【００９１】
本発明の化合物が１種類以上の幾何学的、光学的、鏡像体的、立体的および互変的な異性体の形態で存在する場合、限定されないが、シス−およびトランス−形態、Ｅ−およびＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−形態、ケト−ならびにエノール−形態が挙げられる。特に記載のない限り、特定の化合物に対する言及は、かかるすべての異性体形態、例えば、このラセミ混合物および他の混合物を包含している。適切な場合、かかる異性体をこの混合物から、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー手法および再結晶手法）の適用または適合によって分離してもよい。適切な場合、かかる異性体を既知の方法（例えば、不斉合成）の適用または適合によって調製してもよい。
【００９２】
本発明との関連において、本明細書における「処置」に対する言及は、治癒的、対症的および予防的処置に対する言及を包含している。
【００９３】
一般的な方法
式（Ｉ）の化合物は、提案された適応症の処置に最も適切な投薬形態および投与経路を選択するために、この生物薬剤学的特性、例えば、溶解度および溶液安定性（ｐＨ範囲）、透過性などについて評価される必要がある。該化合物は、単独で投与してもよく、本発明の１種類以上の他の化合物と併用して、もしくは１種類以上の他の薬物と併用して（またはこの任意の組合せとして）投与してもよい。一般的に、該化合物は、１種類以上の医薬として許容される賦形剤と併せた製剤として投与される。用語「賦形剤」は本明細書において、製剤に対して機能的特性（即ち、薬物放出速度の制御）および／または非機能的特性（即ち、加工成形助剤もしくは希釈剤）のいずれかを付与し得る、本発明の化合物（１種類または複数種）以外の任意の成分を示すために用いている。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに投薬形態の性質などの要素に大きく依存する。
【００９４】
製薬学的用途が意図される本発明の化合物は、固形物または液状物、例えば、錠剤、カプセル剤または液剤として投与され得る。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびこの調製方法は当業者に容易にわかるであろう。かかる組成物およびこの調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）において知得され得る。
【００９５】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性などの病状の処置のためには、本発明の化合物は、患者の眼領域内への注射に適した形態、特に、硝子体内注射に適した形態で投与され得る。かかる使用に適した製剤は、適切な水性ビヒクル中の本発明の化合物の滅菌された液剤の形態であることが想定される。該組成物は患者に、担当医師の管理下で投与され得る。
【００９７】
また、本発明の化合物を血流中、皮下組織内、筋肉内または内部器官内に直接投与してもよい。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下が挙げられる。非経口投与のための好適なデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む。）注射器、無針注射器および輸注手法が挙げられる。
【００９８】
非経口用製剤は、典型的には水性または油性の液剤である。液剤が水性である場合、賦形剤、例えば、糖類（例えば限定されないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなど）、塩、糖質および緩衝剤（好ましくは、３から９のｐＨにする。）、だが、一部の用途では、滅菌された非水性液剤として、または適切なビヒクル（滅菌された、パイロジェンフリー水など）と合わせて使用される乾燥形態として、より適切に製剤化され得る。
【００９９】
非経口用製剤としては、分解性ポリマー、例えば、ポリエステル（即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロ−ラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステルおよびポリ無水物由来の埋入物が挙げられ得る。これらの製剤は、外科的切開によって皮下組織、筋肉組織内に、または特定の器官内に直接に投与され得る。
【０１００】
滅菌条件下での非経口用製剤の調製（例えば、凍結乾燥による。）は、当業者によく知られた標準的な製薬手法を用いて容易に行なわれ得る。
【０１０１】
非経口用液剤の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な製剤手法の使用、例えば、共溶媒および／または溶解度向上剤、例えば、界面活性剤、ミセル構造およびシクロデキストリンの組込みによって増大させ得る。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は嚥下（これにより、該化合物は胃腸管内に進入する。）および／または口腔内、経舌もしくは舌下投与（これにより該化合物は口から血流中に直接進入する。）を伴うものであり得る。
【０１０３】
経口投与に適した製剤としては、固形プラグ型（ｐｌｕｇ）、固形微粒子剤、半固形剤および液状剤（例えば、多相または分散系）、例えば錠剤；マルチ−もしくはナノ−粒子剤、液状剤、乳剤もしくは粉末剤を内包する軟質または硬質カプセル剤；ロゼンジ剤（液状剤充填型を含む。）；チューイング剤；ゲル剤；高速分散性投薬形態；フィルム剤；オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー剤；ならびに口腔内／粘膜接着性貼付剤が挙げられる。
【０１０４】
また、経口投与に適した製剤は、本発明の化合物が即放性様式で送達されるように設計しても徐放性様式で送達されるように設計してもよく、このとき、放出プロフィールは、遅延型であっても、パルス型であっても、制御型であっても、持続型であっても、遅延／持続型であってもよく、前記化合物の治療効果が最適となるような様式に修正してもよい。化合物を徐放性様式で送達するための手段は当該技術分野で知られており、前記化合物とともにこの放出を制御するために製剤化され得る低速放出性ポリマーが挙げられる。
【０１０５】
徐放性ポリマーの例としては、前記化合物を拡散または拡散とポリマー腐食の組合せによって放出するために使用され得る分解性および非分解性のポリマーが挙げられる。徐放性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０６】
液状（例えば、多相および分散系）製剤としては、乳剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟質または硬質カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）内の充填剤として提供され得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースもしくは適切な油ならびに１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含める。また、液状製剤は、固形剤（例えば、サシェ剤）の再構成によって調製してもよい。
【０１０７】
また、本発明の化合物を高速溶解性、高速崩壊性投薬形態（Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，２００１，１１（６），９８１−９８６に記載のものなど）で使用してもよい。
【０１０８】
錠剤の製剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎによる。）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）に論考されている。
【０１０９】
ヒト患者に対する投与では、本発明の化合物の総日用量は、典型的には０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、または０．１ｍｇから２５０ｍｇ、または１ｍｇから５０ｍｇの範囲であるが、もちろん、投与様式に依存する。例えば、硝子体内注射によって投与される場合、本発明の化合物は低頻度（例えば、月１回）で投与されることが想定される。この状況では、０．５ｍｇから２０ｍｇ（１ｍｇから１０ｍｇなど）の用量が想定される。より高頻度（例えば、１日１回）で投与される場合、ずっと少ない０．００５ｍｇから０．０２ｍｇの用量が想定される。
【０１１０】
総用量は、単回用量で投与しても分割用量で投与してもよく、医師の自由裁量において本明細書に示した典型的な範囲外も包含され得る。これらの用量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被検体を基準にする。医師は、体重がこの範囲外に含まれる被検体、例えば、幼児および高齢者に対する用量を容易に決定することができよう。
【０１１１】
合成方法
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従い、適切な材料を用いて調製され得、本明細書において以下に示す具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の手順を使用することにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲に示される本発明の範囲に包含されるさらなる化合物を容易に調製することができよう。しかしながら、実施例に実例を示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を構成していると解釈すべきでない。本実施例に、本発明の化合物の調製のための詳細のさらなる実例を示す。当業者には、以下の調製手順の条件および方法の既知の変形型を用いてこれらの化合物が調製され得ることが容易に理解されよう。
【０１１２】
本発明の化合物を、この医薬として許容される塩（本明細書において上記に先に記載のものなど）の形態で単離してもよい。
【０１１３】
