(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
造影剤、重合開始剤、リン酸カルシウムを基礎とする骨代替材料、及び固体ポリマーを有する固体成分と、
液体モノマー、重合促進剤、及び場合により重合禁止剤を有する液体成分と
を有する固体成分と液体成分とを合せることにより形成される骨セメントにおいて、
前記固体成分は、
前記造影剤を、前記固体成分の３８〜４２質量％の範囲内で含有し、
前記重合開始剤を、前記固体成分の０．３〜０．５質量％の範囲内で含有し、
前記骨代替材料を、前記固体成分の１４〜１６質量％の範囲内で含有し、この際、前記骨代替材料はヒドロキシアパタイトを有する骨代替材料であり、
前記固体ポリマーを、前記固体成分の４３〜４６質量％の範囲内で含有し、この際、前記固体ポリマーはポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メタ）アクリレート、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、及び／又はポリ（メチルメタクリレート−コ−スチレン）の１種以上のポリマー、ブレンド、混合物、又はコポリマーを有する固体ポリマーであり、かつ、目標とされる解剖学的部位に又は前記解剖学的部位内に手動で注入するために適した注入可能な初期粘度を有し、かつ前記注入可能な初期粘度は前記固体成分と前記液体成分とを合せたほぼ直後に形成される、骨セメント。
【請求項２】
前記造影剤は、二酸化ジルコニウムを、前記固体成分の４０質量％で含有し、
前記骨代替材料は、ヒドロキシアパタイトを、前記固体成分の１５質量％で含有し、及び
前記固体ポリマーは、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）とポリ（メチルメタクリレート）との混合物を、前記固体成分の４５質量％で含有する、請求項１記載の骨セメント。
【請求項３】
前記ポリ（メチルメタクリレート）は、前記固体ポリマーの３質量％〜１５質量％の範囲内である、請求項１又は２記載の骨セメント。
【請求項４】
前記造影剤は、二酸化ジルコニウムを、前記固体成分の４０質量％で含有し、
前記重合開始剤は、前記固体成分の０．４質量％であり、
前記骨代替材料は、ヒドロキシアパタイトを、前記固体成分の１５質量％で含有し、
前記固体ポリマーは、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）とポリ（メチルメタクリレート）との混合物を、前記固体成分の４５質量％で含有し、かつ
前記液体モノマーは、メチルメタクリレートを、前記液体成分の９９．３質量％で含有し、
前記重合促進剤は、Ｎ−Ｎ−ジメチル−パラ−トルイジンを、前記液体成分の０．７質量％で含有し、かつ
場合により、前記重合禁止剤は、ヒドロキノンを、前記液体成分の６０ｐｐｍで含有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項５】
前記骨セメントの硬化後に、前記骨代替材料を、前記硬化した前記骨セメントの１１質量％含有し、前記造影剤を、前記硬化した前記骨セメントの２９質量％含有し、かつ前記固体ポリマーを、前記硬化した前記骨セメントの６０質量％含有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項６】
前記固体ポリマーは、２００ｋＤａ〜１０００ｋＤａの平均分子量範囲を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項７】
前記固体ポリマーは、６００ｋＤａ〜７００ｋＤａの平均分子量範囲を有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項８】
前記固体ポリマーは、６００ｋＤａの平均分子量を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項９】
前記骨代替材料は、５μｍ〜５０μｍの平均粒径範囲を有する焼結されたヒドロキシアパタイト粒子を有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１０】
前記骨代替材料は、１０μｍ〜３０μｍの平均粒径範囲を有する焼結されたヒドロキシアパタイト粒子を有する、請求項１から９までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１１】
前記固体ポリマーは、少なくとも一部が実質的に球状の重合したビーズを有する、請求項１から１０までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１２】
前記注入可能な初期粘度は、５０Ｐａ・ｓより大きい、請求項１から１１までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１３】
前記骨セメントは、２分以下の待機時間を有する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１４】
前記骨セメントは、１分以下の待機期間を有する、請求項１から１３までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１５】
前記骨セメントは、０分の待機時間を有する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１６】
前記目標とされる解剖学的部位は、１つ以上の椎体である、請求項１から１５までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１７】
適用後に、前記骨セメントは最少の漏洩を示す、請求項１から１６までのいずれか１項記載の骨セメント。
【請求項１８】
目標とされる解剖学的部位の治療のための骨セメントキットにおいて、固体成分を収容する第１の容器と、液体成分を有する第２の容器と、場合により前記骨セメントを注入するために適した１つ以上のシリンジを有し、前記固体成分は、
前記造影剤を、前記固体成分の３８〜４２質量％の範囲内で含有し、
前記重合開始剤を、前記固体成分の０．３〜０．５質量％の範囲内で含有し、
前記骨代替材料を、前記固体成分の１４〜１６質量％の範囲内で含有し、この際、前記骨代替材料はヒドロキシアパタイトを有する骨代替材料であり、
前記固体ポリマーを、前記固体成分の４３〜４６質量％の範囲内で含有し、この際、前記固体ポリマーはポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メタ）アクリレート、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、及び／又はポリ（メチルメタクリレート−コ−スチレン）の１種以上のポリマー、ブレンド、混合物、又はコポリマーを有する固体ポリマーであり、前記液体成分は、液体モノマー、重合促進剤、及び場合により重合禁止剤を有し、前記固体成分と前記液体成分とは合わされて、最少の漏洩で目標とされる解剖学的部位に又は前記解剖学的部位内に手動で注入するために適した初期粘度を有する骨セメントを形成する、骨セメントキット。
【請求項１９】
前記造影剤は、二酸化ジルコニウムを、前記固体成分の４０質量％で含有し、
前記重合開始剤は、過酸化ジベンゾイルを、前記固体成分の０．４質量％で含有し、
前記骨代替材料は、ヒドロキシアパタイトを、前記固体成分の１５質量％で含有し、
前記固体ポリマーは、ブレンドされたポリ（メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）及びポリ（メチルメタクリレート）を、前記固体成分の４５質量％で含有し、かつ
前記液体成分は、メチルメタクリレート９９．４質量％、Ｎ−Ｎ−ジメチル−パラ−トルイジン０．７質量％及びヒドロキノン６０ｐｐｍを有する、請求項１８記載の骨セメントキット。
【請求項２０】
前記目標とされる解剖学的部位は、１つ以上の椎体である、請求項１８又は１９のいずれか１項記載の骨セメントキット。
【請求項２１】
請求項１から１７までのいずれか１項記載の骨セメントを製造する方法において、前記方法は
第１の容器に、造影剤、重合開始剤、リン酸カルシウムを基礎とする骨代替材料、及び固体ポリマーを有する固体成分を充填する工程、
第２の容器に、液体モノマー、重合促進剤、及び場合により重合禁止剤を有する液体成分を充填する工程、及び
前記液体成分と前記固体成分を、ミキサーを用いて合わせる工程
を有する、骨セメントを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の参照
