(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）と、分子中にアルミニウム原子を含み、マグネシウム原子を含まないアルミニウム系制酸剤（Ｂ）と、を含有し、
前記ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）に対する前記アルミニウム系制酸剤（Ｂ）の質量比（（Ｂ）／（Ａ））が１．１〜１．９であることを特徴とする解熱鎮痛組成物。
【請求項２】
前記ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）の投与量が４５〜１４０ｍｇ／回となるように投与される請求項１記載の解熱鎮痛組成物。
【請求項３】
前記アルミニウム系制酸剤（Ｂ）が、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物およびアルミニウムグリシネートからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１又２記載の解熱鎮痛組成物。
【請求項４】
カフェインおよびその塩から選ばれる少なくとも１種（Ｃ）ならびにアリルイソプロピルアセチル尿素（Ｄ）のいずれか一方または両方をさらに含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の解熱鎮痛組成物。
【請求項５】
固形製剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の解熱鎮痛組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、解熱鎮痛組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、優れた解熱、鎮痛、抗炎症作用を有する非ステロイド系薬剤であり、解熱鎮痛薬の有効成分として配合されている。一般に、ロキソプロフェンはプロドラッグで胃障害が少ないと言われているが、実際には、臨床の場で胃障害が報告されている。さらに、ロキソプロフェンの有効性向上のためにカフェイン類やアリルイソプロピルアセチル尿素を併用することが提案されているが、その場合、前記ロキソプロフェンによる胃障害が増悪する傾向がある。
ロキソプロフェンの胃障害抑制手段として制酸剤を使用することが提案されている（特許文献１）。また、製剤用添加剤として少量のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用するロキソプロフェン配合錠剤が提案されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献２】特開平１０−２７９４７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、本発明者らの検討によれば、ロキソプロフェンと組み合わせる制酸剤の種類や配合量によって、胃障害の悪化、ロキソプロフェンの鎮痛効果の低下、安定性の低下等の課題を生じ、両課題が同時に解決可能な手段を検討する必要があることが判明した。
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ロキソプロフェンによる胃障害が抑制され、有効性、安定性に優れた解熱鎮痛組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ロキソプロフェン配合解熱鎮痛薬に適する制酸剤を詳細に検討した結果、制酸剤の中でもアルミニウム系制酸剤を選択し、これをロキソプロフェンナトリウム水和物と特定比で配合することによって、高い有効性及び胃粘膜障害抑制効果を有する優れた解熱鎮痛薬が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
本発明は以下の態様を有する。
［１］  ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）と、分子中にアルミニウム原子を含み、マグネシウム原子を含まないアルミニウム系制酸剤（Ｂ）と、を含有し、
前記ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）に対する前記アルミニウム系制酸剤（Ｂ）の質量比（（Ｂ）／（Ａ））が１．１〜１．９であることを特徴とする解熱鎮痛組成物。
［２］前記ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）の投与量が４５〜１４０ｍｇ／回となるように投与される［１］記載の解熱鎮痛組成物。
