(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物
【化１】
0005947898.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩
（式中、ＸはＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＣ（Ｒ１）またはＮであり；
Ｒ１はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ３はフェニル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、ベンゾイル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニルであり、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ３は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルキニルカルボニルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立にＨまたは（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ９はヒドロキシもしくはＨであるか、または
Ｒ９は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキルまもしくは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１２から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ９は（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルもしくはヘテロアリール部分はＲ１６から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はＨまたは（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１１はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノであり；
Ｒ１２はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立にＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１５はＨ、（１〜３Ｃ）アルキルである、または
Ｒ１４およびＲ１５は（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよく；
Ｒ１６はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである）。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８が（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ９がヒドロキシであるか、または
Ｒ９が（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケノキシ、（３〜６）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルであり、そのアルキルもしくは（ヘテロ）シクロアルキル部分がＲ１２から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ９が（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルもしくはヘテロアリール部分がＲ１６から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ（Ｒ１）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５がＨである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのアルキル部分がＲ１２から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか；または
Ｒ９が（２〜８Ｃ）ヘテロアリールもしくはフェニル（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルもしくはヘテロアリール部分がＲ１６から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がフェニル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、ベンゾイル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニルであり、そのフェニルもしくはヘテロアリール部分がＲ１１から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ３が（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルである、請求項１から６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が共にＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルまたは（２〜８Ｃ）ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣ（Ｒ１０）である、請求項１から８に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル）−２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−ｍ−トリル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチリル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−ピバロイル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−ブチリル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−ベンゾイル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジイソプロポキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（アリルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（シクロペンチルメトキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ペンタン−２−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（３−メチルブタン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−Ｎ９，Ｎ９−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９，１０−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９，１０−トリメトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９，１０−トリメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］ナフチリジン−２−カルボキサミド；または
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
療法に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
子宮内膜症を治療および予防するため、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および予防するため、避妊するため、ならびに子宮類線維症および他の月経関連障害を治療するために使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＦＳＨ受容体調節活性を有する化合物、同化合物を含有する医薬組成物、ならびにＦＳＨ受容体媒介疾患のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
性腺刺激ホルモンは、代謝、体温調節および生殖過程を含む種々の身体機能において重要である。性腺刺激ホルモンは、特異的な生殖腺細胞型に作用して卵巣および精巣分化ならびにステロイド産生を開始する。例えば、下垂体性性腺刺激ホルモンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から放出され、卵胞発達および成熟の刺激において中心的役割を果たす。ＦＳＨは、卵胞エストロゲンの分泌を調節する主要なホルモンである一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は、卵胞テストステロンの産生を刺激し、排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７〜８０７、１９９０；ＤｏｒｒｉｎｇｔｏｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１〜３４２、１９７９）。
【０００３】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質共役型受容体の大きなファミリーのメンバーである特異的な形質膜受容体により媒介される。これらの受容体は、７回膜貫通ドメインを有する単一ポリペプチドからなり、Ｇｓタンパク質と相互作用して、例えば、アデニル酸シクラーゼの活性化をもたらすことができる。
【０００４】
ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵胞成長過程における高度に特異的な標的であり、卵巣で排他的に発現する。この受容体を遮断することまたはＦＳＨ媒介受容体活性化後に通常誘発されるシグナル伝達を阻害することにより、卵胞発達、したがってエストロゲンの産生、排卵および生殖能力が妨げられるだろう。そのため、低分子量ＦＳＨ受容体アンタゴニスト（以後ＦＳＨＲアンタゴニストと呼ぶ）は、エストロゲンの産生減少および／または無排卵の誘発を必要とする医学療法の基礎を形成することができるだろう。
【０００５】
低分子量ＦＳＨ受容体アンタゴニストは、国際公開第２００８０７１４５５号パンフレット、同第２００８０７１４５号パンフレットおよび同第２００８１１７１７５号パンフレット、ならびにｖａｎ  Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４：１７１〜１８８、２００９およびｖａｎ  Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１６９７〜１７００、２００５に開示されている。
【０００６】
子宮内膜症を予防するまたは後進させることは、女性の健康管理の分野における重要な目標である。子宮内膜症は、子宮腔の外側の部位に子宮内膜組織が存在することを特徴とする有痛性の婦人科状態である。有病率は約１０％であるが、疾患の存在を決定するためには腹腔鏡検査手順を行う必要性があるために、この値は過小評価であり得る。この疾患は、生殖可能年齢の女性に発症し、最も一般的な症状は痛みを伴う月経（月経困難症）、性交中の痛み（性交疼痛）、痛みを伴う便通（排便困難症）、慢性骨盤痛、重い月経（月経過多）、および不妊症である。治療しないままにしておくまたは治療が不十分である場合、子宮内膜症は進行するまたは自発的に退行し得る。有意な数の女性で、子宮内膜症は、難治性疼痛、生活の質の悪化、および不妊症として現れる慢性進行性疾患である。
【０００７】
病因が不明であり、このことも疾患の症候性の暗示の理解を妨げている。子宮内膜症は、病期、疾患負荷および痛みの程度の間に相関がない種々の重症度の一連の症状をもたらし、それによって臨床的分類での混乱および診断の遅延を引き起こしている。既知の治療選択は、薬物療法および保存的外科手術である。
【０００８】
薬物療法は、鎮痛薬、エストロゲンと黄体ホルモン物質の両方を含有する（混合経口避妊薬（ＣＯＣ））または黄体ホルモン物質のみを含有する（黄体物質単独避妊薬（Ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎ−Ｏｎｌｙ  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ（ＰＯＣ））ホルモン避妊薬、生腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、または他のホルモン薬、例えば、ダナゾールを用いるものである。エストロゲンと黄体ホルモン物質を併用する（ＣＯＣ）経口避妊薬レジメンは、月経周期をコントロールし、月経血量を減少させ、特に初期段階の疾患で最も一般的な症状である月経困難症をなくすその特性のために、疑わしいまたは診断された子宮内膜症で第一選択療法として広く使用されている。しかしながら、伴う副作用が許容レベルである十分な有効性を提供する単一製品はない。ＣＯＣは、症状の一部をうまく治療することができるが、子宮内膜症の進行を有効には抑制せず、慢性骨盤痛を有効には治療しない。
【０００９】
ＣＯＣは、偽妊娠状態を作り出すことによる最初の子宮内膜の脱落膜化、その後の子宮内膜の萎縮および菲薄化をもたらし、それによって月経周期をコントロールし、月経血量を減少させ、月経困難症を低減する。そのため、ＣＯＣは月経関連症状を治療することができるが、子宮内膜病変の増殖および関連する慢性骨盤痛を完全には抑制しない。
【００１０】
黄体ホルモン物質の作用機構は、最初の子宮内膜の脱落膜化、引き続く子宮内膜中のエストロゲン受容体に対する直接抑制効果の結果としての萎縮である。黄体ホルモン物質が分子レベルでマトリックスメタロプロテアーゼを抑制し、それによって異所性子宮内膜の増殖を阻害するという証拠が存在する。酢酸メドロキシプロゲステロンは、子宮内膜症の治療に最も広く使用されている黄体ホルモン物質である。経口投与に利用可能であるが、酢酸メドロキシプロゲステロンは、通常はデポー製剤として３ヶ月毎に投与される。ＰＯＣの副作用は複数あるが、最も一般的なものは破綻出血、悪心、体液貯留および乳房圧痛である。
【００１１】
ＧｎＲＨアゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体およびＧｎＲＨ受容体媒介シグナル伝達を下方制御することにより視床下部−下垂体−卵巣軸を下方制御し、低エストロゲン閉経期状態、子宮内膜萎縮および無月経をもたらす。エストロゲンの循環レベルを低下させるのに極めて有効であるが閉経期症状に関連する複数の副作用ならびに骨粗鬆症により、ＧｎＲＨアゴニストを使用した治療期間は６ヶ月に制限される。既知の薬物治療および／または保存的外科手術は、一時的緩和を提供するにすぎず、再発率は５０％ほど高くなることがあり、生殖能力および生活の質に大きな影響を与える。さらに、４０〜４４歳の有意な数の女性が子宮摘出および両側卵管卵巣摘出を必要とする。
【００１２】
したがって、利用可能な治療選択の上記欠点を改善する早期治療介入が強く必要とされている。この必要性は、特に、疾患の進行を抑制するおよび／または副作用プロファイル（すなわち、予定外出血、骨量減少および閉経期症状）を改善し、生殖成績を改善する早期治療介入に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００８０７１４５５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８０７１４５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８１１７１７５号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７〜８０７、１９９０
【非特許文献２】ＤｏｒｒｉｎｇｔｏｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１〜３４２、１９７９
【非特許文献３】ｖａｎ  Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４：１７１〜１８８、２００９
【非特許文献４】ｖａｎ  Ｓｔｒａｔｅｎ，Ｎ．Ｃ．Ｒ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１６９７〜１７００、２００５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
そのため、本発明は、子宮内膜症を治療および予防するため、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および予防するため、避妊するため、ならびに子宮類線維症および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連障害を治療するための手段としてのＦＳＨＲアンタゴニストに関する。
【００１６】
本発明は、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
【化１】
0005947898.tif 000002
この式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は以下の定義を有する：
ＸはＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
ＹはＣ（Ｒ１）またはＮであり；
Ｒ１はＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニルまたは（２〜４Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ３はフェニル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、ベンゾイル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニルであり、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ３は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルケニルカルボニル、（２〜６Ｃ）アルキニルカルボニルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立にＨまたは（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ９はヒドロキシもしくはＨであるか、または
Ｒ９は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケノキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニル、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり、そのアルキルもしくは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１２から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ９は（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルもしくはヘテロアリール部分はＲ１６から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はＨまたは（１〜４Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１１はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノであり；
Ｒ１２はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立にＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１５はＨ、（１〜３Ｃ）アルキルである、または
Ｒ１４およびＲ１５は（３〜６Ｃ）シクロアルキル環で結合してもよく；
Ｒ１６はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである。
【００１８】
本発明による化合物は、ＦＳＨＲ調節活性を有し、このようなＦＳＨＲアンタゴニストを用いた用量漸増は、卵胞発達の減少（無排卵）およびエストロゲン循環レベルの低下を引き起こしながら、なお十分なエストロゲン産生を残して例えば、骨量への有害効果を回避する。
【００１９】
理論に拘束されることを意図しないが、本発明による化合物は、アロステリックＦＳＨＲアンタゴニストであるので、循環エストロゲンレベルの低下によるフィードバック阻害の喪失によりＦＳＨ循環レベルの上昇に対する感度が低くなるという事実により、エストロゲンの循環レベルを最適に制御することができる。さらに、ＦＳＨＲアンタゴニストの用量漸増により、ＦＳＨＲシグナル伝達、したがって有効性（エストロゲン減少）と副作用（最小レベルの残留エストロゲン）との間のバランスに対する二次レベルの制御が可能になるだろう。
【００２０】
ＧｎＲＨＲ（アンタ）アゴニスト治療レジメンと対照的に、ＦＳＨＲアンタゴニストの耐容性が高いことにより、６ヶ月を超える期間の治療が可能になる。
【００２１】
ここで使用する用語（１〜３Ｃ）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルがある。
【００２２】
用語（１〜４Ｃ）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００２３】
用語（１〜６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。（１〜５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１〜４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００２４】
用語（１〜４Ｃ）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前に定義するのと同じ意味を有する。（１〜３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００２５】
用語（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキルカルボニル基を意味し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００２６】
用語（２〜４Ｃ）アルケニルは、エテニル、プロペニルおよび２−ブテニルなどの、２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。
【００２７】
用語（２〜６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基を意味する。
【００２８】
用語（２〜６Ｃ）アルケニルカルボニルは、アルケニルカルボニル基を意味し、そのアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００２９】
用語（２〜４Ｃ）アルケノキシは、アルケノキシ基を意味し、そのアルケニル基は２〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００３０】
用語（２〜４Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどの、２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基を意味する。
【００３１】
用語（２〜６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基を意味する。
【００３２】
用語（２〜６Ｃ）アルキニルカルボニルは、アルキニルカルボニル基を意味し、そのアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００３３】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００３４】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、シクロアルキルカルボニル基を意味し、そのシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００３５】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキコキシは、シクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシなどの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基を意味する。
【００３６】
用語（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシは、シクロアルキルアルコキシ基を意味し、そのシクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００３７】
用語（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、可能な場合には窒素、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ヘテロ原子の好ましい数は１個または２個である。最も好ましいのはピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルである。
【００３８】
用語（２〜８Ｃ）ヘテロアリールは、２〜８個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する芳香族基、例えば、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリルまたはインドリルを意味する。ヘテロ原子の好ましい数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、フリルおよびピリジニルである。最も好ましいのはチエニル、フリルおよびピリジニルである。（２〜８Ｃ）ヘテロアリール基は可能であれば、炭素原子または窒素原子を介して結合していてもよい。
【００３９】
本明細書で使用する用語（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノは、各々１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有するアルキル基で一置換または二置換されたアミノ基を意味する。
【００４０】
用語（ジ）［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、（ジ）アルキルアミノカルボニル基を意味し、そのアルキル基はそれぞれ、１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００４１】
用語フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシは、フェニルアルコキシ基を意味し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００４２】
用語（２〜８Ｃ）ヘテロアリール（１〜４Ｃ）アルコキシは、ヘテロアリールアルコキシ基を意味し、そのヘテロアリール基は２〜８個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有し、そのアルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００４３】
用語（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニルは、ヘテロアリールカルボニル基を意味し、そのヘテロアリール基は２〜８個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００４４】
用語（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルは、ヘテロシクロアルキルカルボニル基を意味し、そのヘテロシクロアルキル基は２〜６個の炭素原子を含有し、前に定義するのと同じ意味を有する。
【００４５】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４６】
用語「置換されている」は、指定原子上の１個または複数の水素が、指定基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、既存の状況下での指定原子の通常の結合価を超えず、置換により安定な化合物がもたらされる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度の程度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に生き残ることができるほど十分に堅牢な化合物を意味する。
【００４７】
用語「置換されていてもよい」は、特定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００４８】
多官能基についての上記定義では、結合点は最後の基にある。
【００４９】
用語薬学的に許容される塩は、医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比と釣り合った塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。これらは、本発明の化合物の最終単離および精製中に、あるいは遊離塩基官能基を塩酸、リン酸もしくは硫酸などの適当な鉱酸と、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させることにより別に得ることができる。酸官能基を、有機または鉱物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させることができる。
