(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表示される２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル基を含むオルト−置換のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体：
【化１】
0005947903.tif 000028
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン基またはハロアルキル基を示し、Ｒ２は、水素、メチル基またはエチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、フッ素を示す。
【請求項２】
前記Ｒ１は、メチル基、フッ素基、塩素基、臭素基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２は、水素、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３及びＲ４は、フッ素であることを特徴とする請求項１に記載のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体。
【請求項３】
下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体：
５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、
３−（２−ブロモフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、
５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、及び
５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール。
【請求項４】
請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を有効成分として含む除草剤。
【請求項５】
前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体が単一有効成分として、最終製品に対して０．５ないし８０重量％含まれることを特徴とする請求項４に記載の除草剤。
【請求項６】
前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体が混合剤の一有効成分として、最終製品に対して０．５ないし４０重量％含まれることを特徴とする請求項４に記載の除草剤。
【請求項７】
請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を、禾本科雑草の発生前または発生後処理する段階を含む禾本科雑草を選択的に除草する方法。
【請求項８】
前記禾本科雑草は、ヒエ、メヒシバ、ノスズメノテッポウまたはスズメノカタビラであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、除草活性を持つフェニルイソキサゾリン系化合物及びその用途に係り、さらに詳細には、化学式１で表示される２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル基を含むオルト（ｏｒｔｈｏ）−置換のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体、前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を有効成分として含む除草剤及び前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を禾本科雑草の発生前（ｐｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）または発生後（ｐｏｓｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）に処理する段階を含む禾本科雑草を選択的に除草する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に雑草防除は農業の生産性向上に非常に重要であり、これまで様々な除草剤が開発され、使われてきた。しかし、まだ農業に損失をもたらす多くの雑草が発生しつつあり、活性及び作物選択性の高い新たな除草剤の研究開発が続いている。イソキサゾリン系化学構造の除草性活性物質に関して、米国登録特許第４，９８３，２１０号には、下記の化学式２ａで表示されるイソキサゾリン化合物が開示されている。
【０００３】
【化１】
0005947903.tif 000002
【０００４】
前記化学式で、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、置換または非置換のフェニル基、または飽和または不飽和の５〜６角ヘテロ環基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素原子、アルキル基またはベンジル基などを示し、Ｒ７は、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル基、フェニル基、ナフチル基またはチエニル基を示す。
【０００５】
前記米国登録特許第４，９８３，２１０号は、同じ系統の化合物のうち最初の発明であり、前記化学式２ａは、可能な大部分の化合物を含む一般技術であるが、同じ範ちゅうの特許で実際の構造が公開された化合物は１２８件であった。生物活性としては、１個の実施例で、雑草発生前に１ｋｇ／ｈａを処理した時に油菜に安全性があり、また他の１個の実施例では、０．５ｋｇ／ｈａを処理した時にヒマワリに安全性がありながら、いかなる草種であるかを開示せずに漠然と雑草を防除できるとしている。また、１個の他の実施例では、雑草発生後に１ｋｇ／ｈａを処理した時、広葉雑草の一つであるアカザ（Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍａｌｂｕｍ）を防除しながら作物（油菜及びヒマワリ）には安全であったと報告した。しかし、試験された草種のうちヒエ（Ｅｃｈｉｎｏｃｈｌｏａｃｒｕｓｇａｌｌｉ）やスズメノカタビラ（Ｐｏａａｎｎｕａ）のような禾本科草種に及ぶ効果については報告がなかった。
