(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005993742.tif 000112
ここで：Ｒ１が、Ｈであり、Ｘが、ＮＲ２Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５であり、
Ｙは、ＮＨＲ６であり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換され；ここで：
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合した窒素原子と一緒になって：
ｉ）Ｒ２およびＲ３が結合した窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜２個のＲ７で置換され、任意に１個または２個以上の炭素原子において、０〜４個のＲ８で置換され、ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ９であり、Ｒ８は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＣＯＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９または（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２または３であり、アリールは、任意にハロで置換される；または
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基
を形成し、
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは、任意にＲ２５で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｎＲ９であり、ここで、ｎは、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜３個のＲ１１で置換され、ここで、Ｒ１１は、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９またはＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ９から独立して選択され、ここで、ｎは、１または２であり、およびここでヘテロシクロアルキル基は、窒素原子においてＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に
ｉ）５〜６員の単環式アリール基；
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；および
ｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
からなる群から選択されるアリールで置換され；あるいは
Ｒ６のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に、１個または２個以上の炭素原子において、Ｒ１２で置換され、ここで、各Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され、
ここで、Ｒ１２のアリールおよびヘテロアリールは、独立して：
ｉ）５〜６員の単環式アリール基；
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；または
ｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
から選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され；
Ｒ１４は、ＣＯＯＲ１３またはＳ（Ｏ）ｎＲ１３であり、ここで、ｎは、１または２であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素原子と一緒になって：
ｉ）３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ２５で置換され；
ｉｉ）８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基であり、ここで、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；または
ｉｖ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；
を形成し、
各Ｒ２５は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、オキソ、オキシム、ＣＦ３、ＳＲ１３、ＯＣＦ３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり、ヘテロシクロアルキルは、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで置換される、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、ただし、式（Ｉ）から以下の化合物：
４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、および
２−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
を除く。
【請求項２】
ＮＲ２Ｒ３が、Ｒ２およびＲ３が結合した窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基であり、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜２個のＲ７で置換され、任意に１個または２個以上の炭素原子において、０〜４個のＲ８で置換され、ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ９であり、Ｒ８は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＣＯＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９または（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２または３であり、アリールは、任意にハロで置換されるか、あるいは、
ＮＲ２Ｒ３が、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基であるか、あるいは
Ｙが、ＮＨＲ６である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基が、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンであって、ここで、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンが、独立して、１〜３個のヒドロキシまたはアミノ基で置換され、任意に、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、ヒドロキシメチルで置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ５が、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、Ｒ５のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアリール基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜３個のＲ１１で置換され、ここで、Ｒ１１は、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９またはＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ９から独立して選択され、ここで、ｎは、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ３〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意にＲ２５で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意にＲ２５で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６のアリールが、
ｉ）５〜６員の単環式アリール基；
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；および
ｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
からなる群から選択されるアリールで任意に置換されるか、あるいは
Ｒ６が、任意に置換された、５〜６員の単環式アリール基または９〜１０員の二環式アリール基である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６のアリールが、任意に、１個または２個以上の炭素原子においてＲ１２で置換され、ここで、各Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり；および、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、アリールであり、アリールは、独立して：
ｉ）５〜６員の単環式アリール基；
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；または
ｉｖ）カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２が、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アルコキシ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３またはＳ（Ｏ）ｎＲ１３であり、ここで、ｎは、１または２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルコキシ、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合した窒素原子と一緒になって：
ｉ）３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
ｉｉ）８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；または
ｉｖ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される
を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
任意に置換された５〜６員の単環式アリール基が、フェニルであり、９〜１０員の二環式アリール基が、ナフチル、キノリニル、インダゾイル、インドリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
フェニル基が、任意に、メチル、メトキシ、メチルスルホン、アミノ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、フェニル、フェノキシ、ピペラジニルまたはモルホリノからなる群から選択される１〜４個の基で置換される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
メチル１−（４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
Ｎ−（１−（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−モルホリノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（シクロペンチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（チアゾリジン−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
エチル１−（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−モルホリノエチルアミノ）−４−（３（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（モルホリノアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
１−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−チオモルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−スルホニルピリド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−モルホリノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−アミノベンジルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
メチル１−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（フェノキシフェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−スルホニルフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（５−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン４−オキシド塩酸塩；
４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（２−アミノベンジルアミノ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ヨード−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ヨード−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−８−ヨードピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−ヨードピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−ヨード−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３Ｈ−インドール−２−イルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；または
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
から選択された化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の異性体化合物、あるいは
薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物であって、それを必要とする対象においてシグナル伝達する、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２を阻害することに使用するための、あるいは、
請求項１に記載の化合物を癌細胞に接触させることを含む、癌細胞の成長を阻害することに使用するための、あるいは、
癌、神経変性疾患または炎症性疾患の処置に使用するための前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年１０月２９日に出願された米国仮出願第61/256,222号の利益を主張する。その全教示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基のヒドロキシル基への末端リン酸塩の移動を触媒する、構造的に関連するホスホリルの巨大な集合を含む。プロテインキナーゼは、例えばタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびタンパク質セリン／トレオニンキナーゼなどをリン酸化する基質によりファミリーに分類される。
【０００３】
プロテインキナーゼを介するリン酸化は、酵素活性、細胞部位または他のタンパク質との会合の変化により標的タンパク質（基質）の機能変化をもたらす。プロテインキナーゼは、細胞成長および分化の制御におけるのみならず、プロテインキナーゼが、成長因子および例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αなどのサイトカインの産生を効果的に調節する、幅広い細胞シグナル変換経路の調節においても極めて重要な役割を担う。タンパク質チロシンキナーゼの例には、ＳＹＫ、ＹＫ２、ＦＡＫ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＥＴ、ＴＹＫ２およびＺＡＰ７０が含まれる。タンパク質セリン／トレオニンキナーゼの例には、ＰＩＭ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＢＭＰＲ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２（キナーゼドメイン（Kin.Dom.）１−Ｎ末端）、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３およびＴＡＫ１が含まれる。
【０００４】
これらのプロテインキナーゼの誤調節は、例えば中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病など）、炎症性および自己免疫性疾患（例えば、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸症候群、乾癬など）、骨疾患（例えば、骨粗しょう症など）、代謝性障害（例えば、糖尿病など）、血管増殖性障害、眼疾患、心臓血管疾患、癌、再狭窄、痛覚、移植片拒絶反応および感染症などの、非常に多くの疾患および障害に関与してきた。プロテインキナーゼの生物学的および臨床学的重要性は、当該分野において認識されていたが、プロテインキナーゼに関連するか、またはプロテインキナーゼにより媒介される疾患のための効果的で安全な臨床治療を提供するための、プロテインキナーゼを阻害する化合物への継続的な要求が存在する。かかる化合物、医薬製剤および薬剤を、患者またはそれを必要とする対象に投与する方法についての要求もまた存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、薬学的に許容し得る塩、Ｎ−酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物を提供する。
【化１】
0005993742.tif 000002
Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺを、以下で詳細に説明する。
【０００６】
式（Ｉ）で表される化合物は、１種または２種以上のプロテインキナーゼの阻害および例えば、癌、自己免疫性疾患、感染症、心臓血管疾患および神経変性疾患などのプロテインキナーゼにより媒介される疾患および障害の処置に有用である。
【０００７】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、かかる医薬組成物は、静脈投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、経口、硝子体内投与、筋肉投与、経鼻投与、経皮投与、局所投与、耳投与、点眼投与、口腔投与、気管投与、気管支投与、または舌下投与用に製剤化される。他の態様において、かかる医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入抗原、鼻空用スプレー溶液、坐薬、溶液、ゲル、乳剤、軟膏、点眼薬および点耳薬として製剤化される。
【０００８】
１つの側面において、本発明は、該対象に請求項１の式（Ｉ）で表される化合物の有効量を投与することを含む、インビトロまたはインビボにおいてシグナル伝達する（signaling）ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２を阻害する方法を提供する。
【０００９】
１つの側面において、本発明は、かかる処置を必要とする対象に式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩、医薬組成物または薬剤の治療的有効量を投与することを含み、例えば癌などの細胞増殖性疾患または状態を処置する方法を提供し、ここで、細胞増殖性疾患または状態には、例えばリンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、乳癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌または胃腸癌が含まれる。１つの側面において、本発明は、請求項１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩で癌細胞の成長を阻害する方法を提供する。
【００１０】
他の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療的有効量を含む、患者におけるＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２−媒介疾患、障害または状態を処置するための薬剤を提供する。
【００１１】
他の側面において、本発明は、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２−媒介疾患、障害または状態を処置するための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。
【００１２】
他の側面において、本発明は、それを必要とする対象に式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、プロテインキナーゼを阻害するｙ方法を提供する。プロテインキナーゼには、これに限定されないが、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１またはＴＹＫ２キナーゼが含まれる。
【００１３】
他の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を細胞に接触させることを含む、プロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１およびＴＹＫ２から選択される１種または２種以上のキナーゼを効率的に阻害する。
【００１４】
他の側面において、本発明は、かかる処置を必要とする対象に式（Ｉ）で表される化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩、医薬組成物または薬剤の治療的有効量を投与することを含む、プロテインキナーゼ媒介疾患または状態を処置する方法を提供する。プロテインキナーゼには、これに限定されないが、ＳＹＫ、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＦＬＴ３、ＲＥＴ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＬＫＢ１、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１およびＴＹＫ２キナーゼが含まれる。
【００１５】
特定の態様において、プロテインキナーゼ媒介疾患または状態は、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶ関連疾患またはループスなどの炎症性疾患または状態、呼吸器疾患あるいは自己免疫性疾患または状態である。
【００１６】
他の側面において、本発明は、対象に式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を投与することにより、神経系／神経変性疾患または状態を処置する方法を提供する。特定の態様において、かかる神経系／神経変性疾患または状態には、例えばアルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的または外科手術による外傷（手術後の認知機能障害と脊髄または脳幹損傷を含む）ならびに変性椎間板疾患と坐骨神経痛などの障害の神経系側面が含まれる。
【００１７】
他の側面において、本発明は、対象に式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を投与することにより、心臓血管疾患を処置する方法を提供する。かかる心臓血管疾患は、心臓または血管に影響を及ぼし、例えばアテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓または血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、
