(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールを３０〜７０重量％と、
ｂ）少なくとも１種のリン脂質を３０〜６０重量％と、
ｃ）少なくとも１種の生体適合性の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストと、
ｅ）安息香酸およびスルホン酸から選択される、少なくとも１種の脂溶性の酸を０．１〜５重量％と、
の低粘度混合物を含む、非水性前製剤であって、
前記低粘度混合物の粘度は、２０℃で１〜１０００ｍＰａｓであり、
前記脂溶性の酸は、脂溶性の酸に対するぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストのモル比で１：１〜１：３０の割合で存在し、
前記前製剤は、水性流体との接触に際して、少なくとも１種の液晶相構造を形成する、非水性前製剤。
【請求項２】
ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールと、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリンと、
ｃ）少なくとも１種の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストと、
ｅ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、
の低粘度混合物を含む、請求項１に記載の非水性前製剤であって、
前記前製剤は、水性流体との接触に際して、少なくとも１種の液晶相構造を形成する非水性前製剤。
【請求項３】
前記有機溶媒が０．１〜２０重量％の割合で存在する、請求項１または２に記載の非水性前製剤。
【請求項４】
前記有機溶媒がエタノール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の非水性前製剤。
【請求項５】
前記ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストが、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、リラグルチド、ＡＶＥ−０１０（ＺＰ１０）、ＴＨ０３１８、ＢＩＭ５１０７７、ＮＮ２２１１、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ３１５９０２、およびエクセナチド（エキセンディン−４）から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の非水性前製剤。
【請求項６】
ヒト以外の動物の身体へのぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストの送達方法であって、
請求項１〜５のいずれかに記載の非水性前製剤を非経口投与することを含む方法。
【請求項７】
対象者へのぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストの投与に適した非水性前製剤の形成プロセスであって、
ａ）少なくとも１種の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールを３０〜７０重量％と、
ｂ）少なくとも１種のリン脂質を３０〜６０重量％と、
ｃ）少なくとも１種の生体適合性の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストとの低粘度混合物を形成すること、ならびに
少なくとも１種のぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストと、安息香酸およびスルホン酸から選択される少なくとも１種の脂溶性の酸とを前記低粘度混合物に、溶解または分散させることを含み、
前記脂溶性の酸は、脂溶性の酸に対するぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストのモル比で１：１〜１：３０の割合で存在する、プロセス。
【請求項８】
前記ぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストの持続投与のための請求項１〜５のいずれかに記載の非水性前製剤。
【請求項９】
ヒト以外の哺乳類対象者の糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過剰体重、および肥満から選ばれる少なくとも１つの症状の治療方法であって、
前記対象者にぺプチドＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む請求項１〜５のいずれかに記載の非水性前製剤を投与することを含む方法。
【請求項１０】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過剰体重、および／または肥満の治療用デポーのインビボ形成用の請求項１〜５のいずれかに記載の低粘度前製剤薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の前製剤を含む充填済み投与装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の投与装置を含むキット。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の前製剤を水性流体に曝露することにより得られたデポー組成物であり、前記組成物が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過剰体重、および／または肥満の治療用であるデポー組成物。
【請求項１４】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過剰体重、および／または肥満の治療用である、請求項１〜５のいずれかに記載の非水性前製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）および／またはその類似体などのペプチド活性物質の制御放出のためのｉｎ ｓｉｔｕ（その場で）生成組成物の製剤前駆体（前製剤（pre-formulation、予備製剤））、ならびにこのような製剤を用いた治療に関する。特に、本発明は、体液などの水性流体への曝露に際して相転移を起こし、これにより制御放出マトリクスを形成する、両親媒性成分と少なくとも１種のＧＬＰ−１もしくは類似体活性物質の非経口投与用の高含量前製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
調合薬、栄養素、ビタミンなどを含む多くの生物活性剤は、「機能発現枠（functional window）」を有している。すなわち、これら薬剤が何らかの生物学的効果をもたらすことが確認できる濃度範囲が存在する。身体の適切な部位での濃度（例えば、局所的な濃度、または血清濃度により示される濃度）が一定のレベルを下回ると、その薬剤による有益な効果がなくなる。同様に、一般的には濃度レベルの上限が存在し、そのレベルよりも濃度を高くしてもさらなるメリットは得られない。場合によっては、特定のレベルを超えて濃度を高めると、望ましくない効果または危険な影響さえも引き起こす。
【０００３】
いくつかの生理活性剤は、生物学的半減期が長く、かつ／または機能発現枠が広いため、間隔をおいて投与されて、機能的な生物学的濃度がかなりの期間（例えば、６時間から数日間）にわたって維持される可能性がある。また、別の場合では、クリアランス速度が速く、かつ／または機能発現枠が狭いため、生物学的濃度をこのウィンドウの範囲内に維持するためには、少量ずつの定期的（または、継続的）な投与が必要である。これは、非経口経路での投与（例えば、腸管外投与）が望ましいかまたは必要である場合には特に困難となり得る。なぜなら自己投与が困難で、したがって、不都合のおよび／または不十分な服薬コンプライアンスの原因となる可能性があるからである。このような場合には、活性が必要とされる期間全体にわたって治療的濃度となるように活性物質を提供する単回投与が有利となる。
【０００４】
様々な病状の治療や予防そして対象者（被験体）の健康状態およびウェルビーイングの向上に、タンパク質を含むペプチドの使用は非常に大きな可能性を秘めている。しかしながら、投与されたペプチド剤の効果は生物学的利用能が低いため一般に限定的であり、これは体液中でペプチドおよびタンパク質が急速に分解されることによる。これは必須投与用量を増加させ、多くの場合、効果的な投与経路を限定してしまう。生体膜に対するペプチドやタンパク質の透過性はたいていは限定的であるので、これら影響はさらに増大される。
【０００５】
哺乳類の身体に投与された（例えば、経口的、筋肉内的など）ペプチドおよびタンパク質は、体全体に存在する様々なタンパク質分解酵素およびシステムによる分解を受ける。周知のペプチダーゼ活性部位としては、胃（例えば、ペプシン）および腸管（例えば、トリプシン、キモトリプシンなど）が挙げられるが、他のペプチダーゼ（例えば、カルボキシペプチダーゼＡ、Ｂ、およびＣ）は体全体に存在する。経口投与されると、腸管の内壁から吸収され得るペプチドまたはタンパク質の量は、胃腸による分解によって減少され、これによりそれらの生物学的利用能が低下する。同様に、哺乳類の血流中の遊離ペプチドおよびタンパク質も酵素分解を受ける（例えば、血漿カルボシキペプチダーゼなどによる）。
【０００６】
多くのペプチド系活性剤があり、いくつかを下記に記載する。これらのうちで特に興味深い物の１つはＧＬＰ−１である。
【０００７】
グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１は、栄養素の摂取ならびに神経および内分泌刺激に応答して、腸のＬ細胞から循環器系に放出される強力な血糖調節ホルモンである。構造的には、ＧＬＰ−１前駆体（活性型の前駆体）は、３７個のアミノ酸からなるペプチドであり、４．２ＫＤａの分子量を有し、異種間で高度に保存された配列を有する。前駆体の最初の６個のアミノ酸の翻訳後開裂の後に、ＧＬＰ−１の２種類の効力の等しい活性型（（７−３７）および（７−３６）アミド）が生成される。ＧＬＰ−１は、グルコース刺激性のインスリン分泌および生合成の増強、ならびにグルカゴン分泌、胃内容排出、および食物摂取の抑制を含む作用を通じたグルコース恒常性の修飾に関与する。インスリン分泌を刺激し、グルカゴン放出を阻害するＧＬＰ−１の能力はグルコースに依存するため、ＧＬＰ−１投与による低血糖のリスクは低い。ＧＬＰ−１はまた、ベータ細胞の増殖および再生を刺激することならびにベータ細胞のアポトーシスを阻害することを含むメカニズムにより糖尿病の前臨床モデルにおいてベータ細胞の量を増加させる。動物およびヒトの両方における研究により、ＧＬＰ−１はまた心血管系において保護的な役割を果たす可能性があることが示されている。
【０００８】
ＧＬＰ−１の複合作用は、ＩＩ型糖尿病および肥満を含む代謝病治療用の治療剤としてのこのペプチドを使用することに多大な関心をもたらしている。しかしながら、未変性のＧＬＰ−１の治療的有効性は、その血漿中での非常に短い半減期（２分未満）によって制限されている。これは、タンパク質分解酵素ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）−ＩＶによる迅速な不活性化および腎クリアランスの両方によるものである。この結果、エクセナチド（バイエッタ（Byetta）、アミリン・リリー（Amylin-Lilly））；リラグルチド（ノボノルディスク（Novo Nordisk））；ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム（ConjuChem））；ＡＶＥ０１０（ジーランドファーマ−サノフィ・アベンティス（Zealand Pharma - Sanofi-Aventis））；ＬＹ５４８８０６（リリー（Lilly））；ＴＨ−０３１８（セラテクノロジーズ（TheraTechnologies））およびＢＩＭ５１０７７（イプセン−ロッシュ（Ipsen-Roche））を含む、持続性のＤＰＰ−ＩＶ耐性ＧＬＰ−１類似体が臨床使用のために開発された。これらは全て１日１回または２回投与される製品であり、制御放出（１週間）エクセナチド製品（エクセナチドＬＡＲ、アルケルムス・アミリン・リリー（Alkermes-Amylin-Lilly））は、現在臨床試験中である。これらのＧＬＰ−１模倣薬は、同様またはより高い親和性を有するＧＬＰ−１受容体に結合し、未変性のＧＬＰ−１と同一の生物学的作用を生じるが、ＤＰＰ−ＩＶ媒介不活性化および腎クリアランスに抵抗性がある。これらの化合物はまた、インビボ（生体内）で、より長期間、より持続的なＧＬＰ−１様活性を発揮することができる。未変性のＧＬＰ−１の作用を持続させるための別の治療手法としては、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することであり、これによりＧＬＰ−１の分解が防止される。ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害する数種の経口活性物質も、ＩＩ型糖尿病の治療に関して試験されているところである。
【０００９】
ＧＬＰ−１および数種類の公知の類似体の構造および配列を下記に示す（効力が同程度の天然の２種類の形態から記載する）。簡潔な方式を用いてＧＬＰ−１の断片および類似体を示す。例えば、Ａｒｇ34−ＧＬＰ−１（７−３７）は、第１〜６番目のアミノ酸残基を欠失させ３４位にある天然に存在するアミノ酸残基（Ｌｙｓ）をＡｒｇで置換することによってＧＬＰ−１前駆体に形式的に由来するＧＬＰ−１の類似体を表す。
未変性（ヒト）ＧＬＰ−１（７−３７）：
Ｈｉｓ7−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ10−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ15−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ20−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ25−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ30−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ37
