(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表されるカスポファンギン合成中間体。
0006032822.tif 000015
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5又はC(=O)NR6R7であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、窒素原子と共に5〜8員複素環を形成し；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【請求項２】
R3及びR4は、それぞれ独立して、Boc又はCbz基である、請求項１に記載の中間体。
【請求項３】
R6及びR7は、窒素原子と共に5及び6員環複素環を形成する、請求項１に記載の中間体。
【請求項４】
R1がC(=O)NH2、CN又はCH2NH2であり；R2がCN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2Bu、CO2tBu、CO2Ph、C(=O)NH2、C(=O)NMe2、C(=O)NHEt、C(=O)NHBu、C(=O)NHCH2CH2NH2、C(=O)NHcPr、C(=O)NHiPr、C(=O)NHcPent、C(=O)NHBu又はC(=O)NHPhである、請求項１に記載の中間体。
【請求項５】
R2は、CO2H、CO2Me又はC(=O)NHCH2CH2NH2である、請求項４に記載の中間体。
【請求項６】
R2は、CO2Meである、請求項５に記載の中間体。
【請求項７】
式（II）で表される中間体を式（III）で表されるチオール化合物と反応させ、式（I）で表される中間体を与えることを特徴とする、式（I）で表される中間体の製造方法。
0006032822.tif 000016
0006032822.tif 000017
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5又はC(=O)NR6R7であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ保護基であり、；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、窒素原子と共に5〜8員複素環を形成し；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【請求項８】
R3及びR4は、それぞれ独立して、Boc若しくはCbzである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
R6及びR7は、窒素原子と共に5及び6員環複素環を形成する、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
方法が、有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下で進行することを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項１１】
有機ボロン酸がフェニルボロン酸であり、有機スルホン酸がトリフルオロメタンスルホン酸であることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（I）で表される中間体をエチレンジアミンと反応させる工程を含み、式（I）で表される中間体におけるR1がCH2NH2ではない場合、エチレンジアミンとの反応前又は反応後に、R1はCH2NH2に還元されるか又はアミノ脱保護を受けることを特徴とする、カスポファンギンの製造方法。
0006032822.tif 000018
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5又はC(=O)NR6R7であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、窒素原子と共に5〜8員複素環を形成し；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【請求項１３】
R3及びR4は、それぞれ独立して、Boc若しくはCbzである、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
R6及びR7は、窒素原子と共に5及び6員環複素環を形成する、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記還元又はアミノ脱保護が、式（I）で表される中間体とエチレンジアミンとの反応後に進行する、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（II）で表される中間体を式（III）で表されるチオール化合物と反応させ、式（I）で表される中間体を与える工程を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の製造方法。
0006032822.tif 000019
0006032822.tif 000020
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5又はC(=O)NR6R7置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、窒素原子共に5〜8員複素環を形成し；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【請求項１７】
R3及びR4は、それぞれ独立して、Boc若しくはCbzである、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
R6及びR7は、窒素原子と共に5及び6員環複素環を形成する、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１９】
式（II）で表される中間体と式（III）で表されるチオール化合物との間の反応が、有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下で進行することを特徴とする、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項２０】
有機ボロン酸がフェニルボロン酸であり、有機スルホン酸がトリフルオロメタンスルホン酸であることを特徴とする、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
R1がCNである、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項２２】
R1がC(=O)NH2である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項２３】
R1がCH2NR3R4であり、R3及びR4がそれぞれ独立して水素原子又はアミノ保護基である、請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カスポファンギン合成中間体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カスポファンギンは、新規エキノキャンディン系抗真菌薬であり、２１世紀初めに開発され、2001年2月に米国で最初に販売された。カスポファンギンは新規の作用機序を有し、β−D−グルカン合成酵素を阻害し、真菌細胞壁の完全性を撹乱することにより真菌を死滅させる。カスポファンギンは、広範な抗真菌活性、交差耐性のないこと及び低毒性という長所を有し、種々の侵襲性カンジダ症やアスペルギルス症を含む全身性の真菌感染の治療に使用することができる。カスポファンギンは、特に一般的な難治性カンジダ症に対してアンホテリシンＢより優れた効果を有する。
【０００３】
カスポファンギンは、生物学的発酵中間体であるニューモキャンディンB0（PB0）から半合成された。カスポファンギンに関する種々の合成法が、米国特許第5552521号明細書（特許文献１）、同第5936062号明細書（特許文献２）、米国特許出願公開第2010/0168415号明細書（特許文献３）、国際公開第2002/083713号（特許文献４）、同第2007/057141号（特許文献５）、中国特許出願公開第101648994号明細書（特許文献６）、同第101792486号明細書（特許文献７）などの特許文献に幅広く記載されている。これらの方法はすべて、脱離基としてチオール置換芳香族化合物（HS−Ar）、例えばチオフェノールを有する式I’で表される重要な中間体を伴う。
【０００４】
【化１】