四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈症、器官または組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、外科または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜疾患、心不全、異常血圧、血管収縮、血管異常あるいは炎症が含まれる。
【００１８】
他の側面において、本発明は、対象に式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を、第二の治療剤と組み合わせて投与することにより、キナーゼ媒介疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００１９】
本発明の化合物を使用する方法において、式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得る塩を、細胞または組織を含むシステムに投与する。特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩、医薬組成物または薬剤を、ヒトまたは動物の対象に投与する。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、１種または２種以上のプロテインキナーゼの阻害に有用であり、プロテインキナーゼにより媒介される、例えば細胞増殖性疾患、自己免疫性疾患、感染症、心臓血管疾患および神経変性疾患などの疾患および障害の処置に有用である、ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−５−オン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩の群を提供する。本発明はまた、ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−５−オン誘導体の合成および投与方法を提供する。本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物を、その薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−５−オン誘導体化合物の合成中に生じる有用な中間体を提供する。
【００２１】
プロテインキナーゼを阻害する、新規なクラスの、式（Ｉ）を有する化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、Ｎ−酸化物誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物を本明細書において開示する。
【化２】
0005993742.tif 000003
Ｒ１が、Ｈであり、Ｘが、ＮＲ２Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５である場合には、
Ｙは、ＮＨＲ６であり、
【００２２】
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換され；ここで：
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合した窒素原子と一緒になって：
【００２３】
ｉ）Ｒ２およびＲ３が結合した窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜２個のＲ７で置換され、任意に１個または２個以上の炭素原子において、０〜４個のＲ８で置換され、ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ９であり、Ｒ８は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＣＯＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９または（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２または３であり、アリールは、任意にハロで置換される；
または
【００２４】
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基
を形成し、
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールは、任意にＲ２５で置換され；
【００２５】
Ｒ１０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９またはＳ（Ｏ）ｎＲ９であり、ここで、ｎは、１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ここで、アリール基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜３個のＲ１１で置換され、ここで、Ｒ１１は、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９またはＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ９から独立して選択され、ここで、ｎは、１または２であり；
【００２６】
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ６のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意に
【００２７】
ｉ）５〜６員の単環式アリール基；
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；および
ｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
からなる群から選択されるアリールで置換され；あるいは
【００２８】
Ｒ６のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはまた、任意に、１個または２個以上の炭素原子において、Ｒ１２で置換されることができ、ここで、各Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＮ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され、ここで、Ｒ１２のアリールおよびヘテロアリールは、独立して：
【００２９】
ｉ）５〜６員の単環式アリール基；
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；または
ｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基
から選択され；
【００３０】
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され；
【００３１】
Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３またはＳ（Ｏ）ｎＲ１３であり、ここで、ｎは、１または２であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素原子と一緒になって：
【００３２】
ｉ）３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
ｉｉ）８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
【００３３】
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；または
ｉｖ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；
を形成し、および
【００３４】
各Ｒ２５は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、オキソ、オキシム、ＣＦ３、ＳＲ１３、ＯＣＦ３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり、ヘテロシクロアルキルは、任意に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換される。
【００３５】
Ｒ１が、Ｈであり、Ｙが、ＮＨＲ１７またはＲ１７である場合には、
Ｘは、ＯＲ１８、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１９Ｒ２０であり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここでアルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換され；ここで：
【００３６】
Ｒ１７は、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１個または２個以上の炭素原子において、少なくとも１個のＲ２１および０〜２個のＲ２２で置換され、該アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアリール基は、任意に、ハロで置換され；
Ｒ２１は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３またはＮＲ１５Ｒ１６（Ｒ１５およびＲ１６は、上記のとおりである）であり；
【００３７】
Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＯＯＲ１３）、ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３またはＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され；
【００３８】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され；
【００３９】
各Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換され；
【００４０】
Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ＣＯＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９またはＳ（Ｏ）ｎＲ１９であり、ここで、ｎは、１または２であり；
各Ｒ２５は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、オキソ、オキシム、ＣＦ３、ＳＲ１３、ＯＣＦ３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり、ヘテロシクロアルキルは、任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで置換される。
【００４１】
Ｒ１が、ＣＨ３である場合には、
Ｘは、上記のとおりＮＨ２またはＮＨＲ６であり、
Ｙは、上記のとおりＮＨＲ６またはＲ６であり、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意に、ハロ、アルキルまたはシアノで置換される。
【００４２】
特定の側面において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｘは、ＮＲ２Ｒ３であり、Ｙは、ＮＨＲ６である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり得、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意に、ハロ、アルキルまたはシアノで置換される。ＮＨＲ６を、以下に説明する。
【００４３】
ＮＲ２Ｒ３は、Ｒ２およびＲ３が結合した窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基であり、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜２個のＲ７で置換され、任意に１個または２個以上の炭素原子において、０〜４個のＲ８で置換される。Ｒ７は、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ９Ｒ９であり、Ｒ８は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＣＯＯＲ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９または（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、各ｎは、独立して、１、２または３である。アリールは、任意に、ハロで置換される。
【００４４】
３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、ヒドロキシまたはアミンで置換され得る。１つの態様において、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンであり、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンは、独立して、１〜３個のヒドロキシまたはアミノ基で置換され、任意に、１個または２個以上の炭素原子において、ヒドロキシメチルで置換される。他の態様において、ＮＲ２Ｒ３は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基から選択される。
【００４５】
特定の側面において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｘは、ＮＲ４Ｒ５であり、Ｙは、ＮＨＲ６である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり得、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意に、ハロ、アルキルまたはシアノで置換される。ＮＨＲ６を、以下に説明する。
【００４６】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ５は、アリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。Ｒ５のアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルのアリール基は、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜３個のＲ１１で置換される。Ｒ１１は、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９またはＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ９から独立して選択され、ここで、ｎは、１または２である。Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ３〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換される。
【００４７】
特定の側面において、Ｙは、ＮＨＲ６である。Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換される。
【００４８】
１つの態様において、Ｒ６のアリールは：ｉ）５〜６員の単環式アリール基；ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；およびｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基、からなる群から選択されるアリールで置換される。Ｒ６のアリールは、任意に、１個または２個以上の炭素原子において、Ｒ１２で置換される。Ｒ６のアリールは、任意に、１個または２個以上の炭素原子において、Ｒ１２で置換されたフェニルである。
【００４９】
１つの態様において、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり；および、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換される。
【００５０】
１つの態様において、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、ここで、各ｎは、独立して、１または２である。１つの態様において、Ｒ１２は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＣＨ３、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、モルホリノ、ピペラジニルまたはアセチルピペラジニルから独立して選択される。
【００５１】
１つの態様において、Ｒ１２のアリールは、独立して：ｉ）５〜６員の単環式アリール基；ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；または、ｉｖ）カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基、から選択される。
【００５２】
１つの態様において、Ｒ１２は、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６であり得、ここで、各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＣＯＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１３またはＳ（Ｏ）ｎＲ１３であり、ここで、ｎは、１または２であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシアノ、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルコキシ、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意に、Ｒ２５で置換される。
【００５３】
１つの態様において、Ｒ１２は、ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素原子と一緒になって：ｉ）３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、該３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；ｉｉ）８〜１０員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、該８〜１０員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
【００５４】
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；または、ｉｖ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される、
を形成する。
【００５５】
１つの態様において、Ｒ６は、任意に置換された、５〜６員の単環式アリール基または９〜１０員の二環式アリール基である。１つの態様において、任意に置換された５〜６員の単環式アリール基は、フェニルである。他の態様において、９〜１０員の二環式アリール基は、ナフチル、キノリニル、インダゾイル、インドリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルである。１つの態様において、Ｒ６のフェニルは、任意に、メチル（−ＣＨ３）、メトキシ（−ＯＣＨ３）、メチルスルホン（−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、アミノ（ＮＨ２）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ（Ｆ、Ｂｒ、ＩまたはＣｌ）、フェニル、フェノキシ、ピペラジニル、アセチルピペラジニルまたはモルホリノの１〜４個の基で置換される。
【００５６】
１つの態様において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｙは、ＮＨＲ１７またはＲ１７であり；およびＸは、ＮＨＲ１８である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意に、ハロ、アルキルまたはシアノで置換される。
１つの態様において、Ｒ１７は、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１７のアリールまたはヘテロアリールは、２個または３個以上の炭素原子において、少なくとも１個のＲ１２および０〜２個のＲ２２で置換される。
１つの態様において、Ｒ２１は、アミノ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３またはＮＲ１５Ｒ１６である。
【００５７】
１つの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３またはＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され得、ここで、各ｎは、独立して、１または２であり；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールは、任意にＲ２５で置換され；および該アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのアリール基は、任意にハロで置換される。
【００５８】
１つの態様において、Ｒ２１のＯ−アリールのアリールは：ｉ）５〜６員の単環式アリール基；ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；または、ｉｖ）カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基、から独立して選択される。
【００５９】
１つの態様において、Ｒ１７のアリールまたはヘテロアリールは、１個または２個以上の炭素原子において、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アリールまたはＮＲ１５Ｒ１６から選択される、少なくとも１個の基で置換された、５〜６員の単環式アリール基である。１つの態様において、単環式アリール基は、１個または２個以上の炭素原子において、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アリールまたはＮＲ１５Ｒ１６から選択される、少なくとも１個の基で置換されたフェニルであり、ここで、ＮＲ１５Ｒ１６は、任意に、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジニルで置換される。ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルが、任意に、１個または２個以上の炭素原子において、１、２または３個のＲ２５で置換されるか、または少なくとも１個の窒素原子が、Ｒ１３またはＲ１４で置換される。
【００６０】
１つの態様において、Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールは、任意にＲ２５で置換される。
【００６１】
１つの態様において、Ｒ１８は、任意に、１個または２個以上のアリール、アルキル、ハロ、Ｒ２３またはＲ２４で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。各Ｒ２３は、独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３またはＮＲ１５Ｒ１６であり、各ｎは、独立して、１または２である。各Ｒ２４は、１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員の単環式基、１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の二環式基または１〜８個のヘテロ原子を有する、１１〜１４員の三環式基である。Ｒ２４のヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素または硫黄であり、Ｒ２４は、任意にＲ１３またはＲ１４で置換される。
【００６２】