本発明の化合物の調製に使用される中間体において、該化合物の形成に至る反応への望ましくない関与を回避するため、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが必要な場合があり得る。慣用的な保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版，２００６に記載のものが使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、酸、例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水素での処理（有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中）によって容易に除去される。または、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基（これは水素雰囲気でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得る。）であってもよく、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基（これは、第２球有機アミン、例えば、ジエチルアミンまたはピペリジンの有機溶媒の溶液によって除去され得る。）であってもよい。カルボキシル基は、典型的には、例えばメチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護され、これらはすべて、塩基、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムの存在下での加水分解によって除去され得る。また、ベンジル保護基は水素雰囲気でのパラジウム触媒による水素化によっても除去され得、一方、ｔｅｒｔ−ブチル基はトリフルオロ酢酸によっても除去され得る。または、トリクロロエチルエステル保護基は亜鉛（酢酸中）により除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％水性ＨＢｒ中での１から２４時間の還流を含むもの、またはボラントリブロミド含有ジクロロメタンとの１から２４時間の撹拌によるものである。または、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気でのパラジウム触媒による水素化を含むものである。
【０１１４】
一般式Ｉによる化合物は、慣用的な合成方法、例えば限定されないが、スキーム１に概要を示した経路を用いて調製され得る。典型的な第１工程では、アミン（２）を標準的なペプチドカップリング条件を用いて、標準的な保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）で適切にアミノ保護した活性化αアミノ酸（１）とカップリングさせる。活性化基（Ｘ）は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドであり得る。かかる基の使用は当該技術分野でよく知られている。Ｒ５またはＲ９（スキーム１で「アリール」と示している。）が反応性官能基、例えば、アミンまたはカルボン酸を有する場合、この基もまた保護される。他の標準的なペプチドカップリング法は、酸とアミンとのヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド、例えば、水溶性カルボジイミドの存在下での反応、または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホイウム（ｐｈｏｓｐｈｏｉｕｍ）ヘキサフルオロ（ｆｆｌｕｏｒｏ）ホスフェートまたはブロモ−トリスピロリジノ−ホスホイウムヘキサフルオロホスフェートの有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下での反応を含むものである。典型的な第２工程では、保護基は、先に記載したような標準的な方法を用いて除去される。
【０１１５】
スキーム１に例示した経路は、次いで、さらなる標準的なペプチドカップリングによって第３工程に、および先に記載のような標準的な条件を用いたＢｏｃ保護基の除去によって第４工程に進む。７に示したアミンは、次いで第５工程で、典型的には基Ｒ１によってアルキル化またはアシル化され得る。アシル化は、塩基、典型的には第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下でのアシル化剤、例えば塩化アシル、例えば塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルでの処理によって行なわれ得る。アリキル化は、典型的にはハロゲン化アルキルでの処理または還元的アルキル化によって行なわれ得る。典型的には、還元的アルキル化手順では、アミンをアルデヒドまたはケトンと、適切な還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムアセトキシボロヒドリドの存在下、適切な溶媒中、例えばメタノール中で室温にて反応させる。得られたニトリル化合物８は、次いで水素化によって還元され得る。８から１０への変換は単一の工程で、適切な溶媒中、例えばメタノール中、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下、酸、例えば塩酸の存在下での水素化によるニトリルの直接還元、または適切な遷移金属、例えば塩化コバルトまたは塩化ニッケルの存在下、適切な溶媒中、例えばメタノール中、室温での適切なボロヒドリドによる還元のいずれかによって行なわれ得る。またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アミン９を単離し（例えば、Ｓ．Ｃａｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，３５１３に記載の方法を使用）、続いて先に記載の標準的な手段によって脱保護し、アミン１０を得てもよい。
【０１１６】
【化３】
0005921679.tif 000004
【０１１７】
図面の簡単な説明
図１は、Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットにおけるＣＡ−Ｉ刺激ＲＶＰに対する実施例３およびＣＨ−３４５７（陽性対照；血漿カリクレイン阻害薬）の阻害効果を示す。
図２は、４．２μｇ／ｍＬ（２１０ｎｇ／眼）のＩＶＴ投与後の実施例３の眼組織濃度を示す。
【実施例】
【０１１８】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。実施例では、以下の略号および定義を使用する：
【０１１９】
【表１】
0005921679.tif 000005
【０１２０】
反応はすべて、特に指定のない限り、窒素雰囲気下で行なった。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）分光計で、重水素溶媒に対して室温で記録した。
【０１２２】
分子イオンはＬＣＭＳを用いて取得し、ＬＣＭＳは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８ｅカラム，５０×４．６ｍｍを用いて、１１分間で１０％から９０％までの０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮから０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏへの線形勾配、流速１．５ｍＬ／分で行なった。データは、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分光計を用いてエレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｏｓｐｒａｙ）イオン化により、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣシステムと併せて用いて収集した。
【０１２３】
化学名は、ＩＳＩＳドローイングパッケージ（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製）の一部として備えられたＡｕｔｏｎｏｍソフトウェアを用いて作成した。
【０１２４】
生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した場合、「シリカ」は、クロマトグラフィー用シリカゲル，０．０３５から０．０７０ｍｍ（２２０から４４０メッシュ）（例えば、Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０）をいい、１０ｐ．ｓ．ｉまでの窒素圧負荷によりカラム溶出を加速させた。分取用逆相ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５バイナリー勾配ポンピングシステムを使用し、典型的には２０ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイ検出器を用いて行なった。
【０１２５】
溶媒および市販試薬はすべて、受領したままの状態で使用した。
【０１２６】
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド
【０１２７】
【化４】
0005921679.tif 000006
Ａ．（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（２．３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。（Ｒ）−２−ブトキシルオキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸（３．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（１．５７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．９ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（２．０４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は２０％石油エーテル（６０−８０℃），８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルと同定された（４．２５ｇ，９．０３ｍｍｏｌ，９３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２７。