【０００６】
前記先行特許についての後続発明として、米国登録特許第５，２６２，３８８号には、下記の化学式２ｂで表示されるニトロフェニルイソキサゾリン構造の除草性化合物が開示されている。
【０００７】
【化２】
0005947903.tif 000003
【０００８】
前記化学式で、Ｘは、ニトロ基であり、Ｙは、水素原子またはハロゲン基であり、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基である。前記化学式２ｂの構造は、前記米国特許第４，９８３，２１０号の化学式２ａで、Ｒ１及びＲ７がフェニル基に置換された場合であり、先行特許の一般請求に含まれる構造であるが、先行特許の実施例に含まれておらず、先行特許で効果が報告されていないヒエについて高い効果があるという点が特許事項である。
【０００９】
また他の後続発明として、特開第１９９７−１４３１７１号には、下記の化学式２ｃで表示されるイソキサゾリン化合物が開示されている。
【００１０】
【化３】
0005947903.tif 000004
【００１１】
前記化学式で、Ｒ１は、アルキル基及びアリール基を示し、Ｘは、酸素またはＮＯＲ４基であり、Ｒ２は、アルキル基を示し、Ｒ３は、置換されたアリール基を示す。
【００１２】
さらに他の後続発明として、特開第２００１−１５８７８７号では、下記の化学式２ｄで表示されるピラゾールイソキサゾリン化合物が開示されている。
【００１３】
【化４】
0005947903.tif 000005
【００１４】
前記化学式２ｄで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロアルキルまたは置換されたフェニルなどを示し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロアルキル、ハロアルケニルまたは置換されたフェニルなどを示し、Ｒ９は、置換されたアリールを示す。
【００１５】
さらに他の後続発明として、米国特許第６，８３８，４１６号には、下記の化学式２ｅで表示されるチオフェンイソキサゾリン化合物が開示されている。
【００１６】
【化５】
0005947903.tif 000006
【００１７】
前記化学式で、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、水素原子、アルキル基、ハロゲン基、メトキシ基またはニトロ基を示し、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、水素原子やフッ素原子を示す。
【００１８】
前記化学式２ｄ及び２ｅの構造は、前記化学式２ａの一般式に含まれるものの化学式２ａの実施例に含まれておらず、稲に安全性を持ちながら稲に対する主要雑草であるヒエに及ぶ効果の高いという点が特許事項である。
【００１９】
しかし、前記化学式２ａないし２ｅの化合物で、作物栽培用に商用化された薬剤は全くないが、主な理由は、使用薬量がほぼ１ｋｇ／ｈａレベルであって、最近開発された他の系統の薬剤に比べて使容量が大きくて経済性が落ちるからである。しかし、使用薬量を低減させる構造活性関係についての理解は極めて初心者のレベルである。一方、最近農業界では、除草剤抵抗性雑草が大きい問題となっているが、抵抗性雑草を防除するためには、新規作用機作を持つ新たな系統の除草剤が開発されねばならない。イソキサゾリン系統の除草性物質は、殺草作用機作（殺草メカニズム）が既存の除草剤とは全く異なると知られている。すなわち、イソキサゾリン除草剤は、植物細胞壁の生合成を阻害すると報告されているが、前記阻害方式は、既存の他の細胞壁生合成阻害剤とは異なる（ＬｅｅＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｅｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｐｒｏｃ．２１ｓｔＡＰＷＳＳｔＣｏｎｆ．５９７−６０１，Ｃｏｌｏｍｂｏ，ＳｒｉＬａｎｋａ）。したがって、イソキサゾリン系統の除草性化合物から、最近注目されている抵抗性雑草防除用の新規除草剤を見つけ出せる可能性がある。このような背景で本発明者らは、イソキサゾリン系統除草性化合物から、これまでよく知られていない各置換基での詳細的な構造活性関係を深度深く調べ、以前の特許で報告された物質に比べて除草効果に非常に優れた新規物質を見つけ出そうとしている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、前記のような要求に応じて導き出されたものであり、本発明者らは、化学式１で表示される２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル基を含むオルト−置換のフェニルイソキサゾリン系化合物が禾本科雑草を選択的に除草するということを確認することで、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
前記課題を解決するために本発明は、下記の化学式１で表示される２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル基を含むオルト−置換のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を提供する。
【００２２】
また本発明は、前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を有効成分として含む除草剤を提供する。
【００２３】
