(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１】
0006009434.tif 000409
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
（式中、
Ｖ２は、抗体または抗体断片またはその誘導体であり；
Ｌ２は、以下の
【化２】
0006009434.tif 000410
Ｖ２をＬに連結する連結基であり；
Ｌは、Ｌ２を１以上のＶ１及び／又はＹに連結する
【化３】
0006009434.tif 000411
から選択された連結基であり；
Ｖ１は、各々独立して、存在しないか、または一つのアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、または天然Ｌアミノ酸、非天然Ｄアミノ酸または合成アミノ酸から構成されるオリゴペプチド部位、またはそれらの任意の組合せであり；
Ｙは、自己脱離スペーサー系であって１つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつＶ1と、場合によりＬ、およびＺと連結し；
各ｐおよびｑは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり；
ｚはＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり；
Ｚは下記の式の化合物：
【化４】
0006009434.tif 000412
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
（式中、ＤＢはＤＮＡ結合部位であり、以下：
【化５】
0006009434.tif 000413
から選択され、
Ｒ5は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf，およびＮ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒgから選択され（式中、Ｒe、ＲfおよびＲgは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15ヘテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され（式中、ｅｅは１〜１０００から選択され、Ｘ13はＯ，Ｓ，およびＮＲf1から選択され、Ｒf1およびＲe1は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒe，ＲfおよびＲgのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）； 
Ｒ8は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒh，ＳＲh，Ｓ（Ｏ）Ｒh，Ｓ（Ｏ）2Ｒh，Ｓ（Ｏ）ＯＲh，Ｓ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）Ｒh，ＯＳ（Ｏ）2Ｒh，ＯＳ（Ｏ）ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＲh，ＮＨＲh，Ｎ（Ｒh）Ｒi，+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj，Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＳｉＲhＲiＲj，Ｃ（Ｏ）Ｒh，Ｃ（Ｏ）ＯＲh，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，ＯＣ（Ｏ）Ｒh，ＯＣ（Ｏ）ＯＲh，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi，およびＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒjから選択され（式中、Ｒh，ＲiおよびＲjは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15へテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され、Ｒh，ＲiおよびＲjのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。）；
各ＺはＹの一部であるω-アミノアミノカルボニル環化スペーサーによってＯＨ基のＯを介してＹと結合し；
ここでスペーサー系Ｙは
【化６】
0006009434.tif 000414
であり、
ここで、Ｙの一部であるω-アミノアミノカルボニル環化スペーサーであるＡは
【化７】
0006009434.tif 000415
である。）
【請求項２】
ＤＢが
【化８】
0006009434.tif 000416
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが
【化９】
0006009434.tif 000417
【化１０】
0006009434.tif 000418
もしくはこれらの１つの異性体、もしくは異性体の混合物である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
【化１１】
0006009434.tif 000419
で表される化合物、又は異性体もしくは異性体の混合物
（式中、Ｒ5は、Ｈ、メチル及びメトキシから選択され、Ｒ6、Ｒ7及びＲ14はＨであり、ＤＢは請求項１で規定した通りであり、Ｖ1は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１又は２であり、ＣＬは以下から選択され：
【化１２】
0006009434.tif 000420
Ｌは以下から選択され：
【化１３】
0006009434.tif 000421
ｑは１〜４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。）。
【請求項５】
請求項１に記載の下記：
【化１４】
0006009434.tif 000422
の化合物。
（式中、ＤＢは
【化１５】
0006009434.tif 000423
であって、
Ｖ１はバリルシトルリンであって、ＣＬは
【化１６】
0006009434.tif 000424
であって、Ｌは
【化１７】
0006009434.tif 000425
であって、
ｑは１〜４の範囲であり、Ａｂはトラツズマブである。）。
【請求項６】
Ｖ２部位が、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＬＬ−１抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０３抗体、抗Ｔａｇ７２抗体、抗ルイスＡ様糖質抗体、抗ＥｐｈＢ３抗体、抗ＨＭＷ−ＭＡＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗クリプト抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗インテグリン抗体、抗ＭＮ抗体、抗Ｈｅｒ２抗体、及び抗ＰＳＭＡ抗体から選択されるか、もしくはこれらのいずれかのエピトープ結合性機能断片又は誘導体から選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物：
【化１８】
0006009434.tif 000426
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
（式中、ＲＭは反応性部位であり、
【化１９】
0006009434.tif 000427
（式中、Ｘ35はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＲddおよびＯＣ（Ｏ）ＯＲddから選択されるか、またはＣ（Ｏ）-Ｘ35は活性エステルであり、Ｘ36はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Ｒddは任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10ヘテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリールおよびＣ1-10ヘテロアリールから選択され；
Ｌ、Ｖ１、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｚは、請求項１に規定された通りであるが、但し、Ｌは、ここではＲＭを１以上のＶ１及び／又はＹに連結しており、また、（ＩＶ）に１を超える活性部位がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部位は同一であるか異なる。）。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、
【化２０】
0006009434.tif 000428
で表される化合物、又は異性体もしくは異性体の混合物
（式中、Ｒ5aはＨ、メチル及びメトキシから選択され、ＡＺは以下
【化２１】
0006009434.tif 000429
であり、Ｖ１は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ＣＬは以下
【化２２】
0006009434.tif 000430
であり、Ｌは以下
【化２３】
0006009434.tif 000431
から選択される。）。
【請求項９】
請求項７または請求項８に記載の化合物であって、
【化２４】
0006009434.tif 000432
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡアルキル化剤ＣＣ−１０６５の新規な類似体およびその複合体に関する。さらに本発明は、上記薬剤および複合体を調製するための中間体に関する。複合体は、１以上の活性化段階の後におよび／または複合体により制御された速度および時間に亘り（複数の）ペイロード（payload）を放出するように設計され、それによって上記ＤＮＡアルキル化剤の１種以上を選択的に送達および／または制御可能に放出する。上記薬剤、複合体、および中間体は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする疾患を治療するために使用することができる。例として、本発明の薬剤および複合体は腫瘍の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトマイセス（Streptomyces）種の培養ブロスから最初に単離されたデュオカルマイシンは、ＣＣ−１０６５をも含む抗腫瘍抗生剤ファミリーのメンバーである。これら非常に強力な薬剤は、マイナーグルーブ中のアデニンＮ３の位置でＤＮＡを配列選択的にアルキル化する能力からこれらの生物活性を得ると言われており、これがアポトーシスによる細胞死機序で終結する一連の現象を開始する1。
【０００３】
ＣＣ−１０６５は非常に強力な細胞毒性を示すが、重篤な遅発性肝毒性のため、臨床では使用することができなかった2。この知見により、同様の細胞毒性を有するが、より低い肝毒性を一般的に示すＣＣ−１０６５の合成類似体の開発に至った（ＣＣ−１０６５誘導体に関しては、例えば以下を参照されたい：Ａｒｉｓｔｏｆｆら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年、第５７巻、６２３４頁；Ｂｏｇｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６年、第６巻、２２０７頁；Ｂｏｇｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７年、第９７巻、７８７頁；Ｍｉｌｂａｎｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、６４９頁；Ａｔｗｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、第４２巻、３４００頁；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第４３巻、１５４１頁；Ｂｏｇｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１年、第１１巻、２０２１頁；Ｐａｒｒｉｓｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第１１巻、３８１５頁；Ｄａｎｉｅｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、第１５巻、１７７頁；Ｔｉｃｈｅｎｏｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６年、第１２８巻、１５６８３頁；Ｐｕｒｎｅｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、第１６巻、５６７７頁；ＢａｎｄｏおよびＳｕｇｉｙａｍａ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００６年、第３９巻、９３５頁；Ｔｉｃｈｅｎｏｒら、Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．２００８年、第２５巻、２２０頁；ＭａｃＭｉｌｌａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９年、第１３１巻、１１８７頁；Ｔｉｅｔｚｅら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９年、第９巻、３０４頁；Ｇａｕｓｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００９年、第６５巻、６５９１頁；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０年、第２０巻、２７２２頁；Ｂｏｙｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０年、第２０巻、１８５４頁；Ｃｈａｖｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０年、第１８巻、５０１６頁；ＥＰ０１５４４４５；ＷＯ８８／０４６５９；ＷＯ９０／０２７４６；ＷＯ９７／１２８６２；ＷＯ９７／３２８５０；ＷＯ９７／４５４１１；ＷＯ９８／５２９２５；ＷＯ９９／１９２９８；ＷＯ０１／８３４８２；ＷＯ０２／０６７９３７；ＷＯ０２／０６７９３０；ＷＯ０２／０６８４１２；ＷＯ０３／０２２８０６；ＷＯ２００４／１０１７６７；ＷＯ２００６／０４３８３９；およびＷＯ２００７／０５１０８１）、これらは一般に同様の細胞毒性を示すが、肝毒性は低減された。しかし、これら薬剤（および一般的な細胞毒性剤）の選択性は、ある程度で、腫瘍細胞と正常細胞の増殖速度の差に基づくために、これら誘導体は腫瘍細胞に対する十分な選択性を欠いており、そのため、それらは比較的高い増殖速度を示す正常細胞にも影響を及ぼす。これは典型的に、重度の副作用をもたらす。用量制限副作用、例えば胃・腸管毒性および骨髄毒性などにより、腫瘍を完全に根絶するであろう薬物濃度を達成することができない。さらに、腫瘍は、長期治療後に、抗���剤に対する耐性を生じる可能性がある。したがって、現代の創薬において、腫瘍部位への細胞毒性剤の標的化は、主要な目的の１つであると見なすことができる。
【０００４】
腫瘍細胞または腫瘍組織に対するより高い選択性を得る１つの有望なアプローチは、標的として機能することができる、腫瘍関連抗原、受容体、および他の受容性部分の存在を利用することである。このような標的は、上方制御されてもよく、または腫瘍組織中または他の組織と密接に関連する組織、例えば新生血管組織などの中にある程度特異的に存在していてもよく、それにより効率的な標的化を達成することができる。多くの標的が特定され、確認されており、標的を特定および確認するいくつかの方法が開発されてきた3。リガンド、例えばこのような腫瘍関連抗原、受容体、または他の受容性部分に対する抗体または抗体断片を治療剤と結合させることによって、この薬剤は、腫瘍組織を選択的に標的とすることができる。
【０００５】
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する選択性を得るための別の有望なアプローチは、腫瘍関連酵素の存在を利用することである。腫瘍部位に主に局在する酵素は、薬理学的に不活性なプロドラッグ（毒素性薬物に直接的または間接的に連結した酵素基質からなる）を、腫瘍の近くまたは内部で、対応する薬物へと変換することができる。この概念により、高濃度の毒性抗癌剤を、腫瘍部位で選択的に生成することが可能となる。用量が十分に高いとすべての腫瘍細胞を死滅させることができ、これは薬物耐性腫瘍細胞の発生を低減し得る。
【０００６】
酵素はまた、例えば抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）4、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）または高分子指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）5、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）6、または遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）7によっても、標的細胞または標的組織の近傍または内部へと輸送することができる。ＡＤＥＰＴについては、例えば、非毒性プロドラッグは、標的細胞の表面に対して予め標的化された抗体酵素複合体により、標的細胞の表面で細胞毒性化合物へと選択的に変換される。
【０００７】
腫瘍細胞または腫瘍組織に対する選択性を得るためのさらに別の有望なアプローチは、高い透過性および保持（ＥＰＲ：enhanced permeability and retention）効果を利用することである。このＥＰＲ効果をよって、大型の高分子に透過性亢進を導く不連続な内皮と有効な腫瘍リンパ排液不足とを伴う血管形成性の腫瘍脈管構造の組織崩壊性病態の結果として、固形腫瘍内に受動的に蓄積する8。治療剤を、直接または間接に高分子と結合させることによって、前記薬剤は、腫瘍組織に対して選択的に標的化することができる。
【０００８】
効率的な標的化に加えて、腫瘍療法において、標的化された細胞毒性剤の複合体の適用の成功を左右する他の重要な基準とは、腫瘍部位で１以上の薬剤が複合体から効率的に放出されることと、複合体が非細胞毒性であるか、または細胞毒性が極めて弱いものであるが、細胞毒性剤自体は極めて強力な細胞毒性を示すことである。理想的には、これが、腫瘍部位のみでの細胞毒性分子の発生をもたらし、非標的化細胞毒性剤に比べて、治療指数の大幅な増加が生じる。標的化複合体の成功を左右する別の重要な基準とは、複合体は、適切な薬理学的性質、例えば、循環内での十分な安定性、低い凝集傾向、および優れた水溶性などを有していなければならないことである。薬物および／またはリンカーの適切な水溶性および親水性は、薬理学的特性の改善に貢献することができる。
【０００９】
ＣＣ−１０６５および誘導体のいくつかの複合体が記載されてきた（ＣＣ−１０６５誘導体の複合体に関しては、例えば以下を参照されたい：Ｓｕｚａｗａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第８巻、２１７５頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、第４８巻、１３４４頁；Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６年、第１４巻、７８５４頁；Ｔｉｅｔｚｅら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００７年、第１３巻、４３９６頁；Ｔｉｅｔｚｅら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００８年、第１４巻、２８１１頁；Ｔｉｅｔｚｅら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ２００８年、第３巻、１９４６年；Ｌｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００９年、第５０巻、２９３２頁；Ｔｉｅｔｚｅら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０年、第４９巻、７３３６頁；ＷＯ９１／１６３２４；ＷＯ９４／０４５３５；ＷＯ９５／３１９７１；ＵＳ５，４７５，０９２；ＵＳ５，５８５，４９９；ＵＳ５，６４６，２９８；ＷＯ９７／０７０９７；ＷＯ９７／４４０００；ＵＳ５，７３９，３５０；ＷＯ９８／１１１０１；ＷＯ９８／２５８９８；ＵＳ５，８４３，９３７；ＵＳ５，８４６，５４５；ＷＯ０２／０５９１２２；ＷＯ０２／３０８９４；ＷＯ０３／０８６３１８；ＷＯ２００５／１０３０４０；ＷＯ２００５／１１２９１９；ＷＯ２００６／００２８９５；ＷＯ２００６／１１０４７６；ＷＯ２００７／０３８６５８；ＷＯ２００７／０５９４０４；ＷＯ２００８／０８３３１２；ＷＯ２００８／１０３６９３；ＷＯ２００９／０２６２７４；ＷＯ２００９／０６４９０８；ＷＯ２００９／０７３５３３；ＷＯ２００９／０７３５２４；ＷＯ２００９／０７３５４６；ＷＯ２００９／１３４９７７；およびＵＳ２００９／０１６２３７２）。これら複合体において、上で論じた１以上の好ましい特性は、最適でなくてもよい。
【００１０】
したがって、高い治療濃度域を示し、強力な細胞毒性および好ましい薬理学的特性を有するＣＣ−１０６５誘導体を含有し、ＣＣ−１０６５誘導体を効率的に放出する、ＣＣ−１０６５誘導体の複合体に対する明白な必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物：
【化１】
0006009434.tif 000002
【００１２】
または薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物により上記必要性を満たす
（式中、
ＤＢは、ＤＮＡ結合部分であり、
【化２】
0006009434.tif 000003
【００１３】
からなる群から選択され、
Ｒ1は、脱離基であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ12、およびＲ19は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒa、ＳＲa、Ｓ（Ｏ）Ｒa、Ｓ（Ｏ）2Ｒa、Ｓ（Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）Ｒa、ＯＳ（Ｏ）2Ｒa、ＯＳ（Ｏ）ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＲa、ＮＨＲa、Ｎ（Ｒa）Ｒb、+Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＳｉＲaＲbＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、ＯＣ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲb、およびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒc、
から選択され（Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、
または、Ｒ3＋Ｒ3’および／もしくはＲ4＋Ｒ4’は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ18、＝Ｃ（Ｒ18）Ｒ18’、および＝ＮＲ18から選択され、Ｒ18およびＲ18’は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルから選択され、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、およびＲ12のうちの２つ以上は、場合によって、１以上の結合により結合して、１以上の場合により置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
Ｘ2は、Ｏ、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ14’）、およびＮＲ14’から選択され、Ｒ14およびＲ14’は、Ｒ7に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択されるか、またはＲ14’およびＲ7’は、Ｒ7’およびＲ14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果存在せず、
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、およびＲ7’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒe、ＳＲe、Ｓ（Ｏ）Ｒe、Ｓ（Ｏ）2Ｒe、Ｓ（Ｏ）ＯＲe、Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、ＯＳ（Ｏ）Ｒe、ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、ＯＳ（Ｏ）ＯＲe、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、ＯＲe、ＮＨＲe、Ｎ（Ｒe）Ｒf、+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg、Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、ＳｉＲeＲfＲg、Ｃ（Ｏ）Ｒe、Ｃ（Ｏ）ＯＲe、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒe、ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒgおよび水溶性基から選択され、
（ここで、
Ｒe、Ｒf、およびＲgは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1~15アルキル、Ｃ1~15ヘテロアルキル、Ｃ3~15シクロアルキル、Ｃ1~15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~15アリール、またはＣ1~15ヘテロアリールから選択され（ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ13は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は、独立して、ＨおよびＣ1~3アルキルから選択される）、Ｒe、Ｒf、および／またはＲgにおける場合による置換基のうちの１以上は、場合によって水溶性基であり、Ｒe、Ｒf、およびＲgのうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
または、Ｒ5＋Ｒ5’および／もしくはＲ6＋Ｒ6’および／もしくはＲ7＋Ｒ7’は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲe3、＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4、および＝ＮＲe3から選択され、Ｒe3およびＲe4は、独立して、Ｈおよび場合によって置換されているＣ1~3アルキルから選択され、またはＲ5’＋Ｒ6’および／もしくはＲ6’＋Ｒ7’および／もしくはＲ7’＋Ｒ14’は、それぞれ、Ｒ5’およびＲ6’、ならびに／もしくはＲ6’およびＲ7’、ならびに／もしくはＲ7’およびＲ14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果存在せず、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、およびＲ14’のうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ13から選択され、Ｒ13は、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~8アルキルまたはＣ1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ15）Ｒ15’、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｃ（Ｒ15’’）（Ｒ15’’’）−、−Ｎ（Ｒ15）−Ｎ（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｎ（Ｒ15’’）−、−Ｎ（Ｒ15’’）−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ15’）−、＝Ｃ（Ｒ15）−Ｃ（Ｒ15’）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15’）−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ15’）＝、−Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ15）−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ＝、ＣＲ15、Ｎ、およびＮＲ15から選択され、またはＤＢ１およびＤＢ２において、−Ｘ3−は、−Ｘ3aおよびＸ3b−を表し、ここで、Ｘ3aは、Ｘ34に結合しており、二重結合がＸ34とＸ4の間に存在し、Ｘ3bは、Ｘ11に結合しており、Ｘ3aは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1~8アルキル、またはＣ1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
Ｘ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ16）Ｒ16’、ＮＲ16、Ｎ、およびＣＲ16から選択され、
Ｘ5は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ17）Ｒ17’、ＮＯＲ17、およびＮＲ17から選択され、Ｒ17およびＲ17’は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~8アルキルまたはＣ1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
Ｘ6は、ＣＲ11、ＣＲ11（Ｒ11’）、Ｎ、ＮＲ11、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ7は、ＣＲ8、ＣＲ8（Ｒ8’）、Ｎ、ＮＲ8、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ8は、ＣＲ9、ＣＲ9（Ｒ9’）、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ9は、ＣＲ10、ＣＲ10（Ｒ10’）、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ10は、ＣＲ20、ＣＲ20（Ｒ20’）、Ｎ、ＮＲ20、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ11は、Ｃ、ＣＲ21、およびＮから選択され、またはＸ11−Ｘ3bは、ＣＲ21、ＣＲ21（Ｒ21’）、Ｎ、ＮＲ21、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ12は、Ｃ、ＣＲ22、およびＮから選択され、
Ｘ6*、Ｘ7*、Ｘ8*、Ｘ9*、Ｘ10*、およびＸ11*は、それぞれＸ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、およびＸ11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択され、
Ｘ34は、Ｃ、ＣＲ23、およびＮから選択され、
ＤＢ６およびＤＢ７におけるＸ11*の環Ｂ原子は環Ａの環原子に、ＤＢ６およびＤＢ７において環Ａと環Ｂとが単結合を介して直接結合されるように結合しており、
【化３】
0006009434.tif 000004
【００１４】
は、示された結合が、単結合であっても、非集積の、場合によって非局在化された二重結合であってよいことを意味し、
Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒh、ＳＲh、Ｓ（Ｏ）Ｒh、Ｓ（Ｏ）2Ｒh、Ｓ（Ｏ）ＯＲh、Ｓ（Ｏ）2ＯＲh、ＯＳ（Ｏ）Ｒh、ＯＳ（Ｏ）2Ｒh、ＯＳ（Ｏ）ＯＲh、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh、ＯＲh、ＮＨＲh、Ｎ（Ｒh）Ｒi、+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj、Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi）、ＳｉＲhＲiＲj、Ｃ（Ｏ）Ｒh、Ｃ（Ｏ）ＯＲh、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、ＯＣ（Ｏ）Ｒh、ＯＣ（Ｏ）ＯＲh、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒjおよび水溶性基から選択され、
ここで、
Ｒh、Ｒi、およびＲjは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1~15アルキル、Ｃ1~15ヘテロアルキル、Ｃ3~15シクロアルキル、Ｃ1~15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~15アリール、またはＣ1~15ヘテロアリールから選択され、Ｒh、Ｒi、および／またはＲjにおける場合による置換基のうちの１以上は、場合によって水溶性基であり、Ｒh、Ｒi、およびＲjのうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
または、Ｒ8＋Ｒ8’および／もしくはＲ9＋Ｒ9’および／もしくはＲ10＋Ｒ10’および／もしくはＲ11＋Ｒ11’および／もしくはＲ15＋Ｒ15’および／もしくはＲ15’’＋Ｒ15’’’および／もしくはＲ16＋Ｒ16’および／もしくはＲ20＋Ｒ20’および／もしくはＲ21＋Ｒ21’は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲh1、＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2、および＝ＮＲh1から選択され、Ｒh1およびＲh2は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルから選択され、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
Ｒ8bおよびＲ9bは、独立して選択され、これらがあらゆる他の置換基と結合していなくてもよいこと以外は、Ｒ8と同じ意味を有し、
Ｒ4およびＲ4’のうちの１つならびにＲ16およびＲ16’のうちの１つは、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、およびＲ3’のうちの１つならびにＲ5およびＲ5’のうちの１つは、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく、
ａおよびｂは、独立して、０および１から選択される）。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物：
【化４】
0006009434.tif 000005
【００１６】
に関し、この化合物は、セコ化合物である（図１を参照されたい）式（Ｉ）および（ＩＩ）の対応する化合物からの転位と付随するＨ−Ｒ1の脱離を介して形成される。前記シクロプロピル環含有類似体は、活性種と考えられており、前記転位を介してインビボで式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物から形成されるとされている。
【００１７】
より特定の実施形態において、本発明は、本明細書中上に記載されている、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する：
ａ）ＤＢ部分は、ＤＡ１、ＤＡ２、ＤＡ１’、またはＤＡ２’部分を含まず、
ｂ）ＤＢ１における環Ｂがヘテロ環であり、
ｃ）ＤＢ１におけるＸ3が−Ｘ3aおよびＸ3b−を表し、環Ｂが芳香族である場合、前記環Ｂ上の２つの近接する置換基は結合して、前記環Ｂに縮合した、場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成し、
ｄ）ＤＢ２におけるＸ3が、−Ｘ3aおよびＸ3b−を表し、環Ｂが芳香族である場合、前記環Ｂ上の２つの近接する置換基は結合して、前記環Ｂに縮合した、場合によって置換されているヘテロ環、前記環Ｂに縮合した、場合によって置換されている非芳香族炭素環、または前記環Ｂに縮合し、結合している少なくとも１つの置換基がヒドロキシ基、第１級アミノ基、または第２級アミノ基を含む（第１級または第２級アミンは、芳香族環系内の環原子でもアミドの一部でもない）置換された芳香族炭素環を形成し、
ｅ）ＤＢ２おける環Ａが６員の芳香族環の場合、環Ｂ上の置換基は結合せず、環Ｂに縮合した環を形成することはなく、
ｆ）ＤＢ８おける環Ａ上の２つの近接する置換基は、結合して、前記環Ａと縮合した場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成して、二環式部分（この部分には、これ以上の環は縮合されない）を形成し、
ｇ）ＤＢ９における環Ａは、環Ａに縮合した任意の環と一緒に、少なくとも２個の環ヘテロ原子を含有する。
【００１８】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書中上に記載されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、ここで、置換基Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（式中、ｆｆは、１〜１０００から選択され、各Ｘ14は、独立して、
【化５】
0006009434.tif 000006
【００１９】
から選択され、この部分は、直接結合または部分のいずれかを介して前記置換基の結合部位に結合しており、前記同じ置換基の一部であり、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸、または少なくとも１つの天然アミノ酸を含有するペプチドを含まない）を含有し、ＤＢ１における環Ｂがすべて炭素の環であり、Ｘ3がＯまたはＮＲ15であり、Ｘ4がＣＨであり、Ｘ34がＣであり、式（Ｉ）または（ＩＩ）の前記化合物の中には１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分しか存在せず、前記部分がＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、またはＲ15の一部である場合、ｂ＝１およびｆｆ≧５である。
【００２０】
ｆｆが１０００より大きな式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその複合体は、本発明に包含される。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書中上に記載されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、置換基Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つが、トリアゾール部分を含有する。
【００２２】
−Ｘ3−が部分ＤＢ１およびＤＢ２における−Ｘ3aおよびＸ3b−を表す場合、これらの部分は、実際に以下の構造：
【化６】
0006009434.tif 000007
【００２３】
で表されることを理解されたい。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）、または（ＩＩ’）の化合物の複合体に関する。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
0006009434.tif 000008
【００２６】
または薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物に関する
（式中、
Ｖ2は、存在しないか、または官能基の部分のいずれかであり、
各Ｌ2は、独立して、存在しないか、またはＶ2をＬに連結している連結基であり、
各Ｌは、独立して、存在しないか、またはＬ2を１以上のＶ1および／またはＹに連結している連結基であり、
各Ｖ1は、独立して、存在しないか、または条件的に切断可能であるか、または条件的に変換可能な部分であり、化学的、光化学的、物理的、生物学的、もしくは酵素的方法により切断または変換することができ、
各Ｙは、独立して、存在しないか、または１以上の自己脱離スペーサーを含む自己脱離スペーサー系であり、Ｖ1、場合によってＬ、および１以上のＺに連結されており、
各ｐおよびｑは、分岐度を表す番号であり、それぞれ独立して正の整数であり、
ｚは、Ｚに対する結合部位の総数以下の正の整数であり、
各Ｚは、独立して、本明細書中、上で定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）、または（ＩＩ’）の化合物であり、ここで、Ｘ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの１以上は、式（Ｖ）の置換基で場合によってさらに置換されているか、または式（Ｖ）の置換基であってよく、
【化８】
0006009434.tif 000009
【００２７】
ここで、各Ｖ2’、Ｌ2’、Ｌ’、Ｖ1’、Ｙ’、Ｚ’、ｐ’、ｑ’、およびｚ’は、Ｖ2、Ｌ2、Ｌ、Ｖ1、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、およびｚに対して、定義された同じ意味をそれぞれ有し、独立して選択され、式（Ｖ）の１以上の置換基は、Ｙ’を介して、Ｘ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、Ｒ23のうちの１以上、および／またはこれらＲ置換基を有する１以上の原子と独立して結合しており、
各Ｚは、独立して、Ｘ1、またはＲ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、Ｒ23における原子、またはこれらＲ置換基のうちのいずれかを有する原子を介して、Ｙと結合しており、
少なくともＶ2またはＶ1は存在する）。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｖ2またはａＶ1は、存在する必要があることに注意されたい。しかし、Ｚにおいて場合によって存在する、式（Ｖ）の１以上の部分において、各Ｖ2’およびＶ1’は、存在するかしないかを、独立して選択することができる。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物に関し、
ここで、Ｖ2が存在し、標的化部分となるよう選択され、さらに式（Ｖ）のうちの少なくとも１つの基が存在し、この式（Ｖ）の基は、Ｖ1’部分を含有し、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（式中、ｇｇは、３〜１０００から選択され、各Ｘ14は、独立して、
【化９】
0006009434.tif 000010
【００３０】
から選択される）を含有するＶ2’、Ｌ2’、またはＬ’部分を含むか、または式（Ｖ）の前記同じ基は、少なくとも２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（式中、各Ｘ14は、独立して選択される）を含む。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の中に存在し得る−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分における別々のＸ14部分は、独立して選択されることに注意されたい。
【００３２】
ｚは、重合度を表さず、したがって、ｚは、いくつかのＺまたはＲＭ２の部分が互いに結合されていることを示さないことにさらに注意されたい。
【００３３】
ＹまたはＹ’が、このＲ置換基それ自体の代わりに特異的なＲ置換基を有するＺまたはＲＭ２の原子に結合されている場合、原子価則を満たすのに必要であれば、これは、このＲ置換基が存在しないことを実際に意味することにさらに注意されたい。
【００３４】
例えば−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14におけるＸ14が、
【化１０】
0006009434.tif 000011
【００３５】
を表す場合、−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14は、−ＣＨ2ＣＨＸ14と読替えられるべきであることにさらに注意されたい。
【００３６】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
0006009434.tif 000012
【００３７】
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
（式中、
ＬがここでＲＭを１以上のＶ1および／またはＹに連結している以外は、ＲＭは反応性部分であり、Ｌ、Ｖ1、Ｙ、Ｚ、ｐ、およびｚは、本明細書中、上で定義された通りであり、Ｖ1、Ｙ、およびＺは、保護基を含有してもよく、本明細書中、上で定義されたＺの中に場合によって存在する１以上のＶ2’−Ｌ2’部分は、場合によっておよび独立して、代わりにＲＭ’（反応性部分である）であってよく、（ＩＶ）の中に１つより多くの反応性部分が存在する場合、いくらかのまたはすべての反応性部分は同一でありまたは異なる）に関する。式（ＩＶ）のこれらリンカー試薬複合体は、式（ＩＩＩ）の化合物の中間体と見なしてもよいし、見なさなくてもよい。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関し、ここで、ＲＭは、カルバモイルハロゲン化物、アシルハロゲン化物、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、塩化スルホニル、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチル、およびスルホン酸メチルから選択される反応性部分であり、式（Ｖ）のうちの少なくとも１つの基は、Ｚの一部であり、Ｖ1’部分を含有し、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（式中、ｇｇは、３〜１０００から選択され、各Ｘ14は、
【化１２】
0006009434.tif 000013
【００３９】
から独立して選択される）を含有するＶ2’、Ｌ2’、またはＬ’部分のいずれかを含むか、または式（Ｖ）の前記同じ基は、少なくとも２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（各Ｘ14は独立して選択される）を含む。式（ＩＶ）のこれらリンカー試薬複合体は、式（ＩＩＩ）の化合物の中間体と見なしてもよいし、見なさなくてもよい。
【００４０】
またさらなる態様において本発明は、切断部位、自己脱離スペーサー系および２つの反応性部分（これらの部分うちの一方は、治療的または診断的部分、例えば式（ＩＩまたは（ＩＩ）の化合物などと反応することができ、他方は、官能基部分、例えば標的化部分などと反応することができる）を含有する新規の二官能性リンカーに関する。これら二官能性リンカーを使用することによって、本発明の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の複合体または異なる治療的または診断的部分を有する同様の化合物を調製することができる。
【００４１】
より具体的には、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
0006009434.tif 000014
【００４２】
（式中、
Ｌ、Ｖ1、Ｙ、ＲＭ、ｐ、およびｚは、式（ＩＶ）の化合物に対して定義された通りであり、ＲＭ２は反応性部分または脱離基である）またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。ＲＭおよび各ＲＭ２は独立して選択される。式（ＶＩＩＩ）のこれら二官能性リンカーは、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の中間体と見なしてもよいし、見なさなくてもよい。
【００４３】
本発明は、エナンチオマー的に純粋および／またはジアステレオマー的に純粋な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物に関する。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩＩＩ）の純粋な化合物ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体の混合物に関する。
【００４４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、ＤＮＡ結合部分中の、またはＤＮＡ結合もしくはＤＮＡアルキル化部分の上の置換基中の選択された位置でヘテロ原子または極性基を有するデュオカルマイシン誘導体を表す。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の複合体である式（ＩＩＩ）の化合物は、インビボでより効果的であること、ならびに、両極性の増加および最適化された薬物放出など、従来の技術での同様の化合物と比較して改善された特性を有することが予想外にも見出された。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、上記実施形態のうちの１つによる式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体およびその誘導体に関する。このような複合体は、１以上のプロ部分を含有する。有利なことに、このような複合体は、循環において十分な安定性を有するが、効率的および選択的に活性化することによって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を標的部位で放出し、適切な治療濃度域をもたらす。官能基部分と式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の間のリンカーの長さおよび性質は、重要な一因であることが判明した。本発明の一態様において、リンカーは、従来の技術の同様の複合体のリンカー長に対して、より短いリンカー長を有し、これによってより良い効力が生じることになる。別の態様において、リンカーは、より良い特性を有する自己脱離スペーサー系を含有し、これによって、例えば自己脱離速度の最適化、薬物放出の最適化および／または両極性の増加をもたらす。さらに別の態様において、官能基の部分と式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の間のリンカーは、複合体の薬物動態学的特性を改善するように設計されている、１以上の基を含有する。これらの基は、Ｌおよび／もしくはＹおよび／または式（ＩＩＩ）の化合物を構成している他の任意の部分の中に存在し得る。
【００４６】
循環において、親剤、すなわち式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の時期尚早の放出は望ましくないこともあるが、放出された化合物の比較的に速い活性解除は、この場合毒素性副作用を減少させることもある。活性解除は、適切なＤＮＡアルキル化およびＤＮＡ結合部分を選択することによって調整することができる。活性解除は、ＤＮＡ結合単位からのＤＮＡアルキル化単位の酵素的または加水分解的切断を含むいくつかの機序により生じ得る。
【００４７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を用いて、薬剤標的および制御型放出の用途を含めたドラッグデリバリー目的の用途に適している。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の、シクロプロピル含有化合物へのセコ化合物の転位を示す図。
【図２】本発明の、２５℃およびｐＨ７．４（上の線）および３７℃およびｐＨ５での（下の線）一連のスペーサー−デュオカルマイシン化合物の環化の環化速度の図解を示す図。
【図３】本発明の、一連のＨＳＡ−複合体リンカー試薬複合体に対するヒトプラズマ安定性を示す図。
【図４ａ】本発明の、Ｎ８７異種移植片を有するメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける、トラスツズマブベースの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を用いた単回投与効力実験を示す図。
【図４ｂ】本発明の、Ｎ８７異種移植片を有するメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける、トラスツズマブベースの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を用いた単回投与効力実験を示す図。
【図４ｃ】本発明の、Ｎ８７異種移植片を有するメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける、トラスツズマブベースの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を用いた単回投与効力実験を示す図。
【図５】本発明の、Ｎ−アセチルシステイン−クエンチしたリンカー試薬複合体の、カテプシンＢによる切断を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明をより完全に理解することができるように、以下の詳細な記述が提供される。
【００５０】
定義
他で定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００５１】
「抗体」という用語は、本明細書で用いる場合、完全長免疫ブログリン分子、完全長免疫ブログリン分子の免疫学的活性のある部分、または完全長免疫ブログリン分子の誘導体もしくはその活性部分、すなわち、対象とする標的またはその部分の抗原を免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を指し、このような標的として、これに限定されないが、腫瘍細胞が挙げられる。したがって、完全長免疫ブログリン分子の断片または誘導体は、前記完全長免疫ブログリン分子と同じ抗原を免疫特異的に結合する。免疫ブログリンは、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、またはＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、またはＩｇＡ２）、またはサブクラスであってよい。免疫ブログリン、または誘導体もしくはその活性のある部分は、任意の種、例えば、ヒト、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、またはハムスター）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ類、ウマ、雌ウシ、またはニワトリから得ることができるが、好ましくはヒト、マウス、またはウサギ由来のもの、またはこれは複数の種から得られる。本発明に有用な抗体として、これらに限定されないが、モノクローナル、ポリクローナル、二重特異性、多特異性のヒト、ヒト化、キメラ、および技術設計された抗体、単独の鎖抗体、Ｆｖ断片、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、ｄＡｂ断片、Ｆａｂ発現ライブラリーにより生成した断片、抗イディオタイプ抗体、単離ＣＤＲ、およびエピトープ結合断片が挙げられ、上記のうちのいずれかは、対象の抗原に免疫特異的に結合する。
【００５２】
「脱離基」という用語は、置換反応において別の基で置換され得る基を指す。このような脱離基は、当技術分野で周知であり、例としてこれらに限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アジド、スルホナート（例えば、場合によって置換されているＣ1~6アルカンスルホナート、例えばメタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、およびトリフルオロエタンスルホナート、または場合によって置換されているベンゼンスルホナート、例えばｐ−トルエンスルホナートおよびノシレート）、イミダゾール、環状イミドチオン、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、フタルイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ｏ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１，３，５−トリクロロフェノキシド、１，３，５−トリフルオロフェノキシド、カルボキシラート、アミノカルボキシラート（カルバメート）、およびアルコキシカルボキシラート（炭酸）などが挙げられる。飽和した炭素での置換に対して、ハロゲン化物およびスルホナートが好ましい脱離基である。カルボニル炭素での置換に対して、ハロゲン化物、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシラート、またはアルコキシカルボキシラート（炭酸）を、例えば脱離基として使用することができる。「脱離基」という用語はまた、排除反応、例えば、電子カスケード反応またはスピロ環化反応などの結果として消失する基を指す。この場合、例えばハロゲン化物、スルホナート、アジド、アミノカルボキシラート（カルバメート）またはアルコキシカルボキシラート（炭酸）を、脱離基として使用してもよい。したがって、（複数の）自己脱離を介して複合体から放出された薬剤またはその誘導体は、この定義に従い脱離基として定義される。
【００５３】
「活性エステル」という用語は、エステル部分のアルコキシ基が優れた脱離基である官能基を指す。このようなアルコキシ基の例として、これらに限定されないが、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、および同等の脱離能力を有する基が挙げられる。無置換のアルキルベースのアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｔ−ブトキシなどは、優れた脱離基として認定されず、したがってメチル、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルエステルは、活性エステルとは見なされない。
【００５４】
本明細書中の「反応性部分」という用語は、比較的に穏やかな条件下で、反応性部分の事前の官能化の必要なしに、第２の官能基と反応することができる官能基を指す。反応性部分と前記第２の官能基の間の反応は、いくらかの熱、圧力、触媒、酸、および／または塩基の適用のみを必要とすることになる。反応性部分の例として、これらに限定されないが、カルバモイルハロゲン化物、アシルハロゲン化物、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアナート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、塩化スルホニル、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチル、およびスルホン酸メチルが挙げられる。
【００５５】
「プロ部分」という用語は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を結合することによって、その特性を修正し、式（Ｉ）または（ＩＩ）の前記化合物からインビボで（ある程度）除去されることになる部分を指す。
【００５６】
「水溶性基」という用語は、水性の環境によく溶媒和し、それが結合する化合物により良い水溶性を与える官能基を指す。水溶性基の例として、これらに限定されないが、ポリアルコール、直鎖または環状サッカライド、第１級、第２級、第３級、または第４級アミンおよびポリアミン、スルファート基、スルホナート基、スルフィナート基、カルボキシラート基、ホスファート基、ホスホナート基、ホスフィナート基、アスコルバート基、ポリエチレングリコール、およびポリエーテルを含むグリコールが挙げられる。好ましい水溶性基は、第１級、第２級、第３級、および第４級アミン、カルボキシラート、ホスホナート、ホスファート、スルホナート、スルファート、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2Ｘ17Ｒyy、−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2Ｘ17−、−Ｘ17（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2−、グリコール、オリゴエチレングリコール、およびポリエチレングリコール（式中、ｙｙは、１〜１０００から選択され、Ｘ17は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲzzから選択され、ならびにＲzzおよびＲyyは、独立して、ＨおよびＣ1~3アルキルから選択される）である。
【００５７】