【００５０】
一態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１はＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ８は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ９はヒドロキシであるか、またはＲ９は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケノキシ、（３〜６）シクロアルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニル、（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノカルボニルであり、そのアルキルもしくは（ヘテロ）シクロアルキル部分はＲ１６から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいか、またはＲ９は（２〜８Ｃ）ヘテロアリール、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシであり、そのフェニルもしくはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい）による化合物に関する。
【００５１】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、ＹはＣ（Ｒ１）である）による化合物に関する。
【００５２】
なお別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１はＨである）による化合物に関する。
【００５３】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はＨである）による化合物に関する。
【００５４】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ９は（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルコキシである）による化合物に関する。これらの基のアルキル部分はＲ１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ９は、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルコキシであってもよく、そのフェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３はフェニル、（２〜８Ｃ）−ヘテロアリール、ベンゾイル、（２〜８Ｃ）ヘテロアリールカルボニルである）による化合物に関する。フェニルまたはヘテロアリール部分はＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（１〜６Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルカルボニルであってもよい。
【００５６】
なお別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は共にＲ１１から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルまたは（２〜８Ｃ）−ヘテロアリールである）による化合物にある。
【００５７】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、ＸはＣ（Ｒ１０）である）による化合物にある。
【００５８】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ３中の任意の置換基Ｒ１１はヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシである）による化合物に関する。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ９中の任意の置換基Ｒ１２はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである）による化合物に関する。
【００６０】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ９中の任意の置換基Ｒ１６は（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシまたは（ジ）［１〜４Ｃ］アルキルアミノである）による化合物に関する。
【００６１】
本発明はまた、上記の本発明の種々の態様のＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ７〜Ｒ１６についての全ての指定が式Ｉによる化合物の定義中任意の組み合わせで起こる化合物に関する。
【００６２】
別の態様では、本発明は、５以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。なお別の態様では、本発明は、７より大きいｐＩＣ５０を有する式Ｉによる化合物に関する。
【００６３】
なお別の態様では、本発明は、実施例１〜７１に記載される選択される式Ｉによる化合物にある。
【００６４】
当業者であれば、望ましいＩＣ５０値が試験する化合物に依存することを認識するだろう。例えば、１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物は、一般的に薬物選択の候補とみなされる。好ましくは、この値は１０−７Ｍより低い。しかしながら、より高いＩＣ５０値を有するが、特定の受容体に選択的である化合物が、より優れた候補になることさえあり得る。
【００６５】
性腺刺激ホルモン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの受容体結合または生物学的活性を決定するためのインビトロアッセイは周知である。一般に、受容体を発現する細胞を試験する化合物と共にインキュベートし、結合または機能的反応の刺激もしくは阻害を決定する。機能的反応を測定するために、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡを適当な宿主細胞株で発現させる。このような宿主細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣細胞株とすることができるだろうが、他の細胞株も使用することができる。好ましくは、宿主細胞は哺乳類起源のものである（Ｊｉａら（１９９１）Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ５、７５９〜７７６）。
【００６６】
ＦＳＨ受容体発現細胞株を構築する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、最新版）。受容体の異種発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡのトランスフェクションおよび発現により得られる。部位特異的突然変異誘発、追加の配列のライゲーション、ＰＣＲおよび適当な発現系の構築のための技術も当技術分野で周知である。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部を、標準的固相技術を使用して合成的に構築して、好ましくはライゲーションしやすくするために制限部位を含めることができる。含まれるコード配列の転写および翻訳に適した調節エレメントを、ＤＮＡコード配列に提供することができる。周知のように、細菌などの原核宿主および酵母、植物細胞、昆虫細胞、鳥類細胞、哺乳動物細胞などの真核宿主を含む多種多様な宿主と適合性の発現系が利用可能である。
【００６７】
次いで、受容体を発現する細胞を試験化合物と共にインキュベートして結合または機能的反応の刺激もしくは阻害を決定する。あるいは、発現した受容体を含有する単離細胞膜を使用して化合物の結合を測定してもよい。
【００６８】
結合を測定するために、放射活性−または蛍光−標識化合物を使用してもよい。あるいは、競合結合アッセイを行ってもよい。ＦＳＨ受容体アンタゴニスト化合物を、受容体媒介ｃＡＭＰ蓄積を決定することを含むスクリーニングアッセイで同定することもできる。このような方法は、ＦＳＨ受容体を宿主細胞株で発現させるステップと、細胞を一定の最大下有効ＦＳＨ濃度（すなわち、試験化合物の非存在下でのＦＳＨによる最大ｃＡＭＰ蓄積の約８０％を誘導するＦＳＨ濃度）の存在下で一定濃度範囲の試験化合物と共にインキュベートするステップとを含む。その後、ｃＡＭＰの量を測定する。濃度−効果曲線から、ＩＣ５０値およびＦＳＨ−誘導ｃＡＭＰ蓄積の阻害の割合を化合物の各々について決定することができる。アゴニストとして、ヒト組換えＦＳＨを使用することができる。
【００６９】
ＦＳＨ受容体発現細胞株中のｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、細胞株にその発現がｃＡＭＰの細胞内濃度に依存するレポーター遺伝子をコードする第２のｃＤＮＡをトランスフェクトすることができる。このようなレポーター遺伝子はｃＡＭＰ−誘導可能であり得る、または新規なｃＡＭＰ応答エレメントと結合するよう構築され得る。一般に、レポーター遺伝子発現は、細胞内ｃＡＭＰレベルの変化に反応する任意の応答エレメントにより制御され得るだろう。適当なレポーター遺伝子は、例えば、β−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質をコードする遺伝子である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａら（１９９５）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ６、５７４に記載されている。細胞内ｃＡＭＰレベルの変化を、生細胞ｃＡＭＰバイオセンサーアッセイ、例えば、ルシフェラーゼの変異形に融合するｃＡＭＰ結合ドメインを用いた遺伝子コードバイオセンサーを使用するＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ、またはバイオセンサーとしてｃＡＭＰ−開口型イオンチャネルを利用するＡＣＴ  Ｏｎｅ（商標）ｃＡＭＰアッセイで決定してもよい。アンタゴニスト化合物を、アゴニスト占有受容体へのβ−アレスチンの受容体誘導リクルートメントに基づくアッセイ（例えば、Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）およびＴａｎｇｏ（商標）β−アレスチンアッセイ）または受容体インターナリゼーションアッセイ（例えば、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）エンドサイトーシスアッセイ）で同定してもよい。ラベルフリーアッセイを適用してＦＳＨ受容体アンタゴニストをスクリーニングしてもよい。これらのアッセイは、細胞内内容物の受容体誘導動的質量再分布または細胞形態もしくは接着の受容体誘導変化に基づく（Ｖａｎ  Ｋｏｐｐｅｎ（２０１０）Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｂ７，６９）。
【００７０】
式Ｉの化合物は、同様に本発明の範囲にある塩を形成することができる。特段の指示がない限り、本明細書における式Ｉの化合物への言及は、その塩の言及を含むと理解される。
【００７１】
式Ｉの化合物は、非対称またはキラル中心を含有するので、異なる立体異性型で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性型ならびにラセミ混合物を含むその混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型とトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００７２】
ジアステレオマー混合物を、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によりその物理的化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分けることができる。適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助）と反応させることによりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより、エナンチオマーを分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離することもできる。
【００７３】
式Ｉの化合物は異なる互変異性型で存在することも可能であり、全てのこのような型は本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００７４】
エナンチオマー型（非対称炭素が存在しない場合でさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の非対称炭素により存在し得るものなどの、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、位置異性体のように本発明の範囲に熟慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、例えば、ラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混和されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  推奨により定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成してもよい。荷電化合物が水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成する、または適当な有機溶媒を含む溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することが当業者に知られている。本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む。
【００７６】
プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  ＰｒｅｓｓおよびＪａｎａ  Ｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７、３８７４〜３９０８、２０１０に提供されている。用語「プロドラッグ」は、生体内で変換されて式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解を通すなどの種々の機構により（例えば、代謝または化学的過程により）起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻により、またＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、編Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されている。
【００７７】
本発明の１種または複数の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和型で存在してもよく、本発明が溶媒和型と非溶媒和型の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれると、単離することが可能となるだろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７８】
用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００７９】
本発明はまた、薬学的に許容される補助剤および任意の他の治療剤との混和物で、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００８０】
本発明はさらに、１種または複数の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物を含む。
【００８１】
組成物は、全て投与用の単位用量型の、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または直腸投与などに適したものを含む。
【００８２】
経口投与のために、有効成分を、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別単位として与えてもよい。
【００８３】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物を、単位用量または複数回用量容器中に与えてもよく（例えば、密閉バイアルおよびアンプル中の所定量の注射液）、使用前に滅菌液体担体、例えば、水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管してもよい。
【００８４】
例えば、標準的参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に第５部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、このような薬学的に許容される補助剤と混合して、活性剤を丸剤、錠剤などの固体用量単位に圧縮、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。薬学的に許容される液体を用いて、活性剤を流体組成物として、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤として、またはスプレー、例えば、鼻用スプレーとして施用することができる。
【００８５】
固体用量単位を製造するために、充填剤、着色剤、高分子バインダーなどの従来の添加剤を使用することが熟慮される。一般に、活性化合物の機能に干渉しない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性剤を固体組成物として投与することができる適当な担体には、適量で使用される、乳糖、デンプン、セルロース誘導体などまたはこれらの混合物が含まれる。非経口投与のために、薬学的に許容される分散剤および／またはプロピレングリコールもしくはブチレングリコールなどの湿潤剤を含有する、水性懸濁剤、等張食塩水液および滅菌注射液を使用してもよい。
【００８６】
本発明はさらに、上記のように、前記医薬組成物に適した包装材料と組み合わせた、医薬組成物であって、前記包装材料は前記のように使用するための組成物の使用についての説明書を含む医薬組成物を含む。
【００８７】
有効成分、またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメンは、特定の化合物、投与経路、および年齢ならびに医薬品を投与する個々の被験体の状態により変化し得る。
【００８８】
一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法よりも要する用量が低い。しかしながら、ヒトのための用量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０００１〜１００ｍｇを含有する。所望の用量を、１用量としてまたは１日中適当な間隔で投与される複数の分割用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）として与えてもよい。用量ならびに投与レジメンは、女性と男性レシピエントとの間で異なり得る。
【００８９】
一般式Ｉの化合物中、原子はその天然同位体存在度を示し得る、あるいは原子の１個または複数は、同じ原子番号であるが天然に主に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に富ませたものであり得る。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含むこととされる。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見られる主な水素同位体である。重水素の富化は、生体半減時間の増加または用量必要量の減少などの特定の治療上の利点を与えることができる、または生物学的試料の特性評価の標準として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉ内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術により、あるいは適当な同位体富化試薬および／または中間体を使用した本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるものと類似のプロセスにより、過度の実験によらないで調製することができる。
【００９０】
本開示は、ＦＳＨ受容体に対する選択的調節活性を示す低分子量化合物の調製を記載する。本発明の化合物をＦＳＨ受容体の（部分的）アンタゴニストとして使用することができる。
【００９１】
そのため、本発明は、子宮内膜症を治療および／または予防するため、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および／または予防するため、避妊するため、ならびに子宮類線維症および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連障害を治療するための手段としてのＦＳＨＲアンタゴニストに関する。
【００９２】
したがって、本発明による化合物を療法に使用することができる。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介疾患を治療するための、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。
【００９４】
本発明の別の態様は、ＦＳＨＲ媒介シグナル伝達が、特に、ＦＳＨＲを拮抗することによりシグナル伝達を阻害することができる疾患で役割を果たす疾患を治療するための、一般式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にある。これらは、それだけに限らないが、子宮内膜症を治療および予防すること、閉経前および周閉経期ホルモン依存性乳がんを治療および予防すること、避妊すること、ならびに子宮類線維症および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連障害を治療することを含む。
【００９５】
本発明のさらなる実施形態では、本発明による化合物を使用して、用量漸増によりエストロゲンの循環レベルを改善して制御し、それによって有効性と副作用との間のバランスに対する最適な制御を可能にすることにより子宮内膜症を治療する。さらに、ＦＳＨＲとの選択的な的を射た相互作用は、ＬＨＲ媒介シグナル伝達および関連するテストステロン産生を妨害しないだろう。耐容性が改善することにより、本発明による化合物は、避妊法に精通した患者集団の疾患の初期段階で、好ましくは経口投与経路による、単純で有効な治療を提供することもできる。経口治療は、医薬製剤の本発明による化合物を投与することにより利用可能である。本発明による化合物を用いた治療中、定期的出血を部分的または完全に回避することができる（無月経を含む）。これは、逆行性月経を減少または予防し、それによって疾患の再発を最小化するので、子宮内膜症の治療に特に有用である。
【００９６】
本発明による化合物を避妊するために使用することもできる。本発明による化合物は、ほとんど委縮性のまたは不活性の子宮内膜を誘発しながら、治療および避妊効果を有する。それによって、この治療により、子宮内膜増殖または過形成が回避される。本発明による化合物は、類線維腫および機能不全性不正子宮出血などの他の月経関連状態の治療にも有用である。さらに、本発明によると、エストロゲンの循環レベルを低下させる化合物の特性に照らして、本発明による化合物はまた、閉経前および周閉経期女性において、単独でまたはタモキシフェンなどのエストロゲン受容体アンタゴニストもしくはフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体下方制御剤（ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ）と組み合わせた、エストロゲン受容体陽性乳がんの治療に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、ＩＢＭＸを含む培地中、ｒｅｃＦＳＨまたは２５０ｍＵ／ｍｌ  ｒｅｃＦＳＨと組み合わせた実施例５の試験化合物と共に４８時間インキュベートし、引き続いてＩＢＭＸを含まない培地中、１０μＭテストステロンと共に２時間インキュベートした後のヒト顆粒膜細胞の培養物上清中のエストラジオール（Ｅ２）濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｎ＝３；平均値±標準誤差）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
本発明の化合物を調製するための適当な方法を以下に概説する。
【００９９】
一般式Ｉの化合物についてのＲ基のナンバリング（Ｒ１、Ｒ３およびＲ７〜１０）は、以下に示す５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン［Ｘ＝Ｃ（Ｒ１０）、Ｙ＝Ｃ（Ｒ１）］のナンバリングに基づいて、骨格に対する置換基の位置を指す。
【０１００】
【化２】
0005947898.tif 000003
一般式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法を使用して、一般構造ＩＩのカルボキシラートを一般式ＩＩＩのトリプトファノール誘導体と縮合することにより入手可能である。例えば、ＩＩとＩＩＩの反応は、（商業的に入手可能な）ペプチドカップリング剤、例えば、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＥＤＣ等とＤｉＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で行うことができる。同様に、必要なカルボキシラートＩＩを、標準的鹸化により一般式ＩＶの対応するエチルエステルから得ることができる。したがって、高温または室温でＥｔＯＨまたはジオキサン／水混合物中、エチルエステルＩＶをＮａＯＨで処理することにより、カルボキシラートＩＩが得られる。
【０１０１】
【化３】
0005947898.tif 000004
一般式ＩＶ−ａ（Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｃ（Ｒ１０）およびＹ＝Ｃ（Ｒ１））の２−置換５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンは、ＮａＨＣＯ３などの弱塩基の存在下、一般構造Ｖの適当に置換されたジヒドロキノリンを（商業的に入手可能な）ブロモピルビン酸エチルと反応させることにより入手可能である。関連する変換は、Ａ．Ｔａｔａｒｏｖら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６６、９９５〜１００６（２０１０）に記載されている。５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン骨格は、国際公開第２００９／０９８２８３号パンフレット（Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏｎ）に広く記載されているように、ムンチノン（ｍｕｎｃｈｎｏｎｅ）中間体によるアセチレンの１，３−双極性環状付加を使用した代替様式で生成することができる。このプロセスでは、位置異性体が５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン骨格の１位および２位の周りに形成することがよくあり、これは当業者に知られているＨＰＬＣまたはＵＰＬＣなどの方法を使用してクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１０２】
【化４】
0005947898.tif 000005
一般構造Ｖのジヒドロキノリンは、Ｊ．Ｊａｃｏｂｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５０、３６９８〜３７０１（２００９）に記載されているように、アシル化フェネチルアミンＶＩのＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ型環化縮合により得ることができる。典型的には、アミドＶＩをトルエンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、高温でＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５またはポリリン酸（ＰＰＡ）などの脱水剤で処理してジヒドロキノリンＶへの環化縮合を達成する。
【０１０３】
【化５】
0005947898.tif 000006
フェネチルアミドＶＩは、当業者に周知の手順、高温または室温で、ＤｉＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、フェネチルアミンＶＩＩ−ａの一般式ＶＩＩＩの塩化アシルによる標準的アシル化により得ることができる。一般式ＶＩＩＩ（Ｒ１は前に定義するのと同じ意味を有する）のアルケノイルまたはアルキノイル塩化物は商業的に入手可能である。
【０１０４】
一般構造ＶＩＩの適当なフェネチルアミンは、商業的に入手可能である、または適当に置換されたベンゼンまたはピリジンのクロロメチル化、引き続くシアノメチル誘導体への変換およびニトリル官能基の還元により、必要なフェネチルアミンＶＩＩを得ることにより容易に調製される。フェネチルアミンＶＩＩはまた、文献に詳細に記載されている手順により、一般式ＩＸの適当に置換された（商業的に入手可能な）（複素）芳香族アルデヒドとニトロメタンのＨｅｎｒｙ反応、引き続くＴＨＦなどの溶媒中でのヒドリド試薬（ＬｉＡｌＨ４、ボラン等）による中間体ニトロ化合物Ｘの還元により入手可能である。
【０１０５】
【化６】
0005947898.tif 000007
0005947898.tif 000008
