(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリドキサミン及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
【請求項２】
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、及び液剤からなる群より選択される少なくとも１つの経口服用形態を有するものである、請求項１記載の飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
【請求項３】
飲酒の前に摂取されるものである、請求項１または２に記載の飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
【請求項４】
医薬品、医薬部外品、または飲食物である、請求項１乃至３のいずれかに記載の飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤に関する。より詳細には、本発明はアルコール飲料の摂取に伴って生成される血中のアルデヒドを原因とする、悪酔いまたは二日酔いを軽減または予防するために好適に用いられる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビール、日本酒、焼酎、及びワインなどのアルコール飲料を摂取すると、体内に入ったアルコール（エタノール）は主に肝臓でアルコール脱水素酵素によって酸化され、アセトアルデヒドに変換される。また、その一部はミクロゾームのエタノール酸化系やペルオキシゾ−ムに存在するカタラーゼによってもアセトアルデヒドへと酸化される。このように、アセトアルデヒドは、生体内でのアルコール代謝において不可避的な生成物である一方、非常に毒性が強く、アルコール飲料を摂取したときの悪酔いや二日酔いの主な原因であると言われている。悪酔いは、飲酒後２、３時間から５、６時間後に現れ、その症状としては顔面紅潮、頭痛、震え／悪寒、脈拍数の上昇、及び吐き気・嘔吐、集中困難、渇き/脱水、発汗、不安／憂鬱等の気分低下等が挙げられる（非特許文献３）。こうした悪酔いの症状が、飲酒後の翌日に現れるのが二日酔いである。
【０００３】
飲酒の後に上記悪酔いや二日酔いなどの症状が現れるのを予防し、また症状を軽減するための方法が、従来から種々提案されている。
【０００４】
例えば、アセトアルデヒドの血中濃度を低下させる物質として、従来からＬ−システイン、Ｌ−２−メチルアゾリジン−４−カルボン酸、チアミン塩酸、重亜硫酸ナトリウム、Ｄ−ペニシラミン、ニコチンアミド、及びＬ−アラニン（非特許文献１及び２）が報告されている。また最近では、Ｌ−テアミン（特許文献１及び２）、フラボノイド（特許文献３）、グリシン（特許文献４及び５）、または甘草の非水溶剤抽出物（特許文献６）などが、アセトアルデヒドを原因とする悪酔い及び二日酔いを軽減または予防する成分として有用であることが報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Fujiwara, N .et al., Jpn. J. Alcohol & Drug Dependence, Vol. 23(1), 58-69, 1988
【非特許文献２】馬渡一徳、アミノ酸の生理機能、Ajico News, 206, 23-28 (2002)
【非特許文献３】Development and initial validation of the Hangover Symptoms Scale: Prevalence and correlates of hangover in college students. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27, 1442-1450, (2003)
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平６−４０９０１号公報
【特許文献２】特開２００４−２２４７９６号公報
【特許文献３】特開２０００−７６９４号公報
【特許文献４】特開２００３−１１６５０４号公報
【特許文献５】特開２００４−２０３８９２号公報