「置換」という用語は、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などの形容詞として使用する場合、前記「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、または１以上の置換基（水素に対する置換により導入された）を含有する同様の基を示している。例示的置換基として、これらに限定されないが、ＯＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲk、＝Ｎ−ＯＲk、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＯ、Ｎ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒk、ＳＲk、Ｓ（Ｏ）Ｒk、Ｓ（Ｏ）ＯＲk、Ｓ（Ｏ）2Ｒk、Ｓ（Ｏ）2ＯＲk、ＯＳ（Ｏ）Ｒk、ＯＳ（Ｏ）ＯＲk、ＯＳ（Ｏ）2Ｒk、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲk、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒk）Ｒl、ＯＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒk）Ｒl、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲk）（ＯＲl）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲk）（ＯＲl）、ＯＲk、ＮＨＲk、Ｎ（Ｒk）Ｒl、+Ｎ（Ｒk）（Ｒl）Ｒm、Ｓｉ（Ｒk）（Ｒl）（Ｒm）、Ｃ（Ｏ）Ｒk、Ｃ（Ｏ）ＯＲk、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、ＯＣ（Ｏ）Ｒk、ＯＣ（Ｏ）ＯＲk、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒk）Ｒl、Ｎ（Ｒk）Ｃ（Ｏ）Ｒl、Ｎ（Ｒk）Ｃ（Ｏ）ＯＲl、Ｎ（Ｒk）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒl）Ｒm、水溶性基、およびこれら置換基のチオ誘導体、ならびにこれら置換基のいずれかのプロトン化した、帯電した、および脱プロトン化した形態（式中、Ｒk、Ｒl、およびＲmは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）yyＣＨ2ＣＨ2Ｘ17Ｒyy、Ｃ1~15アルキル、Ｃ1~15ヘテロアルキル、Ｃ3~15シクロアルキル、Ｃ1~15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~15アリール、またはＣ1~15ヘテロアリール、またはその組合せから選択され、ｙｙは、１〜１０００から選択され、Ｘ17は、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲzzから選択され、ＲzzおよびＲyyは、独立して、ＨおよびＣ1~3アルキルから選択され、Ｒk、Ｒl、およびＲmのうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成する）が挙げられる。複数の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。２つ以上の置換基は、１以上の結合する結合（一重、二重、または三重結合であってよい）による、それぞれの置換基の上の１以上の水素原子の置きかえによって、互いに結合してもよく、または共鳴構造が可能な場合、前記結合の結合順序は、これら共鳴構造の２つ以上において異なってもよい。したがって、２つの置換基は、１以上の環の形成下で一緒になることができる。
【００５８】
置換基が「１以上の結合により結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成する」ことができ、これは、置換基が、１以上の結合する結合による、置換基のそれぞれの上の１以上の水素原子の置きかえを介して、互いに結合されていてもよいことを意味する。
【００５９】
「アリール」という用語は、本明細書で用いる場合、５〜２４個の炭素環原子（帯電してもいなくてもよく、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環からなっていてもよい）を含む炭素環式芳香族置換基を指す。アリール基の例として、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いる場合、１〜２４個の炭素環原子および少なくとも１つの環ヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、またはリンなど（このうち、窒素および硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素は場合によって四級化されていてもよく、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環からなってもよい）を含むヘテロ環式芳香族置換基を指す。ヘテロ原子は、互いに直接結合されていてもよい。ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリル、およびキノリルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含む。「Ｃ1ヘテロアリール基」は、ヘテロ芳香族基の環系内には１個の炭素しか存在しないことを意味することを注意されたい（したがって、場合による置換基中の炭素原子はカウントされない）。このようなヘテロ芳香族基の例は、テトラゾリル基である。
【００６１】
「アリール」および「ヘテロアリール」基はまた、１以上の非芳香族環が、アリールまたはヘテロアリール環または環系に縮合している環系を包含する。
【００６２】
「アルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、直鎖または分枝の、飽和または不飽和のヒドロカルビル置換基を指す。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、および１−ブチニルが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、またはリン（このうち、窒素および硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素は場合によって四級化されていてもよい）で置きかえられている直鎖または分枝の、飽和または不飽和のヒドロカルビル置換基を指す。ヘテロ原子は、互いに、直接結合されていてもよい。例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、およびメチルチオエチルが挙げられる。
【００６４】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環からなってもよい、飽和または不飽和の非芳香族環状のヒドロカルビル置換基を指す。例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニル、および１，４−シクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いる場合、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環からなってもよい、飽和または不飽和の非芳香族環状のヒドロカルビル置換基を指し、この環のうちの１つ中の少なくとも１個の炭素は、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、またはリンなど（このうち、窒素および硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素は場合によって四級化されていてもよい）で置きかえられている。ヘテロ原子は、互いに、直接結合されていてもよい。例として、これらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、およびモルホリニルが挙げられる。「Ｃ1ヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロシクロアルカンの環系内には１個の炭素しか存在しないことを意味することを注意されたい（したがって、場合による置換基中の炭素原子はカウントされない）。このような基の例は、ジオキシラニル基である。
【００６６】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などが含有してもよい炭素原子の数は、前記の用語に先行する記号表示により示され、すなわち、Ｃ1~10アルキルは、前記アルキルは、１〜１０個の炭素を含有することができることを意味する（このアルキルに結合する、場合による置換基内の炭素原子はカウントされない）。
【００６７】
本明細書中の「炭素環」という用語は、飽和または不飽和のシクロアルカンまたはアレーン部分を指し、ここで、「シクロアルカン」および「アレーン」という用語は、本明細書中、上で定義された、それぞれ「シクロアルキル」および「アリール」置換基の親部分として定義される。
【００６８】
本明細書中の「ヘテロ環」という用語は、飽和または不飽和のヘテロシクロアルカンまたはヘテロアレーン部分を指し、「ヘテロシクロアルカン」および「ヘテロアレーン」という用語は、それぞれ、本明細書中、上で定義された「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」置換基の親部分として定義される。
【００６９】
拡張子「−イル」に対抗する「−イレン」、例えば「アルキル」に対立する「アルキレン」は、前記の例えば「アルキル」では、１つの単結合を介して１つの部分に結合されている一価の基であるのに対立して、前記の例えば「アルキレン」は、少なくとも１以上の二重結合または２つ以上の単結合を介して、１以上の他の部分に結合されている二価の（または多価の）部分であることを示している。したがって「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝の、飽和または不飽和のヒドロカルビレン部分を指し、「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つの炭素が、ヘテロ原子で置きかえられている、直鎖または分枝の、飽和または不飽和のヒドロカルビレン部分を指し、「アリーレン」という用語は、本明細書で用いる場合、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環からなってもよい炭素環式芳香族部分を指し、「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書で用いる場合、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環（これら環のうちの１つ中の少なくとも１個の炭素はヘテロ原子で置きかえられている）からなってもよい、炭素環式芳香族部分を指し、「シクロアルキレン」という用語は、本明細書で用いる場合、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環からなってもよい、飽和または不飽和の非芳香族環状のヒドロカルビレン部分を指し、「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書で用いる場合、１つの環または一緒に縮合した２つ以上の環（これら環のうちの１つ中の少なくとも１個の炭素はヘテロ原子で置きかえられている）からなってもよい、飽和または不飽和の非芳香族環状のヒドロカルビレン部分を指す。例示的二価部分として、１個の水素原子が除去されている、本明細書中、上の一価の基に対して与えられたような例が挙げられる。
【００７０】
「ポリアルキレン」、「ポリヘテロアルキレン」、「ポリアリーレン」、「ポリヘテロアリーレン」、「ポリシクロアルキレン」、「ポリヘテロシクロアルキレン」など中の接頭辞「ポリ」は、２つ以上のこのような「−イレン」部分、例えば、アルキレン部分が、一緒になって、隣接する部分に対して２つ以上の結合部位を含有する分枝または非分枝の多価部分を形成することを示す。同様に、例えばオリゴエチレングリコールなど中の接頭辞「オリゴ」は、２つ以上のエチレングリコール部分が一緒になって、分枝または非分枝の多価の部分を形成することを示す。接頭文字「オリゴ」と「ポリ」の間の差は、接頭辞「オリゴ」は、比較的小さい数の繰返し単位を意味するためにもっとも頻繁に使用されるが、接頭辞「ポリ」は、普通比較的大きな数の繰返し単位を指す。
【００７１】
本発明のある化合物は、キラル中心および／または二重結合を有し、および／または互変異性体またはアトロプ異性体を有していてもよい。任意の組成での、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、および２つ以上の異性体の幾何学混合物、ならびに個々の異性体（互変異性体およびアトロプ異性体を含む）が、本発明の範囲内で包含される。「異性体」という用語は、これが使用される時はいつでも、文脈において他に指示されていない限り、アトロプ異性体、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／または幾何学異性体またはこれら異性体のうちの２つ以上の混合物を指す。
【００７２】
「ペプチド模倣」という用語は、アミノ酸またはペプチドの一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、自然発生のアミノ酸またはペプチドと同様の形式で機能する基または部分を指す。したがって，ペプチド模倣は、アミノ酸模倣体またはペプチド模倣体である。
【００７３】
「非天然アミノ酸」という用語は、自然界に存在するアミノ酸のＤ立体異性体を表すことを意図する。
【００７４】
本明細書中の「結合」という用語は、２個の原子間の共有結合性連結を指し、単結合、二重結合、または三重結合を指すこともでき、または、共鳴構造が可能な場合、前記結合の結合順序は、これら共鳴構造のうちの２つ以上において異なってもよい。例えば、結合が芳香族環の一部である場合、結合は、１つの共鳴構造内の単結合および別の共鳴構造内の二重結合であってよい。「二重結合」または「三重結合」が２個の原子の間に存在することが提示された場合、この二重、または三重結合は局在型であってよいが、この二重のまたは三重結合は非局在化されていてもよく、これは、１つまたはいくらかの共鳴構造内でのみ、二重または三重結合が２個の原子間に実際に存在するのに対して、結合次数は、１以上の他の共鳴構造内で異なってもよいことを意味する。同時に、１つの共鳴構造内で単結合として記録された結合は、別の共鳴構造内で二重結合であってよい。
【００７５】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１以上の原子において、自然にない割合の原子のアイソトープを含有してもよい。本発明の化合物のすべての同位体の種類は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００７６】
「薬学的に活性な塩」という句は、本明細書で用いる場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の塩を指す。１以上の塩基性基、例えば、アミン基を含有する化合物に関しては、酸付加塩を形成することができる。１以上の酸性基、例えばカルボン酸基を含有する化合物に関しては、塩基付加塩を形成することができる。酸性と塩基性基の両方を含有する化合物に関しては、双性イオンを塩としてさらに得ることができる。本発明の化合物が複数の帯電した原子または基を含む場合、複数の（異なる）対イオンが存在してもよい。
【００７７】
「薬学的に許容される溶媒和物」という句は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例として、これらに限定されないが、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、および酢酸が挙げられる。溶媒和物として水について言及している場合、「水和物」という用語を使用することができる。
【００７８】
本明細書中以下の「複合体」という用語は、文脈において他に指示されていない限り、式（ＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその誘導体の複合体を指す。本明細書中以下の「リンカー試薬複合体」という用語は、文脈において他に指示されていない限り、式（ＩＶ）の化合物を指す。本明細書中の以下の「試剤」という用語は、文脈において他に指示されていない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）、または（ＩＩ’）の化合物を指す。
【００７９】
本明細書中の以下の「二官能性リンカー」という用語は、文脈において他に指示されていない限り、式（ＶＩＩＩ）の化合物を指す。「リンカー」という用語は、一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物内でＶ2をＺに連結する部分または式（ＩＶ）の化合物内でＺに結合されているプロ部分を指す。
【００８０】
ＤＮＡ結合またはＤＮＡアルキル化の部分などの部分の「コア部」または「コア部構造」という用語は、すべてのＲ置換基が前記部分を表す式から除去された場合、残っている構造を指す。
【００８１】
「標的化部分」という用語は、標的部位の位置でもしくは付近で、または標的細胞の上で、中で、または付近で、標的組織または器官（例えば、受容体、受容体複合体、基質、抗原の決定要因、または他の受容性部分、またはその性質による他の機序を介して、例えばＥＰＲ効果を介して標的部位を複合体の標的として設定することができるものなど）の中で（近接して）、特異的にまたは相対的に過剰に存在する部分を、特異的に結合する、または反応により結合させる、または複合体形成する任意の部分を指す。標的化部分の例として、これらに限定されないが、アプタマー、抗体もしくは抗体断片もしくは誘導体、ポリマー、デンドリマー、レクチン、生体応答修飾物質、酵素、ビタミン、増殖因子、ステロイド、糖残基、オリゴサッカライド残基、担体タンパク質、およびホルモン、またはその任意の組合せが挙げられる。
【００８２】
「化合物の薬理学的特性を改善する部分」という句は、本発明の化合物の薬理学的な特性（例えば、薬力学的、薬物動態学的、物理化学的、および生物薬剤学的特性）を、より良好な治療的効果が得られるように変化させる部分を指す。この部分は、例えば水溶性を増加させ、循環時間を増加させ、治療指数を増加させ、または免疫原性を減少させることができる。
【００８３】
「連結基」という用語は、前記化合物の１つの構造要素を、前記同じ化合物の１以上の他の構造要素に連結する化合物の構造要素を指す。
【００８４】
「分岐度を示す数」という句は、右角括弧の隣の下付き番号は、括弧内の部分のうちのいくつの単位が対応する左角括弧のすぐ左の部分にそれぞれ直接結合しているかを表すことを意味するために使用される。例えば、ｂが分岐度を示す数であるＡ−（Ｂ）bは、ｂの数の単位Ｂが、Ａにすべて直接結合していることを意味する。これは、ｂが２の場合、式は、Ｂ−Ａ−Ｂに変わることを意味する。
【００８５】
「重合度を示す数」という句は、右角括弧の隣の下付き番号は、括弧内の部分のうちのいくつの単位が互いに結合されているかを表すことを意味するために使用される。例えば、ｂが重合度を示す数であるＡ−（Ｂ）bは、ｂが２の場合、式がＡ−Ｂ−Ｂに変わることを意味する。
【００８６】
「単一放出スペーサー」という用語は、自己犠牲の際に１つの部分を放出することができる自己脱離スペーサーを指す。
【００８７】
「多重放出スペーサー」という用語は、（反復した）自己犠牲の際に．２つ以上の部分を放出することができる自己脱離スペーサーを指す。
【００８８】
「電子カスケードスペーサー」という用語は、１以上の１，２＋２ｎの電子のカスケード排除（ｎ≧１）を介して自己消失させてもよい、分枝または非分枝のいずれかの自己脱離スペーサーを指す。
【００８９】
「ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサー」という用語は、環状ウレア誘導体の形成下、環化プロセスを介して消失し得る自己脱離スペーサーを指す。
【００９０】
「スペーサー系」という用語は、一重の自己脱離スペーサー部分または一緒に結合した２つ以上の同一または異なる自己脱離スペーサー部分を指す。スペーサー系は、分枝または非分枝であってよく、ＺならびにＶ1および場合によってＬに対する１以上の結合部位を含有する。
【００９１】
この文書およびその請求項において、「含む（comprise）」、「有する（have）」、「含有する（contain）」などの動詞およびこれらの活用をこれらの非限定的な意味において使用することによって、「含まれた」、「有した」、または「含有した」事項は含まれるが、非特異的に述べられた事項は除外されないことを意味する。さらに、文脈において１つおよび１つのみのエレメントが存在することが明らかに要求されていない限り、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」によるエレメントの言及は、複数のエレメントの言及が存在するという可能性を排除しない。したがって不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は普通「少なくとも１つ」を意味する。
【００９２】
本明細書は、多くの実施形態を含む。具体的に述べられていない、および前記の述べられた実施形態の２つ以上の組合せから生じる実施形態もまた本発明に包含されることに注意されたい。
【００９３】
この説明および請求項全体に渡り、一般的構造において、構造要素を定義するために文字が使用される。これらの文字のいくつか、例えばＣ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｋ、Ｂ、Ｆ、Ｓ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｉ、およびＹなどは、原子を表していると間違われる可能性がある。混乱を回避するため、これらの文字が原子を表さない時にはいつでも、これらはボールド体の書体で与えられる。
【００９４】
ａ）名詞の列挙の最初にある、またはｂ）名詞の列挙の中央のどこかにある、このような名詞に対して、１以上の形容詞および／または形容詞句が存在し、ならびに前記名詞および形容詞が一緒に、「および（and）」もしくは「または（or）」という単語で先行される場合、この形容詞は、文脈において他に指示されていない限り、前記名詞ばかりでなく、これに続くすべての名詞に個別にかかる。これは、例えば、「場合によって置換されているＣ1~4アルキル、Ｃ1~4ヘテロアルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、またはＣ1~7ヘテロシクロアルキル」という句は、「場合によって置換されているＣ1~4アルキル、場合によって置換されているＣ1~4ヘテロアルキル、場合によって置換されているＣ3~7シクロアルキル、または場合によって置換されているＣ1~7ヘテロシクロアルキル」と読替えられるべきであり、「Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ヘテロアルキル、および場合によって置換されているＣ3~7シクロアルキル、Ｃ5~8アリール、またはＣ1~7ヘテロシクロアルキル」という句は、「Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4ヘテロアルキル、および場合によって置換されているＣ3~7シクロアルキル、場合によって置換されているＣ5~8アリール、または場合によって置換されているＣ1~7ヘテロシクロアルキル」と読替えられるべきであることを意味する。
【００９５】
この説明全体を通しておよび請求項において、分子構造またはその部分が図で描かれている。いつもの通り、このような図において、原子間の結合は、線で表され、ある場合には、立体配置を示すために、波線、太線、または破線またはくさび形線で表されている。波線で表される結合は、それが結合されているキラル中心において立体配置が特定されていないことを示す。１以上のこのような波線の結合を有する構造または下部構造は、実際に、各キラル中心がＲまたはＳ配置のいずれかを有することができる１組の（下部）構造を表す。普通、空間で終わる線（「結んでない」端）、すなわち、１つの終点において、別の線、またはこれに結合されている特定の原子を有していないものは、ＣＨ3基を表す。これは、本発明の化合物を表す図に対して当てはまる。本発明の化合物の構造要素を表すこれらの構造に対して、空間で終わる線は、化合物の別の構造要素の結合の位置を示し得る。これは、「結んでない」線に対して垂直の、および交叉する波線で示されている。
【００９６】
さらに、その構造または部分は、この構造は左から右へと解読されるという仮定の下で描かれており、これは、文脈において他に暗示されていない限り、例えば式（ＩＩＩ）の化合物の図において、Ｖ2（存在する場合）がこのような構造またはその部分の左側に位置し、Ｚが右側に位置することを意味する。
【００９７】
以下の略語が本明細書で使用され、示された定義を有する：Ａｃ：アセチル；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＩ：１，２，９，９ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ベンズ［ｅ］インドール−４−オン；Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；Ｃｉｔ：シトルリン；ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤｉＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＥＥＤＱ：２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＯＳｕ：ヒドロキシスクシンイミド；ＨＳＡ：ヒト血清アルブミン；ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトル法；ＭＯＭＣｌ：メチルクロロメチルエーテル；ＰＡＢＡ：ｐ−アミノベンジルアルコール；ＰＮＰＣｌ：ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート；ＲＴ：室温；ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー；ＴＣＥＰ：ＴＲＩＳ（２−カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｖａｌ：バリン。
【００９８】
試剤、リンカー試薬複合体、複合体および二官能性リンカー
本発明は、ＤＮＡアルキル化剤ＣＣ−１０６５の新規類似体に関する。本発明の試剤は、所望しない（細胞）増殖を特徴とする病気を治療するために使用されるものとする。例えば、本発明の試剤を使用して、腫瘍、がん、自己免疫性疾患、または感染症を治療することができる。
【００９９】
本発明の複合体は、一態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の標的化試剤が、複合体を、１以上の試剤へと変換できる、または１以上の前記試剤へと変換されるよう誘発させることができる特定の標的部位に適用することができると見なされる。本発明は、例えば物理化学的、生物薬剤学的、薬力学的、および／または薬物動態学的特性を強化するという目標で、複合体からの１以上の前記試剤の（非特異的）制御型放出において用途をさらに見出すことができる。
【０１００】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＤＮＡ結合部分中の、またはＤＮＡ結合またはＤＮＡアルキル化部分の置換基中の、選択された位置でヘテロ原子または極性基を好ましくは有する、デュオカルマイシン誘導体を表す。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の複合体である式（ＩＩＩ）の化合物は、従来の技術からの同様の化合物と比較して、インビボでより効果的であり、より良い特性、例えば両極性の増加および薬物放出の最適化などを有することが予想外にも見出された。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、上記実施形態のうちの１つによる式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体およびその誘導体に関する。このような複合体は、１以上のプロ部分を含有する。より特定の実施形態において、このような複合体は、循環において十分な安定性を有するが、効率的および選択的に活性化されることによって、標的部位で式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を放出し、適切な治療濃度域をもたらす。官能基部分と式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の間のリンカーの長さおよび性質は、重要な一因であることが判明した。本発明の一態様において、従来の技術からの同様の複合体のリンカー長より、リンカーのリンカー長が減少し、これがより良い効力をもたらす。別の態様において、リンカーは、より良い特性を有する自己脱離スペーサー系を含有し、これが、例えば自己脱離速度の最適化、薬物放出の最適化および／または両極性の増加をもたらす。さらに別の態様において、官能基部分と、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の間のリンカーは、複合体の薬物動態学的特性を改善するように設計されている、１以上の基を含有する。これらの基は、Ｌおよび／またはＹおよび／または式（ＩＩＩ）の化合物を構成している任意の他の部分に存在し得る。作用を受ける薬物動態学的特性として、例えば水溶性、多剤耐性、プラズマ安定性、タンパク質分解の不安定さ、吸収、分布、代謝、排出、および内面化などを挙げることができる。これら特性のいくつかは、インビボの挙動ばかりでなく、インビトロの挙動および式（ＩＩＩ）の化合物の調製中の挙動にも作用し得る。例えば、式（ＩＶ）の化合物の水溶性の増加は、このような化合物の、水性媒体中の官能基部分へのコンジュゲーションに有利に作用することができる。
【０１０２】
親剤、すなわち式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の循環における早まった放出は、望ましくないこともあるが、この場合、放出された化合物の比較的速い活性解除が、毒素副作用を減少させることもある。活性解除は、適切なＤＮＡアルキル化およびＤＮＡ結合部分を選択することによって調整することができる。活性解除は、ＤＮＡアルキル化単位のＤＮＡ結合単位からの酵素または加水分解的切断を含めた、いくつかの機序により生じ得る。
【０１０３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を用いた薬剤標的および制御型放出の用途を含めた、ドラッグデリバリー目的の用途に適している。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は、切断部位、自己脱離スペーサー系および２つの反応性部分を含有する新規の二官能性リンカーであって、これらのうちの１つが、治療的または診断的部分と反応することができ、他の部分が官能基の部分、例えば標的化部分などと反応することができる二官能性リンカーに関する。これら二官能性リンカーは、本発明の新規のリンカーエレメントを含有し、本発明の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の複合体または異なる治療的または診断的部分を有する同様の化合物を調製するために使用することができる。
【０１０５】
試剤
一態様において本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
0006009434.tif 000015
【０１０６】
または薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物
（式中、
ＤＢは、ＤＮＡ結合部分であり、
【化１５】
0006009434.tif 000016
【０１０７】
からなる群から選択され、
Ｒ1は、脱離基であり、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ12、およびＲ19は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒa、ＳＲa、Ｓ（Ｏ）Ｒa、Ｓ（Ｏ）2Ｒa、Ｓ（Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）Ｒa、ＯＳ（Ｏ）2Ｒa、ＯＳ（Ｏ）ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＲa、ＮＨＲa、Ｎ（Ｒa）Ｒb、+Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＳｉＲaＲbＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、ＯＣ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲb、およびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒcから選択され（ここで、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、
または、Ｒ3＋Ｒ3’および／もしくはＲ4＋Ｒ4’は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲ18、＝Ｃ（Ｒ18）Ｒ18’、および＝ＮＲ18から選択され、Ｒ18およびＲ18’は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルから選択され、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、およびＲ12のうちの２つ以上は、場合によって、１以上の結合により結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
Ｘ2は、Ｏ、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ14’）、およびＮＲ14’から選択され、Ｒ14およびＲ14’は、Ｒ7に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択されるか、またはＲ14’およびＲ7’、Ｒ7’およびＲ14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果は存在せず、
Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、およびＲ7’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒe、ＳＲe、Ｓ（Ｏ）Ｒe、Ｓ（Ｏ）2Ｒe、Ｓ（Ｏ）ＯＲe、Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、ＯＳ（Ｏ）Ｒe、ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、ＯＳ（Ｏ）ＯＲe、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、ＯＲe、ＮＨＲe、Ｎ（Ｒe）Ｒf、+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg、Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf）、ＳｉＲeＲfＲg、Ｃ（Ｏ）Ｒe、Ｃ（Ｏ）ＯＲe、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒe、ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf、Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒgおよび水溶性基から選択され（ここで、Ｒe、Ｒf、およびＲgは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1~15アルキル、Ｃ1~15ヘテロアルキル、Ｃ3~15シクロアルキル、Ｃ1~15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~15アリール、またはＣ1~15ヘテロアリールから選択され、（ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ13は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は、独立して、ＨおよびＣ1~3アルキルから選択される）、Ｒe、Ｒf、および／またはＲgにおける場合による置換基のうちの１以上は、場合によって水溶性基であり、２つ以上のＲe、Ｒf、およびＲgは、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成する）、
または、Ｒ5＋Ｒ5’および／もしくはＲ6＋Ｒ6’および／もしくはＲ7＋Ｒ7’は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲe3、＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4、および＝ＮＲe3から選択され、Ｒe3およびＲe4は、独立して、Ｈおよび場合によって置換されているＣ1~3アルキルから選択され、またはＲ5’＋Ｒ6’および／もしくはＲ6’＋Ｒ7’および／もしくはＲ7’＋Ｒ14’は、それぞれ、Ｒ5’およびＲ6’、ならびに／もしくはＲ6’およびＲ7’、ならびに／もしくはＲ7’およびＲ14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果は存在せず、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、およびＲ14’のうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ13から選択され、Ｒ13は、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~8アルキルまたはＣ1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ15）Ｒ15’、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｃ（Ｒ15’’）（Ｒ15’’’）−、−Ｎ（Ｒ15）−Ｎ（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｎ（Ｒ15’’）−、−Ｎ（Ｒ15’’）−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ15）（Ｒ15’）−、−Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ15’）−、＝Ｃ（Ｒ15）−Ｃ（Ｒ15’）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15’）−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ15’）＝、−Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ15）−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ＝、ＣＲ15、Ｎ、およびＮＲ15から選択され、またはＤＢ１およびＤＢ２において、−Ｘ3−は、−Ｘ3aおよびＸ3b−を表し、Ｘ3aは、Ｘ34に結合しており、二重結合がＸ34とＸ4の間に存在し、Ｘ3bは、Ｘ11に結合しており、Ｘ3aは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1~8アルキル、またはＣ1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
Ｘ4は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ16）Ｒ16’、ＮＲ16、Ｎ、およびＣＲ16から選択され、
Ｘ5は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ17）Ｒ17’、ＮＯＲ17、およびＮＲ17から選択され、Ｒ17およびＲ17’は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~8アルキルまたはＣ1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
Ｘ6は、ＣＲ11、ＣＲ11（Ｒ11’）、Ｎ、ＮＲ11、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ7は、ＣＲ8、ＣＲ8（Ｒ8’）、Ｎ、ＮＲ8、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ8は、ＣＲ9、ＣＲ9（Ｒ9’）、Ｎ、ＮＲ9、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ9は、ＣＲ10、ＣＲ10（Ｒ10’）、Ｎ、ＮＲ10、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ10は、ＣＲ20、ＣＲ20（Ｒ20’）、Ｎ、ＮＲ20、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ11は、Ｃ、ＣＲ21、およびＮから選択され、またはＸ11−Ｘ3bは、ＣＲ21、ＣＲ21（Ｒ21’）、Ｎ、ＮＲ21、Ｏ、およびＳから選択され、
Ｘ12は、Ｃ、ＣＲ22、およびＮから選択され、
Ｘ6*、Ｘ7*、Ｘ8*、Ｘ9*、Ｘ10*、およびＸ11*は、それぞれＸ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、およびＸ11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択され、
Ｘ34は、Ｃ、ＣＲ23、およびＮから選択され、
ＤＢ６およびＤＢ７におけるＸ11*の環Ｂ原子は環Ａの環原子に、ＤＢ６およびＤＢ７において環Ａと環Ｂとが単結合を介して直接結合されるように結合しており、
【化１６】
0006009434.tif 000017
【０１０８】
は、示された結合が、単結合であっても、非集積の、場合によって非局在化された二重結合であってよいことを意味し、
Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒh、ＳＲh、Ｓ（Ｏ）Ｒh、Ｓ（Ｏ）2Ｒh、Ｓ（Ｏ）ＯＲh、Ｓ（Ｏ）2ＯＲh、ＯＳ（Ｏ）Ｒh、ＯＳ（Ｏ）2Ｒh、ＯＳ（Ｏ）ＯＲh、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh、ＯＲh、ＮＨＲh、Ｎ（Ｒh）Ｒi、+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj、Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi）、ＳｉＲhＲiＲj、Ｃ（Ｏ）Ｒh、Ｃ（Ｏ）ＯＲh、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、ＯＣ（Ｏ）Ｒh、ＯＣ（Ｏ）ＯＲh、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi、Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒjおよび水溶性基から選択され（ここで、Ｒh、Ｒi、およびＲjは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されている（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、Ｃ1~15アルキル、Ｃ1~15ヘテロアルキル、Ｃ3~15シクロアルキル、Ｃ1~15ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~15アリール、またはＣ1~15ヘテロアリールから選択され、Ｒh、Ｒi、および／またはＲjにおける場合による置換基のうちの１以上は、場合によって水溶性基であり、Ｒh、Ｒi、およびＲjのうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成する）、
または、Ｒ8＋Ｒ8’および／もしくはＲ9＋Ｒ9’および／もしくはＲ10＋Ｒ10’および／もしくはＲ11＋Ｒ11’および／もしくはＲ15＋Ｒ15’および／もしくはＲ15’’＋Ｒ15’’’および／もしくはＲ16＋Ｒ16’および／もしくはＲ20＋Ｒ20’および／もしくはＲ21＋Ｒ21’は、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＲh1、＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2、および＝ＮＲh1から選択され、Ｒh1およびＲh2は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルから選択され、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの２つ以上は、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成し、
Ｒ8bおよびＲ9bは、独立して選択され、これらがあらゆる他の置換基と結合していなくてもよいこと以外は、Ｒ8と同じ意味を有し、
Ｒ4およびＲ4’のうちの１つならびにＲ16およびＲ16’のうちの１つは、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ3、およびＲ3’のうちの１つならびにＲ5およびＲ5’のうちの１つは、１以上の結合により場合によって結合して、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成してもよく、
ａおよびｂは、独立して、０および１から選択される）
を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物：
【化１７】
0006009434.tif 000018
【０１１０】
（式中、すべての置換基は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に対して記載した同じ意味を有する）
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、Ｈ−Ｒ1の同時排除と共に、インビボで、それぞれ（Ｉ’）および（ＩＩ’）へと変換されると言われている。
【０１１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物であって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の転位と付随するＨ−Ｒ1の排除を介して形成され得るシクロプロピル基を含む前記化合物に関する。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその部分に対するすべての実施形態はまた、文脈において他に指示されていない限り、式（Ｉ’）もしくは（ＩＩ’）の化合物またはその部分に対しても有効である。
【０１１２】
より特定の実施形態において、本発明は、本明細書中、上に記載されている、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する：
ａ）ＤＢ部分は、ＤＡ１、ＤＡ２、ＤＡ１’、またはＤＡ２’部分を含まず、
ｂ）ＤＢ１における環Ｂはヘテロ環であり、
ｃ）ＤＢ１におけるＸ3が−Ｘ3aおよびＸ3b−を表し、環Ｂが芳香族である場合、前記環Ｂ上の２つの近接する置換基は結合して、前記環Ｂに縮合した、場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成し、
ｄ）ＤＢ２におけるＸ3が、−Ｘ3aおよびＸ3b−を表し、環Ｂが芳香族である場合、前記環Ｂ上の２つの近接する置換基は、結合して、前記環Ｂに縮合した、場合によって置換されているヘテロ環、前記環Ｂに縮合した、場合によって置換されている非芳香族炭素環、または前記環Ｂに縮合し、結合している少なくとも１つの置換基がヒドロキシ基、第１級アミノ基、または第２級アミノ基を含む（第１級または第２級アミンは、芳香族環系内の環原子でもアミドの一部でもない）置換された芳香族炭素環を形成し、
ｅ）ＤＢ２における環Ａが６員の芳香族環の場合、環Ｂ上の置換基は結合せず、環Ｂに縮合した環を形成することはなく、
ｆ）ＤＢ８における環Ａ上の２つの近接する置換基は、結合して、場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成し、この環は、前記環Ａと縮合することによって、二環式部分（この部分には、これ以上の環は縮合されない）を形成し、
ｇ）前記環Ａに縮合した任意の環と一緒に、ＤＢ９における環Ａは、少なくとも２個の環ヘテロ原子を含有する。
【０１１３】
さらなるより特定の実施形態では、本発明は、本明細書中、上に記載されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、ここで、置換基Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（式中、ｆｆは、１〜１０００から選択され、各Ｘ14は、独立して、
【化１８】
0006009434.tif 000019
【０１１４】
から選択され、この部分は、直接結合または部分のいずれかを介して前記置換基の結合部位に結合しており、前記同じ置換基の一部であり、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸、または少なくとも１つの天然アミノ酸を含有するペプチドを含まない）を含有し、ＤＢ１における環Ｂがすべて炭素の環であり、Ｘ3がＯまたはＮＲ15であり、Ｘ4がＣＨであり、Ｘ34がＣであり、式（Ｉ）または（ＩＩ）の前記化合物の中に１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分しか存在せず、前記部分がＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、またはＲ15の一部である場合、ｂ＝１およびｆｆ≧５である。
【０１１５】
ｆｆが１０００より大きな式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその複合体は、本発明に包含される。
【０１１６】
さらなるより特定の実施形態では、本発明は、本明細書中、上に記載されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関し、置換基Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、トリアゾール部分を含有する。
【０１１７】
この全体の文書において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物について言及する場合、（Ｉ’）および（ＩＩ’）に存在しない（Ｉ）および（ＩＩ）の構造部分が関与していない限り、または文脈において他に指示されてない限り、これはそれぞれ式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物への言及を含むことを理解されたい。同様に、構造的部分（断片）、リンカー試薬複合体、または式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から導かれる複合体について言及する場合、これは、（Ｉ’）および（ＩＩ’）に存在しない（Ｉ）および（ＩＩ）の構造部分が関与していない限り、または文脈において他に指示されてない限り、同様の構造的部分（断片）、リンカー試薬複合体、またはそれぞれ式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物から導かれる複合体への言及を含む。
【０１１８】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または断片、誘導体、またはその複合体に対する基準が作られ、Ｒ2’またはＲ12の範囲が特定された場合、本明細書は、式（ＩＩ）の化合物内にはＲ2’およびＲ12が存在しないので、式（Ｉ）の化合物のみに作用するということも理解されたい。したがって、本文書において「Ｒ2’」または「Ｒ12」を読み取る時にはいつでも、それぞれ「Ｒ2’（存在する場合）」または「Ｒ12（存在する場合）」と読み取ることができる。これは、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの断片、リンカー試薬複合体、および複合体の中に存在してもしなくてもよい（他の）置換基に対しても有効である。
【０１１９】
本発明は、エナンチオマー的に純粋なおよび／またはジアステレオマー的に純粋な式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、ならびに式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物に関することをさらに理解されたい。
【０１２０】
置換基の作用ならびに本文書内に与えられた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物中のリンカー、ＤＮＡアルキル化単位およびＤＮＡ結合単位、これらのシクロプロピル含有類似体、およびこれらの複合体およびリンカー試薬複合体の作用についての検討材料は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、これらのシクロプロピルを含有する類似体、およびこれらのリンカー試薬複合体および複合体に対する特定の作用メカニズムに同意することなしに提示される。
【０１２１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、本明細書中、上の図に示されたＤＮＡ結合単位（ＤＢ１−ＤＢ９）およびＤＮＡアルキル化単位（ＤＡ１、ＤＡ２、ＤＡ１’、またはＤＡ２’）を構築すると見なすことができる。
【０１２２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のＤＮＡアルキル化単位は、アルキル化部位を含有すると見なされる。ＤＮＡのアルキル化は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の中でＲ1を有する炭素の上、または前記化合物の、シクロプロピル含有類似体中の同じ炭素上へのＤＮＡの攻撃を介して引き起こすことができる。
【０１２３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のＤＮＡ結合単位は、これら化合物のＤＮＡへの効率的結合を援助すると見なされる。これは、例えばアミド結合を介してＤＮＡアルキル化部分と結合してもよい。したがって一実施形態では、Ｘ5はＯである。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１２５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の中でＲ1は脱離基である。
【０１２６】
一実施形態において、脱離基Ｒ1は、ハロゲン、アジド（Ｎ3）、カルボキシラート［ＯＣ（Ｏ）Ｒn］、炭酸［ＯＣ（Ｏ）ＯＲn］、カルバメート［ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒn）Ｒn1］、+Ｎ（Ｒn）（Ｒn1）Ｒn2、Ｓ（Ｏ）2Ｒo、およびＯＳ（Ｏ）2Ｒoから選択され、ここで、Ｒn、Ｒn1、Ｒn2、およびＲoは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ5~10アリール、またはＣ1~10ヘテロアリールから選択される。場合による置換基は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分であってよい。Ｒ1基が、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分、すなわちＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含む場合、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体は、より良い物理化学的、生物薬剤学的、薬力学的、および／または薬物動態学的な特性（本明細書中で上に示された通り）を示すことができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中の他の位置でのオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分の存在に対して有効となり得る。しかし、さらに、比較的に大きなサイズのＲ1置換基は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体の非特異的アルキル化を減少させることができる。さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物へと再配列される際に、Ｒ1基は消失することになる。これは、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の細胞毒性能力に対して悪影響を及ぼす可能性がないことを意味する。
【０１２７】
一実施形態においてＲ1は、ハロゲンおよびＯＳ（Ｏ）2Ｒoから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中の脱離基Ｒ1はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ1は、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）から選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ1はクロロ（Ｃｌ）である。さらに別の実施形態において、Ｒ1はブロモ（Ｂｒ）である。さらに別の実施形態において、Ｒ1はＯＳ（Ｏ）2Ｒoである。さらに別の実施形態において、Ｒ1はＯＳ（Ｏ）2Ｒoであり、Ｒoは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。さらに別の実施形態において、Ｒ1は、ＯＳ（Ｏ）2ＣＦ3、ＯＳ（Ｏ）2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、およびＯＳ（Ｏ）2ＣＨ3から選択される。
【０１２８】
脱離基Ｒ1を変化させることによって、セコ試剤のアルキル化の活性を調整し、セコ試剤の、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）のシクロプロピル含有試剤への変換速度に作用することができる。Ｒ1の脱離能力が過剰に優れている場合、この試剤は例えば、複合体の中で依然として結合したままアルキル化することができる場合があるので、これにより、セコ試剤が、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の複合体の細胞毒性指数および治療指数が低減する可能性のある、非特異的アルキル化剤となってしまう原因となり得る。他方では、Ｒ1が過剰に不良の脱離基の場合、このセコ試剤は、閉鎖しないことによって、活性のある種であると考えられているが、その細胞毒性および細胞毒性指数を減少させる可能性のあるシクロプロピル含有試剤を形成し得る。したがって、一実施形態において、アルキル化部位のＳｗａｉｎ−Ｓｃｏｔｔパラメータsは、０．３より大きい。他の実施形態では、Ｓｗａｉｎ−Ｓｃｏｔｔパラメータsは、０．５または０．７または１．０より大きい。
【０１２９】
Ｒ1のサイズは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体の非ＤＮＡアルキル化速度に作用し得る。Ｒ1が比較的かさ高い基の場合、Ｒ1を有する炭素はいくらか遮蔽されるので、非特異的アルキル化が減少し得る。
【０１３０】
セコ試剤およびこれらのシクロプロピル含有誘導体のアルキル化活性を調整するための別の手段は、存在するＲ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ12、Ｒ16、およびＲ16’のうちの少なくとも１つを水素以外とするように選択することによって、脱離基Ｒ1が結合する、または求核攻撃がその上で生じる可能性のある炭素をいくらか遮蔽することであってよい。前記炭素の遮蔽により、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、これらのシクロプロピル含有類似体、ならびにこれらの複合体による非特異的アルキル化を減少させることができる。ステル酸妨害の導入もまたＤＮＡアルキル化速度に作用し得るが、非特異的アルキル化は、ＤＮＡアルキル化よりも比較的多くの作用を受け得ると仮定することが妥当であってよい。これは、恐らく、試剤がＤＮＡのマイナーグルーブに結合して、求核攻撃に対して理想的に配置された後で後者が生じるからである。式（ＩＩ）の化合物の中でＲ1を有する炭素は第２級の炭素原子（Ｒ2がＨの場合）であるが、これは、Ｒ2およびＲ2’が両方ともＨの場合、式（Ｉ）の化合物中のＲ1を有する炭素と比較して、すでにいくらか遮蔽されている。この点において、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ2’が水素以外の式（Ｉ）の化合物と比較することができる。しかし、さらなる遮蔽は、存在するＲ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ16、およびＲ16’のうちの１以上を水素以外とするように選択することによって、遂行することができる。
【０１３１】
一実施形態においてＲ2およびＲ2’は両方とも水素である。別の実施形態において、Ｒ2’は水素であり、Ｒ2は水素ではない。別の実施形態において、Ｒ2は、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒa、ＳＲa、Ｓ（Ｏ）Ｒa、Ｓ（Ｏ）2Ｒa、Ｓ（Ｏ）ＯＲa、Ｓ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）Ｒa、ＯＳ（Ｏ）2Ｒa、ＯＳ（Ｏ）ＯＲa、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa、ＯＲa、Ｎ（Ｒa）Ｒb、+Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb）、ＳｉＲaＲbＲc、Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＯＲa、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、ＯＣ（Ｏ）Ｒa、ＯＣ（Ｏ）ＯＲa、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲb、およびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒc（式中、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）から選択される。
【０１３２】
一実施形態においてＲ2は、場合によって置換されているＣ1~3アルキルおよびＣ1~3ヘテロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ2は場合によって置換されているＣ1~3アルキルである。別の実施形態において、Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。別の実施形態において、Ｒ2はメチルである。
【０１３３】
さらに別の実施形態において、Ｒ2およびＲ2’は両方とも水素以外である。一実施形態において、Ｒ2およびＲ2’は両方ともメチルである。
【０１３４】
