(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６．６±０．２°、１０．５±０．２°、１３．１±０．２°、２１．３±０．２°および２２．８±０．２°の２シータ角におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態のシロドシン。
【請求項２】
８９℃における吸熱ピーク、および９２℃における発熱ピークを示すＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態のシロドシン。
【請求項３】
本質的に下記の図によるＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態のシロドシン。
0005847567.tif 000005
【請求項４】
２５±０．１℃での、０％から９０％の相対湿度における、０．５重量％未満の可逆的な吸湿により示される非吸湿特性を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態のシロドシン。
【請求項５】
本質的に下記の図による水分収着等温線を特徴とする、請求項１に記載の結晶形態のシロドシン。
0005847567.tif 000006
【請求項６】
ａ）テトラヒドロフラン中にシロドシンを溶解するステップ、
ｂ）場合によって溶液を濾過するステップ、
ｃ）ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンおよびｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルからなる群から選択される貧溶媒を溶液に添加するステップ、
ｄ）生成懸濁液を撹拌するステップ、
ｅ）場合によって生成懸濁液を冷却するステップ、
ｆ）請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンを単離するステップ、ならびに
ｇ）請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンを乾燥するステップ
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンを調製する方法。
【請求項７】
３．１±０．２°、４．８±０．２°、６．２±０．２°、８．９±０．２°および１１．６±０．２°の２シータ角におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態のシロドシン。
【請求項８】
ａ）メタノール水溶液中で、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンをスラリー化するステップ、
ｂ）請求項７に記載の結晶形態のシロドシンを単離するステップ、および
ｃ）請求項７に記載の結晶形態のシロドシンを乾燥するステップ
含む、請求項７に記載の結晶形態のシロドシンを調製する方法。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンを含む、および／または請求項７に記載の結晶形態のシロドシンを含み、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む医薬組成物。
【請求項１０】
経口投与形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与形態がカプセルまたは錠剤の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物を製造するための、請求項１から５のいずれか一項または請求項７に記載の結晶形態のシロドシンの使用。
【請求項１３】
請求項９から１１のいずれか一項に記載の、排尿障害の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の使用により得られる、排尿障害の治療において使用するための医薬組成物。
【請求項１５】
シロドシンβ型を調製する方法における中間体としての、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンの使用であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンを中間体として、８０℃から１００℃の温度に加熱し、転移後に室温に冷却し、β型を収集する、使用。
【請求項１６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンを、８０℃から１００℃の温度に加熱することを含む、結晶形態βのシロドシンを調製する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法を行うステップ、および
β型のシロドシンを少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混合するステップ
