(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0005921525.tif 000054
式（I）
（式中、
R1は、
【化２】
0005921525.tif 000055
であるとともに、
Lは、結合又は-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-であり、
R5-R12は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R3は、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO（NR26）R27、-NH-CO-NH-Phから選択され、
R13-R21、R29-R32及びR33-R48は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R26は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3、-C5H11、-CH（CH3）-C3H7、-CH2-CH（CH3）-C2H5、-CH（CH3）-CH（CH3）2、-C（CH3）2-C2H5、-CH2-C（CH3）3、-CH（C2H5）2、-C2H4-CH（CH3）2、-C6H13、-C3H6-CH（CH3）2、-C2H4-CH（CH3）-C2H5、-CH（CH3）-C4H9、-CH2-CH（CH3）-C3H7、-CH（CH3）-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-CH（CH3）-C2H5、-CH2-CH（CH3）-CH（CH3）2、-CH2-C（CH3）2-C2H5、-C（CH3）2-C3H7、-C（CH3）2-CH（CH3）2、-C2H4-C（CH3）3、-CH（CH3）-C（CH3）3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
【化３】
0005921525.tif 000056
であるとともに、これらのC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される１、２、３、４、５又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R22、R27、及びR28は、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Phから独立して選択されるとともに、-CH2Phのフェニル基は、R5-R12から成る群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基によってさらに置換することができ、
R26に関するC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される１、２、３、４、５又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R49-R61は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2を表し、
R23及びR24は、-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CR49R50-CR52R53-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51’R51’’、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルから独立して選択される、又は残基R23及びR24は共に、結合する窒素原子とアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、又はモルホリン環を形成することができ、
R51’及びR51’’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC（CH3）3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH（CH3）2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R25は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3であり、
R4は、-H、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CR62R63R64、
【化４】
0005921525.tif 000057
-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-O-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph、
【化５】
0005921525.tif 000058
から選択されるとともに、これらのC3-C6-シクロアルコキシ基及びC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される１、２、３、４、５又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R62-R74は、互いに独立して-H、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Phを表し、
R75-R82は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2を表し、
R4が-L-R3に対してオルト位に結合する場合、R4は、R22、R23、R24、又はR25と共に基-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を形成することができ、
R2は、
【化６】
0005921525.tif 000059
であり、
R83は、-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-NR23’R24’、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23’R24’、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-C(O)R23’、-CH2OR23’から選択され、
R23’及びR24’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3;-（シクロ-C3H5）を表し、
xは、0〜3の値であり、
Bは、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-であり、
R86-R97は、互いに独立して、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
Yは、結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N（CH3）-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-であり、
R84は、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-から選択され、
R85は、
（i）-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-シクロ-C3H5、-OCH（CH3）2、-OC（CH3）3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-シクロ-C3H5、-SCH（CH3）2、-SC（CH3）3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P（O）（OH）2、-P（O）（OCH3）2、-P（O）（OC2H5）2、-P（O）（OCH（CH3）2）2、-Si（CH3）2（C（CH3）3）、-Si（C2H5）3、-Si（CH3）3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-シクロ-C3H5、-COCH（CH3）2、-COC（CH3）3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-シクロ-C3H5、-COOCH（CH3）2、-COOC（CH3）3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-シクロ-C3H5、-OOC-CH（CH3）2、-OOC-C（CH3）3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-シクロ-C3H5、-NHCO-CH（CH3）2、-NHCOC4H9、-NHCO-C（CH3）3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-シクロ-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH（CH3）2、-NHCO-OC（CH3）3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-シクロ-C3H5、-SOCH（CH3）2、-SOC（CH3）3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-シクロ-C3H5、-SO2CH（CH3）2、-SO2C4H9、-SO2C（CH3）3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-シクロ-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH（CH3）2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC（CH3）3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-NH-CO-NH[CH（CH3）2]、-NH-CO-NH[C（CH3）3]、-NH-CO-N（CH3）2、-NH-CO-N（C2H5）2、-NH-CO-N（C3H7）2、-NH-CO-N（C4H9）2、-NH-CO-N（シクロ-C3H5）2、-NH-CO-N[CH（CH3）2]2、-NH-CO-N[C（CH3）3]2、-NH-C（=NH）-NH2、-NH-C（=NH）-NHCH3、-NH-C（=NH）-NHC2H5、-NH-C（=NH）-NHC3H7、-NH-C（=NH）-NHC4H9、-NH-C（=NH）-NH-シクロ-C3H5、-NH-C（=NH）-NH[CH（CH3）2]、-NH-C（=NH）-NH[C（CH3）3]、-NH-C（=NH）-N（CH3）2、-NH-C（=NH）-N（C2H5）2、-NH-C（=NH）-N（C3H7）2、-NH-C（=NH）-N（シクロ-C3H5）2、-NH-C（=NH）-N（C4H9）2、-NH-C（=NH）-N[CH（CH3）2]2、-NH-C（=NH）-N[C（CH3）3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-シクロ-C3H5、-O-CO-NH[CH（CH3）2]、-O-CO-NH[C（CH3）3]、-O-CO-N（CH3）2、-O-CO-N（C2H5）2、-O-CO-N（C3H7）2、-O-CO-N（C4H9）2、-O-CO-N（シクロ-C3H5）2、-O-CO-N[CH（CH3）2]2、-O-CO-N[C（CH3）3]2、
（ii）2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1,3,5-トリアジン-2-イル、
【化７】
0005921525.tif 000060
から選択される単環又は二環の芳香族環又は芳香族複素環、任意には-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-CH3、-NO2、-CN、-CF3から選択される１又は２つの置換基によって置換することができるそれらの単環又は二環の芳香族環又は芳香族複素環、
（iii）シクロペンチル、アゼチジン-1-イル、
【化８】
0005921525.tif 000061
から選択される飽和環、
から選択され、
R99は、-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC（CH3）3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH（CH3）2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R83が-B-Y-R84-R85にオルト位で結合する場合、基-B-Y-R84-R85は、１つの置換基R83と共に、基-OCH2O-を形成することができる）
を有する化合物、及び該化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、水和物、溶媒和物、酸性塩形態、互変異性体、及びラセミ体、及び医薬的に許容されるその塩又はその溶媒和物塩。
【請求項２】
R1が、
【化９】
0005921525.tif 000062
（式中、
Lは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CF2-であり、
R3は、-SO2NH2、-SO2NH（CH3）、-SO2N（CH3）2、-SO2NH（CH2CH2OCH3）、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO（NH）CH3であり、
R4は、-H、-CH3、-F、-Cl、又は-CF3である）
を表し、
R2が、
【化１０】
0005921525.tif 000063
（式中、
基-B-Y-R84-R85は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH（CH3）2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2（4-ピリジル）であり、
R83は、-H、-F、又は-Clであり、
xは、0、1、又は2である）
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、
【化１１】
0005921525.tif 000064
（式中、
置換基-L-R3は、-SO2NH2、-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-NHSO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-SO2CH3、-SO（NH）CH3、-CH2SO（NH）CH3であり、
R4は、-Hである）
を表し、
R2が、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、又は6-フルオロ-2-メトキシフェニルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、
【化１２】
0005921525.tif 000065
（式中、
Lは、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-であり、
R3は、-SO2NR23R24、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph、又は-Phであり、
R4は、
【化１３】
0005921525.tif 000066
であり、
R23及びR24は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-（シクロ-C3H5）、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC（CH3）3から独立して選択される）
であり、
R2が、
【化１４】
0005921525.tif 000067
（式中、
Bは、結合又は-CH2-であり、
Yは、結合、-O-、又は-NH-であり、
R83は、-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23’、-C(O)R23’、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63R64から選択され、
R23’及びR24’は、互いに独立して-H、-CH3、-（シクロ-C3H5）を表し、
R62-R64は、互いに独立して-H、-CH3、-Ph、-F、-シクロ-C3H5を表し、
R84は、-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、
R85は、-H、-CF3、-OCH3、-OCH（CH3）2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-シクロ-C3H5、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC（CH3）3、
【化１５】
0005921525.tif 000068
から選択される）
を表す、請求項１に記載の化合物、及び該化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。
【請求項５】
R1が、
【化１６】
0005921525.tif 000069
（式中、
置換基-L-R3が、-SO2NH2又は-CH2SO2NH2であり、
R4が、-Hである）
を表し、
R2が、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル又は2-ベンジルオキシフェニルを表す、請求項１に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩。
【請求項６】
化合物が、3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（5-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（6-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（4-クロロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（5-クロロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（5-ホルミル-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-エトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-ベンジルオキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
1-（3-｛[4-（2-フェノキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
3-[（4-（1,3-ベンゾジオキソール-4-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-（（4-ピリジニル）メトキシ）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-（4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-（（モルホリン-4-イル）メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-（シクロプロピルアミノ-メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-（メトキシメチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド、
3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
2-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]エタンスルホンアミド、
2-[3-（（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]エタン-スルホンアミド、
3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンズアミド、
6-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-スルホンアミド、
rac-S-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-N-エトキシ-カルボニル-S-メチル-スルホキシミド、
3-[（4-（2-（4-アミノブトキシ）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
N-（3-アミノフェニル）-4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-メタンスルホンアミド、
N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-プロパンスルホンアミド、
N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]アセトアミド、
N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-N’-フェニル-尿素、
3-[（4-（2-メトキシ-5-（メチルアミノ-メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド、
4-（2-メトキシフェニル）-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
tert-ブチル-[4-（（3-（（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）-メチルスルホンアミド）ブチル]カルバメート、
N-（4-アミノブチル）-1-[3-（（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）-フェニル]メタンスルホンアミド、
4-（2-メトキシフェニル）-N-（3-（メチルスルホニル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、
1-[3-（｛4-[4-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル｝アミノ）フェニル]-メタンスルホンアミド、
1-[3-（｛4-[4-フルオロ-2-（プロパン-2-イルオキシ）フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル｝アミノ）フェニル]-メタンスルホンアミド、
1-（3-｛[4-（2-シアノ-4-フルオロフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタン-スルホンアミド、
N-[5-フルオロ-2-（4-｛[3-（スルファモイルメチル）フェニル]アミノ｝-1,3,5-トリアジン-2-イル）フェニル]-アセトアミド、
1-[3-（｛4-[2-（シクロプロピルメトキシ）-4-フルオロフェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル｝アミノ）フェニル]-メタンスルホンアミド、
1-（3-｛[4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタン-スルホンアミド、
1-（3-｛[4-（4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタン-スルホンアミド、
4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-N-[6-（メチルスルホニル）ピリジン-3-イル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
1-（3-｛[4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタン-スルホンアミド塩酸塩、
3-[（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
3-[（4-（2-ベンジルオキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミドトリフルオロ酢酸塩、
3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩、
から成る化合物の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬活性剤としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中の予防及び/又は治療のための、医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患が、腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、類腱腫、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、体癌、CUP症候群（原発巣不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣瘍、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング肉腫、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢細胞腫、子宮癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、女性生殖器腫瘍、耳、鼻及び咽頭腫瘍、血液腫瘍、ヘアリーセル白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌（skin testis cancer）、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移、睾丸癌、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞性腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頚部腫瘍（耳、鼻、及び咽頭部位の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口腔部位及び口唇の癌）、中枢神経系癌、肝癌、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌（ホジキン/非ホジキン）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性腫瘍症、悪性腫瘍消化管、乳癌、直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性細胞腫及び骨形成細胞腫、骨肉腫、卵巣悪性腫瘍、膵癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、腟癌、甲状腺癌、シュネーベルク疾患、食道癌、スピナリオムズ（spinalioms）、T細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅出現（wart appearance）、軟組織腫瘍、軟組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹グリオーマ、視床下部膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭腎癌、眼内黒色腫、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞腫）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、混合型肝細胞胆管細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、及びネコ乳癌、を含む群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦刑剤及び/又は希釈剤を更に含む請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１又は２以上の他の抗腫瘍剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
以下の手順:
次の反応スキームに従って、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンを、一般式R1NH2（式中、R1は、請求項１に記載するとおりである）のアニリンと反応させ、2-アリールアミノ-4-クロロ-1,3,5-トリアジンを生じ、続いて一般式R2-B（OR）2（式中、R2は、請求項１に記載するとおりであり、R部分は共に、互いに独立して水素又は1-10個の炭素原子を有するアルキル鎖又は3-12個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又はR部分は共にピナコールから生じる残基を表す）のボロン酸誘導体と反応させ、一般式（I）の化合物を得る工程:
【化１７】
0005921525.tif 000070
、又は
次の反応スキームに従って、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンを、一般式R2-B（OR）2（式中、R2は、請求項１に記載するとおりであり、R部分はともに互いに独立して水素又は1-10個の炭素原子を有するアルキル鎖又は3-12個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又はR部分は共にピナコールから生じる残基を表す）のボロン酸誘導体と反応させ、R2が置換されたクロロ-1,3,5-トリアジンを生じ、続いて一般式R1NH2（式中、R1は、請求項１に記載するとおりである）のアニリンと反応させ、一般式（I）の化合物を得る工程:
【化１８】
0005921525.tif 000071
、又は