【０１２８】
Ｂ．（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（２．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（６６８ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸と同定された（２．０９５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，８６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２５。
【０１２９】
Ｃ．［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３０３ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（７４５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（２６５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９５ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（３４４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は２０％石油エーテル（６０−８０℃），８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（４９３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，５３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．２９
【０１３０】
Ｄ．（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド塩酸塩
［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド塩酸塩と同定された（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２６
【０１３１】
Ｅ．（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド塩酸塩（２００ｍｇ，０．３７ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１１１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化プロピオニル（３９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は２％ＭｅＯＨ，９８％ＣＨＣｌ３）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミドと同定された（１８９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，９８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２７
【０１３２】
Ｆ．［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４．５ｍｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（８３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、ボロヒドリドナトリウム（５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を０℃から室温で１８時間撹拌した。メタノールをエバポレーションによって除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は１％ＭｅＯＨ，９９％ＣＨＣｌ３）によって精製し、無色の油状物を得、［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（８９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，７４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．３９
【０１３３】
Ｇ．（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、黄色油状物を得た。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取用Ｃ１８  ＯＢＤカラム．１９×２５０ｍｍ，１０μ）によって精製した。３５分間で２０ｍＬ／分にて１０から９０％までの０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテートと同定された（３８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，４２％）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３１
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１３４】
［実施例２］
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド
【０１３５】
【化５】
0005921679.tif 000007
Ａ．（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（３７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は２％ＭｅＯＨ，９８％ＣＨＣｌ３）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドと同定された（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，６８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．１１
【０１３６】
Ｂ．［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（４．８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（８８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した後、ボロヒドリドナトリウム（５３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を０℃から室温で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨをエバポレーションによって除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は２％ＭｅＯＨ，９８％ＣＨＣｌ３）によって精製し、白色固形物を得、［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（８６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，６６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．２３，６７５．１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３７】
Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を真空にてエバポレートした。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取用Ｃ１８  ＯＢＤカラム．１９×２５０ｍｍ，１０μ）によって精製した。３５分間で２０ｍＬ／分にて１０から９０％までの０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテートと同定された（２８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，３２％）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．０８
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（２Ｈ，  ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
【０１３８】
［実施例３］
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【０１３９】
【化６】
0005921679.tif 000008
Ａ．｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（４．２５ｇ，１０．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（２．７９ｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（３．２５ｇ，３２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣を石油エーテル（６０−８０℃）およびＥｔＯＡｃとともに磨砕し、白色固形物を得、｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された（３．８８ｇ，７．４９ｍｍｏｌ，７０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２８，５４０．３２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４０】
