(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005993452.tif 000098
［式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙが、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ２−、ａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−、ａＡ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−、ａＡ３−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、Ｃ２−６アルケニレン、又は、各々が同一であっても又は異なっていてもよい１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表し；ａは、ピリミジニル環への結合点を示し；
ｐが０、１、又は２を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキレン鎖を表し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン鎖は、前記Ｃ２−６アルキレン中の他のいずれか利用可能な炭素原子と結合し、そして前記Ｃ２−６アルキレンにＲ７が結合して、縮合又はスピロ縮合したＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２がそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ８で任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し；Ａ１又はＡ２の少なくとも一つが、任意に置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ａ３及びＡ４はそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ８で任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し；
Ａ５が、共有結合、又は、１又は複数のＲ８で任意に置換されたＣ１−２アルキレンを表し；Ａ６は、共有結合、又は、その各々が同一であっても若しくは異なっていてもよい１又は複数のＲ８で任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し；Ａ５又はＡ６の少なくとも一つは、任意に置換されたアルキレンであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し；
Ｚが、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ピラゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、及びシクロプロピルから選択され；そのそれぞれが、１又は複数のＲ１０で任意に置換されてもよく；各Ｒ１０は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ１０が、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＲ１１、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１３、−Ｃ０−６アルキル−ＳＲ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＯＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、を表し、ここで、前記、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリルは、１又は複数のＲ１５で任意に置換され、各Ｒ１５は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２が、独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１８、又はハロＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４が、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１５が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１８、−Ｃ０−６アルキル−ＳＲ１９、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯＲ１９、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒ１９、又は−Ｃ０−６アルキル−ＯＳＯ２Ｒ１９を表し；
Ｒ１６及びＲ１７が、独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−ハロＣ１−６アルキルを表し；そして
Ｒ１９が、Ｃ１−６アルキルを表す］
の化合物（ただし、（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−スチリルピリミジン−４（３Ｈ）オンを除く。）、又は医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ２−、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、ａ−ＣＨ２−Ｏ−、ａ−ＣＨ２−Ｓ−、ａ−Ｓ−ＣＨ２−、ａ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１３、又は−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールを表し、ここで前記Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールが、１又は複数のＲ１５で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
からなる群から選択される、請求項１で定義された式（１）の化合物、及び医薬上許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を調製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）Ｙが、ａ−Ａ１−Ｓ−Ａ２−、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表し、Ｒ１及びＲ２がＨを表す場合には、式（ＩＩ）の化合物を、ギ酸アルキルの存在中で、塩基と反応させた後、式（Ｉ）の化合物を加えること；
【化２】
0005993452.tif 000099
［式中、
Ｙａが、ａ−Ａ１−Ｓ−Ａ２−、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表し、Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ６，Ｒ７、ａ及びＺが請求項１で定義された通りである］
或いは、
（ｉｉ）Ｙが、−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表し、Ｒ１及びＲ２がＨを表す場合には、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と反応させること；
【化３】
0005993452.tif 000100
［式中、
Ｑが、−ＳＨ又は−Ｓ−Ｗ＋を表し、ここでＷ＋が適切なカチオンであり、Ｌ１が適切な脱離基であり、Ａ２及びＺが請求項１で定義された通りである］
或いは、
（ｉｉｉ）Ｙが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−Ａ４を表し、Ｒ５及びＡ４が請求項１で定義された通りであり、Ｒ１及びＲ２がＨを表す場合には、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させること；
【化４】
0005993452.tif 000101
［式中、
Ｌ２が適切な脱離基であり、Ｚが請求項１で定義された通りである］
或いは、
（ｉｖ）Ｙが、
【化５】
0005993452.tif 000102
若しくは、Ｃ２アルケニレンを表し、Ｒ１及びＲ２がＨを表す場合には、式（ＶＩＩ）：
【化６】
0005993452.tif 000103
の化合物を、
ａ）還元剤と反応させて、式（１）のＣ２アルケニレンを得、その後、
ｂ）ステップａ）から、式（１）のＣ２アルケニレンをシクロプロパン化すること；或いは、
（ｖ）Ｙが、ａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−若しくはａＡ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４を表す場合には、式（ＶＩＩＩ）
【化７】
0005993452.tif 000104
［式中、Ｒ１が請求項１で定義された通りであり、Ｒ２がＨを表す」
の化合物を：
ａ）Ｒ３、Ａ４及びＺが請求項１で定義された通りである、式ＨＮ（Ｒ３）−Ａ４−Ｚの化合物と反応させること；又は
ｂ）対応するワインレブ（Weinreb）アミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ（ＣＨ３））へ初期変換し、その後、Ａ２及びＺが請求項１で定義された通りであるグリニャール試薬ＢｒＭｇ−Ａ２−Ｚと反応させること；或いは、
（ｖｉ）ＹがａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−若しくはａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４を表す場合には、式（ＩＸ）：
【化８】
0005993452.tif 000105
［式中、
Ｒ１が請求項１で定義された通りであり、Ｒ２がＨを表し、ＲがＲ４又はＲ６を表す］
の化合物を、
ａ）Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−Ｚ、若しくは
ｂ）Ｌ３−Ｓ（Ｏ）２−Ａ４−Ｚ
のいずれかと反応させること、ここでＬ３が適切な脱離基を表し、Ｒ４、Ａ４及びＺが請求項で定義された通りである；
を含み、
そしてその後、場合により、以下の手順：
・式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換すること、
・全ての保護基を除去すること、
・医薬上許容される塩を形成すること、
のうち、１又は複数を実行すること、
を含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を、医薬上許容される助剤、希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１０】
その発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性と関連する状態の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項１１】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害、又は疼痛の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の、式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラジドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される１又は複数の薬剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジノン誘導体、それらの調製工程、それらを含む医薬組成物、及び、治療、特に、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）に関連する状態の治療及び防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン過剰（hyper-dopaminergic）理論は、ここ数１０年来、統合失調症薬の発見を牽引しており、クロザピン（clozapine）やオランザピン（olanzapine）といった注目すべき薬物を生み出している。これら薬剤は、統合失調症の陽性症状に対して高度に有効である可能性があり、多くの患者に顕著な恩恵を与えてきたものの、それらは完全な答えとはならず、その疾患の否定的側面及び認知的側面に対しては、効果がさらに少ない又は効果がなく、さらにいくつかの場合には望ましくない副作用がある。代替仮説のうち、グルタミン酸過剰（hyper-glutamatergic）理論には、はるかに多くの利点があり、ＰＣＰ（フェンサイクリジン）、ＭＫ８０１、又はケタミン、すなわち、健康なヒトボランティアに統合失調症様症状を生じさせる、又は統合失調症患者の臨床兆候を悪化させる、直接的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の使用に由来する最初の物的証拠がある。しかし、作動薬を用いた、ＮＭＤＡ受容体の直接的な調節は、興奮毒性（神経伝達物質による過剰刺激）に対して成功するとは証明されておらず、望ましくない副作用をもたらす。別の取り組みは、ＮＭＤＡ受容体の賦活に必要な共作動薬を目標としている。これらは、グリシン及びセリン（Ｄ−ＳＥＲ）である。グリシン伝達阻害剤の使用を通じてＮＭＤＡ受容体の活性を促進しようとする試みから、臨床化合物が生まれている（しかに現在のところ市販薬物は存在しない）。Ｄ−ＳＥＲは、グリシンよりもさらに有効な共作動薬であり、そのためＤ−ＳＥＲの調節は、別の戦略となりうる。Ｄ−ＳＥＲレベルを高める一つの方法は、ＤＡＡＯ、すなわち、シナプス間隙からＤ−ＳＥＲを除去する酵素の活性を低下させることである。
【０００３】
ＤＡＡＯ酵素阻害剤は、当技術分野で既知である。例えば、Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214に、ＡＳ−０５７２７８という、小分子のＤＡＡＯ酵素阻害剤が記載されている。同様に、Sparey et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391には、カルボン酸基を備えた小さい複素環式環を含む分子がＤＡＡＯ酵素を阻害できることが実証されている。カルボン酸基を回避するＤＡＡＯ阻害剤は、Ferraris et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359、及びDuplantier et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585に記載されている。セプラコール社（Sepracor）によるさらなる一連のカルボン酸含有ＤＡＡＯ酵素阻害剤が、国際公開第２００８／０８９４５３号に記載されている。
【０００４】
欧州特許第０１８０２９８号に、ヒスタミンＨ２拮抗剤としてのピリミジノン誘導体類が開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
我々は今回、所望の活性プロファイルを有するＤＡＡＯ酵素阻害剤である新種の化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な、効果、選択性及び／又は薬物動態特性を有する。
【０００６】
本発明の第一の態様に準拠し、式（１）:
【０００７】
【化１】
0005993452.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｙが、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ２−、ａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−、ａＡ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−、ａＡ３−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、Ｃ２−６アルケニレン、又は、各々が同一であっても又は異なっていてもよい１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表し；ａは、ピリミジニル環への結合点を示し；
ｐが０、１、又は２を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキレン鎖を表し、ここで前記Ｃ１−６アルキレン鎖は、前記Ｃ２−６アルキレン中の他のいずれか利用可能な炭素原子と結合し、そして前記Ｃ２−６アルキレンにＲ７が結合して、縮合又はスピロ縮合したＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ａ１及びＡ２がそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ８で任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し；Ａ１又はＡ２の少なくとも一つが、任意に置換されたＣ１−３アルキレンであり；
Ａ３及びＡ４はそれぞれ、共有結合、又は、１又は複数の、その各々が同一であっても又は異なっていてもよいＲ８で任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し；
Ａ５が、共有結合、又は、１又は複数のＲ８で任意に置換されたＣ１−２アルキレンを表し；Ａ６は、共有結合、又は、その各々が同一であっても若しくは異なっていてもよい１又は複数のＲ８で任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し；Ａ５又はＡ６の少なくとも一つは、任意に置換されたアルキレンであり；
Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し；
Ｚが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、又はヘテロシクリルを表し；その各々が、１又は複数のＲ１０で任意に置換されていてもよく；各Ｒ１０は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ１０が、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＲ１１、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１３、−Ｃ０−６アルキル−ＳＲ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０−６アルキル−ＯＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、を表し、前述の、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−アリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリルは、１又は複数のＲ１５で任意に置換され、各Ｒ１５は、同一であっても又は異なっていてもよく；