必要な置換基Ｒ３を一般式ＩＶ−ｂ（Ｒ３＝Ｈ）の化合物に導入することは、例えば、一般式ＩＶ−ｂの誘導体に基づいて、有機パラジウム触媒を使用した、有機金属触媒変換により達成することができる。置換基Ｒ３を導入するための有効な方法論は、適当に置換されたハロゲン化物Ｒ３−ＢｒまたはＲ３−Ｉを用いたＨｅｃｋ型カップリングを含む。Ｈｅｃｋ型カップリング反応は、当業者に周知であり、典型的にはトリエチルアミン、炭酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用することを含む。Ｈｅｃｋ型変換の概要は、Ｉ．Ｐ．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１００、３００９〜３０６６（２０００）に見出すことができる。特定の場合では、Ｒ３を導入することは、骨格のＣ−３に臭化物官能基が存在することを要する場合がある。したがって、一般式ＩＶ−ｃの化合物は、当業者に周知の標準的臭素化（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド）条件を使用した、化合物ＩＶ−ｂの位置選択的臭素化により生成することができる。その後、一般式ＩＶの化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｔｉｌｌｅおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングなどの有機パラジウム触媒変換により調製することができる。一般式ＩＶ（Ｒ３はケトン官能基を含有する（例えば、Ｒ３＝アルキルカルボニル））の化合物は、非プロトン性溶媒中、ＬＤＡなどの強塩基を用いた、一般式ＩＶ−ｂ（脱プロトン化）またはＩＶ−ｃ（金属交換反応）の化合物から始めるピロールまたはイミダゾール環のＣ−３でのアニオンの生成、引き続く適当な塩化アシル（Ｒ３−Ｃｌ）によるクエンチにより入手可能である。
【０１０６】
【化７】
0005947898.tif 000009
一般式ＩＶ−ｄ（Ｙ＝Ｎ）の化合物は、Ｐｄ０触媒反応を使用した臭化物ＸＩの環化により構築することができる。典型的な実験では、臭化物ＸＩをＤＭＡなどの不活性溶媒に溶解し、高温でＣｓ２ＣＯ３などの適当な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で処理する。
【０１０７】
【化８】
0005947898.tif 000010
イミダゾール誘導体ＸＩは、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、ＤＭＦなどの不活性溶媒中でのイソシアニドＸＩＩＩによる適当に官能化された（ヘテロ）アリールエチルアミンＸＩＩの環化により入手可能である。関連する変換は、Ｋ．Ｎｕｎａｍｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９、７６３５〜７６４２（１９９４）およびＫ．Ｈｉｒａｍａｔｓｕら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７８１（１９９０）に記載されている。
【０１０８】
【化９】
0005947898.tif 000011
一般構造ＸＩＩの適当な（ヘテロ）アリールエチルアミンは、商業的に入手可能である、またはフェネチルアミンＶＩＩの合成について記載するように調製することができる（上記参照）。Ｘ＝Ｎである場合、ピリジン部分の２−臭素化は、適当に保護されたピリジンＸＩＩＩ（ＰＧ＝保護基）から始めて、当業者に周知の標準的臭素化条件（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド）を使用して行うことができる。このために、周知のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を使用することができ、この保護基を、標準的（酸性）条件を使用して臭化物を導入した後に解放してアミンＸＩＩ−ａ（Ｘ＝Ｎ）を得ることができる。
【０１０９】
【化１０】
0005947898.tif 000012
必要なイソシアニドＸＩＩＩは、一般式ＸＶＩＩの商業的に入手可能なアルデヒドから多段階アプローチで構築することができる。したがって、アルデヒドＸＶＩＩの不飽和Ｎ−ホルミルエステルＸＶＩへの変換は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、ＮａＨなどの強塩基の存在下、イソシアノ酢酸エチルにより行うことができる。条件が当業者に周知である条件、ＣＣｌ４中でＮ−ブロモコハク酸イミドを使用する化合物ＸＶＩのその後の臭素化により臭化物ＸＶが得られる。一般式ＸＶの化合物は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下、ＰＯＣｌ３などの脱水剤を使用して、Ｎ−ホルミル部分の脱水を受けて、一般式ＸＩＩＩのイソシアニドが入手できる。上記解放合成戦略は、Ｋ．Ｎｕｎａｍｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９、７６３５〜７６４２（１９９４）に記載されている。
【０１１０】
【化１１】
0005947898.tif 000013
一般式ＩＶ−ｅ（Ｘ＝ＮおよびＹ＝Ｃ（Ｒ１））の複素環の調製は、関連するが、わずかに改作した合成手順を要する。一般式ＸＶＩＩＩの２−ブロモピリジン還元閉環は、マイクロ波照射下、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの適当なパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下、（ｎ−ＢｕＳｎ）２を使用して行うことができる。
【０１１１】
【化１２】
0005947898.tif 000014
一般式ＸＶＩＩＩの必要な２−ブロモピリジンは、適当な塩基の存在下、室温または高温での臭化物ＸＩＸの標準的アルキル化により（ＸＸ−ａの場合）、またはトリフェニルホスフィンおよびＤｉＰＥＡなどの適当な塩基の存在下、ＤＩＡＤなどのジアルキルアゾジカルボキシラートを使用したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型アルキル化により（ＸＸ−ｂの場合）、３−ピリジルエチルブロミドＸＸ−ａまたはその対応する１級アルコール誘導体ＸＸ−ｂから調製することができる。両アルキル化条件は、当業者の標準的合成レパートリーの一部とみなすことができる。一般式ＸＩＸの臭化物は、商業的に入手可能である、または商業的に入手可能な前駆体から基本的反応ステップで入手可能である。ＸＩＸ→ＸＶＩＩＩ→ＩＶ−ｅなどの指示する変換は、エチルエステルの代わりに対応するメチルエステルを用いて行うこともできることに留意することが重要である。当業者であれば、一般式Ｉ（Ｘ＝ＮおよびＹ＝Ｃ（Ｒ１））の化合物に到達するための上記確実な変換は、エチルエステルの代わりにメチルエステルの場合で同一であり、シントンの選択は適当に官能化された試薬の（商業的）入手性により導かれることを認識するだろう。
【０１１２】
【化１３】
0005947898.tif 000015
一般式ＸＸ−ａ／ｂの適当に官能化された２−ブロモピリジンは、当業者に周知の直接的順序の反応ステップで商業的に入手可能な３−ピリジルアルデヒドＸＸＩＩＩから入手可能である。Ｗｉｔｔｉｇ型変換（例えば、適当な塩基の存在下、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、ＣＨ２＝ＰＰｈ３との反応、あるいはテッベ試薬を使用する）を使用するアルデヒドＸＸＩＩＩのメチレン化により、一般式ＸＸＩＩのスチレンが入手できる。確実にＢＨ３または９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）などの適当なボラン誘導体を使用したヒドロホウ素化、引き続く例えば、過酸化水素による酸化的後処理を行うことにより、３−ピリジルエタノール誘導体ＸＸＩが得られる。最後に、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、臭素を使用した２−ピリジル臭素化を行うと、一般式ＸＸ−ｂの臭化物が得られる。特定の場合、記載の条件下で、１級アルコール官能基の付随する臭素化が起こり、二臭化物ＸＸ−ａが入手できる。
【０１１３】
【化１４】
0005947898.tif 000016
一般式Ｉの化合物を合成するために、テーラーメード官能化中間体を利用して、上に示すアプローチ全体を使用した。これは、必要な置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７〜Ｒ１０（ここでは、Ｒのナンバリングは骨格中の原子の数表現を指す）に応じて、必要な置換基を合成の始めに決まった場所にもってくる（すなわち、Ｒ１＝Ｒ１’、Ｒ３＝Ｒ３’等）、または一般式Ｉの生成物の合成の過程で好都合であると判断された任意の段階で導入することを意味する。その場合、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ７’〜Ｒ１０’として示される適当な代替官能基を最初に導入し、これにより１つまたは複数の追加の操作で所望のＲ１、Ｒ３、Ｒ７〜Ｒ１０に変換すること（すなわち、上に示すＸＸＩＶのＩへの変換）が可能になり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７〜Ｒ１０は前に定義するのと同じ意味を有する。このような変換は、ほとんどの場合、遊離ヒドロキシル官能基と適合性でないので、ＸＸＩＶで示すような適当なヒドロキシル保護基が必要とみなされることに留意することが重要である。適当なヒドロキシル保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）などのシリルエーテルを含み、これを当業者に周知の標準的条件（すなわち、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはＤｉＰＥＡなどの適当な塩基を使用したＴＢＤＭＳ−Ｃｌによる処理）を使用して導入し、一般式Ｉの標的誘導体をもたらす合成順序の好都合とみなされる任意の段階で酸またはフッ化物イオン（フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、ＴＢＡＦ）処理により脱保護することができる。同様に、一般式Ｉの化合物に向けた合成プロトコルのより早い段階での置換基の操作を一般式ＩＶ−ｆの化合物に行うことができ、ここではＲ１’、Ｒ３’、Ｒ７’〜Ｒ１０’を上記のようにＲ１、Ｒ３、Ｒ７〜Ｒ１０に変換して一般式ＩＶの誘導体を得ることができる。
【０１１４】
【化１５】
0005947898.tif 000017
標的骨格のＣ１、Ｃ３、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０位で置換基を操作するために、ハロゲン原子、例えば、臭素、ヨウ素またはトリフラートを使用することができる。トリフラートも、同様に、メトキシ基として初期前駆体中に存在することができ、例えば、ＢＢｒ３を使用した脱メチル化、およびその後の例えば、トリフリン酸無水物を使用したトリフラート化の後に、さらなる操作に必要なツール化合物を提供する。芳香族ハロゲン化物またはトリフラートを、周知の有機金属反応、例えば、Ｕｌｌｍａｎ−、Ｓｕｚｕｋｉ−、Ｓｔｉｌｌｅ−、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ−、Ｈｅｃｋ−およびＢｕｃｈｗａｌｄ−プロトコルを介して炭素−炭素単、二重および三重結合、炭素窒素結合（アニリンおよびアミド）ならびにニトリルを含有する置換基に変換することができる。これらのアプローチは、例えば、テーラーメード複素環構造（例えば、ボロナートまたはスタナン）のカップリングにより、複素環構造を骨格の特定の位置に接続するのに特に有用である。
【０１１５】
芳香環上の置換基（Ｒ７〜Ｒ１０）は、通常、フェネチルアミン前駆体（例えば、ＶＩＩまたはＸＩＩ）中に既に導入することができ、これらをさらなる合成プロセスを通して変化しないまま保つことができる。
【０１１６】
【化１６】
0005947898.tif 000018
一般構造ＩＩＩのトリプトファノール誘導体は、商業的に入手可能である、または商業的に入手可能な３−シアノメチルインドールＸＸＸＩＩから一連の反応ステップで調製することができる。光学的に純粋なトリプトファノールＩＩＩを、当業者に周知のキラルカラムを用いたＨＰＬＣなどのキラル分離技術を使用してその対応するジアステレオマー混合物ＸＸＶから調製することができる。トリプトファノールＸＸＶは、ボラン錯体またはＬｉＡｌＨ４などの還元剤を使用して、その対応するアミノ酸前駆体ＸＸＶＩから入手可能である。同様に、アミノ酸ＸＸＶＩを、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの強酸による処理により、そのＮ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保護前駆体ＸＸＶＩＩから得ることができる。ＸＸＶＩＩ中の必要なアミノ酸骨組は、ヒダントインＸＸＶＩＩＩの塩基性加水分解後に得られる。この変換のための典型的条件は、高圧および高温下でのＢａ（ＯＨ）２である。ＸＸＶＩＩＩ中のヒダントイン部分は、シアン化カリウムの存在下で炭酸アンモニウムによりアルデヒドまたはケトンＸＸＩＸを処理することにより導入することができる。
【０１１７】
【化１７】
0005947898.tif 000019
Ｒ１３＝ＨであるアルデヒドＸＸＩＸ−ａは、低温（−５０℃）でトルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈを使用したシアニドＸＸＸの部分的還元により得ることができる。ケトンＸＸＩＸ−ｂは、当業者に周知の２段階手順を介してアルデヒドＸＸＩＸ−ａから入手可能である。したがって、ＸＸＩＸ−ａと、銅塩の存在下、商業的に入手可能なアルキルマグネシウムまたはアルキルリチウム試薬との（または、代わりに、アルキル銅塩との）反応、引き続く２級アルコール部分の酸化（Ｓｗｅｒｎ型酸化またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの種々の酸化プロトコルを使用する）により、ＸＸＩＸ−ｂを入手できる。
【０１１８】
【化１８】
0005947898.tif 000020
シアニドＸＸＸを、同様に、ＸＸＸＩの単一または二重アルキル化により調製することができる。典型的手順では、ＮａＨまたはＬＤＡなどの強塩基を、アルキル供与体としてのハロゲン化アルキルと共にジエチルエーテルなどの不活性溶媒に使用する。１，２−ジクロロエタンまたは１，４−ジブロモブタンなどのジハロゲン化アルキルを使用する場合、Ｒ１４およびＲ１５が共にシクロアルキル環を形成する。ＸＸＸＩは、文献に詳細に記載されている方法を使用してＸＸＸＩＩのＢｏｃ−保護により入手可能である。典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６５、９０１５〜９０２０（２００９）に記載されているように、（４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＡＰと組み合わせて）トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下でジクロロメタンなどの適当な溶媒に使用してＢｏｃ保護基でＸＸＸＩＩを官能化する。
【０１１９】
本発明の化合物はＦＳＨ受容体活性を阻害する。本発明の全ての化合物は、５以上のｐＩＣ５０を有する。好ましいのは７より大きいｐＩＣ５０を有する化合物である。
【０１２０】
本発明を以下の実施例により説明する。
【実施例】
【０１２１】
一般注釈
以下の略語を実施例に使用する：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＨＣｌ＝塩化水素、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｈ２＝水素、ＨＢｒ＝臭化水素、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、Ｎ２＝窒素、ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート、ＫＣＮ＝シアン化カリウム、（ＮＨ４）２ＣＯ２＝重炭酸アンモニウム、ＤＣＥ＝１，１−ジクロロエタン、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、（ＢＯＣ）２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。
【０１２２】
実施例に記載する最終生成物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン９．０１の構造ツールへの変換名を使用して作成した。
【０１２３】
【化１９】
0005947898.tif 000021
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）プロピオンアミド
３，４−メトキシフェネチルアミン（１０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液に、０℃で窒素雰囲気下、１０分間にわたってＤＩＰＥＡ（１３．５ｍｌ）およびプロピオニルクロリド（５．７ｍｌ）を滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。
収量：１３．０３ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（ｂ）１−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
化合物１ａ（１２ｇ）のトルエン（６５ｍｌ）中溶液に、９５℃で窒素雰囲気下、１時間にわたってオキシ塩化リン（１２ｍｌ）を滴加した。混合物を１２０℃で２時間加熱し、一晩室温に冷却させた。得られたＨＣｌ塩を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると生成物が茶色固体として得られた。
収量：１５．４８ｇ
（ｃ）．８，９−ジメトキシ−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物１ｂ（１５．５ｇ）および炭酸カリウム（１６．５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液に、ブロモピルビン酸エチル（７．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、茶色固体に濃縮した。残渣をヘキサンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収し、黄色固体に濃縮した。
収量：７．５１ｇ
（ｄ）．８，９−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物１ｃ（２０５ｍｇ）、臭化フェニル（７８μｌ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）および炭酸セシウム（４５９ｍｇ）を脱気ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁した。混合物を１０分間さらに脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を５分間脱気し、１００℃で１８時間加熱した。反応は不完全であった。反応物を脱気し、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を再装入した。反応混合物をさらに１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、茶色油に濃縮した。残渣をヘキサンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収し、黄色固体に濃縮した。
収量：１３６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ，ｕｎｄｅｒ  ＣＨＣＩ３  ｓｈｉｆｔ），６．７５（１Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，１，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６２８Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）
（ｅ）．８，９−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
化合物１ｄ（１３５ｍｇ）のエタノール（３．５ｍｌ）中懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で二晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。
収量：１２０ｍｇ（出発材料および生成物の混合物）
（ｆ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７８ｍｌ）およびＤ−トリプトファノール（７８ｍｇ）を、中間体１ｅ（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄した。反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、淡茶色油に濃縮した。残渣をＤＣＭならびに増加する量のジエチルエーテルおよびメタノールで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１６．５ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．２４（９Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ），４．３２−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８４４−３．７３（２Ｈ，，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｓ），２．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），２．７８−２．５５（５Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
【化２０】
0005947898.tif 000022
実施例２
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メトキシプロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
１−メチル−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、ブロモピルビン酸エチル（０．０６５ｍｌ）を滴加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：８２ｇ
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物２ａ（５６１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（８１０ｍｇ）、引き続いて２−ブロモプロパン（０．３６ｍｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４４５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
（ｃ）．３−（３−フルオロフェニル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
中間体２ｂ（１．０ｇ）、３−フルオロヨードベンゼン（４２３μｌ）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）中４つの同一溶液を、３０分間穏やかな窒素流を通して泡立たせることにより脱気した。酢酸パラジウム（６７ｍｇ）を各反応管に添加し、混合物をさらに１５分間脱気した後、窒素下で密閉し、６時間１１０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が約５０％完了したことが示されたので、混合物を窒素で２０分間脱気し、さらなる分割量の３−フルオロヨードベンゼン（２１１μｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ）を各々に添加した。混合物をさらに１５分間脱気した後、窒素下で密閉し、１１０℃で１６時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が全て約６５％完了したことが示されたので、これらを合わせてセライトパッドを通して濾過し、ジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを溶液に添加し、水（３×）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標的分画を合わせ、真空下で乾燥すると固体が得られ、これをジエチルエーテルで研和すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：３．３４ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ），７．１４−７．０８（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９−３．８３（５Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１２７】
（ｄ）．３−（３−フルオロフェニル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
化合物２ｃ（０．５ｇ）のエタノール（１２ｍｌ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。固体を酢酸エチルに懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると淡茶色固体が得られた。
収量：０．４５ｇ
（ｅ）．２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
α−メチル−ＤＬ−トリプトファン（１００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．１４ｍｌ）を滴加した。反応混合物を６５℃で４．５時間加熱した。反応混合物をエタノール（３ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な分画を回収し、凍結乾燥した。
収量：３３．７ｍｇ
（ｆ）．３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−インドールアセトニトリル（５０ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６．８ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．９６ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を食塩水および水で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濃縮し、残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：６８ｇ
（ｇ）．１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル
水素化ナトリウム（４当量）をＤＭＳＯ（約６ｍｌ／ｇ）に懸濁した。混合物を３０分間７０〜７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却させた後、０℃で化合物１ｆ（１当量）およびジブロモアルカン（１当量）のジエチルエーテル（ＤＭＳＯの２．５倍体積）の冷却懸濁液に小分けで添加した。温度が５℃より上に上昇したら、副産物が形成している。混合物を室温に加温させ、一晩撹拌して環化を完了させた。懸濁液を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を濃縮した後、ジオキサンに溶解した。溶液にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加し（５当量）、室温で一晩撹拌した。粗混合物を水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液塩基性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。有機層を濃縮し、粗残渣を次のステップにそのまま使用した。
【０１２８】
（ｈ）．１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロパンカルバルデヒド
粗化合物２ｇをトルエンに溶解した。溶液を−４５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５〜２．０当量）を滴加した。混合物を０℃に加温させ、これを０℃で１時間撹拌した。混合物を、ジエチルエーテルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の混合物（１：１）、その後１．６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（エーテル混合物に対して１：１または１：１．５の比）でクエンチした。濃懸濁液が形成し、この懸濁液を室温で一晩激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。有機層を濃縮し、次のステップにそのまま使用した。
【０１２９】
（ｉ）５−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
化合物２ｈ（１当量）をエタノール／水（１：１）に懸濁した。溶液にＫＣＮ（１．５当量）および（ＮＨ４）２ＣＯ２（３．０当量）を添加し、混合物を圧力管に注ぎ入れた。混合物を油浴中で６時間８０℃に加熱した。混合物を一晩室温に冷却させた。混合物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物がカラムにはり付くので、酢酸エチルまたはメタノールによるすすぎが必要であった。
収量：３ｇ
（ｊ）．２−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル）−２−アミノ酢酸