［３］  前記アルミニウム系制酸剤（Ｂ）が、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物およびアルミニウムグリシネートからなる群から選ばれる少なくとも１種である［１］又は［２］記載の解熱鎮痛組成物。
［４］  カフェインおよびその塩から選ばれる少なくとも１種（Ｃ）ならびにアリルイソプロピルアセチル尿素（Ｄ）のいずれか一方または両方をさらに含有する［１］〜［３］のいずれか一項に記載の解熱鎮痛組成物。
［５］  固形製剤である、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の解熱鎮痛組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ロキソプロフェンによる胃障害が抑制され、有効性、安定性に優れた解熱鎮痛組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の解熱鎮痛組成物は、ロキソプロフェンナトリウム水和物（Ａ）（以下「（Ａ）成分」ともいう。）と、分子中にアルミニウム原子を含み、マグネシウム原子を含まないアルミニウム系制酸剤（Ｂ）（以下「（Ｂ）成分」ともいう。）と、を含有し、
前記（Ａ）成分に対する前記（Ｂ）成分の質量比（（Ｂ）／（Ａ））が１．１〜１．９であることを特徴とする。
【００１０】
本発明の解熱鎮痛組成物は、カフェインおよびその塩から選ばれる少なくとも１種（Ｃ）（以下「（Ｃ）成分」ともいう。）ならびにアリルイソプロピルアセチル尿素（Ｄ）（以下「（Ｄ）成分」ともいう。）のいずれか一方または両方をさらに含有することが好ましい。
従来、（Ａ）成分と（Ｃ）成分および／または（Ｄ）成分との併用系における（Ｃ）成分、（Ｄ）成分は、（Ａ）成分の解熱鎮痛効果を向上させる一方、胃障害を増悪する傾向があることが知られている。しかし、本発明においては、（Ｂ）成分を、（Ｂ）／（Ａ）が上記の範囲内となるように併用することによって、（Ｃ）成分および／または（Ｄ）成分を併用した場合でも前記胃障害を抑制することができる。そのため、（Ａ）成分、（Ｂ）成分に加えて、（Ｃ）成分および（Ｄ）成分のいずれか一方または両方をさらに含有する態様は、本発明の有用性が顕著な態様である。
【００１１】
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分のロキソプロフェンナトリウム水和物は、解熱鎮痛作用を有し、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分の一つとして使われる主薬である。
本発明において「ロキソプロフェンナトリウム水和物」は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物をいう（第１６改正日本薬局方）。
本発明の解熱鎮痛組成物中の（Ａ）成分の含有量（ロキソプロフェンナトリウム水和物としての含有量）は、（Ｂ）／（Ａ）が１．１〜１．９の範囲内となる量であれば特に限定されず、製剤形態、所望の投与量等に応じて適宜設定される。たとえば製剤形態が固形製剤である場合、（Ａ）成分の含有量は、解熱鎮痛組成物の総質量（１００質量％）に対し、０．１〜５５質量％であることが好ましく、１．０〜５０質量％であることがより好ましい。（Ａ）成分の含有量が５５質量％よりも多い場合、本発明の解熱鎮痛組成物を固形製剤とする際に、打錠障害等の製造上の問題が生じる可能性があり、含有量が０．１質量％よりも少ない場合、本発明の解熱鎮痛組成物の使用において、（Ａ）成分を所定量投与するために必要な解熱鎮痛剤組成物の投与量が増大し、服用性等に支障が生じる可能性が考えられる。
本発明の解熱鎮痛組成物の使用において、（Ａ）成分の人に対する投与量は、成人で通常４５〜１４０ｍｇ／回とすることが好ましく、６０〜１１５ｍｇ／回とすることがより好ましい。前記範囲で、優れた有効性が得られ、かつ副作用の発生が抑制された、人体に安全な解熱鎮痛組成物とすることができる。
【００１２】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分のアルミニウム系制酸剤とは、分子中にアルミニウム原子を含み、マグネシウム原子を含まないアルカリ性化合物である。アルカリ性化合物とは、胃液と反応し、ｐＨを上昇させる化合物を意味する。（Ｂ）成分は、分子中に、アルミニウムのほかに、アルミニウムおよびマグネシウム以外の金属原子（たとえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ケイ素等）を含んでもよい。
【００１３】
具体的な（Ｂ）成分としてとしては、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物（商品名：クムライト、協和化学工業（株）製）、アルミニウムグリシネート（ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩）、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。