代わりに、または同時に、Ｒ1を有する炭素のステル酸遮蔽は、存在するＲ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ12、Ｒ16、およびＲ16’のうちの１以上を水素以外とするように選択することによって導入することができる。一実施形態において、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、およびＲ4’はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ3およびＲ3’は両方ともＨである。別の実施形態において、Ｒ4およびＲ4’は両方ともＨである。別の実施形態において、Ｒ3およびＲ3’のうちの一方は、Ｃ1~3アルキルであり、他方はＨである。別の実施形態において、Ｒ4およびＲ4’のうちの一方はＣ1~3アルキルであり、他方はＨである。別の実施形態において、Ｒ3およびＲ3’のうちの１つは、Ｃ1~3アルキルであり、Ｒ4およびＲ4’のうちの１つはＣ1~3アルキルである一方で、その他はＨである。別の実施形態において、Ｒ3およびＲ3’は両方とも独立してＣ1~3アルキルである。別の実施形態において、Ｒ4およびＲ4’は両方とも独立してＣ1~3アルキルである。別の実施形態において、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、およびＲ4’のうちの１つはメチルである。別の実施形態において、Ｒ4およびＲ4’のうちの１つはメチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ4およびＲ4’は両方ともメチルである。さらに他の実施形態において，Ｒ4およびＲ4’のうちの１つまたは両方はフルオロである。
【０１３５】
一実施形態においてＲ12はＨである。別の実施形態において、Ｒ12はＣ1~3アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ12はメチルまたはエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ12は、Ｃ（Ｒ2’）（Ｒ2）Ｒ1に等しく、これは、Ｒ12を有する炭素は、２つの同質の基を有することを意味する。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ16およびＲ16’は両方ともＨである。別の実施形態において、Ｒ16はＨである。他の実施形態では、Ｒ16はフルオロ（Ｆ）またはメチルまたはエチルである。
【０１３７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそのシクロプロピル含有類似体のアルキル化活性はまた、Ｘ1の性質により作用され得る。Ｘ1の性質は、セコ試剤の環が、シクロプロピル類似体に対して閉鎖する速度および条件、ならびに／またはシクロプロピル環が求核攻撃（ＤＮＡによる）により開環する速度に作用することができ、したがってアルキル化挙動に作用できる。一実施形態においてＸ1はＯである。別の実施形態において、Ｘ1はＮＲ13である。
【０１３８】
置換基Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、およびＸ2ならびにＸ1を有する環の左側に結合されている環のサイズは、例えば、それぞれ独立してまたは２つ以上が一緒になって、試剤の薬理学的な特性に作用し得る。例えば、水溶性に作用し、凝集挙動に作用し、ＤＮＡアルキル化プロセスに作用し、および／またはＤＮＡ結合強度に作用し得る。さらに、特にＲ5およびＲ5’、ならびにある程度にはＲ6ならびにＲ6’も、求核の攻撃がその上で生じるべき炭素の遮蔽の程度に作用することもある。
【０１３９】
Ｒ5およびＲ5’は、両方ともＨであってよく、またはＲ5’は存在しない一方で、Ｒ5はＨであってよい。別の実施形態において、Ｒ5およびＲ5’のうちの少なくとも１つは、水素でもなく、不存でもない。別の実施形態において、Ｒ5は水素でない。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ5は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒe2、ＳＲe2、Ｓ（Ｏ）Ｒe2、Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、Ｓ（Ｏ）ＯＲe2、Ｓ（Ｏ）2ＯＲe2、ＯＳ（Ｏ）Ｒe2、ＯＳ（Ｏ）2Ｒe2、ＯＳ（Ｏ）ＯＲe2、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe2、ＯＲe2、ＮＨＲe2、Ｎ（Ｒe2）Ｒf2、+Ｎ（Ｒe2）（Ｒf2）Ｒg2、Ｐ（Ｏ）（ＯＲe2）（ＯＲf2）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe2）（ＯＲf2）、ＳｉＲe2Ｒf2Ｒg2、Ｃ（Ｏ）Ｒe2、Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe2）Ｒf2、ＯＣ（Ｏ）Ｒe2、ＯＣ（Ｏ）ＯＲe2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe2）Ｒf2、Ｎ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）Ｒf2、Ｎ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）ＯＲf2、およびＮ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf2）Ｒg2（式中、Ｒe2、Ｒf2、およびＲg2は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキル、Ｃ1~3ヘテロアルキル、Ｃ3シクロアルキル、またはＣ1~3ヘテロシクロアルキルから選択され、１以上の結合を場合によって受けている、Ｒe2、Ｒf2、およびＲg2のうちの２つ以上は、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成する）から選択される。
【０１４１】
別の実施形態において、Ｒ5は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｎ3、ＮＯ2、ＮＯ、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒe2、ＳＲe2、Ｓ（Ｏ）Ｒe2、Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、Ｓ（Ｏ）ＯＲe2、Ｓ（Ｏ）2ＯＲe2、ＯＳ（Ｏ）Ｒe2、ＯＳ（Ｏ）2Ｒe2、ＯＳ（Ｏ）ＯＲe2、ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe2、ＯＲe2、ＮＨＲe2、Ｎ（Ｒe2）Ｒf2、+Ｎ（Ｒe2）（Ｒf2）Ｒg2、Ｐ（Ｏ）（ＯＲe2）（ＯＲf2）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe2）（ＯＲf2）、ＳｉＲe2Ｒf2Ｒg2、Ｃ（Ｏ）Ｒe2、Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe2）Ｒf2、ＯＣ（Ｏ）Ｒe2、ＯＣ（Ｏ）ＯＲe2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe2）Ｒf2、Ｎ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）Ｒf2、Ｎ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）ＯＲf2、およびＮ（Ｒe2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf2）Ｒg2（式中、Ｒe2、Ｒf2、およびＲg2は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキル、Ｃ1~3ヘテロアルキル、Ｃ3シクロアルキル、またはＣ1~3ヘテロシクロアルキルから選択され、１以上の結合を場合によって受けている、Ｒe2、Ｒf2、およびＲg2のうちの２つ以上が、１以上の場合によって置換されている炭素環および／またはヘテロ環を形成するが、ただし、Ｒ5がＲe2の場合、Ｒe2はＨでないものとする）から選択される。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ5は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~3アルキル）アミノ、Ｃ1~3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1~3アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1~3アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1~3アルキルオキシ、Ｃ1~3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~3アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1~3アルキルアミノカルボニルオキシ、またはＣ1~3アルキルから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ5は場合によって置換されている直鎖Ｃ1~3アルキルである。別の実施形態において、Ｒ5は、無置換の直鎖Ｃ1~3アルキルである。別の実施形態において、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ニトロ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ（ＮＨ2）、メチルアミノ、ホルミル、ヒドロキシメチル、およびジメチルアミノから選択される。別の実施形態において、Ｒ5はメチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。別の実施形態において、Ｒ5はメチルである。他の実施形態では、Ｒ5はエチルまたはメトキシまたはエトキシである。
【０１４３】
Ｒ6およびＲ6’は両方とも水素であってよく、またはＲ6’が存在しない一方で、Ｒ6は水素であってよい。別の実施形態において、Ｒ6およびＲ6’のうちの少なくとも１つは、水素でも不在でもない。別の実施形態において、Ｒ6は水素ではない。
【０１４４】
Ｒ5およびＲ6は、結合して、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、場合によって置換されている５または６員の環を形成することができる。この環は、例えばジヒドロピロール、ジヒドロフラン、シクロペンテン、１，３−ジオキソレン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、シクロペンタン、または１，３−ジオキソラン部分であってよい。
【０１４５】
置換基Ｒ16およびＲ16’は、その上で求核攻撃も生じ得る炭素の遮蔽の程度に作用し得る。一実施形態においてＸ4はＣＲ16である。さらなる実施形態では、Ｒ16は水素である。さらに別の実施形態において、Ｒ16はＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ16はメチルまたはエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ16はメチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ16はフルオロである。
【０１４６】
Ｒ14およびＲ14’は、Ｘ1の遮蔽の程度に作用し得るか、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物がＸ1を介して結合されている複合体またはリンカー試薬複合体の一部である場合、これらは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、プロ部分の間の連結の遮蔽の程度に作用し得る。この連結の安定性を増加させるため、Ｒ14は、水素以外とするように選択され得る。一実施形態においてＲ14は水素である。別の実施形態において、Ｒ14はメチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ14はクロロまたはエチルまたはイソプロピルである。さらに別の実施形態において、Ｒ5およびＲ14は同じであり、水素ではない。例えば、Ｒ5およびＲ14は両方ともメチルであってよい。
【０１４７】
一実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ12、Ｒ16、およびＲ16’はそれぞれ水素である。別の実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ12、Ｒ16、およびＲ16’はそれぞれ水素である。さらに別の実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ16、Ｒ16’、およびＲ19はそれぞれ水素である。さらに別の実施形態において、存在するＲ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ16、Ｒ16’、およびＲ19は、それぞれ水素である。
【０１４８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のアルキル化速度および効率は、いくつかの方式で場合によって調整され得るが、本発明の一態様において、これは、式（Ｉ）の化合物に対して、存在するＲ2、Ｒ2’、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ12、Ｒ16、およびＲ16’のうちの１以上を水素以外とするように、および式（ＩＩ）の化合物に対して、存在するＲ2、Ｒ3、Ｒ3’、Ｒ4、Ｒ4’、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ16、およびＲ16’のうちの１以上を水素以外とするように選択することによって、ステル酸の遮蔽を導入して達成することができる。しかし、特にこれらの置換基のうちの複数が水素以外の場合、これが、ＤＮＡアルキル化に悪影響を及ぼす恐れがあるので、置換基は、過剰なステル酸妨害を起こすべきではない。さらにこれは、ＤＮＡのマイナーグルーブにおける結合の効率を下げるので、合成の問題を引き起こす可能性もある。
【０１４９】
本発明の一態様において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分（式中、ｆｆは１〜１０００から選択され、各Ｘ14は、独立して
【化１９】
0006009434.tif 000020
【０１５０】
から選択される）を含有する。
【０１５１】
この部分は、直接的結合を介して、または前記同じＲ基の一部であり、ジスルフィド、ヒドラゾン、ヒドラジド、エステル、天然アミノ酸、もしくは少なくとも１つの天然アミノ酸を含有するペプチドを含まない連結単位を介して、ＤＮＡアルキル化部分またはＤＮＡ結合部分のコア部に結合されなければならない。前記連結単位は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のインビボでの投与から２４時間内に、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、およびもっとも好ましくは５％未満切断されるべきである。
【０１５２】
Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分は、例えば以下となるよう選択され得る：
【化２０】
0006009434.tif 000021
【０１５３】
（式中、ｆｆは１〜１０００から選択される）。より特定の実施形態において、ｆｆは、１〜１００または１〜１０から選択される。他の実施形態では、ｆｆは、１または２または３または４となるように選択される。別の実施形態において、ｆｆは３または４である。
【０１５４】
オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分またはその誘導体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のコア部構造への連結単位を介して結合される。このような連結単位は、単結合であってよく、この場合オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体は、コア部構造に、例えばアミン、エーテル、または硫化物結合などを介して結合されている。代わりに、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分またはその誘導体は、例えばカルバメート、炭酸、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分、またはこれらの任意の組合せを介してコア部構造に結合されていてもよい。一実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、
【化２１】
0006009434.tif 000022
【０１５５】
（式中、ｈｈは１〜１０００から選択され、Ｘ15はＳおよびＮＲ32から選択され、各Ｘ16は、独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ34から選択され、Ｒ30は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、またはＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ32、Ｒ33、およびＲ34は、独立して、ＨおよびＣ1~3アルキルから選択され、ならびにＲ31は、Ｒ7に対して定義された同じ意味を有する）から選択される。Ｒ30は、例えば、Ｈ、メチル、エチル、メトキシメチル、ｐ−アミノベンゾイル、およびｐ−アミノアニリノカルボニルから選択することができる。
【０１５６】
さらなる実施形態では、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、
【化２２】
0006009434.tif 000023
【０１５７】
から選択される。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ1は、
【化２３】
0006009434.tif 000024
【０１５９】
から選択される。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。別の実施形態において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。さらに別の実施形態において、Ｒ6およびＲ7のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。さらに別の実施形態において、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。さらに別の実施形態において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。さらに別の実施形態において、Ｒ8およびＲ9のうちの少なくとも１つは、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。さらに別の実施形態において、少なくともＲ1は、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。
【０１６１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はまた、２つ以上のＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有することもできる。一実施形態において式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、２つの別々のＲ基の一部である、２つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分を含有する。２つ以上のＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の中で離れた位置に置くことが有利となり得る。これにより、比較的に疎水性のコア部をより効率的に遮蔽することができるためである。
【０１６２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、１以上のオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を含有することができる。このような部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水溶性および凝集挙動を改善することができ、両極性の増加のため、多剤耐性のある標的に対する活性を増加させることができる。このような部分を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が複合体に組み込まれた場合、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分は、プロ部分と式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残りの部分の間に位置することもあり、またはプロ部分の結合部位に対していくらか反対の位置に位置し、したがって、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の残りの部分がプロ部分とオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分の間に配置されることもある。後者は複合体の水溶性についてより有利となり得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの複合体のより良い水溶性は、例えば凝集体形成の減少により、複合体合成中のより良い収率および純度をもたらすことができる。さらに、凝集傾向の減少およびより高い純度の複合体は、例えば複合体投与後の副作用の低下につながり得る。さらに、複合体中の１以上のオリゴエチレングリコールおよび／またはポリエチレングリコール部分の存在は、腎臓または肝臓を介した複合体の排出を減少させ、これによって、体内の循環時間を増加させることができる。
【０１６３】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、１以上のトリアゾール環を含有し得る。最終的に１，２，３−トリアゾール環に結合し得る２つの部分は、アルキンとアジド部分の間の穏やかなおよび効率的環化結合反応を用いて、前記トリアゾール環を介して互いに結合されることができるので、１，２，３−トリアゾール環の組込みは合成の利点をもたらすことができる。この環化結合反応に対する条件は、極めて穏やかで、ほとんどすべての官能基と相容性があるので、この反応は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、そのリンカー試薬複合体、または複合体へと向かう合成経路の最終段階のうちの１つで実施することができ、したがってＳＡＲ（構造活性関係）試験のための、一連の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの複合体の容易な生成を可能にする。
【０１６４】
好ましくは、トリアゾール部分は、これが化合物のＤＮＡへの結合に貢献できるように、ＤＮＡアルキル化単位またはＤＮＡ結合単位内に位置する。ＤＮＡ結合またはＤＮＡアルキル化単位に結合されている、さらなるＤＮＡ結合部分、例えばインドールまたはベンゾフラン部分などは、増強したＤＮＡ結合を介して化合物の効力を増加させることができると言われている。しかしこれらのさらなる芳香族部分は、薬理学的特性、例えば水溶性などに対して悪影響をもたらすこともある。芳香族基であるトリアゾールはまた、ＤＮＡへの結合を強化することができ、したがって化合物の細胞毒性効力を増加させることができるが、他の芳香族部分、例えばフェニル環などより極性があるので、薬理学的な特性に対する悪影響はあまり顕著でない可能性がある。
【０１６５】
一実施形態において本発明は、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つがトリアゾール部分を含有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、トリアゾール部分を含有する。別の実施形態において、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10のうちの少なくとも１つは、トリアゾール部分を含有する。別の実施形態において、Ｒ8およびＲ9のうちの少なくとも１つは、トリアゾール部分を含有する。さらに別の実施形態において、少なくともＲ8は、トリアゾール部分を含有する。
【０１６７】
別の実施形態において、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、およびＲ14’のうちの少なくとも１つは、トリアゾール部分を含有する。別の実施形態において、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、およびＲ7’のうちの少なくとも１つは、トリアゾール部分を含有する。さらに別の実施形態において、Ｒ1は、トリアゾール部分を含有する。
【０１６８】
最適なＤＮＡ結合作用に対して、トリアゾール部分は、ＤＮＡ結合またはＤＮＡアルキル化単位のコア部と結合している、または近接近しているトリアゾール部分を保つリンカーを介して結合されていてもよい。リンカーは、例えば、単結合、−Ｎ（Ｒ35）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ35）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ35）（Ｒ36）−、−Ｃ（Ｒ35）＝Ｃ（Ｒ36）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ35）−であってよく、Ｒ35およびＲ36は、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~4アルキルまたはＣ1~4ヘテロアルキルから選択されるか、またはＤＮＡ結合単位またはＤＮＡアルキル化単位のコア部と、トリアゾール環の間に４個より多い結合原子（例えば、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）−部分は、２つの結合原子：ＮおよびＣを有する）を有していない、任意の他の場合によって置換されている小さいリンカーであってよい。
【０１６９】
トリアゾール環は、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールであってよい。一実施形態において、トリアゾール環は１，２，３−トリアゾールである。別の実施形態において、トリアゾールは１，２，４−トリアゾールである。１，２，３−トリアゾール環は、４，５−、１，５−、または１，４−二置換されていてもよい。１，２，３−トリアゾール環が１，４−置換される場合、これは１，２，３−トリアゾール環を含有する置換基は、拡張された形態を有することを意味する。１，２，３−トリアゾール環が４，５−または１，５−置換される場合、１，２，３−トリアゾール環は回旋のようなものを実際に形成し、互いに近接近してトリアゾール上に２つの置換基を置く。トリアゾール環はまた、置換基の終わりに位置してもよく、この場合、トリアゾール環は一置換のみとなる。この場合の置換はＮ−１またはＣ−４で生じ得る。１，２，４−トリアゾールは、１，３−、１，５−、または３，５−二置換であってよい。１，５−二置換の１，２，４−トリアゾールでは、トリアゾール上の両置換基が互いに近接近しているのに対して、１，３−または３，５−二置換の１，２，４−トリアゾールを含有する置換基は、拡張した形態を有する。トリアゾール環はまた三置換であってもよい。
【０１７０】
一態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中のＲ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは、
【化２４】
0006009434.tif 000025
【０１７１】
（式中、Ｘ18およびＸ19は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ25、Ｈ2、およびＣ（Ｒ25）Ｒ26から選択され、Ｒ25およびＲ26は、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択され、Ｒ24は、Ｒ8と同じ意味を有し、独立して選択される）である。
【０１７２】
Ｒ24は、例えば、Ｈおよび
【化２５】
0006009434.tif 000026
【０１７３】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化２６】
0006009434.tif 000027
【０１７４】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（式中、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ
【化２７】
0006009434.tif 000028
【０１７５】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択することができる。
【０１７６】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうちの少なくとも１つまたはＲ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のうちの少なくとも１つまたはＲ6およびＲ7のうちの少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうちの少なくとも１つまたは少なくともＲ8、または少なくともＲ6、または少なくともＲ7は、
【化２８】
0006009434.tif 000029
【０１７７】
（式中、Ｒ24、Ｘ18、およびＸ19は、本明細書中、上で定義された通りである）である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つまたはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうちの少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうちの少なくとも１つまたは少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうちの少なくとも１つまたはＲ6およびＲ7のうちの少なくとも１つは、
【化２９】
0006009434.tif 000030
【０１７９】
（式中、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される）から選択される。
【０１８０】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つまたはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうちの少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうちの少なくとも１つまたは少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうちの少なくとも１つまたはＲ6およびＲ7のうちの少なくとも１つは、
【化３０】
0006009434.tif 000031
【０１８１】
（式中、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される）から選択される。
【０１８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つまたはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうちの少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうちの少なくとも１つまたは少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうちの少なくとも１つまたはＲ6およびＲ7のうちの少なくとも１つは、
【化３１】
0006009434.tif 000032
【０１８３】
（式中、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される）から選択される。
【０１８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ14、Ｒ14’、Ｒ8、Ｒ8’、Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ15’、Ｒ15’’、Ｒ15’’’、Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ20、Ｒ20’、Ｒ21、Ｒ21’、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つまたはＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11のうちの少なくとも１つ、またはＲ8およびＲ9のうちの少なくとも１つまたは少なくともＲ8、またはＲ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ14のうちの少なくとも１つまたはＲ6およびＲ7のうちの少なくとも１つは、
【化３２】
0006009434.tif 000033
【０１８５】
（式中、Ｒ38、Ｒ39、およびＲ40は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される）から選択される。
【０１８６】
一態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）の化合物で表される：
【化３３】
0006009434.tif 000034
【０１８７】
一実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＸ2はＮである。
【０１８８】
別の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＸ2はＣＲ14である。
【０１８９】
さらなる実施形態では、（Ｉｂ）におけるＸ2はＣＲ14であり、ａは０である。
【０１９０】
別の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＸ2はＣＨである。
【０１９１】
さらに別の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1~3アルキル）アミノ、Ｃ1~3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1~3アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1~3アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1~3アルキルオキシ、Ｃ1~3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1~3アルキルアミノカルボニルオキシ、またはＣ1~3アルキルから選択される。さらに別の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は、場合によって置換されている直鎖Ｃ1~3アルキルである。別の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5は、無置換の直鎖Ｃ1~3アルキルである。別の実施形態において、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5はメチルである。他の実施形態では、（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）におけるＲ5はエチルまたはメトキシまたはエトキシである。
【０１９２】
さらに別の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉｃ）および（ＩＩｃ）の化合物で表される：
【化３４】
0006009434.tif 000035
【０１９３】
一実施形態において、（Ｉｃ）または（ＩＩｃ）におけるＸ2はＮＨである。
【０１９４】
さらに別の態様において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉｄ）および（ＩＩｄ）の化合物で表される：
【化３５】
0006009434.tif 000036
【０１９５】
一実施形態において、（Ｉｄ）または（ＩＩｄ）におけるＸ2はＮＨである。
【０１９６】
別の実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ（Ｉａ）および（ＩＩａ）で表される：
ＤＡ１−ＤＢ（Ｉａ）ＤＡ２−ＤＢ        （ＩＩａ）
（式中、ＤＡ１は、
【化３６】
0006009434.tif 000037
【０１９７】
またはその異性体もしくは異性体の混合物である）。
【０１９８】
他の実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ（Ｉａ）および（ＩＩａ）で表される：
ＤＡ１−ＤＢ（Ｉａ）ＤＡ２−ＤＢ        （ＩＩａ）
（式中、ＤＡ１は、
【化３７】
0006009434.tif 000038
【化３８】
0006009434.tif 000039
【０１９９】
またはこれらのうちの１つの異性体もしくは異性体の混合物である）。
【０２００】
他の実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ（Ｉａ）および（ＩＩａ）で表される：
ＤＡ１−ＤＢ（Ｉａ）ＤＡ２−ＤＢ        （ＩＩａ）
（式中、ＤＡ１は、
【化３９】
0006009434.tif 000040
【０２０１】
またはこれらのうちの１つの異性体もしくは異性体の混合物である）。
【０２０２】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ（Ｉａ）および（ＩＩａ）で表される：
ＤＡ１−ＤＢ（Ｉａ）ＤＡ２−ＤＢ        （ＩＩａ）
（式中、ＤＡ１は、
【化４０】
0006009434.tif 000041
【０２０３】
（式中、Ｒ54は、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）から選択され、Ｒ55は、Ｈ、メチル、エチル、およびメトキシから選択され、Ｘ25およびＸ26は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、およびＮＲ51から選択され、Ｒ51、Ｒ52、およびＲ53は、独立して、Ｈ、Ｃ1~3アルキル、および
【化４１】
0006009434.tif 000042
【０２０４】
（式中、ｉｉ、ｉｉ’、ｉｉ’’、およびｉｉ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化４２】
0006009434.tif 000043
【０２０５】
から選択され、各ｓｓ、ｓｓ’、およびｓｓ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ25およびＸ26は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ56、Ｈ2、およびＣ（Ｒ56）Ｒ57から選択され（ここで、Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ58は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ59Ｒ60、ＮＲ59Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化４３】
0006009434.tif 000044
【０２０６】
（式中、Ｘ27は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒaa、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲaaから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒaaは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ59、Ｒ60、およびＲ61は、独立して、メチルおよびＨ、またはこれらのうちの１つの異性体、もしくは異性体の混合物から選択される）から選択される）から選択される）である）。
【０２０７】
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化４４】
0006009434.tif 000045
【０２０８】
またはその異性体もしくは異性体の混合物である。
【０２０９】
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化４５】
0006009434.tif 000046
【０２１０】
またはその異性体もしくは異性体の混合物である。
【０２１１】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化４６】
0006009434.tif 000047
【０２１２】
またはこれらのうちの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０２１３】
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、ｂ＝１である。別の実施形態において、ｂ＝０である。別の実施形態において、ａ＝０である。さらに別の実施形態において、ａ＝１である。さらに別の実施形態において、ａ＝０およびｂ＝１である。
【０２１４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水溶性の増加は、水溶性または極性基、例えばトリアゾール基またはオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分またはその組合せなどの導入を介して達成し得るばかりでなく、例えばＤＮＡ結合単位中の、ヘテロ原子による炭素環原子の置換を介しても達成し得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにこれらの複合体のより良い水溶性は、例えば凝集体形成の減少により、合成中の複合体のより良い収率および純度をもたらすことができる。さらに、凝集傾向の減少およびより高い純度の複合体は、例えば複合体投与後の副作用の低下につながり得る。
【０２１５】
例えば肝臓における代謝分解の増加は、例えば、アセチレンおよびアルケン部分で比較的容易に酸化することができるＤＮＡ結合単位の中への基の導入を介して、例えば達成することができる。毒素性化合物の酸化は、哺乳動物がこのような化合物から毒を除去することができる機序の１つである。本発明の化合物を肝臓に取り込んだ場合、効率的な解毒作用は、例えば副作用として肝臓毒性を回避することができる。
【０２１６】
ＤＮＡ結合単位とＤＮＡアルキル化単位の間の連結の、例えば循環における安定性は、ＤＮＡ結合単位の改質により調整することができる。基本的に切断不可能な結合を介して連結されたＤＮＡアルキル化単位およびＤＮＡ結合単位を有することが好ましいこともある。特に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が有効成分として投与される場合、循環における安定性が所望されることもある。しかし式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が複合体の一部として投与される場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が複合体から時期尚早に放出されるとすぐに、循環において安定性が低下する結合を、ＤＮＡアルキル化単位とＤＮＡ結合単位の間に有することが好ましいこともある。これにより、試剤の時期尚早ｍｐ放出の結果生じる毒素性副作用を減少させることができる。本発明のＤＮＡ結合単位は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその複合体またはリンカー試薬複合体が、循環においてＤＮＡ結合とＤＮＡアルキル化単位の間に、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物よりも安定した連結を有することを可能にすることができ、この連結は、Ｘ1が保護されなくなるとすぐに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から形成され得る。
【０２１７】
ＤＮＡ結合部分におけるπ−複合体系の拡張は、ＤＮＡ結合剤のＤＮＡへの結合親和性を増加させることができる。π系は、さらなる芳香族環および／または共役二重および／または三重結合の導入によって拡張することができる。
【０２１８】
プロ部分は、適切な官能基が存在する場合、ＤＮＡ結合単位に結合されていてもよい。これは、例えばヒドロキシル基または第１もしくは第２級アミノ基であってよい。プロ部分の、例えばＸ1などのアルキル化単位への結合に加えて、またはこの代わりとしての、ＤＮＡ結合単位への結合は、利点をもたらすことができる。例えば、２つのプロ部分の存在は、標的−選択的デリバリーおよび／または活性化を増加させ、および／または非標的領域における遊離剤の量を減少させ、これによって副作用を減少させ、治療指数を増加させることができる。
【０２１９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中のＤＮＡ結合単位ＤＢは、構造ＤＢ１〜ＤＢ９：
【化４７】
0006009434.tif 000048
【０２２０】
から選択される。
【０２２１】
一実施形態において、ＤＮＡ結合単位は、少なくとも２つの芳香族環を含み、このうちの少なくとも１つはヘテロ原子である少なくとも１つの環原子を含有し、またはＤＮＡ結合単位は、少なくとも二環式芳香族系を含み、この二環式芳香族系内で、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である。別の実施形態において、ＤＮＡ結合単位は、少なくとも２つの芳香族環を含み、これら両方がヘテロ原子である少なくとも１個の環原子を含有するか、またはＤＮＡ結合単位が少なくとも二環式芳香族系を含み、この二環式芳香族系内で、少なくとも２個の環原子がヘテロ原子である。
【０２２２】
本発明の一態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ１のＤＮＡ結合単位を有する。この部分は、縮合した５または６員の環Ａまたはビニル基を介して、ＤＮＡアルキル化単位に結合されている６員の環Ｂを少なくとも含有する構造を含む。前記環Ｂにおいて場合によるヘテロ原子は、すべて炭素の環を有するＤＮＡ結合剤類似体よりも良い水溶性を提供することができる。一実施形態において、単位ＤＢ１において環Ｂは、ヘテロ原子を含有する。
【０２２３】
好ましくは、環Ｂは芳香族である。これは、例えばフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３，５−テトラジン、１，２，３，４−テトラジン、ペンタジン、ホスフィニン、１，３−ジホスフィニン、または１，３−アザホスフィニン部分であってよい。代わりに、この環は、非芳香族であってよく、不飽和または完全飽和のいずれかであってよい。
【０２２４】
環Ｂがビニル基を介してＤＮＡアルキル化単位に結合されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば二重結合の酸化または水和を用いて解毒作用を可能にするハンドルを含有してもよい。
【０２２５】
部分ＤＢ１は、例えば
【化４８】
0006009434.tif 000049
【０２２６】
であってよい。
【０２２７】
部分ＤＢ１はまた、例えば
【化４９】
0006009434.tif 000050
【０２２８】
であってもよい。
【０２２９】
別の実施形態において、部分ＤＢ１は、
【化５０】
0006009434.tif 000051
【０２３０】
であってよい。
【０２３１】
別の実施形態において、部分ＤＢ１は、
【化５１】
0006009434.tif 000052
【０２３２】
であってよい。
【０２３３】
別の実施形態において、部分ＤＢ１は例えば、
【化５２】
0006009434.tif 000053
【０２３４】
（式中、Ｒ9aは、Ｒ9に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択される）であってよい。
【０２３５】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ１は、
【化５３】
0006009434.tif 000054
【０２３６】
から選択することができる。
【０２３７】
一実施形態において、部分ＤＢ１は、
【化５４】
0006009434.tif 000055
【０２３８】
である。
【０２３９】
別の実施形態において、部分ＤＢ１は、
【化５５】
0006009434.tif 000056
【０２４０】
である。
【０２４１】
さらに別の実施形態において、部分ＤＢ１は、
【化５６】
0006009434.tif 000057
【０２４２】
である。
【０２４３】
部分ＤＢ１はまた、例えば
【化５７】
0006009434.tif 000058
【０２４４】
であってよい。
【０２４５】
ＤＢ１の例示的構造において、Ｒ8、Ｒ8’Ｒ9、Ｒ9’、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ11、Ｒ11’、Ｒ15、Ｒ16、およびＲ21は、例えば、それぞれ独立して、Ｈとなるように選択され、またはＤＢ１〜ＤＢ９またはその誘導体から選択される別の部分を含有してもよく、または以下であってよい：
【化５８】
0006009434.tif 000059
【化５９】
0006009434.tif 000060
【０２４６】
（式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は、独立してＨ、Ｃ1~3アルキル、および
【化６０】
0006009434.tif 000061
【０２４７】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化６１】
0006009434.tif 000062
【０２４８】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択され（ここで、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ66は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化６２】
0006009434.tif 000063
【０２４９】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択され、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択される）。
【０２５０】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ１は、例えば
【化６３】
0006009434.tif 000064
【化６４】
0006009434.tif 000065
【化６５】
0006009434.tif 000066
【０２５１】
であってよい。
【０２５２】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ１は、
【化６６】
0006009434.tif 000067
【０２５３】
から選択することができる。
【０２５４】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ１は、
【化６７】
0006009434.tif 000068
【０２５５】
から選択することができる。
【０２５６】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ１は、
【化６８】
0006009434.tif 000069
【０２５７】
から選択することができる。
【０２５８】
別の実施形態において、部分ＤＢ１は、例えば
【化６９】
0006009434.tif 000070
【化７０】
0006009434.tif 000071
【０２５９】
であってよい。
【０２６０】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ２のＤＮＡ結合単位を有する。この部分は、縮合した５または６員の環Ａまたはビニル基を介してＤＮＡアルキル化単位に結合されている５員の環Ｂを少なくとも含有する構造を含む。特に後者の場合、環Ｂは、別のヘテロ環式または炭素環式芳香族または非芳香族環に縮合することによって、より良いＤＮＡ結合親和性を有することができる。水溶性が増加したことから、縮合環は、ヘテロ環であるか、またはプロ部分への結合のためのハンドルを同時に提供することができる相対的極性基で置換されている炭素環であってよい。３つ以上の環が一緒に縮合することによって、芳香族多環式系を形成するＤＮＡ結合剤は、これによって、ＤＮＡ結合剤の疎水性および／または凝集傾向が増加する可能性があり、したがって式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその複合体の疎水性および／または凝集傾向を増加させる可能性があるので、あまり好ましくないことがある。これは、環原子のいずれもがヘテロ原子でないか、または１つのみがヘテロ原子である多環式芳香族系に特に当てはまる場合もある。
【０２６１】
ＤＮＡ結合剤ＤＢ２は、芳香族コア部構造を含むことができる。代わりに、１以上の環が非芳香族であってよく、不飽和または完全飽和のいずれかであってよい。
【０２６２】
式中環Ｂがビニル基を介してＤＮＡアルキル化単位に結合されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば二重結合の酸化または水和を用いて解毒作用を可能にするハンドルを含有することができる。
【０２６３】
部分ＤＢ２は、例えば、
【化７１】
0006009434.tif 000072
【０２６４】
（式中、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択される）であってよい。
【０２６５】
より特定の実施形態において、部分ＤＢ２は、例えば
【化７２】
0006009434.tif 000073
【０２６６】
（式中、Ｒ72およびＲ73は、独立して、Ｈおよびメチルから選択される）であってよい。
【０２６７】
ＤＢ２の例示的構造において、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ15、Ｒ16、およびＲ21は、例えば、それぞれ独立して、Ｈとなるように選択され、または構造ＤＢ１〜ＤＢ９またはその誘導体から選択される別の部分を含有してもよく、または以下であってよい：
【化７３】
0006009434.tif 000074
【化７４】
0006009434.tif 000075
【０２６８】
（式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は、独立してＨ、Ｃ1~3アルキル、および
【化７５】
0006009434.tif 000076
【０２６９】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化７６】
0006009434.tif 000077
【０２７０】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択され（ここで、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ66は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化７７】
0006009434.tif 000078
【０２７１】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択され、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択される）。
【０２７２】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ２は、例えば
【化７８】
0006009434.tif 000079
【化７９】
0006009434.tif 000080
【化８０】
0006009434.tif 000081
【化８１】
0006009434.tif 000082
【０２７３】
であってよい。
【０２７４】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ３またはＤＢ４のＤＮＡ結合単位を有する。これら２つの部分は、５または６員の環に結合したアセチレン部分から構築される構造を含む。この環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。後者の場合、これは、不飽和または完全飽和のいずれかであってよい。さらに、５または６員の環が、１以上の他の環に縮合することによって、芳香族または非芳香族環系を形成することもできる。このような環系は、これがＤＮＡ結合親和性を増加し得るので、好ましくは平らである。環内の極性置換基またはヘテロ原子のいずれかが、水溶性の増加を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性に有利に作用することができる。ＤＮＡ結合単位ＤＢ３およびＤＢ４におけるアセチレン部分の存在が、例えば酸化または水和を用いた解毒作用を可能とするハンドルを提供することができる。
【０２７５】
部分ＤＢ３は、例えば
【化８２】
0006009434.tif 000083
【０２７６】
であってよい。
【０２７７】
部分ＤＢ４は、例えば
【化８３】
0006009434.tif 000084
【０２７８】
であってよい。
【０２７９】
より特定の実施形態において、部分ＤＢ３は、例えば
【化８４】
0006009434.tif 000085
【０２８０】
であってよい。
【０２８１】
別のより特定の実施形態において、部分ＤＢ４は、例えば
【化８５】
0006009434.tif 000086
【０２８２】
（式中、Ｒ72は、Ｈおよびメチルから選択される）であってよい。
【０２８３】
ＤＢ３およびＤＢ４の例示的構造において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ20は、例えば、それぞれ独立して、Ｈとなるように選択され、または構造ＤＢ１〜ＤＢ９またはその誘導体から選択される別の部分であってもまたは含有してもよく、または以下であってよい：
【化８６】
0006009434.tif 000087
【化８７】
0006009434.tif 000088
【０２８４】
（式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は、独立してＨ、Ｃ1~3アルキル、および
【化８８】
0006009434.tif 000089
【０２８５】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化８９】
0006009434.tif 000090
【０２８６】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択され（ここで、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ66は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化９０】
0006009434.tif 000091
【０２８７】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択され、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択される）。
【０２８８】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ３は、例えば
【化９１】
0006009434.tif 000092
【０２８９】
であってよい。
【０２９０】
またさらなる実施形態において、部分ＤＢ４は、例えば
【化９２】
0006009434.tif 000093
【０２９１】
であってよい。
【０２９２】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ５のＤＮＡ結合単位を有する。この部分は、場合によって置換されているビニル部分に結合した５員または６員の環から構築される構造を含む。５員のまたは６員の環は、芳香族であっても、非芳香族であってもよい。後者の場合これは、不飽和または完全飽和のいずれかであってよい。環内の極性置換基もしくはヘテロ原子および／またはビニル基上の極性置換基が、水溶性の増加を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性に有利に作用することができる。環またはビニル部分の上の芳香族置換基は、結合親和性を増加させることができる。ＤＮＡ結合単位ＤＢ５におけるビニル部分の存在が、例えば酸化または水和を用いた解毒作用を可能とするハンドルを提供することができる。
【０２９３】
部分ＤＢ５は、例えば
【化９３】
0006009434.tif 000094
【０２９４】
であってよい。
【０２９５】
ＤＢ５の例示的構造において、Ｒ8b、Ｒ9b、およびＲ15は、例えば、それぞれ独立して、Ｈとなるように選択され、または構造ＤＢ１〜ＤＢ９またはその誘導体から選択される別の部分であってもまたは含有してもよく、または以下であってよい：
【化９４】
0006009434.tif 000095
【化９５】
0006009434.tif 000096
【０２９６】
（式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は、独立してＨ、Ｃ1~3アルキル、および
【化９６】
0006009434.tif 000097
【０２９７】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化９７】
0006009434.tif 000098
【０２９８】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択され（ここで、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ66は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化９８】
0006009434.tif 000099
【０２９９】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択され、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択される）。