【特許文献６】特開２０１１−１３４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、アルコール摂取に伴って生じる血中アセトアルデヒドによって惹起される悪酔い症状、または／及び二日酔い症状を抑制するために用いられる、飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤を提供することを目的とする。なお、「悪酔い」には、一般に「１．酒に酔って気分が悪くなること。２．酔って人にからんだり暴れたりすること。また、そのような酔い方。」（大辞泉）の意味が含まれるが、本願発明は前者１の意味で用いられる。また、「二日酔い」とは「酒の酔いが翌日まで残り、はきけや頭痛・めまいなどがして気分の悪い状態。宿酔(しゅくすい)。」（大辞泉）を意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的のもと、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、飲酒する前に事前にピリドキサミンまたはその塩を服用しておくと、飲酒後に生じる血中のアセトアルデヒドの量が、ピリドキサミンを服用しない場合と比較して有意に抑制されており、アセトアルデヒドによって生じる悪酔い症状や二日酔いが軽減ないしは抑制されることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
（１）ピリドキサミン及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする、飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
（２）錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、及び液剤からなる群より選択される少なくとも１つの経口服用形態を有するものである、（１）記載の飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
（３）飲酒の前に摂取されるものである、（１）または（２）に記載の飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤によれば、これを服用することで、飲酒によって起こり得る悪酔いまたは二日酔いを軽減または予防することができる。本発明の軽減または予防剤は、特に好ましくは飲酒前にあらかじめ服用しておくことで、上記効果をより有効に享受することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】被験試料（ピリドキサミン二塩酸塩）（点線）またはプラセボ試料（ショ糖）（破線）の服用後に飲酒した場合の呼気中のアセトアルデヒド濃度の経時変化を示す（実験例１）。
【図２】被験試料（ピリドキサミン二塩酸塩：図中「ＰＭ＋」と標記）またはプラセボ試料（ショ糖：図中「ＰＭ−」と標記）の服用後に飲酒した場合の、（Ａ）尿中のアセトアルデヒド（AcH）濃度（但しクレアチン［Cr］補正濃度）の経時変化、（Ｂ）尿中に１時間あたり排出されるアセトアルデヒド（AcH）量（μg/1h）を示す（実験例２）。
【図３】実験例３における官能試験の結果を示す。
【図４】実験例４の実験工程の概略図である。
【図５】被験試料Ａ（ピリドキサミン二塩酸塩）投与群（図中、Ｂ群：80mg/kg、Ｃ群：40mg/kg）、被験試料Ｂ（Ｌ−アラニン）投与群（図中、Ｄ群：20mg/kg）、及び無投与群（図中、Ａ群：対照）について測定した、（Ａ）エタノール投与後の血中のエタノール濃度の経時変化、及び（Ｂ）そのＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）を示す（実験例４）。
【図６】被験試料Ａ（ピリドキサミン二塩酸塩）投与群（図中、Ｂ群：80mg/kg、Ｃ群：40mg/kg）、被験試料Ｂ（Ｌ−アラニン）投与群（図中、Ｄ群：20mg/kg）、及び無投与群（図中、Ａ群：対照）について測定した、（Ａ）エタノール投与後の血中のアセトアルデヒド濃度の経時変化、及び（Ｂ）そのＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積）を示す（実験例４）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の「飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤」（以下、単に「本発明の製剤」とも称する）は、有効成分としてピリドキサミン（IUPAC名：4-(aminomethyl)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol）及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする。
【００１２】