未変性（ヒト）：
ＧＬＰ−１（７−３６）アミド
ノボノルディスク（リラグルチド）
Ａｒｇ34Ｌｙｓ26−（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３７）
コンジュケム（ＣＪＣ−１１３１）
Ｄ−Ａｌａ8Ｌｙｓ37−（２−（２−（２−マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ）アセトアミド））−ＧＬＰ−１（７−３７）
サノフィ・アベンティス／ジーランド（ＡＶＥ−０１０（ＺＰ１０）
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ
イーライリリー（エクセナチド）
Ｈｉｓ7−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ10−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ15−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ20−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ25−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ30−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ37−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド
本明細書では「未変性のＧＬＰ−１」とは、ヒトＧＬＰ−１（７−３７）および／またはヒトＧＬＰ−１（７−３６）アミドを意味し、「リラグルチド」、「ＣＪＣ−１１３１」、「ＡＶＥ−０１０」、および「エクセナチド」なる語は上記の各活性物質を意味するために使用され、文脈上可能な場合はこれらの生理学的に許容される塩、エステル、および誘導体を包含する。未変性のＧＬＰ−１配列を含むこれらはすべて、本明細書では「ＧＬＰ−１類似体」に包含される。他の適切なＧＬＰ−１類似体は、例えば、次の文献に記載されている。クヌーセン（Knudsen）ら、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）、２０００年、４３、１６６４〜１６６９；クヌーセン（Knudsen）、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）、２００４年、４７、４１２８〜４１３４；フイ（Hui）ら、ダイアベティス／メタボリズムリサーチ・アンド・リビューズ（Diabetes Metab. Res. Rev.）、２００５年、２１、３１３〜３３１；ならびにホルツ（Holz）およびチェパーニー（Chepurny）、カレントメディシナルケミストリー（Curr. Med. Chem.）、２００３年、１０、２４７１〜２４８３。これらの引用文献はその全体において参照により本書に援用され、特定の節が本明細書で言及されるが、これらの文書において言及されるＧＬＰ−１類似体の配列すべておよびＧＬＰ−１受容体アゴニストのすべてが本発明での使用に適している。本明細書で言及されるようなＧＬＰ−１受容体アゴニストは、上に記載されるようなおよび上に引用される文献のＧＬＰ−１類似体をすべて包含する。
【００１０】
投与に関して、ＩＩ型糖尿病が進行中であるというような状況やどの治療レジメンでも通常は何ヶ月間または何年間という長期の継続的な治療を伴うことになる。現在利用可能なＧＬＰ−１治療剤は、通常、治療期間中１日２回程度の投与を必要とする注射剤である。これは、一般に患者の自己投与によって行われることになる。長期にわたる頻繁な注射は最良の投与方式ではないので、ＧＬＰ−１の使用者が、はるかに少ない頻度で投与され得る長期作用性の持続性製剤から恩恵を受ける余地があることは明らかである。
【００１１】
開発中であることが知られている唯一の長期作用性ＧＬＰ−１製品は、アルケルムスとアミリンとリリーとによって共同開発されているエクセナチドＬＡＲである。これには、生物分解性ポリマーのミクロスフェアからなるアルケルムス・メディソルブ（Alkermes Medisorb）（登録商標）送達系が用いられる。放出系は、ＧＬＰ−１類似体であるエクセナチドを捕捉する、水に懸濁させたポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＤＬＬ）ポリマーミクロスフェア製剤を含む。エクセナチドＬＡＲ中のエクセナチドの配合量は週１回投与される用量当たり通常０．８〜２ｍｇである。ＧＬＰ−１受容体アゴニストを用いた治療を受けている患者は何ヶ月または何年間も続く治療を通常必要とすることになるので、より大きな用量を配合させより長期間にわたって制御放出させることができるデポー系が非常に大きな利点をもたらすことは明らかである。
【００１２】
ポリマーミクロスフェア製剤は、通常２０ゲージまたはそれよりも太いかなりの大きさの針を用いて投与しなければならない。用いられるポリマー投与系（通常はポリマー懸濁液である）の性質のために太い針が必要とされる。細い針を通して容易に投与することができ、これにより処置の際に患者の不快感が軽減する均質な溶液、微粒子の分散液、またはＬ2相といった低粘度系を提供することが有利となることは明らかである。ＩＩ型糖尿病の場合、現在ほとんどの患者は自己投与レジメンを用いることになるので、このような投与の簡便性は特に重要である。数日間の持続期間を有するが医療従事者による処置を必要とするほど投与が複雑である持続性製剤を提供することは、１日２回または１日１回の自己投与と比較して、全ての患者に対しての利点とはならず、かつ、より多くの費用がかかる可能性がある。投与のために医療従事者を訪問することが妥当になるほどに充分に長い持続期間を有する製剤および／または自己投与可能な薬剤を提供すること、ならびに実際の投与前の医療従事者または患者の調薬時間を短縮することはいずれも重要な問題である。
【００１３】
徐放製剤の分解に通常使用され、唯一公知であるＧＬＰ−１持続放出製品に使用されるポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸−グリコール酸共重合体はまた、少なくとも一部の患者において何らかの刺激作用の原因である。特に、これらポリマーは、通常、酢酸不純物をある一定の割合で含有しており、この不純物が投与時に注射部位を刺激する。その後ポリマーが分解されると、乳酸およびグリコール酸が分解産物となり、さらなる刺激作用を引き起こす。太い針による投与と刺激性の内容物との複合効果の結果として、投与部位における不快感および結合組織（瘢痕）が望ましい程度を超えてしまう。
【００１４】
薬物送達の観点から、ポリマーデポー組成物は、一般に、比較的低い薬物負荷のみを許容し、かつ「バースト／遅延」放出プロファイルを有するという欠点がある。ポリマーマトリクスの性質は、特に液剤またはプレポリマーとして適用される場合、最初に組成物が投与されると薬物放出の初期バーストを引き起こす。これに続いて、マトリクスの分解が始まる一方で低放出期間があり、続いて最終的に放出速度が所望の持続プロファイルにまで上昇する。このバースト／遅延放出プロファイルは、活性物質のインビボ濃度が投与直後に機能発現枠を突発的に超え、次いで、遅延期間中は再び機能発現枠の下限を過ぎて低下し、その後一定期間持続機能濃度に達する原因となり得る。機能的および毒物学的観点から、このバースト／遅延放出プロファイルは望ましくなく、危険である可能性があることは明かである。また、「ピーク」点における副作用の危険性のために、提供可能な平衡濃度も制約されることがある。遅延相の存在により、デポーから得られる活性物質の濃度がデポーが機能する濃度を下回っている間は治療用量を維持するために、デポー治療を開始したばかりの時期に注射を繰り返して補足的な投薬がさらに必要になることがある。
【００１５】
ＧＬＰ−１類似体の場合、投与直後の「バースト」期間が、対象者に低血糖を引き起こすほどに顕著でないことが重要であることは明らかである。ＧＬＰ−１は、この点ではインスリンよりもはるかに安全であるが、数種類のＧＬＰ−１類似体の臨床試験では非持続製剤で低血糖効果が示されており、製剤が数週間持続するよう設計された場合に注射される用量はそれに応じて高くなることになる。したがって、ＧＬＰ−１類似体組成物を投与した直後の「バースト」効果を最小限にすることは大きな利点となる。
【００１６】
さらに、特定の既存のデポー系でＰＬＧＡマイクロビーズおよび懸濁液を製造することは相当に困難である。特に、ビーズは粒子状であり、ポリマーは膜を詰らせるので、一般に濾過滅菌できず、さらに、ＰＬＧＡ共重合体は４０℃前後で溶融するため、熱処理して滅菌することもできない。その結果、高度に無菌の条件下において複雑な製造工程がすべて行われなければならない。
【００１７】
生物分解性ポリマーミクロスフェアのさらなる問題点としては、注射前の再構成が複雑であることおよび保存安定性が限定的であることが挙げられ、いずれも送達系および／または活性物質の凝集および分解を原因としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
代わりとなる脂質をベースとするＧＬＰ−１除放性組成物およびその類似体がＷＯ２００６／１３１７３０に記載されている。これは非常に効果的な製剤であるが、製剤に含ませられるＧＬＰ−１類似体の濃度は、（ペプチド）活性物質の溶解性により制限される。より高い濃度の活性物質が、より長い持続期間を有するデポー製品、より高い全身濃度を維持する製品、および注射容量がより少ない製品の実現を可能にさせ、これらの要素が適切な環境下では大きな利点になることは明らかである。よって、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体をより高濃度で脂質をベースとするデポー製剤に含ませられる方法を確立することは非常に価値のあることである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、非高分子の徐放性ベヒクル、少なくとも１種のペプチド活性物質（少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニストなど）、少なくとも１種の脂溶性の酸、および低粘度相の生物学的に許容される溶媒（分子性溶液など）を含む非水性前製剤を提供することによって、公知のデポー製剤の欠点の多くに対処し、ＧＬＰ−１受容体アゴニストデポーの提供に適用され得る前製剤が生成され得ることを今回証明した。特に、当該前製剤は、製造し易く、濾過滅菌することができ、粘度が低く（通常は細い針を通じた簡単でより痛みの少ない投与が可能）、従来実施されていたよりも高い割合の生物活性物質を取り込むことができ（これにより、可能性として、使用する組成物の量をより少なくすることができる）、浅い注射でよく、かつ／または制御可能な「バースト」または「ノンバースト」放出プロファイルを有する所望の非ラメラデポー組成物をインビボで形成する。当該組成物はまた、非毒性で、生物学的に許容され、かつ生物分解性であり、筋肉内または皮下的に投与可能で、自己投与に適した材料から形成される。これらの利点は他の適切な活性物質、特にペプチドに同様に当てはまることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、溶媒を添加した際の粘度減少効果を示す。
【図２】図２は、本発明の製剤組成物を用いて得られる非常に好ましい貯蔵安定性を裏付ける安定性データを示す。
【図３】図３は、４週間５℃で保存した本発明の組成物における分解産物の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
第１の態様では、したがって本発明は、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）少なくとも１種のペプチド活性物質と、
ｉｖ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む非水性前製剤を提供する。
【００２２】
好ましい一態様では、ペプチド活性物質はＧＬＰ−１受容体アゴニストであり、非高分子の除放性マトリクスは脂質をベースとする除放性マトリクスである。第２の態様では、したがって本発明は、
ｉ）脂質をベースとする除放性マトリックスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）ＧＬＰ−１受容体アゴニストなどの少なくとも１種のペプチド活性物質と、
ｉｖ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む非水性前製剤を提供する。
【００２３】
さらなる態様では、本発明は、
ａ）少なくとも１種の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１種のリン脂質と、
ｃ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｄ）ＧＬＰ−１受容体アゴニストなどの少なくとも１種のペプチド活性物質と、
ｅ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む非水性前製剤を提供し、
ここで当該前製剤は、水性流体との接触に際して、少なくとも１種の液晶相構造を形成するかまたは形成できる。
【００２４】
好ましい一実施形態では、この非水性前製剤は、
ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールと、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリンと、
ｃ）少なくとも１種の酸素含有有機溶媒と、
ｄ）ＧＬＰ−１受容体アゴニストなどの少なくとも１種のペプチド活性物質と、
ｅ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含むことになり、
ここで当該前製剤は、水性流体との接触に際して、少なくとも１種の液晶相構造を形成するかまたは形成できる。
【００２５】
一般に、水性流体は体液（特に、血管外液、細胞外液／間質液、または血漿）であり、前製剤は、このような流体に接触（例えば、インビボで）すると、液晶相構造を形成する。本発明の前製剤は、一般に、投与前には有意量の水分を含有しない。