0006032822.tif 000002
【０００５】
チオール置換芳香族化合物の置換における位置選択性に起因して、カスポファンギンの製造において精製中間体及び最終産物を得るためには多くのクロマトグラフィー精製が必要であり、これは低収率、高コスト、複雑な操作などにつながる。従って今もなお、カスポファンギンの新規製造方法の開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第5552521号明細書
【特許文献２】米国特許第5936062号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第2010/0168415号明細書
【特許文献４】国際公開第2002/083713号
【特許文献５】国際公開第2007/057141号
【特許文献６】中国特許出願公開第101648994号明細書
【特許文献７】中国特許出願公開第101792486号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、カスポファンギン合成中間体及びその製造方法に関する。当該中間体により、カスポファンギンの合成プロセスを簡略化することができ、合成効率が増大する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、式（I）で表されるカスポファンギン合成中間体を提供することである。
【０００９】
【化２】
0006032822.tif 000003
【００１０】
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5、C(=O)NR6R7又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はBoc若しくはCbz等のアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、共に5〜8員複素環を形成する窒素原子であり、好ましくは5及び6員環であり；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【００１１】
好ましくは、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NH2であり；R2は、CN、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2Bu、CO2tBu、CO2Ph、C(=O)NH2、C(=O)NMe2、C(=O)NHEt、C(=O)NHBu、C(=O)NHCH2CH2NH2、C(=O)NHcPr、C(=O)NHiPr、C(=O)NHcPent、C(=O)NHBu、C(=O)NHPh又はフェニル基であり、より好ましくは、R2は、CO2H、CO2Me又はC(=O)NHCH2CH2NH2である。
【００１２】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）におけるR1はCH2NH2；R2はCO2Meである。
【００１３】
本発明の他の目的は、式（I）で表される中間体の製造方法を提供することであり、当該製造方法は、有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下、式（I）で表される中間体Iを与える、式（II）で表される中間体と式（III）で表されるチオール化合物の反応を含む。
【００１４】
【化３】
0006032822.tif 000004
【化４】
0006032822.tif 000005
【００１５】
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5、C(=O)NR6R7又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はBoc若しくはCbz等のアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、共に5〜8員複素環を形成する窒素原子であり、好ましくは5及び6員環であり；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【００１６】
また本発明は、下記工程を含むカスポファンギンの製造方法を提供する：
［１］有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下、式（II）で表される中間体と式（III）で表されるチオール化合物の反応が、式（I）で表される中間体Iを与える。
【００１７】
【化５】
0006032822.tif 000006
【化６】
0006032822.tif 000007
【００１８】
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5、C(=O)NR6R7又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はBoc若しくはCbz等のアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、共に5〜8員複素環を形成する窒素原子であり、好ましくは5及び6員環であり；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【００１９】
［２］式（I）で表される中間体とエチレンジアミンの反応が、最終的にカスポファンギンを与える。ここでR1がCH2NH2ではない場合、エチレンジアミンとの反応前又は反応後に、R1はCH2NH2に還元されるか、又はアミノ脱保護を受ける。
【００２０】
【化７】
0006032822.tif 000008
【００２１】
【化８】
0006032822.tif 000009
【００２２】
［式中、R1は、C(=O)NH2、CN又はCH2NR3R4であり；R2は、CN、CO2R5、C(=O)NR6R7又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又は好ましくはBoc若しくはCbzであるアミノ保護基であり；R5は、水素原子、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、アミノ基、メトキシ基、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；又は、R6及びR7は、共に5〜8員複素環を形成する窒素原子であり、好ましくは5及び6員環であり；R6及びR7は、同時にアミノ基又はメトキシ基ではない。］
【００２３】
本発明の好ましい実施態様において、前記方法は下記の工程を含む：
［１］有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下、式（IIA）で表される中間体IIAと式（III）で表されるチオール化合物IIIの反応が、式（IA）で表される中間体IAを与える；
［２］式（IA）で表される中間体IAとエチレンジアミンの反応が、カスポファンギンを与える。
【００２４】
【化９】
0006032822.tif 000010
【００２５】
本発明の他の好ましい実施態様において、前記方法は下記の工程を含む：
［１］有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下、式（IIB）で表される中間体IIBと式（III）で表されるチオール化合物IIIの反応が、式（IB）で表される中間体IBを与える；
［２］式（IB）で表される中間体IBとエチレンジアミンの反応が、式（IVB）で表される中間体IVBを与える；
［３］式（IVB）で表される中間体が、カスポファンギンに還元される。
【００２６】
【化１０】
0006032822.tif 000011
【００２７】
本発明のさらに別の好ましい実施態様において、前記方法は下記の工程を含む：
［１］有機ボロン酸及び有機スルホン酸の存在下、式（IIC）で表される中間体IICと式（III）で表されるチオール化合物IIIの反応が、式（IC）で表される中間体ICを与える；
［２］式（IC）で表される中間体ICとエチレンジアミンの反応が、式（IVC）で表される中間体IVCを与える；
［３］式（IVC）で表される中間体が、カスポファンギンに還元される。
【００２８】
【化１１】
0006032822.tif 000012
【００２９】
本発明におけるアミノ保護基は、アミノ基の保護に適した既知の保護基であり、文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”, 5Th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts）を参照すると、好ましくはBoc又はCbzである。