Ｒ２４の０、１、２、３または４個の原子は、任意に、独立して、Ｒ１３で置換される。１つの態様において、Ｒ１８のＣ１〜Ｃ６アルキルに結合したアリール基は、任意に、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９ＣＯＲ９またはＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｎＲ９から独立して選択される、１〜３個のＲ１１で置換され、ここで、ｎは、１または２である。１つの態様において、Ｒ１８のＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、アミノ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジルまたはモルホリノから選択される、１〜３個の基で置換されたＣ２〜Ｃ４アルキルである。
【００６３】
他の態様において、Ｒ１８は、任意に、１個または２個以上のアリール、アルキル、ハロ、Ｒ２３またはＲ２４で置換されたＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、ここで、各ｎは、独立して、１または２である。各Ｒ２４は、１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員の単環式基；１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の二環式基；または、１〜８個のヘテロ原子を有する、１１〜１４員の三環式基、から独立して選択され、Ｒ２４のヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素または硫黄から選択される。Ｒ２４は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される。態様によっては、Ｒ２４の０、１、２、３または４個の原子は、任意に、独立して、Ｒ１３で置換される。
【００６４】
さらに他の態様において、Ｒ１８は、任意に、１個または２個以上のアリール、アルキル、ハロ、Ｒ２３またはＲ２４で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ２３は、独立して、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３またはＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、各ｎは、独立して、１または２である。各Ｒ２４は、独立して、１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員の単環式基、１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の二環式基または１〜８個のヘテロ原子を有する、１１〜１４員の三環式基から選択され、Ｒ２４のヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素または硫黄から選択される。Ｒ２４は、任意にＲ１３またはＲ１４で置換される。１つの態様において、Ｒ２４の０、１、２、３または４個の原子は、任意に、独立して、Ｒ１３で置換される。
【００６５】
さらに他の態様において、Ｒ１８は、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。１つの態様において、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルは、ヘテロ原子を有する、５〜７員の単環である。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄またはスルホンから独立して選択され、窒素原子は、任意にＲ１９で置換される。Ｒ１９は、独立して、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。１つの態様において、５〜７員の単環は、任意に、モルホリン、テトラヒドロフラン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジンで置換される。
【００６６】
特定の側面において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｙは、ＮＨＲ１７またはＲ１７であり、Ｘは、ＯＲ１８である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換される。Ｒ１７およびＲ１８は、上記に説明したとおりである。
【００６７】
特定の側面において、Ｒ１は、Ｈであり；Ｙは、ＮＨＲ１７またはＲ１７であり；および、Ｘは、ＮＲ１８Ｒ１９である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換される。Ｒ１７およびＲ１８は、上記に説明したとおりである。Ｒ１９は、独立して、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００６８】
特定の側面において、Ｒ１は、Ｈであり；Ｙは、ＮＨＲ１７またはＲ１７であり；および、Ｘは、ＮＲ１９Ｒ２０である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換される。Ｒ１７は、上記に説明したとおりである。Ｒ１９は、独立して、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルシアノ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホン、Ｃ２〜Ｃ６スルホンアミド、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。Ｒ２０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＣＯＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９またはＳ（Ｏ）ｎＲ１９から選択され、ここで、ｎは、１または２である。
【００６９】
１つの態様において、Ｒ１は、Ｈであり；Ｙは、ＮＨＲ１７またはＲ１７であり；および、Ｘは、ＮＲ１５Ｒ１６である。Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキニルまたはヘテロアリールは、任意にハロ、アルキルまたはシアノにより置換される。Ｒ１７は、上記に説明したとおりである。ＮＲ１５Ｒ１６のＲ１５およびＲ１６は、それらが結合した窒素原子と一緒になって：ｉ）３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；ｉｉ）８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ２５で置換される；
【００７０】
ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基、ここで、１〜２個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または一部飽和の単環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される；または、ｉｖ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、スルホキシドから選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基、ここで、１〜３個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和または一部飽和の二環式基は、任意に、Ｒ１３またはＲ１４で置換される、を形成する。
【００７１】
１つの態様において、ＮＲ１５Ｒ１６は、任意に、独立して、１個または２個以上の炭素原子において、１〜４個のＲ２５で置換された、４〜６員の飽和の単環式基である。１つの態様において、４〜６員の飽和の単環式基は、任意に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルから選択された、１〜４個の基で置換された、ピペリジンまたはピロリジンから選択される。
【００７２】
他の態様において、ＮＲ１５Ｒ１６は、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される、１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜８員の飽和の複素環式基であり、ここで、該５〜８員の飽和の複素環式基は、任意に、１個または２個以上の炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルで置換される。５〜８員の飽和の複素環式基は、任意に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルから選択された、１〜４個の基で置換された、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジンから選択され、ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、任意に、１個または２個以上のアミノまたはヒドロキシで置換される。１〜２個のヘテロ原子は、窒素であり、窒素原子は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換され、ここで、アルキルは、任意に、独立して、アミノまたはヒドロキシで置換される。
【００７３】
１つの態様において、Ｒ２５のアリール基は：ｉ）５〜６員の単環式アリール基；ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の二環式アリール基；ｉｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホキシドまたはスルホンから独立して選択される、０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基；または、ｉｖ）カルボニル、カルボキサミドまたはスルホキサミドを有する、８〜１０員の不飽和または一部不飽和の二環式アリール基、から選択される。
【００７４】
１つの態様において、Ｒ１は、メチル基であり、Ｘは、ＮＨ２またはＮＨＲ６から選択され、Ｙは、Ｒ６またはＮＨＲ６から選択される。
１つの態様において、Ｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アルキニルまたはフェニルである。
【００７５】
本発明の例には：
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−６（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
メチル１−（４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００７６】
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−モルホリノエトキシ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００７７】
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００７８】
Ｎ−（２−（（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
Ｎ−（１−（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【００７９】
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−モルホリノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８０】
２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（シクロプロピルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（シクロペンチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８１】
２−（ベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【００８２】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（チアゾリジン−３−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
【００８３】
（Ｓ）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１−イソプロピルピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８４】
２−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８５】
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
エチル１−（５−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８６】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８７】
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−モルホリノエチルアミノ）−４−（３（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（３−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８８】
２−（モルホリノアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００８９】
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
１−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９０】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−チオモルホリノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−スルホニルピリド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
【００９１】
Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【００９２】
４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９３】
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９４】
４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９５】
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−モルホリノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−アミノベンジルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９６】
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９７】
（Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【００９８】
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【００９９】
メチル１−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（フェノキシフェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【０１００】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０１】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０２】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−スルホニルフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０３】
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−（５−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン４−オキシド塩酸塩；
４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−２−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
【０１０４】
Ｎ−（２−（（４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（（４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
２−（２−アミノベンジルアミノ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０５】
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０６】
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０７】
４−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０８】
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１０９】
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−メチル−４−（フェニルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１０】
メチル４−（６−メチル−２−モルホリノ−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾアート；
６−メチル−２−（メチルアミノ）−４−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
メチル４−（６−メチル−２−（メチルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゾアート；
２−アミノ−６−メチル−４−（フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１１】
６−メチル−２−（メチルアミノ）−４−（フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−４−（フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−（フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−アミノフェニル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【０１１２】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メチル−２−（メチルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）尿素；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１３】
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１４】
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−ブロモ−３−メチルフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１５】
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１６】
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１７】
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１８】
４−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ヨード−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−８−ヨードピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
【０１１９】
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−ヨードピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−８−ヨード−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
【０１２０】
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−ブロモ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−ヨード−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩；
（Ｒ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩；
【０１２１】
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−ブロモ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩；
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−（３Ｈ−インドール−２−イルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；および
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］  ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
が含まれる。
【０１２２】
単独で、または例えば「アリールアルキル」または「シクロアルキル」などのより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」は、（他に記載しない限り）１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
【０１２３】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式炭化水素環基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが含まれる。シクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
用語「ヘテロ」は、例えば、Ｎ、ＳおよびＯなどの少なくとも１個のヘテロ原子での、環系における少なくとも１個の炭素原子の置き換えを指す。
【０１２４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも１個のヘテロ原子であって、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、スルホンまたはスルホキシドから選択された、１〜４個の前記ヘテロ原子を含む、非芳香族単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、その存在により環式基が芳香性とならなければ、環式基に１個または２個以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を有し得る。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジン、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
【０１２５】
本明細書で使用されるように、用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどが含まれる。アルケニルは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
【０１２６】