【００２６】
本発明のさらなる態様では、ヒトまたはヒト以外の動物（好ましくは哺乳類）の身体へのペプチド活性物質（特にＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の送達方法も提供され、この方法は、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）少なくとも１種のペプチド活性物質（好ましくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト）と、
ｉｖ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む非水性前製剤を非経口投与（例えば、筋肉内または好ましくは皮下）することを含む。
【００２７】
好ましい態様では、非水性前製剤は、本明細書に記載の好ましい態様または実施形態に記載のような低粘度混合物を含む。
【００２８】
さらなる態様では、本発明はまた、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）少なくとも１種のペプチド活性物質（好ましくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト）と、
ｉｖ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む非水性前製剤をインビボで水性流体に曝露することを含む、デポー組成物の調製方法を提供する。
【００２９】
好ましくは、投与される前製剤は、本発明のいずれかの態様における、本明細書に記載の本発明の前製剤である。
【００３０】
さらに別の態様では、本発明は、対象者（好ましくは、ヒトまたはヒト以外の哺乳類）へのペプチド生物活性物質の投与に適した非水性前製剤の形成プロセスを提供し、
当該プロセスは、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒、との低粘度混合物を形成すること、ならびに少なくとも１種のペプチド活性物質（好ましくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を溶解または分散することを含み、ＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび少なくとも１種の脂溶性の酸は上記低粘度混合物に、または上記低粘度混合物を形成する前に成分ｉ）もしくはｉｉ）の少なくとも一方に溶解または分散される。好ましくは、このように形成される非水性前製剤は、本明細書に記載の本発明の製剤であり、特に、成分ｉ）は本明細書に記載の脂質マトリクス、とりわけ本明細書に示される成分ａ）およびｂ）を含む脂質マトリクスを含むことが好ましい。好ましくは、脂溶性の酸である成分は、ペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）成分の添加前に加えられる。
【００３１】
また別の態様では、本発明は、ペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の持続投与で用いる非水性前製剤の製造における、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）少なくとも１種のペプチド活性物質（好ましくはＧＬＰ−１受容体アゴニスト）と、
ｉｖ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物の使用を提供する。好ましくは、前製剤は本発明の好ましい態様に記載のとおりであり、例えば、
ａ）少なくとも１種の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１種のリン脂質と、
ｃ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｄ）ＧＬＰ−１受容体アゴニストなどの少なくとも１種のペプチド活性物質と、
ｅ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物であってもよく、
ここで当該前製剤は、水性流体との接触に際して、少なくとも１種の液晶相構造を形成できる。
【００３２】
本発明はまた、治療におけるおよび適切な医学的適応の治療用薬剤の製造における本発明の前製剤またはデポー組成物の使用を提供する。特に、一態様では、本発明は、糖尿病とりわけＩＩ型糖尿病の治療用、または過剰体重および／もしくは肥満の医療的もしくは美容的治療用薬剤の製造における、本明細書に記載のＧＬＰ−１受容体アゴニスト含有組成物の使用を提供する。医療的な治療の場合、当該組成物は、通常、治療を医療上必要とする対象者（例えば、糖尿病、過剰体重、または肥満である）に投与される。美容的な処置の場合、対象者は識別可能な医療上の治療の必要性を有ないが、例えば、やや体重超過、標準より高い、または標準範囲のボディー・マス・インデックスを有していることがあり、ここでは減量によって得られるメリットは、医療上ではなく、主にまたはもっぱら美容上のものである。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類対象者の治療方法であって、当該対象者に本明細書に記載の非水性前製剤のいずれかを投与することを含む方法を提供する。好ましくは、このような態様では、本発明は、治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類対象者のＧＬＰ−１受容体アゴニストを用いた治療方法を提供し、当該方法は、本明細書に記載のＧＬＰ−１受容体アゴニスト含有前製剤、好ましくは、
ａ）少なくとも１種の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロールと、
ｂ）少なくとも１種のリン脂質と、
ｃ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニストと、
ｅ）少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む非水性前製剤を上記対象者に投与することを含む。
【００３４】
好ましくは、上記治療法は、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過剰体重、および肥満から選ばれる少なくとも１つの症状の治療方法である。あるいは、上記方法は、健康な対象者（例えば、正常なＢＭＩを有する被検体）の美容上の処置方法（例えば、体重の減少を助けるため）であってもよい。このような美容上の処置方法は、医療上の方法を含まない場合があり、したがって美容上の方法であって医療上の方法でなくてもよい。
【００３５】
本発明はさらに、本明細書に記載のＧＬＰ−１受容体アゴニスト組成物の投与を含む治療方法（とりわけ治療の必要がある対象者における）を提供する。当該治療方法は特に、糖尿病とりわけＩＩ型糖尿病の治療のためのものである。
【００３６】
さらに別の態様では、本発明は、
ａ）少なくとも１種の中性ジアシル脂質および／またはトコフェロール、
ｂ）少なくとも１種のリン脂質、
ｃ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒、
ｄ）少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニスト、および
ｅ）少なくとも１種の脂溶性の酸、の
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過剰体重、および／または肥満の治療用デポーのインビボ形成に用いる低粘度前製剤薬剤の製造での使用を提供する。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、脂質をベースとする組成物中の少なくとも１種のペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を安定化させる際に脂溶性の酸の使用を増やす場合の少なくとも１種の脂溶性の酸の使用を提供し、上記脂質をベースとする組成物は、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）上記少なくとも１種のペプチド活性物質と、
ｉｖ）上記少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物を含む。
【００３８】
さらに別の態様では、本発明は、脂質をベースとする組成物中の少なくとも１種のペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の安定化方法を提供し、当該方法は、上記脂質組成物において少なくとも１種の脂溶性の酸と共に上記少なくとも１種のペプチド活性物質を、
ｉ）非高分子の除放性マトリクスと、
ｉｉ）少なくとも１種の生体適合性の（好ましくは酸素を含有する）有機溶媒と、
ｉｉｉ）上記少なくとも１種のペプチド活性剤と、
ｉｖ）上記少なくとも１種の脂溶性の酸と、の低粘度混合物として調合することを含む。
【００３９】
好ましい非重合体の除放性マトリクスは、本発明の態様のいずれかに関して本明細書で示すものである。
【００４０】
「安定化する」とは、非高分子の（例えば、脂質をベースとする）マトリクスにおける成分（とりわけ活性成分）の溶解性または配合し易さの増加、あるいは組成物の安定性（とりわけ溶解または分散された活性物質の物理的および化学的安定性に関した）の増加を表す。したがって、安定性の増加は、脂溶性の酸の不在下で長期間（例えば、２５℃で５日間）の撹拌などによる平衡により達成されるものよりも、脂溶性の酸の存在下でさらに多量の活性物質が溶解、分散、または懸濁されるということにより実証されてもよい。同じように、安定性の増加は、脂溶性の酸の不在下で観察されるよりも長い期間マトリクス中におけるペプチド活性物質が化学的および／または物理的に安定しているということより実証されてもよい。これは、好ましくは、０〜５℃、２５℃、および／または周囲温度などの、通常保存の条件下で試験されることになる。これをさらに下記に記載する。
【００４１】
本発明のあらゆる態様において、好ましい非高分子の除放性マトリクス成分ｉ）は、好ましくは脂質をベースとするまたはアシル化糖をベースとするマトリクスであり、特に「非高分子」とは、マトリクスがポリ乳酸、ポリグリコール酸、または乳酸グリコール酸共重合体を有意な量で含まない（例えば、１重量％以下）ことを示すために使用される。
【００４２】
好ましいアシル化糖をベースとするマトリクスは、アシル化スクロース、特にショ糖酢酸イソ酪酸エステル（「ＳＡＢＥＲ」として米国カリフォルニア州のＤＵＲＥＣＴ社により販売される、２個の酢酸基から６個のイソ酪酸基を有する完全にアシル化したショ糖エステルを含む）である。マトリクス成分は少なくとも８０％がアシル化糖から成っていてもよく、好ましくはこの実施形態においては本質的にこのようなものからなる。
【００４３】
本発明のあらゆる態様において、最も好ましい非高分子の除放性マトリクスは、脂質をベースとするマトリクスであり、つまりマトリクスが少なくとも８０％はそして好ましくは本質的に脂質（すなわち両親媒性）成分からなる。
【００４４】
脂質をベースとする系に関連する本発明の態様では、本明細書に示すように、脂質マトリクスは好ましくは成分ａ）およびｂ）となる。成分ａ）およびｂ）は好ましくは以下のものとなる。
ａ）少なくとも１種のジアシルグリセロールおよび／または少なくとも１種のトコフェロール、
ｂ）少なくとも１種のホスファチジルコリン。
【００４５】
あらゆる態様において、成分ｃ）は好ましくは少なくとも１種の酸素含有有機溶媒となる。
【００４６】
本発明の前製剤は、その最終的な「投与準備完了」形態において、長期保存に対して安定しているという点で極めて有利である。その結果、当該前製剤は、医療従事者あるいは十分に訓練された医療従事者である必要はなくまた複雑な製剤を調製するための経験やスキルを有している可能性のない患者またはその介護者のいずれかによる投与のために容易に供給され得る。これは、糖尿病などの、期間が長くゆっくりと影響が広がる疾患において特に重要である。
【００４７】
さらに別の態様では、本発明は、測定用量の本発明の非水性前製剤を予め装填した使い捨て投与装置（装置の部品も含む）を提供する。このような装置は、通常、投与準備が完了している単回用量を含有し、一般に、組成物が投与時まで装置内に保存されるように無菌包装されている。適切な装置としては、カートリッジ、アンプル、ならびに、特に、一体型の針または適切な使い捨て用の針を収容するように適合させた標準的な取り付け具（例えば、ルアー）のいずれかを備えた注射器および注射筒が挙げられる。
【００４８】
本発明の充填済み装置はまた、投与キットに適宜組み込まれてもよく、このキットもまた本発明の別の態様をなす。さらに別の態様では、本発明は、したがって、少なくとも１種のペプチド活性物質（例えば、少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の投与用キットを提供し、当該キットは、測定用量の本発明の製剤を含み、任意に投与装置またはその部品を含有する。好ましくは、筋肉内または好ましくは皮下投与に適した用量は、装置または部品内に保持される。キットは、針、スワブなどのような投与用部品をさらに備えていてもよく、任意でかつ好ましくは投与に関する説明書を備えている。このような説明書は、通常、本明細書に記載の経路による、および／または本明細書で上に示した疾患の治療目的での投与に関するものである。
【００４９】
本発明は、本明細書に記載の非水性前製剤を含む本明細書に示す充填済み投与装置および本明細書に示すキットを提供する。
【００５０】
本発明の別の態様では、上記「キット」は少なくとも２つの容器を含む場合があり、一方は本明細書に記載の成分ｉ）およびｉｉ）（例えば、成分ａ）〜ｃ））の低粘度混合物を含み、他方は測定用量の本明細書に記載の少なくとも１種のペプチド活性物質（例えば、少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を含む。脂溶性の酸ｉｖ）（成分ｅ））は活性物質と調合されてもよく、あるいはより好ましくは低粘度混合物の一部として調合されてもよく、これにより低粘度混合物は成分ｉ）、ｉｉ）、およびｉｖ）（例えば、ａ）〜ｃ）およびｅ））を含むことになる。