本出願は、２０１０年３月５日付けで提出された米国仮出願番号６１／３１０，７５９に基づき優先権を主張し、この仮出願の開示は、そのまま全てが明らかにされているのと同様に、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本願発明は、一般に、骨造成に使用するための改良された骨セメント組成物及び骨セメント系に関する。特に、本願発明は、即座に手動で注入するために適した粘度範囲を有する骨セメントの組成物に関する。本発明のこの改良された骨セメントは、充填の均一性も高めかつ漏洩流の低減をもたらす。
【０００３】
背景技術
骨セメントは、通常では、注入の直前に、骨セメント粉末、例えばポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、液体モノマー、例えばメチルメタクリレートモノマー（ＭＭＡ）、Ｘ線造影剤、例えば硫酸バリウム及び重合反応の活性剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを混合して液体混合物を形成させることにより調製される。安定剤、薬剤、充填剤、着色剤及び繊維を含むがそれに限定されない他の添加物も、同様にこの骨セメント中に含有させることができる。これらの成分は混合するやいなや反応して、即座に重合が行われるため、骨セメントの成分は、一般に、使用者が所望な骨セメントを形成する準備ができるまで、それぞれ別個に保管される。
【０００４】
セメントの漏洩は椎体形成術及び他の同様の方法の間では望ましくない、それというのもこのセメントの漏洩は患者を重大な危険にさらしかねないためである。従って、このセメントの粘度は、望ましくない漏洩の低減の点で重大なファクターである。しかしながら、粘度が上昇するセメント使用に伴って、高い力の注入システムが使用される。このような高い力の注入システムは、ヒトの物理的な限界を超え、外科医のために重要な触覚力のフィードバックを妨げかねない。高い粘度の骨セメントは、この組成物が十分な粘度に達するまでに必要な長い待機時間を必要としかねず、それにより全体の作業時間は減少する。高い粘度の骨セメントの他のあり得る欠点は、セメントと骨との間の僅かな入り込みであり、それによる補強された骨の機械強度を損なうことにある。
【０００５】
骨セメント組成物及び／又はその使用の他の例は、米国特許第７，１３８，４４２号、米国特許第７，１６０，９３２号、米国特許第７，０１４，６３３号、米国特許第６，７５２，８６３号、米国特許第６，０２０，３９６号、米国特許第５，９０２，８３９号、米国特許第４，９１０，２５９号５，２７６，０７０号、米国特許第５，７９５，９２２号、米国特許第５，６５０，１０８号、米国特許第６，９８４，０６３号、米国特許第４，５８８，５８３号、米国特許第４，９０２，７２８号、米国特許第５，７９７，８７３号、米国特許第６，１６０，０３３号、ＵＳ２００７００２７２３０、ＥＰ１８５０７９７及びＥＰ０７０１８２４及び米国特許出願第２００７／００３２５６７号に開示されている。
【０００６】
経皮的椎体形成術は、脆弱化したか又はつぶれた椎体の治療のために骨セメントを使用し、かつ骨粗鬆症のような疾患により引き起こされた疼痛の低減を支援する一つの技術である。この椎体形成術において、骨折した椎体は骨セメントで造成される。この骨セメントは、椎体へ注入するやいなや重合及び硬化し、骨折を安定化する。患者の除痛は通常では即時であり、かつ椎体形成術は高い成功率を特徴とする。
【０００７】
発明の概要
本願発明は、固体成分と液体成分とを合せることにより形成された骨セメントを記載する。上記固体成分は、造影剤、重合開始剤、リン酸カルシウムを基礎とする骨代替材料、及び固体ポリマーを有し、上記液体成分は、液体モノマー、重合促進剤及び場合による重合禁止剤を有する。本発明の実施態様によると、この骨セメントは、目標とされる解剖学的部位に又は解剖学的部位内に手動による注入のために適した注入可能な初期粘度を有し、この注入可能な初期粘度は、上記固体成分と液体成分とを合わせた後にほとんど即座に形成される。
【０００８】
上記骨セメントの一実施態様によると、上記固体成分は、上記造影剤を、上記固体成分の約３８〜約４２質量％の範囲内で、上記重合開始剤を、上記固体成分の約０．３〜約０．５質量％の範囲内で、ヒドロキシアパタイトのような骨代替材料を、上記固体成分の約１４〜約１６質量％の範囲内で、及びポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メタ）アクリレート、ポリメチル（メタ）アクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、及び／又はポリ（メチルメタアクリレート−コ−スチレン）の１種以上のポリマー、ブレンド、混合物又はコポリマーを有することができる上記固体ポリマーを、上記固体成分の約４３〜約４６質量％の範囲内で含有する。
【０００９】
他の実施態様によると、上記骨セメントは、上記造影剤の二酸化ジルコニウムを、上記固体成分の約４０質量％で、上記骨代替材料のヒドロキシアパタイトを、上記固体成分の約１５質量％で、及び上記固体ポリマーのポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）とポリ（メチルメタクリレート）との混合物を、上記固体成分の約４５質量％で含有する。他の実施態様によると、上記ポリ（メチルメタクリレート）は、上記固体ポリマーの約３質量％〜約１５質量％の範囲内である。
【００１０】
一実施態様によると、上記骨セメントは２分以下の待機期間を有する。他の実施態様によると、上記骨セメントは１分以下の待機期間を有する。更に他の実施態様によると、上記骨セメントは実質的に０分の待機期間を有する。
【００１１】
本発明の一実施態様によると、上記骨セメントは、固化（又は硬化）の後に、上記骨代替材料を、上記固化した骨セメントの約１１質量％で、上記造影剤を、上記固化した骨セメントの約２９質量％で、上記固体ポリマーを、上記固化した骨セメントの約６０質量％で含有する。
【００１２】
他の実施態様によると、上記固体ポリマーは、約２００ｋＤａ〜約１０００ｋＤａの平均分子量範囲を有する。更に他の実施態様によると、上記固体ポリマーは、約６００ｋＤａ〜約７００ｋＤａの平均分子量範囲を有する。更に他の実施態様によると、上記固体ポリマーは、実質的に６００ｋＤａの平均分子量を有する。他の実施態様によると、上記固体ポリマーは、少なくとも一部が実質的に球状の重合したビーズを有する。
【００１３】
一実施態様によると、上記骨代替材料は、約５μｍ〜約５０μｍの平均粒径範囲を有する焼結したヒドロキシアパタイト粒子を有する。他の実施態様によると、上記骨代替材料は、約１０μｍ〜約３０μｍの平均粒径範囲を有する焼結したヒドロキシアパタイト粒子を有する。
【００１４】
一実施態様によると、上記骨セメントは、上記造影剤の二酸化ジルコニウムを、上記固体成分の約４０質量％で、上記重合開始剤を、上記固体成分の約０．４質量％で、上記骨代替材料のヒドロキシアパタイトを、上記固体成分の約１５質量％で、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）とポリ（メチルメタクリレート）との混合物を有することができる固体ポリマーを、上記固体成分の約４５質量％で含有することができる。上記骨セメントは、さらに、上記液体モノマーの、メチルメタクリレートを、上記液体成分の約９９．３質量％で、重合促進剤のＮ−Ｎ−ジメチル−パラ−トルイジンを、上記液体成分の約０．７質量％で、及び場合により、上記重合禁止剤のヒドロキノンを、上記液体成分の約６０ｐｐｍで含有することができる。
【００１５】
本発明のいくつかの実施態様によると、上記骨セメントは、５０Ｐａ・ｓより高い注入可能な初期粘度を有する。他の実施態様によると、上記骨セメントは約２分未満の待機時間を有する。他の実施態様によると、上記骨セメントは実質的に約０分の待機時間を有する。更に他の実施態様によると、目標とされる解剖学的部位は、１つ以上の椎体である。更に他の実施態様によると、上記骨セメントは、適用後に、目標とされる部位から最少の漏洩を示す。
【００１６】
本発明によると、目標とされる解剖学的部位を治療するための骨セメントキットは、造影剤、重合開始剤、リン酸カルシウムを基礎とする骨代替材料及び固体ポリマーを有する固体成分を収容する第１の容器と、液体モノマー、重合促進剤、及び場合により重合禁止剤を有する液体成分を有する第２の容器とを有することが開示されている。上記固体成分と上記液体成分とは、目標とされる解剖学的部位に又は解剖学的部位内に最少の漏洩で、手動での注入のために適した初期粘度を有する骨セメントの形成のために合わせることができる。上記キットは、更に、場合により、上記骨セメントを注入するために適した１つ以上のシリンジを有することができる。