薬学的に許容される塩（以下、単に「塩」とも称する）は、特に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム（以上、アルカリ金属塩）、マグネシウム、カルシウム（以上、アルカリ土類金属塩）、及びアルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、及びオルニチン等の有機塩基との塩；及びアンモニウム塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸等の無機酸との酸付加塩；またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム若しくはアルミニウム等の無機塩である。より好ましくは塩酸等の無機酸との酸付加塩であり、特に好ましくは、ピリドキサミン二塩酸塩である。  ピリドキサミン及びその塩は、それぞれ単独で使用してもよいが、両者を組み合わせて用いることもできる。また、ピリドキサミンの塩は、一種単独で使用しても、また二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００１３】
ピリドキサミンまたは／及びその塩は、それぞれ単体で、または両者を組み合わせて、さらには他の成分を配合して、製剤形態に調製され、医薬品、医薬部外品、または飲食物として提供することができる。製剤形態は特に問わず、例えば経口投与、及び非経口投与（筋肉注射、皮下注射、及び血管内投与など）に適した形態を用いることができる。好ましくは経口投与に適した各種の製剤形態であり、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（硬質カプセル剤、軟質カプセル剤）、及び液剤を挙げることができる。なお、ここで錠剤には、内服錠（裸錠、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠など）、チュアブル錠（口腔内で咀嚼しながら摂取するものを含む）、口中錠（トローチ等のように口腔内で溶解させたなら摂取するものを含む）、舌下錠、及びバッカル錠が含まれる。また、液剤は、液状を有していればよく、溶液、懸濁液、及び乳液の別を問わない。また密閉できるものであれば、その容器も制限されず、ガラス容器、アルミ製容器、及びプラスチック製容器であってもよい、いわゆるドリンク剤も液剤の一態様である。
【００１４】
本発明の製剤には、上記製剤形態に応じて、ピリドキサミンまたは／及びその塩に加えて、薬学的に許容される担体や添加剤、または食品分野で慣用の成分を配合することができる。
【００１５】
上記製剤が、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の経口用固形製剤である場合、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤；単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠等とすることができ、さらに二重錠等の多層錠として調整することもできる。
【００１６】
上記製剤が、丸剤の経口用固形製剤である場合、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００１７】
上記製剤が、液剤（溶液状、懸濁液状、乳液状）等の経口用液体製剤である場合、担体として、経口液剤の担体として公知のものを制限されることなく適宜使用することができる。
【００１８】
ピリドキサミンは、ヒトでの反復投与試験によって2700mg/day、単回投与では50mg/kg(3900-4450mg)での安全性が確認されている。また、参考としてビタミンB6（ピリドキシン塩酸塩）のサプリメントとしての投与量の許容上限値は米国FNBで100mg/day、欧州EFSAで25mg/dayに設定されている。また日本の厚生労働省から発表されている「日本人の食事摂取基準（2015年版）策定検討会」報告書（http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/0000041824.html参照のこと）の「日本人の食事摂取基準（2015年版）の概要」第23頁によると、ビタミンB6（ピリドキシン）の食事摂取基準として18歳以上の成人男性について、推奨量は1.4mg/day、耐容上限量は60mg/day（食事性ビタミンB6の量ではなく、ピリドキシンとしての量）とされている。  本発明におけるピリドキサミン投与量は、自由に設定できるが、下限値として、上記の「日本人の食事摂取基準（2015年版）の概要」に記載されるビタミンB6の推奨量に基づいて1.4mg/day以上を挙げることができる。また、この下限値は25mg/day以上、60mg/day、100mg/day以上、300mg/day以上と設定することもできる。また上限値も、通常、ヒトでの反復投与試験によって安全性が確認されている上限値（2700mg/day）以下を挙げることができるが、更なる安全性試験を行うことにより例えば5000mg/day以下のような高用量設定も可能である。単回投与では、当該投与による安全性試験によって安全性が確認されている上限値（4000mg/１回投与）（体重60kgとして計算）以下、更なる安全性試験を行うことにより例えば10000mg/１回投与以下のような高用量設定も可能である。  本発明の製剤は、投与単位（１回投与）あたり、ピリドキサミンまたは／及びその塩を、ピリドキサミンの量に換算して2〜10000mg、好ましくは200〜3000mg、より好ましくは600〜2000mg含有するように調製することができる。この限りにおいて、本発明の製剤100重量％に含まれるピリドキサミンまたは／及びその塩の量は制限されず、上記の製剤形態に応じて、0.1〜100重量％の範囲で適宜設定することができる。
