(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005849043.tif 000392
［式中、
Ａは−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱはＮであり、
Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３は、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４は式：
【化３】
0005849043.tif 000393
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、Ｒ２２およびＲ２３基の少なくとも１つは水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は水素である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３が、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４が式：
【化２】
0005849043.tif 000394
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ２９が水素である、
化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ１４が水素またはメチルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６が水素であり、
Ｒ１７が水素またはメチルであり、
Ｒ１８が水素、メチルまたはエチルである、化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ３が−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１０が水素であり、
Ｒ１１がメチルまたはエチルである、化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ３が−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０であり、
ここで、
Ｒ１６およびＲ１７が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９およびＲ２０が、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成する、化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化４】
0005849043.tif 000395
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化５】
0005849043.tif 000396
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項６または請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化６】
0005849043.tif 000397
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、
ここで、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化７】
0005849043.tif 000398
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ４が式：
【化８】
0005849043.tif 000399
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化９】
0005849043.tif 000400
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ２であり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ３が−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化１０】
0005849043.tif 000401
｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、
ここで、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルである、化合物。
【請求項１４】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５であり、
ここで、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
【請求項１５】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である、化合物。
【請求項１６】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり、
Ｒ２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
【請求項１７】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルである、化合物。
【請求項１８】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
【請求項１９】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルである、化合物。
【請求項２０】
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ３が−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
【請求項２１】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマー混合物）、
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）、
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（エナンチオマー２）、
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（エナンチオマー２）、
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
スルファミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル、
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（ジアステレオマーＩＩ）、および、
カルバミン酸２−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項２２】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
【請求項２３】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
【請求項２４】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルである化合物またはその塩。
【請求項２５】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
【請求項２６】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
【請求項２７】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマー混合物）である化合物またはその塩。
【請求項２８】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
【請求項２９】
式
【化１１】
0005849043.tif 000402
５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンである化合物。
【請求項３０】
式（Ｖ）
【化１４】
0005849043.tif 000403
［式中
ＡはＣＨ２であり、
Ｒ３は−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４は、式
【化１５】
0005849043.tif 000404
（式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基である）
で示される基であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は水素であり、
Ｘ１はハロゲン、メシラートまたはトシラートからなる群から選択される脱離基である］
で示される化合物。
【請求項３１】
請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化１６】
0005849043.tif 000405
［式中、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式（ＩＩＩ）：
【化１７】
0005849043.tif 000406
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２９は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物にカップリングさせるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：
【化１８】
0005849043.tif 000407
［式中、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化１９】
0005849043.tif 000408
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２９は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義であり、Ｘ１は、ハロゲン、メシラートまたはトシラートからなる群から選択される脱離基である］
で示される化合物と反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする、方法。
【請求項３２】
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防用医薬の製造における、請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上許容される適当な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項３４】
請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、ＮＯドナー、および陽性変力作用を有する物質からなる群より選択される１または複数のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬。
【請求項３５】
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防のための請求項３３または請求項３４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規な置換２−アセトアミド−５−アリール−１,２,４−トリアゾロンに、その製造方法に、疾患の治療および／または予防のためのその単独でのまたは併用での使用に、また疾患の治療および／または予防のための、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の液体容量は、その目的がその容量を一定に保持することにある（容量恒常性）、種々の生理学的制御機構の影響下にある。その制御工程において、血管系を満たす容量は、そして血漿浸透圧もまた、適当なセンサー（圧受容器および浸透圧受容器）により常時記録される。これらのセンサーにより脳の関連中枢部に与えられる情報が飲水行動を制御し、体液性および神経シグナルにより、腎臓を介しての流体の排泄を調節する。ペプチドホルモンであるバソプレシンがこの機構にて最も重要である［Schrier R.W.、Abraham、W.T.、New Engl. J. Med. 341、577-585（1999）］。
【０００３】
バソプレシンは第三脳室（視床下部）の壁にある視索上核および室傍核中の特定の内分泌ニューロンにて産生され、その神経プロセスに沿って、そこから脳下垂体後葉（神経下垂体）に送られる。そこで、ホルモンが刺激により血流に放出される。例えば、急性出血、多量の発汗、長期に亘る渇きまたは下痢をした結果としての液体容量の喪失は、ホルモンの生成を増大させる刺激剤である。反対に、バソプレシンの分泌は、例えば液体摂取量が増える結果として、血管内の液体容量が増大することで阻害される。
【０００４】
バソプレシンは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体に分類され、Ｇ蛋白結合受容体のファミリーに属する、３種の受容体との結合を介して主にその作用を発揮する。Ｖ１ａ受容体は主として血管平滑筋の壁上に存在する。その活性化は血管収縮を引き起こし、その結果として末梢血管抵抗および血圧が上昇する。これとは別に、Ｖ１ａ受容体はまた、肝臓でも検出可能である。Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は中枢神経系で検出され得る。コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）と一緒になって、バソプレシンは、Ｖ１ｂ受容体を介する定常およびストレス誘発の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を制御する。Ｖ２受容体は腎臓における遠位尿細管上皮および集合管の上皮に存在する。その活性化はこれらの上皮を水に対して透過性にする。この現象は上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン（特別な水チャネル）の取り込みによるものである。
【０００５】
腎臓において尿から水を再吸収するためのバソプレシンの重要性が、例えば、脳下垂体損傷による、ホルモンの欠乏により惹起される尿崩症の臨床像より明らかになる。この臨床像を患っている患者は、ホルモン補充を受けないと、２４時間に２０リットルまでの尿を排泄する。この容量は原尿の約１０％に相当する。尿から水を再吸収することが最も重要であるため、バソプレシンはまた、同義的に、抗利尿性ホルモン（ＡＤＨ）とも称される。論理的には、バソプレシン／ＡＤＨのＶ２受容体に対する作用の薬理学的阻害は尿排泄の増加をもたらす。しかしながら、他の利尿剤（チアジドおよびループ利尿剤）の作用とは異なり、Ｖ２受容体アンタゴニストは、実質的に電解質の排泄を増加させることなく、水の排泄を増加させる。このことは、Ｖ２アンタゴニスト薬により、容量恒常性が、その工程において、電解質恒常性に影響を及ぼすことなく、回復され得ることを意味する。かくして、Ｖ２アンタゴニスト活性を有する薬物は、電解質が並行して効果的に増加することなく、身体の水分過負荷に付随するすべての病態の治療に特に適しているようである。電解質の著しい異常は、臨床化学において、低ナトリウム血症（ナトリウム濃度＜１３５ミリモル／Ｌ）として測定可能であり；その低ナトリウム血症は、ＵＳＡだけで年間の発生率が約５％または２５００００件である、入院患者で最も切実な電解質異常である。血漿中ナトリウム濃度が１１５ミリモル／Ｌ未満になれば、昏睡および死亡が目前にある。
【０００６】
根本原因に応じて、循環血液量減少性、循環血液量正常性および循環血液量過多性の低ナトリウム血症の間で一の区別がなされる。浮腫形成を伴う循環血液量過多性血症の形態が臨床的には顕著であった。この典型例が、不適切なＡＤＨ／バソプレシン分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）（例、頭蓋脳外傷後またはカルシノーマの主要随伴症としての症候群）、および肝硬変、種々の腎疾患および心不全における循環血液量過多性低ナトリウム血症である［De Luca L.ら、Am. J. Cardiol. 96（補遺）、19L-23L（2005）］。特に、心不全の患者は、その関連する低ナトリウム血症および循環血液量過多症にも拘わらず、心不全における神経体液性調節の一般的な損傷の結果として見られる、バソプレシン高濃度を示すことが多い［Francis G.S.ら、Circulation 82、1724-1729（1990）］。
【０００７】
神経体液性調節の損傷は、本質的に、交感神経系の緊張の上昇およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の不適切な活性化に現れる。一方ではベータ受容体ブロッカーによる、他方ではＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体ブロッカーによるこれらの成分の阻害は、現在、心不全の薬理学的処置の固有の部分であるが、進行性心不全におけるバソプレシン分泌の不適切な上昇は、現在のところ、未だ十分には治療できない。Ｖ２受容体が介在する水分の保持およびバックロードの増加の点でそれに伴う好ましくない血行動態の結果は別として、左心室の排出、肺血管における圧力および心拍出量もまた、Ｖ１ａ介在血管収縮によって悪影響を受ける。さらには、動物実験データに基づき、心筋に対する直接肥大促進作用もまたバソプレシンに起因する。Ｖ２受容体の活性化が介在する腎容量拡張作用とは異なり、心筋に対する直接作用はＶ１ａ受容体の活性化によって引き起こされる。
【０００８】
これらの理由で、バソプレシンのＶ２受容体および／またはＶ１ａ受容体に対する作用を阻害する物質が心不全の治療に適しているのは明らかである。特に、バソプレシンの両方の受容体（Ｖ１ａおよびＶ２）に対して合わさった活性を有する化合物は、望ましい腎効果およびまた血行動態効果を有しており、かくして、心不全患者の治療のための特に理想的なプロファイルを提案する。このような合わせたバソプレシンアンタゴニストの供給はまた、Ｖ２受容体遮断を介してのみ媒介される容量減少が浸透圧受容器の刺激およびその結果としてバソプレシン放出のさらなる代償的増加を伴うから、意味をなすのは明らかである。結果として、Ｖ１ａ受容体を同時に遮断する成分の不在下では、例えば血管収縮および心筋肥大のようなバソプレシンの悪影響は、さらに増強され得る［Saghi P.ら、Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)］。
【０００９】
ＷＯ９９／５４３１５は神経保護活性を有する置換トリアゾロンを開示し、ＷＯ２００６／１１７６５７は抗炎症剤としてのトリアゾロン誘導体を記載する。さらには、ＥＰ５０３５４８−Ａ１およびＥＰ５８７１３４−Ａ２は環状ウレア誘導体およびその血栓症を治療するための使用を特許請求する。イオンチャネルモジュレータとしての置換トリアゾールチオンがＷＯ２００５／０９７１１２に開示されている。ＷＯ２００７／１３４８６２は、心血管障害を治療するための、バソプレシン受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾール−２−オンおよび１,２,４−トリアゾロンを記載する。
【００１０】
本願発明の目的は、強力な選択的二元性Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストとして作用し、疾患の治療および／または予防に、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防に適するなどの、新規な化合物を提供することである。
【００１１】
本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005849043.tif 000002
（Ｉ）
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７Ａは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７Ｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＱはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルはフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルであり、
ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｒ３１であり、
ここで、
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルはフッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルはフッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ２４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ２４およびＲ２５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ２８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ２７およびＲ２８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３０は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ３１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ３０およびＲ３１は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび５−ないし１０−員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、重水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、本願明細書中、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００１３】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る。
【００１４】
本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。
【００１５】
塩は、本願発明に関して、好ましくは、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。自体医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。
【００１６】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１７】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１ないし１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、通常の塩基との塩を包含する。
【００１８】
溶媒和物は、本願発明に関して、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な一の形態である。本願発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
本願発明はさらにまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であってもよいが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物をいう。
【００２０】
本願発明に関して、置換基は、特記しない限り、以下の意味を有する：
【００２１】
アルキルは、本願発明に関して、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルを包含する。
【００２２】
シクロアルキルは、本願発明に関して、炭素数３ないし７または３ないし６の単環式飽和アルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００２３】
アルケニルは、本願発明に関して、炭素数２ないし６で、１または２個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルケニル基である。炭素数２ないし４で、１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、イソプロペニル、およびｎ−ブタ−２−エン−１−イルを包含する。
【００２４】
アルキニルは、本願発明に関して、炭素数２ないし６で、１個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルキニル基である。例えば、好ましくは、以下の：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イルを包含する。
【００２５】
アルコキシは、本願発明に関して、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基である。例えば、好ましくは、以下の：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシを包含する。
【００２６】
シクロアルコキシは、本願発明に関して、酸素原子を介して結合している、炭素数３ないし７の単環の飽和シクロアルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを包含する。
【００２７】
アルコキシカルボニルは、本願発明に関して、炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基で、カルボニル基が酸素に結合している基である。例えば、好ましくは、以下の：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルを包含する。
【００２８】
モノ−アルキルアミノカルボニルは、本願発明に関して、カルボニル基を介して連結し、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、以下の：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびtert−ブチルアミノカルボニルを包含する。
【００２９】
ジ−アルキルアミノカルボニルは、本願発明に関して、カルボニル基を介して連結し、各々が炭素数１ないし４の２つの同一または異なる直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、以下の：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−tert−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを包含する。
【００３０】
ヘテロサイクルは、本願発明に関して、合計４ないし７個の環原子を有し、一連のＮ、Ｏおよび／またはＳより選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、場合によっては環窒素原子を介して連結されている、飽和または部分不飽和のヘテロサイクルである。例えば、以下の：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサジナニル、オキサゼパニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソアゼパン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル、２−オキソ−１,３−ジアゼパン−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゼパン−３−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジニル−３−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１,１−ジオキシド−１,２−チアゾリジン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２−チアジナン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２−チアゼパン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２,６−チアジアジナン−２−イルおよび１,１−ジオキシド−１,２,７−チアジアゼパン−２−イルを包含する。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル、１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル、２−オキソ−１,３−ジアゼパン−１−イルおよび２−オキソ−１,３−オキサゼパン−３−イルが好ましい。
【００３１】
ヘテロアリールは、本願発明に関して、合計５ないし１０個の環原子を有し、一連のＮ、Ｏおよび／またはＳより選択される３個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、場合によっては環窒素原子を介して連結されている、単環式または場合によっては二環式芳香族ヘテロサイクル（ヘテロ芳香族）である。例えば、以下の：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルを包含する。一連のＮ、Ｏおよび／またはＳより選択される３個までの環ヘテロ原子を有する単環式の５−または６−員のヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。
【００３２】
ハロゲンは、本願発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３３】
オキソ基は、本願発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子である。
【００３４】
本願発明の化合物中にある基が置換されている場合、特記しない限り、その基は１回または複数回置換されてもよい。本願発明に関して、数個存在するすべての基について、その意義は相互に独立したものである。１個の置換基または２個もしくは３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００３５】
本願発明に関して、一般式（Ｉ−Ｂ）：
【化２】
0005849043.tif 000003
（Ｉ−Ｂ）
［式中、
Ａは−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７Ａは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７Ｂは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、 トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニル、チエニルまたはフリルであり、
ここで、フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０または−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１であり、
ここで、
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１０は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１９は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、
Ｒ４はフェニル、ナフチルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび５−ないし１０−員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５は水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物が好ましい。
【００３６】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素またはメチルであり、
Ｒ７Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７Ｂは水素またはメチルであり、
ＱがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がベンゾチエン−２−イル、フェニルまたはチエニルであり、
ここで、ベンゾチエン−２−イル、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲ２４Ｒ２５または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで、
Ｒ８は水素メチルであり、
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ１０は水素またはメチルであり、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ１６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ１９は水素またはメチルであり、
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ２１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は水素またはメチルであり、
Ｒ２５は水素またはメチルであり、
Ｒ２６は水素またはメチルであり、
Ｒ２７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５が水素、重水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２９が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
【００３７】
本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素またはメチルであり、
Ｒ７Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ７Ｂは水素またはメチルであり、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、 トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、
ここで、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０であり、
ここで、
Ｒ８は水素またはメチルであり、
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１０は水素またはメチルであり、
Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし６−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ１６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ１７およびＲ１８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし６−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ１９は水素またはメチルであり、
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−または６−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５が水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。
【００３８】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素または塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４が式：
【化３】
0005849043.tif 000004
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
Ｒ２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、Ｒ２２およびＲ２３基の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ２９が水素である、
化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００３９】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素または塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４は式：
【化４】
0005849043.tif 000005
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは、水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ２９が水素である、
化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も、付加的に、特に好ましい。
【００４０】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素または塩素からなる群より選択される１つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４が、式：
【化５】
0005849043.tif 000006
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルであり、
Ｒ２９が水素である、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物がより特に好ましい。
【００４１】
本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルフッ素および塩素からなる群より選択される１つの置換基により置換されており、
Ｒ３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化６】
0005849043.tif 000007
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物も特に好ましい。
【００４２】
本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチル,
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される１つの置換基により置換されており、
Ｒ３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が、式：
【化７】
0005849043.tif 000008
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物が、付加的に、特に好ましい。
【００４３】
本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ２がフェニルであって、
ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されており、
Ｒ３がヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８であり、
ここで、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が式：
【化８】
0005849043.tif 000009
［式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基であり、
Ｒ５が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物もより特に好ましい。
【００４４】
本願発明に関して、同様に、Ｒ２がｐ−クロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４５】
本願発明に関して、同様に、Ｒ２がフェニルまたはチエニルである、式（Ｉ）の化合物であって、フェニルおよびチエニルがフッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１つの置換基により置換されていてもよい、化合物も好ましい。
【００４６】
本願発明に関して、同様に、Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４７】
本願発明に関して、同様に、Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４８】
本願発明に関して、同様に、Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４９】
本願発明に関して、同様に、Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物であって、ここで（Ｃ２−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルがフッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、化合物も好ましい。
【００５０】
本願発明に関して、同様に、Ｒ１がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５１】
本願発明に関して、同様に、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで
Ｒ１４が水素またはメチルであり、
Ｒ１５が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６が水素であり、
Ｒ１７が水素またはメチルであって、
Ｒ１８が水素、メチルまたはエチルである、化合物も好ましい。
【００５２】
本願発明に関して、同様に、Ｒ３が−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで
Ｒ１０が水素であって、
Ｒ１１がメチルまたはエチルである、化合物も好ましい。
【００５３】
本願発明に関して、同様に、Ｒ３がヒドロキシルまたはアミノである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５４】
本願発明に関して、同様に、Ｒ３が−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ１６およびＲ１７が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９およびＲ２０が、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成する、化合物も好ましい。
【００５５】
本願発明に関して、同様に、Ｒ３が−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで
Ｒ１６およびＲ１７が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イル環を形成し、
Ｒ１９およびＲ２０が、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル環を形成する、化合物も好ましい。
【００５６】
本願発明に関して、同様に、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５７】
本願発明に関して、同様に、Ａが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５８】
本願発明に関して、同様に、ＱがＮである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５９】
本願発明に関して、同様に、ＱがＣＨである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６０】
本願発明に関して、同様に、Ｒ５が水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６１】
本願発明に関して、同様に、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６２】
本願発明に関して、同様に、Ｒ５がメチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６３】
本願発明に関して、同様に、Ｒ５がトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６４】
本願発明に関して、同様に、Ｒ２９が水素である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６５】
本願発明に関して、同様に、Ｒ２９がメチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６６】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望により、その基について示された個々の組み合わせに関係なく、基の他の組み合わせの定義によっても置き換えられる。
【００６７】
２種またはそれ以上の上記した範囲の組み合わせがことさら特に好ましい。
【００６８】
本願発明は、さらに、本願発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化９】
0005849043.tif 000010
（ＩＩ）
［式中、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0005849043.tif 000011
（ＩＩＩ）
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２９は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物にカップリングさせるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：
【化１１】
0005849043.tif 000012
（ＩＶ）
［式中、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化１２】
0005849043.tif 000013
（Ｖ）
［式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２９は、各々、上記と同意義であり、Ｘ１は、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基である］
で示される化合物と反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
【００６９】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合液が好ましい。
【００７０】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）におけるアミド化に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−またはＮ,Ｎ'−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、硫酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムまたは過塩素酸２−tert−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはクロロギ酸イソブチル、プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチル、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの他の添加剤、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例、炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、またはトリアルキルアミン、例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基との組み合わせを包含する。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ＥＤＣをＨＯＢｔまたはＴＢＴＵと組み合わせたものとを用いる。
【００７１】
縮合工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、一般に、−２０℃から＋６０℃の、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲にて行われる。該反応は、常圧、高圧または減圧（例、０.５から５バール）下で起こりうる。操作は常圧で行われるのが一般的である。
【００７２】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはピリジンなどの他の溶媒を包含する。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。
【００７３】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基としては、通常の無機または有機塩基が適当である。これらは、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはナトリウムまたはカリウムtert−ブチラートなどのアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、ソーダミドなどのアミド、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））を包含する。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いるのが好ましい。
【００７４】
この工程では、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、１ないし５モル、好ましくは１ないし２．５モルの量にて用いられる。反応は、一般に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で起こる。反応は、常圧、高圧または減圧（例えば、０．５ないし５バール）で起こりうる。その操作は、一般に、大気圧下で実施される。
【００７５】
本願発明の化合物の製造は、以下の合成経路により説明され得る：
反応経路１
【化１３】
0005849043.tif 000014
【００７６】
別に、Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【化１４】
0005849043.tif 000015
（ＸＶ）
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２９は、各々、上記と同意義であり、Ｔ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを意味する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で還元し、式（Ｉ−Ａ）：
【化１５】
0005849043.tif 000016
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２９は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、該化合物（Ｉ−Ａ）を、必要に応じ、当業者に既知の反応および方法、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル切断に、および一時的な保護基の導入および除去などの反応および方法に従って、さらなる修飾に供することで、調製され得る。
【００７７】
製造工程（ＸＶ）→（Ｉ−Ａ）に適する不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドなどの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランを用いることが好ましい。
【００７８】
製造工程（ＸＶ）→（Ｉ−Ａ）に適する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボランまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体を包含する。
【００７９】
反応（ＸＶ）→（Ｉ−Ａ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で起こる。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を塩基誘発性アルキル化に付し、Ｎ２−置換化合物（ＶＩＩ）を得、その後でエステル加水分解に供することで得ることができる（反応経路２を参照のこと）。
【００８１】
反応経路２
【化１６】
0005849043.tif 000017
【００８２】
ＱがＮである式（ＶＩＩ）の化合物は、また、文献［例えば、M. Arnswald、W.P. Neumann、J. Org. Chem. 58（25）、7022-7028（1993）；E.P. Papadopoulos、J. Org. Chem. 41（6）、962-965（1976）を参照のこと］に記載の式（ＩＸ）のＮ−（アルコキシカルボニル）アリールチオアミドを式（ＶＩＩＩ）のヒドラジノエステルと反応させ、その後でトリアゾロン（ＶＩａ）のＮ−４をアルキル化することで調製される（反応経路３）。
【００８３】
反応経路３
【化１７】
0005849043.tif 000018
【００８４】
ＱがＮである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩ）のカルボン酸ヒドラジドより出発し、式（ＸＩＩ）のイソシアナートと、あるいは式（ＸＩＩＩ）のニトロフェニルカルバマートと反応させ、その後で中間体のヒドラジンカルボキシアミド（ＸＩＶ）を塩基誘発の環化に付すことで調製される（反応経路４）。
【００８５】
反応経路４
【化１８】
0005849043.tif 000019
【００８６】
Ｒ１が置換基ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３に相当する化合物は、最初に反応経路４に従って、アルキルイソシアナトアセタート（ＸＩＩａ）および（ＸＩ）を反応させて（ＸＩＶａ）を得、つづいて塩基性環化に付してトリアゾロン（ＩＶａ）とすることで得られる。ＣＦ３基の導入は、ピリジン中、（ＩＶａ）を無水トリフルオロ酢酸と反応させることで達成される。得られたケトン（ＩＶｂ）は還元することで（ＩＶｃ）に変換され得る（反応経路５）。
【００８７】
反応経路５
【化１９】
0005849043.tif 000020
【００８８】
ＱがＣＨである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のα−アミノケトンを、式（ＸＶＩＩ）のイソシアナートと反応させ、その後でエステル加水分解に付すことで入手可能である（反応経路６）。その一部としての式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）のα−ブロモケトンと式（ＸＩＸ）のアミノエステルとから、文献に記載の方法にて合成され得る（反応経路７）。
【００８９】
反応経路６
【化２０】
0005849043.tif 000021
【００９０】
反応経路７
【化２１】
0005849043.tif 000022
【００９１】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、種々、入手可能であり、文献に記載されており、または文献に記載の方法と同様にして、あるいは本願明細書の実験セクションに記載されるように、調製され得る。
【００９２】
本願発明のさらなる化合物はまた、必要に応じて、上記した方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物より出発する、個々の置換基、特にＲ１およびＲ３の下に列挙されている置換基の官能基を変換することで調製されてもよい。これらの変換は、当業者に公知の一般的方法に従って行われ、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル切断に、および一時的な保護基の導入および除去などの反応を包含する。
【００９３】
本願発明はさらには、式（ＩＩＩ）：
【化２２】
0005849043.tif 000023
（ＩＩＩ）
［式中
Ａは−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱはＮであり、
Ｒ３はヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４は、式：
【化２３】
0005849043.tif 000024
（式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結語部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基である）
で示される基であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は水素を意味する］
で示される化合物を包含する。
【００９４】
本願発明はさらに、式（Ｖ）
【化２４】
0005849043.tif 000025
（Ｖ）
［式中
Ａは−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ６ＡＲ６Ｂ）−Ｃ（Ｒ７ＡＲ７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ３への結合部位であり、
Ｒ６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ６Ｂは水素であり、
Ｒ７Ａは水素であり、
Ｒ７Ｂは水素であり、
ＱはＮであり、
Ｒ３はヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１１、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１または−ＮＲ２６−ＳＯ２−ＮＲ２７Ｒ２８−であり、
ここで
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９はメチルであり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１２はメチルであり、
Ｒ１３はメチルであり、
Ｒ１４は水素またはメチルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１６は水素であり、
Ｒ１７は水素またはメチルであり、
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２６は水素であり、
Ｒ２７は水素であり、
Ｒ２８は水素であり、
Ｒ４は、式
【化２５】
0005849043.tif 000026
（式中
＃は−Ｃ（Ｒ５）（ＡＲ３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外の基である）
で示される基であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は水素を意味する］
で示される化合物を包含する。
【００９５】
本願発明はさらには、以下の化合物：
【化２６】
0005849043.tif 000027
５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンを包含する。
【００９６】
本願発明の化合物は、有効な薬理学的特性を有しており、ヒトおよび動物の種々の疾患および疾患誘発性症状の予防および／または治療に用いることができる。
【００９７】
本願発明の化合物は、インビトロおよびインビボにて、バソプレシン活性を阻害する、強力な選択的二元性Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストである。
【００９８】
本願発明の化合物は、心血管疾患の予防および／または治療に特に適する。この関係において、例えば、好ましくは、標的適応症として、以下の：急性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、発作、アテローム性動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管疾患、末梢循環障害、動脈肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連性浮腫などの浮腫形成、ならびに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、およびバイパス術後の再狭窄に言及することができる。
【００９９】
本願発明の意味において、心不全なる語はまた、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓弁膜症を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁膜症、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール毒性心筋症、心臓蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より具体的、または関連する疾患の形態を包含する。
【０１００】
さらには、本願発明の化合物は、浮腫、および電解質障害、特に循環血液量過多性低ナトリウム血症または循環血液量正常性低ナトリウム血症を治療するための利尿剤として用いるのに適する。
【０１０１】
本願発明の化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）および不適切なＡＤＨ分泌の症候群の予防および／または治療に適する。
【０１０２】
加えて、本願発明の化合物は、肝硬変、腹水症、糖尿病および、例えば、神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全および慢性腎機能障害などの糖尿病性合併症の予防および／または治療に用いることができる。
【０１０３】
さらには、本願発明の化合物は、不安状態およびうつ病などの中枢神経障害の、緑内障の、および癌の、特に肺腫瘍の予防および／または治療に適している。
【０１０４】
さらには、本願発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大症、失禁、膀胱炎、過活動膀胱、例えば褐色細胞腫および副腎卒中などの副腎の疾患、例えばクローン病および下痢などの腸疾患、または例えば月経困難症または子宮内膜症などの月経障害の予防および／または治療に使用され得る。
【０１０５】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物の、疾患の、特に上記した疾患の治療および／または予防における使用にある。
【０１０６】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物を、急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療および／または予防するための方法において用いることにある。
【０１０７】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物の、疾患、特に上記した疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における使用にある。
【０１０８】
本願発明のさらなる目的は、有効量の少なくとも１つの本願発明の化合物を用いる、疾患、特に上記した疾患を治療および／または予防する方法にある。
【０１０９】
本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性物質と組み合わせて、用いることができる。本願発明のさらなる目的は、特に上記した疾患を治療および／または予防するための、少なくとも１つの本願発明の化合物および１種または複数の他の活性物質を含有する薬剤にある。これに適する併用活性物質として、例えば、好ましくは、以下の物質に言及されてもよい：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビト、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入性ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤ならびにチアジドおよびチアジド様利尿剤；
・例えば、強心配糖体（ジゴキシン）などの陽性変力活性化合物、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどのβ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト；
・例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤、およびアムリノンおよびミルリノンなどのＰＤＥ３阻害剤などの、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物；
・例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチンなどのナトリウム利尿ペプチド；
・例えば、好ましくは、リボシメンダンなどのカルシウム感作物質；
・特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物などの、ＮＯ−およびヘム−非依存性のグアニル酸シクラーゼのアクチベーター；
・特に、リオシグアトおよびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物などの、ＮＯ−非依存性で、ヘム−依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン）などのヒト好中級エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、；
・例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
・例えば、好ましくは、エトモキシル、ジクロルアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジンなどの心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質の群から選択される、抗血栓作用を有する剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏキナーゼ阻害剤の群から選択される、血圧降下性活性物質；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストからなる群より選択される、脂質代謝を修飾する活性物質。