また本発明は、前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を、禾本科雑草の発生前または発生後処理する段階を含む禾本科雑草を選択的に除草する方法を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明のフェニルイソキサゾリン系化合物は、既存のイソキサゾリン系化合物より除草活性が４倍以上高く、豆、とうもろこし、綿、小麦及び稲などの主要作物については安全性が高いながら、ヒエ、ノスズメノテッポウ（Ａｌｏｐｅｃｕｒｕｓ  ｍｙｏｓｕｒｏｉｄｅｓ）、メヒシバ（Ｄｉｇｉｔａｒｉａ  ｓａｎｇｕｉｎａｌｉｓ）、スズメノカタビラなどの主要禾本科雑草を効果的に防除できるので、これを用いれば、農作物の生産性向上に有効であると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の目的を達成するために、本発明は、下記の化学式１で表示される２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル基を含むオルト−置換のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を提供する。
【００２６】
【化６】
0005947903.tif 000007
【００２７】
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン基またはハロアルキル基を示し、Ｒ２は、水素、メチル基またはエチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、フッ素を示す。望ましくは、前記Ｒ１は、メチル基、フッ素基、塩素基、臭素基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２は、水素、メチル基またはエチル基であり、Ｒ３及びＲ４は、フッ素である。
【００２８】
さらに望ましくは、本発明は、下記化合物からなる群から選択されることを特徴とするフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を提供する。５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、３−（２−クロロフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、３−（２−ブロモフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール、５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール及び、５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール。
【００２９】
また本発明は、前記フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体を有効成分として含む除草剤を提供する。望ましくは、前記除草剤は、フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体が単一有効成分として、最終製品に対して０．５ないし８０重量％含まれるが、これらに限られるものではない。望ましくは、前記除草剤は、フェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体が混合剤の一有効成分として、最終製品に対して０．５ないし４０重量％含まれるが、これらに限られるものではない。
【００３０】
前記除草剤は、農薬の製剤化に通常的に使う担体、界面活性剤、分散剤または補助剤などを含む。また、前記除草剤は、水和剤、乳化剤、粉剤、懸濁液剤または液剤などの形態で製剤化して使えるが、これらに限られるものではない。前記除草剤は、直接使われるか、または適宜な媒体に希釈して使われる。前記除草剤の噴霧体積量は、ヘクタール（ｈａ）当り数百リットル〜数千リットルであるが、これらに限られるものではない。前記除草剤は、界面活性剤を約０．１〜２０重量％で含むか、または固体または液体希釈剤を０〜９９．９重量％で含むが、これらに限られるものではない。
【００３１】
また、本発明のフェニルイソキサゾリン系化合物、そのラセミ体または鏡像の立体異性体は、単独で使うか、またはアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）抑制剤、アセト乳酸シンターゼ（ＡＬＳ）抑制剤、アミド、オキシン除草剤、オキシン輸送抑制剤、カロテノイド生合成抑制剤、エノイルピルビニルシキミ酸３−フォスフェートシンターゼ（ＥＳＰＳ）抑制剤、グルタミンシンターゼ抑制剤、地質生合成抑制剤、有絲分裂抑制剤、プロトポルフィリノゲンＩＸオキシダーゼ抑制剤、光合性抑制剤、細胞壁生合成抑制剤及びその他の除草剤からなる群から選択される一つ以上の除草活性化合物、薬害軽減剤（ｓａｆｅｎｅｒ）、相乗作用剤または成長調節物質と混合して使われるが、これらに限られるものではない。
【００３２】
また本発明は、下記の化学式３及び４で表示される化合物の反応または下記の化学式５及び６で表示される化合物の反応で、前記化学式１で表示されるイソキサゾリン系化合物を製造する方法を提供する。
【００３３】
【化７】
0005947903.tif 000008
【００３４】
【化８】
0005947903.tif 000009
【００３５】
【化９】
0005947903.tif 000010
【００３６】
【化１０】
0005947903.tif 000011
【００３７】
前記化学式３ないし６で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記化学式１で定義した通りであり、Ｘは、塩素または臭素を示す。
【００３８】
本発明による前記化学式１で表示される化合物の第１の製造方法は、下記反応式１に示されたように、前記化学式３で表示されるヒドロキシ化合物を、塩基条件下で化学式４で表示される化合物と反応させて、前記化学式１で表示される化合物を得る方法である。
【００３９】
【化１１】
0005947903.tif 000012
【００４０】
前記反応式１で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記化学式１で定義した通りであり、Ｘは、塩素または臭素を示す。
【００４１】