【００１７】
本発明の更なる実施態様によると、本発明の上記全ての実施態様による骨セメントの製造方法が開示されている。この工程は次のことを含む：
第１の容器に、造影剤、重合開始剤、リン酸カルシウムを基礎とする骨代替材料、及び固体ポリマーを有する固体成分を充填する工程；
第２の容器に、液体モノマー、重合促進剤及び場合による重合禁止剤を有する液体成分を充填する工程；及び
上記液体成分と上記固体成分とをミキサーを用いて合わせる工程。
【００１８】
本発明の他の実施態様によると、目標とされる解剖学的部位に又は解剖学部位内に、本発明の全ての実施態様による骨セメントを手動で注入するか又は適用する工程を有する、目標とされる解剖学的部位を骨セメントで治療するための方法が開示されている。他の実施態様によると、上記手動での注入の工程は、第１のシリンジを手動で動作させて、第２のシリンジ中に収容されたセメントの注入又は適用を行うための液圧を作り出すこと含む。
【００１９】
本発明の更に他の実施態様によると、脆弱化したか又はつぶれた椎体を骨セメントを用いて造成、置換又は治療するための方法が開示されている。この方法は、本発明の全ての実施態様による骨セメントを、１つ以上の椎体に又は椎体内に手動で注入する工程を含むことができる。他の実施態様によると、上記手動での注入の工程は、第１のシリンジを手動で動作させ、前記動作が液圧を作り出し、第２のシリンジ中に収容された上記セメントの注入又は適用を行うことを含む。
【００２０】
更に、この骨セメントは、手動での注入を着手することができる期間を延長する、時間及び温度の範囲に関する粘度プロフィールを有する。注入可能な比較的高い初期粘度のための待機時間の短縮及び／又は実質的な除外は、時間及び温度の範囲に関する上記セメントの粘度プロファイルと組み合わせて、上記骨セメントの使用者が適用時間を延長でき、かつ上記骨セメントの注入のための漏洩プロファイルを低減できる。更に、上記骨セメントの初期粘度及び粘度プロファイルは、上記骨セメントを、高圧注入システムよりもむしろ手動式シリンジ又はマルチプルシリンジを用いた注入のために有効にする範囲内にある。この特徴は有利である、それというのも高圧注入システムは触覚力のフィードバックに欠けているためである。
【００２１】
更に、本発明の骨セメントは、待機時間を低減しかつ適用時間を増加させるという利点を提供する。所定の実施態様によると、上記骨セメントは、合一又は混合の直後に適用又は注入の準備ができている。従って、いくつかの実施態様の場合に、上記の骨セメントのための待機時間は、この手順の安全性を損なうことなしに、２分以下に短縮することができる。他の実施態様の場合に、この待機時間は、先行技術の椎体形成セメントの待機時間が一般に２〜７分（約２２℃で）の範囲内であるのに対し、ゼロ分であることができる。いくつかの実施態様によると、本発明の骨セメントは、１９〜２７℃の温度範囲で少なくとも１５分以上の適用時間を有することができるのに対し、先行技術の椎体形成セメントは一般に５〜１２分（約２２℃で）の範囲内の適用時間を有する。
【００２２】
図面の簡単な説明
これらの図面は、一般に、限定のためではなく、例示のために示されていて、多様な実施態様が本明細書中に述べられている。上記の概要、並びに本発明の好ましい実施態様の次の詳細な説明は、添付図面との関連で見る場合に、により良好に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明による粉末成分の実施態様及び骨セメント実施態様についての分子量分布をグラフで示す。
【図２】いくつかの実施態様による骨セメントの異なる周囲温度での時間に関する粘度測定をグラフで示す。
【図３】いくつかの実施態様による骨セメントの異なる周囲温度での初期粘度測定をグラフで示す。
【図４】いくつかの実施態様による骨セメントの異なる周囲温度での適用時間、硬化時間及び初期粘度測定をグラフで示す。
【図５】いくつかの実施態様による異なる周囲温度での骨セメントを注入するための注入力曲線をグラフで示す。
【図６】いくつかの実施態様による多様なゲージのニードルを用いて骨セメントを注入するための注入力曲線をグラフで示す。
【図７】いくつかの実施態様による多様なゲージのニードルを用いて骨セメントを適用するための適用時間をグラフで示す。
【図８】Ａは、混合後の時間の関数としての２つの骨セメントの粘度測定をグラフで示し（セメントＩ：先行技術による骨セメント調製物；セメントＩＩ：本発明の実施態様による骨セメント調製物）、Ｂは、骨セメントの図９ＡのセメントＩ及びセメントＩＩの初期粘度測定をグラフで示す。
【図９】Ａは、骨粗鬆症海綿骨のマイクロコンピュータ処理したトモグラフィー画像を示す透視図であり；Ｂは、海綿骨代替物のマイクロコンピュータ処理したトモグラフィー画像を示す透視図である。
【図１０】ここで開示されたBaroud Modelにより調製された多孔性骨代替サンプルを示す。
【図１１】ここで議論されたBaroud ModelによるセメントＩとセメントＩＩとの漏洩質量及び漏洩時間をグラフで示す。
【図１２】ここで議論されたBaroud ModelによるセメントＩとセメントＩＩとの平均充填パターンをグラフで示す。
【図１３】Ａ〜Ｅは、初期注入粘度の範囲に関する、セメントＩについてBaroud Modelで試験した多孔性代替サンプルの断面図であり；Ｆは、初期注入粘度でのセメントＩＩについてBaroud Modelで試験した多孔性代替サンプルの断面図である。
【図１４】Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅは、初期注入粘度の範囲に関する、シリンジからセメントＩの骨セメント押出の程度を示し；Ｆは、初期注入粘度でのシリンジからセメントＩＩの骨セメント押出を示す。
【００２４】
詳細な説明
本発明をより完全に理解するために、次の定義を明らかにする：
ここで使用される「待機期間」又は「待機時間」の用語は、上記固体成分と液体成分とを混合し終えて骨セメントを形成させた後から、上記骨セメントが注入可能な粘度レベルに達するまでの期間に関する。
【００２５】
ここで使用される「注入可能な粘度」の用語は、本発明による骨セメントを手動で適用するため及び／又は手動で注入するために適した最小粘度レベルに関する。
【００２６】
ここで使用される「初期粘度」の用語は、粘度測定試験として公知の試験において流動学的データ取得の間に測定された粘度に関する。流動学的データ取得は次のように行われた：初期粘度は、上記骨セメント調製の開始後の時間の関数としてのセメント粘度の流動学的調査から導き出された。この粘度測定のために、調製された骨セメント３ｍＬを、ＰＭＭＡ抵抗性ポリプロピレン製の注文設計されたダブルギャップ測定システムを備えた回転型レオメーター（RheolabQC, Anton-Paar, Graz, Austria）中に入れた。実際の粘度（η′）及び周囲温度（Ｔ）を、パーソナルコンピュータに直接記録した。このレオメーターは、１Ｈｚの振動周波数及び３ｍＮ・ｍの最大トルクで作動するように設定された。データは、０．２Ｈｚの周波数で記録した。粘度測定は、固体成分と液体成分との混合の開始の２分後に開始した。レオメーター測定は、３０００Ｐａ・ｓの粘度で停止した。セメント粘度を測定するために６つのトライアルを、それぞれの周囲温度（それぞれ１９、２１、２３、２５及び２７℃）で行った。温度は、空調設備を備えた実験室を用いて制御した。この実験室の湿度を制御し、４０％より高くした。周囲温度の精度は±０．５Ｋであった。混合開始後の時間の関数としてのセメント粘度を、セメント粘度レベルを示す標準偏差バーを含むそれぞれの周囲温度についての１つの典型的な測定で表した（５０、２００、５００、１０００及び１５００Ｐａ・ｓ）。多様な周囲温度についての初期粘度は、平均及び標準偏差（平均±ＳＤ）として表した。
【００２７】
ここで使用される「適用時間」の用語は、上記骨セメントの固体成分と液体成分との混合開始後から上記骨セメントが９０Ｎの注入力に達するまでの時間に関する。
【００２８】
ここで使用される「セメントの漏洩質量」の用語は、２００６年に、「High- Viscosity Cement Significantly Enhances Uniformity of Cement Filling in Vertebroplasty: An Experimental Model and Study on Cement Leakage」, SPINE, vol. 31, No. 22, pp. 2562-2568 (2006)にBaroud et al.により記載された漏洩モデル、以後「Baroud Model」により漏洩したセメントの量に関する。Baroud Modelの特徴は、次の刊行物：Baroud et al.、「Experimental and theoretical investigation of directional permeability of human vertebral cancellous bone for cement infiltration」, J. Biomechanics, 37 (2004), pp. 189-196にも記載されていて、ここで更に説明されている。
