(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006039691.tif 000048
｛式中、
Ａ、Ｂ及びＤのうちのいずれか２つがＮであり、且つ、もう１つがＣＨであり；
Ｚが−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−から成る群から選択され；
Ｘが、ハロゲン又はＮであるが、但し、Ｘがハロゲンである場合には、式ＩのＲ1及びＲ2が不存在であり；
Ｒ1及びＲ2が、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成るＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分岐ヘテロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択されるか；又は、
Ｒ1とＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成る５〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｈ、５〜１０個の原子を含んで成るアリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールが、任意且つ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びニトロから成る群から選択される置換基で一置換、二置換若しくは多置換され；
Ｒ5が、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成るＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分岐ヘテロアルキル、４〜８個の炭素原子を含んで成るシクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成る５〜８員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ｍが０、１又は２であり；そして
ｎが１である｝の化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項２】
前記アリールが、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、フルオレニル及びアセナフチレニルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項３】
前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の：
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン；
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン；
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−３−メチルチオプロパノン；
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン；
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン；
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−３−メチルチオプロパノン；
｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシルメタノン；
（Ｒ）−｛４−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（ピペリジン−２−イル）メタノン；及び
（Ｒ）−｛４−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（チオモルホリン−３−イル）メタノン
から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項５】
以下のステップ：
１）酸結合剤の存在下、２，４，６−トリクロロピリミジンをモノ保護ピペラジンと反応させて、式１
【化２】
0006039691.tif 000049
｛式中、Ａ、Ｂ及びＤが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝
の化合物を得；
２）酸結合剤の存在下、式１の化合物をＲ3及び−（ＣＨ2）n−Ｒ4置換アミンと反応させて、式２
【化３】
0006039691.tif 000050
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
３）酸結合剤の存在下、式２の化合物をＲ1及びＲ2置換アミンと反応させて、式３
【化４】
0006039691.tif 000051
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
４）式３の化合物から保護基Ｐを取り除き、次に、それをＲ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式４
【化５】
0006039691.tif 000052
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものである｝の化合物を得ること
を含む、ＸがＮである請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の調製方法。
【請求項６】
以下のステップ：
１）酸結合剤の存在下、２，４，６−トリクロロピリミジンをモノ保護ピペラジンと反応させて、式１
【化６】
0006039691.tif 000053
｛式中、Ａ、Ｂ及びＤが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝
の化合物を得；
２）酸結合剤の存在下、式１の化合物をＲ3及び−（ＣＨ2）n−Ｒ4置換アミンと反応させて、式２
【化７】
0006039691.tif 000054
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
３）式２の化合物から保護基Ｐを取り除き、そして、それをＲ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式５
【化８】
0006039691.tif 000055
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが、請求項１に記載の式Ｉで規定されたとおりのものである｝の化合物を得ること、
を含む、Ｘがハロゲンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の調製方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項８】
ＣＣＲ4関連疾患又は障害の処置又は予防用薬剤の調製における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の使用。
【請求項９】
ＣＣＲ4関連疾患又は障害の処置又は予防のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトケモカイン受容体４（以降、ｈＣＣＲ4と呼ぶ）と拮抗することができる新規ピペラジニルピリミジン誘導体、化合物を調製する方法、化合物を含んで成る医薬組成物、並びにｈＣＣＲ4介在疾患又は障害の処置及び／又は予防用薬剤の製造における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＣＲ4（ケモカイン受容体４）は、Christine A. Powerら（Christine A.P. et al, J. Biol. Chem., 1995, 270 (8) :19495-19500）によって１９９５年に最初に発見されたが、それは、ケモカイン受容体（ＣＣＲ）ファミリーの一員であって、且つ７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。それには、２つの天然に存在する特異的リガンド：ＭＤＣ（マクロファージ由来ケモカイン）及びＴＡＲＣ（胸腺及び活性化調節ケモカイン）がある（Sadatoshi Maeda et al, Veterinary Immunology and Immunopathology 2002 (90): 145-154）。新たに発見されたケモカイン様因子１（ケモカイン様因子１、ＣＫＬＦ１）もまたそのリガンドの１つである（Han W.L. et al, Biochem. J., 2001, 357 (Pt1): 127-135）。
【０００３】
ＣＣＲ4は、末梢血白血球、胸腺細胞、好塩基球、単球、マクロファージ、血小板、ＩＬ活性化ＮＫ細胞、脾臓及び脳で発現されることができ、様々な疾患で重要な役割を果たしている可能性がある。
【０００４】
例えば、ヒトアレルギー性皮膚炎（ＡＤ）が起こるとき、ＣＤ４＋Ｔ細胞によって発現されたＣＣＲ4は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）の発現増加を招き、そして、血清中のＴＡＲＣレベルもまたそれに応じて上昇する。このことは、細胞内で発現されるＣＣＲ4の走化性応答がＴＡＲＣによって引き起こされ、そして、ヒトアレルギー性皮膚炎が起こるとき、Ｔｈ２細胞が傷害皮膚へと選択的に遊走することを示している。アレルギー性皮膚炎の処置に有用な薬物は、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤を主に含んでいるが、それらは症状を改善できるだけであって、疾患の発症に対して効き目がない。加えて、コルチコステロイドはまた、アレルギー性皮膚炎に特定の効果があるが、潜在的な安全上の問題がある。ＭＤＣ又はＴＡＲＣの拮抗が炎症部位におけるＴ細胞の蓄積を低減できることを示すための試験が存在するので、ＣＣＲ4拮抗薬が、アレルギー性皮膚炎の処置において非常に効果的である可能性がある。
【０００５】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症などが起こるとき、ＣＣＲ4の発現が増強されている。ＣＣＲ4によって、ＭＤＣ及びＴＡＲＣ活性化血小板にすることもまた可能であり、そしてそのことは、ＣＣＲ4が血小板活性化とそれに関係する血栓症において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。ＣＣＲ4はまた、間接的にＨＩＶ−１と結合することもでき、それと同時に、ＨＩＶ−２のコレセプターでもある。
【０００６】
加えて、ＣＣＲ4はまた、慢性閉塞性肺炎や、慢性気管支炎や喘息などの呼吸器系疾患とも密接に関連している。ＣＣＲ4は、喘息性反応にかかわる細胞で制限的に発現され得るので、喘息の処置に適した標的であると考えられている。現在のところ、臨床第一相に入った喘息の処置に有用なケモカイン受容体拮抗薬としては、ＣＸＣＲ2、ＣＸＣＲ4、ＣＣＲ1、及びＣＣＲ5受容体拮抗薬が主に挙げられるが、ＣＣＲ4受容体拮抗薬ではない。そのため、ＣＣＲ4受容体拮抗薬の開発には将来性がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、喘息、アレルギー性皮膚炎、及びＣＣＲ4関連疾患、危険因子又は病態の処置に有用なＣＣＲ4受容体拮抗薬としての小分子化合物を探索し、そして、開発することである。
【０００８】
本発明者らは、式Ｉの化合物が、ＣＣＲ4受容体に拮抗するのに有効であることを発見した。
【０００９】
従って、本発明の第一の態様において、式Ｉ
【化１】
0006039691.tif 000002
｛式中、
Ａ、Ｂ及びＤのうちのいずれか２つがＮであり、且つ、もう１つがＣＨであって、好ましくは、ＡとＢがＮであり、且つ、ＤがＣＨであり；
Ｚが−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−から成る群から選択され；
Ｘがハロゲン又はＮであるが、但し、Ｘがハロゲンである場合には、式ＩのＲ1及びＲ2が不存在であり；
Ｒ1及びＲ2が、Ｈ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成るＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分岐ヘテロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選択されるか；又は、