を含む、結晶形態βのシロドシンを含む医薬組成物を調製する方法。
【請求項１８】
請求項７に記載の結晶形態のシロドシンを製造する方法における中間体としての、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態のシロドシンの使用であって、以下のステップを含む、使用、
ａ）結晶形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載のシロドシンδを、メタノール水溶液中でスラリー化するステップ、
ｂ）請求項７に記載のε型のシロドシンを単離するステップ、及び
ｃ）ε型のシロドシンを乾燥するステップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、δ型およびε型と命名される新規な結晶形態δおよびεのシロドシンと、これらの調製方法とに関する。さらに、本発明は、β型およびε型を調製するためのδ型の使用に関する。さらに、本発明は、有効量の結晶形態δおよび／またはεのシロドシンを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下においてシロドシンと呼ぶ２，３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドは、アドレナリン受容体のアンタゴニストとして作用し、排尿障害のための治療薬として有用である（ＥＰ０６００６６７５Ａ）。シロドシンは、商品名Ｕｒｉｅｆ（登録商標）の下で良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）を伴う排尿障害の治療のために日本において発売され（２００６）、商品名Ｒａｐａｆｌｏ（登録商標）の下でＢＰＨの徴候および症状の治療のために米国において発売された（２００９）。２０１０年２月に、欧州委員会は、ＢＰＨの徴候および症状の治療のためのシロドシン（Ｓｉｌｏｄｙｘ（登録商標））を認可した。シロドシンは経口投与され、シロドシンの化学構造を示す。
シロドシンの化学構造
【０００３】
【化１】
0005847567.tif 000002
【０００４】
ＥＰ１５４１５５４Ａに、結晶形態α、βおよびγのシロドシン、ならびにこれらの調製が記載されている。その文献は、３種すべての多形についての安定性および吸湿性のデータを提供しているが、溶解度特性について記載していない。
【０００５】
多形性は、１種の分子についての様々な結晶形態の存在に関する現象である。様々な多形は、溶解度、化学的安定性、吸湿性、融点、密度等の物理的特性において異なる長所を有することがある。生物薬剤学の分類体系によれば、経口の原薬のバイオアベイラビリティーは、原薬の透過性および溶解度に依存する。したがって、高い溶解度と、結果として高いバイオアベイラビリティーとをもつシロドシンの多形形態が望まれる。しかし、さらなる結晶形態が存在するかどうか、存在するとしたら、それをどのようにして得ることができるか、それがどの特性を有するかは予見できない。
【０００６】
ＥＰ１５４１５５４Ａは、結晶形態α、βおよびγが、それらの吸湿性および安定性の特性により、経口の固体薬物の調製に適切な多形であるが、β型およびγ型のもつ特定の問題点のために、α型が好ましいことに言及している。例えば、ＥＰ１５４１５５４Ａによれば、β型は、上記の文献に記載の方法により調製されたときに、工業的な調製において製造の問題点を有し、特に、β型の調製は、強制的で急激な沈殿と組み合わせた、溶媒の激しい混合を必要とする。それゆえに、工業的に適用可能である、結晶形態βを調製するための代替的な方法が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６００６６７５号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１５４１５５４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、δ型およびε型と呼ばれる新規な結晶形態のシロドシンと、これらの調製方法とに関する。さらに、本発明は、β型およびε型を調製するためのδ型の使用に関する。さらに、本発明は、有効量の結晶形態δおよび／またはε型のシロドシンを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明は、新規なδ型を経てβ型を調製するための工業的に適用可能な方法も提供する。δ型は、加熱によりβ型に転移するので、純粋なβ型を調製するために非常に役立つ形態である。
【００１０】
さらに、δ型は、シロドシンの無水、非吸湿性および溶媒不含の形態であるので、医薬品の調製に特に適している。
【００１１】
結晶形態εは、ＥＰ１５４１５５４の結晶形態α、βおよびγより高い溶解度と、したがって高いバイオアベイラビリティーとを示す。したがって、結晶形態εは、医薬品を調製するために非常に役立つ結晶形態である。
【００１２】