本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖状のまたは分枝状の炭化水素基を指し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれる。アルキニルは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、酸素を介して結合した上記のアルキル基を指し、その例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシはまた、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などのポリエーテルを指す。アルコキシは、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
【０１２８】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、非置換であるか、または置換された芳香族単環式または多環式基を指し、例えば、フェニルおよびナフチルが含まれる。用語「アリール」にはまた、非芳香族炭素環式環または複素環式基に縮合したフェニル環が含まれる。用語「アリール」は、「アリール環」、「芳香族基」および「芳香性芳香族環」と区別せずに使用してもよい。ヘテロアリール基は、４〜１４個の原子を有し、そのうちの１〜９個は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される。
【０１２９】
ヘテロアリール基は、５〜８員の芳香族基中に１〜３個のヘテロ原子を有する。アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式芳香族基であり得る。典型的なアリールおよびヘテロアリール基には、例えば、フェニル、キノリニル、インダゾイル、インドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが含まれる。アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または１個もしくは２個以上の好適な置換基で置換され得る。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「単環式アリール基」は、非置換のまたは置換されたアリールを指し、例えば、フェニルが含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン原子により置き換えられた、１個または２個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈなどが含まれる。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、用語「アリールアルキル」は、アリール基により置き換えられた、１個または２個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基を指す。アリールアルキルの例には、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）などが含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基のあらゆるヒドロキシ誘導体を指す。用語「ヒドロキシアルキル」には、−ＯＨ基により置き換えられた、１個または２個以上の水素原子を有する、あらゆるアルキル基が含まれる。
【０１３２】
本明細書で使用されるように、用語「キナーゼパネル」は、キナーゼの一覧（a list of kinases）を指し、これに限定されないが、ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）−リン酸化、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）−リン酸化、ＡＢＬ１−リン酸化、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＧＳＫ３Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＴ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＴＯＲ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−β、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＣＴＫ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＥ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＯＫ２、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＵＬＫ２、ＶＥＧＦＲ２、ＹＡＮＫ３およびＺＡＰ７０が含まれる。本明細書において記載されるキナーゼを含むキナーゼアッセイパネルは、キナーゼ阻害剤をそれらの選択性について生化学的にプロファイリングすべく、商業的に入手可能である。
【０１３３】
本明細書で使用されるように、用語「皮膚障害」は、皮膚の障害を指す。かかる皮膚障害には、これに限定されないが、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原線維症、接触性皮膚炎の湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソン症候群および蕁麻疹などの皮膚の増殖性または炎症性障害が含まれる。
【０１３４】
本明細書で使用されるように、用語「神経変性疾患」または「神経系障害」は、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変化させる状態を指し、これに限定されないが、例えば、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、（手術後の認知機能障害と脊髄または脳幹損傷を含む）鈍的または外科的外傷後に発見されるもの、ならびに、例えば変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの疾患の神経学的側面が含まれる。頭字語「ＣＮＳ」は、中枢神経系（脳および脊髄）を指す。
【０１３５】
本明細書で使用されるように、用語「呼吸器疾患」は、呼吸に関連する、例えば、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、肺などの器官に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器疾患には、これに限定されないが、喘息、
成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間の喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患が含まれ、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道の炎症や嚢胞性線維症および低酸素症を含む。
【０１３６】
本明細書で使用されるように、用語「癌」は、制御されない経路（way）で増殖し、場合によっては転移する傾向のある、細胞の異常な成長を指す。癌のタイプには、これに限定されないが、例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）などの固形腫瘍あるいは血液腫瘍（例えば、白血病など）が含まれる。
【０１３７】
本明細書で使用されるように、用語「線維症」または「線維化障害（fibrosing disorder）」は、急性または慢性の炎症に続き、細胞および／または膠原質の異常な蓄積と関連した状態を指し、これに限定されないが、心臓、腎臓、関節、肺または皮膚などの個々の機関または組織の線維症が含まれ、特発性肺線維症および特発性線維化性肺胞炎などの障害が含まれる。
【０１３８】
本明細書で使用されるように、用語「炎症性障害」は、部分的にまたは完全に、一時的または永久的であり得る、１種または２種以上の痛覚（痛み、有害物質の発生と神経の刺激からのもの）、ほてり（熱、血管拡張からのもの）、赤み（発赤、血管拡張および増加血流からのもの）、腫れ（腫瘍、体液の過剰な流入または限定的な流出）および機能の喪失の兆候により特徴づけられる、疾患または状態を指す。炎症は、多くの形態をとり、これに限定されないが、以下の、急性、粘着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、プラスチック性、湿性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、血清塑性（seroplastic）、漿液性、単純性（simple）、特異性（specific）、亜急性、毒性、外傷性および／または潰瘍性である１種または２種以上である炎症が含まれる。
【０１３９】
炎症性障害には、これに限定されないが、さらに、血管（多発動脈炎、一過性動脈炎）；関節（関節炎：結晶性、骨、乾癬性、反応性、関節リウマチ、ライター症候群）；消化管；皮膚（皮膚炎）；または、複数の器官および組織（全身性エリテマトーデス）が含まれる。
【０１４０】
本明細書で使用されるように、用語「心臓血管疾患」は、心臓または血管または両方を指し、これに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓および血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患、器官および組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、外科または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管の異常あるいは炎症が含まれる。
【０１４１】
本明細書で使用されるように、用語「骨疾患」は、骨の疾患または状態を指し、これに限定されないが、不適切な骨の再形成、損失または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、骨粗しょう症およびパジェット病が含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「阻害剤」は、本明細書中に記載する１種または２種以上のキナーゼを阻害する化合物を指す。例えば、用語「ＳＹＫ阻害剤」は、ＳＹＫ受容体を阻害するか、またはシグナル効果を減少させる化合物を指す。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容し得る」は、本明細書中に記載した化合物の生物学的活性または特性を無効にしない、例えば、担体または希釈剤などの材料を指す。かかる材料は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、または含有される組成物のいかなる構成成分とも有害な方法（deleterious manner）で相互作用せずに、固体に投与される。
【０１４３】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容し得る塩」は、重大な刺激をそれが投与される生物に引き起こさず、本明細書中に記載した化合物の生物学的活性または特性を無効にしない化合物の製剤を指す。
本明細書で使用されるように、用語「薬学的組み合わせ」は、２種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味する。
【０１４４】
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」は、本明細書中に記載した化合物と、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤などの他の化学的構成成分との混合物を指す。
本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて親薬物に変換される剤を指す。
【０１４５】
本明細書で使用されるように、用語「プロテインキナーゼ媒介疾患」または「不適切なプロテインキナーゼ活性により媒介される、障害または疾患または状態」は、本明細書中に記載したプロテインキナーゼにより媒介されるか、または調節される、あらゆる病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、水疱性疾患、膠原線維症、接触性皮膚炎の湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソン症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸症候群、ＨＩＶ、狼瘡、リンパ腫、骨肉腫、メラノーマ、乳癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、
【０１４６】
膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、消化器癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、パジェット病、糖尿病、血管増殖性疾患、眼疾患、心臓血管疾患、再狭窄、線維症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓および血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、末梢閉塞性動脈疾患、器官および組織の虚血後の再灌流障害、内毒素、手術または外傷性ショック、高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管の異常、移植片拒絶反応ならびにウイルスおよび真菌感染症を含む感染症が含まれる。
【０１４７】
本明細書で使用されるように、用語「キナーゼ媒介疾患」または「キナーゼ媒介疾患」または「不適切なキナーゼ活性により媒介された障害または疾患または状態」は、キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。例えば、「ＳＹＫ−媒介疾患」は、ＳＹＫメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかるＳＹＫ媒介疾患には、これに限定されないが、炎症、呼吸器疾患および自己免疫性疾患が含まれ、例えば、例示のみを目的として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶ関連疾患およびループスなどが含まれる。
【０１４８】
本明細書で使用されるように、用語「ＰＹＫ２−媒介疾患」または「不適切なＰＹＫ２活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＰＹＫ２キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、骨粗鬆症、動脈炎、骨髄性白血病、低刺激浸透圧、肉腫、急性転化、神経膠腫、白血病および癌が含まれる。
【０１４９】
本明細書で使用されるように、用語「ＺＡＰ７０−媒介疾患」または「不適切なＺＡＰ７０活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＺＡＰ７０キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、ＣＤ８−陽性Ｔ細胞の選択的な欠如に特徴づけられる免疫不全疾患が含まれる。
【０１５０】
本明細書で使用されるように、用語「ＦＡＫ−媒介疾患」または「不適切なＦＡＫ活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＦＡＫキナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、癌、黄斑変性症または血管新生の異常に増加したレベルに関連する状態が含まれる。
【０１５１】
本明細書で使用されるように、用語「ＰＩＭ１−媒介疾患」または「不適切なＰＩＭ１活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＰＩＭ１キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、癌、骨髄増殖性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー反応および臓器移植の拒絶反応症候群が含まれる。
【０１５２】
本明細書で使用されるように、用語「ＦＬＴ３−媒介疾患」または「不適切なＦＬＴ３活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＦＬＴ３キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、急性骨髄性白血病またはＦＬＴ３キナーゼの異常に増加したレベルに関連する状態が含まれる。
【０１５３】
本明細書で使用されるように、用語「ＲＥＴ−媒介疾患」または「不適切なＲＥＴ活性により媒介しれた障害または疾患または状態」は、ＲＥＴキナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されないが、甲状腺癌、ＲＥＴキナーゼの異常に増加したレベルに関連する状態が含まれる。
【０１５４】
本明細書で使用されるように、用語「ＪＡＫ２−媒介疾患」または「不適切なＪＡＫ２活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＪＡＫ２キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されるものではないが、真性多血症、本態性血小板血症、他の骨髄増殖性疾患癌、またはＪＡＫ２キナーゼの異常に増加したレベルに関連する状態が含まれる。
【０１５５】
本明細書で使用されるように、用語「ＬＲＲＫ２−媒介疾患」または「不適切なＬＲＲＫ２活性により媒介された障害または疾患または状態」は、ＬＲＲＫ２キナーゼメカニズムによって媒介または変調された任意の病態を指す。かかる病態には、これに限定されるものではないが、パーキンソン病、他の神経変性疾患または血管新生の異常に増加したレベルに関連する状態が含まれる。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、用語「治療的有効量」は、化合物の任意の量であって、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、改善された治療、治癒、予防、または疾患、障害もしくは副作用の回復、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす量を指す。同用語はまた、通常の生理的機能を高めるために有効な量をその範囲内に含む。
【０１５７】
本明細書で使用されるように、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または病状を軽減すること、やわらげることまたは回復させること、あるいはさらなる症状を防止すること、症状の根本的な代謝の原因を改善または防止すること、疾患または状態を阻害すること、疾患または状態の進行を阻止すること、疾患または状態を解放すること、疾患または状態の退行をもたらすこと、疾患または状態によってもたらされる状態を解放すること、あるいは病状または状態を予防的におよび／または治療的に停止させることを指す。
【０１５８】
本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩）および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を妨げることはできない。適した溶媒の非限定的な例には、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容し得る溶媒である。適した薬学的に許容し得る溶媒の非限定的な例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用されるように、用語「対象」または「患者」は哺乳動物と非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、これに限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが含まれる。非哺乳動物の例には、これに限定されないが、鳥、魚などが含まれる。
本明細書で使用されるように、用語、対象化合物の「投与」または対象化合物および／またはそのプロドラッグを「投与すること」は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を提供することを指す。
【０１６０】
本明細書で使用されるように、用語「担体」は、細胞または組織への本明細書に記載の化合物の取り込みを促進する化合物または剤を指す。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物または成分に関する用語「許容し得る」は、本明細書において、処置される対象の一般的な健康に持続的な悪影響を有しないことを意味する。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、用語「希釈剤」は、輸送の前に、本明細書に記載の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤はまた、本明細書に記載の化合物を安定化するために使用することができる。
【０１６２】
本明細書で使用されるように、用語「有効量」または「治療的有効量」は、１または２以上の処置される疾患または状態をある程度解放するであろう、投与される本明細書に記載の化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状または原因の低減および／または軽減あるいはあらゆる他の生物学的システムの所望の変化であり得る。例えば、治療的な使用のための「有効量」は、本明細書で開示するように、疾患の症状を臨床的に大きく低下させることを提供するために必要な化合物を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合における適切な「有効」量を、例えば容量増加研究などの技術を使用して決定し得る。
【０１６３】
Ｉ．ヒトプロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、多種多様の細胞プロセスの調節および細胞機能の制御の維持において中心的役割を果たす。プロテインキナーゼは、リン酸化のプロセスを触媒または調節し、これにより、キナーゼは、細胞外シグナルの変化に応答してタンパク質または脂質ターゲットにリン酸基を共有結合させる。かかる刺激の例には、ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子、細胞周期イベント、環境ストレスおよび栄養ストレスが含まれる。細胞外刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、細胞周期の調節に関する1または２以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０１６４】
本発明の化合物は、キナーゼパネルに対してスクリーニングし、パネル上の少なくとも１つのキナーゼ活性を阻害した。キナーゼの例には、これに限定されないが、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＥＴ、ＰＩＭ１、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＢＭＰＲ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ、Ｔ６７０Ｉ）、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＬＫ１、ＰＡＫ４、ＰＬＫ４、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＰＫ３、ＴＡＫ１およびＴＹＫ２キナーゼならびにその変異体が含まれる。
【０１６５】
このように、本発明の懸念の化合物および組成物は、かかるキナーゼが疾患の病理学および／または症候学に寄与する疾患または障害、あるいはかかるキナーゼに関連する障害を処置するのに有用である。かかる疾患または障害には、これに限定されないが、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、ヒトの腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、急性骨髄性白血病、乾癬、転移、癌に関連した疼痛および神経芽細胞腫、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギーおよび喘息、
【０１６６】