Ｒ1とＲ2が、それらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成る５〜８員ヘテロシクロアルキルを形成するか；又は
Ｒ1が不存在であり、ＤとＲ2が、それらが結合しているＮ及び他の原子と一緒に、５〜１０個の原子を有するヘテロアリールを形成し；
Ｒ3及びＲ4が、Ｈ、５〜１０個の原子を含んで成るアリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールから成る群からそれぞれ独立に選択され；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール又は縮合ヘテロアリールが、任意且つ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びニトロから成る群から選択される置換基で一置換、二置換若しくは多置換され；
Ｒ5が、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成るＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分岐ヘテロアルキル、４〜８個、好ましくは５〜８個、より好ましくは５若しくは６個の炭素原子を含んで成るシクロアルキル基、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成る５〜８員、好ましくは５若しくは６員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
ｍ及びｎが、それぞれ独立に０、１又は２である｝
の化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、Ａ及びＢはＮであり、且つ、ＤはＣＨである。
【００１１】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１２】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、ＸはＮである。
【００１３】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、Ｒ3はＨである。
【００１４】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、ｎは１である。
【００１５】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、Ｒ4は、任意且つ独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びニトロから成る群から選択される置換基で一置換、二置換若しくは多置換されているフェニルである。
【００１６】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、ｍは０である。
【００１７】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、式中、Ｒ5は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成るＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分岐ヘテロアルキル、５若しくは６個の炭素原子を含ん成るシクロアルキル基、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成る５若しくは６員ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。
【００１８】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物を提供するが、式中、アリールは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、フルオレニル及びアセナフチレニルから成る群から選択され、好ましくはフェニル及びナフチルから成る群から選択され、より好ましくはフェニルから選択される。
【００１９】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物を提供するが、式中、ヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルから成る群から選択され、好ましくはピリジル、ピロリル及びピラゾリルから成る群から選択され、より好ましくはピリジル及びピロリルから成る群から選択され、そして、最も好ましくはピリジルから選択される。
【００２０】
本発明の第一の態様の一実施形態において、本発明による式Ｉの化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供するが、前記化合物は、以下の化合物から成る群から選択される：
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン；
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン；
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−３−メチルチオプロパノン；
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン；
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン；
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−３−メチルチオプロパノン；
｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシルメタノン；
（Ｒ）−｛４−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（ピペリジン−２−イル）メタノン；
（Ｒ）−｛４−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（チオモルホリン−３−イル）メタノン；
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン；
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン；
シクロヘキシル｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝メタノン；
４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；及び
（Ｒ）−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（チオモルホリン−３−イル）メタノン。
【００２１】
本発明の第二の態様において、ＣＣＲ4関連疾患又は障害の処置又は予防のための、本発明の第一の態様による式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の第三の態様において、本発明の第一の態様による式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下のステップ：
１）酸結合剤の存在下、２，４，６−トリクロロピリミジンをモノ保護（mono-protected）ピペラジンと反応させて、式１
【化２】
0006039691.tif 000003
｛式中、Ａ、Ｂ及びＤが、式Ｉで先に規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
【００２３】
２）酸結合剤の存在下、式１の化合物をＲ3及び−（ＣＨ2）n−Ｒ4置換アミンと反応させて、式２
【化３】
0006039691.tif 000004
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、式Ｉで先に規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
【００２４】
３）酸結合剤の存在下、式２の化合物をＲ1及びＲ2置換アミンと反応させて、式３
【化４】
0006039691.tif 000005
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、式Ｉで先に規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
【００２５】
４）式３の化合物から保護基Ｐを取り除き、次に、それをＲ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式４
【化５】
0006039691.tif 000006
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが、式Ｉで先に規定されたとおりのものである｝の化合物を得るか；又は
【００２６】
５）Ｘがハロゲンであるとき、式Ｉの化合物が、以下の反応経路：式２の化合物から保護基Ｐを取り除き、そして、それをＲ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式５
【化６】
0006039691.tif 000007
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが式Ｉで先に規定されたとおりのものである｝の化合物を得る、に従って調製されるか；又は
【００２７】
６）Ｒ1が不存在であり、ＤとＲ2が、それらが結合しているＮ及び他の原子と一緒に、５〜１０個の原子を有するヘテロアリールを形成するとき、式Ｉの化合物が、以下の反応スキーム：
【化７】
0006039691.tif 000008
｛式中、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎが式Ｉで先に規定されたとおりのものである｝に従って調製される、
を含む方法を提供する。
【００２８】
本発明の第四の態様において、本発明の第一の態様による式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物、並びに少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の第五の態様において、ＣＣＲ4関連疾患又は障害の処置又は予防用薬剤の調製における、本発明の第一の態様による式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００３０】
本発明の第六の態様において、ＣＣＲ4関連疾患又は障害を処置又は予防する方法であって、治療的又は予防的に有効な量の、本発明の第一の態様による式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明によるＣＣＲ4関連疾患又は障害としては、これだけに限定されるものではないが、自己免疫疾患、アレルギー性炎症、血栓症、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、関節リウマチ及びループスが挙げられる。
【００３２】
