(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩａ：
【化１】
0005993875.tif 000115
（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜4アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素またはハロである）
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
0005993875.tif 000116
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上で与えられている通りである）
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物を含む溶媒に添加して、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで
（ｂ）式ＩＩの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式ＩＩａの前記立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと、を含み、
式ＩＩの化合物が、式Ｉ：
【化３】
0005993875.tif 000117
（式中、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜4アルキルであり、
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩に、酸および亜鉛を添加するステップを含む方法によって製造され、
式Ｉの化合物が、
（ｉ）式Ａ：
【化４】
0005993875.tif 000118
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上で与えられている通りである）
のオキシム、
（ｉｉ）ヒドロキノン、および
（ｉｉｉ）炭化水素溶媒を含む混合物を、９０℃から１６０℃までの温度に加熱し、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む方法によって製造される、方法。
【請求項２】
前記立体化学的に純粋な化合物またはその塩が、前記化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超、および前記化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記結晶化するステップが、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の前記混合物を冷却することにより行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、２種以上の溶媒の混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記混合物が、トルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、またはアルコール−水混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記キラルなカルボン酸化合物が、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジトルイル酒石酸、およびＬ−ジトルイル酒石酸からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記加熱が、１１０℃から１４０℃までの温度への加熱である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１１年１月２１日出願の米国仮特許出願第６１／４３４，８４９号の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βサイト切断酵素の阻害剤として有用な化合物の調製に有用である化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、ニューロンの変性および喪失ならびに老人斑の形成および神経原線維変性を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤を使用する対症療法でのみ治療され、疾患の進行を阻害する根本的治療法は未だに開発されていない。アルツハイマー病の根本的治療法を創出するために病態の発症の原因を制御するための方法を開発することが必要である。
【０００４】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の分解生成物としてのＡβタンパク質は、ニューロンの変性および喪失ならびに認知症の症状の発症に関与していると考えられている（例えば、Ｋｌｅｉｎら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ２００３年、９月２日；１００巻（１８号）、１０４１７〜１０４２２ページ；Ｎｉｔｓｃｈら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎｅｕｒｏｎ、２００３年、５月２２日；３８巻、５４７〜５５４ページを参照）。
【０００５】
Ａβタンパク質は、主成分として、４０個のアミノ酸からなるＡβ４０およびＣ末端に２個のアミノ酸が付加したＡβ４２を有する。Ａβ４０およびＡβ４２は、高い凝集性を有し、老人斑の主成分であることが知られている（例えば、Ｊａｒｒｅｔｔら、Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、３２巻（１８号）、４６９３〜４６９７ページ；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８４年、５月１６日、１２０巻（３号）、８８５〜８９０ページ；Ｍａｓｔｅｒｓら、Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、１９８５年、６月、８２巻（１２号）、４２４５〜４２４９ページを参照）。さらに、Ａβ４０およびＡβ４２は、家族性アルツハイマー病で観察されるＡＰＰ遺伝子およびプレセニリン遺伝子における突然変異により増加することが知られている（例えば、Ｇｏｕｒａｓら、Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２０００年、１月、１５６巻（１号）、１５〜２０ページ；Ｓｃｈｅｕｎｅｒら、Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９６年、８月、２巻（８号）、８６４〜８７０ページ；Ｆｏｒｍａｎら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、１２月１９日、２７２巻（５１号）、３２２４７〜３２２５３ページを参照）。したがって、Ａβ４０およびＡβ４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病のための進行阻害剤または予防剤となることが期待される。
【０００６】
Ａβは、ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）により、続いて、ガンマセクレターゼによりＡＰＰを切断することにより産生される。この理由のため、Ａβ産生を阻害するためにガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤を創出することが試みられてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ベータセクレターゼとしても知られているアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）βサイト切断酵素、すなわちＢＡＣＥ１の阻害剤の調製に有用である化合物および方法に関する。ＢＡＣＥ１阻害剤化合物およびそれらを製造する方法は、例えば、ＷＯ２００９／０９１０１６に記載されており、その内容は、参照することにより全として本明細書の一部をなすものとする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において、式Ｉ：
【化１】
0005993875.tif 000002
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【０００９】
一部の実施形態において、式Ｉは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【００１０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００１１】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００１２】
上で定義されているような式Ｉの化合物を製造する方法も提供される。一部の実施形態において、方法は、
（ｉ）式Ａ：
【化２】
0005993875.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉについて上で与えられている通りである）のオキシム、
（ｉｉ）ヒドロキノン、および
（ｉｉｉ）炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）を含む混合物を、
９０、９５、１００、１０５、または１１０℃から１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、または１６０℃まで（例えば、９０℃から１６０℃まで、または１１０℃から１４０℃まで、または１００℃から１２０℃まで、または１２０℃から１４０℃まで）の温度に加熱し、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
【００１３】
一部の実施形態において、前記方法は、
（ｉ）式Ｂ：
【化３】
0005993875.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
の化合物、
（ｉｉ）酢酸塩、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルアミンまたはその塩、および
（ｉｖ）炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）
を含む混合物を、９０、９５、１００、１０５、または１１０℃から１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、または１６０℃まで（例えば、９０℃から１６０℃まで、または１１０℃から１４０℃まで、または１００℃から１２０℃まで、または１２０℃から１４０℃まで）の温度に加熱して、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
【００１４】
さらに、式ＩＩ：
【化４】
0005993875.tif 000005
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【００１５】
一部の実施形態において、式ＩＩは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【００１６】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００１７】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００１８】
式ＩＩ：
【化５】
0005993875.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）式Ｂ：
【化６】
0005993875.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩについて上で与えられている通りである）
のケトン、
（ｉｉ）ヒドロキシルアミンまたはその塩、
（ｉｉｉ）塩基（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリエチルアミンもしくはジエチルイソプロピルアミンなどの三級アミン塩基、ピリジン、またはそれらの塩）、および
（ｉｖ）水およびアルコール（例えば、Ｃ３〜８アルコール）から選択される溶媒
を含む混合物を、少なくとも９０℃または１００℃まで（例えば、還流によるなどの沸騰まで）加熱して、加熱混合物を生成するステップと、
（ｂ）６０℃、５０℃または４５℃以下の温度に加熱混合物を冷却するステップと、次いで
（ｃ）混合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル溶媒）、酸（例えば、酢酸などのカルボン酸、または塩酸もしくは硫酸などの鉱酸）、および亜鉛（例えば、亜鉛粉または亜鉛末）を添加して、式ＩＩの化合物を製造するステップであって、前記混合物が、前記添加中に６０℃、５０℃または４５℃以下（例えば、２５℃、３０℃または３５℃と、４５℃、５０℃または６０℃の間）に維持されるステップと
を含む方法も提供される。
【００１９】
一部の実施形態において、加熱は、少なくとも３０時間にわたって行われる。
【００２０】
式ＩＩａ：
【化７】
0005993875.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩについて上で与えられている通りである）
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化８】
0005993875.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物（例えば、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジトルイル酒石酸、およびＬ−ジトルイル酒石酸など）を含む溶媒（例えば、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、またはトルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、もしくはアルコール−水混合物などの混合物）に添加して、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで、
（ｂ）式ＩＩの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式ＩＩａの立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと
を含む方法も提供される。
【００２１】
一部の実施形態において、立体化学的に純粋な化合物は、化合物の一方の立体異性体を約８０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９５重量％超および化合物の他方の立体異性体を約５重量％未満、最も好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９７重量％超および化合物の他方の立体異性体を約３重量％未満、化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満を有する。
【００２２】
一部の実施形態において、結晶化するステップは、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の混合物を（例えば、４０、４５、５０、５５、または６０℃から８０、９０、１００、または１１０℃までの温度に、−１０、−５、０、５、または１０℃から１５、２０、２９、または３５℃までの温度に）冷却することにより行われる。
【００２３】
さらに、式ＩＩＩ：
【化９】
0005993875.tif 000010
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【００２４】
一部の実施形態において、式ＩＩＩは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【００２５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００２６】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００２７】
式ＩＶ：
【化１０】
0005993875.tif 000011
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩も提供される。
【００２８】
一部の実施形態において、式ＩＶは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００３０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００３１】
さらに、式Ｖ：
【化１１】
0005993875.tif 000012
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【００３２】
一部の実施形態において、式Ｖは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【００３３】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００３４】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００３５】
式Ｖ：
【化１２】
0005993875.tif 000013
（式中、Ｒ１は、Ｃ３〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）式ＩＩＩ
【化１３】
0005993875.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｖについて上で与えられている通りである）
の化合物、
（ｉｉ）アミン塩基（例えば、ピリジン、またはコリジンなどの置換ピリジン）、および
（ｉｉｉ）有機溶媒（例えば、芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタンなど）
の混合物を用意するステップであって、前記混合物が０℃以下の温度であるステップと、
（ｂ）無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化４−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸と前記混合物を反応させるステップと、次いで
（ｃ）（ｉ）アルコール（例えば、２−プロパノールなどのプロパノール）、および
（ｉｉ）水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアから選択される強塩基などの塩基
を添加して、式Ｖの化合物を製造するステップと
を含む方法も提供される。
【００３６】
一部の実施形態において、前記反応ステップは、−１５℃、−１０℃、または−５℃から０℃までの温度において行われる。
【００３７】
式ＶＩ：
【化１４】
0005993875.tif 000015
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩も提供される。
【００３８】
一部の実施形態において、式ＶＩは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【００３９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００４０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００４１】
さらに、式ＶＩＩ：
【化１５】
0005993875.tif 000016
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【００４２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００４３】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００４４】
式ＶＩＩの化合物またはその塩を製造する方法であって、
以下：
【化１６】
0005993875.tif 000017
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
に示されるように、式ＶＩＩの化合物を形成するために式ＶＩの化合物を還元するステップを含む方法も提供される。
【００４５】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【００４６】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【００４７】
一部の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を形成するための式ＶＩの化合物の還元は、（ａ）カルビノール溶媒に粉末状の鉄を添加して、それらの混合物を形成するステップ、（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に塩酸（ＨＣｌ）（例えば、濃塩酸）を添加するステップ、（ｃ）３１℃、４０℃もしくは５０℃から６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃までの温度に、またはステップ（ｂ）の混合物の沸点までステップ（ｂ）の混合物を加熱して（例えば、０〜４時間にわたって）、加熱混合物を形成するステップ、および（ｄ）ステップ（ｃ）の加熱混合物に、式ＶＩの化合物またはその塩を添加するステップのうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【００４８】
一部の実施形態において、方法は、さらに、（ｅ）１０〜３０℃の間の温度にステップ（ｄ）の混合物を冷却して、冷却混合物を形成するステップと、（ｆ）場合により、冷却混合物を撹拌するステップ（例えば、０〜４時間にわたって）とを含む。
【００４９】
一部の実施形態において、ＨＣｌは、式ＶＩの化合物の量に関して化学量論的なＨＣｌの量、および式ＶＩの化合物の量に関してモル過剰であるＨＣｌの量からなる群から選択される量で提供される。
【００５０】
さらに、式ＩＸ：
【化１７】
0005993875.tif 000018
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシで置換されているアルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩのピラジンカルボン酸と反応させて
【化１８】
0005993875.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で与えられている通りである）、
式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法が提供される。
【００５１】
一部の実施形態において、前記反応させるステップは、（ａ）溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む溶液に塩化チオニルを添加して、形成混合物を製造するステップ、および（ｂ）ステップ（ａ）の形成混合物に式ＶＩＩの化合物を添加して、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップのうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【００５２】
一部の実施形態において、溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む溶液は、添加するステップ（ａ）に先立ってまたは添加するステップ（ａ）の間に（例えば、０℃から２５℃までの温度に）冷却される。
【００５３】
一部の実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、トルエン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、またはジメチルアセトアミドを含んでいてもよい。
【００５４】
一部の実施形態において、前記反応させるステップは、（ａ）式ＶＩＩＩの化合物および式ＶＩＩの化合物に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を添加し、形成混合物を製造するステップ、および（ｂ）ステップ（ａ）の形成混合物に、アルキルホスホン酸無水物（例えば、２−プロピルホスホン酸無水物）を添加し、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップのうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【００５５】
一部の実施形態において、形成混合物は、前記添加するステップ（ａ）中に０℃から３５℃までの温度に維持されていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１Ａ−１Ｂ】実施例４、パートＣによる式ＩＩのテトラヒドロフランのジアステレオマー分割時のキラルＨＰＬＣによる典型的なクロマトグラムである。
【図２】（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩：
【化１９】
0005993875.tif 000020
のＸ線結晶構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
Ａ．定義
本発明の化合物は、上で一般的に記載されているものを包含し、さらに、本明細書に開示されている実施形態、下位実施形態、および種により例証される。本明細書で使用されているように、別段の指示がない限り、下記の定義が適用されるものとする。
【００５８】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、場合により、上で一般的に例証されているか、本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示されるような１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。一般に、用語「置換された」は、所与の構造中の水素の規定された置換基での置換を指す。別段の指示がない限り、置換された基は、基の各置換可能位置において置換基を有していてよく、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、規定された基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、位置ごとに同一でも異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００５９】
「異性体」は、同じ数および種類の原子を有し、それ故に同じ分子量を有するが、原子の配列または配置に関して異なる化合物を指す。
【００６０】
「立体異性体」は、空間中の原子の配列のみが異なる異性体を指す。
【００６１】
「ジアステレオマー」は、お互いの鏡像ではない立体異性体を指す。
【００６２】
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができないお互いの鏡像である立体異性体を指す。
【００６３】
エナンチオマーは、実質的に、単一のエナンチオマー、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％、もしくは９９％以上、または、１００％に等しい単一のエナンチオマーを含む「エナンチオマー的に純粋な」異性体を包含する。
【００６４】
本明細書で使用されているような「エナンチオマー的に純粋な」は、実質的に、単一のエナンチオマー、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％、もしくは９９％以上、または、１００％に等しい単一のエナンチオマーを含む化合物、または化合物の組成物を意味する。
【００６５】