【０３００】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ５は、例えば
【化９９】
0006009434.tif 000100
【０３０１】
であってよい。
【０３０２】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ６またはＤＢ７のＤＮＡ結合単位を有する。これら２つの部分は、直接的単結合を介して一緒に結合されている２つの５または６員の環から構築される構造を含む。これらの環は、それぞれ独立して、芳香族または非芳香族であってよい。後者の場合、これらは、不飽和または完全飽和のいずれかであってよい。さらに、環Ｂは、１以上の他の環と縮合することによって、芳香族または非芳香族環系（好ましくは平ら）を形成することができる。これがＤＮＡ結合親和性を増加させることができる。１以上の環内の極性置換基またはヘテロ原子のいずれかが水溶性の増加を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性に有利に作用することができる。
【０３０３】
部分ＤＢ６は、例えば
【化１００】
0006009434.tif 000101
【０３０４】
であってよい。
【０３０５】
部分ＤＢ７は、例えば、
【化１０１】
0006009434.tif 000102
【０３０６】
（式中、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択される）であってよい。
【０３０７】
より特定の実施形態において、部分ＤＢ６は、例えば
【化１０２】
0006009434.tif 000103
【０３０８】
であってよい。
【０３０９】
別のより特定の実施形態において、部分ＤＢ７は、例えば
【化１０３】
0006009434.tif 000104
【０３１０】
であってよい。
【０３１１】
ＤＢ６およびＤＢ７の例示的構造において、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ10、Ｒ10a、Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ15、およびＲ20は、例えば、それぞれ独立して、Ｈとなるように選択され、または構造ＤＢ１〜ＤＢ９またはその誘導体から選択される別の部分であってもまたは含有してもよく、または以下であってよい：
【化１０４】
0006009434.tif 000105
【化１０５】
0006009434.tif 000106
【０３１２】
（式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は、独立してＨ、Ｃ1~3アルキル、および
【化１０６】
0006009434.tif 000107
【０３１３】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化１０７】
0006009434.tif 000108
【０３１４】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択され（ここで、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ66は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化１０８】
0006009434.tif 000109
【０３１５】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択され、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択される）。
【０３１６】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ６は、例えば
【化１０９】
0006009434.tif 000110
【０３１７】
であってよい。
【０３１８】
別のさらなる実施形態では、部分ＤＢ７は、例えば
【化１１０】
0006009434.tif 000111
【０３１９】
であってよい。
【０３２０】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ＤＢ８のＤＮＡ結合単位を有する。この部分は、メチレン単位を介してＤＮＡアルキル化単位に結合した単環式または多環式環系から構築される構造を含む。好ましくは、ＤＢ８部分は二環式環系を含む。この環系は、芳香族であっても、非芳香族であってもよい。後者の場合、これは、不飽和または完全飽和のいずれかであってよい。１以上の環内の極性置換基またはヘテロ原子のいずれかが、水溶性の増加を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性に有利に作用することができる。
【０３２１】
部分ＤＢ８は、例えば、
【化１１１】
0006009434.tif 000112
【０３２２】
（式中、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択される）であってよい。
【０３２３】
ＤＢ８の例示的構造において、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ11a、Ｒ15、Ｒ15’、およびＲ16は、例えば、それぞれ独立して、Ｈとなるように選択され、または構造ＤＢ１〜ＤＢ９またはその誘導体から選択される別の部分であってもまたは含有してもよく、または以下であってよい：
【化１１２】
0006009434.tif 000113
【化１１３】
0006009434.tif 000114
【０３２４】
（式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は、独立してＨ、Ｃ1~3アルキル、および
【化１１４】
0006009434.tif 000115
【０３２５】
（式中、ｊｊ、ｊｊ’、ｊｊ’’、およびｊｊ’’’は、独立して、０〜８から選択され、Ｘ74は、
【化１１５】
0006009434.tif 000116
【０３２６】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ’、およびｔｔ’’は、独立して、０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68から選択され（ここで、Ｒ67およびＲ68は、独立して、Ｈ、および場合によって置換されているＣ1~3アルキルまたはＣ1~3ヘテロアルキルから選択される）、Ｒ66は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化１１６】
0006009434.tif 000117
【０３２７】
（式中、Ｘ23は、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択され、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は、活性エステルであり、Ｘ24は、ハロゲン化物、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され、Ｒbbは、場合によって置換されているＣ1~10アルキル、Ｃ1~10ヘテロアルキル、Ｃ3~10シクロアルキル、Ｃ1~10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5~10アリール、およびＣ1~10ヘテロアリールから選択され、Ｒ69、Ｒ70、およびＲ71は、独立して、メチルおよびＨから選択される）から選択される）から選択される）。
【０３２８】
さらなる実施形態では、部分ＤＢ８は、例えば
【化１１７】
0006009434.tif 000118
【０３２９】
であってよい。
【０３３０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は式ＤＢ９のＤＮＡ結合ユニットを有する。この部位は単結合によりＤＮＡアルキル化ユニットの窒素原子に直接結合する五員環から構成される構造を含む。この五員環は、１つ以上の他の環に結合または縮合して多環式の環構造（好ましくは平面状である）を形成してもよい。これはＤＮＡ結合親和力を高めうる。この環系は芳香族でも非芳香族でもよい。後者の場合、不飽和でも完全に飽和していてもよい。環のうち１つ以上における極性置換基またはヘテロ原子は、高められた水溶性を提供することができ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性に有利な影響を与えうる。１つの実施形態において、ＤＢ９部位は少なくとも２つの環ヘテロ原子を有する。
【０３３１】
部位ＤＢ９は、例えば
【化１１８】
0006009434.tif 000119
【０３３２】
（式中、Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10a、およびＲ11aは、それぞれＲ8、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ11について定義したものと同じ意味を有し、独立して選択される。）
でありうる。
【０３３３】
ＤＢ９の例示的構造では、Ｒ8b、Ｒ9b、Ｒ10a、Ｒ11a、およびＲ9は、例えば各々独立して、Ｈであるように、または構造ＤＢ１−ＤＢ９から選択される他の部位かその誘導体であるようにまたはそれを有するように、または以下であるように選択される。
【化１１９】
0006009434.tif 000120
【化１２０】
0006009434.tif 000121
【０３３４】
式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、およびＲ65は独立してＨ、Ｃ1-3アルキル、および
【化１２１】
0006009434.tif 000122
【０３３５】
から選択される（式中、ｊｊ、ｊｊ'、ｊｊ''およびｊｊ'''は独立して０ないし８から選択され、Ｘ７４は以下
【化１２２】
0006009434.tif 000123
【０３３６】
から選択され、各ｔｔ、ｔｔ'、およびｔｔ''は独立して０および１から選択され、各Ｘ21およびＸ22は独立してＯ、Ｓ、ＮＲ67、Ｈ2、およびＣ（Ｒ67）Ｒ68（Ｒ67およびＲ68は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）から選択され、Ｒ66はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＲ69Ｒ70、ＮＲ69Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＨ、ＳＭｅ、
【化１２３】
0006009434.tif 000124
【０３３７】
から選択される（式中、Ｘ23はハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒbb、およびＯＣ（Ｏ）ＯＲbbから選択されるか、またはＣ（Ｏ）−Ｘ23は活性エステルであり、Ｘ24はハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシ、およびトシルオキシから選択され（Ｒbbは、任意に置換されたＣ1-10アルキル、Ｃ1-10へテロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-10へテロシクロアルキル、Ｃ5-10アリール、およびＣ1-10へテロアリールから選択される）、およびＲ69、Ｒ70、およびＲ71は独立してメチルおよびＨから選択される））。
【０３３８】
さらなる実施形態において、部位ＤＢ９は、例えば
【化１２４】
0006009434.tif 000125
【０３３９】
でありうる。
【０３４０】
本発明の１つの実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ１である。他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ２である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ３である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ４である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ５である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ６である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ７である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ８である。さらに他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ９である。他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、およびＤＢ７から選択される。他の実施形態において、ＤＢユニットはＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ５、ＤＢ６、およびＤＢ７から選択される。さらなる実施形態において、ＤＢはＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ６、およびＤＢ７から選択される。他のさらなる実施形態において、ＤＢはＤＢ１およびＤＢ２から選択される。他のさらなる実施形態において、ＤＢはＤＢ６およびＤＢ７から選択される。
【０３４１】
１つの実施形態において、Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7およびＲ7'は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf，およびＮ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒg（式中、Ｒe、ＲfおよびＲgは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15ヘテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され（ｅｅは１ないし１０００から選択され、Ｘ13はＯ，ＳおよびＮＲf1から選択される）（Ｒf1およびＲe1は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒe，ＲfおよびＲgのうち２つ以上は１つ以上の結合により任意に結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）から選択されるか、またはＲ5＋Ｒ5'および／またはＲ6＋Ｒ6'および／またはＲ7＋Ｒ7'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲe3，＝Ｃ（Ｒe3）Ｒe4および＝ＮＲe3（Ｒe3およびＲe4は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）から選択されるか、またはＲ5'＋Ｒ6'および／またはＲ6'＋Ｒ7'および／またはＲ7'＋Ｒ14'は、Ｒ5'およびＲ6'，および／またはＲ6'およびＲ7'，および／またはＲ7'およびＲ14'をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14およびＲ14'のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０３４２】
他の実施形態において、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23はそれぞれ独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒh，ＳＲh，Ｓ（Ｏ）Ｒh，Ｓ（Ｏ）2Ｒh，Ｓ（Ｏ）ＯＲh，Ｓ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）Ｒh，ＯＳ（Ｏ）2Ｒh，ＯＳ（Ｏ）ＯＲh，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲh，ＯＲh，ＮＨＲh，Ｎ（Ｒh）Ｒi，+Ｎ（Ｒh）（Ｒi）Ｒj，Ｐ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲh）（ＯＲi），ＳｉＲhＲiＲj，Ｃ（Ｏ）Ｒh，Ｃ（Ｏ）ＯＲh，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，ＯＣ（Ｏ）Ｒh，ＯＣ（Ｏ）ＯＲh，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒi，Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲi，およびＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒi）Ｒj（式中、Ｒh，ＲiおよびＲjは独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1，Ｃ1-15アルキル，Ｃ1-15へテロアルキル，Ｃ3-15シクロアルキル，Ｃ1-15へテロシクロアルキル，Ｃ5-15アリールまたはＣ1-15ヘテロアリールから選択され、Ｒh，ＲiおよびＲjのうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する）から選択されるか、またはＲ8＋Ｒ8'および／またはＲ9＋Ｒ9’および／またはＲ10＋Ｒ10'および／またはＲ11＋Ｒ11'および／またはＲ15＋Ｒ15'および／またはＲ15''＋Ｒ15'''および／またはＲ16＋Ｒ16'および／またはＲ20＋Ｒ20'および／またはＲ21＋Ｒ21'は独立して、＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲh1，＝Ｃ（Ｒh1）Ｒh2および＝ＮＲh1（Ｒh1およびＲh2は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）から選択され、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０３４３】
他の実施形態において、Ｘ3は-Ｘ3aおよびＸ3b-によって表されない。  
さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＤＢがＤＢ２である場合、Ｘ1はＯである。
【０３４４】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物においてＤＢがＤＢ２であり且つＸ3が-Ｘ3aおよびＸ3b-によって表される場合、Ｘ1はＯである。
【０３４５】
ＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８、およびＤＢ９における環の何れかに存在する置換基のうちの何れかは、他のＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８またはＤＢ９部位かまたは任意の他のＤＮＡ結合部位であってもよいし、またはそれを含んでもよい。このような他のＤＢ部位またはＤＮＡ結合部位はたとえばアミド結合またはケトン結合によって第１のＤＢ部位に結合してもよい。
【０３４６】
１つの実施形態において、ＤＮＡ結合部位における少なくとも１つの環は芳香族である。他の実施形態において、少なくとも１つの環系が芳香族である。さらなる他の実施形態において、ＤＮＡ結合部位における全ての環が芳香族であるか、または芳香族環系を形成する。さらなる他の実施形態において、ＤＮＡ結合部位は少なくとも二環式芳香族部位を有する。
【０３４７】
置換基Ｒ1ないしＲ23は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物またはその複合体の薬理学的特性、たとえばその水溶性を改善するのに役立ち得る。これはたとえば、置換基Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23のうち１つ以上をオリゴエチレングリコール若しくはポリエチレングリコール部位またはトリアゾール部位を含むかこれであるように選択することによって達成することができる。あるいはまたは同時に、これら置換機のうちの１つ以上は水溶性基を含んでもよいし、水溶性基であってよい。水溶性基の存在は、向上した水溶性をもたらしうるだけでなく、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が生物学的障壁、とりわけ無極性障壁、たとえば細胞膜を横切るのを防ぐこともできる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は細胞から出て行くことができないがため、複合体から放出される前に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が標的部位に対する結合を介して標的細胞中に移送される際に特に有利であろう。たとえばＰ−糖タンパク質ポンプによる能動輸送さえも（部分的に）弱めることができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、たとえば循環において複合体から早期に放出される場合、その膜輸送能は水溶性基によって弱められうるため、（標的化されていない）細胞に非特異的に入ることが不可能であるか殆どできないだろう。これは高められた選択性をもたらすことができ、それにより副作用が低減される。加えて、少なくともいくつかの場合において、たとえば水溶性基が生理的条件下で正電荷を帯びている場合、この水溶性基はまた、負に帯電したホスフェート基との有利な静電相互作用によって、ＤＮＡに対する結合親和力を高め得る。
【０３４８】
水溶性基は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物および／またはその複合体に水溶性を付与する基である。１つの実施形態において、水溶性基を有する本発明の化合物の水溶性は、前記水溶性基を有さない化合物と比べて、１００％を超えて高められる。他の実施形態において、水溶性基を有する本発明の化合物の水溶性は、前記水溶性基を有さない化合物と比べて、７５％または５０％または２５％または１０％を超えて高められる。また、水溶性基は、本発明の化合物の凝集を防ぐ若しくは低減させること、または副作用を抑えることにも寄与しうる。水溶性基の例としては、限定はされないが、−ＮＨ2、−ＮＨ−、−ＮＨＲs、−ＮＲs−、−Ｎ（Ｒs）（Ｒt）、−+Ｎ（Ｒs）（Ｒt）−、−+Ｎ（Ｒs）（Ｒt）（Ｒu）、−ＣＯＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲs）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲs、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲs）ＯＲt、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲs）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲs）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲs）（ＯＲt）、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲs、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）2Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲs、−ＯＳ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲs、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＯＲs、−ＯＳ（Ｏ）2−、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒs、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2Ｒs、−ＯＳ（Ｏ）Ｒs、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｒs、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）v'ＯＨ、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）v'Ｏ−、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）v'ＯＲs、糖部位、単糖部位、二糖部位もしくはオリゴ糖部位、およびオリゴペプチド部位、またはそのプロトン化された形態または脱プロトン化された形態、およびさらにこれらの任意の組み合わせを含み、ここで、Ｒs、Ｒt、およびＲuは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択され、Ｒs、Ｒt、およびＲuのうちの２つ以上は任意に１つ以上の結合によって結合して１つ以上の炭素環および／またはヘテロ環を形成し、ｖ'は２ないし１０００から選択される整数である。水溶性基は置換基内の任意の位置にあってもよいし、置換基全体を構成してもよい。水溶性基はたとえば、任意の内部位置に置かれても、主鎖の一部でも、環構造の一部でも、主鎖または環につり下がる官能基でもよく、または置換基が薬剤の残部に結合している場所に位置していてもよい。
【０３４９】
１つの実施形態において、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ9、Ｒ9'、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ11、Ｒ11'、Ｒ15、Ｒ15'、Ｒ15''、Ｒ15'''、Ｒ16、Ｒ16'、Ｒ20、Ｒ20'、Ｒ21、Ｒ21'、Ｒ22、およびＲ23のうちの少なくとも１つは水溶性基を有する。
【０３５０】
他の実施形態において、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10のうちの少なくとも１つは水溶性基を有する。  
さらに他の実施形態において、Ｒ8またはＲ9またはＲ10またはＲ6またはＲ7またはＲ14は水溶性基を有する。  
１つの実施形態において、水溶性基はカルボン酸基である。  
他の実施形態において、水溶性基はアミノ基である。
【０３５１】
さらなる実施形態において、水溶性基は第一級または第二級または第三級または第四級のアミノ（アンモニウム）基である。他の実施形態において、水溶性基は第一級または第二級または第三級または第四級の脂肪族アミノ（アンモニウム）基である。
【０３５２】
他の実施形態において、水溶性基はホスホナート基またはホスフェート基またはスルホネート基またはサルフェート基またはグリコール基またはオリゴエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基である。
【０３５３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、その構造に取り込まれる反応性部位を有さないだろう。一方で、上記から明らかなように、反応性部位が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と他の部位との反応を可能にするその構造に存在してもよい。たとえば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の工程において標的部位若しくはリンカー標的部位構成物、たとえば抗体若しくは抗体断片、または抗体−リンカー構成物若しくは抗体断片−リンカー構成物と反応して、式（ＩＩＩ）の複合体であってもなくてもよい標的部位−薬剤複合体を調製しうる。このような標的部位−薬剤複合体は、切断性であってもよいし非切断性であってもよい。標的部位−薬剤複合体の形成は、化学合成によって行うことができるだけでなく、その場で、すなわちインビボでの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の投与時にも起こりうる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、投与時に、たとえば内因性タンパク質、たとえばアルブミンを結合しうる。
【０３５４】
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１２５】
0006009434.tif 000126
【０３５５】
またはその異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３５６】
更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１２６】
0006009434.tif 000127
【０３５７】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３５８】
更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１２７】
0006009434.tif 000128
【０３５９】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３６０】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１２８】
0006009434.tif 000129
【０３６１】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３６２】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１２９】
0006009434.tif 000130
【０３６３】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３６４】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１３０】
0006009434.tif 000131
【０３６５】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３６６】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１３１】
0006009434.tif 000132
【０３６７】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３６８】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１３２】
0006009434.tif 000133
【０３６９】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３７０】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１３３】
0006009434.tif 000134
【０３７１】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３７２】
また更なる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、
【化１３４】
0006009434.tif 000135
【０３７３】
またはこれらの１つの異性体もしくは異性体の混合物である。
【０３７４】
複合体、リンカー−薬剤複合体および二官能性リンカー
他の態様において、本発明はインビボで１つ以上の工程で式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物にそれぞれ変換され得る、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体に関する。また、この複合体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の誘導体にも変換することができ、この複合体における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合したプロ部分（promoiety）の一部は、インビボでの変換後、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に結合したままである。このことを別の方法で考察すると、リンカーの残りの部分が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一部であるということである
これらの複合体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性および他の特性に有利な影響を与え得る。１つの実施形態において、本発明は少なくとも１つのプロ部分と複合した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む複合体に関する。他の実施形態において、本発明は、プロ部分に複合した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む複合体に関する。
【０３７５】
さらなる実施形態において、本発明は、式（III）の化合物：
【化１３５】
0006009434.tif 000136
【０３７６】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【０３７７】
式中、
Ｖ2は存在しないか、または官能基部位である。  
Ｌ2は各々独立して、存在しないか、またはＶ2をＬに連結する連結基である。  
Ｌは各々独立して、存在しないか、またはＬ2を１つ以上のＶ1および／またはＹに連結する連結基である。  
Ｖ1は各々独立して、存在しないか、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよい。
【０３７８】
Ｙは各々独立して、存在しないか、または自己脱離スペーサー系であって１つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつＶ1、任意にＬ、および１つ以上のＺと連結している。
【０３７９】
各ｐおよびｑは分岐度を示す数で、各々独立して正の整数である。  
ｚはＺについての結合部位の合計数以下である正の整数である。
【０３８０】
Ｚは各々独立して上で規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ'）又は（ＩＩ'）の化合物であり、ここでＸ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22およびＲ23の１つ以上は任意にさらに式（Ｖ）により置換されてもよく、または式（Ｖ）の置換基であってもよい。
【化１３６】
0006009434.tif 000137
【０３８１】
式中、各Ｖ2'，Ｌ2'，Ｌ'，Ｖ1'，Ｙ'，Ｚ'，p'，q'およびz'はそれぞれ、Ｖ2，Ｌ2，Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，p，qおよびzの定義と同じ意味を有し、かつ独立して選択され、式（Ｖ）の１つ以上の置換基は独立してＹ'を介してＸ1，Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，Ｒ23の１つ以上におよび／またはこれらＲ置換基を有している１つ以上の原子に結合する。
【０３８２】
Ｚは各々独立して、Ｘ1、またはＲ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，Ｒ7'，Ｒ14，Ｒ14'，Ｒ8，Ｒ8'，Ｒ9，Ｒ9'，Ｒ10，Ｒ10'，Ｒ11，Ｒ11'，Ｒ15，Ｒ15'，Ｒ15''，Ｒ15'''，Ｒ16，Ｒ16'，Ｒ20，Ｒ20'，Ｒ21，Ｒ21'，Ｒ22，Ｒ23における原子、またはこれらＲ置換基のいずれかを有している原子を介してＹに結合する。
【０３８３】
少なくともＶ2かＶ1は存在する。
【０３８４】
さらなる態様において、本発明は、式（III）の化合物であって、Ｖ2は存在しかつ標的部位であるように選択され、かつ、少なくとも１つの式（Ｖ）の基（当該式（Ｖ）の基は、Ｖ1'部位を有し、かつＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位（式中、ｇｇは３ないし１０００から選択され、Ｘ14は各々独立して以下
【化１３７】
0006009434.tif 000138
【０３８５】
から選択される）を有するＶ2'，Ｌ2'またはＬ'部位のいずれかを含む、あるいは、当該式（Ｖ）の基は、少なくとも２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位（ここでＸ14は各々独立して選択される）を有する）が存在する化合物に関する。
【０３８６】
さらなる態様において、本発明は、式（III）の化合物であって、少なくとも１つのＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位（式中、ｆｆは１ないし１０００から選択され、Ｘ14は各々独立して以下
【化１３８】
0006009434.tif 000139
【０３８７】
から選択される）を有する化合物に関する。
【０３８８】
式（ＩＩＩ）から、ＬはＶ1および／またはＹに結合しうることを理解すべきである。ＬがＹに結合する場合には、Ｖ1およびＬの両方、並びに１つ以上のＺがＹに結合することを意味する。ＬがＶ1に結合する場合には、Ｖ1および１つ以上のＺがＹに結合することを意味する。また、ＬはＶ1およびＹの両方に同時に結合してもよい。Ｙが存在しない場合、ＬはＶ1に結合し、またはＶ1が存在しない場合、ＬはＺに直接結合する。
【０３８９】
Ｚに結合するＶ2（−Ｌ2−Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））p）q（Ｚ）z-1および１つ以上のＶ2’（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p')q'（Ｚ'）z'-1部位（ここで、Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））pは、ＬがＶ1におよび／またはＹに結合できることを示す）をここではプロ部分と呼ぶ。
【０３９０】
また、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【化１３９】
0006009434.tif 000140
【０３９１】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【０３９２】
式中、
ＲＭは活性部位であり、Ｌ，Ｖ1，Ｙ，Ｚ，ｐおよびｚは上でで定義した通りであるが、ただしＬはここではＲＭを１つ以上のＶ1および／またはＹに連結しており、Ｖ1，ＹおよびＺは保護基を有してよく、上で定義した通りＺにおいて任意に存在する１つ以上のＶ2'-Ｌ2'部分は任意に且つ独立して、代わりに活性部位であるＲＭ'であってもよい。また、（ＩＶ）に１を超える活性部位がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部位は同一であるか異なる。式（ＩＶ）のこれらのリンカー−薬剤複合体は、式（ＩＩＩ）の化合物の中間体と見なされてもよいし見なされなくてもよい。式（ＩＶ）の化合物では、Ｖ1が存在しても存在しなくてもよい一方で、ＲＭは存在しなければならない。
【０３９３】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物であって、ＲＭがハロゲン化カルバモイル［−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｘ］、ハロゲン化アシル［−Ｃ（Ｏ）Ｘ］、活性エステル［−Ｃ（Ｏ）ＯＲ］、無水物［−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ］、α−ハロアセチル［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ］、α−ハロアセトアミド［−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ］、マレイミド、イソシアナート［−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ］、イソチオシアナート［−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ］、ジスルフィド［−Ｓ−ＳＲ］、チオール［−ＳＨ］、ヒドラジン［−ＮＨ2ＮＨ2］、ヒドラジド［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2ＮＨ2］、スルホニルクロリド［−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ］、アルデヒド［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、メチルケトン［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］、ビニルスルホン［−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ＝ＣＨ2］、ハロメチル［−ＣＨ2Ｃｌ］、およびメチルスルホナート［−ＣＨ2ＯＳ（Ｏ）2Ｒ］から選択される反応性部位であり、Ｚの一部である式（Ｖ）の少なくとも１つの基はＶ1'部位を有し、且つ、当該式（Ｖ）の基はＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位（式中、ｇｇは３ないし１０００から選択され、Ｘ14は各々独立して以下
【化１４０】
0006009434.tif 000141
【０３９４】
から選択される）を有するＶ2'，Ｌ2'またはＬ'のいずれかを含み、または当該式（Ｖ）の基は少なくとも２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位（式中、Ｘ14は各々独立して選択される）を含む化合物に関する。式（ＩＶ）のこれらのリンカー−薬剤複合体は、式（ＩＩＩ）の化合物の中間体と見なされてもよいし見なされなくてもよい。このような式（ＩＶ）の化合物において、ＲＭは存在しなければならない。
【０３９５】
さらなる態様において、式（ＩＶ）の化合物は、ハロゲン化カルバモイル［−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｘ］、ハロゲン化アシル［−Ｃ（Ｏ）Ｘ］、活性エステル［−Ｃ（Ｏ）ＯＲ］、無水物［−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ］、α−ハロアセチル［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ］、α−ハロアセトアミド［−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ］、マレイミド、イソシアナート［−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ］、イソチオシアナート［−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ］、ジスルフィド［−Ｓ−ＳＲ］、チオール［−ＳＨ］、ヒドラジン［−ＮＨ2ＮＨ2］、ヒドラジド［−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2ＮＨ2］、スルホニルクロリド［−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ］、アルデヒド［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、メチルケトン［−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3］、ビニルスルホン［−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ＝ＣＨ2］、ハロメチル［−ＣＨ2Ｃｌ］、およびメチルスルホナート［−ＣＨ2ＯＳ（Ｏ）2Ｒ］から選択されるＲＭ部位を含む。
【０３９６】
Ｚに結合する、ＲＭ−Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））p（Ｚ）z-1および１つ以上のＲＭ'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'（Ｚ'）z'-1部位（ここで、Ｌ（−（Ｖ1−Ｙ））pは、ＬがＶ1におよび／またはＹに結合できることを示している）をここではプロ部分と呼ぶ。
【０３９７】
また更なる態様において、本発明は、切断部位、自己脱離スペーサー系及び２つの反応性部位を含む新規な二官能性リンカ―に関するものであり、その中の一つが治療部位又は診断部位（たとえば、式（ＩＩ又は（ＩＩ）の化合物）と反応し得るものであり、他方が官能性部位（標的部位など）と反応し得るものである。これらの二官能性リンカ―は、本発明の式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の複合体、または治療部位又は診断部位が異なる類似化合物の調製において使用することができる。
【０３９８】
本発明は特に、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１４１】
0006009434.tif 000142
【０３９９】
またはその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【０４００】
式中、Ｌ、Ｖ１、Ｖ、ＲＭ、ｐ及びｚは、式（ＩＶ）の化合物について定義した通りであり、ＲＭ２は反応性部位又は脱離基である。ＲＭ及び各ＲＭ２は独立して選択される。これらの式（ＶＩＩＩ）の二官能性リンカーは、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の中間体と見なされてもよいし見なされなくてもよい。さらに、これらの化合物は、Ｚ部位が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ'）又は（ＩＩ'）の化合物、もしくはそのプロ部分含有誘導体と異なる治療部位又は診断部位である、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物と同様の複合体及びリンカー−薬剤複合体の中間体であるとみなされてもよい。したがって、他の態様において、本発明は、１つ以上のＺ部位が独立して治療部位又は診断部位である、式（ＩＩＩ）の複合体に関する。更に他の態様において、本発明は、１つ以上のＺ部位が独立して治療部位又は診断部位である、式（ＩＶ）のリンカー−薬剤複合体に関する。
【０４０１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）の化合物に存在しうる−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位において、個々のＸ14は独立して選択されることに注意する。
【０４０２】
また、ｚは重合度を示すものでなく、したがってｚは複数の部位Ｚ又はＲＭ２が互いに結合していることを示さないことに注意する。
【０４０３】
さらに、Ｖ又はＶ’が、特定のＲ置換基自体にではなくこのＲ置換基を有するＺ又はＲＭ２の原子に結合する場合には、原子価則を満たすために必要であるならばこのＲ置換基は実際には存在しないことを意味することに注意する。
【０４０４】
さらに、たとえば-ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14におけるＸ14が以下
【化１４２】
0006009434.tif 000143
【０４０５】
を表す際には、-ＣＨ2ＣＨ2Ｘ14を-ＣＨ2ＣＨＸ14として読むべきであることに注意する。
【０４０６】
本発明の化合物がオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコール部位を含む場合には、エチレングリコール単位の実際の数値は分子から分子まで変化し得、単位の数を指定する変数は実際に単位の平均数を表すことに注意する。エチレングリコール単位の平均数は、本発明の化合物の定義において通常１０００までに制限されるが、エチレングリコール単位の大きな平均数を有する化合物もまた本発明に包含される。
【０４０７】
本発明が、エナンチオマー的に純粋なおよび／またはジアステレオマー的に純粋な式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物、並びに式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物に関することを理解すべきである。
【０４０８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物がたとえば合成中でのＺとの不完全なカップリング反応の結果として、ＹにおいてＺに結合していないＺのための結合部位を有する場合、これら結合部位は、代わりにＨ、ＯＨ、反応性部位（例えばＲＭ２）または脱離基（例えばＲＭ２）に結合すると考えられる。すべての上記結合部位がＺに結合する場合には、ｚは上記結合部位の数に等しいか、ｚはより小さい。本発明の化合物は、混合物として存在することができ、ここでは混合物の各成分は異なるｚ値を有する。たとえば、化合物は、ｚが４である一方の化合物とｚが３である他方の化合物である２つの別個の化合物の混合物として存在しうる。さらに、所定のｚについて、Ｚは異なる（一連の）結合部位に結合しうるため、（構造）異性体の混合物として存在しうる。
【０４０９】
明確さのため、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）内である第１の部位の他の部位への結合を記載する場合には、一般に、これらの上記他の部位を、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）の上記第１の部位に直接結合すると記載する。上記他の部位のうちの１つが存在していない場合、上記第１の部位は、特別に記載しない限り、線上の最初の部位に実際に結合する。たとえば、「Ｖ1をＹから切断する」と述べる場合には、この語句は「Ｖ1をＹから切断するか、またはＹがなければＺから切断する」ことを意味し、Ｙを含まない化合物を記載する場合には、「Ｖ1をＺから切断する」と読むべきである。
【０４１０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物では、Ｚは、その水溶性基、たとえばオリゴエチレングリコール部位またはポリエチレングリコール部位によりプロ部分に対して複合される。このように、水溶性基は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性にはさほど寄与しえないが、上記プロ部分の除去により、Ｚの水溶性に再び寄与しうる。
【０４１１】
この文書において、Ｖ2、Ｌ2、Ｌ、Ｖ1、Ｙ、Ｚ、ＲＭ、ｐ、ｑ、またはｚを述べるときは、同じことが、特段の言及がない限り、Ｖ2'、Ｌ2'、Ｌ'、Ｖ1'、Ｙ'、Ｚ'、ＲＭ'、ｐ'、ｑ'、またはｚ'にそれぞれ当てはめることができることを理解すべきである。
【０４１２】
Ｖ１部位
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）の化合物において、Ｖ１部位は、条件的に切断可能な若しくは変換可能な基である。換言すれば、それは、ある条件中にまたはある条件下に置かれたときに、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって変換されるか、および／または、Ｙから切断されるように設計される。この条件は、例えば、本発明の化合物を水性環境中におきＶ１の加水分解を導くこと、または、本発明の化合物をＶ１を認識し切断する酵素を含む環境中におくこと、または、本発明の化合物を還元条件下におき、Ｖ１の還元および／または除去を導くこと、または、本発明の化合物を酸化条件下におき、Ｖ１の酸化および／または除去を導くこと、または、本発明の化合物を例えばＵＶ光のような放射線と接触させ、変換および／または切断を導くこと、または、本発明の化合物を熱と接触させ、変換および／または切断を導くこと、または、本発明の化合物を減圧下におき、変換、例えば逆環化付加（retrocycloaddition）および／または切断を導くこと、または、本発明の化合物を上昇圧または高圧化におき、変換および／または切断を導くことであり得る。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに投与した後に満たされ得る：この条件は、例えば、内部要因（例えば、標的特異性酵素または低酸素）の存在または外部要因の適用（例えば、放射線、磁場）によって、該化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞下の標的、または細菌、ウイルス、または微生物標的に局在化するときに満たされうる、またはこの条件は、投与後直ぐに既に満たされうる（例えば、循環中の偏在性酵素）。
【０４１３】
Ｖ１の切断は、Ｖ１とＹの間の結合の破壊を意味する。Ｖ１の変換は、Ｖ１が異なる部位に転換され、この現象が直接的にまたは間接的にＶ１のＹからの自己切断をもたらすことを意味する。或いは、Ｖ１の変換は、自己犠牲的リンカー（self-immolative linker）であるＶ１-Ｙ部位の形成をもたらし得る。この場合、ＹはＶ１の変換後にのみ自己犠牲的になる。変換されたＶ１部位は、実際に、Ｙの（部分的な）一部になる。例えば、水素原子であるＶ１のヒドロキシル基への酸化は、自己脱離するパラ-またはオルト-ヒドロキシベンジルオキシカルボニルＶ１-Ｙ部位の形成をもたらし得る。他の例として、ニトロ基であるＶ１の還元は、自己脱離するパラ-またはオルト−ベンジルオキシカルボニルＶ１-Ｙ部位の形成をもたらし得る。
【０４１４】
或いは、Ｖ１は存在しなくてもよい。この場合、プロ部分がＺから除去されることができないことを意味し、プロ部分全体またはそれらの一部（分子中の一以上の他の部位での式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の分解の場合）が一以上の部位Ｚに結合されたままである。これを調べる一つの代替方法は、部位Ｚに結合したままであるプロ部分の一部が実際に部位Ｚの一部であることである。
【０４１５】
本発明の化合物は、プロ部分あたり二以上のＶ１部位を含み得る（ｐおよび／またはｑ＞１）。それらのＶ１部位は、同じであって良いかまたは同じでなくてよく、変換および／または切断のための同じ条件を必要としてもよいし必要としなくてもよい。
【０４１６】
Ｖ１が変換および／または切断される割合は、式（ＩＩＩ）の化合物における他の部位に依存し得る。例えば、Ｌおよび／またはＹ部位が短くなるにつれ官能基および／またはＺが切断部位に近づき、これにより変換および／または切断の割合が減少され得る。同様に、Ｌおよび／またはＹ部位における（バルキーな）置換基により、Ｖ１の変換および／または切断の割合が減少し得、これは置換基が変換／切断部位に近い位置にある場合には特にそうである。水素結合、隣接基及び電子効果などの他の影響も同様の役割を果たし得る。
【０４１７】
本発明の一つの態様において、複合体は、標的細胞のための一以上の部位Ｚを標的にするために用いられる。この場合、Ｖ１部位は、例えば腫瘍細胞のような標的細胞の近傍または標的細胞の内部に存在する酵素によって切断される基質分子を含み得る。Ｖ１は、例えば、体の他の部位と比較して高いレベルで標的細胞の近傍または内部に存在する酵素によって、または、標的細胞の近傍または内部のみに存在する酵素によって切断される基質を含むことができる。
【０４１８】
標的部位特異性が単に標的部位における前記Ｖ１の選択的変換および／または切断に基づいて達成される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは、少なくともある程度は標的部位特異的であるべきであり、他方で、本発明の化合物中の例えばＶ２部位における、他の標的特異性部位の存在が、この要求を弱めるかまたは取去ることを認識することは重要である。例えば、Ｖ２が標的細胞への選択的内部移行を引き起こす場合、他の細胞にも存在する酵素がＶ１を変換および／または切断し得る。しかしながら、切断は標的部位から遠い部位では生じないことが好ましい。それ故、複合体は、標的部位以外の部位で酵素またはＶ１の切断を起こすことができる条件にさらされるべきではない。１つの実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、細胞内で生じる。他の実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、細胞外で生じる。他の実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、偏在性細胞内酵素によって生じる。他の実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、偏在性細胞外酵素によって生じる。
【０４１９】
１つの実施形態において、Ｖ１は、１つのアミノ酸、ジ-、トリ-、テトラ-、またはオリゴペプチド、またはペプチド模倣物（peptidomimetic）を含み、これは、腫瘍細胞のような標的細胞の近傍または内部に存在する、タンパク分解性酵素、例えば、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、または、基質（matrix）メタロプロテイナーゼのファミリーのメンバーによって認識され切断可能な、アミノ酸またはアミノ酸配列またはそれらの模倣物（mimetic）から成る。１つの実施形態において、Ｖ１はペプチドである。他の実施形態において、Ｖ１は一つのアミノ酸である。他の実施形態において、Ｖ１はジペプチドである。他の実施形態において、Ｖ１はトリペプチドである。他の実施形態において、Ｖ１はテトラペプチドである。さらに他の実施形態において、Ｖ１はペプチド模倣物（peptidomimetic）である。ペプチド模倣物は、アミノ酸模倣体（amino acid mimic）またはペプチド模倣体であり得る。アミノ酸模倣体は、例えばアミノ基がヒドロキシ基又はトリアゾール基により置き換えられた天然アミノ酸の誘導体であってよく、アミノ酸のα−アミノ基がアルキル化され、あるいは側鎖がα−炭素の代わりにα−アミノ基に接続されている。ペプチド模倣体は、このようなアミノ酸模倣体を１つ以上含むペプチドであってよい。
【０４２０】
他の実施形態において、Ｖ１は、腫瘍細胞の近傍または内部に存在するβ-グルクロニダーゼによって認識される、β-グルクロニドを含む。
【０４２１】
一つの実施形態において、Ｖ１は、酵素のための基質を含む。  
他の実施形態において、Ｖ１は、酵素のための基質である。  
一つの実施形態において、Ｖ１は、細胞外酵素のための基質を含む。  
他の実施形態において、Ｖ１は、細胞内酵素のための基質を含む。
【０４２２】
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、リソソームの酵素のための基質を含む。  
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、セリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。  
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、一以上のカテプシン、例えばカテプシンＢのための基質を含む。
【０４２３】
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、ガラクトシダーゼのための基質を含む。  
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、キノンレダクターゼＮＱＯ１のための基質を含む。  
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、細胞内で加水分解されるヒドラジド、ヒドラゾンまたはイミン部位を含む。  
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、細胞内で切断されるジスルフィド部位を含む。
【０４２４】
Ｖ１が細胞外で切断されるとき、一以上のＺ部分は細胞外で放出され得る。これは、Ｚ部位が細胞膜を透過できれば、それらのＺ部位が活性化部位（例えば、標的陽性細胞）を直接囲んでいる細胞に影響を及ぼすことができるのみならず、活性化部位から多少離れている細胞（例えば、標的陰性細胞）にも、拡散のために影響を及ぼすことができる（傍観者効果（bystander effect））という利点を提供し得る。
【０４２５】
Ｖ１を切断するための酵素は、例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、巨大分子指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）、ウイルス指向性酵素プロドラッグ療法（ＶＤＥＰＴ）、または遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）を介して標的細胞または標的組織の近傍または内部に輸送されることもできる。それらのアプローチにおいて、Ｖ１を切断する必要がある酵素は、プロドラッグ、例えば、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の投与の前に、標的部位において生産されるために輸送されるかまたは誘導される。一つの実施形態において、Ｖ１の変換および／または切断は、ＡＤＥＰＴアプローチを用いて抗体に結合された酵素を介して生じる。
【０４２６】
また他の実施形態において、Ｖ１は、部位、例えば、低酸素条件下での還元によって、またはニトロレダクターゼによる還元によって、変換および／または切断されることができるニトロベンジル部位を含む。ニトロ基の還元および得られた部分の自己脱離による切断後に、スペーサー系Ｙの自己脱離は、存在する場合に一以上の部位Ｚの放出をもたらす。
【０４２７】
１つの実施形態において、本発明は複合体に関し、ここで、Ｖ１は一つのアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、または天然Ｌアミノ酸、非天然Ｄアミノ酸または合成アミノ酸から構成されるオリゴペプチド部位、またはペプチド模倣物、またはそれらの任意の組合せである。
【０４２８】
他の実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１はトリペプチドを含む。トリペプチドは、そのＣ-末端を介してＹに結合され得る。１つの実施形態において、トリペプチドのＣ-末端アミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択され、トリペプチドの中央のアミノ酸残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプトファン、およびプロリンから選択され、トリペプチドのＮ−末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然のアミノ酸から選択される。