具体的には、本発明によるＣＣＲ4関連疾患又は障害は、アレルギー性鼻炎、喘息、アレルギー性皮膚炎、リウマチ性関節炎又は関節リウマチである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する飽和直鎖若しくは分岐の一価の炭化水素基（すなわち、Ｃ1-20アルキル）を指す。いくつかの実施形態において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-10アルキル）、好ましくは１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-6アルキル）、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-4アルキル）又は１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ1-3アルキル）を有する。「アルキル」の例としては、これだけに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を有し、且つ、単環若しくは複数の縮合環又は架橋環系を有する環状炭化水素基を指す。例として、そうしたシクロアルキルには：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチル−シクロプロピル、２−メチル−シクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単環構造；及びアダマンチルなどの多環構造が含まれ得る。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その炭素原子の１つ以上が、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選択されるヘテロ原子で独立に置換されている、先に規定されたシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルの例としては、これだけに限定されるものではないが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、５〜１８個の炭素原子を有し、且つ、単環若しくは複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を指す。アリールは、５〜１０個、５〜８個、５〜６個又は６個の炭素原子を有するのが好ましい。「アリール」の例としては、これだけに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、フルオレニル及びアセナフチレニルが挙げられ、そしてそれらは、任意に一置換又は多置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族複素環及び多環式芳香族複素環を含めた、５〜１８員、好ましくは５〜１４員、より好ましくは５〜１０員を有する芳香族複素環基を指すが、その中で、単環式芳香族環は、１若しくは複数の他の芳香族環と縮合される。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立に選択される１若しくは複数の環ヘテロ原子を有する。本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語はまた、芳香族環が１若しくは複数の非芳香族環（炭素環式環又は複素環式環）に縮合されていて、その連結基又は連結部が芳香族環上に位置している基も含む。「ヘテロアリール」の例としては、これだけに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、フェノチアジニル、フェノキサゾリルなどが挙げられるが、それらは、任意に一置換又は多置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「縮合アリール」という用語は、当該技術分野で周知のその一般的な意味を有し、そしてそれは、式Ｉの化合物においてラジカル部分を形成し、そして、これだけに限定されるものではないが、本明細書中に列挙した縮合アリールの例が一般に挙げられる。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「縮合ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野で周知のその一般的な意味を有し、そしてそれは、式Ｉの化合物においてラジカル部分を形成し、そして、これだけに限定されるものではないが、本明細書中に列挙した縮合ヘテロアリールの例が一般に挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。好ましくは、ハロは、フルオロ又はクロロであり、より好ましくはクロロである。本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語はまた、その同位体形態を含んでいてもよい。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、次の用語：ニトリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、カルボキサミドアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アミジノ、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルで表される基は、当該技術分野で周知のそれらの一般的な意味を有する。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成るＣ１−Ｃ６直鎖若しくは分岐ヘテロアルキル」という語句は、当該技術分野で周知のその一般的な意味を有し、そしてまた、それは、本明細書中では直鎖若しくは分岐アルキルを特に指すが、その炭素原子はＯ、Ｎ又はＳで置換されている。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から独立に選択される１〜２つのヘテロ原子を含んで成る５〜８員ヘテロシクロアルキル」という語句は、当該技術分野で周知のその一般的な意味を有し、そしてまた、それは、本明細書中ではヘテロシクロアルキルを特に指し得るが、その環上の炭素原子はＯ、Ｎ又はＳで置換されている。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「ラセミ体」及び「鏡像異性体」という用語は、当該技術分野で周知のそれらの一般的な意味を有する。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、「保護基団」及び「保護基」という用語は、互換的に使用でき、そして、複数の反応部位を有する化合物の１若しくは複数の所望の官能基を一時的にブロックするのに使用される試薬を指す。いくつかの実施形態において、保護基は、以下の特性：ａ）それは、保護基質を得るために高収率で選択的に官能基に加えられる；ｂ）保護基質は１若しくは複数の他の反応部位に起こる反応に対して安定である；及びｃ）それは、再生された脱保護官能基を攻撃しない試薬によって高収率で選択的に取り除かれる、の１つ以上又は好ましくはそのすべてを有する。当業者によって理解されるであろうとおり、場合によっては、試薬は、化合物上の他の反応基を攻撃しない。他の場合には、試薬はまた、化合物上の他の反応基と反応してもよい。保護基の例は、Greene, T.W., Wuts, P.G., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999（及び本書のその他の版）中で詳細に記載されてもいる。これらの文献の内容全体を参照により本明細書中に援用する。本明細書中で使用する場合、「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物上で１若しくは複数の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするのに使用される試薬を指す。好ましい窒素保護基はまた、前述の保護基の代表的な特徴を有し、そして、いくつかの典型的な窒素保護基はまた、Greene, T.W., Wuts, P.G.’s “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, Chapter 7中で詳細に記載されてもいる。これらの文献の内容全体を参照により本明細書中に援用する。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、「医薬的に許容され得る」という用語は、医薬的又は医学的に利用可能な形態を一般に指すか、あるいは、医薬的又は医学的にそのまま利用可能でなければ、医薬品又は医療用品の中間体として利用可能であり、そして、医薬又は医療における最終的な適用の前に適切な方法によって取り除かれる。例えば、医薬的に許容され得る塩としては、臨床的に使用され得る医薬的に許容され得る塩だけではなく、臨床的にそのまま使用できないが、本発明の化合物の調製に使用でき、そして、その後の手順の中で取り除かれるものも挙げられる。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、「医薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤」という用語は、製剤業の分野で一般的に使用される医薬補助剤、例えばLuo Mingsheng et al, “Encyclopedia of Pharmaceutical Adjuvants”, Science and Technology Press, Sichuan, 1995中に列挙されているものを意味する。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「異性体」という用語は、本発明の式Ｉの化合物のすべての可能性のある異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、エピマー及び回転異性体）を含んでいる。例えば、不斉中心のＲ及びＳ立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体のそれぞれが、本発明に含まれる。
【００４９】
本発明の化合物は、水和形態、例えば半水和物を含めた、非溶媒和物及び溶媒和物の形態で存在してもよい。一般に、本発明の目的に対して、水やエタノールなどの医薬的に許容され得る溶媒による溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等である。
【００５０】
本発明によると、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物は、以下の典型的な代表的な方法を使用することで調製でき、そして、前記方法は、以下のステップを含んでいる：
【００５１】
１）室温にて、ジクロロメタン中のモノ保護ピペラジンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸結合剤の溶液を、ジクロロメタン中の２，４，６−トリクロロピリミジンの溶液に滴下して加え、２時間撹拌する。その後、有機塩をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗い流す。反応生成物を、溶出液として石油エーテル／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離及び精製にかけて、式１
【化８】
0006039691.tif 000009
｛式中、Ａ、Ｂ及びＤが、式Ｉで先に規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
【００５２】
２）式１の化合物、Ｒ3及び−（ＣＨ2）n−Ｒ4置換アミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸結合剤をＮＭＰ中に溶解し、９０℃まで加熱し、そして、一晩撹拌する。その後、反応生成物を酢酸エチルで５倍に希釈し、水で６回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、次に溶出液として石油エーテル／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離及び精製にかけて、式２
【化９】
0006039691.tif 000010
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、式Ｉで先に規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
【００５３】
３）式２の化合物を、そのアミンが反応物と酸結合剤の両方として働く、１５倍量のＲ1及びＲ2置換アミンと混合し、２４時間還流する。その後、反応生成物を、酢酸エチルで５倍に希釈し、水で６回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、次に溶出液として石油エーテル／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離及び精製にかけて、式３
【化１０】
0006039691.tif 000011
