(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着組成物を製造する無溶媒方法であって、
ａ）充填剤、溶媒および可塑剤を含まない高分子量ポリイソブチレン（ＨＭＷＰＩＢ）を押出装置内に供給すること、
ｂ）前記ＨＭＷＰＩＢを低分子量ポリイソブチレン（ＬＭＷＰＩＢ）と前記押出装置内で混合して、充填剤、溶媒および可塑剤を含まないメルトを調製すること、
ｃ）原薬（ＡＰＩ）を前記メルトに添加して、ＡＰＩ／ＰＩＢメルトを調製すること、ならびに
ｄ）前記ＡＰＩ／ＰＩＢメルトをダイに放出して、充填剤、溶媒および可塑剤を含まない前記接着組成物を成形すること
を含む方法。
【請求項２】
前記高分子量ポリイソブチレンが、前記押出装置に供給される前に単軸押出機で前処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記単軸押出機が、８５°Ｆと５００°Ｆとの間の温度に加熱される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記高分子量ポリイソブチレンが、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜８００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記高分子量ポリイソブチレンが、２００，０００ｇ／ｍｏｌ〜４２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＭＷＰＩＢおよび前記ＬＭＷＰＩＢが、二軸押出機で混合される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記低分子量ポリイソブチレンが、３５，０００ｇ／ｍｏｌ〜１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記低分子量ポリイソブチレンが、３６，０００ｇ／ｍｏｌ〜７５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記低分子量ポリイソブチレンが、６５°Ｆと５００°Ｆとの間の温度に加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記高分子量ポリイソブチレンの前記低分子量ポリイソブチレンに対する比が、２０：８０〜８５：１５の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記原薬が、オピオイド（ｏｐｉｏｄ）受容体アンタゴニスト、麻酔薬、局所麻酔薬、抗ぜんそく薬、抗炎症物質、アヘン剤、気管支拡張薬、鎮痛薬、降圧薬、ホルモン、避妊薬、制吐薬、抗ヒスタミン薬、興奮薬、抗狭心症薬、アヘン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、抗コリン作用薬、神経筋薬、同化薬、鎮吐薬、鬱血除去薬、血管収縮薬、鎮静薬、向精神薬、利尿薬、血管拡張薬、催眠薬、解熱薬、および鎮痙薬から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記原薬が、リドカイン、ピロキシカム、フェンタニル（ｆｅｔａｎｙｌ）、スフェンタニル、アルブテロール、ブプレノルフィン、クロニジン、ジクロフェナク、エストラジオール、エチニルエストラジオール、グラニセトロン、ケトプロフェン、ロラタジン、メマンチン、メチルフェニデート、ナルトレキソン、ニコチン、ニトログリセリン、ノルエルゲストロミン  オキシブチニン、リスペリドン、リバスチグミン、ロチゴチン（ｒｏｔｉｇａｔｉｎｅ）、スコポラミン、セレギリン、テストステロン、デスロラタジン、デクスメチルフェニデート、およびツロブテロールから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物中の前記原薬の量が、前記ＡＰＩ／ＰＩＢメルトの０．０１重量％〜４０重量％の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＡＰＩ／ＰＩＢメルトに１以上の添加剤を添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記接着組成物を裏打ち層と剥離ライナーとの間に積層して経皮送達デバイスを製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
接着組成物を製造する無溶媒方法であって、
ａ）充填剤、溶媒および可塑剤を含まない、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜８００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する高分子量ポリイソブチレン（ＨＭＷ  ＰＩＢ）を二軸押出装置内に供給すること、
ｂ）前記ＨＭＷＰＩＢを、３５，０００ｇ／ｍｏｌ〜１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する低分子量ポリイソブチレン（ＬＭＷＰＩＢ）と前記押出装置内で混合して、充填剤、溶媒および可塑剤を含まないメルトであって、前記メルト中のＨＭＷＰＩＢの量のＬＭＷ  ＰＩＢに対する比が２０：８０〜８５：１５であるメルトを調製すること、
ｃ）原薬を前記メルトに添加して、ＡＰＩ／ＰＩＢメルトを調製すること、ならびに
ｄ）前記ＡＰＩ／ＰＩＢメルトをダイに放出して、充填剤、溶媒および可塑剤を含まない前記接着組成物を成形すること
を含む方法。
【請求項１７】
前記ＨＭＷＰＩＢが２５０，０００の数平均分子量を有し、前記ＬＭＷＰＩＢが５１，０００の数平均分子量を有し、前記ＡＰＩがリドカインである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み入れられている、２００９年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／２７１，３９８号明細書の出願日の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、経皮薬物送達のための感圧性接着マトリックス層を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚を通じての薬物送達は多くの利点を提供する。第一に、これは快適で便利で非侵襲性の薬物投与方法である。さらにこのような送達手段は、連続的な治療および血中薬物濃度のより高度な制御を提供する。
【０００４】
各種の原薬（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ、「ＡＰＩ」）の経皮送達と、このようなＡＰＩの経皮送達のための感圧性接着マトリックスパッチは、薬物送達の分野で周知である。このようなマトリックスパッチは、パッチを皮膚に貼り付け、接着層中に直接含まれているＡＰＩおよび任意の賦形剤を体内に輸送する感圧性接着層を含む。このような接着マトリックスパッチは、典型的には、支持するための不活性裏打ち層、ならびに接着剤を被覆および保護する剥離ライナーも含む。剥離ライナーは、パッチを皮膚に貼付する前に剥離され、廃棄される。これらのパッチはリザーバパッチと区別され、リザーバパッチでは、リザーバパッチ内のＡＰＩは、感圧性接着層とは別個の異なる材料組成を有する層またはコンパートメント内に含まれている。接着層で通常使用されている接着剤の１タイプは、ポリイソブチレン（「ＰＩＢ」）である。
【０００５】
このような接着剤が経皮送達デバイス内で使用される場合、接着剤は送達されるＡＰＩに対して適度に透過性を呈する必要があり、接着剤が速度調節膜と組み合わされて使用されているとき、接着層は好ましくは、速度調節膜が呈するよりも高いＡＰＩに対する透過性を呈する。
【０００６】
当該分野では、高分子量および低分子量のＰＩＢの混合物が接着剤として公知であるが、しかしこれは多くのＡＰＩに対して比較的不透過性である。その結果、従来技術によるＰＩＢ接着剤は通常、鉱油（「ＭＯ」）またはポリブテンなどの可塑剤を含有することで、ＡＰＩが適度なサイズの系から治療上有用な速度で接着剤を通って移行できるようにする十分な透過性を実現している。
【０００７】