【０１１０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
抗血栓作用を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進物質の群より選択される化合物を意味すると解される。
【０１１２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはチロフィバンまたはアブチキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ  ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはクマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１８】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１１９】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。
【０１２１】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルなどのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンなどのエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはプラゾシンなどのアルファ−１受容体遮断剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノ酸カリウムと組み合わせて投与される。
【０１２８】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９などのｒｈｏ−キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２９】
脂質代謝修飾剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストからなる群より選択される化合物を意味すると理解される。
【０１３０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはダルセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰ−ワクチン（ＣＥＴｉ−１）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）などの甲状腺受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどの一連のスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはエゼチミベ、チクエシベまたはパマクエシベなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３９】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはオルリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高分子没食子酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤等の没食子酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸などのリポ蛋白（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本願発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常、不活性で、非毒性の医薬上許容される１または複数の適当な添加剤と一緒に含有する医薬、ならびに上記した目的におけるその使用にある。
【０１４４】
本願発明の化合物は全身および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳を介する経路による適当な方法にて、またはインプラントもしくはステントとして投与され得る。
【０１４５】
これらの投与経路では、本願発明の化合物は適当な投与形態にて投与され得る。
【０１４６】
経口投与の場合、本願発明の化合物を即時に、および／または修飾方法にて放出するように現状に従って機能する投与形態、本願発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形にて含有する、例えば錠剤（被覆されていない、または例えば胃液耐性または遅延溶解性または不溶性コーティング剤で被覆されており、本願発明の化合物の放出を調節する錠剤）、口腔にて素早く分解する錠剤またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤などの投与形態が適している。
【０１４７】
非経口投与は、吸収工程を省いて（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）効果があるか、吸収工程を含めて（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）効果があり得る。非経口投与に適する投与形態は、液剤、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および注入調製物を包含する。
【０１４８】
他の投与経路の場合、例えば、吸入製剤（散剤吸入器および噴霧器を含む）、点鼻剤、液剤またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、経口または眼科用調製物、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪性混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例、プラスター）、ミルク、ペースト、泡沫体、散布剤、インプラントまたはステントが適当である。
【０１４９】
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１５０】
本願発明の化合物は、上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性で非毒性の医薬上適当な添加剤と混合することにより自体公知の方法にてなされうる。これらの添加剤は、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例、例えば、酸化鉄などの無機顔料）および矯味または矯臭剤を包含する。
【０１５１】
一般に、非経口投与にて有効な結果を得るために、約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重の量の投与が有利であることが判明した。経口投与においては、投与量は約 ０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１５２】
それにも拘わらず、時に、体重、投与経路、活性物質に対する個々の反応、調製物の特性および投与を行う回数または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要なこともあり得る。かくして、ある場合には、上記した最小量よりも少なくて管理するのに十分であり得、一方で他の場合には、上記した上限を超える必要もある。多量の化合物を投与する場合において、これらの量を一日に数回の個々の投与に分けることが望ましい。
【０１５３】
次に実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されるものではない。
【０１５４】
特記しない限り、以下の試験および実施例にて記載される割合は重量割合であり、部は重量部であり、溶媒割合、希釈割合および液体／液体の溶液の濃度情報は、各々、容量に基づくものである。
【０１５５】
Ａ．実施例
略語：
ＢＯＣ        tert−ブトキシカルボニル
ＣＩ          （ＭＳにおける）化学イオン化
ＤＣＩ        （ＭＳにおける）直接的化学イオン化
ＤＭＥ        １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．        当量
ＥＳＩ        （ＭＳにおける）電子噴射イオン化
ＧＣ／ＭＳ    ガスクロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ｓａｔ．      飽和
ｈ            時間
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ      高圧高性能液体クロマトグラフィー
ＨＶ          高真空
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラザン
ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析
ＭＴＢＥ      メチルtert−ブチルエーテル
ＮＭＲ        核磁気共鳴分光法
ｒａｃ        ラセミの／ラセミ体
Ｒｆ          （シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにおける）保持指標
ＲＴ          室温
Ｒｔ          （ＨＰＬＣにおける）保持時間
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ      オルトギ酸トリメチル
ＵＶ          紫外分光法
ｖ／ｖ        （溶液の）容量に対する容量の割合
【０１５６】
ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ／ＭＳの方法：
【０１５７】
方法１：ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２.５μ MAX-RP 100A Mercury ２０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１５８】
方法２：ＭＳ装置型：Waters（Micromass）Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 series；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０  ｘ  ４ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流量２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１５９】
方法３：装置：Micromass Quattro PremierとWaters UPLC Acquityの組み合わせ；カラム：Thermo Hypersil GOLD   １.９μ  ５０  ｘ  １ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１６０】
方法４：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０  ｘ  １ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.２５ｍｌ  ９９％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.２５ｍｌ  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【０１６１】
方法５：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０  ｘ  １ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.２５ｍｌ  ９９％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.２５ｍｌ  ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【０１６２】
方法６：ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini  ３μ  ３０ｍｍ  ｘ  ３.００ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１６３】
方法７：ＭＳ装置型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０ｍｍ  ｘ  ４；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌ  アセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％  流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１６４】
方法８（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ−（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：６７０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６０ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル  ３０：７０
【０１６５】
方法８ａ：溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分
【０１６６】
方法９（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；溶出液：酢酸エチル  １００％、流速：１ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ
【０１６７】
方法１０（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE、１０μｍ、ＳＮｏ．３３３１、２５０ｍｍ  ｘ３０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂへの勾配；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ
【０１６８】
方法１１（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralcel OD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；
種々の溶出液：
方法１１ａ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
方法１１ｂ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１８ｍｌ／分
方法１１ｃ：溶出液：イソヘキサン／メタノール／エタノール  ７０：１５：１５；（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
方法１１ｄ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速１５ｍｌ／分
【０１６９】
方法１２（キラル分析性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralcel OD-H、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
種々の溶出液：
方法１２ａ： 溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  １：１（ｖ／ｖ）;
方法１２ｂ： 溶出液：イソヘキサン／メタノール／エタノール  ７０：１５：１５（ｖ／ｖ／ｖ）
方法１２ｃ： 溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）;
【０１７０】
方法１３（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ、溶出液：工程  勾配  酢酸エチル／メタノール  １：１（０−１７分）→酢酸エチル（１７.０１分ないし２１分）→酢酸エチル／メタノール  １：１（２１.０１分ないし２５分）；流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
方法１３ａ：方法１３として、ただし、溶出液：０−５.０８分、イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０、ついで酢酸エチル  １００％
方法１３ｂ：溶出液：１００％酢酸エチル
【０１７１】
方法１４（キラル分析性ＨＰＬＣ）：方法９として、ただし流速  ２ｍｌ／分
【０１７２】
方法１５（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：４３０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ；
種々の溶出液：
方法１５ａ：１００％  酢酸エチル 
方法１５ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０
【０１７３】
方法１６（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ、溶出液１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
【０１７４】
方法１７（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
種々の溶出液：
方法１７ａ：イソヘキサン／酢酸エチル  ２０：８０
方法１７ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル  ３０：７０
方法１７ｃ：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０
方法１７ｄ：１００％酢酸エチル
方法１７ｅ：イソヘキサン／酢酸エチル  ４０：６０
方法１７ｆ：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０
【０１７５】
方法１８（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
方法１８ａ：溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０、流速：２ｍｌ／分
方法１８ｂ：溶出液：１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分
方法１８ｃ：溶出液：１００％酢酸エチル、流速：１ｍｌ／分
【０１７６】
方法１９（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120-ODS-4HE  １０μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ；溶出液：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ、３分１０％Ｂ、３０分９５％Ｂ、４２分９５％Ｂ、４２.０１分１０％Ｂ、４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１７７】
方法２０（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Reprosil C18、１０μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：メタノール；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０ないし４.２５分：９０％Ａ／１０％Ｂ；４.２６−４.５分：６０％Ｂまでの勾配；４.５−１１.５分：８０％Ｂまでの勾配；１１.５１−１７分：１００％Ｂまでの勾配；１７.０１ないし１９.５分：１００％Ｂ；１９.５１−１９.７５：４０％Ｂまでの勾配；１９.７６ないし２０.５１分：６０％Ａ／４０％Ｂ
【０１７８】
方法２１（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；流速：２０ｍｌ／分；
種々の溶出液：
方法２１ａ： 溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ６５：３５
方法２１ｂ： 溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０；
流速  ２０ｍｌ／分
【０１７９】
方法２２（キラル分析性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AD-H  ５μｍ、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０
【０１８０】
方法２３（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：YMC ODS C18、１０μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：メタノール；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０ないし４.２５分：９０％Ａ／１０％Ｂ；４.２６−４.５分：６０％Ｂまでの勾配；４.５−１１.５分：８０％Ｂまでの勾配；１１.５１−１７分：１００％Ｂまでの勾配；１７.０１ないし１９.５分：１００％Ｂまでの勾配；１９.５１−１９.７５分：４０％Ｂまでの勾配；１９.７６ないし２０.５１分：６０％Ａ／４０％Ｂ
【０１８１】
方法２４（キラル分取性ＨＰＬＣ）：不定形（分別）ビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ、流速：４５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；
種々の溶出液：
方法２４ａ：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０
方法２４ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル  ２０：８０
【０１８２】
方法２５（キラル分析性ＨＰＬＣ）：不定形（分別）ビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ、流速：１.５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；
種々の溶出液：
方法２５ａ：イソヘキサン／酢酸エチル  ２０：８０
方法２５ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル  ３０：７０
【０１８３】
方法２６（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；流速：２０ｍｌ／分；
種々の溶出液：
方法２６ａ：イソヘキサン／イソプロパノール  ６５：３５（ｖ／ｖ）
方法２６ｂ：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）
方法２６ｃ：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）
方法２６ｄ：イソヘキサン／エタノール  ６５：３５（ｖ／ｖ）
方法２６ｅ：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）
【０１８４】
方法２７（キラル分析性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；
種々の溶出液：
方法２７ａ：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）
方法２７ｂ：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０（ｖ／ｖ）
方法２７ｃ：イソヘキサン／イソプロパノール／２０％トリフルオロ酢酸  ７５：２４：１（ｖ／ｖ／ｖ）
方法２７ｄ：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）
【０１８５】
方法２８（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出２６５ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分
【０１８６】
方法２９（キラル分取性ＨＰＬＣ）：球状のメルカプトシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
【０１８７】
方法３０（キラル分取性ＨＰＬＣ）：球状のメルカプトシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１.５ｍｌ／分
【０１８８】
方法３１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ  水＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌ  ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→ ３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；流速  ２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１８９】
方法３２（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Reprosil C18、１０μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６−４０分：９５％Ｂまでの勾配；４０−５３分：５％Ａ／９５％ Ｂ；５３.０１−５４分：１０％Ｂまでの勾配；５４.０１−５７分：９０％Ａ／１０％Ｂ
【０１９０】
方法３３（キラル分取性ＨＰＬＣ）：球状のビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：６７０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ；溶出液：０ないし７.７５分：１００％酢酸エチル；７.７６分ないし１２.００分：１００％メタノール；１２.０１分ないし１６.９分：１００％ 酢酸エチル
【０１９１】
方法３４：ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）条件下にあるキラル分析性ＨＰＬＣ：粒状のビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル分析性ＨＰＬＣ；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ、温度：３５℃；溶出液：ＣＯ２／メタノール  ６７：３３。圧力：１２０バール、流速：４ｍｌ／分、ＵＶ検出：２５０ｎｍ
【０１９２】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）グリシン酸エチル
【化２７】
0005849043.tif 000028
【０１９３】
４−クロロベンズヒドラジド（１２.９５ｇ、７５.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中懸濁液を５０℃で攪拌し、２−イソシアナト酢酸エチル（１０.０ｇ、７７.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に滴下して混合した。第一に、溶液が形成され、ついで沈殿物が生成された。添加終了後に、該混合物を５０℃で２時間以上攪拌し、ついで室温で一夜静置した。結晶を濾過で単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下にて乾燥させた。この操作により、２１.４３ｇ（理論値の８９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.１３分；ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）
【０１９４】
実施例２Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］酢酸
【化２８】
0005849043.tif 000029
【０１９５】
実施例１Ａからの化合物のうち、２１.４３ｇ（６７.９３ミリモル）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９１ｍｌ）と混合し、一夜加熱還流した。室温に冷却した後、およそ２０％濃度の塩酸をゆっくりと添加することで該混合物のｐＨを１に調節した。沈殿固体を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：１７.５５ｇ（理論値の９０％、純度は約８８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０.９４分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，４Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例３Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（または、水和物の形態：５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン）
【化２９】
0005849043.tif 000030
【０１９７】
実施例２Ａからの化合物のうち、５ｇ（１６.３６ミリモル）をアルゴン下でピリジン（２００ｍｌ）に溶かし、ついでトリフルオロ酢酸無水物（１７.１８ｇ、８１.８ミリモル）と混合した。温度を約３５℃に上げた。３０分後、ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を０.５Ｎ塩酸（１.５Ｌ）で希釈した。この混合物を７０℃に加熱し、ついで暖めながら濾過した。該固体を少量の水で洗浄した。濾液全体を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を水で、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下で乾燥させた。収量：３.５６ｇ（理論値の６８％）の水和物の形態の表記化合物
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋および３２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ケトンおよび水和物）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２.４４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）
【０１９８】
実施例４Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化３０】
0005849043.tif 000031
【０１９９】
実施例３Ａの化合物のうち、３.５６ｇ（１１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３.７５ｇ、９９ミリモル）と混合した（気体発生）。１.５時間後、１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）をゆっくりと添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、３.０４ｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.８０分；ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，１Ｈ）
【０２００】
実施例５Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸メチル
【化３１】
0005849043.tif 000032
実施例４Ａの化合物のうち、３.０４ｇ（９.９ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、クロロ酢酸メチル（１.０７ｇ、９.９ミリモル）、炭酸カリウム（２.７３ｇ、１９.８ミリモル）およびヨウ化カリウム（スパテラ小さじ量）と混合した。反応混合物を１時間加熱還流し、放置して室温に冷却して濾過した。ロータリーエバポレーターに付して濾液から揮発性成分を取り除き、残渣をＨＶ下にて乾燥させた。収量：３.７０ｇ（理論値の８９％）の表記化合物（純度はおよそ９０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１０分；ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.１６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）
【０２０１】
実施例５Ａのラセミ化合物を、ＷＯ２００７／１３４９６２にて既に記載されている、そのエナンチオマー、実施例６Ａおよび実施例７Ａに、キラル相上の分取性ＨＰＬＣにより分割した。
【０２０２】
カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ；溶出液：工程の勾配  イソヘキサン／酢酸エチル  １：１→酢酸エチル→イソヘキサン／酢酸エチル  １：１；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ
【０２０３】
この操作により、（２７ｍｌの酢酸エチルおよび２７ｍｌのイソヘキサンに溶かし、カラムにより３つに分離された）実施例５Ａのラセミ化合物（３.６ｇ）から、最初に溶出する１.６ｇのエナンチオマー１（実施例６Ａ）、およびその後に溶出する１.６ｇのエナンチオマー２（実施例７Ａ）を得る。
【０２０４】
実施例６Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル（エナンチオマーＩ）
【化３２】
0005849043.tif 000033
実施例５Ａのラセミ体分割により最初に溶出するエナンチオマー
【０２０５】
Ｒｔ＝３.２１分［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］
【０２０６】
実施例７Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル（エナンチオマーＩＩ）
【化３３】
0005849043.tif 000034
実施例５Ａのラセミ体分割により最後に溶出するエナンチオマー
【０２０７】
Ｒｔ＝４.４８分［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］
【０２０８】
実施例８Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化３４】
0005849043.tif 000035
【０２０９】
エナンチオマーとして純粋な実施例６Ａからのエステル（１.６ｇ、４.２１ミリモル）を７７ｍｌのメタノールに溶かし、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（１７ｍｌ）と混合した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１−２の酸性にした。沈殿生成物を濾過により単離し、水およびシクロヘキサンで連続して洗浄し、吸引乾燥させた。さらにＨＶ下で乾燥させた後、表記化合物（１.１ｇ、理論値の７１％）を得た。
［α］Ｄ２０＝＋３.４°（メタノール、ｃ＝０.３７ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１０】
実施例９Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化３５】
0005849043.tif 000036
【０２１１】
実施例８Ａと同様の方法にて、表記化合物を実施例７Ａから得た。
［α］Ｄ２０＝−４.６°（メタノール、ｃ＝０.４４ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０２１２】
実施例１０Ａ
｛（フェニルスルホニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化３６】
0005849043.tif 000037
【０２１３】
一の量のカルバミン酸tert−ブチル（４.４９ｇ、３８.２９ミリモル）およびベンゼンスルホン酸ナトリウム（１２.５７ｇ、７６.５７ミリモル）をメタノール／水  １：２（１１０ｍｌ）に入れ、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボアルデヒド（１０ｇ、５７.４３ミリモル）およびギ酸（２.８７ｍｌ、７６.０９ミリモル）と連続して混合した。混合物を室温で３０時間攪拌した。沈殿生成物を濾過により単離し、水およびジエチルエーテルで連続して洗浄し、吸引乾燥させた。さらに、ＨＶ下で乾燥させ、１１.２ｇ（理論値の４７％）の表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.８６（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.７０（ｍ，３Ｈ）、６.２５（ｄ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）
【０２１４】
実施例１１Ａ
｛（Ｅ）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝カルバミン酸tert−ブチル
【化３７】
0005849043.tif 000038
【０２１５】
一の量の炭酸カリウム（１０.８８ｇ、７８.７３ミリモル）をＨＶにて熱乾燥させ、アルゴン下で静置して室温に冷却し、ＴＨＦ（１２７ｍｌ）と、およびまた実施例１０Ａのスルホニル化合物（５.４５ｇ、１３.１２ミリモル）と混合した。該混合物をアルゴン下、還流温度で１６時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、ついでセライトを介して濾過した。後者をＴＨＦで濯いだ。ロータリーエバポレーターに付し、ついでＨＶ下で濾液から揮発成分を取り除き、３.６３ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
ＭＳ［ＤＣＩ］：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０２１６】
実施例１２Ａ
｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化３８】
0005849043.tif 000039
【０２１７】
実施例１１Ａの化合物のうち、３.６ｇ（１３.１７ミリモル）をニトロメタン（２６ｍｌ）に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６９ｍｌ、３.９５ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で各々２回続けて、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣（約５ｇ）を還流温度でイソプロパノール（１５ｍｌ）に溶かした。冷却後、沈殿生成物を濾過により単離し、少量のイソプロパノールで洗浄し、吸引乾燥に付した。さらにＨＶ下で乾燥させて、表記化合物を得た：２.２６ｇ（理論値の５１％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.３３分；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，２Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３１−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.７２−４.８２（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０２１８】
実施例１３Ａ
２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタナミン・塩酸塩
【化３９】
0005849043.tif 000040
【０２１９】
実施例１２Ａの化合物のうち、３４０ｍｇ（１.０２ミリモル）を室温で塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（６.８ｍｌ）と混合し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、２７４ｍｇ（理論値の９９％）表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.５４分；ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.９８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，１Ｈ）、５.１７−５.３６（ｍ，３Ｈ）
【０２２０】
実施例１４Ａ
｛（フェニルスルホニル）［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化４０】
0005849043.tif 000041
【０２２１】
実施例１０Ａと同じ方法にて、表記化合物（４.０９ｇ、理論値の３４％）を２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボアルデヒド（５.００ｇ、２８.７ミリモル）より得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.８８（ｄ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.７９−７.８８（ｍ，５Ｈ）、７.６８（ｑ，３Ｈ）、６.３２（ｄ，１Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）
【０２２２】
実施例１５Ａ
｛（Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝カルバミン酸tert−ブチル
【化４１】
0005849043.tif 000042
【０２２３】
実施例１１Ａと同じ方法にて、表記化合物（２.６１ｇ、理論値の９７％）を実施例１４Ａの化合物（４.０９ｇ、９.８５ミリモル）より得た。
ＭＳ［ＤＣＩ］：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０２２４】
実施例１６Ａ
｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化４２】
0005849043.tif 000043
【０２２５】
実施例１２Ａと同じ方法にて、表記化合物（１.５４ｇ、理論値の８４％）を、実施例１５Ａの化合物（１.５０ｇ、５.４９ミリモル）より得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１３分；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、５.７２（ｔ，１Ｈ）、４.７７（ｄｄ，１Ｈ）、４.６２−４.７１（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）
【０２２６】
実施例１７Ａ
２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタナミン・塩酸塩
【化４３】
0005849043.tif 000044
【０２２７】
実施例１３Ａと同じ方法にて、実施例１６Ａの化合物（７７０ｍｇ、２.３０ミリモル）より表記化合物を得た：６５６ｍｇ（定量、わずかに不純物を含む）。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.２２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.８３−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、５.３２−５.４１（ｍ，１Ｈ）、５.１４−５.２１（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
実施例１８Ａ
tert−ブチル［（２,３−ジクロロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］カルバミン酸
【化４４】
0005849043.tif 000045
【０２２９】
実施例１０Ａと同じ方法にて、２,３−ジクロロベンゼンカルボアルデヒド（５.００ｇ、２８.６ミリモル）から、表記化合物を得た：２.２２ｇ（理論値の１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.９３（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６３−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，１Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）
【０２３０】
実施例１９Ａ
［（Ｅ）−（２,３−ジクロロフェニル）メチリデン］カルバミン酸tert−ブチル
【化４５】
0005849043.tif 000046
【０２３１】
実施例１１Ａと同じ方法にて、実施例１８Ａの化合物（２.２２ｇ、５.３３ミリモル）から、表記化合物を得た：１.３８ｇ（理論値の９４％）。
ＭＳ［ＤＣＩ］：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
【０２３２】
実施例２０Ａ
｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化４６】
0005849043.tif 000047
【０２３３】
実施例１２Ａと同じ方法にて、実施例１９Ａの化合物（１.３８ｇ、５.０３ミリモル）から、表記化合物を得た：８６５ｍｇ（理論値の５１％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１７分；ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.０７（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、５.７４（ｔ，１Ｈ）、４.８７（ｄ，１Ｈ）、４.６２（ｔ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）
【０２３４】
実施例２１Ａ
１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−ニトロエタナミン・塩酸塩
【化４７】
0005849043.tif 000048
【０２３５】
実施例１３Ａと同じ方法にて、実施例２０Ａの化合物（４３０ｍｇ、１.２８ミリモル）から、表記化合物を得た：３６３ｍｇ（定量、純度９０％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝０.５４／０.６１分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９.０３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，１Ｈ）、５.２２−５.２８（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
実施例２２Ａ
｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化４８】
0005849043.tif 000049
【０２３７】
実施例１２Ａの化合物のうち、２４８ｍｇ（１.０４ミリモル）をメタノールに入れ、パラジウム（活性炭上１０％パラジウム）（２０ｍｇ）と混合した。常圧下、室温で一夜処理して水素化を生じさせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、３００ｍｇ（理論値の８８％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.７４分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（主たる回転異性体）：δ＝７.５１−７.７２（ｍ，４Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ）、２.６３−２.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０２３８】
実施例２３Ａ
｛２−（ホルミルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化４９】
0005849043.tif 000050
【０２３９】
実施例２２Ａの化合物のうち、７５ｍｇ（０.２５ミリモル）をＴＨＦ（１.５ｍｌ）に入れ、０℃でギ酸４−ニトロフェニル（４３.２５ｍｇ、０.２６ミリモル）と少しづつ混合した。混合物を０℃で２時間、ついで室温で一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターに付して除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、６６ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.０１分；ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.６６（ｍ，５Ｈ）、４.７１（ｄ，１Ｈ）、３.４０（ｄｔ，１Ｈ）、３.２２−３.２９（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０２４０】
実施例２４Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ホルムアミド塩酸塩
【化５０】
0005849043.tif 000051
【０２４１】
実施例２３Ａの化合物のうち、６６ｍｇ（０.２ミリモル）をジクロロメタン（１.５ｍｌ）に入れ、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（１.５６ｍｌ）と室温で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、５０ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.９０分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.５６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、４.５１（ｔ，１Ｈ）、３.５０−３.７１（ｍ，２Ｈ）
【０２４２】
実施例２５Ａ
｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化５１】
0005849043.tif 000052
【０２４３】
実施例２２Ａからの化合物のうち、７５ｍｇ（０.２５ミリモル）を、ジクロロメタン（２.５ｍｌ）に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０.３５ミリモル）と一緒に入れ、室温で塩化アセチル（２１μｌ、０.３０ミリモル）と混合した。該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して洗浄し、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。さらにはＨＶにて乾燥させて、８８ｍｇの表記化合物（理論値の１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.９８分；ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
実施例２６Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド・塩酸塩
【化５２】
0005849043.tif 000053
【０２４５】
実施例１３Ａと同じ方法にて、７０ｍｇ（理論値の７２％）の表記化合物を実施例２５Ａより得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.４６分；ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.５９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.１１（ｔ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，１Ｈ）、３.５４−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.５１（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ）
【０２４６】
実施例２７Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化５３】
0005849043.tif 000054
【０２４７】
実施例２２Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を、室温で、塩化エタンスルホニルクロリド（６２μｌ、０.６６ミリモル）と混合し、得られた混合物を１時間攪拌した。ついで、さらに塩化エタンスルホニル（１６μｌ、０.１７ミリモル）を添加した。該混合物を１時間以上攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して振盪させることで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１４ｍｇ（理論値の８８％）の表記化合物を得た。
【０２４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.６７−４.７５（ｍ，１Ｈ）、３.１２−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.９９（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）
【０２４９】
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例２８Ａおよび２９Ａ）に分割した。
【０２５０】
実施例２８Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマー Ｉ）
【化５４】
0005849043.tif 000055
実施例２７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１.３５分
【０２５１】
実施例２９Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化５５】
0005849043.tif 000056
実施例２７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝４.０２分
【０２５２】
実施例３０Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化５６】
0005849043.tif 000057
【０２５３】
実施例２２Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を室温で塩化メタンスルホニル（６６μｌ、０.６６ミリモル）と混合し、１時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して振盪させることで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１２１ｍｇ（理論値の９６％）の表記化合物を得た。
【０２５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０４分；ＥＳＩ  陽イオン：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋、ＥＳＩ  陰イオン：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.６７−４.７５（ｍ，１Ｈ）、３.１３− ３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０２５５】
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例３１Ａおよび３２Ａ）に分割した。
【０２５６】
実施例３１Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化５７】
0005849043.tif 000058
実施例３０Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１.７４分
【０２５７】
実施例３２Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化５８】
0005849043.tif 000059
実施例３０Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝３.４７分
【０２５８】
実施例３３Ａ
｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化５９】
0005849043.tif 000060
【０２５９】
連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例１６Ａの化合物（７７０ｍｇ、２.３０ミリモル）のメタノール（１３５ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：ラネーニッケルカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、４５℃、標準水素圧）。得られた溶液をロータリーエバポレーターに付して濃縮し、該残渣をＨＶにて簡単に乾燥させた。この操作により、６６９ｍｇ（理論値の９５％）の表記化合物を得た。
【０２６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（主たる回転異性体）：δ＝７.５７−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）
【０２６１】
実施例３４Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化６０】
0005849043.tif 000061
【０２６２】
実施例３３Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を室温で塩化エタンスルホニル（６２μｌ、０.６６ミリモル）と混合し、得られた混合物を１時間攪拌した。ついで、さらに塩化エタンスルホニル（１６μｌ、０.６６ミリモル）を添加した。該混合物を１時間以上攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して振盪させることで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１３ｍｇ（理論値の８７％）の表記化合物を得た。
【０２６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.９５−５.０５（ｍ，１Ｈ）、３.０３−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.８４−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）
【０２６４】
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例３５Ａおよび３６Ａ）に分割した。
【０２６５】
実施例３５Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化６１】
0005849043.tif 000062
実施例３４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１.６５分
【０２６６】
実施例３６Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマー ＩＩ）
【化６２】
0005849043.tif 000063
実施例３４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝２.８６分
【０２６７】
実施例３７Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化６３】
0005849043.tif 000064
【０２６８】
実施例３０Ａの調製と同じ方法にて、実施例３３Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）から、１１９ｍｇ（理論値の９５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０１分；ＥＳＩ  陽イオン：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋、ＥＳＩ  陰イオン：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.９８−５.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０４−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例３８Ａおよび３９Ａの参照）に分割した。
【０２６９】
実施例３８Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化６４】
0005849043.tif 000065
実施例３７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝２.０４分
【０２７０】
実施例３９Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化６５】
0005849043.tif 000066
実施例３７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝７.４１分
【０２７１】
実施例４０Ａ
［２−アミノ−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化６６】
0005849043.tif 000067
【０２７２】
連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例２０Ａの化合物（４４０ｍｇ、１.３１ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：ラネーニッケルカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、４０℃、標準水素圧）。得られた溶液をロータリーエバポレーターに付して濃縮し、該残渣をＨＶにて簡単に乾燥させた。この操作により、３７０ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
【０２７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.７６ 分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.８１−４.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、２.５９（ｄ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０２７４】
実施例４１Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化６７】
0005849043.tif 000068
【０２７５】
実施例２７Ａと同じ方法を用いて、実施例４０Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）から、１０１ｍｇ（理論値の７８％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２１分；ＥＳＩ  陽イオン：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋；ＥＳＩ  陰イオン：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）,. ５.０２−５.１１（ｍ，１Ｈ）、３.０４−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.８６−３.０２（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｔ，３Ｈ）
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例４２Ａおよび４３Ａ）に分割した。
【０２７６】
実施例４２Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化６８】
0005849043.tif 000069
実施例４１Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１.９４分
【０２７７】
実施例４３Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化６９】
0005849043.tif 000070
実施例４１Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝３.６７分
【０２７８】
実施例４４Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化７０】
0005849043.tif 000071
【０２７９】
実施例３０Ａの調製と同じ方法にて、実施例４０Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）から、１１３ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０５分；ＥＳＩ  陽イオン：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋、ＥＳＩ  陰イオン：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、５.０５−５.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０５−３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）
【０２８０】
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例４５Ａおよび４６Ａ）に分割した。
【０２８１】
実施例４５Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化７１】
0005849043.tif 000072