【００３０】
本発明に関わるC6-10芳香族基は、フェニル基又はナフチル基などの単環、縮合環又は多環である。C6-10芳香族基は非置換又は置換されていてもよく、置換基は、好ましくはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR6R7、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)mC(O)OR8、-OC(O)NR6R7、カルボニル基、-S(O)nR8、-OSO2R8、-SO2NR6R7及び-NHC(O)R8から独立して選ばれる１種以上の置換基であり；mは、0、1又は2であり、nは、0、1又は2であり；R6及びR7は、式（I）として定義され；R8は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３１】
本発明に関わるヘテロアリール基は、1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員複素環式芳香族系を指し、ここで、ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子又はイオウ原子である。ヘテロアリール基は、5又は6員ヘテロアリール基が好ましい。例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。複素環式芳香族基は非置換又は置換されていてもよく、置換基は、好ましくはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR6R7、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)mC(O)OR8、-OC(O)NR6R7、カルボニル基、-S(O)nR8、-OSO2R8、-SO2NR6R7及び-NHC(O)R8から独立して選ばれる１種以上の置換基であり；mは、0、1又は2であり、nは、0、1又は2であり；R6及びR7は、式（I）として定義され；R8は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３２】
本発明におけるC1-10アルキル基は、脂肪族飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、2−プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基又はペンチル基などである。1〜4個の炭素原子を含む低級アルキル基がより好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、2−プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基又はtert−ブチル基である。アルキル基は非置換又は置換されていてもよく、置換基は、好ましくはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR6R7、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)mC(O)OR8、-OC(O)NR6R7、カルボニル基、-S(O)nR8、-OSO2R8、-SO2NR6R7及び-NHC(O)R8から独立して選ばれる１種以上の置換基であり；mは、0、1又は2であり、nは、0、1又は2であり；R6及びR7は、式（I）として定義され；R8は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３３】
本発明におけるC3-8シクロアルキル基は、3〜8員炭素単環基を指し、1個以上の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したp−電子系を含まず、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基などである。シクロアルキル基は非置換又は置換されていてもよく、置換基は、好ましくはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR6R7、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)mC(O)OR8、-OC(O)NR6R7、カルボニル基、-S(O)nR8、-OSO2R8、-SO2NR6R7及び-NHC(O)R8から独立して選ばれる１種以上の置換基であり；mは、0、1又は2であり、nは、0、1又は2であり；R6及びR7は、式（I）として定義され；R8は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３４】
本発明におけるC3-10アルケニル基は、非置換又は置換されていてもよく、置換基は、好ましくはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR6R7、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)mC(O)OR8、-OC(O)NR6R7、カルボニル基、-S(O)nR8、-OSO2R8、-SO2NR6R7及び-NHC(O)R8から独立して選ばれる１種以上の置換基であり；mは、0、1又は2であり、nは、0、1又は2であり；R6及びR7は、式（I）として定義され；R8は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３５】
本発明におけるC3-10アルキニル基は、非置換又は置換されていてもよく、置換基は、好ましくはアルキル基、アルコキシル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-NR6R7、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)mC(O)OR8、-OC(O)NR6R7、カルボニル基、-S(O)nR8、-OSO2R8、-SO2NR6R7及び-NHC(O)R8から独立して選ばれる１種以上の置換基であり；mは、0、1又は2であり、nは、0、1又は2であり；R6及びR7は、式（I）として定義され；R8は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は置換若しくは非置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり；ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３６】
本発明における有機ボロン酸はR9B(OH)2であり、ここでR9は、直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、又は非置換若しくは置換C6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、p−メチルフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−クロロフェニル基などである。
【００３７】
本発明における有機スルホン酸はR10SO3Hであり、ここでR10は、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐C1-10アルキル基、直鎖若しくは分岐C3-10アルケニル基若しくはC3-10アルキニル基、置換若しくは非置換のC3-8シクロアルキル基、又は非置換若しくは置換のC6-10アリール基若しくはヘテロアリール基であり、例えば、メチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、p−メチルフェニル基などである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は下記の具体的な実施例により、当業者に対して明示される。これらの実施例は、本発明を説明するだけのものであり、本発明の範囲をなんら限定するものではない。
【００３９】
実施例に含まれる式（I）で表される中間体の番号は下表（表１）に示される。
【００４０】
【化１２】
0006032822.tif 000013
【００４１】
【表１】
0006032822.tif 000014
tBu = tert−ブチル；iPr = イソプロピル；
cPr = シクロプロピル；cPen = シクロペンチル
【実施例１】
【００４２】
［化合物IA1の合成］
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IIA（3.0