【００５１】
このような「２部構成のキット」は、一方のバイアルまたは充填済み注射器中に粉末製剤（任意に成分ｉｖ）を含んでもよい）としてペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１類似体）を含んでもよく、他方のバイアルまたは充填済み注射器中に製剤のマトリクスおよび溶媒成分（すなわち、成分ｉ）およびｉｉ）および場合によって成分ｉｖ）、例えば、成分ａ）〜ｃ）（および好ましくはｅ））を含んでもよい。２つの注射器を備える場合、注射前に、これら充填済み注射器を連結し、注射筒を前後に動かすことによって活性物質を含む粉末をマトリクス製剤と混合して、注射されるペプチド溶液または懸濁液を形成する。あるいは、液体脂質製剤を、一方のバイアルから取り出すか、注射器に予め充填して、ペプチド粉末を含むバイアルに注入する。続いてこの製剤を手で振とうさせるかまたは他の好適な再構成法（例えば、ボルテックス混合など）により混ぜてもよい。溶剤成分ｉ）はどちらか一方または両方の容器（例えば、バイアルまたは注射器）の中にあってもよい。溶媒が少なくとも部分的に活性物質と共に構成されている場合、これは一般に溶液または懸濁液の形態となる。
【００５２】
したがって、この態様では、本発明は、
ｉ）本明細書に記載の成分ｉ）およびｉｉ）（好ましくはａ）〜ｃ））の低粘度混合物を含有する第１の容器と、
ｉｉ）少なくとも１種のペプチド活性物質（好ましくは少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を含有する第２の容器と、
ｉｉｉ）任意に第３の容器中、好ましくは第２の容器中、最も好ましくは第１の容器中にある脂溶性の酸と、
ｉｖ）任意に、かつ好ましくは、下記のものの少なくとも１つ：
１）少なくとも１つの注射器（上記第１および第２の容器の片方または両方であってもよい）、
２）本明細書に記載のものなどの投与用針、
３）第１および第２の容器の内容物から本発明の組成物を生成させることに関する説明書、
４）本明細書に記載のデポーを形成するための、投与に関する説明書、とを含む２部構成のキットを提供する。
【００５３】
本発明の製剤の特定のものは、投与されると非ラメラ液晶相を生成する。生理活性物質の送達における非ラメラ相構造（液晶相など）の使用は、現在では比較的よく確立されている。最も効果的な脂質デポー系はＷＯ２００５／１１７８３０に記載されており、本発明での使用に非常に好ましい脂質マトリクスは当該文献に記載のものである。当該文献の開示は全体として参照により本書に援用される。このような製剤の最も好ましい相構造の説明としては、ＷＯ２００５／１１７８３０、特に２９ページの記載を参照されたい。
【００５４】
本明細書では、「低粘度混合物」なる語は、対象者に容易に投与し得る混合物（特に、標準的な注射器および針からなる装置によって容易に投与され得る）を表すものとして使用される。これは、例えば、１ｍｌの使い捨て注射器からゲージの小さい針を通して供給される能力で表すことができる。低粘度混合物は、１９ａｗｇの針、好ましくは１９ゲージよりも細い針、より好ましくは２３ａｗｇ（または最も好ましくは２７ゲージ）の針を通して、指圧によって供給可能であることが好ましい。特に好ましい実施形態では、低粘度混合物は、０．２２μｍのシリンジフィルターなどの標準的な滅菌濾過膜を通過できる混合物とするのがよい。適切な粘度の典型的な範囲は、例えば、２０℃で０．１〜５０００ｍＰａｓ、好ましくは１〜１０００ｍＰａｓである。
【００５５】
本明細書に示すような低粘度の溶媒を少量添加することにより、極めて有意な粘度の変化をもたらすことができることが確認されている。例えば、わずか５％の溶媒を脂質混合物に添加するだけで、粘度を１００分の１にまで低下させることができ、１０％の溶媒を添加すると、粘度を最大で１００００分の１にまで低下させる可能性がある。この非線形の相乗効果を達成するために、粘度を低下させるにあたり、適度に低粘度であり適切な極性を有する溶媒を採用することが重要である。このような溶媒としては、本明細書において下記に記載のものが挙げられる。好ましい低粘度混合物としては、他の成分の分子性溶液中のペプチド活性物質の分散液を含む分子性溶液が挙げられる。
【００５６】
好ましい一態様では、本発明は、本明細書で示す成分ａ、ｂ、ｃ、ｅおよび少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む前製剤を提供する。これら成分の量は、通常、ａ）が３０〜７０％、ｂ）が３０〜６０％、およびｃ）が０．１〜２０％の範囲であり、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは０．０１〜１０％の割合で存在する（例えば、ａ）が４０〜７０％、ｂ）が３０〜６０％、およびｃ）が０．１〜１０％で、ＧＬＰ−１受容体アゴニストは０．１〜１０％）。
【００５７】
通常は、成分ｅ）は、ペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）は脂溶性の酸に対するモル比で１：１〜１：３０、好ましくは１：１〜１：２０、および最も好ましくは１：１〜１：１５、例えば、１：２〜１：１０で存在する。典型的な脂溶性の酸は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストなどのペプチドよりも分子量が低いので、脂溶性の酸の重量割合は比較的小さくてもよい。例えば、低分子量のｐＨ調節剤（例えば、５００ａｍｕ未満）と共に、組成物の０．１〜５％、好ましくは０．２〜２％が脂溶性の酸であってもよい。
【００５８】
本明細書全体にわたり特に記載のない限り％はいずれも重量％である。製剤は、本質的に上記成分のみからなってもよいし、一態様では、完全に上記成分のみからなる。
【００５９】
成分ａ）の好ましい範囲は、３３〜６０％（例えば、４３〜６０％）、特に３５〜５５％（例えば、４０〜５５％）であり、成分ｂ）の好ましい範囲は３３〜５５％（例えば、３５〜５５％）、特に３５〜５０％（例えば、４０〜５０％）である。
【００６０】
ａ：ｂの比率は、通常、４０：６０〜７０：３０、好ましくは４５：５５〜６０：４０、より好ましくは４８：５２〜５５：４５である。５０：５０前後の比率が極めて効果的である。
【００６１】
非水性前製剤中の溶媒成分ｉｉ）（例えば、成分ｃ））の量は、いくつかの特徴に多大な影響を与える。特に、粘度および放出の速度（および持続時間）は、溶媒濃度に伴って著しく変化する。したがって、溶媒の量は、少なくとも低粘度混合物を提供するのに十分な量となるが、さらに、所望の放出速度を提供するように決定される。これは、下記の実施例に鑑みた慣例的な方法で決定されてもよい。通常、溶媒割合が０．１〜２０％、特に０．１〜１５％であれば適切な放出および粘度特性が提供される。これは、好ましくは２〜１５％（例えば、２〜１２％）であり、１０％前後の量が非常に効果的である。
【００６２】
ＰＬＧＡスフェアなどのポリマー製剤に対する本発明の組成物の利点の一つは、活性物質の初期放出が少ない（「ノンバーストプロファイル」）ということである。これは、最初の２４時間における血漿中割合−時間曲線下面積が、曲線全体における曲線下面積（時間０から時間無限大または時間０から最終のサンプリング時点までを測定または推定）の１５％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは７％未満であると定義することができる。これは、特に、本発明のアシル化糖および脂質の態様に対して該当し、ＷＯ２００５／１１７８３０中でより詳細に記載されている。
【００６３】
上に示すように、本発明の前製剤における成分ｃの量は、少なくとも、成分ｉ）およびｉｉ）（脂質の態様に関してはａ、ｂ、およびｃ）から成る低粘度混合物（例えば分子性溶液、上記を参照のこと）を提供するために十分な量であり、どのような特定の成分の組み合わせに関してでも標準的な方法によって容易に決定されることになる。
【００６４】
脂質マトリクスが使用される場合、相挙動は、偏光顕微鏡法、核磁気共鳴、および低温透過型電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）と組み合わせた目視観察などの技術により、溶液、Ｌ２相もしくはＬ３相、または液晶相、あるいはｃｒｙｏＴＥＭの場合のように、このような相の分散した断片を観察して分析してもよい。粘度は、標準的な手段により直接測定されてもよい。上に記載のように、適切で実用的な粘度は、効果的に注射可能な、特に濾過滅菌可能な粘度である。これは、本明細書に記載のように容易に判断できる。
【００６５】
本明細書に記載の好ましい脂質をベースとするマトリクス系は、脂質成分ａ）およびｂ）に加えて、溶媒（ｃ）、活性物質（ｄ）、および脂溶性の酸（ｅ）成分を含む。本明細書に示す成分「ａ」は、好ましくは、少なくとも１種のジアシルグリセロール（ＤＡＧ）であり、したがって２つの非極性の「尾部」基を有する。２つの非極性基は、同一または異なる数の炭素原子を有していてもよく、それぞれ独立して飽和または不飽和であってもよい。非極性基の例としては、Ｃ6〜Ｃ32アルキルおよびアルケニル基が挙げられ、これらは通常長鎖カルボン酸のエステルとして存在する。これらはしばしば炭素鎖における炭素原子数および不飽和数を参照して説明される。したがって、ＣＸ：Ｚは、Ｘ個の炭素原子およびＺ個の不飽和を有する炭化水素鎖を示す。具体例としては、カプロイル（Ｃ６：０）、カプリロイル（Ｃ８：０）、カプリル（Ｃ１０：０）、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）、およびリグノセロイル（Ｃ２４：９）基が挙げられる。したがって、典型的な非極性鎖は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトール酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、もしくはリグノセリン酸、または対応するアルコールを含む天然エステル脂質の脂肪酸に基づく。好ましい非極性鎖は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびリノール酸であり、特にオレイン酸である。
【００６６】
任意の数のジアシル脂質の混合物を、成分ａとして使用してもよい。好ましくは、この成分は、ジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）の少なくとも一部を含む。極めて好ましい例は、ＧＤＯを少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、さらには実質的に１００％含むＤＡＧである。
【００６７】
ＧＤＯおよび他のジアシルグリセロールは天然源由来の生成物であるため、一般に、異なる鎖長などを有する「混入物質」としての脂質がいくらかの割合で存在する。一態様では、本明細書ではＧＤＯとは、したがって、不純物が付随する任意の商業用等級のＧＤＯ（すなわち、商業純度のＧＤＯ）を意味するよう使用されている。当該不純物を精製により分離および除去してもよいが、等級が一定である場合はこのような処理はほとんど必要ない。しかしながら、必要であれば、「ＧＤＯ」は、本質的に化学的に純粋なＧＤＯであってもよい（例えば、少なくとも純度が８０％、好ましくは少なくとも純度が８５％、より好ましくは少なくとも純度が９０％のＧＤＯ）。
【００６８】
本発明の好ましい脂質マトリクスにおける成分「ｂ」は、少なくとも１種のホスファチジルコリン（ＰＣ）である。成分ａと同様に、この成分は、極性の頭部基と、少なくとも１つの非極性の尾部基を有する。成分ａと成分ｂとの違いは、主に極性基にある。したがって、非極性部分は、成分ａに関して先に記載した脂肪酸または対応するアルコールから適切に誘導されてもよい。成分ａ）と同様に、ＰＣは２つの非極性基を含む。
【００６９】
ホスファチジルコリン部分は、どのジアシルグリセロール部分よりも適切に、天然源から誘導される可能性がある。適切なリン脂質源としては、卵、心臓（例えば、ウシの）、脳、肝臓（例えば、ウシの）、および大豆を含む植物源が挙げられる。このような材料源は、成分ｂの構成成分を１種または複数提供してもよく、このような構成成分は、リン脂質の任意の混合物を含んでいてもよい。これらまたはその他の材料源からの任意の単一のＰＣまたは複数のＰＣの混合物を使用してもよいが、大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含む混合物が極めて好適である。ＰＣ成分は、好ましくは、大豆ＰＣまたは卵ＰＣを少なくとも５０％、より好ましくは大豆ＰＣまたは卵ＰＣを少なくとも７５％、最も好ましくは本質的に純粋な大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含む。
【００７０】
別の同様に好ましい実施形態では、ＰＣ成分は合成ジオレオイルＰＣを含んでもよい。これは、安定性を増加させると考えられ、したがって、長期保存に対して安定している必要がありかつ／またはインビボで長期の放出期間を有する組成物には特に好ましい。この実施形態では、ＰＣ成分は、好ましくは、合成ジオレオイルＰＣを少なくとも５０％、より好ましくは合成ジオレオイルＰＣを少なくとも７５％、最も好ましくは本質的に純粋な合成ジオレオイルＰＣを含む。残りのＰＣはすべて、上記のような大豆または卵ＰＣが好ましい。
【００７１】
本発明の前製剤は、ペプチド活性物質の制御放出を目的として対象者に投与されるため、成分が生体適合性であることが重要である。この点において、本発明の前製剤で用いる好ましい脂質マトリクスは、ＰＣおよびＤＡＧがいずれも良好に許容され、インビボで哺乳類の身体に元来存在する成分へと分解されるため、極めて有利である。
【００７２】
成分ａおよびｂの特に好ましい組み合わせは、ＧＤＯとＰＣ、特にＧＤＯと大豆ＰＣである。組み合わせに適した個々の成分の適切な量は、任意の組み合わせにおける個々の成分に関して本明細書に示した量である。これはまた、文脈上可能であれば本明細書に示す成分の任意の組み合わせにも当てはまる。
【００７３】
本発明の前製剤の成分ｉｉｉ）（適宜成分ｃ）を含む）は、有機溶媒、好ましくは酸素含有有機溶媒である。
【００７４】