実施例４４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１.８８分
【０２８２】
実施例４６Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化７２】
0005849043.tif 000073
実施例４４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１０.３０分
【０２８３】
実施例４７Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド・塩酸塩（エナンチオマーＩＩ）
【化７３】
0005849043.tif 000074
【０２８４】
実施例３２Ａの化合物（５７ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（２ｍｌ）と混合し、室温で２時間攪拌させながら放置した。揮発性成分をロータリーエバポレーターに付して除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）と混合し、該成分を一緒に攪拌し、該混合物を再びロータリーエバポレーターに付して濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、５２ｍｇ（定量）の表記化合物を８５％純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.５５分；ＥＳＩ  陽イオン：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
同じ工程を実施例４８Ａないし５８Ａを調製するのに用いた：
【表１−１】
0005849043.tif 000075
【表１−２】
0005849043.tif 000076
【表１−３】
0005849043.tif 000077
【表１−４】
0005849043.tif 000078
【０２８６】
実施例５９Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化７４】
0005849043.tif 000079
【０２８７】
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（４.００ｇ、１２.５ミリモル）およびトリエチルアミン（２.１ｍｌ、１５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（１.７９ｍｌ、１３.８ミリモル）を滴下して混合した。得られた粘性懸濁液を０℃で１時間以上攪拌し、ついで冷却したフラスコ中に濾過した。固体を少量のＴＨＦで洗浄し、濾液全体をゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（１.４２ｇ、３７.６ミリモル）の水（６ｍｌ）中氷冷懸濁液に滴下した（気体が激しく発生）。該混合物を０℃で１時間以上激しく攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２.００ｇの表記化合物（理論値の６２％）を得た。
【０２８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｎａ）＋、２０６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、００ＭＨｚ）：δ＝７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.８６（ｔ，１Ｈ）、４.５７−４.６６（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.５８（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）
【０２８９】
実施例６０Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル カルバミン酸塩酸塩
【化７５】
0005849043.tif 000080
【０２９０】
実施例５９Ａの化合物（１.００ｇ、３.２８ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液を、−１５℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（３９９μｌ、４.５９ミリモル）と混合した。１０分後、水（１８ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することで溶液をアルカリ性（ｐＨ９−１０）にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。アミノ基の脱保護を終わらせるために、残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１５ｍｌ）と混合し、この混合物を室温で５分間攪拌し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させて、７８５ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
【０２９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.４４分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６３−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，２Ｈ）
【０２９２】
実施例６１Ａ
２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール・塩酸塩
【化７６】
0005849043.tif 000081
【０２９３】
一の量の（２−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（５００ｍｇ、２.２８ミリモル）を、アルゴン下、氷冷されているＴＨＦ中の１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体溶液（９.１３ｍｌ、９.１３ミリモル）に数回に分けて添加した。１０分後、冷却浴を取り外し、室温で４時間攪拌した。後処理のために、１Ｎ塩酸を添加することでそのｐＨを酸性にし、ロータリーエバポレーターに付してＴＨＦを除去し、残りの水溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。それを酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。得られた粗アミノアルコールを塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１５ｍｌ）と混合し、５分間攪拌した。ついで、該溶液をロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させて、表記化合物（５５０ｍｇ、定量）を得、それをさらに精製することなく反応させた。
【０２９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.７８分；ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７８−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｔ，１Ｈ）、５.７５（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６４−３.７７（ｍ，２Ｈ）
【０２９５】
実施例６２Ａ
tert−ブチル｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸
【化７７】
0005849043.tif 000082
【０２９６】
実施例６１Ａからの化合物のうち、３６７ｍｇ（１.５２ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）および５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶かし、その溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル（３５６μｌ、１.５５ミリモル）と混合し、該混合物を室温で一夜攪拌した。それを酢酸エチルで５回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣は表記化合物（３３８ｍｇ、理論値の７３％）に相当する。
【０２９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.０１分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（回転異性体）：δ＝７.６１−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.４８（ｍ，２Ｈ）、４.９０−５.０１（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｂｒ．ｓ，約７.５Ｈ）＋１.１０（ｂｒ．ｓ，１.５Ｈ）
【０２９８】
実施例６３Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル・塩酸塩
【化７８】
0005849043.tif 000083
【０２９９】
実施例６２Ａの化合物（５７０ｍｇ、１.８７ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液を−１５℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（３２５μｌ、３.７３ミリモル）と混合した。１０分後、水（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して該溶液をアルカリ性（ｐＨ９−１０）にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。アミノ基を完全に脱保護させるために、残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１５ｍｌ）と混合し、該混合物を室温で５分間攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣は表記化合物（６３０ｍｇ、定量）に相当する。
【０３００】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.３４分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｔ，１Ｈ）、６.６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，１Ｈ）
【０３０１】
実施例６４Ａ
［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化７９】
0005849043.tif 000084
【０３０２】
実施例６２Ａと同じ方法において、（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール（１３４ｍｇ、０.６４４ミリモル）から、１６６ｍｇ（理論値の９５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.１０分；ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
【０３０３】
実施例６５Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル・塩酸塩
【化８０】
0005849043.tif 000085
【０３０４】
実施例６０Ａと同じ方法にて、実施例６４Ａの化合物（１６６ｍｇ、０.６１ミリモル）から、２００ｍｇの表記化合物を得、粗製生物としてさらに使用した。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.３０分；ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.７１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.５４（ｍ，３Ｈ）、６.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５２−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，２Ｈ）
【０３０５】
実施例６６Ａ
２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタノール
【化８１】
0005849043.tif 000086
【０３０６】
一の量の（２−クロロフェニル）−ＤＬ−グリシン（４.００ｇ、２１.６ミリモル）を、アルゴン下、ＴＨＦ中１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体溶液（６４.７ｍｌ、６４.７ミリモル）に少しずつ添加し、それを氷水で冷却した。１０分後、冷却浴を取り外し、該混合物を室温で４時間攪拌した。後処理のために、気体発生が終わるまで、氷片をゆっくりと添加した。該混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することでアルカリ性にし、ＭＴＢＥで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。得られた粗表記化合物（３.００ｇ、理論値の７７％）を付加的な精製に付すことなくさらに反応させた。
【０３０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.２２分；ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.２６−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２０（ｄｄ，１Ｈ）、２.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０３０８】
実施例６７Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化８２】
0005849043.tif 000087
【０３０９】
実施例６６Ａからの化合物のうち、２.３ｇ（１３.４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中でジ炭酸ジ−tert−ブチルと一緒に一夜攪拌した。ついで、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合した有機相を水（２ｘ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させた。得られた粗表記化合物（４.２ｇ）を実施例６８Ａにてさらに精製することなく反応させた。
【０３１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.０２分；ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（回転異性体）：δ＝７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔｄ、１Ｈ）、７.２５（ｔｄ、１Ｈ）、４.９４−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，１Ｈ）、３.４６−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｂｒｓ，７.５Ｈ）＋１.１６（ｂｒｓ，１.５Ｈ）
【０３１１】
実施例６８Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル・塩酸塩
【化８３】
0005849043.tif 000088
【０３１２】
実施例６３Ａと同じ方法にて、実施例６７Ａの化合物（２.００ｇ、７.３６ミリモル）から、表記化合物（１.１０ｇ、２段階にわたって理論値の６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.２８分；ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５３（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.８２−４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｑｄ［ＡＢＸ］，２Ｈ）
【０３１３】
実施例６９Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール・塩酸塩
【化８４】
0005849043.tif 000089
【０３１４】
ボラン−テトラヒドロフラン複合体のＴＨＦ中１Ｍ溶液（３７.１ｍｌ、３７.１ミリモル）をアルゴン下で０℃に冷却した。そこに、（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２.５ｇ、９.２７ミリモル）を添加し、つづいて冷却浴を取り外し、該混合物を室温で４時間攪拌した。後処理のために、それを１Ｎ塩酸で注意して酸性にした。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。得られた粗生成物（２.４ｇ）を精製することなくさらに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.９３分；ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
実施例７０Ａ
｛（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化８５】
0005849043.tif 000090
【０３１６】
実施例６９Ａからの化合物のうち、２.０３２ｇ（９.２７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、該溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.１７ｍｌ（９.４５ミリモル）と混合した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除いた。残渣をＨＶにて乾燥させ、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２.６９ｇ（２段階の理論上の９１％）の表記化合物を得た。
【０３１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０９分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（回転異性体）：δ＝７.５０−７.６４（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９７（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３.４３−３.５４（ｍ［ＡＢ］，３Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.３４＋１.００（２ｂｒ．ｓ，合計９Ｈ）
【０３１８】
実施例７１Ａ
カルバミン酸（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル・塩酸塩
【化８６】
0005849043.tif 000091
【０３１９】
実施例７０Ａの化合物（５２０ｍｇ（１.６３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を−１５℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（１９８μｌ、２.２８ミリモル）と混合した。１０分後、１８ｍｌの水を添加し、該混合物を６０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して該溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。アミノ基の脱保護を完了するために、残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（５ｍｌ）と混合し、この混合物を室温で５分間攪拌し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶ下で乾燥させ、表記化合物（４４０ｍｇ、理論値の９０％）を得た。
【０３２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.４７分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６３−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，２Ｈ）
【０３２１】
実施例７２Ａ
（２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−クロロフェニル）プロパン酸
【化８７】
0005849043.tif 000092
【０３２２】
一の量の（２Ｒ）−２−アミノ−２−［２−（クロロメチル）フェニル］プロピオン酸（５００ｍｇ、２.１１ミリモル）を５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン（１０ｍｌ）と、ついでジ炭酸ジ−tert−ブチル（５１１μｌ、２.２２ミリモル）と混合した。該混合物を一夜攪拌し、１Ｎ塩酸で注意してｐＨを２に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣（３２２ｍｇ、理論値の５１％）は表記化合物に相当し、その物をさらに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３２３】
実施例７３Ａ
［（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化８８】
0005849043.tif 000093
【０３２４】
実施例５９Ａと同じ方法にて、実施例７２Ａの化合物（１５０ｍｇ、０.５ミリモル）から、１１０ｍｇの表記化合物を得た（理論値の７７％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.９８分；ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.１７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３.６０−３.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）
【０３２５】
実施例７４Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール・塩酸塩
【化８９】
0005849043.tif 000094
【０３２６】
実施例４７Ａと同じ方法にて、実施例７３Ａの化合物（５５ｍｇ、０.１９ミリモル）から、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液で処理することで、４９ｍｇ（およそ８５％純度）の表記化合物を得た。それを精製することなく反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.２８分；ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.３４−７.４９（ｍ，３Ｈ）、５.６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）
【０３２７】
実施例７５Ａ
カルバミン酸（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロピル
【化９０】
0005849043.tif 000095
【０３２８】
実施例７３Ａの化合物（５５ｍｇ、０.１９ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を３部に分けて、室温で、２０分間にわたって、イソシアン酸クロロスルホニル（３９μｌ、０.４２ミリモル）と混合した。さらに１０分後、水（２ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで該溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、わずかに汚染されている表記化合物（３４ｍｇ、理論値の７７％、９０％純度）を得、それをそのままさらに反応させた。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.７６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔｄ、１Ｈ）、７.２６（ｔｄ、１Ｈ）、６.２７−６.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３６（ｄ，１Ｈ）、４.２４（ｄ，１Ｈ）、２.１１−２.４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）
【０３３０】
実施例７６Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル
【化９１】
0005849043.tif 000096
【０３３１】
実施例７Ａの化合物（２８０ｍｇ、０.７４ミリモル）を室温で４−ジメチルアミノピリジン（１０８.１ｍｇ、０.８９ミリモル）と一緒にピリジン（５.３ｍｌ）に入れ、数個に分けたトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.３１ｍｌ、１.８４ミリモル）と混合し、１２時間攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶かした。生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２３０ｍｇ（理論値の８６％）の表記化合物を得た。
【０３３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.６８（ｓ，４Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）
【０３３３】
実施例７７Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化９２】
0005849043.tif 000097
【０３３４】
実施例７６Ａからの化合物のうち、２６０ｍｇ（０.７２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（２.８７ｍｌ、２.８７ミリモル）と混合した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸で酸性にし、ＤＭＳＯで希釈した。全溶液を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２１５ｍｇ（理論値の８６％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，４Ｈ）、７.１９（ｄｄ，１Ｈ）、６.７９−６.９２（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）
【０３３５】
実施例７８Ａ
３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール・塩酸塩
【化９３】
0005849043.tif 000098
【０３３６】
アルゴン下で氷冷しながら、ボラン−ＴＨＦ複合体の１Ｍ溶液（２.５７ｍｌ、２.５７ミリモル）を、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１５０ｍｇ、０.６４ミリモル）と一緒にして混合した。１０分後、冷却浴を取り外し、該混合物を室温で４時間攪拌した。冷却しながら、１ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、該混合物を一夜攪拌した。１Ｎ塩酸を用いて反応溶液を酸性にした。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、得られた水溶液を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６０ｍｇ（理論値の９７％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，１Ｈ）、３.４０（ｄｔ，１Ｈ）、３.２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.０４−２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９７（ｍ，１Ｈ）
【０３３７】
実施例７９Ａ
｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化９４】
0005849043.tif 000099
【０３３８】
アルゴン下で氷冷しながら、ボラン−ＴＨＦ複合体のＩＭ溶液（６ｍｌ、６ミリモル）を、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチル）−β−フェニルアラニン（５００ｍｇ、１.５０ミリモル）と一緒にして混合した。該混合物を０℃で１時間攪拌した。過剰量のボランを除去するのに、氷片を添加した。気体発生の終わりに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。これらの合した有機相を１Ｎ塩酸で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させ、それは表記化合物（３４０ｍｇ、理論値の７１％）に相当した。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
【０３３９】
実施例８０Ａ
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール 塩酸塩
【化９５】
0005849043.tif 000100
【０３４０】
実施例７９Ａからの化合物のうち、１５０ｍｇ（０.４７ミリモル）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（３ｍｌ）中にて２０分間攪拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１４０ｍｇ（８７％純度）の表記化合物を得た。
【０３４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.７３−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｔ，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６１−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.１０−２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.９２−２.０２（ｍ，１Ｈ）
【０３４２】
実施例８１Ａ
カルバミン酸（３Ｓ）−３−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル・塩酸塩
【化９６】
0005849043.tif 000101
【０３４３】
実施例６３Ａと同じ方法にて、実施例７９Ａの化合物（１８０ｍｇ、０.７０ミリモル）から、１９０ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.９７分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｔ，１Ｈ）、６.５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.９３（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.２３（ｍ，１Ｈ）
【０３４４】
実施例８２Ａ
３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化９７】
0005849043.tif 000102
【０３４５】
一の量の３−アミノ−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロパン酸（１.５０ｇ、６.４１ミリモル）をジオキサン（４５ｍｌ）および５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液を室温でジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.４０ｇ（６.４１ミリモル）と混合した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、該懸濁液を酢酸エチル（約１５０ｍｌ）と攪拌しながら混合した。沈殿物を吸引濾過した。母液の相分離の後に、１Ｎ塩酸を用いて水相を注意してｐＨ１に調整し、酢酸エチル（約５０ｍｌ）で１回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この操作により、１.６８ｇ（理論値の７９％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陰イオン］：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ−Ｈ）−
【０３４６】
以下の化合物を同様にして得た：
【表２】
0005849043.tif 000103
【０３４７】
実施例８５Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸tert−ブチル
【化９８】
0005849043.tif 000104
【０３４８】
実施例８２Ａからの化合物のうち、４３０ｍｇ（１.２９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、その懸濁液をトリエチルアミン（１７９μｌ、１.２９ミリモル）およびまた、クロロギ酸イソブチル（１８４μｌ、１.４２ミリモル）と混合し、０℃で１時間攪拌した。ついで、懸濁液をサイツフリット（Seitz frit）を介して冷却したフラスコに濾過し、残った固体を少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を、氷冷しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、３.８６ミリモル）の水（０.５ｍｌ）中溶液にゆっくりと滴下し、０℃で１時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。ついで、それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。この操作により、４１９ｍｇ（理論値の９５％）の標的化合物を得た。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３５０】
以下の化合物を同様にして得た：
【表３】
0005849043.tif 000105
【０３５１】
実施例８７Ａ
［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸tert−ブチル
【化９９】
0005849043.tif 000106
【０３５２】
実施例８４Ａからの化合物のうち、５８０ｍｇ（１.９５ミリモル）をの１,２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温で連続して水素化ホウ素ナトリウム（１１０.７ｍｇ、２.９３ミリモル）および塩化リチウム（１６.５ｍｇ、０.３９ミリモル）と混合した。ついで、該混合物を８５℃で１６時間攪拌した。後処理のために、それを酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）と混合し、各ケースにて１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製した。この操作により、３８３ｍｇ（理論値の７３％）の標的化合物を得た。
【０３５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝０.９１分；ＭＳ ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.８３−２.０６（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.９８−５.１４（ｍ，１Ｈ）、５.２０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、７.００−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.３４（ｍ，２Ｈ）
【０３５４】
実施例８８Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル
【化１００】
0005849043.tif 000107
【０３５５】
実施例６３Ａと同じ方法にて、実施例８５Ａの化合物（６１２ｍｇ）から、５７２ｍｇ（定量）の表記化合物を粗生成物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.５８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７２（ｄｄ，２Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、６.５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.７５−４.８７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｔ，１Ｈ）、３.７３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.０７−２.１９（ｍ，１Ｈ）
【０３５６】
実施例８９Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル・塩酸塩
【化１０１】
0005849043.tif 000108
【０３５７】
実施例８７Ａの化合物（３８０ｍｇ）より出発し、実施例６３Ａと同じ方法にて、２６８ｍｇ（理論値の７６％）の標的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０５−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.４０（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.９３（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.６６（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.２３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.７５（ｍ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０３５８】
実施例９０Ａ
３−アミノ−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール
【化１０２】
0005849043.tif 000109
【０３５９】
実施例８５Ａからの化合物のうち、８００ｍｇ（２.５０ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（１.９２ｍｌ、２５.０ミリモル）と混合し、ついで室温で１時間攪拌した。該混合物から溶媒およびトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターに付して取り除いた。該粗生成物をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、再びロータリーエバポレーターに付し減圧下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチルで溶出することで、非極性不純物の分離が可能であった。ジクロロメタン／メタノール／２６％濃度のアンモニア溶液（１０：１：０.１）で溶出し、６７３ｍｇ（理論値の７９％）の標的化合物を得た。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝０.５０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
実施例９１Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール・トリフルオロ酢酸塩
【化１０３】
0005849043.tif 000110
【０３６２】
実施例５９Ａからの化合物のうち、２７７ｍｇ（０.９１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（０.７ｍｌ、９.１ミリモル）と混合し、ついで室温で１時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、減圧下で再びロータリーエバポレーター上で濃縮した。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により精製した。この操作により、１２４ｍｇ（理論値の４３％）の標的化合物を得た。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝０.４０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ＝３.８２（ｄｄ，２Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６４−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）
【０３６４】
実施例９２Ａ
２−アミノ−２−（２,３−ジフルオロフェニル）エタノール・塩酸塩
【化１０４】
0005849043.tif 000111
【０３６５】
実施例８６Ａからの化合物のうち、１０３ｍｇ（０.３８ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温での塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１.７３ｍｌ）と混合し、室温で２時間攪拌した。該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、７９ｍｇ（理論値の１００％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝０.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
【０３６６】
実施例９３Ａ
（３ＲＳ）−３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
【化１０５】
0005849043.tif 000112
【０３６７】
実施例８Ａの化合物のうち、５０ｍｇ（０.１４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（３４ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０.１６ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。ついで、３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（３５ｍｇ、０.１５ミリモル）、およびまたトリエチルアミン（２０μｌ、０.１５ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌しながら放置した。後処理のために、それを水（１０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により精製した。この操作により、４７ｍｇ（理論値の６３％）の標的化合物を得た。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２.８０−２.９６（ｍ，２Ｈ）、３.５３および３.５８（２s、３Ｈ）、３.９３−４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.４４−４.８２（ｍ，３Ｈ）、５.０５（ｔ，１Ｈ）、５.５６−５.６７（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）（ジアステレオマー混合物の重複シグナルセットの部分分解）
【０３６９】
実施例９４Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化１０６】
0005849043.tif 000113
【０３７０】
実施例５Ａの化合物のうち、４００ｍｇ（１.０５ミリモル）を実施例８Ａと同じ方法にて反応させた。この操作により、３２８ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.０１分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
実施例９５Ａ
アミノ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸・塩酸塩
【化１０７】
0005849043.tif 000114
【０３７２】
一の量のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（１.００ｇ（３.１３ミリモル）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（１５.７ｍｌ）と混合し、室温で一夜攪拌した。ロータリーエバポレーターで揮発性成分を除去した。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、７９５ｍｇ（理論値の９９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.７９分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７３】
実施例９６Ａ
２−（ジベンジルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
【化１０８】
0005849043.tif 000115
【０３７４】
臭化ベンジル（１.４８ｍｌ、１２.４ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で実施例９５Ａ（７９５ｍｇ、３.１１ミリモル）および炭酸カリウム（２.１５ｇ、１５.５ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中初期充填溶液に滴下した。得られた混合物を一夜加熱還流させた。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（２５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣（１.７２ｇ）は、ＬＣ−ＭＳ（方法２）によれば、Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ酸（Ｒｔ＝２.６６分）、Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ酸エチルエステル（Ｒｔ＝３.２１分）およびＮ,Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステル（Ｒｔ＝３.３２分）の混合物を含有する。
【０３７５】
この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１２.９ｍｌ、１２.９ミリモル）に添加し、それを氷水で冷却した。ついで、氷浴を取り外し、反応混合物を１時間加熱還流させた。室温に冷却した後、過剰量の水素化物を２、３滴の水で分解させた。混合物を硫酸ナトリウムと一緒に２、３分間攪拌し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、表記化合物（７３０ｍｇ、理論値の２８％）を得た。
【０３７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.７２分；ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.５９−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.２９−７.３８（ｍ，８Ｈ）、７.２０−７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.６９（ｔ，１Ｈ）、３.９４−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.３０（ｄ，１Ｈ）（たぶん、３.３２ｐｐｍでの水のシグナルの下で１Ｈ）
【０３７７】
実施例９７Ａ
２−（ジベンジルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアルデヒド
【化１０９】
0005849043.tif 000116
【０３７８】
二塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液を、アルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２２１μｌ、３.１１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をそれに滴下した。１０分後、実施例９６Ａの化合物（６００ｍｇ、１.５６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、ついでトリエチルアミン（８６８μｌ、６.２２ミリモル）と混合した。さらに１０分経過した後、冷却浴を取り外し、該混合物を室温に加温し、ついで水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）と混合した。精製のために水相を除去した。有機相を水で、ついで５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させた。表記化合物（６００ｍｇ、定量）を粗生成物としてさらに直ちに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝３.１８分；ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
実施例９８Ａ
３−（ジベンジルアミノ）−１,１,１−トリフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール
【化１１０】
0005849043.tif 000117
【０３８０】
実施例９７Ａの化合物のうち、３００ｍｇ（０.７８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１８３μｌ、１.１７ミリモル）と、ついでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３９μｌ、３９マイクロモル）と混合した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温で一夜攪拌した。２ｍｌの１Ｎ塩酸を添加した後、それをさらに３０分間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取性クロマトグラフィーに付して精製した（方法１０）。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の４７％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（比率  約３：２）として得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.４３分＋１.４５分（比率  ３：２）；各ケースにおいて、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.５２−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.３８−７.４１（ｍ，８Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.３３（ｄ，０.４Ｈ  ジアステレオマー１）、６.２２（ｄ，０.６Ｈ  ジアステレオマー２）、４.９７−５.０９（ｍ，０.６Ｈ  ジアステレオマー２）、４.８８−４.９９（０.４Ｈ，ジアステレオマー１）、４.０３（ｄ，０.８Ｈ  ジアステレオマー１）、３.９７（ｄ，１.２Ｈ  ジアステレオマー２）、３.９４（ｄ，０.６Ｈ  ジアステレオマー２）、３.９１（ｄ，０.４Ｈ  ジアステレオマー１）、３.０３（ｄ，０.８Ｈ  ジアステレオマー１）、３.８７（ｄ，１.２Ｈ  ジアステレオマー２）
【０３８１】
実施例９９Ａ
３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール
【化１１１】
0005849043.tif 000118
【０３８２】
連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例９８Ａの化合物（１６８ｍｇ、０.３７ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、室温、標準水素圧）。反応混合物をロータリーエバポレーターに付して濃縮し、該残渣をＨＶにて簡単に乾燥させた。この操作により、表記化合物（９３ｍｇ、理論値の９２％）を得た。
【０３８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.６３分＋０.６５分（割合  ２：３）；各々、ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.７９（ｓ，０.４Ｈ  ジアステレオマー１）、７.７６（ｓ，０.６Ｈ  ジアステレオマー２）、７.７２（ｄ，０.４Ｈ  ジアステレオマー１）、７.６７（ｄ，０.６Ｈ  ジアステレオマー２）、７.５０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.０３−４.２１（ｍ，２Ｈ）
【０３８４】
実施例１００Ａ
｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１２】
0005849043.tif 000119
【０３８５】
アルゴン下、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９.７５ｍｌ、５６ミリモル）を、亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（２０.３５ｇ、５６ミリモル）のニトロメタン（３００ｍｌ）中懸濁液に室温にてゆっくりと滴下し、該混合物をその後で１時間攪拌した。その後、該黄色懸濁液を（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール［（−）−Ｎ−メチルエフェドリン］（１３.９ｇ、８４ミリモル）およびモレキュラーシーブ（１８.４ｇ）と混合し、その後で１時間攪拌し、ついで−２０℃に冷却した。ニトロメタン（７５ｍｌ）を添加した、滴下漏斗に実施例１１Ａの化合物（５１.０ｇ、１８６.６ミリモル）を入れた。最初の溶液は自発的に約４０℃まで加温し、沈殿物の形成が始まった。その後で、滴下漏斗の内容物をすべて、冷却した亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩／（−）−Ｎ−メチルエフェドリンの混合物に一度に添加した（温度調節なし）。反応混合物を冷却浴（−２０℃）中でさらに５時間攪拌し、ついで一夜攪拌し、その温度をゆっくりと０℃にまで上げた。バリアント１と同様にして後処理を行った。粗生成物をショートシリカゲルカラムを用いて精製した（溶出液：ジクロロメタン／エタノール  １００：２）。生成物含有のフラクションを合し、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。得られた固体をｎ−ペンタン（２００ｍｌ）と一緒に室温で攪拌し、濾過により再び単離し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、３２.４ｇの表記化合物（ＬＣ−ＭＳによれば、純度はおよそ８２％で、理論値の４３％）を得た。
【０３８６】
この生成物のうち、５ｇをＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。この操作により、３.８７ｇの表記化合物を得た。
【０３８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１５分；（ＥＳ  陰イオン）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、４.７７（ｄｄ，１Ｈ）、４.９７（ｄｄ，１Ｈ）、５.３４−５.４４（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０３８８】
実施例１０１Ａ
｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１３】
0005849043.tif 000120
【０３８９】
実施例１００Ａの化合物のうち、３.８７ｇ（１１.２ミリモル）を、メタノール（２３０ｍｌ）中、ラネーニッケル懸濁液（水中５０％）（５ｍｌ）を用い、３バールの水素圧で３時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.５０ｇ（理論値の９９％）の表記化合物を得た。
【０３９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.７６分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.６４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，２Ｈ）、４.４５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.６４（ｍ，４Ｈ）
【０３９１】
実施例１０２Ａ
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１,２−ジイル｝ビスカルバミン酸tert−ブチルメチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１４】
0005849043.tif 000121
【０３９２】
実施例１０１Ａの化合物のうち、５００ｍｇ（１.６４ミリモル）を、氷冷しながら、トリエチルアミン（３２０μｌ、２.３０ミリモル）と一緒に、ジクロロメタンに入れ、クロロギ酸メチルを添加した。氷浴を取り外し、該混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションを合し、ロータリーエバポレーター上で溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４２８ｍｇ（理論値の７２％）の表記化合物を得た。
【０３９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.２７分；ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、３.１９−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.６４−４.７６（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，４Ｈ）
【０３９４】
実施例１０３Ａ
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１,２−ジイル｝ビスカルバミン酸tert−ブチルエチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１５】
0005849043.tif 000122
【０３９５】
実施例１０１Ａの化合物（５００ｍｇ、１.６４ミリモル）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２.３０ ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１８９μｌ、１.９７ミリモル）と混合した。氷浴を取り外し、該混合物をさらに１時間攪拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションを合し、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、５２７ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。
【０３９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３７分；ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、３.１８−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.９７（ｍ，２Ｈ）、４.６５−４.７７（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５２−７.６４（ｍ，４Ｈ）
【０３９７】
実施例１０４Ａ
｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１６】
0005849043.tif 000123
【０３９８】
実施例１０１Ａの化合物（５００ｍｇ、１.６４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を、０℃で、イソシアン酸エチル（２６０μｌ、３.２９ミリモル）と混合した。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１時間攪拌した。ついで、すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、５４６ｍｇ（理論値の８９％）の表記化合物を得た。
【０３９９】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.１６分；ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９５（ｔ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、２.９１−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.０８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.６６（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、５.９６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４８−７.６４（ｍ，５Ｈ）
【０４００】
実施例１０５Ａ
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１,２−ジイル｝ビスカルバミン酸２−ブロモエチルtert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１７】
0005849043.tif 000124
【０４０１】
実施例１０１Ａの化合物（２７２ｍｇ、０.８９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μ、０.９８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍｌ）中溶液を、クロロギ酸２−ブロモエチル（１０６μｌ、０.９８ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液と滴下混合した。後処理のために、１０分経過した後、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で再び洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターに付して取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、３５２ｍｇ（理論値の８２％）の表記化合物を得た。
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝４５５／４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、３.２５（ｔ，２Ｈ）、３.５６（ｔ，２Ｈ）、４.０９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.６６−４.７９（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４５−７.６９（ｍ，５Ｈ）
【０４０３】
実施例１０６Ａ
｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１８】
0005849043.tif 000125
【０４０４】
実施例１０５Ａの化合物（３５２ｍｇ、０.７７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３４ｍｇ、０.８５ミリモル）と混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。精製のために、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、混合物全体を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。生成物のフラクションを合し、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２４２ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
【０４０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１９分；ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、３.３４−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.６２（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.８５−４.９５（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０４０６】
実施例１０７Ａ
｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１１９】
0005849043.tif 000126
【０４０７】
実施例１０１Ａの化合物（３０２ｍｇ、０.９９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中にて氷冷した溶液を、イソシアン酸２−ブロモエチル（９９μｌ、１.０９ミリモル）と滴下混合した。１０分後、氷浴を取り外し、該混合物をさらに５分間攪拌した。揮発性成分をすべてロータリーエバポレーターで除去した。残渣を無水ＴＨＦに溶かし、氷冷しながら、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.０９ミリモル）（４４ｍｇ）と混合した。２時間後、１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。水性残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２１０ｍｇ（理論値の３８％）の表記化合物を得た。