Ｒ１１及びＲ１２が、独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ１８、又はハロＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１４が、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１５が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキルＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＲ１６、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＣＯＲ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１８、−Ｃ０−６アルキル−ＳＲ１９、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯＲ１９、−Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒ１９、又は−Ｃ０−６アルキル−ＯＳＯ２Ｒ１９を表し；
Ｒ１６及びＲ１７が、独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１８が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は−ハロＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１９が、Ｃ１−６アルキルを表す；
の化合物、又は医薬上許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上の式（１）の化合物におけるいずれかの基が、任意に置換されていると称される場合には、この基は、１又は複数の置換基で置換されていない、又は置換されているいずれかであってよい。典型的には、そうした基のいずれかは、置換されていない、又は一、二、又は三つの置換基で置換されているであろう。
【００１０】
式(1)で表される、本発明の化合物、及び本明細書の以下の詳細な記載においては、置換基に関連して使用されている一般的な用語のある種のものは、他に明記されていない限り、以下の原子又は基を含むと理解されるものとする。
【００１１】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、他に明記されていない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、典型的には、フッ素又は塩素を指す。
【００１２】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００１３】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖の又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖の又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びへキシルが挙げられる。Ｃ０アルキルは、基が存在しない、すなわち、基どうしの間に直接的な結合が存在することを示している。
【００１４】
疑念を避けるため、Ａ１からＡ６のいずれか一つが、アルキル置換基Ｒ８で置換されたアルキレン鎖を表す場合には、アルキル置換基Ｒ８は、アルキレン鎖から分かれて結合しておりアルキレン鎖が延長されるようには結合しない。例えば、もしＡ１が、メチルで置換されたＣ２アルキレンを表すなら、Ａ１は、以下の構造：
【００１５】
【化２】
0005993452.tif 000003
【００１６】
のうちの一つを有するであろう。
【００１７】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙアルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃｘ−ｙアルキル基であってＣｘ−ｙアルキルが本明細書で定義されるものを指す。Ｃ１−６アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びへキソキシが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「ハロＣｘ−ｙアルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣｘ−ｙアルキル基であって少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置き換えられているものを指す。そのような基の例には、フルオロエチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「Ｃ１−３ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるＣ１−３アルキル基であって少なくとも一つの水素原子がヒドロキシルで置き換えられているものを指す。Ｃ１−３ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキレン」という用語は、一つの水素原子を上の「Ｃ１−６アルキル」から除去して得られる、二価の炭化水素基を指す。Ｃ１−３アルキレン基の例には、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、及びプロピレンが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙアルケニレン」という用語は、一つの水素原子を「Ｃｘ−ｙアルケニル」から除去して得られる、二価の炭化水素基を指し、その場合に、「Ｃｘ−ｙアルケニル」は、１又は複数の炭素−炭素二重結合を含みｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、直鎖の又は分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ２−６アルケニレン基の例には、ビニレン、及びプロぺニレンが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。Ｃ３−８シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロへプチルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、Ｃ６−１２単環式又はニ環式炭化水素環であって少なくとも一つの環が芳香族であるものを指す。単環式環系の例には、フェニルが挙げられる。両方の環が芳香族である二環式環系の例には、ナフタレニルが挙げられる。本明細書で使用される「アリール」という用語はまた、二環式環系であって、単環式芳香族環系、例えばフェニルが縮合して本明細書に定義される非芳香族環系、例えばＣ３−８シクロアルキル、又は４〜７員の単環式ヘテロシクリル環になるものを指すことが意図されている。そのような基の例には、テトラヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イル、及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルが挙げられる。
【００２４】
アリール基は、あらゆる可能な原子を介して、分子の残りの部分と結合してもよいことは認識されるであろう。
【００２５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜６員の単環式芳香族環、又は縮合した８〜１０員のニ環式芳香族環であって、この単環又は二環が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含むものを指す。そのような単環式芳香族環の例には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。そのような二環式芳香族環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、及びイミダゾピリジニルが挙げられる。
【００２６】
あらゆるヘテロアリール環は、あらゆる可能なＣ又はＮ原子を介して、分子の残りの部分と結合してもよいことは認識されるであろう。任意の置換基は、あらゆる可能なＣ又はＮ原子上に存在してもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」が、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、窒素原子は酸化されてもよい。例えば、「ヘテロアリール」としてのピリジニルは、そのＮ-オキシドであってもよい。
【００２８】
「ヘテロシクリル」という用語は、４〜７員の単環式環、又は８〜１２員の、二環式で、架橋した、又はスピロ縮合した環であり、これらのいずれもが、飽和、又は部分的に飽和しており、この単環又は二環は、酸素、窒素、ケイ素、又は硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む。
【００２９】
そのような単環式基の例には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロールアクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル、及びオキサゼパニルが挙げられる。そのような７〜１２員の、ニ環式、架橋した、又はスピロ縮合した環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００３０】
本発明の式（１）の化合物の「医薬上許容される塩」には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び、塩基性または酸性のアミノ酸との塩が挙げられる。酸との塩は、特にいくつかの例で使用されることもある。特に本発明の式（１）の化合物の「医薬上許容される塩」には、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、サッカリン、（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、及びアミノ酸の塩（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、プロリン等）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらなる医薬上許容される塩には、式（１）の化合物の四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００３１】
式（１）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であってもよく、この溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。そのような溶媒和物は、一般の有機溶媒を用いて形成されてもよく、その溶媒には、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、又はイソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の式（１）の化合物は、含水物または無水物の形態であってもよい。
【００３３】
本発明の化合物が、異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態(二重結合まわりの幾何異性を含む)で存在する場合には、これらの化合物を、異性体混合物すなわちラセミ体として調製してもよいが、本発明は、そうしたすべてのエナンチオマーまたはアイソマーのすべてに、光学的に純粋な形態で存在していても、または他のアイソマーとの混合物として存在していても、関連がある。個々のエナンチオマーまたはアイソマーは、生成物又は中間体の光学分割(例えば、キラルクロマトグラフィー分離（例えばキラルＨＰＬＣ)、又はエナンチオマー合成手法等の、当技術分野で既知の方法により得てもよい。同様に、本発明の化合物が、代りの互変異性体の形態(例えば、ケト／エノール、アミド／イミド酸)として存在する可能性のある場合には、本発明は、単独での個々の互変異性体、及びあらゆる比率での互変異性体の混合物に関わる。例えば、Ｒ２がＨを表す式（１）の化合物は：
【００３４】
【化３】
0005993452.tif 000004
【００３５】
として存在してもよい。
【００３６】
本発明の一態様では、式（１）の化合物は、１又は複数の放射性標識を持っていてもよい。そのような放射標識は、式（１）の化合物の合成において、放射標識含有試薬を用いて導入してもよく、又は式（１）の化合物を、放射性金属原子に結合可能なキレート部分に結合させることにより導入してもよい。そのような化学標識された化合物を、例えば画像診断において使用してもよい。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はハロＣ１−６アルキルを表す。Ｒ１は、典型的にはＨ又はトリフルオロメチルを表す。
【００３８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素原子を表す。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキル、典型的にはメチルを表す。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素原子を表す。
【００４０】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６は、典型的には共有結合、又は１又は複数のＲ８で任意に置換されたメチレン、若しくはエチレンを表す。Ｒ８は典型的には、メチルを表す。
【００４１】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６の具体例には、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−が挙げられる。典型的には、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６は、共有結合、又は−ＣＨ２−を表す。
【００４２】
Ｙが、Ｃ１−６アルキレン鎖で置換されたＣ２−６アルキレンを表し、Ｃ１−６アルキレン鎖が、結合するＣ２−６アルキレン中の他のあらゆる可能な炭素原子に結合する場合に形成される、スピロ縮合した又は縮合したＣ３−６シクロアルキル環の適切な例には：
【００４３】
【化４】
0005993452.tif 000005
【００４４】
が挙げられる。
【００４５】
Ｙの具体例には、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、
【００４６】
【化５】
0005993452.tif 000006
【００４７】
が挙げられる。
【００４８】
一実施形態では、Ｙは、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ２−、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表す。典型的には、ｐは０を表す。
【００４９】
さらなる実施形態では、Ｙは、Ｃ１−３アルキレンが、本明細書で定義されるように任意に置換された、ａ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−、ａ−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、ａ−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表す。Ｒ７は典型的には、Ｃ１−６アルキルを表す。
【００５０】
Ｙの代表例には、ａ−ＣＨ２−Ｏ−、ａ−ＣＨ２−Ｓ−、ａ−Ｓ−ＣＨ２−、ａ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００５１】
特定の一実施形態では、Ｙは、ａ−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表す。さらなる実施形態では、Ｙは、ａ−Ｓ−ＣＨ２−、又はａ−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す。さらなる実施形態では、Ｙは、ａ−Ｓ−ＣＨ２−を表す。
【００５２】
本発明の一態様では、Ｙは、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ２−、ａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−、ａＡ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−、ａＡ３−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又はＣ２−６アルケニレンを表してもよい。
【００５３】
他の態様では、Ｙは、ａ−Ｓ−Ａ２−、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）−Ａ２−、ａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−、ａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−、ａＡ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−、ａＡ３−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−Ａ４、ａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４、ａ−Ｏ−Ａ６−、又はＣ２-６−アルケニレンを表してもよい。
【００５４】
一実施形態では、Ｚは、アリール、ヘテロアリール、又はＣ３−８シクロアルキルを表し、それぞれ、１又は複数のＲ１０で任意に置換されてもよい。
【００５５】
Ｚで表される、アリール、ヘテロアリール、又はＣ３−８シクロアルキル環の典型例には、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ピラゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、イミダゾピリジニル、及びシクロプロピルが挙げられ、それぞれ、１又は複数のＲ１０で任意に置換されてもよい。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｚは、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれ、１又は複数のＲ１０で任意に置換されてもよい。一実施形態では、Ｚは、フェニル又はピリジニルを表し、それぞれ、１又は複数のＲ１０で任意に置換されてもよい。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｚは、任意に置換されたアリール、典型的には、任意に置換された、フェニル又はナフタレニルを表す。
【００５８】