結晶形態εは、結晶形態δから調製される。それゆえに、結晶形態δは、結晶形態εを調製するために非常に役立つ多形である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】結晶形態δのシロドシンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。
【図２】結晶形態δのシロドシンの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示すグラフである。
【図３】結晶形態δのシロドシンの示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を示すグラフである。
【図４】結晶形態δのシロドシンの水分収着等温線を示すグラフである。
【図５】結晶形態εのシロドシンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
第１の態様において、本発明は、シロドシンの結晶形態（以下においてδ型とも呼ぶ）に関する。
【００１５】
δ型のシロドシンは、６．６±０．２°、１０．５±０．２°、１３．１±０．２°、２１．３±０．２°および２２．８±０．２°の２シータ角における特性ピークを含むＸＰＲＤパターンにより定義され得る。好ましくは、２．６±０．２°、６．６±０．２°、１０．５±０．２°、１３．１±０．２°、１７．９±０．２°、１８．７±０．２°、２１．３±０．２°および２２．８±０．２°の２シータ角に現れるピークを含むさらなるピークが認められ得る。シロドシンδ型のＸＲＰＤパターンを図１に図示する。
【００１６】
シロドシンδ型は、場合によって、この熱重量分析によりさらに説明され得る。ＴＧＡ曲線を図２に図示する。図２に示される通りに、著しい質量減少（約０．１重量％）は、約１０６℃の融点まで観測されず、これにより、溶媒和されていない無水の結晶形態のシロドシンの存在が確認される。
【００１７】
δ型のシロドシンは、場合によって、示差走査熱量分析によりさらに説明され得る。ＤＳＣ曲線を図３に図示する。ＤＳＣ曲線により、δ型からβ型への転移によることが見出されている、約８９℃におけるピーク最大値をもつ第１の吸熱線のすぐ後の、約９２℃におけるピーク最大値をもつ発熱線が示されている。約１０６℃におけるピーク最大値をもつ第２の吸熱線は、β型の融解過程による。
【００１８】
さらに、あるいは、シロドシンδ型は、場合によって、図４に図示するその水分収着等温線を特徴とすることがある。意義深いことに、シロドシンのδ型は、約９０％の相対湿度において、約０．３５重量％の極小で可逆的な吸湿しか示さないので、非吸湿性として分類され得る。
【００１９】
本発明は、δ型を調製する方法にも関する。δ型のシロドシンは、
ａ）テトラヒドロフラン中にシロドシンを溶解するステップ、
ｂ）場合によってこの溶液を濾過するステップ、
ｃ）ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンおよびｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルからなる群から選択される貧溶媒をその溶液に添加するステップ、
ｄ）生成懸濁液を撹拌するステップ、
ｅ）場合によってこの懸濁液を冷却するステップ、
ｆ）結晶形態δを単離するステップ、ならびに
ｇ）結晶形態δを乾燥するステップ
を含む方法により調製され得る。
【００２０】
任意の形態のシロドシン、例えば、非晶質シロドシン、結晶性シロドシン、または非晶質および結晶質のシロドシンの混合物が、溶解のステップにおいて適用され得る。シロドシンの適切な結晶形態は、例えば、ＥＰ１５４１５５４のα型、β型およびγ型、本発明のε型、またはこれらの混合物である。
【００２１】
任意の形態のシロドシンが、ＴＨＦ中で容易に可溶化される。適切な初期濃度は、約１０から２００ｇ／Ｌの範囲である。得られた溶液は、すべての溶解されなかった粒子を除去するために、場合によって濾過され得る。
【００２２】
シロドシンは、ｎ−ヘプタン中において不溶性であるので、δ型の結晶化は、ｎ−ヘプタンをその溶液に添加することにより開始される。ｎ−ヘプタンが好ましいが、他の適切な貧溶媒は、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルである。貧溶媒は、室温以下、好ましくは室温で添加され、ＴＨＦ／貧溶媒の比率は、１．０：０．５から１．０：４．０（ｖ：ｖ）の範囲である。
【００２３】
得られた懸濁液は、室温以下、好ましくは室温で、約６から７２時間、より好ましくは約６から４８時間、最も好ましくは約６から２４時間、撹拌される。
【００２４】
次いで、結晶が、濾過、遠心分離、または溶媒混合物の蒸発等の任意の従来的な方法により単離される前に、その懸濁液は、より多くの材料を溶液の外に出すために場合によって冷却され得る。
【００２５】