本明細書で使用されているような「立体化学的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な」は、化合物の一方の立体異性体を含む化合物またはその組成物を意味し、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含んでいない。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体化学的に純粋な組成物は、化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。２つのキラル中心を有する化合物の立体化学的に純粋な組成物は、化合物のジアステレオマーを実質的に含まず、化合物のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体化学的に純粋な化合物は、化合物の一方の立体異性体を約８０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９５重量％超および化合物の他方の立体異性体を約５重量％未満、最も好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９７重量％超および化合物の他方の立体異性体を約３重量％未満含む。例えば、米国特許第７，１８９，７１５号を参照されたい。
【００６６】
異性体について記載する用語としての「Ｒ」および「Ｓ」は、非対称に置換された炭素原子における立体化学的配置の記述子である。「Ｒ」または「Ｓ」としての非対称に置換された炭素原子の指定は、当業者によく知られ、かつＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）Ｒｕｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ.  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているように、カーン・インゴルド・プレローグ順位則の適用により行われる。
【００６７】
エナンチオマーの「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）は、［（主要なエナンチオマーのモル分率）−（副次的なエナンチオマーのモル分率）］×１００である。
【００６８】
「安定な」は、本明細書で使用されているように、それらの製造、検出、ならびに、好ましくは、本明細書に開示されている目的のうちの１つまたは複数のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件を受ける場合に実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたって、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、４０℃以下の温度に保たれる場合に実質的に変化しない化合物である。
【００６９】
本明細書で使用されているような「還流」は、典型的には、凝縮器と接続している容器中で液体を沸騰させることにより、沸騰している液体からの蒸気を凝縮させ、それが由来する混合物に戻す技法を指す。
【００７０】
「粉末状の鉄」または「鉄粉」は、０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、２５０、５００または１０００μｍ未満の平均粒径を有する鉄である。粒径は、当技術分野において知られている方法、例えば、メッシュサイジング、レーザー回折などを使用して測定することができる。
【００７１】
「亜鉛末」は、０．００１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、１５または２０μｍ未満の平均粒径を有する亜鉛である。「亜鉛粉」は、２００、１７５、１５０、１２５、または１００μｍ未満の平均粒径を有する亜鉛である。粒径は、当技術分野において知られている方法、例えば、メッシュサイジング、レーザー回折などを使用して測定することができる。
【００７２】
本明細書で使用されているような「有機の」化合物は、炭素を含有する化合物である。同様に、「有機溶媒」は、溶媒として有用である炭素を含有する化合物である。「無機の」化合物は、炭素を含有していない化合物である。
【００７３】
本明細書で使用されているような「鉱酸」は、無機化合物の酸である。例としては、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７４】
「炭化水素」は、炭素原子および水素原子からなる有機化合物である。「炭化水素溶媒」として有用な炭化水素の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの「芳香族炭化水素溶媒」、およびペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの「脂肪族炭化水素溶媒」が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７５】
本明細書で使用されているような「アミン」または「アミン塩基」は、塩基性窒素原子を有する有機化合物（Ｒ−ＮＲ’Ｒ”）を指し、一級アミン（Ｒ−ＮＨ２）、二級アミン（Ｒ−ＮＨＲ’）または三級アミン（Ｒ−ＮＲ’Ｒ”）であってもよい。
【００７６】
本明細書で使用されているような「強塩基」は、非常に弱い酸を脱プロトン化する能力のある化合物である。強塩基の例としては、水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
「水酸化物」は、一般に知られている二原子アニオンＯＨ−、またはその塩（典型的には、そのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩）である。水酸化物の例としては、水酸化ナトリウム（ＮａＣｌ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、および水酸化カルシウム（ＣａＯＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７８】
「アルコキシド」は、ＲＯ−、アルコールの共役塩基である。例としては、メトキシド、エトキシド、およびプロポキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７９】
「Ａｒ」または「アリール」は、１つまたは複数の閉じた環を有する芳香族炭素環式部分を指す。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、ビフェニル、およびピレニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
「ヘテロアリール」は、環のうちの少なくとも１つに１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）があり、環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、環（複数可）は、独立して、縮合され、かつ／または架橋されていてもよい、１つまたは複数の閉じた環を有する環式部分を指す。例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピロリル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、ベンゾフリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、チオフェニルピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、２−フェニルチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８１】
「アルキル」または「アルキル基」は、本明細書で使用されているように、完全に飽和されている直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状、または環状の炭化水素鎖を意味する。一部の実施形態において、アルキル基は、１、２、または３から４、５または６個の炭素原子を含有する（例えば、Ｃ１〜４、Ｃ２〜４、Ｃ３〜４、Ｃ１〜５、Ｃ２〜５、Ｃ３〜５、Ｃ１〜６、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、）。一部の実施形態において、アルキル基は、３〜４個の炭素原子を含有する。ある実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、２〜３個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含有する。ある実施形態において、用語「アルキル」または「アルキル基」は、炭素環としても知られているシクロアルキル基を指す。例示的アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８２】
「アルケニル」または「アルケニル基」は、本明細書で使用されているように、１つまたは複数の二重結合を有する直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状、または環状の炭化水素鎖を指す。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有する。ある実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルケニル基は、３〜４個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含有する。別の態様によれば、用語アルケニルは、「ジエン」とも呼ばれる２つの二重結合を有する直鎖状炭化水素を指す。他の実施形態において、用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、シクロアルケニル基を指す。例示的アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリルとも呼ばれる）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２およびシクロブテニルが挙げられる。
【００８３】
「アルコキシ」、または「アルキルチオ」は、本明細書で使用されているように、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「アルキルチオ」）原子を介して主要な炭素鎖と結合されている、前に定義されているようなアルキル基を指す。
【００８４】
本明細書で使用されているような「メチレン」、「エチレン」、および「プロピレン」は、それぞれ、二価部分である−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【００８５】
本明細書で使用されているような「エテニレン」、「プロペニレン」、および「ブテニレン」は、二価部分である−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を指し、各エテニレン、プロペニレン、およびブテニレン基は、シス配置でもトランス配置でもよい。ある実施形態において、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレン基は、トランス配置であってもよい。
【００８６】
「アルキリデン」は、メチレンのモノアルキル置換またはジアルキル置換により形成される二価炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルキリデン基は、１〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルキリデン基は、２〜６個、１〜５個、２〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。そのような基としては、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、エチリデン（ＣＨ３ＣＨ＝）、およびイソプロピリデン（ＣＨ３（ＣＨ３）ＣＨ＝）が挙げられる。
【００８７】
「アルケニリデン」は、メチレンのモノアルケニル置換またはジアルケニル置換により形成される１つまたは複数の二重結合を有する二価炭化水素基を指す。ある実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルケニリデン基は、２〜６個、２〜５個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する。一態様によれば、アルケニリデンは、２つの二重結合を有する。例示的アルケニリデン基としては、ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝、およびＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝が挙げられる。
【００８８】
「Ｃ１〜６アルキルエステルまたはＣ１〜６アルキルアミド」は、各Ｃ１〜６アルキル基が、上で定義されている通りであるＣ１〜６アルキルエステルまたはＣ１〜６アルキルアミドを指す。そのようなＣ１〜６アルキルエステル基は、式（Ｃ１〜６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の基である。そのようなＣ１〜６アルキルアミド基は、式（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の基である。
【００８９】
「Ｃ２〜６アルケニルエステルまたはＣ２〜６アルケニルアミド」は、各Ｃ２〜６アルケニル基が、上で定義されている通りであるＣ２〜６アルケニルエステルまたはＣ２〜６アルケニルアミドを指す。そのようなＣ２〜６アルケニルエステル基は、式（Ｃ２〜６アルケニル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ２〜６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の基である。そのようなＣ２〜６アルケニルアミド基は、式（Ｃ２〜６アルケニル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ２〜６アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の基である。
【００９０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００９１】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ原子で置換されているアルキル基を指す。例えば、「フルオロメチル」は、１つまたは複数のフルオロ原子で置換されているメチル基（例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）を指す。
【００９２】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されているアルキル基を指す。
【００９３】
本明細書で使用されているような「フルオロメトキシ」は、酸素原子を介して主要な炭素鎖と結合されている、前に定義されているようなフルオロメチル基を指す。
【００９４】
本明細書で使用されているような「保護基」は、特定の官能性部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮが、反応を、多官能性化合物中の別の反応性部位において選択的に行うことができるように一時的にブロックされることを意味する。例えば、ある実施形態において、本明細書で詳述されているように、ある例示的酸素保護基が利用される。酸素保護基としては、メチル、置換メチル（例えば、Ｔｒｔ（トリフェニルメチル）、ＭＯＭ（メトキシメチル）、ＭＴＭ（メチルチオメチル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチル）、置換エチル（例えば、２−（トリメチルシリル）エチル）、ベンジル、置換ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル）、シリル（例えば、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＥＳ（トリエチルシリル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、トリベンジルシリル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリル）、２−トリメチルシリルプロパ−２−エンイル、ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、アリルなどの酸素と結合してエーテルを形成する基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
一部の実施形態において、化合物は、薬学的に許容できる塩などの塩として提供されてもよい。薬学的に許容できる塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を付与しない塩である。薬学的に許容できる塩の具体例としては、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）が挙げられる。
【００９６】
別段の指示がない限り、本明細書で使用されているような化学的な基または部分について記載するために使用される命名法は、名称を左から右に読んで、分子の残部との結合点が名称の右側にあるという慣習に従う。例えば、基「（Ｃ１〜３アルコキシ）Ｃ１〜３アルキル」は、アルキル末端において分子の残部と結合している。さらなる例としては、結合点が、エチル末端にあるメトキシエチル、および結合点がアミン末端にあるメチルアミノが挙げられる。
【００９７】
別段の指示がない限り、一価または二価の基が、「−」により指示される１つまたは２つの末端結合部分を含むその化学式により記載される場合、結合が、左から右へ読まれることは理解されるであろう。
【００９８】
別段の記述がない限り、本明細書で描かれている構造は、構造のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または、立体配座的）形態、例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を包含することも意味する。したがって、本発明化合物の単一の立体化学的異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何学的（または、立体配座的）混合物は、本発明の範囲内にある。別段の記述がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
【００９９】
加えて、別段の記述がない限り、本明細書で描かれている構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を包含することも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を別にすれば本発明構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１００】
Ｂ．化合物および化学合成
本明細書において、式Ｉ：
【化２０】
0005993875.tif 000021
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６アルキル）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【０１０１】
一部の実施形態において、式Ｉは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【０１０２】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１０３】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１０４】
式Ｉの化合物の例としては、
【化２１】
0005993875.tif 000022
が挙げられる。
【０１０５】
上で定義されているような式Ｉの化合物を製造する方法も提供される。一部の実施形態において、この方法は、
（ｉ）式Ａ：
【化２２】
0005993875.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉについて上で与えられている通りである）
のオキシム、
（ｉｉ）ヒドロキノン、および
（ｉｉｉ）炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）
を含む混合物を、９０、９５、１００、１０５、または１１０℃から１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、または１６０℃まで（例えば、９０℃から１６０℃まで、または１１０℃から１４０℃まで、または１００℃から１２０℃まで、または１２０℃から１４０℃まで）の温度に加熱して、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
【０１０６】
一部の実施形態において、この方法は、
（ｉ）式Ｂ：
【化２３】
0005993875.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
の化合物、
（ｉｉ）酢酸塩、
（ｉｉｉ）ヒドロキシルアミンまたはその塩、および
（ｉｖ）炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）
を含む混合物を、９０、９５、１００、１０５、または１１０℃から１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、または１６０℃まで（例えば、９０℃から１６０℃まで、または１１０℃から１４０℃まで、または１００℃から１２０℃まで、または１２０℃から１４０℃まで）の温度に加熱して、式Ｉの化合物またはその塩を製造するステップを含む。
【０１０７】
さらに、式ＩＩ：
【化２４】
0005993875.tif 000025
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【０１０８】
一部の実施形態において、式ＩＩは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【０１０９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１１０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１１１】
式ＩＩの化合物の例としては、
【化２５】
0005993875.tif 000026
が挙げられる。
【０１１２】
式ＩＩ：
【化２６】
0005993875.tif 000027
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）式Ｂ：
【化２７】
0005993875.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩについて上で与えられている通りである）
のケトン、
（ｉｉ）ヒドロキシルアミンまたはその塩、
（ｉｉｉ）塩基（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリエチルアミンもしくはジエチルイソプロピルアミンなどの三級アミン塩基、ピリジン、またはそれらの塩）、および
（ｉｖ）水およびアルコール（例えば、Ｃ３〜８アルコール）から選択される溶媒
を含む混合物を、少なくとも９０または１００℃まで（例えば、還流によるなどの沸騰まで）加熱して、加熱混合物を生成するステップと、
（ｂ）６０、５０または４５℃以下の温度に加熱混合物を冷却するステップと、次いで
（ｃ）混合物に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル溶媒）、酸（例えば、酢酸などのカルボン酸、または塩酸もしくは硫酸などの鉱酸）、および亜鉛（例えば、亜鉛粉または亜鉛末）を添加して、式ＩＩの化合物を製造するステップであって、前記混合物が、前記添加中に６０、５０または４５℃以下（例えば、２５、３０または３５℃と、４５、５０または６０℃との間）に維持されるステップと
を含む方法も提供される。
【０１１３】
一部の実施形態において、加熱は、少なくとも３０時間にわたって行われる。
【０１１４】
式ＩＩａ：
【化２８】
0005993875.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩＩについて上で与えられている通りである）
の立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化２９】
0005993875.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で与えられている通りである）
の化合物の立体異性体の混合物を、キラルなカルボン酸化合物（例えば、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−ジトルイル酒石酸、およびＬ−ジトルイル酒石酸など）を包む溶媒（例えば、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、またはトルエン−アセトニトリル混合物、トルエン−アセトン混合物、トルエン−テトラヒドロフラン混合物、もしくはアルコール−水混合物などの混合物）に添加して、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の混合物を形成するステップと、次いで
（ｂ）式ＩＩの化合物から形成される単一のジアステレオマー塩を結晶化して、式ＩＩａの立体化学的に純粋な化合物またはその塩を製造するステップと
を含む方法も提供される。
【０１１５】
一部の実施形態において、立体化学的に純粋な化合物は、化合物の一方の立体異性体を約８０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９５重量％超および化合物の他方の立体異性体を約５重量％未満、最も好ましくは、化合物の一方の立体異性体を約９７重量％超および化合物の他方の立体異性体を約３重量％未満、化合物の一方の立体異性体を約９０重量％超および化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満を有する。
【０１１６】
一部の実施形態において、結晶化するステップは、式ＩＩの化合物のジアステレオマー塩の混合物を（例えば、４０、４５、５０、５５、または６０℃から８０、９０、１００、または１１０℃までの温度に、−１０、−５、０、５、または１０℃から１５、２０、２９、または３５℃までの温度に）冷却することにより行われる。
【０１１７】
さらに、式ＩＩＩ：
【化３０】
0005993875.tif 000031
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【０１１８】
一部の実施形態において、式ＩＩＩは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【０１１９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１２０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物の例としては、
【化３１】
0005993875.tif 000032
が挙げられる。
【０１２２】
式ＩＶ：
【化３２】
0005993875.tif 000033
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩も提供される。
【０１２３】
一部の実施形態において、式ＩＶは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【０１２４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１２５】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１２６】
式ＩＶの化合物の例としては、
【化３３】
0005993875.tif 000034
が挙げられる。
【０１２７】
さらに、式Ｖ：
【化３４】
0005993875.tif 000035
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【０１２８】
一部の実施形態において、式Ｖは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【０１２９】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１３０】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１３１】