前記反応式１で、ＮａＯＨやＫＯＨなどの塩基を使う場合は、塩基の量を化学式３のヒドロキシ化合物に対して過量で使って水と有機溶媒との混合溶媒で反応させることができ、この時に使われる有機溶媒は、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び１，２−ジクロロエタンなどであり、反応混合物にテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートなどの相間移動触媒を添加して反応を活性化させる。この時、化学式４の化合物は、化学式３のヒドロキシ化合物に対して１〜１．５モルほど使うことが望ましく、５０〜１００℃範囲で反応を行う。反応が終了した後には反応液を冷却させ、分離された有機層を水洗した後で乾燥及び濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製する。一方、前記反応式１の反応において、金属ハイドライド、金属アミド、金属アルキルアミド及びアルキル金属を塩基として使う場合は、無水テトラヒドロフラン、無水ジメチルホルムアミド、無水トルエンなどの溶媒下で反応を進める。この時、塩基の量は、化学式３のヒドロキシ化合物に対して１．０〜１．２当量を使い、化学式４は、１．０〜１．５当量を使うことが望ましく、反応温度は−５０〜３０℃で進めることが望ましい。反応が終了した後には、飽和塩化アンモニウム水溶液で焼入れ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）させ、かつ有機溶媒で希釈して有機層を分離する。前記分離された有機層を水洗した後、乾燥及び濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００４２】
前記化学式３で表示されるヒドロキシ化合物は、先行文献の方法を用いて次の反応式２に示されたように容易に製造できる。
【００４３】
【化１２】
0005947903.tif 000013
【００４４】
前記反応式２で、Ｒ１及びＲ２は、前記化学式１で定義した通りであり、Ｘは、塩素または臭素である。
【００４５】
前記反応式２では、オキシム化合物（化学式７）に１．０〜１．２当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）またはＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）をジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒で、−２０〜３０℃で反応させて所望のハロオキシム化合物（化学式５）を製造し、前記得られたハロオキシム化合物（化学式５）に、オキシム化合物（化学式７）に対して１．０〜１．３当量の不飽和アルコール化合物（化学式８）を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒で、塩基存在下で０〜８０℃で反応させて所望のヒドロキシ化合物（化学式３）を得る。前記塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基やトリアルキルアミン類、ピリジン類などの有機塩基を含む。塩基の量は、オキシム化合物（化学式７）に対して１．０〜１．５当量を使う。一方、反応をさらに活性化させるために相間移動触媒を共に使えるが、前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートなどを含み、０．０１〜０．１当量が使われる。反応が完結すれば、反応液を水溶液に入れ、有機溶媒で抽出して得られた有機層を乾燥及び濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００４６】
本発明による前記化学式１で表示される化合物の第２の製造方法は、下記の反応式３に示された通りである。
【００４７】
【化１３】
0005947903.tif 000014
【００４８】
オキシム化合物（化学式７）に１．０〜１．２当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）やＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒で−２０〜３０℃で反応させて所望のハロオキシム化合物（化学式５）を製造し、前記得られたハロオキシム化合物（化学式５）に、オキシム化合物（化学式７）に対して１．０〜１．３当量の不飽和化合物（化学式６）を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒で、塩基存在下で０〜８０℃で反応させて所望のイソキサゾリン化合物（化学式１）を得る。前記塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基やトリアルキルアミン類、ピリジン類などの有機塩基を含む。塩基の量は、オキシム化合物（化学式７）に対して１．０〜１．５当量を使う。一方、反応をさらに活性化させるために相間移動触媒を共に使えるが、前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェートなどを含み、０．０１〜０．１当量が使われる。反応が完結すれば、反応液を水溶液に入れ、有機溶媒で抽出して得られた有機層を乾燥及び濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製する。
【実施例】
【００４９】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記の実施例は単に本発明を例示するものであり、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
【００５０】
＜実施例１：５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（化合物１）の合成＞