Ｂ．｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３．６６ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）にて雰囲気圧および室温で１時間水素化した後、触媒をセライトに通して濾別し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．６２７ｇ，６．８５ｍｍｏｌ，９７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．３７
【０１４１】
Ｃ．（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸（４．０ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、溶媒を真空除去し、白色固形物を得、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩と同定された（３．１８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．１８
【０１４２】
Ｄ．（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩（３．１７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１．１４ｇ，２８．３８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に溶解させた。クロロギ酸ベンジル（２．６４ｇ，１５．４８ｍｍｏｌ）含有ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ジオキサンを真空除去した。水性残渣をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、クロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸と同定された（４．０ｇ，１１．６５ｍｍｏｌ，９０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２０
【０１４３】
Ｅ．［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６３ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸（２．５９ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（１．１１ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０８ｇ，２０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（１．４５ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された（３．５５ｇ，５．０１ｍｍｏｌ，７３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．３４
【０１４４】
Ｆ．［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３．５５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）にて雰囲気圧および室温で１時間水素化した後、触媒をセライトに通して濾別し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．８ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，９７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．３７
【０１４５】
Ｇ．［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた。塩化ベンゾイル（１．０１ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．８２ｇ，１７．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で希釈し、この溶液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートした。残渣をＰｅｔ  Ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）およびＥｔＯＡｃとともに磨砕し、白色固形物を得、［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（３．０６ｇ，４．５１ｍｍｏｌ，７５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．３４
【０１４６】
Ｈ．Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８６ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、溶媒を真空除去した。残渣をエタノールから析出させ、白色固形物を得、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩と同定された（２．１ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，８１％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．３４
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９１−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．１９（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６６−４．６９（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４４−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１４７】
［実施例３ｂ］
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を塩化水素／酢酸エチル（３．７Ｍ，２５０ｍＬ）中で室温にて撹拌した。２時間後、混合物を濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、固形物を得た（７．９ｇ）。この固形物の一部（０．１０６ｇ）をアセトニトリル（２．１ｍＬ）と水（０．３２ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、撹拌し、７７℃まで加熱した。さらに溶解が観察されるまで、アリコートの水（０．０５ｍＬ）を混合物に連続的に添加した。次いで、この撹拌混合物を室温まで一晩冷却した。得られた固形物を濾過によって単離し、４０℃で真空乾燥させ、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩を得た（０．０６７ｇ，３．４１ｍｍｏｌ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は実施例３，工程Ｈのものと同一であった。
【０１４８】
［実施例４］
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸
【０１４９】
【化７】
0005921679.tif 000009
Ａ．［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（１．５３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．００ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（２．５１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６０−８０℃）から晶出させ、白色固形物を得、［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．７１ｇ，７．１ｍｍｏｌ，８６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１３
【０１５０】
Ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩
［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩と同定された（２．２４ｇ，７．１ｍｍｏｌ，９９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１４
【０１５１】
Ｃ．｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−ＯＨ（４７３ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（２５７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４８１ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（３３９ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は６０％シクロヘキサン，４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、泡状白色固形物を得、｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（７９９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，９５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．１８
【０１５２】
Ｄ．（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩と同定された（７０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．０６
