(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化６５】
0005917774.tif 000073
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ３、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物により包含される式ＩＡ
【化６６】
0005917774.tif 000074
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ３、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）。
【請求項３】
化合物が、
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、又は
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
である、請求項１又は２のいずれか１項記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉの化合物により包含される式ＩＢ
【化６７】
0005917774.tif 000075
（式中、
【化６８】
0005917774.tif 000076
は、ピリジン環（ここで、Ｎ−原子は、異なる位置にあってもよい）であり、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ３、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体。
【請求項５】
化合物が、３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである、請求項１又は４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物により包含される式ＩＣ
【化６９】
0005917774.tif 000077
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ３、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体。
【請求項７】
化合物が、５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである、請求項１又は６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物の製造方法であって、
式
【化７０】
0005917774.tif 000078
の化合物を、式
【化７１】
0005917774.tif 000079
の化合物と反応させて、式
【化７２】
0005917774.tif 000080
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ３、又は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり、ｎ、ｍは、１又は２である）
の化合物とすること、そして
所望なら、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、又はコカインを含む向神経活性薬の乱用の処置において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、又はコカインを含む向神経活性薬の乱用の処置において治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、又はコカインを含む向神経活性薬の乱用の治療的及び／又は予防的処置用医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【化１】
0005917774.tif 000002
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）に関する。
【０００２】
除外される化合物は、公開ライブラリにおいて見出される。
【０００３】
ここで、本化合物は、神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経発生を刺激することが示された。神経発生は、発達中の及び成人の脳で生じる。概念的には、神経発生のこのプロセスは、４つの工程：（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣのニューロンの運命決定；（ｉｉｉ）新規ニューロンの生存及び成熟；及び（ｉｖ）新規ニューロンの神経ネットワークへの機能的統合に分けられ得る。
【０００４】
成人の神経発生は、成人の脳で一生を通じて生じる発生プロセスであり、これにより、新規の機能的ニューロンが、成人の神経幹細胞から生じる。恒常的な成人の神経発生は、生理的条件下で、主に、２つの「神経発生」脳領域、１）海馬の歯状回中の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）（ここで、新規の歯状回顆粒細胞が生じる）、２）側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）（ここで、新規ニューロンが生じ、次に、吻側移動経路（ＲＭＳ）を通って嗅球に遊走して、介在ニューロンになる）において生じる。
【０００５】
広範にわたる証拠が、海馬の成人の神経発生は、認知及び感情の状態において重要な役割を果たすが、正確な機能は解らないままであることを示唆している。比較的少数の新たに生じた顆粒ニューロンは、歯状回内の多数の介在ニューロンを支配するので、包括的な脳機能に影響し得る（それぞれが、神経発生に依存したフィードバック阻害を導く、何百もの成熟顆粒細胞を阻害する）ことが示された。発火の低閾値と相まって、新たに生じたニューロンのトリガーは、前後の非常にわずかな変化に応答する。このプロセスの障害は、精神病に関連するパターン分離の欠損において、行動的に出現し得る。例えば、成人の海馬の神経発生は、認知及び情緒的能力、例えば、運動、濃縮された環境への暴露と相関し、典型的な抗うつ剤は、成人の海馬の神経発生、及び認知及び／又は感情の状態を付随して促進する一方、慢性的なストレス、うつ病、睡眠不足、及び老化は、成人の神経発生を低減し、否定的認知、及び／又は感情の状態と関連する（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588及びpp 687-702；国際公開公報第２００８／０４６０７２号）。興味深いことに、抗うつ剤は、海馬の成人の神経発生を促進し、ある種の行為に対するその作用は、神経発生の刺激を必要とする。他の成人のＣＮＳ領域における神経発生は、一般的には、正常な生理的条件下に極めて限定されていると信じられているが、損傷、例えば、脳卒中、及び中枢及び抹消性の脳損傷後に誘導され得る。
【０００６】
それ故、成人の神経発生の刺激は、正常な老化、特に、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226；Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276）耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、及び放射線療法に起因する障害、慢性的なストレス、又は向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用を含む、様々な神経変性疾患及び精神神経疾患のための神経再生治療標的を表すと考えられている（米国特許第２０１２／００２２０９６号）。
【０００７】
故に、成人の神経発生の化学的刺激は、神経疾患及び精神神経障害の処置用の新規薬物を開発するための、新規再生手段及び機会を提示する。
【０００８】
それ故、本発明の目的は、神経発生を調節する化合物を同定することであった。式Ｉの化合物は、この分野で有効であることが見出され、それ故、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、及び放射線療法に起因する障害、慢性的なストレス、又は向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の処置のために用いられ得る。
【０００９】
式Ｉの化合物の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、うつ病、不安障害、及び脳卒中である。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩、本発明が該当する場合、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーとして純粋な形態、医薬活性物質としてのこれらの化合物、これらの製造方法、並びに神経発生に関連する障害、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法により誘導される認知障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性的なストレス、向神経活性薬（例えば、アルコール、鎮静剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用の治療又は予防における使用、及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
本明細書で用いられる一般的な用語の以下の定義は、問題の用語が、単独又は組み合わせて登場するかどうかに関わらず、当てはまる。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭素鎖を含む、飽和、すなわち、脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上で定義される低級アルキルである）を示す。
【００１４】