その後、結晶形態δは、好ましくは真空下において、好ましくは、約２５−６０℃、より好ましくは約３０−５５℃の範囲の温度で乾燥され、最も好ましくは、その材料は、約４０−５０℃で、好ましくは約１−７２時間、より好ましくは約６−４８時間、最も好ましくは約１２−２４時間の範囲の時間の間、乾燥される。
【００２６】
驚いたことに、δ型は、約８０−１００℃の温度における加熱により純粋なβ型に容易に転移し、より好ましくは、この転移は、約８５−９５℃の温度で現れ、最も好ましくは、δ型は、約９０℃でβ型に転移する。転移後に、試料は室温に冷却され、β型が収集される。
【００２７】
β型は、ＥＰ１５４１５５４に開示されている通りに定義され、例えば、７．０±０．２°、１２．５±０．２°、１８．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．７±０．２°および２１．１±０．２°の２シータ角における特性ピークを示す。さらなる参照が、ＥＰ１５４１５５４の図２に図示されている。
【００２８】
δ型は、図３に表されるＴＧＡ曲線から参照され得る通りに、残留溶媒を実質的に含まない。したがって、δ型を約９０℃にすることにより、残留溶媒を本質的に含まない純粋なβ型が生成される。
【００２９】
それゆえに、δ型は、工業規模でβ型のシロドシンを製造するために役立つ多形である。
【００３０】
第２の態様において、本発明は、別の結晶形態のシロドシン（以下においてε型とも呼ぶ）に関する。
【００３１】
ε型のシロドシンは、３．１±０．２°、４．８±０．２°、６．２±０．２°、８．９±０．２°および１１．６±０．２°の２シータ角における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンにより定義され得る。好ましくは、３．１±０．２°、４．８±０．２°、６．２±０．２°、８．９±０．２°、１１．６±０．２°、１８．２±０．２°、１８．７±０．２°、１９．７±０．２°、２０．８±０．２°、２２．２±０．２°、２３．４±０．２°および２６．４±０．２°の２シータ角に現れるピークを含むさらなるピークが認められ得る。シロドシンε型のＸＲＰＤパターンを図５に図示する。
【００３２】
本発明は、ε型を調製する方法も提供する。ε型のシロドシンは、
ａ）メタノール水溶液中でδ型をスラリー化するステップ、
ｂ）ε型を単離するステップ、および
ｃ）ε型を乾燥するするステップ
を含む方法により、上述の結晶形態δから調製され得る。
【００３３】
ε型のみがメタノール水溶液中でδ型をスラリー化することにより得られるので、δ型が出発材料として適用される。ε型を、メタノール水溶液中でＥＰ１５４１５５４のα型、β型またはγ型をスラリー化することにより得ることはできない。
【００３４】
その方法のために用いられるメタノール水溶液の濃度は、約１０−９０％（ｖ：ｖ）、好ましくは約２０−８０％（ｖ：ｖ）、より好ましくは約３０−７０％（ｖ：ｖ）、最も好ましくは約４０−６０％（ｖ：ｖ）の範囲である。
【００３５】
結晶形態δのε型への転移は、通常、急速に現れる。例えば０．５時間後に、水性メタノール懸濁液からの試料が取り出され、ＸＲＰＤによりε型と同定された。それにもかかわらず、堅牢な工程を適切にするために、その懸濁液は、好ましくは、約１−７２時間、より好ましくは約６−４８時間、最も好ましくは約１２−２４時間、撹拌される。
【００３６】
単離のステップのために、濾過、遠心分離、または溶媒の蒸発等の任意の従来的な方法が適用され得る。
【００３７】
結晶形態εは、好ましくは真空下において、好ましくは、約２５−６０℃、より好ましくは約３０−５５℃の範囲の温度で乾燥されることがあり、最も好ましくは、その材料は、約４０−５０℃で、好ましくは約１−７２時間、より好ましくは約６−４８時間、最も好ましくは約１２−２４時間の範囲の時間の間、乾燥される。
【００３８】
驚いたことに、本発明の結晶形態εは、ＥＰ１５４１５５４の公知の多形α、βおよびγより高い溶解度を示す。ε型は、メタノール／水の混合物中において、調査した結晶形態のうちで最も高い平衡溶解度を示した。メタノール水溶液中における６０分後の平衡濃度を表１に示す。
【００３９】
【表１】
0005847567.tif 000003
メタノール／水の溶媒系は、水溶液系の中における固体状態のシロドシンの溶解を代表している。すべての結晶形態は、溶解実験後のそれらのＸＲＰＤパターンにおいていかなる変化も示さなかったので、試験溶液中で速度論的に安定である。
【００４０】
結晶形態δおよびεのシロドシンは、多形性的に安定である。例えば、δ型およびε型は、環境温度で５０日間貯蔵され、４０℃で７日間負荷を与えても、この時間の間において、固体状態の相転移を受けなかった。
【００４１】
上述の通りの本発明の結晶形態δおよび／またはεのシロドシンは、本発明による排尿障害および関連する疾患の治療における使用のための様々な医薬製剤の中において有利に用いられ得る。したがって、本発明は、上述の通りの結晶形態δおよび／またはεのシロドシン、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
【００４２】