Ｚは典型的には、置換されていない、又は一置換若しくはニ置換されている。一実施形態では、Ｚは置換されていない。別の実施形態では、Ｚは一置換されている。別の実施形態では、Ｚは二置換されている。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ１０は、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１３、又は−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールを表しており、前述のＣ１−６アルキル又は−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールは、１又は複数のＲ１５で任意に置換されており、各Ｒ１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００６０】
Ｒ１０が−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールを表す場合に存在する適切なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、トリアジニル、及びテトラジニルを含む、単環式ヘテロアリール基が挙げられる。Ｒ１０−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールの具体例には、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルが挙げられる。
【００６１】
さらなる実施形態においては、Ｒ１０は、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、又は−ＯＲ１３を表しており、前述のＣ１−６アルキルは、１又は複数のＲ１５で任意に置換されており、各Ｒ１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル又は−ハロＣ１−６アルキルを表す。
【００６３】
適切なＲ１３は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は２，２，２−トリフルオロエチルを表す。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ１−６アルキルを表す。典型的には、Ｒ１５は、メチルを表す。
【００６５】
Ｒ１０の代表例には、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、及び５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルが挙げられる。
【００６６】
Ｚの具体例には、フェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、イソキノリン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、及びシクロプロピルが挙げられる。
【００６７】
本発明による化合物の下位分類の一つは、式（１Ａ）
【００６８】
【化６】
0005993452.tif 000007
【００６９】
の化合物であって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義され；ｑは、０、１、又は２を表し、Ｒ１０ａは、Ｒ１０に関して定義されているとおり；
である化合物又は医薬上許容されるその塩で表される。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ１０ａは、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−ＯＲ１３、又は−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールで表されており、前述のＣ１−６アルキル又は−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールは、１又は複数のＲ１５で任意に置換されており、各Ｒ１５は、同一であっても又は異なっていてもよく、Ｒ１３及びＲ１５は本明細書に定義されている。
【００７１】
さらなる実施形態では、Ｒ１０ａは、−ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ハロＣ１−６アルキル又は−ＯＲ１３を表しており、前述のＣ１−６アルキルは、１又は複数のＲ１５で任意に置換されており、各Ｒ１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｒ１０ａは、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを表す。
【００７３】
ｑが２を表す場合には、各Ｒ１０ａは、同一であっても又は異なっていてもよいことは認識されるであろう。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ１０ａは、存在する場合には、フェニル環に、３、４、又は５位で結合する。
【００７５】
本発明のさらなる態様では、具体的な新規化合物には、調製が付随の実施例に記載されている各新規化合物、および医薬上許容されるその塩が挙げられる。
【００７６】
特定の実施形態において、式(1)の化合物は:
２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
及び医薬上許容されるその塩からなる群から選択される。
【００７７】
本発明の特に有用な化合物には、付随の実施例に記載される各化合物、及び医薬上許容されるその塩が挙げられる。
【００７８】
式（１）の化合物及びそれらの医薬上許容される塩は、薬剤として、特にＤ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）阻害剤としての活性を有しており、従って、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、及び神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）の治療に使用してもよい。
【００７９】
このように、本発明は、治療に、特に、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態（condition）の治療に使用する、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を提供する。
【００８０】
本発明はまた、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態を治療する薬剤を調製するのに用いられる、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００８１】
本明細書の文脈においては、「治療（therapy）」という用語は、それと反対する具体的な指示がない限り、「予防（prophylaxis）」も含む。「治療の（therapeutic）」、又は「治療に（therapeutically）」という用語は、これに基づいて解釈されるものとする。
【００８２】
予防は、問題となっている障害、若しくは状態をすでに発現している、又はそれ以外ではそのリスクの高い者の治療に、特に関連している。特定の障害、若しくは状態を発症するリスクのある者には、概して、その障害、若しくは状態の家族歴をもつ者、又は遺伝子検査、若しくはスクリーニングにより、その障害、若しくは状態をとりわけ発症しやすいと特定された、若しくは障害の前駆期にあると特定された者が挙げられる。
【００８３】
特に、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、統合失調症、統合失調症様障害、又は統合失調感情障害（例えば、音声、又は幻覚）、認知障害（例えば認知症、及び学習障害）、並びに疼痛（例えば神経性疼痛）の陽性症状の治療に使用してもよい。
【００８４】
本発明はまた、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム、及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、並びに神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病に関連した、少なくとも一の症状又は状態を治療する方法であって、上に定義した式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩の治療有効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
そのような症状及び状態には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神病及び神経変性障害に一般に関連する、陽性及び陰性の精神症状が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００８６】
上に述べた治療での使用に関しては、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び現れる障害によって、変わるであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、もし吸入される場合には、体重１キログラム当たり、０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。代わりに、化合物を経口投与する場合には、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当たり、０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。
【００８７】
式（１）の化合物及び医薬上許容されるその塩は、それ自体で使用してもよいが、式（１）の化合物／塩（活性成分）を、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体と一緒にした医薬組成物の形態で、概して投与されるであろう。
【００８８】
従って、本発明はさらに、本明細書にここまで定義した式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体とともに提供する。
【００８９】
本発明はさらに、本明細書にこれまで定義した式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製する工程を提供する。
【００９０】
適切な医薬処方物の選択と調製の従来手順は、例えば、"Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００９１】
本発明の医薬組成物において使用してもよい医薬上許容される、助剤、希釈剤、又は担体は、医薬組成物の分野で、従来使用されているものであり、それらには、砂糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分混合グリセリド、水、硫酸プロタミンなどの、塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる従来の非毒性で医薬上許容される、助剤、希釈剤、又は担体を含んでいてもよい。本明細で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射、又は注入技術を含む。
【００９３】
医薬組成物は、殺菌した注射可能な調製物の形態であってもよく、例えば、殺菌した注射可能な水性又は油性の懸濁液としてでもよい。懸濁液は、当技術分野で知られた方法に従って、適切な分散剤、又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０といったもの）及び沈殿防止剤を用いて処方してもよい。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、殺菌した注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容できる希釈剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌した、不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、それらには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどが挙げられる。オレイン酸、及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射液の調製に有用であり、天然の医薬上許容される油も同様で、例えばオリーブ油又はヒマシ油などは、特にそれらのポリオキシエチル化型が有用である。これらの油溶液、又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．  Ｈｅｌｖ．に記載されるアルコール、又は同様なアルコールを含んでいてもよい。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、あらゆる許容できる投与形態で経口投与してもよく、その形態には、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられるが、これらに制限されるものではない。これらの投与形態は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製される。経口使用の錠剤の場合には、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。例えばステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加するのが典型的である。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、及び／又は香料、及び／又は着色料を添加してもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物はまた、直腸内投与の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と、活性成分とを混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、密蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９６】
本発明の医薬組成物はまた、点鼻エアロゾル又は鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野におけるその他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【００９７】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０から７０％ｗ、そしてさらに好ましくは、０．１０から５０％ｗの活性成分を、すべて、全組成にもとづく重量パーセントで、含むことになろう。
【００９８】
本発明の化合物（すなわち、式（１）の化合物及び医薬上許容されるその塩）はまた、上の状態を治療するのに使用される他の化合物と併用して投与してもよい。
【００９９】
従ってさらに、本発明は併用療法に関連しており、そこでは、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは処方物が、ここまでに示した１又は複数の状態を治療するため、他の治療剤（単数又は複数）とともに投与される。そのような治療剤は、以下から選択されてもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、アモキサピン（amoxapine）、ブプロピオン（bupropion）、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン（clomipramine）、デシプラミン（desipramine）、ドキセピン（doxepin）  デュロキセチン（duloxetine）、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム（escitalopram）、フルボキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、ジェピロン（gepirone）、イミプラミン（imipramine）、イプサピロン（ipsapirone）、マプロチリン（maprotiline）、ノルトリプチリン（nortriptyline）、ネファゾドン（nefazodone）、パロキセチン（paroxetine）、フェネルジン（phenelzine）、プロトリプチリン（protriptyline）、レボキセチン（reboxetine）、ロバイゾタン（robaizotan）、セルトラリン（sertraline）、シブトラミン（sibutramine）、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン（trazodone）、トリミプラミン（trimipramine）、ベンラファキシン（venlafaxine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）など；
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン（quetiapine）、並びにその薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（amisulpride）、アリピプラゾール（aripiprazole）、アセナピン（asenapine）、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン（carbamazepine）、クロザピン（clozapine）、クロルプロマジン（chlorpromazine）、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス（divalproex）、デュロキセチン（duloxetine）、エスゾピクロン（eszopiclone）、ハロペリドル（haloperidol）、イロペリドン（iloperidone）、ラモトリジン（lamotrigine）、ロキサピン（loxapine）、メソリダジン（mesoridazine）、オランザピン（olanzapine）、パリペリドン（paliperidone）、ペルラピン（perlapine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フェノチアジン（phenothiazine）、フェニルブチルピぺリジン（phenylbutlypiperidine）、ピモジド（pimozide）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、リスぺリドン（risperidone）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド（sulpiride）、スプロクロン（suproclone）、スリクロン（suriclone）、チオリダジン（thioridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、トリメトジン（trimetozine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン（zopiclone）、ゾテピン（zotepine）、ジプラシドン（ziprasidone）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（alnespirone）、アザピロン（azapirones）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）、バルビツール酸塩、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等。抗不安薬の例には、アジナゾラム（adinazolam）、アルプラゾラム（alprazolam）、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ブロチゾラム（brotizolam）、ブスピロン（buspirone）、クロナゼパム（clonazepam）、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、シプラゼパム（cyprazepam）、ジアゼパム（diazepam）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、エスタゾラム（estazolam）、フェノバム（fenobam）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、フルラゼパム（flurazepam）、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メプロバメート（meprobamate）、ミダゾラム（midazolam）、ニトラゼパム（nitrazepam）、オキサゼパム（oxazepam）、プラゼパム（prazepam）、クアゼパム（quazepam）、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾレート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム（temazepam）、トリアゾパム（triazolam）、ウルダゼパム（uldazepam）、及びゾラゼパム（zolazepam）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）が挙げられる；