（Ｂ）成分としては、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、アルミニウムグリシネートが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネートが特に好ましい。これらの（Ｂ）成分は、医薬品添加物事典２００７（薬事日報社発行）に収載されているものを用いることができる。
（Ｂ）成分は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することが出来る。
【００１４】
本発明の解熱鎮痛組成物中の（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分の含有量との質量比で規定される。（Ａ）成分に対する前記（Ｂ）成分の質量比（（Ｂ）／（Ａ））は、１．１〜１．９である。
（Ｂ）／（Ａ）が１．１以上（（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１質量部に対して１．１質量部以上）であると、充分な胃障害抑制効果が得られる。（Ｂ）／（Ａ）が１．９以下（（Ｂ）成分の含有量が（Ａ）成分１質量部に対して１．９質量部以下）であると、（Ａ）成分の有効性と共に保存安定性も良好である。
【００１５】
＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、カフェインおよびその塩から選ばれる少なくとも１種である。
（Ｃ）成分は、解熱鎮痛補助成分としての機能を有する。
カフェインは、無水カフェインでもカフェイン水和物でもよい。カフェインの塩としては安息香酸ナトリウムカフェインなどが挙げられる。
（Ｃ）成分としては、カフェイン（無水カフェイン、カフェイン水和物）が好ましく、無水カフェインが特に好ましい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することが出来る。
本発明の解熱鎮痛薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量は、特に限定されず、製剤形態、所望の投与量等に応じて適宜設定される。たとえば製剤形態が固形製剤である場合、（Ｃ）成分の含有量は、解熱鎮痛組成物の総質量（１００質量％）に対し、１〜５０質量％であることが好ましく、３〜４５質量％であることがより好ましい。該含有量が５０質量％を超える場合、本発明の解熱鎮痛組成物を固形製剤とする際に、打錠障害等の製造上の問題が生じる可能性があり、該含有量が０．１質量％よりも少ない場合、本発明の解熱鎮痛組成物の使用において、有効量を投与するために必要な解熱鎮痛剤組成物の投与量が増大し、服用性等に支障が生じる可能性が考えられる。ただし本発明における（Ｃ）成分の含有量は上記の範囲内に限定されるものではなく、本発明の解熱鎮痛組成物の使用において（Ａ）成分を所定量投与するために必要な解熱鎮痛剤組成物を投与したときの（Ｃ）成分の所望の投与量に応じて適宜設定できる。
本発明の解熱鎮痛薬組成物の使用において、（Ｃ）成分の人に対する投与量は、成人で通常５〜２５０ｍｇ／回とすることが好ましく、１０〜２００ｍｇ／回とすることがより好ましく、２０〜１５０ｍｇ／回とすることがさらに好ましい。５ｍｇ／回以上とすることで有効性が十分得られ、２５０ｍｇ／回以下とすることで、副作用の発生が抑制され、人体に安全な鎮痛補助剤とすることができる。
（Ｃ）成分の含有量および投与量は、無水カフェイン換算の値である。
【００１６】
＜（Ｄ）成分＞
（Ｄ）成分はアリルイソプロピルアセチル尿素である。
（Ｄ）成分は、（Ｃ）成分と同様、解熱鎮痛補助成分としての機能を有する。
本発明の解熱鎮痛薬組成物中の（Ｄ）成分の含有量は、特に限定されず、製剤形態、所望の投与量等に応じて適宜設定される。たとえば製剤形態が固形製剤である場合、（Ｄ）成分の含有量は、解熱鎮痛組成物の総質量（１００質量％）に対し、１〜５０質量％であることが好ましく、３〜４０質量％であることがより好ましい。該含有量が５０質量％を超える場合、本発明の解熱鎮痛組成物固形製剤とする際に、打錠障害等の製造上の問題が生じる可能性があり、該含有量が０．１質量％よりも少ない場合、本発明の解熱鎮痛組成物の使用において、有効量を投与するために必要な解熱鎮痛剤組成物の投与量が増大し、服用性等に支障が生じる可能性が考えられる。ただし本発明における（Ｄ）成分の含有量は上記の範囲内に限定されるものではなく、本発明の解熱鎮痛組成物の使用において（Ａ）成分を所定量投与するために必要な解熱鎮痛剤組成物を投与したときの（Ｄ）成分の所望の投与量に応じて適宜設定できる。