【００１９】
本発明の製剤は、一投与あたり、上記の割合でピリドキサミンまたは／及びその塩を摂取（服用）することで、飲酒後に生じる悪酔いまたは／及び飲酒の翌日に生じる二日酔いを抑制し、その発生を予防することができる。また仮に悪酔いまたは／及び二日酔いが発生してもその症状の程度を軽減緩和することができる。摂取（服用）するタイミングとしては、飲酒前、飲酒中、及び飲酒後のいずれかから選択できるが、好ましくは飲酒前及び飲酒中であり、より好ましくは飲酒前である。仮に、飲酒前に摂取（服用）し忘れていた場合でも、飲酒直後若しくは飲酒から120分以内であれば、悪酔いまたは／及び二日酔いの症状を緩和する効果はあると考えられる。
【００２０】
なお、飲酒前に本発明の製剤を摂取（服用）するタイミングとしては、好ましくは飲酒の1〜4時間前であり、より好ましくは飲酒の2〜3時間前、特に好ましくは飲酒の2時間半前である。
【００２１】
なお、上記「飲酒」でいう酒は、エチルアルコールを含有する飲料（アルコール飲料）の総称であり、蒸留酒（ウイスキー、ラム、ウォッカ、ジン、テキーラ、ブランデー、コニャック、白酒、焼酎、泡盛、古酒等）、醸造酒（ビール、果実酒、黄酒、日本酒、マッコリ、どぶろく等）、リキュール、カクテルなど、制限することなく例示することができる。  本発明が対象とする、飲酒後に生じる「悪酔い」とは、限定されないが、従来技術の欄で説明するように、アルコール飲料を摂取した後に生じる、顔面紅潮、頭痛、悪寒、脈拍数の上昇、及び吐き気・嘔吐等の不快な症状をいい、こうした状態が、飲酒の翌日に生じる場合を「二日酔い」という。
【００２２】
本発明の製剤は、医薬品、医薬部外品または飲食物（サプリメントや機能性表示食品が包含される）として、上記悪酔い及び／又は二日酔いをもっぱら軽減（緩和）または予防する目的で供給され使用される。その場合、これらの製品には、必要に応じて悪酔い及び／又は二日酔いを軽減（緩和）することができる旨の機能性表示を付すことができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明の構成及び効果を、実験例をもとに説明する。但し、当該実験例は、本発明の構成及び効果を示すための例示であり、本発明はこれらの実験例になんら制限されるものではない。
【００２４】
実験例１    飲酒後の呼気中のアセトアルデヒド濃度の測定
ピリドキサミン（被験試料）を服用後、飲酒した場合の、呼気中のアセトアルデヒド濃度、及びエタノール濃度の経時変化を測定した。
【００２５】
（１）被験試料の調製
ピリドキサミン二塩酸塩600mgを、セルロース製の硬質カプセル基材（セルロースホワイトカプセル（植物性）0号 （松屋カプセル））に充填して、硬質カプセル剤の形態を有する被験試料を調製した。またプラセボ試料として、ショ糖600mgを、同様にセルロース製の硬質カプセル基材に充填して硬質カプセル剤を調製した。
【００２６】
（２）実験方法
30代の健康な男性１名を被験者として実験（経口単回投与、二重盲験、プラセボ対照クロスオーバー比較）を行った。具体的には、試験日を約１週間の間隔を空けて合計2日間設定し、最初の試験日に上記被験試料またはプラセボ試料のいずれか一方を、また次の試験日にもう一方の試料を、試料の別が被験者及び測定者の両者とも分からないようにして、被験者に経口投与した。
【００２７】
被験者は、呼気採取開始の5時間前に昼食（カレーライス、野菜、カツフライ）をとり、呼気採取開始の3時間前に被験試料またはプラセボ試料（600mg入りのカプセル剤を2カプセル：1200mg）を水150mlとともに服用した。このプロトコールの設定は、臨床第1相治験（単回投与試験）におけるピリドキサミンの最高血中濃度到達時間 (Tmax)が、空腹時で2.5時間、食事の影響がある場合で3.5時間であることから、ピリドキサミン投与後、その血中濃度が十分に高まるタイミングでアルコール摂取（飲酒）するようにしたものである。呼気採取開始の10分前に、100％エタノールに換算して20ml容量のアルコール（エタノール濃度5％の焼酎水割り400ml）を5分間かけて摂取した。
【００２８】