アルツハイマー病、ホルモン関連疾患、良性および悪性障害、免疫系の不適切な活性化に起因する疾患および神経系の不適切な活性化に起因する疾患、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑膜パンヌスの浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、小児血管腫による脈絡膜血管新生、非小細胞肺癌、膀胱、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、乾癬、線維症、
【０１６７】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫性疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植片拒絶反応、炎症、血栓症、網膜血管の増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植または骨髄移植拒絶反応、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖および分化の皮膚疾患または障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経の損傷および脳または脊髄損傷に関する疾患または状態、急性または慢性の癌、眼疾患、ウイルス感染症、心臓病、肺疾患（lung or pulmonary diseases）、あるいは腎臓疾患（kidney or renal diseases）および気管支炎が含まれる。
【０１６８】
本明細書に記載の化合物は、キナーゼ活性の阻害剤であり、不適切なキナーゼ活性に関連する障害の処置において、特にキナーゼにより媒介される病態の処置および予防において、治療効果を有する。したがって、本発明は、キナーゼが役割を果たしているシグナル伝達カスケードを調節、および特に阻害する方法を提供する。
【０１６９】
方法は、一般的に対象に投与することまたはキナーゼを発現する細胞と有効量の本明細書に記載の化合物、プロドラッグ、または許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物および／またはそれらの組成物とを接触させることを伴い、シグナル伝達カスケードを調節または阻害する。方法はまた、下流のプロセスまたは特定のキナーゼシグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される細胞応答を調節、特に制御するために使用される。方法はまた、キナーゼ依存シグナル伝達カスケードの活性化によって特徴付けられる、引き起こされるまたは関連する疾患の処置または予防に対する治療的なアプローチとして、インビトロ環境またはインビボ環境で行われる。
【０１７０】
２．医薬組成物
式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、Ｎ−酸化物、プロドラッグおよびそれらの異性体を含む、本明細書において提供される化合物の治療的使用に関して、かかる化合物は単独でまたは医薬組成物の一部として治療的有効量で投与される。
したがって、本明細書において提供されるものは、少なくとも１種の本発明において提供される化合物を含む医薬組成物であって、少なくとも１種の式（Ｉ）で表される化合物、薬学的に許容し得る塩および／またはその溶媒和物、および1または２以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を有する。また、かかる化合物および組成物は、単独であるいは1または２以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。
【０１７１】
かかる化合物および組成物の投与方法には、これに限定されないが、静脈内投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、点眼投与に限定されない、口腔内投与、気管内投与、気管支投与、舌下投与または経耳投与が含まれる。本明細書において提供される化合物は、既知の医薬製剤によって投与され、錠剤、カプセル剤または経口投与用のエリキシル剤、直腸投与用坐剤、滅菌溶液または非経口又は筋肉内投与用の懸濁液、ローション、ゲル、軟膏または局所投与用のクリームなどが含まれる。
【０１７２】
治療的有効量は、とりわけ、示された疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、投与される化合物の効力、投与様式および所望の処置に応じて異なる。必要な用量もまた、投与様式、特に処置すべき状態および所望の効果に応じて異なるであろう。
【０１７３】
薬学的に許容し得る塩の形態には、薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩または塩基性／カチオン性塩が含まれる。薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩には、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビタルトラート、ブロミド、カルシウム エデタート、カンシラート、カルボナート、クロリド、シトラート、ジヒドロクロリド、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グリセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレソルシナート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メシラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、パモアート、パントテナート、ホスファート/ジホスパート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、スブアセタート、スクシナート、スルファート、ヒドロゲンスルファート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、およびトリトヨージド塩が含まれる。薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミン塩が含まれる。
【０１７４】
薬学的に許容し得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物由来の遊離塩基と適切な無機または有機酸（これに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸が含まれる）との反応により形成される。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、スルファート、ニトラート、ホスファート、スクシナート、マレアート、ホルマラート、アセタート、プロピオナート、フマラート、シトラート、タルトラート、ラクタート、ベンゾアート、サリチラート、グルタマート、アスパルタート、p-トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ナフタレンスルホナート（例えば２−ナフタレンスルホナート）またはヘキサノアート塩含むことができ、またはそれらであることができる。
【０１７５】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、それぞれの対応する塩基付加塩または酸付加塩から調製することができる。例えば、酸付加塩の形態の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって対応する遊離塩基に変換し得る。塩基付加塩の形態の本発明の化合物は、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって対応する遊離酸に変換され得る。
【０１７６】
酸化されていない形態における本発明の化合物は、好適な不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノールまたはジオキサン水溶液など）中で、０〜８０℃において、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リンまたは三臭素化物など）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−酸化物から調製してもよい。
【０１７７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって調製してもよい（例えば、より詳細には、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照、この全教示が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１７８】
本発明の保護誘導体は、当業者に既知の方法によって作ってもよい。保護基の創出およびそれらの除去に適用可能な手法の詳細な説明は、例えば、“Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見つけることができ、この全教示が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として調製してもよい。エナンチオマーの分割を、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用するか、または解離性錯体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩など）を使用して行ってもよい。ジアステレオマーは、明確な物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用することにより容易に分離し得る。
【０１８０】
ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または溶解性の違いに基づいた分離／分割手法により、分離され得る。光学的に純粋な得何チオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化を生じさせないあらゆる実用的手段により回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な手法の詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981に見つけることができ、この全教示が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
式（Ｉ）で表される化合物は、本明細書および例に記載されたプロセスで作られる。特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、：（ａ）任意に本発明の化合物を薬学的に許容し得る塩に変換すること；（ｃ）任意に本発明の化合物の塩形態を塩ではない形態に変換すること；（ｄ）任意に本発明の化合物の酸化されていない形態を薬学的に許容し得るＮ−酸化物に変換すること；
【０１８２】
（ｅ）；任意に本発明の化合物のＮ−酸化物形態をその酸化されていない形態に変換すること；（ｆ）任意に異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分離すること；（ｇ）任意に誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容し得るプロドラッグ誘導体に変換すること；および（ｈ）任意に本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその誘導体化されていない形態に変換することによって作られてもよい。全ての特許、公開された出願および本明細書中に引用した刊行物の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
例
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の調製を説明する以下の例によって例示される。例は説明のみを目的としており、これらは任意の方法で本発明を制限するものとして解釈することを意図するものでも、解釈されるべきものでもない。当業者は、本発明の範囲を変更することなく、変形および改変を行うことができることを理解するであろう。
【０１８４】
【化３】
0005993742.tif 000004
【０１８５】
例１
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−６（６Ｈ）−オンの合成
【化４】
0005993742.tif 000005
【０１８６】
例１ａ：（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−２−メチル−イソチオ尿素 
【化５】
0005993742.tif 000006
【０１８７】
１３０ｍＬのＤＣＭ中のチオ尿素（１３．６ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２５ｇ、１８７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、オレンジ色の残渣を得た。残渣に、１００ｍＬのＴＨＦを加えることにより、オレンジ色の懸濁液となった。懸濁液に、ヨードメタン（１４．５ｍＬ）を氷浴下で加え、室温まで加温した。混合物をさらに、室温で２時間撹拌し、沈殿物が生じた。反応をＴＬＣによりモニターした。溶液から得られた沈殿物を、ろ過し、冷ＴＨＦで洗浄し、淡褐色固体を得た（４４．８９ｇ、８７．５％）。
【０１８８】
例１ｂ：エチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化６】
0005993742.tif 000007
【０１８９】
２００ｍＬのＤＣＭ中の（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−２−メチル−イソチオ尿素（２５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のスラリーに、エチル−３−クロロ−オキソ−プロピオナート（１５．７ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、氷浴下で冷却した。溶液に、トリエチルアミン（３０．３ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、混合物を、室温で２〜３時間さらに撹拌した。反応混合物を、水、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡＣから再結晶化させて、明るい黄色固体（６．４９ｇ、３３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
例１ｃ：エチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化７】
0005993742.tif 000008
【０１９１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１４ｍＬのＰＯＣｌ３中のエチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（６．４９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、反応混合物を８０〜９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、暗褐色の残渣を得た。残渣に、氷水を加え、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒をrotavaporで除去し、暗褐色の油状生成物（６．７６ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．９  （Ｍ＋Ｈ）＋、２４８．９（異性体）．
【０１９２】
例１ｄ：エチル４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化８】
0005993742.tif 000009
【０１９３】
２００ｍＬのＲＢフラスコに、４０ｍＬのアセトニトリル中のエチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（２．７６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液に、３，５−ジメトキシアニリン（１．７８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ溶液（４９４μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０〜７０℃で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。さらに５分間撹拌した。分離した有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、アセトニトリルから再結晶化させ、減圧下で乾燥して淡黄色固体（２．９２ｇ、７２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９４】
例１ｅ：（Ｅ）−エチル４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化９】
0005993742.tif 000010
【０１９５】
３０ｍＬのＤＭＦ中のエチル４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−メチル−２（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（２．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした後、室温まで冷却し、次いで、混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。ＤＣＭにより水層から３回抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮して粗混合物（３．１６ｇ）を得た。さらなる精製をせずに、混合物を次のステップに使用した。
【０１９６】
例１ｆ：４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１０】
0005993742.tif 000011
【０１９７】
粗（Ｅ）−エチル４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（３．１６ｇ）を、４５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。溶液に、３０％のＮＨ４ＯＨ溶液（５．２ｍＬ）を加え、反応混合物を、７５〜８５℃で１０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。溶液から生成した固体をろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、固体の残渣を得た。残渣を酢酸エチルから再結晶化させた。合わせた固体を、減圧下で乾燥し、明るい黄色固体（１．４７ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
例１ｇ：４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−６（６Ｈ）−オン
【化１１】
0005993742.tif 000012
【０１９９】
２０ｍＬの反応容器に、７ｍＬのＤＭＦ中の４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、−２０℃で入れた。溶液を、その温度で３０分間一定に保った。溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４６．４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をその温度で加え、さらに３０分間、室温まで加温しながら撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、対応する酸化物を確認した。反応混合物に、トリエチルアミン（３５４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、その温度で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒をrotavaporで除去し、明るい褐色残渣を得た。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、表題の化合物４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−６（６Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
例２
４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１２】
0005993742.tif 000013
【０２０１】
２０ｍＬの反応容器に、７ｍＬのＤＭＦ中の４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、−２０℃で入れた。溶液を、その温度で３０分間一定に保った。冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をその温度で加え、さらに３０分間、室温まで加温しながら撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、対応する酸化物を確認した。反応混合物に、トリエチルアミン（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびメチル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート（９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その温度で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。
【０２０２】
溶媒を、rotavaporにより除去し、明るい黄色固体である、メチル１−（４−ヒドロキシ−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−ヒドキロシピペリジン−４−カルボキシラート（５７ｍｇ、６３％）を得た。それを、２０ｍＬの反応容器中で８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。混合物に、トルエン（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＤＩＢＡＬを、０℃で加えた。その温度で２時間撹拌した。反応混合物を、２０ｍＬのＭｅＯＨにより急冷した。溶媒をrotavaporで除去し、明るい黄色残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物中に溶解し、白色沈殿物を得た。それらをろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮し、白色粉末である、表題の化合物（２６ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８  （Ｍ＋１）＋。
【０２０３】
例３
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化１３】
0005993742.tif 000014
【０２０４】
表題の化合物（化合物３；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８  （Ｍ＋Ｈ）＋）を、例１ｇにおいて記載したように、４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−（ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンから出発し、ジオキサン（１７ｍｇ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理して調製した。
【０２０５】
例１ｇにおいて記載したものと同様の手法に従い、以下の４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−２−（アミノ置換）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン化合物を、４−（３，５  ジメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび対応するアミンから調製した。
【０２０６】
【表１】
0005993742.tif 000015
【０２０７】
例６
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化１４】
0005993742.tif 000016