本発明の解熱鎮痛薬組成物の使用において、（Ｄ）成分の人に対する投与量は、成人で通常５〜１２０ｍｇ／回とすることが好ましく、１０〜１００ｍｇ／回とすることがより好ましく、１５〜８０ｍｇ／回とすることがさらに好ましい。５ｍｇ／回以上で有効性が十分得られ、１２０ｍｇ／回以下とすることで、副作用の発生が抑制され、人体に安全な鎮痛補助剤とすることができる。
【００１７】
＜任意成分＞
本発明の解熱鎮痛組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、（Ａ）成分以外の他の制酸剤をさらに含有してもよい。
該他の制酸剤としては、制酸剤として公知のもののなかから適宜選択でき、たとえばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、アミノ酢酸、またこれらの共沈物等が挙げられる。
但し、分子中にマグネシウム原子を含む制酸剤（マグネシウム系制酸剤）を使用する場合、その含有量は、制酸剤全体（（Ａ）成分と他の制酸剤との合計）におけるアルミニウム原子に対するマグネシウム原子のモル比が１未満になる量とすることが好ましい。該モル比が１を超えると胃障害抑制効果が減弱するおそれがある。
制酸剤全体におけるアルミニウム原子に対するマグネシウム原子のモル比は、０．６未満がより好ましく、０．３未満がさらに好ましく、０（アルミニウムのみ）が最も好ましい。つまり、本発明の解熱鎮痛組成物が、マグネシウム系制酸剤を含まないことが最も好ましい。
【００１８】
本発明の固形内服薬組成物には、必要に応じて、前述した（Ａ）〜（Ｄ）成分および他の制酸剤以外の他の薬物を配合することができる。
該他の薬物としては、例えば、
解熱・鎮痛・消炎薬（例えばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、エテンザミド、サリチルアミド、サザピリン等のサリチル酸系薬剤、アセトアミノフェン等のアニリン系薬剤、フルフェナム酸、メフェナム酸等のフェナム酸系薬剤、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン等のアリール酢酸系薬剤、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン等のピラゾリジン系薬剤、ブコローム等のピリミジン系薬剤、ピロキシカム等のオキシカム系薬剤、スルピリン等のピリン系薬剤、イソプロピルアンチピリン等）；
抗ヒスタミン薬（例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン等）；
鎮咳薬（例えば臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジヒドロコディン、リン酸コディン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸クロペラスチン、ベンゾナテート等）；
去痰薬（例えば塩酸ノスカピン、塩酸ブロムヘキシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等）；
塩酸Ｌ−システイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン等の粘膜溶解液；
カルボシステイン等の粘液修復薬；
塩化リゾチーム等の消炎酵素剤；
グリチルリチン酸等の抗炎症剤；
アリルイソプロピルアセチル尿素等の催眠鎮静剤；
塩酸アンブロキソール等の粘液潤滑薬；
塩酸テルビナフィン等の抗真菌剤；
気管支拡張薬又は喘息治療薬（例えばシュードエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テルブタリン、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリンなどのβ２−アドレナリン受容体刺激薬、テオフィリン、アミノフィリン、プロキシフィリン等のキサンチン系薬剤、クロモグリク酸等）；
アミノ酸類；生薬；ビタミン類（ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋ，Ｕ等の脂溶性ビタミン類；ビタミンＢ，Ｃ，Ｐ等の水溶性ビタミン類）；などが例示できる。
これら他の薬物は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
本発明の解熱鎮痛組成物における前記他の薬物の含有量は、目的とする医薬製剤の用途により、有効性と安全性を鑑み各々適切な処方量で設定する。
【００１９】