【０４２９】
他の実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１はジペプチドを含む。ジペプチドは、そのＣ-末端を介してＹに結合され得る。１つの実施形態において、ジペプチドのＣ-末端アミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択され、ジペプチドのＮ-末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸から選択される。
【０４３０】
さらに他の実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１は一つのアミノ酸を含む。アミノ酸は、カルボキシル基を介してＹに結合され得る。１つの実施形態において、アミノ酸は、アラニン、アルギニン、シトルリン、およびリジンから選択される。
【０４３１】
１つの実施形態において、Ｖ１のＮ−末端アミノ酸のα−アミノ基がＬに結合されていない場合、このアミノ酸は、α−アミノ基に結合された適切なブロッキング基により官能性を持たせられてもよく、または、例えば、偏在性酵素、例えば、エキソペプチダーゼによってＶ１の望まれない早期分解が防止された非天然アミノ酸であってもよい。このブロッキング基は、Ｖ１の早期分解を阻止しあるいは大幅に遅らせる任意の基であってよい。このブロッキング基の例には、Ｄ−アミノ酸、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、及びオリゴエチレン又はポリエチレングリコールが含まれる。
【０４３２】
さらなる実施形態において、Ｖ１は、Ｄ−アラニルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルロイシルリジン、Ｄ−アラニルロイシルリジン、Ｄ−バリルフェニルアラニルリジン、Ｄ−バリルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルトリプトファニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、バリルロイシルリジン、アラニルロイシルリジン、バリルフェニルアラニルリジン、バリルトリプトファニルリジン、アラニルトリプトファニルリジン、Ｄ−アラニルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルロイシルシトルリン、Ｄ−アラニルロイシルシトルリン、Ｄ−バリルフェニルアラニルシトルリン、Ｄ−バリルトリプトファニルシトルリン、Ｄ−アラニルトリプトファニルシトルリン、アラニルフェニルアラニルシトルリン、バリルロイシルシトルリン、アラニルロイシルシトルリン、バリルフェニルアラニルシトルリン、バリルトリプトファニルシトルリン、およびアラニルトリプトファニルシトルリンから選択される。
【０４３３】
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン、バリルアラニン、Ｄ−フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、フェニルアラニルフェニルアラニルリジン、グリシルフェニルアラニルリジン、アラニルリジン、バリルシトルリン、Ｎ−メチルバリルシトルリン、フェニルアラニルシトルリン、イソロイシルシトルリン、トリプトファニルリジン、トリプトファニルシトルリン、フェニルアラニルアルギニン、フェニルアラニルアラニン、グリシルフェニルアラニルロイシルグリシン、アラニルロイシルアラニルロイシン、アラニルアルギニルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ９−トシルアルギニン、フェニルアラニル−Ｎ９−ニトロアルギニン、ロイシルリジン、ロイシルシトルリン、およびフェニルアラニル−Ｏ−ベンゾイルスレオニンから選択される。
【０４３４】
さらなる実施形態において、Ｖ１は、フェニルアラニルリジン、バリルリジン、およびバリルシトルリンから選択される。
【０４３５】
さらに他の実施形態において、Ｖ１は、フェニルアラニルリジンまたはバリルリジンまたはバリルシトルリンである。
【０４３６】
それ故、１つの実施形態において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｖ１は、タンパク分解性酵素、プラスミン、カテプシン、カテプシンＢ、β-グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーのメンバー、またはＡＤＥＰＴ、ＶＤＥＰＴ、ＭＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、またはＰＤＥＰＴのような指向性酵素プロドラッグ療法によって局在化された酵素によって切断可能な基質を含み、または、Ｖ１は、低酸素条件下の還元を介して、ニトロレダクターゼによる還元を介して、または酸化を介して切断または変換され得る部分を含む。
【０４３７】
本発明の他の態様において、本発明の複合体は、主にＺの薬理学的特性を改善するために用いられる。プロ部分が標的部位で選択的に除去されることが必要でない場合、前記プロ部分のＶ１は、偏在性酵素、例えば、循環中に存在するエステラーゼまたは例えば、プロテアーゼおよびフォスファターゼのような細胞内酵素によって、ｐＨ制御分子内環化によって、または、酸が触媒する加水分解、塩基が触媒する加水分解、または無触媒加水分解によって、切断される基であるか該基を含んでよく、或いは、Ｖ１は、例えば、ジスルフィドであるかまたはジスルフィドを含んでよく、或いは、隣接する部位とジスルフィドを形成してもよい。Ｖ１はそれ故、任意にＬおよび／またはＹの連結原子と共に、例えば、インビボで切断可能な、カーボネート、カルバメート、ウレウム（ureum）、エステル、アミド、イミン、ヒドラゾン、ヒドラジド、オキシム、ジスルフィド、アセタール、またはケタール基を形成し得る。これは、Ｖ１が、任意にＬおよび／またはＹの連結原子と共に、例えば、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）−、−Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）−、−Ｎ（Ｒｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｒｖ）（Ｒｗ）−、−Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｗ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒｖ）（Ｒｗ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒｖ）（Ｒｗ）−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ＝、＝Ｃ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒｖ）−、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｎ＝Ｃ−、または−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒｖ）−を表すこともできることを意味し、ここで、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、またはＣ５−１０アリールから選択され、ＲｖおよびＲｗは、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０４３８】
Ｖ１はそれ故、例えば、任意にＬおよび／またはＹの連結原子と共に、ペプチド、アミノ酸、ペプチド模倣物、ジスルフィド、単糖または二糖またはそれらの誘導体、芳香族ニトロ化合物部位、イミン、ヒドラジド、またはヒドラゾン部分であるか、それらを含んでよい。
【０４３９】
Ｖ１またはＶ１-Ｙが全プロ部分を表すとき、またはLがＹに連結しＶ１に連結しないとき、Ｖ１は、例えば、モノ-、ジ-、またはオリゴサッカリド、Ｒｐ−［Ｏ（Ｒｐ’Ｏ）Ｐ（Ｏ）］ｐｐ−、Ｒｐ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｐ−ＯＣ（Ｏ）−、およびＲｐ−Ｎ（Ｒｐ’）Ｃ（Ｏ）−から選択されることもでき、ここで、ｐｐは、１〜３から選択され、ＲｐおよびＲｐ’は独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−１５アルキル、Ｃ１−１５ヘテロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１５アリール、またはＣ１−１５ヘテロアリールから選択され、ＲｐおよびＲｐ’は、任意に一以上の結合によって連結されて１以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０４４０】
１つの実施形態において、Ｖ１は、ホスホノ、フェニルアミノカルボニル、4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、および4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルから選択される。
【０４４１】
Ｖ１自体は、例えばＶ１中の極性官能基の存在を介して、複合体の有利な薬理学的特性に寄与することができる。
【０４４２】
本発明の複合体が１より多いプロ部分を含む場合、それらのプロ部分の一つは、複合体を標的部位への標的にするために用いられることができ（標的プロ部分）、一方、他のプロ部分は、薬理学的特性を改善するために用いられる。この場合、標的プロ部分におけるＶ１部分は、好ましくは、例えば、主に標的部位に存在する酵素による酵素的切断のような標的部位特異的プロセスを介して、または、複合体の標的細胞選択的内部移行後にのみ生じることが可能なより一般的な細胞内プロセスを介して、標的部位で切断され、一方、薬理学的特性の改善に役立つプロ部分は、例えば偏在性酵素によって、標的部位でまたは全身的の何れかで切断され得る。
【０４４３】
Ｖ１は、アミノ酸、ジ-、トリ-、テトラ-、またはオリゴペプチドの形態、または他の任意の形態において、保護基を含み得ることは留意されるべきである。そのように保護されたＶ１を含む本発明の化合物は、対応する非保護Ｖ１を変換および／または切断し得る条件下におかれたとき、任意のＺ部位を放出し得ない。しかしながら、前記化合物が脱保護されたとき、そのような化合物は、適切な条件下に置かれたときに一以上のＺ部位を放出する。そのような保護されたＶ１を含む化合物もまた、本発明の範囲内である。一態様において、式（ＩＶ）の化合物について上記のことが想定される。官能基、特にアミノ酸のための適切な保護基は、有機化学者に周知であり、例えば、「T.W. Greene、Protective groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、Ｎew Ｙork、1981」に見出すことができる。他の態様において、保護基または保護部位は式（ＩＩＩ）の化合物中に存在し得、この化合物はそのまま投与され得る。これはＶ１の変換および／または切断を介して任意のＺの放出が生じる前に脱保護がインビボで生じるべきことを意味する。式（ＩＩＩ）の化合物における保護されたＶ１部位のインビボでの脱保護は、例えば、加水分解又は酵素的変換により生じ得る。この脱保護は標的部位で又は非特異的に生じ得る。
【０４４４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、１以上のＶ１およびＶ１'部位の変換および／または切断の後に、最終的に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物を放出するように設計され得る。しかしながら、他のメカニズムを介した本発明の複合体からの、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物、またはそれらの誘導体（例えば、プロ部分の一部のみの分解による)の放出は、本発明から排除されない。
【０４４５】
本発明の他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物若しくは式（ＩＩＩ）の他の化合物の調製のための中間体を表す。この場合、例えば、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、およびＹは存在せず、ｐ、ｑ、およびｚは全て１であり、Ｖ１部位は保護基であってよい。１以上のＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−（Ｖ１’−Ｙ’））ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部位が存在してもしなくてもよく、ここで、Ｖ２’、Ｌ２’、Ｌ’、およびＹ’は、不存在であってもなくてもよく、ｐ’、ｑ’、およびｚ’は全て１であるか１でなくてもよい。１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｖ１部位が結合する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｖ１部位およびＶ２’（−Ｌ２’−Ｌ’（−（Ｖ１’−Ｙ’））ｐ’）ｑ’（Ｚ’）ｚ’−１部位が結合する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。さらに他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｖ１部位およびＶ１’部位が結合する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
【０４４６】
１つの実施形態において、Ｖ１は、保護基ではない。  
他の実施形態において、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、およびＹは不存在であり、p、q、およびzは全て１である。  
さらなる実施形態において、Ｖ１は、化学的に除去可能な基である。
【０４４７】
またさらなる実施形態において、Ｖ１は、Ｘ１を介してＺに結合した化学的に除去可能な基である。  
またさらなる他の実施形態において、Ｖ１は、Ｘ１を介してＺに結合したベンジル基である。  
他の実施形態において、Ｖ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチルアミノ)エチル(メチルアミノ)カルボニルである。
【０４４８】
他の実施形態において、Ｖ１は、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−カルボニルである。  
１つの実施形態において、Ｖ１は、Ｖ１上の二以上の官能基を介してＬに結合する。  
他の実施形態において、Ｖ１は、Ｖ１上の一つの官能基を介してＬに結合する。  
他の実施形態において、Ｖ１はＶ１の天然または非天然アミノ酸の一つの側鎖における官能基を介してＬに結合する。
【０４４９】
他の実施形態において、FF36１のＮ−末端アミノ酸は、そのαアミノ基を介してＬに結合する。  
他の実施形態において、Ｖ１は存在しない。
【０４５０】
自己脱離スペーサー系Ｙ
自己脱離スペーサー系Ｙは、存在する場合、Ｖ１および任意にＬを一以上の部分Ｚに、もしくは式（ＶＩＩＩ）の化合物の場合にはＲＭ２に連結する。
【０４５１】
自己脱離スペーサー系Ｙは、例えば、Ｚまたは複合体一般の性質を改善するために、適切な結合親和力を提供するために、及び／又は、Ｖ１とＺの間のスペースを形成するために、本発明の複合体に組み込まれ得る。
【０４５２】
本発明の化合物は、プロ部分当たり１つより多いスペーサー系を含み得る。これらの部位Ｙは同じであってもよいし同じでなくてもよい。
【０４５３】
Ｖ１の切断または変換後、Ｙの左側が非ブロック化されてよく、或いは、Ｖ１-Ｙ自己脱離部分が形成されてよく、その結果、一以上の部分Ｚが最終的に放出される。自己脱離スペーサー系は、例えば、ＷＯ ０２／０８３１８０およびＷＯ ２００４／０４３４９３（それらの全ての内容が参照によって本明細書に援用される）に開示されたもの、並びに、当業者に既知の他の自己脱離スペーサーであってよい。
【０４５４】
部位Ｙは、適切な結合親和力及び切断部位とＺとの間のスペース形成の提供に加えて、複合体の薬理学的特性の改善を促進し得る。例えば、ポリエチレングリコール部位又は生理的ｐＨにおいて少なくとも一部が帯電した置換基などの水溶性基又は置換基の存在は、複合体の水溶性に貢献し得、及び／又は、複合体の貯蔵安定性及び／又はプラズマ安定性を増大し得る。
【０４５５】
１つの態様において、本発明は化合物に関し、ここで、Ｙは
（Ｗ−）ｗ（Ｘ−）ｘ（Ａ−）ｓである。
【０４５６】
式中、ＷおよびＸはそれぞれ、同じであるかまたは異なる、単一放出１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサー（ｎ≧１）である。  
Ａは、環化によって環状ウレウム誘導体を形成する、ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーである。  
ｓは０または１である。  
ｗおよびｘは、重合度を表す数であり、独立して、０（含む）から５（含む）の整数である。
【０４５７】
一つの実施形態において、ｗ＋ｘは０、１又は２である。他の実施形態において、ｓは０である。また他の実施形態において、ｓは１である。また他の実施形態において、ｗ＋ｘは１又は２であり、ｓは１である。また他の実施形態において、ｗ＋ｘは１であり、ｓは１である。また他の実施形態において、ｗは１であり、ｘは０であり、ｓは１である。
【０４５８】
本発明のさらなる実施形態に従って、１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサーＷおよびＸは、独立して、下式を有する部位である。
【化１４３】
0006009434.tif 000144
【０４５９】
式中、
Ｑ’は、−Ｒ１１０Ｃ＝ＣＲ１１１−、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１１１、−Ｒ１１１Ｃ＝Ｎ−、および−Ｎ＝ＣＲ１１１−から選択される。  
Ｂは、ＮＲ１１２、Ｏ、およびＳから選択される。  
ＰはＣ（Ｒ１０８）（Ｒ１０９）Ｑである。  
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｂ、および（Ｔ−）ｔ（Ｔ’−）ｔ’（Ｔ’’−）ｔ’’Ｐは、Ｂおよび（Ｔ−）ｔ（Ｔ’−）ｔ’（Ｔ’’−）ｔ’’Ｐが、二つの隣接する炭素原子若しくはＣａおよびＣｄのそれぞれに連結されるように、Ｃａ、Ｃｂ、Ｃｃ、およびＣｄに連結される。  
Ｑは存在しないか、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。  
ｔ、ｔ’、およびｔ’’は、重合度を表す数であり、独立して０（含む）から５（含む）の整数である。  
Ｔ、Ｔ’、およびＴ’’は、独立して下式を有する部分から選択される。
【化１４４】
0006009434.tif 000145
【０４６０】
Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、およびＲ１１４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｙ、ＳＲｙ、Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｙ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｙ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｙ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｙ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｙ、ＯＲｙ、ＮＨＲｙ、Ｎ（Ｒｙ）Ｒｙ１、＋Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｙ１）Ｒｙ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｙ）（ＯＲｙ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｙ）（ＯＲｙ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｙ１、Ｎ（Ｒｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、Ｎ（Ｒｙ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ、およびＮ（Ｒｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ２）Ｒｙから選択され、ここで、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２は、独立して、Ｈおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３はＯ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、およびＲｆ１およびＲｅ１は、独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｙ、Ｒｙ１、およびＲｙ２の二以上は、任意に、一以上の結合によって連結されて、一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し、置換基Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３、およびＲ１１４の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて、一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０４６１】
上記の式において、ＱはＯ−Ｃ（Ｏ）であってよいし、存在しなくてもよい。例えば、自己脱離スペーサーと、オキシカルボニル部分を離しこれによって非存在になる（Ｑが非存在）基との間のベンジルエーテル結合を有する化合物が、自己脱離を起こすと報告されている９。
【０４６２】
一つの実施形態において、ｔ、ｔ’、ｔ”は０である。
【０４６３】
置換基Ｒ１０８及びＲ１０９は、Ｑに連結する部位（例えば、Ａ又はＺ）への結合の遮蔽度を調節するために使用され得る。これらは、１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサーＷおよびＸが自己脱離する割合を調節するためにも使用され得る。一つの実施形態において、Ｒ１０８及びＲ１０９の双方がＨである。他の実施形態において、Ｒ１０８はＨではない。更なる他の実施形態において、Ｒ１０８及びＲ１０９の双方はＨではない。
【０４６４】
置換基Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１１０及びＲ１１１は、Ｖ１とＹの間の結合の遮蔽度を調節するために使用されることができ、このため式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の切断率を調節するために使用され得る。さらに、これらの置換基は、本発明の化合物に更なる水溶性を導入するために使用されることができる。ある実施形態において、１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサーＷ又はＸは以下である。
【化１４５】
0006009434.tif 000146
【０４６５】
式中、ｂｂ及びｃｃは独立して０ないし１０の整数であり、Ｒ１２３及びＲ１２４は独立してＨ及びメチルから選択される。
【０４６６】
他の実施形態において、１、２＋２ｎ電子カスケードスペーサーＷ又はＸは下記である。
【化１４６】
0006009434.tif 000147
【０４６７】
本発明のさらなる実施形態に従って、ω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーＡは、下式を有する部位である．
【化１４７】
0006009434.tif 000148
【０４６８】
式中、
ｕは０または１の整数であり；
Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｚ、ＳＲｚ、Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＲｚ、ＮＨＲｚ、Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、＋Ｎ（Ｒｚ）（Ｒｚ１）Ｒｚ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、およびＮ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し、置換基Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０４６９】
Ｒ１１５及びＲ１１６は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物においてω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーに隣接する部位への接続リンケージの一部である窒素原子上に位置する置換基である。Ｒ１１６を有する窒素はカルボニル部位を介してＺ又はＲＭ２に連結される。Ｒ１１５を有する窒素原子はＷ、Ｘ、Ｖ１又はＬに連結される。Ｒ１１５及びＲ１１６の大きさ及び特質は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物の薬理学的特性に概して影響を及ぼすことに加えて、上記接続リンケージの安定性に特に影響を与える。例えば、Ｒ１１６として小さな置換基を選択すると、Ｚへの連結が、Ｒ１１６がよりバルキーな置換基（例えば、窒素原子に対するα炭素又はβ炭素において分岐している置換基）である場合より、加水分解又は酵素分解に対する安定性が一般的に悪くなり得る。Ｒ１１６置換基の特性（例えば、極性か無極性か、生理的ｐＨにおいて帯電しているか否か）は、置換基が特性酵素に対する接続リンケージの気質特性に影響を与えることがあり、あるいは、加水分解速度を遅延又は増大させることがあるために、同様にＺへの連結の安定性に影響を及ぼし得る。接続リンケージが遍在的に存在する酵素（例えば、血液循環中に存在する酵素）の影響を受けやすい場合、これは複合体の早期分解の原因になり得る。Ｗ、Ｘ、Ｖ１又はＬへの接続リンケージを有する置換基Ｒ１１５についても同じことが当てはまる。同様に、窒素原子に直接結合した炭素上の置換基（Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２１、およびＲ１２２）は接続リンケージに安定性に貢献し得る。
【０４７０】
置換基Ｒ１１５及びＲ１１６はまた、ω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーＡの環化速度にも影響を及ぼし得る。バルキーな置換基は環化を妨げ、このため一般的に環化速度を減少させる。したがって小さな置換基は一般に速い環化速度に好ましい。しかしながら、置換基の他の特性、例えば電気陰性度、両極性、及び水素結合供与体及び／又は受容体基もまた環化速度に影響し得る。更に、Ｒ１１５及びＲ１１６の一つだけがバルキーな置換基である場合、環化速度は、おそらくＢ−ストレイン（B-strain）のために、二つの非バルキー置換基を含む環化スペーサーに関して増進され得る。環化速度はω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーにおける他の置換基によっても影響され得る。両極性、電気陰性度及び水素結合能などのこれら置換基の特性は、環化速度に影響を与え得る。二つの窒素原子の間の炭素に一つにおけるジェミナル置換基の存在は、同様に環化速度を増進させ得る（ソープ−インゴールド効果）。一つ以上の環を形成するための置換基の結合もまた環化速度に影響を与え得る。この点に関して、二つの窒素原子を互いに近づけ得る、あるいはエントロピーを減少させるすべての修飾が、環化速度に対する促進効果を有し得る。
【０４７１】
環化速度への影響はｐＨ依存性であり得、二つのω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーの環化速度の順序は、例えばｐＨ７からｐＨ５までで逆になり得る。
【０４７２】
本発明の複合体において、環化速度の速いω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーを有し、これによりＶ１の切断後すぐに活性薬剤を放出することが有利となる場合もあるが、環化速度の遅い、あるいは、２つの所定の制限の間にある、もしくは、好ましくは所定のｐＨ制限範囲内においてのみ早い速度で環化する環化速度を有するω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーを有することがより有利となる場合もある。これは環化スペーサー−薬剤中間体が、徐々にあるいは所定の条件が適合した後に薬剤を放出するプロドラックとして所定時間存続する原因となり得る。
【０４７３】
一つの実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＲｚから選択され、ここでＲｚはＨ及び任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、及びＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０４７４】
他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６はＨではない。他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６の双方はメチルではない。更に他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６の双方はＨではなく、Ｒ１１５及びＲ１１６の少なくとも一つはメチルではない。更に他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６の双方はＨではなく、Ｒ１１６はメチルではない。更に他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６の少なくとも一つはＨ又はメチルではない。式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物に取り込まれたこれら環化スペーサーは、Ｒ１１５及びＲ１１６の双方がＨ及びメチルのみから選択される環化スペーサーに関する特性を改善することが示された。例えば、自己脱離速度、薬剤放出速度、複合体安定性及び／又は複合体両極性が改善され得る。
【０４７５】
一つの実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立して任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６アリール、及びＣ１−６ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜９から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０４７６】
他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１４８】
0006009434.tif 000149
【０４７７】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０４７８】
更なる実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１４９】
0006009434.tif 000150
【０４７９】
式中、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ｄｄは１又は２又は３又は４又は５であり、ｅｅは１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８である。
【０４８０】
他の実施形態において、Ｒ１１５はメチルであり、Ｒ１１６はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１５０】
0006009434.tif 000151
【０４８１】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択される。
【０４８２】
他の実施形態において、Ｒ１１５はメチルであり、Ｒ１１６はエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１５１】
0006009434.tif 000152
【０４８３】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択される。
【０４８４】
更に他の実施形態において、Ｒ１１６はメチルであり、Ｒ１１５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１５２】
0006009434.tif 000153
【０４８５】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択される。
【０４８６】
また更なる実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１５３】
0006009434.tif 000154
【０４８７】
また更なる実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１５４】
0006009434.tif 000155
【０４８８】
また更なる実施形態において、Ｒ１１５はメチルであり、Ｒ１１６はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１５５】
0006009434.tif 000156
【０４８９】
また更なる実施形態において、Ｒ１１６はメチルであり、Ｒ１１５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１５６】
0006009434.tif 000157
【０４９０】
また更なる実施形態において、Ｒ１１５又はＲ１１６は、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の一つと結合して飽和又は不飽和環を形成する。更なる実施形態において、Ｒ１１５又はＲ１１６は、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の一つと結合して５又は６員環を形成する。また更なる実施形態において、Ｒ１１５はＲ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の一つと結合して飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。また更なる実施形態において、Ｒ１１６はＲ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の一つと結合して飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。
【０４９１】
他の実施形態において、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の二つは結合して飽和又は不飽和環を形成する。更なる実施形態において、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の内の同じ炭素原子に結合していない二つが結合して飽和又は不飽和の５又は６員環を形成する。
【０４９２】
一つの実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１５７】
0006009434.tif 000158
【０４９３】
他の実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１５８】
0006009434.tif 000159
【０４９４】
更なる実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１５９】
0006009434.tif 000160
【０４９５】
更なる実施形態において、環化スペーサーＡは以下である。
【化１６０】
0006009434.tif 000161
【０４９６】
更なる実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１６１】
0006009434.tif 000162
【０４９７】
式中、Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｚ、ＳＲｚ、Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＲｚ、ＮＨＲｚ、Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、＋Ｎ（Ｒｚ）（Ｒｚ１）Ｒｚ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、およびＮ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し、置換基Ｒ１１５、Ｒ１１６、Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成する。
【０４９８】
また更なる実施形態において、環化スペーサーＡは下記から選択される。
【化１６２】
0006009434.tif 000163
【０４９９】
式中、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１６３】
0006009434.tif 000164
【０５００】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０５０１】
Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｚ、ＳＲｚ、Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＲｚ、ＮＨＲｚ、Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、＋Ｎ（Ｒｚ）（Ｒｚ１）Ｒｚ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、およびＮ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０５０２】
また更なる実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１６４】
0006009434.tif 000165
【０５０３】
式中、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１６５】
0006009434.tif 000166
【０５０４】
Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｚ、ＳＲｚ、Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＲｚ、ＮＨＲｚ、Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、＋Ｎ（Ｒｚ）（Ｒｚ１）Ｒｚ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、およびＮ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０５０５】
また更なる実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１６６】
0006009434.tif 000167
【０５０６】
式中、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１６７】
0006009434.tif 000168
【０５０７】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０５０８】
他の実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１６８】
0006009434.tif 000169
【０５０９】
式中、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１６９】
0006009434.tif 000170
【０５１０】
他の実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１７０】
0006009434.tif 000171
【０５１１】
式中、Ｒ１１６は独立してメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１７１】
0006009434.tif 000172
【０５１２】
他の実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１７２】
0006009434.tif 000173
【０５１３】
式中、Ｒ１１６は独立してエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１７３】
0006009434.tif 000174
【０５１４】
他の実施形態において、環化スペーサーＡは以下から選択される。
【化１７４】
0006009434.tif 000175
【化１７５】
0006009434.tif 000176
【化１７６】
0006009434.tif 000177
【０５１５】
他の実施形態において、環化リンカーＡは以下から選択される。
【化１７７】
0006009434.tif 000178
【０５１６】
他の実施形態において、環化リンカーＡは以下である。
【化１７８】
0006009434.tif 000179
【０５１７】
他の実施形態において、環化リンカーＡは以下である。
【化１７９】
0006009434.tif 000180
【０５１８】
一つの実施形態において、Ｙは存在しない。
【０５１９】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物に関し、ここでＸ１はＯであり、ＹはＹの一部であるω-アミノアミノカルボニル環化脱離スペーサーを介してＸ１に結合する。
【０５２０】
一つの実施形態において、スペーサー系Ｙは以下から選択される。
【化１８０】
0006009434.tif 000181
【０５２１】
他の実施形態において、スペーサー系Ｙは以下から選択される。
【化１８１】
0006009434.tif 000182
【０５２２】
他の実施形態において、スペーサー系Ｙは以下から選択される。
【化１８２】
0006009434.tif 000183
【０５２３】
更なる実施形態において、スペーサー系Ｙは以下から選択される。
【化１８３】
0006009434.tif 000184
【０５２４】
式中、Ａは以下から選択される。
【化１８４】
0006009434.tif 000185
【０５２５】
式中、Ｒ１１５及びＲ１１６は独立してＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、並びに以下から選択される。
【化１８５】
0006009434.tif 000186
【０５２６】
式中、ｄｄは０〜１０から選択され、ｄｄ'は０及び１から選択され、Ｒ１２３は各々独立してＨ及びメチルから選択され、ｅｅは１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０５２７】
Ｒ１１７、Ｒ１１８、Ｒ１１９、Ｒ１２０、Ｒ１２１、およびＲ１２２は独立してＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＯ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、Ｒｚ、ＳＲｚ、Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、Ｓ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、ＯＳ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｚ、ＯＲｚ、ＮＨＲｚ、Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、＋Ｎ（Ｒｚ）（Ｒｚ１）Ｒｚ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｚ）（ＯＲｚ１）、Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｚ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）Ｒｚ１、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、およびＮ（Ｒｚ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ２）Ｒｚから選択され、ここで、Ｒｚ、Ｒｚ１、およびＲｚ２は独立してＨおよび任意に置換された（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０ヘテロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ１−２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−２０アリール、またはＣ１−２０ヘテロアリールから選択され、ここで、ｅｅは、１〜１０００から選択され、Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。
【０５２８】
更なる実施形態において、スペーサー系Ｙは以下である。
【化１８６】
0006009434.tif 000187
【０５２９】
式中、Ａは以下から選択される。
【化１８７】
0006009434.tif 000188
【０５３０】
式中、Ｒ１１６はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１８８】
0006009434.tif 000189
【０５３１】
更なる実施形態において、スペーサー系Ｙは以下である。
【化１８９】
0006009434.tif 000190
【０５３２】
式中、Ａは以下から選択される。
【化１９０】
0006009434.tif 000191
【０５３３】
式中、Ｒ１１６はエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択される。
【化１９１】
0006009434.tif 000192
【０５３４】
更なる実施形態において、スペーサー系Ｙは以下である。
【化１９２】
0006009434.tif 000193
【０５３５】
式中、Ａは以下から選択される。
【化１９３】
0006009434.tif 000194
【０５３６】
他の実施形態において、Ｒ１１５及びＲ１１６の少なくとも一つは、ω-アミノアミノカルボニル環化スペーサーの二つの窒素原子が不置換エチレン架橋を介して結合している場合、Ｈではないか、メチルではない。
【０５３７】
自己脱離スペーサーの他の例には、限定するものではないが、環化され得る他のスペーサー１０、例えば任意に置換された４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系、２−アミノフェニルプロピオン酸アミド、及び「トリメチル−ロック」環化スペーサー１１などが含まれる。アミン含有脱離基がα位において結合するグリシンスペーサーは本発明の化合物のための他の有用なスペーサーである１２。
【０５３８】
本発明の複合体では、スペーサー系Ｙは、２つ以上のＶ１部位と結合することができる。この場合、これらのＶ１部位のうちの１つの変換および／または切断は、１つ以上のＺ部位の放出を引き起こすことができる。多様な態様においてＹが自己脱離し得る場合に、異なる条件下で変換されるかまたは切断されるＶ１部位が同じＹと結合した場合、本発明の複合体がいくつかの異なる条件のうちの１つの下に置かれたときに１つ以上のＺ部位の放出が起こる。或いは、自己脱離するために、二度以上引き起こすことを要するスペーサー系Ｙを用いることができる。この自己脱離スペーサーの例はビシンスペーサー（bicine spacer）である１３。そうしたスペーサーを、上記スペーサーと結合した選択的に切断可能な異なるＶ１部位と組み合わせて用いる場合、Ｚが放出される前に２つの異なる条件が満たされなければならないので、Ｚの放出の選択性は増大し得る。
【０５３９】
連結基Ｌ
連結基Ｌは１つ以上のＶ１および／またはＹ部位をＬ２またはＲＭと連結する。ＬがＹの代わりにＶ１と結合している場合、合成はより容易であり得、Ｖ１がより遮蔽され得るので、早期に分解しにくくなり得る。ＬとＹの結合は、Ｖ１をより簡単に変換および／または切断し得るという利点を有する。ＬとＹを結合させる他の理由は、例えば、Ｖ１の切断の際にＹ（の一部）がＬと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止し、化合物が改善された薬理学的特性、溶解性または凝集挙動を示し得ることである。Ｌは存在しなくてもよく、これはＶ１またはＹが直接Ｌ２又はＲＭに結合することを意味する。しかし、他の態様では、Ｌは１つ以上のＶ１及び／又はＹ部位とＬ２またはＲＭ部位を機能的に連結するかまたはスペースをもたせる連結基である。式（ＩＶ）の化合物では、例えば機能性部位Ｖ２が結合されている場合、スペースをあけることは、反応性部位ＲＭが反応相手に接近しやすくすることができる。式（ＩＩＩ）の化合物では、スペースをあけることは、Ｖ２が更に離れ、Ｖ１の酵素的な切断または変換の場合には特に、Ｖ１を変換および／または切断する速度を向上させることができるので、より良好なＶ１のアクセス性を提供することができる。しかしながら、Ｖ１が標的部位においてなお変換及び／又は切断され得る場合には、比較的短いＬ部位は、比較的長いＬ部位を有する類似の化合物と比べて、式（ＩＩＩ）の化合物のインビボでの有効性を改善し得ることが見出された。
【０５４０】
連結基Ｌは、一つ以上のＶ１及び／又はＹ部位とＬ２又はＲＭとの選択的結合を提供するために、その双方の端部に適切な官能基を含まなければならない。
【０５４１】
連結基Ｌが式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性に寄与するように、連結基Ｌは水溶性部位であるか、または１つ以上の水溶性部位もしくは水溶性官能基を含んでいてよい。Ｌは式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の凝集を低減させる部位であるか、またはこれらの１つ以上の部位を含んでよく、この部位は式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性も向上させる部位／部位（複数）であってもなくてもよい。さらに、Ｌはまた、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が免疫反応の影響を受けにくくなる原因となる、または多剤耐性関連輸送タンパクによる細胞からの排出を増大させる原因となる部位を含んでいてもよいし、当該部位であってもよい。Ｌ部位はオリゴエチレングリコール部位またはポリエチレングリコール部位またはその誘導体を含みうる。この部位はたとえば式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性を改善し、凝集を低減し、免疫反応を低減し、及び／又は細胞からの排出を低減することができる。Ｌは、例えば、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｆｆＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３−又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅｅＣＨ２ＣＨ２Ｘ１３Ｒｅ１部位を含み得る。ここで、ｆｆは１〜１０００から選択され、Ｘ１３はＯ、Ｓ、及びＮＲｆ１から選択され、Ｒｆ１およびＲｅ１は独立してＨおよびＣ１−３アルキルから選択される。一つの実施形態において、この部位は、ＲＭ又はＬ２をＶ１に連結するＬの主鎖に結合する置換基の一部であり、主鎖の長さを比較的短く維持するためにＬ自体の主鎖に存在しない。Ｌ部位はまた、極性基、及び／又は、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物の薬理学的特性を改善するために生理的ｐＨにおいて少なくとも一部が帯電した基を含み得る。
【０５４２】
１つの態様において、Ｌ部位は直鎖、分岐または樹枝状部位であり、１つ以上のＶ1および／またはＹ部位と結合することができる。分岐は、１つ以上の環構造を介して、或いは、例えば炭素、窒素、ケイ素またはリンでありうる１つ以上の分岐原子において起こりうる。
【０５４３】
Ｖ１及び／又はＹとのカップリング反応において、不完全な化学変換のためにすべての分岐がＶ１及び／又はＹ部位と結合し得ないために、Ｖ１及び／又はＹと結合するＬにおける分岐の数は、分岐の総数と必ずしも同じではない。このことは、Ｌは、Ｖ１またはＹと結合していないが、その代わりに、例えば、官能基、Ｈ、ＯＨまたは脱離基を含みうることを意味する。
【０５４４】
したがって、Ｌが分岐している場合、本発明の化合物は混合物として存在し得、ここで混合物の各成分は異なるｐ値を有する。例えば、化合物は、２つの別個の化合物、すなわちｐが２である一方の化合物とｐが３である他方の化合物の混合物として存在することができる。さらに、所定のｐについて、Ｖ１及び／又はＹはＬ上で異なる（一連の）分岐と結合しうるため、化合物は（構造上の）異性体の混合物として存在し得る。
【０５４５】
１つの実施形態では、Ｌは存在しない。  
他の実施形態では、Ｌは直鎖リンカーである。  
他の実施形態では、Ｌ２又はＲＭをＶ１に結合する原子の鎖は１９原子未満からなる。  
他の実施形態では、Ｌ２又はＲＭをＶ１に結合する原子の鎖は１５原子未満からなる。  
他の実施形態では、Ｌ２又はＲＭをＶ１に結合する原子の鎖は１０原子未満からなる。  
他の実施形態では、Ｌ２又はＲＭをＶ１に結合する原子の鎖は５原子未満からなる。
【０５４６】
他の実施形態では、Ｌは１，２，３−トリアゾール部位を含む直鎖リンカーである。このリンカーは、アジド基を含む分子とアセチレン基を含む分子との間の付加環化反応を介して構築され得る。
【０５４７】
他の実施形態では、Ｌは水溶性基を含む直鎖リンカーである。他の実施形態では、Ｌはオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体を含む直鎖リンカーである。更なる態様において、Ｌは生理的ｐＨにおいて少なくとも一部が帯電した官能基を含む直鎖リンカーである。
【０５４８】
他の態様において、Ｌは分岐リンカーである。  
他の態様において、Ｌは樹枝状リンカーである。樹脂状構造は、例えば、１つ以上のアジド基を含む分子と１つ以上のアセチレン基を含む分子の間の付加環化反応を介して構築され得る。  
一つの実施形態において、ｐは１である。
【０５４９】
他の実施形態において、Ｌは下式により表される。
【化１９４】
0006009434.tif 000195
【０５５０】
式中、
Ｘ１０１およびＸ１０２は、各々独立して、Ｏ、ＮＲ１３１またはＳである。  
各Ｘ１０３およびＸ１０４は、各々独立して、Ｏ、ＮＲ１３２またはＳである。  
各ｘａ、ｘｂ、ｘｃおよびｘｄは、各々独立して、０または１である。  
ｋｋは分岐度を表す数であり、１（含む）〜１２８（含む）から選択される整数である。  
ｌｌは分岐度を表す数であり、０（含む）〜１２７（含む）から選択される整数である。  
ｋｋ＋ｌｌ≦１２８である。  
ＤＤは、各々独立して、Ｈ、ＯＨまたは脱離基である。
【０５５１】
Ｒ１３０は、樹枝状、分岐のまたは分岐しない多価部分のいずれかであり、任意に置換されたアルキレン、オリゴアルキレンまたはポリアルキレン、および任意に置換されたヘテロアルキレン、オリゴヘテロアルキレンまたはポリヘテロアルキレン、および任意に置換されたアリーレン、オリゴアリーレンまたはポリアリーレン、および任意に置換されたヘテロアリーレン、オリゴヘテロアリーレンまたはポリヘテロアリーレン、および任意に置換されたシクロアルキレン、オリゴシクロアルキレンまたはポリシクロアルキレン、および任意に置換されたヘテロシクロアルキレン、オリゴヘテロシクロアルキレンまたはポリヘテロシクロアルキレン、および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−アルキレン−、−ヘテロアルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、−アルキレン−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−ヘテロアルキレン−、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ffＣＨ2ＣＨ2Ｘ14、樹枝状構造物、糖残基、およびオリゴペプチド、または上記のうちの２つ以上の任意の組合せであり、ここで、任意の置換基は、例えば、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ５−８アリール、Ｃ１−８ヘテロアリール、Ｘ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）eeＣＨ2ＣＨ2Ｘ13Ｒe1、−（ＣＨＯＲ133'）vv−Ｒ133、糖残基、ＳＯ3-、ＯＰＯ32-、ＰＯ32-、ＣＯ2-、及びＮＲ133Ｒ133'Ｒ133''から選択され、もしくはその任意の組み合わせから選択され得る
Ｒ131、Ｒ132、Ｒ133、Ｒ133'及びＲ133''は、独立してＨ、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ヘテロアルキルから選択される。  
Ｘ13は、Ｏ、Ｓ及びＮＲf1から選択される。  
Ｒf1及びＲe1は、独立してＨ及びＣ１−３アルキルから選択される。  
ｅｅ及びｆｆは、独立して、１〜１０００から選択される。  
Ｘ14は、各々独立して、下記から選択される。
【化１９５】
0006009434.tif 000196
【０５５２】
ｖは１（含む）〜１０００（含む）から選択される。  
ｖｖは１〜１０から選択される。  
他の実施形態において、Ｌは下記から選択される。
【化１９６】
0006009434.tif 000197
【化１９７】
0006009434.tif 000198
【０５５３】
更なる他の実施形態において、Ｌは下記から選択される。
【化１９８】
0006009434.tif 000199
【０５５４】
更なる他の実施形態において、Ｌは下記から選択される。
【化１９９】
0006009434.tif 000200
【０５５５】
更なる他の実施形態において、Ｌは例えば下記であり得る部位を含む。
【化２００】
0006009434.tif 000201
【０５５６】
式中、ｆｆは１〜１０００から選択される。他の実施形態において、ｆｆは３〜１０００又は５００又は１００又は５０又は１０から選択される。他の実施形態において、ｆｆは１又は２又は３又は４又は５から選択される。
【０５５７】
更なる他の実施形態において、Ｌは以下から選択される。
【化２０１】
0006009434.tif 000202
【０５５８】
式中、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は、各々独立して、０〜８の範囲であり、Ｘ７４は下記から選択され得る。
【化２０２】
0006009434.tif 000203
【０５５９】
Ｘ40及びＸ41は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ135から選択され、ここでＮＲ135はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’、及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択される。
【０５６０】
他の実施形態において、Ｌは以下から選択される。
【化２０３】
0006009434.tif 000204
【０５６１】
式中、Ｘ70、Ｘ71、Ｘ72、及びＸ73は独立してＯ、Ｓ及びＮＲ82から選択され、Ｘ74は以下から選択される。
【化２０４】
0006009434.tif 000205
【０５６２】
ｄは０〜８から選択され、ｅは０又は１であり、gg'、gg''、gg'''、gg''''、及びgg*は独立して０〜１０００から選択され、Ｒ81及びＲ82は独立してＨ及び任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択される。他の実施形態において、gg'、gg''、gg'''、gg''''、及びgg*は独立して３〜１０００又は５００又は１００又は５０又は１０から選択される。
【０５６３】
更なる他の実施形態において、Ｌは下記ではない。
【化２０５】
0006009434.tif 000206
【０５６４】
ＬとＶ１又はＹとの間の連結は、例えば、アミド、ウレウム（ureum）、カーボネート、又はカルバメート連結であり得る。一つの実施形態において、ＬとＶ１との間の連結は、ウレウム、カーボネート、又はカルバメート連結であり得る。あるいは、Ｖ１が、Ｎ−末端アミノ酸がα−アミノ基の代わりにα−アジド基を運ぶアミノ酸模倣体であるペプチドである場合、ＬとＶ１の間の連結は、Ｌの一部であるアセチレン基とＶ１のα−アジド基の反応を介して形成されるトリアゾール基であり得る。
【０５６５】
反応性部位ＲＭおよび連結基Ｌ２
式（ＩＶ）の化合物の反応性部位ＲＭは連結基Ｌと結合しており、反応相手における適切な官能基と反応することができる。
【０５６６】
本発明の１つの実施形態では、反応性部位ＲＭは部分Ｖ２上の官能基と反応するように設計され、これは式（III）の化合物の生成をもたらす。この反応では、部位ＲＭは部位Ｌ２に変換される。他の実施形態では、反応性部位ＲＭは、その場、例えばインビボで相補的部分、たとえば血清アルビミンと反応して、式（ＩＩＩ）の化合物であってもなくてもよい化合物を与えるように設計される。
【０５６７】
本発明の１つの態様では、反応性部位ＲＭは、反応相手、例えばＶ２上の求核基、例としてチオール基、アミノ基またはヒドロキシ基と反応する求電子基を含む。
【０５６８】
本発明の他の態様では、反応性部位ＲＭは、反応相手、例えばＶ２上の求電子基、例としてアルデヒド基と反応する求核基を含む。
【０５６９】
本発明の他の態様では、反応性部位ＲＭは、反応相手、例えばＶ２上の適切な相補的付加環化パートナー部位、例としてジエン、アルケン、１，３−親双極子（dipolarophile）または１，３−双極子と反応する付加環化パートナー部位、例えばアルケン、ジエン、１，３−双極子または１，３−親双極子を含む。