次の反応スキームに従って、一般式R2-CONH2（式中、R2は、請求項１に記載するとおりである）のアミドを、N,N-ジメチルホルムアミドのアセタールと反応させ、中間体N-アシルホルムアミジンを生じ、続いて一般式R1-NH-C（NH）NH2（式中、R1は、請求項１に記載するとおりである）のグアニジンと反応させ、一般式（I）の化合物を得る工程:
【化１９】
0005921525.tif 000072
による、請求項１に記載の一般式（I）の化合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に細胞増殖性疾患、炎症性及び免疫性疾患、循環器疾患及び感染症の予防及び/又は治療のための、二置換のトリアジン誘導体及び/又は医薬的に許容されるその塩、医薬活性剤としてのこれらの誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、二置換トリアジン誘導体及び/又は医薬的に許容されるその塩の少なくとも１つを含む医薬組成物を目的とする。
【０００２】
細胞周期を介して継代を誘発するサイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーメンバーは、特に癌に関する魅力的な治療標的と考えられている。一方、転写及びRNAプロセシング等の他のプロセスを制御するCDKファミリーメンバーは、異なる病理過程に関与するという実験上の証拠が明らかとなっているにも関わらず、あまり注目されていない。転写の一般的な制御因子として、CDK9は、炎症、HIV、EBV、及びHCV等のウイルス複製、癌及び心肥大等の疾患の治療に関する治療標的である。
【０００３】
CDK9は、RNAポリメラーゼ II及びさらなる制御因子のリン酸化によって転写を制御し、これにより転写の生産的伸長が可能になる。遺伝子、特に、炎症性応答の即初期遺伝子、NF-カッパB活性化遺伝子等の、RNA又はタンパク質をコードする高速の代謝回転を有する遺伝子（Brasier 2008, Cell Cycle 7:17, 2661-2666, Hargreaves et al. （2009）Cell 138,129-145）; 及びMCL-1及びBcl-2 ファミリーメンバー等の抗アポトーシス性遺伝子の特定のサブグループは、特にCDK9抑制に反応すると考えられている。
【０００４】
また、心筋細胞の肥大性成長はCDK9の活性化に関係することが報告されている。さらに、ヒト免疫不全ウイルス等のウイルスはCDK9を新生RNA転写物へ活発に補充し、これによりそれらの複製が容易になる。抗アポトーシス性遺伝子発現のCDK9活性への関与は、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病（AML）及び急性リンパ性白血病等の様々な形態の白血病、及び前立腺、肺、結腸、乳及び膵臓癌等の固形腫瘍の魅力的な治療標的となる。また、CDK9阻害剤は、脳卒中モデルにおいて有効である（Osuga 2000, PNAS 97 （18）: 10254-10259）。
【０００５】
レビューに関して、Wang, 2009 （Trends in Pharmacological Sciences 29:6, 302-313）、及びKohoutek, 2009 （Cell Division 2009, 4:19）を参照されたい。
【０００６】
本発明目的は、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫疾患、循環器疾患及び感染症の予防及び/又は治療のための医薬活性剤として使用できる化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬上の有効成分としてのそれらの化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩の少なくとも１つを含む組成物を提供することである。
【０００７】
本目的は、独立項1に記載の化合物及び/又はその医薬的に許容される塩、医薬活性剤としての使用のための本発明の化合物、独立項7に記載の日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中の予防及び/又は治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用、プロテインキナーゼCDK9の阻害剤としての本発明の化合物の使用、によって解決される。
【０００８】
本発明のさらなる好都合な特徴、態様及び詳細は、従属項、明細書、実施例及び図面から明らかである。
【０００９】
本発明の新規の二置換のトリアジン化合物は、一般式（I）
【化１】
0005921525.tif 000002
（式中、
R1が、
【化２】
0005921525.tif 000003
であるとともに、
Lが、結合又は-CR5R6-、-CR5R6-CR7R8-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-、-CR5R6-CR7R8-CR9R10-CR11R12-であり、
R5-R12が、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R3は、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH（CH3）2、-O-C4H9、-O-CH2-CH（CH3）2、-O-CH（CH3）-C2H5、-O-C（CH3）3、-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-O-CR13R14-CR15R16R21、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-SO2R22、-CONR23R24、-NR25COR22、-O-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-NR25SO2NR23R24、-NR25SO2R22、-NR25CONR23R24、-SO2NR23R24、-SO（NR26）R27、-NH-CO-NH-Phから選択され、
R13-R21、R29-R32及びR33-R48は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
R26は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3、-C5H11、-CH（CH3）-C3H7、-CH2-CH（CH3）-C2H5、-CH（CH3）-CH（CH3）2、-C（CH3）2-C2H5、-CH2-C（CH3）3、-CH（C2H5）2、-C2H4-CH（CH3）2、-C6H13、-C3H6-CH（CH3）2、-C2H4-CH（CH3）-C2H5、-CH（CH3）-C4H9、-CH2-CH（CH3）-C3H7、-CH（CH3）-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-CH（CH3）-C2H5、-CH2-CH（CH3）-CH（CH3）2、-CH2-C（CH3）2-C2H5、-C（CH3）2-C3H7、-C（CH3）2-CH（CH3）2、-C2H4-C（CH3）3、-CH（CH3）-C（CH3）3、-CR13R14R21、-COR28、-CR13R14-CR15R16R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21、-COOR28、
【化３】
0005921525.tif 000004
であるとともに、
これらのC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される１、２、３、４、５又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R22、R27、及びR28は、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CH2Phから独立して選択されるとともに、
-CH2Phのフェニル基は、R5-R12から成る群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基によってさらに置換することができ、
R26に関するC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される１、２、３、４、５又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R49-R61は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-NH2を表し、
R23及びR24は、-H、-CR49R50R51、-CR49R50-CR52R53R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57R51、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-CR60R61R51、-CR49R50-CR52R53-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-O-R51’、-CR49R50-CR52R53-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-NR51’R51’’、-CR49R50-CR52R53-CR54R55-CR56R57-CR58R59-NR51’R51’’、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルから独立して選択される、又はR23及びR24の残基は共に、結合する窒素原子とアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、又はモルホリン環を形成することができ、
R51’及びR51’’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph、-COOC（CH3）3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH（CH3）2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R25は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5又は-C（CH3）3から選択され、
R4は、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
【化４】
0005921525.tif 000005
-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-OCH2Ph、
【化５】
0005921525.tif 000006
から選択されるとともに、これらのC3-C6-シクロアルコキシ基及びC3-C6-シクロアルキル基は、R33-R48から成る群から選択される、１、２、３、４、５又はそれ以上の置換基によってさらに置換することができ、
R62-R74は、互いに独立して-H、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-CR75R76R77、-CR75R76-CR78R79R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R81R77、-CR75R76-CR78R79-CR80R79-CR82R81R77、-F、-Cl、-Br、-I、-Phを表し、
R75-R82は、互いに独立して-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2を表し、
R4が-L-R3に対してオルト位に結合する場合、R4は、R22、R23、R24、又はR25と共に、基-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-を形成することができ、
R2は、
【化６】
0005921525.tif 000007
であるとともに、
R83は、-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR23’R24’、-CF3、-CR62R63R64、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-CR65R66-NR23’R24’、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-NR23’R24’、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-CHO、-CH2OH、-CR23’O、-CH2OR23’から選択され、
R23’及びR24’は、互いに独立して-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3; -（シクロ-C3H5）を表し、
xは、0〜3の値であり、
Bは、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-であり、
R86-R97は互いに独立して、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-F、-Cl、-Br、-Iを表し、
Yは、結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CONH-、-NHCO-、-NH-、-N（CH3）-、-NH-CO-NH-、-O-CO-NH-、-NH-CO-O-であり、
R84は、結合、-CR86R87-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-、-CR86R87-CR88R89-、-CR86R87-CR88R89-CR90R91-CR92R93-CR94R95-CR96R97-から選択され、
R85は、
（i）-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-シクロ-C3H5、-OCH（CH3）2、-OC（CH3）3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-シクロ-C3H5、-SCH（CH3）2、-SC（CH3）3、-SC4H9、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-P（O）（OH）2、-P（O）（OCH3）2、-P（O）（OC2H5）2、-P（O）（OCH（CH3）2）2、-Si（CH3）2（C（CH3）3）、-Si（C2H5）3、-Si（CH3）3、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-シクロ-C3H5、-COCH（CH3）2、-COC（CH3）3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-シクロ-C3H5、-COOCH（CH3）2、-COOC（CH3）3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-シクロ-C3H5、-OOC-CH（CH3）2、-OOC-C（CH3）3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-シクロ-C3H5、-NHCO-CH（CH3）2、-NHCOC4H9、-NHCO-C（CH3）3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-シクロ-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH（CH3）2、-NHCO-OC（CH3）3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-シクロ-C3H5、-SOCH（CH3）2、-SOC（CH3）3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-シクロ-C3H5、-SO2CH（CH3）2、-SO2C4H9、-SO2C（CH3）3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-シクロ-C3H5、-O-COOC4H9、-O-COOCH（CH3）2、-O-COOCH2Ph、-O-COOC（CH3）3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-シクロ-C3H5、-NH-CO-NH[CH（CH3）2]、-NH-CO-NH[C（CH3）3]、-NH-CO-N（CH3）2、-NH-CO-N（C2H5）2、-NH-CO-N（C3H7）2、-NH-CO-N（C4H9）2、-NH-CO-N（シクロ-C3H5）2、-NH-CO-N[CH（CH3）2]2、-NH-CO-N[C（CH3）3]2、-NH-C（=NH）-NH2、-NH-C（=NH）-NHCH3、-NH-C（=NH）-NHC2H5、-NH-C（=NH）-NHC3H7、-NH-C（=NH）-NHC4H9、-NH-C（=NH）-NH-シクロ-C3H5、-OCH2-シクロ-C3H5、-NH-C（=NH）-NH[CH（CH3）2]、-NH-C（=NH）-NH[C（CH3）3]、-NH-C（=NH）-N（CH3）2、-NH-C（=NH）-N（C2H5）2、-NH-C（=NH）-N（C3H7）2、-NH-C（=NH）-N（シクロ-C3H5）2、-NH-C（=NH）-N（C4H9）2、-NH-C（=NH）-N[CH（CH3）2]2、-NH-C（=NH）-N[C（CH3）3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-シクロ-C3H5、-O-CO-NH[CH（CH3）2]、-O-CO-NH[C（CH3）3]、-O-CO-N（CH3）2、-O-CO-N（C2H5）2、-O-CO-N（C3H7）2、-O-CO-N（C4H9）2、-O-CO-N（シクロ-C3H5）2、-O-CO-N[CH（CH3）2]2、-O-CO-N[C（CH3）3]2、
（ii）2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1,3,5-トリアジン-2-イル、
【化７】
0005921525.tif 000008
から選択される単環又は二環の芳香族環又は芳香族複素環、任意には-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-CH3、-NO2、-CN、-CF3から選択される１又は２つの置換基によって置換することができるそれらの単環又は二環の芳香族環又は芳香族複素環;
（iii）
【化８】
0005921525.tif 000009
から選択される飽和環、
から選択され、
R99は、-H、-CH3、-CH2Ph、-COOC（CH3）3、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH（CH3）2、-COOCH2Ph、-COCH3を表し、
R83が-B-Y-R84-R85にオルト位で結合する場合、基-B-Y-R84-R85は、１つの置換基R83と共に、基-OCH2O-を形成することができ（但し、基-B-Y-R84-R85が水素の場合、R83は-Hでない）、
R98は、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63R64、-O-CR62R63-CR65R66R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68R64、-O-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-CR62R63-O-CR65R66R64、-CR62R63-O-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64、-CR62R63R64、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72R64、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Ph、-CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74R64から選択され（但し、R98がピリジンとトリアジン環との間の結合に対してパラ位のアミノ基でない場合、R98はピリジンとトリアジン環との間の結合に対してオルト位で結合される）、
R100は、-H、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH（CH3）2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH（CH3）2、-OCF3、-OCH2Phから選択され、
但し、R1及びR2が共にフェニル部分である場合、クロロ置換基はR1フェニル部分又はR2フェニル部分の一方の上にのみ認められ、同時に双方上には認められない）
の化合物（但し、化合物4-[4-（2-ベンゾイルアミノフェニル）-[1,3,5]トリアジン-2-イルアミノ]ベンズアミドは除く）、
並びに斯かる化合物のエナンチオマー、立体異性体、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸性塩形態、互変異性体、及びラセミ体、及び医薬的に許容されるその塩又はその溶媒和物塩によって定義する。
【００１０】
用語「プロドラッグ」とは、不活性又は顕著に低い活性型で適用される物質と定義する。プロドラッグは適用され取り込まれると、インビボ（in vivo）の体内で活性化合物に代謝される。
【００１１】
用語「互変異性体」とは、互変異性化と呼ばれる化学反応によって相互転換できる有機化合物と定義する。互変異性化は、好ましくは、塩基又は酸又は他の適した化合物によって触媒され得る。
【００１２】
一般式（I）:
【化９】
0005921525.tif 000010
（式中、
R1は、
【化１０】
0005921525.tif 000011
を表すとともに、
Lは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CF2-であり、特に好ましくは-CH2-であり、
R3は、-SO2NH2、-SO2NH（CH3）、-SO2N（CH3）2、-SO2NH（CH2CH2OCH3）、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-NHSO2CH2CH2CH3、-NHSO2CF3、-SO2CH3、-NHSO2NH2、-SO（NH）CH3であり、特に好ましくは-SO2NH2であり、
R4は、-H、-CH3、-F、-Cl、又は-CF3であり、特に好ましくは-Hであり、
R2は、
【化１１】
0005921525.tif 000012
【化１２】
0005921525.tif 000013
を表すとともに、
-B-Y-R84-R85基は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH（CH3）2、-OPh、-OCH2Ph、-OCH2（4-ピリジル）であり、特に好ましくは-OCH3であり、
R83は、-H、-F、又は-Clであり、
xは、0、1、又は2であり、
R98がオルト位でピリジンとトリアジン環との間の結合に結合される場合、R98は、-OCH3であり、且つR100は、-Hである）
有する化合物が好ましい。
【００１３】
式（I）のより好ましい化合物において、
置換基-L-R3は、-SO2NH2、-CH2SO2NH2、-CH2CH2SO2NH2、-CF2SO2NH2、-NHSO2NH2、-CH2NHSO2NH2、-SO2CH3、-SO（NH）CH3、-CH2SO（NH）CH3であり、
R4は、-Hであり、
R2は、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル、又は6-フルオロ-2-メトキシフェニルである。
【００１４】
一般式（I）
（式中、
R1は、
【化１３】
0005921525.tif 000014
Lは、結合、又は-CH2-又は-CH2CH2-であり、
R3は、本明細書中に記載される通りであり、より好ましくは、R3は、-SO2R22又は-SO2NR23R24を表し、
R22、R23及びR24は、本明細書に記載される通りであり、好ましくは、R22、R23及びR24は、互いに独立して-H、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH（CH3）2、-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-NH-CO-O-C（CH3）3、-CH2-CH2-NH-CO-O-C（CH3）3、-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C（CH3）3、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CO-O-C（CH3）3を表す）
の化合物が好ましい。
【００１５】
一般式（I）
（式中、
Lは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、又は-CF2-である、より好ましくは-CH2-又は-CH2CH2-である）
の化合物もまた好ましい。
【００１６】
一般式（I）
（式中、
R2が、
【化１４】
0005921525.tif 000015
である）
の化合物が好ましい。
【００１７】
残基R2がフェニル環の場合、トリアジンコアへの結合に対してオルト位の置換基B-Y-R84-R85は水素でなく、斯かる置換基が水素である場合、R83は水素でなく、さらに少なくとも１つの置換基R83がトリアジンコアへの結合のオルト位にあることが好ましい。よって、R2が未置換のフェニル環とならないように、B-Y-R84-R85及びR83の１つの置換基は、水素とは異なるものでなければならない。さらに、B、Y及びR84が結合であり、R83が水素でない場合、R85は-Hでないことが好ましい。２つの置換基が存在する場合、第二の置換基はトリアジンコアへの結合のメタ位又はパラ位であることが好ましい。第三の置換基が存在する場合、置換パターン2,3,5又は2,3,4が好ましい。フッ素は、好ましい２番目且つ/又は３番目の置換基であり、好ましくは、トリアジンコアへの結合のメタ又はパラ位である。よって、以下の残基R2:
【化１５】
0005921525.tif 000016
が好ましい。
【００１８】
残基R2がピリジル環である場合、R98の１つの置換基はトリアジンコアへの結合のオルト位であることが好ましい。以下のR2残基:
【化１６】
0005921525.tif 000017
が好ましい。
【００１９】
また、一般式（I）（式中、
R85が、
【化１７】
0005921525.tif 000018
化合物が好ましい。
【００２０】
R3は、好ましくは、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5、-Ph、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3、-O-CH3、-O-C2H5、-O-C3H7、-O-CH（CH3）2、-O-C4H9、-O-CH2-CH（CH3）2、-O-CH（CH3）-C2H5、-O-C（CH3）3、-SO2R22及び-SO2NR23R24から選択される。
【００２１】
R26は、好ましくは、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CH2-CH（CH3）2、-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3、-C5H11、-CH（CH3）-C3H7、-CH2-CH（CH3）-C2H5、-CH（CH3）-CH（CH3）2、-C（CH3）2-C2H5、-CH2-C（CH3）3、-CH（C2H5）2、-C2H4-CH（CH3）2、-C6H13、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7及び-シクロ-C5H9から選択される。
【００２２】
さらに、一般式（I）化合物は、式中R22、R23、R24、R27及びR28は、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9又は-CH2Phから互いに独立して選択される。
【００２３】
好ましくは、R62-R74は、互いに独立して-H、-Ph、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-シクロ-C5H9、-F、-Cl、-Br又は-Iを表す。
【００２４】
より好ましくは、一般式（I）
（式中、
R4が、-H、-NO2、-NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
【化１８】
0005921525.tif 000019
-CH（CH3）-C2H5、-C（CH3）3、-C5H11、-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2R64、-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R64、-OCH2Ph、-O-CH2R64から選択され、
R64は、-Ph、-F、-Cl、-Br又は-Iを表す）
の化合物である。
【００２５】
好ましくは、R4が、-NO2、-NH2、-CONH2、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NHCO-C3H7、-SO2NR23R24、-CH2-SO2NR23R24、-C2H4-SO2NR23R24、-C3H6-SO2NR23R24、-SO2NH2、-CH2-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-C3H6-SO2NH2、
【化１９】
0005921525.tif 000020
から選択される化合物である。
【００２６】
さらに、置換基-L-R3及び-R4がどちらも水素である、という場合でないことが特に好ましい。よって、フェニル置換基R1及びピリジル置換基R1が、少なくとも１つの置換基、好ましくは、メタ位に１つの置換基、最も好ましくは、メタ位の-L-R3及び-R4のための上記の好ましい置換基、特にメタ位の-R4のための好ましい置換基を有することが好ましい。従って、以下のR1残基が好ましく、特に-L-R3及び-R4に関して好ましい置換基を有する以下の置換基R1が好ましい。
【化２０】
0005921525.tif 000021