例えば米国特許第４，５５９，２２２号は、活性剤クロニジンを送達するために大量の鉱油と併せてＰＩＢを含む組成物に関する。特に、記載された系は、ＰＩＢに対する鉱油の比として少なくとも１．０、好ましくはより多い量を、ＡＰＩ送達マトリックスにおいて用いる。ここで、鉱油は、接着剤を可塑化して、接着組成物のＡＰＩに対する透過性を上昇させるように作用する。
【０００８】
米国特許第５，５０８，０３８号は、経皮送達デバイスにおける接着剤として有用な接着剤に関する。該接着剤は、実質的に可塑剤および粘着性付与剤を含まない高分子量（「ＨＭＷ」）および低分子量（「ＬＭＷ」）ＰＩＢの混合物であって、約５〜４０ＨＭＷ  ＰＩＢ：９５〜６０ＬＭＷ  ＰＩＢの重量比のものを含む。この系は、ＰＩＢおよびＡＰＩの混合物を剥離ライナー上に溶媒コーティングすることと、次にＡＰＩ／ＰＩＢ接着マトリックスから溶媒を蒸発させることとによって処理される。この方法は、溶媒和ＰＩＢおよびＡＰＩのバッチによる制限を受け、接着マトリックスから溶媒を蒸発させる必要性およびコストによっても制限を受ける。加えて、高揮発性ＡＰＩの場合、ＡＰＩのほんの一部をも蒸発させずに溶媒を蒸発させることは困難である。
【０００９】
米国特許第６，３６５，１７８号は、ＡＰＩの経皮送達のための感圧性マトリックスパッチを製造する方法に関する。この方法は、親水性の塩形態のＡＰＩを疎水性感圧性接着剤の水性分散物中の水相に溶解させる工程と、得られた混合物を薄膜に成形（キャスト）する工程と、水を蒸発させる工程とを含む。上記の米国特許第５，５０８，０３８号と同様に、溶媒中のＰＩＢは剥離ライナーのコーティングに使用される。
【００１０】
米国特許第６，５５５，１３０号には、接着剤／ＡＰＩの連続膜を製造する二軸押出機の使用について記載されている。しかし、該特許には粒状ＰＩＢの使用のみが開示されていて、これは、粒状ＰＩＢの凝集を防止するための充填剤またはコーティング材料、例えばタルク、を必要とする。造粒工程および充填材料を含ませることにより費用のかかる処理工程が追加されるだけでなく、最終的な製剤も複雑にして、化学的安定性または物理特性にも負の影響を及ぼすことがある。
【００１１】
したがって、上記の技術ではこれまで、ＡＰＩ放出速度を変化させるために、ＰＩＢおよびＡＰＩを溶媒コーティングすること、または賦形剤、例えば鉱油、の使用のいずれかを含んできた。しかし溶媒の使用またはこのような賦形剤の使用を実質的に排除することが望ましい。
【００１２】
上述の溶媒使用の利点は、基本的に、コーティング方法が単純化されることにある。可燃性溶媒を用いないことで、溶媒の蒸発と回収のための乾燥器ユニットとそれにかかる高エネルギー消費量の必要性と、防爆ユニットを使用する必要性をなくし得る。ホットメルト・コーティング・ユニットは小型であり、より高いコーティング速度を可能にする。該技術は環境に優しく、溶媒の放出を伴わない。しかも望ましくない溶媒残留物が自己接着性組成物中に残留しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明によれば、出願人は、接着層または接着組成物を調製する無溶媒方法を発見し、該接着層はＰＩＢおよびＡＰＩを含む。本発明に従って調製された接着層または接着組成物は、経皮送達デバイスまたはパッチ中に含むことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢは押出装置内に供給されてＬＭＷ  ＰＩＢと混合され、次にＡＰＩがＰＩＢの混合物に添加されてＡＰＩ／ＰＩＢメルトが調製され、次にＡＰＩ／ＰＩＢメルトがダイに放出されて薄型接着シートが成形される。好ましい態様では、追加の溶媒は添加されず、これによりこの方法は、本明細書で定義する「無溶媒」となる。この方法は充填剤または可塑剤を用いた造粒を必要としないが、これらの成分は開始物質中に許容される量で存在してもよい。例えば、充填剤または可塑剤は、各開始物質の約５重量％の量で存在してもよい。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢは単軸押出機で前処理されてから、第２の押出装置内に供給される。本発明の別の態様によれば、単軸押出機は、ＨＭＷ  ＰＩＢのほぼガラス転移温度と約５００°Ｆとの間の温度に加熱されて、ＨＭＷ  ＰＩＢを加熱する。本発明の別の態様によれば、単軸押出機は約１５０°Ｆと約３５０°Ｆとの間の温度に加熱される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約８００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。本発明の別の態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢは、約２００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約４２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。本発明の別の態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢは充填剤を含まない。本発明の別の態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢはタルクを含まない。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、ＨＭＷ  ＰＩＢとＬＭＷ  ＰＩＢの混合に使用される押出機は二軸押出機である。本発明の別の態様によれば、二軸押出機は共回転スクリューを利用する。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、ＬＭＷ  ＰＩＢは、約３５，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。本発明の別の態様によれば、ＬＭＷ  ＰＩＢは、約３６，０００ｇ／ｍｏｌ〜約７５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、ＬＭＷ  ＰＩＢはほぼ室温と約５００°Ｆとの間の温度に加熱されてからＨＭＷ  ＰＩＢと混合される。本発明の別の態様によれば、ＬＭＷ  ＰＩＢは約１５０°Ｆと約３５０°Ｆとの間の温度に加熱されてから、ＨＭＷ  ＰＩＢと混合される。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、ＰＩＢメルト中のＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比は、約２０：８０〜約８５：１５の範囲である。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、ＡＰＩは、リドカイン、テストステロン、ツロブテロール、ブプレノルフィン、デキストロアンフェタミン、フルルビプロフェン、ロチゴチン、リスペリドン、デクスケトプロフェン、ケトプロフェン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｒｏｃｏｒｔｓｏｎｅ）、コルチコステロン、パラメタゾン、フェンタニル、スフェンタニル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、スリンダク、メフェナム酸、ピロキシカム、インドニシロン（ｉｎｄｏｎｉｓｉｌｏｎｅ）、トルメチン、プロプラノロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロカインアミド（ｐｒｏｃｉｎａｍｉｄｅ）、メチルテストステロン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、１−Ｂエストラジオールバレラート、エキリン、メストラノール  エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メレンゲストロール（ｍｅｌｅｎｇｅｔｒｏｌ）クロルマジノン（ｃｈｌｏｒａｄｉｎｏｎｅ）、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル（ｎｏｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、二酢酸エチノジオール（ｅｔｈｉｎｏｄｉｏｌ）、抱水クロラール、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）、ナロキソン、ハロペリドール、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、コデイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フェンタニル類似体、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、クロルシクリジン、プロメタジン、シクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン（ｔｅｒｒｅｎａｄｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、ピロカルピン、アトロピン、メタンテリン、パパベリン（ｐａｐｖｅｒｉｎｅ）、シンメドリン（ｃｉｎｎｍｅｄｒｉｎｅ）、メトスコポラミン、ナルトレキソン、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｂｏｘａｚｉｄｅ）、フェネルジン、イミプラミン、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｅｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｚｅｐｉｎ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルホオキサゾール（ｓｕｌｆｏｘａｚｏｌｅ）、イドクスウリジン、エリスロマイシン、アンタゾリン、メタピリレン（ｍｅｔａｐｙｒｉｅｎｅ）、ピリラミン、アスピリン、サリチルアミド、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ピゾチリン、レセルピン、クロルプロマジン、抗不安薬ベンゾジアゼピン、ハロペリドール（ｈｅｌｐｅｒｉｄｏｌ）ロクサピン、モ���ンドン、チオチキセン、ピモジド、フマル酸クエチアピン、オランザピン、およびフェノチアジン誘導体から成る群より選択される。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、接着組成物中のＡＰＩの量は、ＡＰＩ／ＰＩＢメルトの約０．０１重量％〜約４０重量％の範囲である。本発明の別の態様によれば、該方法は、ＡＰＩ／ＰＩＢメルトに１以上の添加剤を添加することをさらに含む。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、本発明は、裏打ち層と剥離ライナーとの間に、成形された接着薄型シートを積層して、経皮送達デバイスを製造することをさらに含む。いくつかの態様において、経皮送達デバイスはモノリシックである。本発明の別の態様によれば、経皮送達デバイスは、膜層および皮膚接触層をさらに備えてもよい。
【００２４】
本発明に基づき、出願人はＡＰＩおよびＰＩＢを含む接着組成物を発見した。該組成物は実質的に充填剤を含まず、本明細書に記載する方法によって製造される。一態様において、ＡＰＩはリドカインである。別の態様において、ＡＰＩはピロキシカムである。別の態様において、ＡＰＩはフェンタニルである。別の態様において、ＡＰＩはスフェンタニルである。別の態様において、接着組成物は経皮送達デバイス中に含まれる。
【００２５】
出願人は、驚くべきことに、接着剤および／またはＡＰＩを充填剤または他の材料を用いて造粒する必要なしに、経皮送達デバイスに含むための無溶媒接着層を連続的に製造できることを見出した。加えて出願人は、このような方法は、蒸発工程が不要であるため、熱不安定性および高揮発性ＡＰＩによく適していることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ポリイソブチレンベースの経皮送達デバイスを製造する方法の概略図である。
【図２】本発明による材料を裏打ち材料の上に層状化する方法の概略図である。
【図３】本発明に従って製造された３層経皮送達デバイスを示す図である。
【図４】本発明に従って製造された５層経皮送達デバイスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
概して、本発明は、裏打ち層と、剥離ライナーと、裏打ち層と剥離ライナーとの間の接着層と、を備える経皮送達デバイスまたはパッチを製造する無溶媒方法に関する。
【００２８】
さらに詳細には、本発明は、ポリイソブチレンおよび原薬を含む接着層を調製する無溶媒方法に関する。
【００２９】
本明細書において、用語「原薬」または「ＡＰＩ」は、経皮送達デバイスの主な活性成分を記述するために使用され、デバイス着用者に治療的、予防的および／または生理学的効果を有する化合物の生物活性化合物または混合物である。
【００３０】
本明細書において、用語「無溶媒」は、製造方法が溶媒を使用しないか、または溶媒（開始物質に添加されるか、または開始物質中に存在するかのどちらか）を経皮送達デバイスまたはパッチの製造で通常使用される量の約８５％未満の量で使用することを意味する。
【００３１】
本明細書において、「経皮の」は、皮膚または粘膜組織の中へのおよび皮膚または粘膜組織を通じてのＡＰＩの送達を意味する。
【００３２】
添付の図面を参照すると、ＨＭＷ  ＰＩＢは、押出機、好ましくは単軸押出機１、内にバルク形態で供給され、押出機ではオーガブレード（ａｕｇｅｒ  ｂｌａｄｅ）が回転して、ＨＭＷ  ＰＩＢバルク材料をさらなる処理のために圧縮して連続フィードとする。いくつかの実施形態において、単軸押出機１を出たＨＭＷ  ＰＩＢ材料は概して、材料の連続ブロックまたは円筒の形である。当然ながら本段階では、材料は、ロープ様形状を含むどのような形状を有してもよい。このことによりＨＭＷ  ＰＩＢ材料の一定計量供給量を二軸押出機５の計量ゾーンまで移動させることが可能になると考えられる。当然ながら材料の形は、その後に行われる処理を干渉または妨害しない限り、任意の形状またはサイズとすることができる。
【００３３】
単軸押出機１としては、本発明の目的に従ってＨＭＷ  ＰＩＢを適切に処理できる限りにおいて、どのような単軸押出機を使用してもよい。例えば、単軸は、その後に行われる処理のために安定したアウトプットを提供可能でなければならず、すなわち混合されて続いてアウトプットされる材料のサイズ、形状および量が安定でなければならない。従って、これよりも下流の処理に過剰出力することなく、材料の十分なスループットを提供できる限り、どのようなサイズのスクリューを使用してもよい。単なる一例としては、薄膜形成に約１０ｋｇ／時のスループットを提供する２インチスクリューを使用することができる。本例では、このようなスループットは、同等の二軸押出機を含む下流の処理に過負荷を与えないと考えられる。
【００３４】
好適な単軸またはシングルフィード押出機の例には、Ｔｈｅ  Ｂｏｎｎｏｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１５２０  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｗｏｏｄｓ  Ｐａｒｋｗａｙ，Ｕｎｉｏｎｔｏｗｎ，Ｏｈｉｏ  ４４６８５）、Ｄｉａｍｏｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｃｏｐｅｒｉｏｎ、Ｔｒｏｅｓｔｅｒ／ＥＳＩ、およびＤａｖｉｓ−Ｓｔａｎｄａｒｄから入手可能な押出機が含まれる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、オーガ、または単軸押出機は概して、ＨＭＷ  ＰＩＢガラス転移温度（約−８５°Ｆ）から約５００°Ｆの範囲の温度を利用する。他の実施形態において、オーガまたは単軸押出機は、約１５０°Ｆ〜約３５０°Ｆの範囲の温度に加熱される。また他の実施形態において、オーガまたは単軸押出機は、約２００°Ｆと約３００°Ｆとの間の温度に加熱される。当然ながら、押出機に材料が満たされたままで、押出機が一定のアウトプットを提供するような、任意の温度または圧力を加えることができる。
【００３６】