【０５７０】
本発明の他の態様では、反応性部位ＲＭは、金属触媒条件、生体触媒条件または酵素触媒条件下、例えばパラジウム触媒条件下で、反応相手、例えばＶ２上の適切な相補的基と結合することができる基を含む。
【０５７１】
本発明の一態様では、反応性部位ＲＭは、限定するものではないが下記である。
【化２０６】
0006009434.tif 000207
【０５７２】
式中、Ｘ３５は、ハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＲｄｄおよびＯＣ（Ｏ）ＯＲｄｄから選択されるか、Ｃ（Ｏ）−Ｘ３５は活性エステルであり、Ｘ３６は、ハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Ｒｄｄは、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０アリールｍ及びＣ１−１０ヘテロアリールから選択される。
【０５７３】
１つの実施形態において、部位ＲＭは以下から選択され、これは反応相手、たとえば部位Ｖ2上のチオール基と反応することを可能にする。
【化２０７】
0006009434.tif 000208
【０５７４】
他の実施形態において、部位ＲＭは以下であり、これは反応相手、たとえば部位Ｖ2上のチオール基と反応することを可能にする。
【化２０８】
0006009434.tif 000209
【０５７５】
他の実施形態において、部位ＲＭは以下である。
【化２０９】
0006009434.tif 000210
【０５７６】
式中、Ｘ３６はＢｒであり、これは反応相手、たとえば部位Ｖ2上のチオール基と反応することを可能にする。
【０５７７】
他の実施形態において、部位ＲＭは以下から選択され、これは反応相手、たとえば部位Ｖ2上のアミノ基、例として第一級または第二級アミノ基と反応することを可能にする。
【化２１０】
0006009434.tif 000211
【０５７８】
他の実施形態において、部位ＲＭは以下から選択され、これは反応相手、たとえば部位Ｖ2上のアルデヒド基と反応することを可能にする。
【化２１１】
0006009434.tif 000212
【０５７９】
式（ＩＩＩ）の化合物の連結基Ｌ２は、反応性部位ＲＭがＶ２と反応した場合のＲＭの残部を表す。次いでこの基は部位Ｖ２をＬと連結する。残る基は結合であってよく、これはＬ２が存在しないことを意味する。しかし、典型的にはＬ２は連結基である。式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物を介する以外により生成する場合、Ｌ２はＲＭの残部を表さないが、同様のまたは同一の部分を表すことができ、さらに、例えば、任意に置換されたＣ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキレン、Ｃ５−１０アリーレンおよびＣ１−１０ヘテロアリーレンから選択することができる。Ｌ2部位は任意にＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位を含みうる。
【０５８０】
１つの実施形態において、部分Ｌ2は存在しない。
【０５８１】
他の実施形態において、部分Ｌ2は、限定されるものではないが以下である。
【化２１２】
0006009434.tif 000213
【０５８２】
更なる実施形態において、部位Ｌ2は以下である。
【化２１３】
0006009434.tif 000214
【０５８３】
また、更なる実施形態において、部位Ｌ2は以下である。
【化２１４】
0006009434.tif 000215
【０５８４】
ＲＭ２部位
ＲＭ２は反応性部位又は脱離基であり得る。  
ＲＭ２が反応性部位である場合、ＲＭ２はＲＭ反応性部位と異なることが好ましい。このように、二官能性リンカーを有する反応は、各反応性部位について選択的且つ個別に実行され得る。ＲＭ２が反応性部位である場合、これは、治療部位又は診断部位もしくはそのプロ部分含有誘導体との反応後、ＲＭ２部位（または反応後のその残存するもの）が、
任意に治療部位又は診断部位複合ＲＭ２の制限されたもしくは欠けた脱離性能のために自己脱離し得ないＹの一部と共に、上記治療部位又は診断部位もしくはそのプロ部分含有誘導体の一部となり得ることを意味する。
【０５８５】
一実施形態において、ＲＭ２はＹと連結し得、以下であり得る。
【化２１５】
0006009434.tif 000216
【０５８６】
式中、Ｘ３５は、ハライド、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＲｄｄおよびＯＣ（Ｏ）ＯＲｄｄから選択されるか、Ｃ（Ｏ）−Ｘ３５は活性エステルである。Ｘ３６は、ハライド、メシルオキシ、トリフリルオキシおよびトシルオキシから選択され、Ｘ９５は、存在しないか、あるいは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９５、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ヘテロアルキルから選択され、Ｒｄｄは任意に置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、及びＣ１−１０ヘテロアリールから選択され、Ｒ９５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択される。
【０５８７】
ＲＭ２はまた、脱離基であってもよい。この場合、ＲＭ２は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と治療部位又は診断部位もしくはそのプロ部分含有誘導体との反応において、治療部位又は診断部位もしくはそのプロ部分含有誘導体により置き換えられ、この治療部位又は診断部位もしくはその誘導体は直接Ｙに結合することになる。
【０５８８】
一実施形態において、ＲＭ２は、ハライド（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アジド、スルホネート（例えば、任意に置換されたＣ１−６アルカンスルホネート（メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、及びトリフルオロエタンスルホネートなど）、または任意に置換されたベンゼンスルホネート（ｐ−トルエンスルホネート及びノシレート（nosylate）など））、イミダゾール、環状イミドチオン、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、フタルイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ｏ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１，３，５−トリクロロフェノキシド、１，３，５−トリフルオロフェノキシド、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）、アルコキシカルボキシレート（カーボネート）、及びＹのカルボニル基と共に活性エステル基と言われ得るアルコキシ基から選択される。このアルコキシ基には、限定されるものではないが、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、並びに同等の脱離性能を有する基が含まれる。
【０５８９】
部位Ｖ２
部位Ｖ２は機能性部位であり、これは本発明の化合物にさらなる機能性を付与することを意味する。
【０５９０】
一つの実施形態において、Ｖ２は標的部位である。他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の薬理学的特性を改善する部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、標的部位において本発明の化合物の集積をもたらす部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の水溶性を改善する部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の疎水性を増大させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の血管外遊出を低減させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の排出を低減させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の免疫原性を低減させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の循環時間を増大させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物が生物学的障壁（例えば、細胞膜、細胞壁）、又は血液脳関門を横切る性能を増大させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物が内部移行する性能を増大させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物が内部移行することを可能とする部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の凝集をもたらす部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の凝集を低減させる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物がミセル又はリポソームを形成する原因となる部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物の別の分子（例えば、生分子）への錯化を引き起こす部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、相補的ヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）と複合体を形成したポリヌクレオチド部位である。更なる他の実施形態において、Ｖ２部位は、本発明の化合物が他の部位、例えば（機能性）表面又は固体サポートに結合し、連結し、相互作用し、又は複合化する原因となる部位である。
【０５９１】
他の実施形態において、Ｖ２は２以上の異なる機能を示す。Ｖ２部位は、例えば、標的部位であると同時に、水溶性を含む薬理学的特性を改善し得る。
【０５９２】
本発明の１つの態様において、部位Ｖ２は、受容体、受容体複合体、抗原または所定の標的細胞集団と関連する他の部位と結合する、または反応的に結合する、または複合する、何れかの単位をその範囲内に含む。Ｖ２は、治療的に、そうでなければ生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の部位と結合、複合または反応する何れかの分子であってよい。Ｖ２部位は、Ｖ２と反応し或いはＶ２が結合する特定の標的細胞集団に１つ以上の部位Ｚを送達するよう作用する。そのようなＶ２部位は、これらに限定されるものではないが、アプタマー、完全長抗体および抗体断片およびその誘導体、レクチン、細胞学的応答修飾因子、酵素、ビタミン、成長因子、ステロイド、栄養素、糖残基、オリゴ糖残基、ホルモンおよびその何れかの誘導体、またはこれら何れかの任意の組み合わせを含む。結合、反応性の結合または複合において、本発明の化合物は内部移行されてもよく、内部移行されなくともよい。内部移行が生じる場合、好ましくは、Ｖ１の変換および／または切断が標的細胞内側で生じる。
【０５９３】
有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドＶ２部位は、これらに限定するものではないが、トランスフェリン、上皮細胞成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリンおよびその誘導体、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）、例えば、ＴＧＦ−ａおよびＴＧＦ−Ｐ、腫瘍成長因子、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリンおよびインスリン様成長因子ＩおよびＩＩ、レクチンおよび低密度リポタンパク質からのアポタンパク質を含む。
【０５９４】
有用なポリクローナル抗体Ｖ２部位は、抗体分子の異種集団である。当該技術において周知の種々の手順が、興味の対象となる抗原に対するポリクローナル抗体の生成のために使用され得る。
【０５９５】
有用なモノクローナル抗体Ｖ２部位は、特定の抗原（例えば、癌細胞抗原）に対する抗体の同種集団である。興味の対象となる抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、モノクローナル抗体分子の生成を提供する当該技術において公知の技術を使用して製造することができる。
【０５９６】
有用なモノクローナル抗体Ｖ２部位は、これらに限定するものではないが、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはキメラヒト−マウス（または他種）モノクローナル抗体を含む。モノクローナル抗体は、当該技術において公知の多数の技術により製造され得る。
【０５９７】
Ｖ２部位はまた、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体の製造方法は、当該技術において公知である。
【０５９８】
Ｖ２部位は、例えば、癌細胞抗原など、標的細胞上の抗原に免疫特異的に結合する抗体の機能的に活性な断片、誘導体または類似体であってよい。この点について、「機能的に活性」は、断片、誘導体または類似体が、当該断片、誘導体または類似体が由来する抗体が認識する同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を誘発することが可能であることを意味する。
【０５９９】
他の有用なＶ２部位は、これらに限定するものではないが、可変領域、軽鎖定常部および重鎖のＣＨ１ドメインを含み、抗体分子のペプシン消化により生成され得るＦ（ａｂ’）２断片、Ｆ（ａｂ’）２断片のジスルフィド結合を還元することにより生じ得るＦａｂ断片を含む抗体の断片を含む。他の有用なＶ２部位は、抗体の重鎖および軽鎖ダイマー、またはその何れかの最小断片、例えば、Ｆｖｓまたは単鎖抗体(single chain antibody、SCA)、ドメイン抗体、アンチカリン(anticalins)、アフィボディ、ナノボディなど、および親抗体と同じ、同様または同等の特性を有する何れか他の分子である。
【０６００】
加えて、標準的な組み換えＤＮＡ技術を使用して製造され得る組み換え抗体、例えば、ヒトおよび非ヒト部分の双方を含むキメラおよびヒト化モノクローナル抗体などは有用なＶ２部位である。キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスのモノクローナル抗体に由来する可変領域とヒト免疫グロブリン定常部とを有するものである。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域とを有する非ヒト種からの抗体分子である。
【０６０１】
完全なヒト抗体は、特にＶ２部位として好ましい。そのような抗体は、例えば、内因性の免疫グロブリン重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を発現することはできないが、ヒト重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子は発現できるトランスジェニックマウスを使用して産生され得る。
【０６０２】
他の実施形態において、Ｖ２部位は、抗体またはその機能的に活性な断片若しくは誘導体の融合タンパク質であり、例えば、その抗体が、抗体ではないもう１つのタンパク質（またはその一部分、好ましくはタンパク質の少なくとも１０、２０または５０アミノ酸部分）のアミノ酸配列に対して、Ｎ末端またはＣ末端の何れかで共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して融合されるものである。好ましくは、抗体またはその断片は、他のタンパク質に対して定常ドメインのＮ末端で連結される。
【０６０３】
Ｖ２部位抗体は、修飾された類似体および誘導体を含み、即ち、そのような共有結合性の結合が抗体の抗原結合性免疫特異性を維持する限りにおいての何れかの種類の分子の共有結合性の結合により修飾された類似体および誘導体を含む。例えば、これらに限定するものではないが、抗体の誘導体および類似体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化（pegylation）、ジスルフィド還元、ホスフィル化（phosphylation）、アミド化により、公知の保護または封鎖基、タンパク分解性の切断、もう１つのタンパク質に対する連結などによる誘導体化などにより、更に修飾されたものを含む。更に、類似体または誘導体は、１つ以上の非天然アミノ酸を含んでもよい。
【０６０４】
Ｖ２部位抗体は、修飾（例えば、置換（例えば、セリンに対してシステイン、またはシステインに対してセリン）、欠失または付加）を含む。特に、それらは、ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関連して確認されるアミノ酸残基に修飾を有する抗体を含む。修飾はまた、抗体の特異的な位置でリンカー−試薬複合体に対して抗体が結合できるように導入されてもよい。
【０６０５】
特定の実施形態において、癌または腫瘍抗体に対する免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物および方法にかかるＶ２部位として使用され得る。
【０６０６】
癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に入手することができ、または当業者に公知の何れかの方法、例えば、化学合成または組み換え発現技術などにより製造されてもよい。癌細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそのようなデータベース、商業的または他の供給源、文献出版物から、または慣習的なクローニングおよびシーケンシングにより得ることができる。
【０６０７】
Ｖ２部位として本発明の複合体に組み込むために有用であり得る癌の治療のために入手可能な抗体の例は、これらに限定するものではないが、ハーセプチン（HERCEPTIN）〔トラスツズマブ〕、これは転移性乳癌の患者を治療するためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である；リツキサン（RITUXAN）〔リツキシマブ〕（rituximab）、これは非ホジキンリンパ腫の患者を治療するためのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である；オバレックス（OvaRex）〔オレゴボマブ〕（oregovomab)、これは卵巣癌の治療のためのマウス抗体である；パノレックス（Panorex）〔エドレコロマブ〕（edrecolomab)、これは結腸直腸癌の治療のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体である；ＩＭＣ−ＢＥＣ２〔ミツモマブ〕(mitumomab)、これは肺癌の治療のためのマウスＩｇＧ抗体である；ＩＭＣ−Ｃ２２５〔エルビタックス〕(erbitux)、これは頭頸部癌の治療のためのキメラのＩｇＧ抗体である；ビタキシン(Vitaxin)、これは肉腫の治療のためのヒト化抗体である；キャンパスＩ／Ｈ(Campath I/H)〔アレムツズマブ〕（alemtuzumab)、これは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体である；ＳＧＮ−７０、これは悪性血液疾患の治療のためのヒト化抗ＣＤ７０抗体である；スマートＭＩ９５(Smart MI95)、これは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体である；Ｊ５９１、これは前立腺特異的膜抗原に対するマウスの抗体である；リンフォサイド(LymphoCide)〔エプラツズマブ〕(epratuzumab)、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化ＩｇＧ抗体である；ＳＧＮ−３３、これは急性骨髄性白血病の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３抗体である；スマートＩＤ１０(Smart ID 10)、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗体である；オンコリム(Oncolym)、これは非ホジキンリンパ腫の治療のためのマウスの抗体である；アロムン(Allomune)、これはホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂである；アバスチン(Avastin)〔ベバシズマブ〕(bevacizumab)、これは肺および結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＶＥＧＦ抗体である；ＳＧＮ−４０、多発性骨髄腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ４０抗体である；ＳＧＮ−３０、これはホジキン病の治療のためのキメラの抗ＣＤ３０抗体である；セアサイド(CEAcide)、これは結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体である；ＩＭＣ−１Ｃ１１、これは結腸直腸癌、肺癌および黒色腫の治療のための抗ＫＤＲキメラの抗体である；並びに、セツキシマブ(Cetuximab)、これは上皮成長因子陽性癌の治療のための抗ＥＧＦＲキメラの抗体である；を含む。
【０６０８】
Ｖ２部位として本発明の複合体に組み込むために有用であり得る他の抗体は、これらに限定するものではないが、以下の抗原に対する抗体：ＣＡ１２５、ＣＡ９、ＣＡ６、ＣＡ１５−３、ＣＡ１９−９、Ｌ６、ルイスＹ、ルイスＸ、ルイスＡ、アルファフェトタンパク質、ＣＡ２４２、胎盤アルカリホスファターゼ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、前立腺酸性ホスファターゼ、上皮成長因子受容体、インターロイキン受容体、インテグリン、インスリン様成長因子受容体、ＣａｎＡｇ、ＤＡＦ、ＰＥＭ、ＩＲＴＡ−２、ＩＲＴＡ−４、ＡＦＰ、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＧＥ−１、ＬＵＣＡ１、ＬＵＣＡ２、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＥＤ−Ｂ、ＭＡＤＣＡＭ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＭＣＰ−１、ＴＡＴ２２６、ＶＬＡ−４、Ｃ３Ｂ、抗トランスフェリン受容体、エンドシアリン（endosialin）、Ｅ−セレクチン、ＧＣＣ、ＧＰ−７５、シンデカン−１(Syndecan-1)、ＧＰＮＭＢ、ＲＯＢＯ４、ＳＴＥＡＰ−１、ＣＭＥＴ、ＥＧＰ−１、Ｋｉｍ−１、Ｔｉｍ−１、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼ、ＨＭＷ−ＭＡＡ、ＴＭＥＦＦ２、ＰＳＣＡ、ＣＬＬ−１、ＴＮＦ−α、ＦＡＰ−α、ＩＦＮ−α、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ３、ＥｐｈＢ４、ＥＧＦＬ−７、ＤＬＬ−４、ＲＳ７、４−１ＢＢ、ＴＥＮＢ２、ＦＬＴ３、ｐ９７、ＦＧＦ１９、ＦＧＦＲ２、グリピカン−３、Ｐ５３、Ｌ５３、ＲＯＮ、ＭＮ、ＧＦＲ−α３、ＦＤＦ０３、ＴＳＬＰＲ、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、Ｔａｇ７２、ＭＵＣ１８、Ｂ７Ｈ４、ＰＴＫ７、ＲＧ−１、ＭＵＣ１６、ＣＳＡＰ、ＰＤＧＦ、ＰＳＭＡ、５Ｔ４、ＥｐＣＡＭ、ＳＧＡ−１Ｍ、ＳＧＡ−５６Ｍ、ＳＧＡ−７２Ｍ、ＩＧＦ１Ｒ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、ＣＴＬＡ４、ＣＬＣＡ−１、ＥＬＡＭ１、ＤＲ５、ＣＥＡ、ＣＸＣＲ−４、ＧＤ２、ｇｐ１００、ＧＤ３ガングリオシド、Ｌ２４３、ＨＭＧＢ１、ＧＰＣ−３、ＭＡＲＴ１、ＩＬ−２受容体、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３０３、ＣＤ４、ＣＤ２０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ３０、ＣＤ５５、ＣＤ１５１、ＣＤ１５４、ＣＤ１９、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ７９、ＣＤ５２、ＣＤ２５、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ７４、ＣＤ１３３、ＣＤ８０、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６６
、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ３２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ２２、ＣＤ２７、Ａｐｏ−２、ＥＲＢＢ４、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＲ１０、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ムチン、Ｐ２１、癌幹細胞特異受容体、ＭＰＧ、およびノイ癌遺伝子産物を含む。腫瘍関連抗原に対して結合する多くの他の内在化または非内在化抗体が本発明のＶ２部位として使用されてよく、その幾つかは説明されている。１４
一つの実施形態において、抗Ｈｅｒ２抗体トラスツズマブは、Ｖ２部位として選択される。他の実施形態において、エピトープ結合性機能断片又はトラスツズマブの誘導体は、Ｖ２部位として選択される。更に他の実施形態において、抗Ｈｅｒ２抗体又はその機能性断片もしくは誘導体は、Ｖ２部位として選択される。更に他の実施形態において、トラスツズマブの特性が改善された抗Ｈｅｒ２抗体又はその機能性断片もしくは誘導体は、Ｖ２部位として選択され、ここで、改善された特性は、例えば、結合増加、循環半減期の増大、内在化率の増大、非腫瘍組織と比較した腫瘍組織の高結合特異性、および/または免疫原性の減少であり得る。
【０６０９】
更に他の実施形態において、抗ＰＳＭＡ抗体Ｊ５９１は、Ｖ２部位として選択される。更に他の実施形態において、エピトープ結合性機能断片又はＪ５９１の誘導体は、Ｖ２部位として選択される。更に他の実施形態において、抗ＰＳＭＡ抗体又はその機能性断片もしくは誘導体は、Ｖ２部位として選択される。更に他の実施形態において、Ｊ５９１の特性が改善された抗ＰＳＭＡ抗体又はその機能性断片もしくは誘導体は、Ｖ２部位として選択され、ここで、改善された特性は、例えば、結合増加、循環半減期の増大、内在化率の増大、非腫瘍組織と比較した腫瘍組織の高結合特異性、および/または免疫原性の減少であり得る。
【０６１０】
更に他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＬＬ−１抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０３抗体、抗Ｔａｇ７２抗体、抗ルイスＡ様糖質抗体、抗ＥｐｈＢ３抗体、抗ＨＭＷ−ＭＡＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗クリプト（Cripto）抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗インテグリン抗体、又は抗ＭＮ抗体は、Ｖ２部位として選択される。更に他の実施形態において、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＬＬ−１抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０３抗体、抗Ｔａｇ７２抗体、抗ルイスＡ様糖質抗体、抗ＥｐｈＢ３抗体、抗ＨＭＷ−ＭＡＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗クリプト抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗インテグリン抗体、又は抗ＭＮ抗体のエピトープ結合性機能断片又は誘導体は、Ｖ２部位として選択される。したがって、一つの実施形態において、Ｖ２部位は、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＬＬ−１抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０３抗体、抗Ｔａｇ７２抗体、抗ルイスＡ様糖質抗体、抗ＥｐｈＢ３抗体、抗ＨＭＷ−ＭＡＡ抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗クリプト抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗インテグリン抗体、抗ＭＮ抗体、抗Ｈｅｒ２抗体、及び抗ＰＳＭＡ抗体から選択され得、あるいは、これらのいずれかのエピトープ結合性機能断片又は誘導体から選択され得る。
【０６１１】
幾つかの実施形態において、抗体は、抗核抗体または標的細胞において発現される受容体または受容体複合体に対して結合する抗体である。受容体または受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーに属するもの、インテグリン、ケモカイン受容体、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーに属するもの、サイトカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、補体制御タンパク質またはレクチンを含んでよい。
【０６１２】
もう１つの特定の実施形態において、自己免疫疾患に関連する抗原に対して免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物および方法に係るＶ２部位として使用される。もう１つの特定の実施形態において、ウイルス性または微生物性抗原に対して免疫特異的な抗体が、本発明の化合物、組成物および方法に係るＶ２部位として使用される。ここで使用されるとき、「ウイルス性抗原」の語は、これに限定するものではないが、免疫応答を誘発することの可能な何れかのウイルス性ペプチドまたはポリペプチドタンパク質を含む。ここで使用されるとき、用語「微生物性抗原」は、これに限定するものではないが、免疫応答を誘発することが可能な何れかの微生物性ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、サッカリド、ポリサッカリドまたは脂質を含む。
【０６１３】
新たな抗体が絶えず発見され、開発されており、本発明は、これらの新しい抗体もまた本発明の化合物に組み込まれてもよいことを提供する。
【０６１４】
Ｖ２は、例えば、Ｖ２においてへテロ原子を介して反応性部分ＲＭと反応する。Ｖ２に存在し得るヘテロ原子は、限定するものではないが、（１つの実施形態において、スルフヒドリル基からの）硫黄、（１つの実施形態において、カルボキシル基またはヒドロキシル基からの）酸素、および（１つの実施形態において、第１級または第２級アミノ基からの）窒素を含む。Ｖ２はまた、例えば、（１つの実施形態において、カルボニル基からの）炭素原子を介して反応してもよい。これらの原子は、Ｖ２の天然状態、例えば、天然に存在する抗体においてＶ２に存在してもよく、または（化学的）修飾によりＶ２に導入されてもよい。
【０６１５】
遊離したスルフヒドリル基は、例えば、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリ（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤による抗体（断片）の還元により抗体または抗体断片に生じてよい。このようにして、修飾された抗体が得られ、それは、１〜約２０スルフヒドリル基、典型的には約１〜約９スルフヒドリル基を有してよい。
【０６１６】
或いは、Ｖ２は、１つ以上の糖質基（carbohydrate groups）を有し、それは化学的に修飾されて１つ以上のスルフヒドリル基を含んでよい。もう１つの別の可能性として、Ｖ２においてアミノ基と２−イミノチオラン（トラウト試薬、Traut's reagent）、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオアセテート（ＳＡＴＡ）または別のスルフヒドリル発生試薬との反応により、例えば、リジン部分からスルフヒドリル基が生じてもよい。このような試薬は、更なる機能性を導入するためにも使用され得る。例えば、スルフヒドリル発生試薬は、Ｖ２にスルフヒドリル基を導入するためだけではなく、同時にオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコールなどの水溶性部位を導入する。このような基は、スルフヒドリル基をＶ２部位の近くにおいておくために試薬中に（主鎖の一部となる代わりに）置換基として存在し得る。このような水溶性部位の存在は、式（ＩＩＩ）の化合物の薬理学的特性を最終的に改善し得る。
【０６１７】
１つの実施形態において、Ｖ２部位は受容体結合部位である。  
もう１つの実施形態において、Ｖ２部位は抗体または抗体断片またはその誘導体である。
【０６１８】
もう１つの実施形態において、Ｖ２部位はモノクローナル抗体またはその断片若しくは誘導体である。
【０６１９】
１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上のスルフヒドリル基を有し、且つ、Ｖ２は１以上のこれらのスルフヒドリル基の硫黄原子を介して１つ以上の式（ＩＶ）の化合物の１つ以上のＲＭ部位と反応し、それによって１つ以上の式（ＩＶ）の化合物が組み込まれた式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。
【０６２０】
更なるもう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上のジスルフィド結合を含み、これはスルフヒドリル基（各ジスルフィド結合について２つ）に化学的に還元されてよく、これは次に１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２１】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約１〜約３のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２２】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約２のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２３】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約３〜約５のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２４】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約４のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２５】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約７〜約９のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２６】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は約８のスルフヒドリル基を含み、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。
【０６２７】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上の糖質基(carbohydrate groups)を有してよく、これは化学的に修飾されて１つ以上のスルフヒドリル基を有するようになり得る。Ｖ２はこれらの１つ以上のスルフヒドリル基の硫黄原子を介してＲＭ部位と反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。
【０６２８】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上のリジン基を有してよく、これは化学的に修飾されて１つ以上のスルフヒドリル基を有し得、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成してもよい。
【０６２９】
スルフヒドリル基と反応できる反応性部分は、限定されないが、ハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化アシル、α−ハロアセタミド、ハロメチルケトン、ビニルスルホン、マレイミドおよび２−ジスルファニルピリジンを含む。
【０６３０】
更なるもう１つの実施形態において、Ｖ２は１つ以上の糖質基を有してよく、これは酸化されて１つ以上のアルデヒド基を提供し得る。対応する単数または複数のアルデヒドは次に１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。Ｖ２においてアルデヒド基と反応できる反応性部分は、これらに限定するものではないが、ヒドラジン、ヒドラジド、アミン、およびヒドロキシルアミンを含む。
【０６３１】
更なるもう１つの実施形態において、Ｖ２は、例えば、リジン残基からの１つ以上のアミノ基を有し得、これは１つ以上の反応性部位ＲＭと反応して式（ＩＩＩ）の化合物を形成し得る。アミノ基と反応できる反応性部位は、これらに限定するものではないが、ハロゲン化カルバモイル、α−ハロアセトアミド、ハロゲン化アシル、アルデヒド、スルホニルクロリド、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル、イソシアネートおよびイソチオシアネートを含む。
【０６３２】
式（ＩＩＩ）の複合体は混合物として存在してもよく、ここで混合物の各成分は、異なるｑ値を有する。例えば、化合物は２つの別々の化合物の混合物として存在してもよく、一方の化合物はｑが２であり、他方の化合物はｑが３である。他の例では、化合物は５つの別々の化合物の混合物として存在してもよく、ここでｑはそれぞれ１、２、３、４および５である。更なるもう１つの例として、化合物は５よりも多い別々の化合物の混合物として存在してもよい。そのような混合物は、非複合型のＶ２が更に「混入」されていてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物を分析するとき、ｑはＶ２部位当たりのＬ２−Ｌ（−（Ｖ１−Ｙ））ｐ（Ｚ）ｚ／ｑ単位の（四捨五入した）平均数であり得ることが理解される。更に、所定のｑについて、ｑ個のＬ２−Ｌ（−（Ｖ１−Ｙ））ｐ（Ｚ）ｚ／ｑ部位がＶ２の異なる（１組の）官能基に連結し得るので、化合物は（構造）異性体の混合物として存在し得る。全ての単位が同じであるか、および／または、同じ数のＺ部位を含む場合は、各単位におけるＺ部位の数はｚ／ｑのみに等しいことに留意すべきである。
【０６３３】
１つの実施形態において、Ｖ２部位はＶ２の硫黄原子を介してＬ２に結合する。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約１から約２０の範囲である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約１から約９の範囲である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約１から約３の範囲である。
【０６３４】
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約１である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約２である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約３から約５の範囲である。
【０６３５】
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約４である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約７から約９の範囲である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位は硫黄原子を介してＬ２に結合し、ｑは約８である。
【０６３６】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在する。  
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑはそれぞれ１、２および３である。
【０６３７】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑは、それぞれ３、４および５である。  
一つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑは、それぞれ５、６および７である。  
一つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで３つの化合物についてのｑは、それぞれ７、８および９である。
【０６３８】
他の実施形態において、Ｖ２部位は、Ｖ２の窒素原子を介してＶ２に結合する。  
更に他の実施形態において、Ｖ２部位は、Ｖ２の炭素原子を介してＬ２に結合する。
【０６３９】
本発明の他の態様において、Ｖ２部位は、受容体、抗原または所定の標的部位、例えば、標的細胞集団に関連する他の反応性部位との結合または反応性の結合または複合化以外のメカニズムにより、標的部位で、またはその近傍において本発明の化合物の蓄積を引き起こす何れかの単位を含む。これを達成する１つの方法は、例えば、Ｖ２部位としての大きな高分子の使用であり、これは、高い透過性および保持（ＥＰＲ）効果により固体腫瘍組織に対して標的化する。リングスドルフ（Ringsdorf）は、腫瘍に対して抗腫瘍剤を標的化するためのポリマーの使用を報告した１５。このＥＰＲ効果を介して、その不連続な内皮、それにより導かれる大型マクロ分子の透過性亢進と有効な腫瘍リンパ排液の不足とを伴う血管形成性の腫瘍脈管構造の組織崩壊性病態の結果としてマクロ分子が受動的に固体腫瘍内に蓄積する。
【０６４０】
Ｖ２部位は、例えば、分岐したまたは分岐していないポリマー、例えば、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル メタクリレート）（ＨＥＭＡ）、ポリグルタミン酸またはポリ−Ｌ−グルタミン酸（ＰＧ）、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭＤｅｘ）、ポリアセタール、キトサン、ポリペプチド、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはコポリマー、例えば、ＨＰＭＡコポリマー、ＨＰＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＨＥＭＡ−メタクリル酸コポリマー、ＣＭＤｅｘコポリマー、β−シクロデキストリンコポリマー、ＰＥＧコポリマー、またはポリ（ラクティック−コ−グリコリック）酸コポリマーであってよい１６。本書では、ポリマーおよびコポリマーを共にポリマーと称する。
【０６４１】
ポリマーは、何れかの適切な機能性基を介してＬ２に結合してよく、これはポリマーの一方または両方の末端に位置してもよく、これは、複合体において、ｑが１から２の範囲であること、或いは、（また）機能性基が（も）ポリマーに吊り下がる基に位置してもよく、それによりＬ２が（も）典型的に１〜約１０００の範囲のｑを有するこれらのペンダント基を介してポリマーに対して連結することを意味する。任意に、ポリマーもまた、ペンダント基または末端基の何れかを介してポリマーに対して結合する受容性部位、例えば、抗体または抗体誘導体と結合または反応性に結合または複合されるさらなる標的化基を含んでもよく、それにより改善された標的部位に対する改善された標的化が達成される。
【０６４２】
或いは、Ｖ２部位は、デンドリマーまたはタンパク質若しくはタンパク質断片、例えば、血清アルブミンであってもよく、これは、その大きさまたは分子量のために標的部位で蓄積するその能力を除いては標的化特性を有さない。
【０６４３】
１つの実施形態において、Ｖ２部位はポリマーを含む。  
他の実施形態において、Ｖ２部位はポリマーである。  
他の実施形態において、Ｖ２部位はポリマーであり、且つｑは１から約１０００の範囲である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位はポリマーであり、且つｑは１から約５００または４００または３００または２００または１００または１００未満の範囲である。
【０６４４】
他の実施形態において、Ｖ２部位はポリマーであり、且つｑは１から２の範囲である。  
他の実施形態において、Ｖ２部位はポリマーであり、且つｑは１である。  
具体的な実施形態において、Ｖ２部位はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体である。
【０６４５】
他の実施形態において、Ｖ２部位はデンドリマー、タンパク質またはタンパク質断片である。  
他の実施形態において、Ｖ２は存在しない。
【０６４６】
他の実施形態において、Ｖ２部分は、受容体または受容体複合体との前結合、連結(associating)または複合化を伴うか、または伴わずに、生物学的障壁、例えば、細胞膜を横切って複合体を輸送することのできる部分である。１つの実施形態において、Ｖ２部分はＴａｔペプチドまたはその誘導体、断片若しくは類似体、または同様な膜貫通性送達特性を有する部分である。もう１つの実施形態において、Ｖ２部分は、タンパク質またはタンパク質断片、抗体または抗体断片、受容体結合性またはペプチドベクター部分、またはポリマー性またはデンドリック性部分、またはその任意の組み合わせであり、これらに対して、Ｔａｔペプチドまたはその誘導体、断片若しくは類似体、または同様な膜貫通性送達特性を有する部分が結合する。
【０６４７】
従って、本発明の１つの態様において、部分Ｖ２は、標的化部分であり、且つタンパク質またはタンパク質断片、抗体または抗体断片、受容体結合またはペプチドベクター部分、およびポリマー性またはデンドリック性部分、およびその何れかの組み合わせまたは誘導体からなる群より選択される。
【０６４８】
本発明のもう１つの態様において、Ｖ２部位は、本発明の複合体の薬理学的特性を改善する部位である。例えば、複合体の水溶性が（更に）改善されるように部位Ｖ２が選択され得る。これは、Ｖ２が親水性部位であるように選択されることにより達成され得る。或いは、例えば、循環における化合物の滞留時間が増加するように、溢出および／または排出が減少するように、凝集が減少するように、および／または化合物の免疫原性が低下するように、Ｖ２部位が使用され得る。これは、例えば、Ｖ２がポリエチレングリコールまたはオリゴエチレングリコール若しくはその誘導体である、またはポリエチレングリコールまたはオリゴエチレングリコール若しくはその誘導体を含むように選択されることにより達成され得る。部位Ｖ２が、本発明の化合物の薬理学的特性を改善する部位であり、且つＶ１は特異的に切断または変換される部位であり、且つＶ１’およびＶ２’部位が存在しない場合、化合物は単に、１つ以上のＺ部位の（薬理学的）特性を改善するために役立つ。
【０６４９】
一つの実施形態において、Ｖ２は、薬理学的特性を改善する部位であり、Ｖ１は、特異的に切断または変換され得る部位である。
【０６５０】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール若しくはその誘導体であり、Ｖ１は、特異的に切断または変換され得る部位である。
【０６５１】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は、薬学特性を改善する部位であり、Ｖ１は特異的に切断または変換され得る部位である。
【０６５２】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、Ｖ１は、特異的に切断または変換され得る部位である。
【０６５３】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール若しくはその誘導体であり、Ｖ１は、偏在性の酵素により切断され得る部位である。
【０６５４】
もう１つの実施形態において、Ｖ２は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール若しくはその誘導体であり、Ｖ１は、加水分解性部位である。
【０６５５】
もう１つの実施形態において、Ｖ２はＸ１４（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｇｇＣＨ２ＣＨ２Ｘ１４部位を含む。
【０６５６】
本発明の一つの態様において、Ｖ２部位は式（ＶＩ）により表される。
【化２１６】
0006009434.tif 000217
【０６５７】
式中、Ｖ２＊、Ｌ２＊、Ｌ＊、Ｖ１＊、Ｙ＊、ｐ＊、ｑ＊およびｚ＊は、Ｙ＊がＬ２に対して結合することを除き、本書において定義されたＶ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、ｐ、ｑおよびｚとそれぞれ同じ意味を有し、独立して選択される。全てのＹ＊が実際にＬ２に結合すると仮定すると、ｚ＊が実質的にｑに等しいことに留意すべきである。式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＶＩ）により表されるＶ２部位を含むとき、１つ以上のＬ２部位がＹ＊に結合する。
【０６５８】
式（ＩＩＩ）の複合体における式（ＶＩ）のＶ２部位の使用は、２つの条件付で切断可能なまたは条件付で変換可能な部位が機能性部位Ｖ２＊およびＺの間に存在し得ることに関係し、従って、２つの別々の切断／変換が、Ｚを放出するために必要とされ得る。２つの異なる条件が、１つ以上のＺが放出される前に、順序どおりに、満たされることが必要であるという必要条件は、有利に複合体の特性に影響する可能性がある。例えば、それは、複合体の標的化効率および治療指数を増大させ得る。２つの変換／切断は、異なる細胞外/細胞内位置で生じ得る。第２の切断により、または第２の変換の結果として除去されるべき部位が、例えば、第１の細胞外または細胞内位置（第１の切断が生じた場所）から第２の細胞外または細胞内位置にＺを輸送するため、またはそれがその標的に近接するまでＺを安定化させるため、またはＺの水溶性を（一時的に）増大させるのに役立つよう使用され得る。このコンセプトを使用して標的化効率および／または治療指数を増大するために、第２の変換および／または切断は、第１の変換および／または切断が生じた後にのみ起こるべきである。第１の変換および／または切断が生じる前に仮に第２の変換および／または切断も起こる場合には、改善された標的効率および／または改善された治療指数はこのコンセプトのために見込みがないと考えられる。
【０６５９】
式（ＶＩ）のＶ２部位またはそのようなＶ２を含むプロ部分は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の複合体において有用であるのみならず、他の治療剤、診断用部分などの同様な複合体において使用されてよいことは明らかであろう。
【０６６０】
式（ＶＩ）のＶ２部位を含む式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のＶ２部位を含む式（ＩＩＩ）の化合物から製造され得る。
【化２１７】
0006009434.tif 000218
【０６６１】
式中、ＲＭ＊は、ＲＭと同じ意味を有し、独立して選択される。  
本書において、Ｖ２、Ｌ２、Ｌ、Ｖ１、Ｙ、ＲＭ、ｐ、ｑまたはｚが言及されるときには、文脈が異なることを指示しない限り、同様のことが、各Ｖ２＊、Ｌ２＊、Ｌ＊、Ｖ１＊、Ｙ＊、ＲＭ＊、ｐ＊、ｑ＊またはｚ＊のそれぞれに対して適用できると理解されるべきである。
【０６６２】
官能性部位Ｖ２は、組み合わされた幾つかの機能特性を有し得ると理解されるべきである。例えば、Ｖ２は、本発明の化合物の薬理学的特性を改善する部位であると同時に標的化部分であり得、または標的化部分を含み得る。
【０６６３】
本発明の複合体は、１つ以上のプロ部分を含み得る。これらのプロ部分は同じであっても異なっていてもよい。２以上のプロ部分の存在は、複合体の性質に有利に影響し得る。例えば、それは複合体の水溶性を改善し得、および／または標的化効率を増大し得る。更に、仮に標的化された複合体において、２つのプロ部分が存在し、標的化のために必要なプロ部分が早発的に、例えば、循環内にＺから切断される場合、第２のプロ部分はＺの細胞毒性を弱める。
【０６６４】
１つの実施形態において、２以上のプロ部分が存在するときには、プロ部分は互いに異なる。２以上の異なるプロ部分は、異なる機能を有し、異なる条件下および異なる細胞外／細胞内位置で除去され得る。
【０６６５】
１つの実施形態において、Ｚに連結した１つのプロ部分が存在する。他の実施形態において、Ｘ１を介してＺに連結した１つのプロ部分が存在する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つはＸ１を介して連結する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つは、Ｘ１を介して連結し、他方はＤＮＡアルキル化単位に連結する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つは、Ｘ１を介して連結し、他方はＤＮＡ結合単位に連結する。他の実施形態において、Ｚに連結した２つのプロ部分が存在し、そのうちの１つはＤＮＡ結合単位に連結し、他方はＤＮＡアルキル化単位に連結する。さらに他の実施形態において、Ｚに連結した３つのプロ部分が存在する。さらに他の実施形態において、Ｚに連結した３つのプロ部分が存在し、そのうちの１つはＸ１を介して連結する。
【０６６６】
他の態様において、本発明は、Ｚ部位が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）又は（Ｉ’’）の化合物とは異なる治療部位又は診断部位である式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物と同様の複合体及びリンカー−試薬複合体、もしくはそのプロ部位含有誘導体に関する。治療部位は、例えば、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、シタラビン、６−メルカプトプリン）、カリケアマイシン、ドラスタチン、オーリスタチン、ツブリシン、エポチロン、タキソイド（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、マイタンシノイド、マイトマイシン、他のアルキル化剤（例えば、メルファラン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド）、及び他のチューブリン結合剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）から選択され得る。式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物に関するすべての実施形態は、文脈が異なることを指示しない限り、Ｚ部位が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）又は（Ｉ’’）の化合物とは異なる治療部位又は診断部位である式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物と同様の複合体及びリンカー−試薬複合体、もしくはそのプロ部位含有誘導体にも当てはまる。
【０６６７】
本発明の１つの態様において、式（III）の化合物は少なくとも２つのプロ部分を含む。第１のプロ部分は少なくとも標的化部分を有し、第２のプロ部分は少なくともＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位か２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位を含み、上記第２のプロ部分のＶ1'は存在する。同様に、式（ＩＶ）の化合物は少なくとも２つのプロ部分を含み得る。第１のプロ部分は少なくとも反応性部位ＲＭを含み、第２のプロ部分は少なくともＸ14（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ggＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位か２つのＸ14ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ14部位を含み、上記第２のプロ部分のＶ1'は存在する。式（III）および（ＩＶ）の化合物の上記第２のプロ部分は、たとえば、以下によって表され得る。
【化２１８】
0006009434.tif 000219
【０６６８】
１つの実施形態において、上記第２のプロ部分は、以下から選択される。
【化２１９】
0006009434.tif 000220
【０６６９】
ここで、Ｘ70、Ｘ71、Ｘ72及びＸ73は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＲ８２から選択され、Ｘ7４は以下から選択され、
【化２２０】
0006009434.tif 000221
【０６７０】
ｄは０〜８から選択され、ｅは０または１であり、ｇｇ'、ｇｇ''、ｇｇ'''、ｇｇ''''およびｇｇ*は、独立して０〜１０００から選択され、Ｒ81およびＲ82は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される。他の実施形態において、ｇｇ'、ｇｇ''、ｇｇ'''、ｇｇ''''およびｇｇ*は、独立して３〜１０００又は５００又は１００又は５０又は１０から選択される。
【０６７１】
他の実施形態において、上記第２のプロ部分は、以下から選択される。
【化２２１】
0006009434.tif 000222
【０６７２】
ここで、ｇｇ'は３〜１０００又は５００又は１００又は５０又は１０から選択される。  
更なる実施形態において、上記第２のプロ部分は、以下から選択される。
【化２２２】
0006009434.tif 000223
【０６７３】
ここで、ｇｇ'は０〜１０００から選択され、ＡＳは以下である。
【化２２３】
0006009434.tif 000224
【０６７４】
式中、Ａは以下であり、
【化２２４】
0006009434.tif 000225
【０６７５】
ここで、Ｒ１１６はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択され、
【化２２５】
0006009434.tif 000226
【０６７６】
ｆは０、１又は２であり、ｇは０又は１であり、ＰＭはアミノ酸又はそのＮ−末端がＬ’と結合したペプチドである。  
他の実施形態において、ｇｇ'は３〜１０００又は５００又は１００又は５０又は１０又は５から選択される。  
一つの実施形態において、（ＩＩＩ）は式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）の化合物により表される。
【化２２６】
0006009434.tif 000227
【０６７７】
更に具体的な実施形態において、式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）の化合物におけるＤＢ単位は、ＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８、又はＤＢ９である。
【０６７８】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−３ａ）又は（ＩＩＩ−４ａ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ１である。
【化２２７】
0006009434.tif 000228
【０６７９】
式中、Ｙ’はＸ３、Ｘ３４、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１１、又はＸ１２の一部となる原子に連結する。
【０６８０】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｂ）又は（ＩＩＩ−４ｂ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ２である。
【化２２８】
0006009434.tif 000229
【０６８１】
式中、Ｙ’はＸ３、Ｘ３４、Ｘ４、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１１、又はＸ１２の一部となる原子に連結する。
【０６８２】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｃ）は（ＩＩＩ−４ｃ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ３である。
【化２２９】
0006009434.tif 000230
【０６８３】
式中、Ｙ’はＸ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、又はＸ１１の一部となる原子に連結する。
【０６８４】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｄ）は（ＩＩＩ−４ｄ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ４である。
【化２３０】
0006009434.tif 000231
【０６８５】
式中、Ｙ’はＸ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、又はＸ１１の一部となる原子に連結する。
【０６８６】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｅ）は（ＩＩＩ−４ｅ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ５である。
【化２３１】
0006009434.tif 000232
【０６８７】
式中、Ｙ’はＲ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｘ３、Ｘ３４、Ｘ４、Ｘ７、又はＸ１１の一部となる原子に連結する。
【０６８８】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｆ）又は（ＩＩＩ−４ｆ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ６である。
【化２３２】
0006009434.tif 000233
【０６８９】