式Ｖの化合物の例としては、
【化３５】
0005993875.tif 000036
が挙げられる。
【０１３２】
式Ｖ：
【化３６】
0005993875.tif 000037
（式中、Ｒ１は、Ｃ３〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（ａ）（ｉ）式ＩＩＩ
【化３７】
0005993875.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｖについて上で与えられている通りである）
の化合物、
（ｉｉ）アミン塩基（例えば、ピリジン、またはコリジンなどの置換ピリジン）、および
（ｉｉｉ）有機溶媒（例えば、芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタンなど）
の混合物を用意するステップであって、前記混合物が、０℃以下の温度であるステップと、
（ｂ）無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化４−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸と混合物を反応させるステップと、次いで
（ｃ）（ｉ）アルコール（例えば、２−プロパノールなどのプロパノール）、および
（ｉｉ）水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアから選択される強塩基などの塩基
を添加して、式Ｖの化合物を製造するステップと
を含む方法も提供される。
【０１３３】
一部の実施形態において、反応させるステップは、−１５、−１０、または−５℃から０℃までの温度において行われる。
【０１３４】
式ＶＩ：
【化３８】
0005993875.tif 000039
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩も提供される。
【０１３５】
一部の実施形態において、式ＶＩは、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がオルト−フルオロでありかつ他方が水素である場合にはＲ１は−ＣＨ２Ｆではないという条件に従う。
【０１３６】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１３７】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１３８】
式ＶＩの化合物の例としては、
【化３９】
0005993875.tif 000040
が挙げられる。
【０１３９】
さらに、式ＶＩＩ：
【化４０】
0005993875.tif 000041
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロ（例えば、フルオロ）である）
の化合物またはそれらの塩が提供される。
【０１４０】
一部の実施形態において、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１４１】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１４２】
式ＶＩＩの化合物の例としては、
【化４１】
0005993875.tif 000042
が挙げられる。
【０１４３】
式ＶＩＩの化合物またはその塩を製造する方法であって、以下：
【化４２】
0005993875.tif 000043
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロである）
に示されているように、式ＶＩＩの化合物を形成するために式ＶＩの化合物を還元するステップを含む方法も提供される。
【０１４４】
一部の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、またはトリフェニルメトキシメチルである。
【０１４５】
一部の実施形態において、Ｒ２は、フルオロであり、かつ／または、Ｒ３は、水素またはフルオロである。
【０１４６】
一部の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を形成するための式ＶＩの化合物の還元は、
（ａ）カルビノール溶媒に粉末状の鉄を添加して、それらの混合物を形成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に塩酸（ＨＣｌ）（例えば、濃塩酸）を添加するステップ、
（ｃ）３１、４０もしくは５０℃から６５、７０、７５、８０、８５℃までの温度まで、またはステップ（ｂ）の混合物の沸点までステップ（ｂ）の混合物を（例えば、０〜４時間にわたって）加熱して、加熱混合物を形成するステップ、ならびに
（ｄ）ステップ（ｃ）の加熱混合物に、式ＶＩの化合物またはその塩を添加するステップ
のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【０１４７】
一部の実施形態において、方法は、さらに、
（ｅ）１０〜３０℃の間の温度にステップ（ｄ）の混合物を冷却するステップと、
（ｆ）場合により、冷却混合物を（例えば、０〜４時間にわたって）撹拌するステップと
を含む。
【０１４８】
一部の実施形態において、ＨＣｌは、式ＶＩの化合物の量に関して化学量論的なＨＣｌの量、および式ＶＩの化合物の量に関してモル過剰であるＨＣｌの量からなる群から選択される量で提供される。
【０１４９】
さらに、式ＩＸ：
【化４３】
0005993875.tif 000044
（式中、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、または−（Ｃ１〜６）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、酸素保護基である）であり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシで置換されているアルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩのピラジンカルボン酸と反応させて
【化４４】
0005993875.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で与えられている通りである）、
式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップを含む方法が提供される。
【０１５０】
一部の実施形態において、反応は、
（ａ）溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む溶液に塩化チオニルを添加して、形成混合物を製造するステップ、および
（ｂ）ステップ（ａ）の形成混合物に式ＶＩＩの化合物を添加し、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップ
のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【０１５１】
一部の実施形態において、溶媒中に式ＶＩＩＩの化合物を含む溶液は、添加するステップ（ａ）に先立ってまたは添加するステップ（ａ）の間に（例えば、０から２５℃までの温度に）冷却される。
【０１５２】
一部の実施形態において、溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン、トルエン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、またはジメチルアセトアミドを含んでいてよい。
【０１５３】
一部の実施形態において、反応は、
（ａ）式ＶＩＩＩの化合物および式ＶＩＩの化合物に酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を添加して、形成混合物を製造するステップ、および
（ｂ）ステップ（ａ）の形成混合物に、プロパンホスホン酸無水物（例えば、Ｔ３Ｐ（登録商標）、Ａｒｃｈｉｍｉｃａ、ドイツ）を添加し、式ＩＸの化合物またはその塩を形成するステップ
のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。
【０１５４】
一部の実施形態において、形成混合物は、前記添加するステップ（ａ）中に０℃から３５℃までの温度に維持されていてよい。
【０１５５】
これらの化合物またはそれらの塩、ならびに製造方法は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の合成方法、例えば、スキームＩで以下に提供される方法において有用である。
【化４５】
0005993875.tif 000046
【０１５６】
本明細書に記載されている本発明が、より完全に理解されるように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる方法によっても本発明を限定すると解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１５７】
一般：
カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して行った。溶媒除去は、Ｂｕｃｈｉｉ回転蒸発器またはＧｅｎｅｖａｃ遠心蒸発器のいずれかを使用して行った。調製用ＬＣ／ＭＳは、酸性移動相条件下でＷａｔｅｒｓ自動精製装置および１９×１００ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ５ミクロンＭＳ  Ｃ１８カラムを使用して実施した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
【０１５８】
用語「不活性にされた（ｉｎｅｒｔｅｄ）」が、反応器（例えば、反応容器、フラスコ、ガラス反応器など）について記載するために使用される場合、反応器内の空気が、本質的に水分を含まないか乾燥した不活性ガス（窒素、アルゴンなど）で置き換えられたことを意味する。本明細書で使用されているような用語「当量」（略語：ｅｑ）は、予め決められた出発材料との比較による試薬または反応する化合物の化学量論（モル比）について記載している。本明細書で使用されているような用語「重量」（略語：ｗｔ）は、以下の実施例において具体的に言及される反応または精製の特定の化学成分の質量との比較による物質または一群の物質の質量の比に相当する。比は、ｇ／ｇ、またはＫｇ／Ｋｇとして算出される。本明細書で使用されているような用語「体積」（略語：ｖｏｌ）は、反応または精製の予め決められた化学成分の質量または体積に対する所与の物質または一群の物質の体積の比に相当する。等式において使用される単位は、オーダーを合わせるものである。例えば、比は、ｍＬ／ｍＬ、ｍＬ／ｇ、Ｌ／ＬまたはＬ／Ｋｇとして算出される。
【０１５９】
本発明の化合物を調製するための一般的な方法および実験は、以下に示される。ある場合に、特定の化合物は、一例として記載される。しかしながら、各場合に、本発明の一連の化合物は、以下に記載されているスキームおよび実験に従って調製されることが理解されるであろう。
【０１６０】
以下の略語が本明細書において使用される。
【表１】
0005993875.tif 000047
【０１６１】
Ａ．式Ｉのヘキサヒドロフロイソオキサゾール化合物の調製
【０１６２】
［実施例１：  ６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ−［３，４−ｃ］イソオキサゾールの調製］
【化４６】
0005993875.tif 000048
＜２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル＞
反応容器に、窒素下で室温においてトルエン（３．２Ｌ）、ＴＨＦ（０．６０Ｌ）およびアクロレイン（０．４０Ｌ、５．９８５ｍｏｌ）を装入した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．００３ｋｇ、７．０５９ｍｏｌ）を、１７℃において添加した。反応混合物を、２．５℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中０．０１Ｍ、０．４００Ｌ、０．００４ｍｏｌ）を、２時間かけて添加した。ＴＢＡＦの添加中に、反応混合物の温度は、６５℃まで上昇した。反応混合物を、０℃まで冷却し、２時間後、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１７１ｋｇ、０．５０３ｍｏｌ）と、続いて、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８７ｋｇ、５．０６４ｍｏｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（水中５０％重量、４．２ｋｇ、５２．６ｍｏｌ）を、１０℃未満に温度を維持しながら２時間かけて添加した。０〜５℃において２時間後、反応混合物に、水（２．９Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．０Ｌ）を添加した。水相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．０Ｌ）でもう１回抽出した。有機相を合わせ、１４％水性ＮａＣｌ（３×１．６Ｌ）で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると、油として表題化合物１（１．１５０ｋｇ、９４．５％）が得られ、追加の精製なしに続く段階で使用した。
２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.51, 128.49 (d, J = 1.7 Hz), 123.86, 123.71 (q, J = 281.8 Hz), 82.22, 78.67 (q, J = 31.5 Hz), 66.60, 28.02.
【０１６３】
【化４７】
0005993875.tif 000049
＜Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセトアミド＞
２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１（１．１５０ｋｇ、４．７８８ｍｏｌ）を含む反応器に、室温においてギ酸（６．２ｋｇ）を添加した。反応混合物を、４〜５時間にわたって５５〜６０℃まで加熱した。ギ酸を、真空下で蒸発させ（温度は４０〜４５℃）、トルエン（２×３．０Ｌ）で追い出した。残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）を添加し、真空下でさらに濃縮した。得られた残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（４．６Ｌ）を添加し、溶液を、０℃まで冷却し、５回に分けてＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．０５ｋｇ、６．４９ｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０分にわたって撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６７ｋｇ、６．７２ｍｏｌ）を、１０℃未満に温度を維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を、室温まで温め、１４時間かけて撹拌した。反応混合物を、３．２℃まで冷却し、イミダゾール（１００．７ｇ、１．４８ｍｏｌ）を、２回に分けて装入した。反応混合物を、室温まで温め、水（１．４ｋｇ）と、続いて、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１４．０Ｌ）を添加した。有機相を、２．０Ｎ水性ＨＣｌ（１．０Ｌおよび０．７Ｌ）と、続いて、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．２Ｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（１．２０Ｌ）で洗浄した。有機物を濃縮すると、油として表題化合物２（０．９５ｋｇ、８７．２％）が得られた。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセトアミド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.76 (m, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 1H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 169.9*, 163.4*, 128.61, 123.87 (d, J = 282.0 Hz), 123.82, 78.54 (q, J = 31.3 Hz), 66.12, 61.52, 60.56, 36.20, 32.24.注：この化合物は、アミド結合回転異性体の３：１混合物である。＊１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＢＣ（異核多結合相関）を通して間接的に推定されるカルボニル化学シフト。
ＨＲＭＳ  Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．０８４８；実測値２２８．０８３６。
【０１６４】
【化４８】
0005993875.tif 000050
＜１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン＞
−７５℃におけるＴＨＦ（６．２Ｌ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（０．９６７ｋｇ、５．５２７ｍｏｌ）の溶液に、−６５℃未満に温度を維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ、２．０９Ｌ、５．２２ｍｏｌ）を添加した（約１００分）。１５分後、ＴＨＦ（１．６Ｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセトアミド２（０．９４９ｋｇ、４．１７８ｍｏｌ）の溶液を、−６５℃未満に温度を維持しながら添加した（約７０分）。−７８℃において２．５時間後、反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３．０Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９．０Ｌ）の添加によりクエンチした。反応混合物を、室温まで温め、水相を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．５Ｌ）で再び抽出した。有機相を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（２×０．３Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮すると、油として表題化合物３（１．００７ｋｇ、８０．０％）が得られた。
１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 5.86 (ddd, J = 17.5, 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 20.5, 13.8 Hz, 2H), 4.91 - 4.76 (m, 2H), 4.39 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.55, 162.14 (d, JCF= 254.1 Hz), 135.36 (d, JCF = 9.2 Hz), 130.62 (d, JCF = 3.2 Hz), 128.49, 124.85 (d, JCF = 3.3 Hz), 123.89, 122.93, 122.72 (d, JCF = 24.5 Hz), 116.50 (d, JCF = 23.7 Hz), 78.97 (q, JCF = 31.4 Hz), 74.56 (d, JCF = 12.4 Hz).
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１０Ｆ４Ｏ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．０６９５；実測値２６３．０７０９。
【０１６５】
【化４９】
0005993875.tif 000051
＜１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム＞
反応器に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４ｋｇ、４．９５ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．４７ｋｇ、５．７０ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．６８Ｌ）を添加した。この懸濁液に、ＭｅＯＨ（１．８Ｌ）中の１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン３（０．９９８ｋｇ、３．８０６ｍｏｌ）の溶液を入れ、反応混合物を、４０〜５０℃まで加熱した。終了したら（約２時間）、反応混合物を、室温まで冷却し、セライト（０．５重量）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）ですすいだ。濾液を、真空下で濃縮し、得られた残渣に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６．３Ｌ）、水（０．９４Ｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２．５Ｌ）を添加した。有機相を、水（１．６Ｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（０．１Ｌ）で１回洗浄した。有機相を、真空下で濃縮すると、油として表題化合物４（１．０３ｋｇ、９５．０％）が得られた。
１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 2H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 0.5H).
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４ＮＯ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．０８０４；実測値２７８．０７８０。
注：オキシム４は、構造異性体の平衡として存在し、これによって、整数未満の（ｌｅｓｓ−ｔｈａｎ−ｗｈｏｌｅ−ｎｕｍｂｅｒ）整数値（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｖａｌｕｅ）の説明がつく。
【０１６６】
【化５０】
0005993875.tif 000052
＜６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール＞
キシレン（６．９Ｌ）中の１−（２−フルオロフェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム４（１．０８５ｋｇ、３．３２８ｍｏｌ）の溶液に、室温においてヒドロキノン（８６．２ｇ、０．８ｍｏｌ）を添加した。溶液を、１８時間わたって１２８℃（内部温度）まで加熱した。溶液を、室温まで冷却し、ヘキサン（７．０Ｌ）と、続いて、４．０Ｍ水性ＨＣｌ（２．４Ｌ）を添加した。反応混合物を、１時間にわたって撹拌し、濾過した。固体に、水（２．０Ｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．０Ｌ）および２５％重量水性ＮａＯＨ（０．４Ｌ）を添加した。水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．０Ｌ）で１回抽出し、有機物を合わせ、２７％水性ＮａＣｌ（２．０Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮すると、黒色の油５（５１２．０ｇ、５６％）となった。
６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.7, 1,2 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 11.9, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 20.2 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.59 (d, JCF = 247.0 Hz), 130.50 (d, JCF= 8.7 Hz), 128.72, 124.69 (d, JCF = 3.3 Hz), 124.45 (q, JCF= 281.8 Hz), 124.43 (d, JCF = 11.9 Hz), 116.66 (d, JCF = 22.7 Hz), 83.70 (q, JCF = 32.1 Hz), 78.17 (d, JCF = 3.1 Hz), 77.63. 54.53.
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４ＮＯ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．０８０４；実測値２７８．０８０２。
【０１６７】
［実施例２：  ６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの調製］
【化５１】
0005993875.tif 000053
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル＞
反応器に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１７重量、０．１０当量）およびトルエン（２．６重量、３．０体積）を装入した。混合物を撹拌し、０〜５℃まで冷却した。１０℃未満に内部温度を維持しながら、５０重量％水性水酸化ナトリウム（４．５重量、３．０体積、１０．５当量；水酸化ナトリウム２．２５重量および水２．２５重量から作られる５０％重量水酸化ナトリウム）と、続いて、３−ブテン−２−オール（０．４５重量、０．５３体積、１．２０当量）を添加した。混合物を、１５分にわたって０〜１０℃において撹拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０重量、１．００当量）を、０〜１０℃の間に内部温度を維持しながら添加した。添加後、混合物を、１時間にわたって０〜５℃の間で撹拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの完全な消費（目標は９８％超の変換）についてモニターした。反応器に、水（３．０重量、３．０体積）およびＭＴＢＥ（４．４重量、６．００体積）を装入し、２０〜２５℃まで温めた。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。有機層を、水（１．５重量、１．５体積）で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した（４０℃未満の温度および１５トルすなわち２０ミリバール以上）。ヘプタン（１．０重量、１．５体積）およびＭＴＢＥ（１．１重量、１．５体積）を添加した。溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加のヘプタン：ＭＴＢＥですすいだ。溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、溶媒１体積未満を含む油として６（０．９１重量、９５．０％）が得られた。
２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.66 (m, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 1.47 (s, 11H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.87, 139.30, 116.72, 81.20, 77.53, 65.83, 28.04, 27.92, 21.08.