g）（本化合物は米国特許第5378804号明細書と同様な方法により合成した。）、フェニルボロン酸（0.72 g）及びアセトニトリル（120 mL）の撹拌懸濁液に、チオグリコール酸メチル（1.0 g）を−20℃で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、そこへトリフルオロメタンスルホン酸（1.2 g）を滴下した。反応混合物を−20℃でさらに5〜6時間撹拌した後、酢酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに1〜2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを含水アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体生成物IA1（2.8
g）を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.74 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H) 4.56-4.47 (m),
4.39-4.35 (m, 2H), 4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75
(m), 3.63 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.42 (dd, 1H), 2.15-1.99 (m, 7H), 1.97-1.90
(m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d),
1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1139.61 (M + H+ )
【実施例２】
【００４３】
［化合物IA2の合成］
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IIA（3.0
g）、フェニルボロン酸（0.72 g）及びアセトニトリル（120 mL）の撹拌懸濁液に、N−（2−アミノエチル）メルカプトアセトアミド（1.26 g）を−20℃で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、そこへトリフルオロメタンスルホン酸（1.2 g）を滴下した。反応混合物を−20℃でさらに5〜6時間撹拌した後、酢酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに1〜2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを含水アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体生成物IA2（3.1
g）を得た。
MS：1167.39 (M + H+ )
【実施例３】
【００４４】
［化合物IA3の合成］
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IIA（3.0
g）、フェニルボロン酸（0.72 g）及びアセトニトリル（120 mL）の撹拌懸濁液に、N,N−ジメチル−メルカプトアセトアミド（1.1 g）を−20℃で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、そこへトリフルオロメタンスルホン酸（1.2 g）を滴下した。反応混合物を−20℃でさらに5〜6時間撹拌した後、酢酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに1〜2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを含水アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体生成物IA3（3.1
g）を得た。
MS：1152.81 (M + H+) 
【実施例４】
【００４５】
［化合物IA4の合成］
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IIA（3.0
g）、フェニルボロン酸（0.72 g）及びアセトニトリル（120 mL）の撹拌懸濁液に、メルカプトアセトニトリル（1.5 g）を−20℃で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、そこへトリフルオロメタンスルホン酸（1.2 g）を滴下した。反応混合物を−20℃でさらに5〜6時間撹拌した後、酢酸ナトリウム水溶液を添加した。さらに1〜2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを含水アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体生成物IA4（3.0
g）を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.15
(d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.34 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.53-4.42 (m, 4H), 4.43-4.32
(m, 3H), 4.31-4.25 (m, 5H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.90-3.8 (m,
3H),  3.73-3.65 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 2H), 2.40-2.50 (m,
1H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 6H),1.97-1.80 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 2H),
1.58-1.41 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 14H), 1.21(d, 3H),1.20-1.13 (m, 3H), 0.95-0.85
(m, 10H), 0.68-0.76(dd, 2H)
MS：1106.54 (M + H+)
【実施例５】
【００４６】
［化合物IB1の合成］
化合物IIB（100 mg、米国特許第5378804号明細書と同様な方法により合成した。）、フェニルボロン酸（35 mg）及びN−エチル−2−メルカプトアセトアミド（68 mg）の無水アセトニトリル（8
mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB1を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.08
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.21 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.56-4.47 (m,
3H), 4.39- 4.21 (m, 6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.75 (m,
2H), 2.95-2.90 (q, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1H),
2.42 (m, 3H), 2.26-2.12 (m), 2.10-2.03 (m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m),
1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt,
1H), 0.87 (m), 0.81 (m)
MS：1148. 48 (M + H+)
【実施例６】
【００４７】
［化合物IB2の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びN,N−ジメチル−2−メルカプトアセトアミド（68 mg）の無水アセトニトリル（8
mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB2を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.08