したがって、本発明は、結晶形態δのシロドシンを含む医薬組成物にも関する。好ましくは、本発明は、９５％を超えるシロドシンがδ型として安定的に存在する、より好ましくは、δ型が唯一の検出可能なシロドシンの結晶形態である、そのような医薬組成物に関する。
【００４３】
さらに、本発明は、結晶形態εのシロドシンを含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明は、９５％を超えるシロドシンがε型として安定的に存在する、より好ましくは、ε型が唯一の検出可能なシロドシンの結晶形態である、そのような医薬組成物に関する。
【００４４】
本明細書において定義される「安定的に存在」は、医薬組成物を１８０日間貯蔵した後でさえ、好ましくは２年間貯蔵した後でさえ、その医薬組成物中に最初に含まれていたδ型またはε型と呼ぶ結晶形態のシロドシンが、示された期間の間の貯蔵の後においてもなお結晶形態δまたはεとして存在することを意味する。
【００４５】
結晶形態δおよび／またはεのシロドシンを含む本発明の医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含むことができる。このような賦形剤は、好ましくは、増量剤、甘味料、緩衝剤、流動促進剤、流動化剤、香料、潤滑剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤および増粘剤からなる群から選択される。医薬組成物の分野において公知の他の賦形剤も用いられ得る。さらに、その医薬組成物は、上記の群の構成要素の１種の中にも２種以上の賦形剤の組合せを含むことができる。
【００４６】
シロドシンのδ型および／またはε型を含む本発明の医薬組成物に適切な賦形剤の例は、例えば、本明細書に参照により組み込まれるＥＰ１５７４２１５において、段落［００２７］から［００３０］に示されている。
【００４７】
ＥＰ１５７４２１５の段落［００２７］に、シロドシンのδ型および／またはε型を含む本発明の医薬組成物のための増量剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物のためにも用いられ得る好ましい増量剤は、Ｄ−マンニトールである。
【００４８】
ＥＰ１５７４２１５の段落［００２８］に、シロドシンのδ型および／またはε型を含む本発明の医薬組成物のための崩壊剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物のためにも用いられ得る好ましい崩壊剤は、澱粉、例えば、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および部分アルファ化澱粉、例えばＰＣＳまたはｓｔａｒｃｈ１５００である。
【００４９】
ＥＰ１５７４２１５の段落［００３０］に、シロドシンのδ型および／またはε型を含む本発明の医薬組成物のための潤滑剤の例が開示されている。本発明の医薬組成物のためにも用いられ得る好ましい潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクである。
【００５０】
必要に応じて、本発明のδ型および／またはε型を含む医薬組成物のためにも用いられ得る適切な界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００５１】
本発明の医薬組成物を調製するために適切な方法の例は、例えば、本明細書に参照により組み込まれるＥＰ１５７４２１５において、段落［００４９］および［００５０］に示されている。
【００５２】
本発明のカプセルまたは錠剤を製造するための具体例は、例えば、ＥＰ１５７４２１５、段落［００８４］から［００８６］に、またはＥＰ１５４１５５４、段落［００５２］から［００６３］に示されている。これらの例は、本発明のδ型および／またはε型のシロドシンを用いて反復され得る。
【００５３】
シロドシンは、光曝露に対して比較的不安定であることが知られている。したがって、遮光材料を含むカプセルが用いられる、または錠剤は遮光効果をもつ材料により被覆され、ここで、二酸化チタンが、好ましくは遮光材料である。
【００５４】
（実施例）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、入射ビーム側における透過構造のシータ／シータの結合されたゴニオメータ、ウェルプレートのホルダーをもつプログラム制御可能なＸＹＺステージ、集束鏡をもつＣｕ−Ｋα１，２の照射源（波長０、１５４１９ｎｍ）、０．５°の発散スリット、０．０２°のソーラースリットコリメータ、および１°の散乱防止スリットと、回折ビーム側における２ｍｍの散乱防止スリット、０．０２°のソーラースリットコリメータ、およびニッケルフィルターと、ソリッドステートのＰＩＸｃｅｌ検出器とを備えたＸ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（オランダ、アルメロ、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ）により得た。回折図を、２°から４０°の２シータの角度範囲内で、１ステップあたり４０ｓでステップ幅０．０１３°の２シータを適用し、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡで記録した。２シータの値の一般的な精度は、±約０．２°の２シータの範囲内である。したがって、５．０°の２シータに現れた回折ピークは、標準的な条件下におけるほとんどのＸ線回折計により４．８から５．２°の２シータの間に現れることがある。