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎが、式Ｉで先に規定されたとおりのものであり、Ｐが窒素保護基である｝の化合物を得；
【００５４】
４）等量のエタノールと１０％水酸化ナトリウム水溶液を混合し、そしてその中に、式３の化合物を溶解し、次に、還流下で２４時間撹拌する。保護基Ｐの除去後に、得られた生成物を、Ｒ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式４
【化１１】
0006039691.tif 000012
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが、式Ｉで先に規定されたとおりのものである｝の化合物を得；
【００５５】
５）Ｘがハロゲンであるとき、式Ｉの化合物は、以下の反応経路：等量のエタノールと１０％水酸化ナトリウム水溶液を混合し、そしてその中に、式２の化合物を溶解し、次に、還流下で２４時間撹拌する。保護基Ｐの除去後に、得られた生成物を、Ｒ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と反応させて、式５
【化１２】
0006039691.tif 000013
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが、式Ｉで先に規定されたとおりのものである｝の化合物を得る、に従って調製され；
【００５６】
６）Ｒ1が不存在であり、Ｄ及びＲ2が、それらが結合しているＮ及び他の原子と一緒に、５〜１０個の原子を有するヘテロアリールを形成するとき、式Ｉの化合物は、以下の反応経路：２−アミノニコチン酸と尿素を、細かくすりつぶし、均一に混合し、２１０℃まで加熱し、１５分間この温度で維持し、次に、冷やして再結晶化させ；得られた生成物を、オキシ塩化リン中での還流によって塩素化反応にかけ、Ｒ3及び−（ＣＨ2）n−Ｒ4置換アミンを用いて求核置換反応にかけ、次に、ピペラジンを用いた求核置換反応にかけ、そして、Ｒ5置換カルボン酸、ハロゲン化アシル、塩化スルホニル又はハロゲン化炭化水素と最終的に反応させて、式Ｉの化合物を得る
【００５７】
【化１３】
0006039691.tif 000014
｛式中、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ及びｍが、式Ｉで先に規定されたとおりのものである｝、
に従って調製される。
【００５８】
当業者は、本発明の式Ｉの化合物が、その医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の形態でも使用され得ることを認識すべきである。式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩としては、医薬的に許容され得る無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基によって形成される従来の塩、及び四級アンモニウムの酸付加塩が挙げられる。好適な酸性塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステアリン酸、タンニン酸などの塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸に関して、それら自体が医薬的に許容され得ないが、それらは、中間体として有用な塩の調製のために使用でき、その結果、本発明の化合物及び医薬的に許容し得るその塩を得るのに使用できる。好適な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、塩化プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインの塩が挙げられる。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグも含んでおり、そのプロドラッグは、投与された時点で、代謝過程による化学変換を受けて、活性薬物になる。一般に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体であり、そしてそれは、生体内において、必要とされている式Ｉの化合物へと容易に変換される。例えば、“Design Of Prodrugs”, H Bund Saard, Elsevier, 1985の中に、好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法が記載されている。この文献の内容全体を参照により本明細書中に援用する。
【００６０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の活性代謝物も含んでいる。
【００６１】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び少なくとも１種類の医薬的に許容し得る担体を含んで成る医薬組成物に関し、そしてそれは、生体内における処置に使用でき、且つ、生物学的適合性を有する。医薬組成物は、異なった投与経路に従って、様々な形態に調製され得る。本発明で言及した化合物はまた、様々な医薬的に許容され得る塩に調製され得る。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、有効量の式Ｉの化合物、あるいは、そのラセミ体、立体異性体、医薬的に許容され得る塩又は本発明による水和物などの溶媒和物、及び１若しくは複数の好適な医薬的に許容し得る担体を含んでいる。本明細書中では、医薬的に許容し得る担体としては、これだけに限定されるものではないが：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスファートなどの緩衝剤、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニールピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ミツロウ、ラノリンが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物を含んで成る医薬組成物は、以下の様式：経口、スプレーによる吸入、経直腸、経鼻、頬側、局所、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、胸骨内及び頭蓋内注射若しくは輸液などの非経口のいずれで投与されても、又は外植片リザーバの助けにより投与されてもよい。それらの中でも、経口、腹腔内又は静脈内投与様式が好まれる。
【００６４】
経口的に投与されるとき、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、水溶液又は懸濁液を含めた、経口的に許容される製剤形態のいずれでも作製できる。ここで、錠剤で使用される担体としては、一般に、ラクトースとコーンスターチが挙げられるが、さらに、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えることもできる。カプセル剤に一般に使用される希釈剤としては、ラクトースと乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液は、有効成分を好適な乳化剤及び懸濁化剤と混合することによって一般に使用される。必要であれば、上記の経口剤では、特定の甘味剤、着香料又は着色料を加えることもできる。
【００６５】
局所的に投与されるとき、特に眼、皮膚若しくは下部腸管神経系障害などの局所適用が容易に到達する罹患面又は臓器を処置する場合、本発明の化合物は、以下で記載するように、異なった罹患面又は臓器に準じた、異なった局所製剤形態で作製され得る。
【００６６】
局所の点眼の場合では、本発明の化合物は、微粉化懸濁液又は溶液の製剤形態で処方され得るが、使用される担体は、特定のｐＨの等張無菌生理的食塩水であって、そしてその中には、塩化ベンジルアルコキシドなどの保存料が加えられてもよい。点眼向けには、化合物は、ワセリン剤軟膏剤などの軟膏剤形態で作製されてもよい。
【００６７】
皮膚に局所投与されるとき、本発明の化合物は、好適な軟膏剤、ローション又はクリーム剤の製剤形態で作製され得るが、有効成分は、１若しくは複数の担体中に懸濁又は溶解される。軟膏剤の調製に使用できる担体としては、これだけに限定されるものではないが：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ロウ及び水が挙げられ；ローション又はクリーム剤で使用できる担体としては、これだけに限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルアルキルエステルワックス、ヘキサデセンアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物はまた、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液又は無菌注射用溶液を含めた、無菌注射用製剤の形態で投与されることもできる。この中で、使用される担体及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩溶液が挙げられる。さらに無菌の不揮発性オイル、例えばモノ若しくはジグリセリドもまた、溶媒や懸濁媒質として使用されることができる。
【００６９】
本発明の化合物の用量及び使用方法が、患者の年齢、体重、性別、普段の健康状態、栄養状態、化合物の活性の強さ、摂取時間、代謝速度、疾患の重症度及び医師の主観的判断を含めた多くの要因に依存することにも、留意されるべきである。好ましい用量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より一層好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、そして、最も好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。所望であれば、有効な日用量は、投与目的のために複数の用量に分割されることもできる。そのため、単回投与組成物は、日用量を調整するために、上記の用量又はその分割用量を含み得る。式Ｉの化合物を投与する頻度は、臨床医の経験と、患者の年齢、体重、性別、健康状態全般、疾患のタイプ及び重症度などを含めた様々な要因によって決定されることができ、例えば、１日に１、２、３、４、５回若しくはそれ以上、又は２日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回などで投与される。
【００７０】
本明細書中で触れた特許、特許出願、刊行物などに関して、その内容全体を、本発明の一部として、参照により本明細書中に援用する。
【実施例】
【００７１】
具体的実施方式
本発明は、以下の具体的な中間体及び実施例を使用することによって、さらに説明される。しかしながら、これらの中間体及び実施例は、より詳細に、且つ、より具体的に本発明を説明するためだけに使用されるのであって、どのような形であっても本発明を制限するように解釈されてはならないことは、理解されるべきである。
【００７２】
試験に使用される材料及び試験方法は、本発明において一般的及び／又は具体的に説明されている。本発明の目的を達成するために用いられた多くの材料及び手段は、当該技術分野で周知であるが、それらは、本発明の中で可能な限り詳細にさらに説明されている。当業者に誤解の無いように言えば、以下の文章では、別段の指定がなければ、本発明で用いられた材料及び手段は、当該技術分野で周知である。
【００７３】
化合物の融点を、ＹＲＴ−３タイプ融点装置によって計測し、そして、温度は無修正である。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ４００タイプＮＭＲスペクトロメータによって計測する。ＦＡＢ質量分析を、Ｚａｂｓｐｅｃｔ高分解能磁場型スペクトロメータによって評価される。
【００７４】
中間体の調製
中間体１
【化１４】
0006039691.tif 000015