【００２７】
また、一般式（I）
（式中、
R83が、-H、-OH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NH（CH3）、-N（CH3）2、-NH（C2H5）、-N（C2H5）2、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-C（CH3）3、-CH2-NH2、-CH2-NH（CH3）、-CH2-N（CH3）2、-CH2-NH（C2H5）、-CH2-N（C2H5）2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH（CH3）、-CH2-CH2-N（CH3）2、-CH2-CH2-NH（C2H5）、-CH2-CH2-N（C2H5）2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH（CH3）、-CH2-CH2-CH2-N（CH3）2、-CH2-CH2-CH2-NH（C2H5）、-CH2-CH2-CH2-N（C2H5）2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CHO、-CH2OH、-CO-CH3、-CO-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH3、-CO-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Brである）
の化合物が好ましい。
【００２８】
さらに一般式（I）
（式中、Bが結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-を表し、且つ/又はYが結合、-O-、又は-NH-を表す）
の化合物が好ましい。
【００２９】
また、一般式（I）（式中、R84が、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-を表す）の化合物が好ましい。
【００３０】
一般式（I）
（式中、R85が、-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-シクロ-C3H5、-OCH（CH3）2、-OC（CH3）3、-OC4H9、-Ph、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-シクロ-C3H5、-COCH（CH3）2、-COC（CH3）3、-COC4H9、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9、-COO-シクロ-C3H5、-COOCH（CH3）2、-COOC（CH3）3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-C4H9、-OOC-シクロ-C3H5、-OOC-CH（CH3）2、-OOC-C（CH3）3、-CONR23’R24’、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-シクロ-C3H5、-NHCO-CH（CH3）2、-NHCOC4H9、-NHCO-C（CH3）3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-シクロ-C3H5、-NHCO-OC4H9、-NHCO-OCH（CH3）2、-NHCO-OC（CH3）3、-NHCO-OCH2Ph、-NR23R24、-CF3、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-シクロ-C3H5、-SOCH（CH3）2、-SOC（CH3）3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-シクロ-C3H5、-SO2CH（CH3）2、-SO2C4H9、-SO2C（CH3）3、-SO3H、-SO2NR23’R24’、-OCF3、-OC2F5、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NHC4H9、-NH-CO-NH-シクロ-C3H5、-NH-CO-NH[CH（CH3）2]、-NH-CO-NH[C（CH3）3]、NH-CO-N（CH3）2、-NH-CO-N（C2H5）2、-NH-CO-N（C3H7）2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NHC4H9、-O-CO-NH-シクロ-C3H5、-O-CO-NH[CH（CH3）2]、-O-CO-NH[C（CH3）3]、-O-CO-N（CH3）2、-O-CO-N（C2H5）2、-O-CO-N（C3H7）2、-O-CO-N（C4H9）2、-O-CO-N（シクロ-C3H5）2、-O-CO-N[CH（CH3）2]2、-O-CO-N[C（CH3）3]2、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、1,3,5-トリアジン-2-イル、
【化２１】
0005921525.tif 000022
であり、
但し、基-B-Y-R84-R85が水素の場合、R83が-Hでない）
の化合物もまた好ましい。
【００３１】
一般式（I）
（式中、R98が、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-OH、-CF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH（CH3）2、-C4H9、-C（CH3）3、-CH2-NH2、-CH2-NH（CH3）、-CH2-N（CH3）2、-CH2-NH（C2H5）、-CH2-N（C2H5）2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH（CH3）、-CH2-CH2-N（CH3）2、-CH2-CH2-NH（C2H5）、-CH2-CH2-N（C2H5）2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH（CH3）、-CH2-CH2-CH2-N（CH3）2、-CH2-CH2-CH2-NH（C2H5）、-CH2-CH2-CH2-N（C2H5）2、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2O-CH3、-CH2O-CH2-CH3、-CH2O-CH2-CH2-CH3、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2-CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2Br、-OCH2Ph、-OCH2-CH2-Ph、-CH2-O-CH2-Phである）
の化合物が好ましい。
【００３２】
さらに、一般式（I）
（式中、
R1が、
【化２２】
0005921525.tif 000023
であるとともに、
Lが、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-であり、
R3が、-H、-SO2NR23R24、-CONR23R24、-NO2、-NH2、-NHSO2R22、-NHCOR22、-SO2R22、-NH-CO-NH-Ph、又は-Phであり、
R4が、-H、-CH2-SO2NR23R24、-SO2NR23R24、-CONH2、-C2H4-SO2NR23R24、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NHCO-C2H5、-NO2、-NH2、-SO2CH3、又は
【化２３】
0005921525.tif 000024
であるとともに、
R23及びR24が、-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-（シクロ-C3H5）、-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC（CH3）3から独立して選択され、
R2が、
【化２４】
0005921525.tif 000025
を表すとともに、
Bが、結合又は-CH2-であり、
Yが、結合、-O-、又は-NH-であり、
R83が、-H、-CN、-F、-Cl、-O-CR62R63R64、-CF3、-CH2OR23’、-CR23’O、-CR62R63-NR23’R24’、-CR62R63R64から選択され、
R23’及びR24’が、互いに独立して-H、-CH3、-（シクロ-C3H5）を表し、
R62-R64が、互いに独立して-H、-CH3、-Ph、-F、-（シクロ-C3H5）を表し、
R84が、結合、-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、
R85が、-H、-CF3、-OCH3、-OCH（CH3）2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-（シクロ-C3H5）、-NR23R24、-Ph、-OPh、-NHCO-OC（CH3）3、
【化２５】
0005921525.tif 000026
から選択され、
R98が、-OCH3、を表す）
の化合物、及び斯かる化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にこれらの化合物の塩酸塩又はリフルオロ酢酸塩が好ましい。
【００３３】
さらに、一般式（I）
（式中、
R1が、
【化２６】
0005921525.tif 000027
であるとともに、
Lが、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-であり、
R3が、-H、-SO2NH2、-CONH2、-NO2、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-SO2CH3、-Ph、-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-COOC（CH3）3、-NH-CO-NH-Ph、又は-SO2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2であり、
R4が、-H、-CH2-SO2NH2、-SO2NH2、-C2H4-SO2NH2、-CONH2、-NH-SO2-CH3、-NH-SO2-C3H7、-NHCO-CH3、-NO2、-NH2、-SO2CH3、又は
【化２７】
0005921525.tif 000028
であり、
R2が、
【化２８】
0005921525.tif 000029
を表すとともに、
Bが、結合又は-CH2-であり、
Yが、結合、-O-、又は-NH-であり、
R83が、-H、-F、-Cl、-O-CH3、-O-C2H5、-OCH2-（シクロ-C3H5）、-CN、-CF3、-CH2OH、-CHO、-CH2-NH（シクロ-C3H5）、-CH2-NH（CH3）、-CF3から選択され、
R84が、結合、-CH2-、又は-CH2-CH2-CH2-CH2-から選択され、
R85が、-H、-CF3、-OCH3、-OCH（CH3）2、-CN、-NHCOCH3、-OCH2-（シクロ-C3H5）、-NH2、-NH-（シクロ-C3H5）、-Ph、-OPh、-NHCO-OC（CH3）3、
【化２９】
0005921525.tif 000030
から選択され、
R98が、-OCH3を表す）
の化合物、及び斯かる化合物の塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にこれらの化合物の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が特に好ましい。
【００３４】
特に好適な実施形態において、本発明は、式（I）
（式中、
R1が、
【化３０】
0005921525.tif 000031
を表すとともに、
置換基-L-R3が、-SO2NH2又は-CH2SO2NH2であり、
R4が、-Hであり、
R2が、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メトキシフェニル又は2-ベンジルオキシフェニルを表す）
の化合物、又はその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特にその塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩に関する。
【００３５】
他の特に好適な実施形態において、本発明は、
3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド（B1）、
3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンスルホンアミド（C1）、
3-[（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド（B2）、
3-[（4-（2-ベンジルオキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド（B13）、
又はそれらの塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特に塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩、から選択される式（I）の化合物に関する。
【００３６】
他の特に好適な実施形態において、本発明は、3-[（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド、又はその塩、溶媒和物又は溶媒和物の塩、特に塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩に関する。
【００３７】
他の特に好適な実施形態において、本発明は、1-（3-｛[4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩に関する。
【００３８】
なお、本発明から、式中、-R4及び-L-R3がメトキシ又はエトキシ基であるこれらの化合物を除く。
【００３９】
R1が、
【化３１】
0005921525.tif 000032
-R4及び-L-R3の１つがクロロ置換基であり、B-Y-R84-R85及び-R83の１つもまたクロロ置換基である化合物もまた本発明から除く。より一般的には、２つ又は３つ以上のクロロ置換基を有する一般式（I）の化合物は好ましくなく、除くべきである。
【００４０】
基B-Y-R84-R85が置換基-NH-CO-Phを表す場合、フェニル部分R1は、フェニル部分R1とトリアジン環又は置換基-L-R3との間の結合に対してパラ位でない少なくとも１つの置換基を有し、この時Lは結合であり、置換基-CO-NH2でない。また、以下の化合物:
【化３２】
0005921525.tif 000033
を、ディスクレーマ−により本発明の範囲から除く。
【００４１】
本発明のさらなる態様において、一般式（I）の新規化合物は、キラル化合物を示す。一般式（I）の新規化合物は、ラセミ化合物、又はS又はRエナンチオマー又は異性体の混合物を表す。
【００４２】
本発明のさらに他の好適な実施形態において、一般式（I）の化合物は、表1に表される以下の化合物の群から選択される。
【００４３】
【表１−１】
0005921525.tif 000034
【表１−２】
0005921525.tif 000035
【表１−３】
0005921525.tif 000036
【表１−４】
0005921525.tif 000037
【表１−５】
0005921525.tif 000038
【表１−６】
0005921525.tif 000039
【表１−７】
0005921525.tif 000040
【００４４】
本発明の化合物は、有機又は無機酸又は塩基で塩を形成することができる。このような酸付加塩形成に適した酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、p-アミノ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸、マンデル酸、o-メチルマンデル酸、水素-ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、d-o-トリル酒石酸、タルトロン酸、（o、m、p）-トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び当業者に周知の他の鉱酸又はカルボン酸である。斯かる塩は、通常の態様で遊離塩基形態を十分な量の目的の酸と接触させることによって調製され、塩が生成される。メシル酸塩、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が好ましく、特にトリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩が好ましい。
【００４５】
本発明の化合物が酸性基を有する場合、塩は無機又は有機塩基で形成することもできる。適した無機又は有機塩基の例は、例えば、NaOH、KOH、NH4OH、水酸化テトラアルキルアンモニウム、リジン又はアルギニン等である。塩は、当技術分野で周知の方法を使用した通常の態様で、例えば、上記の群から選択される酸の溶液での一般式（I）の化合物溶液の処理によって、調製することができる。
【００４６】
化合物の合成
本発明の二置換トリアジンの合成は、好ましくは、スキーム1〜3に示す通常の合成順序に従って行われる。
【００４７】
スキーム1
【化３３】
0005921525.tif 000041
【００４８】
第一工程では、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンをアニリンR1NH2と反応させ、2-アリールアミノ-4-クロロ-1,3,5-トリアジンを生じる。反応は、DMF、THF、DME、ジオキサン又はイソプロパノール等のアルコール、又はこのような溶媒の混合物等の不活性溶媒中で、アニリンの１当量と共に行われる。好ましくは、反応は、反応混合物が均質に維持されるこのような方法において室温以下の温度で行われる。好ましい条件は、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン等のさらなる塩基を使用する。
【００４９】
第二工程において、中間体2-アリールアミノ-4-クロロ-1,3,5-トリアジンを、ボロン酸誘導体R2-B（OR）2と反応させ、これにより式（I）の化合物が生じる。ボロン酸誘導体は、ボロン酸（R=-H）、又はボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル（R=-CH（CH3）2）、好ましくは、ボロン酸中間体が2-アリール-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（R-R=-C（CH3）2-C（CH3）2-）を形成するピナコールから生じるエステルとすることができる。Rは双方とも、互いに独立して、好ましくは、水素又は1〜10個の炭素原子を有するアルキル鎖又は3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル鎖を表す、又は残基Rは共にピナコールから生じる残基を表す。カップリング反応は、Pd触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）[Pd（PPh3）4]、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ-パラジウム（0）[Pd2（dba）3]等のPd（0）触媒、又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（II）[Pd（PPh3）2Cl2]、酢酸パラジウム（II）等のPd（II）触媒及びトリフェニルホスフィンによって、より好ましくは[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウムジクロリドによって触媒される。反応は好ましくは、ジオキサン、DMF、DME、THF、又はイソプロパノール溶媒の水との混合物中、且つ水性炭酸水素ナトリウム又はK3PO4の等の塩基の存在下で行われる。
【００５０】
スキーム２
【化３４】
0005921525.tif 000042
【００５１】
第一工程におけるトリアジンのボロン酸誘導体との反応に続き、中間体トリアジンのアニリンとの反応による第二工程が行われる態様のスキーム1と比較して逆順の反応工程で、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンを出発原料とする式（I）の1,3,5-トリアジンの合成を行うことができる。第一工程のカップリング反応のための好ましい条件は、トルエン中の反応薬剤を触媒としてのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）[Pd（PPh3）2Cl2]と共に、塩基としての炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で加熱することである。
【００５２】
スキーム３
【化３５】
0005921525.tif 000043
【００５３】
式（I）の化合物は、J. Org. Chem. 60 （1995）, 8428-8430に記載の方法によって調製するこができる。一級アミドR2-CONH2を、アセタール、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタール、好ましくは、そのジメチル又はジエチルアセタールと共に、特にジメチルアセタール（R=-CH3）と共に加熱する。中間体N-アシルホルムアミジンは単離されず、続いてグアニジンR1-NH-C（NH）NH2と共に加熱することによって、式（I）の1,3,5-トリアジンに変換される。好ましくは、反応は、カリウムtert-ブトキシド等の塩基の存在下でジオキサン中で反応薬剤の加熱によって行われる。
【００５４】
式（I）の一部の化合物は、当業者に周知の標準の反応を使用して、芳香環R1及び/又はR2に結合された置換基を、他の置換基に変換することによって調製するこができる。例えば、ニトロ基はアミノ基に還元することができ、このようなアミノ基はスルホニルクロリドとの反応によってスルホンアミドに、カルボニルクロリド又はカルボン酸の他の活性化誘導体との反応によってカルボキサミドに、イソシアン酸との反応によって尿素に変換することができる。カルバメート置換基、特にtert-ブチルカルバメートは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸との反応によってアミノ基に切断することができる。ホルミル基は、還元的アミノ化の条件下で一級アミンとの反応によってアミノメチル基に変換することができる。
【００５５】
使用方法
本発明のさらなる態様において、一般式（I）の新規化合物は、医薬活性剤として使用される。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中の予防及び/又は治療に有効な医薬組成物の調製のための一般式（I）の化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の化合物は、CDK9の活性又は発現を抑制するために使用することができる。よって、式（I）の化合物は、治療剤として有用であることが期待される。従って、他の実施形態において、本発明は、CDK9活性に関係する又はそれによって媒介される疾患の、そのような治療を必要とする患者における治療方法を供し、斯かる方法は、上記のように、式（I）の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、CDK9活性に関係する疾患は、細胞増殖性疾患、特に癌である。
【００５８】
本明細書で使用される用語「治療すること」又は「治療」とは、例えば、細胞腫等の疾患又は疾病の状態と闘う、それを緩和、軽減、除去、改善する目的のための対象の管理又はケアとして通常使用される。
【００５９】
用語「対象」又は「患者」とは、細胞増殖性疾患又は低下した又は不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）と関係した疾患に罹患し得る生物、又は本発明の化合物の投与から利益を得ることができる生物である、ヒト及び非ヒト動物等の生物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載するように、細胞増殖性疾患又は関連の状態に罹患する又はそれを発症しやすいヒト患者を含む。用語「非ヒト動物」とは、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコ及び例えばマウス等のげっ歯類等の哺乳類、及びニワトリ、両生類、爬虫類等の非哺乳類を含む。
【００６０】
用語「CDK9に関係する又はそれによって媒介される疾患」とは、例えば、CDK9の機能亢進等のCDK9活性と関係した又はそれに関連づけられる疾患、及びこれらの疾患を併発する状態を含む。「CDK9に関係する又はそれによって媒介される疾患」の例には、LARP7、HEXIM1/2又は7sk snRNA等の遺伝子を制御するCDK9活性の変異が原因で増大したCDK9活性に起因する疾患、又はHIV-TAT又はHTLV-TAX等のウイルス性タンパク質によるCDK9/サイクリンT/RNAポリメラーゼ II複合体の活性化が原因で増大されたCDK9 活性に起因する疾患、又は細胞分裂促進シグナル経路の活性化が原因で増大されたCDK9活性に起因する疾患を含む。
【００６１】
用語「CDK9の機能亢進」とは、正常の非疾患型細胞と比較したCDK9の増大された酵素活性、又は不要な細胞増殖、又は低減された又は不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）に繋がる増大されたCDK9活性、又はCDK9の恒常的活性化に繋がる変異を意味する。
【００６２】
用語「細胞増殖性疾患」とは、細胞の不要な又は未制御の増殖を含む疾患、及び低減された又は不十分なプログラム細胞死（アポトーシス）を伴う疾患を含む。本発明の化合物は、細胞増殖及び/又は細胞分裂を阻止、抑制、ブロック、低減、減少、制御等する、及び/又はアポトーシスを生じるために利用することができる。斯かる方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物又は溶媒和物の、疾患の治療又は予防に有効な所定量を、それを必要とするヒトを含む哺乳類を含む対象に投与すること含む。
【００６３】
日和見感染症を含む感染症
本発明のさらに他の態様において、一般式（I）の化合物は、日和見疾患及び日和見感染症を含む感染症の予防及び/又は治療のための医薬組成物の調製用である。用語「感染症」とは、ウイルス、細菌、プリオン、真菌、及び/又は寄生虫によって生じる感染症を含む。
【００６４】
特に、日和見感染症を含むウイルス誘発感染症を取り上げる。本態様の好適な実施形態において、日和見感染症を含むウイルス誘発感染症は、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス（HERV）、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、及び/又はアデノウイルスによって生じる。好ましくは、レトロウイルスは、レンチウイルス又はオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは好ましくは、HIV-1、HIV-2、ネコ免疫不全ウイルス（FIV）、ウシ免疫不全ウイルス（BIV）、サル免疫不全ウイルス（SIV）、HIV及びSIVのキメラ（SHIV）、ヤギ関節炎脳炎ウイルス（CAEV）、ビスナ/マエディウイルス（VMV）又はウマ伝染性貧血ウイルス（EIAV）を含む群から選択され、好ましくは、HIV-1及びHIV-2であり、オンコレトロウイルスは、好ましくは、HTLV-I、HTLV-II又はウシ白血病ウイルス（BLV）から選択され、好ましくは、HTLV-I及びHTLV-IIである。
【００６５】
ヘパドナウイルスは、好ましくは、HBV、地リス肝炎ウイルス（GSHV）又はウッドチャック肝炎ウイルス（WHV）から選択され、好ましくは、HBVであり、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型（HSV I）、単純ヘルペスウイルス2型（HSV II）、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）又はヒトヘルペスウイルス8（HHV-8）を含む群から選択され、好ましくは、HCMVであり、フラビウイルスは、HCV、ウエストナイルウイルス又は黄熱ウイルスから選択される。
【００６６】
上記の全てのウイルスは、薬剤耐性ウイルス株もまた含むことと理解されるべきである。
【００６７】
感染症の例は、AIDS、多包虫症（AHD、エキノコックス症）、アメーバ症（赤痢アメーバ症）、住血線虫感染症、アニサキス症、炭疽病、バベシア症（バベシア感染症）、バランチジウム感染症（バランチジウム症）、バイリスアスカリス感染症（アライグマ回虫）、ビルハルジア症（住血吸虫症）、ヒトブラストシスチス感染症（ブラストミセス症）、ボレリア症、ボツリヌス中毒、ブレーナード下痢症、ブルセラ症、BSE（ウシ海綿状脳症）、カンジダ症、毛細虫症（毛細線虫感染症）、CFS（慢性疲労症候群）、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、水痘症（水痘帯状疱疹ウイルス）、クラミジア・ニューモニエ感染症、コレラ病、CJD（クロイツフェルト・ヤコブ病）、肝吸虫症（肝吸虫感染症）、CLM（皮膚幼虫移行症、鉤虫感染症）、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスA16（手足口病）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム感染症（クリプトスポリジウム症）、イエカ（Culex mosquito）（ウエストナイルウイルスのベクター）、シクロスポラ症（シクロスポラ感染症）、嚢虫症（神経嚢虫症）、サイトメガロウイルス感染症、デング / デング熱、瓜実条虫感染症（イヌ、ネコノミ条虫症）、エボラウイルス出血熱、エキノコックス症（多包虫症）、脳炎、大腸アメーバ感染症、エントアメーバ・ディスパー感染症、ハルトマンアメーバ感染症、赤痢アメーバ症（アメーバ症）、ポルキアメーバ感染症、蟯虫症（蟯虫感染症）、エンテロウイルス感染症（非ポリオ）、エプスタイン・バーウイルス感染症、大腸菌感染症、飲食に起因する感染症、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、A群連鎖球菌症、B群連鎖球菌症、ハンセン病（らい病）、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ寄生症（シラミ寄生症）、ピロリ菌感染症、血液疾患、ヘンドラウイルス感染症、肝炎（HCV、HBV）、帯状疱疹（herpes zoster）（帯状疱疹（Shingles））、HIV感染症、ヒトエーリキア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、インフルエンザ、イソスポーラ症（イソスポーラ感染症）、ラッサ熱、リーシュマニア症、カラアザール（黒熱病、リーシュマニア感染症）、らい病、シラミ（コロモジラミ、アタマジラミ、恥骨シラミ）、ライム病、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、蚊媒介性疾患、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（MAC）感染症、ネグレリア感染症、院内感染症、非病原性腸アメーバ感染症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症（オピストルキス感染症）、パルボウイルス感染症、ペスト、PCP（カリニ肺炎）、ポリオ、Q熱、狂犬病、呼吸器多核体ウイルス（RSV）感染症、リウマチ熱、リフトバレー熱、ロタウイルス感染症、回虫感染症、サルモネラ症、腸炎菌、疥癬、細菌性赤痢、帯状疱疹、睡眠病、天然痘、連鎖球菌感染症、サナダムシ感染症（条虫感染症）、破傷風、毒素性ショック症候群、結核症、潰瘍（消化性潰瘍）、渓谷熱、腸炎ビブリオ感染症、ビブリオ・バルニフィカス感染症、ウイルス性出血熱、疣贅、飲用水媒介感染症、ウエストナイルウイルス感染症（ウエストナイル脳炎）、百日咳、黄熱病である。