用語「５若しくは６員のヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、又はＳ−ヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオフェニル、又はピラジニルを示す。好ましい５又は６員のヘテロアリールは、ピリジニル、又はチオフェニルである。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を示す。
【００１６】
用語「医薬的に許容される塩」又は「医薬的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は、式
【化２】
0005917774.tif 000003
（Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体（化合物２，１−ベンゾイソオキサゾール，３−（４−クロロフェニル）−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−を除く）である。
【００１８】
以下の例は、式ＩＡにより包含される：
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、又は
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール。
【００１９】
更なる本発明の目的は、式
【化３】
0005917774.tif 000004
（式中、
【化４】
0005917774.tif 000005
は、ピリジン環（ここで、Ｎ−原子は、異なる位置にあってもよい）であり、
Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体、例えば、化合物３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである。
【００２０】
更なる本発明の目的は、式
【化５】
0005917774.tif 000006
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり；
ｍは、１、又は２である）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／若しくはその光学異性体、例えば、以下の化合物５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールである。
【００２１】
式Ｉの本化合物、及びその医薬的に許容される塩は、当該技術分野で知られた方法、例えば、以下に記載される方法により調製することができ、その方法は、式
【化６】
0005917774.tif 000007
の化合物を、式
【化７】
0005917774.tif 000008
の化合物と反応させて、式
【化８】
0005917774.tif 000009
（式中、
Ａｒ１／Ａｒ２は、フェニル、又は５又は６員のヘテロアリールであり、Ｒ１／Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ＣＦ３、又は低級アルコキシであり、ｎ、ｍは、１、又は２である）
の化合物とすること、そして
所望なら、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００２２】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続又は収束合成経路において行われ得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示される。反応、及び得られた生成物の精製を行うのに必要な技術は、当業者に知られている。方法の以下の記載で用いられる置換基及び指数は、それに反する指示がなければ、本明細書に示される意味を有する。
【００２３】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に知られている。反応順序は、スキーム１に示されるものに限定されないが、出発材料及びそれぞれの反応性に依存し、反応工程の順序は、自由に変えることができる。出発材料は、市販品であるか、又は以下に示される方法と同様の方法、明細書又は実施例で引用される参考文献に記載される方法、又は当該技術分野で知られた方法により、調製することができる。
【化９】
0005917774.tif 000010
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、及びｎ及びｍは、上述の通りである。）
【００２４】
式１の化合物（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノンは、市販品（ＣＡＳ７８０８９−９９−３）である。
【００２５】
式３の中間体化合物は、酢酸中の市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］１の溶液から調製され、次に、フェニルヒドラジン２が加えられる。
【００２６】
水酸化ナトリウムとＭｅＯＨの混合物に、式３の化合物及び市販の化合物４が加えられて、式Ｉの表題化合物が得られる。
【００２７】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの方法の組み合わせにより、達成され得る。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、後述の製造及び実施例を参照することによりもたらされ得る。しかしながら、もちろん、他の均等な分離又は単離方法も用いられ得る。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００２８】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくと化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの処理により達成される。典型的には、遊離塩基は、不活性な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、又はメタノールなど、及び同様の溶媒に加えられた酸に溶解される。温度は、０℃〜５０℃に維持される。得られた塩沈殿物は、自然に、又はより低極性溶媒を用いて溶液からもたらされ得る。
【００２９】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に均等な適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどとの処理により、対応する遊離塩基に変換され得る。
【００３０】
式Ｉの化合物、及びその医薬的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経性薬剤としての活性を有することが見出された。
【００３１】
化合物は、本明細書において以下に示される試験に従い、調べられた。
【００３２】
神経発生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
低分子の神経特性は、以前に記載（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.）された二重ｓｍａｄ阻害を介してもたらされるヒト胚性幹細胞誘導神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づき、決定される。
【００３３】
応答した化合物は、４日間インキュベーション後、ＡＴＰレベル（Promega：CellTiterGlo（商標））に基づき、細胞の増加により測定される。
【００３４】
ＮＳＣは融解され、３継代に渡り拡大させる。１４日目、ＮＳＣは、ポリオルニチン／ラミニンコート３８４ウェルプレート中に、細胞密度２１０００細胞/cm２、培地量３８μlで播種される。
【００３５】
細胞播種の４時間後、化合物溶液が、容量２μlで加えられる。化合物のストック溶液（水、５％ ＤＭＳＯ）を希釈して、８μM〜８nMの範囲の用量応答（１１ポイント、希釈係数は２である）を得る。対照を実施して、細胞の神経特性を一貫して決定した。
【００３６】
陰性（中立）対照は、細胞培地（終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）である。
【００３７】
陽性対照は、
１．細胞培地＋１００ng/ml  ＦＧＦ２（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培地＋２０ng/ml  ＥＧＦ（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培地＋１００ng/ml  Ｗｎｔ３ａ（終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
【００３８】
３７℃、５％ ＣＯ２で４日間インキュベーション後、１ウェル毎のＡＴＰ量が定量される。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰは、Promega CellTiterGlo（商標）キットを用いて定量される。CellTiterGlo（商標）試薬は、細胞溶解バッファー、熱安定性ルシフェラーゼ（UltraGlo（登録商標）組み換えルシフェラーゼ）、マグネシウム、及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンは、ＡＴＰと反応し、オキシルシフェリン、ＡＭＰ、及び光を生じる。発光シグナルは、ＡＴＰ量に比例する。
【００３９】
陰性（中立）対照の値は、それぞれのアッセイプレートについて、１６個の陰性対照の平均をとり、決定される。神経性の化合物応答は、それぞれの化合物について、（化合物／陰性対照）×１００として計算される。
【００４０】
ＥＣ１５０値は、用量応答曲線からそれぞれの試験化合物について決定される。ＥＣ１５０は、対照（１００％）の１５０％活性が達成される、化合物濃度である。
【００４１】
好ましい化合物は、以下の表に示される通り、＜２．８μMの範囲のＥＣ１５０（μM）を示す。
【表１】
0005917774.tif 000011
0005917774.tif 000012
0005917774.tif 000013
0005917774.tif 000014
0005917774.tif 000015
0005917774.tif 000016