温度計と定圧漏斗を備えた１０００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）及び２，４，６−トリクロロピリミジン（２０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を加え；定圧漏斗に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−エトキシカルボニルピペラジン（１９ｇ、０．１２０ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ、０．１２０ｍｏｌ）の溶液を入れ、温度を３０℃未満に維持しながら、ゆっくり滴下して加えた。滴下での添加完了後に、系を２時間撹拌した。反応完了後に、反応生成物を、２００ｍＬの水で３回洗浄し、２００ｍＬの飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、そして、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、８．０ｇの白色の固体生成物を得た、収率２４．０５％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.42 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.65-3.52  (8H, brm), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 305.1 [M+H]+.
【００７５】
中間体２
【化１５】
0006039691.tif 000016
温度計と還流冷却器を備えた２５０ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体１（８．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンジルアミン（４．７５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７２ｇ、０．０５２ｍｏｌ）及びＮＭＰ（８０ｍＬ）を加え、均一に混合し、９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。その後、反応生成物を、酢酸エチルで５倍に希釈し、水で６回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、１０．８ｇの白色の固体生成物を得た、収率９２．６％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.94 (1H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.18 (2H, m), 3.71-3.55 (8H, brm), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 444.2 [M+H]+.
【００７６】
中間体３
【化１６】
0006039691.tif 000017
温度計と還流冷却器を備えた１００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体２（５．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及び２−メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９．６４ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を加え、均一に混合し、加熱して１４０℃で還流し、２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、酢酸エチルで５倍に希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、４．２２ｇの白色の固体生成物を得た、収率７１．２％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.49 (1H, m), 4.13 (2H, m), 3.72 (4H, m), 3.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.37 (6H, s), 2.95 (3H, s), 2.9 (4H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 527.2 [M+H]+.
【００７７】
中間体４
【化１７】
0006039691.tif 000018
温度計と還流冷却器を備えた１００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体２（５．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及びジメトキシエチルアミン（２１．９８ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を加え、均一に混合し、加熱して１６８℃で還流し、２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、酢酸エチルで５倍に希釈し、水で３回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、３．６３ｇの白色の固体生成物を得た、収率７４．６％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.84 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, m), 3.68-3.47(12H, brm), 3.3 (6H, s), 2.88 (4H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz, J = 7.28 Hz); EI-MS (m/z): 541.2 [M+H]+.
【００７８】
中間体５
【化１８】
0006039691.tif 000019
温度計と還流冷却器を備えた５００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体３（４．２２ｇ、０．００９ｍｏｌ）、エタノール（９０ｍＬ）及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を加え、均一に混合し、加熱して９０℃で還流し、２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、エタノール除去のための真空蒸留にかけ、そして、酢酸エチルによって３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール）によって分離して、３．６１ｇの油状生成物を得た、収率８８．１％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.82 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.49 (1H, m), 3.72 (4H, m), 3.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.37 (6H, s), 2.95 (3H, s), 2.9 (4H, m); EI-MS (m/z): 455.2 [M+H]+.
【００７９】
中間体６
【化１９】
0006039691.tif 000020
温度計と還流冷却器を備えた５００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体４（５．４１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、均一に混合し、加熱して９０℃で還流し、２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、エタノール除去のための真空蒸留にかけ、酢酸エチルによって３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール）によって分離して、４．４６ｇの油状生成物を得た、収率９５．０％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.84 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.68-3.47(12H, brm), 3.3 (6H, s), 2.88 (4H, m); EI-MS (m/z): 469.4 [M+H]+.
【００８０】
中間体７
【化２０】
0006039691.tif 000021
温度計と還流冷却器を備えた５００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体２（４．４５ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）及び１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、均一に混合し、加熱して９０℃で還流し、２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、エタノール除去のための真空蒸留にかけ、酢酸エチルによって３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／メタノール）によって分離して、３．５４ｇの白色の泡沫状固体生成物を得た、収率９５．０％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, d, J = 1.12 Hz), 7.27 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.73 (4H, m), 3.01 (4H, m); EI-MS (m/z): 372.1 [M+H]+ .
【００８１】
中間体８
【化２１】
0006039691.tif 000022
１０００ｍＬ容の丸底フラスコに、２Ｒ−ピペリジンカルボン酸（８．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（１４．８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２６．０４ｇ、０．３１０ｍｏｌ）及びメタノール（４００ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、メタノール除去のための真空蒸留にかけ、水で溶解し、エチルエーテルで３回洗浄し、飽和硫酸水素カリウムによってｐＨ＝２に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／酢酸）によって分離して、１２．４８ｇの白色の生成物を得た、収率８７．８％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 12.71 (1H, s), 4.61 (1H, d, J = 28.8 Hz), 3.82 (1H, d, J = 12 Hz), 2.93 (1H, m), 2.06 (1H, s), 1.62 (3H, m), 1.39(11H, m); EI-MS (m/z): 229.1[M]+.
【００８２】
中間体９
【化２２】
0006039691.tif 000023
１０００ｍＬ容の丸底フラスコに、２Ｒ−チオモルホリンカルボン酸、塩酸塩（１０．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（１３．０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４５．０ｇ、０．５３６ｍｏｌ）及びメタノール（５００ｍＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、メタノール除去のための真空蒸留にかけ、水で溶解し、エチルエーテルで３回洗浄し、飽和硫酸水素カリウムによってｐＨ＝２に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／酢酸）によって分離して、８．６３ｇの白色の生成物を得た、収率６４．６％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.33 (1H, d, J = 90.4 Hz), 4.39 (1H, brm), 3.30 (2H, brm), 2.95 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.53 (1H, m), 1.53 (9H, s); EI-MS (m/z): 247.1[M]+.