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.56-4.47 (m,
3H), 4.39-4.21 (m, 6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.87-3.83(m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H),
3.04 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.26-2.12 (m), 2.10-2.03
(m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m),
1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (m), 0.81 (m)
MS：1148. 48 (M + H+)
【実施例７】
【００４８】
［化合物IB3の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びメチル−2−メルカプト酢酸（61 mg）の無水アセトニトリル（8 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB3を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.28 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m,
3H), 4.39- 4.21 (m, 6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.80-3.75 (m,
2H), 3.66 (m,
3H),
3.56-3.52 (dd, 1H), 3.49-3.39 (dd,1H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.42
(m, 3H), 2.26-2.12 (m), 2.10-2.03 (m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46
(m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87
(m), 0.81 (m)
MS：1135.38 (M + H+)
【実施例８】
【００４９】
［化合物IB4の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びブチル−2−メルカプト酢酸（85 mg）の無水アセトニトリル（8 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB4を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.08
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.29 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.56-4.47 (m,
3H), 4.39-4.21 (m, 6H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.87-3.83(m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H),
3.58-3.56 (t, 2H),  3.56-3.52 (dd, 1H),
3.49-3.39(dd, 1H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.26-2.12
(m), 2.10-2.03 (m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m),
1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (m), 0.81 (m)
MS: 1178.49 (M + H+)
【実施例９】
【００５０】
［化合物IB5の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びメルカプト酢酸（60
mg）の無水アセトニトリル（8 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB5を得た。
MS：1121.16 (M + H+)
【実施例１０】
【００５１】
［化合物IB6の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びメルカプトアセトアミド（62
mg）の無水アセトニトリル（8 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB6を得た。
MS：1120.44 (M + H+)
【実施例１１】
【００５２】
［化合物IB7の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びN−ブチル−2−メルカプトアセトアミド（86 mg）の無水アセトニトリル（8
mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB7を得た。
MS：1176.51 (M + H+)
【実施例１２】
【００５３】
［化合物IB8の合成］
化合物IIB（100 mg）、フェニルボロン酸（35 mg）及びN−ピロリル−2−メルカプトアセトアミド（86 mg）の無水アセトニトリル（8
mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（57.3 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル／水で洗浄し、集めて真空乾燥させて生成物IB8を得た。
MS：1174.58 (M + H+)
【実施例１３】
【００５４】
［化合物IC1の合成］
化合物IIC（PB0、微生物発酵により調製した。）（500 mg）、フェニルボロン酸（172
mg）及びメチルメルカプト酢酸（299 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC1を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.29 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.56-4.47 (m),
4.39- 4.35 (m, 2H), 4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75
(m), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.51 (dd, 1H), 3.36-3.40 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.46
(dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52
(m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91
(dt, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1153.26 (M + H+)
【実施例１４】
【００５５】
［化合物IC2の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びメルカプト酢酸（259
mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC2を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m),
4.39-4.35 (m,2H), 4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75
(m), 2.88 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m),
1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14
(d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1139.18 (M + H+)
【実施例１５】
【００５６】