【０２０８】
例６ａ：エチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化１５】
0005993742.tif 000017
【０２０９】
表題の化合物（；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋）を、例１ｄにおいて記載したように、エチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン（６１１μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）から出発し、反応により暗褐色固体（エチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．７６ｇ、９７．４％））を得るまで継続することにより調製した。
【０２１０】
例６ｂ：（Ｅ）−エチル４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化１６】
0005993742.tif 000018
【０２１１】
表題の化合物を、例１ｅにおいて記載したように、エチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート  １．７６ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９４７μＬ、７．１ｍｍｏｌ）から出発し、反応により粗表題化合物を得るまで継続することにより調製した。これを、さらなる精製をせずに、次のステップに使用した。
【０２１２】
例６ｃ：２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１７】
0005993742.tif 000019
【０２１３】
表題の化合物を、例１ｆにおいて記載したように、（Ｅ）−エチル４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラートおよび３０％のＮＨ４ＯＨ溶液から出発し、反応により褐色固体の２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９１２ｍｇ）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
例６ｄ：２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化１８】
0005993742.tif 000020
【０２１５】
表題の化合物を、例１ｇにおいて記載したように、２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジンから出発し、表題の化合物（７３ｍｇ）を白色固体として得た。
【数１】
0005993742.tif 000021
【０２１６】
例７
（Ｒ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化１９】
0005993742.tif 000022
【０２１７】
表題の化合物（化合物番号７）を、例１ｇにおいて記載したように、２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（９３ｍｇ、９３％）から出発して、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより調製した。
【数２】
0005993742.tif 000023
【０２１８】
例８
（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化２０】
0005993742.tif 000024
【０２１９】
化合物８を、例１ｇにおいて記載したように、２−（メチルチオ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１６７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより調製し、表題の化合物（１１０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１  （Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
例６ｄにおいて記載したものと同様の手法に従い、以下の４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（アミノ置換）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン化合物を、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび対応するアミンから調製した。
【０２２１】
【表２−１】
0005993742.tif 000025
【０２２２】
【表２−２】
0005993742.tif 000026
【０２２３】
【表２−３】
0005993742.tif 000027
【０２２４】
【表２−４】
0005993742.tif 000028
【０２２５】
【表２−５】
0005993742.tif 000029
【０２２６】
【表２−６】
0005993742.tif 000030
【０２２７】
【表２−７】
0005993742.tif 000031
【０２２８】
【表２−８】
0005993742.tif 000032
【０２２９】
【表２−９】
0005993742.tif 000033
【０２３０】
【表２−１０】
0005993742.tif 000034
【０２３１】
【表２−１１】
0005993742.tif 000035
【０２３２】
【表２−１２】
0005993742.tif 000036
【０２３３】
【表２−１３】
0005993742.tif 000037
【０２３４】
【表２−１４】
0005993742.tif 000038
【０２３５】
【表２−１５】
0005993742.tif 000039
【０２３６】
【表２−１６】
0005993742.tif 000040
【０２３７】
【表２−１７】
0005993742.tif 000041
【０２３８】
例８４
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化２１】
0005993742.tif 000042
【０２３９】
化合物８４を、例１ｇにおいて記載したように、２−（メチルチオ）−４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−（ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより調製し、表題の化合物（１５ｍｇ、１５％）を得た。
【数３】
0005993742.tif 000043
【０２４０】
例８４において記載したものと同様の手法に従い、以下の４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（アミノ置換）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン化合物を、４−（３−ブロモフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび対応するアミンから調製した。
【０２４１】
【表３−１】
0005993742.tif 000044
【０２４２】
【表３−２】
0005993742.tif 000045
【０２４３】
【表３−３】
0005993742.tif 000046
【０２４４】
例１００
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化２２】
0005993742.tif 000047
【０２４５】
例１００ａ：エチル４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化２３】
0005993742.tif 000048
【０２４６】
表題の化合物を、例１ｄにおいて記載したように、エチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（７７７μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）から出発し、反応により褐色固体である、表題の化合物４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．５３ｇ、７０．２％））を得るまで継続することにより調製した。
【０２４７】
例１００ｂ：（Ｅ）−エチル４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化２４】
0005993742.tif 000049
【０２４８】
表題の化合物を、例１ｅにおいて記載したように、エチル４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７４３μＬ、５．２ｍｍｏｌ）から出発し、反応により、表題の粗化合物（Ｅ）−エチル４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラートを得るまで継続することにより調製した。さらなる精製をせずに、得られた化合物を次のステップに使用した。
【０２４９】
例１００ｃ：４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化２５】
0005993742.tif 000050
【０２５０】
表題の化合物を、例１ｆにおいて記載したように、（Ｅ）−エチル４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラートおよびＮＨ４ＯＨ水溶液から出発し、反応により淡黄色固体である、表題の化合物（５３７ｍｇ）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．１  （Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
例１００ｄ：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化２６】
0005993742.tif 000051
【０２５２】
表題の化合物を、例１ｇにおいて記載したように、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（±）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンから出発し、反応により、表題の化合物２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンを得るまで継続することにより調製した。
【数４】
0005993742.tif 000052
【０２５３】
例１０１
（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化２７】
0005993742.tif 000053
【０２５４】
表題の化合物を、例２ｄにおいて記載したように、１００ｍｇの２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミンから出発し、反応により白色固体である、表題の化合物（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９２ｍｇ、７７．４％）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
例１０２
４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化２８】
0005993742.tif 000054
【０２５６】
化合物番号１０２を、例１ｇにおいて記載したように、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（２０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から出発し、反応により化合物１０２の明るい褐色固体（６０ｍｇ、７６％）を得るまで継続することにより調製した。
【数５】
0005993742.tif 000055
【０２５７】
例１００ｄにおいて記載したものと同様の手法に従い、以下の４−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（アミノ置換）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン化合物を、４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび対応するアミンから調製した。
【０２５８】
【表４−１】
0005993742.tif 000056
【０２５９】
【表４−２】
0005993742.tif 000057
【０２６０】
【表４−３】
0005993742.tif 000058
【０２６１】
【表４−４】
0005993742.tif 000059
【０２６２】
【表４−５】
0005993742.tif 000060
【０２６３】
例１２５
（Ｓ）−４−（フェノキシフェニルアミノ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩の合成
【化２９】
0005993742.tif 000061
【０２６４】
化合物番号１２５を、例１ｇにおいて記載したように、２−（メチルチオ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から出発し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより、反応により表題の化合物（５４ｍｇ、５２％）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５  （Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
例１２６
２−（４−ヒドキロシピペリジン−１−イル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成 
【化３０】
0005993742.tif 000062
【０２６６】
化合物番号１２６を、例１ｇにおいて記載したように、４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（３４．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発し、反応により黄色固体（３９ｍｇ、５７％）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．４  （Ｍ＋１）＋。
【０２６７】
例１２６において記載したものと同様の手法に従い、以下の４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−（アミノ置換）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン化合物を、４−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび対応するアミンから調製した。
【０２６８】
【表５−１】
0005993742.tif 000063
【０２６９】
【表５−２】
0005993742.tif 000064
【０２７０】
【表５−３】
0005993742.tif 000065
【０２７１】
例１３４
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３１】
0005993742.tif 000066
【０２７２】
２０ｍＬの反応容器に、７ｍＬのＤＭＦ中の２−（メチルチオ）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（６０．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、−２０℃で入れた。溶液を、その温度で３０分間一定に保った。溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をその温度で加え、さらに３０分間、室温まで加温しながら撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、対応する酸化物を確認した。反応混合物に、トリエチルアミン（３５４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、その温度で２時間撹拌した。
【０２７３】
反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒をrotavaporで除去し、明るい褐色残渣を得た。残渣を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。溶液にＣｕＩ（０．４ｍｍｏｌ、７６．２ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（６９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０％の水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をrotavaporで除去し、明るい褐色残渣を得た。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えると、沈殿が生じた。ろ過し、減圧下で乾燥して、黄色固体（９ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．  ２  （Ｍ＋１）＋。
【０２７４】
例１３４において記載したものと同様の手法に従い、以下の４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−２−（アミノ置換）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン化合物を、４−（４−モルホリノフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよび対応するアミンから調製した。
【０２７５】
【表６−１】
0005993742.tif 000067
【０２７６】
【表６−２】
0005993742.tif 000068
【０２７７】
【表６−３】
0005993742.tif 000069
【０２７８】
【表６−４】
0005993742.tif 000070
【０２７９】
例１４９
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３２】
0005993742.tif 000071
【０２８０】
例１ｇにおいて記載したように、４−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して調製し、淡褐色固体（１１２ｍｇ、８７％）を得た。
【数６】
0005993742.tif 000072
【０２８１】
例１５０
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３３】
0005993742.tif 000073
【０２８２】
化合物１５０を、例１ｇにおいて記載したように、４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発し、反応により明るい黄色固体（５７ｍｇ、７３％）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６  （Ｍ＋１）＋。
【０２８３】
例１５１
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３４】
0005993742.tif 000074
【０２８４】
化合物１５１を、例１ｇにおいて記載したように、４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−ピペリジンメタノール（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発し、反応により明るい黄色固体（６７ｍｇ、８３％）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．４  （Ｍ＋１）＋。
【０２８５】
例１５２
２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３５】
0005993742.tif 000075
【０２８６】
２０ｍＬの反応容器に、７ｍＬのＤＭＦ中の４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、−２０℃で入れた。溶液を、その温度で３０分間一定に保った。冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をその温度で加え、さらに３０分間、室温まで加温しながら撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、対応する酸化物を確認した。反応混合物に、トリエチルアミン（７５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）およびメチル４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシラート（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、その温度で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。
【０２８７】
溶媒を、ｒｏｔａｖａｐｏｒにより除去し、明るい黄色固体である、メチル４−ヒドロキシ−１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート（６５ｍｇ、７３％）を得た。それを、２０ｍＬの反応容器中で８ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。混合物に、トルエン（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＤＩＢＡＬを、０℃で加えた。その温度で２時間撹拌した。反応混合物を、２０ｍＬのＭｅＯＨにより急冷した。溶媒をrotavaporで除去し、明るい黄色残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物中に溶解し、白色沈殿物を得た。それらをろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮し、白色粉末である、表題の化合物（２５ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６  （Ｍ＋１）＋。
【０２８８】
以下の化合物を、例１５１および１５２に記載したものと同様の手法から調製した。
【０２８９】
【表７−１】
0005993742.tif 000076
【０２９０】
【表７−２】
0005993742.tif 000077
【０２９１】
【表７−３】
0005993742.tif 000078
【０２９２】
【表７−４】
0005993742.tif 000079
【０２９３】
例１６８
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３６】
0005993742.tif 000080
【０２９４】
化合物番号１６８を、例２ｄにおいて記載したように、６−メチル−２−（メチルチオ）−４−（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発し、反応により表題の化合物（３５ｍｇ、３３％）を得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０  （Ｍ＋１）＋。
【０２９５】
以下の化合物を、例１５９に記載したものと同様の手法から調製した。
【０２９６】
【表８−１】
0005993742.tif 000081
【０２９７】
【表８−２】
0005993742.tif 000082
【０２９８】
例１７８
４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化３７】
0005993742.tif 000083
【０２９９】
例１７８ａ：エチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化３８】
0005993742.tif 000084
【０３００】
２０ｍＬの反応容器に、１０ｍＬのジオキサン中の４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル）ホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を撹拌しながら、Ｎ２で２５分間パージした。混合物に、４ｍＬのＨ２Ｏ中の炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えた。二相混合物を、Ｎ２で１０分間パージした。