呼気は、アルコール摂取（飲酒）終了から5分後に採取した（呼気採取開始0分）。また、当該呼気採取から20分後、40分後、60分後、及び80分後にも同様に採取した。
【００２９】
呼気採取は、被験者に自然呼吸の状態で、呼気採取用袋（型番：フレックサンプラー（登録商標）タイプF-001L［近江オドエアーサービス］）の中に呼気を約1L吐き出してもらうことで行った。呼気摂取開始時（0分）（飲酒終了5分後）、呼気摂取開始から20分後、40分後、60分後、及び80分後に採取した呼気中のアセトアルデヒド濃度は、ガスクロマトグラフ（機種：XG-100E［新コスモス電機製］）を用いて測定した。また呼気中のエタノール濃度は、上記アセトアルデヒド測定の合間に、検知管（型番：112L［ガステック］）を用いて行った。
【００３０】
（３）実験結果
被験試料またはプラセボ試料の服用後に飲酒した場合の、呼気中のアセトアルデヒド濃度の経時変化を、それぞれ図１に示す。
【００３１】
被験試料服用後に飲酒した場合の呼気中のアセトアルデヒド濃度は、飲酒直後は約15 ppmであったが、その20分後にはその1/10の約1.5 ppmにまで下がり、その後、呼気採取開始後80分に約0.5 ppmになるまで、ほぼ線形的に顕著に減少していることがわかる。これに対して、プラセボ試料服用後に飲酒した場合の呼気中のアセトアルデヒド濃度は、呼気採取開始後80分には約0 ppmになるものの、飲酒直後は約20 ppm、その20分後でも7 ppmまでしか下がらず、被験試料を服用した場合と比べて、明らかにアセトアルデヒド濃度低下の程度が低かった。また呼気中のアセトアルデヒド濃度のAUC（呼気濃度−時間曲線下面積、area under the breath concentration-time curve）に関しては、被験試料を服用した場合のAUCは、プラセボ試料を服用した場合のAUCの約半分であった。
【００３２】
このことから、被験試料（ピリドキサミン二塩酸塩）を服用した後に飲酒することで、体内におけるアセトアルデヒドの量が低減されていることがわかった。
【００３３】
この実験の結果から、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩は、飲酒後の体内でのアセトアルデヒドの量の増加を抑制し、血中のアセトアルデヒド濃度が急激に上昇することを予防することで、悪酔いや二日酔いを抑える作用があると考えられる。ちなみに、人に不快な症状を惹起する血中アセトアルデヒド濃度は、飲酒量の多少に関わらず大きな違いはなく、約20マイクロモル／Ｌ以上の血中濃度に達することで現れるものと言われている。従って、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩を服用することで、飲酒後の体内でのアセトアルデヒド量の増加を抑制し、血中に生じるアセトアルデヒド濃度が20マイクロモル／Ｌ以上にならないように抑えることは悪酔い及び二日酔いを予防ないし軽減する方法として有効である。
【００３４】
実験例２    飲酒後の尿中のアセトアルデヒド濃度の測定
ピリドキサミン（被験試料）を服用後、飲酒した場合の、尿中のアセトアルデヒド濃度の経時変化を測定した。
【００３５】
（１）被験試料の調製
実験例１に記載する方法に準じて、ピリドキサミン二塩酸塩600mg入りの硬質カプセル剤（被験試料）、及びショ糖600mg入りの硬質カプセル剤（プラセボ試料）を調製した。
【００３６】
（２）実験方法
30代の健康な男性１名を被験者として実験（経口単回投与、二重盲験、プラセボ対照クロスオーバー比較）を行った。具体的には、試験日を約１週間の間隔を空けて合計2日間設定し、最初の試験日に被験試料またはプラセボ試料のいずれか一方を、また次の試験日にもう一方の試料を、試料の別が被験者及び測定者の両者とも分からないようにして、被験者に経口投与した。
【００３７】
具体的には、被験者は、最初の尿採取の５時間前に昼食をとり、尿採取の３時間前に被験試料またはプラセボ試料（１カプセル中成分600mg）を１カプセル、水100mlとともに服用した。尿採取の10分前に、100%エタノールに換算して50ml容量のアルコール（エタノール濃度8％の焼酎水割り630ml）を10分間かけて摂取した。その後、速やかに、再び被験試料またはプラセボ試料（１カプセル中成分600mg）を水100mlとともに服用した（つまり、被験試料またはプラセボ試料のいずれかを総量1200mg摂取）。
【００３８】
尿は、上記被験試料またはプラセボ試料服用後ただちに採取した（この時点を「飲酒終了時点0時間」とする）。また、この最初の尿採取（飲酒終了時点0時間）から1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、並びにその後、自然に排尿した2回の尿試料を採取した。なお、これらの尿採取に際しておのおの排泄された尿量を測定した。尿試料は、空の試験管及びジニトロフェニルヒドラジン溶液が入った試験管にそれぞれ1mlづつ採取し、採取した尿試料中のアセトアルデヒド濃度を高速液体クロマトグラフィーで定量した。