２−メチルベンズアルデヒドオキシム６０ｇをジクロロエタン１Ｌに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド６５ｇ及びジメチルホルムアミド１００ｍＬを０℃で徐々に添加した。前記反応混合物を室温で１時間攪拌後、ＴＬＣ（ｔｈｉｎｌａｙｅｒｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を通じて反応状態を確認した。出発物質である２−メチルベンズアルデヒドオキシムがなくなった時、前記反応混合物を０℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３５６ｇと２−メチル−２−プロペン−１−オル４１ｍＬとを順次に徐々に加えた。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌して水洗した後、分離された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥及び濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して（５−メチル−３−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メタノール７０ｇを得た。前記得られた化合物を１Ｌのトルエンに溶解した後、水１Ｌ、ＮａＯＨ９０ｇ及びテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート４．５ｇを添加した。前記反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、２，６−ジフルオロベンジルクルロライド７７ｇを徐々に滴下した。前記反応混合物を６０℃で５時間攪拌して冷却させた後、層を分離して得られた有機層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離及び精製して最終目的物である５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロイソキサゾール８８ｇを得た。
【００５１】
＜実施例２：３−（２−クロロフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（化合物２）の合成＞
２−クロロベンズアルデヒドオキシム２２４ｍｇを１，２−ジクロロエタン４ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３０ｍｇ及びジメチルホルムアミド０．４ｍＬを０℃で徐々に滴下した。前記反応混合物を室温で１時間攪拌後、ＴＬＣを通じて反応状態を確認した。出発物質であるオキシムがなくなった後、前記反応混合物を０℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３１８２ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド２７ｍｇ及び１，３−ジフルオロ−２−（（２−メチルアリルオキシ）メチル）ベンゼン３４２ｍｇを順次に徐々に加えた。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、ジクロロメタンで希釈して水洗した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離及び精製して、目的物である３−（２−クロロフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール４００ｍｇを得た。
【００５２】
＜実施例３：３−（２−ブロモフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（化合物３）の合成＞
２−ブロモベンズアルデヒドオキシム２８７ｍｇを１，２−ジクロロエタン４ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３０ｍｇ及びジメチルホルムアミド０．４ｍＬを０℃で徐々に滴下した。前記反応混合物を室温で１時間攪拌後、ＴＬＣを通じて反応状態を確認した。出発物質であるオキシムがなくなった後、前記反応混合物を０℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３１８２ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド２７ｍｇ及び１，３−ジフルオロ−２−（（２−メチルアリルオキシ）メチル）ベンゼン３４２ｍｇを順次に徐々に加えた。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、ジクロロメタンで希釈して水洗した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離及び精製して、目的物である３−（２−ブロモフェニル）−５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール４５０ｍｇを得た。
【００５３】
＜実施例４：５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール（化合物４）の合成＞
２−フルオロベンズアルデヒドオキシム２００ｍｇを１，２−ジクロロエタン４ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３０ｍｇ及びジメチルホルムアミド０．４ｍＬを０℃で徐々に滴下した。前記反応混合物を室温で１時間攪拌後、ＴＬＣを通じて反応状態を確認した。出発物質であるオキシムがなくなった後、前記反応混合物を０℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３１８２ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド２７ｍｇ及び１，３−ジフルオロ−２−（（２−メチルアリルオキシ）メチル）ベンゼン３４２ｍｇを順次に徐々に加えた。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、ジクロロメタンで希釈して水洗した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離及び精製して、目的物である５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール３８５ｍｇを得た。