［化合物IC3の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びブチルメルカプト酢酸（417
mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC3を得た。
MS：1195.48 (M + H+)
【実施例１６】
【００５７】
［化合物IC4の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びtert−ブチルメルカプト酢酸（417 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC4を得た。
MS：1195.48 (M + H+)
【実施例１７】
【００５８】
［化合物IC5の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びシクロペンチルメルカプト酢酸（431 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC5を得た。
MS：1207.49 (M + H+)
【実施例１８】
【００５９】
［化合物IC6の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びフェニルメルカプト酢酸（431
mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC6を得た。
MS：1215.48 (M + H+)
【実施例１９】
【００６０】
［化合物IC7の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びメルカプトアセトアミド（259
mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC7を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m),
4.39- 4.35 (m,2H), 4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75
(m), 2.88 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m),
1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14
(d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1138.45 (M + H+)
【実施例２０】
【００６１】
［化合物IC8の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN,N−ジメチルメルカプトアセトアミド（336 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC8を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m),
4.39- 4.35 (m, 2H), 4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75
(m), 3.01(s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H),
2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m),
1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (d,
3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1166.52 (M + H+)
【実施例２１】
【００６２】
［化合物IC9の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN,N−ジメチルメルカプトアセトアミド（259 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC9を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m), 4.39-4.35 (m,2H),
4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75 (m), 2.88 (dd, 2H),
2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m),
1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14
(d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1166.52 (M + H+)
【実施例２２】
【００６３】
［化合物IC10の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN,N−ジメチルメルカプトアセトアミド（414 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC10を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m), 4.39-4.35 (m, 2H),
4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75 (m), 2.94-2.91 (t,
2H), 2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m),
1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14
(d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 2H), 0.87 (d, 6H), 0.85 (d, 6H)
MS：1194.53 (M + H+)
【実施例２３】
【００６４】
［化合物IC11の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN−ピロリルメルカプトアセトアミド（410 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC11を得た。
1H-NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m),
4.39-4.35 (m, 2H), 4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75
(m), 3.18-3.14 (m, 4H),
2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m),
1.94-1.90(m, 4H), 1.87-1.85
(m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d),
1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1192.56 (M + H+)
【実施例２４】
【００６５】
［化合物IC12の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN−シクロプロピルメルカプトアセトアミド（370 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC12を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m), 4.39- 4.35 (m, 2H),
4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75 (m), 3.21-3.09 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H),
2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m), 1.87-1.85 (m), 1.63-1.52 (m),
1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt,
2H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 6H) 0.68〜0.50(m ,4H)
MS：1178.46 (M + H+).