【００２９】
ここで使用される「漏洩時間」の用語は、骨セメントの固体成分と液体成分との混合の開始後から、更に実施例１に説明されたようなBaroud Modelにより行った試験の下で漏れ出たセメントの漏洩が観察されるまでに経過した時間の量に関する。
【００３０】
ここで使用される「注入力」の用語は、注入力測定試験（Injection Force Measuring Test）として公知の試験（「注入試験」）の下でセメントを骨内に注入するために必要な力のニュートンに関する。注入試験工程で使用されたシリンジ及び注入針は、椎体形成術で使用されるものと同じであった。１ｍｌシリンジ（Synthes GmbH）を、８Ｇａ、１０Ｇａ及び１２Ｇａのサイドオープニング針（Synthes GmbH）に取り付けた。これらの針は、それぞれ８Ｇａ針、１０Ｇａ針及び１２Ｇａ針の名称で、３．２、２．６及び１．９ｍｍの内径、及び１７６．１、１５５．７及び１５５．３５ｍｍの長さを表す。これらの針は、注入力の測定のために、１．０ｋＮロードセルを備えたInstron 5866ユニバーサル試験機（Instron, Canton, USA）に取り付けた。注入は、０．７５ｍＬ／分の体積流量を用いて行った。データは、０．２Ｈｚの周波数で記録した。
【００３１】
ここで使用される「硬化時間」の用語は、固体成分と液体成分との混合と、上記骨セメントの固化又は硬化との間に経過した時間に関する。
【００３２】
本発明による骨セメントは、合わせる際に（例えば混合することにより）、手動で操作されるシリンジ注入系中で使用するために有効である、比較的高い初期粘度と十分に長い適用時間との両方を有する骨セメントを形成する、固体成分と液体成分とを合わせることから形成される。上記骨セメントは注入可能な初期粘度を有し、混合の完了直後に十分に手動で注入することができ、上記骨セメントはいくつかの実施態様によると待機時間を実質的に２分未満に制限することができ、かつ他の実施態様によると待機時間を実質的にほぼゼロ分に短縮することができる。更に、上記骨セメントは、手動での注入を着手することができる時間を延長する、時間及び温度の範囲に関する粘度プロフィールを有する。注入可能な比較的高い初期粘度のための待機時間の短縮及び／又は実質的な除外は、時間及び温度の範囲に関する上記セメントの粘度プロファイルと組み合わせて、上記骨セメントの使用者が適用時間を延長でき、かつ所望な手法について上記骨セメントの注入のための漏洩プロファイルを低減できる。このような手法は、例えば椎体形成術、後弯矯正術及びセメント造成適用を含むことができる。
【００３３】
上記骨セメントの固体成分は、造影剤、骨代替材料及び固体ポリマーを含む。適切な造影剤は、上記骨セメントの注入の間及び上記骨セメントの骨部位での注入の後の両方で上記骨セメントを観察するために、上記骨セメントにＸ線不透過性効果を付与することができる。上記骨セメントのＸ線不透過性特性は、上記骨セメント混合物が骨中に注入された場合、Ｘ線透過検査機を用いて、この骨セメント混合物の全ての最少の漏洩の観察を可能にする。適切な造影剤は、例えば二酸化ジルコニウム、硫酸バリウム及び／又は二酸化チタン及びこれらの混合物及びブレンドを含むことができる。この造影剤は、一実施態様によると上記固体成分の約３０質量％〜約６０質量％の範囲内で、他の実施態様によると上記固体成分の約３５質量％〜約４５質量％の範囲内で、更に他の実施態様によると上記固体成分の約３８質量％〜約４２質量％の範囲内で存在することができる。
【００３４】
適切な骨代替材料は、骨の生理学的特性及び形態学的特徴を模倣することができる全てのセラミック複合材料を含むことができ、かつリン酸カルシウムを基礎とする化合物、例えばヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2であることができる。一実施態様によると、上記骨代替材料は焼結した粒子の形態であり、例えば焼結したヒドロキシアパタイト粒であり、約５μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１０μｍ〜約３０μｍの平均粒径範囲を有することができる。この骨代替材料は、一実施態様によると上記固体成分の約０質量％〜約２０質量％の範囲内で、他の実施態様によると上記固体成分の約１２質量％〜約１８質量％の範囲内で、更に他の実施態様によると上記固体成分の約１４質量％〜約１６質量％の範囲内で存在することができる。
【００３５】
適切な固体ポリマーは、（メタ）アクリルポリマー、例えばポリメチル（メタ）アクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）及び／又はポリ（メチルメタクリレート−コ−スチレン）を含むことができる。上記固体ポリマーは、（メタ）アクリルポリマーのホモポリマー及びコポリマー並びにこれらの混合物及びブレンドを含むことができる。上記固体ポリマーは、一実施態様によると、上記固体成分の約３５質量％〜約５５質量％の範囲内で、他の実施態様の場合には上記固体成分の約４３質量％〜約４６質量％の範囲内で存在することができる。好ましい実施態様の場合に、上記固体ポリマーは、コポリマーのポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）とホモポリマーのポリ（メチルメタクリレート）との混合物を含む。特に好ましい実施態様の場合に、上記ホモポリマーのポリ（メチルメタクリレート）は、上記固体ポリマーの約３質量％〜約１５質量％の範囲内である。
【００３６】
上記固体成分の固体ポリマー分の物理的及び化学的特性は、本発明による骨セメントの注入可能な比較的高い初期粘度に貢献することができる。これらの特性は、上記固体成分を上記液体成分と合わせて骨セメントを形成させる場合に、上記骨セメントの濡れ挙動及び膨潤挙動に影響を及ぼす。このような特性は、上記固体ポリマーの形状又はモルホロジー、上記固体ポリマーの表面積、並びに含まれる１種以上のポリマーの平均分子量範囲を含むことができる。一実施態様によると、上記固体ポリマーは、比較的高い表面対体積比率を有する重合した粒子、好ましくは実質的に球状のビーズを有することができる。図１を参照すると、上記骨セメントの固体成分について（曲線１）及び硬化した又は固化した状態の骨セメントについて（曲線２）の分子量分布グラフが示されている。一実施態様によると、上記固体ポリマーは、約２００ｋＤａ〜約１０００ｋＤａの平均分子量範囲を有することができる。好ましい実施態様の場合に、上記固体ポリマーの平均分子量範囲は、約６００ｋＤａ〜約７００ｋＤａであり、更に好ましい実施態様の場合に、この平均分子量は実質的に約６００ｋＤａである。
【００３７】
この固体成分は、更に、重合開始剤、例えば過酸化ジベンゾイルを有する。この開始剤は、一実施態様によると上記固体成分の約０．２質量％〜約０．６質量％の範囲内で、他の実施態様によると上記固体成分の約０．３質量％〜約０．５質量％の範囲内で、更に他の実施態様によると上記固体成分の約０．３５質量％〜約０．４５質量％の範囲内で存在することができる。
【００３８】
一実施態様によると、上記骨セメント組成物は、硬化又は固化した骨セメントの質量％に対して、骨代替材料約１１±０．１質量％、造影剤約２９．３±０．１質量％及び固体ポリマー約５９．７±０．１質量％を含む。他の実施態様によると、上記骨セメントの固体成分は、ヒドロキシアパタイト、二酸化ジルコニウム及び固体ポリマーを有する。
【００３９】
一実施態様によると、上記骨セメントの液体成分は、重合促進剤及び重合可能なモノマーを有することができる。上記液体成分は、更に、他の実施態様によると、上記モノマーの自家重合（autopolymerization）を低減又は妨害する重合禁止剤を有することができる。一実施態様によると、適切な重合促進剤は、Ｎ−Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）を有する。このＤＭＰＴは、一実施態様によると上記液体成分の約０．４質量％〜約１．０質量％の範囲内で、他の実施態様によると上記液体成分の約０．５質量％〜約０．９質量％の範囲内で、更に他の実施態様によると上記液体成分の約０．６質量％〜約０．８質量％の範囲内で存在することができる。一実施態様によると、適切なモノマーはメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を有する。このＭＭＡは、一実施態様によると上記液体成分の約９９．０質量％〜約９９．８質量％の範囲内で、他の実施態様によると上記液体成分の約９９．１質量％〜約９９．７質量％の範囲内で、更に他の実施態様によると上記液体成分の約９９．３質量％で存在することができる。適切な重合禁止剤は、一実施態様によると、ヒドロキノンを含み、かつ上記液体成分の約６０ｐｐｍの範囲内で存在することができる。