【０１５３】
Ｅ．｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩（２９０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１４４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２日間撹拌した後、これをクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は２５％石油エーテル（６０−８０℃），７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，７１％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３０
【０１５４】
Ｆ．（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１９２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、ボロヒドリドナトリウム（１１６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を０℃から室温で３日間撹拌した。ＭｅＯＨをエバポレーションによって除去した。残渣をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は４０％石油エーテル（６０−８０℃），６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物を得、（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（６５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，２３％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．４４
【０１５５】
Ｇ．｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸ジトリフルオロアセテート
（（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を真空にてエバポレートした。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取用Ｃ１８  ＯＢＤカラム．１９×２５０ｍｍ，１０μ）によって精製した。３５分間で２０ｍＬ／分にて１０から９０％までの０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−酢酸ジトリフルオロアセテートと同定された（４６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，６４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２８
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）０．７８−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．７０（７Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．５Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ），７．２８−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【０１５６】
表１から５の化合物を、実施例１から４（上記）および１９９から２０１（後述）で記載のとおりにして合成した。
【０１５７】
【表２】
0005921679.tif 000010
0005921679.tif 000011
0005921679.tif 000012
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【０１５８】
【表３】
0005921679.tif 000020
【０１５９】
【表４】
0005921679.tif 000021
【０１６０】
【表５】
0005921679.tif 000022
0005921679.tif 000023
0005921679.tif 000024
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【０１６１】
【表６】
0005921679.tif 000030
【０１６２】
【表７】
0005921679.tif 000031
0005921679.tif 000032
0005921679.tif 000033
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【０１６３】
【表８】
0005921679.tif 000040
0005921679.tif 000041
0005921679.tif 000042
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0005921679.tif 000059
0005921679.tif 000060
【０１６４】
［実施例１９９］
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド
【０１６５】
【化８】
0005921679.tif 000061
Ａ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル
４−（アミノメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ，３１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（９．６３ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸ベンジルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（９．５ｇ，３８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温で１８時間撹拌し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈し、濾液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された（１１．３ｇ，３０．５ｍｍｏｌ，９６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．９８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６６】
Ｂ．（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１０．８ｇ，２９．１５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、溶媒を真空除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形物を濾別し、白色固形物を得、（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩と同定された（１１．９ｇ，３０．１３５ｍｍｏｌ，９９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１５
【０１６７】
Ｃ．｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（２．１２ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（３．２９ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２０ｇ，２１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．９６ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．５３ｇ，４．８８ｍｍｏｌ，６７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．１６
【０１６８】
Ｄ．｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩
｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５２ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩と同定された（２．３１ｇ，４．７１ｍｍｏｌ，９７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１８
１Ｈ  ＮＭＲ： （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４２−８．４９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２８−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．４３（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，５．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．２Ｈｚ）．
【０１６９】
Ｅ．［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸（８７０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＢＴＵ（１．２１ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３５ｇ，１３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩（１．３１ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．４０ｇ，１．７０ｍｍｏｌ，９０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．１８