【０４０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.８４＋０.９９分；ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、３.０９−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.１８− ３.３２（ｍ，４Ｈ）、４.７４−４.８６（ｍ，１Ｈ）、６.２５−６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４４−７.７６（ｍ，５Ｈ）
【０４０９】
実施例１０８Ａ
｛２−（メチルスルフィニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（ラセミ性ジアステレオマー混合物）
【化１２０】
0005849043.tif 000127
【０４１０】
ジメチルスルホキシド（７８０μｌ、１１.０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７８℃でｎ−ブチルリチウム溶液（６.９ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、１１.０ミリモル）とゆっくりと混合した。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで予め−７８℃に冷却した、実施例１５Ａの化合物（１ｇ、３.６６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間以上攪拌し、ついで室温にまでゆっくりと加温した。室温で３０分間経過した後、それを再び−２０℃に冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加することで反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で２回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、９５２ｍｇ（理論値の７４％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.９２＋０.９５分；ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４１１】
実施例１０９Ａ
｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化１２１】
0005849043.tif 000128
【０４１２】
実施例１０８Ａの化合物のうち、４００ｍｇ（１.１４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５６７ｍｇｍ２.１６ミリモル）をテトラクロロメタン（１４ｍｌ）に溶かした。反応混合物を還流温度で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、３４０ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。
【０４１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.２０分；ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｄｄ，１Ｈ）、２.７１（ｄｄ，１Ｈ）、５.０４−５.１４（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４１４】
実施例１１０Ａ
［（２−クロロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２２】
0005849043.tif 000129
【０４１５】
一の量のカルバミン酸tert−ブチル（２.７８ｇ、２３.７ミリモル）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（７.７９ｇ、４７.４ミリモル）を、室温にて、メタノール／水  １：２（５５ｍｌ）に入れ、２−クロロベンズアルデヒド（５ｇ、３５.６ミリモル）と、ついでギ酸（１.７８ｍｌ、４７.１ミリモル）と混合した。混合物を室温で２日攪拌した。白色固体の沈殿物を吸引濾過し、水およびジエチルエーテルで、各々、２回連続して洗浄した。ＨＶにて乾燥させ、５.７７ｇ（理論値の４２％）の表記化合物を得た。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２１（ｓ，９Ｈ）、６.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４２−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，２Ｈ）、７.９２−８.０３（ｍ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）
【０４１７】
実施例１１１Ａ
［（Ｅ）−（２−クロロフェニル）メチレン］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２３】
0005849043.tif 000130
【０４１８】
一の量の炭酸カリウム（１２.５３ｇ、９０.７ミリモル）をＨＶにて加熱し、ついでアルゴン雰囲気下で冷却した。一の量の無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）および実施例１１０Ａの化合物（５.７７ｇ、１５.１ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴン雰囲気下還流温度で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトで 濾過した。固体を少量のＴＨＦで洗浄した。濾液全体をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。油状残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.５５ｇ（理論値の９８％）の表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.５２（ｓ，９Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６９（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）
【０４１９】
実施例１１２Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエチル］カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化１２４】
0005849043.tif 000131
【０４２０】
一の量のニトロメタン（１６ｍｌ、２９５.４１ミリモル）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３６μｌ、２.５０ミリモル）と混合し、その黄色溶液を室温で１時間攪拌した。ついで、実施例１１１Ａ（２.０ｇ、８.３４ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をイソプロパノール（９ｍｌ）に煮沸温度に加熱して溶かし、ついで該溶液を０℃に冷却した。白色固体沈殿物を吸引濾過し、少量の冷イソプロパノールで洗浄した。ＨＶにて乾燥させ、１.１８ｇ（理論値の４７％）の表記化合物を得た。
【０４２１】
母液を減圧下で濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、さらに０.９０ｇ（理論値の３６％）の表記化合物を得た。
【０４２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３０分；ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、４.６２（ｄｄ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，１Ｈ）、５.７３（ｄｔ，１Ｈ）、７.３２−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）
【０４２３】
実施例１１３Ａ
［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２５】
0005849043.tif 000132
【０４２４】
実施例３３Ａと同じ方法にて、実施例１１２Ａの化合物（１.０ｇ、３.３３ミリモル）から、表記化合物を得た：９９３ｍｇ（定量）。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.６８分；ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２.５８（ｄｄ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、４.７９−４.８７（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄｔ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，１Ｈ）、７.３５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４２５】
実施例１１４Ａ
［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２６】
0005849043.tif 000133
【０４２６】
実施例１１３Ａからの化合物のうち、３３０ｍｇ（１.１５ミリモル）を、水／メタノール  １：１（１２ｍｌ）中、室温にて、シアン酸カリウム（２７９ｍｇ、３.４４ミリモル）と混合した。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ついで１Ｍ塩酸（１.１５ｍｌ、１.１５ミリモル）と混合し、室温で一夜攪拌した。さらにシアン酸カリウム（９３ｍｇ、１.１４ミリモル）を添加し、該混合物をさらに室温で３時間攪拌した。反応混合物全体を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２９２ｍｇ（理論値の８０％）の表記化合物を得た。
【０４２７】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.８６分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、３.０３−３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.２９（ｍ，１Ｈ）、４.８４−４.９４（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.０１−６.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｄｔ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４２８】
実施例１１５Ａ
｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１２７】
0005849043.tif 000134
【０４２９】
実施例１１３Ａの化合物（３３０ｍｇ、１.１５ミリモル）のピリジン（７ｍｌ）中溶液を室温で塩化メタンスルホニル（１７７μｌ、２.２９ミリモル）と混合した。１時間後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、３１２ｍｇ（理論値の７８％）の表記化合物を得た。
【０４３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.９６分；ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.１４−３.２３（ｍ，１Ｈ）、５.０１−５.１０（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，１Ｈ）
【０４３１】
実施例１１６Ａ
｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１２８】
0005849043.tif 000135
【０４３２】
実施例１１３Ａの化合物（３３０ｍｇ、１.１５ミリモル）および塩化エタンスルホニル（２１７μｌ、２.２９ミリモル）から、実施例１１５Ａと同じ方法にて、２６３ｍｇ（理論値の６３％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０１分；ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１４（ｔ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.８４−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.１２−３.２２（ｍ，１Ｈ）、４.９９−５.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）
【０４３３】
実施例１１７Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１２９】
0005849043.tif 000136
【０４３４】
（メチルスルホニル）メタン（１ｇ、１０.６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（６.６５ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、１０.６ミリモル）とゆっくりと混合した。−７８℃で３０分経過した後、得られた懸濁液を、予め−７８℃に冷却した、実施例１１１Ａの化合物（８５０ｍｇ、３.５５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、ついで室温にゆっくりと加温した。３０分後、それを再び−２０℃に冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液を添加することで、反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をメタノール／水  １０：１（１０ｍｌ）と一緒に攪拌し、固体を吸引濾過した。わずかに黄色がかった固体をペンタン／イソプロパノール  ５：１（２０ｍｌ）で攪拌し、ついで再び吸引濾過した。ＨＶにて乾燥させ、８００ｍｇ（理論値の５５％）の表記化合物（ＬＣ／ＭＳでは純度が８２％）を得た。
【０４３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.５５（ｍ，１Ｈ）、５.４７−５.５４（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４３６】
実施例１１８Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
（ラセミ体ジアステレオマー混合物）
【化１３０】
0005849043.tif 000137
【０４３７】
実施例１０８Ａと同じ方法にて、実施例１１１Ａの化合物（８５０ｍｇ、３.５５ミリモル）から、表記化合物を得た：６９７ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.８７＋０.８８分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.５５（ｂｒ．ｓ，“１.５Ｈ”（３Ｈ  第１ジアステレオマー））、２.６４（ｓ，“１.５Ｈ”（３Ｈ  第２ジアステレオマー））、２.８１−３.１５（ｍ，２Ｈ）、５.２２−５.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.７５−７.８７（ｍ，１Ｈ）
【０４３８】
実施例１１９Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）
【化１３１】
0005849043.tif 000138
【０４３９】
実施例１０９Ａと同じ方法にて、実施例１１８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３２ミリモル）を還元した。この操作により、４４ｍｇ（理論値の４５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.２０分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.５９−２.７２（ｍ，２Ｈ）、５.０５−５.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４４０】
実施例１２０Ａ
｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１３２】
0005849043.tif 000139
【０４４１】
（メチルスルホニル）メタン（１.０３ｇ、１１.０ミリモル）および実施例１５Ａの化合物（１.０ｇ、３.７ミリモル）より、実施例１１７Ａと同じ方法にて、１.１１ｇ（理論値の８２％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１２分；ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３.５８（ｄｄ，１Ｈ）、５.５３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）、７.６７−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４４２】
実施例１２１Ａ
tert−ブチル｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸
【化１３３】
0005849043.tif 000140
【０４４３】
（メチルスルホニル）メタン（１.５０ｇ、１５.９ミリモル）および実施例１１Ａの化合物（１.４５ｇ、５.３１ミリモル）より、実施例１１７Ａと同じ方法を用い、５３５ｍｇ（理論値の２７％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.４８−３.６４（ｍ，２Ｈ）、５.１７（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，２Ｈ）
【０４４４】
実施例１２２Ａ
｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１３４】
0005849043.tif 000141
【０４４５】
Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンスルホナミド（６７６ｍｇ、５.４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液（３.４３ｍｌ、５.４９ミリモル）と、−７８℃でゆっくりと混合した。−７８℃で３０分間経過した後、得られた無色溶液を、予め−７８℃に冷却した、実施例１１Ａの化合物（５００ｍｇ、１.８３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分以上攪拌し、ついで室温にゆっくりと加温した。３０分後に、それを再び−２０℃に冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止させた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ついで水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２９６ｍｇ（理論値の４１％）の表記化合物を得た。
【０４４６】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２８分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.７６（ｓ，６Ｈ）、３.３３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，１Ｈ）、５.０１−５.１１（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０４４７】
実施例１２３Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）エタン−１,２−ジイル］ビスカルバミン酸tert−ブチルメチル
【化１３５】
0005849043.tif 000142
【０４４８】
実施例４０Ａの化合物（１９２ｍｇ、０.６３ミリモル）のジクロロメタン（５.７ｍｌ）中溶液を、室温で、トリエチルアミン（１２３μｌ、０.８８ミリモル）と混合し、ついでクロロギ酸メチル（５８μｌ、０.７５ミリモル）と混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついですべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６７ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。
【０４４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２２分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.１４−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、５.０７（ｂｒ．ｑ，１Ｈ）、７.１３−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，１Ｈ）
【０４５０】
実施例１２４Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）エタン−１,２−ジイル］ビスカルバミン酸tert−ブチルエチル
【化１３６】
0005849043.tif 000143
【０４５１】
実施例４０Ａの化合物（１９２ｍｇ、６２９マイクロモル）およびクロロギ酸エチル（７２μｌ、７５５マイクロモル）より、実施例１２３Ａと同じ方法にて、１８４ｍｇ（理論値の７８％）の表記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２９分；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.３１−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.１２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、５.０７（ｑ，１Ｈ）、３.８８ −３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.１２−３.２８（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｍ，９Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）
【０４５２】
実施例１２５Ａ
［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１３７】
0005849043.tif 000144
【０４５３】
実施例４０Ａの化合物のうち、１９２ｍｇ（０.６３ミリモル）を水／メタノール  １：２（１１ｍｌ）に入れ、１Ｍ塩酸（０.６３ｍｌ、０.６３ミリモル）およびシアン酸カリウム（１６６ｍｇ、２.０５ミリモル）と室温にて連続して混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでメタノールをロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、１７７ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。
【０４５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.０５分；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３４（ｓ，９Ｈ）、３.０４−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.３０（ｍ，１Ｈ）、４.８６−４.９９（ｍ，１Ｈ）、５.５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.０２−６.１６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）
【０４５５】
実施例１２６Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１３８】
0005849043.tif 000145
【０４５６】
実施例４０Ａの化合物（１９２ｍｇ、０.６３ミリモル）のジクロロメタン（５.７ｍｌ）中溶液を、イソシアン酸エチル（１００μｌ、１.２６ミリモル）と室温で混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、１７３ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。
【０４５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９６（ｔ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、２.８９−３.０７（ｍ，２Ｈ）、３.０７−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.３２（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.９９（ｍ，１Ｈ）、５.８８−６.０１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）
【０４５８】
実施例１２７Ａ
３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化１３９】
0005849043.tif 000146
【０４５９】
アルゴン下で氷冷しながら、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０.９ｍｌ、１０.９４ミリモル）を入れた。ついで、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（８５０ｍｇ、３.６５ミリモル）を添加した。５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で一夜、還流温度で４時間攪拌した。室温に冷却した後、氷片を、気体の発生が終わるまで、添加した。該混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水でおよそ１５０ｍｌの容量に希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、７４４ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を９２％の純度にて得た。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.４５分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.９７−４.０４（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４−３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.５９−１.７８（ｍ，２Ｈ）
【０４６１】
実施例１２８Ａ
｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１４０】
0005849043.tif 000147
【０４６２】
実施例１２７Ａの化合物（７４４ｍｇ、３.３９ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.５６ｍｌ、６.７９ミリモル）と混合し、室温で３時間攪拌した。後処理のために、該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で２回ずつ連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーターに付して取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、８７０ｍｇ（理論値の８０％）の表記化合物を得た。
【０４６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（主たる回転異性体）：δ＝７.５２−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ）、４.７０（ｑ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，１Ｈ）、３.３５−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０４６４】
実施例１２９Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル 
【化１４１】
0005849043.tif 000148
【０４６５】
実施例１２８Ａの化合物のうち、８２７ｍｇ（２.５９ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に入れた。イソシアン酸クロロスルホニル（６７６μｌ、７.７７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を−１５℃で滴下した。５分後、水（５０ｍｌ）を添加し、ついで該混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、６７８ｍｇ（定量）の表記化合物を得た。
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.６１（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９０−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｔ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，２Ｈ）、１.７３−１.９３（ｍ，２Ｈ）
【０４６７】
実施例１３０Ａ
アミノ［３−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル
【化１４２】
0005849043.tif 000149
【０４６８】
一の量の臭化３−（ジフルオロメチル）フェニル（１.０ｇ、４.８３ミリモル）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（１.４２ｇ、５.３１ミリモル）、トリ−tert−ブチルホスファンのトルエン中１Ｍ溶液（０.１９ｍｌ、０.１９３ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０.１０ミリモル）、リン酸カリウム（３.０８ｇ、１４.４９ミリモル）および３Ｍ塩酸（６.０４ｍｌ、１８.１１ミリモル）を、脱気したトルエン（２０ｍｌ）中、アルゴン下で１００℃に加熱し、この温度で一夜攪拌した。さらにトリ−tert−ブチルホスファン（０.１９ｍｌ、０.１９３ミリモル）（トルエン中１Ｍ溶液）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０.１０ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃でさらに２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。該セライトを少量のトルエンで洗浄し、濾液から溶媒を減圧下で取り除いた。保護基を脱離させるのに、残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、３Ｍ塩酸（１５ｍｌ）と混合した。２時間後、アセトニトリルのフラクションをロータリーエバポレーターで除去した。水性残渣を水でおよそ１５０ｍｌの容量に希釈し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水相を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いてそのｐＨを９に調整し、ついでジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２６５ｍｇ（理論値の６.４６％）の表記化合物を約２７％の純度で得、それを付加的な精製に付すことなくさらに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.６３分；ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４６９】
実施例１３１Ａ
［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［３−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル
【化１４３】
0005849043.tif 000150
【０４７０】
実施例１３０Ａの化合物のうち、２６５ｍｇ（１.１６ミリモル）を、ジクロロメタン（１０.２ｍｌ）中、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５０５ｍｇ、２.３１ミリモル）と室温で３時間攪拌させた。ついで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０で、再度、方法２３］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、６２ｍｇ（理論値の２９％）の表記化合物を約４９％の純度で得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７１】
実施例１３２Ａ
｛１−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１４４】
0005849043.tif 000151
【０４７２】
室温で、塩化リチウム（１１.９７ｍｇ、０.２８ミリモル）および水素化ホウ素ナトリウム（１０.６８ｍｇ、０.２８ミリモル）をエタノール（０.２５ｍｌ）中で１５分間攪拌させた。ついで、該混合物を０℃に冷却し、実施例１３１Ａの化合物（６２ｍｇ、約０.０９ミリモル、純度４９％）のテトラヒドロフラン（０.２５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で一夜攪拌した。後処理のために、それを氷水で冷却し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨを２に調整した。該反応混合物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、５６ｍｇ（約４５％純度、理論値の９３％）の表記化合物を得た。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｂｒｓ，９Ｈ）、３.４５−３.５６（ｍ，２Ｈ）、４.４９−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，ＪＨ−Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.５３（ｍ，４Ｈ）
【０４７４】
実施例１３３Ａ
（｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルファモイル）カルバミン酸tert−ブチル
【化１４５】
0005849043.tif 000152
【０４７５】
tert−ブタノール（１１０ｍｇ、１.４８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（１２９μｌ、１.４８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に滴下して混合した。該混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液（８２０μｌ）をシリンジに取り、実施例２２Ａの化合物（９０ｍｇ、２９６マイクロモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に滴下した。ついで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３μｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で２時間攪拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶かし、１Ｍ塩酸（１ｍｌ）と混合し、得られた溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。生成物含有のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り出し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１１ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、３.０８−３.２３（ｍ，２Ｈ）、４.７０−４.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.７２（ｍ，５Ｈ）、１０.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０４７７】
実施例１３４Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンジアミド
【化１４６】
0005849043.tif 000153
【０４７８】
実施例１３３Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（２ｍｌ）と混合し、該混合物を室温で２時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、１０％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した。そのアルカリ性の水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り出した。残渣は表記化合物（５３ｍｇ、理論値の９２％）であった。
【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝約２.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８６−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９９−３.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.５２−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０４８０】
実施例１３５Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸tert−ブチル
【化１４７】
0005849043.tif 000154
【０４８１】
一の量のボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３８ミリモル）（４３８ｍｌ）を氷冷しながら入れた。ついで、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（３５ｇ、１１０ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで氷片と注意して混合した。気体の発生が終わった後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水性残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をアセトニトリルおよび２.５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２５.１８ｍｌ、１０９.６２ミリモル）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を再びボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３８ミリモル）（４３８ｍｌ）と混合し、７０℃で３時間攪拌した。それを再び後処理し、過剰量の塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液をその後処理の終えた混合物に添加し、それを一夜攪拌した。その後で、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶにて乾燥させ、ついで再びもう一度、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４００ミリモル）（４００ｍｌ）と混合し、一夜攪拌した。ついで、それを後処理に付し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２５.１８ｍｌ、１０９.６２ミリモル）と反応させた。後処理後に得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣで精製した。ＨＶにて乾燥させ、１０.２ｇ（理論値の２９％）の表記化合物を得た。
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.５３−７.６８（ｍ，４Ｈ）、５.２０（ｂｒ．ｓ，０.５Ｈ（回転異性体））、５.０４（ｔ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，０.５Ｈ（回転異性体））、３.７７−３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.８３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，９Ｈ）
【０４８３】
実施例１３６Ａ
｛２−（スルファモイルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化１４８】
0005849043.tif 000155
【０４８４】
一の量のイソシアン酸クロロスルホニル（１７１μｌ、１.９７ミリモル）を、アルゴン下０℃で激しく攪拌しながら、無水ギ酸（７４μｌ、１.９７ミリモル）と混合した。添加すると、該反応混合物は瞬時に固化した。一の量のジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。ついで、該反応混合物をさらに０℃で１時間、ついで室温で８時間攪拌した。その後で、それを再び０℃に冷却し、実施例５９Ａの化合物（４００ｍｇ、１.３１ミリモル）およびピリジン（１５９μｌ、１.９７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液と混合した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。後処理のため、水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。１０分後、該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２６０ｍｇ（理論値の５２％）の表記化合物を得た。
【０４８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２１分；ＥＳＩ  陰イオン：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ−Ｈ）−
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.６７（ｓ，５Ｈ）、７.５５（ｓ，２Ｈ）、４.９６（ｄ，１Ｈ）、４.０８−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.４４（ｍ，９Ｈ）
【０４８６】
実施例１３７Ａ
｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル・塩酸塩
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）
【化１４９】
0005849043.tif 000156
【０４８７】
実施例１０３Ａの化合物（５２７ｍｇ、１.４０ミリモル）のジクロロメタン（９.６ｍｌ）中溶液を室温で塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（９.４ｍｌ、３７ミリモル）と混合し、１時間攪拌した。ついで揮発性成分のすべてをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、４３７ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
【０４８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.３１分；ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０９（ｔ，３Ｈ）、３.３８−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、４.４１−４.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）
【０４８９】
実施例１３７Ａと同じ方法にて、以下の例を調製した。收率は各ケースにて理論値の９４％より大きかった：
【表４−１】
0005849043.tif 000157
【表４−２】
0005849043.tif 000158
【表４−３】
0005849043.tif 000159
【表４−４】
0005849043.tif 000160
【表４−５】
0005849043.tif 000161
【表４−６】
0005849043.tif 000162
【表４−７】
0005849043.tif 000163
【表４−８】
0005849043.tif 000164
【０４９０】
実施例１５８Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１５０】
0005849043.tif 000165
【０４９１】
実施例３Ａの化合物のうち、１.０８ｇ（３.３ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセタミド（１１ｍｌ）に溶かした。該溶液より大気中の酸素を減圧で取り除き、アルゴンで飽和状態にした。この溶液にルテニウム複合体ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ,Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ）］（ＣＡＳ Ｎｏ.  １９２１３９−９０−５）（２１ｍｇ、０.０３３ミリモル）をアルゴン下で加えた。ついで、ギ酸（０.６３ｍｌ、１６.６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２７ｍｌ、１.９１ミリモル）の混合物を添加し、得られた混合物を空気の存在しない状態で室温にて４８時間攪拌した。後処理のために、該混合物を０.１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：１．シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１、２．シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製した。この操作により、８３０ｍｇ（理論値の８１％）の標的化合物を得た。
【０４９２】
エナンチオマー過剰率は、方法２７ｃのクロマトグラフィー操作で、９６％ｅｅであると測定された。
（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒｔ＝５.７３分
（Ｒ）−エナンチオマー：Ｒｔ＝６.８２分
【０４９３】
実施例１５９Ａ
［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］（３−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化１５１】
0005849043.tif 000166
【０４９４】
一の量の３−クロロ−２−フルオロ−ＤＬ−フェニルグリシン（５ｇ、２４.５６ミリモル）をジオキサンおよび５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（１４７ｍｌ）に懸濁させた。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.３６ｇ、２４.５６ミリモル）を添加した。懸濁液を室温で一夜攪拌させた。酢酸エチルを該白色懸濁液に加え、これらの成分を一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過した。母液を抽出した。水相を再び酢酸エチルで１回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、０.５９ｇ（理論値の７.７％）の表記化合物を得た。
【０４９５】
水相を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、５.０５ｇ（理論値の６５.４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.０８分；ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９６】
実施例１６０Ａ
［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１５２】
0005849043.tif 000167
【０４９７】
実施例１５９Ａの化合物のうち、２ｇ（６.５９ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。ついで、該溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.９１８ｍｌ、６.５９ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（０.９４ｍｌ、７.２４ミリモル）を滴下した。反応混合物をその後で０℃で１時間攪拌した。その後、懸濁液を少量のＴＨＦで洗浄しながらサイツフリットを介して冷却したフラスコに濾過した。別のフラスコに水素化ホウ素ナトリウム（７４７ｍｇ、１９.７６ミリモル）を水（３ｍｌ）中に氷冷しながら充填した。激しく攪拌しながら、濾液をゆっくりと滴下した。１時間後、該バッチを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と注意して混合した。ついで、それを酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を再び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。ついで、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、１.７４ｇ（理論値の７５％）の表記化合物をおよそ８３％の純度で得た。
【０４９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.９０−１.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.９３（ｍ，２Ｈ）、５.０１−５.１２（ｍ，１Ｈ）、５.３２−５.４２（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，１Ｈ）
【０４９９】
実施例１６１Ａ
２−アミノ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール・塩酸塩
【化１５３】
0005849043.tif 000168
【０５００】
実施例１６０Ａの化合物のうち、１.７４ｇ（６.０１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に入れた。一の量の塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（２２ｍｌ、８８.００ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させ、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１.３８ｇ（理論値の８８％）の表記化合物をおよそ８７％の純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.２７分；ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０１】
実施例１６２Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル・塩酸塩
【化１５４】
0005849043.tif 000169
【０５０２】
実施例１６０Ａの化合物のうち、２４３ｍｇ（０.８４ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れた。ついで、−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（１０２μｌ、１.１７ミリモル）を滴下した。３０分後、反応溶液を水（２０ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に入れた。ついで、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（４ｍｌ）と混合した。直ちに沈殿物が形成された。その後、１０分間攪拌し、バッチをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２１９ｍｇ（理論値の７７％）の表記化合物を７９％の純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.２７分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０３】
実施例１６３Ａ
Ｎ−アリル−２−（２−ブロモ−４−クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキサミド
【化１５５】
0005849043.tif 000170
【０５０４】
一の量の２−ブロモ−４−クロロベンズヒドラジド（１０.０ｇ、４０.１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に５０℃で懸濁させ、イソシアン酸アリル（３.５９ｍｌ（４０.９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液と混合した。攪拌を５０℃で１６時間続けた。ついで、バッチを室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿固体を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１.３０ｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。
【０５０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１.８１分；ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.６９（ｔ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、５.７６−５.８８（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｔ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、１０.０７（ｓ，１Ｈ）
【０５０６】
実施例１６４Ａ
４−アリル−５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１５６】
0005849043.tif 000171
【０５０７】
実施例１６３Ａの化合物のうち、１１.３ｇ（３３.９８ミリモル）を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６１ｍｌ、１８３.４７ミリモル）に溶かし、還流下で３６時間加熱した。ついで、バッチを冷却し、細かい沈殿物を濾過により取り除き、濾液を、氷冷しながら、半濃縮塩酸（２８ｍｌ、１６９.８８ミリモル）と混合し、ｐＨを１０にした。バッチを吸引濾過し、メタノールを用いて生成物を沈殿物より溶出させた。メタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、９.７８ｇ（理論値の６９％）の表記化合物を７５％の純度で得た。
【０５０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.８８分；ｍ／ｚ＝３１４および３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４.１９（ｄ，２Ｈ）、４.９３（ｄ，１Ｈ）、５.０９（ｄ，１Ｈ）、５.６４−５.７４（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５０９】
実施例１６５Ａ
［４−アリル−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸メチル
【化１５７】
0005849043.tif 000172
【０５１０】
実施例１６４Ａの化合物のうち、９.７８ｇ（約２３.３２ミリモル、純度７５％）をアセトニトリル（７５ｍｌ）に溶かした。ついで、炭酸カリウム（３.５５ｇ、２５.６５ミリモル）およびクロロ酢酸メチル（２.４６ｍｌ、２７.９８ミリモル）を加えた。該混合物を還流下で５時間攪拌した。冷却後、それを吸引濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で少し濃縮し、ついで酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、各々３０ｍｌの１Ｍ塩酸およ塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）に付して精製した。この操作により、７.１ｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.３７分；ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１１】
実施例１６６Ａ
［４−アリル−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化１５８】
0005849043.tif 000173
【０５１２】
実施例１５６Ａの化合物のうち、４ｇ（１０.３５ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１５.５ｍｌ、１５.５２ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、ついで１Ｍ塩酸を用いて酸性にした。ついで、それを再び酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.６１ｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
【０５１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝３７２および３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４.２１（ｄ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.９４（ｄ，１Ｈ）、５.０９（ｄ，１Ｈ）、５.６３−５.７６（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）
【０５１４】
実施例１６７Ａ
２−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヒドラジンカルボキサミド
【化１５９】
0005849043.tif 000174
【０５１５】
一の量の５−クロロチオフェン−２−カルボヒドラジド（３.１ｇ、１７.５５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に５０℃で概して細かく懸濁させた。ついで、１−イソシアナト−２−メトキシエタン（１.８１ｇ、１７.９０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を５０℃で２.５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルと混合した。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、４.８７ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.１４−３.２１（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.３６（ｍ，５Ｈ）、６.５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、１０.２４（ｓ，１Ｈ）
【０５１７】
実施例１６８Ａ
５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（２−メトキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１６０】
0005849043.tif 000175
【０５１８】
実施例１６７Ａの化合物のうち、４.８５ｇ（１７.４６ミリモル）を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ、５２.３９ミリモル）に溶かし、還流下で１６８時間加熱した。この間、１６、４０、６４および８８時間後に、各１.０５ｇ（２６.１９ミリモル、合計１０４.７６ミリモル）の水酸化ナトリウム固体を添加した。１Ｍ塩酸を用いてバッチを酸性化してｐＨ１０とし、該混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、２.４４ｇ（理論値の５４％）の表記化合物を得た。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔ，２Ｈ）、３.９２（ｔ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、１２.０４（ｓ，１Ｈ）
【０５２０】
実施例１６９Ａ
［３−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル
【化１６１】
0005849043.tif 000176
【０５２１】
実施例１６８Ａの化合物のうち、２.４ｇ（９.２４ミリモル）を、炭酸カリウム（２.５５ｇ、１８.４８ミリモル）と一緒にアセトニトリル（４８ｍｌ）に懸濁させた。ついで、クロロ酢酸エチル（１.０８ｍｌ、１０.１７ミリモル）を加え、該混合物を還流下８０℃にて４.５時間加熱した。さらに、クロロ酢酸エチル（１１３ｍｇ、０.９２ミリモル）を加え、８０℃で２時間攪拌した。懸濁液をシリカゲルの層を介して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.２４ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
【０５２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.２１（ｔ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）
【０５２３】
実施例１７０Ａ
［３−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化１６２】
0005849043.tif 000177
【０５２４】
実施例１６９Ａの化合物のうち、３.２ｇ（９.２５ミリモル）をメタノール（２８ｍｌ）に溶かした。ついで、２０％濃度の水酸化カリウム水溶液（２.８２ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールのフラクションをロータリーエバポレーター上で半分にまで減少させた。ついで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で１回抽出した。水相を濃塩酸（９２０μｌ）で酸性にし、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２.３４ｇ（理論値の８０％）の表記化合物を得た。
【０５２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.０５分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、１３.１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５２６】
実施例１７１Ａ
３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル
【化１６３】
0005849043.tif 000178
【０５２７】
一の量の３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（１.０ｇ、４.１０ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）およびの５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（２７.５ｍｌ）に懸濁させた。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.８９ｇ、４.１０ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。白色懸濁液を水（５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。この操作により、１.３４ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２８】
実施例１７２Ａ
［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）プロピル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１６４】
0005849043.tif 000179
【０５２９】
