(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬、サイアザイド系利尿薬および賦形剤を含む医薬組成物であって、該賦形剤として乳糖を含まず、
該アンジオテンシンII受容体拮抗薬がロサルタンカリウムであり、
該サイアザイド系利尿薬がヒドロクロロチアジドであり、そして
該賦形剤がＤ−マンニトールである、医薬組成物。
【請求項２】
ロサルタンカリウムおよびヒドロクロロチアジドを含む医薬組成物の安定性を改善するための方法であって、
ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジドおよび賦形剤を混合する工程を包含し、
該賦形剤が乳糖を含まず、かつ該賦形剤がＤ−マンニトールである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬として、ロサルタン、カンデサルタンおよびバルサルタン等が公知である（非特許文献１〜３）。
【０００３】
また、このアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、サイアザイド系利尿薬、主にヒドロクロロチアジドとの合剤としても公知である（非特許文献４〜６）。
【０００４】
しかしながら、原因は不明だが、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬との合剤におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性は、単剤におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬よりも悪いという問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ニューロタン（登録商標）錠」添付文書
【非特許文献２】「ブロプレス（登録商標）錠」添付文書
【非特許文献３】「ディオバン（登録商標）錠」添付文書
【非特許文献４】「プレミネント（登録商標）配合錠」添付文書
【非特許文献５】「エカード（登録商標）配合錠」添付文書
【非特許文献６】「コディオ（登録商標）配合錠」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性が、市販品（合剤）よりも改善した、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を、賦形剤として乳糖を含まない処方にすることによって本発明を完成させた。乳糖は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬単剤では、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性に影響はないため、使用することに問題がないとされていた。しかしながら、意外なことに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む合剤では、賦形剤として乳糖を含まない処方にすることにより、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性が改善された。
【０００８】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物であって、賦形剤として乳糖を含まないことを特徴とする医薬組成物である。
【０００９】
１つの実施態様では、上記アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンおよびカンデサルタンからなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１０】
１つの実施態様では、上記サイアザイド系利尿薬は、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびベンチルヒドロクロロチアジドからなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１１】
１つの実施態様では、上記賦形剤はＤ−マンニトールである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の安定性が、市販品（合剤）よりも改善した、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の医薬組成物は、主成分として、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む。
【００１４】
本発明の医薬組成物において、アンジオテンシンII受容体拮抗薬としては、例えば、ロサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタンおよびカンデサルタン、ならびにそれらの組み合わせが主に挙げられる。本発明のアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、必ずしも限定されるものではない。
【００１５】
本発明の医薬組成物において、サイアザイド系利尿薬としては、例えば、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびベンチルヒドロクロロチアジド等、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。本発明のサイアザイド系利尿薬は、必ずしも限定されるものではないが、代表的なサイアザイド系利尿薬としては、例えば、ヒドロクロロチアジドが挙げられる。ヒドロクロロチアジドは、「ニュートライド（登録商標）錠」（東和薬品社製）として市販されており、この医薬組成物には乳糖が含まれている。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、乳糖以外の賦形剤を含有する。本発明の医薬組成物は、上記アンジオテンシンII受容体拮抗薬、サイアザイド系利尿薬および上記賦形剤、ならびに必要に応じて添加される後述の添加剤を混合したものを、例えば、圧縮形成等の方法により一定の形に成型して得られる組成物である。
【００１７】
本発明の医薬組成物の形状は、特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤および散剤等が挙げられる。製造が簡便であり、製造コストも安価である観点から、本発明の医薬組成物の形状は、錠剤が好ましい。
【００１８】
乳糖以外の賦形剤としては、例えば、コーンスターチ、糖類（ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖およびトレハロース等）、ならびに糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールおよびラクチトール等）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。原材料コストが安価である観点から、乳糖以外の賦形剤としては、Ｄ−マンニトールが好ましい。本発明において用いられる賦形剤の量は、当業者によって適宜選択され得る。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬の主成分、ならびに乳糖以外の賦形剤のほかに、必要に応じて、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤およびコーティング剤等の添加剤を含有してもよい。
【００２０】
上記崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロースおよびヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２１】