本発明の解熱鎮痛組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の任意成分を配合することができる。該任意成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、矯味剤（甘味料、酸味料等）、色素、安定化剤、コーティング剤、可塑剤、隠蔽剤等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて適量を用いることができる。
結合剤としては、たとえば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等を用いることができる。
賦形剤としては、たとえば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、乳糖、タルク、結晶セルロース（セオラス等）、粉糖、マンニトール等の糖アルコール類、軽質無水ケイ酸等を用いることができる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としてはたとえば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、たとえば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース等（商品名：オパドライ、日本カラコンなど）を用いることができる。
可塑剤としては、たとえば、ポリエチレングリコール、トリアセチン等を用いることができる。
隠蔽剤としては、たとえば、酸化チタン、タルク等を用いることができる。
【００２０】
本発明の解熱鎮痛組成物は、解熱鎮痛組成物としての有効性（解熱鎮痛作用）に優れ、しかも（Ａ）成分による胃障害が生じにくい。また、本発明の解熱鎮痛組成物は、安定性にも優れており、たとえば当該解熱鎮痛組成物を含有する固形製剤を高温高湿度環境下で保存したときに、変色等の外観変化が生じにくい。
制酸剤の中でも、特に（Ｂ）成分を選択し、（Ａ）成分と特定比で併用することによって、胃障害抑制とともに有効性をも向上でき、優れた解熱鎮痛組成物が得られることは、従来知られていない新規な知見である。また、制酸剤として（Ｂ）成分を用いることで、（Ａ）成分に対する質量比が１．９以下という低い制酸剤比率で、上記の効果に加え、保存安定性の向上効果が得られることも、新規な知見である。
なお、（Ａ）成分は水に極めて溶けやすい性質を有するため、通常、難溶性であるイブプロフェンのように胃内を溶解ｐＨ域に調整する必要がなく、よって多量の制酸剤を配合しなくとも十分な薬効を発揮するものと考えられている。しかし、本願の（Ｂ）成分の代わりにマグネシウム系制酸剤を用いた場合は、本願の制酸剤比率では、かえって、胃障害を悪化させる傾向が認められた。
【００２１】
本発明の解熱鎮痛組成物は、ロキソプロフェンナトリウム水和物と制酸剤を混合しても安定性に優れるため、（Ａ）、（Ｂ）成分を混合又は均一混合した解熱鎮痛製剤とすることができる。
本発明の解熱鎮痛組成物は、通常、粒状剤（散剤、顆粒剤、腸溶性顆粒剤など）、錠剤（素錠、糖衣錠、コーティング錠、腸溶錠、口腔崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠など）などの固形製剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、トローチ剤、ガム剤等の製剤形態として用いられる。
本発明の解熱鎮痛組成物の製剤形態としては、粒状剤や錠剤等の固形製剤とすることが好ましい。
本発明の解熱鎮痛組成物を製剤形態とする方法は特に限定されず、製剤形態に応じ、常法により実施できる。たとえば本発明の解熱鎮痛組成物の配合成分（（Ａ）成分と（Ｂ）成分と必要に応じて任意成分）をそのまま混合し、あるいは前記配合成分の一部または全部に造粒やコーティングを施してから混合して粒状混合物を製造し、これを粒状剤（顆粒剤、細粒剤、散剤）とすることができる。また、前記粒状混合物を打錠し、さらに必要に応じてコーティングを行い、錠剤とすることができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２３】
≪実施例１〜４８、比較例１〜１９≫
表１〜８に示す組成の解熱鎮痛組成物に対して、下記方法に従って有効性（血中濃度または鎮痛効果）、胃障害抑制効果、または安定性を評価した。結果を表１〜８に示す。
【００２４】
＜血中濃度（ラット）＞
この評価では、以下の手順で、解熱鎮痛組成物を含む懸濁液を調製し、これを試料としてラットに経口投与し、１５分後に、ロキソプロフェンの血中濃度を測定した。
【００２５】
（１）動物：
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの６週齢を１週間予備飼育し、１晩絶食させた（１８〜２４時間、水は自由摂取）後、試験に供した。