前製剤は、投与（例えば、インビボで）後に、通常は水性流体との接触に際してデポー組成物を生成させるためのものであるため、この溶媒は、対象者にとって許容可能なものであり、水性流体と混ざることができ、かつ／または前製剤から水性流体中に拡散もしくは溶解できることが望ましい。したがって、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。
【００７５】
好ましい種類では、溶媒は、マトリクス組成物（例えば、ａおよびｂを含む混合物）に比較的少量、すなわち、好ましくは１５％未満を加えた場合に、１桁以上の大幅な粘度低下をもたらす。本明細書に記載のように、１０％の溶媒を加えることにより、溶媒を含まない組成物に対しあるいは水などの不適当な溶媒またはグリセロールを含むマトリクスに対して２桁以上も粘度を低下させることができる。
【００７６】
本発明での使用に適した典型的な溶媒としては、アルコール、ケトン、エステル（ラクトンを含む）、エーテル、アミド、およびスルホキシドから選ばれる少なくとも１種の溶媒が挙げられる。アルコールが特に好適であり、好ましい溶媒群を形成する。適切なアルコールの例としては、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、およびグリセロールホルマールが挙げられる。エタノールが最も好ましい。モノオールが、ジオールおよびポリオールよりも好ましい。ジオールまたはポリオールが使用される場合、少なくとも等量のモノオールまたは他の好ましい溶媒と併用されることが好ましい。あるいは、プロピレングリコールなどのジオールが単独で、またはより好ましくはモノオール（とりわけエタノール）の量の少なくとも５分の１（重量基準で）の量で使用されてもよい。ケトンの例としては、アセトンおよび炭酸プロピレンが挙げられる。好適なエーテルとしては、ジエチルエーテル、グリコフロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソバーバイド（dimethylisobarbide）、およびポリエチレングリコールが挙げられる。適切なエステルとしては、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、および酢酸イソプロピルが挙げられ、ジメチルスルフィドは適切な硫化物溶媒である。適切なアミドとしては、ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が挙げられる。スルホキシドとしては、メチルスルホキシドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。
【００７７】
脂質マトリクスの態様に関する極めて好ましい組み合わせは、大豆ＰＣ、ＧＤＯ、およびエタノールである。上に示すように、組み合わせに適した個々の成分の適切な量は、どのような組み合わせであっても、個々の成分に関して本明細書に示す量である。
【００７８】
成分ｃは、ハロゲンで置換された炭化水素をほとんどまたは全く含有しないことが好ましく、これは、当該炭化水素は、比較的低い生体適合性を有する傾向があるためである。ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒が一部必要である場合、その割合は、一般に、最小限とされる。
【００７９】
本明細書では成分ｃは、単一の溶媒であってもよいし、または複数の適切な溶媒の混合物であってもよいが、一般的には低粘度のものである。このことは、本発明の主たる態様の一つは低粘度の前製剤を提供することであり、適切な溶媒の主要な役割はこの粘度を低下させることであるため重要である。この低下は、より低い粘度の溶媒による効果と、溶媒と脂質組成物との分子間相互作用による効果とが組み合わされたものである。本発明者らの所見の一つは、本明細書に記載の低粘度の酸素含有溶媒は、組成物の脂質部分との間に極めて有利かつ予期しなかった分子間相互作用をもたらし、これにより、少容量の溶媒を加えることにより非線形の粘度低下をもたらすということである。
【００８０】
「低粘度」溶媒成分ｃ（単一の溶媒または混合物）の粘度は、通常、２０℃で１８ｍＰａｓ以下とするのがよい。これは２０℃で、好ましくは１５ｍＰａｓ以下、より好ましくは１０ｍＰａｓ以下、最も好ましくは７ｍＰａｓ以下である。
【００８１】
本発明の前製剤は、通常、有意量の水分を含まない。脂質組成物から微量の水分を全て除去することは本質的に不可能であるため、これは、容易に除去できない最低限の微量の水分のみが存在することを意味しているものと解釈される。このような量は、一般に、前製剤の１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満である。好ましい一態様では、本発明の前製剤は、グリセロール、エチレングリコール、またはプロピレングリコールを含まず、先ほど記載したように僅かに水分を含む。これに対する考えられる例外としては、より多量の水が適切な量の水溶性有機溶剤と釣り合っている場合であり、上に記載されている。
【００８２】
本発明の前製剤は１種以上のペプチド活性物質を含む。このようなペプチドは天然に存在しても、天然のペプチドに由来してもよく、あるいは化学的に修飾されるか完全な合成ペプチド分子であってもよい。任意のアミノ酸が本明細書に記載のペプチドを包含するペプチドに含まれてもよく、当該ペプチドは、化学的にまたは酵素的に修飾されていてもよい。
【００８３】
典型的なペプチド活性物質は分子量で５００〜１０００００ａｍｕの範囲にあることになり、明らかにタンパク質活性物質を包含する。一実施形態では、ペプチドは中性および／または生理的ｐＨで少なくとも１つのカチオン電荷を有し得る、そして最も好ましくはｐＨ６．５以上、好ましくはｐＨ７．５以上で少なくとも１つのアニオン性対イオンを必要とすることになる。この対イオンは生理学的に許容されるものであり、したがってハロゲン化物または生理的に許容される酸のイオンであってもよい。酢酸塩対イオンが特に好ましく、したがって本発明の一実施形態では、活性物質はペプチドの酢酸塩である。他の実施形態では、ペプチド活性物質は本質的には中性であってもよく、ｐＨ５〜８、好ましくはｐＨ５．２〜７．５の間に等電点を有してもよい。
【００８４】
ペプチドの適切な類（class）の例としては、ペプチドホルモンおよび合成類似体（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）および類似体（例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、トリプトレリン、デガレリクス）、インクレチンおよびインクレチン模倣薬（ＧＬＰ−１および類似体またはグルコース依存性インスリン分泌ペプチド（ＧＩＰ）など）、グルカゴン、インスリンおよび類似体、インターフェロン、バソプレッシン、カルシトニンなど）、サイトカイン、抗体断片（ＦＡｂ、ｓｃＶＦ）、抗菌ペプチド（例えば、コルチコスタチン、デフェンシン、ヒスタチン）、特異的標的ペプチド（例えば、カレントオピニオン・イン・ジネティクス＆デベロップメント１０、７１〜７７（２００６年）に記載の例のような）、毒ペプチド（例えば、コノペプチド）、ならびに免疫原性ペプチド（例えば、予防接種目的に使用されるタンパク質のフラグメント）が挙げられる。
【００８５】
本発明の好ましい一実施形態では、ペプチド活性物質はソマトスタチンまたはその任意の類似体もしくは誘導体ではない。
【００８６】
本明細書全体にわたって例として用いられる最も好ましい活性物質は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストである。ＧＬＰ−１はペプチドホルモンなので、典型的なＧＬＰ−１受容体アゴニストは未変性のＧＬＰ−１およびその類似体となる。一般に、これらはペプチド、特にアミノ酸が３０個前後、例えば、２０〜４８個、特に２５〜４５個（例えば、２５〜３８個）のものとなる。好ましくは、このようなペプチドは、本明細書中で挙げるものを含む、ＧＬＰ−１、エキセンディン（extendin）−４、および／または１種以上の公知の類似体に構造上関連するものとなる。ペプチドは、遺伝情報に示される２０種類のα−アミノ酸から選ばれるアミノ酸のみを含んでいてもよく、あるいは、より好ましくはこれらの異性体および他の天然および非天然アミノ酸（一般に、α、β、またはγ、あるいはＬまたはＤ−アミノ酸）ならびにこれらの類似体および誘導体を含んでいてもよい。好ましいアミノ酸としては、公知のＧＬＰ−１類似体の成分として上に記載ものが挙げられる。
【００８７】
アミノ酸誘導体はペプチドの末端において特に有用であり、ここで末端のアミノ基またはカルボン酸基は、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ（Ｎ末端上の）、エステル、アミド、チオ、アミド、アミノ（Ｃ末端上の）、アルキルアミノ、ジもしくはトリアルキルアミノ、アルキル（本明細書全体を通じて、Ｃ1-20アルキル、好ましくはＣ1-18アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびイソ−、ｓｅｃ−、もしくはｔ−ブチルなどを意味する）、アリール（例えば、フェニル、ベンジル、ナフチルなど）、ヘテロアリール、または他の官能基（好ましくは少なくとも１種のヘテロ原子を有しかつ好ましくは合計で２０個以下、より好ましくは１０個以下、最も好ましくは６個以下の原子（場合によって水素を除く）を有する）などの任意の他の官能基で置換されていてもよい。
【００８８】
本明細書では「ＧＬＰ−１類似体」によって、本明細書に記載のものなど修飾されたペプチドおよび非天然ペプチドをすべて包含し、明示的には従来技術の節で本明細書に記載のものを包含するＧＬＰ−１受容体のあらゆるペプチドアゴニストが意味される。好ましくは、これらは、ヒトまたはその他のあらゆる種に由来の天然に存在する形態のＧＬＰ−１およびエキセンディン−４を包含する、ＧＬＰ−１の類似体または天然に存在するアゴニストである「エキセンディン−４」の類似体となる。これらの類似体は、ペプチド、ペプチド誘導体、または模倣体である。上に示したもの、とりわけ、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、リラグルチド、ＡＶＥ−０１０（ＺＰ１０）、ＴＨ０３１８、ＢＩＭ５１０７７、ＮＮ２２１１、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ３１５９０２、およびエクセナチド（エキセンディン−４）などのペプチド由来ＧＬＰ−１受容体アゴニストが最も好ましい。いくつかの好ましいＧＬＰ−１受容体アゴニストの具体的な配列は上に示されており、これらはすべて非常に適している。さらなる適切なＧＬＰ−１受容体アゴニストは文献中にも記載されており、当該アゴニストとしては、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J Med Chem）４３、１６６４〜１６６９（２０００年）に列挙されたペプチドおよびアシル化ペプチド（とりわけ１６６５ページの表１に示されたＧＬＰ−１類似体）；ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J Med. Chem.）４７、４１２８〜４１３４（２００４年）に記述の研究により可能となった誘導体、特に、必須アミノ酸、脂肪酸を用いて誘導体化できる部位、および４１３０ページの図３に要約されているペプチダーゼ耐性を向上させる目的で修飾できる部位と一致する構造；公知の類似体およびダイアベティス／メタボリズムリサーチ・アンド・リビューズ（Diabetes Metab. Res. Rev.）２１、３１３〜３３１（２００５年）に記載の研究から入手可能となったすべての類似体（３２２〜３２３ページに記載の類似体に加えて３２３〜３２５ページに記載のペプチダーゼ耐性のために誘導体化または調製された類似体を含む）；ならびに、カレントメディシナルケミストリー（Curr. Med. Chem.）１０、２４７１〜２４８３（２００３年）に記載のアゴニストすべて、特に、２４７７ページに記載の配列および修飾を有するものが挙げられる。これら文献、特に、記載した部分は、本発明の開示の一部をなし、したがって参照により本書に明示的に援用される。
【００８９】
典型的な一実施形態では、ペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）は、一般に、製剤全体の０．０２〜１２重量％になるように調合されることになる。典型的な値としては、０．１〜１０％、好ましくは０．２〜８％、およびより好ましくは０．５〜６％となる。これらの割合は、文脈上可能な場合は本発明のすべての態様に当てはまり得る。
【００９０】
関連する実施形態では、ペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）は、混合物の脂溶性の酸である成分の不在下では容易には達成され得ない割合で調合されることになる。このような実施形態では、ペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の含有量は、典型的には、製剤の少なくとも０．７重量％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも２％である。少なくとも３％および少なくとも４％の割合が本発明では達成可能であり、８、１０または１２％までの配合量も達成可能である。本発明のこのような組成物は、典型的には、記載のように非常に高い割合のペプチド活性物質（とりわけＧＬＰ−１受容体アゴニスト）含んでいるだけでなく、さらに本明細書に記載のようにかなりの長期間にわたって活性物質の欠失または分解を伴わず保存に対して安定している。このような期間としては、一般に、２５℃または５℃で少なくとも１か月間、好ましくは少なくとも３か月間、より好ましくは５℃または２５℃で少なくとも６か月間となる。このような安定度は、文脈上可能な場合は本発明のすべての態様に当てはまり得る。
【００９１】