【００５４】
＜実施例５：５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（化合物５）の合成＞
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドオキシム２２３ｍｇを１，２−ジクロロエタン４ｍＬに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド２３０ｍｇ及びジメチルホルムアミド０．４ｍＬを０℃で徐々に滴下した。前記反応混合物を室温で１時間攪拌後、ＴＬＣを通じて反応状態を確認した。出発物質であるオキシムがなくなった後、前記反応混合物を０℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３１８２ｍｇ、テトラブチルアンモニウムヨージド２７ｍｇ及び１，３−ジフルオロ−２−（（２−メチルアリルオキシ）メチル）ベンゼン３４２ｍｇを順次に徐々に加えた。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、ジクロロメタンで希釈して水洗した後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、前記濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離及び精製して、目的物である５−（（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）メチル）−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール４１０ｍｇを得た。
【００５５】
通常の当業者ならば、前記実施例で例示された合成法を用いるか、または応用して表１に示す化合物を容易に合成できる。
【００５６】
【表１】
0005947903.tif 000015
【００５７】
＜実施例６：対照化合物の選定＞
下記は、本発明の化合物が示す雑草防除効果を試した例である。先ず、本発明の化学式１から合成した化合物１ないし５を、既存特許のイソキサゾリン系統物質または既存特許の一般請求項には含まれており、かつ化学式１でのＲ１及びＲ３／Ｒ４置換基変化が本発明の請求の範囲外の物質とその活性を比較評価するために、下記の化合物ＡないしＨを対照化合物として選定した（表２）。対照物質Ａは、米国特許第５，２６２，３８８号で知られている物質であり、対照物質Ｂ及びＨは、米国特許第４、９８３、２１０号で知られている物質である。対照物質ＣないしＧは、米国特許第４、９８３、２１０号の一般請求項には含まれており、かつ化学式１のＲ１またはＲ３／Ｒ４置換体が本発明請求範囲外に変形した新規合成物質である。対照化合物は本発明の実施例に類似した方法で合成し、合成された対照化合物の１ＨＮＭＲは、表３の通りである。
【００５８】
【表２】
0005947903.tif 000016
【００５９】
【表３】
0005947903.tif 000017
【００６０】
＜実施例７：発生前処理＞
表面積３００ｃｍ２の方形プラスチックポットに、砂壌土と配合床土とを１：１に混合した土壌を充填し、禾本科雑草であるヒエ（Ｅｃｈｉｎｏｃｈｌｏａｃｒｕｓｇａｌｌｉ）、メヒシバ（Ｄｉｇｉｔａｒｉａｓａｎｇｕｉｎａｌｉｓ）、ノスズメノテッポウ（Ａｌｏｐｅｃｕｒｕｓｍｙｏｓｕｒｏｉｄｅｓ）及びスズメノカタビラ（Ｐｏａａｎｎｕａ）を種蒔きした。同じく作られたさらに一つのポットには、とうもろこし、豆、綿、小麦及び稲など５種の作物種子を種蒔きした。ポットに潅水して１日後に薬剤を散布した。散布は、Ｔｅｅｊｅｔ ８００２（ＳｐｒａｙｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ Ｃｏ．，ＵＳＡ）ノズルが取り付けられたｔｒａｃｋｓｐｒａｙｅｒ（Ｒ＆ＤＳｐｒａｙｅｒ，ＵＳＡ）を用い、散布物量は、３００Ｌ／ｈａに調整した。散布溶液は、各試験物質または対照物質をアセトンに溶解させた後、同量の０．２％（ｖ／ｖ）ツイン２０水溶液を加えて調剤した。散布薬料は、５００、２５０、１２５及び６２．５ｇ／ｈａにした。ポットは、昼間２５〜３０℃、夜間１５〜２５℃に維持される温室に置き、定期的に潅水した。試験物質または対照物質の散布４週後に、各雑草及び作物の薬効及び薬害を０〜１０（０：効果なし、１０：完全枯死）スケールで評価し、その結果は下記の表４の通りである。
【００６１】
【表４−１】
0005947903.tif 000018
【００６２】
【表４−２】
0005947903.tif 000019
【００６３】
化合物１ないし５は、６２．５〜１２５ｇ／ｈａでヒエ、メヒシバ及びスズメノカタビラなどの禾本科雑草をほとんど完全に防除したが、対照物質は、５００ｇ／ｈａではよく防除するものの２５０ｇ／ｈａからは著しく薬効が低下し始め、１２５ｇ／ｈａ以下では薬効が微々であった。最も効果の優れた化合物１及び５は、対照物質より約８倍ほどさらに強い効果を示し、化合物２及び４は、約４倍の強い除草活性を示す。
【００６４】
＜実施例８：発生後処理＞
作物及び雑草のポットを前記実施例７と同じ方法で製作した後、２週目に作物及び雑草が約３葉期に至った時、前記と同じ方法で試験物質及び対照物質をそれぞれ散布した。散布薬料は、１，０００、５００、２５０及び１２５ｇ／ｈａにした。試験物質または対照物質の散布４週後に、各雑草及び作物に対する薬効及び薬害を０〜１０（０：効果なし、１０：完全枯死）スケールで評価した。前記結果は、下記の表５の通りである。
【００６５】
【表５−１】
0005947903.tif 000020
【００６６】
【表５−２】
0005947903.tif 000021
【００６７】
本発明の化合物１、４及び５は、２５０ｇ／ｈａで試した禾本科雑草であるヒエ、メヒシバ及びスズメノカタビラなどをほとんど著しく抑制したが、対照物質はほとんど、１，０００ｇ／ｈａでも効果が不十分であった。化合物１、４及び５は、対照物質に比べて少なくとも４倍以上効果が高かった。