【０１６８】
【化５２】
0005993875.tif 000054
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド＞
反応器に、６（１．０重量、１．０体積）のトルエン溶液を装入し、０〜５℃まで冷却した。ギ酸（４．８４重量、４．０体積、１９．２当量）を、１０℃未満に内部温度を維持しながら添加した。ギ酸の添加後、混合物を、３時間にわたって３５〜４０℃まで加熱した。反応物を、６の消費（９０％超の変換）についてモニターした。終了したら、ギ酸を、４５℃において真空下で除去した。残留ギ酸を、真空下での４５℃におけるトルエン（２．０〜２．５０重量、２．３〜３．０体積）での２回の共沸蒸留により除去すると、粗製の酸（０．６７重量、９５％）が得られた。
【０１６９】
粗製の酸を、ジクロロメタン（５．３重量、４．０体積）に溶かし、０℃まで冷却した。溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．１５重量、１．２８当量）を、０〜１０℃の間に反応温度を維持し、５〜７回に分けて添加する。注：ガス発生が、反応中に起こる。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの添加が終了したら、混合物を、１５〜２０℃まで温め、３０分にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、もとの０〜５℃まで冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１重量、１．３３当量）を、０〜１０℃の間に反応物を維持し、少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を、１５〜２０℃まで温めた。反応物を、中間の酸の完全な消費（９８％超の変換）についてモニターした。反応器に、０〜１０℃において水（１．２重量、１．２体積）、次いで、ＭＴＢＥ（９．１重量、１２．３体積）を装入した。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。水層を分離し、次いで、合わせた有機層を、２ＮのＨＣｌ（１．８重量、１．８体積）で洗浄した（ｐＨをチェックして１〜３の間であることを確かめるか、ＴＬＣにより有機層をチェックして生成物より下の極性材料が除去されることを確かめる。必要であれば、より多くの２ＮのＨＣｌを装入する）。水層を分離し、有機物を、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、０．１重量および水、１．１重量、１．２体積）、次いで、水中の２０％ＮａＣｌ（１．２重量、１．２体積）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した。無水ＴＨＦ（１．３３重量、１．５０体積）を添加し、溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水ＴＨＦですすいだ。ＴＨＦ溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油として７（０．７３重量、７５．０％）が得られた。
２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 139.62, 116.73, 77.49, 65.34, 61.44, 32.36, 21.25.
【０１７０】
【化５３】
0005993875.tif 000055
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン＞
反応器に、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１．３１重量、１．３０当量）および無水ＴＨＦ（７．６０重量、８．６体積）を装入した。反応混合物を、−７０℃未満まで冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．９４重量、２．８９体積、１．２５当量）を、−６０℃未満に内部温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、混合物を、１５分にわたって−６０℃未満の温度において撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１．９重量、２．２体積）中のアミド７（１．０重量、１．０当量）の溶液を、−６０℃未満に内部温度を維持しながら添加した。６０分にわたって反応物を撹拌した後、反応物を、アミド７の完全な消費（９０％超の変換）についてモニターした。反応器に、２０重量％水性塩化アンモニウム（１．０重量、１．０体積）を装入し、２０〜２５℃まで温めた。混合物を、追加の２０重量％水性塩化アンモニウム（３．０重量、３．０体積）を含む処理容器に移した。混合物を、１５分にわたって撹拌し、次いで、撹拌を止め、相を分離した。下部の水層を、反応器に戻した。ＭＴＢＥ（４．４５重量、６．０体積）を装入した。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。有機層を合わせ、２５重量％水性塩化ナトリウム（４．７５重量、４．７５体積）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。無水ＴＨＦ（１．７８重量、２．０体積）を添加し、混合物を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水ＴＨＦですすいだ。ＴＨＦ溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてケトン８（０．８重量、７３．０％）が得られた。
２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 11.0, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.1, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 18.1, 3.4 Hz, 1H); 4.00 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 195.24 (d, JCF = 5.3 Hz), 162.03 (d, JCF = 253.9 Hz), 139.42, 134.86 (d, JCF = 8.9 Hz), 130.64 (d, JCF= 3.4 Hz), 124.67 (d, JCF = 3.2 Hz), 123.57 (d, JCF = 15.3 Hz), 116.89, 116.45 (d, JCF = 23.7 Hz), 77.93, 74.11 (d, JCF= 11.2 Hz), 21.19.
【０１７１】
【化５４】
0005993875.tif 000056
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノンオキシム＞
反応器に、粗製のケトン８（１．０重量、１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４３重量、１．３０当量）、酢酸ナトリウム（０．５９重量、１．５０当量）、およびメタノール（４．６重量、５．８体積）を装入した。混合物を、５０〜５５℃の間まで加熱し、次いで、１〜２時間にわたって撹拌を続けた。反応物を、ケトン８の消費（９５％超の変換）についてモニターした。混合物を、１５〜２０℃まで冷却し、次いで、反応混合物を濾過して固体を除去した。固体を、生成物がきれいになるまで酢酸エチル（３．６重量、４．０体積）ですすいだ。濾液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。ＭＴＢＥ（５．９重量、８．０体積）および水（１．０重量、１．０体積）を装入した。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配した。有機相を、１０重量％水性重炭酸ナトリウム（３．２重量、３．２体積）、水（２．０重量、２．０体積）、最後に、２５重量％水性塩化ナトリウム（１．０重量、１．０体積）で順次洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。無水ＴＨＦ（１．７８重量、２．０体積）を添加し、混合物を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水ＴＨＦですすいだ。ＴＨＦ溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてオキシム９（０．８〜１．２重量、９０．０％）が得られた。
２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノンオキシム：1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.45 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.21 - 5.05 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H);13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 160.68 (d, JCF= 249.9 Hz), 159.13 (d, JCF = 249.1 Hz), 156.42, 151.80, 139.39, 130.78 (d, JCF = 8.2 Hz), 130.67 (d, JCF = 8.4 Hz), 130.27 (d, JCF = 3.7 Hz), 129.77 (d, JCF = 4.2 Hz), 123.96 (d, JCF = 3.5 Hz), 123.86 (d, JCF = 3.4 Hz), 122.51 (d, JCF = 14.1 Hz), 120.08 (d, JCF = 17.1 Hz), 116.59, 116.29, 115.72 (d, JCF = 7.4 Hz), 115.55 (d, JCF= 7.7 Hz), 77.45, 76.53, 68.48 (d, JCF = 1.7 Hz), 77.45, 76.53, 68.48 (d, JCF = 1.7 Hz), 62.01 (d, JCF = 2.4 Hz), 20.99, 20.81.注：この化合物は、４つの可能な異性体の混合物であるため、多くの１Ｈおよび１３Ｃシグナルがある。
【０１７２】
【化５５】
0005993875.tif 000057
＜６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール＞
反応器に、オキシム９（１．０重量、１．０当量）、キシレン（６．８重量、７．９体積）、次いで、ヒドロキノン（０．１０重量、０．２当量）を装入した。混合物を、１２５〜１３０℃の間まで加熱し、反応物を、オキシム９の消費（９０％超の変換）についてモニターした。混合物を、２０〜２５℃まで冷却した。２Ｎ水性塩酸（４．０重量、４．０体積）を装入した。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、相を分配した。有機相を、２Ｎ水性塩酸（３．０重量、３．０体積）で抽出した。注：生成物は、水層中に存在する。水相を、反応器に戻した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５．８重量、７．９体積）、次いで、水酸化ナトリウム（０．５５重量）を装入し、ｐＨを９〜１０に調整した。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、相を分配した。水相を、ＭＴＢＥ（５．８重量、８．０体積）で再度抽出した。合わせた有機相を、２５重量％水性塩化ナトリウム（１．０重量、１．０体積）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。無水ＴＨＦ（１．０重量、１．１体積）を添加し、濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水ＴＨＦですすいだ。ＴＨＦ溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてテトラヒドロイソオキサゾール１０（０．６〜０．８重量、６５．０％）が得られた。
６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 15.0, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 4.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.05 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).注：この化合物についての１３Ｃ−ＮＭＲデータは入手できなかった。
【０１７３】
＜ケトン８を調製するための代替手順＃１＞
【化５６】
0005993875.tif 000058
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル＞
窒素雰囲気下での反応器に、エステル６（１．００重量、１．０当量）のトルエン溶液、２−フルオロ安息香酸メチル（０．９１重量、０．７５体積  １．１０当量）、およびＴＨＦ（０．５３重量、１．８体積）を添加した。溶液を、−７０℃未満まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．６重量、８．６体積、１．６当量）を、内部温度が、−６０℃を超えないような速度で添加した。ＬｉＨＭＤＳ添加の終了後、混合物を温め（１０〜２０℃／時間の間の速度）、１時間にわたって−４０℃において撹拌した。反応物を、ＧＣによりモニターした（変換目標≧９５％）。４時間後に、変換が、依然として目標量未満であれば、追加のＬｉＨＭＤＳ  ＴＨＦ中１Ｍを添加した（未反応出発材料を基準として１．１当量）。目標変換を達成した後、内部温度は、−１５から−２０℃まで（２０〜３０℃／時間の間の速度）上昇した。２５重量％水性塩化アンモニウム（１．７重量、１．６体積）を、０℃未満に内部温度を保ち、反応器に添加した。添加が終了したら、混合物を、０℃超まで温め、２５重量％水性塩化アンモニウム（４．４重量、４．１体積）および水（１．１重量、１．１体積）を含む容器に移した。混合物を、２０〜２５℃において少なくとも３０分にわたって撹拌した。下部の水層を除去し、有機層を、２０重量％水性塩化ナトリウム（３．０重量、１．４体積）で洗浄した。混合物を、少なくとも１５分にわたって撹拌し、次いで、静置させた。下部の水層を除去した。有機相を、蒸留が止むまで減圧下で（ジャケットは２５℃未満）濃縮した。トルエン（６．６重量、６．７体積）を添加し、得られた混合物を、水（３．０重量、３．０体積）で洗浄し、少なくとも１５分にわたって撹拌し、次いで、静置させた。有機物を、ｐＨが、ｐＨ＝７〜８で一定になるまで水（３．０重量、３．０体積）で洗浄した。有機相を、２０％水性塩化ナトリウム（３．０重量、１．４体積）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮すると（ジャケットは２５℃未満）、オレンジ色の油としてケトエステル１１（２．１重量）が得られた。
２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 5.85 - 5.64 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.17, 193.14, 192.33, 192.30, 166.57, 166.16, 162.44, 162.36, 160.42, 160.33, 138.93, 138.80, 134.76, 134.68, 134.61, 131.17, 131.15, 131.05, 131.02, 124.50, 124.47, 124.40, 124.37, 117.86, 117.60, 116.37, 116.34, 116.19, 116.16, 82.95, 82.91, 82.76, 82.73, 82.38, 82.34, 78.75, 78.48, 27.82, 27.76, 21.21, 21.13.注：この化合物は、ジアステレオマーの混合物である。
【０１７４】
【化５７】
0005993875.tif 000059
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン＞
窒素雰囲気下での反応器に、ケトエステル１１（１．００重量、１．０当量）およびギ酸（１０．０重量、８．０体積）を添加した。得られた混合物を、１２時間にわたって２５〜３０℃において撹拌し、次いで、変換（目標は９７％超）についてサンプリングした。目標変換を達成した後、混合物を、３０℃未満に内部温度を維持し、減圧下で濃縮した。トルエン（１．４重量、１．６体積）を装入し、混合物を、３０℃未満に内部温度を維持し、減圧下で濃縮して残留ギ酸を共沸させた。トルエン（１．４重量、１．６体積）を装入し、混合物を、３０℃未満に内部温度を維持し、減圧下で濃縮した。粗製のケトン８（０．６重量、７７％）を、次の段階で直接使用した。
２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 11.0, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.3, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.1, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 18.1, 3.4 Hz, 1H); 4.00 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 195.24 (d, JCF = 5.3 Hz), 162.03 (d, JCF = 253.9 Hz), 139.42, 134.86 (d, JCF = 8.9 Hz), 130.64 (d, JCF= 3.4 Hz), 124.67 (d, JCF = 3.2 Hz), 123.57 (d, JCF = 15.3 Hz), 116.89, 116.45 (d, JCF = 23.7 Hz), 77.93, 74.11 (d, JCF= 11.2 Hz), 21.19.
【０１７５】
＜ケトン８を調製するための代替手順＃２＞
【化５８】
0005993875.tif 000060
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−モルホリノエタノン＞
反応器に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１０当量）およびトルエン（４．０体積）を装入した。混合物を、１０〜２０℃まで冷却した。２０℃未満に内部温度を維持しながら、５０重量％水性水酸化ナトリウム（２．２体積、９．７当量）、次いで、３−ブテン−２−オール（０．６６体積、１．２５当量）を添加した。混合物を、１５分にわたって１０〜２０℃において撹拌した。４−（クロロアセチル）モルホリン（１．０重量、１．００当量）を、１０〜２０℃の間に内部温度を維持しながら添加した。添加後、混合物を、１時間にわたって１０〜２０℃の間で撹拌し、４−（クロロアセチル）モルホリンの完全な消費（目標は９８％超の変換）について反応物をモニターした。反応器に、１０〜２０℃の間に内部温度を維持しながら水（３．０体積）およびＭＴＢＥ（６．００体積）を装入した。二相混合物を、１５分にわたって激しく撹拌し、次いで、分配させた。水層を、ＭＴＢＥ（３．０体積）で抽出した。合わせた有機層を、水で２回（各１．５体積）洗浄した。水洗浄物を、ＭＴＢＥで２回（各１．６体積）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。ヘプタン（１．０体積）およびＭＴＢＥ（１．０体積）を添加した。溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加のヘプタン：ＭＴＢＥですすいだ。溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてアミド１２（７７％）が得られた。
【０１７６】
【化５９】
0005993875.tif 000061
＜２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノン＞
反応器に、ＴＨＦ中の１．３Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム（５．１５体積、１．３３当量）を装入し、０〜５℃まで冷却した。１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（０．７２６体積、１．３３当量）を、０〜１０℃の間に内部温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、混合物を、１時間にわたって０〜１０℃の間で撹拌した。ＴＨＦ（１．０体積）中のアミド１２（１．０重量、１．０当量）の溶液を、０〜１０℃の間に内部温度を維持しながら添加した。３時間にわたって反応物を撹拌した後、反応物を、アミド１２の完全な消費（９７％超の変換）についてモニターした。反応混合物を、２０℃未満に内部温度を維持しながら１ＭのＨＣｌ（１１体積、２．２当量）中に移した。混合物を、１５分にわたって撹拌し、次いで、相を分離した。下部の水層を、ＭＴＢＥ（５．０体積）で抽出した。すべての有機層を合わせ、２５重量％水性塩化ナトリウム（６．０体積）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮すると（温度は４０℃未満）、油としてケトン８（９３％）が得られた。
【０１７７】
［実施例３：  ６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの調製］
【化６０】
0005993875.tif 000062
＜１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン＞
反応器に、１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−オール１３（４１．６ｇ、０．１１１ｍｏｌ、１．０当量）と共に、トルエン（１４６ｍＬ）を装入した。得られた溶液を、０〜５℃まで冷却し、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（７．５２ｇ、０．０２２２ｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。４−（クロロアセチル）モルホリン（１８．１ｇ、０．１１１ｍｏｌ、１．００当量）を、０〜５℃において添加した。水酸化ナトリウム（水中の５０％重量；８８．６ｇ、１．１０ｍｏｌ、１０当量）を、１５℃まで冷却し、１０℃未満の温度で反応混合物に入れた。反応混合物を、温度は１５℃未満において１時間にわたって撹拌し、１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−オールの消費（目標は９９％超）についてモニターした。反応混合物に、２０℃未満の温度で２−メトキシ−２−メチルプロパン（１４６ｍＬ）および水（１４６ｍＬ）を入れた。有機物を、１８％水性ＮａＣｌ（７３ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２１ｍＬ）で洗浄した。有機物を、セライト（１０．４ｇ）上で濾過して微粒子を除去し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（８３ｍＬ）ですすいだ。溶媒を、３０℃未満の温度の真空下で蒸発させると、放置すると白色の固体１４（５５．０ｇ、残留溶媒の説明となる９８．７％収率）が得られた。
１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.41 (m, 6H), 7.32 - 7.25 (m, 6H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.47 (m, 8H), 3.25 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.84, 143.84, 134.84, 128.67, 127.78, 127.04, 119.06, 86.73, 81.07, 68.78, 66.78, 66.34, 45.94, 42.16.