一実施形態では、本発明の組成物は、脂溶性の酸の効果に依存して、その成分の不在下で達成することができる割合を超える割合でペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を配合させることができる。高い配合割合は非常に有利であることは明らかであり、驚くべきことに、本明細書で特定した脂溶性の酸を明記した量で含ませることにより、はるかに高い配合量のペプチド活性物質（特にＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を得ることができる（実施例を参照のこと）ことが本発明者らにより証明された。組成物に配合させることができるペプチド活性物質（特にＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の割合は、過剰量の活性物質で組成物を平衡化させることにより容易に確認することができる（例えば、５日間２５℃でゆっくりと転倒混和することによって。実施例を参照のこと）。本発明の組成物は、脂溶性の酸である成分の不在下で平衡により達成することができるよりも多くの量のペプチド活性物質（特にＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を含むことができ、含むことが好ましい。これは、文脈上可能な場合は本発明のすべての態様に当てはまり得る。
【００９２】
ペプチド活性物質がＧＬＰ−１受容体アゴニストである場合、製剤に含ませる適切な用量、ひいては使用される製剤の容量は、放出速度（例えば、使用する溶媒の種類および量、Ｐ８０の含有量、などにより制御される）および放出持続期間に加えて所望の治療的濃度、特定の薬剤の活性、および選択した活性物質クリアランス速度に依存することになる。通常、デポー持続期間１週間当り０．０５〜４０ｍｇ前後の量、１〜２４週間、好ましくは２〜１６（例えば、８、１０、または１２）週間の期間１週間当り好ましくは０．１〜２０ｍｇである。１用量当りの総量が０．０５〜２５０ｍｇであるのが７〜１６８日間治療的濃度を提供するのに適している。これは、好ましくは０．１〜１９２ｍｇ、例えば、０．２〜１６０ｍｇ、０．１〜１．６ｍｇ、２０〜１６０ｍｇなどとなる。活性物質の安定性および放出速度の線形度は、持続期間に対する配合量の関係が比例関係でないことがあることを意味するのは明らかである。３０日毎に投与されるデポーは、例えば、０．２〜２０ｍｇの、あるいは９０日デポーは、６０〜１２０ｍｇの活性物質（本明細書に示すＧＬＰ−１受容体アゴニストの１種など）を有してもよい。特定の活性物質の生物学的半減期が特に重要になることも明らかである。好ましい活性物質の１つである未変性のヒトＧＬＰ−１（ＧＬＰ−１（７−３７）およびＧＬＰ−１（７−３６）アミド）の半減期は５分未満であるので、持続放出のため比較的大きな量（例えば、上記範囲の上限側）が必要となる。はるかに長い半減期を有するエクセナチドなどの類似体には、必要な量はより少なくなることは明らかである。他の活性物質に関する適切な割合は、公知の治療的濃度、所望の作用持続時間、および注射される容量を参照して当業者によって容易に決定される。活性物質の典型的な一日量をデポーの持続期間の日数と掛けることで、うまく基準計算がされる。次いで、放出の線形度に関して製剤を試験し必要に応じて調整することができる。
【００９３】
未変性のヒトＧＬＰ−１（ＧＬＰ−１（７−３７）およびＧＬＰ−１（７−３６）アミド）を含む半減期の非常に短いペプチド活性物質を調製できかつ本発明のデポー前駆体中で投与することができ、数日または数週間にわたる制御放出が提供されることは本発明の製剤の注目すべき進歩である。これは、活性物質の著しく短い生物学的半減期（例えば、１時間未満、好ましくは１５分未満、例えば５分未満）にもかかわらず達成される。半減期の短い活性物質の送達におけるこのような高い性能は他には知られておらず、未変性のヒトＧＬＰ−１の持続放出が可能な脂質デポー系は他に報告されていない。したがって、一実施形態では、活性物質は、１時間未満、例えば、１５分未満の半減期を有し（ＧＬＰ−１（７−３７）など）、前製剤は、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも１４日間、より好ましくは少なくとも２８日間持続放出するデポーを形成する。
【００９４】
本明細書では「脂溶性の酸」である成分「ｅ）」は、一般に、低分子化合物であり、水性媒体中で（すなわち水中で）酸性溶液を形成する。本明細書では「酸」と呼ばれ、水性溶液中では酸として作用するが、この成分は、一般に、本発明の前製剤は非水性なので、前製剤中では典型的な酸として作用しない。好ましい実施形態では、このような脂溶性の酸は５００ａｍｕ未満、例えば、３００ａｍｕ未満、より好ましくは２００ａｍｕ未満の分子量を有する。有機酸および鉱酸が好ましい脂溶性の酸、とりわけ、記載の低分子量のものを形成する。脂溶性の酸は、一般に、ｐＫａが５未満、好ましくは４．７未満、最も好ましくは４．５未満のものとなる。酸はまた、選択したマトリクス系中で必要とされる程度の溶解に適していなければならない。マトリクスは、一般に、疎水性かまたは両親媒性であるので、適切な酸は本明細書では「脂溶性」と呼ばれる。任意の特定のマトリクス系おいて任意の酸が適しているかどうかは、単純な通常の試験によって当業者により決定されることになる。脂溶性の酸は非経口薬物放出系の一部として投与されることになるので、妥当な量での生体適合性もまた必要である。特に好ましい脂溶性の酸としては、安息香酸、クエン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸）、およびハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸）から選ばれる。最も好ましい脂溶性の酸は、安息香酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびＨＣｌである。
【００９５】
本発明の他の一実施形態では、脂溶性の酸は、ハロゲン化水素酸ではない（例えば、ＨＣｌではなく、ＨＢｒではなく、かつ／またはＨＩではない）。この実施形態では、脂溶性の酸は、安息香酸、クエン酸、またはスルホン酸であることが好ましい。
【００９６】
脂溶性の酸は本明細書では「酸」と呼ばれ、好ましい一態様では、当該酸は、少なくとも本質的に遊離酸の形態の酸から成るように調製される。しかしながら、別の態様では脂溶性の酸は、本明細書に記載のように対応する酸の塩であってもよく、ここで、対イオンは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチオン、アンモニウムイオン、または置換アンモニウムイオンなどの生理学的に許容されるイオンである。このようなイオンの混合物もまた適していることは明らかである。対応する一実施形態では、対イオンはペプチド活性物質のカチオンであるか、またはペプチド活性物質のカチオンを含むイオンの混合物である。
【００９７】
本発明の組成物における脂溶性の酸の作用はすぐには現れない。当該組成物は本質的に水を含んでいないので、標準的なｐＨの基準である水溶液中の水素イオン濃度は直接当てはまらず、脂溶性の酸はこのような系において付加的な効果を有していなければならない。理論に拘束されるものではないが、脂溶性の酸のイオンは、通常は塩（一般に酢酸塩）としても調合されるペプチド（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）活性物質の溶解を安定させる役目をすると考えられる。しかしながら、本発明者らは、脂溶性の酸の遊離酸形態が、対応する塩よりも、多量の活性物質の溶解を安定化させる上で非常に効果的であることを確認した。これは、イオン形態では脂溶性がより低いこと、とりわけ対イオン（陽イオン）の脂溶性が低い場合の結果であると考えられる。この結果、脂溶性の酸は遊離酸形態で使用されることが好ましく、重合酸が使用される場合は、酸性基はすべて遊離酸形態であることが好ましい。これは本発明の実施形態すべてに該当してもよいが、特にＧＬＰ−１受容体アゴニストに当てはまる。酸性塩が使用される場合、対イオンは生体許容性でなければならないことは明らかであるが、これは有機対イオン、例えばアンモニウムイオン（例えば、Ｒ4Ｎ+、ここで４つのＲ基はそれぞれＨまたはＣ1〜Ｃ6有機（例えば、ヒドロカルビルもしくはヘテロ環式）基であり、結合して環を形成していてもよく、好ましくはＲ基がＨであるのは３つまでである）を有することが好ましい。脂溶性の酸は、好ましくは、金属イオン（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン）、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムイオンなどを含まない。脂溶性の酸のナトリウムイオン（例えば、クエン酸ナトリウム）は、製剤中に存在しないかつ／または製剤に加えられないかもしくは製剤と調合されないことが好ましい。かさねて、これは本発明の実施形態すべてに該当してもよいが、特にＧＬＰ−１受容体アゴニストに当てはまる。
【００９８】
本発明の態様ではいずれも、脂溶性の酸（成分ｉｖ）／ｅ））は、通常、ペプチド活性物質：脂溶性の酸のモル比で１：１〜１：３０、好ましくは、１：１〜１：２０、例えば、１：１〜１：１５、最も好ましくは１：２〜１：１０で存在する。典型的な脂溶性の酸はペプチド活性物質よりも低分子量のものであるので、脂溶性の酸の重量割合は比較的小さくてもよい。例えば、低分子量のｐＨ調節剤（例えば、５００ａｍｕ未満）と共に、組成物の０．１〜５％、好ましくは０．２〜２％が脂溶性の酸であってもよい。
【００９９】
糖成分が本発明の組成物に存在していてもよく、これも活性物質の配合量および安定性を増加させる役目をする場合がある。好ましい糖成分としてはラクトース、より好ましくはショ糖またはトレハロースが挙げられる。存在する場合は、糖成分は０．１〜２０％、好ましくは０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％で存在してもよい。
【０１００】
あるいは、糖成分は存在しなくてもよく、例えば、組成物中にはショ糖、ラクトース、および／またはトレハロースは存在しなくてもよい。これらはまた、糖類（例えば、ショ糖、ラクトース、および／またはトレハロース）がそれぞれ独立して０〜１％、好ましくは０〜０．５％で存在するように低い割合で存在してもよい。
【０１０１】
脂溶性の酸がクエン酸またはクエン酸塩である場合は、ＧＬＰ−１の安定化に非常に効果的である。一実施形態では、クエン酸によって、糖成分の不在下でＧＬＰ−１の組成物が得られる。したがって、ＧＬＰ−１およびクエン酸塩が使用される場合は、糖成分が存在しなくても、特にショ糖、ラクトース、またはトレハロースが存在しなくてもよい。あるいは、存在する場合は、糖成分は１重量％未満であり、好ましくは０．５重量％未満である。
【０１０２】
他の実施形態では、糖（ショ糖、ラクトース、または好ましくはトレハロースなど）が組成物中に存在してもよく、特に１％以上、例えば、１．５〜５％で存在してもよい。このような組成物では、ペプチド活性物質がＧＬＰ−１受容体アゴニスト（とりわけヒトＧＬＰ−１）である場合、ペプチド活性物質の割合は、２重量％より多く、好ましくは２．５重量％より多く、例えば、少なくとも３重量％となる。適切な範囲としては、組成物全体の２〜１５重量％、例えば、２．５〜１２重量％、または３〜１０重量％が挙げられる。したがって、製剤中にクエン酸塩、ＧＬＰ−１、および糖（ショ糖、ラクトース、および／またはトレハロース）（少なくとも１％、例えば、１〜３％の割合で）が存在する場合、ＧＬＰ−１は、好ましくは、２重量％より多く調合されることになる。
【０１０３】
本発明の特に好ましい一実施形態では、組成物（前製剤および得られるデポー）は、ＰＥＧがグラフトされた脂質および／または界面活性剤などの、少なくとも１種の生体適合性のポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）断片化剤を含んでもよい。これらの薬剤はいずれの組成物においても有用であり、低濃度であってもペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）の安定性を高めると考えられる。しかしながら、特に有利な実施形態では、これらはより短い持続期間（例えば、５〜３０日間、とりわけ７〜２１日間）を有する脂質デポーを提供するのに極めて有用であり得る。これは、このような成分がデポーをｉｎ ｓｉｔｕでより小さく断片化する傾向があり、これによりデポーの分解が生分解だけでなく「物理的な」侵食によっても起こり、これによりさらに迅速な放出が可能になるためである（しかしそれでも著しいバーストは起こらない）。これらは、本明細書に記載の脂質マトリクスと共に用いるのが最も好ましい。
【０１０４】
脂質をベースとする前製剤に含まれる場合、このような断片化剤成分の含有量は、０．１〜３０％、より好ましくは０．５〜２５％、最も好ましくは２〜２０％となる。特に、０．１〜１％（好ましくは０．２〜０．７％）であれば、ＧＬＰ−１受容体アゴニストなどの活性物質を安定化させるのに特に有用であり、１〜２５％、好ましくは５〜２０％であれば、デポー放出期間を制御するのに有益である。断片化剤を含有する他の利点は、長期的使用の観点から有益であり得るということである。ＧＬＰ−１受容体アゴニストデポー製品の使用者ならびに多数の他のペプチドデポー製品の使用者は、通常、長期間にわたる使用者であり、このようなデポーはより迅速に分解し、これにより注射部位からより速く消散し、当該部位のより早期の再使用が可能であり、注射部位周辺の結合組織形成を起こしにくい。さらに、このような薬剤を含有させると、既に良好な生体許容性／生体適合性をさらに向上させ得る。
【０１０５】
最も好ましい断片化剤は、ポリソルベート８０（Ｐ８０）である。他の有用な薬剤としては、他のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）、ＰＥＧ化リン脂質（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（２０００）、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（５０００）、ＤＯＰＥ−ＰＥＧ（２０００）、およびＤＯＰＥ―ＰＥＧ（５０００）などのＰＥＧ脂質）、ソルトールＨＳ１５、ＰＥＧ化脂肪酸（例えば、オレイン酸ＰＥＧ）、ブロック共重合体（プルロニック（登録商標）Ｆ１２７およびプルロニック（登録商標）Ｆ６８など）、エトキシ化ヒマシ油誘導体（例えば、クレモホール（Chremophores）、ＰＥＧ化グリセリル脂肪酸エステル（日光ケミカルズ株式会社からのＴＭＧＯ−１５など）、およびＰＥＧ化トコフェロール（イーストマンからのビタミンＥ ＴＰＧＳとして知られるコハク酸ｄ−アルファトコフェリルポリ（エチレングリコール）１０００など）が挙げられる。