【００６８】
免疫疾患
本発明他の態様は、免疫疾患、神経免疫疾患、及び自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための少なくとも１つの一般式（I）の化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩の使用を目的とする。
【００６９】
免疫疾患は、例えば、喘息及び糖尿病、リウマチ及び自己免疫疾患、AIDS、移植器官及び組織の拒絶反応（以下を参照）、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、再発性感染症、アトピー性皮膚炎 / 湿疹及び職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重度のアナフィラキシー反応、アナフィラキシー、及び他のアレルギー疾患の徴候、及び抗体欠損状態、細胞性免疫不全（例えば、重度の複合免疫不全、ディジョージ症候群、高IgE症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症）を含む一次免疫不全等のレアな問題、免疫介在性癌、及び白血球欠損である。
【００７０】
全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、免疫介在性又は１型糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、及び橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症偽性麻痺、交感性眼炎（ophtalmia sympatica）、水晶体起因性ブドウ膜炎（phakogene uveitis）、慢性アグレッシブ肝炎、原発胆道肝硬変、自己免疫溶血性貧血、ベールホーフ病等の自己免疫疾患では、特定の細胞が制御不能に自身の体の組織や器官（自己免疫）を攻撃し、炎症性反応や他の重篤な症状や疾患を生じる。
【００７１】
橋本病の甲状腺炎は、最も一般的な自己免疫疾患の１つである。「自己免疫疾患」とは、（甲状腺等の）内分泌腺から腎臓等の器官及び消化器系まで全てに影響しうる、それぞれ本質が非常に異なる80種以上の慢性疾患のカテゴリーを意味する。
【００７２】
多くの異なる自己免疫疾患が存在し、異なる態様でそれぞれ身体に影響し得る。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では脳に、クローン病では腸に対して向けられる。全身性エリテマトーデス（ループス）等の他の自己免疫疾患において、患部組織及び器官は同一の疾患に罹患する個体間で変化しうる。ループスに罹患する一個体は、皮膚及び関節に発症し得るが、一方他個体は皮膚、腎臓、及び肺に発症し得る。最終的に、１型糖尿病の膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に、免疫系による特定の組織へのダメージは永続的となり得る。
【００７３】
循環器疾患
本発明の化合物は、心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経チック浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、心臓肥大ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、循環器疾患の予防、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成症、先天性心疾患、心臓疾患、うっ血性心不全、心臓弁疾患、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下血腫、ヒッペル-リンダウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大成長、左心室肥大、右心室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペルトルノネーウェーバー症候群、外側髄症候群、QT延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、X症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤静脈、血管疾患、血管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤や足潰瘍、深部静脈血栓、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群等の循環器疾患の予防及び/又は治療に有効でもある。
【００７４】
好ましくは、心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、狭心症、不整脈、循環器疾患予防、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大成長、再狭窄、狭窄、血栓症や動脈硬化である。
【００７５】
増殖性疾患
さらに他の好ましい実施形態において、細胞増殖性疾患、好ましくは、増殖性疾患及び癌は、好ましくは、腺癌、脈絡膜メラノーマ、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、類腱腫、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、体癌、CUP-症候群（原発巣不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣瘍、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌型、ユーイング肉腫、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢細胞腫、子宮癌、子宮頸癌、子宮頸癌（cervix）、神経膠芽腫、女性生殖器腫瘍、耳、鼻及び咽頭腫瘍、血液腫瘍、ヘアリーセル白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚精巣癌（skin testis cancer）、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移、睾丸癌、脳下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭癌、胚細胞性腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭頚部腫瘍（耳、鼻及び咽頭部位の腫瘍）、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口腔部位における癌及び口唇上の癌）、中枢神経系癌、肝癌、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺癌、リンパ節癌（ホジキン/非ホジキンリンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性腫瘍症、消化管悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎癌、腎細胞癌、乏突起神経膠腫、食道癌、溶骨性細胞腫及び骨形成細胞腫、骨肉腫、卵巣悪性腫瘍、膵癌、陰茎癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、腟癌、甲状腺癌、シュネーベルク疾患、食道癌、スピナリオムズ（spinalioms）、T細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道癌、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、疣贅出現（wart appearance）、軟組織腫瘍、軟組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、インサイツ腺管癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹グリオーマ、視床下部膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍、子宮肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭腎癌、眼内黒色腫、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞腫）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、混合型肝細胞胆管細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口腔癌、扁平上皮癌、口腔黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮腫、平滑筋肉腫、イヌ乳癌、及びネコ乳癌、から成る群からから選択される癌である。
【００７６】
好ましくは、以下のタイプの癌: 慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、混合型白血病を含むがそれらに限定されない白血病、膀胱癌、乳癌、乳癌、中枢神経系癌、結腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、黒色腫、頭頚部腫瘍（耳、鼻及び咽頭部位の腫瘍）、卵巣瘍、卵巣悪性腫瘍、子宮頸癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、膵癌、膵癌、前立腺癌、胃癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、ホジキンリンパ腫、肝癌、肝転移及び腎細胞腫である。
【００７７】
炎症
さらに他の好ましい実施形態において、炎症は、好ましくは、サイトカインTNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-6及び/又はIL-8によって介在される。
【００７８】
上述の通り、一般式（I）の化合物は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための医薬活性剤である。よって、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における炎症及び炎症性疾患の予防及び/又は治療のための医薬製剤の製造に使用される。
【００７９】
炎症性疾患は、以下のリストに示すように、侵入生物による感染症又は刺激性、外傷性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、又は特発性の原因から生じる感染性及び非感染性炎症状態から発出し得る。
【００８０】
I.  急性感染症
A.  ウイルス性    B.  細菌性
II.  非伝染性の原因
III.  慢性（肉芽腫性）疾患
A.  細菌性    B.  スピロヘータ
C.  真菌性（真菌性）    D.  特発性
IV.  アレルギー、免疫、及び特発性疾患
A.  過敏症反応  B.  免疫及び特発性疾患
V.  種々の炎症性症状
A.  寄生虫感染症
B.  吸引原因:    - 急性損傷（熱傷）
- 汚染及び吸入アレルギー
- 発癌物質
C.  放射線障害:  -放射線壊死
【００８１】
よって、本明細書に開示の化合物は、ウイルス、細菌、プリオン、及び寄生虫等の侵入生物によって生じる炎症の予防及び/又は治療、及び刺激性、外傷性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、又は特発性の原因によって生じる炎症の予防及び/又は治療のために使用することができる。
【００８２】
従って、開示される化合物は、炎症に関係する又は関与するウイルス、寄生虫、及び細菌によって惹起される又は生じる、炎症性疾患の予防及び/又は治療に有効である。
【００８３】
以下の細菌:マイコプラズマ・プルモニス（mycoplasma pulmonis）（例えば、慢性肺疾患（CLD）、マウス慢性呼吸器疾患を生じる）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（ureaplasma urealyticum）（新生児で肺炎を生じる）、マイコプラズマ・ニューモニエ（mycoplasma pneumoniae）及びクラミジア・ニューモニエ（慢性喘息を生じる）、肺炎クラミジア（粥状動脈硬化、膿胸を伴う肺炎に対する咽頭炎、ヒト冠動脈心疾患を生じる）、ピロリ菌（ヒト冠動脈心疾患、胃潰瘍）は、炎症性疾患を生じることが周知である。
【００８４】
以下のウイルス: ヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス（ヒト冠動脈心疾患を生じる）は、炎症性疾患を生じることが周知である。
【００８５】
本明細書に開示の化合物は、上記細菌又はウイルスによって生じ且つ/又は誘発され且つ/又は惹起され且つ/又は増強される炎症性疾患の予防及び/又は治療に有効である。
【００８６】
さらに、式（I）の化合物は、中枢神経系（CNS）の炎症性疾患、炎症性リウマチ疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、ぶどう膜炎の炎症性疾患、喉頭の炎症性疾患の予防及び/又は治療に有効である。
【００８７】
中枢神経系（CNS）の炎症性疾患の例は、藻類疾患、プロトテカ症（Protothecosis）、細菌性疾患、膿瘍（abscessation）、細菌性髄膜炎、特発性炎症性疾患、好酸球性髄膜脳炎、ネコポリオ脳脊髄炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、髄膜炎、ステロイド応答性髄膜炎-動脈炎、種々の髄膜炎/髄膜脳炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、壊死性脳炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、シェーカー犬の疾患、真菌性中枢神経系の疾患、寄生虫脳脊髄炎、プリオンタンパク質誘発疾患、ネコ海綿状脳症、原生動物脳炎-脳脊髄炎、トキソプラズマ症、ネオスポラ病、肉胞子虫症、エンセファリトゾーン症、トリパノソーマ症、アカントアメーバ症、バベシア症、リーシュマニア症、リケッチア疾患、ロッキー山紅斑熱、イヌエーリキア症、サケ中毒、ウイルス性疾患、オーエスキー病、ボルナ病、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、犬ジステンパー脳脊髄炎、幼若動物での犬ジステンパー脳脊髄炎、慢性再発性脳脊髄炎、ポストワクチンイヌジステンパー脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎、ネコ白血病ウイルス、感染性イヌ肝炎、ラクロスウイルス脳炎、パルボウイルス脳炎、狂犬病、ポストワクチン狂犬病である。
【００８８】
炎症性リウマチ疾患の例は、関節リウマチ、強皮症、ループス、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、若年性関節リウマチ、滑液包炎、腱炎（腱鞘炎）、および線維筋炎である。
【００８９】
血管炎症性疾患の例は、血管炎、血管炎における自己抗体、顕微鏡的多発性血管炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、中枢神経系血管炎、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、細菌、真菌、および寄生虫感染症に続発する血管炎、血管炎や関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの血管炎、特発性炎症性筋症における血管炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、血管炎及び悪性腫瘍、および薬物誘発性血管炎である。
【００９０】
中耳部位の炎症性疾患の例は、急性化膿性中耳炎、水疱性鼓膜炎、粒状鼓膜炎、及び慢性化膿性中耳炎であり、それらは粘膜疾患、真珠腫として、又は共に顕在化し得る。
【００９１】
炎症性腸疾患の例は、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
【００９２】
皮膚炎症性疾患の例は、急性炎症性皮膚疾患、蕁麻疹（じんましん）、海綿状皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、多形紅斑（EMマイナー）、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS、EM重症型）、中毒性表皮壊死症（TEN）慢性炎症性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、及び尋常性ざ瘡である。
【００９３】
ぶどう膜炎は、眼の中及び/又は眼の上に位置する炎症であり、身体の他の場所の炎症と関係し得る。大抵の環境において、体内の他の場所に疾患の一部としてぶどう膜炎を有する患者は、斯かる疾患を認識している。ぶどう膜炎を患う大多数の患者は、顕性の関連全身性疾患を有しない。ぶどう膜炎の原因は、感染性原因、仮面症候群、疑いのある免疫介在性疾患、及び/又は主に眼に限局される症候群の可能性がある。
【００９４】
次のウイルス: １型ヒト免疫不全ウイルス、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、及びサイトメガロウイルスは、炎症と関係する。
【００９５】
細菌又はスピロヘータ原因、誘発、惹起及び/又は増強性の炎症は、結核症、らい病、プロピオニバクテリウム症（proprionobacterium）、梅毒、ウィップル病、レプトスピラ症、ブルセラ症、及びライム病である。
【００９６】
寄生虫（原生動物又は蠕虫）原因、誘発、惹起及び/又は増強性の炎症は、トキソプラズマ症、アカントアメーバ症、トキソカラ症、嚢虫症、オンコセルカ症である。
【００９７】
真菌性原因、誘発、惹起及び/又は増強性の炎症性疾患は、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、カンジダ症、アスペルギルス症、スポロトリクム症、ブラストミセス症、及びクリプトコッカス症である。
【００９８】
仮面症候群は、例えば、白血病、リンパ腫、網膜色素変性症、及び網膜芽細胞腫である。
【００９９】
疑いのある免疫介在性疾患は、強直性脊椎炎、ベーチェット病、クローン病、薬物または過敏症反応、間質性腎炎、若年性関節リウマチ、川崎病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、フォークト小柳原田症候群を含む群から選択され得る。
【０１００】
主に眼に限局される症候群は、例えば、急性多発性板状の色素上皮症、急性網膜壊死、バードショット脈絡膜症、フックス虹彩異色性毛様体炎、緑内障毛様体炎急性発症、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性脈絡膜炎、扁平部炎、蛇行性脈絡膜炎、交感性眼炎、及び外傷である。
【０１０１】
喉頭の炎症性疾患の例は、胃食道逆流症（咽喉頭酸逆流症）、小児喉頭炎、成人急性喉頭感染症、慢性（肉芽腫性）疾患、アレルギー、免疫、及び特発性疾患及び種々の炎症性状態である。
【０１０２】
小児喉頭炎は、喉頭気管炎（クループ）、声門上炎（喉頭蓋炎）、ジフテリア等の急性（ウイルス性又は細菌性）感染症として知られ、非伝染性の原因は、例えば、痙性クループ及び外傷性喉頭炎である。
【０１０３】
成人の急性喉頭感染症は、例えば、ウイルス性喉頭炎、通常の上気道感染症、喉頭気管炎、単純ヘルペス、細菌性喉頭炎、声門上炎、喉頭膿瘍、及び淋病である。
【０１０４】
慢性（肉芽腫性）疾患は、細菌性疾患、結核症、らい病、硬腫、放線菌症、野兎病、鼻疽、スピロヘータ（梅毒）疾患、真菌性（mycotic）（真菌性（fungal））疾患、カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジウム症、アスペルギルス症、特発性疾患、サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症を含む群から選択することができる。
【０１０５】
アレルギー、免疫、及び特発性疾患は、例えば、過敏症反応、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、免疫および特発性疾患、免疫不全宿主の感染症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、瘢痕性類天疱瘡、再発性多発性軟骨炎、シェーグレン症候群、およびアミロイドーシスである。
【０１０６】
種々の炎症性疾患は、例えば、寄生虫感染症、旋毛虫症、リーシュマニア症、住血吸虫症、シンガームス症（syngamus laryngeus）、吸引喉頭炎、急性（熱）損傷、汚染及び吸入アレルギー、発癌物質、放射線障害、放射線喉頭炎、放射線壊死、声の乱用（vocal abuse）、声帯出血、筋緊張発声障害、接触潰瘍や肉芽腫である。
【０１０７】
脳卒中
一般式（I）の発明化合物及び医薬的に許容されるその塩は、脳卒中の治療にも有効である。
【０１０８】
本発明の他の態様において、一般式（I）の化合物及び医薬的に許容されるその塩は、プロテインキナーゼの阻害剤、好ましくは、細胞プロテインキナーゼのための阻害剤として使用される。
【０１０９】
斯かる態様の好適な実施形態において、細胞プロテインキナーゼは、サイクリン依存性プロテインキナーゼ（CDK）から成る。
【０１１０】
サイクリン依存性プロテインキナーゼは: CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS（Crk7、CDC2関連プロテインキナーゼ7）、CDKL1（サイクリン依存性キナーゼ様1型）; KKIALRE、CDKL2 （サイクリン依存性キナーゼ様2型）、KKIAMRE、CDKL3（サイクリン依存性キナーゼ様3型）、NKIAMRE、サイクリン依存性キナーゼ様1と同様のCDKL4、CDC2L1 （細胞分裂周期2型様1型）、PITSLRE B、CDC2L1（細胞分裂周期2型様1型）、PITSLRE A、CDC2L5（細胞分裂周期2型様5型）、PCTK1（PCTAIREプロテインキナーゼ1型）、PCTK2 （PCTAIREプロテインキナーゼ2型）、PCTK3（PCTAIREプロテインキナーゼ3型）又はPFTK1（PFTAIREプロテインキナーゼ1型）を含む群から選択することができる。
【０１１１】
特に好適な実施形態において、サイクリン依存性プロテインキナーゼはCDK9である。よって、一般式（I）の化合物及び医薬的に許容されるその塩は、CDK9のための阻害剤として使用される。
【０１１２】
さらに、他の特に好適な実施形態において、本発明の化合物は、CDK9活性の抑制に関して（低IC50 値によって証明される）高い効力を示す。本発明において、CDK9に関するIC50 値は、以下の方法セクションに記載の方法によって測定することができる。好ましくは、セクション3.6に記載の方法に従って測定される。
【０１１３】
意外なことに、一般式（I）の化合物及び医薬的に許容されるその塩は、他のプロテインキナーゼと比較して且つ他のサイクリン依存性プロテインキナーゼと比較して、選択的にCDK9を抑制することが分かった。よって、一般式（I）の化合物及び医薬的に許容されるその塩は、CDK9の選択的阻害剤として使用される。
【０１１４】
特に好ましい式（I）の本発明の化合物は、CDK2より強いCDK9抑制を示す。本発明において、CDK2に関するIC50 値は、以下の方法セクションに記載の方法によって測定できる。好ましくは、セクション3.5に記載の方法に従って測定される。
【０１１５】
さらに、式（I）の本発明の化合物は、HeLa、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2又はB16F10等の腫瘍細胞株における抗増殖性活性を媒介する。本発明において、これらの細胞株に関する斯かる化合物のIC50値は、好ましくは、以下に記載の方法に従って測定される。
【０１１６】
本発明の好ましい化合物は、特に腫瘍細胞株HeLaにおける強い抗増殖性活性を媒介する。
【０１１７】
本明細書において、キナーゼ「阻害剤」とは、キナーゼ量及び/又はキナーゼ活性の下方制御、減少、抑制又は他の制御が可能な任意の化合物を意味する。これらのキナーゼの抑制は、直接にキナーゼポリペプチドに結合すること、キナーゼを変性させること又は他にそれを失活させること、又はキナーゼをコードする遺伝子の発現（例えば、mRNAへの転写、新生ポリペプチドのための翻訳、及び/又は成熟タンパク質のための最終ポリペプチドの修飾）を抑制すること、を含む当業者に周知の任意の種々のメカニズムによって達成することができるが、それらに限定されない。通常、キナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、又は他の化学成分である。
【０１１８】
本明細書において、用語「抑制する」又は「抑制」とは、少なくとも部分的に酵素の活性、又は酵素又はタンパク質の発現及び/又はウイルス複製を下方制御、減少、縮小、抑制、失活、又は抑制する化合物の能力を意味する。
【０１１９】
本発明のさらなる態様において、哺乳類、特にヒトにおいて、日和見感染症を含む感染症を予防する且つ/又は治療するための方法が供される。斯かる方法は、日和見感染症を含む感染症を予防且つ/又は治療するのに有効な、少なくとも１つの一般式（I）の化合物の所定量を哺乳類に投与する工程を含む。斯かる方法の好適な実施形態において、日和見感染症を含む感染症は、ウイルス誘発性感染症である。日和見感染症を含むウイルス誘発性感染症は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、及び/又はアデノウイルスによって生じる。斯かる方法のさらなる好適な実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルス又はオンコレトロウイルスから選択され、ここでレンチウイルスは: HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV又はEIAVを含む群から選択され、好ましくは、HIV-1又はHIV-2であり、オンコレトロウイルスは: HTLV-I、HTLV-II又はBLVから成る群から選択される。斯かる方法のさらなる好適な実施形態において、ヘパドナウイルスは、HBV、GSHV又はWHVから選択され、好ましくは、HBVであり、ヘルペスウイルスは: HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV又はHHV 8を含む群から選択され、好ましくは、HCMVであり、フラビウイルスは、HCV、ウエストナイルウイルス又は黄熱ウイルスから選択される。
【０１２０】
本発明のさらなる態様において、哺乳類、特にヒトにおいて、日和見感染症を含む感染症、プリオン病、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中を予防且つ/又は治療する方法が供される。斯かる方法は、日和見感染症を含む感染症、プリオン病、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中を予防する且つ/又は治療することに有効な、少なくとも１つの一般式（I）の化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩の、所定量を哺乳類に投与する工程を含む。
【０１２１】
さらなる好ましい実施形態において、日和見感染症を含む感染症、プリオン病、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全及び脳卒中と呼ばれる特異的疾患は、上記の群から選択される。
【０１２２】
表1に明確に示される化合物は、本明細書に開示の方法又は適用で使用されることが好ましい。本発明の他の態様は、医薬活性剤として使用される少なくとも１つの一般式（I）の化合物が、治療化合物と組み合わせて投与できることである。
【０１２３】
適用に関して、一般式（I）のHIV化合物、好ましくは、表4に示すCDK9に関する化合物は、以下の５つのクラスから選択される抗レトロウイルス性薬物と併用して投与できる:
１）ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）、
２）非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、
３）プロテアーゼ阻害剤（PI）、
４）融合阻害剤、又は
５）免疫刺激剤。
【０１２４】
医薬組成物及び薬物の組み合わせ剤