【０１７８】
【化６１】
0005993875.tif 000063
＜１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン＞
窒素下での塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中１．３０Ｍ、１５５．０ｍＬ、０．０７１５ｍｏｌ）を、０〜５℃まで冷却し、２，３−ジフルオロブロモベンゼン（１３．８ｇ、０．０７１５ｍｏｌ、１．５０当量）を、１０℃未満の温度で添加した。０〜５℃において１時間後、ＴＨＦ（２．０体積）中の１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン１４（２１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１０℃未満の温度で添加した。反応混合物を、２．５時間にわたって撹拌し、１−モルホリノ−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンの消費（目標は９７％超）についてモニターした。反応混合物を、２０℃未満の温度で冷たい飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１１０ｍＬ）および水（３３ｍＬ）中に入れることによりクエンチした。２−メトキシ−２−メチルプロパン（２１８ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６５ｍＬ）および１８％水性ＮａＣｌ（４４ｍＬ）で洗浄した。有機物を、２５℃未満の温度の真空下で濃縮し、ケトン１５の薄黄色の油（２１．６ｇ）とした。
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 6H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 6H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 194.15 (dd, JCF= 4.9, 2.4 Hz), 150.77 (dd, JCF = 250.3, 14.1 Hz), 150.29 (dd, JCF= 256.4, 13.9 Hz), 143.98, 135.34, 128.75, 127.76, 126.95, 125.70 (d, JCF= 12.0 Hz), 125.16 (d, JCF = 3.5 Hz), 124.55 (dd, JCF = 6.4, 4.2 Hz), 121.62 (d, JCF = 17.6 Hz), 118.83, 86.78, 81.35, 74.98 (d, JCF = 9.5 Hz), 66.71.
【０１７９】
【化６２】
0005993875.tif 000064
＜１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム＞
ＭｅＯＨ（１０６ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン１５（２１．１ｇ、０．０４３５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、周囲温度においてＮａＯＡｃ（５．３６ｇ、０．０６５３ｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。５分後、ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（３．３３ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．１０当量）を少しずつ添加した。懸濁液を、３５℃まで温め、１時間にわたって撹拌した。反応混合物を、１７．８℃まで冷却し、１５分にわたって撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル（８４ｍＬ）ですすいだ。濾液を、真空下で濃縮した（温度は３０℃未満）。得られた残渣に、２−メトキシ−２−メチルプロパン（１６９ｍＬ）および水（２１．１ｍＬ）を入れた。有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５３ｍＬ）および１８％水性ＮａＣｌ（２１ｍＬ）で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると、油として表題化合物１６（２１．０ｇ）が得られた。
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.30 - 7.15 (m, 10H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.72 - 5.58 (m, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 4.80 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 0.3H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 0.3H), 3.99 - 3.91 (m, 0.3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 0.3H), 3.09 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 0.3H), 2.95 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.40, 150.59 (dd, JCF = 248.1, 13.0 Hz), 148.86 (dd, JCF = 252.6, 13.5 Hz), 143.96, 135.10, 128.73, 128.69, 127.72, 127.68, 126.92, 126.85, 124.96, 124.56 (d, JCF = 10.6 Hz), 124.03 - 123.86 (m), 118.64 (d, JCF = 15.1 Hz), 117.92 (d, JCF= 17.2 Hz), 86.66, 86.50, 81.30, 80.32, 69.20, 66.54, 66.48, 62.57.
【０１８０】
【化６３】
0005993875.tif 000065
＜６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール＞
トルエン（１４０ｍＬ）中の１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム１６（２０．０ｇ、０．０４００ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドロキノン（０．０８８２ｇ、０．００８ｍｏｌ、０．２当量）を入れた。反応混合物を、還流状態（１１０〜１１５℃）まで加熱し、１３時間にわたって保持した。反応混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、次いで、真空下で濃縮した（温度は４５℃未満）。溶媒を、２−プロパノール（１００ｍＬ）で追い出した。粗製の残渣に、イソプロパノール（１４０ｍＬ）を入れ、混合物を、澄明な溶液が形成されるまで６５〜７０℃まで加熱した。溶液を、１０℃／時間で０℃まで冷却し、次いで、１時間にわたって保持した。得られた懸濁液を濾過し、固体を、冷２−プロパノール（４０．０）ですすいだ。乾燥した後、表題化合物１７は、粉末として得られた（１３．２ｇ）。
６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.42 - 7.33 (m, 8H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150.74 (dd, JCF = 246.4, 14.4 Hz), 148.66 (dd, JCF = 248.3, 13.5 Hz), 144.09, 130.58, 128.67, 128.32, 127.48, 124.75, 124.45, 117.18 (d, JCF = 17.0 Hz), 86.57, 84.91, 78.16, 76.81, 64.82, 56.46.
【０１８１】
［実施例４：  ６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールの調製］
【化６４】
0005993875.tif 000066
＜６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール＞
反応器に、１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１−（トリチルオキシ）ブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノン（６１．２ｇ、１．０当量）、トルエン（４２８ｍＬ）および酢酸ナトリウム（１６．１ｇ、１．５当量）を装入した。添加が終了したら、反応混合物を、５分にわたって周囲温度において撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、１．１当量）を添加し、懸濁液を、１１１℃まで加熱した。１１１℃において２０時間超にわたって撹拌した後、反応混合物を、周囲温度まで冷却し、懸濁液を濾過し、固体を、トルエン（２４５ｍＬ）、次いで、ＴＨＦ（１０体積）ですすいだ。濾液を、減圧下で濃縮し（浴温≦４０℃）、２−プロパノール（２７５ｍＬ）で追い出した。２−プロパノール（４２８ｍＬ）を、固体に添加し、懸濁液を、８３℃まで加熱した。８３℃において１時間にわたって撹拌した後、混合物を、周囲温度まで冷却した。スラリーを、１時間かけて０℃まで冷却し、１時間にわたって０℃において撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、冷２−プロパノール（４９０ｍＬ）で２回に分けてすすぐと、固体として６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（４２．３ｇ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 7.31 - 7.21 (m, 10H), 7. 12 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.29-4.04 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H).
【０１８２】
Ｂ．式ＩＩのテトラヒドロフランの調製
【化６５】
0005993875.tif 000067
＜４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール＞
亜鉛（３８９．２ｇ、５．９５ｍｏｌ）を、反応容器に入れ、水を添加した（８９３ｍＬ）。酢酸を、１０℃未満に温度を維持しながら添加した。１５分後、６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール５（５５０．０ｇ、１．９８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６６５ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を、室温において１６時間かけて撹拌した。塩化メチレン（１．８９Ｌ）と、続いて、２８％水性ＮＨ４ＯＨ（５５２ｍＬ）を、温度を３０℃未満に保ちながら添加した。混合物を、３０分にわたって撹拌し、次いで、セライト（８０ｇ）上で濾過し、塩化メチレン（３７８ｍＬ）ですすいだ。水層を、塩化メチレン（１．８９Ｌ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（１．０Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮すると、アミノアルコール１８（５０２ｇ、９０．６％）が得られた。粗製の残渣を、追加の精製なしに下記のステップで使用した。
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．０９６１；実測値２８０．０９７２。
【０１８３】
【化６６】
0005993875.tif 000068
＜４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール＞
反応器に、テトラヒドロイソオキサゾール１０（１．０重量、１．０当量）および氷酢酸（４．１重量、６．０体積）を装入した。混合物を、２０℃において撹拌し、次いで、３回に分けて、亜鉛末（１．１７重量、４．０当量）を、６０℃未満に反応温度を保って徐々に装入した。発熱が治まったらすぐに、混合物を、２時間にわたって４０℃において撹拌し、次いで、テトラヒドロイソオキサゾール１０の完全な消費（９９％超の変換）についてモニターした。混合物を濾過して残留亜鉛を除去した。反応器および固体を、酢酸エチル（４．５重量、５体積）ですすいだ。濾液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。トルエン（１．７３重量、２．０体積）を装入し、混合物を、減圧下で濃縮した。トルエン（１．７３重量、２．０体積）を装入し、混合物を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（６．８１重量、５体積）および水（５．０重量、５．０体積）を装入した。ｐＨが８〜９に達するまで２８％水酸化アンモニウムを添加する。混合物を、１５分にわたって撹拌し、次いで、相を分離させ、下部の有機層を除去した。ジクロロメタン（５．４重量、４．０体積）を装入した。１５分にわたって混合物を撹拌し、次いで、相を分離した。有機相を合わせ、次いで、２５％水性塩化ナトリウム（２．０重量、２．０体積）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した（温度は４０℃未満）。無水ＴＨＦ（２．０重量）を添加し、溶液を濾過して微粒子を除去し、生成物をきれいにするために必要に応じて追加の無水ＴＨＦですすいだ。ＴＨＦ溶液を、反応器に戻し、減圧下で濃縮すると、油としてアミノアルコール１９（０．９３重量、９４．０％）が得られた。
４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.63 (td, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 4.02 (dq, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.4, 6.7 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 160.69 (d, JCF = 244.7 Hz), 133.57 (d, JCF = 11.3 Hz), 128.95 (d, JCF = 8.8 Hz), 128.81 (d, JCF = 4.8 Hz), 124.33 (d, JCF = 3.2 Hz), 116.32 (d, JCF = 23.5 Hz), 79.58 (d, JCF = 4.9 Hz), 78.52, 63.99 (d, JCF = 3.5 Hz), 59.39, 56.91 (d, JCF = 2.2 Hz), 21.37.
【０１８４】
【化６７】
0005993875.tif 000069
＜４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール＞
６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール１７（８７．５ｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．０当量）に、酢酸（３８５ｍＬ）を添加した。懸濁液を、１５℃まで冷却し、亜鉛（８８．４ｇ、１．３５ｍｏｌ、７．７１当量）を、２〜３分かけて少しずつ添加した。反応物を、３〜４時間かけて最高で１８℃まで温め、９時間にわたって撹拌した。反応物を、セライト（４０ｇ）上で濾過し、トルエン（２１０ｍＬ）ですすいだ。集めた濾液を、３５℃未満の浴温で減圧下で濃縮し、３部分のトルエン（３×１３０ｍＬ）で追い出した。得られた油を、ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）に溶かした。水（１９５ｍＬ）と、続いて、２８％  ＮＨ４ＯＨ（４３．４ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、残った水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２７％水性ＮａＣｌ（８７．５ｍＬ）で洗浄した。溶液を、減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（２７０ｍＬ）に溶かし、セライトを通して濾過した。固体を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を、真空下で濃縮すると、泡として表題化合物２０（６９．１ｇ）が生成した。
４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 7.34 - 7.27 (m, 7H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150.68 (dd, JCF = 244.4, 13.9 Hz), 148.46 (dd, JCF = 246.7, 13.0 Hz), 144.36, 135.44 (d, JCF= 8.1 Hz), 128.76, 128.23, 127.37, 124.31, 124.23, 116.12 (d, JCF = 17.1 Hz), 86.29, 81.48, 78.92 (d, JCF = 4.3 Hz), 66.03, 63.93, 59.49, 51.27
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３としての計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２４．２０１３；実測値５２４．２０３９。
【０１８５】
＜式ＩＩの化合物を調製するための代替手順＞
【化６８】
0005993875.tif 000070
＜４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１９）＞
反応器に、ケトン８（１．０重量、１．０当量）を装入し、水（１０重量、１０体積）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３５０重量、１．０５当量）および酢酸ナトリウム（０．４３３重量、１．１０当量）を添加した。得られた混合物を撹拌し、少なくとも４０時間にわたって１０１〜１０２℃の間まで温め、テトラヒドロオキサゾール１０への完全な変換（９５％超）についてモニターした。混合物を、２５℃未満まで冷却し、次いで、ＴＨＦ（１．８重量、２．０体積）および酢酸（０．８６重量、０．８２体積、３．０当量）を装入した。亜鉛末（０．９４２重量、３．００当量）を、４５℃未満に内部温度を維持しながら添加した。得られた混合物を、１時間にわたって３５〜４５℃の間で撹拌し、反応物を、アミノアルコール１９への完全な変換（９９％超）についてモニターした。混合物を、２０℃未満まで冷却し、ジクロロメタン（２．６重量、２．０体積）を添加した。水性水酸化アンモニウム（２８％；１．３重量、１．５体積、２．２当量）を、ｐＨが１０〜１２に達するまで添加した。得られた混合物を、１５分にわたって撹拌し、次いで、固体を濾過し、ジクロロメタン（４．６重量、３．５体積）ですすいだ。濾液層を分配させた後、下部の有機層を取っておいた。上部の水層を、ジクロロメタンで２回抽出した（各２．６重量、２．０体積）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮すると（ジャケット温度は４５℃未満）、アミノアルコール１９（０．８８重量、８１％）が得られた。
【０１８６】
Ｃ．式ＩＩのテトラヒドロフランのジアステレオマー分割
【化６９】
0005993875.tif 000071
＜（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩＞
エタノール（４．８６５Ｌ）中の４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール１８（０．５０２ｋｇ、１．７９８ｍｏｌ）の溶液に、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（０．６４２ｋｇ、１．７９８ｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、６７℃まで加熱した。水（９４．０ｍＬ、５．２ｍｏｌ）を、６６℃超に温度を維持しながら１５分かけて添加した。得られた溶液を、沈降を起こさせながら４５℃まで冷却した。スラリーを、６０℃まで再加熱し、次いで、５℃／時間で周囲温度まで冷却した。スラリーを濾過し、固体を、エタノール（９５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の予め混合および冷却した溶液ですすいだ。固体アミノアルコールジベンゾイル酒石酸塩２１を、真空下で一定の重量まで乾燥した（３７０ｇ、９７．６％ｅｅ）。
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 5H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 169.61, 165.81, 160.23 (d, J = 246.1 Hz), 133.00, 131.34 (d, J = 9.1 Hz), 129.65, 129.55, 128.08, 127.97 (d, J = 3.5 Hz), 124.95 (d, J = 3.3 Hz), 116.56 (d, J = 23.5 Hz), 77.48 (q, JCF = 31.0 Hz), 76.33, 73.20, 65.61 (d, J = 3.1 Hz), 57.11.
ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２としての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．０９６１；実測値２８０．０９６７（アミノアルコールについて）。
【０１８７】
アミノアルコール２１の絶対立体化学は、エナンチオ富化（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシランから出発して調製されるサンプルとの比較により帰属された。
【０１８８】
キラルＨＰＬＣパラメーター：
装置、試薬、および移動相：
【表２】
0005993875.tif 000072
【表３】
0005993875.tif 000073
移動相：
適切なフラスコに２−プロパノール７０ｍＬおよびヘプタン９３０ｍＬ（１００ｍＬおよび１０００ｍＬのメスシリンダーで別々に測定した）ならびにトリエチルアミン１．０ｍＬ（容積測定ガラスピペットで測定した）を加えて混ぜる。使用中はインラインで脱ガスする。
希釈溶液：２−プロパノール
【表４】
0005993875.tif 000074
【表５】
0005993875.tif 000075
典型的なクロマトグラムは、図１Ａに示されている。
【０１８９】
【化７０】
0005993875.tif 000076
＜（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩＞
反応器に、アミノアルコール１９（１．０重量、１．０当量）およびエタノール（５．５重量、７．０体積）を装入した。混合物を、内部温度６５〜７０℃まで加熱した。混合物に、エタノール（１．９７重量、２．５０体積）および水（０．２５重量、０．２５体積）中のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１．０当量、１．５９重量）の溶液を、６０℃を超える内部温度を維持しながら３０〜６０分かけて添加する。ジベンゾイル酒石酸を含む容器を、最少量のエタノールですすいだ。次いで、混合物を、速度３℃／時間で４０℃まで冷却した。結晶化後、混合物を、１０℃まで冷却し（１０℃／時間で）、１０℃において少なくとも２時間にわたって撹拌した。次いで、結晶を濾過し、予め冷却したエタノール（１．４重量、１．８体積）ですすぎ、真空下で乾燥すると、固体としてアミノアルコールジベンゾイル酒石酸塩２２（０．８６重量、３３．０％）が得られた。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.10 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 28.3, 11.9, 5.0 Hz, 2H), 2.52 (dt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 169.96, 165.90, 160.35 (d, J = 245.9 Hz), 132.95, 131.05 (d, JCF= 9.1 Hz), 129.75, 129.57, 128.06, 127.57 (d, JCF = 3.5 Hz), 124.82 (d, JCF = 3.2 Hz), 124.24 (d, JCF = 11.5 Hz), 116.45 (d, JCF = 23.1 Hz), 76.34, 74.32 (d, JCF = 5.4 Hz), 73.50, 65.60 (d, JCF = 2.8 Hz), 57.43, 54.88, 19.00.