ＨＭＷ  ＰＩＢとしては、いずれの分子量のＨＭＷ  ＰＩＢを、該分子量が本方法または得られる経皮送達デバイスに干渉しない、例えばオーガおよび／もしくは押出機の機構を含む機械に干渉しない、剪断または圧縮が困難でない、高温によって分解しない、またはコールドフローしない等の場合に限って、使用してもよい。典型的には、約８００，０００ｇ／ｍｏｌと約１００，０００ｇ／ｍｏｌ超との間の範囲の分子量を有するＨＭＷ  ＰＩＢが使用される。いくつかの実施形態において、ＨＭＷの範囲は約２００，０００ｇ／ｍｏｌと４２５，０００ｇ／ｍｏｌとの間である。他の実施形態において、ＨＭＷ  ＰＩＢは、約２５０，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。約８００，０００ｇ／ｍｏｌ超のＨＭＷ  ＰＩＢは適正に処理することができないと考えられ、すなわち該材料は押出機で剪断劣化を受けると考えられる。加えて、１００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量では、ＨＭＷ  ＰＩＢはコールドフローとなり、変形すると考えられる。したがって、分子量は、最終的な系が、ａ）コールドフローしないように、または最小限のコールドフローにとどまるように、およびｂ）得られたパッチが柔軟で装着が容易となるように十分な柔らかさの接着剤を提供するように、選択するとよい。
【００３７】
接着剤の「コールドフロー」は、連続する寸法変化であると理解され、通常、接着マトリックスに加わる重力の効果によって、貯蔵環境の諸条件において使用前の系の外部境界上に生じる。これは特に経皮治療系においてＡＰＩを含有する接着層に不都合であり、体による活性物質の吸収が制御できない形で影響を受けるためである。コールドフローにより、貯蔵パウチからの系の取り外しも難しくなり、見苦しいものとなる。
【００３８】
当業者であれば、ＰＩＢが、任意の好適な調節剤、例えばタルク、ヒュームドシリカ、炭酸カルシウム、ベントナイト、硫酸バリウム、ワックス、粘土、カーボンブラック、およびデンプンとも混合できることが理解される。
【００３９】
ＨＭＷ  ＰＩＢは、ＢＡＳＦを含む複数の製造者から入手可能であり、例えば商品名Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００  Ｃａｍｐｕｓ  Ｄｒｉｖｅ，Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ０７９３２  ＵＳＡ）で販売されている。他の製造者には、ＥｘｘｏｎおよびＲｉｔ−Ｃｈｅｍが含まれる。
【００４０】
１からの材料は次に、二軸押出機５の計量ゾーンにおいて小さな単位（ドメイン）へとさらに処理される。この処理は、ＨＭＷ  ＰＩＢ材料をさらに剪断して、二軸押出機でその材料を計量することによってなされる。
【００４１】
二軸押出機としては、本発明の目的に従ってＰＩＢおよびＡＰＩを適切に処理できる限りにおいてどのような二軸押出機を使用してもよい。例えば、二軸押出機は、ＰＩＢおよびＡＰＩを十分に混合することが可能でなければならず、その後に行われる処理のために安定したアウトプットを提供できなければならない。好適な二軸押出機としては、追加の成分（例えばＰＩＢ、ＡＰＩ、または添加剤）を導入することができる１以上の計量ゾーンも有するとよい。いくつかの実施形態において、押出機は１〜１０の計量ゾーンを有する。好適な二軸押出機の例には、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ（１６９  Ｍｅｉｓｔｅｒ  Ａｖｅ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ  ０８８７６−３４６４）、Ｐｒｉｓｍ、Ｆａｒｒｅｌ、Ｃｏｐｅｒｉｏｎ、Ｂｅｒｓｔｏｒｆｆ、およびＢｕｈｌｅｒから入手可能な二軸押出機が含まれる。いくつかの実施形態において、二軸押出機は逆回転スクリューを備える。他の実施形態において、二軸押出機は共回転スクリューを備える。いくつかの実施形態において、共回転スクリューは、逆回転スクリューよりも安定した混合物および材料フィードを提供すると考えられる。
【００４２】
二軸押出機で処理される材料は、必要に応じて不活性雰囲気、例えば窒素および／またはアルゴンを含む雰囲気中に保持してもよい。不活性雰囲気の使用は、例えば選択されたＡＰＩが酸素を含有する環境で不安定であるとき、または高温になるときに必要となる場合がある。
【００４３】
二軸押出機は、熱に敏感なＰＩＢまたは原薬を使用できるような温度体制を可能にするために、１または好ましくは複数の独立した温度制御または冷却回路を有するとよい。これが不要である場合、温度制御デバイスの数を最小限に抑えるために、温度制御回路を別の温度制御回路と組み合わせることもできる。
【００４４】
５からのＨＭＷ  ＰＩＢ材料は次に、二軸押出機の独立した計量ゾーン６において低分子量ＰＩＢ（「ＬＭＷ  ＰＩＢ」）と混合される。ＬＭＷ  ＰＩＢは、二軸押出機の注入口、例えば標準液注入ポートを介して添加される。
【００４５】
ＬＭＷ  ＰＩＢは、二軸押出機内への注入前に、まず調製されなければならない。室温でコールドシロップのコンシステンシーを有するＬＭＷ  ＰＩＢ（例えば約６５°Ｆと約７５°Ｆとの間の温度および約１０６〜約１０８センチポイズの粘度範囲）は、プレナム型ドラムアンローダによって、ほぼ室温（６５から７５°Ｆ）と約５００°Ｆとの、好ましくは約１５０°Ｆと約３５０°Ｆとの範囲の温度に加熱される。
【００４６】
ドラムアンローダのポンプはＬＭＷ  ＰＩＢの後ろに一定の圧力を提供して、ギアポンプ３への移動を容易にする。典型的には、約３０ｐｓｉと約１５０ｐｓｉとの間の圧力、好ましくは約６５ｐｓｉと約１００ｐｓｉとの間の圧力が加えられる。
【００４７】
ギアポンプ３が使用されてＬＭＷ  ＰＩＢが二軸押出機６の注入口へ一定に計量されて供給され、その二軸押出機でＬＭＷ  ＰＩＢはＨＭＷ  ＰＩＢと混合される。ギアポンプも、ほぼ室温、すなわち約６５°Ｆから約７５°Ｆ、と約５００°Ｆとの間の、好ましくは約２００°Ｆと約３００°Ｆとの間の温度に加熱される。
【００４８】
ＬＭＷ  ＰＩＢとしては、いずれの分子量のＬＭＷ  ＰＩＢを、該分子量が本方法に干渉しない、例えば二軸押出機または二軸押出機の部品のいずれかに干渉しない、剪断または圧縮が困難でない、高温などによって劣化しない等の場合に限って、使用してもよい。典型的には、約１００，０００ｇ／ｍｏｌと約３５，０００ｇ／ｍｏｌとの間の範囲の分子量を有するＬＭＷ  ＰＩＢが使用される。いくつかの実施形態において、約７５，０００ｇ／ｍｏｌと約３６，０００ｇ／ｍｏｌとの間の範囲の分子量を有するＬＭＷが使用される。他の実施形態において、ＬＭＷ  ＰＩＢは、約５１，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ以上のＬＭＷ  ＰＩＢは、接着マトリックスが皮膚に適正に接着するのに十分な粘着性を付与できないと考えられる。加えて、３５，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量では、ＬＭＷ  ＰＩＢは、本明細書で定義するようなコールドフローをおこして変形すると考えられる。
【００４９】
ＬＭＷ  ＰＩＢは、ＢＡＳＦを含む複数の製造者から例えば商品名Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）として入手可能である。他の製造者には、ＥｘｘｏｎおよびＲｉｔ−Ｃｈｅｍが含まれる。
【００５０】
ＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比としては、（ａ）得られる経皮送達デバイスが患者の皮膚に適正に接着できないほど硬すぎ（このことはＨＭＷ  ＰＩＢが多すぎる結果生じ得ると考えられる）ない、（ｂ）得られるデバイスを皮膚から除去するのが困難である（このことは、ＬＭＷ  ＰＩＢが多すぎる結果生じ得ると考えられる）、または（ｃ）接着層がコールドフローする（このことはＬＭＷ  ＰＩＢが多すぎる結果生じ得ると考えられる）という条件で、任意の比を使用することができる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＰＩＢ混合物、または最終的なデバイス、におけるＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比は、約２０：８０〜約８５：１５の範囲である。他の実施形態において、ＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比は、約３５：６５〜約８５：１５の範囲である。また他の実施形態において、ＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比は、約５０：５０〜約７０：３０の範囲である。またさらに他の実施形態において、ＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比は、約６５：３５である。ＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比は当然ながら、使用するＡＰＩの種類および量ならびに所望のＡＰＩ送達速度に依存する。
【００５２】
接着層中のＰＩＢの総量（すなわちＨＭＷ  ＰＩＢおよびＬＭＷ  ＰＩＢを合わせた量）は、接着層の約６０重量％〜約９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは接着層の約８５重量％〜約９９重量％の範囲であり、さらに好ましくは接着層の約９３重量％〜約９７重量％の範囲である。ここでも、この総量は使用するＡＰＩの種類および量に応じて変化する。
【００５３】
ＨＭＷ  ＰＩＢおよびＬＭＷ  ＰＩＢの混合物は次に、メルトを調製するのに使用される二軸押出機の高剪断混合部７に送られる。メルトシールによってＰＩＢ接着剤中へのＡＰＩの導入が可能となる。
【００５４】
ＡＰＩは、経皮送達デバイス内に含むことが可能などのような治療剤でもよい。原薬の例には、限定を意図するものではないが、抗炎症物質、オピオイド受容体アンタゴニスト、アヘン剤、μ−オピオイドアゴニスト、抗コリン作用薬、冠動脈拡張薬、大脳拡張薬（ｃｅｒｅｂａｌ  ｄｉｌａｔｏｒｓ）、末梢血管拡張薬、アルファアドレナリン遮断薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、鬱血除去薬、胃腸鎮静薬、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、降圧薬、血管収縮薬、片頭痛処置薬、抗凝血薬および抗血栓薬、鎮痛薬、麻酔薬、局所麻酔薬、解熱薬、催眠薬、鎮静薬、鎮吐薬、制吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇剤および血糖降下剤、甲状腺および抗甲状腺調製物、利尿薬、鎮痙薬、鎮吐薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、同化薬、赤血球形成薬、鎮静薬、抗ぜんそく薬、気管支拡張薬、去痰薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬、避妊薬などが含まれる。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態において、原薬は、テストステロン、ツロブテロール、ブプレノルフィン、デキストロアンフェタミン、フルルビプロフェン、ロチゴチン、リスペリドン、デクスケトプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、リバスチグミン、グラニセトロン、ニコチン、メチルフェニデート、リドカイン、テトラカイン、プリロカインおよびブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ハルシノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｒｏｃｏｒｔｓｏｎｅ）、コルチコステロン、パラメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、サリチル酸、サリチル酸メチル、スリンダク、メフェナム酸、ピロキシカム、インドニシロン（ｉｎｄｏｎｉｓｉｌｏｎｅ）、トルメチン、プロプラノロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロカインアミド（ｐｒｏｃｉｎａｍｉｄｅ）、メチルテストステロン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、１−Ｂエストラジオールバレラート、エキリン、メストラノール  エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メレンゲストロール（ｍｅｌｅｎｇｅｔｒｏｌ）クロルマジノン（ｃｈｌｏｒａｄｉｎｏｎｅ）、エチステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル（ｎｏｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、二酢酸エチノジオール（ｅｔｈｉｎｏｄｉｏｌ）、抱水クロラール、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）、ナロキソン、ハロペリドール、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔｏｌ）、コデイン、ジブカイン、ベンゾカイン、フェンタニル類似体、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、クロルシクリジン、プロメタジン、シクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン（ｔｅｒｒｅｎａｄｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、ピロカルピン、アトロピン、メタンテリン、パパベリン（ｐａｐｖｅｒｉｎｅ）、シンメドリン（ｃｉｎｎｍｅｄｒｉｎｅ）、メトスコポラミン、ナルトレキソン、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｂｏｘａｚｉｄｅ）、フェネルジン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン（ｔｒｉｍｅｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｚｅｐｉｎ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルホオキサゾール（ｓｕｌｆｏｘａｚｏｌｅ）、イドクスウリジン、エリスロマイシン、アンタゾリン、メタピリレン（ｍｅｔａｐｙｒｉｅｎｅ）、ピリラミン、アスピリン、サリチルアミド、ジヒドロエルゴタミン、ピゾチリン、レセルピン、クロルプロマジン、抗不安薬ベンゾ���アゼピン、ハロペリドール（ｈｅｌｐｅｒｉｄｏｌ）ロクサピン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フマル酸クエチアピン、オランザピン、ロラタジン、デスロラタジン、デクスメチルフェニデート、およびフェノチアジン誘導体を含む化合物から選択される。また他の実施形態において、原薬は、フェンタニル、スコポラミン、ニトログリセリン、クロニジン、１７−βエストラジオール、エチニルエストラジオール、ノルエルゲストロミン（および受胎調節のための他のホルモン）、セレギリン、メチルフェニデート、オキシブチニン、ニコチン、ジクロフェナク、ならびにリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇａｍｉｎｅ）を含む化合物から選択される。当然ながら、これらの原薬のいずれも塩、溶媒和物、または水和物もしくは混合物の形としてもよい。これらの化合物の誘導体または類似体も検討される。いくつかの実施形態において、２以上のＡＰＩ（いずれの形でも）を組み合わせてもよい。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、原薬はリドカインである。本明細書において、用語「リドカイン」は、リドカイン、リドカインの塩、溶媒和物、および水和物またはこれらの混合物、およびこれらの関連化合物を示すのに使用される。また他の実施形態において、原薬はピロキシカム、フェンタニル、およびスフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）（スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ））、もしくはこれの塩、溶媒和物、水和物、または混合物から選択される。