式中、Ｙ’はＸ３、Ｘ３４、Ｘ４、Ｘ６＊、Ｘ７＊、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ８＊、Ｘ９＊、Ｘ１０＊、又はＸ１１＊の一部となる原子に連結する。
【０６９０】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｇ）又は（ＩＩＩ−４ｇ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ７である。
【化２３３】
0006009434.tif 000234
【０６９１】
式中、Ｙ’はＸ３、Ｘ３４、Ｘ４、Ｘ６＊、Ｘ７、Ｘ７＊、Ｘ８、Ｘ８＊、Ｘ９＊、又はＸ１１＊の一部となる原子に連結する。
【０６９２】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｈ）又は（ＩＩＩ−４ｈ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ８である。
【化２３４】
0006009434.tif 000235
【０６９３】
式中、Ｙ’はＸ３、Ｘ３４、Ｘ４、Ｘ７、又はＸ８の一部となる原子に連結する。
【０６９４】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−３ｉ）又は（ＩＩＩ−４ｉ）の化合物により表され、ここでＤＮＡ結合部位はＤＢ９である。
【化２３５】
0006009434.tif 000236
【０６９５】
式中、Ｙ’はＸ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、又はＸ１１の一部となる原子に連結する。
【０６９６】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ−３ｊ）−（ＩＩＩ−３ｒ）及び（ＩＩＩ−４ｊ）−（ＩＩＩ−４ｒ）の化合物に関するものであり、これらは各々式（ＩＩＩ−３ａ）−（ＩＩＩ−３ｉ）及び（ＩＩＩ−４ａ）−（ＩＩＩ−４ｉ）の化合物と、二つのプロ部分の位置が入れ代わり、ＹがＤＮＡ結合単位の原子に連結し、Ｙ'がＸ１に連結することとなる以外は同じである。
【０６９７】
式（ＩＩＩ−３ａ）−（ＩＩＩ−３ｉ）及び（ＩＩＩ−４ａ）−（ＩＩＩ−４ｉ）のいずれかの化合物のＹ’が、環Ａ又は環Ｂの一部である環原子に結合するＲ置換基中の原子に結合するかわりに、環Ａ又は環Ｂの一部である環原子に結合する場合、これは実際には、荷電子則を満たすために必要である場合にはこのＲ置換基は存在しないことを意味することに留意すべきである。同様のことが、式（ＩＩＩ−３ｊ）−（ＩＩＩ−３ｒ）及び（ＩＩＩ−４ｊ）−（ＩＩＩ−４ｒ）の化合物におけるＹに当てはまる。
【０６９８】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−５）又は（ＩＩＩ−６）の化合物により表される。
【化２３６】
0006009434.tif 000237
【０６９９】
式中、Ｙ’は、
Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ14、Ｒ14'、Ｘ2の一部である原子か、またはこれらＲ置換基を持つ原子の何れかに結合する。
【０７００】
更に具体的な実施形態において、式（ＩＩＩ−５）又は（ＩＩＩ−６）の化合物におけるＤＢ単位は、ＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８、又はＤＢ９である。
【０７０１】
更なる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−７）及び（ＩＩＩ−８）の化合物によって表され、これらは各々式（ＩＩＩ−５）及び（ＩＩＩ−６）の化合物と、二つのプロ部分の位置が入れ代わり、ＹがＤＮＡアルキル化単位の原子に連結し、Ｙ'がＸ１に連結することとなる以外は同じである。
【０７０２】
更に具体的な実施形態において、式（ＩＩＩ−７）又は（ＩＩＩ−８）の化合物におけるＤＢ単位は、ＤＢ１、ＤＢ２、ＤＢ３、ＤＢ４、ＤＢ５、ＤＢ６、ＤＢ７、ＤＢ８、又はＤＢ９である。
【０７０３】
式（ＩＩＩ−５）及び（ＩＩＩ−６）の化合物におけるＹ'が、環原子に結合するＲ置換基中の原子に結合するかわりに、環原子に結合する場合、これは実際には、荷電子則を満たすために必要である場合にはこのＲ置換基は存在しないことを意味する。同様のことが式（ＩＩＩ−７）及び（ＩＩＩ−８）の化合物におけるＹに当てはまる。
【０７０４】
同様の実施形態が、式（ＩＶ）の化合物について、Ｖ２−Ｌ２及び／又はＶ２’−Ｌ２’を各々ＲＭ及び／又はＲＭ’に置き換え、添え字ｑ及び／又はｑ’を有する括弧を取り除くことにより考えられる。したがって、式（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）、（ＩＶ−３ａ）−（ＩＶ−３ｒ）、（ＩＶ−４ａ）−（ＩＶ−４ｒ）、（ＩＶ−５）、（ＩＶ−６）、（ＩＶ−７）及び（ＩＶ−８）の化合物は各々、Ｖ２−Ｌ２及びＶ２’−Ｌ２’の少なくとも一つが各々ＲＭ及び／又はＲＭ’に置き換わった式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）、（ＩＩＩ−３ａ）−（ＩＩＩ−３ｒ）、（ＩＩＩ−４ａ）−（ＩＩＩ−４ｒ）、（ＩＩＩ−５）、（ＩＩＩ−６）、（ＩＩＩ−７）及び（ＩＩＩ−８）の化合物の構造により表される。
【０７０５】
一つの実施形態において、（ＩＩＩ−３ａ）−（ＩＩＩ−３ｒ）、（ＩＩＩ−４ａ）−（ＩＩＩ−４ｒ）、（ＩＩＩ−５）、（ＩＩＩ−６）、（ＩＩＩ−７）及び（ＩＩＩ−８）の化合物のいずれか、若しくは式（ＩＶ）の化合物に基づくその類似化合物におけるＶ2'（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'）q'（Ｚ'）z'-1部位は、以下により表される。
【化２３７】
0006009434.tif 000238
【０７０６】
他の実施形態において、（ＩＩＩ−３ａ）−（ＩＩＩ−３ｒ）、（ＩＩＩ−４ａ）−（ＩＩＩ−４ｒ）、（ＩＩＩ−５）、（ＩＩＩ−６）、（ＩＩＩ−７）及び（ＩＩＩ−８）の化合物のいずれか、若しくは式（ＩＶ）の化合物に基づくその類似化合物におけるＶ2'（−Ｌ2'−Ｌ'（−（Ｖ1'−Ｙ'））p'）q'（Ｚ'）z'-1部位は、以下により表される。
【化２３８】
0006009434.tif 000239
【０７０７】
１つの実施形態において、ｐは１（含む）ないし１２８（含む）の整数である。他の実施形態において、ｑは１（含む）ないし１０００（含む）の整数である。他の実施形態において、ｐは１（含む）ないし６４（含む）又は３２（含む）又は１６（含む）又は８（含む）又は４（含む）又は２（含む）の整数であり、またはｐは１である。他の実施形態において、ｑは１（含む）ないし５００（含む）又は４００（含む）又は３００（含む）又は２００（含む）又は１００（含む）又は１６（含む）又は８（含む）又は４（含む）又は２（含む）の整数であり、またはｑは１である。他の実施形態において、ｑは１ないし４から選択される。
【０７０８】
１つの実施形態において、１より多くのプロ部分が第１のＺに結合し且つ、これらのプロ部分のうちの１つにおいて、Ｚ部位のための１以上の結合部位が存在している場合、当該第１のＺに結合した当該プロ部分のうちの他のプロ部分は、各々、Ｚ部分のための１つの結合部位を有する。
【０７０９】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下によって表される。
【化２３９】
0006009434.tif 000240
【０７１０】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物におけるｐは１である。
【０７１１】
他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物におけるｐは１であり、ｚはｑと等しく、この場合、式（ＩＩＩａ）は以下のように単純化される。
【化２４０】
0006009434.tif 000241
【０７１２】
他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２４１】
0006009434.tif 000242
【０７１３】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、ＣＬは以下から選択され、
【化２４２】
0006009434.tif 000243
【０７１４】
Ｌは以下から選択され、
【化２４３】
0006009434.tif 000244
【０７１５】
ｑは１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２４４】
0006009434.tif 000245
【０７１６】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０７１７】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２４５】
0006009434.tif 000246
【０７１８】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、ＣＬは以下から選択され、
【化２４６】
0006009434.tif 000247
【０７１９】
Ｒ116は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択され、
【化２４７】
0006009434.tif 000248
【０７２０】
Ｌは以下から選択され、
【化２４８】
0006009434.tif 000249
【０７２１】
ｑは１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２４９】
0006009434.tif 000250
【０７２２】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０７２３】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２５０】
0006009434.tif 000251
【０７２４】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、ＣＬは以下から選択され、
【化２５１】
0006009434.tif 000252
【０７２５】
Ｌは以下から選択され、
【化２５２】
0006009434.tif 000253
【０７２６】
ｑは１〜２０の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０７２７】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２５３】
0006009434.tif 000254
【０７２８】
ここで、Ｒ5はＨ、メチル及びメトキシから選択され、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ14はＨであり、ＤＢはＤＢ１であり、Ｖ1は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、ＣＬは以下から選択され、
【化２５４−１】
0006009434.tif 000255
【０７２９】
Ｌは以下から選択され、
【化２５４−２】
0006009434.tif 000256
【０７３０】
ｑは１〜４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０７３１】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２５５】
0006009434.tif 000257
【０７３２】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、ＣＬ及びＣＬ’は独立して以下から選択され、
【化２５６】
0006009434.tif 000258
【０７３３】
Ｖ1及びＶ1’は、独立して、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆは１または２であり、ｆ’は０、１または２であり、ｇ’は０または１であり、ＣＬ’基、もしくはｇ’が０の場合はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基、更にｆ’が０の場合はＶ1’基は、ＤＢ中の原子に結合し、Ｌは以下から選択され、
【化２５７】
0006009434.tif 000259
【０７３４】
ｑは１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２５８】
0006009434.tif 000260
【０７３５】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｌ’は以下から選択され、
【化２５９】
0006009434.tif 000261
【０７３６】
ここで、ｇｇ’は０〜１０００から選択される。
【０７３７】
他の実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２６０】
0006009434.tif 000262
【０７３８】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、ＣＬ及びＣＬ’は独立して以下から選択され、
【化２６１】
0006009434.tif 000263
【０７３９】
ｆは０、１または２であり、ｆ’は１または２であり、ｇは０または１であり、ＣＬ基、もしくはｇが０の場合はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基、更にｆが０の場合はＶ1基は、ＤＢ中の原子に結合し、Ｌは以下から選択され、
【化２６２】
0006009434.tif 000264
【０７４０】
ｑは１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２６３】
0006009434.tif 000265
【０７４１】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｌ’は以下から選択され、
【化２６４】
0006009434.tif 000266
【０７４２】
ここで、ｇｇ’は０〜１０００から選択される。
【０７４３】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表される。
【化２６５】
0006009434.tif 000267
【０７４４】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩａ＊）の化合物中のｐ＊は１である。  
他の実施形態において、式（ＩＩＩａ＊）の化合物中のｐ＊は１であり、ｚ＊はｑ＊と等しい。  
他の実施形態において、式（ＩＩＩａ＊）の化合物中のｐ＊は１であり、ｚ＊とｚはｑ＊と等しく、この場合、式（ＩＩＩａ＊）は以下に簡素化される。
【化２６６】
0006009434.tif 000268
【０７４５】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表される。
【化２６７】
0006009434.tif 000269
【０７４６】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩｂ）の化合物中のｐは１である。  
他の実施形態において、式（ＩＩＩｂ）の化合物中のｐは１であり、ｚはｑと等しく、この場合、式（ＩＩＩｂ）は以下に簡素化される。
【化２６８】
0006009434.tif 000270
【０７４７】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表される。  
【化２６９】
0006009434.tif 000271
【０７４８】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物中のｐ＊は１である。  
他の実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物中のｐ＊は１であり、ｚ＊はｑ＊と等しい。  
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物中のｐ＊は１であり、ｚ＊とｚはｑ＊と等しく、この場合、式（ＩＩＩｃ）は以下に簡素化される。
【化２７０】
0006009434.tif 000272
【０７４９】
他の実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物中のＶ1は酵素−切断可能基質である。更なる実施形態において、Ｖ1は細胞内酵素により切断され得る。他の実施形態において、Ｖ1は任意に置換されたＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル基であり、この基における二つのアルキル基は同一でも異なっていてもよく、任意に互いに結合して任意に置換された複素環を形成していてもよい。更に他の実施形態において、Ｖ1はピペラジノカルボニルである。このＶ1基は、例えば、カルボキシルエステラーゼにより酵素的に切断され得る。
【０７５０】
他の実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２７１】
0006009434.tif 000273
【０７５１】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1＊は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆ＊は１または２であり、Ｌ＊は以下から選択され、
【化２７２】
0006009434.tif 000274
【０７５２】
ｑは１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２７３】
0006009434.tif 000275
【０７５３】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０７５４】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩｃ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２７４】
0006009434.tif 000276
【０７５５】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、Ｖ1＊は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ｆ＊は１または２であり、Ｌ＊は以下から選択され、
【化２７５】
0006009434.tif 000277
【０７５６】
ｑ＊は１〜２０の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０７５７】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表される。
【０７５８】
Ｖ１−Ｚ      （ＩＩＩｄ）
一つの実施形態において、式（ＩＩＩｄ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２７６】
0006009434.tif 000278
【０７５９】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、ＣＬ＊は以下から選択され、
【化２７７】
0006009434.tif 000279
【０７６０】
ｆ’は０、１または２であり、ｇ’は０または１であり、Ｖ１’はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるか、若しくは存在せず、ＣＬ’基、もしくはｇ’が０の場合はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基、更にｆ’が０の場合はＶ1’基、更にＶ1’基が存在しない場合はＬ’基は、ＤＢ中の原子に結合し、Ｌ’は以下から選択され、
【化２７８】
0006009434.tif 000280
【０７６１】
ｑ’は１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２７９】
0006009434.tif 000281
【０７６２】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｖ1は、単糖、二糖又はオリゴ糖、あるいはその還元、酸化又は保護誘導体、及び、以下から選択され、
【化２８０】
0006009434.tif 000282
【０７６３】
ここで、Ｒ141、Ｒ142、及びＲ143は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8アリール、又はＣ1-8ヘテロアリールから選択される。
【０７６４】
他の実施形態において、式（ＩＩＩｄ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２８１】
0006009434.tif 000283
【０７６５】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、ＣＬ’は以下であり、
【化２８２】
0006009434.tif 000284
【０７６６】
ここで、Ｒ116は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択され、
【化２８３】
0006009434.tif 000285
【０７６７】
ｆ’は０、１または２であり、ｇ’は０または１であり、Ｖ１’はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択されるか、若しくは存在せず、ＣＬ’基、もしくはｇ’が０の場合はｐ−アミノベンジルオキシカルボニル基、更にｆ’が０の場合はＶ1’基、更にＶ1’基が存在しない場合はＬ’基は、ＤＢ中の原子に結合し、Ｌ’は以下から選択され、
【化２８４】
0006009434.tif 000286
【０７６８】
ｑ’は１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ７４は以下から選択され、
【化２８５】
0006009434.tif 000287
【０７６９】
Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｖ1は、単糖、二糖又はオリゴ糖、あるいはその還元、酸化又は保護誘導体、及び、以下から選択され、
【化２８６】
0006009434.tif 000288
【０７７０】
ここで、Ｒ141、Ｒ142、及びＲ143は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8アリール、又はＣ1-8ヘテロアリールから選択される。
【０７７１】
他の実施形態において、式（ＩＩＩｄ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２８７】
0006009434.tif 000289
【０７７２】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、ＣＬ’は以下から選択され、
【化２８８】
0006009434.tif 000290
【０７７３】
ｆ’は１または２であり、Ｖ１’はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、Ｌ’は以下から選択され、
【化２８９】
0006009434.tif 000291
【０７７４】
ｑ’は１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｖ1は、ＤＢの原子に結合し、単糖、二糖又はオリゴ糖、あるいはその還元、酸化又は保護誘導体、及び、以下から選択され、
【化２９０】
0006009434.tif 000292
【０７７５】
ここで、Ｒ141、Ｒ142、及びＲ143は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8アリール、又はＣ1-8ヘテロアリールから選択される。
【０７７６】
他の実施形態において、式（ＩＩＩｄ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２９１】
0006009434.tif 000293
【０７７７】
ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14、およびＤＢは先に定義した通りであり、ＣＬ’は以下である。
【化２９２】
0006009434.tif 000294
【０７７８】
ここで、Ｒ116は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択され、
【化２９３】
0006009434.tif 000295
【０７７９】
ｆ’は１または２であり、Ｖ１’はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、Ｌ’は以下から選択され、
【化２９４】
0006009434.tif 000296
【０７８０】
ｑ’は１〜２０の範囲であり、ｒｒ、ｒｒ’、ｒｒ”、及びｒｒ’’’は各々独立して０〜８の範囲であり、Ｘ４０及びＸ４１は各々独立してＯ、Ｓ及びＮＲ１３５から選択され、ここでＲ１３５はＨ及びＣ１−３アルキルから選択され、ｕｕ、ｕｕ’及びｕｕ”は各々独立して０及び１から選択され、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｖ1は、ＤＢの原子に結合し、単糖、二糖又はオリゴ糖、あるいはその還元、酸化又は保護誘導体、及び、以下から選択され、
【化２９５】
0006009434.tif 000297
【０７８１】
ここで、Ｒ141、Ｒ142、及びＲ143は、独立して、Ｈ及び任意に置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8アリール、又はＣ1-8ヘテロアリールから選択される。
【０７８２】
更に他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表される。
【０７８３】
Ｖ２−Ｌ２−Ｌ−Ｚ      （ＩＩＩｅ）
同様の実施形態が、式（ＩＶ）の化合物について、Ｖ２−Ｌ２及び／又はＶ２’−Ｌ２’を各々ＲＭ及び／又はＲＭ’に置き換え、添え字ｑ及び／又はｑ’を有する括弧を取り除くことにより、若しくは構造からＡｂ−ＳＨを取り除くことにより考えられる。したがって、式（ＩＶ−ａ）−（ＩＶ−ｅ）は各々、Ｖ２−Ｌ２又はＶ２’−Ｌ２’が各々ＲＭ又はＲＭ’に置き換わり、添え字ｑ又はｑ’を有する括弧を取り除いた式（ＩＩＩ−ａ）−（ＩＩＩ−ｅ）の化合物の構造により表される。
【０７８４】
一つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＺのＤＢ部位はＤＢ１である。  
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＺのＤＢ部位は、ＤＢ２又はＤＢ３又はＤＢ４又はＤＢ５又はＤＢ６又はＤＢ７又はＤＢ８又はＤＢ９である。  
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物におけるＺのＤＢ部位はＤＢ１である。  
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物におけるＺのＤＢ部位は、ＤＢ２又はＤＢ３又はＤＢ４又はＤＢ５又はＤＢ６又はＤＢ７又はＤＢ８又はＤＢ９である。  
更なる他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物におけるＺのＤＢ部位は、以下である。
【化２９６】
0006009434.tif 000298
【０７８５】
更なる他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物におけるＺのＤＢ部位は、以下である。
【化２９７】
0006009434.tif 000299
【０７８６】
一つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化２９８】
0006009434.tif 000300
【０７８７】
ここで、Ｒ５ａはＨ、メチル及びメトキシから選択され、ＡＺは以下であり、
【化２９９】
0006009434.tif 000301
【０７８８】
Ｖ１はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ＣＬは以下であり、
【化３００】
0006009434.tif 000302
【０７８９】
ここで、Ｒ116は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択され、
【化３０１】
0006009434.tif 000303
【０７９０】
Ｌは以下から選択される。
【化３０２】
0006009434.tif 000304
【０７９１】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化３０３】
0006009434.tif 000305
【０７９２】
ここで、Ｒ５ａはＨ、メチル及びメトキシから選択され、ＡＺは以下であり、
【化３０４】
0006009434.tif 000306
【０７９３】
Ｖ１はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ＣＬは以下であり、
【化３０５】
0006009434.tif 000307
【０７９４】
Ｌは以下から選択される。
【化３０６】
0006009434.tif 000308
【０７９５】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化３０７】
0006009434.tif 000309
【０７９６】
ここで、Ｒ５ａはＨ、メチル及びメトキシから選択され、ＡＺは以下であり、
【化３０８】
0006009434.tif 000310
【０７９７】
Ｖ１はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ＣＬは以下であり、
【化３０９】
0006009434.tif 000311
【０７９８】
ここで、Ｒ116は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、並びに以下から選択され、
【化３１０】
0006009434.tif 000312
【０７９９】
ｑは１〜８の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体であり、Ｌは以下から選択される。
【化３１１】
0006009434.tif 000313
【０８００】
更なる他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は以下により表されるか、又は異性体もしくは異性体の混合物により表される。
【化３１２】
0006009434.tif 000314
【０８０１】
ここで、Ｒ５ａはＨ、メチル及びメトキシから選択され、ＡＺは以下であり、
【化３１３】
0006009434.tif 000315
【０８０２】
Ｖ１はバリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジン、およびＤ−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、ＣＬは以下であり、
【化３１４】
0006009434.tif 000316
【０８０３】
Ｌは以下から選択され、
【化３１５】
0006009434.tif 000317
【０８０４】
ｑは１〜４の範囲であり、Ａｂは抗体又は断片もしくはその誘導体である。
【０８０５】
Ｒ５ａがメチルであり、ＡＺが
【化３１６】
0006009434.tif 000318
【０８０６】
であり、Ｌが
【化３１７】
0006009434.tif 000319
【０８０７】
であり、Ａｂがトラスツズマブであり、Ｖ１がバリルシトルリンであり、ＣＬが
【化３１８】
0006009434.tif 000320
【０８０８】
である一連の化合物（ＩＩＩ−ＡＺ）が、例１５に記載された手順に従い合成され、ＣＬが以下である対応する参照化合物に対して、複合段階の後に存在する集合体の量について評価された。評価された化合物は、参照化合物の集合体（１００％）と比較した相対的な集合体の量３３％、１５％、８％、５８％、１２％をそれぞれ有し、本環化スペーサーの有利性を明確に示した。
【化３１９】
0006009434.tif 000321
【０８０９】
一つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２０】
0006009434.tif 000322
【０８１０】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２１】
0006009434.tif 000323
【０８１１】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２２】
0006009434.tif 000324
【０８１２】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２３】
0006009434.tif 000325
【０８１３】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２４】
0006009434.tif 000326
【０８１４】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２５】
0006009434.tif 000327
【０８１５】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２６】
0006009434.tif 000328
【０８１６】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２７】
0006009434.tif 000329
【０８１７】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２８】
0006009434.tif 000330
【０８１８】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３２９】
0006009434.tif 000331
【０８１９】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３０】
0006009434.tif 000332
【０８２０】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３１】
0006009434.tif 000333
【０８２１】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３２】
0006009434.tif 000334
【０８２２】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３３】
0006009434.tif 000335
【０８２３】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３４】
0006009434.tif 000336
【０８２４】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３５】
0006009434.tif 000337
【０８２５】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３６】
0006009434.tif 000338
【０８２６】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３７】
0006009434.tif 000339
【０８２７】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３８】
0006009434.tif 000340
【０８２８】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３３９】
0006009434.tif 000341
【０８２９】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４０】
0006009434.tif 000342
【０８３０】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４１】
0006009434.tif 000343
【０８３１】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４２】
0006009434.tif 000344
【０８３２】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４３】
0006009434.tif 000345
【０８３３】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４４】
0006009434.tif 000346
【０８３４】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４５】
0006009434.tif 000347
【０８３５】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４６】
0006009434.tif 000348
【化３４７】
0006009434.tif 000349
【０８３６】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４８】
0006009434.tif 000350
【０８３７】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３４９】
0006009434.tif 000351
【０８３８】
他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は以下から選択される。
【化３５０】
0006009434.tif 000352
【０８３９】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）−（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物が、ＷＯ０１／８３４４８、ＷＯ０２／０８３１８０、ＷＯ２００４／０４３４９３、ＷＯ２００７／０１８４３１、ＷＯ２００７／０８９１４９、ＷＯ２００９／０１７３９４、ＷＯ２０１０／０６２１７１に報告された化合物に部分的に類似した方法において便利に調製され得る。
【０８４０】
一つの実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために使用される。他の実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を調製するために使用される。他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために使用される。他の実施形態において、Ｖ１が保護基である化合物は、Ｖ１がインビボにおいて切断／変換可能な部位である式（ＩＩＩ）の他の化合物を調製するために使用される。更なる他の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を調製するために使用される。更なる他の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために、任意に式（ＩＶ）の化合物を介して使用される。
【０８４１】
使用、方法、及び組成物
一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０８４２】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための式（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
【０８４３】
更なる他の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製のための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０８４４】
更なる他の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製のための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０８４５】
更なる他の態様において、本発明は、任意に式（ＩＩＩ）の化合物を介する、式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０８４６】
更なる他の態様において、本発明は、Ｚ部位が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ'）又は（ＩＩ'）の化合物、もしくはそのプロ部分含有誘導体と異なる治療部位又は診断部位である、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物と同様の複合体及びリンカー−薬剤複合体の調製のための式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０８４７】
更なる他の態様において、本発明は、Ｖ１が、式（ＩＩＩ）の他の化合物（Ｖ１がインビボにおいて切断可能／変換可能な部位である）の調製のための保護基である式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０８４８】
更なる他の態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物の治療のための薬学的組成物の製造のための上掲に規定した化合物のいずれかの使用に関する。一つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における腫瘍の治療のための薬学的組成物の製造のための上掲に規定した化合物のいずれかの使用に関する。他の実施形態において、本発明は、哺乳動物における腫瘍の予防のための薬学的組成物の製造のための上掲に規定した化合物のいずれかの使用に関する。本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物の治療において使用するための、または、哺乳動物における腫瘍治療において使用するための、もしくは哺乳動物における腫瘍の予防において使用するための、上掲に規定した化合物のいずれかとして言い表され得る。
【０８４９】
本発明はまた、薬剤として、または、薬剤における活性成分もしくは反応性物質として上掲に規定した化合物のいずれかに関する
更なる態様において、本発明は、上掲に規定される化合物を含む薬学的組成物を調製するプロセスに関するものであり、経口、局所的、又は注射により投与される固体又は液体調製物を提供する。この方法又はプロセスは、少なくとも、該化合物を薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む。
【０８５０】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、望ましくない増殖を特徴とする病気の治療又は予防のために使用される。他の実施形態において、本発明の化合物は、望ましくない細胞増殖を特徴とする病気の治療又は予防のために使用される。他の実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍を治療するために使用される。他の実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍を予防するために使用される。更に他の実施形態において、本発明の化合物は、炎症性疾患の治療又は予防のために使用される。更に他の実施形態において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療又は予防のために使用される。治療又は予防のために使用される。更に他の実施形態において、本発明の化合物は、細菌感染、ウイルス感染又は微生物感染の治療又は予防のために使用される。
【０８５１】
更なる実施形態において、本発明は、望ましくない（細胞）増殖を特徴とする病気を患う哺乳動物の、本発明の化合物を用いた治療方法に関する。他の実施形態において、本発明は、腫瘍を有する哺乳動物の、本発明の化合物を用いた治療方法に関する。更なる他の実施形態において、炎症性疾患を患う哺乳動物の、本発明の化合物を用いた治療方法に関する。更なる他の実施形態において、自己免疫疾患を患う哺乳動物の、本発明の化合物を用いた治療方法に関する。更なる他の実施形態において、細菌感染、ウイルス感染又は微生物感染を患う哺乳動物の、本発明の化合物を用いた治療方法に関する。
【０８５２】
更なる実施形態において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物の治療方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量において哺乳動物に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。一つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における腫瘍の治療又は予防方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量において哺乳動物に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。他の実施形態において、本発明は、哺乳動物における腫瘍の治療方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量において哺乳動物に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。更なる他の実施形態において、本発明は、ヒトにおける腫瘍の治療方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量においてヒトに本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０８５３】
他の実施形態において、本発明は、本発明は、哺乳動物における炎症性疾患の治療又は予防方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量において哺乳動物に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０８５４】
他の実施形態において、本発明は、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患の治療又は予防方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量において哺乳動物に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０８５５】
他の実施形態において、本発明は、本発明は、哺乳動物における細菌感染、ウイルス感染又は微生物感染の治療又は予防方法に関するものであり、当該方法は、治療的有効量において哺乳動物に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０８５６】
本発明はまた、上掲に規定した本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、薬学的組成物として医薬担体と共に精製された形態において投与され得る。好ましい形態は、意図される投与及び治療適用の態様に依存する。医薬担体は、患者に本発明の化合物を供給することに適切な、適合性のある非毒性の任意の物質であり得る。薬学的に許容可能な担体は、当該分野において周知であり、例えば、（滅菌）水又は生理的緩衝食塩水などの水性溶液、または、グリコール、グリセロール、オリーブオイルなどのオイル、又は注射用有機エステルなどの他の溶剤又は賦形剤を含む。薬学的に許容可能な担体は、更に、例えば本発明の化合物の吸収作用を安定化又は増大させる作用をする生理的に許容可能な化合物を含む。この生理的に許容可能な化合物は、例えば、グルコース、サッカロース、又はデキストランなどの糖質、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化物質、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤を含む。当業者であれば、薬学的に許容可能な化合物を含め、薬学的に許容可能な担体の選択が、例えば、組成物の投与経路に依存することがわかる。薬学的に許容可能な補助剤、緩衝剤、分散剤糖もまた、薬学的組成物中に含まれ得る。
【０８５７】
経口投与では、有効成分が、カプセル、タブレット及び粉末などの固体製剤の形態において投与され得、あるいは、エリキシル剤、シロップ剤、及び懸濁液などの液体製剤の形態において投与され得る。活性成分は、グルコース、ラクトース、サッカロース、マンニトール、澱粉、セルロース又はセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サリチル酸ナトリウム、滑石粉、炭酸マグネシウム等の非活性成分及び粉末担体と共にゼラチンカプセル中に封入され得る。望ましい色、味、安定性、緩衝能力、分散性、若しくは他の公知の望ましい特性を提供するために添加され得る更なる非活性成分の例は、弁柄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、食用白インク等である。同様の希釈剤が、圧縮錠を形成するために使用され得る。タブレット及びカプセルの双方が、長時間にわたる薬剤の継続的放出を提供するために持続放出性製剤として製造され得る。圧縮錠は、不愉快な味を隠したりタブレットを大気から保護するためにシュガーコーティング又はフィルムコーティングされ得、もしくは、胃腸管における選択分解のために腸溶コーティングされ得る。経口投与のための液体製剤の形態は、患者の患者の受け入れを増大させるために着色剤及び香味料を含み得る。
【０８５８】
しかしながら、本発明の化合物は、非経口で投与されることが好ましい。非経口的投与のための本発明の化合物の製剤は無菌でなければならない。殺菌は、無菌ろ過膜を介したろ過により、任意に凍結乾燥及び再構成の前又は後に、容易になされる。本発明の化合物投与のための非経口経路は、例えば、静脈注射又は静脈内注入、腹腔内経路、動脈内経路又は病巣内経路など、既知の方法に従う。本発明の化合物は、注入又はボーラス注入法により継続的に投与され得る。静脈内注入のための典型的な組成物は、任意に２０％アルブミン液を補充された、殺菌された０．９％ＮａＣｌ又は５％グルコース１００〜５００ｍｌと、本発明の化合物の特有のタイプとその投与計画に依存して、１ｍｇ〜１０ｇの本発明の化合物を含むよう形成され得る。非経口的投与組成物を調製する方法は、当該分野において周知であり、例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス１７を含め、様々な出典に詳細に記載されている。
【０８５９】
本発明の化合物はまた、併用療法において使用され得、そこでは本発明の化合物が１以上の他の治療薬と組み合わせて使用される。２以上の治療学の組み合わせは、治療結果に有利に影響を及ぼし得る。試薬は順次的に又は併用して投与され得る。したがって、一つの実施形態において、本発明は、併用療法における、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含有する薬学的組成物の使用に関する。
【０８６０】
本発明は、更に、以下の例により実証される。これらの例は本発明の説明に役立てるための目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０８６１】
例１：Ｂｏｃ−保護環化スペーサーの合成
【化３５１】
0006009434.tif 000353
【０８６２】
ルートＡ
化合物１の合成：  塩化オキサリル７．５ｍｌ（８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２００ｍｌに溶解してＴ＜−６０℃に冷却し、ＤＣＭ１０ｍｌ中のＤＭＳＯ１２．１ｍｌ（１７１ｍｍｏｌ）を滴下して加え（Ｔ＜−６０℃）、更に１０分間撹拌した。ＤＣＭ４０ｍｌ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノエタノール１０．０ｇ（５７ｍｍｏｌ）を滴下して加え（Ｔ＜−６０℃）、更に１０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ４０ｍｌ（２８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＤＣＭ５０ｍｌを加え（Ｔ＜−６０℃）、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に暖め、水１００ｍｌで３回洗浄し、０．５ＭのＫＨＳＯ４  １００ｍｌで洗浄し、ブライン７５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空中で濃縮した。産物をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル、１：０〜９：１）で精製し、７．３６ｇの化合物１（７４％）を得た。
【０８６３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.42/1.46 (s, 9H, Boc), 2.93/2.96 (s, 3H, Me), 3.90/4.01 (s, 2H, CH2), 9.60 (s, 1H, CHO). Z/E 異性体.
還元的アミノ化の基本的手順：Ｒ−アミン１ｍｍｏｌと化合物１  １ｍｍｏｌをＭｅＯＨ１０ｍｌ中で４時間撹拌した。反応混合物を氷中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２ｍｍｏｌを分けて加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｒ−ジアミノエタンを得た。
【０８６４】
化合物４ａ、Ｒ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｈ：収率４０％、1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.46 (9 H, s, Boc), 2.75 -2.87 (4 H, m, 2 x CH2), 2.88 (3 H, s, NMe), 3.35 (2 H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.56-3.63 (4H, m, 2 x CH2, CH), 3.70-3.75 (2H, m, CH2, CH); MS (ESI) m/z = 263.5 (M+H+).
化合物４ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２）３ＣＯＯＭｅ：収率６１％, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (9 H, s, Boc), 1.83 (2H, m, CH2), 2.39 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2) 2.64-2.86 (3 H, m, CH/CH2), 2.88 (3 H, s, NMe), 2.99 (1H, m, CH), 3.30-3.49 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3); MS (ESI) m/z = 275.5 (M+H+).
【化３５２】
0006009434.tif 000354
【０８６５】
化合物４ｃ：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz, CH3 Ala), 1.38 (9H, s, Boc), 2.57-2.67 (1H, m, α-H), 2.76 (3H, s, NCH3), 3.08-3.36 (4H, m, CH2-CH2), 3.63 (3H, s, OCH3); MS (ESI): m/z = 261.3 (M+H+).
【化３５３】
0006009434.tif 000355
【０８６６】
化合物４ｄ：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz, CH3 Ala), 1.39 (9H, s, Boc), 2.54-2.61 (1H, m, α-H), 2.77 (3H, s, NCH3), 3.10 - 3.51 (13H, m, 6 x CH2 + OH), 7.90 (1H, s, NH amide); MS (ESI): m/z = 334.4 (M+H+).
【化３５４】
0006009434.tif 000356
【０８６７】
化合物４ｅ：収率２７％, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.44 (9H, s, Boc), 2.72 - 2.85 (4H, m, 2xCH2), 2.81 (3H, s, MeN), 3.31 (2H, m, NCH2), 3.5 - 3.7 (32H, m, 15 x CH2 + OH + NH); MS (ESI): m/z = 527.4 (M+H+).
【化３５５】
0006009434.tif 000357
【０８６８】
化合物４ｆ：収率３０％, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.44 (9H, s, Boc), 2.65 - 2.79 (4H, m, 2xCH2), 2.80 (3H, s, MeN), 3.26 (2H, m, NCH2), 3.5 - 3.7 (48H, m, 23 x CH2 + OH + NH); MS (ESI): m/z 703.5 (M+H+).
【化３５６】
0006009434.tif 000358
【０８６９】
化合物４ｇ：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.14 (5H, m, 2 CH and CH3), 1.35 (9H, s, Boc), 1.47 (4H, m, 4 CH), 1.74 - 2.38 (4H, m, 4 CH), 2.59 (2H, m, CH2), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.16 (2H, m, CH2), 3.99 (2H, m, CH2); MS (ESI): m/z = 329.4 (M+H+).
【化３５７】
0006009434.tif 000359
【０８７０】
化合物４ｈ：収率６３％， 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.46 (9H, s, Boc), 1.69 (2H, m, CH2), 2.24 (6H, s, Me2), 2.36 (2H, t, CH2), 2.52 (1H, m, NH), 2.72 (2H, t, CH2), 2.80 (2H, t, CH2), 2.88 (3H, s, MeN), 3.37 (2H, m, CH2); MS (ESI) m/z = 260.2 (M+H+).
【化３５８】
0006009434.tif 000360
【０８７１】
化合物４ｉ：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.30 - 1.36 (4H, m, 2 CH2 Lys), 1.35 (18H, 2 s, 2 Boc), 1.53 (2H, m, CH2 Lys), 2.46 (2H, m, CH2 Lys), 2.56 (2H, m, CH2), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.13 (3H, m, CH2 及び α-H Lys), 3.58 (3H, s, OCH3); MS (ESI): m/z = 481.4 (M+H+).
【化３５９】
0006009434.tif 000361
【０８７２】
化合物４ｊ：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.36 (31H, m, 1 tBu, 2 Boc and 2 CH2 Lys), 1.53 (2H, m, CH2 Lys), 2.46 (2H, m, CH2 Lys), 2.56 (2H, t, CH2), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.14 (2H, t, CH2) 3.64 (1H, m, α-H Lys), 7.01 (d, 1H, NH); MS (ESI): m/z = 460.3 (M+H+).
【化３６０】
0006009434.tif 000362
【０８７３】
化合物４ｋ：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.94 (4H, m), 2.46 (1H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.87 (3H, s), 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.60 (1H, m); MS (ESI): m/z = 273.3 (M+H+).
ルートＢ
アルキル化反応の基本的手：無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＲ−アミン１ｍｍｏｌとメシラート１ｍｍｏｌの溶液にＫ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｒ−ジアミノエタンを得た。
【０８７４】
化合物５ａ、Ｒ＝イソプロピル： 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.05 (6 H, d, 2 x CH3), 1.46 (9 H, s, Boc), 2.75 (2 H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 2.82 (1 H, t, J = 6.6 Hz, CH), 2.87 (3 H, s, NMe), 3.31 (2 H, t, J = 6.6 Hz, CH2); MS (ESI) m/z = 217.2 (M+H+). 
【化３６１】
0006009434.tif 000363
【０８７５】
化合物５ｂ：ルートＢに従いＮ−Ｂｏｃ−プロリノール１８から出発して化合物５ｂを調製した。
【０８７６】
MS (ESI) m/z = 215.2 (M+H+).
【化３６２】
0006009434.tif 000364
【０８７７】
化合物５ｃ：1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.39 (9H, s, Boc), 2.73 - 2.85 (7H, m, NCH3 + 2 x CH2), 3.24 - 3.30 (2H, m, CH2), 3.39 - 3.55 (11H, m, 5 x CH2 + OH).