0005917774.tif 000017
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いられ得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば、座薬の形態で経腸的に、又は例えば、注射溶液の形態で非経口的にもたらされ得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬製剤の製造のため、医薬上不活性な無機又は有機担体と共に処理され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用担体として用いられ得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固形及び液体ポリオールなどであり、活性物質の性質によって、担体は不要であるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常必要とされる。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アジュバント（例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油など）は、式（Ｉ）の化合物の水溶性の塩の水性注射溶液用に用いられ得るが、概して必要ではない。座薬に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４４】
加えて、医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変える塩、バッファー、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。これらはまた、他の治療上有益な物質も含有し得る。
【００４５】
上述の通り、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、かかる医薬の製造プロセスであって、１以上の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、所望なら、１以上の他の治療上有益な物質をガレノス投薬形態に、１以上の治療上不活性な担体と一緒にもたらすことを含むプロセスも、本発明の目的である。
【００４６】
更に上述の通り、上で挙げられる疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００４７】
投薬量は、広範な制限内で変動することができ、もちろん、それぞれ特定の場合で個々の要件に適合される。一般的に、経口又は非経口投与に有効な投薬量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、投薬量０．１〜１０mg/kg/日が、記載の適応症の全てに好ましい。従って、体重７０kgの成人の１日投薬量は、１日当たり、０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり７〜７００mgである。
【００４８】
本発明の化合物を含む医薬組成物：
錠剤製剤（湿式造粒法）
項目 成分 mg/錠剤
５mg  ２５mg  １００mg  ５００mg
１．  式Ｉの化合物                ５      ２５  １００    ５００
２．  ラクトース無水ＤＴＧ    １２５    １０５    ３０    １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ１５００        ６        ６      ６      ３０
４．  微結晶セルロース          ３０      ３０    ３０    １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム    １        １      １        １
計                      １６７    １６７  １６７    ８３１
製造方法
１．  項目１、２、３、及び４を混合し、精製水で造粒する
２．  粒を５０℃で乾燥させる
３．  適切な粉砕装置を通して粒を圧縮する
４．  項目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する
【００４９】
カプセル製剤
項目 成分 mg/カプセル剤
５mg  ２５mg  １００mg  ５００mg
１．  式Ｉの化合物                ５    ２５    １００    ５００
２．  含水ラクトース          １５９  １２３    １４８    −−−
３．  コーンスターチ            ２５    ３５      ４０      ７０
４．  タルク                    １０    １５      １０      ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム    １      ２        ２        ５
計                        ２００  ２００    ３００    ６００
製造方法
１．  項目１、２、及び３を、適切な混合機において３０分間混合する
２．  項目４及び５を加え、３分間混合する
３．  適切なカプセルに充填する
【００５０】
実施例部分
中間体
中間体Ａ：  ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
【化１０】
0005917774.tif 000018
酢酸（２ml）中の市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１００mg、４５４μmol）の撹拌溶液に、フェニルヒドラジン（５５．７mg、５０．７μl、４９９μmol）を加え、反応混合物を、２時間、室温で撹拌し、その後、還流条件下で１５時間加熱した。その後、反応混合物を、蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）］により更に精製して、表題化合物を黄色の油状物（１１５mg、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］として得た。
【００５１】
中間体Ｂ：  １−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１】
0005917774.tif 000019
表題化合物（薄茶色の油状物（６２９mg、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５２】
中間体Ｃ：  １−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２】
0005917774.tif 000020
表題化合物（薄茶色の固体（１．２９ｇ、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３５℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５mg、６．８１mmol）、及び（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５３】
中間体Ｄ：  １−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１３】
0005917774.tif 000021
表題化合物（薄茶色の固体（１．６３ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（３−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５４】
中間体Ｅ：  ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４】
0005917774.tif 000022
表題化合物（橙色の固体（１．３７ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２１℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（ｐ−トリル）−ヒドラジンから調製した。
【００５５】
中間体Ｆ：  ５−（４−ニトロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１５】
0005917774.tif 000023
表題化合物（薄茶色の固体（１．７２ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０９℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５６】
中間体Ｇ：  １−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１６】
0005917774.tif 000024
表題化合物（薄茶色の固体（１．７３ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３７℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５７】
中間体Ｈ：  １−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１７】
0005917774.tif 000025
表題化合物（薄茶色の固体（１．１７ｇ、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５８】
中間体Ｉ：  １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１８】
0005917774.tif 000026
表題化合物（オフホワイト色の固体（１．６３ｇ、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１３．５℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（１．５ｇ、６．８１mmol）、及び（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００５９】