【００４０】
一実施態様によると、上記骨セメントは、固体ポリマーを、固体成分の４４．６±０．１％の質量％で、造影剤を、固体成分の４０．０±０．１質量％で、骨代替材料を、固体成分の１５．０±０．１質量％で、及び重合開始剤を、固体成分の０．４質量％で有する固体成分を有する。他の実施態様によると、上記骨セメントは、固体ポリマーとしてコポリマーのポリ（メチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）及びホモポリマーのポリ（メチルメタクリレート）ブレンド、造影剤として二酸化ジルコニウム、骨代替材料としてヒドロキシアパタイト及び重合開始剤として過酸化ジベンゾイル（１００％）を有する固体成分を有する。
【００４１】
一実施態様によると、上記骨セメントは、モノマーを、液体成分の９９．３５±０．１質量％で、重合促進剤を、液体成分の０．６５±０．１質量％で有する液体成分を有する。他の実施態様によると、上記液体成分は重合禁止剤約６０ｐｐｍで安定化される。他の実施態様の場合には、上記骨セメントは、モノマーとしてＭＭＡを、重合促進剤としてＤＭＰＴを、及び重合禁止剤としてヒドロキノンを有する液体成分を有する。
【００４２】
一実施態様によると、上記骨セメントは、粉末及び液体を混合するためのミキサーを有する骨セメント適用系の一部である。上記骨セメントの液体成分と固体成分とは、一般に、技術者、医師又は他の適切な使用者により混合が行われるまで、一般に分離されている。一実施態様の場合に、上記骨セメント適用系は、予め充填された固体成分を有する容器（上記容器は殺菌キャップでシールされている）と、液体成分が充填されたガラスアンプル（上記アンプルは破壊リングを有する）を有する。この系は、更に、固体成分と液体成分との混合の後に、上記骨セメントを適用系へ移すための移送キャップを有することができる。
【００４３】
ここに記載された骨セメント実施態様は、固体成分及び液体成分により形成される。上記固体成分及び液体成分は、いくつかの実施態様の場合には別々に包装されていてもよく、又は他の実施態様の場合には、手動式シリンジ注入のための系を形成することができる。一実施態様によると、手動式シリンジ注入は、一つのシリンジの手動での動作が、他のシリンジ中に収容されたセメントの注入を行うための液圧を作り出す１つ以上のシリンジの系により達成することができる。他の実施態様によると、この手動式注入は、セメントを収容する単一のシリンジの手動による動作により直接達成することができる。上記粉末成分と液体成分とが混合されるとすぐに、骨セメントを形成する。この最終的に硬化又は固化した骨セメント組成物は、いくつかの実施態様の場合に、骨代替材料約１１質量％、造影剤約２９．３質量％及び上記ポリマー約５９．７質量％を有する。硬化した骨セメントのポリマーの質量パーセントは、上記固体成分の固体ポリマーのポリマーの質量％並びに上記液体成分の重合した液体モノマーの質量％の両方を含むことがわかる。
【００４４】
骨セメント中で粘度又は粘度範囲、例えば初期粘度の発生は、上記骨セメントの作業時間、上記骨セメントを目標とされる解剖学的部位に運ぶために必要な注入力、上記骨セメントが硬化又は固化するために必要な時間、及び上記目標とされる部位からの上記骨セメントの漏洩量及び漏洩速度についての重大なファクターである。固体成分と液体成分との混合開始後にそれぞれ１９℃、２１℃、２３℃、２５℃及び２７℃の温度で記録された一実施態様による骨セメントの粘度曲線が図２及び３に示されている。これらのグラフは、低い温度よりも高い温度で、粘度（Ｐａ・ｓで測定して）の上昇率がより大きくなることを示す。混合開始の８００秒後に、上記骨セメントの粘度は１９℃で約３８０Ｐａ・ｓであった。これは、２７℃の温度で混合開始の８００秒後の１６００Ｐａ・ｓの粘度に比較される。
【００４５】
図３は図２の拡大図であり、それぞれ１９℃、２１℃、２３℃、２５℃及び２７℃の温度で、固体成分と液体成分との混合開始後の１００〜３００秒の期間に関する上記骨セメントの初期粘度をフォーカスしている。初期粘度のこの上昇率は、図２で示した全ての粘度変化よりも、全ての温度での時間にわたり平坦にされている。混合開始から２００秒で、上記骨セメントの初期粘度は１９℃で約７０Ｐａ・ｓであるが、２７℃ではこの初期粘度は約１７０Ｐａ・ｓである。
【００４６】
図２及び３は、上記骨セメントの初期粘度が、温度範囲にわたって安定を維持することを示す。図３中に示した全ての初期粘度は注入のために適している、つまり全ての粘度は、注入可能な初期粘度である。上記骨セメントは、混合開始後の２分間で測定した全ての温度で、７０〜１４０Ｐａ・ｓの初期粘度範囲を有する。
【００４７】
ここに記載された骨セメント系は、一実施態様によると、例えば椎体形成術を行うための手順の安全性を損なわずに、待機期間を実質的にゼロ分に短縮する。更に、上記骨セメントは、in situでの骨セメントの硬化挙動に基づき組織に適用された骨セメントの最少の漏洩を有するか又は漏洩がなく、適切な時間及び温度の範囲にわたり、目標とされる解剖学的部位の均一な充填が可能なる第２の安定した粘度に移行することができる。
【００４８】
上記骨セメントの硬化挙動は、流動学的測定、重合温度の調査、注入力の測定、及び実地のノッキング試験（この場合、上記骨セメントを、クルミ大の球状に成形した骨セメントについて手動で机に打ち付けることにより試験する）を用いて特徴付けることができる。温度は硬化挙動に著しく影響を及ぼすため（温度の上昇と共に硬化速度が増大する）、硬化挙動を異なる周囲温度で、並びに３７℃の体温で調査した。一実施態様によると、固化した又は硬化した骨セメントは、約１００℃〜約１２５℃のガラス転移温度範囲を有することができる。
【００４９】
この注入試験を次のように行った：セメント調製の後に、このセメントを１０個の１ｍｌシリンジ内に充填した。第１のシリンジを注入針に取り付けた。注入を、試験のために混合開始から５分及び１０分遅れて、それぞれ２３℃、２５℃、２７℃及び１９℃、２１℃の周囲温度で開始した。注入は、０．７５ｍＬ／ｍｉｎの体積流量（段階的注入）を用いて行い、引き続き、他のシリンジの注入を、セメントサンプルの重合及び硬化により１５０Ｎの注入力が記録されるまで行った。この流量は平均臨床測定の下限値に選択し、この硬化時間を、混合の開始後からセメントが硬化状態に達するまでに経過した時間として測定した。
【００５０】
図４は、硬化時間が温度の上昇と共に、１９℃で混合開始から約３３分から２７℃で混合開始から約１９分にまで短縮されることを示す。適用時間は、温度と共に、１９℃で混合開始から約３１分から２７℃で混合開始から約１７分にまで短縮されることを示す。この時間及び温度は、椎体形成術を実施するための許容範囲内にある。
【００５１】
骨セメントを骨内に移すために必要な注入力は、図５に示すように、温度の上昇と共に増大する。例えば、混合開始の１５分後に、この注入力は１９℃で約２１Ｎであるが、２７℃での注入力は約６０Ｎである。注入力の増加率は、２７℃でセメント混合については、１９℃の場合よりも増大する。これらの注入力は、手動で操作するシリンジを使用できる範囲内である。
【００５２】
温度に対して更に、骨内に骨セメントを注入するために使用するニードルケージのサイズの調整は、図６に示すように、時間に関する衝撃注入力を有する。図６中に示されたこのデータは、室温で観察した。これらのデータは、シリンジゲージが８から１０から１２ゲージに増加すると同様に（例えばシリンジ直径の減少と同様に）、注入力が時間に関して増大することを示す。特に、図６は、この注入力が、固体成分と液体成分の混合開始後の８００秒で、８ゲージについて約３０Ｎで、１２ゲージで約８０Ｎであることを示す。時間に関する注入力の増加率は、低いゲージの針の場合よりも、高いゲージの針がより早い。この注入力範囲について得られた試験結果は、全てが、骨セメントを目標とされる解剖学的部位、例えば椎体に注入するために手動で操作されるシリンジの使用を許容できる範囲内にある。
【００５３】
図７は、ゲージナンバーの増加と共に適用時間は低下することを示す。特に、８ゲージのニードルについての適用時間は約１２００秒であり、１２ゲージのニードルについての適用時間は約８２０秒である。
【００５４】