【０１９０】
【化７１】
0005993875.tif 000077
＜（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸＞
ラセミ混合物６ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール２０（６９．１ｇ、０．１３８ｍｏｌ、１．０当量）および（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（４９．４ｇ、０．１３８ｍｏｌ、１．０当量）を、アセトン（３４６ｍＬ）に溶かした。次いで、混合物を、１５分かけて６１．９℃まで加熱した。トルエン（４１５ｍＬ）を添加した。次いで、溶液を、室温まで冷却させた。次いで、反応混合物を、−５℃まで冷却し、この温度においてさらに１時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、トルエン／アセトンの溶液（体積／体積  ６／５、１３８ｍＬ、０℃まで冷却した）で洗浄した。固体を、減圧下で乾燥し、表題化合物２３（４４．５ｇ）を単離した。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（−）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.00 - 7.95 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 6H), 7.35 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.19 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 168.07, 165.23, 150.68 (dd, JCF = 245.2, 13.4 Hz), 148.27 (dd, JCF= 248.0, 13.6 Hz), 144.18, 134.09, 129.75, 129.60, 129.24, 128.70, 128.28, 127.45, 124.88, 124.20, 117.40 (d, JCF = 16.8 Hz), 86.40, 80.73, 76.73, 72.22, 65.42, 64.58, 58.63, 50.51.
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２９Ｆ２ＮＯ３としての計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２４．２０１３；実測値５２４．２０４７。
【０１９１】
キラルＨＰＬＣパラメーター：
装置、試薬、および移動相：
【表６】
0005993875.tif 000078
【表７】
0005993875.tif 000079
移動相：
適切なフラスコに２−プロパノール１００ｍＬおよびヘプタン９００ｍＬ（１００ｍＬおよび１０００ｍＬのメスシリンダーで別々に測定した）ならびにトリエチルアミン０．５ｍＬ（容積測定ガラスピペットで測定した）を加えて混ぜる。使用中はインラインで脱ガスする。
希釈溶液：２−プロパノール
【表８】
0005993875.tif 000080
【表９】
0005993875.tif 000081
典型的なクロマトグラムは、図１Ｂに示されている。
【０１９２】
Ｄ．式ＩＩＩのカルバモチオイルベンズアミドの合成
【化７２】
0005993875.tif 000082
＜Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド＞
キラル塩２１（０．３６１ｋｇ、０．５５６ｍｏｌ）に、酢酸エチル（１．０８Ｌ）を添加し、懸濁液を、−３℃まで冷却した。１．０Ｎ水性ＮａＯＨ（１．３０Ｌ）を、５℃未満の温度を維持しながら２０分かけて添加した。５分後、イソチオシアン酸ベンゾイル（８０．０ｍＬ、５９４ｍｍｏｌ）を、５℃未満の温度を維持しながら８分かけて添加した。１時間後、酢酸エチル（７２２ｍＬ）を装入した。水層を除去し、有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３６１ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（３６１ｍＬ）で洗浄した。有機物を、セライト（９０ｇ）上で濾過し、酢酸エチル（３６０ｍＬ）ですすいだ。有機物を、真空下で濃縮すると、残渣が得られ、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）中に再び溶かし、濃縮すると、黄色の泡として表題化合物２４（２６１ｇ、残留溶媒の説明となる９９％収率）が得られ、下記のステップで使用した。
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.04 (s, 2H), 11.20 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H). 5.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H). 3.92 - 3.74 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 179.98, 167.85, 159.75 (d, JCF= 245.0 Hz). 133.44, 132.58, 129.88, 129.81, 129.04, 128.85, 126.31 (d, JCF= 9.8 Hz), 124.36, 116.83 (d, JCF = 23.4 Hz), 76.11 (q, JCF= 31.0 Hz). 74.37 (d, JCF = 6.1 Hz), 68.77 (d, JCF = 3.4 Hz), 57.03, 52.23.
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．０８９６；実測値４４１．０８１８。
【０１９３】
【化７３】
0005993875.tif 000083
＜Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド＞
反応器に、２２（１重量、１当量）および酢酸エチル（２．７重量、３．０体積）を装入した。混合物を、０〜１０℃まで冷却した。１．００Ｍ水性ＮａＯＨ（４．２重量、４．０体積、２．３当量）を添加した。イソチオシアン酸ベンゾイル（０．３１４重量、０．２５９体積、１．１０当量）を、０〜１０℃の間に温度を維持しながら激しく撹拌しながら添加した。添加が終了した後、２時間かけて０〜５℃において撹拌を続け、２２の完全な消費（目標は９８％超の変換）についてモニターした。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、１）水（２．０重量、２．０体積）；２）ヘプタン（０．９１重量、１．３体積）と酢酸エチル（１．２重量、１．３体積）の混合物ですすいだ。固体を、減圧下で乾燥すると（温度は４０℃未満）、２５（０．５７重量、８５．４％収率）が得られた。
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.67 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 12.3, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.42, 166.60, 160.35 (d, JCF = 247.4 Hz), 133.60, 131.81, 129.27 (d, JCF = 8.9 Hz), 129.20 (d, JCF = 3.7 Hz), 129.15, 127.55, 127.39 (d, JCF = 10.0 Hz), 123.96 (d, JCF= 3.3 Hz), 116.18 (d, JCF = 23.0 Hz), 76.90 (d, JCF = 2.8 Hz), 76.27, 69.26, 59.49, 58.03, 20.04.
【０１９４】
【化７４】
0005993875.tif 000084
＜Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド＞
酢酸エチル（１３３ｍＬ）中のキラル塩２３（４４．２１ｇ、０．０５１ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、１．７℃まで冷却した。水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１２１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、２．４当量）を、５℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を、５分にわたって撹拌し、次いで、イソチオシアン酸ベンジル（９．４３ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１．１２当量）を、５分かけて添加した。１．５時間後、酢酸エチル（１３３ｍＬ）を添加した。有機相を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１３０ｍＬ）および１８％水性ＮａＣｌ（４４ｍＬ）で順に洗浄した。合わせた水相を、ＥｔＯＡｃ（６６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物２６（３４．２ｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍＬ）で残留溶媒を追い出した後に泡として単離された。
Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.97 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 17H), 7.13 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 180.06, 168.14, 150.75 (dd, JCF= 244.6, 13.2 Hz), 147.93 (dd, JCF = 247.5, 13.5 Hz), 144.15, 133.46, 132.55. 131.90 (d, JCF = 6.4 Hz), 129.04, 128.86, 128.67, 128.28, 127.43, 124.41, 124.25, 116.12 (d, JCF = 17.0 Hz), 86.27, 79.75, 75.03, 68.04, 64.63, 58.16, 53.35.
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６６３．２１２９；実測値６６３．２２００。
【０１９５】
【化７５】
0005993875.tif 000085
＜（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネート＞
反応器に、亜鉛末（１０ミクロン未満、３．３９ｇ、５．０当量）、６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（５．０ｇ、１．０当量）およびＴＨＦ（３０．０ｍＬ）を装入した。撹拌した懸濁液に、酢酸（２．９７ｍＬ、５．０当量）を入れた。添加後、反応温度を、１時間にわたって２０〜３０℃の間で維持した。次いで、反応混合物を、３５〜４０℃まで温め、温度を、出発材料の消費についてモニターしながら維持した。終了したら、反応混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、４０℃未満の温度を維持しながら２８％水性ＮＨ４ＯＨ（１２．５ｍＬ）を装入した。懸濁液を、２０〜２５℃まで冷却し、セライト（０．５重量）上で濾過した。固体を、ＭＴＢＥ（３５．０ｍＬ）ですすいだ。濾液を、分液漏斗に移した。水層を除去し、有機層を、水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると（浴温は４０℃未満）、泡としてラセミのアミノアルコール（９５〜１０５％粗収率）が得られた。ラセミのアミノアルコールに、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（３．７４ｇ、１．０当量）を入れた。混合物に、水（０．７６ｍＬ、４．０当量）、次いで、アセトン（２５．３ｍＬ）を入れた。混合物を、５６〜６０℃まで加熱し、次いで、５０℃を超える温度を維持しながらトルエン（３０．３ｍＬ）を入れた。添加が終了したら、温度を、少なくとも３０分にわたって５６〜６０℃に保持し、次いで、１０℃／時間で１７〜２２℃まで冷却した。懸濁液を、少なくとも２時間にわたって１７〜２２℃において撹拌した。固体を濾過し、２回に分けてトルエン／アセトンの溶液（６／５  体積／体積、４．０体積）で洗浄した。固体を、減圧下で乾燥すると、白色の粉末として（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩（３．４ｇ  ３８％収率）が得られた。典型的ｅｅ％  ９６〜９７％。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.92 (d, J = 7.6Hz, 4H),7.61-7.54 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 4H), 7.33-7.09 (m, 19H), 5.66 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 6.0, 1H), 3.48 (dd, J = 10.8, 6.4, 1H), 3.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 10.0, 5.2Hz, 1H), 2.77 (見かけq, J = 7.2Hz, 1H).
【０１９６】
エナンチオマー過剰率評価のための分析法：
【表１０】
0005993875.tif 000086
【表１１】
0005993875.tif 000087
【０１９７】
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸塩：
【化７６】
0005993875.tif 000088
のＸ線結晶構造を得て、図２に示されている。
【０１９８】
Ｅ．式ＩＶのチアジルベンズアミドの合成
【化７７】
0005993875.tif 000089
＜Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド＞
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５５Ｌ）中のＮ−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモチオイル）ベンズアミド２４（２５８．３ｇ、５８３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−１９．４℃まで冷却した。ピリジン（１１８ｍＬ、１．４６ｍｏｌ）を、−２０℃に温度を維持しながら添加し、次いで、反応混合物を、−２４℃まで冷却した。別の窒素をパージした容器中で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５８ｍＬ）と、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０８．０ｍＬ、６４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、−１９．７℃未満に温度を維持しながら３０分かけて反応混合物に添加した。添加が終了したら、反応混合物を、−２０℃から−１５℃において３０分にわたって撹拌し、次いで、２０分かけて−１１℃まで温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６４６ｍＬ）および水（３９０ｍＬ）を添加した。混合物を、周囲温度まで温め、水層を除去した。有機物を、予め混合した飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６４６ｍＬ）および水（３９０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（５２０ｍＬ）で１回抽出した。有機物を合わせ、真空下で濃縮すると、薄いオレンジ色の泡として２７（２５０ｇ、１００％）が得られた。残渣を、精製することなく次の段階で使用した。
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.50, 159.57 (d, JCF= 247.2 Hz), 134.62, 132.49, 130.65 (d, JCF J = 8.8 Hz), 129.77, 128.51, 128.45, 125.14 (q, JCF = 281.8 Hz), 124.97 (d, JCF= 3.0 Hz), 124.66 (d, JCF = 10.3 Hz), 117.05 (d, JCF = 23.5 Hz), 66.81 (d, JCF = 5.2 Hz), 38.90, 23.20.
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．０９４７；実測値４２５．０９４５。
【０１９９】
【化７８】
0005993875.tif 000090
＜Ｎ−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド＞
反応器に、１８〜２２℃において２５（１重量、１当量）、塩化メチレン（８．０重量、６．０体積）およびピリジン（０．５０９重量、０．５２０体積、２．５０当量）を装入した。混合物を、−２０から−１５℃まで冷却した。塩化メチレン（１．３２重量、１．００体積）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８０７重量、０．４８１体積、１．１０当量）の溶液を、−１５から−５℃に温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、０．５時間かけて−５から０℃において撹拌を続け、２５の完全な消費（目標は９７％超の変換）についてモニターした。飽和水性塩化アンモニウム（２．６７重量、２．５０体積）および水（１．５０重量、１．５０体積）を添加した。二相混合物を、１８〜２２℃において激しく撹拌し、分配させた。有機層を取っておき、水層を、塩化メチレン（４．７重量、３．５体積）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮すると（温度は４０℃未満）、２８（０．９５重量、１００％理論と仮定された）が得られた。
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.7, 3.7 Hz, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ174.13, 160.15 (d, JCF = 247.1 Hz), 148.20, 135.46, 132.50, 130.58 (d, JCF = 8.9 Hz), 128.97, 128.47, 128.43 (d, JCF = 3.5 Hz), 126.94 (d, JCF = 10.7 Hz), 125.00 (d, JCF = 3.4 Hz), 117.17 (d, JCF = 23.1 Hz), 77.56 (d, JCF = 5.7 Hz), 76.60, 66.88 (d, JCF = 4.4 Hz), 46.16 (d, JCF = 2.9 Hz), 23.36, 19.67.
【０２００】
【化７９】
0005993875.tif 000091
＜Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド＞
−２０℃におけるＣＨ２Ｃｌ２（２０４ｍＬ）中のＮ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド２６（３４．０ｇ、０．０５１１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（１０．３ｍｌ、０．１２８ｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（９．４６ｍＬ、０．０５６３ｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、−１７℃未満に温度を維持しながら１２分かけて添加した。反応物を、−２０℃において３０分にわたって撹拌し、次いで、５℃までゆっくりと温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（８５ｍＬ）および水（３２ｍＬ）を添加した。次いで、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）で抽出した。有機相を、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の泡として表題化合物２９（３３．６ｇ）が得られた。
ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６４７．２１８０；実測値６４７．２１２３。
【０２０１】
【化８０】
0005993875.tif 000092
＜Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド＞
５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（３０．０ｇ、１．０５当量）および（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４９．２ｇ、１．００当量）を、反応器に装入し、ＥｔＯＡｃ（４４３ｍＬ）を混合物に添加すると、懸濁液が得られた。（登録商標）Ｔ３Ｐの溶液（１０５ｇ、１．１０当量、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（Ａｒｃｈｉｍｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、３０℃未満に内部温度を制御しながら周囲温度において添加した。反応混合物を、３時間超、４０〜４５℃において撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、水（９８ｍＬ）を装入した。１０〜１５分後、３０℃未満に温度を制御しながら２８％水酸化アンモニウム（１３７ｍＬ）を装入した。追加のＥｔＯＡｃ（１７２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度において３０分にわたって撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２４６ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、１５％水性ＮａＣｌ（９８ｍＬ）および水（９８ｍＬ）で洗浄した。有機層を、セライト（０．５重量）上で濾過し、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固体（定量的粗収率）が得られ、１−プロパノールから再結晶すると、黄褐色の固体としてＮ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（５４．２ｇ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 10.94 (s, 1H), 9.38 (d, J=0.9, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.93 (dd, J=7.3, 2.7, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.25 (t, J=54.0, 2H), 7.18 (dd, J=11.8, 8.8, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (d, J=8.2, 1H), 3.79 (dd, J=8.1, 3.1, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.12 (dd, J=13.5, 3.6, 1H), 3.00 (dd, J=13.5, 3.8, 1H), 2.76 (dt, J=7.9, 3.7, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.90 (s), 156.22 (d, J = 244.2 Hz), 149.16 (t, J = 24.7 Hz), 148.46 (s), 146.91 (s), 143.69 (s), 140.35 (t, J = 4.4 Hz), 134.02 (s), 130.27 (d, J = 12.3 Hz), 122.46 (d, J = 4.2 Hz), 121.18 (d, J = 8.7 Hz), 116.26 (d, J = 25.0 Hz), 112.49 (t, J = 239.1 Hz), 83.53 (d, J = 169.8 Hz), 78.52 (d, J = 18.2 Hz), 77.55 (s), 65.61 (s), 35.59 (s), 22.93 (s).