【００２６】
（２）試料：
ラットの単位質量に対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与量として６．８ｍｇ／ｋｇとなるよう、表１，２に記載の各組成比に基づき、試料である懸濁液の調製を行った。各試料の調製手順を以下に示す。
また、対照試料として、ロキソプロフェンナトリウム水和物のみの懸濁液を調製した。
なお、各試料には、分散剤としてアラビアゴム５Ｗ／Ｖ％を配合した。
【００２７】
［試料の調製］
実施例１の試料は、以下の手順で調製した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル７５ｍｇ、およびアラビアゴム５ｇを量り採り、これらを乳鉢で混合し、得られた混合物に精製水を加え懸濁し、１００ｍＬとした。
他の試料も同様の手順で調製した。すなわち、表１〜２にそれぞれ示す各成分の表１〜２に示す量（ｍｇ）を量り採り、これらを乳鉢で混合し、得られた混合物に精製水を加え懸濁し、１００ｍＬとした。
【００２８】
（３）試料の投与：
各例の試料および対照試料をそれぞれ、ラットの単位重量に対する試料の量が１０ｍＬ／ｋｇとなるように投与した。具体的には、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量の試料または対照試料（例えば、ラット体重が２００ｇであれば２ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーザブル注射筒にとり、強制経口投与した。経口投与後も絶食は継続した。各例について、ラット５匹を用いた（ｎ＝５）。
【００２９】
（４）採血及び血中濃度測定：
ラットをイソフルラン麻酔下で固定し、頚静脈より血液０．３ｍＬを採取した（試料投与１５分後）。採取した血液は、ヘパリン処理後、血漿を分取した。血漿２０μＬにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてロキソプロフェン量を測定した。
【００３０】
（５）評価：
各群（ｎ＝５）の血中濃度の平均値を算出し、対照試料（ロキソプロフェンナトリウム水和物のみ）を投与した場合の血中濃度を１００とした場合の各群の相対的な血中濃度を求め、以下の基準にて評価した。
＋：相対的な血中濃度が１１０以上。
±：相対的な血中濃度が９０以上１１０未満。
−：相対的な血中濃度が９０未満。
【００３１】
＜鎮痛効果（ランダール・セリット法：ラット）＞
この評価では、以下の手順で、解熱鎮痛組成物を含む懸濁液を調製し、これを試料として、右後脚を起炎したラットに投与し、２時間後の痛み閾値を測定した。
【００３２】
（１）動物：
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの５週齢を１週間予備飼育し、１晩絶食（１８〜２４時間、水は自由摂取）させた後、試験に供した。
また、動物は、試験前にトレーニングとして、疼痛閾値の測定を２日間で３回行った。さらに、起炎前に疼痛閾値の測定を行い（疼痛閾値ｉ）、疼痛閾値ｉが６０〜１２０程度の動物を選択し、試験に供した。
【００３３】
（２）試料：
ラットの単位質量に対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与量として６．８ｍｇ／ｋｇとなるよう、表３〜６、８に記載の各組成比に基づき、試料である懸濁液の調製を行った。各試料の調製手順を以下に示す。
また、薬物を含まない試料を調製し、コントロール（対照試料）とした。
また、比較試料として、ロキソプロフェンナトリウム水和物のみの懸濁液を調製した（ロキソプロフェンの投与量は上述各試料と同量）。
なお、各試料には、分散剤としてアラビアゴム５Ｗ／Ｖ％を配合した。
【００３４】
［試料の調製］
実施例１０の試料は、以下の手順で調製した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８．１ｍｇ、無水カフェイン８０ｍｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル７５ｍｇ、およびアラビアゴム５ｇを量り採り、これらを乳鉢で混合し、得られた混合物に精製水を加え懸濁し、１００ｍＬとした。
他の試料も同様の手順で調製した。すなわち、表３〜６、８にそれぞれ示す各成分の表３〜６、８に示す量（ｍｇ）を量り採り、これらを乳鉢で混合し、得られた混合物に精製水を加え懸濁し、１００ｍＬとした。
【００３５】
（３）起炎：
ビール酵母４ｇを生理食塩水で２０ｇとし、分散させた。この液０．１ｍＬをラット右後肢足蹠（そくせき）に皮下投与した。
起炎から２時間後、疼痛閾値測定装置にて、起炎したラット右後脚の疼痛閾値を測定した。