【０１７０】
Ｆ．［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩
［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル｝−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０、２．４２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩と同定された（１．５０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，９７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．９９
１Ｈ  ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２８−７．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２８−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（４Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．６８−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８３−４．１３（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．７Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０１７１】
Ｇ．［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩（１５０ｍｇ，０．２３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化ｐ−トルオイル（３９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は２％ＭｅＯＨ，９８％ＣＨＣｌ３）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，７７％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２８．１４
【０１７２】
Ｈ．Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド二塩酸塩
［４−（｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸ベンジルエステル（９８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ塩酸（０．２６３ｍＬ，０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）にて雰囲気圧で２時間水素化した後、触媒を濾別し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、これをエタノールから再結晶させ、白色固形物を得、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンズアミド二塩酸塩と同定された。
収量＝３４０ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ，５７％
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．９９
１Ｈ  ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），３．０１−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．７１−８．７７（４Ｈ，ｍ）．
【０１７３】
［実施例２００］
Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【０１７４】
【化９】
0005921679.tif 000062
Ａ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
４−（アミノメチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ，３１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（９．６３ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１２．８５ｇ，３８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温で３時間撹拌し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈し、濾液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ  Ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルと同定された（１３．９６ｇ，３０．４４ｍｍｏｌ，９６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１４（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０１７５】
Ｂ．（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１３．９ｇ，３１．４１ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、溶媒を真空除去した。残渣をアセトンとともに磨砕し、固形物を濾別し、白色固形物を得、（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩と同定された（１１．９ｇ，３０．１３５ｍｍｏｌ，９９％）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１５
【０１７６】
Ｃ．（（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２．１ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩（２．５ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（９４０ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．９２ｇ，１８．９９ｍｍｏｌ）を添加した。水溶性カルボジイミド（１．４５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を次いで、添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（４００ｍＬ）で希釈し、０．３ＭＫＨＳＯ４（１×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。残渣を酢酸エチル／ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、（（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．６０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ，６４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．９，６６４．０７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１７７】
Ｄ．（４−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩
（（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、溶媒を真空除去し、白色固形物を得、（４−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩と同定された（２．２５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，１００％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．１２
【０１７８】
Ｅ．［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−エチルカルバモイル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸（８９５ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。（４−｛［（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩（１．５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（３９１ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８００ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（６０５ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。残渣を酢酸エチル／ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−エチルカルバモイル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２．１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，９６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．１５（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０１７９】