【００５７】
ＡＰＩは、ＨＭＷ／ＬＭＷ  ＰＩＢ混合物中に溶解させてもよく、ＰＩＢ混合物中に部分溶解および部分不溶解および分散させてもよく、ＰＩＢ混合物中に結晶形で分散させてもよく、ＰＩＢ混合物中に非結晶形で分散させてもよく、ＰＩＢ混合物中に非結晶形で部分溶解および部分不溶解させてもいが分散させてもよく、またはこれらの形のいずれか１つ以上の混合物（例えばアモルファスおよび結晶の混合物としてもよい。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、結晶化は、本発明の押出方法を使用すると、伝統的な溶媒キャスト法と比較して、より急速におよび均一に開始されると考えられる。
【００５８】
溶解度は当然ながら、用いられる特定の系、すなわち接着マトリックス中のＡＰＩの溶解度、に依存する。しかし概して、接着層中のＡＰＩの溶解度は、室温で約０．１重量％〜約２０重量％の範囲である。いくつかの実施形態において、系は溶解限度より多くの薬物を含有する。１つの特定の例において、ＨＭＷおよびＬＭＷ  ＰＩＢ混合物中のリドカインの溶解度は、室温で約０．１重量％〜約１０重量％の、好ましくは室温で約２重量％〜約４重量％の範囲である。
【００５９】
接着層中のＡＰＩの量は、接着層の約０．０１重量％〜約４０重量％の範囲であり、好ましくは接着層の約０．１重量％〜約１５重量％の範囲であり、さらに好ましくは接着層の約３重量％〜約７重量％の範囲である。当然ながら、含まれるＡＰＩの量は、ＡＰＩの効力、その重量、およびＰＩＢへの溶解度に依存する。
【００６０】
フィーダ、好ましくはサイドフィーダは、ＡＰＩを重量測定フィーダ４から二軸押出機８中へ計量して供給する。いくつかの実施形態において、サイドフィーダの温度は、ＡＰＩの融点より低い温度に維持される。いくつかの実施形態において、二軸押出機が加熱される場合、押出機からの熱が金属接触によりサイドフィーダに伝導されることがありえるため、サイドフィーダを冷却する必要がある。ＡＰＩは押出装置内にどの段階で導入されてもよく、当業者ならばこのことがＡＰＩの溶解度、移動性、揮発性、融点、および分解温度に依存し得ることが認識される。また薬物フィード機構の種類は、例えば液体から粗粉末に及ぶＡＰＩの形態に基づいて決定してもよい。
【００６１】
ＡＰＩは、ｐＨ調節剤、結合剤、充填剤、剪断強化剤、希釈剤、吸収剤、着色料、染料、顔料、崩壊剤、分散剤、流動助剤、浸透促進剤、可塑剤、安定剤、抗酸化剤、酸素除去剤、乾燥剤、および粘着防止剤を含む１以上の添加剤と混合してもよい。これら添加剤の例はそれぞれ、当業者に周知である。好ましくは、添加剤は、二軸押出機内への導入前に、サイドフィーダ内でＡＰＩと混合される。添加剤は任意の量としてよいが、概して添加剤は接着層の７０重量％までを占め得る。
【００６２】
いくつかの実施形態において、押出機８のこの部分ではオープンフライト（ｏｐｅｎ  ｆｌｉｇｈｔｓ）が使用されてＡＰＩの導入を容易にする。ＡＰＩが導入される押出機のこの部分は、ＡＰＩを溶融させるために必要に応じて加熱してもよい。概して、本温度は約１７５°Ｆと約２５０°Ｆとの間であるが、最終的にはすでに詳説したようなＡＰＩの特性に依存する。
【００６３】
次に、ＡＰＩおよびＰＩＢを混合９し、好ましくは多種多様の高剪断混合要素で混合して、ＡＰＩおよびＰＩＢの均質混合物（「ＡＰＩ／ＰＩＢメルト」）を調製する。
【００６４】
ＡＰＩ／ＰＩＢメルトは次に加圧１０されて、この後に行われる下流での処理のために安定した材料流を提供する。概して、押出機側に印加される圧力は約１５００ｐｓｉ未満、好ましくは約２００ｐｓｉと約５００ｐｓｉとの間である。印加された実圧力は、ＡＰＩのパーセンテージの関数、ならびにＨＭＷ  ＰＩＢのＬＭＷ  ＰＩＢに対する比およびこれらの各分子量の関数でもある。
【００６５】
二軸押出機の端部に連通しているのは、ギアポンプ１１である。ギアポンプ１１は、上流フィードの変動を緩和するために使用され、このようにしてさらなる処理のために材料の一定したアウトプットを提供するために使用される。一般にギアポンプは、ほぼＡＰＩ溶融温度を超える温度、しかし好ましくはＡＰＩ溶融温度の約＋／−５０°Ｆ以内に、加熱され得る。当然ながら当業者であれば、ＡＰＩが分解するまたはＡＰＩが過剰に揮発して損失する可能性がある温度を回避するであろう。ギアポンプによって発生する圧力は、ダイ温度およびＨＭＷ  ＰＩＢ対ＬＭＷ  ＰＩＢ比の関数である。ＨＭＷ  ＰＩＢの量が増加すると、有効圧力はより大きくなる。同様に、ギアポンプの温度が低下すると、有効圧力は大きくなる。
【００６６】
ＡＰＩ／ＰＩＢメルトが押出機を出た後、ダイ、例えば「コートハンガー」ダイ１２が使用されて、（例えば「チューブ様」断面からより旧来のフラットシートへ）メルトを成形する。コートハンガーダイの性能は、出口での流量均一性によって特徴付けられる。ダイの設計は、スロット厚さ、ダイ幅、マニホールドプロフィールおよび角度に関して、一連のメルト特性で許容される性能に最適化することができる。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第４，２８５，６５５号に記載されているダイを含む、いずれの好適なダイを使用してもよい。
【００６７】
ダイ２０内へ計量して供給した後に、フラットシート２１は裏打ち層３０と剥離ライナー３２との間にローラー、好ましくは約３０°Ｆと約１００°Ｆとの間の温度である冷却ローラー２２、によって層状化される。剥離ライナー３２は、接着層３１に、裏打ち層３０とは反対側に接着される。ＰＩＢおよび／またはＡＰＩのいずれの分解も停止または防止するために、冷却ローラーの使用が好ましい。
【００６８】
裏打ち層３０は、貯蔵、取扱いおよび装用の間、接着剤を支持する可撓性基材である。本目的を満たすどのような周知の裏打ち層を本発明で使用してもよい。
【００６９】
裏打ち層を構成し得る材料の例には、ポリエチレンテレフタレート、各種のナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレンビニルアセテート、金属化ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム箔などの金属フィルム、ポリフッ化ビニリデンフィルム、またはこれらの混合物もしくはコポリマーが含まれる。
【００７０】
裏打ち層の他の材料には、限定を意図するものではないが、ポリエステルに積層したエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層したエチレンビニルアセテートフィルム、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０１、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０５、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２０１、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能なＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０２、Ｄｕｐｏｎｔから入手可能なＤｕｐｏｎｔポリエステルタイプＳ、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＤｏｗ  ＢＬＦ（登録商標）２０５０、３Ｍから入手可能な３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１１０９、３Ｍから入手可能な３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７２３、３Ｍから入手可能な３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３３、３Ｍから入手可能な３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３５および３Ｍから入手可能な３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３０が含まれる。