【００３９】
また尿試料中に含まれるクレアチニン量を、ヤッフェ法（試薬「ラボアッセイクレアチニン：和光純薬工業製」を使用）により求め、尿試料中のアセトアルデヒド濃度をクレアチニン補正した。
【００４０】
（３）実験結果
被験試料またはプラセボ試料の服用後に飲酒した場合の、尿中のアセトアルデヒド濃度の経時変化を、図２に示す。図２（Ａ）は、クレアチニン補正を行った尿試料中のアセトアルデヒド濃度の経時変化を示す。図２（Ｂ）は、クレアチニン補正を行わず、尿試料中のアセトアルデヒド濃度と採取した尿量の積から求めた単位時間（1h）あたりのアセトアルデヒド量（μg）を示す。つまり、１時間で体内で生成され排泄された尿に含まれるアセトアルデヒド量（μg）を経時的に示したものである。
【００４１】
これからわかるように、被験試料（ピリドキサミン二塩酸塩）を服用した後に飲酒することで、体内から尿中に排泄されるアセトアルデヒドの量が有意に抑制されていることがわかった。
【００４２】
このことから、被験試料（ピリドキサミン二塩酸塩）を服用した後に飲酒することで、体内におけるアセトアルデヒドの量そのものが抑制されることがわかる。つまり、実験例１で説明したように、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩は、飲酒後の体内でのアセトアルデヒドの量を低く抑制し、血中のアセトアルデヒド濃度が急激に上昇することを予防することで、悪酔いや二日酔いを抑える作用があると考えられる。
【００４３】
実験例３    官能評価（飲酒後の悪酔い及び二日酔い）
飲酒後（１時間後、３時間後、５時間後、及び翌朝）の身体の状態を、事前にピリドキサミン（被験試料）を服用した場合と、服用しなかった場合（対象としてショ糖入りの「プラセボ試料」を服用）とで比較し、ピリドキサミンの飲酒による悪酔い及び二日酔いに対する効果を評価した。
【００４４】
（１）被験試料の調製
実験例１に記載する方法に準じて、ピリドキサミン二塩酸塩600mg入りの硬質カプセル剤（被験試料）、及びショ糖600mg入りの硬質カプセル剤（プラセボ試料）を調製した。
【００４５】
（２）実験方法
30代の健康な男性2名（被験者Ｍ及びＫ）を被験者として実験（経口単回投与、二重盲験、プラセボ対照クロスオーバー比較）を行った。具体的には、試験日を約1週間の間隔を空けて合計2日間設定し、最初の試験日に被験試料またはプラセボ試料のいずれか一方を、また次の試験日にもう一方の試料を、試料の別が被験者及び測定者の両者とも分からないようにして、被験者に経口投与した。
【００４６】
具体的には、被験者は、飲酒の５時間前に昼食をとり、飲酒の3時間前に被験試料またはプラセボ試料（１カプセル中成分600mg）をそれぞれ１カプセル水100mlとともに服用した。試料摂取から３時間後に、エタノール濃度8 %の焼酎水割り（630ml）を摂取した（100％エタノールに換算して50ml容量のアルコール量）。
【００４７】
飲酒から１時間後、3時間後、5時間後、並びに翌朝（飲酒から15-16時間後）の身体の状態を、Alcohol Hangover Research Group（二日酔い研究グループ）による研究（Development and initial validation of the Hangover Symptoms Scale: Prevalence and correlates of hangover in college students. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27, 1442-1450, (2003)：非特許文献３）で採用されている項目（HANGOVER SYMPTOMS SCALE (HSS)）から選択するとともに、そのレベルを症状の程度から５段階で評価してもらい、また翌朝に身体の状態をコメントしてもらった。
【００４８】
［HANGOVER SYMPTOMS SCALE (HSS)］
「疲労」、「頭痛」、「吐き気」、「衰弱」、「集中困難」、「乾き／脱水」、「嘔吐」、「光や音に敏感」、「発汗」、「睡眠障害」、「不安」、「憂鬱」、「震え／悪寒」。
【００４９】
（３）実験結果
結果を図３に示す。この結果からわかるように、ピリドキサミンを服用することで飲酒後の悪酔い及び二日酔いの症状は、確実に低減緩和されることが確認された。特に、二日酔いは完全に抑制されていた。このことから、飲酒時にピリドキサミンを服用することで、悪酔いや二日酔いを気にせずに、気持ち（気分）よく飲酒を楽しむことができると考えられる。
【００５０】