【０１０６】
粉末（例えば、本発明のキットにおける）としてのペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）ならびに脂質製剤に溶解した活性物質は、特定の安定化添加剤によって安定性（保存およびインビボ安定性の両方）を獲得してもよい。このような添加剤としては、糖類（例えば、スクロース、トレハロース、ラクトースなど）、ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースなどのポリオール）、少量の界面活性剤（例えばＰ８０、上記を参照のこと）、酸化防止剤（アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、およびクエン酸）、アミノ酸（メチオニン、グルタメート、リジンなど）、ならびにアニオン脂質および界面活性剤（例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、およびオレイン酸（ＯＡ））が挙げられる。
【０１０７】
好ましい添加剤の一つは、チオール系酸化防止剤である。ほぼすべての有機分子と同様に、脂質および生理活性物質は、酸化に対して熱力学的に不安定である。その結果、ＡＰＩなどの生物活性剤を含む多くの脂質製剤が、とりわけ酸化によって保存に際して分解を受けやすい。
【０１０８】
あいにく、一般的な酸化防止剤の多くは、脂質系とあまり適合性がない。実際、本発明者らは、驚くべきことに、従来の系において一般に使用される酸化防止剤のいくつかは脂質系における活性物質の分解を増大させることがあることを実証した。これはペプチド活性物質に特に当てはまる。したがって、本発明者らは、脂質をベースとするマトリクス系で用いる、様々な潜在的に可能性のある酸化防止剤化合物および種類を分析し、驚くべきことにある特定の種類の酸化防止剤がこのような系での使用に非常によく適していることを見出した。
【０１０９】
本発明者らは、今回チオール化酸化防止剤、特にモノ−チオグリセロール（ＭＴＧ）、システイン、およびＮ−アセチルシステインなどのシステイン類似体が、特に本明細書で示す脂溶性の酸と組み合わせて、脂質をベースとする系において非常に効果的であることを実証した。したがって、本発明の好ましい実施形態では、チオール化酸化防止剤、好ましくはチオール化糖、チオール化アミノ酸、チオール化アミノエステル、またはチオール化ポリオールを含む酸化防止剤成分が含まれる。モノ−チオグリセロール、Ｎ−アセチルシステイン、またはシステインが好ましいチオール化酸化防止剤である。
【０１１０】
酸化防止剤成分は、一般に、前製剤全体の０．０１〜２．０重量％の範囲で含まれる。これは０．０５〜１．０％が最も好ましく、とりわけ本明細書で上記および下記に示す他の好ましい成分および範囲と組み合わせて、０．２〜０．５％前後の酸化防止剤（特にＭＴＧ）が特に好ましい。
【０１１１】
チオール化酸化防止剤全般および特にＭＴＧが有用である理由は知られていない。理論に拘束されるものではないが、ＭＴＧは、確立されているメカニズムによるところの効果的な連鎖切断電子供与性酸化防止剤として作用し、これによりペルオキシルラジカル（ＲＯＯ−）が中和されると考えられる。チオール化酸化防止剤によるペルオキシルラジカルの停止は、さらなる酸化分解反応サイクルを断ち切る。ＭＴＧおよびＮ−アセチルシステインなどのチオールはまた、それらの酸化形態から特定の成分を再生成し得る。
【０１１２】
多数の様々な酸化防止剤を使用した安定性のデータは、チオール化酸化防止剤が、他の酸化防止剤よりも、生物活性物質の酸化分解を抑制するのに驚くほど有効であることを証明している。チオール化酸化防止剤はまた、ペプチド活性物質および前製剤全体の化学的および物理安定性を維持することにおいて本発明の脂溶性の酸との併用で相乗効果を示し得る。
【０１１３】
本発明の前製剤は、一般に非経口投与用に調製される。この投与は、一般に血管内へ投与する方法ではなく、皮下（ｓ．ｃ．）、腔内、または筋肉内（ｉ．ｍ．）投与であることが好ましい。通常、投与は注射によって行われるが、注射なる語は本明細書では針、カテーテル、または無針注射器などの、製剤が皮膚を通過する任意の方法を意味するために使用される。しかしながら、皮膚、粘膜、鼻腔、頬側口腔（buccal）、および／または口腔に対する局所または全身投与を含む非経口的でない適用において本発明の製剤の高い配合量や他の有益な特徴を利用することは可能である。好ましくは、このような非経口的でない投与は局所使用を目的とする。
【０１１４】
好ましい非経口投与は、筋肉内注射または皮下注射、最も好ましくは深部皮下注射によるものである。本発明の組成物の重要な特徴としては、毒性または有意な局所作用を伴わないで筋肉内および皮下のいずれもならびに他の経路によって投与できるということである。また腔内投与にも適している。深部皮下注射は、いくつかの現行のデポーの投与に使用される（深部）筋肉内注射と比べると深度が浅くかつ対象者が感じる痛みが少ないという利点を有し、注射の容易さと局所的な副作用のリスクの低さを兼ね備えていることから本件に関しては技術的に最も適している。製剤が皮下および筋肉内注射の両方で予測可能な期間にわたって活性物質の徐放を提供することは本発明者らの驚くべき所見である。したがって、これにより注射部位を大きく変更でき、注射部位の組織深度を詳細に考察しないでも用量を投与することができる。
【０１１５】
好ましい本発明の脂質マトリクスをベースとする前製剤は、水性流体への曝露（とりわけインビボで）に際して非ラメラ液晶デポー組成物を提供する。本明細書では、「非ラメラ」なる語は、順相もしくは逆相の液晶相（立方相もしくは六方相など）またはＬ３相、あるいはこれらの任意の組み合わせを意味するために使用される。液晶なる語は、あらゆる六方液晶相、あらゆる立方液晶相、および／またはこれらのあらゆる混合物を意味する。本明細書では、特に記載のない限り、六方相は、「順相」または「逆相」の六方相（好ましくは逆相）を意味し、「立方相」は、任意の立方液晶相を意味する。当業者であれば本明細書の記載および実施例ならびにＷＯ２００５／１１７８３０を参照して適切な相挙動を有する組成物を難なく同定することになるが、相挙動に関する最も好ましい組成物の部分は、成分ａ：ｂの比が均等である領域（例えば、３５：６５〜６５：３５前後、好ましくは４２：５８〜５８：４２、最も好ましくは４６：５４〜５４：４６）である。
【０１１６】
本発明の前製剤が低粘度であることを理解することは重要である。この結果、当該前製剤はバルク液晶相であってはならず、これは、液晶相はいずれも注射器またはスプレーディスペンサーで投与可能な粘度よりもはるかに高い粘度を有するからである。したがって、本発明の前製剤は、溶液、Ｌ2相、またはＬ3相（特に、溶液またはＬ2相）などの非液晶状態にあることになる。本明細書全体を通してＬ2相は、粘度低下効果を有する１０重量％を超える溶媒（成分ｃ）を含有する「膨潤」Ｌ2相であることが好ましい。これは、溶媒を含有しないか、より少量の溶媒を含有するか、あるいは本明細書中に明記する酸素含有低粘度溶媒に伴う粘度低下をもたらさない溶媒（または混合物）を含有する、「濃縮」または「非膨潤」Ｌ2相とは対照的である。
【０１１７】
好ましい本発明の脂質をベースとする前製剤は、投与されると、低粘度混合物から高粘度（一般に、組織付着性）デポー組成物へと相構造転移する。一般に、これは、分子混合物の、膨潤Ｌ2および／またはＬ3相から、順相もしくは逆相の六方液晶相もしくは立方液晶相またはこれらの混合物などの１種または複数の（高粘度）液晶相への転移である。投与後にさらなる相転移が起こる可能性がある。本発明が機能するためには、完全な相転移が必要ではないことは明らかであるが、投与された混合物の少なくとも表面層が液晶構造を形成する。一般に、この転移は、投与された製剤の少なくとも表面領域（空気、体表面、および／または体液と直接接触している部分）については迅速である。これは、数秒または数分（例えば、１秒から３０分まで、好ましくは１０分まで、より好ましくは５分以内）で起こることが最も好ましい。組成物の残部は、拡散によっておよび／または表面領域が分散するにつれて、よりゆっくりと液晶相に相変化し得る。
【０１１８】
理論に拘束されるものではないが、本発明の前製剤は、曝露（例えば、体液への）に際して、含有する有機溶媒の一部または全部を喪失（例えば、拡散によって）し、身体的環境（例えば、インビボ環境で）から水性流体を取り込むと考えられる。アシル化糖マトリクスの場合、これは溶媒が失われるにつれて粘度を急速に増加させ、脂質マトリクスの場合、好ましくは製剤の少なくとも一部が、非ラメラであり特に液晶相の構造を生成する。ほとんどの場合、当該非ラメラ構造は高粘度であり、インビボ環境に容易に溶解または分散されない。この結果、限られた領域のみが体液に曝露されたインビボで生成されたモノリシック「デポー」である。さらに、非ラメラ構造は大きな極性、非極性、および境界領域を有しているため、脂質デポーは、ペプチドなどの活性物質を可溶化および安定化し、当該活性物質を劣化メカニズムから保護する上で極めて効果的である。前製剤から形成されたデポー組成物が数日間、数週間、または数ヶ月間にわたって徐々に分解するにつれて、組成物から活性物質が徐々に放出および／または拡散される。デポー組成物内の環境は比較的保護されているため、本発明の前製剤は、比較的短い生物学的半減期を有する活性物質（上を参照のこと）に対して極めて適している。
【０１１９】
本発明の製剤により形成されるデポー系は、活性物質を分解から保護する上で極めて効果的であり、したがって放出期間を延ばすことができる。公知のＰＬＧＡ徐放製品と、ＧＤＯ、大豆ＰＣ、エタノール、および活性物質を含有する好ましい本発明の製剤との間で比較試験を行った。当該試験は、本発明の製剤は擬似インビボ条件下において公知の組成物よりも分解しにくいことを示した。したがって本発明の製剤は、７〜３６０日（例えば、２０〜３６０日）、好ましくは３０〜２４０日（例えば、３０〜１６８日）、より好ましくは６０〜１８０日（例えば９０日前後、例えば６０〜１２０または９０±７日）毎に１回のみ投与すればよいＧＬＰ−１受容体アゴニストのインビボデポーを提供し得る。あるいは、さらなる好ましい実施形態では、持続期間はやや短くなり、好ましくは１０〜２４０日（例えば、２０〜１６８日）、より好ましくは１４〜１８０日（例えば６０日前後、例えば６〜１０週）。組成物が自己投与されるのでなければ、より長く安定した放出期間が、患者の快適さおよび服薬コンプライアンス、ならびに医療従事者が要する時間を短縮する上で望ましいことは明らかである。組成物が自己投与される場合は、週に１回（例えば７日毎、任意に±１日）または月に１回（例えば、２８日もしくは３０日毎、任意に±７日）の投与であれば投与する必要性を忘れないので患者のコンプライアンスの助けとなる。
【０１２０】
本発明のデポー前駆体の大きな利点は、当該前駆体が安定で均一な相であるということである。すなわち、当該前駆体は、室温または冷蔵庫中の温度で相分離を起こすことなくかなりの期間（好ましくは少なくとも６ヶ月間）保存可能である。これにより、保存に有利でかつ投与が容易になるだけでなく、個々の対象者の種、年齢、性別、体重、および／または身体状態を参照したＧＬＰ−１受容体アゴニストの用量の選択が、選択した容量を注射することによって可能となる。本発明はしたがって、個体に合わせた投薬量（特に対象者の体重に基づいて）を選択することを含む方法を提供する。この用量選択の手段は、投与容量の選択である。
【０１２１】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴と組み合わせて、本発明の前製剤は、１つもしくは複数の下記の好ましい特徴を個々にまたは組み合わせて有する場合がある。
【０１２２】
本明細書に示す割合はすべて、場合によっては、規定された量の１０％まで、場合によってはそして好ましくは５％までの範囲で異なってもよい。
【０１２３】
成分ａ）は、ＧＤＯを含むか、本質的にＧＤＯからなるか、または好ましくはＧＤＯからなる。
【０１２４】
成分ｂ）は、大豆ＰＣを含むか、本質的に大豆ＰＣからなるか、または好ましくは大豆ＰＣからなる。
【０１２５】
成分ｃ）は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコール、好ましくはイソプロパノール、またはより好ましくはエタノールを含むか、本質的に当該アルコールからなるか、または好ましくは当該アルコールからなる。
【０１２６】
成分ｅ）は、スルホン酸またはハロゲン化水素酸、好ましくはメタンスルホン酸（ＭｅＳｕｌｆ）、ベンゼンスルホン酸（ＢｚＳｕｌｆ）、トルエンスルホン酸（ＴＳｕｌｆ）、安息香酸、クエン酸、または無水塩化水素酸を含むか、実質的に当該酸からなるか、あるいは好ましくは当該酸からなる。
【０１２７】
上記前製剤は、本明細書に記載のまたは言及されたものから選ばれる少なくとも１種のＧＬＰ−１類似体、好ましくはＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、リラグルチド、ＡＶＥ−０１０、ＴＨ−０３１８、ＬＹ５４８８０６、またはエクセナチドを含む。
【０１２８】
上記前製剤は、本明細書に示すような低い粘度を有する。
【０１２９】
上記前製剤は、脂質マトリクスを含み、インビボ投与に際して本明細書に示すような液晶相を形成する。
【０１３０】
上記前製剤は、インビボ投与後にデポーを生成し、このデポーは、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも２１日間、より好ましくは少なくとも３０日間にわたって少なくとも１種のＧＬＰ−１受容体アゴニストを治療的濃度で放出する。
【０１３１】
上記前製剤は、ｐＨ調整成分ｅ）（脂溶性の酸）の不在下で当該製剤が安定しているよりも高い配合量のペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を有する。
【０１３２】
上記前製剤は、ｐＨ調整成分ｅ）の不在下で当該製剤の２５℃での平衡により得られるよりも高い配合量のペプチド活性物質（例えば、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト）を有する。
【０１３３】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴と組み合わせて、本発明の治療方法は、１つもしくは複数の下記の好ましい特徴を個々にまたは組み合わせて有する場合がある。