実施例１７１Ａの化合物のうち、１.３４ｇ（４.３３ミリモル）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、６.５０ミリモル）および塩化リチウム（３７ｍｇ、０.８７ミリモル）と混合した。混合物を８５℃で１６時間加熱した。後処理のために、それを室温に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）と注意して混合した。それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１、７：３）に付して精製した。この操作により、３４８ｍｇ（理論値の２９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.９０分；ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３０】
実施例１７３Ａ
３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール・塩酸塩
【化１６５】
0005849043.tif 000180
【０５３１】
実施例１７２Ａの化合物のうち、１００ｍｇ（０.３６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１.６３ｍｌ、６.５２ミリモル）を加えた。その後、黄色溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させ、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、８８ｍｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.９０−２.１１（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.５２−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，２Ｈ）、８.２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０５３２】
実施例１７４Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロピル・塩酸塩
【化１６６】
0005849043.tif 000181
【０５３３】
実施例１７２Ａの化合物のうち、２４２ｍｇ（０.８６ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（１２ｍｌ）に入れ、−１５℃でイソシアン酸クロロスルホニル（１０５μｌ、１.２０ミリモル）を滴下して混合した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。ついで、水（１２ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（６ｍｌ）と混合し、該成分を一緒に１０分間攪拌し、該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１８６ｍｇ（理論値の８３％）の表記化合物を得た。
【０５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０３−２.２９（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.４９−４.６１（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、８.２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０５３５】
実施例１７５Ａ
２−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニル）エタノール
【化１６７】
0005849043.tif 000182
【０５３６】
一の量のアミノ−（２,３−ジクロロフェニル）酢酸（１.０ｇ、４.５４ミリモル）およびボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１８.１８ｍｌ、１８.１８ミリモル）を室温にて一緒に、反応が完了するまで、攪拌した。後処理のために、氷片を加えた。気体の発生が止んだ後、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を用いてその混合物のｐＨを９−１０に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、８８０ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.３９分；ｍ／ｚ＝２０６および２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３７】
実施例１７６Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸メチル
【化１６８】
0005849043.tif 000183
【０５３８】
実施例７６Ａの化合物のうち、１.２ｇ（３.３２ミリモル）、炭素上パラジウム（５％）（１５０ｍｇ）およびメタノール（１５０ｍｌ）を、標準的な水素圧の下で、水素化した。後処理のために、触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣにより精製した（方法２０）。生成物のフラクションを合し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、８９０ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。
【０５３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.００分；ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５５−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｔ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、７.６１−７.７２（ｍ，４Ｈ）
【０５４０】
実施例１７７Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【化１６９】
0005849043.tif 000184
【０５４１】
実施例１７６Ａの化合物のうち、１.２７ｇ（３.４９ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に入れた。ついで、水酸化リチウム１Ｍ水溶液（６.９８ｍｌ、６.９８ミリモル）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。精製のために、１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、該混合物をロータリーエバポレーターに付してメタノールを取り除いた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１.１１ｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
【０５４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.９２分；ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５５−２.６８（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.６１−７.７２（ｍ，４Ｈ）、１３.１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５４３】
実施例１７８Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化１７０】
0005849043.tif 000185
【０５４４】
実施例６２Ａの化合物のうち、５２.８ｇをキラル分取性ＨＰＬＣ［方法３３］に付して分離した。キラル分析性ＨＰＬＣ（方法３４）に従って、９３％ｅｅの、最初に溶出するエナンチオマー（２１ｇ）が得られた。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３４］：Ｒｔ＝１.７４分
最後に溶出するエナンチオマーについては、実施例１７９Ａを参照のこと。
【０５４５】
実施例１７９Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化１７１】
0005849043.tif 000186
【０５４６】
実施例６２Ａの化合物５２．８ｇを方法３３で分離して、最後に溶出するエナンチオマー（１８.９ｇ、９９.７％ｅｅ）を得た。
【０５４７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３４］：Ｒｔ＝２.４８分
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１３分；ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ−ＢＯＣ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、３.３６−３.５０（ｍ，２Ｈ）、４.９０−５.０１（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.７０（ｍ，４Ｈ）
【０５４８】
同じ条件下で混合したフラクションをさらに分離し、９９.５％ｅｅのさらに４．０ｇの第２のエナンチオマーを得た。
【０５４９】
実施例１８０Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル・塩酸塩（エナンチオマーＩＩ）
【化１７２】
0005849043.tif 000187
【０５５０】
実施例１７９Ａの化合物のうち、２５０ｍｇ（０.８２ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（９.７６ｍｌ）に入れた。−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（１００μｌ、１.１５ミリモル）を滴下した。３０分後、該反応溶液を水（２０ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。バッチを冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に入れた。それを酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２２０ｍｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.３９分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５１】
実施例１８１Ａ
［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジクロロフェニル）酢酸
【化１７３】
0005849043.tif 000188
【０５５２】
一の量のアミノ（２,３−ジクロロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２.２７ミリモル）を５ｍｌのジオキサンおよび５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させた。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５２２μｌ、２.２７ミリモル）を加えた。該バッチを室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。水相を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、７０３ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３１８および３２０（Ｍ−Ｈ）−
【０５５３】
実施例１８２Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル
【化１７４】
0005849043.tif 000189
【０５５４】
実施例１８１Ａの化合物のうち、７０２ｍｇ（２.１９ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ（７ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ついで、トリエチルアミン（３０６μｌ、２.１９ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（３１３μｌ、２.４１ミリモル）を滴下した。該懸濁液を０℃で１時間攪拌した。それをサイツフリットを介して濾過し、少量のＴＨＦで洗浄した。得られた濾液を、０℃に冷却した、水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、６.５８ミリモル）の水（１.５ｍｌ）中溶液にゆっくりと滴下した。１時間後、該バッチを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と注意して混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相をまた、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、５３７ｍｇ（理論値の５６％）の表記化合物を７０％の純度で得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３０６および３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５５】
実施例１８３Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル
【化１７５】
0005849043.tif 000190
【０５５６】
実施例１８２Ａらの化合物のうち、２９０ｍｇ（約０.９５ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（５ｍｌ）に入れた。−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（１１５μｌ、１.３３ミリモル）を滴下した。３０分後、該反応溶液を水（２０ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に入れた。それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、１７６ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物を８９％の純度で得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.０７分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５７】
実施例１８４Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
【化１７６】
0005849043.tif 000191
【０５５８】
実施例５９Ａの化合物のうち、９３ｍｇ（０.３１ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（４ｍｌ）に入れた。−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（３７μｌ、０.４３ミリモル）を滴下した。３０分後、該反応溶液を水（８ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。該反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液に入れた。それを酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、６６ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物を７３％の純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.５０分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５９】
実施例１８５Ａ
［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（エナンチオマー混合物）
【化１７７】
0005849043.tif 000192
【０５６０】
一の量の［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸メチル（ＷＯ２００７／１３４８６２の実施例３２３Ａに従って調製）（１.０ｇ、３.７５ミリモル）を、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール（７９６ｍｇ、４.１３ミリモル）と一緒に、アセトン（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸セシウム（１.４７ｇ、４.５０ミリモル）を室温で添加し、該混合物を還流下で１６時間加熱した。後処理のために、それを室温に冷却し、水（５０ｍｌ）と混合した。１Ｍ塩酸を添加することで中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１７１ｍｇ（理論値の１３％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６１】
実施例１８６Ａ
エチルカルバミン酸２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）
【化１７８】
0005849043.tif 000193
【０５６２】
一の量のイソシアン酸エチル（３７９μｌ、４.７８ミリモル）を実施例１７９Ａの化合物（３６５ｍｇ、１.２０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０.１２ミリモル）のピリジン（７ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、該混合物をアンモニア溶液（水中３５％）（０.５ｍｌ）と混合した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］より分離した。生成物含有のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３８０ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６３】
実施例１８７Ａ
エチルカルバミン酸２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル・塩酸塩（エナンチオマーとして純粋）
【化１７９】
0005849043.tif 000194
【０５６４】
実施例１８６Ａの化合物のうち、３４５ｍｇ（０.９２ミリモル）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（１０ｍｌ）と混合し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。ついで、すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣（３１１ｍｇ、理論値の１００％）は表記化合物であった。
【０５６５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.００（ｔ，３Ｈ）、２.９３−３.０６（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，１Ｈ）、４.６２−４.７０（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，１Ｈ）、７.８０−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、８.８４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０５６６】
実施例：
実施例１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化１８０】
0005849043.tif 000195
【０５６７】
実施例８Ａの化合物のうち、３３７ｍｇ（０.９２ミリモル）を、実施例１３Ａの化合物（２７４ｍｇ、１.０１ミリモル、１.１当量）、ＥＤＣ（２４７ｍｇ、１.２９ミリモル、１.４当量）およびＤＭＦ（８ｍｌ）を含むＨＯＢｔ（１７４ｍｇ、１.２９ミリモル、１.４当量）と一緒にし、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１.１０ミリモル、１.２当量）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、４４５ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.０７（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.７９（ｍ，４Ｈ）、７.５６−７.６６（ｍ，３Ｈ）、６.９２５（ｄ，０.５Ｈ（ジアステレオマーＩから１Ｈ））、６.９１（ｄ，０.５Ｈ（ジアステレオマーＩＩから１Ｈ））、５.６３−５.７７（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｄｄ，１Ｈ）、４.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ（ジアステレオマーＩから２Ｈ））、４.４３−４.６１（ｍ［ＡＢ］，１Ｈ（ジアステレオマーＩＩから２Ｈ））、４.１８−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１４.７、９.５Ｈｚ，１Ｈ）
【０５６９】
実施例１のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１１ａ）により分離した：実施例２および実施例３を参照のこと。
【０５７０】
実施例２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化１８１】
0005849043.tif 000196
方法１１ａにより実施例１の分離で最初に溶出するジアステレオマー
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝４.４０分
【０５７２】
実施例３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化１８２】
0005849043.tif 000197
方法１１ａにより実施例１の分離で最後に溶出するジアステレオマー
【０５７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝５.３７分
【０５７４】
実施例４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化１８３】
0005849043.tif 000198
【０５７５】
実施例１の調整と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（７６６ｍｇ、２.０９ミリモル）および実施例１７Ａの化合物（６５６ｍｇ、２.３０ミリモル）から、８８０ｍｇ（理論値の７２％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７６】
実施例４のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１１ｂ）により分離した：実施例５および実施例６を参照のこと。
【０５７７】
実施例５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化１８４】
0005849043.tif 000199
方法１１ｂにより実施例４の化合物（８８０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（４１９ｍｇ）
【０５７８】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝４.２０分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２０（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.０２−５.９４（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.３２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０５７９】
実施例６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化１８５】
0005849043.tif 000200
方法１１ｂにより実施例４の化合物（８８０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（４１７ｍｇ）
【０５８０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝５.６４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２０（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.００−５.９３（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０５８１】
実施例７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［２,３−ジクロロフェニル］−２−ニトロエチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化１８６】
0005849043.tif 000201
【０５８２】
実施例１の調整と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４２２ｍｇ、１.１６ミリモル）および実施例２１Ａの化合物（３６３ｍｇ、１.２７ミリモル）から、６３８ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８３】
実施例７のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１１ｃ）により分離した：実施例８および実施例９を参照のこと。
【０５８４】
実施例８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［２,３−ジクロロフェニル］−２−ニトロエチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化１８７】
0005849043.tif 000202
方法１１ｃにより実施例７の化合物（６３０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（１８１ｍｇ）
【０５８５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ｂ］：Ｒｔ＝５.８１分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２２（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.０４−５.９７（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｄｄ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，１Ｈ）、４.５８−４.４７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０５８６】
実施例９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［２,３−ジクロロフェニル］−２−ニトロエチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化１８８】
0005849043.tif 000203
方法１１ｃにより実施例７の化合物（６３０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（２８１ｍｇ）
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ｂ］：Ｒｔ＝６.６６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２２（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.０４−５.９６（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｄｄ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，１Ｈ）、４.５８−４.４７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０５８８】
実施例１０
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマー混合物）
【化１８９】
0005849043.tif 000204
【０５８９】
実施例１からの化合物のうち、４５ｍｇ（７７マイクロモル）およびインジウム粉末（４０ｍｇ、３４８マイクロモル）を、濃塩酸（４２μｌ）を含むＴＨＦ（０.５ｍｌ）中にて混合し、該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、該混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。生成物含有のフラクションを１Ｎ塩酸（２ｍｌ）と混合し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、２１ｍｇ（理論値の４６％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０５９０】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.８５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９１】
実施例１１
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩ）
【化１９０】
0005849043.tif 000205
【０５９２】
連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano製、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例２の化合物（３２５ｍｇ、０.５６ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：ラネーニッケルカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、４５℃、標準水素圧）。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で精製した。生成物含有のフラクションを１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）と一緒に混合し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、２６６ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。
【０５９３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.９０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９９（ｄ，１Ｈ）、７.９９−８.２１（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.６７（ｍ，３Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１８−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.６７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.２８（ｍ，２Ｈ）
【０５９４】
実施例１２
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩＩ）
【化１９１】
0005849043.tif 000206
【０５９５】
実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例３の化合物（３１６ｍｇ、０.５４ミリモル）を水素化した。この操作により、１８０ｍｇ（理論値の５６％）の表記化合物を得た。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.８９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.００（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.６６−７.８１（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、５.２０−５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.６６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.２８（ｍ，２Ｈ）
【０５９７】
実施例１３
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド 塩酸塩（ジアステレオマーＩ）
【化１９２】
0005849043.tif 000207
【０５９８】
実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例５の化合物（４１５ｍｇ、０.７１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）中にて水素添加に付した。この操作により、３３０ｍｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。
【０５９９】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１.５７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.１１−９.１８（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.４４−５.５３（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄｄ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，１Ｈ）、４.１９−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.０７−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.９５−３.０７（ｍ，１Ｈ）
【０６００】
実施例１４
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩＩ）
【化１９３】
0005849043.tif 000208
【０６０１】
実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例６の化合物（４１５ｍｇ、０.７１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）中で水素添加に付した。この操作により、３３０ｍｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。
【０６０２】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１.５６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.０８−９.１７（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.５９（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、５.４４−５.５２（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.０９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.９６−３.０８（ｍ，１Ｈ）
【０６０３】
実施例１５
Ｎ−［２−アミノ−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩ）
【化１９４】
0005849043.tif 000209
【０６０４】
実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例８の化合物（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中にて水素化に付した。この操作により、１１６ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物を得た。
【０６０５】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１.６１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.１５（ｄ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.５３（ｔｄ、１Ｈ）、４.５２−４.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.０６−３.１８（ｍ，２Ｈ）
【０６０６】
実施例１６
Ｎ−［２−アミノ−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩＩ）
【化１９５】
0005849043.tif 000210
【０６０７】
実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例９の化合物（２８０ｍｇ、０.４８ミリモル）をメタノール（８０ｍｌ）中で水素添加した。この操作により、１７７ｍｇ（理論値の６３％）の表記化合物を得た。
【０６０８】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.８４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２３（ｄ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.５８−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.５２（ｑ，１Ｈ）、４.５２−４.６９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.０８−３.１８（ｍ，２Ｈ）
【０６０９】
実施例１７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ホルミルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化１９６】
0005849043.tif 000211
【０６１０】
実施例１に記載の方法を用いて１、実施例８Ａの化合物（６２ｍｇ、０.１７ミリモル）および実施例２４Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１９ミリモル）から、表記化合物：８０ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１１】
実施例１７のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ａ）により分離した：実施例１８および実施例１９を参照のこと。
【０６１２】
実施例１８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ホルミルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化１９７】
0005849043.tif 000212
方法１７ａにより実施例１７の化合物（８０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２８ｍｇ）
【０６１３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝５.２８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、８.１７（ｔ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.２１− ４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.４６−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.４０（ｍ，１Ｈ）
【０６１４】
実施例１９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ホルミルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化１９８】
0005849043.tif 000213
方法１７ａにより実施例１７の化合物（８０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（３０ｍｇ）
【０６１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝１５.２９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７３（ｄ，１Ｈ）、８.１６（ｔ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，５Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.４７−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.４０（ｍ，１Ｈ）
【０６１６】
実施例２０
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化１９９】
0005849043.tif 000214
【０６１７】
実施例１に記載の方法を用いて、実施例８Ａ（８２ｍｇ、０.２２ミリモル）および実施例２６Ａの化合物（７０ｍｇ、０.２５ミリモル）から、表記化合物：１１０ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
【０６１８】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.２６／２.２８ 分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６１９】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｅ）により分離した：実施例２１および実施例２２を参照のこと。
【０６２０】
実施例２１
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２００】
0005849043.tif 000215
方法１７ｅにより実施例２０の化合物（１１０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（４２ｍｇ）
【０６２１】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝４.１８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６７（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｔ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６８（ｍ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、４.９６−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.３５（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）
【０６２２】
実施例２２
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２０１】
0005849043.tif 000216
方法１７ｅにより実施例２０の化合物（１１０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（４３ｍｇ）
【０６２３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝９.３５分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｔ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，６Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、４.９６−５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.２４−４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３７−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）
【０６２４】
実施例２３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２０２】
0005849043.tif 000217
【０６２５】
実施例８Ａの化合物（５２ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０.２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を入れ、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０.２０ミリモル）と混合し、室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例５０Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、０.２０ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに室温で一夜攪拌した。混合物の全体を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により完全に精製した。この操作により、６８ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。
【０６２６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７０（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）
【０６２７】
実施例２４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２０３】
0005849043.tif 000218
【０６２８】
実施例８Ａの化合物（４５ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０.１７ミリモル、１.４当量）のＤＭＦ（１.７ｍｌ）中混合物を入れ、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０.１７ミリモル、１.４当量）と混合し、室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例４７Ａの化合物（４３ｍｇ、０.１４ミリモル、１.１当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０.１７ミリモル、１.４当量）を加え、反応混合物をさらに室温で一夜攪拌した。混合物の全体を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、５１ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物を得た。
【０６２９】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３０ 分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.６２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）
【０６３０】
実施例２５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２０４】
0005849043.tif 000219
【０６３１】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５４ｍｇ、０.１５ミリモル）および実施例５３Ａの化合物（５２ｍｇ、０.１６ミリモル）より、表記化合物：７３ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
【０６３２】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.６８−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.３０−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１２−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）
【０６３３】
実施例２６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド （ジアステレオマーＩＩ）
【化２０５】
0005849043.tif 000220
【０６３４】
実施例２４と同じ方法にて２４、実施例８Ａの化合物（５７ｍｇ、０.１６ミリモル）および実施例５４Ａの化合物（５５ｍｇ、０.１７ミリモル）より、表記化合物：７０ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
【０６３５】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７６（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２９−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，１Ｈ）、４.４６（ｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）
【０６３６】
実施例２７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２０６】
0005849043.tif 000221
【０６３７】
実施例２４と同じ方法にて２４、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および実施例５７Ａの化合物（４８ｍｇ、０.１５ミリモル）より、表記化合物：６４ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０６３８】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７６（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.３７（ｔｄ、１Ｈ）、４.４９−４.６２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）
【０６３９】
実施例２８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２０７】
0005849043.tif 000222
【０６４０】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５１ｍｇ、０.１４ミリモル）および実施例５８Ａの化合物（４９ｍｇ、０.１５ミリモル）から、表記化合物：５９ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０６４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７７（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.５８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.３７（ｔｄ、１Ｈ）、４.４６−４.６４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）
【０６４２】
実施例２９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２０８】
0005849043.tif 000223
【０６４３】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ（０.１１ミリモル）および実施例４８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、表記化合物：５７ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０６４４】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６８（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.２７（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.５８（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，２Ｈ）、２.９４（ｄｄ，２Ｈ）、１.１１（ｔ，３Ｈ）
【０６４５】
実施例３０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２０９】
0005849043.tif 000224
【０６４６】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例４９Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）より、表記化合物：５６ｍｇ（理論値の８０％）
【０６４７】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６９（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.６１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，２Ｈ）、２.９０−２.９８（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）
【０６４８】
実施例３１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２１０】
0005849043.tif 000225
【０６４９】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５１Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、表記化合物：５３ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
【０６５０】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６８−７.７９（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.２７−５.３５（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.６３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１０−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.９１−３.０２（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）
【０６５１】
実施例３２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２１１】
0005849043.tif 000226
【０６５２】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５２Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、表記化合物：５１ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０６５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６９−７.７９（ｍ，５Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２６−５.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.６５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１０−３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.９０−３.０２（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）
【０６５４】
実施例３３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２１２】
0005849043.tif 000227
【０６５５】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５５Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）より、表記化合物：５４ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０６５６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.３１−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.６１（ｍ ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２３−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２３−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９２−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）
【０６５７】
実施例３４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２１３】
0005849043.tif 000228
【０６５８】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５６Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）より、表記化合物：５６ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
【０６５９】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.３４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.３４（ｔｄ、１Ｈ）、４.４６−４.６３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９２−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）
【０６６０】
実施例３５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２１４】
0005849043.tif 000229
【０６６１】
実施例５９Ａの化合物（３００ｍｇ、０.９８ミリモル）を、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液と一緒に１０分間攪拌することで脱保護し、つづいて揮発性成分をロータリーエバポレーター上で除去し、ＨＶにて乾燥させた。こうして得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μｌ、１.１６ミリモル）と混合した。分離フラスコ中、実施例８Ａの化合物（３２７ｍｇ、０.８９ミリモル）をＥＤＣ（２５７ｍｇ、１.３４ミリモル）およびＨＯＢｔ（１８１ｍｇ、１.３４ミリモル）と一緒に、ＤＭＦ（４.８ｍｌ）中、室温で２０分間攪拌した。この溶液をアミノアルコールの溶液に加え、該混合物を室温で２０分間反応させた。ついで、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、３２４ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物を得た。
【０６６２】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６３】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｂ）により分離した：実施例３６および実施例３７を参照のこと。
【０６６４】
実施例３６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２１５】
0005849043.tif 000230
方法１７ｂにより実施例３５の化合物（３１５ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（１４７ｍｇ）
【０６６５】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝９.８２分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７１（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.６６（ｍ，５Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，１Ｈ）、４.９１−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）
【０６６６】
実施例３７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２１６】
0005849043.tif 000231
方法１７ｂにより実施例３５の化合物（３１５ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（１４７ｍｇ）
【０６６７】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝１３.９８分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.６６（ｍ，５Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，１Ｈ）、４.９１−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）
【０６６８】
実施例３８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２１７】
0005849043.tif 000232
【０６６９】
実施例８Ａの化合物のうち、２７８ｍｇ（０.７６ミリモル）を、実施例６１Ａの化合物（１８４ｍｇ、０.７６ミリモル）、ＥＤＣ（２１９ｍｇ、１.１４ミリモル）およびＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１.１４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１８ｍｌ）に入れ、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６５μｌ、１.５２ミリモル）と混合した。混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、３１０ｍｇ（理論値の７４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７０】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｅ）により分離した：実施例３９および実施例４０を参照のこと。
【０６７１】
実施例３９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２１８】
0005849043.tif 000233
方法１７ｅにより実施例３８の化合物（３１０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（１３４ｍｇ）
【０６７２】
この生成物を溶媒を除去して残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、表記化合物（９９ｍｇ）を得た。
【０６７３】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝２.１２分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、７.６４−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１７−５.２４（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｔ，１Ｈ）、４.５２（ｑ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.１９−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５４−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.５３（ｍ，１Ｈ）
【０６７４】
実施例４０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２１９】
0005849043.tif 000234