【００８３】
中間体１０
【化２３】
0006039691.tif 000024
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、中間体７（５４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、中間体８（３３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、反応生成物を、溶媒除去のための真空蒸留にかけ、水で溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、６５０ｍｇの白色の泡沫状固体生成物を得た、収率７６．８％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 9.13 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.52 Hz), 7.27 (2H, m), 5.97 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 4.48 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.24 Hz), 3.76-3.22 (9H, brm), 2.87 (1H, s), 1.99 (1H, m), 1.74 (4H, m), 1.45(10H, m); EI-MS (m/z): 583.2 [M+H]+ .
【００８４】
中間体１１
【化２４】
0006039691.tif 000025
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、中間体７（５４０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、中間体９（３５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、反応生成物を、溶媒除去のための真空蒸留にかけ、水で溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、６８８ｍｇの白色の泡沫状固体生成物を得た、収率７８．８％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, d, J = 1.12 Hz), 7.27 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.95-3.44(10H, brm), 3.12 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.92 (9H, s); EI-MS (m/z): 601.1 [M+H]+ .
【００８５】
中間体１２
【化２５】
0006039691.tif 000026
２−アミノニコチン酸（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）及び尿素（９ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を、乳鉢に入れ、細かくすりつぶし、均一に混合した。得られた混合物を、磁器製の蒸発皿に流し入れ、撹拌しながら加熱マントル内で加熱し、そして、温度が１８５℃まで上昇したとき、融解した。それを、さらに２１０℃まで加熱し、１５分間この温度を維持した。そして、電源を切った。反応生成物を、冷まし、１００ｍＬの２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液中に溶解し、次に、完全に溶解するまで８０℃に加熱し、続いて、中性まで酢酸を滴下して加えて、３．２ｇの白色の結晶生成物を得た。収率５４．２％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 11.69 (1H, s), 11.48 (1H, s), 8.61 (1H, m), 8.27 (1H, m), 7.26 (1H, m).
【００８６】
中間体１３
【化２６】
0006039691.tif 000027
温度計と還流冷却器を備えた５００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体１２（１０．０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２００ｍＬ）を加え、均一に混合し、加熱して１０５℃で還流し、２４時間撹拌した。その後、反応生成物を、オキシ塩化リン除去のための真空蒸留にかけた。残ったシロップ状物質を、２００ｇの砕氷上に注ぎ、そしてすぐに、クロロホルムで３回、毎回１５０ｍＬずつ抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって分離して、１０．３６ｇの白色の固体生成物を得た、収率８４．９％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.34 (1H, m), 8.66 (1H, m), 7.76 (1H, m); EI-MS (m/z): 199.0[M]+.
【００８７】
中間体１４
【化２７】
0006039691.tif 000028
温度計と定圧漏斗を備えた２５０ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体１３（１０．３６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）を加えた。定圧漏斗に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロベンジルアミン（１０．０３ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の溶液を入れ、−１０℃で滴下してゆっくり加えた。滴下での添加完了後に、系を一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、そして、濾過ケーキを、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、１６．３５ｇの白色の固体生成物を得た、収率９２．６％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 9.57 (1H, m), 9.03 (1H, m), 8.79 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.45 (2H, m), 4.79 (2H, d, J = 5.2 Hz); EI-MS (m/z): 339.2 [M+H]+.
【００８８】
中間体１５
【化２８】
0006039691.tif 000029
温度計と還流冷却器を備えた２０００ｍＬ容の二つ口丸底フラスコに、中間体１４（１６．３５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、ピペラジン（８．２７ｇ、０．０９６ｍｏｌ）及びエタノール（１２００ｍＬ）を加え、６０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。濃縮後に、反応生成物を、３００ｍＬのジクロロメタンによって溶解し、飽和食塩水で３回洗浄し、シリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／メタノール／アンモニア）によって精製して、１３．８６ｇの白色の固体生成物を得た、収率７４．２％。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 8.85 (1H, m), 8.66 (1H, m), 8.46 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.10 (1H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.63 (4H, s), 2.61 (4H, s); EI-MS (m/z): 389.2 [M+H]+.
【００８９】
中間体１６
【化２９】
0006039691.tif 000030
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、中間体１５（１．２８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、中間体９（０．８１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、反応生成物を、溶媒除去のための真空蒸留にかけ、水で溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／メタノール／アンモニア）によって分離して、１．６３ｇの白色の泡沫状固体生成物を得た、収率８０．５％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (1H, m), 8.02 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.56 (1H, m), 4.85 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.02-3.44(10H, brm), 3.13 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.02 (9H, s); EI-MS (m/z): 618.2 [M+H]+.
【００９０】
実施例
実施例１：
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン（化合物１）
【化３０】
0006039691.tif 000031
中間体５（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。その後、反応生成物を、溶媒除去のための真空蒸留にかけ、水で溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル／アンモニア）によって分離し、酢酸エチル、ｎ−ヘキサンによって再結晶化して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.84 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.04 Hz, J = 4.76 Hz), 3.71-3.47(10H, brm), 3.37 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.41 (1H, m), 1.19 (3H, m); EI-MS (m/z): 511.3 [M+H]+.
【００９１】
実施例２
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン（化合物２）
【化３１】
0006039691.tif 000032
中間体５及びイソ酪酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 2.00 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.24 Hz, J = 2.36 Hz), 4.85 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.44 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.36 Hz, J = 5.32 Hz), 3.75-3.50(10H, brm), 3.37 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.84 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.72 Hz); EI-MS (m/z): 525.3 [M+H]+ .
【００９２】
実施例３
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−６−［（２，２−ジメトキシエチル）メチルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−３−メチルチオプロパノン（化合物３）
【化３２】
0006039691.tif 000033
中間体５及び３−メチルチオプロピオン酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 2.24 Hz), 4.85 (1H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.16 Hz), 4.48 (1H, t), 3.76-3.46(10H, brm), 3.37 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.00 Hz, J = 7.84 Hz), 2.68 (2H, t, J = 8.12 Hz, J = 7.04 Hz), 2.16 (3H, s); EI-MS (m/z): 557.2 [M+H]+ .
【００９３】
実施例４
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン（化合物４）
【化３３】
0006039691.tif 000034
中間体６及びプロピオン酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 2.24 Hz), 4.88 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.44 Hz), 3.73-3.59(10H, brm), 3.49-3.44 (6H, brm), 3.30 (6H, s), 2.39 (2H, q, J = 7.56 Hz, J = 7.32 Hz, J = 7.56 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.32 Hz, J = 7.56 Hz); EI-MS (m/z): 525.0 [M+H]+ .