【０１３４】
上記方法は、上に示す好ましい特徴を１つもしくは複数有する少なくとも１種の製剤を投与することを含む。
【０１３５】
上記方法は、本明細書に示す少なくとも１種の製剤を、筋肉内、皮下、または好ましくは深部皮下注射によって投与することを含む。
【０１３６】
上記方法は、本明細書に示す充填済み投与装置による投与を含む。
【０１３７】
上記方法は、２０ゲージかそれより小さい、好ましくは２０ゲージより小さい、最も好ましくは２３ゲージかそれより小さい針を介した投与を含む。
【０１３８】
上記方法は、７〜３６０日、好ましくは７〜１２０日、より好ましくは１４〜６０日毎の単回投与を含む。
【０１３９】
上記方法は、１４〜１８０日、好ましくは６０日前後の単回投与を含む。
【０１４０】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴と組み合わせて、薬剤の製造における本明細書に示す前製剤の使用は、１つもしくは複数の下記の好ましい特徴を個々にまたは組み合わせて有する場合がある。
【０１４１】
上記使用は、上に示す好ましい特徴を１つまたは複数有する少なくとも１種の製剤の使用を含む。
【０１４２】
上記使用は、本明細書に示す少なくとも１種の製剤を、筋肉内、皮下、または好ましくは深部皮下注射によって投与するための薬剤の製造を含む。
【０１４３】
上記使用は、本明細書に示す充填済み投与装置による投与のための薬剤の製造を含む。
【０１４４】
上記使用は、２０ゲージかそれより小さい、好ましくは２０ゲージより小さい、最も好ましくは２３ゲージかそれより小さい針を介した投与のための薬剤の製造を含む。
【０１４５】
上記使用は、７〜３６０日、好ましくは７〜１２０日、より好ましくは１４〜６０日毎の単回投与のための薬剤の製造を含む。
【０１４６】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴と組み合わせて、本発明の充填済み装置は、１つもしくは複数の下記の好ましい特徴を個々にまたは組み合わせて有する場合がある。
【０１４７】
上記充填済み装置は、本明細書に示す好ましい製剤を含む。
【０１４８】
上記充填済み装置は、２０ゲージより小さい、好ましくは２３ゲージかそれより小さい針を含む。
【０１４９】
上記充填済み装置は、０．０５〜２５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇの単回用量のＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む。
【０１５０】
上記充填済み装置は、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＴＨ−０３１８、リラグルチド、エクセナチド、またはＡＶＥ−０１０を０．０５〜２５０ｍｇ前後含む。
【０１５１】
上記充填済み装置は、注入準備が完了した形態で本発明の組成物の均一な混合物を含む。
【０１５２】
上記充填済み装置は、ＧＬＰ−１受容体アゴニストと組み合わせるための成分ａ）〜ｃ）の製剤を含み、これにより本発明の前製剤が形成される。
【０１５３】
上記充填済み装置は、成分ａ）〜ｃ）の製剤と組み合わせるためのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含み、これにより本発明の前製剤が形成される。
【０１５４】
上記充填済み装置は、５ｍｌ以下、好ましくは３ｍｌ以下、より好ましくは２ｍｌ以下の総投与容量を含む。
【０１５５】
本明細書に示す特徴および好ましい特徴と組み合わせて、本発明のキットは、１つもしくは複数の下記の好ましい特徴を個々にまたは組み合わせて有する場合がある。
【０１５６】
上記キットは、本明細書に示す好ましい製剤を含む。
【０１５７】
上記キットは、本明細書に示す充填済み装置を含む。
【０１５８】
上記キットは、２０ゲージより小さい、好ましくは２３ゲージかそれより小さい針を含む。
【０１５９】
上記キットは、０．０５〜２５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇの単回用量のＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む。
【０１６０】
上記キットは、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＴＨ−０３１８、リラグルチド、またはＡＶＥ−０１０を０．０５〜２５０ｍｇ前後含む。
【０１６１】
上記キットは、一方に本発明の脂質製剤をそして他方にＧＬＰ−１受容体アゴニスト粉末を含有する少なくとも２個の容器を含む「２部構成のキット」を含む。
【０１６２】
上記キットは、５ｍｌ以下、好ましくは３ｍｌ以下、より好ましくは２ｍｌ以下の総投与容量を含む。
【０１６３】
上記キットは、本明細書に示す経路によるかつ／または頻度での投与に関する説明書を含む。
【０１６４】
上記キットは、本明細書に記載の治療方法で使用する投与に関する説明書を含む。
【０１６５】
下記の非限定的な実施例および添付の図面を参照して、本発明をさらに説明する。
【０１６６】
図１は、溶媒を添加した際の粘度減少効果を示す。
【０１６７】
図２は、本発明の製剤組成物を用いて得られる非常に好ましい貯蔵安定性を裏付ける安定性データを示す。
【０１６８】
図３は、４週間５℃で保存した本発明の組成物における分解産物の割合を示す。
実施例
【実施例１】
【０１６９】
組成の選択によるデポー中の各種液晶相の利用可能性
ホスファチジルコリン（ＰＣ）（「ＳＰＣ」、リポイドＳ１００）とジオレイン酸グリセロール（ＧＤＯ）とを異なる割合で含み、エタノール（ＥｔＯＨ）を溶媒として含む注射製剤を調製し、デポー前駆体製剤を過剰量の水で平衡化した後、各種液晶相が得られることを例証した。
【０１７０】
適量のＰＣ、ＧＤＯ、およびＥｔＯＨをガラスバイアルで計量し、得られた混合物を、ＰＣが完全に溶解し透明な溶液となるまで振盪器にかけた。次いで、ＧＤＯを加えて、均一な注射溶液を作成した。
【０１７１】
各製剤をバイアルに注入し、過剰量の水で平衡化した。相挙動を、目視および交差偏光子間で２５℃にて評価した。結果を表１に示す。
【０１７２】
【表１】
0005851096.tif 000002
Ｌ2＝逆ミセル相
Ｉ2＝逆立方液晶相
ＨII＝逆六方液晶相
Ｌα＝ラメラ相
【実施例２】
【０１７３】
溶媒（ＥｔＯＨ、ＰＧ、およびＮＭＰ）の添加によるＰＣ／ＧＤＯ（５：５）またはＰＣ／ＧＤＯ（４：６）の粘度
約２５％のＥｔＯＨを有するＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨの混合物を、実施例１の方法に従って製造した。回転蒸発器（真空、４０℃で１時間、続いて５０℃で２時間）を用いて混合物からＥｔＯＨを完全またはほぼ完全に除去し、得られた混合物をガラスバイアルで計量した後、１、３、５、１０、または２０％の溶媒（ＥｔＯＨ、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ））を加えた。試料を数日間平衡化させた後、自動間隔設定（automatic gap setting）を備えるキャリメド（CarriMed）ＣＳＬ１００レオメータを用いて粘度を測定した。
【０１７４】
この実施例は、ある種のデポー前駆体には、注射製剤を得るためには溶媒が必要であることを明確に示している（図１を参照のこと）。溶媒を含有しないＰＣ／ＧＤＯ混合物の粘度は、ＰＣの比率の上昇と共に上昇する。ＰＣ／ＧＤＯ比率の低い（ＧＤＯが多い）系は、より低い溶媒濃度で注射可能となる。
【実施例３】
【０１７５】
ラットにおけるデポー製剤の分解
様々な容量（１、２、および６ｍｌ／ｋｇ）のデポー前駆体（３６重量％ＰＣ、５４重量％ＧＤＯ、および１０重量％ＥｔＯＨ）をラットに注射し、１４日後に再び除去した。この期間後でもラットの皮下には相当な量の製剤がなお存在することが分かった。表３を参照のこと。
【０１７６】
【表２】
0005851096.tif 000003
【実施例４】
【０１７７】
ｐＨ調整剤を用いないＧＬＰ−１製剤の調製
実施例４〜８で使用したＧＬＰ−１物質および賦形剤を下記表に示す。
実施例４〜８で使用したＧＬＰ−１物質および賦形剤
【０１７８】
【表３】
0005851096.tif 000004
１．０８ｇのＳＰＣ、１．０８ｇのＧＤＯ、０．０８ｇのＥｔＯＨ、および０．２６ｇのＰＧを含む脂質製剤を５ｍＬガラスバイアル中で混ぜた（組成：ＳＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ／ＰＧ＝４３．２／４３．２／３．２／１０．４重量％）。バイアルをほぼ２時間室温で混合台（転倒混和）に載せた。透明で均一な製剤が得られた。
【０１７９】
０．０２ｇのＧＬＰ−１（Ａｃ）を２ｍＬガラスバイアルで計量し、上記のように調製した１．９８ｇの脂質製剤を加えた（ＧＬＰ−１（Ａｃ）の全配合量は１重量％となった）。この製剤をボルテックスミキサー上で混ぜ（製剤中にＧＬＰ−１（Ａｃ）粉末を分散させた）、次いで継続的な転倒混和のため室温にて混合台に載せた。５日後では目視評価すると試料はなお多量の未溶解のＧＬＰ−１（Ａｃ）を含んでいたので、試料を５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して透明な上清を得た。
【０１８０】
上清中のＧＬＰ−１濃度を、ＵＶ検出を用いた順相（ＮＰ）ＨＰＬＣ法により分析した。
【０１８１】
分析された試料中のＧＬＰ−１（対応する塩基：ＧＬＰ−１（０））濃度は、６．２５ｍｇ／ｇ（０．６２５重量％）であった。用いた平衡時間が長かったので（５日間）、この値をｐＨ調整剤を添加しないで脂質製剤中で達成できる最大のＧＬＰ−１濃度とする。
【実施例５】
【０１８２】
ｐＨ調整剤としてのメタンスルホン酸（ＭｅＳｕｌｆ）を用いたＧＬＰ−１製剤の調製
ＳＰＣ、ＧＤＯ、ＥｔＯＨ、ＰＧ、およびＭｅＳｕｌｆ（シグマ・アルドリッチ社、スウェーデン）を含む脂質製剤を実施例４に記載のように調製した。次のような脂質組成であった。ＳＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ／ＰＧ／ＭｅＳｕｌｆ＝４３．２／４３．２／３．０／１０．０／０．５重量％。
【０１８３】
必要量のＧＬＰ−１（Ａｃ）粉末を２ｍＬガラスバイアルで計量し、次いでほぼ３〜６重量％のＧＬＰ−１（０）の名目上の薬物含有量を達成するのに適当な量の脂質製剤を加えた。試料を手短にボルテックスさせ、次いで完全に均一で透明な試料が得られるまで室温で継続的に転倒混和させた（１〜３日）。
【０１８４】
ＨＰＬＣで測定されたそれぞれの製剤中のＧＬＰ−１（対応するＧＬＰ−１塩基＝ＧＬＰ−１（０）として表す）の濃度を下記表に示す。
【０１８５】
【表４】
0005851096.tif 000005
*ｐＨ調整剤としてのＭｅＳｕｌｆを用いた分析されたＧＬＰ−１（０）濃度とＭｅＳｕｌｆを用いない製剤（実施例４）中の濃度との比として算出
【実施例６】
【０１８６】
ｐＨ調整剤として無水塩化水素酸（ＨＣｌ）を用いたＧＬＰ−１製剤の調製
ＳＰＣ、ＧＤＯ、ＥｔＯＨ、ＰＧ、およびＥｔＯＨ・ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌ、スウェーデンのフルカ社より）を含む脂質製剤を実施例４に記載のように調製した。次のような脂質組成であった。ＳＰＣ／ＧＤＯ／ＰＧ／ＥｔＯＨ・ＨＣｌ＝４３．０／４３．０／１０．０／４．０重量％。
【０１８７】
必要量のＧＬＰ−１（Ａｃ）粉末を２ｍＬガラスバイアルで計量し、次いで脂質製剤を加えた。試料を手短にボルテックスさせ、次いで完全に均一で透明な試料が得られるまで室温で継続的に転倒混和させた（１日）。
【０１８８】
ＨＰＬＣで測定された製剤中のＧＬＰ−１（対応するＧＬＰ−１塩基＝ＧＬＰ−１（０）として表す）の濃度を下記表に示す。
【０１８９】
【表５】
0005851096.tif 000006
*ｐＨ調整剤としてのＨＣｌを用いた分析されたＧＬＰ−１（０）濃度とＨＣｌを用いない製剤（実施例４）中の濃度との比として算出
【実施例７】
【０１９０】
ポリソルベート８０（Ｐ８０）を含みｐＨ調整薬剤としてメタンスルホン酸（ＭｅＳｕｌｆ）を含むＧＬＰ−１製剤の調製
ＳＰＣ、ＧＤＯ、Ｐ８０（クローダ社、米国）、ＥｔＯＨ、ＰＧ、およびＭｅＳｕｌｆを含む脂質製剤を実施例４に記載のように調製した。次のような脂質組成であった。ＳＰＣ／ＧＤＯ／Ｐ８０／ＥｔＯＨ／ＰＧ／ＭｅＳｕｌｆ＝４１．０／４１．０／５．０／３．０／１０．０／０．５重量％。
【０１９１】
必要量のＧＬＰ−１（Ａｃ）粉末を２ｍＬガラスバイアルで計量し、次いで３、４、５、および６重量％のＧＬＰ−１（０）の名目上の薬物含有量を達成するのに適当な量の脂質製剤を加えた。試料を手短にボルテックスさせ、次いで完全に均一で透明な試料が得られるまで（これにより脂質製剤中でＧＬＰ−１が完全に溶解したことが示される）室温で継続的に転倒混和させた（１〜３日）。
【実施例８】
【０１９２】
ｐＨ調整剤としてＭｅＳｕｌｆを含む製剤におけるＧＬＰ−１の安定性
ＭｅＳｕｌｆを含む脂質製剤を実施例４に記載のように調製した。必要量のＧＬＰ−１（Ａｃ）粉末を６ｍＬガラスバイアルで計量し、次いで３重量％のＧＬＰ−１（０）の名目上の薬物含有量を達成するのに適当な量の脂質製剤を加えた。試料を手短にボルテックスさせ、次いで完全に均一で透明な試料が得られるまで室温で継続的に転倒混和させた（１〜３日）。試料の名目上の組成を下記表に示す。
【０１９３】
【表６】
0005851096.tif 000007
*対応するＧＬＰ−１遊離塩基（ＧＬＰ−１（０））
**ドイツのリポイド社からの合成ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）
試料を１ｍＬガラスバイアルに充填し、テフロンコーティングされたゴム栓で蓋をし、ターマック人工気候室中で５℃で保存した。４週間後、試料を取り出して、順相ＨＰＬＣ測定およびＵＶ検出（２１４ｎｍ）を用いた、ＧＬＰ−１含有量、ＩＤ、および分解産物の分析を行った。図２および図３に示す結果は、試験した期間中は本質的にＧＬＰ−１の分解が無い（測定の誤差の範囲内である）非常に好ましい製剤の貯蔵安定性を示す。
【図１】
0005851096.tif 000008
【図２】
0005851096.tif 000009
【図３】
0005851096.tif 000010