方法１７ｅにより実施例３８の化合物（３１０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（１５６ｍｇ）
【０６７５】
この生成物もまた、溶媒を除去し残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、表記化合物（１２８ｍｇ）を得た。
【０６７６】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝５.５９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６５−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.１８−５.２６（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，１Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５４−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.５３（ｍ，１Ｈ）
【０６７７】
実施例４１
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２２０】
0005849043.tif 000235
【０６７８】
実施例８Ａの化合物のうち、３５５ｍｇ（０.９７ミリモル）、ＥＤＣ（２２３ｍｇ、１.１７ミリモル）およびＨＯＢｔ（１６６ｍｇ、１.１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）およびのアセトニトリル（１０ｍｌ）中室温で２０分間攪拌した。この溶液を実施例６６Ａのアミノアルコール（２００ｍｇ、１.１７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温で３０分間反応させた。ついで、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、４００ｍｇ（理論値の７７％）の表記化合物を得た。
【０６７９】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１５分間＋１.１６分；各ケースにおけるＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８０】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｆ）により分離した：実施例４２および実施例４３を参照のこと。
【０６８１】
実施例４２
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２２１】
0005849043.tif 000236
方法１７ｆにより実施例４１の化合物（４００ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（１８６ｍｇ）
【０６８２】
この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１５３ｍｇの表記化合物を得た。
【０６８３】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝５.３０分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２４（ｔｄ、１Ｈ）、５.０９（ｔ，１Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５７−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.５４（ｍ，１Ｈ）
【０６８４】
実施例４３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２２２】
0005849043.tif 000237
方法１７ｆにより実施例４１の化合物（４００ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２０９ｍｇ）
【０６８５】
この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１５６ｍｇの表記化合物を得た。
【０６８６】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝６.９４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.２５（ｔｄ、１Ｈ）、５.０９（ｔ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５７−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.５４（ｍ，１Ｈ）
【０６８７】
実施例４４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝アセタミド
【化２２３】
0005849043.tif 000238
【０６８８】
実施例８Ａの化合物のうち、１５１ｍｇ（０.４２ミリモル）を実施例６９Ａの化合物（１００ｍｇ、０.４６ミリモル）、ＥＤＣ（１１９ｍｇ、０.６２ミリモル）およびＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０.６２ミリモル）と一緒にＤＭＦ（４ｍｌ）中で一夜室温で攪拌し、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、９１ｍｇ（理論値の３９％）の表記化合物を得た。
【０６８９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒｔ＝２.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.４８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１２（ｔ，１Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.５５−３.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）
【０６９０】
実施例４５
カルバミン酸（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル
【化２２４】
0005849043.tif 000239
【０６９１】
実施例８Ａの化合物のうち、７６ｍｇ（０.２１ミリモル）を、実施例７１Ａの化合物（７５ｍｇ、０.２５ミリモル）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０.２５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０.２５ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２ｍｌ）に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０.４２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。それを１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で完全に精製した。この操作により、７８ｍｇの表記化合物（理論値の５８％）を得た。
【０６９２】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、６.４０−６.７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）
【０６９３】
実施例４６
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
【化２２５】
0005849043.tif 000240
【０６９４】
実施例８Ａの化合物のうち、５９９ｍｇ（１.６４ミリモル）を、実施例６０Ａの化合物（７５０ｍｇ、１.９６ミリモル）、ＥＤＣ（３７７ｍｇ、１.９６ミリモル）およびＨＯＢｔ（２７９ｍｇ、１.９６ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μｌ、３.２７ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。それを１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で完全に精製した。この操作により、４５０ｍｇの表記化合物（理論値の４６％）を得た。
【０６９５】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９６】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ａ）により分離した：実施例４７および実施例４８を参照のこと。
【０６９７】
実施例４７
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩ）
【化２２６】
0005849043.tif 000241
方法１７ａにより実施例４６の化合物（４００ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２０９ｍｇ）
【０６９８】
この生成物をまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６９ｍｇの表記化合物を得た。
【０６９９】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝７.４４分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.３９−６.７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.０６−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）
【０７００】
実施例４８
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２２７】
0005849043.tif 000242
方法１７ａにより実施例４６の化合物（４００ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（１９０ｍｇ）
【０７０１】
この生成物をまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６７ｍｇの表記化合物を得た。
【０７０２】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝１７.９９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８９（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，５Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.４５−６.７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）
【０７０３】
実施例４９
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
【化２２８】
0005849043.tif 000243
【０７０４】
実施例８Ａの化合物のうち、４２８ｍｇ（１.１７ミリモル）を、ＥＤＣ（２６９ｍｇ、１.４１ミリモル）およびＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１.４１ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）中室温で１０分間攪拌した。この溶液を実施例６３Ａの化合物（４００ｍｇ、１.４１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８μｌ、２.３４ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、それを１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、５８０ｍｇの表記化合物（理論値の８３％）を得た。
【０７０５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０６】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｄ）により分離した：実施例５０および実施例５１を参照のこと。
【０７０７】
実施例５０
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩ）
【化２２９】
0005849043.tif 000244
方法１７ｄにより実施例４９の化合物（５８０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２９７ｍｇ）
【０７０８】
この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２３９ｍｇの表記化合物を得た。
【０７０９】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｃ］：Ｒｔ＝３.２６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９７（ｄ，１Ｈ）、７.６８−７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.４０−６.８１（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.３６−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９１−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）
【０７１０】
実施例５１
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２３０】
0005849043.tif 000245
方法１７ｄにより実施例４９の化合物（５８０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２８０ｍｇ）
【０７１１】
この生成物もまた分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２２２ｍｇの表記化合物を得た。
【０７１２】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｃ］：Ｒｔ＝４.４９分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９８（ｄ，１Ｈ）、７.６９−７.７９（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.４０−６.８１（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.３５−５.４２（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.１９−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０７１３】
実施例５２
カルバミン酸（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル
【化２３１】
0005849043.tif 000246
【０７１４】
実施例１と同じ方法にて１、実施例８Ａの化合物（２０３ｍｇ、０.５５ミリモル）および実施例６５Ａの化合物（１５３ｍｇ、０.６１ミリモル）より、１８３ｍｇの表記化合物を得た（理論値の５９％）。
【０７１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.４１（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.４１−６.８０（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）
【０７１６】
実施例５３
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマー混合物）
【化２３２】
0005849043.tif 000247
【０７１７】
実施例８Ａの化合物のうち、６０６ｍｇ（１.６６ミリモル）をＥＤＣ（３８２ｍｇ、１.９９ミリモル）およびＨＯＢｔ（２８３ｍｇ、１.９９ミリモル）と一緒にＤＭＦ（５ｍｌ）およびのアセトニトリル（１０ｍｌ）中室温で１０分間攪拌した。この溶液を、実施例６８Ａの化合物（５００ｍｇ、１.９９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７８μｌ、３.３１ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。それを１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、４４６ｍｇの表記化合物（理論値の４８％）を得た。
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７１９】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｆ）により分離した：実施例５４および実施例５５を参照のこと。
【０７２０】
実施例５４
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマーＩ）
【化２３３】
0005849043.tif 000248
方法１７ｆにより実施例５３の化合物（４４３ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２２７ｍｇ）
【０７２１】
この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２００ｍｇの表記化合物を得た。
【０７２２】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝１.７７分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.２９−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.４３−６.８０（２ ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.４０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.００−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０７２３】
実施例５５
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２３４】
0005849043.tif 000249
方法１７ｆにより実施例５３の化合物（４４３ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２３１ｍｇ）
【０７２４】
この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２０２ｍｇの表記化合物を得た。
【０７２５】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝２.４６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９３（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.４４−６.７９（２ ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.３８−５.４６（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.００−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）
【０７２６】
実施例５６
カルバミン酸（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］プロピル
【化２３５】
0005849043.tif 000250
【０７２７】
実施例８Ａの化合物のうち、４２ｍｇ（０.１２ミリモル）を実施例７５Ａの化合物（３２ｍｇ、およそ９０％純度、０.１３ミリモル）、ＥＤＣ（２６ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ（０.１４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１.３ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。ついで、該混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、４２ｍｇの表記化合物（理論値の６３％）を得た。
【０７２８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.２２−７.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、６.４５−６.７５（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.３６−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）
【０７２９】
実施例５７
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２３６】
0005849043.tif 000251
【０７３０】
実施例１１からの化合物のうち、２６６ｍｇ（０.４５ミリモル）をメタノール／水（１：１、６ｍｌ）に入れ、シアン酸カリウム（１１０ｍｇ、１.３６ミリモル）と室温で混合した。該混合物を４０℃で９０分間加熱した。反応完了後、該混合物を室温に冷却し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により完全に精製した。ＨＶにて乾燥させ、２３２ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
【０７３１】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７８（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.０９（ｔ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、４.８７−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.２７（ｍ，１Ｈ）
【０７３２】
実施例５８
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２３７】
0005849043.tif 000252
【０７３３】
実施例１２からの化合物のうち、１８０ｍｇ（０.３１ミリモル）をメタノール／水（１：１、３ｍｌ）に入れ、シアン酸カリウム（７５ｍｇ、０.９２ミリモル）と室温で混合した。該混合物を４０℃で９０分間加熱した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、水性残渣を水（２０ｍｌ）で希釈した。沈殿固体を濾過により単離し、少量の水で洗浄し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１４６ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。
【０７３４】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.０８（ｔ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、４.８８−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.２９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.２７（ｍ，１Ｈ）
【０７３５】
実施例５９
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２３８】
0005849043.tif 000253
【０７３６】
実施例５７と同じ方法にて、実施例１３の化合物（２３０ｍｇ、０.３９ミリモル）より、表記化合物を得た（１９０ｍｇ、理論値の７９％）。
【０７３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１７ 分；ＭＳ ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８４（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６２−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.２２（ｔ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、５.０６−５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.５１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１−３.２７（ｍ，２Ｈ）
【０７３８】
実施例６０
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２３９】
0005849043.tif 000254
【０７３９】
実施例５７と同じ方法であるが、室温で、実施例１４の化合物（５０ｍｇ、８５マイクロモル）より、表記化合物を得た（４１ｍｇ、理論値の８１％）。
【０７４０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８４（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６０−７.７２（ｍ，５Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.２３（ｔ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、５.０５−５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１５−３.３４（ｍ，２Ｈ）
【０７４１】
実施例６１
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２４０】
0005849043.tif 000255
【０７４２】
実施例５７と同じ方法にて、実施例１５の化合物（１１６ｍｇ、０.２０ミリモル）から、表記化合物を得た（９０ｍｇ、理論値の７７％）
【０７４３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９１（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.１９（ｔ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.５５（ｑ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.２８−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.２８（ｍ，１Ｈ）
【０７４４】
実施例６２
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２４１】
0005849043.tif 000256
【０７４５】
実施例５７と同じ方法にて、実施例１６の化合物（１７７ｍｇ、０.３０ミリモル）から、表記化合物を得た（１５３ｍｇ、理論値の８５％）。
【０７４６】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９１（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.１９（ｔ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.２７（ｍ，１Ｈ）
【０７４７】
実施例６３
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ラセミ体）
【化２４２】
0005849043.tif 000257
【０７４８】
実施例７７Ａからの化合物のうち、１００ｍｇ（０.２９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れ、実施例６０Ａの化合物（９８.３ｍｇ、０.３５ミリモル）、ＥＤＣ（６６.１ｍｇ、０.３５ミリモル）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０.３５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０.４３ミリモル）と混合した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、１４０ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
【０７４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.９０（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，７Ｈ）、７.１８（ｄｑ，１Ｈ）、６.８７（ｄｑ，１Ｈ）、５.０９−５.２７（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.６８（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、３.９９−４.２１（ｍ，２Ｈ）
【０７５０】
実施例６３のエナンチオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１５ｂ）により分離した：実施例６４および実施例６５を参照のこと。
【０７５１】
実施例６４
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩ）
【化２４３】
0005849043.tif 000258
方法１５ｂにより実施例６３の化合物（１３５ｍｇ）を分離して最初に溶出するエナンチオマー（６４ｍｇ）
【０７５２】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝１.５０分
【０７５３】
実施例６５
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）
【化２４４】
0005849043.tif 000259
方法１５ｂにより実施例６３の化合物（１３５ｍｇ）を分離して最後に溶出するエナンチオマー（６２ｍｇ）
【０７５４】
分析性キラルＨＰＬＣ ［方法１６］：Ｒｔ＝１.９０分
【０７５５】
実施例６６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２４５】
0005849043.tif 000260
【０７５６】
実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）および実施例７８Ａの化合物（８４ｍｇ、０.３３ミリモル）より、表記化合物：１１２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法８）により分離した：実施例６７および実施例６８を参照のこと。
【０７５８】
実施例６７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２４６】
0005849043.tif 000261
方法８により実施例６６の化合物（１１２ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（５０ｍｇ）
【０７５９】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法９］：Ｒｔ＝３.２５分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７１（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、４.９７−５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｔ，１Ｈ）、４.４２−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.９６（ｍ，２Ｈ）
【０７６０】
実施例６８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２４７】
0005849043.tif 000262
方法８により実施例６６の化合物（１１２ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（４７ｍｇ）
【０７６１】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法９］：Ｒｔ＝４.４１分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７０（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，２Ｈ）、７.５３−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、４.９８−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.９６（ｍ，２Ｈ）
【０７６２】
実施例６９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド
【化２４８】
0005849043.tif 000263
【０７６３】
実施例４９と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１６７ｍｇ、０.４６ミリモル）および実施例８０Ａの化合物（１４０ｍｇ、０.５５ミリモル）から、表記化合物：１５２ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０７６４】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６４−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.２０−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，１Ｈ）、４.４０−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.４１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８７（ｍ，２Ｈ）
【０７６５】
実施例７０
カルバミン酸（３Ｓ）−３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル
【化２４９】
0005849043.tif 000264
【０７６６】
実施例４９と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１９４ｍｇ、０.５３ミリモル）および実施例８１Ａの化合物（１９０ｍｇ、０.６４ミリモル）より、表記化合物：１３８ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
【０７６７】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８４（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.７６（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.３３−６.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２０−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，１Ｈ）、４.４２−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.０１−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、１.８３−１.９９（ｍ，２Ｈ）
【０７６８】
実施例７１
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル（ジアステレオマー混合物）
【化２５０】
0005849043.tif 000265
【０７６９】
実施例１と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（６３０ｍｇ、１.７２ミリモル）および実施例８８Ａの化合物（５６８ｍｇ、１.９０ミリモル）から、表記化合物：８０９ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
【０７７０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２２＋１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７７１】
実施例７１のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１３）により分離した：実施例７２および実施例７３を参照のこと。
【０７７２】
実施例７２
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩ）
【化２５１】
0005849043.tif 000266
方法１３により実施例７１の化合物（８００ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（２７０ｍｇ）
【０７７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒｔ＝５.６１分 
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８３−８.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.３２−６.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２５−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.８８−４.０４（ｍ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、１.８３−２.０２（ｍ，２Ｈ）
【０７７４】
実施例７３
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２５２】
0005849043.tif 000267
方法１３により実施例７１の化合物（８００ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（２７０ｍｇ）
【０７７５】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒｔ＝１４.９６分
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８７（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.３４−６.６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.２４−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.６２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.８８−４.０５（ｍ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、１.８３−２.０２（ｍ，２Ｈ）
【０７７６】
実施例７４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２,３−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド
【化２５３】
0005849043.tif 000268
【０７７７】
実施例８Ａの化合物のうち、５０ｍｇ（０.１４ミリモル）、ＥＤＣ（３９ｍｇ、０.２１ミリモル）およびＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０.２１ミリモル）を一緒にＤＭＦ（１.２ｍｌ）中室温で２０分間攪拌し、ついで（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２,３−ジメチルフェニル）エタノール・塩酸塩（３０ｍｇ、０.１５ミリモル）Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（３１μｌ、０.１８ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌した。その後、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、５８ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。
【０７７８】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０４分；ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）：δ＝８.６０（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.１６（ｄｄ，１Ｈ）、７.０１−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０８−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｔ，１Ｈ）、４.４１−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.４１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）
【０７７９】
実施例７５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド
【化２５４】
0005849043.tif 000269
【０７８０】
実施例７４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３−シアノフェニル）エタノール・塩酸塩（３０ｍｇ、０.１５ミリモル）から、４２ｍｇ（理論値の６０％）の表記化合物を得た。
【０７８１】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝０.９５分；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６８（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.０３（ｔ，１Ｈ）、４.８７−４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５８−３.６４（ｍ，２Ｈ）
【０７８２】
実施例７６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド
【化２５５】
0005849043.tif 000270
【０７８３】
実施例７４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩（３１ｍｇ、０.１５ミリモル）から、５４ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。
【０７８４】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）：δ＝８.６２（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３８（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.００（ｔ，１Ｈ）、４.８２−４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５５−３.６３（ｍ，２Ｈ）
【０７８５】
実施例７７
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド
【化２５６】
0005849043.tif 000271
【０７８６】
実施例１と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（６２ｍｇ、０.１７ミリモル）および実施例７４Ａの化合物（４９ｍｇ、０.１９ミリモル）から、３３ｍｇ（理論値の３６％）の表記化合物を得た。
【０７８７】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、７.１８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｔ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.１９−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.７３−３.８５（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）
【０７８８】
実施例７８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２５７】
0005849043.tif 000272
【０７８９】
実施例８Ａの化合物のうち、１１３ｍｇ（０.３１ミリモル）、実施例９９Ａのアミノアルコール（９３ｍｇ、０.３４ミリモル）、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０.４３ミリモル）を一緒にＤＭＦ（４.３ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６２ｍｇ（理論値の８０％）の表記化合物を４種のジアステレオマーの混合物として得た。
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９７＋８.９３＋８.９２（３ｘｄ，１Ｈ）、７.８６＋７.８１（２ｘｓ，１Ｈ）、７.５５−７.７７（ｍ，７Ｈ）、６.８２−６.９３（５ｘｄ，１.４Ｈ）、６.７２（ｄ，０.６Ｈ）、５.４１（ｂｒ．ｄ，０.４Ｈ）、５.１５−５.２１（ｍ，０.６Ｈ）、４.４２−４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.４０（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.０１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３.７７−３.８７（２ｘｄｄ，１Ｈ）
【０７９１】
実施例７９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２５８】
0005849043.tif 000273
【０７９２】
実施例８Ａの化合物のうち、１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（６８ｍｇ、０.３６ミリモル）およびＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０.３３ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、実施例９０Ａの化合物（６６ｍｇ、０.３０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、４４ｍｇ（理論値の２８％）の標的化合物を得た。
【０７９３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７／５６９／５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７９４】
実施例７９のジアステレオマー混合物をキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１１ｄ］クロマトグラフィーによりジアステレオマーに分離した：実施例８０および実施例８１を参照のこと。
【０７９５】
実施例８０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２５９】
0005849043.tif 000274
実施例７９を分離して最初に溶出するジアステレオマー
【０７９６】
収量：２１ｍｇ（理論値の１４％）
Ｒｔ＝４.０４分間［方法１２ｃ］
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７／５６９／５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.９２−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５５−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｄ，１Ｈ）、５.４９（ｔｄ、１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，２Ｈ）、７.５７−７.７１（ｍ，３Ｈ）
【０７９７】
実施例８１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２６０】
0005849043.tif 000275
実施例７９を分離して最後に溶出するジアステレオマー
【０７９８】
収量：２０ｍｇ（理論値の１３％）
Ｒｔ＝４.８４分間［方法１２ｃ］
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.８８−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５４−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.９１−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.５１（ｄ，１Ｈ）、４.５４−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，１Ｈ）、５.２２（ｄ，１Ｈ）、５.４９（ｔｄ、１Ｈ）、７.１０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）
【０７９９】
実施例８２
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２６１】
0005849043.tif 000276
【０８００】
実施例８Ａの化合物のうち、１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４１ミリモル）およびＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０.４１ミリモル）と混合し、室温で１０間攪拌した。その後、３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール・塩酸塩（６７ｍｇ、０.３０ミリモル）を、またＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μｌ、０.３８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、水（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、９３ｍｇ（理論値の６４％）の標的化合物を得た。
【０８０１】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８０２】
実施例８２のジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ（方法８ａ）によりジアステレオマーｎｉ分離した：実施例８３および実施例８４を参照のこと。
【０８０３】
実施例８３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２６２】
0005849043.tif 000277
実施例８２を分離して最初に溶出するジアステレオマー
【０８０４】
収量：３４ｍｇ（理論値の２３％）
Ｒｔ＝２.００分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝２.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.９３−２.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５７−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.４８−４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｄ，１Ｈ）、５.３６−５.４５（ｍ，１Ｈ）、５.４９（ｔｄ、１Ｈ）、７.１７−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）
【０８０５】
実施例８４
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２６３】
0005849043.tif 000278
実施例８２を分離して最後に溶出するジアステレオマー
【０８０６】
収量：３８ｍｇ（理論値の２６％）
Ｒｔ＝２.９２分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒｔ＝１.８６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.９０−２.１５（ｍ，２Ｈ）、３.５６−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.８７−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ）、４.５３−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，１Ｈ）、５.４８（ｔｄ、１Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）
【０８０７】
実施例８５
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ラセミ体）
【化２６４】
0005849043.tif 000279
【０８０８】
実施例８２の化合物と同じ方法にて、［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製については、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（３０ｍｇ、０.１０ミリモル）を反応させた。この操作により、１４ｍｇ（理論値の３０％）の標的化合物を得た。
【０８０９】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝４６１／４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６７−０.７９（ｍ，２Ｈ）、０.９７−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.９９（ｔｔ，１Ｈ）、３.５７−３.７９（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.６５（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｔｄ、１Ｈ）、７.１７−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，２Ｈ）
【０８１０】
実施例８６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２６５】
0005849043.tif 000280
【０８１１】
実施例８Ａの化合物のうち、２５０ｍｇ（０.６８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０.８９ミリモル）およびＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０.８２ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、３−アミノ−３−（２−メチルフェニル）プロパン−１−オール（１２４ｍｇ、０.７５ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１８１ｍｇ（理論値の５２％）の標的化合物を得た。
【０８１２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒｔ＝１.８４および１.８６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１３】
実施例８６のジアステレオマー混合物をキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法８ａ］によりジアステレオマーに分離した：実施例８７および実施例８８を参照のこと。
【０８１４】
実施例８７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２６６】
0005849043.tif 000281
実施例８６の分離で最初に溶出するジアステレオマー
【０８１５】
収量：８６ｍｇ（理論値の２５％）
Ｒｔ＝１.８０分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝２.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.６５−１.９１（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３３−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.５７（ｍ，３Ｈ）、５.０６−５.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，２Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.５９（ｄ，１Ｈ）
【０８１６】
実施例８８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２６７】
0005849043.tif 000282
実施例８６の分離で最後に溶出するジアステレオマー
【０８１７】
収量：８７ｍｇ（理論値の２５％）
Ｒｔ＝２.７６分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝２.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.６８−１.８９（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，２Ｈ）、４.５３（ｔ，１Ｈ）、５.０８−５.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，２Ｈ）、７.１４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.５８（ｄ，１Ｈ）
【０８１８】
実施例８９
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）プロピル］アセタミド（ラセミ体）
【化２６８】
0005849043.tif 000283
【０８１９】
実施例８６の化合物と同じ方法にて、［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製については、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（３０ｍｇ、０.１０ミリモル）および３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（２０ｍｇ、０.１１ミリモル）を反応させた、この操作により、３０ｍｇ（理論値の６３％）の標的化合物を得た。
【０８２０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０.６９−０.８０（ｍ，２Ｈ）、０.９７−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.９０（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.９８（ｔｔ，１Ｈ）、３.５７−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｑ，２Ｈ）、５.２０（ｔｄ、１Ｈ）、６.７５−６.８４（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、７.２１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，２Ｈ）
【０８２１】
実施例９０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロ−１−フェニルプロピル）アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２６９】
0005849043.tif 000284
【０８２２】
実施例８６の化合物と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ，０.１４ミリモル）および３,３,３−トリフルオロ−１−フェニルプロパン−１−アミン（２８ｍｇ，０.１５ミリモル）を反応させた。この操作により、４４ｍｇ（理論値の５９％）の標的化合物を得た。
【０８２３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.３０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２.５３−２.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.６７（ｍ，４Ｈ）、５.２８−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７−７.４０（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.５６（ｍ，４Ｈ）
【０８２４】
実施例９１
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２７０】
0005849043.tif 000285
【０８２５】
実施例７９の化合物と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２８ｍｇ、０.１５ミリモル）から、表記化合物（４８ｍｇ、理論値の６５％）を得た。
【０８２６】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒｔ＝１.８９および１.９０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.７８−１.９１（ｍ，１Ｈ）、２.００−２.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒ．ｓ，０.５Ｈ）、３.２５（ｂｒ．ｓ，０.５Ｈ）、３.５４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.８９−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.７４（ｍ，３Ｈ）、５.１０−５.２２（ｍ，１Ｈ）、５.２８−５.４０（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.３０（ｍ，４.５Ｈ）、７.４２（ｄ，０.５Ｈ）、７.４６−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｍ，２Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）
【０８２７】
実施例９２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２７１】
0005849043.tif 000286
【０８２８】
実施例９３Ａの化合物のうち、３９ｍｇ（０.０７ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）に溶かし、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４.１ｍｇ、０.１１ミリモル）および塩化リチウム（０.６ｍｇ、０.０１４ミリモル）と連続して混合した。その後で、該混合物を８５℃で１６時間攪拌した。後処理のために、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１９ｍｇ（理論値の４９％）の標的化合物を得た。
【０８２９】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝２.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１.９２−２.１１（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.８９−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.７７（ｍ，３Ｈ）、５.３１−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）
【０８３０】
実施例９３
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（ジアステレオマー混合物）
【化２７２】
0005849043.tif 000287
【０８３１】
実施例８Ａの化合物のうち、３５４ｍｇ（０.９７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１.３６ミリモル）およびＨＯＢｔ（１８３ｍｇ、１.３６ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、実施例８９Ａの化合物（２６５ｍｇ、１.０７ミリモル）およびまたＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１.１６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。後処理のために、それをＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、４２０ｍｇ（理論値の７７％）の標的化合物を得た。