ここに記載された骨セメントは、注入のための待機期間又は待機時間を低減し、つまり、ここに記載されたような骨セメントは、上記固体成分と上記液体成分との混合の完了時又は完了付近で注入可能な初期粘度に達する。更に、この骨セメントは、所望の手順、例えば椎体形成術を完了するために十分な適用時間を提供する。更に、上記骨セメントは、シリンジ系中で使用可能となる、時間、温度、シリンジゲージサイズに関する注入力の範囲を有する。これらの特徴は、外科医がセメントの調製直後に注入を開始し、セメントが最少の初期粘度レベルに達するために待機することがないか、又は短い適用時間のために骨セメントが作業可能なままであるには高すぎる粘度レベルに達することを心配するために手順を速めることなく、この手順を続けることを許容する。
【００５５】
ここに記載されたような骨セメント（セメントＩＩで表す）の実施態様の粘度測定を、先行技術の骨セメント調製物（セメントＩで表す）と比較して、表８Ａ及び８Ｂに示す。図８Ｂで見ることができるように、セメントＩＩは、注入可能な初期粘度を有するが、セメントＩはそうではない。セメントＩは、また、このセメントを、セメントＩの成分を混合し終えた直後のセメントＩの初期粘度である１０Ｐａ・ｓの初期粘度で注入した場合にBaroud Model（更に次に記載する）において漏洩を示す。セメントＩの漏洩の度合いの低減は、注入の遅延によって、つまり先行技術の骨セメントの混合の完了後の待機期間によってのみ達成できる。この待機期間は、セメントＩが、注入のために適したより高いレベルに粘度を増大させることを可能にする。セメントＩＩは、固体成分と液体成分との混合直後に注入した場合に最少の漏洩を示し、つまりセメントＩＩは、固体成分と液体成分との混合が完了した後の待機時間により制限されなかったことを示す。
【００５６】
次の実施例１で詳細に説明するように、セメントＩの試験粘度の範囲と比べて、セメントＩＩについて、セメント充填の高い均一性及び低減されたセメント漏洩が観察される。セメントＩＩは、注入可能な初期粘度に達する待機時間又は待機期間を、本発明のいくつかの実施態様によると、少なくとも１分未満に短縮し、他の実施態様の場合に、セメントＩＩは、実質的に混合が完了した直後に注入可能な初期粘度を有することができる。更に、セメントＩＩの粘度範囲は、最少の漏洩プロフィールで所望な手順を完了するまでに十分な適用時間を可能にする第２の安定粘度を有する。
【００５７】
実施例
実施例は、次に本発明の実施態様を表すために提供される。これらの実施例は、本発明を、如何なる特定の適用又は操作の理論に限定することを意図していない。
【００５８】
実施例１
セメント漏洩及びセメント充填性能の調査を、ここに記載された本発明の一実施態様のセメントＩＩ、及び先行技術のセメントのセメントＩを用いて実施した。セメントＩは、調製後に低い初期粘度を有する先行技術の椎体形成セメントである。特に、セメントＩは、Vertecem Mixing Kit, Ref. 07.702.010, LOT 043R/0834（Synthes GmbH社, Oberdorf, スイス国）として表される先行技術の椎体セメントである。セメントＩＩは、固体成分及び液体成分を有する。上記固体成分は、上記固体成分の４４．６質量％の濃度で固体ポリマー（これは少なくともコポリマーのポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート）を有する）を含有し、上記固体成分の４０．０質量％の濃度で造影剤の二酸化ジルコニウムを含有し、上記固体成分の１５．０質量％の濃度で骨代替材料のヒドロキシアパタイトを含有し、かつ上記固体成分の０．４質量％の濃度で重合開始剤の過酸化ジベンゾイル（１００％）を含有する。この固体成分の全質量は２６．０グラムであった。上記液体成分は、モノマーのメチルメタクリレート（これは重合禁止剤のヒドロキノン６０ｐｐｍで安定化されている）を９９．３５質量％で含有する上記液体成分は、重合促進剤のジメチル−パラ−トルイジンを、１０．００ｍｌの全体積に対して０．６５質量％含有する。上記液体成分及び固体成分は、別個にされていて、オンサイトで混合される。
【００５９】
この調査は、２００６年のBaroud et al.著、「High- Viscosity Cement Significantly Enhances Uniformity of Cement Filling in Vertebroplasty: An Experimental Model and Study on Cement Leakage」, SPINE, vol. 31, No. 22, pp. 2562-2568 (2006)及びBaroud et al.著、「Experimental and theoretical investigation of directional permeability of human vertebral cancellous bone for cement infiltration」, J. Biomechanics, 37 (2004), pp. 189-196に記載されたBaroud Modelを用いて実施した。このBaroud Modelは、力がかけられた椎体形成セメント流を促進又は助成しかつセメント漏洩を誘発する脊椎血管を模倣した人工的に製造された経路による椎体造成術における漏洩現象を測定する。このBaroud Modelを、２種の椎体形成セメントのセメントＩ及びセメントＩＩの漏洩挙動及び充填挙動の両方を評価し、かつ均一なセメント充填のための条件の確認による漏洩のリスクを低減するために用いた。
【００６０】
このBaroud Model試験を実施するために、円柱状の多孔性アルミニウムフォーム（ERC Aluminum and Aerospace, CA）を、椎骨の場合と同じように寸法、形状及び流動特性を表すようにカスタムメイドした。このアルミニウムフォームは、良好につながった制御された多孔性のために選択された。
【００６１】
このアルミニウムフォームサンプル（以後「多孔性代替サンプル」とする）が、死体の海綿骨組織と同じようなモルホロジー及び流動特使を有することを保証するために、次の工程を行った。３つの多孔性代替サンプルの多孔率を、非侵襲性マイクロコンピュータトモグラフィー（MicroCT）及びアルキメデスの浸漬試験を用いて測定した。この多孔率は、９１．１％±０．６％であることが判明した。多孔率は、サンプルのボイド体積の測定であり、従って、サンプルの約９％は、アルミニウムから構成され、他の９１％はボイドであった。この値は、上記調査において椎体から切除された骨粗鬆症の海綿骨の多孔率の値と比較的一致している。健康な骨ではこの多孔率は７５％と同じ程度高いが、骨粗鬆症の骨の場合には９５％と同じ程度高い。この骨の残りは、一般に骨髄、脂肪及び血液が充填されている。図９Ａ及び９Ｂは、多孔率及び十分につながったキャビティが強調された骨サンプルと骨代替サンプルとのそれぞれ２つの形態学的特徴のMicro CT画像を表す。
【００６２】
多孔率測定に加えて更に、多孔性代替サンプルの透過率を、ダルシーのフロープロトコル（Darcy's flow protocol）を用いて測定し、かつ海綿骨の透過率と比較した。このフロープロトコルの場合に、一定の流れが、この多孔性代替サンプルを通して確立され、かつ通過する流れにおける圧力低下が測定された。
【００６３】
多孔性代替サンプルの直径及び高さは、それぞれ３８．１及び２５．４ｍｍであった。これらの寸法は、椎骨骨折が最も生じる胸腰の椎骨を表すように選択した。従って、このBaroud Modelは、形状に関しても、多孔率及び透過率に関しても表現されている。
【００６４】
漏洩路を形成するために、３ｍｍの円筒状通路（脊椎内血管を模倣した）をこの多孔性代替サンプルの主平面に穿孔した。骨セメント注入カニューレの挿入を許容するために、４．１ｍｍの直径の円筒状の通路を、図１０に示されているように、上記漏洩路に対して垂直方向に穿孔した。この注入路の直径には、椎体形成術を行うために使用されるゲージを表す８ゲージのカニューレの外径が適合する。
【００６５】
漏洩路及び注入路を作成した後に、それぞれの多孔性代替サンプルを、室温で、製造元の指示（ゼラチン５質量％）に従い水／ゼラチン溶液（Kraft Canada, Inc., Don Mills, Ontario）を満たした浴中においた。この浴を、次いで一晩中４℃の冷蔵庫中に置いてこの溶液をゲルにし、その後、多孔性代替サンプル中に残ったゼラチンは骨髄の存在を模倣した。
【００６６】
漏洩路から骨セメント漏洩が観察された時点を、固体成分と液体成分との混合の開始時で始動させたストップウォッチを用いて記録した。この注入圧を材料試験システムのロードセルで測定した。
【００６７】