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル（donepezil）、メマンチン（memantine）、タクリン（tacrine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル（deprenyl）、Ｌドーパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギン（selegine）、及びラサギリン（rasagiline）等、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール（Tasmar）等、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン（almotriptan）、アマンタジン（amantadine）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ブタルビタール（butalbital）、カベルゴリン（cabergoline）、ジクロラルフェナゾン（dichloralphenazone）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、リスリド（lisuride）、ナラトリプタン（naratriptan）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexole）、リザトリプタン（rizatriptan）、ロピニロール（ropinirole）、スマトリプタン（sumatriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、及びゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｘ）脳梗塞治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン（solifenacin）、及びトルテロジン（tolterodine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えばガバペンチン（gabapentin）、リドダーム（lidoderm）、及びプレガバリン（pregablin）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ジクロフェナク（diclofenac）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン（naproxen）、及びパラセタモール（paracetamol）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（allobarbital）、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール（amobarbital）、ベンゾクタミン（benzoctamine）、ブタバルビタール（butabarbital）、カプリド（capuride）、クロラール（chloral）、クロぺリドン（cloperidone）、クロレテート（clorethate）、デクスクラモール（dexclamol）、エトクロルビノール（ethchlorvynol）、エトミダート（etomidate）、グルテチミド（glutethimide）、ハラゼパム（halazepam）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メクロカロン（mecloqualone）、メラトニン（melatonin）、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタカロン（methaqualone）、ミダフルール（midaflur）、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール（pentobarbital）、フェノバルビタール（phenobarbital）、プロポフォール（propofol）、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス（triclofos）、セコバルビタール（secobarbital）、ザレプロン（zaleplon）、及びゾルピデム（Zolpidem）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine）、ジバプロエクス（divalproex）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物（単数又は複数）等；
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号、及び同第０２／０８２１２号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号、同第９７／０３０９９８号、同第９９／００３８５９号、同第００／０４２０４４号、同第０１／０２９０３４号、同第０１／６０８２１号、同第０１／３６４１７号、同第０２／０９６９１２号、同第０３／０８７１０２号、同第０３／０８７１０３号、同第０３／０８７１０４号、同第２００４／０１６６１７号、同第２００４／０１６６１６号、及び同第２００４／０１９９４７号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害剤；並びに
（ｘｉｘ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号、及び同第０２／０９４７９４号に開示されている化合物等。
【０１００】
そのような併用製品は、本発明の化合物を、本明細書記載の用量範囲内で、並びに他の薬剤的に活性な薬剤を、承認された用量範囲及び／又は参照文献に記載の用量で使用する。
【０１０１】
さらなる態様では、本発明は、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される１又は複数の薬剤との（例えば、統合失調症、認知障害又は疼痛の治療用の）組み合わせ物（combination）を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物とを、同時使用、順次使用、単独使用を目的として、組み合わせて、含む薬剤生成物を提供する。
【０１０３】
他の態様では、本発明は、上に定義された式（１）の化合物又は医薬上許容されるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物と、投与を必要とする患者に同時投与、順次投与、又は単独投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【０１０４】
以下の工程記載においては、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６は、示された式中で使用される場合には、他に表示されていない限り、式（１）に関連して上に記載されたそれらの基を表すと理解されるものとする。いかなる合成順序の間においても、関連するあらゆる分子上の敏感なすなわち反応性の高い基を保護することが必要、及び／又は望ましいこともある。そうした保護基の付加及び脱離の方法は、特定の分子タイプ又は保護される基に関連して、これまで使用されている可能性のあるものであり、例えば、Kocienski (2004) Protecting Groups. 4th Edn. Georg Thieme Verlag等の、合成方法における標準的な参考書に記載されている方法である。以下の工程は、中間体とともに、本発明のさらなる態様として提供される。
【０１０５】
このように、本発明の別の態様において、Ｙが、ａ−Ａ１−Ｓ−Ａ２−、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表し、Ｒ１及びＲ２がＨを表す、式（１）の化合物は、Ｙａが、ａ−Ａ１−Ｓ−Ａ２−、ａ−Ａ５−Ｏ−Ａ６−、又は、１又は複数のＲ７で任意に置換されたＣ２−６アルキレンであって、Ａ１、Ａ２、Ａ５、Ａ６、Ｒ７、ａ、及びＺが本明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物
【０１０６】
【化７】
0005993452.tif 000008
【０１０７】
を、式（ＩＩ）の化合物：
【０１０８】
【化８】
0005993452.tif 000009
【０１０９】
と反応させることを含む工程により調製してもよい。
【０１１０】
反応は、式（ＩＩ）の化合物を、エーテル等の適切な溶媒、例えばジエチルエーテル中、ギ酸エチル等のギ酸アルキルの存在中で、水素化ナトリウム等の適切な塩基と反応させた後、アルコール等の適切な溶媒、例えばエタノール中で、式（Ｉ）の化合物を加え、引き続いて、高温に加熱、例えば還流させることにより都合よく実現される。ナトリウムエトキシド等の有機塩もまた、反応に用いてもよい。
【０１１１】
また反応を、エチル−２，２，２，−トリフルオロアセテートの存在中、実行して、Ｒ１がトリフルオロメチルを表す化合物を得てもよい。
【０１１２】
式（Ｉ）の中間体は、市販されていない場合、当技術分野で既知の方法を用いて調製してもよい。例えば、式（Ｉ）の中間体であって、Ｙが−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−、又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−である中間体は、チオ尿素−ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＨ２−、又は尿素−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−を、Ｚが本明細書中に定義され、Ｌ１がハライド等の適切な脱離基、例えばブロモである、式（ＩＶ）の中間体Ｌ１−Ｃ１−３アルキレン−Ｚと反応させることにより調製してもよい。反応は、高温で、アルコール等の適切な溶媒、例えばエタノール中で実現してもよい。
【０１１３】
代りに、Ｙが、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表す、式（Ｉ）の中間体は、Ｙ’が、−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表す、式Ｚ−Ｙ’−ＣＮのアセトニトリルを変換して調製してもよい。変換は、高温で、適切な溶媒、例えば、トルエン等の炭化水素中、塩化アンモニウム及びトリメチルアルミニウムの存在中で都合よく達成され得る。
【０１１４】
本発明の別の態様では、Ｙが−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表し、Ｒ１及びＲ２がＨを表す式（１）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１１５】
【化９】
0005993452.tif 000010
【０１１６】
を、式（ＩＶ）の化合物：
【０１１７】
【化１０】
0005993452.tif 000011
【０１１８】
と反応させることを含む工程により調製してもよく、
式中、Ｑは、−ＳＨ又は−Ｓ’Ｗ＋を表し、Ｗ＋が適切なカチオンであり、Ｌ１は適切な脱離基であり、Ｚは本明細書中に定義されている。Ｗ＋は典型的には、Ｎａ＋を表す。Ｌ１は典型的にはクロロ又はブロモ等のハロゲン化物である。
【０１１９】
Ｑが−ＳＨを表す場合には、反応は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、典型的には塩基性条件下、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在中で攪拌することにより都合よく実現される。
【０１２０】
Ｑが−Ｓ−Ｗ＋、例えば−Ｓ−Ｎａ＋を表す場合には、反応は、環状エーテル等の適切な溶媒、例えばジオキサン、及び水中で攪拌することにより達成してもよい。
【０１２１】
本発明の別の態様では、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−Ａ４を表し、Ｒ５及びＡ４が本明細書中に定義されており、Ｒ１及びＲ２がＨを表す、式（１）の化合物は、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物を、無機酸、例えばＨＣｌの存在中、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤と反応させて、Ｌ２が適切な脱離基である、式（Ｖ）：
【０１２２】
【化１１】
0005993452.tif 000012
【０１２３】
の、対応するハロゲン化スルホニル誘導体を得ることを含む工程により調製してもよい。Ｌ２は、典型的にはクロロ又はブロモ等のハロゲン化物である。
【０１２４】
式（Ｖ）の化合物を、塩基性条件、例えばＮａＨ下での処理等の、当業者に周知の標準的なアミドカップリング方法を用い、適切な有機溶媒中、式ＨＮ（Ｒ５）−Ａ４−Ｚ（ＶＩ）のアミンと反応させて、式（１）のスルホンアミド誘導体を得てもよい。
【０１２５】
本発明の他の態様では、Ｙが、
【０１２６】
【化１２】
0005993452.tif 000013
【０１２７】
又はＣ２−６アルケニレンを表し、Ｒ１及びＲ２がＨを表す、式（１）の化合物は、（ＩＩＩ）の化合物から調製してもよい。例えば、Ｑを、本明細書に記載されている方法を用いて、−ＳＣＨ３に変換してもよく、これを引き続き、塩基性条件、例えば水酸化ナトリウムの存在中で処理し、−ＯＨ誘導体を得てもよい。−ＯＨ誘導体を、その後、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して適切な脱離基に変換し、その後、Ｐｄ等の適切な触媒の存在中、
【０１２８】
【化１３】
0005993452.tif 000014
【０１２９】
と置換して、Ｚが本明細書中に定義されている、式（ＶＩＩ）：
【０１３０】
【化１４】
0005993452.tif 000015
【０１３１】
のアルキン誘導体を得てもよい。
【０１３２】
式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばリンドラー（Lindlar）触媒を用いて部分的還元し、式（１）のアルケニレン誘導体を得てもよい。式（１）のアルケニレン誘導体を、例えば、亜鉛と銅の存在中、ヨウ化メチレンで処理することによりシクロプロパン化して、Ｙが、
【０１３３】
【化１５】
0005993452.tif 000016
【０１３４】
を表す、式（１）のさらなる化合物を得てもよい。
【０１３５】
本発明の別の態様では、Ｙがａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−、又はａ−Ａ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４を表す、式（１）の化合物は、Ｒ１が本明細書中に定義されており、Ｒ２がＨを表す、式（ＶＩＩＩ）：
【０１３６】
【化１６】
0005993452.tif 000017
【０１３７】
の中間体から調製してもよい。
【０１３８】
このように、ＹがａＡ３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ａ４を表す、式（１）の化合物を、当業者に周知の標準的なアミドカップリング方法を用い、適切な有機溶媒中、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式ＨＮ（Ｒ３）−Ａ４−Ｚの化合物と反応させることを含む工程により調製してもよい。当技術分野で既知のアミドカップリング試薬の例には、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等のカルボジイミドが挙げられる。
【０１３９】
Ｙがａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２を表す、式（１）による化合物は、標準的なアミドカップリング法を用いて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、対応するワインレブアミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ（ＣＨ３））へ初期変換した後、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテル中で、グリニャール(Grignard)試薬、例えばＢｒＭｇ−Ａ２−Ｚと反応させることを含む工程により調製してもよい。そのような方法は、当業者には周知である。
【０１４０】
本発明の別の態様では、ＹがａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−、又はａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４を表す、式（１）の化合物は、Ｒ１が本明細書に定義されており、Ｒ２がＨを表し、ＲがＲ４又はＲ６を表す、式（ＩＸ）：
【０１４１】
【化１７】
0005993452.tif 000018
【０１４２】
の中間体から調製してもよい。
【０１４３】
このように、ＹがａＡ３−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ａ４−、又はａＡ３−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ａ４を表す、式（１）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、式Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−Ｚ、又はＬ３−Ｓ（Ｏ）２−Ａ４−Ｚの化合物それぞれと反応させることを含む工程により調製してもよく、ここで、Ｌ３は、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素中、有機アミン、例えばトリエチルアミンの存在中での、ハロゲン化物等の適切な脱離基、例えばブロモ又はクロロを表す。