化合物２ｊ（１当量）および水酸化バリウム（４当量）を水／ジオキサン（１：１）に懸濁し、マイクロ波管に注ぎ入れた。混合物を最小２日間１７０℃（加熱マントルの外部温度）に加熱した。混合物を濾過し、水で洗浄した。層を分離し、水層を濃縮した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させた。
粗生成物１．５５ｇ
（ｋ）．２−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル）−２−アミノエタノール
化合物２ｊ（１当量）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６当量）のＴＨＦ中懸濁液を小分けで添加した。混合物を室温に加温させ、３０分間撹拌した後、６時間加熱還流した。混合物を室温で一晩撹拌した。これを０℃に冷却し、その後水および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した（１：２：１比）。混合物を３０分間撹拌し、室温まで上昇させた。混合物をセライト上に濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３６５ｍｇ
（ｌ）Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）および２ｅ（７６２ｍｇ）を、中間体２ｄ（１２４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄した。反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、淡茶色油に濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：７４ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ），７．２９−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．１３−６．９２（５Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），４．６１−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６５，３．５１Ｈｚ），３．８７−３．７２（５Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５５Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ），２．４３−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８６），１．５５（７Ｈ，ｓ），１．４６−１．３５（７Ｈ，ｍ），１．３７−１．２２（３Ｈ，ｍ）
実施例３
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）シクロプロピル）−２−ヒドロキシエチル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３を、化合物２ｋを試薬として用いて、実施例２について記載するのと類似の様式で調製した。
収量：２７．６ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），７．２９−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．１６−６．９８（５Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８７Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），４．６１−４．５４（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８７，３．９６），３．５４−３．４７（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ），２．６７−２．６１（１Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６７，６．０７），−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．６１Ｈｚ），０．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．７７Ｈｚ）
【０１３０】
【化２１】
0005947898.tif 000023
実施例４
（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−（３，５−ジメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸メチル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（３．５２）および３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（３．２５ｇ）とモレキュラーシーブの混合物を１５０℃で、５分間マイクロ波中で加熱した。モレキュラーシーブを濾過し、無水酢酸（４．５５ｇ）およびプロピオル酸メチル（１．３８ｇ）を添加した。混合物を１５０℃で、５分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水および食塩水で順次抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：位置異性体の２：８混合物１．７ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（ｂ）．３−（３，５−ジメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
化合物４ａ（１．２ｇ）の３Ｍ水酸化リチウム水溶液（３ｍｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）中懸濁液を１８０℃で、マイクロ波中で５分間加熱した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、沈殿を濾過した。
収量：位置異性体の２：８混合物１．０ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
（ｃ）．（Ｒ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）およびＤ−トリプトファノール（３５７ｍｇ）を、中間体４ｂ（２５４ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な分画を凍結乾燥した。
収量：９９．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
【化２２】
0005947898.tif 000024
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（２ｇ）および炭酸カリウム（２．４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物に、ブロモピルビン酸エチル（１．２２ｍｌ）を滴加した。反応混合物を３時間還流した。反応物を周囲温度に冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２．１ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（ｂ）．３−ブロモ−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９１ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を４５分間にわたって、中間体５ａ（１．８８ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に滴加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると粗固体が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１．３６ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．０６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．１６−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），１．４１−１．３６（９Ｈ，ｍ）
（ｃ）．８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７５ｍｇ）を、中間体５ｂ（６０ｍｇ）、フェニルボロン酸（６２５ｍｇ）および炭酸カリウム（１．０６３ｇ）のＤＭＦ：水の１０：１混合物（３０ｍｌ）中脱気溶液に添加した。混合物をさらに５分間窒素を通して穏やかに泡立たせることにより脱気した後、窒素下で密閉し、次いで、３時間９０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９９０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
（ｄ）．８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を、中間体５ｃ（１２９ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を６時間６０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させた後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３．１ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１１６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（ｅ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍｌ）およびＤ−トリプトファノール（２９９ｍｇ）を、中間体５ｄ（２７５ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２９３．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
【化２３】
0005947898.tif 000025
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を、中間体５ａ（３．０１ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を１８時間６５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸エチルに懸濁した後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。白色沈殿を濾過により除去し、真空下で乾燥させた（９０８ｍｇ）。水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると灰色固体が得られた。２つの固体を合わせると生成物がオフホワイト固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
収量：２．３ｇ
（ｂ）．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン
Ｄ−トリプトファノール（１．０２４ｇ）およびイミダゾール（４０３ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．８５２ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。反応物を一晩室温に加温させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．１１ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
（ｃ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６ｂ（２．３４ｇ）を、中間体６ａ（１．９１ｇ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）中溶液に添加した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４２ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．６６ｍｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水（３×）で洗浄した。沈殿を濾過により除去し、ＨＰＬＣにより純粋な生成物であることを決定した（１．９０ｇ）。水相を酢酸エチル（３×）で再抽出し、合わせた有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると淡茶色固体が得られた。２つの回収した固体を合わせると生成物が淡茶色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
収量：３．５６ｇ
反応条件ｄおよびｅを、中間体Ｄを単離することなく順に行った。
【０１３９】
（ｄ／ｅ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ）を、中間体６ｃ（１１２ｍｇ）、４−フルオロベンゼン（５３ｍｇ）、炭酸セシウム（１４１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）中脱気溶液に添加し、混合物を窒素でさらに１５分間脱気した。反応管を密閉し、次いで、１８時間１００℃に加熱した。反応が不完全であることが決定されたので、さらなる分割量の酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１１ｍｇ）および４−フルオロベンゼン（５３ｍｇ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気し、窒素下で密閉し、次いで、１８時間１００℃に加熱した。ＨＰＬＣにより、反応が約５０％完了していることが決定されたので、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）と水との間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、濃縮乾固すると暗茶色油が得られた。油をＴＨＦ（１ｍｌ）に再溶解した後、ＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３ｍｌ、１Ｎ）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると暗色油が得られ、これをアセトニトリルおよび水で溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：２２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．９７−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．３７−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，５．９１Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．８１（４Ｈ，ｍ）。
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物７を実施例６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９０（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３７−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．９Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８９−２．７７（２Ｈ，ｍ）。
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物８を実施例６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．９３−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ），４．３４−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２５Ｈｚ），３．８６−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｓ），２．９３−２．６９（４Ｈ，ｍ），
実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物９を実施例６について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７），７．２６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．０２−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），４．４５−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．９０−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４７，３．３６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１０を実施例６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ），３．６９−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．８０（４Ｈ，ｍ）。
実施例１１
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１１を実施例６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．４２−８．３１（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．９２−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．３９−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ），３．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０１，３．３６Ｈｚ），３．７１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．８８（４Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ）。
実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１２を実施例６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．９３−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ），４．３４−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２５Ｈｚ），３．８６−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｓ），２．９３−２．６９（４Ｈ，ｍ），
【０１４０】
【化２４】
0005947898.tif 000026
実施例１３
（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−ブロモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９１ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を４５分にわたって中間体２ｂ（１．８８ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に滴加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると粗固体が得られた。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．３６ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．０６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．１６−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），１．４１−１．３６（９Ｈ，ｍ）
（ｂ）．３−ブロモ−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
水（１５ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１．３３ｇ）を、中間体１３ａ（１．３３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を１８時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に懸濁した後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１．２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１２（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），４．６７−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ）
（ｃ）．（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７ｇ）、トリエチルアミン（１．３２ｍｌ）およびＤ−トリプトファノール（０．７２ｇ）を、中間体１３ｂ（１．２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去すると油性固体が得られた。粗残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液溶液、水および食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１．７３ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：１０．７６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，８．０６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），４．０６−３．９９（３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ），３．４６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．８８（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．２４（６Ｈ，ｍ），
（ｄ）．（Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．６ｍｇ）を、中間体１２ｃ（６０ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２３ｍｇ）および炭酸カリウム（４５ｍｇ）のＤＭＦ：水の１０：１混合物（４ｍｌ）中脱気溶液に添加した。混合物をさらに５分間窒素を通して穏やかに泡立たせることにより脱気した後、窒素下で密閉し、次いで、１８時間８５℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させた後、水を添加し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗茶色残渣をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：２８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），６．９７−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．６０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ），２．９４−２．８１（４Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）。
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−ｍ−トリル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１４を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），４．６０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ），３．６７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，６．０４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ），２．８４−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ）。
実施例１５
（Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１５を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．３９−７．０３（８Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），４．５９−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８９），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９３，５．８７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．８０（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．３９（６Ｈ，ｍ）。
実施例１６
（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１６を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４、５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．３９−７．０３（８Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），４．５９−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９３，５．８７Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．８０（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．３９（６Ｈ，ｍ）。
実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１７を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．１９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．０７−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１４Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８０，４．９６Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５１，５．９８Ｈｚ），２．８６−２．７５（５Ｈ，ｍ）。
実施例１８
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１８を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１９Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ），４．６１−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｓ），３．８９−３．６４（５Ｈ，ｍ），３．６４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．３１Ｈｚ），２．９５−２．８２（４Ｈ，ｍ），１．４１（８Ｈ，ｓ）。
実施例１９
（Ｒ）−３−（フラン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物１９を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．４０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．０４（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），４．５９−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｓ），３．００−２．８９（４Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ）。