【００６８】
＜実施例９：本発明の化合物と対照化合物との構造活性関係＞
本発明で化学式１で記述される物質は、化学式２ａでＲ１が、オルト位置でアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルに置換されたフェニルであり、Ｒ７で、２，６−位置ともフッ素が置換されたフェニルの場合に該当する。
【００６９】
【化１４】
0005947903.tif 000022
【００７０】
前記化学式１でＲ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン基またはハロアルキル基を示し、Ｒ２は、水素、メチルまたはエチル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、いずれもフッ素を示す。
【００７１】
【化１５】
0005947903.tif 000023
【００７２】
実施例７及び８で例示したように、化学式１でＲ１が、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、置換位置が必ず２（オルト）−位置であると共にＲ３／Ｒ４がいずれもフッ素に置換された物質は、この全てを満たせないその他の物質に比べて、発生前処理では８倍以上、発生後処理では４倍以上の高い除草効果があるということが明らかになった。前記その他の物質の例としては、置換されていないか（水素置換）、または置換されたとしても、２（オルト）−位置ではないところに置換されたフェニルイソキサゾリン誘導体（対照物質Ｈ、Ｆ及びＧ）、または２，６−位置に同時にフッ素に置換されないベンジル基を含むイソキサゾリン誘導体（対照物質Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）などがあるが、本発明で例示する化学式１の物質に比べて活性が格段に落ちる。
【００７３】
実施例７及び８で薬剤処理後の観察結果、対照物質も薬剤処理後２週ほどまでは相対的に高い除草活性があったが、その後に雑草が速く回復して除草力が急減する現象が観察された。これに比べて本発明の化合物は、処理２週後にも効果が持続し、究極的に高い除草力を示す。
【００７４】
前記構造活性関係から、化学式１でＲ１が、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、置換位置が必ず２（オルト）位置であると共にＲ３／Ｒ４がいずれもフッ素に置換された物質は、化学式２ａの一般的な請求範囲には属するが、既存特許で行われた事例がなく、既存特許の行われた事例や、その他の一般的な請求範囲の他の構造を持つ物質に比べて特異的に活性の高い物質であるということが明らかになった。従来イソキサゾリン系統の物質が普通１ｋｇ／ｈａ帯域で活性を示して経済性がなかったことを考慮すれば、効力が高くて使用量を２５０ｇ／ｈａ以下に低減させることができれば、経済性が著しく高くて商用化の可能性が非常に高くなる。本発明で請求する構造特異的物質は、イソキサゾリン系統の既存化合物に比べて著しく効果が高くて使用量を低減させられるため、商用化の可能性が非常に高い。
【００７５】
先行特許でこのような構造特異性を予測できるかどうかを調べれば、化学式２ａを請求している米国特許第４，９８３，２１０号では、Ｒ１を置換または非置換のフェニルと請求するに際して、置換または非置換のフェニル構造間の活性差や、置換基の種類及び置換位置による活性資料を全く提供していない。同時にＲ７を置換または非置換のフェニルと請求するに際しても、置換または非置換の構造間の活性差や、置換基の種類及び置換位置による活性情報を全く提供していない。さらに、Ｒ１及びＲ７が連動して活性にいかなる影響を及ぼすかは、全く予測できない。
【００７６】
米国特許第５，２６２，３８８号は、化学式２ｂにおいてＸがニトロである場合と請求しつつ置換位置が２、３及び４の場合に活性の差がなく、Ｙを水素やハロゲンと請求するに際して置換基の種類及び位置によって活性の差がなかったので、前記発明は、本発明の化学式１で扱っているＲ１が、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、置換位置が必ず２（オルト）位置であると共にＲ３／Ｒ４がいずれもフッ素に置換されて初めて効果が大きくなるということを予測できる何の情報も提供していない。
【００７７】
【化１６】
0005947903.tif 000024
【００７８】
特開第１９９７−１４３１７１号は、化学式２ｃでＲ３を、置換されたアリール基と請求しつつ、化学式１でＲ３／Ｒ４が必ず同時にフッ素に置換されて初めて、効果が大きくなるということを予測できる情報は全く提供していない。
【００７９】
【化１７】
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【００８０】
特開第２００１−１５８７８７号は、化学式２ｄでＲ８を、水素、ハロアルキル、ハロアルケニル、置換されたアリールと請求しつつ、置換されたフェニルから置換体の種類や位置による構造活性を予測できる情報は全く提供していない。
【００８１】
【化１８】
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【００８２】
米国特許第６，８３８，４１６号の化学式２ｅで表示されるチオフェンイソキサゾリン化合物でも、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３をそれぞれ水素またはフッ素原子と請求しつつ、置換基の種類及び位置による構造特異性は記述されていない。
【００８３】
【化１９】
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【００８４】
まとめれば、先行特許には、本発明の化学式１でＲ１は、必ず２−位置にアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルに置換されると共にＲ３及びＲ４がいずれもフッ素に置換されて初めて活性が著しく高くなるという点を予測できる情報がなく、本発明で明らかになった構造特異性は、完全に新たな事実であるといえる。