【００５５】
熱重量分析を、Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ−ｓｙｓｔｅｍ  ＴＧＡ−７、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＮＴ用Ｐｙｒｉｓ−Ｓｏｆｔｗａｒｅ、（米国、コネティカット州、ノーウォーク、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により行った。４．９８６ｍｇを白金試料ホルダー（５０μＬ）の中に秤量した。窒素をパージガス（試料のパージ：２０ｍＬ／分、天秤のパージ：４０ｍＬ／分）として用いた。加熱速度は５Ｋ／分。
【００５６】
示差走査熱量測定を（ＤＳＣ）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＤＳＣにより行った。試料１．６９ｇを、穴の開いた蓋をもつ４０μＬのＡｌパンの中で、２５から１２０℃において１０℃／分の速度で加熱した。窒素（パージ速度１０ｍＬ／分）をパージガスとして用いた。
【００５７】
水分収着等温線を、水分収着分析計ＳＰＳ−１１（ドイツ、ウルム、ＭＤ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ）により記録した。測定サイクルは、相対湿度（ＲＨ）４０％で開始し、１０％のステップで０％ＲＨに減少させ、１０％のステップで９０％ＲＨに増加させ、１０％のステップで０％ＲＨに減少させ、再度１０％のステップで４０％ＲＨに増加させた。それぞれのステップについての平衡条件を、３０分超で±０．０１％の質量の定常性に設定した。温度は、２５±０．１℃であった。
【実施例１】
【００５８】
シロドシンδ型の調製
シロドシン１００ｍｇを、室温でＴＨＦ１ｍＬ中に溶解した。この溶液にｎ−ヘプタン１ｍＬを添加し、この混合物を室温で撹拌する一方で、数分以内に結晶化を開始した。この懸濁液をさらに３時間撹拌した後に、固体材料を濾別し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０℃で真空下において約１７時間乾燥した。この方法に従って、結晶形態δ７０ｍｇ（収率７０％）を得た。
【実施例２】
【００５９】
シロドシンδ型の調製
シロドシン１００ｍｇを、室温でＴＨＦ１ｍＬ中に溶解した。この溶液にｎ−ヘプタン２ｍＬを添加し、得られた懸濁液を３時間撹拌した後に、固体材料を濾別し、４０℃で真空下において約２０時間乾燥した。この方法に従って、結晶形態δ８４ｍｇ（収率８４％）を得た。
【実施例３】
【００６０】
シロドシンδ型のβ型への転移
シロドシンδ型３００ｍｇを、ガラスバイアル中に秤量し、次いで、これを密封した。試料を９０℃で１時間貯蔵した。その材料を室温に冷却させ、ＸＲＰＤによりβ型への転移が確認された。
【実施例４】
【００６１】
シロドシンδ型からのシロドシンε型の調製
シロドシンδ型１．０６０ｇ（例えば実施例１または２の方法により得られる）を、室温で５０％メタノール水溶液（ｖ：ｖ）１０ｍＬ中に懸濁させた。０．５時間後に、試料をその懸濁液から取り出し、ＸＲＰＤによりシロドシンε型と同定した。ＭｅＯＨ５０％（ｖ：ｖ）５ｍＬを添加し、この混合物をさらに６８時間撹拌した。最後に、固体を濾別し、真空下において４０℃で乾燥して、結晶形態εを得た。
【実施例５】
【００６２】
シロドシンα型、β型、γ型およびε型の溶解度測定
それぞれの結晶形態のシロドシン（α、βおよびγはＥＰ１５４１５５４に記載の手順に従って得られ、εは本明細書の実施例３に従って得られた。）約４００ｍｇを、２５±１℃でＭｅＯＨ５０％（ｖ：ｖ）１０ｍＬ中で撹拌した。次に、１ｍＬを、容積測定ピペットの助けにより１５、３０および６０分後にそれぞれの懸濁液から取り出し、濾過した。濾液をＭｅＯＨ５０％（ｖ：ｖ）で５０ｍＬに希釈し、それぞれの濃度を２６９ｎｍにおけるＵＶ分光測定（装置：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ３５）により測定した。
【００６３】
校正曲線を、同じ溶媒系の中における一連の既知の濃度に基づいて測定した。
【００６４】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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