実施例２０
（Ｒ）−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２０を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２１を実施例１３について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
【化２５】
0005947898.tif 000027
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．９５ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（３．３ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中０℃溶液に滴加し、１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。中間体２ｂ（７．５ｇ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液を、反応温度を−７０℃未満に維持しながら、１０分にわたって慎重に添加した。溶液をこの温度でさらに２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を１時間にわたって室温に加温させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の溶液を添加することによりクエンチした。粗生成物を酢酸エチル（２×）に抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると暗色油が得られ、これをジエチルエーテル（６０ｍｌ）で研和すると固体が得られ、これを濾過により取り出し、空気中で乾燥させた。濾液を４：１イソヘキサン：酢酸エチルで溶出させてシリカゲル（１２０ｇ）で精製した。生成物分画を蒸発させることにより、追加の生成物が結晶性オフホワイト固体として得られた。２つの固体を合わせると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：２．８０ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：１０．３８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．７４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２６，７．１３Ｈｚ），３．９０−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．０５−２．９７（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３３（９Ｈ，ｍ）。
【０１４２】
（ｂ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
水酸化ナトリウム（油中６０％分散体、２７ｍｇ）を、中間体２２ａ（２００ｍｇ）およびイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（２９０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に添加した後、２時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を真空下で濃縮乾固すると暗色油が得られ、これをヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１６０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．１０−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８２（５Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）。
【０１４３】
（ｃ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を、中間体２２ｂ（１８５ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加した後、１８時間７０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると生成物が黄色固体として得られた。
収量：１５５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．０９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ），４．５８−４．５１（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８５（５Ｈ，ｍ），２．９８−２．９２（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ），１．４５−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．２９−１．２０（１Ｈ，ｍ）。
【０１４４】
（ｄ）．３−イソブチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
ＨＰＬＣにより反応が完了したと決定されるまで、中間体２２ｃ（７５ｍｇ）の１：２ＤＣＭ：メタノール（５ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ上１ｍｌ／分／３０℃／６０ｂａｒ  Ｈ２でＨ−Ｃｕｂｅ水添器に通過させた。溶媒を真空下で除去すると生成物が無色油として得られた。
収量：５１ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．５９−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．０１−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）。
【０１４５】
（ｅ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ）を、中間体２２ｄ（５０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、Ｄ−トリプトファノール（２８ｇ）を添加し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させ、次いで、濃縮乾固するとオレンジ色油が得られた。粗油を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：２８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），７．２５−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．０８−６．０２（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．３９（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７２，３．７２Ｈｚ），３．７９−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８０（４Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３４（６Ｈ，ｍ），０．９４−０．８７（６Ｈ，ｍ）。
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２３を実施例１３について記載するのと類似の様式で、２２ｃから始めて、ステップｅを行って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），４．５７−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４２（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），２．９４−２．８７（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｓ），１．４３−１．３７（６Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
【化２６】
0005947898.tif 000028
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチリル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−イソブチリル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
リチウムジイソプロピルアミド（０．２Ｍストック溶液、２．２８ｍｌ）を、窒素雰囲気下、中間体２ｂ（１００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中−７８℃溶液に滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、イソブチリルクロリド（６４μｌ）を一度に添加し、−７８℃でさらに１５分間撹拌し、次いで、１０分にわたって室温に加温させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで、水と酢酸エチル（３×）との間に分配した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物が透明なゴムとして得られた。
収量：１００ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．０９（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４２−１．３１（９Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１４７】
（ｂ）．３−イソブチリル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
水（０．３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２９ｍｇ）を、中間体２４ａ（９７ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を７０℃で６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を水に溶解し、ジエチルエーテル（３×）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると生成物が灰色固体として得られた。
収量：７５ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１４８】
（ｃ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−３−イソブチリル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）を、中間体２４ｂ（７４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（４６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（５×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると淡茶色油が得られた。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、アセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：４７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），４．５８−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．２４（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９６−２．８９（３Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−ピバロイル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２５を実施例２４について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．５９−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７１（７Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１７−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．８７（２Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ）。
実施例２６
（Ｒ）−３−ブチリル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２６を実施例２４について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），４．５８−４．３６（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ），２．８９−２．７０（３Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ）。
実施例２７
（Ｒ）−３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２７を実施例２４について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．３１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１５−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．５７−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４３−２．３４（１Ｈ，ｍ），１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２１−１．１６（２Ｈ，ｍ），０．９６−０．９０（２Ｈ，ｍ）。
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２８を実施例２４について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０２（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５８−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１４（３Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８１（３Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
実施例２９
（Ｒ）−３−ベンゾイル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物２９を実施例２４について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），４．５８−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．４３（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８２（５Ｈ，ｍ），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０１４９】
【化２７】
0005947898.tif 000029
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジイソプロポキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．６，７−ジイソプロポキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
１−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（３５．８ｇ）の水性ＨＢｒ（４８％、１７５ｍｌ）中溶液を９０℃で４．５時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによると、１１％出発物質、７１％モノ−デメチルおよび１８％ジ−デメチル生成物となった。トルエンを反応混合物に添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（８２ｇ）を添加した。２−ブロモプロパン（４１．７ｍｌ）を撹拌懸濁液に添加した後、７０℃で１８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによると４０％が変換したので、さらなる分割量の２−ブロモプロパンおよび炭酸カリウムを反応混合物に添加し、７０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を水および食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８２％モノ−デメチル生成物、８％ジ−デメチル生成物および１２％出発物質からなる淡茶色固体０．７ｇが得られた。この材料をさらに精製することなく使用した。
【０１５０】
（ｂ）．８，９−ジイソプロポキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
３０ａ（２６．８ｇ）および炭酸カリウム（３５ｇ）のアセトニトリル（２７０ｍｌ）中混合物にブロモピルビン酸エチル（１７．３ｍｌ）を滴加した。反応混合物を３時間還流した。反応物を周囲温度に冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物の純粋な分画を真空中で濃縮した。
【０１５１】
（ｃ）．８，９−ジイソプロポキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物３０ｂ（２３２ｍｇ）、臭化フェニル（１１７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）および炭酸セシウム（４５９ｍｇ）を脱気ジオキサン（４ｍｌ）に懸濁した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を添加し、混合物を５分間さらに脱気し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を脱気し、トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を再装入し、さらに１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを通して濾過した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、黄色油に濃縮した。残渣をヘキサンおよび増加する量の酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を無色油に濃縮した。
収量：１６２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（ｄ）．８，９−ジイソプロポキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．９ｍｌ）を、中間体３０ｃ（１６１ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、淡茶色固体に濃縮した。
収量：１４５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（ｅ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジイソプロポキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）を、中間体３０ｄ（１４５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８８μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（８２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮すると淡茶色油が得られた。残渣をＤＣＭおよび増加する量のメタノール（ＤＣＭ中最大７％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収し、真空中で濃縮すると淡黄色固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．３２（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３５−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．０６（３Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９５），４．５４−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，５．９５Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｓ），２．８８−２．６８（４Ｈ，ｍ），１．３４（１２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，６．０９Ｈｚ）。
【０１５４】
【化２８】
0005947898.tif 000030
実施例３１
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−（３−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物３１ａを実施例５ｃについて記載するのと類似の様式で調製した。
【０１５５】
（ｂ）．３−（３−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物３１ａ（１２４ｍｇ）のＤＣＥ（２ｍｌ）中溶液に塩化アルミニウム（１２０ｍｇ）を添加した。混合物を５０℃で７５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、固体ＮａＨＣＯ３でクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると淡黄色油が得られた。
収量：１１４ｍｇ（生成物は位置異性体の混合物（２０：８０）である）。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１５６】
（ｃ）．３−（３−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
異性体３１ｂの混合物（１１４ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮すると淡黄色油が得られた。
収量：１１０ｍｇ
（ｄ）．（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ）を、位置異性体３１ｃの混合物（１１０ｍｇ）、トリエチルアミン（１２６μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（７１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると黄色油が得られた。油を酢酸エチルに再溶解し、水（３×）で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗残渣をＭｅＣＮに再溶解し、アセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１６ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．４（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．００（７Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５），５．８２（１Ｈ，ｂｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．５３（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．７０（６Ｈ，ｍ）。
【０１５７】
【化２９】
0005947898.tif 000031
実施例３２
（Ｒ）−９−（アリルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−（３−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
三臭化ホウ素（１．０５ｍｌ）を、窒素雰囲気下、中間体２ｃ（８９０ｍｇ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中−４０℃溶液に滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、さらなる分割量の三臭化ホウ素（１．０５ｍｌ）を滴加し、混合物を−４０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物が淡ピンク色固体として得られた。
収量：５５０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．０８（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５８】
（ｂ）．９−（アリルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
塩化アリル（２４μｌ）を、中間体３２ａ（７６ｍｇ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加し、１８時間６０℃に加熱した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を水に懸濁した。粗生成物を酢酸エチル（３×）に抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：８２ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．０９（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．０７（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．６Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），３．９０−３．８２（５Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５９】
（ｃ）．９−（アリルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
水（０．３ｍｌ）中水酸化ナトリウム（２３ｍｇ）を、中間体３２ｂ（８０ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を３時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（３×）で洗浄した。水層を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（３×）および酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：７３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（ｄ）．（Ｒ）−９−（アリルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ）を、中間体３２ｃ（７１ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９４μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（４１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると黄色油が得られた。油を酢酸エチルに再溶解し、水（３×）で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮した。粗残渣をＭｅＣＮに再溶解し、アセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１４ｍｇ、９％
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．１７−６．０６（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３７−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｓ），２．９４−２．８０（４Ｈ，ｍ）。
実施例３３
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３３を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．３５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１３−６．９５（５Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３７−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．７８（４Ｈ，ｍ）。