【０８３２】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝０.９９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.７４−２.０９（ｍ，２Ｈ）、３.３６−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.７２−４.０３（ｍ，３Ｈ）、４.１９−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３８−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.１０−５.２５（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８６−６.９５（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.５７−８.７７（ｍ，１Ｈ）
【０８３３】
実施例９４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２７３】
0005849043.tif 000288
【０８３４】
実施例９３の化合物と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）および３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩（７３ｍｇ、０.３０ミリモル）を反応させた。この操作により、１０２ｍｇ（理論値の６３％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０８３５】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.２９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３.８８−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.７５（ｍ，５Ｈ）、４.９７−５.０９（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.１５−７.４１（ｍ，５Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.６５（ｍ，２Ｈ）
【０８３６】
実施例９５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド（ジアステレオマー混合物を）
【化２７４】
0005849043.tif 000289
【０８３７】
実施例８Ａの化合物のうち、１２８ｍｇ（０.３３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０.４３ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、実施例９２Ａの化合物（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）およびまたトリエチルアミン（５１μｌ、０.３７ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１１８ｍｇ（理論値の６８％）の標的化合物を得た。
【０８３８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝０.９９ 分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３.１３−３.２５（ｍ，Ｈ）、３.４５−３.５２（ｍ，Ｈ）、３.５８−３.７０（ｍ，Ｈ）、３.７４−３.８３（ｍ，Ｈ）、３.８３−４.１０（ｍ，Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ，Ｈ）、４.５８−４.７８（ｍ，Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｈ）、５.２９−５.４０（ｍ，Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｈ）、６.９９−７.１６（ｍ，Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）
【０８３９】
実施例９６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ラセミ体）
【化２７５】
0005849043.tif 000290
【０８４０】
実施例９５の化合物と同じ方法にて、［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製については、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（４８ｍｇ、０.１６ミリモル）および実施例９１Ａの化合物（５８ｍｇ、０.１８ミリモル）を反応させた。この操作により、６１ｍｇ（理論値の７７％）の標的化合物を得た。
【０８４１】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０.７２−０.８２（ｍ，２Ｈ）、０.９９−１.０９（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｓｐｔ，１Ｈ）、３.８３−４.００（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.６７（ｍ，２Ｈ）、５.１３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）
【０８４２】
実施例９７
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化２７６】
0005849043.tif 000291
【０８４３】
実施例８Ａの化合物のうち、３９３ｍｇ（１.０７ミリモル）、実施例１３８Ａの化合物（３５３ｍｇ，１.１８ミリモル）、ＥＤＣ（２４７ｍｇ，１.２９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７４ｍｇ，１.２９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μｌ，１.２９ミリモル）ｗｏＤＭＦ（１３ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。反応溶液全体を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４１６ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た（分析性ＨＰＬＣ［方法２２］によれば、２０：７８の比率）。
【０８４４】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８４５】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ａ］により分離した：実施例９８および実施例９９を参照のこと。
【０８４６】
実施例９８
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸メチル（ジアステレオマーＩ）
【化２７７】
0005849043.tif 000292
【０８４７】
実施例９７の化合物（４１６ｍｇ）をクロマトグラフィー分離［方法２１ａ］に付して最初に溶出するジアステレオマー（５１ｍｇ、ｄ．ｅ．＞９９．５％）
【０８４８】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝３.５２分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.２２−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｑ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.５４−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６８（ｄ，１Ｈ）
【０８４９】
実施例９９
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸メチル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２７８】
0005849043.tif 000293
実施例９７の化合物（４１６ｍｇ）をクロマトグラフィー分離［方法２１ａ］に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０８５０】
得られた生成物（２３８ｍｇ、ｄ．ｅ．＞９９．５％）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。この操作により、１８０ｍｇの表記化合物を得た。
【０８５１】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝４.８１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.２３−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５７（ｍ，２Ｈ［ＡＢ］）、５.０１（ｑ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.６９（ｄ，１Ｈ）
【０８５２】
実施例１００
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル（ジアステレオマー混合物）
【化２７９】
0005849043.tif 000294
【０８５３】
実施例８Ａの化合物のうち、４６５ｍｇ（１.２７ミリモル）、実施例１３７Ａの化合物（４３７ｍｇ、１.４０ミリモル）、ＥＤＣ（２９２ｍｇ、１.５２ミリモル）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１.５２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６μｌ、１.５２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、５２４ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（割合２３：７４）として得た。
【０８５４】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８５５】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ａ］により分離した：実施例１０１および実施例１０２を参照のこと。
【０８５６】
実施例１０１
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル（ジアステレオマーＩ）
【化２８０】
0005849043.tif 000295
方法２１ａにより実施例１００の化合物（５２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（１０９ｍｇ）
【０８５７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝３.４２分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、３.２３−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.９９（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｑ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.５３−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６８（ｄ，１Ｈ）
【０８５８】
実施例１０２
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２８１】
0005849043.tif 000296
方法２１ａにより実施例１００の化合物（５２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０８５９】
得られた生成物（３５６ｍｇ）をさらに分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。この操作により、２９７ｍｇの表記化合物を得た。
【０８６０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝４.３１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、３.２３−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２８−４.０１（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０１（ｑ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.５０−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、８.６９（ｄ，１Ｈ）
【０８６１】
実施例１０３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２８２】
0005849043.tif 000297
【０８６２】
実施例８Ａの化合物のうち、４８３ｍｇ（１.３２ミリモル）、実施例１３９Ａの化合物（４５３ｍｇ、１.４５ミリモル）、ＥＤＣ（３０４ｍｇ、１.５９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２１４ｍｇ、１.５９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７６μｌ、１.５９ミリモル）をＤＭＦ（１５.５ｍｌ）中室温で一夜攪拌した。反応が完了していないため、各々０.８ミリモルのＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、該混合物をさらに１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４２８ｍｇ（理論値の５２％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（ＮＭＲによれば、３.５：１の割合）として得た。
【０８６３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８６４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１３ａ］により分離した：実施例１０４および実施例１０５を参照のこと。
【０８６５】
実施例１０４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２８３】
0005849043.tif 000298
方法１３ａにより実施例１０３の化合物（４２８ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（３３３ｍｇ）
【０８６６】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒｔ＝１.６２分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９２（ｔ，３Ｈ）、２.８８−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２４−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.８７−４.９８（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｑ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６６（ｍ，６Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、８.７９（ｄ，１Ｈ）
【０８６７】
実施例１０５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２８４】
0005849043.tif 000299
方法１３ａにより実施例１０３の化合物（４２８ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（１００ｍｇ）
【０８６８】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒｔ＝２.６０分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９１（ｔ，３Ｈ）、２.８３−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２７−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.５１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.８９−４.９６（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｑ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、８.７９（ｄ，１Ｈ）
【０８６９】
実施例１０６
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化２８５】
0005849043.tif 000300
【０８７０】
実施例８Ａの化合物のうち、３１１ｍｇ（０.８５ミリモル）、実施例１４３Ａの化合物（２７９ｍｇ、０.９４ミリモル）、ＥＤＣ（２４５ｍｇ、１.２８ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７３ｍｇ、１.２８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３μｌ、１.１１ミリモル）をＤＭＦ（８ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１８２ｍｇ（理論値の３６％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０８７１】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝０.９７および０.９８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８７２】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１７ｄ］により分離した：実施例１０７および実施例１０８を参照のこと。
【０８７３】
実施例１０７
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化２８６】
0005849043.tif 000301
方法１７ｄにより実施例１０６の化合物（１２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【０８７４】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、４０ｍｇの表記化合物を得た。
【０８７５】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝１.８１分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.１５−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.２４−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０９−５.１８（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、６.１７（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）
【０８７６】
実施例１０８
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化２８７】
0005849043.tif 000302
方法１７ｄにより実施例１０６の化合物（１２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０８７７】
得られた生成物（５１ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、４０ｍｇの表記化合物を得た。
【０８７８】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒｔ＝２.７７分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.１５−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.５３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０９− ５.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、６.１８（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）
【０８７９】
実施例１０９
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマー混合物）
【化２８８】
0005849043.tif 000303
【０８８０】
実施例８Ａの化合物のうち、９４５ｍｇ（２.５９ミリモル）、ＥＤＣ（７４３ｍｇ、３.８８ミリモル）およびＨＯＢｔ（５５２ｍｇ、３.８８ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中室温で２０分間攪拌した。得られた溶液を、実施例１２９Ａの化合物（６７８ｍｇ、２.５９ミリモル）のアセトニトリル（７５ｍｌ）中溶液に滴下した。室温で３０分経過した後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。残りの溶液を１Ｍ塩酸（１ｍｌ）と混合し、分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１.１８ｇ（理論値の７５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.２７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１５ａ］により得られた化合物（１８０ｍｇ）より分離した：実施例１１０および実施例１１１を参照のこと。
【０８８２】
実施例１１０
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマーＩ）
【化２８９】
0005849043.tif 000304
方法１５ａにより実施例１０９の化合物（１８０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー
【０８８３】
単離した生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、８１ｍｇの表記化合物を得た。
【０８８４】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝２.４０分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.９１−２.０７（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.８８−３.９９（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.９５−５.０４（ｍ，１Ｈ）、６.５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.７８（ｄ，１Ｈ）
【０８８５】
実施例１１１
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマーＩＩ）
【化２９０】
0005849043.tif 000305
方法１５ａにより実施例１０９の化合物（１８０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー
【０８８６】
単離した生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、６８ｍｇの表記化合物を得た。
【０８８７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝３.２８分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.９０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、３.７６−４.０３（ｍ，４Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.９３−５.０５（ｍ，１Ｈ）、６.５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.７９（ｄ，１Ｈ）
【０８８８】
実施例１１２
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）
【化２９１】
0005849043.tif 000306
【０８８９】
実施例６５の化合物のうち、２５０ｍｇ（０.４３ミリモル）を、メタノール（３７ｍｌ）中、白金（炭素上５％、１０４ｍｇ）の存在下、水素（圧力＝１ａｔｍ）の下、室温で一夜水素添加した。その後、濾過で触媒を除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。この操作により、１６１ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物を得た。
【０８９０】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.３４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５６−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.０３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０６−５.２２（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.５５−７.７５（ｍ，８Ｈ）、８.８５（ｄ，１Ｈ）
【０８９１】
実施例１１３
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（ラセミ体）
【化２９２】
0005849043.tif 000307
【０８９２】
実施例１７７Ａからの化合物のうち、１４４ｍｇ（０.４１ミリモル）、実施例１５１Ａの化合物（１３６ｍｇ、０.４５ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ、０.５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０.５０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６μｌ、０.５０ミリモル）をＤＭＦ（４.９ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１７３ｍｇ（理論値の７０％）の表記化合物を得た。
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５４−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.４４−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３１（ｑ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.６１−７.６９（ｍ，４Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）
【０８９４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ｂ］により分離した：実施例１１４および実施例１１５を参照のこと。
【０８９５】
実施例１１４
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（エナンチオマー１）
【化２９３】
0005849043.tif 000308
方法２１ｂにより実施例１１３の化合物（１７３ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー（７７ｍｇ）
【０８９６】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］でさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６２ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝６.４８分
【０８９７】
実施例１１５
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（エナンチオマー２）
【化２９４】
0005849043.tif 000309
方法２１ｂにより実施例１１３の化合物（１７３ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー（７１ｍｇ）
【０８９８】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］でさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６０ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝１１.０２分
【０８９９】
実施例１１６
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸エチル（ラセミ体）
【化２９５】
0005849043.tif 000310
【０９００】
実施例１７７Ａの化合物のうち、１５５ｍｇ（０.４４ミリモル）、実施例１５２Ａの化合物（１５３ｍｇ、０.４９ミリモル）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０.５３ミリモル）、ＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０.５３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μｌ、０.５３ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。該反応溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の６２％）の表記化合物を得た。
【０９０１】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１１（ｔ，３Ｈ）、２.５３−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.０１（ｍ，４Ｈ）、４.４４−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３１（ｂｒ．ｑ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６８（ｍ，４Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）
２つのエナンチオマーをシリカ相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ｂ］により分離した：実施例１１７および実施例１１８を参照のこと。
【０９０２】
実施例１１７
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸エチル（エナンチオマー１）
【化２９６】
0005849043.tif 000311
方法２１ｂにより実施例１１６の化合物（１６８ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー（６７ｍｇ）
【０９０３】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、５４ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝５.３６分
【０９０４】
実施例１１８
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸エチル（エナンチオマー２）
【化２９７】
0005849043.tif 000312
方法２１ｂにより実施例１１６の化合物（１６８ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー（７１ｍｇ）
【０９０５】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６０ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒｔ＝９.８５分
【０９０６】
実施例１１９
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（ラセミ体）
【化２９８】
0005849043.tif 000313
実施例１７７Ａの化合物のうち、１６２ｍｇ（０.４６ミリモル）、実施例１５３Ａの化合物（１４５ｍｇ、０.５１ミリモル）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０.５６ミリモル）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０.５６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μｌ、０.５６ミリモル）をＤＭＦ（５.４ｍｌ）中室温にて一夜攪拌した。該溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸および炭酸水素ナトリウム１Ｍ水溶液で各々２回連続して抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６３ｍｇ（理論値の６１％）の表記化合物を得た。
【０９０７】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５６−２.７２（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.４０−４.５２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.１１−５.１８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、６.１４（ｔ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、８.９３（ｄ，１Ｈ）
【０９０８】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣにより分離した：実施例１２０および実施例１２１を参照のこと。
【０９０９】
実施例１２０
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（エナンチオマー１）
【化２９９】
0005849043.tif 000314
方法２４ａにより実施例１１９の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー（６１ｍｇ）
【０９１０】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、３４ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ａ］：Ｒｔ＝４.２８分
【０９１１】
実施例１２１
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（エナンチオマー ２）
【化３００】
0005849043.tif 000315
方法２４ａにより実施例１１９の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー（８１ｍｇ）
【０９１２】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、３９ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ａ］：Ｒｔ＝９.５０分
【０９１３】
実施例１２２
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝アセタミド（ラセミ体）
【化３０１】
0005849043.tif 000316
【０９１４】
実施例１７７Ａの化合物のうち、１４５ｍｇ（０.４２ミリモル）、実施例１５４Ａの化合物（１４３ｍｇ，０.４６ミリモル）、ＥＤＣ（９６ｍｇ，０.５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ，０.５０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ、０.５０ミリモル）をＤＭＦ（４.９ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１５０ｍｇ（理論値の５８％）の表記化合物を得た。
【０９１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９２（ｔ，３Ｈ）、２.５７−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.４０−４.５３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.１３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｔ，１Ｈ）、６.０２（ｔ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.７２（ｍ，４Ｈ）、８.９１（ｄ，１Ｈ）
【０９１６】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２４ｂ］により分離した：実施例１２３および実施例１２４を参照のこと。
【０９１７】
実施例１２３
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝アセタミド（エナンチオマー１）
【化３０２】
0005849043.tif 000317
方法２４ｂにより実施例１２２の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー
【０９１８】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、５５ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ｂ］：Ｒｔ＝４.６９分
【０９１９】
実施例１２４
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝アセタミド（エナンチオマー２）
【化３０３】
0005849043.tif 000318
方法２４ｂにより実施例１２２の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー
【０９２０】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、５１ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ｂ］：Ｒｔ＝９.４１分
【０９２１】
実施例１２５
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０４】
0005849043.tif 000319
【０９２２】
実施例８Ａの化合物のうち、２９８ｍｇ（０.８１ミリモル）、実施例１４４Ａの化合物（３０４ｍｇ、０.９０ミリモル）、ＥＤＣ（２３４ｍｇ、１.２２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６５ｍｇ、１.２２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４μｌ、１.０６ミリモル）をＤＭＦ（７.７ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４４８ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
【０９２３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９２４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１７ｈ］により分離した：実施例１２６および実施例１２７を参照のこと。
【０９２５】
実施例１２６
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３０５】
0005849043.tif 000320
方法１７ｈにより実施例１２５の化合物（４４０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【０９２６】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１４１ｍｇの表記化合物を得た。
【０９２７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｅ］：Ｒｔ＝２.８１分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.８７（ｓ，３Ｈ）、３.１１ −３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.６４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３１−５.３９（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、７.２８−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.６６（ｄ，１Ｈ）
【０９２８】
実施例１２７
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３０６】
0005849043.tif 000321
方法１７ｈにより実施例１２５の化合物（４４０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０９２９】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１０２ｍｇの表記化合物を得た。
【０９３０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｅ］：Ｒｔ＝４.１４分
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.８８（ｓ，３Ｈ）、３.１１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｑ，２Ｈ）、５.３２−５.４０（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２９−７.３４（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６５（ｄ，１Ｈ）
【０９３１】
実施例１２８
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０７】
0005849043.tif 000322
【０９３２】
実施例８Ａの化合物のうち、２４１ｍｇ（０.６６ミリモル）、実施例１４５Ａの化合物（２４９ｍｇ、０.７４ミリモル）、ＥＤＣ（１８９ｍｇ、０.９９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０.９９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４９μｌ、０.９９ミリモル）をＤＭＦ（６.２ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３７５ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
【０９３３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９３４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１７ｇ］により分離した：実施例１２９および実施例１３０を参照のこと。
【０９３５】
実施例１２９
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３０８】
0005849043.tif 000323
方法１７ｇにより実施例１２８の化合物（３７０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【０９３６】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、９６ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
【０９３７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒｔ＝３.８７分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１５（ｔ，３Ｈ）、２.８８−３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.１１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.３３（ｍ，１Ｈ，水のシグナル下に隠されている）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，１Ｈ）、５.２８−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、７.２９−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.６４（ｄ，１Ｈ）
【０９３８】
実施例１３０
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３０９】
0005849043.tif 000324
方法１７ｇにより実施例１２８の化合物（３７０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０９３９】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１３４ｍｇの表記化合物を得た。
【０９４０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒｔ＝５.０８分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.１６（ｔ，３Ｈ）、２.９０−３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.１０−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.３３（ｍ，１Ｈ，水のシグナル下に隠されている）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.６１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２８−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６２（ｄ，１Ｈ）
【０９４１】
実施例１３１
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１０】
0005849043.tif 000325
【０９４２】
実施例８Ａの化合物のうち、３２７ｍｇ（０.８９ミリモル）、実施例１４６Ａの化合物（２６６ｍｇ、０.９８ミリモル）、ＥＤＣ（２０６ｍｇ、１.０７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４５ｍｇ、１.０７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８７μｌ、１.０７ミリモル）をＤＭＦ（１０.５ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に供して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３５４ｍｇ（理論値の６８％）の表記化合物を得た。
【０９４３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９４４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ａ］により分離した：実施例１３２および実施例１３３を参照のこと。
【０９４５】
実施例１３２
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３１１】
0005849043.tif 000326
方法２６ａにより実施例１３１の化合物（３５４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【０９４６】
得られた生成物（１６３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１１６ｍｇの表記化合物を得た。
【０９４７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝４.０６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.７２−５.８０（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.７１ −７.７７（ｍ，２Ｈ）、９.０３（ｄ，１Ｈ）
【０９４８】
実施例１３３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３１２】
0005849043.tif 000327
方法２６ａにより実施例１３１の化合物（３５４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０９４９】
得られた生成物（１６３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１３１ｍｇの表記化合物を得た。
【０９５０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝４.７１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０３ 分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.７４−５.８１（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、９.０３（ｄ，１Ｈ）
【０９５１】
実施例１３４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１３】
0005849043.tif 000328
【０９５２】
実施例８Ａの化合物のうち、４３８ｍｇ（１.２０ミリモル）、実施例１４８Ａの化合物（４００ｍｇ、１.３２ミリモル）、ＥＤＣ（２７５ｍｇ、１.４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９４ｍｇ、１.４４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μｌ、１.４４ミリモル）をＤＭＦ（１０.５ｍｌ）中室温で１時間攪拌させた。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、５９４ｍｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。
【０９５３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９５４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１１ｅ］により分離した：実施例１３５および実施例１３６を参照のこと。
【０９５５】
実施例１３５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３１４】
0005849043.tif 000329
方法１１ｅにより実施例１３４の化合物（５９４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（２４５ｍｇ）
【０９５６】
得られた生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）と混合し、ついで凍結乾燥させた。
【０９５７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝５.１１分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０４ 分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、５.７４−５.８４（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.８２（ｍ，５Ｈ）、９.０８（ｄ，１Ｈ）
【０９５８】
実施例１３６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３１５】
0005849043.tif 000330
方法１１ｅにより実施例１３４の化合物（５９４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（２２５ｍｇ）
【０９５９】
得られた生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）と混合し、ついで凍結乾燥させた。
【０９６０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝８.３０分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄｄ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.７３−５.８２（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.８２（ｍ，５Ｈ）、９.０８（ｄ，１Ｈ）
【０９６１】
実施例１３７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１６】
0005849043.tif 000331
【０９６２】
実施例８Ａの化合物のうち、４１６ｍｇ（１.１４ミリモル）、実施例１４９Ａの化合物（３８０ｍｇ、１.２５ミリモル）、ＥＤＣ（２６２ｍｇ、１.３７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１８４ｍｇ、１.３７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３８μｌ、１.３７ミリモル）をＤＭＦ（１３.４ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４５８ｍｇ（理論値の６５％）の表記化合物を得た。
【０９６３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９６４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｂ］により分離した：実施例１３８および実施例１３９を参照のこと。
【０９６５】
実施例１３８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３１７】
0005849043.tif 000332
方法２６ｂにより実施例１３７の化合物（４５０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【０９６６】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１５１ｍｇの表記化合物を得た。
【０９６７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝３.６１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.４８（ｑ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.８０（ｍ，８Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）
【０９６８】
実施例１３９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３１８】
0005849043.tif 000333
方法２６ｂにより実施例１３７の化合物（４５０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０９６９】
得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１４５ｍｇの表記化合物を得た。
【０９７０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝４.４０分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.４５−５.５３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.８０（ｍ，８Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）
【０９７１】
実施例１４０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１９】
0005849043.tif 000334
【０９７２】
実施例８Ａの化合物のうち、２２１ｍｇ（０.６０ミリモル）、実施例１５０Ａの化合物（２２１ｍｇ、０.６６ミリモル）、ＥＤＣ（１７４ｍｇ、０.９１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０.９１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３７μｌ、０.７９ミリモル）をＤＭＦ（５.７ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３３７ｍｇ（理論値の８７％）の表記化合物を得た。
【０９７３】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.４１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９７４】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２８］により分離した：実施例１４１および実施例１４２を参照のこと。
【０９７５】
実施例１４１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３２０】
0005849043.tif 000335
方法２８により実施例１４０の化合物（３３７ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【０９７６】
得られた生成物（１５３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１２０ｍｇの表記化合物を得た。
【０９７７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒｔ＝２.５６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.７５（ｓ，６Ｈ）、３.４８−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.３３−５.４１（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５８−７.７９（ｍ，８Ｈ）、８.９２（ｄ，１Ｈ）
【０９７８】
実施例１４２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３２１】
0005849043.tif 000336
方法２８により実施例１４０の化合物（３３７ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【０９７９】
得られた生成物（１６０ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１２９ｍｇの表記化合物を得た。
【０９８０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒｔ＝２.５６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.７６（ｓ，６Ｈ）、３.４８−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３４−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５８−７.７９（ｍ，８Ｈ）、８.９１（ｄ，１Ｈ）
【０９８１】
実施例１４３
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）
【化３２２】
0005849043.tif 000337
【０９８２】
実施例５１の化合物（１３５ｍｇ、０.２３ミリモル）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０.２７ミリモル）のピリジン（１.６ｍｌ）中溶液に、無水トリフルオロメタン酸（９５μｌ、０.５７ミリモル）を滴下して混合し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。その後で、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物含有のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１８ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
【０９８３】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１４（ｄｄ，１Ｈ）、４.４８−４.５８（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３６−５.４５（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８４（ｄｑ，１Ｈ）、７.１７（ｄｑ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.６１−７.７６（ｍ，７Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）
【０９８４】
実施例１４４
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）
【化３２３】
0005849043.tif 000338
【０９８５】
実施例１４３の化合物（１１８ｍｇ、０.２０ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒カートリッジを備えた、連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、４５℃で１ｍｌ／分の流速で、標準圧下にて水素添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］にて精製した。この操作により、３１ｍｇ（理論値の２６％）の表記化合物を得た。
【０９８６】
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒｔ＝２.３０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.９３−４.０１（ｍ，３Ｈ）、４.１２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、５.３４−５.４２（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７６（ｍ，７Ｈ）、８.９４（ｄ，１Ｈ）
【０９８７】
実施例１４５
エチルカルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーとして純粋）
【化３２４】
0005849043.tif 000339
【０９８８】
実施例８Ａの化合物のうち、２９８ｍｇ（０.８１ミリモル）、ＥＤＣ（１８７ｍｇ、０.９８ミリモル）およびＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０.９８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で１０分間攪拌した。得られた溶液を実施例１８７Ａの化合物（２８０ｍｇ、０.９０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６μｌ、０.９０ミリモル）アセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温で２０分間攪拌させ、ついで１Ｎ塩酸（３ｍｌ）と混合し、分取性クロマトグラフィー［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４２０ｍｇ（理論値の８３％）の表記化合物を得た。
【０９８９】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９８（ｔ，３Ｈ）、２.９０−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２− ４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.２０− ４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.３５−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.５８−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.７９（ｍ，５Ｈ）、８.９６（ｄ，１Ｈ）
【０９９０】
実施例１４６
エチルカルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）
【化３２５】
0005849043.tif 000340
【０９９１】