本発明の他の態様は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦刑剤及び/又は希釈剤との、任意には１又は２以上の他の抗腫瘍剤又は１又は２以上の抗レトロウイルス性薬物との、有効成分として一般式（I）の少なくとも１つの化合物を含む薬物の組み合わせ剤及び医薬組成物に関する。本明細書において用語「薬物の組み合わせ剤」とは、少なくとも医薬活性剤又は治療剤の組み合わせを意味し、さらなる成分、担体、希釈剤及び/又は溶媒を含んでも含まなくてもよい。本明細書において用語「医薬組成物」とは、少なくとも１つのさらなる成分、担体、希釈剤及び/又は溶媒との、少なくとも１つの医薬活性剤のガレヌス製剤（galenic formulation）を意味する。
【０１２５】
式（I）の化合物は、単独の医薬として又は１又は２以上のさらなる治療剤と併用して投与でき、斯かる薬物の組み合わせ剤は容認できない副作用を生じない。この併用療法は、単独の医薬組成物の形態での、式（I）の化合物及び１又は２以上のさらなる治療剤を含む単独の医薬容量製剤の投与、及び別々の医薬容量製剤での、すなわち、別々の医薬組成物での式（I）の化合物及びさらなる各治療剤の投与を含む。例えば、式（I）の化合物及び治療剤は共に、錠剤又はカプセル剤等の単独の経口用量組成物で患者に投与できる、又は各薬剤は別々の医薬組成物で投与できる。
【０１２６】
別々の医薬組成物を使用する場合、式（I）の化合物及び１又は２以上のさらなる治療剤は、本質的に同時間に（例えば、同時に）又はそれぞれずらして（例えば、連続して）投与できる。
【０１２７】
特に、本発明の化合物は、アルキル化剤、抗代謝物、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的薬物、抗体、インターフェロン及び/又は生体応答修飾物質、抗血管新生化合物、及び他の抗腫瘍薬物等の他の抗腫瘍剤と共に、一定又は別々の医薬組成物で使用可能である。これに関して、以下は本発明の化合物と併用可能である第二の薬剤の例の非限定的リストである:
・アルキル化剤−ナイトロジェンマスタードN-オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、及びミトラクトールを含むがそれらに限定されない; 白金配位アルキル化化合物−シスプラチン、カルボプラチンエプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンを含むがそれらに限定されない;
・抗代謝物−メトトレキサート、6-メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル単独またはロイコボリンとの併用の5-フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメトレキセド・二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド、トリアピン、トリ、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含むがそれらに限定されない;
・ホルモン療法剤−エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、11-βヒドロキシステロイド脱水素酵素1型阻害剤、アビラテロン酢酸エステル等の17-α水酸化酵素/17、20リアーゼ阻害剤、フィナステリド及びエプリステリド等の5-α還元酵素阻害剤、クエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント等の抗エストロゲン、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、ビカルタミド等の抗アンドロゲン、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、及び抗プロゲステロン及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない; 
・植物由来の抗腫瘍物質−例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、サゴピロン、イクサベピロンおよびエポチロンB等のエポチロン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及びパクリタキセルから選択される物質を含む;
・細胞傷害性トポイソメラーゼ抑制剤−アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン（pirambicin）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド（tafluposide）、及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない;
・免疫物質（Immunological）−インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1a及びインターフェロンガンマ-n1等のインターフェロン、及びL19-IL2等の他の免疫増強剤及び他のIL2誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（TheraCys）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲム、ツズマブオゾガマイシン、イブリ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Corixa）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン（thymalasin）、トシツモマブ、ビムリジン（Vimlizin）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、及びプロベンジ、メリアル黒色腫ワクチンを含む;
・生体応答修飾物質−組織細胞が抗腫瘍活性を有するように仕向けるための、組織細胞の生存、成長又は分化等の生物の防御機構又は生物学的反応を修飾する薬剤である; このような薬剤は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロムネ（ProMune）及びウベニメックスが含まれる;
・抗血管新生化合物−アシトレチン、アフリベルセプト（Aflibercept）、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ（Axitinib）、レセンチン（Recentin）、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ブリバニブアラニネート、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ（Ranibizumab）、レビマスタット（rebimastat）、レモバブ（removab）、レブリミド（Revlimid）、ソラフェニブ（Sorafenib）、バタラニブ（Vatalanib）、スカラミン（squalamine）、スニチニブ（Sunitinib）、テラチニブ（Telatinib）、サリドマイド、ウクライン（ukrain）、及びビタキシン（Vitaxin）を含むがそれらに限定されない;
・抗体−トラスツズマブ（Trastuzumab）、セツキシマブ（Cetuximab）、ベバシズマブ（Bevacizumab）、リツキシマブ（Rituximab）、チシリムマブ、イピリムマブ（Ipilimumab）、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及びアレムツズマブを含むがそれらに限定されない;
・VEGF阻害剤−例えば、ソラフェニブ（Sorafenib）、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ（Bevacizumab）、スニチニブ（Sunitinib）、レケンチン（Recentin）、アキシチニブ（Axitinib）、アフリベルセプト（Aflibercept）、テラチニブ（Telatinib）、ブリバニブアラニネート、バタラニブ（Vatalanib）、パゾパニブ及びラニビズマブ（Ranibizumab）等; パラジウムが含まれる、
・EGFR（HER1）阻害剤−例えば、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、ベクチビックス（Vectibix）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、及びザクチマ（Zactima）等が含まれる;
・HER2阻害剤−例えば、ラパチニブ（Lapatinib）、トラツズマブ（Tratuzumab）、及びペルツズマブ（Pertuzumab）等が含まれる;
・mTOR阻害剤−例えば、テムシロリムス（Temsirolimus）、シロリムス／ラパマイシン（Rapamycin）、及びエベロリムス等が含まれる;
・c-Met阻害剤; 
・PI3K及びAKT阻害剤; 
・CDK阻害剤−ロスコビチン及びフラボピリドール等が含まれる;
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤及び標的抗有糸分裂−ＰＬＫ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、例えばヘスペラジン（Hesperadin）、チェックポイントキナーゼ阻害剤、及びＫＳＰ阻害剤等が含まれる;
・HDAC阻害剤−例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット及びＬＢＨ５８９等が含まれる;
・HSP90及びHSP70阻害剤; 
・プロテアソーム阻害剤−ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブ等が含まれる;
・セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤−（例えば、RDEA 119等の）MEK阻害剤及びラフェニブ等のRaf阻害剤が含まれる;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤−例えば、チピファルニブ等が含まれる;
・チロシンキナーゼ阻害剤−例えば、ダサチニブ（Dasatinib）、ニロチビブ（Nilotibib）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ（Bosutinib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、ベバシズマブ（Bevacizumab）、スニチニブ（Sunitinib）、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ（Axitinib）、アフリベルセプト（Aflibercept）、テラチニブ（Telatinib）、イマチニブメシレート、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ（Ranibizumab）、バタラニブ（Vatalanib）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、ベクチビックス（Vectibix）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、トラツズマブ（Tratuzumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）及びｃ−Ｋｉｔ阻害剤; パラジウム、マスチニブ（masitinib）が含まれる;
・ビタミンD受容体アゴニスト; 
・Bcl-2タンパク質阻害剤−オバトクラックス、ナトリウムオブリメルセン、及びゴシポール等が含まれる;
・分化20受容体受容体拮抗薬のクラスター−例えば、リツキシマブ等が含まれる;
・リボヌクレオチド還元酵素阻害剤−例えば、ゲムシタビン等が含まれる;
・腫瘍壊死アポトーシス−例えば、マパツズマブ等のリガンド受容体1型アゴニストが含まれる;
・5-ヒドロキシトリプタミン受容体拮抗薬−例えば、rEV598、キサリプロード（Xaliprode）、塩酸パロノセトロン（Palonosetron hydrochloride）、グラニセトロン、ジンドール（Zindol）、及びＡＢ−１００１等が含まれる;
・インテグリン阻害剤−例えば、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ及びエンドスタチン等のアルファ5-ベータ1インテグリン阻害剤が含まれる;
・アンドロゲン受容体拮抗薬−例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド（Prost-aid）、アンドロムスチン（Andromustine）、ビカルタミド（Bicalutamide）、フルタミド（Flutamide）、アポ−シプロテロン（Apo-Cyproterone）、アポ−フルタミド（Apo-Flutamide）、クロルマジノンアセテート、アンドロクール（Androcur）、タビ（Tabi）、シプロテロンアセテート、及びニルタミドが含まれる;
・アロマターゼ阻害剤−例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミド（Aminoglutethimide）及びフォルメスタン等が含まれる;
・マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤; 
・他の抗癌剤−例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、ガリウムニトレート、カンフォスファミド、ダリナパルシン及びトレチノインが含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、放射線療法及び/又は外科的介入と併せて、癌治療においても利用することができる。
【０１２９】
さらに、式（I）の化合物は、研究及び診断において、斯かる組成物として又は斯かる組成物中で、又は分析参照基準として、及び当技術分野で周知のものとして利用することができる。
【０１３０】
よって、本発明の他の態様は、少なくとも１つの抗レトロウイルス性薬剤、特に少なくとも上記薬物の１つとの、少なくとも１つの一般式（I）の本発明の化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩を含む薬物の組み合わせに関する。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される（すなわち、無毒の）担体、賦刑剤及び/又は希釈剤と共に、有効成分として少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、周知の方法で、適した用量レベルで従来の個体又は液体担体又は希釈剤及び従来の医薬的に製造されたアジュバント中で調製することができる。好ましい調製物は、経口投与に適する。これらの投与形態は、例えば、丸剤、錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤及びデポジット（deposit）を含む。
【０１３２】
さらに、本発明は、皮膚の、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、膣内、口内、経皮（percutan）、直腸、皮下、舌下、局所、又は経皮（transdermal）投与を含む非経口投与のための医薬調製物もまた含む。斯かる調製物は、典型的なビヒクル及び/又は希釈剤に加えて、有効成分として少なくとも本発明の１つの化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩を含む。
【０１３３】
有効成分として少なくとも１つの本発明の化合物及び/又は医薬的に許容されるその塩を含む本発明の医薬組成物は、目的の投与形態に関して選択される適した担体物質と共に、すなわち、錠剤、（固体充填、半固体充填又は液体充填の）カプセル剤、構成用散剤、ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤等の形態での経口投与のために、通常投与することができ、従来の医薬慣習と一致し得る。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、有効薬物成分は、任意の経口無毒の医薬的に許容される担体、好ましくは、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ニリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル剤）等の不活性担体と組み合わせることができる。さらに、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を、錠剤又はカプセル剤に組み込むこともできる。散剤及び錠剤は、有効成分として約5〜約95重量%の一般式（I）の4,6-二置換ピリミジン誘導体又はその類似体化合物又はそれぞれの医薬的に活性のある塩を含むことができる。
【０１３４】
適した結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーンシロップ、アカシア等の天然及び人工ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール及びワックスを含む。適した潤滑剤では、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等に言及することができる。適した崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガム等を含む。甘味剤及び香味剤及び保存剤もまた、適宜含むことができる。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤等は、以下により詳細に説明する。
【０１３５】
さらに、本発明の医薬組成物は、治療効果、例えば、抗ヒスタミン活性等を最適化するために、任意の１又は２以上の成分又は有効成分の速度制御された放出を供する目的で徐放性形態で製剤することができる。徐放用の適した剤形は、変化する崩壊速度、又は活性成分が浸透し且つ錠剤形態の制御された放出重合体マトリックスの層を有する錠剤、又はこのような浸透又は被包された多孔性重合体マトリックスを含むカプセル剤を含む。
【０１３６】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁剤、及びエマルションを含む。例えば、非経口注射のための水又は水/プロピレングリコール溶液、又は経口溶液、懸濁剤、及びエマルションのための甘味料及び乳白剤の添加に言及することができる。液体形態の調製物は、鼻腔内投与用溶液もまた含むことができる。
【０１３７】
吸引に適したエアロゾル調製物は、溶液及び粉末形態の固体を含むことができ、例えば、窒素等の不活性圧縮ガス等の、医薬的に許容される担体と共に存在することができる。
【０１３８】
坐剤の調製に関しては、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点ワックスがまず融解され、続いて、例えば撹拌によって有効成分が均一にその中に分散される。融解された均一の混合物は、続いて都合のよいサイズに形成された型に注入され、冷却され、固化する。
【０１３９】
固形調製物もまた含まれ、これは経口又は非経口投与のための液体形態調製のために、使用直前に加工することを目的とする。このような液体形態は、溶液、懸濁剤、及びエマルションを含む。
【０１４０】
本発明の化合物は、経皮送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び/又はエマルション形態とすることができ、斯かる目的に関して周知のマトリックス（matrix）又はリザーバー（reservoir）型の経皮パッチに含有させることができる。
【０１４１】
本明細書中の用語「カプセル剤」とは、有効成分を含む組成物を保有又は含むための、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチン又はデンプンで作られた、特定のコンテイナー又はエンクロージャーを意味する。ハードシェルのカプセル剤は、骨又はブタ皮膚由来の比較的高いゲル強度のゼラチンの混合から通常製造される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤（opaquing agent）、可塑剤及び/又は保存剤を含むことができる。
【０１４２】
錠剤では、適した希釈剤と共に有効成分を含む圧縮又は成形された固体剤形が知られている。錠剤は、当業者に周知の混合物の圧縮又は湿性顆粒化、乾燥顆粒化によって得られる顆粒化、又は凝縮によって調製するこができる。
【０１４３】
経口ゲルとは、親水性の半固体マトリックス中の分散又は可溶化された有効成分を意味する。
【０１４４】
構成のための散剤は、有効成分及び適した希釈剤を含む、例えば、水又はジュースに懸濁することができる散剤の混合物を意味する。
【０１４５】
適した希釈剤は、通常組成物又は剤形の主要部を構成する物質である。適した希釈剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトール、小麦、コーン、米、及びポテトから生じるデンプン、及び結晶セルロース等のセルロース等の糖を含む。組成物中の希釈剤の量は、全組成の約5〜約95重量%、好ましくは、約25〜約75重量%、より好ましくは、約30〜約60重量%の範囲とすることができる。
【０１４６】
用語「崩壊剤」とは、医薬有効成分を分解（崩壊）し且つ放出をサポートするために組成物に添加された物質を意味する。適した崩壊剤は、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等の「冷水溶解」調整デンプン、イナゴマメ、カラヤ（karaya）、グアール（guar）、トラガカント（tragacanth）及びアガー等の天然及び人工ガム、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、結晶セルロース、及びクロスカラメロースナトリウム等の架橋結合した結晶セルロース、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、ベントナイト等のクレイ、及び発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、より好ましくは、約5〜10重量%の範囲とすることができる。
【０１４７】
結合剤は、散剤粒子と結合又は「接着」させる物質であり、顆粒剤を形成することにより接着性をもたらし、これによって製剤中で「接着剤」として機能する。結合剤は、希釈剤又は充填剤で有効な接着強度を加える。適した結合剤は、スクロース等の糖、小麦、コーン、米及びポテトから生じるデンプン、アカシア等の天然ガム、ゼラチン及びトラガカント、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸塩アンモニウムカルシウム等の海藻の派生物、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニルピロリドン、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機化合物を含む。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、好ましくは、約3〜約10重量%、より好ましくは、約3〜約6重量%の範囲とすることができる。
【０１４８】
潤滑剤とは、圧縮後に錠剤顆粒剤等を型から取り外すことができる又は摩擦又は摩耗を軽減することによって消耗する、剤形に添加される物質のクラスを意味する。適した潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウム等のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、高融点ワックス、及び塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びD,L-ロイシン等の他の水溶解潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒剤表面に存在しなければならないので、圧縮前のまさに最後の工程で通常添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは、約0.5〜約2重量%、より好ましくは、約0.3〜約1.5重量%の範囲とすることができる。
【０１４９】
滑剤は、医薬組成物の成分の固化を予防し、顆粒の流動特性を改善し、これにより流動を円滑且つ均一にする物質である。適した滑剤は、二酸化ケイ素及びタルクを含む。組成物中の滑剤の量は、最終組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは、約0.5〜約2重量%の範囲とすることができる。
【０１５０】
着色剤は、組成物又は剤形に着色を供する賦形剤である。このような賦形剤は、クレイ又は酸化アルミニウム等の適した吸着剤に吸着された食品等級色素を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは、約0.1〜約1重量%の範囲とすることができる。
【０１５１】
本発明の他の態様は、治療方法に関する。斯かる方法は、日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全又は脳卒中に罹患する患者に、日和見感染症を含む感染症、免疫疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起不全又は脳卒中を治療するために、請求項１に定義する一般式（I）の少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与する工程を含む。
【０１５２】
本発明の他の態様は、癌、腫瘍又は高増殖性疾患に罹患する患者に、斯かる癌、腫瘍又は高増殖性疾患を治療するために、請求項１に記載する一般式（I）の少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与する工程を含む方法に関する。
【０１５３】
本発明の化合物は、特に、腫瘍転移の形成を予防することに有効である。さらに本発明の化合物は、特に、薬剤耐性及び多剤耐性癌及び腫瘍を治療することに有効である。
【実施例】
【０１５４】
化合物の調製:
化合物の記載及び以下の実施例において使用される略語は:CDCl3（重水素化クロロホルム）; cHex（シクロヘキサン）; DCM（ジクロロメタン）; DIPEA（ジイソプロピルエチルアミン）; DMF（ジメチルホルムアミド）; DMSO（ジメチルスルホキシド）; eq（当量）; ES（エレクトロスプレー）; EtOAc（酢酸エチル）; EtOH（エタノール）; iPrOH（イソプロパノール）; MeOH（メタノール）; MS（質量分析）; NMR（核磁気共鳴）; Pd（dppf）Cl2（ジクロロメタンとの[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）複合体）; iPrOH（イソプロパノール）; RT（室温）; sat. aq.（飽和水溶液）; SiO2（シリカゲル）; TFA（トリフルオロ酢酸）; THF（テトラヒドロフラン）である。
【０１５５】
調製実施例
中間体
中間体1: 3-[（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミド（A1）
窒素環境下で0°Cで乾燥DMF（0.7 M）中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（1.0 eq）の溶液に、乾燥DMF（0.7 M）中の（3-アミノフェニル）-メタンスルホンアミド（1.0 eq）の溶液を添加した。反応混合物を0°Cで2.5時間撹拌した。続いて、水を添加し、水溶液を飽和NaHCO3水溶液で中和した。水層をEtOAcで抽出し、複合有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、A1を白色固体として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。1H NMR（400MHz、d6-DMSO、300K） δ 4.26 （s、2H）、6.89 （s、2H）、7.15 （d、J = 7.4 Hz、1H）、7.36 （d、J = 7.4 Hz、1H）、7.66 （d、J = 7.4 Hz、1H）、8.64 （s、1H）、9.75 （br. s、1H）、10.83 （s、1H）。MS （ES） C10H10ClN5O2S requires: 299、found: 300 （M+H）+。
【０１５６】
中間体2: 3-[（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンスルホンアミド（A2）
反応薬剤として2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び3-アミノベンゼンスルホンアミドを使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA2を調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（cHex/EtOAc = 20:1〜1:20）、目的の生成物A2を白色固体として得た（35%）。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 7.41 （s、2H）、7.59 （m、2H）、7.85 （d、J = 6.9Hz、1H）、8.21 （br.s、1H）、8.69 （s、1H）、11.02 （s、1H）。MS （ES） C9H8ClN5O2S requires: 285、found: 286 （M+H）+。
【０１５７】
中間体3: 4-クロロ-N-（3-ニトロフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン （A3）