実施例３４
（Ｒ）−９−（ベンジルオキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３４を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６２−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｓ），２．９１−２．７２（４Ｈ，ｍ）。
実施例３５
（Ｒ）−９−（シクロペンチルメトキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３５を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．２４−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−６．９６（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８３−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｓ），２．９４−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．８２（２Ｈ，ｍ）。
実施例３６
（Ｒ）−９−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３６を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３５−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（５Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９４−２．８３（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３５（１Ｈ，ｍ），０．７１−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．３８（２Ｈ，ｍ）。
実施例３７
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ペンタン−２−イルオキシ）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３７を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−６．９８（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４１−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９３−２．８３（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），１．０３−０．９４（３Ｈ，ｍ）。
実施例３８
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３８を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１４−６．９７（５Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３６−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｓ），２．９７−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｓ）。
実施例３９
（Ｒ）−９−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物３９を実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−６．９８（５Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），４．４６−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７４−３．５７（６Ｈ，ｍ），２．４３（６Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
【化３０】
0005947898.tif 000032
実施例４０
９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．９−（アリルオキシ）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物４０ａを化合物３２ｂについて記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．３Ｈｚ），７．１５−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．０７（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６２】
（ｂ）．９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
四酸化オスミウム（１．５ｍｇ）を、中間体４０ａ（１００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４２ｍｇ）の水およびＴＨＦの１：１混合物（２ｍｌ）中溶液に添加した。反応管を密閉し、室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＤＣＭ（３×）に抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、ＤＣＭおよび増加する量のメタノールで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：４５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１６−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．２６−４．０９（５Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９６−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６３】
（ｃ）．９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
水（０．２ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１２ｍｇ）を、中間体４０ｂ（４４ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に再溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。水層を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４に酸性化し、生成物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると生成物が黄色固体として得られた。
収量：３６ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），７．１８−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６４】
（ｄ）．９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）を、中間体４０ｃ（３３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（１８ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水を添加し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣をＭｅＣＮに再溶解し、アセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：２８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．０９−６．９５（４Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８８（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．７７（１Ｈ，ｍ）。
実施例４１
９−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．９−（アリルオキシ）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
実施例４１を、化合物４０ａから始めて、実施例３２について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．３Ｈｚ），７．１５−７．１０（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．０７（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６５】
【化３１】
0005947898.tif 000033
実施例４２
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（５１．３ｇ）、ヨードメタン（３８．３ｍｌ）および炭酸カリウム（８５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し、真空中（５０℃）で乾燥させた。
収量：４９．７ｇ
（ｂ）．４−アミノ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
鉄（１１２ｇ）を、実施例４２ａの生成物（４９．７ｇ）および塩化アンモニウム（１０３ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）中混合物に添加した。７８℃で２時間機械撹拌器により撹拌した後、反応混合物を室温に冷却させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、水を残渣に添加した。固体を濾過により回収し、真空中（５０℃）で乾燥させた。
収量：３８．３ｇ
（ｃ）．４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例４２ｂの生成物（３８．３ｇ）のアセトニトリル（６００ｍｌ）中溶液を、ｎ−ブチルニトリル（４３．１ｍｌ）および臭化銅（Ｉ）（６３．６ｇ）のアセトニトリル（１３００ｍｌ）中混合物に滴加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］でシリカゲルクトマトグラフィーにより精製した。
収量：２７．４ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５、２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（ｄ）．１−ブロモ−２−メトキシ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン
実施例４２ｃの生成物（２７．４ｇ）、酢酸アンモニウム（１０．８ｇ）およびニトロメタン（３５ｍｌ）の酢酸（１２５ｍｌ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２９．８ｇ
（ｅ）．２−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
０℃および窒素雰囲気下で、ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（２６２ｍｌ  １Ｍ）を、実施例４２ｄの生成物（１５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に滴加した。添加後、氷浴を除去した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を添加した（わずかに発熱反応が起こった）。窒素雰囲気下、６５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れた。７０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで２回抽出した。ｐＨ＝１０になるまで水層を固体水酸化ナトリウムＨで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０、２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
（ｆ）．Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシフェネチル）アセトアミド
化合物４２ｅ（１５．６ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２０．３１ｍｌ）を添加し、塩化アセチル（５．０１ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で滴加した。反応混合物を１時間にわたって周囲温度まで加温させた。反応混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去すると淡黄色油が得られ、これをジエチルエーテルで研和した。固体を濾過し、一定質量に乾燥させた。
収量：１４．７５ｇ
（ｇ）．７−ブロモ−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
オキシ塩化リン（７．２６ｇ）を、化合物４２ｆ（５．４２ｇ）のトルエン（３３ｍｌ）中溶液に添加した後、２時間１１０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却させた後、真空下で濃縮乾固すると黄色残渣が得られた。粗残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）で研和すると生成物が淡黄色固体として得られた。
収量：８．１３ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０１６８】
（ｈ）．９−ブロモ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
３−ブロモピルビン酸エチル（０．８７ｇ）を、中間体４２ｇ（１．０ｇ）、炭酸カリウム（５．０ｇ）およびトリエチルアミン（０．７２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、２時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、次いで、セライトを通して濾過し、アセトニトリルで十分にフィルターパッドを洗浄した。暗色濾液を濃縮乾固すると油が得られ、これを酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固すると生成物が淡緑色油として得られた。
収量：２５０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６２Ｈｚ），６．８４−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７４（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３２（３Ｈ，ｍ）。
【０１６９】
（ｉ）．８−メトキシ−９−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ）を、中間体４２ｈ（２００ｍｇ）、ピリジン−３−ボロン酸（１０４ｍｇ）および炭酸カリウム（１５６ｍｇ）の９：１ジオキサン：水（５．３ｍｌ）中脱気溶液に添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、密閉し、次いで、９０分間８５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を真空下で濃縮乾固すると暗色油が得られ、これをガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物が無色油として得られた。
収量：２０５ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．８１−８．７９（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８４，１．６７Ｈｚ），７．８８−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ），４．３８−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．１０（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）。
【０１７０】
（ｊ）．８−メトキシ−９−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を、中間体４２ｉ（１９０ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液に添加し、次いで、混合物を３時間７５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水（５ｍｌ）に懸濁し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調整した。固体沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１４８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１３，５．５３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ），４．２２−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ）。
【０１７１】
（ｋ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、中間体４２ｊ（１４０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（１４６ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、６ｂ（１３３ｍｇ）を添加し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、真空下で濃縮乾固するとオレンジ色油が得られた。粗油をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物が白色泡として得られた。
収量：１６５ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８２，１．７０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．０８（４Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５８，５．３１Ｈｚ），４．１５−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８５，２．９９Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８６，５．４０Ｈｚ），３．２２−３．０５（４Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ），０．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ）。
【０１７２】
（ｌ）．（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ）を、中間体４２ｋ（５０ｍｇ）、３−フルオロヨードベンゼン（２６．０ｍｇ）、炭酸セシウム（５８．６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．３２ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）中脱気溶液に添加し、混合物を窒素でさらに１５分間脱気した。反応管を密閉し、次いで、１８時間９５℃に加熱した。反応が不完全であることが決定されたので、さらなる分割量の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４．３２ｍｇ）および３−フルオロヨードベンゼン（２６．０ｍｇ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気し、密閉し、次いで、４時間９５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去させ、得られた残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、濃縮乾固すると暗茶色油が得られた。油をＴＨＦ（１ｍｌ）に再溶解した後、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中フッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去すると暗色油が得られ、これをアセトニトリルおよび水で溶出させる分取ＨＰＬＣにより精製すると標的化合物がオフホワイト固体として得られた。
収量：３．５ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．６１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．００（６Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），４．３５−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７８（５Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９７，３．６３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９７，６．０３Ｈｚ），３．０４−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７３】
【化３２】
0005947898.tif 000034
実施例４３
（Ｒ）−９−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．８−メトキシ−９−ビニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ）を、中間体４２ｈ（５３ｍｇ）、ビニルボロン酸（４１μｌ）および炭酸カリウム（３７ｍｇ）のＤＭＦ：水の１０：１混合物（２ｍｌ）中脱気溶液に添加した。混合物をさらに３０分間窒素を通して穏やかに泡立たせることにより脱気した後、窒素下で密閉し、次いで、１８時間９０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却させ、次いで、水を添加し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮すると暗茶色残渣が得られた。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物がオレンジ色固体として得られた。
収量：６４ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７４】
（ｂ）．９−エチル−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を、中間体４３ａ（６２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に添加した。反応器に窒素を流し、次いで、水素を装入し、７２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水（３×）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、次いで、真空下で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物が無色油／固体として得られた。
収量：５７ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１７５】
（ｃ）．９−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を、中間体４３ｂ（５７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（２２μｌ）および炭酸セシウム（１２４ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中脱気溶液に添加し、混合物を３０分間穏やかな窒素流を通して泡立たせることによりさらに脱気した。反応管を窒素下で密閉し、次いで、１６時間９０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が約５０％しか完了していないことが示されたので、混合物を窒素で１５分間脱気した後、さらなる分割量の１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（２２μｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加した。混合物をさらに３０分間脱気した後、窒素下で密閉し、２４時間１００℃に加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：４８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ），７．１５−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２６−１．１５（６Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
（ｄ）．９−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
水（０．５ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１４ｍｇ）を、中間体４３ｃ（４７ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を３時間８０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍｌ）に再溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を４Ｍ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：４２ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：１１．００（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），３．９１−３．８１（５Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１７７】
（ｅ）．（Ｒ）−９−エチル−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ）を、中間体４３ｄ（４０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（２５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液に添加し、室温で７０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチル（２×）で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣をＭｅＣＮに再溶解し、アセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると標的化合物がオフホワイト固体として得られた。
収量：２７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−６．９６（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７１−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｓ），２．９８−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
実施例４４
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（３−メチルブタン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物４４を実施例４３について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．００（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７−６．９７（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７４（５Ｈ，ｍ），３．７２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９９−２．８３（５Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．０Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ）。
実施例４５