【０１４４】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の中間体は、市販の物質から、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシピリミジンからの段階的変換等の、当技術分野で既知の方法を用いて調製してもよい。例えば、２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシピリミジンを、適切な溶媒、例えばメタノール中、ナトリウムメトキシドで処理し、２−アミノ−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＩＸ）の保護誘導体を得てもよい。２−アミノ−４，５−ジメトキシピリミジンを、ＨＣｌの存在中、亜硝酸ナトリウムで処理して、対応する２−クロロ−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、その後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の適切な触媒の存在中、シアン化剤、例えばシアン化カリウムで処理して、２−シアノ−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、メタノール等の適切な溶媒中、酸性条件、例えばＨＣｌ下での処理等の標準条件を用いて酸化し、その後、ＴＨＦ／水中、塩基、例えばＬｉＯＨで処理して、２−カルボキシ−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＶＩＩＩ）の保護誘導体を得てもよい。代りに、２−シアノ−４，５−ジメトキシピリミジンを、例えば、パラジウム炭素等の適切な触媒の存在下、水素で処理して水素化し、２−アミノメチル−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＩＸ）のさらなる保護誘導体を得てもよい。
【０１４５】
さらなる例により、２−クロロ−４，５−ジメトキシピリミジンを、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、ジメチルマロン酸塩で処理してもよく、引き続いてヒドロ二ウムの存在中で加熱して２−カルボキシメチル−４，５−ジメトキシピリミジン、すなわち式（ＶＩＩＩ）のさらなる保護誘導体を得てもよい。
【０１４６】
さらなる例では、２−カルボキシ−４，５−ジメトキシピリミジン（ＶＩＩＩ）を、例えば、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤を用いて還元して、２−ヒドロキシメチル−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在中で、メチルスルホニルクロリドで処理し、その後、硫化ナトリウムで処理して、２−チオメチル−４，５−ジメトキシピリミジンを得、これを酸化して２−クロロスルホニルメチル−４，５−ジメトキシピリミジンを得てもよく、これを、式（Ｖ）の中間体と同様なやり方で使用してもよい。
【０１４７】
上のいずれかの工程から最初に得られる、式（１）のいずれの化合物も、必要に応じ、引き続いて、当技術で既知の方法により、式（１）のさらなる化合物に合成されてもよいことは理解されよう。例として、Ｒ２がＨを表す、式（１）の化合物を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、典型的には塩基性条件、例えば炭酸カリウム等の無機塩基の存在中で、適切なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルとの反応により、Ｒ２がＣ１−６アルキルを表す、式（１）のさらなる化合物に変換してもよい。さらなる例としては、Ｙがａ−Ａ１−Ｓ−Ａ２−を表す、式（１）の化合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の適切な酸化剤との反応により、Ｙがａ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）１−２−Ａ２−を表す、式（１）のさらなる化合物に変換してもよい。別の例としては、Ｙがａ−Ａ１−Ｃ（Ｏ）−Ａ２を表す、式（１）の化合物を、Ｙが、同一炭素原子に結合してスピロ縮合したＣ３シクロアルキル環、すなわち：
【０１４８】
【化１８】
0005993452.tif 000019
【０１４９】
を形成するＣ１−６アルキレン鎖で置換されたＣ２−６アルキレンを表す、式（１）のさらなる化合物に変換してもよい。反応は、ａ−Ａ１−Ｃ（＝ＣＨ２）−Ａ２誘導体への初期変換、例えば、テッベ(Tebbe)試薬との反応と、その後の、亜鉛及び銅の存在中、ヨウ化メチレンによる処理により都合よく達成され得る。
【０１５０】
脱保護が、式（１）の化合物の合成において最終ステップであってもよいことは、さらに理解されるであろうし、本明細書の以下に記載される本発明の工程が、保護基のそうした除去へと拡張されることは理解されるものとする。保護基は、当技術分野で周知の方法を用いて除去してもよい。例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル等のヒドロキシ保護基は、適切な溶媒、例えばメタノール等のアルコール中、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、又は、環状エーテル等の適切な溶媒、例えばジオキサン中、ＨＣｌ等の無機酸の存在下等の、酸性条件下で除去してもよい。代りに、メチル等のヒドロキシ保護基は、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒中、三臭化ホウ素を用いて除去してもよい。
【０１５１】
上の式（１）の化合物は、医薬上許容されるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、サッカリン（例えばモノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【０１５２】
新規中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１５３】
本発明を以下に、例としてのみ、さらに詳細に記載する。
１．  合成方法
【０１５４】
本発明の化合物を合成するのに使用する方法を、以下の一般的なスキームとそれに続く調製例により説明する。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は、販売元から入手可能である。これらの一般的スキームは、本発明の化合物を合成できる方法を単に説明するのみであり、これらのスキームを多様に変更することが可能であり、本開示を参照した当業者に推奨されるであろう。
【０１５５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録した；化学シフト（δ）を１００万分率で報告した。スペクトルを、５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブ又はＤＵＬプローブが取り付けられたブルカー社(Bruker)の４００  Ａｖａｎｃｅ機器を用いて記録した。機器の制御は、他に言及がない限り、ブルカー社のＴｏｐＳｐｉｎ  ２．１ソフトウェアを用いて行った。
【０１５６】
純度は、広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を伴うＵＰＬＣにより、５０又は６０°Ｃで操作したＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ又はＨＳＳ  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたウォーターズ社(Waters)のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いて評価した。移動相は典型的には、０．０５％のギ酸又は０．０２５％アンモニアを含む水と混合させたアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。質量スペクトルを、他に言及がない限り、大気圧イオン化により、ウォーターズ社のＳＱＤシングル四重極質量スペクトロメーターで記録した。
【０１５７】
化合物を、バイオタージ社（Biotage）製の、すなわちＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて、シリカ又はアルミナ上で順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィー法により精製した。
【０１５８】
分取ＨＰＬＣを、典型的にはウォーターズ社の内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラム、例えばＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ（２０ｍＬ／分で５μｍの物質）等を使用する、アジレントテクノロジーズ社(Agilent Technologies)の１１００  Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実行した。移動相は他に言及がない限り、典型的には０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含む水と混合したアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。
【０１５９】
以下の記載においては、「室温」とは２０℃から２５℃の範囲である。
略号：
ＡＩＢＮ            アゾビスイソブチロニトリル
ＡｌＭｅ３          トリメチルアルミニウム
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ      重水素化ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＭＳ                質量スペクトル
Ｍｅ                メチル
ＭｅＯＤ            重水素化ＭｅＯＨ
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭＴＢＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮａＯＥｔ          ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｈ                フェニル
ＰＴＳＡ            パラ−トルエンスルホン酸
Ｒｔ                室温
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１６０】
スキーム１〜５（以下の１．１から１．５に示す）は、例示の式（１）の化合物、及び、例示の式（１）の化合物の合成に使用する中間体を合成するのに使用され得る方法を例示するのに役立つ。
【０１６１】
１．１  スキーム１
Ｙが−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表す、式（１）の化合物は、スキーム１：
【０１６２】
【化１９】
0005993452.tif 000020
【０１６３】
に従って調製してもよく、
式中、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば、クロロ又はブロモを表し、Ａ２は、任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し、Ｚは、本明細書に定義されており、Ｒ１及びＲ２はＨを表す。
【０１６４】
１．２  スキーム２
代りに、Ｙが−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表す、式（１）の化合物は、
スキーム２：
【０１６５】
【化２０】
0005993452.tif 000021
【０１６６】
に従って調製してもよく、
ここで、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば、クロロ又はブロモを表し、Ａ２は、任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し、Ｚは本明細書に定義され、Ｒ１及びＲ２はＨを表す。
【０１６７】
１．３  スキーム３
代りに、Ｙが−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表す、式（１）の化合物は、
スキーム３：
【０１６８】
【化２１】
0005993452.tif 000022
【０１６９】
に従って調製してもよく、
式中、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば、クロロ又はブロモを表し、Ａ２は、任意に置換されたＣ１−３アルキレンを表し、Ｚは本明細書に定義されており、Ｒ１及びＲ２はＨを表す。
【０１７０】
１．４  スキーム４
Ｙが−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表す、式（１）の化合物は、スキーム４：
【０１７１】
【化２２】
0005993452.tif 000023
【０１７２】
に従って調製してもよく、
式中、Ｙ’は−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−３アルキレン−Ｓ−、又は、任意に置換されたＣ２−６アルキレンを表し、Ｚは本明細書に定義されており、Ｒ１及びＲ２はＨを表す。
【０１７３】
１．５  スキーム５
Ｙが−Ｓ−Ｃ１−３アルキレン−を表し、Ｒ１がハロＣ１−６アルキルを表す、式（１）の化合物は、スキーム５：
【０１７４】
【化２３】
0005993452.tif 000024
【０１７５】
に従って調製してもよく、
式中、Ａ２及びＺは、本明細書に定義され、Ｒ２はＨを表す。
【実施例】
【０１７６】
1.1.1  中間体1(スキーム1のステップ(a)に従って調製)
【０１７７】
【化２４】
0005993452.tif 000025
【０１７８】
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバミドチオエートヒドロブロミド
【０１７９】
ＥｔＯＨ（体積：１００ｍｌ）中、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（２．７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、３−クロロベンジルカルバムイミドチオエート，ＨＢｒを定量的収率で得た。
MS ES+:201
【０１８０】
１．１．２  中間体２（スキーム１のステップ（ｂ）に従って調製）
【化２５】
0005993452.tif 000026
２−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８１】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（０．２６ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸エチル（０．４０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、その後、エチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を還流させて２時間攪拌した。３−クロロベンジルカルバムイミドチオエートＨＢｒ塩（中間体１）（１．５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、その後、加え、続いてＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。エーテルを真空中で除去し、その後、結果として得られたエタノール溶液を還流させて４時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、結果として得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、２−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５２４ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.79 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.18 - 7.39 (m, 3 H), 5.41 - 5.51 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.83 - 4.02 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 1.44 - 2.18 (m, 6 H)
MS ES-: 351
【０１８２】
中間体３〜１５の化合物を、他に言及のない限り、中間体３に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム１のステップ（ａ）及びステップ（ｂ）に従って、市販の試薬を用いて調製した。
【０１８３】
１．１．３  中間体３
【化２６】
0005993452.tif 000027
2-[(4-クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８４】
1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンから調製した。
【０１８５】
１．１．４  中間体４
【化２７】
0005993452.tif 000028
２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８６】
1-(ブロモメチル)ベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1 H), 7.11 - 7.50 (m, 5 H), 5.44 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 1.35 - 1.98 (m, 6 H)
MS ES+: 319
【０１８７】
代りに、中間体４を、スキーム２のステップ（ａ）に記載の方法に従って調製してもよい：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、２−スルファニル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、０°Ｃの溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、（ブロモメチル）ベンゼン（２３６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、この温度で２時間、攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を分離し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨ）により精製し、２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５５ｍｇ、１３％）を得た。