例２：化合物２の合成
【化３６３】
0006009434.tif 000365
【０８７８】
ベンジルフェニルカーボネイト２．２８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、１，２−ジアミノ−１−メチルプロパン１．０３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水２５ｍｌで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。水相を４Ｈ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。これによりモノ保護されたジアミン１．９３ｇ（８７％）を得た。この物質をジオキサン２５ｍｌに溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ  ２．０２８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ  ０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エーテル／ヘプタン、１：０〜７：３）で精製し、ジ保護されたジアミン１．１３ｇ（４０％）を得た。ジ保護されたジアミンを無水ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ヨードメタン１．１ｍｌ（１７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷中で冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％）０．５０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を分けて加え、氷中で２時間撹拌した。混合物を室温に暖め、飽和ＮＨ４Ｃｌ  １０ｍｌ及び水５０ｍｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。産物をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル、１：０〜５０：１）で精製し、Ｃｂｚ−保護化合物２  ０．３５８ｇ（２９％）を得た。
【０８７９】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.29 (s, 3H, Me), 1.35 (s, 3H, Me), 1.46 (s, 9H, Boc), 2.82/2.86 (s, 3H, Me, Z/E), 2.93 (s, 3H, Me), 3.72 (s, 2H, CH2N), 5.12 (s, 2H, benzyl), 7.35 (m, 5H, Phe).  
この物質をメタノール２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ  ０．０４ｇを添加し、混合物を水素下で３時間攪拌してからろ過し、ろ過濃縮した。これにより０．２１ｇの化合物２（１００％）を得た。  
MS (ESI): m/z = 217.2 (M+H+). 
例３：化合物３の合成
【化３６４】
0006009434.tif 000366
【０８８０】
シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン２．１５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）をギ酸エチル２０ｍｌに溶解し、一晩還流した。懸濁液を冷却してろ過し、真空中で乾燥して産物２．５９ｇ（８０％）を得た。固体を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム２．１ｇ（５３ｍｍｏｌ）の冷却混合物に分けて添加し、混合物を室温で１時間攪拌し、その後一晩還流した。澄んだ溶液を氷中で冷却し、水２．１ｍｌを滴下してクエンチし、２０％ＮａＯＨ  １５ｍｌを添加した。懸濁液を塩が白色になるまで手早く加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。残渣をＴＨＦ５０ｍｌで２回に分けて洗浄した。ろ液を濃縮してＤＣＭ５０ｍｌ中に溶解し、４ＭのＮａＯＨ  ２０ｍｌで洗浄した。水相をＤＣＭ２５ｍｌで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して産物１．９４ｇ（８９％）を得た。粗産物をＤＣＭ５０ｍｌ中に溶解し、混合物を−４０℃に冷却し、ＤＣＭ１０ｍｌ中のＢｏｃ２Ｏ  ２．９５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温まで徐々に温め、２ＭのＮａＯＨ  ２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗産物をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜９：１）で精製し、２．０９ｇの化合物３（６３％）を得た。
【０８８１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 1.38 (m, 6H, cyclohex), 1.46 (s, 9H, Boc), 1.83 (m, 3H, cyclohex + NH), 2.35 (s, 3H, NMe), 2.89 (s, 3H, NMe), 2.95 (m, 1H, CHN), 3.86 (m, 1H, CHN); MS (ESI): m/z = 243.2 (M+H+).
例４：化合物６の合成
【化３６５】
0006009434.tif 000367
【０８８２】
アルゴン雰囲気下において無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−プロリナル２．５５ｍｍｏｌ溶液に、氷酢酸０．７ｍＬと２-(２-アミノエトキシ)エタノール２７２ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム２．５９ｍｍｏｌを分けて加え、水を加えた後、混合物を更に４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層をＮａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（９ｘ）。複合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して３３５ｍｇの粗化合物６（４６％）を得た。
【０８８３】
MS (ESI): m/z = 289 (M+H+).
例５：化合物７及び８の合成
【化３６６】
0006009434.tif 000368
【０８８４】
Ｎ−メチルピペリド−４−オン０．１７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−１，２−ジアミノエタン１．７８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ５ｍｌ中の水素化トリアセトキシボロナトリウム０．４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）と、室温で一晩反応させた。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物をＤＣＭとブライン（ｐＨ＞１２に塩基性化）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して油状の化合物７  ０．３１ｇ（１００％）を得た。
【０８８５】
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ＝1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.38 (2, m, CH2), 1.45 (9H, s, Boc), 1.76 (1H, br s, NH), 1.85 (2H, m, CH2), 2.00 (2H, m, CH2), 2.27 (3H, s, MeN), 2.46 (1H, m, CH), 2.76 (4H, m, 2xCH2), 2.86 (3H, s, MeN), 3.30 (2H, t, CH2); MS (ESI) m/z = 272.2 (M+H+).
【化３６７】
0006009434.tif 000369
【０８８６】
化合物８を、Ｎ−ヒドロキシエトキシエチル−４−ピペリジン０．７５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を用いて化合物７と同様に調製した。粗産物をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜９５：５）により精製し、油状の化合物８  ０．８３ｇ（６６％）を得た。
【０８８７】
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.46 (9H, s, Boc), 1.89 (2H, m, CH2), 1.91 (2H, m, CH2), 2.50 (3H, m, CH + OH + NH), 2.57 (2H, t, CH2), 2.77 (2H, t, CH2), 2.87 (3H, s, MeN), 2.94 (2H, m, CH2), 3.30 (2H, t, CH2), 3.64 (6H, m, 3xCH2O); MS (ESI) m/z = 346.3 (M+H+).
例６：化合物９の合成
【化３６８】
0006009434.tif 000370
【０８８８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−１，２−ジアミノエタン０．１８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）と４−ホルミル安息香酸０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を例１の基本手順Ａに従い反応させ、０．３４ｇの化合物９（ＨＣｌ塩）（９０％）を得た。
【０８８９】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.89 (3H, s, MeN), 3.11 (2H, m, CH2N), 3.57 (2H, t, CH2N), 4.25 (2H, m, CH2N), 7.33 (2H, d, ArH), 8.02 (2H, d, ArH), 9.03 (2H, br s, NH2+), 13.03 (1H, s, CO2H); MS (ESI) m/z = 309.2 (M+H+).
例７：化合物１１の合成
【化３６９】
0006009434.tif 000371
【０８９０】
Ｎ−Ｃｂｚ−１，３−ジアミン塩酸塩１．８４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ  ３ｍｌをＤＣＭ５０ｍｌに溶解し、氷中で冷却し、ＤＣＭ５ｍｌに溶解したクロロギ酸フェニル０．９４ｍｌを滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ５０ｍｌ中に溶解し、０．５ＭのＫＨＳＯ４  ２５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ  ２５ｍｌに溶解し、濃縮アンモニア４ｍｌを加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨＣｌ３  ２５ｍｌに溶解し、４ＭのＮａＯＨ  １０ｍｌとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して中間体１．９ｇを得た。この物質をＭｅＯＨ５０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ  ０．１ｇを添加し、反応混合物を水素下で５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中でろ過濃縮し、０．８７ｇの化合物１０（９５％）を得た。このアミン０．２６ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を基本手順に従い反応させ、油状の化合物１１  ０．１７ｇ（３６％）を得た。
【０８９１】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (9H, s, Boc), 1.45 (2H, m, CH2), 2.48 (2H, t, CH2), 2.58 (2H, t, CH2), 2.78 (3H, s, MeN), 2.97 (2H, m, CH2), 3.18 (2H, t, CH2), 5.35 (2H, s, NH2), 5.87 (1H, t, NH); MS (ESI) m/z = 275.2 (M+H+).
合成例８：化合物１２の合成
【化３７０】
0006009434.tif 000372
【０８９２】
Ｎ−Ｃｂｚ−１，３−ジアミン塩酸塩とＥｔ３Ｎ  ３ｍｌをＤＣＭ１５ｍｌに溶解し、エタノール１５ｍｌ中のシュウ酸ジエチル１．６５ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜９５：５）により精製し、モノオキサルアミド（mono-oxalamide）を得た。この物質をエタノール１５ｍｌに溶解し、濃縮アンモニア５ｍｌを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨ５０ｍｌで希釈し、Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気中で３時間攪拌した。水１０ｍｌを加え、混合物をCeliteで濾過し、真空中でろ過濃縮して白色固体０．５７ｇ（９４％）を得た。これを例１の基本手順Ａに従い反応させ、白色固体の化合物１２  ０．４５ｇ（３８％）を得た。
【０８９３】
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 1.45 (9H, s, Boc), 1.80 (2H, m, CH2), 2.80 (4H, m, 2xCH2), 2.89 (3H, s, MeN), 3.39 (4H, m, 2xCH2), 6.85 (1H, s, NH), 7.40 (1H, s, NH), 8.39 (1H, t, NH); MS (ESI) m/z = 303.2 (M+H+).
例９：化合物１４ａ−ｂ及び１５ａ−ｂの合成
【化３７１】
0006009434.tif 000373
【０８９４】
化合物１４ｃ：化合物１３ｃ（０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．０２ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。次いで、混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍｌ）で酸性化し、濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜９：１）により精製し、化合物１４ｃ（０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０８９５】
化合物１５ａ：化合物１４ａ（０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．０７ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮＨ４ＨＣＯ３（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜９：１）により精製して化合物１５ａ（０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８９６】
例１０：リンカー−試薬複合体の合成
【化３７２】
0006009434.tif 000374
【０８９７】
活性保護薬剤に対する環化スペーサーのカップリングの基本手順（段階２）：活性保護薬剤０．２mmol、モノ保護スペーサー０．６mmol、及びＨＯＢｔ０．０２ｍｍｏｌをＤＭＦ２ｍｌに溶解し、Ｅｔ３Ｎ  １ｍｍｏｌを加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗産物をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、環化スペーサー薬剤を得た。
【０８９８】
環化スペーサー薬剤中間体に対するリンカーのカップリングの基本手順（段階３及び４）：環化スペーサー薬剤０．１ｍｍｏｌをＣＨＣｌ３  ６ｍｌ中に懸濁させ、反応混合物を氷中で冷却し、ＴＦＡ２ｍｌを添加し、混合物を３時間撹拌した。ついで混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ４ｍｌ中に溶解し、溶液を氷中で冷却し、活性リンカー（１６又は１７）０．１３ｍｍｏｌとＥｔ３Ｎ１ｍｍｏｌを添加した。混合物を２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜８：２）により精製して油状物を得、これを更に分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥して淡黄色固体の構築物を得た。
【０８９９】
化合物１８ｂ、Ｒ＝Ｍｅ：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.32 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.52 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 1.99 (1H, m, b-H Val), 2.81 - 3.03 (11H, m, 3 x CH3 + NCH2), 4.36 - 4.43 (1H, m, H-2), 4.45 - 4.51 (1H, m, a-H), 4.63 - 4.41 (1H, m, H-2), 4.97 - 5.08 (3H, m, CH2 PABA + H-1), 5.97 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.14 - 7.59 (7H, m, ArH + 2 x NH), 7.67 - 7.80 (3H, m, ArH), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 8.06 (1H, br s, H-6), 8.33 ( H, br s, H-4), 8.81 (1H, s, H-3'), 9.55 (1H, s, H-4'), 9.99 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.28 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1257.3 (M+H+).
化合物１８ｃ、Ｒ＝Ｍｅ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.05 (2H, t, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, s, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 5.05 (3H, m, CH2O, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.05 (1H, s, H-6), 8.33 (1H, br s, H-4), 8.77 (1H, s, H-3'), 9.52 (1H, s, H-4'), 10.0 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.25 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1345.7 (M+H+).
化合物１８ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｈ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.96 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.95 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.00 (2H, t, CH2O), 4.35 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.11 (4H, m, CH2O, H-2, CH), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.97 (1H, br s, NH), 6.91 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.06 (1H, d, H-6), 8.33 (1H, br s, H-4), 8.80 (1H, s, H-3'), 9.54 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1331.7 (M+H+).
化合物１８ｃ、Ｒ＝（ＣＨ２）４Ｃ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 0.84 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.29 - 1.98 (11H, m, 3 x CH2 Lys + 2 x CH2 Cit + βVal), 2.82 - 3.04 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 4.35 - 4.42 (1H, m, H-1), 4.45 - 4.51 (1H, m, αH), 4.63 - 4.70 (1H, m, H-2), 4.95 - 5.07 (2H, m, CH2 PABA), 5.09 - 5.16 (1H, m, H-2), 5.99 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.16 - 7.77 (11H, m, ArH + 3 x NH), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2"), 8.05 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.19 (3H, br s, NH2 Lys + OH), 8.31 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.75 (1H, br s, H-3'), 9.53 (1H, br s, H-4'), 10.00 (1H, br s, NH), 10.16 - 10.26 (2H, m, NH + OH); MS (ESI): m/z = 1460.7 (M+H+).
化合物１８ｄ、Ｒ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｈ：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, Val, J = 6.8), 1.30 - 1.46 (2H, m, CH2 Cit), 1.52 - 1.70 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 1.99 (1H, m, β-H Val), 2.80 - 3.05 (10H, m, ArCH3 + NCH3 + 2 x NCH2), 3.97 - 4.06 (5H, m, 2 x CH2O + H-2), 4.20 (2H, d, J = 5.6 Hz, NCH2-triazole), 4.36 - 4.43 (1H, m, H-1), 4.44 - 4.52 (3H, m, CH2-triazole + α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.94 - 5.09 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.98 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 6.99 (2H, s, CH=CH), 7.16 - 7.81 (11H, m, ArH + NH), 7.87 (1H, s, triazole-H), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 8.05 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.33 ( H, m, H-4), 8.83 (1H, s, H-3'), 9.55 (1H, s, H-4'), 10 - 00 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.28 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1543.7 (M+H+).
化合物１８ｃ、Ｒ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｈ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.96 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.05 (2H, t, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.16 (4H, m, CH2O, CH, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.8 (11H, m, ArH + 3xNH), 7.90 (2H, d, H-2"), 8.05 (1H, d, H-6), 8.32 (1H, br s, H-4), 8.76 (1H, s, H-3'), 9.51 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1419.7 (M+H+).
化合物１８ａ、Ｒ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)２Ｈ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3), 1.30 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.53 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.89 - 1.99 (1H, m, β-H Val), 2.82 - 3.05 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 3.96 - 4.02 (1H, m), 4.15 - 4.23 (1H, m), 4.33 - 4.40 (1H, m, H-1), 4.44 - 4.52 (1H, m, α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.94 - 5.12 (3H, m, CH2 + H-2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3''), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.10 - 7.54 (7H, m, 5 ArH + 2 x NH), 7.66 - 7.81 (3H, m, ArH), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2''), 8.00 - 8.05 (1H, m, H-6), 8.29 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.79 (1H, br s, H-3'), 9.54 (1H, br s, H-4'), 9.91 - 10.00 (1H, m, NH), 10.20 (1H, br s, OH), 10.27 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 1287.7 (M+H+).
化合物１８ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２)３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.25 - 2.15 (9H, m, 2 x CH2 butyramide + 2 x CH2 Cit + β-H Val), 2.82 - 3.04 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 3.18 - 3.98 (15H, m, 2 x H-10 + 6 x CH2 + α-H), 4.34 - 4.42 (1H, m, H-1), 4.46 - 4.54 (1H, m, α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.07 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.98 (1H, br s, NH), 6.76 (1H, br s, NH), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.00 (2H, s, CH=CH), 7.13 - 7.58 (8H, m, ArH + 2 x NH), 7.65 - 7.83 (3H, m, ArH), 7.91 (2H, d, , J = 8.4 Hz, H-2"), 8.04 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.28 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.89 (1H, br s, H-3'), 9.60 (1H, br s, H-4'), 9.93 - 10.02 (1H, m, NH), 10.34 (1H, br s, NH); MS (ESI): m/z = 1328.3 (M+H+).
化合物１８ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２)４Ｃ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.30 - 1.98 (11H, m, 3 x CH2 Lys + 2 x CH2 Cit + β-H Val), 2.82 - 3.04 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 4.33 - 4.42 (1H, m, H-1), 4.45 - 4.51 (1H, m, α-H), 4.62 - 4.70 (1H, m, H-2), 4.95 - 5.07 (2H, m, CH2 PABA), 5.10 - 5.16 (1H, m, H-2), 5.98 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.13 - 7.77 (11H, m, ArH + 3 x NH), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, 
H-2"), 8.05 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.19 (3H, br s, NH2 Lys + OH), 8.31 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.73 (1H, br s, H-3'), 9.51 (1H, br s, H-4'), 10.00 (1H, br s, NH), 10.17 - 10.25 (2H, m, NH + OH); MS (ESI): m/z = 1372.6 (M+H+). 
化合物１８ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２)３ＣＯＯＨ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0.83 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.74 - 2.02 (2H, m, CH2), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.19 - 2.39 (2H, m, CH2), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.00 (2H, m, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.18 (4H, m, CH2O, CH, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.8 (10H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.06 (1H, d, H-6), 8.33 (1H, br s, H-4), 8.76 (1H, s, H-3'), 9.51 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1329.8 (M+H+).
化合物１８ｃ、Ｒ＝（ＣＨ２)３ＣＯＯＨ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.30 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.74 - 2.02 (2H, m, CH2), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.19 - 2.39 (2H, m, CH2), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.05 (2H, m, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.95 - 5.16 (4H, m, CH2O, CH, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.8 (9H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.05 (1H, d, H-6), 8.34 (1H, br s, H-4), 8.77 (1H, s, H-3'), 9.52 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1417.9 (M+H+). 
化合物１８ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２)３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H, dd, Val), 1.25 - 1.8 (6H, m, 3xCH2), 1.91 (1H, m, βHVal), 2.80 (3H, s, MeAr), 2.90 (3H, s, MeN), 2.95 (4H, m, 2xCH2N), 4.34 (1H, m, H-1), 4.61 (1H, m, H-2), 4.94 (1H, m, H-2), 4.99 (2H, s, CH2O), 5.32 (4H, br s, 2xNH2), 5.91 (1H, br s, NH), 5.98 (1H, br s, NH), 6.86 (2H, d, H-3"), 6.95 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + 2xNH), 7.86 (2H, d, H-2"), 8.02 (1H, d, H-6), 8.28 (1H, br s, H-4), 8.82 (1H, s, H-3'), 9.54 (1H, s, H-4'), 9.95 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1343.7 (M+H+). 
化合物１８ｃ、Ｒ＝（ＣＨ２)３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H, dd, Val), 1.25 - 1.8 (6H, m, 3*CH2), 1.91 (1H, m, βHVal), 2.80 (3H, s, MeAr), 2.90 (3H, s, MeN), 2.95 (4H, m, 2xCH2N), 4.34 (1H, m, CH), 4.45 (1H, m, CH), 4.61 (1H, m, H-2), 4.94 (1H, m, H-2), 4.99 (2H, s, CH2O), 5.32 (4H, br s, 2xNH2), 5.91 (1H, br s, NH), 5.98 (1H, br s, NH), 6.86 (2H, d, H-3"), 6.95 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + 2xNH), 7.86 (2H, d, H-2"), 8.02 (1H, d, H-6), 8.28 ( H, br s, H-4), 8.82 (1H, s, H-3'), 9.54 (1H, s, H-4'), 9.95 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1431.5 (M+H+).
化合物１８ｄ、Ｒ＝（ＣＨ２)３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２：
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, Val), 1.25 - 1.8 (6H, m, 3xCH2), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.95 (4H, m, 2xCH2N), 4.20 (2H, d, NCH2), 4.39 (1H, m, CH), 4.48 (3H, m, CH+CH2), 4.67 (1H, m, H-2), 5.02 (3H, m, H-2, CH2O), 5.41 (4H, br s, 2xNH2), 5.97 (2H, br s, 2xNH), 6.91 (2H, d, H-3"), 6.99 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (11H, m, ArH + 3xNH), 7.76 (1H, s, triazole-H), 7.88 (2H, d, H-2"), 8.08 (1H, d, H-6), 8.33 ( H, br s, H-4), 8.84 (1H, s, H-3'), 9.57 (1H, s, H-4'), 10.00 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.30 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1556.2 (M+H+).
化合物１８ｂ、Ｒ＝（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)３Ｈ：
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ =0.83 (6H, dd, J = 6.5 Hz, J = 15.8 Hz, Val), 1.3 - 1.7 (4H, m), 1.96 (1H, m), 2.90 (8H, m), 3.00 - 4.00 (6H, m), 4.44 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.69 (1H, s), 5.04 (2H, d, J = 9.8Hz), 5.40 (1H, br s), 5.97 (1H, s, NH), 6.9 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.00 (2H, s, CH=CH), 7.13 - 7.61 (7H, m), 7.75 (3H, m) 7.91 (2H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.56 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.20 (1H, s), 10.30 (1H, s); MS (ESI): m/z = 1376 (M+H+).
【化３７３】
0006009434.tif 000375
【０９００】
化合物２２：
化合物２２を、対応する活性薬剤を用いて開始し、類似の方法により調製した。
【０９０１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.30 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.52 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 1.99 (1H, m, β-H Val), 2.82 - 3.03 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 4.18 - 4.22 (2H, m, CH2O), 4.35 - 4.43 (1H, m, H-1), 4.46 - 4.52 (1H, m, α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.94 - 5.08 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.97 (1H, br s, NH), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.09 - 7.20 (4H, m, H-3" + 2 ArH), 7.22 - 7.58 (5H, m, 3 ArH + 2 x NH), 7.69 - 7.82 (3H, m, ArH), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 8.03 - 8.08 (1H, br s, H-6), 8.28 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.83 (1H, br s, H-3'), 9.57 (1H, br s, H-4'), 9.93 - 10.02 (1H, m, NH), 10.39 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 1509.6 (M+H+).
【化３７４】
0006009434.tif 000376
【０９０２】
化合物２３：
化合物２３を、対応する活性薬剤を用いて開始し、類似の方法により調製した。
【０９０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ= 0.80 (6H, dd, J=6.5 Hz, J=15.9 Hz, 2 x CH3), 1.3 - 1.7 (4H, m), 1.93 (1H, m), 2.9 (11H, m), 3.00 - 4.50 (10H, m), 5.03 (3H, m), 5.40 (1H, br s), 5.94 (1H, s, NH), 6.98 (2H, s, CH=CH), 7.10 - 7.85 (11H, m), 8.03 (3H, m), 8.32 (1H, m) 8.76 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.78 (1H, s), 9.98 (1H, br s), 10.51 (1H, br s); MS (ESI): m/z = 1457 (M+H+).
【化３７５】
0006009434.tif 000377
【０９０４】
化合物２６
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.8 Hz, 2xCH3), 1.30 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.54 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.90 - 2.00 (1H, m, β-H Val), 2.82 - 3.03 (10H, m, ArCH3 + NCH3 + 2 x NCH2), 3.19 (3H, s, OCH3), 3.97 - 4.03 (2H, m, NCH2-triazole), 4.37 - 4.52 (2H, m, H-1 + α-H), 4.64 - 4.69 (3H, m, H-2 + CH2), 4.94 - 5.13 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.96 (1H, br s, NH), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.14 - 7.58 (7H, m, 5 ArH + 3 x NH), 7.72 - 7.84 (3H, m, ArH), 8.04 - 8.07 (1H, m, H-6), 8.29 - 8.38 ( H, m, H-4), 8.74 - 8.80 (2H, s, H-3' + triazole-H), 9.53 (1H, s, H-4'), 10-00 (1H, s, NH), 10.85 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 1496.9 (M+H+).
例１１：化合物１９の合成
【化３７６】
0006009434.tif 000378
【０９０５】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｎ’−メチル−１，２−ジアミノ−１−メチルプロパン０．２１ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、０．４５ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の化合物２０、及び、ＨＯＢｔ８ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解した。ＤｉＰＥＡ０．７５ｍｌを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜２０：１）により精製して中間体０．５０ｇ（１００％）を得た。物質をＣＨＣｌ３  ４ｍｌ中に懸濁佐瀬、氷中で冷却した。ＴＦＡ２ｍｌを加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。ＤＭＦ６ｍｌ中のこの物質に、活性ＭＯＭ−保護薬剤０．１１ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２ｍｇ、及びＥｔ３Ｎ  ０．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜７５：１５）により精製し、物質０．１４ｇ（７２％）を得た。これをＣＨＣｌ３  ６ｍｌ中に懸濁させ、氷中で冷却した。ＴＦＡ０．５ｍｌを加え、混合物を２時間撹拌した後、真空中で濃縮した。この物質とマレイミド−アルキンリンカーをＤＭＦ２ｍｌに溶解させた。ＣｕＳＯ４  ０．０２５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液０．６ｍＬ、１，１０−フェナントロリン０．０２２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、及び、アセトニトリル／水（１：２）１ｍｌ中のアスコルビン酸ナトリウム０．０２２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を２．５時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、真空中で濃縮した。粗産物をカラム・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０〜８：２）により精製し、物質０．０２６ｇ（１６％）を得、これを更に分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して化合物１９を得た。
【０９０６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H, dd, Val), 1.34 (3H, br s, gem-Me2), 1.38 (3H, br s, gem-Me2), 1.3 - 1.7 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.90 (1H, m, βHVal), 2.80 (3H, s, MeAr), 2.91 (3H, s, MeN). 3.11 (3H, br s, MeN), 3.95 (2H, t, CH2O), 3.98 (2H, t, CH2O), 4.15 (2H, d, NCH2-triazole), 4.30 (1H, m, H-1), 4.43 (2H, t, CH2-triazole), 4.61 (1H, m, H-2), 5.00 (2H, s, CH2O), 5.04 (1H, m, H-2), 5.37 (2H, br s, NH2), 5.92 (1H, br s, NH), 6.85 (2H, d, H-3"), 6.94 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (11H, m, ArH + 3xNH), 7.81 (1H, s, triazole-H), 7.84 (2H, d, H-2"), 8.03 (1H, d, H-6), 8.27 ( H, br s, H-4), 8.73 (1H, s, H-3'), 9.48 (1H, s, H-4'), 9.98 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 10.21 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1497.6 (M+H+).
【化３７７】
0006009434.tif 000379
【０９０７】
化合物２１：
化合物１９についても同じ手順を使用した。
【０９０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, Val), 1.3 - 2.1 (3Hm, cyclohexyl + CH2CH2Cit + βHVal), 2.84 (3H, s, MeAr), 3.01 (8H, m, 2xMeNCH), 3.98 (4H, m, 2xCH2O), 4.20 (2H, d, NCH2-triazole), 4.36 (1H, m, H-1), 4.48 (2H, t, CH2-triazole), 4.65 (1H, m, H-2), 5.04 (1H, m, H-2), 5.06 (2H, s, CH2O), 5.39 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 6.99 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (11H, m, ArH + 3xNH), 7.87 (1H, s, triazole-H), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.06 (1H, d, H-6), 8.36 ( H, br s, H-4), 8.80 (1H, s, H-3'), 9.55 (1H, s, H-4'), 9.97 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1523.6 (M+H+).
例１２：マレイミド−ペプチドリンカーの合成
【化３７８】
0006009434.tif 000380
【０９０９】
化合物２５ａ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.9 Hz, 2 x CH3 Val), 1.30 - 1.51 (2H, m, CH2 Cit), 1.53 - 1.76 (2H, m, CH2 Cit), 1.90 - 2.01 (1H, m, β-H Val), 2.89 - 3.08 (2H, m, CH2 Cit), 3.62 (2H, t, J = 5.4 Hz, CH2), 3.83 - 3.88 (1H, m, α-H), 3.97 - 4.05 (1H, m), 4.16 - 4.24 (1H, m), 4.35 - 4.43 (1H, m, α-H), 5.25 (2H, s, CH2), 5.41 (2H, s, NH2), 5.95 - 5.99 (1H, m, NH), 7.02 (2H, s, HC=CH), 7.11 - 7.14 (1H, m, NH), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.54 - 7.59 (2H, m, Ar-H), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.03 - 8.06 (1H, m, NH), 8.29 - 8.33 (2H, m, Ar-H), 10.08 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 712.5 (M+H+).
化合物２５ｂ：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (6H, dd, J = 6.9 Hz, 2 x CH3 Val), 1.32 - 1.50 (2H, m, CH2 Cit), 1.54 - 1.76 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 2.02 (1H, m, β-H Val), 2.90 - 3.09 (2H, m, CH2), 3.49 - 3.60 (6H, m, CH2), 3.87 - 3.92 (1H, m, α-H), 3.97 - 4.06 (2H, m, CH2), 4.37 - 4.46 (1H, m, α-H), 5.24 (2H, s, CH2), 5.41 (2H, s, NH2), 5.95 - 6.00 (1H, m, NH), 7.01 (2H, s, HC=CH), 7.15 - 7.18 (1H, m, NH), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.54 - 7.59 (2H, m, Ar-H), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.10 (1H, m, NH), 8.29 - 8.33 (2H, m, Ar-H), 10.11 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 756.5 (M+H+).
化合物２５ｃ：
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 0.98 (6H, dd, J = 6.9 Hz, J = 14.4 Hz, CH3), 1.59 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.08 - 3.28 (2H, m) 3.54 - 3.76 (10H, m, CH2O), 4.00 (1H, d, J = 6.3Hz), 4.20 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.27 (2H, s, OCH2Ar), 6.78 (2H, s, CH=CH), 7.42 (4H, m, ArH), 7.65 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.30 (2H, d, J = 9.2Hz).
化合物２５ｄ：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 0.98 (6H, dd, J = 6.9 Hz, J = 14.4 Hz, CH3), 1.59 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.08 - 3.28 (2H, m) 3.57 - 3.76 (14 H, m, CH2O), 4.00 (1H, m), 4.22 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.26 (2H, s, OCH2Ar), 6.78 (2H, s, CH=CH), 7.42 (4H, m, ArH), 7.66 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.29 (2H, d, J = 9.3Hz).
例１３：環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物の環化速度の決定
環化スペーサーがＤＮＡ−アルキル化剤のヒドロキシ基に結合している環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物を、対応するＢｏｃ−保護誘導体（例えば化合物１４と同様）から、１０分間ＤＣＭ中でＴＦＡを用いた処理により調製し、濃縮した。ｐＨ７．４での環化速度の測定において、環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物を、１００ｍＭのリン酸緩衝液ｐＨ７．４とアセトニトリル混合物（６０／４０）中に２５℃において溶解させ、出発物質の消失／遊離薬物の出現がＬＣ／ＭＳ（反応混合物の直接注入）により長期間追随された。ｐＨ５での環化速度の測定において、環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物を、１００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５とアセトニトリル混合物（６０／４０）中に３７℃において溶解させ、出発物質の消失／遊離薬物の出現がＬＣ／ＭＳ（反応混合物の直接注入）により長期間追随された。環化速度は、ＬＣ／ＭＳデータから計算された。図２は代表的なデータを示す。図２に示されるすべての環化スペーサーデュオカルマイシン化合物は、同じデュオカルマイシン化合物を含む。ＣＭ−薬剤１は、先行技術で使用された環化スペーサーを含む。他の全ての環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物は、例１−９に記載された化合物から選択される環化スペーサーを含む。図２に示される結果から、本発明の環化スペーサーは環化速度を調節するために使用することができることがわかる。
【０９１０】
例１４：ＨＳＡ−共役リンカー試薬複合体のヒトプラズマ安定性
マレイミド基を含むリンカー試薬複合体をＤＭＳＯに溶解し、リンカー試薬複合体濃度が７．５μＭであり且つＤＭＳＯが２．５％となるよう、３７℃においてナトリウムヘパリン安定化ヒトプラズマに添加した。リンカー試薬複合体が、ＬＣ／ＭＣにより示されるように、５分以内にヒト血清アルブミンとそのままで反応した。遊離薬物の形成がＬＣ／ＭＣにより長時間追随された。プラズマサンプルがアセトニトリルで処理され、分析前に遠心分離機にかけられた。図３は、本発明のリンカー試薬複合体の代表的な選択に関するヒトプラズマ安定性データを示す。リンカーがＤＮＡ結合部位に結合しているＬＤ１３を除き、すべてのリンカー試薬複合体は同じデュオカルマイシン類似体を含み、リンカーはＤＮＡアルキル化剤部位に結合している。ＬＤ５、ＬＤ１２及びＬＤ１３は、先行技術において使用されたリンカーを含み、化合物１８ｄにおけるように比較的長いリンカーを含む。ＬＤ１０、ＬＤ２５、ＬＤ２６、ＬＤ２８及びＬＤ２９、は１８ｂにおけるように比較的短いリンカーを含み、異なる環化スペーサーを有している。ＬＤ１０とＬＤ１２はＬ部位においてのみ異なる。
【０９１１】
図３に示された結果より、比較的短いリンカーを有する複合体は高いヒトプラズマ安定性を有し、比較的長いリンカーを有する対応する複合体の安定性より高いことがわかる。更に、プラズマ安定性は環化スペーサーにより影響を受けることが示されている。
【０９１２】
例１５：Ｎ８７異種移植片を有するメスのｎｕ／ｎｕマウスにおける単回投与効力実験
ＡＤＣの調製：ｍＡｂ当たり２つの遊離チオールを発生させるために２０℃で９０分間のインキュベートにより、１．１当量のＴＣＥＰの使用で、トラスツズマブ（５０ｍｇ、１０ｍｇ／ｍＬ）が低減された。取り込み率はエルマンアッセイを介して確認された。ＤＭＳＯに溶解したリンカー試薬複合体が、ＤＭＳＯの最終濃度が１０％となるよう、遊離チオール当たり１．３モルの割合で、減少した抗体溶液に滴下された。更に２０℃で５０分間混合した後、リンカー試薬複合体当たりＮ−アセチルシステインの１モル当量を加えることにより、反応物がクエンチされた。クエンチ後、複合体がＰＢＳｐＨ７．４バッファー中に脱塩され、次いで５ｍｌのｒ−タンパク質Ａカラムを使用して精製される。このカラムに収集された産物が提示バッファー（商業的に入手可能なＨｅｒｃｅｐｔｉｎと同じ緩衝液）中に脱塩される。産物は０．２μｍにろ過され、凝集体（ＳＥＣ）、抗体に対する薬物率（ＵＶ、２８０ｎｍ対３３５ｎｍ）、及び遊離リンカー試薬複合体（ＬＣ／ＭＳ）により特徴づけられる。以下に記載される効力実験において使用されたＡＤＣは、本発明のリンカー試薬複合体の代表的な選択を含み、抗体に対する薬物の平均割合は約２である。
【０９１３】
効力実験：７−８週の年齢のメスのｎｕ／ｎｕマウスに、Ｎ８７腫瘍断片を皮下にインプラントした。測定された腫瘤の平均がすべてのグループについて１３０ｍｇになった時、インプラント後１９日で処置を開始した。ＡＤＣグループはグループ当たり６動物を含み、対照グループはグループあたり４動物を含んだ。０日目、動物には、１２ｍｇＡＤＣ／ｋｇ（賦形剤について０．２ｍＬ／２０ｇ、トラスツズマブについて１２ｍｇ  ｍＡｂ／ｋｇ）の単回投与で処理された。腫瘤が１０００ｍｇに達したとき動物を安楽死させた。図４Ａは各グループについての平均全身腫瘍組織量を示す。線は、対応するグループの最初の動物が全身腫瘍組織量のために安楽死した後は止まる。図Ｂは、各グループについての平均体重変化を示す。図Ｃは、各グループにおける生存百分率を示す。ＡＤＣ５は、１８ｄにおけるように比較的長いリンカーを含み、他のリンカー試薬に基づくＡＤＣは、１８ｂにおけるように比較的短いリンカーを含む。ＡＤＣ３０は他のＡＤＣと異なる薬物を含むが、ＡＤＣ２８と同じリンカーを有する。ＡＤＣ５及びＡＤＣ２８は、Ｌ部位のみが異なる。図４に示された結果から、比較的短いリンカーを含む複合体は、比較的長いリンカーを含む対応する複合体より良好な効果を示していることがわかる。リンカーの性質及び薬物の性質の双方が同様に効力に影響を及ぼすことが示された。
【０９１４】
例１６：カテプシンＢによるクエンチリンカー試薬複合体の切断
リンカー試薬複合体をアセトニトリル／水に溶解し、５当量のＮ−アセチルシステインを添加した。反応混合物を室温で１時間インキュベートし、続いて凍結乾燥してクエンチリンカー試薬複合体を得た。ＤＭＳＯに溶解したクエンチリンカー試薬複合体を、３７℃において酢酸ナトリウムバッファーｐＨ５中のカテプシンＢ（＞２００Ｕ／ｍｇ）の溶液５μｇ／ｍＬに添加した。
【０９１５】
試薬複合体の最終濃度は１３０μＭであった。出発物質の消失がＬＣ／ＭＳにより長時間にわたりモニターされた。図５は、本発明のクエンチリンカー試薬複合体の代表的な選択についてのカテプシンＢ切断データを示す。ＬＤ５、ＬＤ１２、ＬＤ１３は、先行技術からのリンカー試薬に基づくものであり、１８ｄにおけるように比較的長いリンカーを含む。一方、他のクエンチリンカー試薬複合体は１８ｂにおけると同様である。上記他のクエンチリンカー試薬複合体は環化スペーサーにおいて本質的に異なる。図５に示される結果から、すべてのクエンチリンカー試薬複合体がカテプシンＢにより効率的に切断されていることがわかる、
［リファレンス］
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14.  (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15, 459-476. 
(b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570. (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies,John Wiley and Sons, New York, 1998. 15.  Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153. 16.  Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125.
17.  Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) (incorporated by reference in its entirety for all purposes) 18.  Pettit, G. R.; Burkett, D. D.; Barkoczy, J.; Breneman, G. L.; Pettit, W. E. Synthesis 1996, 719-725.
以下に、本願の種々の実施態様を付記する。
［１］
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３７９】
0006009434.tif 000381
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
（式中、
Ｖ２は、存在しないか、または官能基であり；
Ｌ２は、各々独立して、存在しないか、またはＶ２をＬに連結する連結基であり；
Ｌは、各々独立して、存在しないか、またはＬ２を１以上のＶ１及び／又はＹに連結する連結基であり；
Ｖ１は、各々独立して、存在しないか、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部位であって、化学的、光化学的、物理的、生物学的又は酵素的過程により切断若しくは変換されてよく；
Ｙは、各々独立して、存在しないか、または自己脱離スペーサー系であって１つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつＶ1と、場合によりＬ、および１つ以上のＺと連結し；
各ｐおよびｑは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり；
ｚはＺについての結合部位の合計数以下である正の整数であり；
Ｚは各々独立して式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’）または（ＩＩ’）の化合物：
【化３８０】
0006009434.tif 000382
またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
（式中、ＤＢはＤＮＡ結合部位であり、以下からなる群：
【化３８１】
0006009434.tif 000383
から選択され、
Ｒ１は、脱離基であり；
Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4，Ｒ4'，Ｒ12およびＲ19は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒa，ＳＲa，Ｓ（Ｏ）Ｒa，Ｓ（Ｏ）2Ｒa，Ｓ（Ｏ）ＯＲa，Ｓ（Ｏ）2ＯＲa，ＯＳ（Ｏ）Ｒa，ＯＳ（Ｏ）2Ｒa，ＯＳ（Ｏ）ＯＲa，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲa，ＯＲa，ＮＨＲa，Ｎ（Ｒa）Ｒb，+Ｎ（Ｒa）（Ｒb）Ｒc，Ｐ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲa）（ＯＲb），ＳｉＲaＲbＲc，Ｃ（Ｏ）Ｒa，Ｃ（Ｏ）ＯＲa，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb，ＯＣ（Ｏ）Ｒa，ＯＣ（Ｏ）ＯＲa，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｒb，Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｒb，Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲbおよびＮ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒcから選択され（式中、Ｒa，Ｒb，およびＲcは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはＣ1-3へテロアルキルから選択される）、
またはＲ3＋Ｒ3'および／またはＲ4＋Ｒ4'は独立して＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲ18，＝Ｃ（Ｒ18）Ｒ18'および＝ＮＲ18から選択され（式中、Ｒ18およびＲ18'は独立してＨおよび任意に置換されたＣ1-3アルキルから選択される）、Ｒ2，Ｒ2'，Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4，Ｒ4'およびＲ12のうち２つ以上は任意に１つ以上の結合により結合して１つ以上の任意に置換された炭素環および／またはヘテロ環を形成し；
Ｘ2はＯ、Ｃ（Ｒ14）（Ｒ14'）およびＮＲ14'から選択され、ここで、Ｒ14およびＲ14'はＲ7の定義と同じ意味を有し独立して選択され、またはＲ14'およびＲ7'は、Ｒ7'およびＲ14'を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在せず；
Ｒ5，Ｒ5'，Ｒ6，Ｒ6'，Ｒ7，およびＲ7'は独立してＨ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ2，Ｎ3，ＮＯ2，ＮＯ，ＣＦ3，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）ＮＨ2，Ｃ（Ｏ）Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＨ，ハロゲン，Ｒe，ＳＲe，Ｓ（Ｏ）Ｒe，Ｓ（Ｏ）2Ｒe，Ｓ（Ｏ）ＯＲe，Ｓ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）Ｒe，ＯＳ（Ｏ）2Ｒe，ＯＳ（Ｏ）ＯＲe，ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe，ＯＲe，ＮＨＲe，Ｎ（Ｒe）Ｒf，+Ｎ（Ｒe）（Ｒf）Ｒg，Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＯＰ（Ｏ）（ＯＲe）（ＯＲf），ＳｉＲeＲfＲg，Ｃ（Ｏ）Ｒe，Ｃ（Ｏ）ＯＲe，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，ＯＣ（Ｏ）Ｒe，ＯＣ（Ｏ）ＯＲe，ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｒf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）ＯＲf，Ｎ（Ｒe）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒf）Ｒg