2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び3-ニトロアニリンを反応薬剤として使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA3を調製した。1H-NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 7.67 （t、J = 8.1 Hz、1H）、7.98 （dd、J = 8.1 Hz、J = 2.2 Hz、1H）、8.04 （dd、J = 8.1 Hz、J = 2.2 Hz、1H）、8.69 （m、1H）、8.77 （m、1H）、11.17 （s、1H）。MS （ES） C9H6ClN5O2 requires: 251、found: 252 （M+H）+。
【０１５８】
中間体4: 2-（3-アミノフェニル）エタンスルホンアミド（A4）
国際公開第2009/076140号に記載の手順に従って、J.Med.Chem. 45 （2002）, 567-583に記載の2-（3-ニトロフェニル）エタノール由来のニトロ化合物、2-（3-ニトロフェニル）-エタンスルホンアミド、の還元によって化合物A4を得た。
【０１５９】
中間体 5: 2-[3-（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]エタンスルホンアミド （A5）
反応薬剤として2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び2-（3-アミノフェニル）エタンスルホンアミド A4を使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA5を調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（DCM/MeOH = 100:0〜4:1）、目的の生成物A5を褐色固体として得た（54%、65% purity）。MS （ES） C11H12ClN5O2S requires: 313、found: 314 （M+H）+。
【０１６０】
中間体 6: 3-[（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンズアミド （A6）
反応薬剤として2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン及び3-アミノベンズアミドを使用して、A1に関して説明される一般的な手順に従ってA6を調製した。MS （ES） C10H8ClN5O requires: 249、found: 250 （M+H）+。
【０１６１】
中間体 7: rac-S-[3-（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-N-エトキシ-カルボニル-S-メチル-スルホキシミド （A7）
iPrOH （12 ml）とTHF（12 ml）との混合物中のスルホキシミドA11の溶液（500 mg、2.064 mmol）を、-20°Cまで冷却した。他の同溶媒混合物（各6 ml）中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（309.5 mg、2.064 mmol）の予め冷却した溶液を、この温度で添加した。1時間の撹拌後、トリアジンの他のバッチ（100 mg、0.67 mmol）を添加し、-20°Cでの撹拌を1.5時間続けた。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物A7を黄色固体として得た。収量: 561.1 mg （76 %）; MS （ES） C13H14ClN5O3S requires: 355、found: 356 （M+H）+。
【０１６２】
中間体 8: 6-[（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-スルホンアミド （A8）
6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-スルホンアミド塩酸塩を、UkrOrgSynthesisから購入し、A7に記載するように2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンとの反応によって表題化合物を調製するために使用した。生成物A8を褐色固体として得た。MS（ES） C11H11ClN6O2S requires: 326、found: 327 （M+H）+。
【０１６３】
中間体 9: 2-[2-（（4-ピリジル）メトキシ）フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（A9）
DMF（6 ml）中の2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェノール（400 mg、1.82 mmol）の溶液に、4-ピコリルクロリド塩酸塩（446 mg、2.72 mmol）及びK2CO3（1.0 g、7.24 mmol）を添加した。マイクロウェーブオーブン内で、混合物を150°Cで1時間加熱した。水及びEtOAcの添加後、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、DCM/MeOH勾配100:0〜90:10）後、表題化合物A9を白色固体として単離した（15%）。MS （ES） C18H22BNO3 requires: 311、found: 312 （M+H）+。
【０１６４】
中間体 10: 2-[2-（4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（A10）
表題化合物A10を、本質的にA9の記載と同様の態様で、2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）フェノール及びtert-ブチルN-（4-ブロモブチル）カルバメートから調製した。MS（ES） C21H34BNO5 requires: 391、found: 392 （M+H）+及び292（M-COOC（CH3）3+H）+。
【０１６５】
中間体 11: rac-S-（3-アミノフェニル）-N-エトキシカルボニル-S-メチル-スルホキシミド（A11）
表題化合物A11を、国際公開第2008/006560号に記載の手順に従って、3-ニトロ-チオアニソールから調製した。
【０１６６】
中間体 12: tert-ブチル [4-（（3-（（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル）メチルスルホンアミド）ブチル]カルバメート（A12）
工程1: 乾燥DCM（60 mL）中の（3-ニトロベンジル）スルホニルクロリド（7.00 g、29.7 mmol）の氷冷溶液に、ピリジン（4 mL、3.91 g、49.4 mmol）及びN-Boc-1,4-ジアミノブタン（5.60 g、29.7 mmol）を連続的に添加した。混合物を室温で5.5時間撹拌し、DCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4乾燥し、減圧下で濃縮した。それをトルエンで処理し、再度溶媒を除去した。スルホンアミドをエーテル（200 mL）での撹拌で凝固させた。それをろ過によって回収し、真空中で乾燥させた; 収量: 5.90 g （51%）。
【０１６７】
工程2: ラネーニッケル（2 g）を、メタノール（250 mL）中で工程1由来のニトロ化合物の溶液（5.90 g、15.2 mmol）に添加した。Parrリアクターで混合物を50°C且つ水素5バーで36時間水素付加した。珪藻土を通したろ過によって触媒を除去し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、さらなる精製なく次の工程に使用される未精製のアニリンを得た ; 収量: 5.0 g （92 %）。
【０１６８】
工程3: THF / iPrOH 1:1の混合物（5 mL）中の上記工程由来のアニリン溶液（2.75 g、7.7 mmol）を、-20°Cまで冷却した。DIPEA （2.6 mL）の添加後、THF / iPrOH （10 mL）中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（1.15 g、7.7 mmol）の溶液を30分間液滴で添加した。混合物をさらに１時間-20°Cで撹拌し、溶媒を真空中で除去し、さらなる精製なく、未精製のクロロトリアジンA12を次の工程のために使用した。
【０１６９】
中間体 13: 4-クロロ-N-（3-（メチルスルホニル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン （A13）
THF / iPrOH 1:1（3 mL）中の3-（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（277 mg、1.3 mmol）の溶液を、-30°Cまで冷却し、DIPEA（517 mg、665 μL、4 mmol）で処理した。混合物を-30°Cで液滴で、THF / iPrOH 1:1（3 mL）中の冷却した2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンの溶液（200 mg、1.33 mmol）に添加した。それを-30°Cでさらに１時間撹拌し、濃縮し、真空中で乾燥させ、さらなる精製なく未精製の中間体A13を次の工程のために使用した。
【０１７０】
中間体 14: 4-[（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミド（A14）
A14を、A13に関して説明される手順に従って、DIPEA（345 mg、440 μL、2.7 mmol）の存在下で、（4-アミノフェニル）メタンスルホニルクロリド（250 mg、1.3 mmol）及び2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン（200 mg、1.3 mmol）から調製した。
【０１７１】
化合物の例実施例1: 3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタン-スルホンアミド（B1）
ジオキサン/水 （50/1、0.1M）中のA1（1.0 eq）、2-メトキシフェニルボロン酸（1.5 eq）、及びK3PO4（2.0 eq）の混合物を、N2気流で15分間脱気した。Pd（dppf）Cl2（0.1 eq）を添加し、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で1時間140°Cまで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物（B1）を白色散剤として得た（2%）。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.87 （s、3H）、4.25 （s、2H）、6.87 （s、2H）、7.10 （m、2H）、7.21 （d、J = 8.4 Hz、1H）、7.37 （t、J = 8.0 Hz、1H）、7.55 （m、2H）、7.71 （s、1H）、7.84 （m、1H）、8.82 （s、1H）、10.52 （s、1H）。MS （ES） C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 （M+H）+。
【０１７２】
以下の実施例2〜23は、本質的にB1と同一の方法によって調製した。
【０１７３】
実施例2: 3-[（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（B2）
A1及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB2を調製した。MS （ES） C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 （M+H）+。
【０１７４】
実施例3: 3-[（4-（5-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（B3）
A1及び5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB3を調製した。MS（ES）C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 （M+H）+。
【０１７５】
実施例4: 3-[（4-（6-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（B4）
A1及び6-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB4を調製した。MS（ES） C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 （M+H）+。
【０１７６】
実施例5: 3-[（4-（3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B5）
A1及び3,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB5を調製した。MS（ES）C17H15F2N5O3S requires: 407、found: 408 （M+H）+。
【０１７７】
実施例6: 3-[（4-（4-クロロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（B6）
A1及び4-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB6を調製した。MS（ES）C17H15ClN5O3S requires: 405、found: 406 （M+H）+。
【０１７８】
実施例7: 3-[（4-（5-クロロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（B7） 
A1及び5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB7を調製した。MS（ES）C17H15ClN5O3S requires: 405、found: 406 （M+H）+。
【０１７９】
実施例8: 3-[（4-（2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B8）
A1及び2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB8を調製した。MS （ES） C18H16F3N5O3S requires: 439、found: 440 （M+H）+。
【０１８０】
実施例9: 3-[（4-（2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B9） 
A1及び2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB9を調製した。MS（ES）C18H16F3N5O3S requires: 439、found: 440 （M+H）+。
【０１８１】
実施例10: 3-[（4-（5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B10）
A1及び5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB10を調製した。MS（ES）C18H19N5O4S requires: 401、found: 402 （M+H）+。
【０１８２】
実施例11: 3-[（4-（5-ホルミル-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（B11）
A1及び5-ホルミル-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB11を調製した。MS（ES）C18H17N5O4S requires: 399、found: 400 （M+H）+。
【０１８３】
実施例12: 3-[（4-（2-エトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタン-スルホンアミド（B12）
A1及び2-エトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB12を調製した。MS（ES）C18H19N5O3S requires: 385、found: 386 （M+H）+。
【０１８４】
実施例13: 3-[（4-（2-ベンジルオキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタン-スルホンアミド（B13）
A1及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB13を調製した。MS （ES） C23H21N5O3S requires: 447、found: 448 （M+H）+。
【０１８５】
実施例14: 1-（3-｛[4-（2-フェノキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタン-スルホンアミド（B14）
A1及び2-フェノキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB14を調製した。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 4.17 （s、2H）、6.83 （m、2H）、6.91 （m、2H）、7.03 （m、4H）、7.29 （m、3H）、7.52 （m、2H）、7.93 （br、2H）、8.72 （s、1H）、10.31 （s、1H）。
【０１８６】
実施例15: 3-[（4-（1,3-ベンゾジオキソール-4-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド（B15）
A1及び（1,3-ベンゾジオキソール-4-イル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB15を調製した。MS（ES） C17H15N5O4S requires: 385、found: 386 （M+H）+。
【０１８７】
実施例16: 3-[（4-（2-（（4-ピリジニル）メトキシ）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B16）
A1及びA9を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB16を調製した。MS（ES） C22H20N6O3S requires: 448、found: 449 （M+H）+。
【０１８８】
実施例17: 3-[（4-（2-（4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド（B17）
A1及びA10を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB17を調製した。MS（ES） C25H32N6O5S requires: 528、found: 529 （M+H）+。
【０１８９】
実施例18: 3-[（4-（4-メトキシピリジン-3-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド（B18）
A1及び4-メトキシ-3-ピリジニル-ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB18を調製した。MS（ES） C16H16N6O3S requires: 372、found: 373 （M+H）+。
【０１９０】
実施例19: 3-[（4-（3-メトキシピリジン-4-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド（B19）
A1及び3-メトキシ-4-ピリジニル-ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB19を調製した。MS（ES）C16H16N6O3S requires: 372、found: 373 （M+H）+。
【０１９１】
実施例20: 3-[（4-（2-（（モルホリン-4-イル）メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B20）
A1及び（2-（（モルホリン-4-イル）メチル）フェニル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB20を調製した。MS（ES） C21H24N6O3S requires: 440、found: 441 （M+H）+。
【０１９２】
実施例21: 3-[（4-（2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B21）
A1及び（2-（（ピペリジン-1-イル）メチル）フェニル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB21を調製した。MS（ES） C22H26N6O2S requires: 438、found: 439 （M+H）+。
【０１９３】
実施例22: 3-[（4-（2-（シクロプロピルアミノ-メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-アミノ]-ベンゼンメタンスルホンアミド（B22）
A1及び（2-（シクロプロピルアミノ-メチル）フェニル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB22を調製した。MS（ES）C20H22N6O2S requires: 410、found: 411 （M+H）+。
【０１９４】
実施例23: 3-[（4-（6-アミノピリジン-3-イル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド（B23）
A1及び5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-アミンを使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB23を調製した。MS （ES） C20H22N6O2S requires: 357、found: 358 （M+H）+。
【０１９５】
実施例24: 3-[（4-（2-（メトキシメチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミド（B24）
A1（400 mg、1.33 mmol）及び（2-（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸（221 mg、1.33 mmol）; 収量: 6 mg、1.2%）を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB24を調製した。MS（ES）C18H19N5O3S requires: 385、found: 386 （M+H）+。
【０１９６】
実施例25: 3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンスルホンアミド（C1）
ジオキサン-水（50:1、0.1M）中のA2（1.0 eq）、2-メトキシフェニルボロン酸（1.5 eq）、及びK3PO4（2.0 eq）の混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pd（dppf）Cl2（0.1 eq）を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140℃まで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、残渣を逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物C1（45%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.86 （s、3H）、7.08 （t、J = 7.4 Hz、1H）、7.21 （d、J = 8.2 Hz、1H）、7.37 （s、2H）、7.55 （m、4H）、7.80 （m、1H）、8.28 （s、1H）、8.88 （s、1H）、10.70 （s、1H）。MS （ES） C16H15N5O3S requires: 357、found: 358 （M+H）+。
【０１９７】
実施例26: 2-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-エタン-スルホンアミド （D1）
ジオキサン-水 （50:1、0.1M）中のA5 （1.0 eq、65% purity）、2-メトキシフェニルボロン酸 （1.5 eq）、及びK3PO4（2.0 eq）の混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pd（dppf）Cl2 （0.1 eq）を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140℃まで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、溶出剤としてH2O （0.1%TFA）及びMeOH （0.1%TFA）を使用して、残渣を逆相RP-HPLC （カラム: C18）によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物 D1 6%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.02 （m、2H）、3.26 （m、2H）、3.90 （s、3H）、6.90 （br. s、2H）、7.04 （d、J = 7.5 Hz、1H）、7.12 （t、J = 7.5 Hz、1H）、7.22 （d、J = 8.2 Hz、1H）、7.32 （t、J = 7.9 Hz、1H）、7.58 （t、J = 7.9 Hz、1H）、7.68 （m、2H）、7.85 （br.s、1H）、8.86 （s、1H）、10.70 （s、1H）。MS （ES） C18H19N5O3S requires: 385、found: 386 （M+H）+。
【０１９８】
実施例27: 2-[3-（（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）-フェニル]エタンスルホンアミド（D2）
A5及び4-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、D1に関して説明される一般的な手順に従ってD2を調製した。MS（ES） C18H18FN5O3S requires: 403、found: 404 （M+H）+。
【０１９９】
実施例28: 3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンズアミド（E1）
A6及び2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってE1を調製した。H2O及びMeOHを溶出剤としてを使用した逆相RP-HPLC（カラム: C18）後、目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物E1（35%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.85 （s、3H） 6.91 （t、J = 7.3 Hz、1H）、6.95 （d、J = 8.3 Hz、1H）、7.07 （t、J = 7.3 Hz、1H）、7.19 （d、J =8.3 Hz、1H）、7.36 （m、1H）、7.42 （t、J = 8.3 Hz、1H）、7.55 （m、2H）、7.91 （br. s、1H）、8.19 （s、1H）、8.84 （s、1H）、10.61 （s、1H）。MS （ES） C17H15N5O2 requires: 321、found: 322 （M+H）+。
【０２００】
実施例29: 6-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-スルホンアミド（F1）
A8及び2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってF1 を調製した。MS （ES） C18H18N6O3S requires: 398、found: 399 （M+H）+。
【０２０１】
実施例30: rac-S-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-N-エトキシカルボニル-S-メチル-スルホキシミド（G1）
B1に関して説明される一般的な手順に従って、A7及び2-メトキシフェニルボロン酸から表題化合物G1を調製した。MS（ES）C20H21N5O3S requires: 427、found: 428 （M+H）+。
【０２０２】
実施例31: 4-（2-メトキシフェニル）-N-（3-ニトロフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン（H1）
A3及び2-メトキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってH1を調製した。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.84 （s、3H）、7.08 （d、J = 7.5 Hz、1H）、7.21 （d、J = 8.3 Hz、1H）、7.53 （t、J = 8.7 Hz、1H）、7.63 （t、J = 8.3 Hz、1H）、7.79 （br. s、1H）、7.90 （d、J = 7.5 Hz、1H）、8.24 （br.s、1H）、8.88 （s、1H）、8.91 （s、1H）、10.75 （s、1H）。MS（ES） C16H13N5O3 requires: 323、found: 324 （M+H）+。
【０２０３】
実施例32: 3-[（4-（2-（4-アミノブトキシ）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]-ベンゼン-メタンスルホンアミド（I1）
トリアジンB17（25 mg、0.047 mmol）を、TFA（2 ml）及びDCM（2 ml）の混合物中に溶解した。LC/MSで測定する場合、室温での1時間の撹拌後、脱保護を完了した。溶媒を減圧下で除去し、H2O（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物 I1を黄色固体として得た。MS（ES） C20H24N6O3S requires: 428、found: 429 （M+H）+。
【０２０４】
実施例33: N-（3-アミノフェニル）-4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン（J1）