【０１８８】
１．１．５  中間体５
【化２８】
0005993452.tif 000029
２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８９】
１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼンから調製した。
MS ES+: 333
【０１９０】
１．１．６  中間体６
【化２９】
0005993452.tif 000030
２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９１】
２−（ブロモメチル）ナフタレンから調製した。
MS ES+: 369
【０１９２】
１．１．７  中間体７
【化３０】
0005993452.tif 000031
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９３】
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから調製した。
MS ES+: 337
【０１９４】
１．１．８  中間体８
【化３１】
0005993452.tif 000032
２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９５】
１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンから調製した。
MS ES+: 349
【０１９６】
１．１．９  中間体９
【化３２】
0005993452.tif 000033
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９７】
１−（ブロモメチル）−３，４−ジフルオロベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.72 - 3.93 (m, 1 H), 3.45 - 3.60 (m, 1 H), 1.66 - 1.92 (m, 3 H), 1.43 - 1.66 (m, 3 H)
MS ES+: 355
【０１９８】
１．１．１０  中間体１０
【化３３】
0005993452.tif 000034
２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１９９】
１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンから調製した。
MS ES+: 349
【０２００】
１．１．１１  中間体１１
【化３４】
0005993452.tif 000035
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０１】
１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチルベンゼンから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (s, 1 H), 7.16 - 7.45 (m, 3 H), 5.44 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 1.66 - 1.96 (m, 3 H), 1.44 - 1.65 (m, 3 H)
MS ES-: 385
【０２０２】
１．１．１２  中間体１２
【化３５】
0005993452.tif 000036
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０３】
１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンから調製した。
MS ES-: 369
【０２０４】
１．１．１３  中間体１３
【化３６】
0005993452.tif 000037
２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］スルファニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０５】
３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製した。
MS ES+: 401
【０２０６】
１．１．１４  中間体１４
【化３７】
0005993452.tif 000038
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０７】
１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。
MS ES+: 353
【０２０８】
１．１．１５  中間体１５
【化３８】
0005993452.tif 000039
２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２０９】
（１−ブロモエチル）ベンゼンから調製した。
MS ES+: 333
【０２１０】
１．３．１  中間体１６（スキーム３のステップａに従って調製）
【化３９】
0005993452.tif 000040
ナトリウム−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−チオレート
【０２１１】
１００ｍｌの丸底フラスコに、トルエン（３０ｍｌ）中、角切りにしたナトリウム（２．３０ｇ、０．１ｍｏｌ）を入れ、無色の懸濁液を得た。ギ酸エチル（８．１４ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）とエチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（９．９ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）の混合物を、温度が３０°Ｃを超えないように注意しつつ、滴下して加えた。反応物を室温で一晩、攪拌し、その時点で、褐色の粘性油が幾分かの残留ナトリウムと共に沈殿していた。上澄みのトルエンを取り除き、エタノール（１５ｍｌ）を加えて、反応物を、残留ナトリウムが溶解するまで攪拌した。カルバムイミドチオ酸（７．６１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１時間、攪拌した後、加熱して、４時間、還流させた。反応物を冷却し、水（５０ｍｌ）とジイソプロピルエーテルで希釈し、水層を分液した。ジイソプロピルエーテル層を水で洗浄し、集めた水層をジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、１００ｍｌに調製して、次のステップで粗原料として使用した。
【０２１２】
１．３．２  中間体１７（スキーム３のステップ（ｂ）に従って調製）
【化４０】
0005993452.tif 000041
２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２１３】
水（１０．０ｍｌ）中、ナトリウム６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−チオレート（中間体１６）（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の粗水溶液に、ジオキサン（１０ｍｌ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（９４５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間、攪拌した後、固体を沈殿させた。これをろ過し、水とエーテルで洗浄し、乾燥させて、純粋な２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４５２ｍｇ、１６％の収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (br, s, 1 H), 7.40 (br, s, 1 H), 5.18 (br, s, 1 H), 3.46 - 3.66 (m, 1 H), 3.19 - 3.34 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 1.42 - 1.73 (m, 3 H), 1.15 - 1.43 (m, 3 H), 0.86 (m, 1 H), 0.20 - 0.41 (m, 2 H), 0.04 (m, 2 H)
MS ES+: 283
【０２１４】
中間体１８〜３１の化合物を、他に言及のない限り、中間体１７に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム３のステップ（ｂ）に従って、市販のアルキル化試薬を用いて調製した。
【０２１５】
１．３．３  中間体１８
【化４１】
0005993452.tif 000042
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (s, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.59 - 6.87 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H), 4.05 - 4.48 (m, 6 H), 3.75 - 3.91 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 1.65 - 1.95 (m, 3 H), 1.35 - 1.67 (m, 3 H)
MS ES+: 377
【０２１６】
１．３．４  中間体１９
【化４２】
0005993452.tif 000043
２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 320
【０２１７】
１．３．５  中間体２０
【化４３】
0005993452.tif 000044
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 385
【０２１８】
１．３．６  中間体２１
【化４４】
0005993452.tif 000045
２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 334
【０２１９】
１．３．７  中間体２２
【化４５】
0005993452.tif 000046
２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 320
【０２２０】
１．３．８  中間体２３
【化４６】
0005993452.tif 000047
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 337
【０２２１】
１．３．９  中間体２４
【化４７】
0005993452.tif 000048
２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 320
【０２２２】
１．３．１０  中間体２５
【化４８】
0005993452.tif 000049
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+: 421
【０２２３】
１．３．１１  中間体２６
【化４９】
0005993452.tif 000050
２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+ 370
【０２２４】
１．３．１２  中間体２７
【化５０】
0005993452.tif 000051
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+417
【０２２５】
１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンから調製した：
四塩化炭素（２５ｍｌ）中、１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ８００５４−８３−７）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．０７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、室温で加え、反応物を還流温度で３時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で、その後、ブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、蒸発させて、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：石油中、０〜３％のＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物画分を濃縮して、１−（ブロモメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを得た（０．６ｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.45 (d, 1 H), 7.41-7.35 (t, 1 H), 7.16-7.14 (d, 1 H), 7.06-7.02 (t, 1 H), 4.91-4.82 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H)
【０２２６】
１．３．１３  中間体２８
【化５１】
0005993452.tif 000052
２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+ 359
【０２２７】
１．３．１４  中間体２９
【化５２】
0005993452.tif 000053
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２２８】
１．３．１５  中間体３０
【化５３】
0005993452.tif 000054
２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+ 284（Ｍ−ピラン）
【０２２９】
１．３．１６  中間体３１
【化５４】
0005993452.tif 000055
２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
MS ES+ 359
【０２３０】
１．４．１  中間体３２（４のステップ（ａ）に従って調製）
【化５５】
0005993452.tif 000056
２−（フェニルスルファニル）エタンイダミド
【０２３１】
トルエン（１０ｍｌ）中、塩化アンモニウム（１．３３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、０°Ｃで、トリメチルアルミニウム（１２．１ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。このフラスコに、その後、トルエン（１０ｍｌ）中、２−（フェニルチオ）アセトニトリル（１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、その後、１１０°Ｃで一晩、攪拌した。反応混合物を冷却し、その後、ＤＣＭ中、シリカのスラリー上に注いだ。スラリーを１５分間、攪拌し、その後、ろ過した。結果として得られたろ液を、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中に吸収させた。有機混合物を１ＭのＨＣｌで洗浄した。水層を真空下で濃縮し、水に吸収させ、その後、２ＭのＮａＯＨで塩基性にした。水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、２−（フェニルスルファニル）エタンイドアミド（８５０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、７６％の収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.31 - 7.51 (m, 4 H), 7.18 - 7.31 (m, 1 H), 5.13 (br. s., 3 H) 及び 3.67 (s, 2 H)
MS ES+: 167
【０２３２】
１．４．２  中間体３３（スキーム４のステップ（ｂ）に従って調製）
【化５６】
0005993452.tif 000057
2-[(フェニルスルファニル）メチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２３３】
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸エチル（２８１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、その後、エチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（７１３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、還流下で１．５時間、攪拌した。この混合物に、その後、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、２−（フェニルスルファニル）エタンイミドアミド（中間体３２）（６３０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（１．２３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を事前に混合しておいた溶液を加えた。エーテルを真空下で除去し、結果として得られた懸濁液を、還流させて３時間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、２−［（フェニルスルファニル）メチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（２７５ｍｇ、２３％の収率）。
MS ES-: 317
【０２３４】
中間体３４〜３５の化合物は、他に言及のない限り、中間体３２と３３に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム４のステップ（ａ）と（ｂ）に従って、市販の試薬を用いて調製した。
【０２３５】
１．４．３  中間体３４
【化５７】
0005993452.tif 000058
２−（フェノキシメチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２３６】
フェノキシアセトニトリルから調製した。
MS ES+: 303
【０２３７】
１．４．４  中間体３５
【化５８】
0005993452.tif 000059
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２３８】
３−（３−クロロフェニル）プロパンニトリルから調製した。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): 7.79 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 4 H), 5.44 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.87 - 3.98 (m, 2 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 1.44 - 2.14 (m, 6 H)