【０３０１】
混合物を、９０℃で１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をrotavaporで除去し、褐色油状残渣を得た。ジクロロメタン中の０〜５％のＭｅＯHの勾配を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（１．１２ｇ、６８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９  （Ｍ＋１）＋。
【０３０２】
例１７８ｂ：（Ｅ）−エチル４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化３９】
0005993742.tif 000085
【０３０３】
５ｍＬのＤＭＦ中のエチル４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．６７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした後、室温まで冷却し、次いで混合物を、ＤＣＭおよび水で希釈した。ＤＣＭにより水層から３回抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗混合物（４６７ｍｇ）を得た。さらなる精製をせずに、混合物を次のステップに使用した。
【０３０４】
例１７８ｃ：４−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−メチル−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化４０】
0005993742.tif 000086
【０３０５】
粗（Ｅ）−エチル４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（４６７ｍｇ）を、４５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。溶液に、３０％のＮＨ４ＯＨ溶液（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。溶液から生成した固体をろ過した。ジクロロメタン中の０〜５％のＭｅＯHの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色固体（２４６ｍｇ、４６％、２ステップについて）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
例１７８ｄ：４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［４，３，−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化４１】
0005993742.tif 000087
【０３０７】
２０ｍＬの反応容器に、４ｍＬのＤＭＦ中の（４−メトキシフェニルアミノ）−６−メチル（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、−２０℃で入れた。溶液を、その温度で３０分間一定に保った。溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をその温度で加え、さらに３０分間、室温まで加温しながら撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターし、対応する酸化物を確認した。反応混合物に、トリエチルアミン（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、その温度で２時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。溶媒をrotavaporで除去し、明るい褐色残渣を得た。残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えると、沈殿が生じた。それらをろ過し、減圧下で乾燥し、表題の化合物を明るい黄色固体（５６ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
以下の化合物を、例１７８に記載したものと同様の手法から調製した。
【０３０９】
【表９】
0005993742.tif 000088
【０３１０】
例１８３
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化４２】
0005993742.tif 000089
【０３１１】
例１８３ａ：８−ブロモ−２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化４３】
0005993742.tif 000090
【０３１２】
２０ｍＬの反応容器に、７ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色残渣を得た。残渣をアセトニトリルから再結晶化させ、黄色固体（１００ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１，  ４３３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
例１８３ｂ：２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化４４】
0005993742.tif 000091
【０３１４】
表題の化合物を、例１ｇにおいて記載したように、８−ブロモ−２−（メチルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジンから出発し、反応により表題の化合物を灰色固体（４０ｍｇ、６０％）として得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４および４８６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
例１８４
８−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化４５】
0005993742.tif 000092
【０３１６】
表題の化合物を、例１８３ａにおいて記載したように、２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシルメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから出発し、反応により表題の化合物を淡褐色固体として得るまで継続することにより調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４および５４６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
以下の化合物を、例１８３および１８４に記載したものと同様の手法から調製した。
【０３１８】
【表１０−１】
0005993742.tif 000093
【０３１９】
【表１０−２】
0005993742.tif 000094
【０３２０】
【表１０−３】
0005993742.tif 000095
【０３２１】
【表１０−４】
0005993742.tif 000096
【０３２２】
【表１０−５】
0005993742.tif 000097
【０３２３】
【表１０−６】
0005993742.tif 000098
【０３２４】
【表１０−７】
0005993742.tif 000099
【０３２５】
【表１０−８】
0005993742.tif 000100
【０３２６】
例２２１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
【化４６】
0005993742.tif 000101
【０３２７】
【化４７】
0005993742.tif 000102
【０３２８】
２０ｍＬの反応容器に、８ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の２−（メチルチオ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２２１ａ、１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンミド（１５８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル（２１０ｍｇ、８７％）からの再結晶化後に淡褐色固体（２２１ｂ）を得た。２０ｍＬの反応容器に、６ｍＬの乾燥ジオキサン中の８−ヨード−２−（メチルチオ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２２１ｂ、５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を入れた。
【０３２９】
混合物を、窒素で３０分間パージした。次いで、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、褐色残渣を得た。ジクロロメタン中の０〜５％のＭｅＯHの勾配を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２２１を得た。次いで、２２１を、例１ｇにおいて記載したように、２−（メチルチオ）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−８−フェニルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンからおよび４−ヒドロキシピペリジンから出発して表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
生物学的アッセイ
１．キナーゼ阻害アッセイ
キナーゼパネルであって、これに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ゼータ鎖会合プロテインキナーゼ７０（ＺＡＰ７０）、ＰＴＫ２Ｂプロテインチロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、マロニーキナーゼ１のプロウイルスの組み込み（provirus integration of maloney kinase 1）（ＰＩＭ１）、トランスフェクション中に再構成された（ＲＥＴ）キナーゼ、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）およびロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）を含む前記キナーゼパネルを阻害する能力を測定するために、本発明の化合物をアッセイした。
【０３３１】
ＦＬＴ３は、タイプＩＩＩ受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３のリガンドは、骨髄間質細胞および他の細胞より発現し、他の成長因子と相互作用を与えて、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。ＦＬＴ３は、例えば、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管新生骨髄化生（angiogenic myeloid metaplasia）、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生（ＭＭＭ）を伴う骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、ならびに真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群などの骨髄増殖性障害を含む前悪性障害である、造血障害に関与してきた。
【０３３２】
血液悪性腫瘍には、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系の骨髄異形成を有するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（データシート）骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）と骨髄性肉腫などの白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（または、ホジキンリンパ腫と称される）および骨髄腫が含まれる。
異常発現ＦＬＴ３は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、３血球系の骨髄異形成を有するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含み、成人および小児白血病の両方で確認されている。
【０３３３】
ＲＥＴは、細胞外シグナル伝達分子（ＧＦＬ’ｓ）のグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーのメンバー受容体である。ＲＥＴシグナル変換は、正常な腎臓および腸神経系の発達の中心となる。機能突然変異のＲＥＴ喪失は、ヒルシュスプルング病と関連し、一方で機能突然変異の獲得は、髄質甲状腺癌および多発性内分泌腫瘍形成タイプＩＩおよびＩＩＩを含む、種々の癌の発達と関連する。
【０３３４】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、リンカードメインにより分離される特徴的デュアルＳＨ２ドメインを共有する、非受容体型細胞質チロシンキナーゼである、チロシンキナーゼのＳＹＫファミリーのメンバーである。ＳＹＫは、ＣＤ７４、Ｆｃ受容体およびインテグリンを含む、種々の細胞表面受容体からシグナルを伝達する役割を果たす。ＳＹＫの異常機能は、造血器悪性腫瘍の事例において関与してきた。例えば、エプスタイン・バーウイルス、ウシ白血病ウイルス、マウス乳腺癌ウイルスなどの形質転換ウイルスには、ＳＹＫの活性化をもたらす免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭｓ）を含有することが知られているものもある。
【０３３５】
ＺＡＰ７０は、プロテインチロシンキナーゼファミリーに属する酵素であり、胸腺細胞の発達、Ｔ細胞の発達およびリンパ球活性化における役割を果たす。ＺＡＰ７０は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＬｃｋおよびＦｙｎと組み合わせた、ＴＣＲ媒介シグナル変換の初期ステップにおいて、Ｔ細胞抗原受容体刺激および機能に応じ、チロシン残基上でリン酸化される。この遺伝子における突然変異は、ＣＤ−８陽性Ｔ細胞の選択的欠損により特徴づけられる、Ｔ細胞欠陥、重度の複合免疫不全症を引き起こされる。
【０３３６】
ＰＹＫ２は、イオンチャンネルのカルシウム誘発性調節およびマップキナーゼシグナル伝達経路の活性化に関与する、細胞質プロテインチロシンキナーゼである。コードされたタンパク質は、カルシウム流出を増加させる神経活性化受容体または神経伝達物質および神経活動を調節する下流シグナルとの間の、重要なシグナル伝達中間体を表してもよい。コードされたタンパク質は、細胞内カルシウム濃度、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化、膜の脱分極またはプロテインキナーゼＣ活性化の増加に応答して、迅速なチロシンリン酸化および活性化を経る。その活性化は、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ活性の刺激との高い相間性がある。ＰＹＫ２は、例えば、骨粗しょう症、関節炎、骨髄性白血病、低浸透圧、肉腫、急性転化、神経膠腫、白血病および癌などの疾患に関与する。
【０３３７】
ＦＡＫ（遺伝子ＰＴＫ２によりコードされるもの）は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを組み込む、非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞生存、成長、拡散、移動および侵入の調節における役割を果たし、多種のチロシン残基上でのリン酸化により調節され、活性化される。ＦＡＫ  ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現が、乳癌、結腸癌、甲状腺癌および前立腺癌に関与してきた。ＦＡＫのリン酸化は、正常な組織と比較して悪性組織において増加する。
【０３３８】
ＪＡＫ１は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）ファミリーのメンバーであり、ＰＴＫドメインに対し、第二のホスホトランスフェラーゼ関連ドメインの直接のＮ末端の存在により特徴づけられる。ＪＡＫ１は、インターフェロン−アルファ／ベータおよびガンマシグナル伝達経路に関与する。インターフェロン−アルファ経路におけるＪＡＫ１およびＴＹＫ２活性間の、およびインターフェロン−ガンマ経路におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ２間の相互依存が、インターフェロン受容体複合体の矯正された集合（correct assembly）におけるこれらのキナーゼへの要求を反映してもよい。
【０３３９】
ＪＡＫ２は、タイプＩＩサイトカイン受容体ファミリー（例えば、インターフェロンなど）、ＧＭ−ＣＳＦ受容体ファミリー（ＩＬ−３Ｒ、ＩＬ−５ＲおよびＧＭ−ＣＳＦ−Ｒ）、ｇｐ１３０受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−６Ｒなど）および単鎖受容体（single chain receptor）（例えば、Ｅｐｏ−Ｒ、Ｔｐｏ−Ｒ、ＧＨ−Ｒ、ＰＲＬ−Ｒなど）のメンバーによるシグナル伝達に関与してきた。ＴＥＬ（ＥＴＶ６）（ＴＥＬ−ＪＡＫ２）およびＰＣＭ１とのＪＡＫ２遺伝子融合は、白血病患者において発見されている。さらに、ＪＡＫ２における突然変異は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および他の骨髄増殖性障害に関与してきた。この突然変異である、６１７位におけるバリンのフェニルアラニンへの変化は、例えばエリスロポエチンおよびトロンボポエチンなどの成長因子への造血細胞の感受性をより高くした。
【０３４０】
ＪＡＫ３は、ヤヌスファミリーのチロシンキナーゼである。ＪＡＫ３は、主に免疫細胞において発現し、インターロイキン受容体によるチロシンのリン酸化を経由して、その活性化に応答してシグナルを形質導入する。ヤヌスキナーゼ３機能を排除する突然変異は、常染色体重症複合型免疫不全疾患（ＳＣＩＤ）を引き起こす。ＪＡＫ３を発現しないマウスは、多くのサイトカインに応答しないＴ細胞およびＢ細胞を有する。ＪＡＫ３発現が、多くの場合造血細胞に限定されているため、サイトカインシグナル伝達におけるその役割は、他のＪＡＫより限定されていると考えられている。ＪＡＫ３は、タイプＩサイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５ＲおよびＩＬ−２１Ｒなど）の共通のガンマ鎖（γＣ）を用いる受容体によるシグナル変換に関与する。
【０３４１】
マロニーキナーゼ（ＰＩＭ−キナーゼ）のプロウイルス組み込みを、マウスにおけるマロニーレトロウイルス組み込み事象（integration event）により転写活性化されることを可能にする頻繁なプロトオンコジーンの１つとして同定し、罹患したマウスにリンパ腫を引き起こした。ＰＩＭ１、２および３は、セリン／トレオニンキナーゼであり、成長因子およびサイトカインへの応答として造血細胞の生存および増殖において通常機能する。ＰＩＭ１およびＰＭＩ２を過剰発現した遺伝子組み換えマウスは、Ｔ細胞リンパ腫の増加した発生率を示し、一方ｃ−ｍｙｃと結合した過剰発現はＢ細胞の発生率と関連する。異常なＰＩＭ発現が、前立腺癌、肝細胞癌および膵臓癌を含む、ヒト悪性腫瘍において報告されている。ＰＩＭキナーゼは、自己免疫性疾患、アレルギー反応および組織の移植拒絶反応における免疫応答を調整する、ヘルパーＴ細胞の早期分化過程に関与する。癌の処置および骨髄増殖性疾患における潜在的な役割の他に、ＰＩＭの阻害剤は、
例えば、自己免疫性疾患、アレルギー反応および臓器移植拒絶症候群などの他の病状における免疫細胞の増加の制御に有用である。
【０３４２】
方法
酵素ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＰＩＭ１、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害
本発明の化合物を、保管用に、初めに１００％のＤＭＳＯ（CALBIOCHEM（登録商標））中で１０ｍＭに希釈し、キナーゼ緩衝液を１ｕＭ〜１０ｕＭの範囲の化合物濃度を作った。本発明の化合物の一連の希釈物を、各６μＬで９６ウェルプレート（GREINER BIOSCIENCES（登録商標））中に分注した。精製した完全長ヒトＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＩＭ１、ＰＹＫ２および切断ヒトＦＡＫ、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２（CARNA BIOSCIENCES（登録商標））を、キナーゼ緩衝液中で希釈し、化合物溶液に加え、室温で３０分間プレインキュベートした（ＰＹＫ２については１時間）。
【０３４３】
次に、ＡＴＰ（TEKNOVA（登録商標））および基質溶液（PerkinElmer（登録商標）の推奨の製品基質、例えば、ＳＹＫについてUlight（登録商標）-TKペプチド、ＺＡＰ７０、ＦＡＫおよびＰＹＫ２についてUlight（登録商標）-PolyGTならびにＰＩＭ１についてUlight（登録商標）-CREBtide（PERKINELMER（登録商標））など）を、化合物溶液および酵素を含有するウェルに加えた（各１２ｕＬ）。反応混合物を、１時間インキュベートした（ＰＹＫ２については２時間）。インキュベーションに続いて、ＥＤＴＡ、水およびランス検出緩衝液（PERKINELMER（登録商標））で作った停止溶液を、リン酸化を停止させるために加えた（各１２μＬ）。
【０３４４】
停止溶液の添加および５分間の振とうに続き、ユーロピウム標識抗体（PerkinElmer（登録商標）の推奨の製品基質、例えば、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２およびＦＡＫについてPT66ならびにＰＩＭ１についてAnti-Crebなど）水およびランス検出緩衝液（PERKINELMER（登録商標））を含有する検出溶液を、反応混合物に加え（各１２μＬ）、再び５０分間インキュベートした。基質リン酸化は、検出溶液の添加および５０分間のインキュベートに続いて、６６５ｎｍの発光関数を測定した（a function of the 665nm emission measured）。
【０３４５】
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬学的特性を示した。本明細書で使用されるように、ゼロ％阻害は、キナーゼ活性に対し阻害のないこと（例えば、阻害剤なしで処理した対照において見られる）を示し、一方で１００％阻害は、キナーゼ活性の完全な阻害を示す。式（Ｉ）で表される化合物は、パネル上でプロテインキナーゼの阻害の種々のレベルを示した。特定の化合物は、表２に示すように、１種または２種以上のキナーゼに対し、１μＭ濃度で８０％より多い阻害パーセントを示した。
【０３４６】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物６、すなわち２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンは、１μＭの濃度ならびにＲＥＴ（ＩＣ５０、９４．２ｎＭ）およびＬＲＲＫ２（ＩＣ５０、５４ｎＭ；表２参照）で、ＳＹＫ（８８％）、Ｚａｐ７０（４９％）、ＰＹＫ２（８３％）、ＦＡＫ（７８％）およびＰＩＭ１（３２％）のキナーゼ活性を阻害する。表２は、ＳＹＫ、ＺＡＰ７０、ＰＹＫ２、ＦＡＫ、ＰＩＭ１、ＲＥＴ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＬＲＲＫ２のパーセント／モル阻害（molar inhibition）を、式（Ｉ）で表される代表的な化合物により例証する。
【０３４７】
【表１１】
0005993742.tif 000103
【０３４８】
２．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α放出アッセイ
本発明の化合物を、ヒト急性単球性白血病細胞株（ＴＨＰ−１）におけるＴＮＦ−α放出に対する効果を試験し、細胞レベルでの本発明の効果を例証する。ＴＮＦ−αは、全身性炎症に関与するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカインのグループのメンバーである。ＴＮＦ−αの本来の役割は、免疫細胞における調節におけるものである。ＴＮＦ−αは、アポトーシス細胞死および炎症を誘発し、初期の腫瘍形成およびウイルス複製を阻害することで知られる。異常調節および特にＴＮＦ−αの過剰産生は、種々のヒト疾患、自己免疫性疾患、炎症、関節炎、癌およびＴＮＦ−α異常調節に関連した多く他の疾患に関与してきた。