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メチルプロパ−１−エニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物４５を実施例４３について記載するのと類似の様式で、反応ｂを飛ばして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），４．３６−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７３（５Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９６），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，５．８８Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｓ），２．９８−２．７９（４Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｓ）
実施例４６
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物４６を実施例４４について記載するのと類似の様式で、反応ｂを飛ばして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．０６−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７８（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｓ），２．９７−２．８２（４Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ）
【０１７８】
【化３３】
0005947898.tif 000035
実施例４７
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物４２ｈ（１０５ｍｇ）、モルホリン（３９μｌ）、キサントホス（３５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．７ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４８ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）中混合物を、２０分間一酸化炭素を泡立たせることにより一酸化炭素で飽和させた。次いで混合物を８０℃にて一晩加熱させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。残渣を増加する量のメタノールを含有するＤＣＭで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９０ｍｇ
（ｂ）．３−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ）を、中間体４７ａ（８８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ）、１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（２７μｌ）および炭酸セシウム（１５０ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中脱気溶液に添加した。混合物を３０分間穏やかな窒素流を通して泡立たせることによりさらに脱気した。反応管を窒素下で密閉し、次いで、１６時間８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が約５０％しか完了していないことが示されたので、混合物を窒素で１５分間脱気した後、さらなる分割量の１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（２２μｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加した。混合物をさらに３０分間脱気した後、窒素下で密閉し、４時間８０℃に加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：４８ｍｇ
（ｃ）．３−（３−フルオロフェニル）−８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を、中間体４７ｂ（３１ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を１８時間５０℃に加熱した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させ、真空中で濃縮するとオフホワイト粉末が得られた。
収量：２９．６ｍｇ
（ｄ）．（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（モルホリン−４−カルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９ｍｇ）を、中間体４７ｃ（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（２７μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（１５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加し、室温で７０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチル（２×）で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭおよび増加する量のメタノール（最大１０％）で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収すると、所望の生成物がオフホワイト固体として得られた。
収量：１７ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．４２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．００（４Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），５．８０−５．６９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），３．８９−３．７４（６Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８１），３．０２−２．８３（４Ｈ，ｍ）
実施例４８
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−Ｎ９，Ｎ９−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジカルボキサミド
化合物４８を実施例４７について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．４０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１５−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ），６．７３−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ），３．８６−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｓ），３．２０−３．１４（３Ｈ，ｍ），２．９９−２．８２（６Ｈ，ｍ）
【０１７９】
【化３４】
0005947898.tif 000036
実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．９−イソプロポキシ−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物２ｂ（１ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、２−ブロモチオフェン（７７５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１８０ｍｇ）および炭酸セシウム（２．０６ｇ）を添加した。反応混合物をＮ２下で１０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ）を添加し、混合物をＮ２下でさらに１０分間脱気した。反応物を２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリン：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）により精製すると所望の生成物が得られた。
収量：５５０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（ｂ）．９−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物４９ａ（２８２ｍｇ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中溶液に、０℃で塩化アルミニウム（３６５ｍｇ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の化合物所望の生成物が得られた。
収量：２３０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１８１】
（ｃ）．８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−９−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物４９ｂ（２０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．８ｍｇ）およびピリジン（６．４ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭ相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の化合物が得られた。
収量：２３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１  ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３  ４００ＭＨｚ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ），１．２９（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ），１．２１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）。
【０１８２】
（ｄ）．８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物４９ｃ（４０ｍｇ）のジオキサン／水（５ｍｌ／０．５ｍｌ）中溶液に、ピリミジン−５−イルボロン酸（１１．８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水および食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリン：酢酸エチル＝６：１→３：１）により精製すると所望の生成物が得られた。
収量：３０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１８３】
（ｅ）．８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
化合物４９ｄ（２５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ、９重量％）を添加した。反応混合物を２時間４０℃に加熱した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の化合物が得られた。
収量：１４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（ｆ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物４９ｅ（１４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、トリプトファノール（９ｍｇ）、トリエチルアミン（１２ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これを溶出液としてアセトニトリルおよび水を用いて分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が得られた。
収量：１１ｍｇ
ＬＣＭＳ（ＥＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５７６
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７７−２．９１（ｍ，２Ｈ）
実施例５０
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５０を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：９．２３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０３−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３１−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１
（Ｒ）−９−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５１を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５２を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（ｔ，１ＨＪ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５３を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３９（ｓ，１ＨＪ，７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９７−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８２−３．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５４を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５５
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５５を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，５Ｈ），７．００（ｓ，），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，８Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６
（Ｒ）−９−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５６を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，５Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５７を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．０１３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，８Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５８を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），．３．８４−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８−メトキシ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物５９を実施例４９について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１ＨＪ＝８Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９２−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３４−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７８−２．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
【化３５】
0005947898.tif 000037
実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．（Ｚ）−１，２，３−トリメトキシ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ）をニトロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（８．２５ｇ）を添加し、反応物を２時間５０℃に加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。オレンジ色残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２６．３ｇ
（ｂ／ｃ）．Ｎ−（２，３，４−トリメトキシフェネチル）アセトアミド
ＴＨＦ（６９．７ｍｌ）中２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフラン（乾燥）（４００ｍｌ）で希釈し、Ｎ２雰囲気下、三つ首フラスコ中で６５℃に加熱した。この熱溶液に、２時間にわたって、穏やかに還流しながら、化合物６０ａ（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（乾燥）（１５０ｍｌ）中溶液を滴加した。添加が完了した後、還流を１時間続けた。反応混合物を氷浴中０℃に冷却し、次いで、過剰な水素化アルミニウムリチウムを、硫酸ナトリウム十水和物（５３．９ｇ）を少しずつ添加することによりクエンチした。クエンチした後、無水硫酸ナトリウム約１０ｇを添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、セライトパッド上に濾過し、溶媒を蒸発させると透明黄色油７．７ｇが得られた。中間体を無水酢酸（３９．４ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３．５１ｇ）を添加し、溶液を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をメタノール／ＤＣＭ１／９９＞７／９３勾配でシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。静置すると化合物がゆっくり結晶化する。
収量：３．９７ｇ
（ｄ）．５，６，７−トリメトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン
化合物６０ｃ（１．８ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、１時間にわたって、９０℃で窒素雰囲気下オキシ塩化リン（０．２ｍｌ）を滴加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、一晩室温に冷却させた。得られたＨＣｌ塩を濾過により回収し、エーテルで洗浄すると生成物が茶色固体として得られた。
収量：２．２ｇ
（ｅ）．７，８，９−トリメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
６３ｄ（２．１ｇ）および炭酸カリウム（３．７ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中混合物に、ブロモピルビン酸エチル（１．６ｇ）を滴加した。反応混合物を２時間還流した。反応物を周囲温度に冷却させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をガソリンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物の純粋な分画を真空中で濃縮した。
収量：０．９ｇ
（ｆ）．７，８，９−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５ｍｇ）を、中間体６０ｅ（１５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ）、臭化フェニル（２７μｌ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中脱気溶液に添加した。混合物を３０分間穏やかな窒素流を通して泡立たせることによりさらに脱気した。反応管を窒素下で密閉し、次いで、１６時間８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が約５０％完了したことが示されたので、混合物を窒素で１５分間脱気した後、さらなる分割量の１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（２２μｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）を添加した。混合物をさらに３０分間脱気した後、窒素下で密閉し、４時間８０℃に加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（３×）に抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９０ｍｇ
（ｇ）．７，８，９−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍｌ）を、中間体６０ｆ（９０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を１８時間５０℃に加熱した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、疎水性フリットに通過させることにより乾燥させ、真空中で濃縮するとオフホワイト粉末が得られた。
収量：９３ｍｇ
（ｈ）．（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７１ｍｇ）を、中間体６０ｇ（９３ｍｇ）、トリエチルアミン（１０２μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ）およびＤ−トリプトファノール（５６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加し、室温で７０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルとの間に分配した。水相を酢酸エチル（２×）で再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をＤＣＭおよび増加する量のメタノール（最大１０％）で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を回収した。
収量：４８ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０４−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．３５−７．１（８Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ），４．３２−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８０（９Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ），３．６７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，Ｄｔ，Ｊ＝１１．００，５．４０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ）），３．９８−３．８８（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７１（２Ｈ，ｍ）
実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６１を実施例６０について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．８８（５Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ），４．３８−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．８９（１０Ｈ，ｍ），３．８０−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５２（１Ｈ，Ｄｔｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ）），２．９７−２．７４（４Ｈ，ｍ）。
実施例６２
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−７，８，９−トリメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６２を実施例６０について記載するのと類似の様式で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０９−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），７．１５−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．９９（３Ｈ，ｍ），６．８９−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），４．３７−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８９（９Ｈ，ｓ），３．７８−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，Ｄｄ，Ｊ＝１０．９７，５．８７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．７９（４Ｈ，ｍ）
実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９，１０−トリメトキシ−３−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６３を実施例６０について記載するのと類似の様式であるが、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから始めて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０４−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．０８（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），４．３３−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ），３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，Ｄｔ，Ｊ＝１１．００，５．４１Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ）），２．９２−２．７２（４Ｈ，ｍ）。
実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９，１０−トリメトキシ−３−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６４を実施例６０について記載するのと類似の様式であるが、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから始めて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．４０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．０５（６Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ）５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），４．３８−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．７４（１０Ｈ，ｍ），３．７２−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｓ），２．９４−２．７６（４Ｈ，ｍ）。
実施例６５
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９，１０−トリメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６５を実施例６０について記載するのと類似の様式であるが、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドから始めて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），７．１３−６．９７（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），４．３７−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９０（９Ｈ，ｓ），３．８４−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，Ｄｄ，Ｊ＝１０．９８，５．９５Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｓ），２．９６−２．８１（４Ｈ，ｍ）