【００９４】
実施例５
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン（化合物５）
【化３４】
0006039691.tif 000035
中間体６及びイソ酪酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 2.24 Hz), 4.88 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.72-3.46(16H, brm), 3.30 (6H, s), 2.84 (1H, m), 1.16 (6H, d, J = 6.76 Hz); EI-MS (m/z): 539.1 [M+H]+ .
【００９５】
実施例６
１−｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−３−メチルチオプロパノン（化合物６）
【化３５】
0006039691.tif 000036
中間体６及び３−メチルチオプロピオン酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.68 Hz, J = 1.96 Hz), 4.88 (1H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.74-3.47(16H, brm), 3.30 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.28 Hz, J = 7.84 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.84 Hz, J = 6.96 Hz), 2.15 (3H, s); EI-MS (m/z): 571.2 [M+H]+ .
【００９６】
実施例７
｛４−｛４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−６−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝シクロヘキシルメタノン（化合物７）
【化３６】
0006039691.tif 000037
中間体６及びシクロヘキシルカルボン酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 1.96 Hz), 4.88 (1H, s), 4.83 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.16 Hz), 3.75-3.46(16H, brm), 3.30 (6H, s), 2.50 (1H, m), 1, 82 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.27 (3H, m); EI-MS (m/z): 579.1 [M+H]+ .
【００９７】
実施例８
（Ｒ）−｛４−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（ピペリジン−２−イル）メタノン（化合物８）
【化３７】
0006039691.tif 000038
中間体１０（３００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、それに１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、そして、室温で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、それに１０ｍＬの水を加え、続いて、ジクロロメタンによって３回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、シリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／メタノール／アンモニア）によって精製して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 9.13 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 1.52 Hz), 7.27 (2H, m), 5.97 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 4.48 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.24 Hz), 3.76-3.22 (9H, brm), 2.87 (1H, s), 1.99 (1H, m), 1.74 (4H, m), 1.48 (1H, m); EI-MS (m/z): 483.2 [M+H]+ .
【００９８】
実施例９
（Ｒ）−｛４−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（チオモルホリン−３−イル）メタノン（化合物９）
【化３８】
0006039691.tif 000039
中間体１１を、実施例８に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, d, J = 1.12 Hz), 7.27 (2H, m), 5.75 (1H, s), 5.19 (1H, s), 4.58 (2H, s), 3.95-3.44(10H, brm), 3.12 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.43 (2H, m); EI-MS (m/z): 501.1 [M+H]+ .
【００９９】
実施例１０
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝プロパノン（化合物１０）
【化３９】
0006039691.tif 000040
中間体１５及びプロピオン酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.76 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 7.28 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.2 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.61 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.92 Hz), 3.97 (4H, d, J = 19.32 Hz), 3.66 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.43 (2H, q), 1.20 (3H, t); EI-MS (m/z): 444.9 [M+H]+.
【０１００】
実施例１１
１−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノン（化合物１１）
【化４０】
0006039691.tif 000041
中間体１５及びイソ酪酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.56 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.21 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.49 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.98 (4H, d, J = 21.56 Hz), 3.66 (2H, m), 3.54 (2H, m), 2.86 (1H, m), 1.17 (6H, d, J = 6.72 Hz); EI-MS (m/z): 459.2 [M+H]+.
【０１０１】
実施例１２
シクロヘキシル｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝メタノン（化合物１２）
【化４１】
0006039691.tif 000042
中間体１５及びシクロヘキシルカルボン酸を、実施例１に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.76 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.00 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.56 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.88 Hz), 3.96 (4H, d, J = 20.76 Hz), 3.65 (2H, s), 3.52 (2H, s), 2.51 (1H, m), 1.83 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.28 (3H, m); EI-MS (m/z): 499.1 [M+H]+ .
【０１０２】
実施例１３
４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物１３）
【化４２】
0006039691.tif 000043
中間体１５（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（１３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。その後、反応生成物を、酢酸エチルで５倍に希釈し、水で６回洗浄し、飽和食塩水で３回洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチル／メタノール／アンモニア）によって分離し、そして、酢酸エチルを用いて再結晶化して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.74 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 6.72 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.24 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.21 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.18 (1H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.97 (4H, s), 2.48 (4H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.56 Hz, J = 7.84 Hz), 1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.28 Hz, J = 7.56 Hz); EI-MS (m/z): 431.2 [M+H]+ .
【０１０３】
実施例１４
（Ｒ）−｛４−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル｝（チオモルホリン−３−イル）メタノン（化合物１４）
【化４３】
0006039691.tif 000044
中間体１６を、実施例８に従ってステップを進めるための原料として使用して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.79 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 1.96 Hz, J = 1.68 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.26 (1H, t), 4.86 (2H, d, J = 5.88 Hz), 4.09-3.44(10H, brm), 3.14 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.44 (2H, m); EI-MS (m/z): 518.3 [M+H]+ .