【０３４９】
ＴＮＦ−αの産生または放出は、細胞が応答する刺激のタイプにより制御される。ＳＹＫ活性は、ＴＮＦ−α産生の媒介に関与する。ＩｇＧにより刺激されると、細胞は、ＳＹＫ依存的に（SYK dependent manner）（すなわち、ＳＹＫ依存経路）ＴＮＦ−α産生を増加させる。しかしながら、リポ多糖類（ＬＰＳ）により刺激されると、それらは、ＳＹＫ非依存的にＴＮＦ−αを産生する。
【０３５０】
方法
本発明の化合物を、ＴＨＰ−１細胞に対するＴＮＦ−α放出効果について試験をした。ＳＹＫ依存ＴＮＦ−α放出アッセイ（すなわち、ＩｇＧ刺激を介する）について、ヒト単球細胞由来ＴＨＰ−１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株は、１０ウシ胎児血清（FBS;GIBCO（登録商標））および０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを含むロズウェルパーク記念研究所（RPMI）培地（GIBCO（登録商標））で維持した。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルで、ヒトＩｇＧ（１０μｇ／ウェル、INVITROGEN（登録商標））をコートした９６ウェル培養プレートに播種し、その後希釈した化合物を連続的に添加した。３７°Ｃでの１８時間のインキュベーション期間の後、酵素免疫測定法（ELISA）によるＴＮＦ−αレベルの決定のために上澄を収集し、そして残りの細胞はＭＴＴ（黄色のテトラゾリウム塩）アッセイを行い、化合物の細胞毒性作用を決定した。
【０３５１】
ＳＹＫ独立ＴＮＦ−α放出アッセイ（すなわち、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）−刺激）について、ヒト単球細胞由来ＴＨＰ−１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株は、１０ウシ胎児血清（FBS;GIBCO（登録商標））および０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ培地（GIBCO（登録商標））で維持した。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルで、９６−ウェル培養プレートに播種し、リポポリサッカライド（１μｇ／ｍｌ）で処理し、その後希釈した化合物を連続的に添加した。３７°Ｃでの１８時間のインキュベーション期間の後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦ−αレベルの決定のために上澄を収集し、そして残りの細胞はＭＴＴ（黄色のテトラゾリウム塩）アッセイを行い、化合物の細胞毒性作用を決定した。
【０３５２】
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書に使用されるように、阻害剤の存在なしに使用されるコントロールは、ゼロ％のＴＮＦ−α放出阻害を示す。
特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＹＫ依存方法（例えば、ＩｇＧ刺激）において、０．３μＭ濃度で５０％より大きい阻害率を示した。特に、０．３μＭ濃度で、本発明の化合物６および１５１は、ＳＹＫ依存ＴＮＦ−α放出アッセイ（例えば、ＩｇＧ刺激放出）において、周知のキナーゼ阻害剤であるＲ４０６で示されるものよりも大きい阻害率を示した。さらに、本発明の化合物６は、ＳＹＫ非依存ＴＮＦ−α放出アッセイ（例えば、ＬＰＳ刺激放出）において、周知のＴＮＦ−αのキナーゼ阻害剤であるデキサメタゾンで示されるものと同等か、それよりも大きい阻害率を示した。
【０３５３】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物１５２である、２−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（表３、化合物１５１参照）は、０．３μＭの濃度で、ＳＹＫ依存方法においてより大きいＴＮＦ−α放出の阻害率を示した。式（Ｉ）で表される代表的化合物の阻害率データを表３に示す。
【０３５４】
【表１２】
0005993742.tif 000104
【０３５５】
３．細胞生存性アッセイ：ＲＥＴ阻害
本発明の化合物に、ＭＴＣ−ＴＴなどの様々なヒト癌細胞株における細胞生存性に対する効果の試験を行い、本発明の効率を例証する。
ＲＥＴプロトオンコジーンは、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子ファミリーのメンバーのための受容体チロシンキナーゼをコードしている。機能変異のＲＥＴ損失は、ヒルシュスプルング病に関連し、一方機能変異の増加は、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍形成タイプ２Ａ（ＭＥＮ２Ａ）および２Ｂ（ＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、ならびに副甲状腺過形成を含む様々なタイプのヒト癌の進行に関係している。
【０３５６】
方法
ＲＥＴ依存細胞生存性をアドレスするために、甲状腺髄様癌細胞株、ＭＥＮ２Ａを代表するＭＴＣ−ＴＴを本発明の化合物を試験するために利用した。ＭＴＣ−ＴＴを、１５仔ウシ血清（Thermo(登録商標）のHyclon（登録商標））を含むＲＰＭＩで培養し、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補足した。９６−ウェルプレートにおいて、細胞を５×１０４  細胞／１００ｍＬ／ウェルの密度で、２重に、１日間成長させ、異なる濃度の試験化合物で処理した。薬剤処理２日後のＭＴＣ−ＴＴに対する細胞生存性を、Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagent（Promega（登録商標））により、製品指示書に従って測定した。試験化合物のＩＣ５０値を、特に明確に示さない限り、Gradpad Prism 5で計算した。
【０３５７】
結果
本明細書において使用されるように、阻害剤の存在なしで使用されているコントロールは、細胞生存性の５０阻害濃度（ＩＣ５０）を示す。
式（Ｉ）で表される化合物はＩＣ５０濃度で１００ｎＭより大きい阻害範囲を示した。特に、本発明の化合物８および１３６は、ＲＥＴ誘発癌細胞株において、周知のキナーゼ阻害剤であるバンテタニブおよびスニチニブによって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
【０３５８】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物８である、（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（表４参照）は、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）および上皮成長因子受容体（EGFR）の拮抗薬であるバンデタニブ（AstraZeneca（登録商標））およびスニチニブ（Pfizer（登録商標））によって現われるものよりも、ＩＣ５０測定において、６倍高い阻害を示した。本発明の式（Ｉ）で表される代表的化合物のＩＣ５０阻害データを表４に示す。
【０３５９】
【表１３】
0005993742.tif 000105
【０３６０】
４．細胞生存性アッセイ：ＦＬＴ３−ＩＴＤ−ポジティブ細胞の阻害
本発明の化合物は、ＭＴＣ−ＴＴなどの様々なヒト急性白血病株（ＭＶ４−１１）におけるＦＬＴ３−ＩＴＤの阻害に対するそれらの効果の試験をした。ＦＬＴ３は、主として、未熟な造血前駆細胞にだけでなく、成熟した骨髄細胞でも発現される。それは、ＫＩＴ、ＦＭＳおよびＰＤＧＦＲを含むタイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼファミリーに属する。それはＦＬと結合することによって活性化され、これはキナーゼ活性の増加およびＳＴＡＴ５、ＲａｓおよびＰＩ３キナーゼを含む下流のシグナル伝達経路の活性の増加をもたらす。
【０３６１】
膜近傍ドメインにおけるＦＬＴ３−ＩＴＤ(Internal Tandem Duplication)変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において最も頻繁に観察される。ＦＬＴ３−ＩＴＤは、リガンド非依存性二量体化および恒常的活性化を誘発し、また造血性細胞に転換することができる。臨床的に、ＦＬＴ３−ＩＴＤは白血球増多を増大させるもの、芽球数を増加させるもの、再発率を増加させるもの、無病生存率を減少させるもの、および低い全生存として知られている。したがって、ＦＬＴ３−ＩＴＤはＡＭＬ治療のための魅力的な分子標的である。
【０３６２】
方法
本発明の化合物は、ＭＶ４−１１上の細胞生存性に対する効果の試験をした。細胞生存性アッセイについて、ヒトＦＬＴ３−ＩＴＤを発現するＭＶ４−１１細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株は、鉄が補足された、１０仔ウシ血清（BCS;Hyclone（登録商標））を含むロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）培地（ＨｙＣｌｏｎｅ（登録商標））で維持した。ＭＶ４−１１細胞を２×１０４細胞で９６−ウェル培養プレートに播種し、その後希釈した化合物を連続的に添加した。
【０３６３】
３７°Ｃでの７２時間のインキュベーション期間の後、細胞生存性を、生細胞からのATPの定量に基づいたＡＴＰＬｉｔｅ  １ステップアッセイ(Perkin-Elmer（登録商標））を用いて測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  ａｓｓａｙ  (Promega（登録商標)）もまた直行アッセイとして並列して実施した。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いて計算し、処理されたコントロール細胞対未処理のコントロール細胞の発光度または吸光度の５０減少に必要な濃度として定義した（Prism（登録商標）ソフトウェア）。
【０３６４】
結果
式（Ｉ）で表される化合物はＩＣ５０濃度で１０ｎＭより大きい阻害を示した。特に、本発明の化合物８および１３６は、癌細胞株を誘発するＦＬＴ３  ＩＴＤにおいて、バンテタニブおよびスニチニブによって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
【０３６５】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物８である、（Ｓ）−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の周知の受容体である、スニチニブ（Pfizer）とPKC-412（Novartis）により現れたものよりも、ＩＣ５０において１０〜３０倍より高い阻害を示した。式（Ｉ）で表される代表的化合物（例えば化合物６および１３６）のＩＣ５０阻害データを表５に示す。
【０３６６】
【表１４】
0005993742.tif 000106
【０３６７】
５．細胞生存性アッセイ：ＪＡＫ２阻害
本発明の化合物は、ヒト赤白血病細胞株（ＨＥＬ）におけるＪＡＫ２阻害に対する影響を試験し、細胞レベルでの潜在的有効性（potential efficacy）を例証した。４つの異なるタンパク質チロシンキナーゼＪＡＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２から構成されるヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、細胞の生存、増殖、分化に重要な役割を果たしている。バリンからフェニルアラニン置換をコードするＪＡＫ２遺伝子である、Ｖ６１７Ｆにおけるユニークな変異は、恒常的なキナーゼ活性をもたらし、調節が解除された造血を促進する。ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆは、頻繁に骨髄増殖性疾患（ＭＰＤｓ）、クローン造血幹細胞疾患のグループ、これには真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）が含まれる、において検出され、これらの全てが急性骨髄性白血病に変換する可能性を有する。ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆは、恒常的にリン酸化され、サイトカイン刺激の非存在下で下流のシグナル伝達を活性化することができる。
【０３６８】
ＪＡＫ２はまた、シグナル伝達、下流のサイトカインの多様性および成長因子受容体の重要なメディエーターである。特に、ＪＡＫ２はタンパク質のシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）をリン酸化する。一度リン酸化されると、ＳＴＡＴｓは二量体化して、細胞核に転位置し、ここでそれらはＤＮＡに結合して、標的遺伝子の発現を調節する。ＪＡＫ２／ＳＴＡＴシグナル伝達は、細胞周期の調節および抗アポトーシス経路の両方の駆動に関与している。
【０３６９】
方法
本発明の化合物に、ＨＥＬ細胞の細胞生存性に対する効果の試験をした。細胞生存性アッセイについて、ヒトＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆを発現するＨＥＬ細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC、Manassas、VA）から入手した。この細胞株は、鉄を補足した１０仔ウシ血清（BCS;Hyclone（登録商標））を含む、ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）培地（HyClone（登録商標））で維持した。
【０３７０】
ＨＥＬ細胞を２×１０４細胞で９６ウェル培養プレートに播種し、その後希釈した化合物を連続的に添加した。３７°Ｃでの７２時間のインキュベーション期間の後、細胞生存性を、生細胞からのＡＴＰの定量に基づいたＡＴＰＬｉｔｅ  １ステップアッセイ（Perkin-Elmer（登録商標））を用いて測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  ａｓｓａｙ  （Promega（登録商標））もまた直行アッセイとして並列して実施した。ＩＣ５０値は、非線形回帰を用いて計算し、処理されたコントロール細胞対未処理のコントロール細胞の発光度または吸光度の５０減少に必要な濃度として定義した（Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア）。
【０３７１】
結果
式（Ｉ）で表される化合物はＩＣ５０濃度で１０ｎＭより大きい阻害を示した。特に、化合物１３７および１３９は、癌細胞株において、周知のＲａｆ、ＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ阻害剤であるソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）によって示されるものよりも大きい阻害レベルを示した。
【０３７２】
例えば、化合物１３９である、２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（表６、化合物１３９参照）は、ソラフェニブ（Bayer）により現れたものよりもＩＣ５０測定の観点において約１０倍より高い阻害を示した。本発明の式（Ｉ）で表される代表的化合物のＩＣ５０阻害データを表６に示す。
【０３７３】
【表１５】
0005993742.tif 000107
【０３７４】
６．ＬＲＲＫ２の阻害によるＬＲＲＫ２媒介のドーパミン作動性細胞死からの神経防護作用
パーキンソン病（ＰＤ）は、６５歳を超える個体群の約１で起こる、進行性の神経変性疾患である。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性は、主要なＰＤ病理学的表現型であり、ドーパミン分泌の低下をもたらす。過去１０年間に、１０より多いＰＡＲＫ遺伝子座がマップされ、例えば、ＬＲＲＫ２、α−シヌクレイン、ＰＩＮＫ１、パーキンおよびＤＪ−１などの遺伝子は、これらのＰＡＲＫ遺伝子座に対応する遺伝子として同定されているものもある。
【０３７５】
ＬＲＲＫ２は、最近、ＰＡＲＫ遺伝子座に対応するＰＤ原因遺伝子として同定されている。ＬＲＲＫ２は、ＬＲＲＫ２突然変異により引き起こされるＰＤの症状が、特発性ＰＤケースのそれと最も類似しているために特に重要である。タンパク質は、細胞質中に広く存在するが、また、ミトコンドリア外膜とも関連する。突然変異体ＬＲＲＫ２の発現は、神経芽腫細胞においておよびマウス皮質ニューロンにおいて、アポトーシス細胞死を誘発した。例えば、Ｇ２０１９ＳなどのＬＲＲＫ２における突然変異には、ＰＤと関連することを示すものもある。
【０３７６】
方法
マウスのドーパミン作動性細胞株であるＳＮ４７４１を、３７℃で１０ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中でそれぞれインキュベートした。ＳＮ４７４１細胞（１．５×１０４／ウェル）を、標準ＣａＣｌ２沈殿（standard CaCl2 precipitation）により、ベクター、ＬＲＲＫ野生型ｃＤＮＡ、ＬＲＲＫ  Ｇ２０１９Ｓ  ｃＤＮＡのいずれかのｐｃＤＮＡ３．１プラスミドの１μｇでの一過性トランスフェクションの１日前に、４８ウェルプレートに播種した。トランスフェクションの２日後に、１００μＭの過酸化水素で１日細胞を処理し、細胞の生存をクリスタルバイオレットアッセイにより測定した。化合物処理のために、試験化合物を０．０５μＭ、０．５μＭおよび５μＭで加え、細胞を、過酸化水素の添加前に１時間インキュベートした。
【０３７７】
結果
ＳＮ４７４１細胞を、ＬＲＲＫ２野生型またはＧ２０１９を含有するプラスミドでトランスフェクトし、それらを酸化的ストレスに感作させるための２４時間の１００μＭの過酸化水素の添加に続き、２日間インキュベートした。細胞生存を、クリスタルバイオレットを使用して評価した。表７に示すように、過酸化水素処理後、酸化的ストレスによらないものと比較して、細胞中の約４９〜５１の細胞死が空ベクターでトランスフェクトされた。ＬＲＲＫ２野生型およびＧ２０１９を過剰発現した細胞は、それぞれ３５．７〜４０．４および２９．１〜３０．８増加した細胞死を示し、ＬＲＲＫ２野生型またはＧ２０１９発現のいずれかと酸化的ストレスとの組み合わせが、Ｇ２０１９Ｓで観察される最も強い効果を伴って細胞死を相乗的に増加させるという以前のデータと一致した。
【０３７８】
表７に示すように、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンである式（Ｉ）で表される化合物６、および４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンである化合物１０２は、ベクター対照、ＤＭＳＯまたはＨ２Ｏ２対照で観察されたものと比較して、０．０５μＭ以上でＬＲＲＫ２野生型またはＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓを過剰発現したＳＮ４７４１細胞におけるＬＲＲＫ２関連細胞死に対する保護効果の増加を示した。
【０３７９】
【表１６】
0005993742.tif 000108
【０３８０】
７．インビトロキナーゼ阻害
ヒトにおいて、５１８までの異なるキナーゼが同定されている。それらは、例えば、脂質、炭水化物、アミノ酸およびヌクレオチドなどの小分子に作用する。式（Ｉ）で表される代表的化合物の既知のキナーゼに対する阻害影響の範囲を決定するために、化合物６を１０４の市販のキナーゼ（Ambit Biosciences（登録商標））に対してインビトロで試験した。１０４のキナーゼには、リン酸化ＡＢＬ１（Ｅ２５５Ｋ）、リン酸化ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、リン酸化ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、ＢＭＰＲ２、ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）、ＢＴＫ、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＨＥＫ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＮＫ１Ｄ、ＣＳＮＫ１Ｇ２、ＤＣＡＭＫＬ１、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＰＨＡ２、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＲＫ１、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＧＳＫ３Ｂ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）、ＫＩＴ（Ｖ５５９Ｄ，Ｔ６７０Ｉ）、ＬＫＢ１、ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９Ｓ）、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＲＫ３、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＴ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＴＯＲ、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＣＴＫ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡＣ−アルファ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＣＥ、ＰＹＫ２、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＯＫ２、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、ＳＮＡＲＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ３、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＳＳＫ１Ｂ、ＴＹＫ２（ＪＨ１ドメイン触媒）、ＵＬＫ２、ＶＥＧＦＲ２、ＹＡＮＫ３およびＺＡＰ７０が含まれる。
【０３８１】
結果
化合物６の阻害活性を制御率で報告し、ここでより低い数がより強い活性を示す。表８は化合物６の存在によって著しくその活性が阻害された２９の異なるキナーゼをまとめたものである。従来、数値３５が閾値として頻繁に使用されているとおり、３５％より小さい制御率は著しいキナーゼ活性の阻害とみなされている。
【０３８２】
【表１７】
0005993742.tif 000109
【０３８３】
８．癌細胞株の成長阻害
本発明の化合物は、種々の癌細胞株の強力な阻害作用を示した。国立衛生研究所（ＮＩＨ）６０細胞株（米国保健社会福祉省）を化合物の試験に使用した。試験した癌細胞株には、例えば、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲ、Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１、ＬＯＸ  ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＳＫ−ＯＶ−３、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ  ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ  ５７８Ｔ、ＢＴ−５４９、Ｔ−４７ＤおよびＭＤＡ−ＭＢ−４６８が含まれる。
【０３８４】
結果
化合物６を、リストに挙げたＮＩＨ６０細胞株に対する成長阻害（ＩＣ５０）および細胞毒性（ＬＣ５０）におけるその有効性について試験した。化合物６は、ｎＭ〜μＭ濃度範囲での有効性を示した。表９に示すように、化合物６は、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、卵巣癌、腎癌、前立腺癌および乳癌に関連する細胞株の増殖を抑制した。
【０３８５】
【表１８−１】
0005993742.tif 000110
【０３８６】
【表１８−２】
0005993742.tif 000111
【０３８７】
本発明は、その態様例により特に示し、記載した一方で、当業者により、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中で形式および詳細における種々の変更がなされ得ることが理解されるであろう。