中間体Ｋ：  ２−［５−（４−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピリジン
【化１９】
0005917774.tif 000027
表題化合物（茶色の油状物（５１４mg、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び２−ヒドラジニル−ピリジンから調製した。
【００６０】
中間体Ｌ：  １−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２０】
0005917774.tif 000028
表題化合物（薄茶色の固体（０．６５ｇ、９６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３０℃）を、中間体１の一般的な方法に従い、市販の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）−プロペノン［ＣＡＳ番号７８０８９−９９−３］（０．５ｇ、２．２７mmol）、及び（２−クロロ−フェニル）−ヒドラジンから調製した。
【００６１】
実施例１
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２１】
0005917774.tif 000029
水酸化ナトリウム（２８２mg、７．０６mmol）とＭｅＯＨ（２．５ml）の混合物を、１時間、室温で撹拌し、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（２００mg、７０６μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１４３mg、１２７μl、１．０６mmol）を加え、反応混合物を、２時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を、水（２０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）、次に、結晶化（酢酸エチル／ヘプタン）により更に精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１８４mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１℃として得た。
【００６２】
実施例２
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２２】
0005917774.tif 000030
表題化合物（淡黄色の固体（７３mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００６３】
実施例３
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２３】
0005917774.tif 000031
表題化合物（薄緑色の固体（９２mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
【００６４】
実施例４
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２４】
0005917774.tif 000032
表題化合物（薄茶色の固体（８８mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００６５】
実施例５
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２５】
0005917774.tif 000033
表題化合物（淡黄色の固体（９６mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９１℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００６６】
実施例６
５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２６】
0005917774.tif 000034
表題化合物（淡黄色の固体（２７mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００６７】
実施例７
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２７】
0005917774.tif 000035
表題化合物（淡黄色の固体（１０８mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００６８】
実施例８
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２８】
0005917774.tif 000036
表題化合物（淡黄色の固体（４１mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００６９】
実施例９
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化２９】
0005917774.tif 000037
表題化合物（淡灰色の固体（７４mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｄ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７０】
実施例１０
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３０】
0005917774.tif 000038
表題化合物（淡黄色の固体（７４mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７１】
実施例１１
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３１】
0005917774.tif 000039
表題化合物（黄色の固体（２８mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
【００７２】
実施例１２
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３２】
0005917774.tif 000040
表題化合物（黄色の固体（８１mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７３】
実施例１３
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３３】
0005917774.tif 000041
表題化合物（黄色の固体（３５mg、２６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７４】
実施例１４
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３４】
0005917774.tif 000042
表題化合物（淡灰色の固体（５０mg、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７５】
実施例１５
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３５】
0005917774.tif 000043
表題化合物（薄緑色の固体（９５mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７６】
実施例１６
３−ｐ−トリル−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３６】
0005917774.tif 000044
表題化合物（黄色の固体（３５mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９０℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
【００７７】
実施例１７
５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３７】
0005917774.tif 000045
表題化合物（黄色の固体（４１mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７８】
実施例１８
３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３８】
0005917774.tif 000046
表題化合物（薄緑色の固体（１０７mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００７９】
実施例１９
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化３９】
0005917774.tif 000047
表題化合物（薄茶色の固体（１７mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８０】
実施例２０
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４０】
0005917774.tif 000048
表題化合物（薄緑色の固体（５１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８１】
実施例２１
３−（３−フルオロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４１】
0005917774.tif 000049
表題化合物（薄緑色の固体（８１mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８２】
実施例２２
５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４２】
0005917774.tif 000050