【０２０２】
Ｅ．式Ｖのアミノチアジンの合成
【化８１】
0005993875.tif 000093
＜（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
メタノール（１．２５Ｌ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド２７（２５０．２ｇ、５８９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１．５ｇ、５９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、６時間にわたって６５℃まで加熱した。周囲温度まで冷却したら、溶媒を、真空下で蒸発させた。得られた残渣に、１．０Ｎ水性ＮａＯＨ（１．１８Ｌ）およびＴＨＦ（５０２ｍＬ）を添加した。不均一な混合物を、１時間にわたって４５℃まで加熱した。混合物を、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．３８Ｌ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（０．７５Ｌ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機物を、真空下で濃縮すると、茶色の油として表題化合物３０（１８４．１ｇ、残留溶媒の説明となる９１．６％収率）が得られた。
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 3.80 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.9, 3.9 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ159.75 (d, JCF = 245.1 Hz), 149.51, 131.31 (d, JCF = 3.9 Hz), 130.13 (d, JCF = 8.8 Hz), 128.08 (d, JCF = 10.4 Hz), 128.28 (q, JCF = 282.1 Hz). 124.87 (d, JCF = 3.0 Hz), 116.80 (d, J = 23.8 Hz). 78.77, 76.80 (q, JCF = 30.8 Hz), 66.31, 36.37, 23.27.
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ４Ｎ２ＯＳとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．０６８５；実測値３２１．０６７７。
【０２０３】
【化８２】
0005993875.tif 000094
＜（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
反応器に、２８（１．０重量、１．０当量）、炭酸カリウム（０．１９重量、０．５０当量）およびＭｅＯＨ（４．０重量、５．０体積）を装入した。反応混合物を、最高で６０〜６５℃まで加熱した。６時間かけて６０〜６５℃において撹拌を続け、２８の完全な消費（目標は９７％以上の変換）についてモニターした。反応混合物を、減圧下で濃縮し（温度は４０℃未満）、メタノールの大部分を除去した。水（１．５重量、１．５体積）と、続いて、ヘプタン（１．１重量、１．６体積）と酢酸エチル（０．３６重量、０．４０体積）の混合物を装入した。混合物を、０〜５℃まで冷却し、１〜２時間にわたって激しく撹拌した。混合物を濾過し、反応器および濾過ケーキを、水（１．０重量、１．０体積）およびヘプタン（０．８９重量、１．３体積）と酢酸エチル（０．２９重量、０．３２体積）の予め冷却した（０〜５℃）混合物ですすいだ。固体を、真空中で乾燥すると（温度は４０℃未満）、３１（０．６１重量、８５％、淡い茶色の固体）が得られた。
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (ddd, J = 12.4, 8.1, 0.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.42 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.03 (d, JCF = 247.0 Hz), 149.41, 130.73 (d, JCF= 10.0 Hz), 129.80 (d, JCF = 4.1 Hz), 128.83 (d, JCF = 8.7 Hz), 124.02 (d, JCF = 3.4 Hz), 116.38 (d, JCF = 23.5 Hz), 78.54 (d, JCF = 4.8 Hz), 76.43, 66.97 (d, JCF = 4.6 Hz), 44.50 (d, JCF = 3.7 Hz), 23.70, 19.83.
【０２０４】
＜（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３１）の代替合成＞
【化８３】
0005993875.tif 000095
反応器に、チオ尿素２５（１重量、１当量）、ピリジン（２．９重量、３．０体積）およびトルエン（２．６重量、３．０体積）を装入した。得られた混合物を、−１５℃未満まで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８００重量、０．４７６体積、１．１０当量）を、０℃未満に温度を維持しながら添加した。添加が終了したら、−５〜０℃の間の撹拌を、１．５時間にわたって続け、反応物を、完全な変換（≧９７．０％）についてモニターした。トルエン（５．２重量、６．０体積）および２０重量％水性塩化アンモニウム溶液（４．２重量、４．０体積）を添加した。得られた二相混合物を、１５〜２５℃まで温め、少なくとも１５分にわたって撹拌し、次いで、分配させた。下部の水層を分離し、上部の有機層を除去し、保持した。水層を、トルエン（２．６重量、３．０体積）で抽出した。合わせた有機層を、水（２．０重量、２．０体積）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、濃厚な茶色の油として粗製の２８が得られた。２−プロパノール（２．４重量、３．０体積）および３．０Ｍ水性水酸化ナトリウム（３．５重量、３．０体積）を添加し、得られた反応混合物を、６時間にわたって８０℃まで加熱し、完全な変換（９９．０％超）についてモニターした。次いで、ヘプタン（１．４重量、２．０体積）、次いで、水（１０重量、１０体積）を、６０℃を超える内部温度を保ちながら添加した。得られた混合物を、０〜５℃まで冷却し、少なくとも２時間にわたってこの温度に維持し、次いで、濾過した。反応器および濾過ケーキを、水（１．８重量、１．８体積）と２−プロパノール（０．１６重量、０．２０体積）の混合物、次いで、ヘプタン（１．２重量、１．８体積）と酢酸エチル（０．１８重量、０．２０体積）の混合物ですすいだ。固体を乾燥すると、イソチオ尿素３１（０．５７重量、８３％収率）が得られた。
【０２０５】
【化８４】
0005993875.tif 000096
＜Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド＞
ギ酸（１１６ｍＬ）を、Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド２９（３３．３０ｇ、０．０５１ｍｏｌ、１．０当量）に添加し、混合物を、２５分にわたって室温において撹拌した。水（１７ｍＬ）を滴加し、次いで、反応物を、さらに３０分にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を、トルエン（３６０ｍＬ）で真空下、共沸蒸留により乾燥した。メタノール（１１０ｍＬ）と、続いて、トリエチルアミン（２２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、溶液を、２時間にわたって撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、トルエン（６６ｍＬ）で追い出した。残留油を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶かし、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６７ｍＬ）および１８％水性ＮａＣｌ（６７ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮した。トルエン（６６ｍＬ）およびＴＨＦ（６７ｍＬ）を、残渣に添加し、次いで、溶液を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物３２（２１ｇ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.11 (dd, J = 16.4, 4.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 169.08, 150.95 (dd, JCF = 245.8, 13.1 Hz), 148.22, 148.09 (dd, JCF= 248.7, 13.2 Hz), 133.46, 129.11, 128.99, 128.62, 125.43, 124.70, 118.16 (d, JCF= 16.9 Hz), 81.36, 75.29, 66.76, 62.39, 40.77, 24.25.
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．１０８４；実測値４０５．１０８１。
【０２０６】
【化８５】
0005993875.tif 000097
＜Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド＞
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド３２（２１．０ｇ、０．５１９ｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０５ｍＬ）に溶かし、溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ、４．５０当量）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１４．０ｍＬ、０．０８５７ｍｏｌ、１．６５当量）およびフッ化ペルフルオロブタンスルホニル（２２．４ｍＬ、０．１２５ｍｏｌ、２．４０当量）を、５℃未満に温度を維持しながら添加した。反応物を、０℃において３時間にわたって撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温め、１１時間にわたって撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）と、続いて、２−メトキシ−２−メチルプロパン（１００ｍＬ）を装入した。有機相を単離し、水性ＨＣｌ（１．０Ｍ、１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（３０１ｍｌ）に再び溶かした。次いで、有機相を、水性ＨＣｌ（１Ｍ、６３ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。最後の水層を、２−メトキシ−２−メチルプロパンで抽出した。合わせた有機相を、１８％水性ＮａＣｌ（６３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、泡として表題化合物３３（１９．４０ｇ）が得られた。
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.39 - 7.18 (m, 2H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.41 (d, J = 9.1 Hz, 21H), 3.04 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ150.92 (dd, JCF = 245.5, 13.3 Hz), 148.11 (dd, JCF = 248.2, 13.4 Hz), 132.40, 128.99, 128.63, 125.16, 124.94, 117.61, 83.64 (d, JCF= 170.2 Hz), 79.51 (d, JCF = 18.4 Hz), 76.17, 66.27, 23.67.
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１０４１；実測値４０７．１０２４。
【０２０７】
【化８６】
0005993875.tif 000098
＜（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド３３（１９．４０ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．０当量）を、窒素下でメタノール（９７ｍＬ）に溶かした。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８．９２ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、溶液を、５５〜６０℃まで加熱した。８時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物３４（９．０１ｇ）が得られた。
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.66 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 150.84 (dd, J = 244.8, 14.0 Hz), 149.71, 148.07 (dd, JCF = 247.8, 13.4 Hz), 133.08 (d, JCF= 7.7 Hz), 125.24, 124.55 (dd, JCF = 7.2, 4.3 Hz), 116.58 (d, JCF= 17.2 Hz), 83.91 (d, JCF = 170.0 Hz), 79.12 (d, JCF = 18.2 Hz), 77.96 (d, JCF = 4.9 Hz), 66.22, 36.41 (d, JCF = 3.3 Hz), 23.40.
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０３．０７７９；実測値３０３．０７６７。
【０２０８】
Ｇ．式ＶＩのニトロフェニルチアジンの合成
【化８７】
0005993875.tif 000099
＜（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩＞
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン３０（１８４．１ｇ、５７４．８ｍｍｏｌ）を含む冷却した容器に、温度を２０℃未満に維持しながら少しずつトリフルオロ酢酸（０．９５４ｋｇ）を添加した。混合物を、３．５℃まで冷却し、硫酸（１４６ｍＬ、２．７３ｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら２０分かけて添加した。発煙硝酸（３９．８ｍＬ、０．９４８ｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持しながら３０分かけて添加した。０〜１０℃において１．５時間後、反応混合物を、５℃まで冷却された水（４．６Ｌ）中のＮａＯＨ（５７５ｇ、１４．４ｍｏｌ）の水溶液中に移すことによりゆっくりとクエンチした。得られた懸濁液を、２１℃において１時間にわたって撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、固体を、冷水（９２０ｍＬ）ですすいだ。固体を、一定重量まで真空下で乾燥し、次いで、エタノール（１．０５Ｌ）中に溶かした。溶液を、３５℃まで加熱し、濃ＨＣｌ（５５．６ｍＬ、０．６９０ｍｏｌ）を、４０℃未満に温度を維持しながら添加した。次いで、懸濁液を、−５℃まで冷却し、１時間にわたって保持し、濾過した。固体を、冷エタノール（４２０ｍＬ）ですすぎ、一定重量まで乾燥すると、表題化合物３５（１８５．０ｇ、８７．３％）が得られた。
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 2H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 168.34, 163.33 (d, JCF  = 257.8 Hz), 144.58, 127.61 (d, JCF= 11.6 Hz), 125.84, 124.10, 119.28 (d, JCF = 26.5 Hz), 77.38 (q, JCF= 31.5 Hz), 75.99, 65.88 (d, JCF = 4.8 Hz), 40.36, 23.98.
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０５３６；実測値３６６．０５２３。
【０２０９】
【化８８】
0005993875.tif 000100
＜（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
反応器（反応器１）に、トリフルオロ酢酸（３．７重量、２．５体積）を装入し、０〜５℃まで冷却した。３１（１重量、１当量）を、２０℃未満に温度を維持しながら、撹拌しながら少しずつ添加した。保持する容器および反応器を、トリフルオロ酢酸（１．５重量、１．０体積）ですすいだ。混合物を、５℃未満に冷却し、次いで、硫酸（１．３重量、０．７２体積）を、１５℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた溶液を、０〜５℃まで冷却し、次いで、発煙硝酸（純度は９０％超、０．３１５重量、０．２１０体積、１．２０当量）を、２５℃未満に温度を維持しながら添加した。添加が終了したら。０．５時間かけて冷却しながら（浴温０〜５℃）混合物を撹拌し続け、３１の完全な消費（目標は９８％超の変換）に関して反応についてモニターした。別の反応器（反応器２）に、３．０ＭのＮａＯＨ（２６重量、２３体積）を装入し、混合物を、３〜７℃まで冷却した。反応混合物を、３０℃未満に温度を維持しながら第二の反応器中に移した。添加中に、白色の沈殿物が形成された。添加が終了したら、２３〜２７℃において撹拌し続けた。第一の反応器を、水（２．０重量、２．０体積）ですすぎ、反応器２の中に水洗浄物を移した。ｐＨを１２超にするために追加の３ＭのＮａＯＨを、必要であれば添加した。２３〜２７℃において０．５〜１時間にわたって撹拌した後、混合物を濾過し、反応器および濾過ケーキを、水（４．０重量、４．０体積）ですすいだ。濾過ケーキを、一夜にわたって減圧下で（温度は３０℃未満）乾燥すると、３６（１．１２重量、９６．１％収率）が得られた。
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (1256 MHz, CDCl3) δ 163.56 (d, JCF= 258.9 Hz), 150.91, 144.23, 133.73 (d, JCF = 12.3 Hz), 126.05 (d, JCF= 6.2 Hz), 124.76 (d, JCF = 10.8 Hz), 117.53 (d, JCF = 26.3 Hz), 78.83 (d, JCF = 4.0 Hz), 76.96, 66.91 (d, JCF = 4.8 Hz), 45.26 (d, JCF = 3.1 Hz), 23.88, 19.63.
【０２１０】
【化８９】
0005993875.tif 000101
＜（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン３４（９．１０ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）を、トリフルオロ酢酸（３６．４ｍＬ）に溶かし、溶液を、０℃まで冷却した。硫酸（濃、１２．０ｍＬ）を添加し、続いて、発煙硝酸（６．９ｍＬ）を、５℃未満に温度を維持しながら滴加した。４時間にわたって０〜５℃において撹拌した後、反応混合物を、２０℃未満に温度を維持しながら水性ＮａＯＨ（水２７３ｍＬ中４３．３ｇ）の激しく撹拌した溶液中にゆっくりと入れた。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１×９４ｍＬ、および２×６４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和水性ＮａＣｌ（４６ｍＬ）で洗浄した。セライト（１５．０ｇ）を、有機物に添加し、混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）ですすいだ。溶媒を蒸発させると、表題化合物３７（８．３ｇ）が得られ、精製することなく続くステップで使用した。
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41- 8.30 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.70 - 4.46 (m, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 152.36 (dd, JCF = 246.8, 12.3 Hz), 151.13, 150.32 (dd, JCF = 238.2, 12.2 Hz), 143.25 (dd, JCF= 7.9, 2.5 Hz), 134.70 (d, JCF = 9.5 Hz), 121.28, 113.02 (d, JCF= 22.3 Hz), 83.74 (d, JCF = 170.1 Hz), 79.44 (d, JCF = 18.3 Hz), 78.02 (d, J = 3.9 Hz), 36.96, 23.28.