実験例４  アルコール摂取後の血中のアセトアルデヒド濃度及びアルコール濃度の測定（ラット）
あらかじめピリドキサミン（被験試料）を経口投与した正常ラットに、エタノールを経口投与し、血中のエタノール濃度及びアセトアルデヒド濃度の経時変化を測定した。
【００５１】
（１）被験試料
被験試料Ａ：ピリドキサミン二塩酸塩（粉体）
被験試料Ｂ：Ｌ−アラニン（粉体）
いずれも0.5w/v％メチルセルロース400水溶液（以下、「0.5%MC」）に溶解して使用。
【００５２】
なお、背景技術で記載するように、Ｌ−アラニンは、飲酒後の血中アセトアルデヒド濃度の上昇を抑制する作用があることが知られている化合物である。
【００５３】
（２）供試動物及び試験群
正常ラット（Wister雄性、7週齢、35匹）をランダムに下記の４群にわけた。
Ａ群（対照群：0.5%MCのみ投与）：8匹
Ｂ群（被験試料Ａ  80mg/kg投与）：8匹
Ｃ群（被験試料Ａ  40mg/kg投与）：7匹
Ｄ群（被験試料Ｂ  20mg/kg投与）：7匹。
【００５４】
（３）実験方法
下記の方法で各群のラットに被験試料を投与し、採血を行った。一回の投与量は、被験試料及びエタノールともに、体重100gあたり0.5mLとした。実験工程の概略を、ピリドキサミン、エタノール、及びアセトアルデヒドについて推定される最高血中濃度到達時間 (Tmax)とともに、図４に示す。
（1）エタノール投与の30分前に、採血を行う。
（2）採血後、速やかに被験試料を経口投与する。なお、実際には、胃ゾンデを用いて強制に胃内投与した。
（3）被験試料の経口投与30分後にエタノールを2 g/kg体重の割合で経口投与し（0分）、エタノール投与後30分、60分、90分、120分、及び150分に、へパリンを塗布したヘマトクリット管を用いて、尾静脈から採血する。
（4）得られた血液を、測定キット（「Ｆ−キット  エタノール」及び「Ｆ−キット  アセトアルデヒド」（いずれもＪ．Ｋ．インターナショナル））の添付書類に記載する方法に従って処理して、血液中のエタノール濃度及びアセトアルデヒド濃度を測定する。また測定結果から、150分間の面積値（AUC：血中濃度−時間曲線下面積）を算出した。
【００５５】
（４）実験結果
血中のエタノール濃度の経時変化及びAUC（血中濃度−時間曲線下面積）をそれぞれ図５Ａ及びＢに、また血中のアセトアルデヒド濃度の経時変化及びAUCをそれぞれ図６Ａ及びＢに示す。
【００５６】
図５Ａに示すように、Ｌ−アラニン投与群（Ｄ群）は、測定全期間（0〜150分）にわたって、対照群及びピリドキサミン投与群（Ｂ及びＣ群）のいずれの群よりも血中エタノール濃度が低かった。これに対してピリドキサミン投与群（Ｂ及びＣ群）は、Ｌ−アラニン投与群（Ｄ群）よりも血中エタノール濃度が高いものの、測定全期間（0〜150分）にわたって、対照群よりも血中エタノール濃度が低く抑えられていた。この結果は、図５Ｂに示すＡＵＣでも裏付けられている。
【００５７】
一方、図６Ａに示すように、血中アセトアルデヒド濃度については、Ｌ−アラニン投与群（Ｄ群）での上昇度が最も高く、アルコール投与後60分で最高濃度に達したときの血中アセトアルデヒド濃度は、ピリドキサミン投与群（Ｂ及びＣ群）の血中アセトアルデヒド濃度の2倍以上、対照群の約1.5倍であった。これに対して、ピリドキサミン投与群（Ｂ及びＣ群）の血中アセトアルデヒド濃度は、測定全期間（0〜150分）にわたって、対照群の血中アセトアルデヒド濃度よりも低く抑えられていた。またこの結果も、図６Ｂに示すAUCでも裏付けられている。  これらの結果に示すように、この実験では、従来、飲酒後の血中アセトアルデヒド濃度の低減抑制に効果があるとされていたＬ−アラニンには、有効なアセトアルデヒド低減効果は認められなかった。一方、ピリドキサミンには、飲酒後の血中アセトアルデヒド濃度の上昇を有意に低減抑制する作用が認められ、この結果から、ピリドキサミンまたはその薬学的に許容される塩は、血中のアセトアルデヒド濃度の急激な上昇を抑えることで、悪酔いを抑える作用があると考えられる。
【要約】
【課題】アルコール摂取に伴って生じる血中アセトアルデヒドによって惹起される悪酔い症状、または／及び二日酔い症状を抑制するために用いられる、飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤を提供する。
【解決手段】ピリドキサミン及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、飲酒による悪酔いまたは二日酔いの軽減または予防剤。
【選択図】なし【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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