MeOH（0.1M）中のH1（1.0 eq）及びPd/C（10% w/w）の混合物を、水素雰囲気（1 atm）で室温で16時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。未精製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（cHex/EtOAc = 100:0〜0:100）、目的の生成物J1を黄色固体として得た（18%）。MS（ES） C16H15N5O requires: 293、found: 294 （M+H）+。
【０２０５】
実施例34: N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-メタン-スルホンアミド（K1）
0℃のDCM（0.1 M）中のJ1（1.0 eq）と乾燥ピリジン（3.0 eq）との混合物に、メタンスルホニルクロリド（2.0 eq）を徐々に添加した。混合物を16時間撹拌し、MeOHの添加によってクエンチし、減圧下で濃縮した。H2O（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって、残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物K1（44%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 2.96 （s、3H）、3.83 （s、3H）、6.90 （d、J = 8.3 Hz、1H）、7.06 （t、J = 7.3 Hz、1H）、7.17 （d、J = 8.1 Hz、1H）、7.28 （t、J =8.1 Hz、1H）、7.51 （t、J = 8.3 Hz、1H）、7.63 （m、2H）、7.76 （br. s、1H）、8.80 （s、1H）、9.75 （s、1H）、10.50 （s、1H）。MS （ES） C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 （M+H）+。
【０２０６】
実施例35: N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-プロパン-スルホンアミド（L1）
J1及びプロパン-1-スルホニルクロリドを使用して、K1に関して説明される一般的な手順に従ってL1を調製した。MS（ES） C19H21N5O3S requires: 399、found: 400 （M+H）+。
【０２０７】
実施例36: N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-アセトアミド（M1）
J1及びアセチルクロリドを使用して、K1に関して説明される一般的な手順に従ってM1を調製した。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 2.02 （s、3H）、3.83 （s、3H）、7.06 （t、J = 7.8 Hz、1H）、7.18 （d、J = 8.9 Hz、1H）、7.24 （t、J =8.1 Hz、1H）、7.29 （m、1H）、7.52 （t、J = 7.8 Hz、1H）、7.91 （s、1H）、8.80 （s、1H）、9.92 （s、1H）、10.40 （s、1H）。MS （ES） C18H17N5O2 requires: 335、found: 336 （M+H）+。
【０２０８】
実施例37: N-[3-（（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]-N’-フェニル-尿素（N1）
乾燥DCM（0.01M）中のJ1（1.0 eq）、フェニルイソシアン酸（2.0 eq）、及びピリジン（3.0 eq）の混合物を、12時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、最少量のDMSOで溶解した。水を添加し、沈渣をろ過した。白色固体を水で洗浄し、真空中で乾燥し、目的の生成物N1を得た（62%）。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.83 （s、3H）、6.97 （t、J = 7.0 Hz、1H）、7.06 （t、J = 7.4 Hz、1H）、7.18 （d、J = 7.8 Hz、1H）、7.28 （m、4H）、7.46 （m、3H）、7.51 （m、2H）、7.80 （s、1H）、8.60 （m、2H）、8.80 （s、1H）、10.26 （s、1H）。MS （ES） C23H20N6O2 requires: 412、found: 413 （M+H）+。
【０２０９】
実施例38: 3-[（4-（2-メトキシ-5-（メチルアミノ-メチル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド（O1）
水素化ホウ素ナトリウム（1.5 eq）を、0℃のMeOH（0.1M）中のB11とメチルアミン溶液（MeOH、2M、2.0 eq.）との混合物に添加した。2時間後、さらに12時間室温で反応混合物を撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、有機層を連続的に飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。H2O（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、残渣を逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物O1を白色散剤として得た（3%）。MS（ES）C19H22N6O3S requires: 414、found: 415 （M+H）+。
【０２１０】
実施例39: 4-（2-メトキシフェニル）-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン（P1）
2-メトキシベンズアミド（1.0 eq）とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（1.4 eq）との混合物を、80℃まで1時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去した。未精製の生成物を1,4-ジオキサン（0.2M）中で溶解し、続いてフェニルグアニジン炭酸塩（0.43 eq）及びカリウムtert-ブトキシド（0.41 eq）を添加した。反応混合物を還流下及び窒素環境下で12時間撹拌した。溶媒の除去後、H2O（0.1%TFA）及びMeOH （0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物P1（20%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.87 （s、3H）、7.08 （t、J = 7.2 Hz、2H）、7.20 （d、J = 8.3 Hz、1H）、7.35 （t、J = 7.8 Hz、2H）、7.54 （t、J = 7.8 Hz、1H）、7.81 （m、3H）、8.81 （s、1H）、10.50 （s、1H）。MS （ES） C16H14N4O requires: 278、found: 279 （M+H）+。
【０２１１】
実施例40: tert-ブチル [4-（（3-（（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）-アミノ）フェニル）メチルスルホンアミド）ブチル]カルバメート（Q1）
ジオキサン / 水 50:1 （75 mL）中の未精製の中間体A12 （3.62 g、7.7 mmol）の溶液に、4-フルオロ-2-メトキシベンゼンボロン酸（1.96 g、11.5 mmol）とK3PO4（3.26 g、15.4 mmol）とを添加した。混合物に窒素気流を15分間流し、Pd（dppf）Cl2（0.63 g、0.77 mmol）を添加した。さらに15分間窒素気流を流した後、140°Cで混合物を撹拌し、RTまで冷却し、氷冷水中に注入した。それをEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4中で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CHCl3 / MeOH勾配 100:0〜90:10）後に表題化合物Q1を非結晶固体として得た（1.1 g、25%）。1H NMR （300MHz、CDCl3、300K） δ 1.10-1.23 （m、2H）、1.35 （s、9H）、1.40-1.48 （m、2H）、1.53 （s、1H）、2.90-3.11 （m、4H）、3.85 （s、3H）、4.20 （s、2H）、4.48 （bs、1H）、6.61-6.72 （m、2H）、6.92 （bs、1H）、7.10-7.21 （m、1H）、7.58 （s、1H）、7.70-7.97 （m、3H）、8.56 （bs、1H）。MS （ES） C26H33FN6O5S requires: 560、found: 561 （M+H）+、461 （M+H-COOC（CH3）3+。
【０２１２】
実施例41: N-（4-アミノブチル）-1-[3-（（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ）フェニル]メタンスルホンアミド（R1）
DCM（20 mL）中のQ1（1.10 g、1.96 mmol）溶液を、15分間TFA（2.24 g、19.6 mmol）を液滴で添加しながら、氷で冷却した。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAc中で残渣を溶解し、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4中で乾燥させ、真空中で濃縮した。表題化合物R1を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、1%トリエチルアミンを含む、CHCl3 / MeOH勾配 9:1〜5:1）による精製後に白色散剤として得た（66 mg、7%）。1H NMR （300MHz、MeOD、300K） δ 1.28-1.50 （m、2H）、1.50-1.68 （m、2H）、2.71-2.82 （m、2H）、2.82-2.97 （m、2H）、3.80 （s、3H）、4.21 （s、2H）、6.66-6.78 （m、1H）、6.81-6.92 （m、1H）、7.02-7.12 （m、1H）、7.20-7.36 （m、1H）、7.60-7.90 （m、3H）、8.58 （s、1H）。MS （ES） C21H25FN6O3S requires: 460、found: 461 （M+H）+。
【０２１３】
実施例42: 4-（2-メトキシフェニル）-N-（3-（メチルスルホニル）フェニル）-1,3,5-トリアジン-2-アミン（S1）
Q1に関して記載される手順に従って、未精製のA13（370 mg、1.3 mmol）及び2-メトキシベンゼンボロン酸（303 mg、2 mmol）からS1を調製した。表題化合物S1を、厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム / MeOH 9:1）によって精製し、54 mgのバッチを得て、逆相RP-HPLC（カラム: 0.1%TFAを含むC18; H2O / MeOH勾配）によってさらに精製した（収量: 1.8 mg、白色非結晶固体）。1H NMR （400MHz、CDCl3、300K） δ 3.08 （s、3H）、3.94 （s、3H）、7.04-7.11 （m、2H）、7.50 （dt、J = 7.4Hz、J = 1.8 Hz、1H）、7.56 （t、J = 8.0Hz、1H）、7.61 （bs、1H）、7.68 （bd、J = 7.8Hz、1H）、7.90-8.01 （bm、2H）、8.41 （s、1H）、8.89 （s、1H）。MS （ES） C17H16N4O3S requires: 356、found: 357 （M+H）+。
【０２１４】
実施例43: 4-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミド（T1）
Q1に関して記載される手順に従って、未精製のA14（390 mg、1.3 mmol）及び2-メトキシベンゼンボロン酸（303 mg、2 mmol）からT1を調製した。表題化合物T1を、厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム / MeOH 9:1）によって精製し、白色の非結晶固体として得た（収量: 20 mg （4%））。1H NMR （300MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.87 （bs、3H）、4.21 （s、2H）、6.82 （s、2H）、7.07 （t、J = 7Hz、1H）、7.13-7.25 （m、1H）、7.34 （d、J = 9Hz、2H）、7.47-7.59 （m、1H）、7.70-7.97 （bm、3H）、8.82 （s、1H）、10.38 （s、1H）。MS （ES） C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 （M+H）+。
【０２１５】
以下の実施例44〜53は、B1に記載の方法と本質的に同一の方法によって調製した。
実施例44: 1-[3-（｛4-[4-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル｝アミノ）-フェニル]メタンスルホンアミド（U1）  A1及び[4-フルオロ-2-（トリフルオロメチル）フェニル]ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU1を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 4.23 （s、2H）、6.85 （s、2H）、7.10 （m、1H）、7.34 （m、1H）、7.70 （m、3H）、7.81 （m、1H）、7.91 （m、1H）、8.85 （s、1H）、10.52 （s、1H）。
【０２１６】
実施例45: 1-[3-（｛4-[4-フルオロ-2-（プロパン-2-イルオキシ）フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル｝アミノ）-フェニル]メタンスルホンアミド（U2）
A1及び[4-フルオロ-2-（プロパン-2-イルオキシ）フェニル]ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU2を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 1.22 （d、6H）、4.19 （s、2H）、4.65 （m、1H）、6.83 （m、3H）、7.04 （m、2H）、7.29 （m、1H）、7.70 （br、3H）、8.76 （s、1H）、10.29 （s、1H）。
【０２１７】
実施例46: 1-（3-｛[4-（2-シアノ-4-フルオロフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）-メタンスルホンアミド（U3）
A1及び（2-シアノ-4-フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU3を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 4.25 （s、2H）、6.85 （s、2H）、7.10 （m、1H）、7.34 （m、1H）、7.73 （br、3H）、8.01 （m、1H）、8.40 （br、1H）、8.88 （s、1H）、10.54 （s、1H）。
【０２１８】
実施例47: N-[5-フルオロ-2-（4-｛[3-（スルファモイルメチル）フェニル]アミノ｝-1,3,5-トリアジン-2-イル）フェニル]アセトアミド（U4）
A1及び[2-（アセチルアミノ）-4-フルオロフェニル]ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU4を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 2.10 （br、3H）、4.26 （s、2H）、6.88 （s、2H）、7.05 （m、1H）、7.15 （m、1H）、7.39 （m、1H）、7.70 （br、2H）、8.39 （m、1H）、8.56 （m、1H）、8.88 （s、1H）、10.52 （s、1H）、12.40 （br、1H）。
【０２１９】
実施例48: 1-[3-（｛4-[2-（シクロプロピルメトキシ）-4-フルオロフェニル]-1,3,5-トリアジン-2-イル｝アミノ）フェニル]メタンスルホンアミド（U5）
A1及び2-[2-（シクロプロピルメトキシ）-4-フルオロフェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU5を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 0.29 （m、2H）、0.46 （m、2H）、1.15 （m、1H）、3.95 （m、2H）、4.22 （s、2H）、6.84 （m、3H）、7.06 （m、2H）、7.33 （m、1H）、7.74 （br、3H）、8.79 （s、1H）、10.31 （s、1H）。
【０２２０】
実施例49: 1-（3-｛[4-（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝-フェニル）メタンスルホンアミド（U6）
A1及び（3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU6を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.91 （br、3H）、4.24 （s、2H）、6.85 （s、2H）、7.07 （m、1H）、7.35 （m、2H）、7.73 （m、3H）、8.84 （s、1H）、10.39 （s、1H）。
【０２２１】
実施例50: 1-（3-｛[4-（4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝-フェニル）メタンスルホンアミド（U7）
A1及び（4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル）ボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってU7を調製した。
1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.87 （s、3H）、4.23 （s、2H）、6.84 （s、2H）、7.08 （m、1H）、7.36 （m、2H）、7.80 （br、3H）、8.80 （s、1H）、10.39 （s、1H）。
【０２２２】
実施例51: 4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-N-[6-（メチルスルホニル）ピリジン-3-イル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン（U8）
DIPEA（0.23 ml; 1.33 mmol）を、-40°CのTHF/iPrOH（1.30 ml; 1/1）中で、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン溶液に添加した。THF/iPrOH（0.7 ml; 1/1）中の5-アミノ-2-メチルスルフォニルピリジン（115 mg; 0.67 mmol; H.S. Forrest and J. Walker, J. Chem. Soc., 1948, 1939-1945に従って調製）の懸濁剤を添加した。反応混合物を-40°Cで3.5時間撹拌し、その後0°Cで3.5時間撹拌した。水浴の温度を30°C以下に維持しながら、ロトバップ（rotovap）を使用して溶媒を丁寧に除去し、未精製の4-クロロ-N-[6-（メチルスルホニル）ピリジン-3-イル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン（420 mg）を得て、さらなる精製なく使用した。
【０２２３】
ジオキサン/水（3 ml; 20/1）中の未精製の生成物、（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）ボロン酸（76 mg; 0.45 mmol）、及びK3PO4（127 mg; 0.60 mmol）の86 mgの混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。Pd（dppf）Cl2（123 mg; 0.15 mmol）を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を1時間140°Cで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O（0.1% HCOOH）及びアセトニトリルを溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製した。目的の画分を凍結乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。 1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.21 （s、3H）、3.91 （s、3H）、6.90 （m、1H）、7.11 （m、1H）、8.03 （m、2H）、8.57 （m、1H）、8.91 （s、1H）、9.17 （br、1H）、10.94 （s、1H）。
【０２２４】
実施例52: 1-（3-｛[4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）-メタンスルホンアミド塩酸塩（B2’）
1N水性水素クロリド溶液（2.35 ml）中で1-（3-｛[4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ｝フェニル）メタンスルホンアミド（914 mg; 2.35 mmol）を懸濁し、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、目的の生成物を得た（980 mg; 2.30 mmol）。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.90 （s、3H）、4.23 （s、2H）、6.91 （m、3H）、7.13 （m、2H）、7.37 （m、1H）、7.81 （m、3H）、8.82 （s、1H）、10.83 （s、1H）。
【０２２５】
実施例53: 3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（B1’）
ジオキサン/水（50/1、0.1M）中の3-[（4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホン-アミド（1.0 eq）、2-メトキシベンゼンボロン酸（1.5 eq）及びK3PO4（2.0 eq）との混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。Pd（dppf）Cl2（0.1 eq）を添加し、マイクロウェーブオーブン中で反応混合物を140℃まで1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H20（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、タイトルの化合物（B1’）（2%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、DMSO、300K） δ 3.87 （s、3H）、4.25 （s、2H）、6.87 （s、2H）、7.10 （m、2H）、7.21 （d、J = 8.4 Hz、1H）、7.37 （t、J = 8.0 Hz、1H）、7.55 （m、2H）、7.84 （br. s、1H）、8.82 （s、1H）、10.52 （s、1H）。MS （ES） C17H17N5O3S requires: 371、found: 372 （M+H）+。
【０２２６】
実施例54: 3-[（4-（2-ベンジルオキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンメタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（B13’）
実施例53に記載される、A1及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、B1に関して説明される一般的な手順に従ってB13’を調製した。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 4.22 （s、2H）、5.24 （s、2H）、6.85 （br. s、2H）、7.08 （m、2H）、7.19-7.34 （m、5H）、7.41-7.61 （m、3H）、7.69 （s、1H）、7.80 （m、2H）、8.86 （s、1H）、10.53 （s、1H）。MS （ES） C23H21N5O3S requires: 447、found: 448 （M+H）+。
【０２２７】
実施例55: 3-[（4-（2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（C1’）
ジオキサン-水（50:1、0.1M）中のA2（1.0 eq）、2-メトキシベンゼンボロン酸（1.5 eq）及びK3PO4（2.0 eq）の混合物を、15分間窒素気流下で脱気した。Pd（dppf）（0.1 eq）を添加し、反応混合物を140℃まで1時間マイクロウェーブオーブン中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H20（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、表題の化合物C1’（45%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.86 （s、3H）、7.08 （t、J = 7.4 Hz、1H）、7.21 （d、J = 8.2 Hz、1H）、7.37 （s、2H）、7.55 （m、4H）、7.80 （m、1H）、8.28 （s、1H）、8.88 （s、1H）、10.70 （s、1H）。MS （ES） C16H15N5O3S requires: 357、found: 358 （M+H）+。
【０２２８】
実施例56: 3-[（4-（4-フルオロ-2-メトキシフェニル）-1,3,5-トリアジン-2-イル）アミノ]ベンゼン-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（B2’’）
ジオキサン-水（50:1、0.1M）中のA2（1.0 eq）、4-フルオロ-2-メトキシベンゼンボロン酸（1.5 eq）及びK3PO4（2.0 eq）の混合物を、窒素気流下で15分間脱気した。Pd（dppf）（0.1 eq）を添加し、反応混合物を140℃まで1時間マイクロウェーブオーブン中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、H20（0.1%TFA）及びMeOH（0.1%TFA）を溶出剤として使用して、逆相RP-HPLC（カラム: C18）によって残渣を精製し、目的の画分を凍結乾燥し、表題の化合物B2’’（23%）を白色散剤として得た。1H NMR （400MHz、d6-DMSO、300K） δ 3.89 （s、3H）、4.24 （s、2H）、6.90 （m、3H）、7.11 （m、2H）、7.36 （t、J = 7.9Hz、1H）、7.72 （m、1H）、7.90 （m、2H）、8.81 （s、1H）、10.63 （s、1H）。MS （ES） C17H16FN5O3S requires: 389、found: 390 （M+H）+。
【０２２９】
材料と方法:１．CDKへの結合親和性の測定
このプロトコールは、LanthaScreen Euキナーゼ結合アッセイがどのように行われ、一般式（I）の化合物とCDK/サイクリンとの複合体の解離定数（Kd）が測定されるかを記載する。本アッセイの原理は、キナーゼの活性部位に結合するAlexa Fluor 647標識トレーサーの結合と置換に基づく。トレーサーのキナーゼへの結合は、Eu標識抗体を使用して検出される。キナーゼへのトレーサーと抗体との同時結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合に関して競合し、FRETの減少を生じる。
【０２３０】
表2: 試薬、ストック濃度及び最終アッセイ濃度
【０２３１】
【表２】
0005921525.tif 000044
【０２３２】