漏洩路の両方の開口部を通して漏洩したセメント、つまり漏洩質量を、アルミニウム秤量カップ（Fisher Scientific International, Inc. Hampton, NH）中に集めた。沸騰水にゼラチン材料を溶かし、その後で、２．５ミクロンのフィルター（Whatman, Middlesex, UK）を使用して、この溶液からセメントを除去した。換気フード中で濾紙を乾燥した後に、漏洩したセメントの平均質量を、漏洩路の両方の開口部から集めたセメントの平均値を取ることにより測定した。
【００６８】
Baroud Modelの試験プロトコルに加えて重要なのは、多孔性代替サンプルを、ヒトの体温を模倣して３７±１℃での水浴中に置くことであった。骨セメントを形成する重合反応の性質がラジカル反応であるため、この反応は高めた温度で促進される。３７℃の温度の人体中では、上記骨セメントは周囲温度よりも早くに硬化する。
【００６９】
Baroud Modelで使用した材料は、椎体形成術中で使用されるものと同じであり、骨セメント、シリンジ、針及び粘度調節のための粘度計を有する。
【００７０】
６つの実験グループを評価する。５つのグループは、注入時に初期粘度の範囲を有するセメントＩを使用する。６番目のグループはセメントＩＩを有し、セメント調製の直後に注入を開始する。
【００７１】
３７℃の水浴を用いて試験を行うために、３７℃で形状安定性の骨髄模倣物を調製した。次の工程を、骨髄代替物として３７℃で安定であるデンプン混合物の調製に引き続き行う：コーンスターチ粉（MAIZENA（登録商標）, Knorr AG, Thayngen, スイス国）及び冷水を１：３の比率で、室温で撹拌しながら、均一でかつ均一なミルク状の状態に達するまで完全に混合する。
【００７２】
次に、上記多孔性代替サンプルを上記デンプン混合物中に浸漬し、この混合物を同一の方向に連続して撹拌しながら中火で加熱する。この混合物を撹拌し、これが増粘しかつ沸騰するまで加熱した。次いで撹拌を停止し、加熱を停止する前にこの混合物を１〜２分間加熱したままにし、かつこの多孔性代替サンプルを取り出す。この混合物を冷却した後、この多孔性代替サンプルを１時間冷蔵庫中に置く。それぞれのサンプルをデンプン混合物で充填する前後で計量し、上記多孔性代替サンプルの少なくとも９５％のボイドが充填されたことが確認される。Baroud modelの最終的な調製工程は、このモデルに硬質シェルを付与するためにアクリルセメント（DP-Pour, DenPlus Inc., Montreal, QC）の約３ｍｍの厚さの薄層を取り付けることを含む。この薄層は、椎体の皮質性シェルの模倣としての役割を果たすように意図された。
【００７３】
セメントＩ及びセメントＩＩについての漏洩挙動を調査するために、１５０ｍｍの長さを有する８ゲージのシリンジを、Baroud Modelによる多孔性代替サンプルの注入路内へ挿入した。デンプン溶液で満たされた上記多孔性代替サンプルを３７℃の水浴（ヒトの体温を模倣）に置き、骨セメント注入の前の約３０分間熱平衡に到達させた。
【００７４】
セメントＩ及びセメントＩＩは、閉鎖型混合装置を用いて、製造元の指示に従ってそれぞれ製造される。混合開始後の時間は、固体成分への液体成分の添加と同時に始動させたストップウォッチを用いて記録した。調製されたセメントの９ｍｌの全てを、注入及び粘度測定のために、ルアールアーカップリングアダプター（luer-luer coupling adapter）を用いて３本の３ｍｌシリンジ（Viscosafe Injection Kit, Ref. 07.702.210, Synthes GmbH, Oberdorf, スイス国）内へ移した。それぞれの骨セメントサンプル用の最初の２つのシリンジは、多孔性代替サンプル中への注入のために利用され、第３のシリンジは、２２±１℃に保持された粘度計（Viscosafe Viscometer, Anton Paar, Graz, Austria, SN 80215110 REF 03.702.010）を用いた粘度測定のために提供される。この粘度計は、対応するソフトフェア（RHEOPLUS/32 Multi 128 V2.66, Anton Paar, Graz, Austria）を用いて５秒ごとに実際の粘度をＰＣに直接記録する。
【００７５】
注入試験を実施するために、セメントが充填された３ｍｌシリンジを、８ゲージの針に装着し、汎用試験機（MTS Mini Bionics 858, MTS, 14000 Technology Drive Eden Prairie, MN, USA 55344）に取り付けた。上記多孔性代替サンプル中へのセメント注入の出発点は、粘度計によりリアルタイムで測定されるように、予め定義された粘度閾値に達することにより決定した。セメントＩについての注入開始についての予め定義された粘度は、それぞれ１０、５０、１００、２００及び４００Ｐａ・ｓであった。セメントＩのそれぞれのサンプルの６ｍｌの全ては、２本の３ｍｌシリンジの２段階注入を用いて注入した。この注入速度は３．５ｍｌ／ｍｉｎであった。
【００７６】
セメントＩＩは、このセメントをシリンジに移しかつ試験機に取り付けた直後に注入した。注入は、混合開始の３分後に、３．５ｍｌ／ｍｍのクロスヘッド速度を用いて開始した。全てのセメントグループについて、第１のシリンジから第２のシリンジに交換するために経過する時間は９０秒であった。
【００７７】
多孔性代替サンプルのそれぞれにセメントを注入する間に、漏洩路の両側からのセメント漏洩について観察し、この漏洩時間を記録した。全体のセメント注入手順が完了した後に、それぞれのサンプルから漏洩したセメントを集め、秤量し、漏洩質量を規定した。その後で、それぞれの多孔性代替サンプル（いまや骨セメントが充填された）を水浴から取り出し、上記セメントの完全な硬化を保証するために室温で２日間放置した。セメントＩを用いた５つのグループについて、５回の繰り返しを行った。７回の繰り返しを、セメントＩＩを用いて行った。
【００７８】
上記多孔性代替サンプルのそれぞれにおける上記骨セメントの充填パターンを評価するために、それぞれのサンプルを、水冷式ダイヤモンドソーを用いて注入路に沿って上記軸に対して垂直に２つの半分に切断した。次いで半分をそれぞれ熱水で洗浄し、デンプン溶液を溶解させた。同じサンプルの両方の半分について、画像を撮影し、デジタル化し、偏心率について分析しかつBaroud Modelにおいて記載されたように同じサンプルについて平均化した。手短には、偏心率（eccentricity）は、充填された形状と同じの断面二次モーメントを有する楕円の偏心率として定義される。充填されたパターンがより同型でかつ円形であれば、偏心率の値も低くなる。例えば、直線の場合にこの偏心率は１であり、円形の場合にはこの偏心率はゼロである。
【００７９】
この測定された終点は上記偏心率であり、かつそれぞれの試験の完了時に水浴から集められた漏洩セメントの質量である。セメントＩＩの材料成分及びセメントＩの初期粘度値（固定された独立したファクター）の漏洩質量及び偏心率（パラメータに依存）に対する影響を、統計的に分析した。生じた６つの材料グループに関する全体の統計的分析は、一変量分散分析（univariate ANOVA）を用いて行った。ＡＮＯＶＡから得られた有意差（ｐ＜０．００６）のため、多重事後比較（multiple post hoc comparisons）を、Tukey HSD検定を実施することにより行った。全ての場合で、≦０．０５のｐ値を、有意限界として用いた。統計的分析は、ＳＰＳＳソフトウェア、バージョン１５．０を用いて行った。試験した多孔性代替サンプルの観察された漏洩プロフィールを、図１３Ａ〜Ｆに示した。図１３Ａ〜Ｅは、それぞれ１０Ｐａ・ｓ、５０Ｐａ・ｓ及び１００Ｐａ・ｓ、２００Ｐａ・ｓ及び４００Ｐａ・ｓの開始注入粘度でのセメントＩの断面図を表す。図１３Ｆは、実質的に混合直後に注入したセメントＩＩの断面図を表す。
【００８０】
図１１は、開始粘度の関数としての漏洩質量をグラフで表す。定性的に、セメントＩについては、低粘度レベル（例えば１０Ｐａ・ｓ）で注入した場合に高い漏洩質量が観察された。図１０に示した値は、図１３Ａ〜Ｅの対応するセメントＩサンプルについて観察された充填パターンに対応する。セメントＩについて、より均一な充填が、４００Ｐａ・ｓまでの高い注入粘度を用いた際に観察することができる。
【００８１】
ＡＮＯＶＡ試験から明らかなように、上記漏洩質量はセメントＩグループにおいて、開始粘度が１０から４００Ｐａ・ｓに増大すると共に低下する。セメントＩを１０Ｐａ・ｓの初期粘度で注入した場合に、このセメントの２．５６±０．９８ｇが漏洩する。セメントＩの注入の遅延は、つまり混合後の待機期間の増大は、開始粘度を増大させかつ漏洩したセメント量を相応して減少させる。４００Ｐａ・ｓの初期粘度で注入した場合には、セメントＩの１．０７±０．８２ｇが漏洩するだけである。