【００３６】
（４）試料の投与：
各例の試料、対照試料、比較試料をそれぞれ、ラットの単位重量に対する試料の量が１０ｍＬ／ｋｇとなるように投与した。具体的には、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量の試料（例えば、ラット体重が２００ｇであれば２ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーザブル注射筒にとり、強制経口投与した。経口投与後も絶食は継続した。各試料、対照試料、比較試料それぞれについて、ラット５匹を用いた（ｎ＝５）。
【００３７】
（５）疼痛閾値測定と抑制率算出：
試料の経口投与から１時間後、疼痛閾値測定装置で起炎したラットの右後脚の疼痛閾値を測定した（疼痛閾値ｉｉ）。得られた結果から、下記式にて抑制率を算出した。
抑制率（％）＝
［（試料投与群または比較試料投与群の平均疼痛閾値ｉｉ）−（対照試料投与群の平均疼痛閾値ｉｉ）］／［（対照試料投与群の平均疼痛閾値ｉ）−（対照試料投与群の平均疼痛閾値ｉｉ）］×１００
【００３８】
（６）評価：
各群（ｎ＝５）の抑制率（％）の平均値を算出し、比較試料（ロキソプロフェンナトリウム水和物のみ）投与群の抑制率を１００とした場合の、各試料投与群の相対的な抑制率を求め、以下の基準にて評価した。
＋＋＋：相対的な抑制率が１１５％以上。
＋＋：相対的な抑制率が１１０％以上１１５％未満。
＋：相対的な抑制率が１０５％以上１１０％未満。
±：相対的な抑制率が９０％以上１０５％未満。
−：相対的な抑制率が９０％未満。
【００３９】
＜胃障害抑制効果＞
この評価では、以下の手順で、解熱鎮痛組成物を含む懸濁液を調製し、これを試料としてラットに投与し、４時間後、胃を摘出して胃障害を評価した。
【００４０】
（１）動物：
ＳＤ系雄性ラットの５週齢を１週間予備飼育し、１晩絶食させた（１８〜２４時間、水は自由摂取）後、試験に供した。
【００４１】
（２）試料：
ラットの単位質量に対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与量として６８．１ｍｇ／ｋｇとなるよう、表１〜８に記載の各組成比に基づき、試料である懸濁液の調製を行った。各試料の調製手順を以下に示す。
また、比較試料として、ロキソプロフェンナトリウム水和物のみの懸濁液を調製した。
なお、各試料には、分散剤としてアラビアゴム５Ｗ／Ｖ％を配合した。
【００４２】
［試料の調製］
実施例１の試料は、以下の手順で調製した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物６８１ｍｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル７５０ｍｇ、およびアラビアゴム５ｇを量り採り、これらを乳鉢で混合した。得られた混合物に精製水を加え懸濁し、１００ｍＬとした。
他の試料も同様の手順で調製した。すなわち、表１〜８にそれぞれ示す各成分の表１〜８に示す量（ｍｇ）の１０倍量を量り採り、これらを乳鉢で混合し、得られた混合物に精製水を加え懸濁し、１００ｍＬとした。
【００４３】
（３）試料の投与：
各例の試料、比較試料をそれぞれ、ラットの単位重量に対する試料の量が１０ｍＬ／ｋｇとなるように投与した。具体的には、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量の試料（例えば、ラット体重が２００ｇであれば２ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーザブル注射筒にとり、強制経口投与した。経口投与後も絶食は継続した。各試料、比較試料それぞれについて、ラット５匹を用いた（ｎ＝５）。
【００４４】
（４）胃障害性評価：
経口投与４時間後、イソフルラン麻酔下で胃を摘出した。胃摘出直後、ゾンデにて胃内に生理食塩水１０ｍＬを注入し、１質量％ホルマリン溶液に１時間以上入れて固定した。
ホルマリンにて固定終了後、胃の大湾を切り開き、内容物を生理食塩水にてあらい流し、胃を濾紙に広げて張り付け、潰瘍の長さ（ｍｍ）の合計（ｎ＝５）を測定した。
【００４５】
（５）評価：
各群（ｎ＝５）の潰瘍の長さ （ｍｍ）の合計の平均値を算出し、比較試料投与群（ロキソプロフェンナトリウム水和物のみを投与した場合）の潰瘍の長さを１００とした場合の各試料投与群の相対的な潰瘍の長さを求め、以下の基準にて評価した。評点が大きいほど胃障害が抑制されていることを示す。
５：相対的な潰瘍の長さが５未満。
４：相対的な潰瘍の長さが５以上１０未満。
３：相対的な潰瘍の長さが１０以上１５未満。
２：相対的な潰瘍の長さが１５以上２０未満。
１：相対的な潰瘍の長さが２０以上３０未満。
０：相対的な潰瘍の長さが３０以上。