【０１０４】
本発明の化合物のＣＣＲ4拮抗活性は、以下の方法を使用することによって試験できる。
【０１０５】
実施例１５：
本発明の化合物のＣＣＲ4拮抗活性に関する評価
本発明の化合物１〜１４がＨＥＫ２９３細胞のＭＤＣ（Peprotech）媒介型走化応答を阻害するかどうかを、ボイデンチャンバー（Neuro Probe, Inc.）を使用することによって試験した。
【０１０６】
１．受容体発現プラスミドの構築：
以下の方法：ＣＣＲ4受容体を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によってＫ５６２細胞のｃＤＮＡライブラリーからクローニングする、によってヒトケモカイン受容体オープンリーディングフレームを含んで成るｃＤＮＡ断片を得た。プライマーを、Ｇｅｎ−Ｂａｎｋ（商標）登録：ＣＣＲ4（ＮＭ＿００５５０８．２）の配列に従って設計した。受容体オープンリーディングフレームのｃＤＮＡ断片を、それらをＨＥＫ２９３細胞内で効果的に発現するように、それぞれｐｃＤＩ（チャンバー内で形質転換したベクター：ｐｃＤＮＡ３（Invitrogen Corporation）プラスミドのＢｇｌＩＩ ＫｐｎＩ断片をｐＣＩ（Promega Corporation）プラスミドのＢｇｌＩＩ ＫｐｎＩ断片で置換することによって得られた真核細胞発現ベクター）発現ベクター内に挿入した。ＤＮＡ配列決定では、コード配列が正しく、Ｇｅｎ−Ｂａｎｋ（商標）登録の配列と一致していることを示した。
【０１０７】
２．細胞培養：
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０（Life Technologies, Inc.）中で培養した。各４×１０6個のＨＥＫ２９３細胞／４００μＬに、１２０Ｖ、２０ｍｓの条件下、１５μｇのケモカイン受容体発現プラスミドをエレクトロポレーションによって一過性にトランスフェクトしたが、使用した装置は電気パルス発生器（Electro Square porator ECM 830, BTX, San Diego, CA）であった。３６〜４８時間後、走化作用アッセイを実施した。
【０１０８】
３．ＨＥＫ２９３細胞のＭＤＣ／ＴＡＲＣ／Ｃ２７媒介型走化応答に対する阻害効果
ケモカインＭＤＣ／ＴＡＲＣ／Ｃ２７を、ＲＰＭＩ１６４０（Life Technologies, Inc.）、０．１％のＢＳＡ（Sigma）で１０ｎｇ／ｍＬに希釈し、４８穴走化作用チャンバーの下側の穴に、各穴につき２７．５μＬずつ加えた。真核生物発現プラスミドｐＣＤＩ−ＣＣＲ4を電気的にＨＥＫ２９３細胞に移行させ、通常３６時間培養した。細胞を、消化し、ＲＰＭＩ１６４０、１０％のＦＢＳ（Life Technologies, Inc.）で再懸濁し、そして、３７℃で６．５時間、ロータリーインキュベーションにかけた。細胞を、ＲＰＭＩ１６４０で２回洗浄し、そして、１×１０6／ｍＬの終濃度でＲＰＭＩ１６４０、０．１％のＢＳＡ中に懸濁した。細胞及びＤＭＳＯ（Sigma）中に溶解した候補化合物を、室温で０．５時間、ロータリーインキュベーションにかけ（候補化合物の終濃度が１μＭであり、且つ、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％である）、次に、走化作用チャンバーの上側の穴に、各穴につき５５μＬずつ加えた。二層を、１０μＭの細孔径を有するポリカーボン膜（Neuro Probe, Inc.）によって区切った。走化反応を、５％のＣＯ2中、３７℃で５時間行わせた。実験には３つの対照群が存在し、第一群は陽性対照であって、そしてそれでは、トランスフェクト細胞を、候補化合物とインキュベートすることなくそのまま上側の穴に加え、それと同時に、ケモカインＭＤＣ／ＴＡＲＣ／Ｃ２７を、下側の穴に加えた。第二群は陰性対照であって、そしてそれでは、トランスフェクト細胞を、候補化合物とインキュベートすることなくそのまま上側の穴に加え、それと同時に、ＲＰＭＩ１６４０、０．１％のＢＳＡを、下側の穴に加えた。第三群は、候補化合物の溶媒ＤＭＳＯ対照であって、そしてそれでは、トランスフェクト細胞とＤＭＳＯを室温でインキュベートし（ＤＭＳＯの終濃度が０．１％である）、それと同時に、ケモカインＭＤＣ／ＴＡＲＣ／Ｃ２７を、下側の穴に加えた。走化反応完了後に、膜を取り出し、固定し、染色し、そして、４００×の高倍率にて、５つの視野を無作為に選択して細胞をカウントし、そしてそれを、その後合計した。各実験群における高倍率での５つの視野内の細胞数に対する陰性対照群における高倍率での５つの視野内の細胞数の比を、走化指数（ＣＩ）として得る。走化阻害率を、以下のとおり計算した：
【０１０９】
【数１】
0006039691.tif 000045
【０１１０】
本発明の化合物１〜１４は望ましくは、ＨＥＫ２９３細胞のＭＤＣ／ＴＡＲＣ／Ｃ２７媒介型走化応答を阻害することができた。
【表１】
0006039691.tif 000046
【０１１１】
実施例１６：
マウス鼻炎モデル実験における本発明の化合物の活性に関する評価
マウス鼻炎モデル実験
方法：
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週）を、ニワトリオボアルブミン（ＯＶＡ、Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA）によって感作した。本発明の化合物（例えば、実施例８の化合物）を、用量１μｇ／ｋｇで鼻粘膜に投与した。グルココルチコイドホルモン剤のブデソニド（第一選択臨床薬）を、陽性対照として１．２８ｍｇ／ｋｇの用量で使用した。それと同時に、マウスを感作せず、そして、投与もしない正常群、及びマウスを感作し、そして、投与をしないＯＶＡ群を準備した。以下の５種類の指標：くしゃみの回数、投与後１０分以内に鼻を引っ掻く回数；気管支肺胞洗浄液中のＩＬ−４レベル；血清ＩｇＥレベル；肺組織炎症スコア、を検出した。肺組織炎症スコアを、単盲検法に従って格付けした：炎症を軽度から重度までの４つのレベルに分け、０〜３のスコアとしてマークした：０は、炎症が検出されないことを表し；１は、炎症細胞が時々見られることを表し；２は、気管支又は血管が好酸球によって囲まれているが、５細胞層未満であることを表し；３は、気管支又は血管が、５細胞層以上の多くの好酸球によって囲まれていることを表す。
【０１１２】
結果：
結果を以下の表に示した。くしゃみの回数に関して、実施例８の化合物処置群及びブデソニド処置群は、ＯＶＡ感作群の回数より有意に少なく、且つ、正常対照群の回数よりわずかに多い回数をそれぞれ示し、そして、実施例８の化合物及びブデソニドが、マウスのくしゃみの回数を有意に低減でき、その効果がほとんど同じであることを示した。鼻を引っ掻く回数に関して、実施例８の化合物処置群は、その他の群のいずれの回数より少ない回数を示し、そして、本発明の化合物が、マウス鼻炎モデルにおいて鼻を引っ掻く回数を低減できることを示した。気管支肺胞洗浄液中のＩＬ−４レベルに関して、実施例８の化合物処置群及びブデソニド処置群は、ＯＶＡ感作群のレベルより有意に低く、且つ、正常対照群のレベルに近いレベルをそれぞれ示し、そして、本発明の化合物及びブデソニドが、マウスの肺内のＩＬ−４レベルを有意に低減でき、その効果がほとんど同じであることを示した。血清ＩｇＥレベルに関して、ＯＶＡ感作群、ブデソニド処置群及び実施例８の化合物処置群は、全く同じレベルを示し、且つ、それらすべてが、正常対照群のレベルより高く、そして、本発明の化合物もブデソニドも、マウス鼻炎モデルにおいてＩｇＥレベルを低減する作用を有していないことを示した。肺組織炎症スコアに関して、実施例８の化合物処置群及びブデソニド処置群は、ＯＶＡ感作群のスコアより低く、且つ、正常対照群のスコアより高いスコアをそれぞれ示し、そして、実施例８の化合物及びブデソニドが共に、鼻炎を患っているマウスの肺炎症を低減でき、その効果が互いに近似していることを示した。
【０１１３】
まとめると、マウス鼻炎モデルにおいて、本発明の化合物は、高用量（１．２８ｍｇ／ｋｇ）のブデソニドによってのみ達成できる処置効果を、低用量（１μｇ／ｋｇ）にて達成できる。
【０１１４】
表３：マウス鼻炎モデル実験における実施例８の化合物の効果
【表２】
0006039691.tif 000047