【００８２】
セメントＩＩについて、待機期間を必要とせず、最少の漏洩が観察された。更に特に、この平均漏洩質量は０．３６±０．５４ｇであり、この絶対漏洩質量は、行った全ての試験について１ｇ未満であった。更に、セメントＩＩを用いて注入した７つの漏洩モデルのうちの３つについて漏洩が観察されなかった。
【００８３】
このデータ、特にセメントＩのグループから得られたデータのばらつきが高いため、統計的な差は、一般に低かった。漏洩質量における有意差は、図１０に示されているように、１０Ｐａ・ｓで注入されたセメントＩのグループと、混合直後に注入されたセメントＩＩのグループとの間で観察することができた（ｐ＝０．００３）。０．０８４（０．１７３）のｐ値で、１０Ｐａ・ｓから４００Ｐａ・ｓのセメントＩのグループの間の差は、漏洩質量が、高い注入粘度について漏洩が減少する傾向を明らかに示す。５０Ｐａ・ｓで注入されたセメントＩのグループとセメントＩＩとの比較は、０．０６１のｐ値で、セメントＩＩを用いる際に漏洩速度が低下する傾向を明らかに示す。他の全てのペアは、０．２７５よりも高いｐ値を表し、有意な結果が得られない。
【００８４】
充填パターンの均一性は、セメントＩのグループについて偏心率により定量化され、図１２のグラフから測定して及び図１３Ａ〜Ｅから見て、注入粘度の増大による均一性について統計的有意差を示さなかった。セメントＩＩは、図１２で測定されたように及び図１３Ｆに示されたように、相対的に低い偏心率を有していた。それぞれ０．００５、０．００６及び０．０３のｐ値を表す１０、５０及び１００Ｐａ・ｓで注入したセメントＩのグループと比較して、セメントＩＩ試験サンプルから得られた偏心率値の統計的な評価は、有意な低い偏心率を示す。セメントＩＩと、２００Ｐａ・ｓで注入されたセメントＩのグループとの比較は、図１２のグラフで示されているように、セメントＩＩ（ｐ＝０．０７９）について偏心率が低減する傾向を示す。
【００８５】
このBaroud Modelは、漏洩が助長され、最悪の場合のセメント注入を表すように設計された。特に、作成された３ｍｍの漏洩路は、０．５〜２ｍｍの脊椎静脈から表された直径と比較した場合に比較的大きい。更に、デンプン（骨髄模倣）の比較的濃厚な性質は、このデンプンを置き換えることを困難にし、それにより充填の均一性を低下させかつセメント漏洩のリスクを増大させる。
【００８６】
臨床的観察及び調査は、多様な市販の椎体形成セメント、例えばセメントＩ：Vertecem, Synthes GmbH;及びVertebroplastic, J&J DePuy Inc.を用いた場合に、５０Ｐａ・ｓの初期注入粘度で、僅かな漏洩か又は漏洩がないことを示す。この粘度レベルで注入されたセメントＩは、Baroud Modelのもとでは高い漏洩質量を表し、従って、この使用されたBaroud Modelは漏洩を助長させる。４００Ｐａ・ｓ未満の初期注入粘度を用いたセメントＩについて観察された漏洩質量は、セメントＩＩよりも高く、かつ約４００Ｐａ・ｓの粘度レベルの場合にだけセメントＩＩに匹敵する。セメントＩについて調査された漏洩質量におけるこの最大の差異は、１００Ｐａ・ｓと２００Ｐａ・ｓとの間で観察することができた。このパラメータの高いばらつきは、３７℃の水浴を用いるモデル設計のためである。
【００８７】
ここで観察された試験結果からは、セメントＩの試験について開始粘度が増加するにつれて、漏洩速度及び漏洩質量が低減する傾向が見られる。これらの結果は、上記Baroud Modelからの理論的所見と密接に関連する。セメントＩＩから観察された試験結果は、漏洩を助長するBaroud Modelにおいて低い漏洩速度を示す。この試験結果は、セメントＩＩが骨セメントとして利用することができ、実質的に混合直後にかつ僅かな待機期間〜待機期間なしで注入のための準備ができることを示す。セメントＩＩは、１９〜２７℃の全ての周囲温度範囲について少なくとも１５分の作業時間を表し、かつ触覚フィードバックが可能な単純なシリンジにより適用可能である。このように、セメントＩＩは注入可能な初期粘度を有し、例えば椎体形成術において、上記骨セメントの注入を開始するための待機時間を短縮する。この初期注入可能特性は、今度は、混合後に適切な注入時間を決定するリスク、例えば速すぎる注入又は遅すぎる注入のリスクを低減し、従って、この介入の安全性を増大させる。
【００８８】
Baroud ModelのもとでセメントＩＩについて得られたと同様の漏洩質量を表す、セメントＩについて必要な初期粘度を確立するために外挿を行った。約６００Ｐａ・ｓのセメントＩの初期注入粘度が、セメントＩＩの漏洩質量と同じ量を達成する。漏洩に関するこの現象学的所見を確認するために、視覚的検査を行って、異なる粘度レベルでの上記セメントのコンシステンシーを分析した。このセメントコンシステンシーの検査は、１ｍｌのシリンジからセメントを押し出すことにより行った。０．３ｍｌの注入工程は、図１４Ａ〜Ｆに示されているように、スパゲッティ状の外観を有するセメントを生じさせた。これらのセメントサンプルを、水平に配置した１ｍｌシリンジから押し出した。０．３ｍｌのそれぞれの注入工程は約２秒であった。セメントコンシステンシーは、重力による個々のセメントストランドの伸びを観察することにより測定した。
【００８９】
図１４Ａ〜Ｆは、調査された６つのグループについてシリンジから押し出された０．３ｍｌセメントの比較の代表的試験を表す。６００Ｐａ・ｓの粘度でのセメントＩのコンシステンシーの視覚的検査は、図１４Ｅに示されていて、図１４Ｆに示された調製直後に押し出しかつ約８０Ｐａ・ｓの測定された粘度を有するセメントＩＩと比較される。図１４Ｅ及び１４Ｆは、視覚的検査において密接な関連性を示す。
【００９０】
約１０Ｐａ・ｓの粘度で押し出したセメントＩは、くびれが生じ、押し出し開始後にまっすぐに伸び、引き続き、押し出し工程を完了する前に、ストランドは崩壊する（つまり破断する）。約５０Ｐａ・ｓの開始粘度でセメントＩは、図１４Ａに示すように、挙動の差異は視覚的に明確であり、上記ストランドが安定により長く伸び、かつ注入期間の完了時に崩壊する。図１４Ｂに示すように、約１００Ｐａ・ｓの粘度を有するセメントＩの注入の間の観察は、崩壊が認められる前に約２秒間安定なストランドを示した。図１４Ｃに示すように２００Ｐａ・ｓでは、セメントＩの押し出しは、数秒後の崩壊なしに伸長を示す。伸長速度は、４００Ｐａ・ｓの粘度でセメントＩを用いた場合に著しく低減され、かつ図１４Ｄに示されるように崩壊は数秒後に観察できなかった。図１４Ｅに示されるように、６００Ｐａ・ｓの粘度を有するセメントＩと、調製後に観察された、図１４Ｆに示されているようなセメントＩＩとは、極めて同じ挙動を示す。約２０秒後に両方のサンプルについて、如何なる著しい伸長なしの安定なセメントのスパゲッティ状のストランドが示された。
【００９１】
ここに示した調査は、注入セメントＩ（Vertecem Synthes GmbH）について待機時間の延長及び開始粘度の増大により、漏洩質量は減少することを示す。しかしながら、セメントＩＩは、実質的に混合直後に適用した場合に、漏洩を助長するBaroud Modelにおいて、極めて低い漏洩質量を示す。セメントＩＩは、固体成分と液体成分とを混合するやいなや使用する準備ができていた。このように、セメントＩＩは、使用者、例えば医師にとっての待機期間を、この手順の安全性を損なわずに実質的にゼロ分まで短縮する。
【００９２】
本発明をいくつかの実施態様に従って記載したが、この際に、例えば添付の特許請求の範囲により示されているように、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、多様な変更、置き換え及び交換が可能であることが理解される。従って、本発明の範囲が、本明細書に記載されたプロセス、製造、及び材料の組成、方式及び工程の特別な実施態様に限定することを意図していないことを認識すべきである。例えば、一実施態様に従った上記されたような多様な特徴は、他に記載がない限り、他の実施態様に取り入れることができる。更に、当業者が本発明から容易に認識されるように、ここに記載された対応する実地態様と実質的に同じ機能を担うか又は実質的に同じ結果に達する現在存在するか又は後に開発されるプロセス、製造、材料の組成、方法又は工程は、本発明によって利用できる。
【００９３】
添付の特許請求の範囲から逸脱することなしに本発明の多様な変更及び交換を行えることは、当業者により認識される。これらのいくつかは上記されていて、他は当業者には明確である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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