Ｆ．（４−｛［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩
［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−｛４−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−メチル］−ベンジルカルバモイル｝−エチルカルバモイル）−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。室温で１時間後、溶媒を真空除去し、残渣をアセトンとともに磨砕し、白色固形物を得、（４−｛［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩と同定された（１．９ｇ，２．４７ｍｍｏｌ，９８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３．１２
【０１８０】
Ｇ．（４−｛［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（４−｛［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩（４１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１６２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化ベンゾイル（８２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温で３時間撹拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、濾液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物を高温エタノールとともに磨砕し、冷却した懸濁液を濾過し、白色固形物を得、（４−｛［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルと同定された（２４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，９９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９７．１８
【０１８１】
Ｈ．Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩
（４−｛［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−メチル｝−ベンジル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１８０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）をジエチルアミン／ＴＨＦ（１：１，１００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル／ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、同定し、これを４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、白色固形物を得、Ｎ−［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド塩酸塩と同定された（６２ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，４４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．６８
１Ｈ  ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ），２．６５−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．０３−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６３（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７３−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），８．６７−８．７１（２Ｈ，ｍ）．
【０１８２】
［実施例２０１］
Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミド
【０１８３】
【化１０】
0005921679.tif 000063
Ａ．（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、２，２２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８８３ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．１ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤は１％ＡｃＯＨ，５％ＭｅＯＨ，９４％ＣＨＣｌ３）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸と同定された（３８０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，３０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１１
【０１８４】
Ｂ．｛（Ｒ，Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した。｛４−［（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（１１６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後０℃から室温で、反応混合物をクロロホルム（４００ｍＬ）で希釈し、０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（シリカ）、溶離剤３％ＭｅＯＨ，９７％ＣＨＣｌ３）によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、｛（Ｒ，Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された（３５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，９２％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．４３（Ｍ−Ｂｏｃ），７８５．４４（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８５】
Ｃ．｛４−［（（Ｓ）−２−｛（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（Ｒ，Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベンジルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（３５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）にて雰囲気圧（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ）で２時間水素化した後、触媒を濾別し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、｛４−［（（Ｓ）−２−｛（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（２７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，９４％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．４０
【０１８６】
Ｄ．｛４−［（（Ｓ）−２−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［（（Ｓ）−２−｛（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１２１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化ベンゾイル（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃から室温で１８時間撹拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）で希釈し、濾液を０．３Ｍ  ＫＨＳＯ４（１×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル／ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ（６０−８０℃）とともに磨砕し、白色固形物を得、｛４−［（（Ｓ）−２−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同定された（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，６５％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３３．３５７，７５５．４９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８７】
Ｅ．Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドジトリフルオロアセテート
｛４−［（（Ｓ）−２−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を除去した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取用Ｃ１８  ＯＢＤカラム．１９×２５０ｍｍ，１０μ）によって精製した。３５分間で２０ｍｌ／分にて１０から９０％までの０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、Ｎ−｛（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−アミノメチル−ベンジルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンズアミドジトリフルオロアセテートと同定された（５６ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，２９％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．５１
１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ），２．８２−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（４Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（３Ｈ，ｍ），°７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０９（３Ｈ，ｓ，ｂｒ），°８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），８．５８−８．６２（２Ｈ，ｍ）．
【０１８８】
リン酸バッファー中における動力学的溶解度の測定
溶解度は、比濁法により標準的な既報の方法を用いて測定した（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ．ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２３（１９９７）３−２５）。１０ｍＭ化合物のストックをＤＭＳＯで調製し、これを２５ｍＭのｐＨ７．０リン酸ナトリウムバッファーに添加し、１２から２３５μＭの範囲の濃度にした。およそ３０秒間振盪した後、これらの試料の６５０ｎｍにおける光透過率の低下を測定した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ  ＵＶ／可視光分光測光器）。２回目の測定をおよそ３０秒後に行なった。０．００５より大きい吸光度は、一部の化合物の析出が起こっており、従って、該化合物がこの濃度で可溶性ではないことを示すと解釈する。
【０１８９】
この測定で得られたデータを以下の表８に示す。
【０１９０】
【表９】
0005921679.tif 000064
【０１９１】
リン酸バッファー中における熱力学的溶解度の測定
化合物の熱力学的溶解度は、リン酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７．４，２９０ｍＯｓｍ）で測定した。化合物を理論濃度１ｍｇ／ｍＬで調製し、ボルテックスし、次いで振盪機に１時間入れた（３７℃，およそ９５０ｒｐｍ）。インキュベーション後、試料をエッペンドルフチューブに移し、１５，０００ｇ（ｒ．ｃ．ｆ．）で１０分間、３７℃にて遠心分離した。上清み中の化合物の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析により、ＤＭＳＯストックで作成した較正直線を用いて測定した。
【０１９２】
この測定で得られたデータを以下の表９に示す。
【０１９３】
【表１０】
0005921679.tif 000065
0005921679.tif 000066
【０１９４】
生物学的方法
式（Ｉ）の化合物が血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
【０１９５】
血漿カリクレインに対するＩＣ５０の測定
インビトロでの血漿カリクレイン阻害活性を、標準的な既報の方法を用いて測定した（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６，８，１８５；Ｓｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４３，１２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９２，３７３，１０２５参照）。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を３７℃で、蛍光発生基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）を、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより調べ、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
【０１９６】
このアッセイで得られたデータを以下の表１０および１１に示す。
【０１９７】
【表１１】
0005921679.tif 000067
【０１９８】
【表１２】
0005921679.tif 000068
0005921679.tif 000069
0005921679.tif 000070
0005921679.tif 000071
【０１９９】
選択した化合物をさらに、関連酵素ＫＬＫ１に対する阻害活性についてスクリーニングした。式（Ｉ）の化合物がＫＬＫ１を阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
【０２００】
ＫＬＫ１に対するＩＣ５０の測定
インビトロでの  ＫＬＫ１阻害活性を、標準的な既報の方法を用いて測定した（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６，８，１８５；Ｓｈｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４３，１２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ，１９９２，３７３，１０２５参照）。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）を３７℃で、蛍光発生基質Ｈ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）を、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより調べ、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
【０２０１】
このアッセイで得られたデータを以下の表１２および１３に示す。
【０２０２】
【表１３】
0005921679.tif 000072
【０２０３】
【表１４】
0005921679.tif 000073
0005921679.tif 000074
0005921679.tif 000075
0005921679.tif 000076
【０２０４】
選択した化合物をさらに、関連酵素プラスミン、トロンビン、トリプシン、第Ｘａ因子および第ＸＩＩａ因子に対する阻害活性についてスクリーニングした。これらの酵素に対する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
【０２０５】
酵素選択性の測定
ヒトセリンプロテアーゼ酵素プラスミン、トロンビン、トリプシン、第Ｘａ因子および第ＸＩＩａ因子を、適切な蛍光発生基質を用いて酵素活性についてアッセイした。プロテアーゼ活性は、基質から放出される蛍光の蓄積を５分間にわたってモニタリングすることにより測定した。１分あたりの線形蛍光増大速度を活性パーセンテージ（％）として表示した。各基質の切断のＫｍを、ミカエリス・メンテン式の標準的な変換によって求めた。化合物の阻害薬アッセイは基質Ｋｍ濃度で行ない、活性を、非阻害酵素活性（１００％）の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらす阻害薬の濃度として計算した。
【０２０６】
アッセイで得られたデータを以下の表１４に示す。
【０２０７】
【表１５】
0005921679.tif 000077
【０２０８】
【表１６】
0005921679.tif 000078
【０２０９】
カルボニックアンヒドラーゼＩ誘発型網膜血管透過性モデル
実施例３の活性は、ラットにおいてインビボモデルを用いて確立した。ラットに、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ＣＨ−３４５７（血漿カリクレイン阻害薬の陽性対照）（１０μＭ）または実施例３（１μＭ）の硝子体内注射（５μＬ）を時間０において行なった。３０分後、ＰＢＳまたはＣＡ−Ｉ（２００ｎｇ／眼）の２回目の硝子体内注射（５μＬ）を行なった。１５分後、１０％フルオレセインナトリウムを注入し、網膜血管透過性（ＲＶＰ）を、硝子体のフルオロフォトメトリにより最初のＩＶＴ注射の７５分後に測定した。実施例３のデータを図１に示す。この図において、下側の点線はＰＢＳ／ＰＢＳ後の基底ＲＶＰを示し、上側の点線は、最大刺激を示す。１μＭの実施例３単独の硝子体内注射では、ＰＢＳ単独と比べて基底ＲＶＰに対して効果はなかった（３．２９±０．２１に対して３．６４±０．４８）。実施例３の硝子体内注射によりＲＶＰ（ＣＡ−Ｉ注射によって刺激）は５３±２１％低減された。
【０２１０】
薬物動態
実施例３の薬物動態試験を行ない、単回ＩＶＴ用量後の眼および全身の薬物動態を、有色（ダッチベルテッド）ウサギにおいて評価した。１つの用量レベルあたり６匹のウサギに、４．２μｇ／ｍＬの実施例３の５０μＬ（２１０ｎｇ／眼）の製剤（リン酸緩衝生理食塩水中）の単回の両側ＩＶＴ注射を行なった。各時間点で（ＩＶＴ投与の４、８、２４、４８、９６および１６８時間後）１匹のウサギを安楽死させ、硝子体、網膜／脈絡膜および房水中の実施例３の眼組織濃度を測定した。血液試料は逐次、生存ウサギにおいて採取した。
【０２１１】
眼組織濃度データを図２に示す。この図において、各眼組織濃度の実線は、各ウサギの左眼と右眼の平均である。実施例３の眼組織濃度の減少は７日間にわたって最小限であった。ＩＶＴ投与後の実施例３の血漿濃度は、すべての時間点で１ｎｇ／ｍＬ未満であった。
【図１】
0005921679.tif 000081
【図２】
0005921679.tif 000082