上記結合剤としては、特に限定されず、例えば、結晶セルロース、ポピドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２２】
上記滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシンおよびＬ-バリン等、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２３】
上記添加剤の配合方法および配合量は、配合目的に応じて当業者が適宜設定することができる。
【００２４】
また、本発明の医薬組成物は、目的の形状に応じて、当業者がその製造方法を選択することができる。例えば、医薬組成物の形状が錠剤である場合は、打錠により製造することができる。打錠は、上記添加剤を混合して行い得る。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等により行う方法が挙げられる。打錠圧としては、特に限定されず、例えば、１０〜４０ｋＮ／ｃｍ２の範囲である。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、さらにコーティング処理等の処理をされたものであってもよい。
【００２６】
コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤を水等の溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液をスプレーする方法が挙げられる。ほかにも、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法等が挙げられる。コーティング剤としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよび酸化チタン等が挙げられる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２８】
（実施例１）
サイアザイド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド５０．０ｇおよび乳糖以外の賦形剤としてのＤ−マンニトール２４０．０ｇを袋にて混合後、８５０μｍの篩で篩過した。別に、アンジオテンシンII受容体拮抗薬としてのロサルタンカリウム２００．０ｇ、結晶セルロース１５８．０ｇ、部分アルファー化デンプン１２０．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを袋にて混合後、８５０μｍの篩で篩過した。両粉末をＶ型混合機にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合後、打錠機にて打錠した。得られた素錠５００ｇに対し、ヒプロメロース３６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇおよび酸化チタン４．５ｇを水４８４．０ｇに溶解した液を、ハイコーター（登録商標：フロイント産業株式会社製）を用いてスプレーすることでフィルムコーティングを行い、医薬組成物としての錠剤（合剤）を得た。
【００２９】
【表１】
0006018420.tif 000002
【００３０】
（比較例１）
Ｄ−マンニトールに代えて、乳糖を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、錠剤を製造した。つまり、以下の表２に記載の処方の医薬組成物としての錠剤（合剤）を製造した。
【００３１】
【表２】
0006018420.tif 000003
【００３２】
（比較例２）
市販のロサルタンカリウムおよびヒドロクロロチアジドの医薬組成物（合剤）である「プレミネント（登録商標）配合錠」（ＭＳＤ社製）を用いた。なお、この医薬組成物は乳糖を含むものであった。
【００３３】
（参考例１）
アンジオテンシンII受容体拮抗薬としてのロサルタンカリウム２００．０ｇ、乳糖水和物２４０．０ｇ、結晶セルロース１５８．０ｇ、部分アルファー化デンプン１２０．０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２４．０ｇを袋にて混合後、８５０μｍの篩で篩過した。両粉末をＶ型混合機にて混合した後、ステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加え、Ｖ型混合機にて混合後、打錠機にて打錠した。得られた素錠５００ｇに対し、ヒプロメロース３６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇおよび酸化チタン４．５ｇを水４８４．０ｇに溶解した液を、ハイコーター（登録商標：フロイント産業株式会社製）を用いてスプレーすることでフィルムコーティングを行い、医薬組成物としての錠剤（単剤）を得た。
【００３４】
（試験例１：安定性評価）
実施例１および比較例１で製造した直後の医薬組成物（合剤）、比較例２の医薬組成物（合剤）並びに参考例１の医薬組成物（単剤）をそれぞれシャーレに入れ、このシャーレを温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１週間保存した。保存後の錠剤について、ヒドロクロロチアジドの分解産物であるヒドロクロロチアジド類縁物質およびロサルタンカリウムの分解産物であるロサルタンカリウム類縁物質をＨＰＬＣにて定量した。なお、ＨＰＬＣ分析条件は以下のとおりであった。
【００３５】
＜ＨＰＬＣ分析条件  ロサルタンカリウム及びヒドロクロロチアジド＞
カラム：内径４．０ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラムを使用した。
移動相：
Ａ液：リン酸二水素カリウム３．７５ｇ及びリン酸水素二ナトリウム４．５ｇを正確に量り、水を加えて正確に３０００ｍＬとした（ｐＨ約７．０〜７．５）。この液２７９０ｍＬにアセトニトリル２１０ｍＬを加えて調製した。
Ｂ液：アセトニトリル
流速：ヒドロクロロチアジド又はロサルタンカリウムの保持時間がそれぞれ約８分及び２１分となるように表３に示す通り流量を調整した。
温度：３５℃付近の一定温度。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）。
【００３６】
【表３】
0006018420.tif 000004
【００３７】
結果を表４（ヒドロクロロチアジド）および表５（ロサルタンカリウム）に示す。
【００３８】
【表４】
0006018420.tif 000005
【００３９】
【表５】
0006018420.tif 000006
【００４０】
表４より明らかなように、合剤において、ヒドロクロロチアジドの分解産物であるヒドロクロロチアジド類縁物質の含量は、乳糖が共存しない実施例１では増加しなかったが、乳糖が共存する比較例１および２では増加した。
【００４１】
さらに表５より明らかなように、合剤において、ロサルタンカリウムの分解産物であるロサルタンカリウム類縁物質の含量は、乳糖が共存する比較例１と比べて乳糖が共存しない実施例１の方が低減した。なお、参考例１の単剤においては、乳糖が共存しても、ロサルタンカリウムの分解産物であるロサルタンカリウム類縁物質の含量はほとんど増加しなかった。このことからヒドロクロロチアジドの配合によりロサルタンカリウムの安定性が低下し、かつ乳糖の添加により著しく不安定となっている可能性があると考察される。したがって、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物においては、乳糖は用いず、Ｄ−マンニトール等が賦形剤として適していることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬が市販の医薬組成物（合剤）よりも安定性が改善された、アンジオテンシンII受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物を提供することができる。