【００７１】
裏打ち層のさらに他の好適な材料には、Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００、３Ｍ（商標）Ｃｏｔｒａｎ（登録商標）９７２２、および３Ｍ（商標）Ｃｏｔｒａｎ（商標）９７２０などのポリエチレンまたはポリオレフィン裏打ち材が含まれる。
【００７２】
好ましい実施形態において、裏打ち層は、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．によるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０１などの、ポリエステルに積層したエチレンビニルアセテートフィルムで構成される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、裏打ち層は接着層と同じサイズとしてもよい。他の実施形態において、裏打ち層は接着層と比べて大きいサイズとしてもよく、すなわち裏打ち層は接着層よりも大としてもよい。また他の実施形態において、裏打ち層は、約０．０１ｍｍ〜少なくとも１０ｍｍの範囲で接着マトリックス層よりも大きく、好ましくは約０．０５ｍｍ〜約５ｍｍの範囲で接着マトリックス層よりも大きく、および最も好ましくは約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲で接着マトリックス層よりも大としてもよい。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、大きいサイズの裏打ち層の使用が、取扱いおよび／または出荷工程の間の接着マトリックスの歪みまたは弛緩を防止するのに役立つことが考えられる。
【００７４】
当分野で周知の剥離ライナーを本発明で使用することができる。剥離ライナーを構成し得る材料の例には、限定を意図するものではないが、ポリエチレンテレフタレート／シリコーン（すなわちポリジメチルシロキサン）（「ＰＥＴ／ＳＩ」）、シリコーン（すなわちポリジメチルシロキサン）によってコーティングされたポリエチレンテレフタレート／アルミニウム化ポリエステル（「ＰＥＴ／ＭＥＴ／ＳＩ」）、シリコーンコーティングを有するポリエステルもしくはポリウレタンライナー、フルオロカーボンまたはフルオロシリコーンコーティングを有するポリエステルもしくはポリウレタンライナー、またはシリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）コーティングを有するポリエステルもしくはポリウレタンライナーが含まれる。
【００７５】
具体的な剥離ライナーには、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２５００、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２０、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）１０２２、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４１、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４２、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４４、ＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．Ｃｌｅａｒｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５ＡおよびＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｅａｒｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５１０、ＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５ＡおよびＣＰＦｉｌｍｓ  Ｉｎｃ．Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５１０が含まれる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、剥離ライナーは接着マトリックス層と同じサイズとしてもよく、および／または裏打ち層と同じサイズとしてもよい。他の実施形態において、剥離ライナーは接着マトリックス層よりも大としてもよく、および／または裏打ち層よりも大としてもよい。また他の実施形態において、剥離ライナーは約０．１ｍｍ〜少なくとも約２０ｍｍの範囲で裏打ち層または接着マトリックス層のマージンよりも大、好ましくは約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲で裏打ち層または接着マトリックス層よりも大、および最も好ましくは約１ｍｍ〜約５ｍｍの範囲で裏打ち層または接着マトリックス層よりも大としてもよい。大きいサイズの剥離ライナーの使用は、皮膚への貼付前における使用者によるこれの除去が容易となり、接着マトリックスが取扱いおよび／または出荷工程の間に歪むまたは弛緩するのを防止するのにも役立ち得ることが考えられる。
【００７７】
本発明に従って製造された経皮送達デバイスは、膜層をさらに備えてもよい。典型的には、膜層４２は、これが含まれる場合には、皮膚接触層４１と接着層４３との間に位置する（皮膚接触層は剥離ライナー４０に隣接し、接着層は裏打ち層４４に隣接する）。当業者であれば、皮膚接触層および膜層が少なくとも部分的に接着剤で調製され、接着層３１または４３と混同されるものではないことが認識される。
【００７８】
膜層４２は、ＡＰＩの拡散の制御およびＡＰＩの制御放出の提供などの多種多様の目的を果たし得る。膜層は膜層が速度を調節するように選択され、すなわちデバイス中に膜層が存在することで、膜を有さない同様のデバイスと比較してデバイスの皮膚浸透特性を変化させることができる。
【００７９】
好適な膜には、連続フィルム膜および微孔性膜が含まれる。膜は好ましくは、当業者によって従来使用される可撓性ポリマー性材料から調製される。膜層の調製に使用され得るポリマーフィルムには、限定を意図するものではないが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリプロピレンおよび他の好適なポリマーを含むフィルムが含まれる。
【００８０】
膜厚は概して約０．２５ミル（ｍｉｌ）〜約４ミルの範囲とすることができ、好ましくは厚さは、約０．７ミル〜約１．３ミルの範囲とすることができる。
【００８１】
当業者であれば、ＡＰＩの皮膚への最適送達速度を提供するために、これのサイズ、形状、厚さ、皮膚に対する位置、材料、多孔性などを変化させることによって適切な膜層を選択することができる。
【００８２】
膜層に隣接する皮膚接触層は、接着剤を含む。接着剤は、シリコーン、天然および合成ゴム、ポリイソブチレン（「ＰＩＢ」）（ＨＭＷ  ＰＩＢ、ＬＭＷ  ＰＩＢ、またはＨＭＷおよびＬＭＷ  ＰＩＢの混合物）、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋および非架橋アクリル系コポリマーを含むアクリル系接着剤、酢酸ビニル接着剤、ポリアクリレート、エチレンビニルアセテートコポリマー、スチレンイソプレンコポリマー、ポリウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレンゴムブロックコポリマー、およびこれらの混合物から選択してもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、皮膚接触層は、ＨＭＷ  ＰＩＢおよびＬＭＷ  ＰＩＢの混合物を含有する。他の実施形態において、皮膚接触層はＡＰＩを含有し、本層中のＡＰＩの濃度は好ましくは、接着層で使用される濃度と同じである。さらに他の実施形態において、皮膚接触層は上記定義したような１以上の添加剤を含有する。
【００８４】