表1に要約される一般式（I）の化合物を、10 mM DMSOのストック溶液から総容積15 μLのDMSO中で1:10 に希釈した。続いて、希釈前（predilution）の斯かる化合物をDMSO 中で1:3に8工程に渡って連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液をキナーゼバッファー（HEPES: 20 mM、pH: 8.0; MgCl2: 10 mM; DTT: 1 mM; Brij-35: 0.01%）中で1:33.33に希釈し、完全に混合し、沈降させた。各試料に関して、希釈化合物の5 μLを、5 μLのトレーサー希釈標準溶液（working solution）（例えば、CDK2/サイクリンAに関するキナーゼバッファー中の60 nM トレーサー236）及び5 μLのCDK/サイクリン/抗GST-AB-希釈標準溶液（例えば、キナーゼバッファー中の抗GST-ABの15 nM CDK2/サイクリンA、1:250希釈）と少容量の384ウェルプレート（Corning Incorporated, Corning, NY, USA; 注文番号3673）のウェル中で混合した。トレーサー濃度をCDK/サイクリンに関するその解離定数（Kd）まで調整した。それは、CDK2/サイクリン A、CDK7/サイクリン H及びCDK9/サイクリン T1については30 nMであり、CDK8/サイクリン Cについては20 nM、CDK9 / サイクリン Kについては35 nMであった。負の対照に関して、各ウェル中、5 μLのDMSO希釈標準溶液（キナーゼバッファーに希釈した3% DMSO）を、5 μL抗GST-AB希釈標準溶液（例えば、CDK2/サイクリン Aについて、キナーゼバッファー中で抗GST-ABの1:250希釈）及び5 μLトレーサー希釈標準溶液（例えば、CDK2/サイクリン Aについて、キナーゼバッファー中に60 nMトレーサー236）と混合した。正の対照に関して、各ウェル中で5 μLのDMSO希釈標準溶液（キナーゼバッファーに希釈した3% DMSO）を、5 μLのCDK/サイクリン/抗GST-AB-希釈標準溶液: （例えば、15 nM CDK2/サイクリン A、キナーゼバッファー中での抗GST-ABの1:250 希釈）及び5 μLトレーサー希釈標準溶液（例えば、CDK2/サイクリン Aに関して、キナーゼバッファー中に60 nMトレーサー236）と混合した。正及び負の対照を、少なくとも8個の異なる試料ウェルから算出した。384ウェルプレートを、Teleshakerプレートミキサー（Beckman Coulter, Brea, CA, USA）中で2000 rpmで40秒間混合し、1時間室温でインキュベートし、その後判定した。FRETシグナルを、Envision分光光度計（Perkin Elmer, Waltham, MA, USA）で50 μs遅延及び300 μs積分時間で（キナーゼトレーサー及びLanthaScreen Eu-AB、それぞれに関して）340 nm 励起、665 nm及び615 nm発光で測定した。ソフトェアQuattro Workflow（Quattro GmbH, Munich, Germany）で、S字形用量反応曲線からKd 値を測定した。表4に結果を示す。
【０２３３】
２．CDKに対する最大半量の抑制濃度の測定
このプロトコールは、Lance Ultra KinaSelectアッセイがどのように行われ、一般式（I）の化合物とCDK/サイクリンとの複合体の最大半量の抑制濃度（IC50）が測定されるかを記載する。本酵素アッセイの原理は、ULight-ペプチド基質のリン酸化に基づく。それは、特異的なEU標識抗ホスホペプチド抗体を使用することによって検出される。Eu標識抗ホスホペプチド抗体のリン酸化ULight標識ペプチドへの結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、ULight-MBP基質のリン酸化を防止し、FRETの減少を生じる。
【０２３４】
表3: 試薬、ストック濃度及び最終アッセイ濃度
【０２３５】
【表３】
0005921525.tif 000045
【０２３６】
表5に要約される一般式（I）の化合物は、10 mM DMSOストック溶液から、総容積15 μLのDMSO中で1:10に希釈した。続いて、この希釈前化合物を、DMSO中で8工程で1:3に連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液を、酵素バッファー（HEPES: 50 mM、pH: 7.5; MgCl2:10 mM; EGTA: 1 mM; DTT: 2mM; Tween-20: 0.01%）に1:20に希釈し、完全に混合し沈降させた。各試料について、2 μLの希釈化合物を、少容量384ウェルプレート（Corning Incorporated, Corning, NY, USA; 注文番号 3673）のウェル中で、6 μLのCDK/サイクリン/基質溶液及び2 μLのATP溶液と混合した。CDK/サイクリンを、適切な濃度（表3を参照されたい）に希釈し、ATP濃度をCDK/サイクリンについてIC50濃度に調整した。これは、CDK2/サイクリンAについて3 μM、CDK1/サイクリン B1について20 μM、CDK7/サイクリン H及びCDK9/サイクリン T1について25 μM、CDK6/サイクリン D3について55 μM、CDK4/サイクリン D1について90 μM、そしてCDK9/サイクリン Kについて125 μMであった。負の対照について、各ウェルにおいて、2 μLのDMSO溶液（1% 最終DMSOアッセイ濃度）を、6 μL基質溶液（50 nM ULight MBP最終アッセイ濃度）及び2 μLのATP溶液（適切な最終濃度、表3を参照されたい）と混合した。正の対照に関して、各ウェルにおいて、2 μLのDMSO溶液（1% 最終DMSOアッセイ濃度）を、6 μLのCDK/サイクリン/基質（適切な最終濃度、表3を参照されたい）及び2 μLのトレーサーATP溶液（適切な最終濃度、表3を参照されたい）と混合した。正及び負の対照を、少なくとも8個の異なる試料ウェルから算出した。384ウェルプレートを、Teleshakerプレートミキサー（Beckman Coulter, Brea, CA, USA）中で、2000 rpmで40秒間混合し、1時間室温でインキュベートした。判定前に、10 μLの検出バッファー（Lance検出バッファー1X; EDTA: 20nM; Eu-抗P-MBP: 表3を参照されたい）を添加した。FRETシグナルを、（キナーゼトレーサー及びLanthaScreen Eu-AB、それぞれに関して）340 nm 励起、665 nm及び615 nm発光で、Envision 分光光度計（Perkin Elmer, Waltham, MA, USA）で50 μs遅延及び300 μs積分時間で測定した。ソフトェアQuattro Workflow（Quattro GmbH, Munich, Germany）でS字形用量反応曲線からIC50 値を測定した。表5に結果を示す。
【０２３７】
３．細胞アッセイ
3.1  RNAポリメラーゼ II Ser2 細胞リン酸化アッセイ:
10%ウシ胎仔血清（PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria）を追加したMc Coyの細胞培地 + グルタミン（PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany）中でHCT-116 細胞（DSMZ, Braunschweig, Germany）を維持し、37°C、5% CO2で成長させた。細胞リン酸化アッセイに関して、24-ウェルプレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany; catalog # 662160）中で2x105 細胞/ウェル/1mlで細胞を播種した。表6に要約される一般式（I）の化合物を、DMSOの総容積15 μL中で10 mM のDMSOストック溶液から1:10に希釈した。37°C/5% CO2でのオーバーナイトでのインキュベーション後、DMSOに希釈した1.5 μLの化合物を各試料ウェルに添加した。培地に細胞及び0.15 % DMSOを含むウェルを正の対照として使用し、培地に細胞及び0.15 % DMSOを含まないウェルを、負の対照として使用した。細胞を化合物で、72時間37°C/5% CO2でインキュベートした。溶解前に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。RNAポリメラーゼ II Ser2のリン酸化及び規準化のためのチューブリンレベルを、その後マルチアレイ（Multi-Array）技術（Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA）、抗体結合電気化学発光検出とパターン化アレイとの組み合わせを使用して分析した。製造者の説明に従い、全溶液はMeso Scale Discoveryから購入した。簡潔に述べると、CLB1 溶解バッファー（Zeptosens, Witterswil, Switzerland; 60 μL per ウェル）中で30分のインキュベーションで細胞を溶解し、上清を遠心分離によって除去した。RNAポリメラーゼ II Ser2-リン酸化の分析のために、溶解物をホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を追加したMeso Scale 溶解バッファーで1:50に希釈し、MSD Multi-Array 96-Well Plate Sector（登録商標）Imager高結合プレート（Meso Scale Discovery; catalog # L15XB-3/L11XB-3）のウェル中に25 μLの各試料をピペットで取り、2時間室温でインキュベートした。3% w/v Meso Scale ブロッカー Aを追加した150μLのMeso Scale トリス洗浄バッファーを各ウェルに添加し、続いて、プレートをシールし、勢いよく振盪させながら1時間インキュベートした。プレートを1x トリス洗浄バッファー（蒸留水で1:10に希釈の10x Meso Scale Washバッファー）で洗浄し、25 μLの抗体溶液を添加し（1% w/v Meso Scale ブロッカー Aを追加したMeso Scaleトリス洗浄バッファーで1:100希釈の、Helmholtz Zentrum Munich, Germany由来のCTD7 3E10抗体）、プレートを３回、1xトリス洗浄バッファー中で洗浄した。25 μLのMSD（登録商標）SULFO-TAG（登録商標）ヤギ-抗-ラット-抗体（Meso Scale Discovery, catalog # R32AH-1, 1% （w/v）ブロッカーAを加えたトリス洗浄バッファーで1:125希釈）を各ウェルに添加し、プレートをシールし、勢いよく振盪しながら1時間室温でインキュベートした。最終的に、プレートをトリス洗浄バッファーで３回洗浄し、150 μl 2xリードバッファー（Meso Scale Discovery）を各ウェルに添加し、プレートをMeso Scale Discovery由来のSector Imager中で即座に分析した。チューブリンタンパク質レベルの測定のために、RNA ポリメラーゼ II Ser2-リン酸化に関するプロトコールで、抗チューブリン抗体（rabbit; BIODESIGN International, catalog # T59840R,1:100希釈）及びMSD（登録商標）SULFO-TAG（登録商標）ヤギ-抗-ラット-抗体（Meso Scale Discovery、catalog # R32AH-1, 1:125希釈）を用いて試料を分析した。RNAポリメラーゼ II Ser2 リン酸化を、チューブリンタンパク質レベルで規準化し、EC50 値をソフトェアXLFit（IDBS, Guildford, UK）で6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから２通り算出した。表6に結果を示す。
【０２３８】
3.2  NF-カッパB レポーターアッセイ
10% ウシ胎仔血清（PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria）を追加した、RPMI 細胞培地 + グルタミン（PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany）中で、細胞を維持し、37°C、5% CO2で成長させた。50% コンフルエンスまで成長させたHEK293 細胞を、Amaxa（登録商標）細胞株Nucleofector（登録商標）Kit V（Lonza, Basel, Switzerland, catalog # VCA-1003）でトランスフェクトした。HEK293細胞のトランスフェクションに関する製造者の最適化プロトコールに従って、トランスフェクションを行った。簡潔に述べると、2x105 細胞を、5 μgの高精製プラスミドDNAでトランスフェクトした。細胞をNF-カッパ Bレポータープラスミド（pNFkBluc）、対照のためのpTALluc、又はトランスフェクション対照用pMAXGFPでトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を500 μLのRPMI1640細胞培地に取り出し、1時間37°Cでインキュベートし、フェノールレッドを含まない4.5 ml のDMEMを、各トランスフェクションに添加した。トランスフェクトした細胞を、96ウェルプレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany, catalog # 655098）中の各ウェルに100 μLの細胞懸濁剤と共に播種し、48時間インキュベートした。各ウェルに、2x 10 mM DMSOストックから希釈の濃縮化合物の100 μLのDMEMを、又は対照ウェル用の0.4% DMSOの100 μL DMEMを添加した。表6に要約される一般式（I）の化合物をこのアッセイにおいて使用した。細胞を20ng/ml TNFアルファで刺激し、5時間37°C/5% CO2でプレートをインキュベートした。細胞培養上清を除去し、各ウェルに100 μlの培地を残し、その後100 μlのBright Gloルシフェラーゼアッセイ試薬（Promega, Madison, WI, USA, catalog # E2620）を添加し、暗室で5分間振盪した。ビクター光スペクトロメータ（Perkin Elmer, Waltham, MA, USA）で発光を測定した。EC50 値を、ソフトェアExcel Fit（IDBS, Guildford, UK）で、少なくとも10個の濃度を含む2倍希釈シリーズから２通り算出した。表6に結果を示す。
【０２３９】
3.3  TNFアルファ放出アッセイ
フレッシュに単離した末梢血単核球（PBMCs）を、ウェルあたり、10% ウシ胎仔血清 （PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria）を追加した100 μl 細胞培地 （DMEM 細胞培地 + グルタミン from PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany）に200,000細胞で、96-ウェル細胞培養プレートに播種し、37°C、5% CO2でオーバーナイトでインキュベートした。各ウェルに、2x 10 mM DMSOストックから希釈した濃縮試験化合物を含む100 μLの細胞培地、又は対照ウェル用の0.4% DMSOを含む100 μL DMEMを添加した。本アッセイにおいて、表6に要約される一般式（I）の化合物を使用した。37°C、5% CO2での１時間のインキュベーション後、細胞を1μg/mL LPS （Lipopolysaccharides, Sigma, catalog # L4391-1MG; 1mg/ml ストック 溶液）で刺激する、又は負の対照に関しては未処理のままとし、37°C/5% CO2で6時間プレートをインキュベートした。細胞培養プレートを、2000 rpmで5分間遠心分離し、フレッシュな96-ウェルポリプロピレンプレートに上清を移動した。25μLの上清を、ヒトTNFアルファ-組織培養キットの96-ウェル-プレート（Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland, USA）中に移動し、TNFアルファレベルの分析に関する製造者の説明に従った。Mesoscale Sector Imager中で化学発光を測定し、EC50 値をソフトェアExcel Fit （IDBS, Guildford, UK）で、少なくとも6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから２通り算出した。表6に結果を示す。
【０２４０】
3.4  細胞生存率アッセイ
HeLa-又はMDAMB468-細胞、又はMATU_ADR、H460、DU145、CACO-2又はB16F10細胞を、10%ウシ胎仔血清「ゴールド」（PAA Laboratories GmbH, Pasching, Austria; 注文番号 A15-151）を追加したRPMI 1640又はMcCoyの5A細胞培地 + グルタミン（PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Germany; 注文番号 P04-22100; P04-05500）で維持し、37°C、5% CO2で成長させた。細胞生存率アッセイに関して、384ウェルプレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany; 注文番号 781080）の25 μLのウェルあたり、400（Hela細胞、DSMZ Braunschweig 注文番号 ACC57）又は800（MDAMB468 細胞、ATCC注文番号HTB-132）の細胞密度で播種した。37°C/5% CO2でのオーバーナイトでのインキュベーション後、25nL又は75nLの化合物を、BIOMEK FXP Laboratory Automation Workstation（Beckman Coulter、USA）を使用して各試料ウェルに添加した。細胞及び0.1 %又は0.3%のDMSOを培地に含むウェルを正の対照として使用し、細胞及び10μM スタウロスポリンを培地に含むウェルを負の対照として使用した。細胞を、37°C/5% CO2で72時間化合物とインキュベートした。細胞生存率の測定に関して、細胞培地で1:2に希釈した、25 μLのCell Titer Glo試薬（Promega, Madison, USA; 注文番号 G7573）を、各ウェルに添加した。384ウェル-プレートを、オービタルマイクロプレートシェーカーに2分間置き、さらに10分間室温でインキュベートし、発光シグナルを安定化させた。Envisionプレートリーダー（Perkin Elmer, USA）で発光を測定した。EC50 値をソフトェアExcel Fit （IDBS, Guildford, UK）で、少なくとも8個の濃度を含む3倍希釈シリーズから２通り算出した。表6及び7に結果を示す。
【０２４１】
3.5.  CDK2/CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2/CycE-阻害活性を、以下の段落に記載するように、CDK2/CycE TR-FRETアッセイを使用して定量化した。
【０２４２】
昆虫細胞（Sf-9）に発現され且つグルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製された、グルタチオンS-転移酵素（GST）とヒトCDK2の組換え融合タンパク質、及びGSTとヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg, Germany）から購入した。例えば、JERINI Peptide Technologies社（Berlin, Germany）から購入できる、ビオチン化ペプチドビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG（アミド形態のC末端）を、キナーゼ反応のための基質として使用した。
【０２４３】
アッセイに関して、DMSO中の試験化合物の50 nlの100倍濃縮溶液をピペットで黒色の低容量384-ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）のウェル中に採取し、水性アッセイバッファー[50 mMトリス/HCl pH 8.0] 中のCDK2/CycEの2 μlの溶液、10 mM MgCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.01% （v/v） Nonidet-P40 （Sigma）を添加した。混合物を22°Cで15分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素へ予め結合させた。続いて、アデノシン三リン酸（ATP、16.7 μM、5 μlのアッセイのアッセイ量に対して最終濃度10 μMを生じる）及び基質（1.25 μM、5 μl アッセイのアッセイ量に対して0.75 μMの最終濃度を生じる）の溶液の3 μlの、アッセイバッファー中への添加によってキナーゼ反応を惹起した。得られた混合物を、22°Cで25分間インキュベートした。酵素ロットの活性によってCDK2/CycEの濃度を調整し、アッセイの線形範囲における測定のために適切に選択した。典型的な濃度は、130 ng/mlの範囲であった。BD Pharmingen [# 558389]由来のTR-FRET検出試薬（0.2 μM ストレプトアビジン-XL 及び1 nM 抗RB（pSer807/pSer811）抗体溶液の5 μl、及び水性EDTA-溶液（100 mM EDTA、100 mM HEPES/NaOH中に0.2 %（w/v）ウシ血清アルブミン、pH 7.0）中の1.2 nMのLANCE EU-W1024標識抗マウスIgG 抗体 [Perkin-Elmer, 製品番号AD0077]）の添加によって、反応を停止した。
【０２４４】
得られた混合物を22°Cで１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体が形成された。続いて、リン酸化基質の量を、Euキレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギーの移動を測定することによって評価した。よって、高時間分解蛍光測定（high time-resolved fluorometry）（HTRF）リーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）又はViewlux （Perkin-Elmer）において、350 nmでの励起後の620 nm及び665 nmでの蛍光発光を測定した。665 nmと622 nmにおける発光の比を、リン酸化基質の量に関する尺度として取った。データを規準化した、すなわち、阻害剤を使用しない酵素反応は0%の抑制に相当し、酵素非存在における他の全てのアッセイ成分が存在する場合は100%抑制に相当する。IC50 値を、社内ソフトウェアを使用して4パラメータフィットによって算出した。
【０２４５】
3.6.  CDK9/CycT1キナーゼアッセイ
以下の段落で説明するように、CDK9/CycT1 TR-FRETアッセイを使用して、本発明の化合物のCDK9/CycT1-阻害活性を定量化した。
【０２４６】
昆虫細胞で発現され、Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィーによって精製された組換えの全長HisタグヒトCDK9及びCycT1を、Invitrogen （catalogue number PV4131）から購入した。例えば、JERINI Peptide Technologies社（Berlin, Germany）から購入可能であるビオチン化ペプチドビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG（アミド形態のC末端）を、キナーゼ反応の基質として使用した。
【０２４７】
アッセイのために、DMSO中の試験化合物の100倍濃縮溶液の50 nlをピペットで黒色の低容量の384-ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）のウェル中に取り、水性アッセイバッファー[50 mM トリス/HCl pH 8.0] 中のCDK9/CycT1の2 μlの溶液、10 mM MgCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.01% （v/v）Nonidet-P40 （Sigma）]を添加した。混合物を22°Cで15分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。続いて、キナーゼ反応を、アデノシン三リン酸（ATP、16.7 μM、5 μl アッセイのアッセイ容積に対して最終濃度10 μMを生じる）及び基質（1.25 μM、5 μlのアッセイのアッセイ容積に対して最終濃度0.75 μMを生じる）の溶液の3 μlのアッセイバッファーにおける添加によって開始した。得られた混合物を、22°Cで反応時間25分間インキュベートした。酵素ロットの活性に応じてCDK9/CycT1の濃度を調整し、測定のためにアッセイの線形範囲で適切に選択した。典型的な濃度は、1 μg/mlの範囲であった。BD Pharmingen [# 558389] 由来のTR-FRET検出試薬（0.2 μMストレプトアビジン-XL及び1 nM抗RB（pSer807/pSer811）抗体、及び水性EDTA溶液（100 mM EDTA、100 mM HEPES/NaOH中の0.2 % （w/v）ウシ血清アルブミン、pH 7.0）中の1.2 nM LANCE EU-W1024標識抗マウスIgG 抗体 [Perkin-Elmer、製品番号AD0077]）の溶液の5 μlの添加によって、反応を停止させた。
【０２４８】
得られた混合物を22°Cで１時間インキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間に複合体が形成された。続いて、リン酸化基質の量を、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギー移動の測定によって評価した。よって、350 nmでの励起後の620 nm及び665 nmでの蛍光発光を、HTRFリーダーで、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）又はViewlux（Perkin-Elmer）で測定した。665 nmにおける発光と622 nmにおける発光の比を、リン酸化基質の量の指標として取った。データを規準化した、すなわち、阻害剤を含まない酵素反応は0%抑制に相当し、酵素なしに他のアッセイ成分全てを含む反応は100%抑制に相当する。社内ソフトウェアを使用して、4-パラメータフィットによって、IC50 値を算出した。
【０２４９】
４．生物アッセイ: 増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177; DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺細胞腫細胞、ATCC HTB-81; HeLa-MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH、Berlin; HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH、Berlin; HeLaヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2; Caco-2 ヒト結腸直腸癌、ATCC HTB-37; B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475）を、5,000細胞/ウェル（DU145、HeLa-MaTu-ADR）、3,000 細胞/ウェル（NCI-H460、HeLa-MaTu, HeLa）を、96-ウェルのマイクロタイタープレートの10% ウシ胎仔血清を追加したそれぞれの成長培地の200 μL中に、1,500 細胞/ウェル（Caco-2）、又は1,000 細胞/ウェル（B16F10）の密度で蒔いた。24時間後、１つのプレート（零点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットで染色し（以下を参照されたい）、他のプレート培地はフレッシュな培地（200 μl）で取り換え、様々な濃度（0 μM及び0.001〜10 μMの範囲; 溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった）で試験物質を添加した。試験物質の存在下で4日間細胞をインキュベートした。クリスタルバイオレットでの細胞の染色によって細胞増殖を測定した。11%グルタルアルデヒド溶液の20 μl/測定点の添加によって、室温で15分間細胞を固定した。固定細胞の水での３回の洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥した。0.1% クリスタルバイオレット溶液（pH 3.0）の100 μl/測定点の添加によって、細胞を染色した。染色細胞の水での３回の洗浄サイクル後、室温でプレートを乾燥した。10% 酢酸溶液の100 μl/測定点の添加によって、色素を溶解した。595 nmの波長での測光によって吸光度を測定した。零点プレートの吸光値（0%と同等）及び未処理（0 μm）細胞の吸光度（100%と同等）に対する測定値の規準化によって、細胞数のパーセント変化を算出した。社内のソフトウェアを使用して、4 パラメータフィットによってIC50 値を測定した。
【０２５０】
結果:
１．CDKへの結合親和性の測定
CDK9、CDK8、CDK7、及びCDK2、それぞれへの結合に関する本発明の化合物の解離定数Kdは、表4に要約する。多数の異なるCDKに関する式（I）の特定の化合物の結合定数の比較は、化合物のCKD9への結合が、常に他のCDKへの結合より強いことを示す。よって、式（I）の化合物は、特異的にCKD9と、少なくとも選択的にCDK9と結合する又は相互作用する。
【０２５１】
【表４−１】
0005921525.tif 000046
【表４−２】
0005921525.tif 000047
【表４−３】
0005921525.tif 000048
【０２５２】
２．酵素アッセイにおけるCDKに対する最大半量の抑制濃度の測定
本発明の化合物の阻害活性を、CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、及びCDK7のそれぞれの抑制に関する最大半量の阻害定数（IC50）値として表5に示す。
【０２５３】
【表５】
0005921525.tif 000049
【０２５４】
【表６】
0005921525.tif 000050
【０２５５】
参考例Ref1〜Ref5のソース:
Ref1:  国際公開第2008129080号A1のページ45の実施例85
Ref2:  国際公開第2008129080号A1のページ38の実施例49
Ref3:  国際公開第2003/037346号A1のページ32の実施例33
Ref4:  国際公開第2008129080号A1のページ32の実施例20
Ref5:  米国特許出願第20040116388号のページ32の実施例152
【０２５６】
３．細胞アッセイ
本発明の化合物の細胞活性を、PBMC中のLPS誘発TNFアルファ放出、NF-カッパBレポーター遺伝子活性、細胞CDK9活性（RNAポリメラーゼ II Ser2リン酸化）、及びHela-又はMDAMB468-細胞における細胞生存率のそれぞれに関して最大半量の阻害定数（IC50）値として表6に示す。本発明の化合物の細胞活性を、MaTu/ADR、H460、DU145、CACO-2又はB16F10細胞における細胞生存率の最大半量の阻害定数（IC50）値として表7に示す。
【０２５７】
【表７−１】
0005921525.tif 000051
【表７−２】
0005921525.tif 000052
【０２５８】
【表８】
0005921525.tif 000053