【０２３９】
１．４．５  中間体３６（スキーム４のステップ（ｂ）に従って調製）
【化５９】
0005993452.tif 000060
２−（２−フェニルエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２４０】
ジエチルエーテル（２ｍｌ）中、水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸エチル（４５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。エチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセテート（１１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、その後、滴下して加え、混合物を還流下で２時間、攪拌した。反応物に、その後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中、トリメチルアルミニウム（０．３４ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）と３−フェニルプロパンイミドアミド（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ＲＮ  ２４４４２−０３−３）の攪拌済み溶液を加えた。エーテルを真空下で除去し、その後、反応物を還流下で４時間、攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ中、シリカのスラリーに注いだ。結果として得られたスラリーを１５分間、攪拌し、真空中で濃縮した。結果として得られた固体（シリカ上に乾燥充填した乾燥粗生成物）を、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、２−（２−フェニルエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（６５ｍｇ、３５％の収率）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (br. s., 1 H), 6.98 - 7.37 (m, 5 H), 5.45 (br. s., 1 H), 3.79 - 3.96 (m, 1 H), 3.58 - 3.68 (m, 1 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 2.75 - 2.95 (m, 2 H), 1.13 - 2.18 (m, 6 H)
MS ES+: 301
【０２４１】
１．５．１  中間体３７（スキーム５のステップ（ａ）に従って調製）
【化６０】
0005993452.tif 000061
２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２４２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（２８３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、ｎ−ブチルリチウム（１．８０ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間、攪拌し、その後、−７８°Ｃに冷却した後、エチル２−メトキシアセテート（３００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物全体を３０分間、攪拌した。エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（３６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、その後、加え、反応混合物を室温に温め、２時間、攪拌した。エタノール（１５ｍｌ）中、ベンジルカルバムイミドチオエート（４２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、その後、加え、結果として得られた混合物を還流させて４時間、攪拌し、その後、冷却して室温で７２時間、攪拌した。反応混合物を、その後、蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、有機抽出物を水で洗浄した。有機層を分液して蒸発させ、結果として得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（３１９ｍｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  7.43 (m, 2 H), 7.10 - 7.36 (m, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)
MS ES+: 317
【０２４３】
２．  実施例
２．１．  実施例１（スキーム１に従って調製）
【化６１】
0005993452.tif 000062
２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２４４】
ジオキサン（５ｍｌ）中、２−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．６０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）（中間体２）の溶液に、ジオキサン（０．４３ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）中、４ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で一晩、攪拌した後、ろ過した。結果として得られた塊をジエチルエーテルで粉砕し、その後、単離して乾燥させ、黄色の固体を得た。これを、メタノール（４ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）から再結晶させ、２−（３−クロロベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１３７ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 - 13.10 (s, br, 1H), 8.90 - 9.10 (s, br, 1H), 7.25 - 7.53 (m, 5H) 及び 4.34 (s, 2H)
MS ES+: 269
【０２４５】
実施例２〜１４の化合物を、実施例１に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム１のステップ（ｃ）に従って、調製した。
【０２４６】
２．２．  実施例２
【化６２】
0005993452.tif 000063
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２４７】
２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体４）から調製した。
【０２４８】
代りに、メタノール（１．５ｍｌ）中、２−（ベンジルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体４）（７０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、攪拌した後、蒸発させ、ＤＣＭ中に吸収させた。有機物を水で洗浄、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 - 12.50 (s, br, 1H), 9.10 - 9.60 (s, br, 1H), 7.21 - 7.49 (m, 6H) 及び 4.34 (s, 2H)
MS ES+: 235
【０２４９】
２．３  実施例３
【化６３】
0005993452.tif 000064
５−ヒドロキシ−２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２５０】
２−［（３−メチルベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 - 9.40 (s, br, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 1H),  7.32 (s, 2H) 及び 2.28 (s, 3H)
MS ES+: 249
【０２５１】
２．４  実施例４
【化６４】
0005993452.tif 000065
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２５２】
２−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.56 (m, 5H) 及び 4.33 (s, 2H)
MS ES+: 269
【０２５３】
２．５  実施例５
【化６５】
0005993452.tif 000066
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２５４】
２−［（ナフタレン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4):  δ 7.80 - 7.97 (m, 4H), 7.45 - 7.58 (m, 4H) 及び 4.61 (s, 2H)
MS ES+: 285
【０２５５】
２．６  実施例６
【化６６】
0005993452.tif 000067
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２５６】
２−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 - 13.00 (s, br, 1H), 9.25 - 9.40 (s, br, 1H), 7.32 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H) 及び 4.36 (s, 2H)
MS ES+: 253
【０２５７】
２．７  実施例７
【化６７】
0005993452.tif 000068
５−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２５８】
２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.48 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 4.35 (s, 2H) 及び 3.79 (s, 3H)
MS ES+: 264
【０２５９】
２．８実施例８
【化６８】
0005993452.tif 000069
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２６０】
２−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H) 及び 4.41 (s, 2H)
MS ES+: 271
【０２６１】
２．９  実施例９
【化６９】
0005993452.tif 000070
５−ヒドロキシ−２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２６２】
２−［（３−メトキシベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.48 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 6.80 - 6.88 (m, 1H), 4.40 (s, 2H) 及び 3.33 (s, 3H)
MS ES+: 265
【０２６３】
２．１０  実施例１０
【化７０】
0005993452.tif 000071
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２６４】
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.44 - 7.60 (m, 3H) 及び 4.48 (s, 2H)
MS ES+: 303
【０２６５】
２．１１  実施例１１
【化７１】
0005993452.tif 000072
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２６６】
２−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.48 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 2H) 及び 4.42 (s, 2H)
MS ES+: 287
【０２６７】
２．１２  実施例１２
【化７２】
0005993452.tif 000073
５−ヒドロキシ−２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２６８】
２−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］スルファニル｝−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.13 (s, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.45 - 7.52 (s, 2H), 4.48 (s, 2H) 及び 2.68 (s, 3H)
MS ES+: 317
【０２６９】
２．１３  実施例１３
【化７３】
0005993452.tif 000074
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２７０】
２−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.60 (s, br, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.57 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 2H) 及び 4.41 (s, 2H)
MS ES+: 269
【０２７１】
２．１４  実施例１４
【化７４】
0005993452.tif 000075
５−ヒドロキシ−２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２７２】
２−［（１−フェニルエチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１５）から調製した。
1H  NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 - 7.41 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (s, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 4.92 - 4.98 (m, 1H), 1.68 (s, 3H)
MS ES+: 249
【０２７３】
２．１５  実施例１５（スキーム３に従って調製）
【化７５】
0005993452.tif 000076
２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２７４】
２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１７）（５２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中、ＨＣｌ（０．９ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）４Ｍを加えた。白色の沈殿物が形成された。結果として得られた混合物を、室温で1時間、攪拌した後、エーテルに注いでろ過した。得られた固体を、沸騰エタノール中に溶解させ、熱い状態でろ過し、その後、還流させている溶液に水を滴下して加えた。小型のサンプルバイアルに吸引したアリコート(aliquot)が冷却時に再結晶化を示すまで、エタノールを沸騰させて除いた。溶液を攪拌しながら冷却して室温にした。形成した結晶をろ過して除き、水で洗浄し、乾燥させて、２−（シクロプロピルメチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（３４２ｍｇ、９４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 - 9.30 (s, br, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.01 - 3.04 (m, 2H), 1.04 - 1.18 (m, 1H), 0.52 - 0.56 (m, 2H) 及び 0.26 - 0.29 (m, 2H)
MS ES+: 199
【０２７５】
実施例１６〜２９の化合物を、実施例１５に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム３のステップ（ｃ）に従って、調製した。
【０２７６】
２．１６  実施例１６
【化７６】
0005993452.tif 000077
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２７７】
２−［（２，３−ジヒドロ−１，４，−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 - 9.35 (s, br, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 2H) 及び 4.21 - 4.35 (m, 6H)
MS ES+: 293
【０２７８】
２．１７  実施例１７
【化７７】
0005993452.tif 000078
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２７９】
２−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体１９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.79 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.42 (s, 1H) 及び 4.65 (s, 2H)
MS ES+: 236
【０２８０】
２．１８実施例１８
【化７８】
0005993452.tif 000079
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８１】
２−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 13.00 (s, br, 1H), 9.25 - 9.50 (s, br, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.01 - 7.08 (m, 1H) 及び 4.38 (s, 2H)
MS ES+: 301
【０２８２】
２．１９  実施例１９
【化７９】
0005993452.tif 000080
５−ヒドロキシ−２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８３】