【０１８６】
【化３６】
0005947898.tif 000038
実施例６６
（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
（ａ）．３，４−ジメトキシフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１ａの溶液に炭酸カリウム（４９．７ｇ）を添加した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２．３ｇ）を１時間で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加した。生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物が蒼白固体として得られた。
収量：２５ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
（ｂ）．２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物６６ａ（１ｇ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６ｍｌ）中溶液に、０℃で臭素（０．７５ｇ）を滴加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると化合物が得られた。
収量：１．２２ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１８８】
（ｃ）．２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン
化合物６６ｂ（１．２２ｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／酢酸エチル（２０ｍｌ）を滴加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。
収量：０．８ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：７．５０−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
（ｄ）．（Ｅ）−エチル３−（３−フルオロフェニル）−２−ホルムアミドアクリレート
水素化ナトリウム（６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中懸濁液に、３−フルオロベンズアルデヒド（６ｇ）およびエチルイソ−シアノ−酢酸エステル（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．２０−８．３５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．４３（ｍ，６Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
【０１９０】
（ｅ）．（Ｚ）−エチル３−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−２−ホルムアミドアクリレート
化合物６６ｄ（５ｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（４．５ｇ）の四塩化炭素（１５０ｍｌ）中溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３．６ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１９１】
（ｆ）．（Ｚ）−エチル３−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソシアノアクリレート
化合物６６ｅ（５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（３当量）を添加した。０℃で、オキシ塩化リン（１２．２ｇ）を２０分で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水中炭酸カリウム（１２０ｇ、５００ｍｌ）水溶液に滴加し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると生成物が茶色油として得られた。
収量：３．５ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８、３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（ｇ）．１−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェネチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
化合物６６ｃおよび化合物６９ｆのＤＭＦ中溶液を２時間１２０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の生成物が得られた。
収量：１１４ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
（ｈ）．３−（３−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸エチル
化合物６６ｇ（１４０ｍｇ、粗）のジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下、炭酸カリウム（２２１ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を一晩１４０℃に加熱した。固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。粗生成物を次のステップに精製することなく使用した。
収量：１００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（ｉ）．３−（３−フルオロフェニル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
化合物６６ｈのＴＨＦ／水（２ｍｌ／２ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。水層を濃硫ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の生成物が得られた。
収量：６０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（ｊ）．（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６６ｉ（６０ｍｇ、粗）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、トリプトファノール（５０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の生成物が得られた。
収量：５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９１−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９７−３．１１（ｍ，２Ｈ）
実施例６７
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６７を実施例６６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例６８
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６８を実施例６６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．１０（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６０−２．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．７．４０−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．２４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９３（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１５．６Ｈｚ）
実施例６９
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキサミド
化合物６９を実施例６６について記載するのと類似の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：８．２０−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．０５（ｍ，５Ｈ），４．２７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．０２（ｍ，１１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２−３．０２（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
【化３７】
0005947898.tif 000039
実施例７０
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド
（ａ）．２−クロロ−３−メトキシピリジン
２−クロロ−ピリジン−３−オール（１００ｇ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中溶液に、炭酸カリウム（３２０ｇ）を添加した。ヨウ化メチルを滴加した。反応混合物を一晩５０℃に加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると所望の化合物が得られた。
収量：１１０ｇ
（ｂ）．２，３−ジメトキシピリジン
２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン（１１０ｇ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（１２４ｇ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃に加熱した。反応混合物を水３Ｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られた。
収量：１０５ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２  ａｎｄ  ５．２Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２  ａｎｄ  ８．０Ｈｚ），６．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
（ｃ）．５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン
２，３−ジメトキシ−ピリジン（１０４ｇ）のＤＣＭ（１Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．６ｍｌ）中溶液に、０℃で臭素（１２０ｇ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（水中飽和、５００ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１００ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
（ｄ）．５，６−ジメトキシニコチンアルデヒド
５−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ピリジン（４３ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１９１ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２８．８ｇ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水中飽和、５００ｍｌ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタンおよび増加する量の酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３３ｇ
化合物７０を化合物６０ｂおよび実施例６６について記載するのと類似の様式でさらに調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ）：７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．１０（ｍ，８Ｈ），３．７２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６０−２．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１９９】
【化３８】
0005947898.tif 000040
実施例７１
Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド
（ａ）．２，３−ジメトキシ−５−ビニルピリジン
化合物７０ｃ（３０ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．９ｇ）およびトリブチル（ビニル）スタナン（６６ｇ）を添加した。得られた混合物を一晩１１０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリン：酢酸エチル＝２０：１）により精製すると所望の化合物が得られた。
収量：１１ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．６８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．６９１−６．６２０（ｍ，１Ｈ），５．６３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０２０（ｓ，３Ｈ），３．９０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
（ｂ）．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エタノール
化合物７１ａ（１１ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）中撹拌溶液に、ボラン（２０ｍｌ、１０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウム（３５．５ｍｌ、水中１５％）、引き続いて水（１５．１ｍｌ、３０％）を混合物にゆっくり添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリン：酢酸エチル＝３：１）により精製すると所望の化合物が得られた。
収量：３．６ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（ｃ）．２−（２−ブロモ−５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エタノール
化合物７１ｂ（３．６ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）中溶液に、０℃で臭素（１．３２ｍｌ）を滴加した。反応物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、さらに１時間室温に加温した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（水中飽和１００ｍｌ）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると所望の化合物が得られた。
収量：４．１ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（ｄ）．１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０５ｇ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液に、アクリル酸メチル（６６ｇ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１５０ｇ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ガソリン：酢酸エチル＝５：１）により精製すると所望の化合物が得られた。
収量：４０ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．８１５（ｂｒ，１Ｈ），７．４０４（ｓ，１Ｈ），６．７２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．６２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），３．７８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
（ｅ）．５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
化合物７１ｄ（４０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（６７．６ｇ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を濃縮した。粗生成物を（ガソリン：酢酸エチル＝１０：１）で溶出させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると所望の化合物が得られた。
収量：３８ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．６２５（ｂｒ，１Ｈ），７．３６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ  Ｊ２＝２．８Ｈｚ），６．５８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ  Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．８０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
（ｆ）．５−ブロモ−１−（２−（２−ブロモ−５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
化合物７１ｃ（３．１ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（３．７２ｇ）、ＤＩＡＤ（２．８１ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３５ｍｌ）および化合物７１ｅ（２．３５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を（ガソリン：酢酸エチル＝１０：１）で溶出させる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると所望の化合物が得られた。
収量：４ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．１７０（ｓ，１Ｈ），６．５６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．３６７−６．１９１（ｍ，１Ｈ），４．１７７−４．１００（ｍ，２Ｈ），３．９８９（ｓ，３Ｈ），３．７５９（ｓ，３Ｈ），３．６６６（ｓ，３Ｈ），３．０４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２０５】
（ｇ）２，３−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸メチル
化合物７１ｆ（３．５ｇ、粗）のトルエン（５０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６０ｍｇ）および（ｎ−Ｂｕ３Ｓｎ）２（２．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を一晩１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を（ガソリン：酢酸エチル＝１０：１）で溶出させる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると所望の化合物が得られた。
収量：３００ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（ｈ）８−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸メチル
化合物７１ｇ（６０ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）、１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン（９３ｍｇ）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ）を添加した。得られた混合物を一晩１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の化合物が得られた。
収量：２５ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（ｉ）．８−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジメトキシ−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−９−カルボン酸
化合物７１ｈ（２５ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、水酸化カリウム（７３ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩６０℃に加熱した。混合物を濃縮し、水を添加した。混合物を濃ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると所望の化合物が得られた。
収量：２９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（ｊ）．Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−８，９−ジメトキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド
化合物７１ｉのＤＣＭ中溶液に、化合物トリプトファノール（５０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルおよび水で溶出させる、分取ＨＰＬＣにより精製すると所望の化合物が得られた。
収量：８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．９９８（ｓ，１Ｈ），７．５６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９８−７．１１９（ｍ，１Ｈ），７．０５３−７．０１１（ｍ，４Ｈ），６．９３１（ｓ，１Ｈ），６．８５７（ｓ，１Ｈ），５．８６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．３５９−４．３２７（ｍ，１Ｈ），４．０７５（ｓ，３Ｈ），３．８７９（ｓ，３Ｈ），３．８１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７２７−３．６１１（ｍ，２Ｈ），２．９９７−２．８５９（ｍ，５Ｈ）。
実施例７２
ＣＨＯ細胞で発現したヒトＦＳＨ受容体での化合物のアンタゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体での化合物のアンタゴニスト活性を、ヒトＦＳＨ受容体で安定的にトランスフェクトされ、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指示するｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／プロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で決定した。化合物がＧｓタンパク質共役型ＦＳＨ受容体に結合すると、ｃＡＭＰが増加し、これにより今度はルシフェラーゼレポーターの増加したトランス活性化が誘導されるだろう。細胞（７５００個細胞／３８４ウェルプレート１ウェル）を、５〜７％ＣＯ２および３７℃で、加湿雰囲気（９５％）中、４９ｐＭ  ｒｅｃＦＳＨ（この濃度では、試験化合物の非存在下で、最大ルシフェラーゼ刺激の８０％を誘導する）と共に繰り返して試験化合物（０．３１６ｎＭ〜１０．０μＭの間の濃度）と共に、１μｇ／ｍｌウシインスリン、５μｇ／ｍｌヒトアポトランスフェリン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補足したダルベッコ最小必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）でインキュベートした。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。インキュベートの４時間後、プレートを１時間室温に調整させた。次いで、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに添加し、細胞を室温で少なくとも１時間溶解させた。その後、ルシフェラーゼ活性を発光カウンターで測定した。シグナルを、カウント毎秒（ｃｐｓ）として表す。ＩＣ５０（化合物によるルシフェラーゼ刺激の最大到達可能阻害の最大半量（５０％）阻害をもたらす試験化合物の濃度）および化合物の有効性を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＧ（バージョン２．３、ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して決定した。
【０２０９】
全実施例の化合物が１０−５Ｍ以下のＩＣ５０を有する。実施例１〜４、９、１５、３０〜３２、３９、４６〜４８、５１および６６〜６８の化合物は、１０−６Ｍ未満かつ１０−７Ｍ超のＩＣ５０を有する。実施例５〜８、１０〜１４、１６〜１９、２２〜２９、３３〜３８、４０〜４５、４９、５０、５２〜６５および７０の化合物は１０−７Ｍ未満のＩＣ５０を有する。
実施例７３
ヒト顆粒膜細胞培養物で試験化合物のｈＦＳＨＲアンタゴニスト活性を評価するための機能的アッセイ
ヒト顆粒膜細胞を、患者にｈＣＧを投与した約３６時間後に日常的ＩＶＦ手順中に成熟卵母細胞を回収するための卵胞吸引の過程で得た。卵胞液を１患者当たり１バッチとして回収し、卵母細胞除去後、室温（ＲＴ）で、３５０ｇで５分間遠心分離した。ペレットを、分離培地を含有する５ｍｌコラゲナーゼ（０．１％）に再懸濁し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７  ５ｍｌ上に層形成し、遠心分離（４５０ｇで２０分間、ＲＴ）して、顆粒膜細胞を赤血球から分離した。顆粒膜細胞および他の単核細胞（例えば、リンパ球）を界面から得て、分離培地で１度洗浄した（４５０ｇ、２０分間）。上清を吸引した後、ペレットを分離培地に再懸濁し、病院から実験室まで輸送した。顆粒膜細胞を遠心分離（３５０ｇ、５分）によりペレット化し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む少量の培地に懸濁した。細胞分散を促進するために、懸濁液を穏やかな機械的分離に供した。
【０２１０】
細胞生存率を、Ｔｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ排除法により決定し、顆粒膜細胞をコラーゲンコーティングした９６ウェルプレート中１０％ＦＣＳを含む培地に２５．０００個の生細胞／２００μｌ／ウェルの密度で蒔き、５％ＣＯ２を補足した加湿雰囲気下３７℃で培養した。７２時間毎に細胞を予熱培地で１度洗浄して死細胞、破片および非接着細胞を除去した。培養開始７日後、細胞を培地で再度洗浄した。培地を吸引し、ヒト組換えＦＳＨ（ｈｒｅｃＦＳＨ：０および２５０ｍＵ／ｍＬ）または実施例５８の化合物と組み合わせたｈｒｅｃＦＳＨ（２５０ｍＵ／ｍｌ）と共にイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む２５０μＬ分離培地を３７℃、５％ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。全ての試験条件を繰り返して３回行った。その後、上清を９６ウェルプレートに回収した。最後に、２５μＬ上清を新たな９６ディープウェルプレートに移し、ｃＡＭＰ  ＥＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＲＰＮ２２５）でｃＡＭＰレベルを決定するために使用した。顆粒膜細胞の上清を吸引した直後、１０μＭテストステロンを補足した１５０μＬ培地をウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした２時間後、上清を回収し、エストラジオール−ＥＬＩＳＡ（ＤＲＧ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ａｒｔ．番号ＥＩＡ−２６９３）でエストラジオールレベルを決定するために使用した。上清をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３００２８．０３）に１：３００希釈し、ＤＰＢＳ中のエストラジオールの自作較正曲線を上清中のエストラジオールレベルの決定に使用した。
【図１】
0005947898.tif 000042