【実施例２５】
【００６６】
［化合物IC13の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN−シクロフェニルメルカプトアセトアミド（450 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC13を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.09
(d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m), 4.39- 4.35 (m, 2H),
4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75 (m), 3.21-3.09 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H),
2.42 (dd, 1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m), 1.94-1.90 (m, 4H), 1.87-1.85 (m), 1.63-1.52 (m),
1.51-1.46 (m), 1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt,
2H), 0.89-0.85 (m, 15H)
MS：1206.50 (M + H+)
【実施例２６】
【００６７】
［化合物IC14の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN−イソプロピルメルカプトアセトアミド（370 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC14を得た。
MS：1180.50 (M + H+)
【実施例２７】
【００６８】
［化合物IC15の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びN−フェニルメルカプトアセトアミド（370 mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC15を得た。
MS：1214.65 (M + H+)
【実施例２８】
【００６９】
［化合物IC16の合成］
化合物IIC（500 mg）、フェニルボロン酸（172 mg）及びベンジルメルカプタン（350
mg）の無水アセトニトリル（30 mL）懸濁液に、トリフルオロメチルスルホン酸（282 mg）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、−15℃で滴下した。反応混合物を同一温度で4〜6時間撹拌し、反応を完結させた。酢酸ナトリウム水溶液を添加して1〜2時間撹拌した後、反応混合物に水（90 mL）を加え、さらに1時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを集めて真空乾燥させ、生成物IC16を得た。
1H NMR (CD3OD,
400 MHz) δ 7.30-7.27 (d, 2H), 7.24-7.2 (t, 3H), 7.17-7.15 (d, 1H),
7.09 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.56-4.47 (m), 4.39-4.35 (m, 2H),
4.31-4.25 (m), 4.23-4.21 (m, 3H), 3.99-3.95 (m), 3.80-3.75 (m), 3.63(s, 3H),
3.55-3.51(dd, 1H), 3.36-3.40 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.42 (dd,
1H), 2.26-2.18 (m), 2.10-2.03 (m), 1.97-1.90 (m), 1.63-1.52 (m), 1.51-1.46 (m),
1.45-1.39 (m), 1.38-1.20 (m), 1.14 (d), 1.12-1.03 (m), 0.91 (dt, 1H), 0.87 (d,
3H), 0.85 (d, 6H)
MS：1171.10 (M + H+)
【実施例２９】
【００７０】
［カスポファンギンの合成］
化合物IA1（70mg）を15℃でメタノール（0.5 mL）に溶解した。この溶液にエチレンジアミン（0.7 mL）を5℃で添加し、得られた混合物を40℃で20時間撹拌した。メタノールを蒸発させた後、残渣にアセトニトリルを添加し、得られた混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で濾過し、真空乾燥して粗生成物を固形物として得た。これをC-18シリカゲルカラムで精製し、最終産物カスポファンギンを得た。
MS：1093.21 (M + H+)
【実施例３０】
【００７１】
［カスポファンギンの合成］
（工程１）
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IB1（800
mg）のメタノール（20 mL）撹拌溶液に、エチレンジアミン（20 mL）を30℃で添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応溶液を濃縮後、残渣にアセトニトリル（40 mL）を添加し、得られた混合物を20〜30分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを集めて乾燥させ、生成物IVBを得た。
MS：1089.22 (M + H+)
【００７２】
（工程２）
化合物IVB（100 mg）のエタノール（9 mL）及び水（1 mL）溶液に、酢酸（1 mL）及びPd／C（10％、50 mg）を添加した。得られた反応混合物を、3気圧の水素圧力下、20℃で10時間撹拌した。触媒を除くため濾過し、溶媒を蒸発させて除いた後、残渣を水（20 mL）に溶解し、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出した。水相を集め、凍結乾燥させて粗カスポファンギンを得た。これをC-18シリカゲルカラムでさらに精製し、最終産物カスポファンギンを得た。
MS：1093.21 (M + H+)
【実施例３１】
【００７３】
［カスポファンギンの合成］
（工程１）
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IC1（800
mg）のメタノール（20 mL）撹拌溶液に、エチレンジアミン（20 mL）を30℃で添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応溶液を濃縮後、残渣にアセトニトリル（40 mL）を添加し、得られた混合物を20〜30分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを集めて乾燥させ、生成物IVCを得た。
MS：1107.29 (M + H+)
【００７４】
（工程２）
三つ口ガラスフラスコ中で、化合物IVC（100
mg）の無水THF（20
mL）溶液に、窒素雰囲気下でフェニルボロン酸（33 mg）を添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した後、10℃に冷却した。この反応混合物にビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（140 mg）を加え、3時間撹拌した。次に反応混合物を−15℃とし、ボランのTHF溶液（1.0 M、1.35
mL）を添加した。得られた混合物は、−15℃で6時間撹拌した。2 N塩酸（2
mL）の添加により反応を止めた後、水（20 mL）を添加した。水相を分離し、酢酸エチル（10 mL×2）で抽出した。水相を集め、凍結乾燥させて粗カスポファンギンを得た。これをC-18シリカゲルカラムでさらに精製し、最終産物カスポファンギンを得た。
MS：1093.21 (M + H+)
【００７５】
本発明の特定の実施態様を詳細に記述することによって、相当の改変や変形を加えることは当業者にとって自明であり、これらは本発明の範囲に含まれる。