２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.73 (m, 1H), 7.92 - 7.95 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.63 (m, 2H) 及び 2.54 (s, 3H)
MS ES+: 250
【０２８４】
２．２０  実施例２０
【化８０】
0005993452.tif 000081
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８５】
２−（ピリジン−３−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.39 - 8.42 (m, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 1H), 7.23 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H) 及び 4.21 (m, 2H)
MS ES+: 236
【０２８６】
２．２１  実施例２１
【化８１】
0005993452.tif 000082
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８７】
２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 9.50 (s, br, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) 及び 2.08 (s, 3H)
MS ES+: 253
【０２８８】
２．２２  実施例２２
【化８２】
0005993452.tif 000083
５−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８９】
２−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 - 9.52 (s, br, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.42 (s, 1H) 及び 4.44 (s, 2H)
MS ES+: 236
【０２９０】
２．２３実施例２３
【化８３】
0005993452.tif 000084
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９１】
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルチオ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 - 12.90 (s, br, 1H), 9.31 - 9.42 (s, br, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.55 (m, 3H) 及び 4.44 (s, 2H)
MS ES+: 337
【０２９２】
２．２４  実施例２４
【化８４】
0005993452.tif 000085
５−ヒドロキシ−２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９３】
２−［（イソキノリン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.47 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.78 (m, 1H), 7.44 (s, 1H) 及び 5.06 (s, 2H)
MS ES+ 286
【０２９４】
２．２５  実施例２５
【化８５】
0005993452.tif 000086
５−ヒドロキシ−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９５】
５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］スルファニル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 - 12.90 (s, br, 1H), 8.95 - 9.45 (s, br, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 6.95 -7.05 (m, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 2H) 及び 4.30. (s, 2H)
MS ES+ 333
【０２９６】
２．２６  実施例２６
【化８６】
0005993452.tif 000087
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９７】
２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 13.5 (s, br, 1H), 9.35 - 9.55 (s, br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 -7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H) 及び 4.47 (s, 2H)
MS ES+ 275
【０２９８】
２．２７  実施例２７
【化８７】
0005993452.tif 000088
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９９】
２−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体２９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.85 (s, br, 1H), 9.25 - 9.40 (s, br, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 7.67 -7.76 (m, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 4.28 (s, 2H) 及び 3.10 - 3.18 (m, 2H)
MS ES+ 299 (M+Na)
【０３００】
２．２８  実施例２８
【化８８】
0005993452.tif 000089
５−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０１】
２−［（ナフタレン−１−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 - 13.25 (s, br, 1H), 8.80 - 9.60 (s, br, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.55 -7.71 (m, 3H), 7.45 - 7.51 (m, 2H) 及び 4.88 (s, 2H)
MS ES+ 285
【０３０２】
２．２９  実施例２９
【化８９】
0005993452.tif 000090
５−ヒドロキシ−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０３】
２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 - 9.30 (s, br, 1H), 8.48 - 8.55 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.20 -7.28 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H) 及び 4.45 (m, 2H)
MS ES+ 275
【０３０４】
２．３０  実施例３０（スキーム４のステップ（ｃ）に従って調製）
【化９０】
0005993452.tif 000091
５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０５】
ジオキサン（４ｍｌ）中、２  ２−［（フェニルスルファニル）メチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３）（２７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ；０．６５ｍｌ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物画分を濃縮した。結果として得られた固体を、ジエチルエーテルで粉砕してさらに精製し、５−ヒドロキシ−２−［（フェニルスルファニル）メチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１１ｍｇ、５％の収率）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.27 - 7.40 (m, 3H) 及び 3.98 (s, 2H)
MS ES+: 235
【０３０６】
実施例３１〜３２の化合物を、実施例１４に関して記載の方法と同様なやり方で、スキーム４のステップ（ｃ）に従って調製した。
【０３０７】
２．３１  実施例３１
【化９１】
0005993452.tif 000092
５−ヒドロキシ−２−（フェノキシメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０８】
２−（フェノキシメチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 - 9.80 (s, br, 1H), 9.43 - 9.47 (m, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 6.98 - 7.07 (m, 2H) 及び 4.86 (s, 2H)
MS ES+: 219
【０３０９】
２．３２  実施例３２
【化９２】
0005993452.tif 000093
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１０】
２−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.46 (m, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 3.35 (s, 2H, ＭｅＯＤのピークに隠れている) 及び 3.08 (s, 2H)
MS ES+: 251
【０３１１】
２．３３  実施例３３（スキーム４のステップ（ｃ）に従って調製）
【化９３】
0005993452.tif 000094
５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１２】
メチルアルコール（１．５ｍｌ）中、２−（２−フェニルエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３６）（６５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（４１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間、攪拌した後、濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１５％のＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物とスルホン酸の混合物を得た。この粗物質を、その後、ジクロロメタン中に吸収させ、水で洗浄した。有機物を分液、濃縮して、５−ヒドロキシ−２−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（５．１ｍｇ，１１％の収率）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (s, 3H), 2.95 - 3.08 (m, 2H) 及び 2.78 - 2.88 (m, 2H)
MS ES+: 217
【０３１３】
２．３４  実施例３４（スキーム５のステップ（ｂ）に従って調製）
【化９４】
0005993452.tif 000095
２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１４】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２−（ベンジルスルファニル）−５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３７、３１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８°Ｃで、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中、１Ｍ、２．００ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃに温め、１時間、攪拌した。反応物が完了まで進行しなかったので、−７８°Ｃにまで冷却し、三臭化ホウ素をさらに一部（１．００ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を、その後、室温に温め、一晩、攪拌した。全体を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）に滴下して加えた。結果として得られた混合物をジクロロメタンに抽出し、水層を１Ｍの塩酸でｐＨ  １の酸性にし、その後、再抽出した。集めた有機物を真空中で濃縮した。結果として得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して、２−（ベンジルスルファニル）−５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（２８ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.36 (m, 3H) 及び 4.34 (s, 2H)
MS ES+: 303
【０３１５】
２．３５  実施例３５
【化９５】
0005993452.tif 000096
５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１６】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例７、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで、炭酸カリウム（２４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、その後、ヨウ化メチル（７μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで３時間、攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、結果として得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ中、０〜５％のＭｅＯＨ）で精製した。生成物の画分を蒸発させた。結果として得られた固体をＭＴＢＥから再結晶させて、５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（７ｍｇ、２２％）。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.48 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) 及び 3.42 (s, 3H)
MS ES+: 279
【０３１７】
３．  本発明の化合物の生物学的有効性
３．１  Ｉｎ  ＶｉｔｒｏでのＤＡＡＯ酵素アッセイ
ＤＡＡＯ酵素を阻害する化合物の機能活性を、Ｄ−セリンの触媒反応の副産物であって、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（インビトロジェン社（Invitrogen))検出を用いて定量的に測定できるＨ２Ｏ２を使用して決定した。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）  Ｒｅｄ試薬は、過酸化水素の存在のもと、１：１の化学量論で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィン（励起／放出極大＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する無色の基質である。蛍光の変化を、蛍光プレートリーダー、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社（Perkin Elmer））により監視し、ＤＡＡＯ活性の増加は、Ｄ−セリンを加えてすぐに、容易に検出され、この応答が抑制されることを、試験化合物を適用して観測した。
【０３１８】
ヒトＤＡＡＯ酵素は、武田薬品工業（大阪）から供給を受け、各バッチは、同程度の活性レベルを与える濃度において試験し使用した。Ｄ−セリンのＫｍを各酵素バッチについて測定し整合性を維持した。このＫｍを、以後のアッセイで使用した。
【０３１９】
アッセイの当日には、化合物をＤＭＳＯ中に順次希釈した後、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭのトリス  ｐｈ７．４）を用いて１：２０に希釈した。アッセイ緩衝剤の一部５μｌを、３８４個の透明底面で黒色の壁をもつプレート（clear base black walled plate）をもつウェル(コーニング社（Corning）)に加え、続いて、希釈した化合物５μｌを、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラー(アジレントテクノロジー社（Agilent technologies）)を用いて、自動化されたプレートからプレートへの移動を介して加え、その後、ヒトＤＡＡＯ酵素５μｌ、さらに続いて５μｌのＤ−セリン５０ｍＭを、陰性対照ウェル以外のすべてに加えた（最終濃度１０ｍＭ）。最後に５μｌのＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ試薬（インビトロジェン社）を、製造元のプロトコルに従ってすべてのウェルに加えた。プレートを、暗所で６０分間、２５℃でインキュベーし、各ウェルにおける蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０３２０】
化合物のＩＣ５０値は、十点の半対数スケールの用量応答研究から決定され、１０ｍＭのＤ−セリンの存在のもと、ＤＡＡＯ活性の５０％阻害を予防するのに必要な化合物濃度を表す。濃度応答曲線は、各データ点についての二重のウェルの平均を用いて作成し、非線形回帰、及び四つのパラメータの曲線フィットを用いて分析した。
３．２  結果
【０３２１】
【表１】
0005993452.tif 000097
【０３２２】
これらの結果は、本発明の化合物が、ＤＡＡＯ酵素に対して強力な阻害活性を有することを示している。上に試験した化合物は、有意に５μＭ未満のＩＣ５０値を示しており、最も強力な化合物は、ＤＡＡＯ酵素において、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０値をもつ活性を示している。従って、本発明の化合物は、上に考察したような、ＤＡＡＯ酵素活性が関与する状態の予防又は治療における有用性を有することが期待される。