表題化合物（薄緑色の固体（３２mg、２５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
【００８３】
実施例２３
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４３】
0005917774.tif 000051
表題化合物（淡黄色の固体（８５mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８４】
実施例２４
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４４】
0005917774.tif 000052
表題化合物（黄色の固体（７mg、５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８５】
実施例２５
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４５】
0005917774.tif 000053
表題化合物（黄色の固体（２８mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８６】
実施例２６
５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４６】
0005917774.tif 000054
表題化合物（淡黄色の固体（４６mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８７】
実施例２７
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４７】
0005917774.tif 000055
表題化合物（薄緑色の固体（１１１mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８８】
実施例２８
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４８】
0005917774.tif 000056
表題化合物（淡灰色の固体（２２mg、１７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００８９】
実施例２９
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化４９】
0005917774.tif 000057
表題化合物（淡黄色の固体（８５mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００９０】
実施例３０
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５０】
0005917774.tif 000058
表題化合物（淡黄色の固体（１３mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
【００９１】
実施例３１
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５１】
0005917774.tif 000059
表題化合物（淡黄色の固体（１８mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５９℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００９２】
実施例３２
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５２】
0005917774.tif 000060
表題化合物（薄緑色の固体（７１mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００９３】
実施例３３
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５３】
0005917774.tif 000061
表題化合物（黄色の固体（２１mg、１６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００９４】
実施例３４
３−フェニル−５−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５４】
0005917774.tif 000062
表題化合物（淡灰色の固体（３７mg、２９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ａ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−フェニル−アセトニトリルから調製した。
【００９５】
実施例３５
３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５５】
0005917774.tif 000063
表題化合物（薄緑色の固体（６５mg、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、２−［５−（４−ニトロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピリジン（中間体Ｋ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【００９６】
実施例３６
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５６】
0005917774.tif 000064
表題化合物（黄色の固体（５５mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｂ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
【００９７】
実施例３７
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５７】
0005917774.tif 000065
表題化合物（黄色の固体（５８mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
【００９８】
実施例３８
３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５８】
0005917774.tif 000066
表題化合物（淡黄色の固体（２２mg、１６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（実施例３９も参照）から調製した。
【００９９】
実施例３９
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化５９】
0005917774.tif 000067
表題化合物（黄色の固体（５７mg、４０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４００．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、５−（４−ニトロ−フェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（一部、反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換、実施例３８も参照）から調製した。
【０１００】
実施例４０
５−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化６０】
0005917774.tif 000068
表題化合物（黄色の固体（６４mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｉ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル（反応中、１個のフッ素のメトキシによる置換）から調製した。
【０１０１】
実施例４１
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化６１】
0005917774.tif 000069
表題化合物（緑色の固体（５３mg、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【０１０２】
実施例４２
３−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化６２】
0005917774.tif 000070
表題化合物（灰色の固体（１１０mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリルから調製した。
【０１０３】
実施例４３
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ｐ−トリル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化６３】
0005917774.tif 000071
表題化合物（薄緑色の固体（３９mg、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７６℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（ｐ−トリル）−アセトニトリルから調製した。
【０１０４】
実施例４４
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−チオフェン−２−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール
【化６４】
0005917774.tif 000072
表題化合物（薄茶色の固体（１３mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃）を、実施例１の一般的な方法に従い、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体Ｃ）（１００mg、３５３μmol）、及び市販の２−（チオフェン−２−イル）−アセトニトリルから調製した。