実施例１４５の化合物（２３０ｍｇ、０.３７ミリモル）およびＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０.４４ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、無水トリフルオロメタン酸（１５５μｌ、０.９２ミリモル）を滴下して混合し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。その後で１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物含有のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の７５％）の表記化合物を得た。
【０９９２】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９８（ｔ，３Ｈ）、２.９２−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３７−５.４５（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄｑ，１Ｈ）、７.１７（ｄｑ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７７（ｍ，７Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）
【０９９３】
実施例１４７
エチルカルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）
【化３２６】
0005849043.tif 000341
【０９９４】
実施例１４６の化合物（１６８ｍｇ、０.２８ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒カートリッジを備えた、連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、７０℃で１ｍｌ／分の流速で、標準圧下にて水素添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］にて精製した。この操作により、９６ｍｇ（理論値の５５％）の表記化合物を得た。
【０９９５】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０.９８（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.９１−３.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０２（ｍ，３Ｈ）、４.１０−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、５.３５−５.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，４Ｈ）、７.６８−７.７６（ｍ，３Ｈ）、８.９４（ｄ，１Ｈ）
【０９９６】
実施例１４８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２７】
0005849043.tif 000342
【０９９７】
実施例８Ａの化合物のうち、１８７ｍｇ（０.５１ミリモル）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０.６１ミリモル）およびＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０.６１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で５分間攪拌した。得られた溶液を、実施例１４０Ａの化合物（１７５ｍｇ、０.５６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μｌ、０.５１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温にて２時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と混合した。抽出を酢酸エチル（５００ｍｌ）で行った。有機相を水で４回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して揮発性成分を取り除いた。残渣を分取性クロマトグラフィー［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、２６５ｍｇ（理論値の８３％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（ＮＭＲによればおよそ３：１、キラルＨＰＬＣ［方法２７ａ］によれば７７：２３の比率）として得た。
【０９９８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０９９９】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｃ］により分離した：実施例１４９および実施例１５０を参照のこと。
【１０００】
実施例１４９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３２８】
0005849043.tif 000343
方法２６ｃにより実施例１４８の化合物（２６５ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【１００１】
得られた生成物（１９２ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付してさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１２６ｍｇの表記化合物を得た。
【１００２】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝３.７５分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ＝３.４２−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.５７（ｑ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，２Ｈ）、４.２１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.２４（ｑ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.６４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）
【１００３】
実施例１５０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３２９】
0005849043.tif 000344
方法２６ｃにより実施例１４８の化合物（２６５ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【１００４】
この操作により、６５ｍｇの表記化合物をおよそ９０％の純度で得た。
【１００５】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝６.０１分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.４３−３.５３（ｍ，３Ｈ）、３.５７（ｑ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.２４（ｑ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.６９−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，１Ｈ）
【１００６】
実施例１５１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３０】
0005849043.tif 000345
【１００７】
実施例８Ａの化合物のうち、１８２ｍｇ（０.５０ミリモル）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.６０ミリモル）およびＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０.６０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で５分間攪拌した。得られた溶液を実施例１４１Ａの化合物（１７０ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ、０.５０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と混合した。抽出を酢酸エチル（５００ｍｌ）で行った。有機相を水で４回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して揮発性成分を取り除いた。残渣を分取性クロマトグラフィー［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の５４％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（キラルＨＰＬＣ［方法２７ａ］によれば７２：２５の比率）として得た。
【１００８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【１００９】
主たるジアステレオマーがキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｃ］により純粋な形態（実施例１５２を参照のこと）にて単離された。副次的なジアステレオマー（ジアステレオマー２）（Ｒｔ［方法２７ａ］＝４.６６分）は単離されなかった。
【１０１０】
実施例１５２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３３１】
0005849043.tif 000346
方法２６ａにより実施例１５１の化合物（１６８ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【１０１１】
ＨＶにて乾燥させ、１０７ｍｇの表記化合物を得た。
【１０１２】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒｔ＝３.８７分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.０７−３.１９（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.４３（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、４.２５−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.０８−５.１５（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.７２−７.７８（ｍ，３Ｈ）、８.７０（ｄ，１Ｈ）
【１０１３】
実施例１５３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３２】
0005849043.tif 000347
【１０１４】
実施例８Ａの化合物のうち、５３ｍｇ（０.１４ミリモル）、実施例１４７Ａの化合物（３８ｍｇ、０.１６ミリモル）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０.１７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０.１７ミリモル）をＤＭＦ（１.７ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。ついで、該溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、７０ｍｇの表記化合物（理論値の８７％）を得た。
【１０１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０９（２ｓ，ジアステレオマーに付き１ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.８５（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.３５−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.８７−６.９２（ｍ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，（６.８９＋６.９０），１Ｈ）、７.２７−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.６３（２ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.８２（ｄ，１Ｈ）
【１０１６】
実施例１５４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３３】
0005849043.tif 000348
【１０１７】
実施例８Ａの化合物のうち、３０３ｍｇ（０.８３ミリモル）、実施例１４２Ａの化合物（２４８ｍｇ、０.９１ミリモル）、ＥＤＣ（１９１ｍｇ、１.００ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１.００ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３μｌ、１.００ミリモル）をＤＭＦ（９.８ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３６２ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。
【１０１８】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.３３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【１０１９】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２９］により分離した：実施例１５５および実施例１５６を参照のこと。
【１０２０】
実施例１５５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３３４】
0005849043.tif 000349
方法２９により実施例１５４の化合物（３６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【１０２１】
得られた生成物（１４８ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付してさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１１９ｍｇの表記化合物を得た。
【１０２２】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３０］：Ｒｔ＝４.４０分
ＬＣ−ＭＳ［方法３１］Ｒｔ＝２.５３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.８３（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３２−５.４１（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７８（ｍ，５Ｈ）、８.８６（ｄ，１Ｈ）
【１０２３】
実施例１５６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３３５】
0005849043.tif 000350
方法２９により実施例１５４の化合物（３６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【１０２４】
得られた生成物（１５７ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付してさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１０８ｍｇの表記化合物を得た。
【１０２５】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３０］：Ｒｔ＝５.９７分
ＬＣ−ＭＳ［方法３１］Ｒｔ＝２.５４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.８４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３６（ｑ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.７８（ｍ，５Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）
【１０２６】
実施例１５７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３６】
0005849043.tif 000351
【１０２７】
実施例８Ａの化合物のうち、５３ｍｇ（０.１４ミリモル）、実施例１５５Ａの化合物（３９ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０.１７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０.１７ミリモル）をＤＭＦ（１.７ｍｌ）中室温で一夜攪拌した。該生成物の反応体８Ａでの部分エステル化のため、水酸化リチウム１Ｎ水溶液（０.５ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。その後で１Ｎ塩酸で酸性にし、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３６２ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。
【１０２８】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.６１（ｔ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.８６−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.９８（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）、７.００（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，２Ｈ）、８.６６（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）
【１０２９】
実施例１５８
スルファミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマー混合物）
【化３３７】
0005849043.tif 000352
【１０３０】
実施例６６の化合物（２７ｍｇ、４８マイクロモル）の乾燥ＤＭＦ（０.５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ）中溶液に、塩化スルファミル（８３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液をゆっくりと滴下して混合した。反応をチェックしてわずか２０％しか変換していない場合、さらに固形の塩化スルファミル（２００ｍｇ）を添加した。１０分後、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１２ｍｇ（理論値の３６％）の表記化合物をおよそ９２％の純度で得た。
【１０３１】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２５および１.２６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.１２（ｑ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２−４.０４（ｍ，２Ｈ）、４.０４−４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４４ −４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.９８−５.０７（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）、７.４８（ｓ，２Ｈ）、７.５６−７.７８（ｍ，９Ｈ）、８.８４（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）
【１０３２】
実施例１５９
スルファミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
【化３３８】
0005849043.tif 000353
【１０３３】
実施例８Ａの化合物のうち、１８７ｍｇ（０.５１ミリモル）、実施例１５７Ａの化合物（２００ｍｇ、およそ９０％の純度、０.５６ミリモル）、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０.６１ミリモル）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０.６１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ、０.６１ミリモル）をＤＭＦ（５.９ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。該溶液を、その後で、１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、２１５ｍｇ（理論値の６０％）の表記化合物をおよそ９０％の純度で得た。
【１０３４】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２６および１.２７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.１８−４.３４（ｍ，３Ｈ）、４.５１−４.６３（ｍ，２Ｈ）、５.２８−５.３５（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｔ（ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される），１Ｈ）、７.５３−７.８３（ｍ，１０Ｈ）、８.９５＋８.９７（ジアステレオマーに付き１ｄ，１Ｈ）
【１０３５】
実施例１６０
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（エナンチオマーとして純粋）
【化３３９】
0005849043.tif 000354
【１０３６】
実施例１４６と同じ方法にて１４６、実施例６２の化合物（１１０ｍｇ，１８５マイクロモル）から、表記化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の２１％）。
【１０３７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.１９−３.３８（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.１４−５.２３（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、６.１４（ｔ，１Ｈ）、６.８５（ｄｑ，１Ｈ）、７.１９（ｄｑ，１Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３−７.７１（ｍ，４Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）
【１０３８】
実施例１６１
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（エナンチオマーとして純粋）
【化３４０】
0005849043.tif 000355
【１０３９】
実施例１４６と同じ方法にて、実施例５７の化合物（８７ｍｇ、１４６マイクロモル）から、表記化合物を得た（１５ｍｇ、理論値の１８％）。
【１０４０】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.１８−３.４０（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.８９−４.９７（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、６.０５（ｔ，１Ｈ）、６.８６（ｄｑ，１Ｈ）、７.１９（ｄｑ，１Ｈ）、７.５４−７.６９（ｍ，８Ｈ）、８.８６（ｄ，１Ｈ）
【１０４１】
実施例１６２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（スルファモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４１】
0005849043.tif 000356
【１０４２】
実施例８Ａの化合物のうち、６２.２ｍｇ（０.１７ミリモル）、実施例１３４Ａの化合物（５３ｍｇ、０.１９ミリモル）、ＥＤＣ（３９ｍｇ、０.２０ミリモル）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０.２０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中室温で一夜攪拌した。その後で、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を添加し、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、８４ｍｇの表記化合物（理論値の７８％）を得た。
【１０４３】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.２０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｔ，ジアステレオマーに付き１ｄｄとして解釈される，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.６２（ｍ，２Ｈ）、５.０５−５.１４（ｍ，１Ｈ,）６.６１−６.６５（ｍ，２Ｈ）、６.７０−６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，２Ｈ）、７.５６−７.６４（ｍ，５Ｈ）、７.７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.６２−８.７０（ｔ，１Ｈ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される）
【１０４４】
実施例１６３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４２】
0005849043.tif 000357
【１０４５】
実施例８Ａの化合物のうち、１.８７ｇ（５.１２ミリモル）、ＥＤＣ（１.１８ｍｇ、６.１４ミリモル）およびＨＯＢｔ（８７４ｍｇ、６.１４ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で５分間攪拌した。得られた溶液を、実施例１５６Ａの化合物（１.４４ｇ、５.６３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９２μｌ、５.１２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温で１時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と混合した。抽出を酢酸エチル（５００ｍｌ）で行った。有機相を水で４回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して揮発性成分を取り除いた。残渣を分取性クロマトグラフィー（方法２０およびついで、再び方法３２）により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、６３７ｍｇ（理論値の２２％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【１０４６】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【１０４７】
２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｄ］により分離した：実施例１６４および実施例１６５を参照のこと。
【１０４８】
実施例１６４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド（ジアステレオマーＩ）
【化３４３】
0005849043.tif 000358
方法２６ｄにより実施例１６３の化合物（２００ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー
【１０４９】
得られた生成物（９３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、８０ｍｇの表記化合物を得た。
【１０５０】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｂ］：Ｒｔ＝４.８２分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲは２つの回転異性体ＡおよびＢの約２：１の割合での存在を明らかにした：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.６４（ｓ，３ＨＢ）、２.９４（ｓ，３ＨＡ）、３.７７−４.０４（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｄ，１ＨＡ）、４.９０（ｄ，１ＨＢ）、４.９１（ｄ，１ＨＡ）、５.００（ｄ，１ＨＢ）、５.０５（ｔ，１ＨＡ）、５.１８−５.２５（ｍ，１ＨＢ）、５.２８−５.３３（ｍ，１ＨＢ）、５.５７（ｔ，１ＨＡ）、６.８９（ｄ，１ＨＡ）、 ６.９２（ｄ，１ＨＢ）、７.５５−７.７２（ｍ，６Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）
【１０５１】
実施例１６５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化３４４】
0005849043.tif 000359
方法２６ｄにより実施例１６３の化合物（２００ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー
【１０５２】
得られた生成物（９６ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６３ｍｇの表記化合物を得た。
【１０５３】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｂ］：Ｒｔ＝６.６０分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝２.５４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ中）は２つの回転異性体ＡおよびＢが約２：１の割合にて存在することを示す：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.６３（ｓ，３ＨＢ）、２.９４（ｓ，３ＨＡ）、３.８１− ４.０３（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｄ，１ＨＡ）、４.９１（ｄ，１ＨＡ）、４.９０−５.０３（ｍ［ＡＢ］、２ＨＢ）、５.０５（ｔ，１ＨＡ）、５.２１（ｔ，１ＨＢ）、５.３１（ｔ，１ＨＢ）、５.５７（ｔ，１ＨＡ）、６.８９（ｄ，１ＨＢ）、６.９１（ｄ，１ＨＡ）、７.５５−７.７３（ｍ，６Ｈ）、７.７５８（ｄ，２ＨＢ）、７.７６４（ｄ，２ＨＡ）
【１０５４】
実施例１６６
Ｎ−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４５】
0005849043.tif 000360
【１０５５】
実施例８Ａの化合物のうち、１５０ｍｇ（０.３９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（８７ｍｇ、０.５１ミリモル）およびＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０.５１ミリモル）と混合し、その後で室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例１６１Ａの化合物（１１５ｍｇ、０.４３ミリモル）およびまたトリエチルアミン（６０μｌ、０.４３ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を添加し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により直接精製した。この操作により、１７１ｍｇ（理論値の８２％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【１０５６】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.１８および１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３.２４および３.４８（２ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.８１（２ｍ，１Ｈ）、３.８３−４.１６（ｍ，３Ｈ）、４.４７−４.７７（ｍ，３Ｈ）、５.２８および５.６２（２ｄ，１Ｈ）、５.２７−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.９８および７.５６（２ｄ，１Ｈ）、７.０１−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.４６および７.４９（２ｄ，２Ｈ）、７.６２および７.６８（２ｄ，２Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）
【１０５７】
以下の化合物を同様にして得た：
【表５−１】
0005849043.tif 000361
【表５−２】
0005849043.tif 000362
【表５−３】
0005849043.tif 000363
【表５−４】
0005849043.tif 000364
【表５−５】
0005849043.tif 000365
【表５−６】
0005849043.tif 000366
【表５−７】
0005849043.tif 000367
【表５−８】
0005849043.tif 000368
【表５−９】
0005849043.tif 000369
【表５−１０】
0005849043.tif 000370
【表５−１１】
0005849043.tif 000371
【１０５８】
実施例１８７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４６】
0005849043.tif 000372
【１０５９】
実施例８Ａの化合物のうち、１３４ｍｇ（０.３７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１０６ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０.５５ミリモル）と混合し、その後で室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例１７２Ａの化合物（８８ｍｇ、０.４０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５μｌ、０.５１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を添加し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により直に精製した。この操作により、７７ｍｇ（理論値の４０％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【１０６０】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝０.９９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.７０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.９２−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.５６（ｍ，３Ｈ）、５.１６−５.２６（ｍ，１Ｈ）、６.８６−６.９９（ｍ，３Ｈ）、７.１６−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）
【１０６１】
実施例１８８
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロピル（ジアステレオマー混合物）
【化３４７】
0005849043.tif 000373
【１０６２】
実施例８Ａの化合物のうち、２３７ｍｇ（０.６５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１７４ｍｇ、０.９１ミリモル）およびＨＯＢｔ（１２３ｍｇ、０.９１ミリモル）と混合し、その後で室温にて２０分間攪拌した。ついで、実施例１７４Ａの化合物（１８６ｍｇ、０.７１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μｌ、０.７８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を加え、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］で直に精製した。この操作により、１２３ｍｇ（理論値の３３％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【１０６３】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.７１−１.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−４.００（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.１４−５.３１（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８５−７.０１（ｍ，３Ｈ）、７.１６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３８−８.５４（ｍ，１Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）
【１０６４】
ジアステレオマー混合物をキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１３ａ］により分離した：実施例１８９および実施例１９０を参照のこと。
【１０６５】
実施例１８９
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩ）
【化３４８】
0005849043.tif 000374
実施例１８８の化合物を分離して最初に溶出するジアステレオマー
【１０６６】
収量：３３ｍｇ（理論値の９％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法９］：Ｒｔ＝３.４６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８１−２.００（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.８１−４.０７（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５６（ｍ，２Ｈ）、５.１７−５.２９（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８７−７.０１（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、８.５０（ｄ，１Ｈ）
【１０６７】
実施例１９０
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩＩ）
【化３４９】
0005849043.tif 000375
実施例１８８の化合物を分離して最後に溶出するジアステレオマー
【１０６８】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.００分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法９］：Ｒｔ＝３.８３分
収量：４７ｍｇ（理論値の１２％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８１−１.９８（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.８１−４.００（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.１７−５.２６（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８７−７.００（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）
【１０６９】
実施例１９１
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）
【化３５０】
0005849043.tif 000376
【１０７０】
一の量の［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例１５４Ａに従って調製）（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、該溶液をＥＤＣ（２１ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０.１１ミリモル）と混合し、その後で室温にて２０分間攪拌した。ついで、実施例１８０Ａの化合物（２３ｍｇ、０.０９ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（５０μｌ）を加え、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、３４ｍｇ（理論値の６９％）の標的化合物を得た。
【１０７１】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、４.４７−４.５７（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、５.３７−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.０２−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.６８−７.７７（ｍ，３Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）
【１０７２】
以下の化合物を同様にして得た：
【表６−１】
0005849043.tif 000377
【表６−２】
0005849043.tif 000378
【表６−３】
0005849043.tif 000379
【表６−４】
0005849043.tif 000380
【表６−５】
0005849043.tif 000381
【表６−６】
0005849043.tif 000382
【表６−７】
0005849043.tif 000383
【１０７３】
実施例２０２
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（ジアステレオマーＩ）
【化３５１】
0005849043.tif 000384
方法１１ｂにより実施例１９９のジアステレオマー混合物を分離して最初に溶出するジアステレオマー
【１０７４】
収量：４３ｍｇ（理論値の３２％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝４.５０分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６および５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.４１−５.４８（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.４５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）
【１０７５】
実施例２０３
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（ジアステレオマーＩＩ）
【化３５２】
0005849043.tif 000385
方法１１ｂにより実施例１９９のジアステレオマー混合物を分離して最後に溶出するジアステレオマー
【１０７６】
収量：５０ｍｇ（理論値の４１％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒｔ＝６.５５分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６および５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.０２−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５７（ｍ，２Ｈ）、５.４０−５.４８（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.４６−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，０Ｈ）、９.００（ｄ，１Ｈ）
【１０７７】
実施例２０４
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（エナンチオマーＩ）
【化３５３】
0005849043.tif 000386
方法２５により実施例２０１のエナンチオマー混合物を分離して最初に溶出するエナンチオマー
【１０７８】
収量：１２８ｍｇ（理論値の３６％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｄ］：Ｒｔ＝４.３５分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０および５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，２Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.５５（ｍ，２Ｈ）、５.４０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，５Ｈ）、８.９７（ｄ，１Ｈ）
【１０７９】
実施例２０５
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（エナンチオマーＩＩ）
【化３５４】
0005849043.tif 000387
方法２５により実施例２０１のエナンチオマー混合物を分離して最後に溶出するエナンチオマー
【１０８０】
収量：１３５ｍｇ（理論値の４０％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｄ］：Ｒｔ＝５.０４分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０および５８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.５２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，２Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.５５（ｍ，２Ｈ）、５.４０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，５Ｈ）、８.９７（ｄ，１Ｈ）
【１０８１】
実施例２０６
カルバミン酸２−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
【化３５５】
0005849043.tif 000388
【１０８２】
一の量の実施例１８４Ａの［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（５８ｍｇ、０.１１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、該溶液をＥＤＣ（２８ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０.１５ミリモル）と混合し、その後で室温にて２０分間攪拌した。ついで、実施例１８３Ａの化合物（４２ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を加え、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１３ｍｇ（理論値の１８％）の標的化合物を得た。
【１０８３】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.７４（ｄｄ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，１Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.３９（ｍ，２Ｈ）、５.１２−５.２１（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.６８−６.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.７７（ｍ，８Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）
【１０８４】
実施例２０７
カルバミン酸２−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
【化３５６】
0005849043.tif 000389
【１０８５】
実施例２０６の化合物と同じ方法にて、実施例１８５Ａの［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（５８ｍｇ、０.１１ミリモル）を実施例１８０Ａの化合物（４２ｍｇ、０.１２ミリモル）と反応させた。この操作により、１２ｍｇ（理論値の１８％）の標的化合物を得た。
【１０８６】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、４.１９−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.２７−４.３８（ｍ，２Ｈ）、５.３７−５.４５（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.６８−６.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，６Ｈ）、７.６９−７.７７（ｍ，４Ｈ）、８.９５（ｄ，１Ｈ）
【１０８７】
Ｂ．薬理活性の評価
略語：
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
ＤＭＥＭ        ダルベッコ修飾イーグル培地
ＦＣＳ          ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＳｍＧＭ        平滑筋細胞増殖培地
トリス−ＨＣｌ  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール・塩酸塩
ＵｔＳＭＣ      子宮平滑筋細胞
【１０８８】
本願発明の薬理作用は以下のアッセイにて示すことができる：
【１０８９】
Ｂ−１．バソプレシン受容体活性を測定するための細胞によるインビトロアッセイ
ヒトおよびラットからのＶ１ａおよびＶ２バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本願明細書に記載の物質の活性の定量化を組換え細胞株を用いて行った。これらの細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯＫ１、ＡＴＣＣ：American Ytpe Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）より由来する。試験細胞株は、補因子であるセレンテラジンで再構成された後、遊離カルシウム濃度の上昇があれば、発光する、カルシウム感受性の発光蛋白エクオリンを構造的に発現する（Rizzuto R.、Simpson A.W.、Brini M.、Pozzan T.；Nature 358（1992）325-327）。加えて、該細胞はヒトまたはラットＶ１ａまたはＶ２受容体で安定してトランスフェクトされている。ＧｓカップリングＶ２受容体の場合には、細胞は、独立して、または融合遺伝子として、乱交雑なＧα１６蛋白をコードする（Amatruda T.T.、Steele D.A.、Slepak V.Z.、Simon M.I.、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88（1991）、5587-5591）、さらなる遺伝子で安定してトランスフェクトされる。得られたバソプレシン受容体試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出によって、組換え操作により発現されたバソプレシン受容体の刺激に対して反応し、それは適当なルミノメーターを用いて得られたエクオリン発光により定量され得る（Milligan G.、Marshall F.、Rees S.、Trends in Pharmaco. Sci. 17（1996）235-237）。
【１０９０】
試験操作：アッセイの前日に、３８４−ウェルのマイクロタイタープレートの培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）に細胞を置き、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中に保持する。アッセイの日に、培地を、付加的に補因子であるセレンテラジン（５０μＭ）を含有する、Tyrode溶液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）と置き換え、ついで該マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。種々の濃度の試験物質と共に、マイクロタイタープレートのウェルにて１０ないし２０分間平板培養し、その後でアゴニスト［Ａｒｇ８］−バソプレシンを添加し、得られた光シグナルをルミノメーターにて直ちに測定する。ＩＣ５０値をGraphPad PRISMコンピュータープログラム（バージョン３.０２）を用いて算定する。
【１０９１】
以下の表にて、ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞株について本願発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を列挙する。
表１
【表７−１】
0005849043.tif 000390
【表７−２】
0005849043.tif 000391
【１０９２】
Ｂ−２．バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの線維化促進遺伝子の調節に対する作用を検出するための細胞によるインビトロアッセイ
ラット心臓組織より単離され、現在のところ心筋細胞型であると記載されている細胞株Ｈ９Ｃ２（American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446）は、内因的にバソプレシンＶ１Ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で発現するのに対して、ＡＶＰＲ２の発現は検出できない。遺伝子発現の受容体アンタゴニストによるＡＶＰＲ１Ａ受容体依存性調節の阻害についての細胞アッセイについての操作は以下のとおりである：
【１０９３】
Ｈ９Ｃ２細胞を、１２ウェルの細胞培養マイクロタイタープレートの、２％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Invitrogen Cat. No. 10378-016）を含む、１.０ｍｌのOpti−MEM培地（Invitrogen Corp. Carlsbad CA、USA、Cat. No. 11058-021）に、１０００００細胞／ウェルの細胞密度で播種し、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中で保持する。２４時間後、３つのウェル（３つの組）のセットに、ビヒクル溶液（負の対照）、バソプレシン溶液：［Ａｒｇ８］−バソプレシンアセテート（Sigma Cat. No. V9879）または試験物質（ビヒクル：２０容量％のエタノールを含む水に溶かす）およびバソプレシン溶液を充填する。細胞培養物中の最終バソプレシン濃度は０.０５μＭである。試験物質溶液を少容量にて細胞培養物に加え、細胞アッセイにおける０.１％のエタノールの最終濃度を超えないようにする。６時間のインキュベーション時間の後、培養上澄を吸引し、付着細胞を２５０μｌのＲＬＴバッファー（Qiagen、Ratingen、Cat. No. 79216）に溶かし、RNeasyキット（Qiagen、Cat. No. 74104）を用いてこの溶解物よりＲＮＡを単離する。この操作につづいて、ＤＮＡｓｅ消化（Invitrogen Cat. No. 18068-015）、ｃＤＮＡ合成（Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Cat. No. A3800）およびpPCR MasterMix RT-QP2X-03-075（Eurogentec, Seraing, Belgium）を用いるＲＴＰＣＲに付す。操作はすべて、試験試薬の製造業者の実用プロトコルに従って行われる。ＲＴＰＣＲのプライマーセットは、6-FAM-TAMRA標識化プローブでPrimer3Plusプログラムを用いるｍＲＮＡ遺伝子配列（NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base）に基づいて選択される。種々のアッセイバッチの細胞における相対的ｍＲＮＡ発現を測定するＲＴＰＣＲは、Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detectorを用い、装置の操作指示に従って、９６−ウェルまたは３８４−ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて行われる。相対的遺伝子発現は、リボソーム蛋白Ｌ−３２遺伝子（Genbank Acc. No. NM 013226）の発現レベルおよびＣｔ＝３５の閾値Ｃｔ値を参考にして、デルタ−デルタＣｔ値［Applied Biosystems、User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11、1997（１０／２００１にアップデート）］によって表される。
【１０９４】
Ｂ−３．  心血管の作用を検出するためのインビボにおける試験：麻酔処置したラットでの血圧測定（バソプレシン「チャレンジ」実験）
ケタミン／キシラジン／ペントバルビタールを注射した麻酔下にある雄のスプレーグドーリーラット（体重２５０−３５０ｇ）において、ヘパリン含有（５００ＩＵ／ｍｌ）の等張塩化ナトリウム溶液を予め充填した、ポリエチレン管（PE-50；Intramedic（登録商標））を、頸静脈および大腿静脈に導入して連結させる。一の静脈アクセルを介して、注射器を用いてアルギニン−バソプレシンを注入し；別の静脈アクセスを介して試験物質を投与する。収縮期血圧を測定するのに、圧力カテーテル（Millar SPR-320-2F）を頸動脈に連結する。該頸動脈カテーテルを、そのシグナルを適当な記録ソフトウェアを装着した記録コンピューターに送る、圧変換器に連結する。典型的な実験においては、実験動物に、等張塩化ナトリウム溶液中の所定量のアルギニン−バソプレシン（３０ｎｇ／ｋｇ）を１０−１５分間隔で３−４回連続してボーラス注射して投与し、血圧が再度初期レベルに達した後、適当な溶媒中のボーラスとして、注入を持続しながら、被験物質を投与する。この後、所定の間隔（１０−１５分）で、開始時と同じ量のバソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がバソプレシンの昇圧作用を弱める程度について測定する。対照動物に、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
【１０９５】
静注後、本願発明の化合物は、溶媒対照と比べて、アルギニン−バソプレシンによって惹起される昇圧作用の阻害をもたらす。
【１０９６】
Ｂ−４．  心血管作用を検出するインビボアッセイ：代謝ケージ中の意識のあるラットでの利尿研究
ウィスターラット（体重２２０−４００ｇ）にて、食餌（Altromin）および飲水への自由なアクセスを確保する。実験の間、該動物は、個々に、このクラスの体重のラットに適している代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D-82383 HohenpeiBenberg）中にて、４−８時間、飲水への自由なアクセスを確保する。実験開始時に、強制胃管法によって、被験物質を体重１ｋｇ当たり１−３ｍｌの容量にて適当な溶媒にて動物に投与する。対照動物には溶媒のみを投与する。対照および物質試験は同日に並行して行われる。対照群および物質投与群は、各々、一群４−８匹の動物からなる。実験の間、該動物により排泄される尿はケージ底にある容器中に連続的して集められる。単位時間当たりの尿の容量を動物ごとに測定し、尿中に分泌されたナトリウムイオンおよびカリウムイオンの濃度を標準的な炎光光度法により測定する。十分な容量の尿を得るために、実験開始時に強制胃管法により動物に所定量（典型的には体重１ｋｇに付き１０ｍｌ）の水を与える。実験開始前および実験終了後に、個々の動物の体重を測定する。
【１０９７】
経口投与後、対照動物と比べて、本願発明の化合物は、本質的に、排水量の増加に基づき（自由水利尿）、排尿量の増加をもたらす。
【１０９８】
Ｂ−５．  心血管作用を検出するインビボアッセイ：麻酔処置したイヌの血行動態研究
体重が２０ないし３０ｋｇの雄または雌の雑種犬（Mongrels、Marshall BioResources、USA）を、外科的介入および最終の血行動態および機能研究のために、ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、Narcoren（登録商標）、Merial、Germany）で麻酔処置する。塩化アルクロニウム（Alloferin（登録商標）、ICN Pharmaceuticals、Germany、３ｍｇ／動物、ｉｖ）を付加的に筋弛緩剤として供する。イヌに挿管し、酸素／大気の混合物（４０／６０％）を通気する（約５−６Ｌ／分）。通気はDraeger（Sulla 808）からのベンチレーターを用いて行われ、二酸化炭素分析装置（Engstrom）を用いてモノター観察する。
【１０９９】
ペントバルビタール（５０μｇ／ｋｇ／分）を連続注入することで麻酔状態を維持し；鎮痛剤としてフェンタニル（１０μｇ／ｋｇ／時間）を用いる。ペントバルビタールの一の代替がイソフルラン（１−２容量％）を用いることである。
【１１００】
予備的介入において、イヌに心臓ペースメーカーを装着する。
・最初の薬物試験（すなわち、実験開始）の２１日前に、Biotronik（Logos（登録商標））からの心臓ペースメーカーを皮下にある皮膚ポケットに埋め込み、外頸静脈を介して右心室に進み、照明装置を備えた、ペースメーカー電極を介して心臓と接触させる。
・ペースメーカーの埋め込みと同時に、大腿動脈にてシース導入装置（Avanti＋（登録商標）；Cordis）を通して７Ｆ生検鉗子（Cordis）を逆に進めて、大動脈弁を傷つけないように通過した後に、心エコー検査および照明によりモニター観察しながら、僧帽弁の病変を画定する。その後で、すべてのアクセスを取り外し、イヌを麻酔から自発的に目覚めさせる。
・さらに７日後（すなわち、最初の薬物試験の１４日前）に、上記したペースメーカーさせ、心臓を１分間に２２０回のビートで刺激する。
【１１０１】
実際の薬物を試験する実験を、以下の操作を用いて、ペースメーカーの刺激を開始した１４および２８日後に行う：
・膀胱の開放および尿流量を測定するための膀胱カテーテル
・四肢へのＥＣＧリード（ＥＣＧの測定用）
・ＮａＣｌ充填のFluidmedic PE 300管の大腿動脈への導入。全身性圧力を測定するために、この管は圧センサー（Braun Melsungen、Melsungen、Germany）に接続される。
・心臓血行動態を測定するために、左心室を介する、または頸動脈に固定されたポートを介する、Millar Tip catheter（350 PC型、Millar Instruments, Houston, USA）
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頸静脈を介して肺動脈へのSwan-Ganzカテーテル（CCOmbo 7.5F、Edwards、Irvine、USA）の導入
・ペントバルビタールを注入するための、液体補充のための、採血のための（物質の血漿中レベルまたは他の臨床的血液値の測定のための）腕頭静脈中のBraunuleの設置
・フェンタニルを注入するための、および物質を投与するための、伏在静脈中のBraunuleの設置
・４ｍＵ／ｋｇ／分の用量までの漸増量でのバソプレシン（Sigma）の注入。ついで、この用量で薬理学的物質を試験する。
【１１０２】
主たるシグナルを、必要に応じて、Gould増幅器（Gould Instrument Systems、Valley View、USA）またはEdwards Vigilance-Monitor（Edwards、Irvine、USA）を用いて増幅し、その後でPonemahシステム（DataSciences Inc、Minneapolis、USA）に供給して、評価する。該シグナルを実験期間を介して絶えず記録し、さらに該ソフトウェアでデジタル処理し、３０秒毎に平均化する。
【１１０３】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る：
【１１０４】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF製、Ludwigshafen、Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ
【１１０５】
製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠装置で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【１１０６】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【１１０７】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間攪拌する。
【１１０８】
経口投与可能な液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【１１０９】
製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
【１１１０】
静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に分配する。