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．０６３０；実測値３４８．０６１４。
【０２１１】
Ｈ．式ＶＩＩのジアミノチアジンの合成
【化９０】
0005993875.tif 000102
＜（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
エタノール（０．９７５Ｌ）を、窒素雰囲気下で鉄粉（６２．５ｇ、１．１２ｍｏｌ）に添加した。濃ＨＣｌ（９．０３ｍＬ）を、周囲温度において添加し、懸濁液を、１．５時間にわたって６５℃まで加熱した。次いで、懸濁液を、５０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｇ）を添加した。反応混合物の温度を、５０℃に到達させ、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン塩酸塩３５（７５．０ｇ、１８７．０ｍｏｌ）を、６８℃未満に温度を維持しながら少しずつ添加した。３０分後、エタノール（０．４５Ｌ）を添加し、反応混合物を、１時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。懸濁液を、２時間にわたって撹拌し、セライト（７５ｇ）上で濾過し、エタノール（０．９７２Ｌ）ですすいだ。溶液を、真空下で濃縮して茶色の固体とした。水（０．９Ｌ）と、続いて、３．０ＮのＮａＯＨ（０．１８７Ｌ、５６０ｍｍｏｌ）を、３５℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた懸濁液を、２０〜２５℃において１時間にわたって撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、冷水（０．３８Ｌ）ですすいだ。固体を、２４時間かけて４０〜４５℃において真空下で乾燥すると、表題化合物３８（５７．７ｇ、９５．５％）が得られた。
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.81 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 6.16 (s, 2H). 4.96 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H). 2.84 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 156.20 (d, JCF = 243.0 Hz), 148.73, 145.49. 127.86 (d, JCF = 11.0 Hz), 116.79 (d, JCF= 24.8 Hz), 116.10 (d, JCF = 3.3 Hz), 114.10 (d, JCF = 8.0 Hz), 78.89, 76.57 (q, JCF = 31.0 Hz), 66.35, 36.35, 23.11.
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３ＯＳとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．０７９４；実測値３３６．０７８９。
【０２１２】
【化９１】
0005993875.tif 000103
＜（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
１８〜２２℃におけるエタノール（８．０体積）中の粉末鉄（６当量）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（３７重量％、０．６０当量）を添加した。得られた混合物を、最高で６５〜７０℃まで温め、２時間にわたって撹拌した。５０〜５５℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４．０重量）を添加した。別の反応器において、３６（１．０重量、１．０当量）を、エタノール（５．０体積）と濃ＨＣｌ（１．０当量）の混合物に溶かした。得られた溶液を、温度を６５℃未満に維持しながら鉄スラリー反応器中に添加し、エタノール（１．０体積）ですすいだ。反応混合物を、３６の完全な消費まで５５〜６５℃において撹拌した。反応混合物を、エタノール６．０体積で希釈し、１５〜２０℃まで冷却した。１〜２時間にわたって撹拌した後、混合物を、セライトパッド（１．０重量）を通して濾過し、エタノール１５体積ですすいだ。真空中で濃縮すると、オレンジ色の固体残渣が得られ、水（８体積）に溶かした。一部のオレンジ色の粒子が生成し、ポリッシュ（ｐｏｌｉｓｈ）濾過により除去した。水２体積を、すすぎのために使用した。３ＭのＮａＯＨ（３体積）を、１８〜２５℃において４５分かけて添加した。生成物は、白色の固体として析出した。１８〜２２℃において１〜２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを、水で３回（各２体積）すすいだ。一夜にわたって４５℃においてオーブン真空中で乾燥すると、９２％単離収率で灰色がかった白色の固体として３９が得られた。
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.76 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.1, 2.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 151.95 (d, JCF= 232.6 Hz), 148.19, 145.02, 131.37 (d, JCF = 11.3 Hz), 116.56 (d, JCF= 24.6 Hz), 115.42 (d, JCF = 3.4 Hz), 113.38 (d, JCF = 7.9 Hz), 78.56 (d, JCF = 5.4 Hz), 76.00, 66.55 (d, JCF = 4.9 Hz), 43.73 (d, JCF = 3.6 Hz), 22.96, 20.32.
【０２１３】
【化９２】
0005993875.tif 000104
＜（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＞
鉄（８．０３ｇ、０．１４４ｍｏｌ、６．０当量）に、エタノール（６６．５６ｍＬ）と、続いて、濃ＨＣｌ（６２％、１．２ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ、０．６０当量）を添加した。混合物を、２時間にわたって６５℃まで加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３３％、３３．３ｍＬ）を添加し、反応温度を、５５℃に維持した。エタノール（４１．６ｍＬ）中の（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン３７（８．３２ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．０当量）および濃ＨＣｌ（１．９３ｍＬ、０．０２４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、鉄懸濁液に添加した。反応物を、５５℃において３０分にわたって撹拌し、次いで、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を、２０℃まで冷却させ、セライト（８．３ｇ）を通して濾過し、エタノール（１２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を、減圧下で濃縮し、次いで、水（６６ｍＬ）と、続いて、３．０Ｍ水性ＮａＯＨ（２４ｍＬ、０．０１７９ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８３ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物４０（７．６０ｇ）が得られた。
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6.42-6.35 (m, 2H), 6.02 (brs, 2H), 4.66-4.41 (m, 2H), 4.37-4.25 (m, 1H),  4.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 2.97 (qd, J = 13.5, 3.4 Hz, 3H), 2.74-2.64 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 151.08 (dd, JCF = 240.1, 14.8 Hz), 148.88, 145.40 (d, JCF = 10.7 Hz), 139,33 (dd, JCF= 233.5, 13.8 Hz), 132.53 (d, JCF = 8.1 Hz), 109.90, 100.70 (d, JCF= 20.0 Hz), 83.99 (d, JCF = 169.9 Hz), 78.79 (d, JCF = 18.3 Hz), 77.99 (d, JCF = 5.5 Hz), 66.22, 36.24, 23.14.
ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．０８８８；実測値３１８．０８７４。
【０２１４】
Ｉ．式ＩＸの化合物の合成
【化９３】
0005993875.tif 000105
＜Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド＞
Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（１６０ｍＬ）中の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（２６．２９ｇ、０．１７ｍｏｌ）の懸濁液を、１５分にわたって周囲温度において撹拌し、次いで、２．２℃まで冷却した。塩化チオニル（１４．７ｍＬ、０．２０２ｍｏｌ）を、５℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた懸濁液を、澄明な溶液に変えながら２時間にわたって０〜１０℃において撹拌した。別の容器において、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン３８（５２．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（１６０ｍＬ）中に溶かした。得られた溶液を、１０℃未満に温度を維持しながら塩化アシルの溶液に添加した。反応混合物を、３０分にわたって撹拌した。水（７８０ｍＬ）を、３０℃未満に温度を維持しながら装入した。得られた混合物を、３０分にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７８０ｍＬ）を添加した。この混合物に、水層のｐＨが１１に達するまで５０％水性ＮａＯＨ（８４．８ｇ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（２６０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄した。有機物を、セライトパッド（２６ｇ）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２６０ｍＬ）ですすいだ。有機物を、真空下で濃縮すると、固体が得られた。固体に、１−プロパノール（７２８ｍＬ）を添加し、懸濁液を、澄明な溶液が形成するまで７５℃まで加熱した。溶液を、−１０℃まで冷却し、１時間にわたって保持した。固体を濾過し、冷１−プロパノール（１０４ｍＬ）ですすぎ、一定重量まで真空下で（３５℃）乾燥すると、表題化合物４１（６２．１ｇ、８４．９％）が得られた。
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 2H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.11(m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 162.11, 161.93, 156.13 (d, JCF= 242.9 Hz), 149.38, 142.01, 138.35, 135.09, 133.98, 128.53 (d, JCF= 11.6 Hz), 126,06 (q, JCF = 282.0 Hz), 123.32, 121.93 (d, JCF= 8.6 Hz), 116.76 (d, JCF = 25.1 Hz), 78.86 (d, JCF = 6.9 Hz), 76.94 (q, JCF = 30.5 Hz), 66.37, 54.75, 36.44, 23.53.
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．１０６６；実測値４７２．１０５２。
比旋光度［α］Ｄ＋１１０．５（ｃ  ０．５８４、ＭｅＯＨ）
【０２１５】
比旋光度パラメーター：
【表１２】
0005993875.tif 000106
【表１３】
0005993875.tif 000107
【表１４】
0005993875.tif 000108
【０２１６】
【化９４】
0005993875.tif 000109
＜Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド＞
５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸４２（０．６８重量、１．１当量）を反応器中に装入し、必要であれば、トルエンでの共沸蒸留により乾燥した。ＤＭＩ（２．０体積）を添加し、混合物を、０〜５℃まで冷却した。塩化チオニル（０．３３７体積、１．３０当量）を、１０℃未満に内部温度を保ちながら添加した。得られた溶液を、変換がＨＰＬＣにより９５．０％超になるまで４〜１０℃において撹拌した。混合物を、０℃まで冷却し、ＤＭＩ（２．５体積）中の３９（１．０重量、１．０当量）の溶液を、５℃未満に内部温度を保ちながら装入した。容器を、ＤＭＩ（０．５０体積）ですすぎ、反応混合物を、変換が９９％超になるまで撹拌した。水（１２体積）を装入し、得られた混合物を、０．５時間にわたって１５〜２０℃において撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５体積）、次いで、５０％水性ＮａＯＨ（１．５重量、５．３当量）を、３０℃未満に温度を保ちながら添加した。ｐＨをモニターし、１０を超えていることを確認した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５．０体積）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５．０体積）および水で２回（各５．０体積）で洗浄した。混合物を、セライトパッド（０．５０重量）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３．０体積）ですすいだ。濾液を、４０〜５０℃において減圧下で濃縮した。１−プロパノール（１５体積）を装入し、混合物を、澄明な溶液が得られるまで撹拌しながら最高で９０〜１００℃まで温めた。混合物を、２時間かけて０〜５℃まで冷却し、１時間かけて撹拌した。混合物を濾過し、冷１−プロパノールで２回（各２．５体積）すすいだ。一夜にわたって４５℃においてオーブン真空中で乾燥すると、８１％の単離収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物４３が得られた。
５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸： 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 4.72 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 2.06 (t, J = 54.2 Hz, 1H);13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 164.34, 151.67 (t, JCF = 26.8 Hz), 145.45, 143.29, 141.04 (t, JCF = 3.4 Hz), 112.59 (t, JCF = 242.1 Hz).
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 161.11, 156.94 (d, JCF = 244.9 Hz), 154.91, 150.21 (t, JCF= 25.8 Hz), 146.53, 143.30, 140.02 (t, JCF = 4.0 Hz), 133.73 (d, JCF= 2.6 Hz), 130.70 (d, JCF = 11.6 Hz), 122.05 (d, JCF = 3.9 Hz), 121.48 (d, JCF = 8.8 Hz), 116.39 (d, JCF = 25.3 Hz), 112.96 (t, JCF = 239.8 Hz), 77.56 (d, JCF = 5.3 Hz), 76.79, 66.49 (d, JCF = 4.8 Hz), 45.16, 45.13, 22.60, 18.58.
【０２１７】
【化９５】
0005993875.tif 000110
＜Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド＞
Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（２２．５ｍＬ）中の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（４．０１ｇ、０．０２６ｍｏｌ、１．１０当量）の懸濁液を、１５分にわたって周囲温度において撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。塩化チオニル（２．２４ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ、１．３当量）を、１０℃未満に温度を維持しながら添加した。得られた懸濁液を、澄明な溶液に変えながら２時間にわたって０〜１０℃において撹拌した。別の容器において、（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン４０（７．６０ｇ、０．０２４ｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリン−２−オン（２２．５ｍＬ）中に溶かした。得られた溶液を、１０℃未満に温度を維持しながら塩化アシルの溶液に添加した。反応混合物を、３０分にわたって撹拌した。水（１１２ｍＬ）を、３０℃未満に温度を維持しながら装入した。得られた混合物を、３０分にわたって撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１１２ｍＬ）を添加した。この混合物に、水層のｐＨが１１に達するまで５０％水性ＮａＯＨ（１０．０ｇ）を添加した。水層を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（３８ｍＬ）および水（３８ｍＬ）で洗浄した。有機物を、シリカゲルのパッド（１５ｇ）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３７．５ｍＬ）ですすいだ。有機物を、真空下で濃縮すると、固体が得られた。固体に、１−プロパノール（１１２ｍＬ）を添加し、懸濁液を、１００℃まで加熱した。混合物を、−１０℃まで冷却し、１時間にわたって保持した。固体を濾過し、冷１−プロパノール（１５ｍＬ）ですすぎ、一定重量まで真空下で（３５℃）乾燥すると、表題化合物４４（８．１８ｇ）が得られた。
Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.68 - 4.44 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 162.24, 162.20, 150.05 (dd, JCF = 242.1, 14.4 Hz), 149.37, 144.42 (dd, JCF = 245.5, 13.7 Hz), 142.18, 138.09, 134.73 (dd, JCF = 10.3, 2.7 Hz), 134.03, 133.22 (d, JCF = 9.1 Hz), 116.6, 108.42 (d, JCF = 22.4 Hz), 83.98 (d, JCF = 169.9 Hz), 79.21 (d, JCF = 18.2 Hz), 77.96 (d, JCF = 5.2 Hz), 66.26, 54.78, 36.23, 23.64.
ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．１１６１；実測値４５４．１１４９。
比旋光度［α］Ｄ＋１１５．３（ｃ  ０．５８４、ＭｅＯＨ）
【０２１８】
比旋光度パラメーター：
【表１５】
0005993875.tif 000111
【表１６】
0005993875.tif 000112
【表１７】
0005993875.tif 000113
【０２１９】
【化９６】
0005993875.tif 000114
＜Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド＞
５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（３２．６ｇ、１．０５当量）および（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７０．０ｇ、１．０当量）を、反応器に装入し、ＥｔＯＡｃ（６３０ｍＬ）を、混合物に添加すると、懸濁液が得られた。（登録商標）Ｔ３Ｐの溶液（１４６ｇ、１．１０当量、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（Ａｒｃｈｉｍｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、３０℃未満に内部温度を制御しながら周囲温度において添加した。反応混合物を、３時間超、４０〜４５℃において撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を、１５〜２０℃まで冷却し、水（１４０ｍＬ）を装入した。１０〜１５分後、３０℃未満に温度を制御しながら２８％水酸化アンモニウム（１７５ｍＬ）を装入した。ＥｔＯＡｃ（２４５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度において３０分にわたって撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（４９０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、１５％水性ＮａＣｌ（１４０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、セライト（１．０重量）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）ですすいだ。溶液を、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固体（定量的粗収率）が得られ、１−プロパノールから再結晶すると、白色の固体としてＮ−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（７０．０ｇ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.71 (d, J = 46.3 Hz, 2H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.9, 3.1 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161.32 (s), 155.82 (d, J = 243.4 Hz), 153.71 (d, J = 18.7 Hz), 148.77 (s), 144.71 (d, J = 1.9 Hz), 143.30 (s), 141.01 (d, J = 5.6 Hz), 134.36 (d, J = 2.0 Hz), 128.20 (d, J = 12.1 Hz), 125.57 (q, J = 283.0 Hz), 123.12 (d, J = 3.6 Hz), 121.64 (d, J = 8.6 Hz), 116.35 (d, J = 25.2 Hz), 82.55 (d, J = 165.8 Hz), 78.37 (s), 76.44 (q, J = 30.6 Hz), 65.89 (d, J = 5.3 Hz), 35.89 (s), 23.01 (s).
【図１Ａ】
0005993875.tif 000119
【図１Ｂ】
0005993875.tif 000120
【図２】
0005993875.tif 000121