【００４６】
＜安定性＞
この評価では、以下の手順で、解熱鎮痛組成物を含む錠剤を調製し、これを試料として安定性を評価した。
【００４７】
［試料の調製］
実施例１の試料（錠剤）は、以下の手順で調製した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物８２．３ｇと、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）３６．３ｇ（１錠中３０ｍｇ相当）と、乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００Ｍ、ＤＭＶ）１４５．１ｇ（１錠中１２０ｍｇ相当）と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２１、信越化学工業）３６．３ｇ（１錠中３０ｍｇ相当）とを、ハイスピードミキサー（深江パウテック製）で混合後、水を適量加えて造粒した。造粒物を乾燥機で６０℃にて乾燥した。
得られた乾燥物を篩過し（１８号、日局）、その２５０ｇに、（Ｂ）成分または比較例の制酸剤を、（Ａ）成分に対して所定の質量比となる量（例えば実施例１においては乾燥水酸化アルミニウムゲル７５．４ｇ）添加し、混合した。次いでステアリン酸マグネシウム１．６ｇ（他の粉体に対し０．５質量％）を加えて、１分間混合した。
得られた混合粉体をロータリー打錠機（クリーンプレス１２ＨＵＫ、（株）菊水製作所）にて打錠し、ロキソプロフェンナトリウム水和物を１錠あたり６８．１ｍｇを含む錠剤を作製した。
【００４８】
他の試料も同様の手順で調製した。すなわち、表１、２、８に示す組成比に従い各成分の添加量を調整し、賦形剤は実施例１と同等の配合量とし、同様に錠剤を作製した。なお、実施例４６〜４８において、無水カフェイン及びアリルイソプロピルアセチル尿素は、ロキソプロフェンナトリウム水和物と混合して造粒し、以降の工程は同様にして錠剤を作製した。
【００４９】
［実施例４〜６、比較例６〜９の試料の調製］
乾燥水酸化アルミニウムゲルの代わりに、アルミニウムグリシネートを、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との質量比が表２に示す値となる配合量で用いた以外は実施例１の試料と同様にして調製した。
【００５０】
（２）評価：
上記で作製した錠剤を、５０℃７５％ＲＨ条件下で、薬包紙を被せたシャーレにて保存し、２日後の外観変化を観察し、以下の基準で安定性を評価した。
◎：全く変色なし。
○：ほとんど変色なし。
△：やや変色あり。
×：かなり変色あり。 
【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
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【００５３】
【表３】
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【００５４】
【表４】
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【００５５】
【表５】
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【００５６】
【表６】
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【００５７】
【表７】
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【００５８】
【表８】
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【００５９】
上記結果に示すとおり、実施例１〜４５の解熱鎮痛組成物は、有効性（血中濃度または鎮痛効果）、胃障害抑制効果、安定性のいずれにおいても優れた結果が得られた。
一方、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が１．１未満の比較例１、６、１０、１１、１２、１３は、胃障害抑制効果が得られなかった。特に（Ｂ）成分を含んでいても（Ｂ）／（Ａ）の質量比が１．１未満の比較例１、６は、有効性（血中濃度）も実施例１〜６に比べて劣っていた。（Ｂ）／（Ａ）が１．９超の比較例２〜５、７〜９は、実施例１〜６に比べて安定性が低かった。また、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が大きくなるほど有効性（血中濃度）が低下する傾向が見られた。
（Ｂ）成分以外の制酸剤を用いた比較例１４〜１９は、制酸剤／（Ａ）の質量比が１．１０、２．９４のいずれの場合でも、胃障害抑制効果が得られなかった。