図４に示すような５層デバイスを製造するとき、剥離ライナー、皮膚接触層、および膜層は１つの群として共に供給される。次に接着層がその群に貼付されて、その後適切な裏打ち層が加えられる。もちろん、４層または５層超を有するパッチを本方法によって製造してもよい。
【００８５】
本発明の方法は、いずれのサイズのパッチにも使用することができるが、約５０ｃｍ２より大きい、および好ましくは約７５ｃｍ２から約３００ｃｍ２の間の範囲の表面積を有するパッチでの使用に特に適している。
【００８６】
いずれの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、溶媒キャストＰＩＢコーティング方法は、典型的には、８０または１００ｇ／ｍ２コーティング厚に制限されるが、本発明による方法は１０００ｇ／ｍ２を超えるコーティングを提供することが可能であると考えられる。
【００８７】
加えて、パッチは、いずれの厚さを有するパッチにも適しており、例えば厚さ約１ミル以上、好ましくは厚さ約５ミル〜約５０ミルの範囲、の接着コーティングを有するパッチに適している。いくつかの実施形態において、パッチは１０ミルの厚さを有する。
【００８８】
さらに、本発明は、高粘度接着層または熱不安定性および／もしくは高揮発性ＡＰＩを含有する接着層の処理を可能にする。
【００８９】
本方法は、接着層の作製に使用される方法の機構（ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）または得られるデバイスの層の特性／配置を変化させることによって、ＡＰＩの送達速度の微調整または調整も可能にする。例えば当業者であれば、接着層への薬物添加、接着層の厚さ、膜層などの他の層の追加、を変化させて、最適ＡＰＩ送達速度を提供することができる。加えて当業者であれば、使用されるオーガ／スクリューのサイズおよび形状、押出速度、ならびに処理中に利用される温度を含む押出工程のパラメータを操作して、各種の特性を有する接着層を作製することができる。
【実施例】
【００９０】
本実施例では、２７ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚブランド二軸押出機（「ＴＳＥ」）を使用した（スクリュー長対直径比（Ｌ／Ｄ）が４０である１０ゾーンユニット）。１０のゾーンは、ゾーン１およびゾーン３の上部フィードインプットおよびゾーン６のサイドフィードによって構成した。機械の温度プロフィールは、ゾーン１が３３０°Ｆおよびゾーン１０が１６０°Ｆに設定され、他のゾーンはこの傾向に従った。ダイを２５０°Ｆに加熱して、他の下流温度（押出機からギアポンプへのアダプタ、ギアポンプ、およびギアポンプからダイへのアダプタ）は、メルトの温度に従わせ、最低１６０°Ｆとした。
【００９１】
ゾーン１にＯｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ−１００（数平均分子量は約２５０，０００の）をＢｏｎｎｏｔ  ２”Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ単軸押出機から供給し、Ｂ−１００を単軸押出機中へ圧縮するために特大オーガを使用した。Ｂｏｎｎｏｔを熱水で２５０°Ｆまで加熱して、これのスクリュー速度を６．３ｋｇ／時アウトプットのアウトプットを提供するように設定した。本時点でおよびゾーン２を通じて、ＴＳＥスクリューは最小剪断量を提供する一方、Ｂ−１００を迅速に下流へ移送するように設計した。
【００９２】
ゾーン３にＯｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ−１２（数平均分子量は約５１，０００）を供給し、これを２つの装置によって順次処理した。最初に、ピストン型ポンプを有するドラムアンローダを２５０°Ｆに電気的に加熱し、鋼製ドラムからＢ−１２の一定アウトプットを提供した。加熱されたテフロン（登録商標）裏打ちホースで、ドラムポンプを、同じく２５０°Ｆで電気的に加熱されたギアポンプに連結した。ギアポンプの速度は、５．１ｋｇ／時のアウトプットを提供するように較正した。細直径パイプを使用してギアポンプをＴＳＥに連結した。ＴＳＥでの本段階では、スクリューは高度の剪断および混合を提供するように構成した。これは、Ｂ−１００のドメインサイズの縮小およびＢ−１２全体へのＢ−１００の分散の両方を行うものであり、２つのポリマーを多分散分子量を有する１つのポリマーにした。本剪断および混合はゾーン４から５を通じて行われ、メルトシールがゾーン６で提供された。
【００９３】
ゾーン６では、０．６ｋｇ／時で供給するように較正されたＫ−Ｔｒｏｎ  Ｔ−１２重量測定フィーダに補充されるＫ−Ｔｒｏｎ  Ｔ−２０を使用して、リドカイン＜ＵＳＰ＞を待機中のサイドスタッファ中に重量測定して供給した。押出機に進入する前にＡＰＩが溶融するのを防止するために冷却された（９０°Ｆまで）サイドスタッファは、ツインスクリューを使用して、ＡＰＩをＴＳＥ中に移送した。ＴＳＥスクリューフライトは大きく開き、粉末の誘導を容易にした。
【００９４】
ＴＳＥの第７ゾーンから第９ゾーンは、接着剤およびＡＰＩを混合して均質なメルトブレンドにするために使用した。押出機の最後のゾーンは、低ピッチ・スクリュー・フライトを使用して、メルトがギアポンプに進入する前に圧力を上昇させた。本圧力上昇は、ギアポンプが１回転につき最大量の材料を提供するのを助けた。ギアポンプは次にコートハンガーダイを充填した。ここで、１２ｋｇ／時の接着剤およびＡＰＩ（５重量％のリドカイン）をシートに成形した。ダイは、ダイの左から右にわたって均質な厚さを確保するために調整可能なダイリップを使用して、２６５ｍｍ幅までのコーティングを行うように設定した。１平方メートル当り２００グラムのコーティング重量を目標とした。最終接着組成物は、約９５％  ＰＩＢ（約６５％  Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００および約３５％  Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ−１２）および約５％リドカインを含んでいた。
【００９５】
剥離ライナーＭｅｄｉＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９をコーティング基材として使用して、高温メルトをその上に層状化した。裏打ち層Ｍｅｄｉｆｌｅｘ  １５０１（登録商標）（Ｍｙｌａｎ）を押出物の上に積層した。この多層積層体は、１０５°Ｆに維持した冷却カレンダーロールを通過し、続いて３−ロールＳ−ラップを通過して、積層体をさらに冷却した。
【００９６】
冷却したロールを直径３インチのコアに巻き取った。巻き取った積層体を次に細長く切断して、この時点まで大きいサイズであった押出物ならびに流入する裏打ちおよび皮膚接触層の両方から、端の廃棄部分を切除した。細長切断は切片の調整も行って、やや大きい材料が打抜き（ダイカット）されるようにした。次にロータリーダイを使用して、袋詰め前に適切な大きさの最終的な系を作製した。
【００９７】
追加実施例
本発明は、サイドスタッフィングＡＰＩフィーダを除去または使用不能にすることと、ＡＰＩの欠如を補うためにＰＩＢフィード速度を調整することによって、プラセボ材料を製造するためにも使用できる。このような変更によって、プラセボ材料をダイ内に供給し、上述した裏打ちおよび剥離ライナーの間にシートとして成形した。２００および１０００ｇ／ｍ２のコーティング厚、６５／３５および４５／５５のＢ−１００対Ｂ−１２をそれぞれ有するプロトタイプが製造され、これにより広範囲の厚さおよびＰＩＢ比で製造できることが示された。
【００９８】
本発明は本明細書で特定の実施形態に関して記載されてきたが、これらの実施形態は、本発明の原理および利用を単に例示するものであることが理解されるはずである。ゆえに、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に多くの変更を行われ得ること、および他の変形形態が考案され得ることが理解されるはずである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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