(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオアミドベースの抗甲状腺剤；及び
トリヨードチロニン（Ｔ３）又は該Ｔ３の少なくとも部分的なホルモン性活性を示すＴ３の生化学的類似体
を含む、癌を有する被験者の処置に用いるための組合せ薬剤であって、
該Ｔ３またはその生化学的類似体が５μｇ〜４０μｇの１日量に適した用量であり、
該Ｔ３またはその生化学的類似体の量が該被験者のＴ４レベルを減少させるのに有効である上記組合せ薬剤。
【請求項２】
前記トリヨードチロニン（Ｔ３）の生化学的類似体がＴ３のＬ−異性体である請求項１記載の組合せ薬剤。
【請求項３】
Ｔ３の前記Ｌ−異性体がリオチロニンナトリウムである請求項２記載の組合せ薬剤。
【請求項４】
前記１日量のＴ３またはその生化学的類似体がリオチロニンナトリウムの活性の少なくとも一部を示す請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ薬剤。
【請求項５】
１日１回または１日数回のＴ３またはその生化学的類似体を用いるための請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ薬剤。
【請求項６】
前記癌が固形癌である請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ薬剤。
【請求項７】
前記固形癌が、血管新生化腫瘍、生殖腺癌、消化管、食道癌、バレット食道癌、口腔癌、耳下腺癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、泌尿生殖癌、皮膚癌、骨および結合組織癌からなる群から選択される請求項６記載の組合せ薬剤。
【請求項８】
前記固形癌が神経膠腫である請求項７記載の組合せ薬剤。
【請求項９】
前記神経膠腫が神経膠芽細胞腫である請求項８記載の組合せ薬剤。
【請求項１０】
前記チオアミドベースの薬剤がプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）またはメチマゾールである請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ薬剤。
【請求項１１】
１０ｍｇ〜８０ｍｇ／日の量のメチマゾール、または１００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日の量のＰＴＵを含む請求項１０記載の組合せ薬剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの抗癌処置とさらに組合せて用いるための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ薬剤。
【請求項１３】
前記抗癌処置が、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体療法、血管新生阻害剤療法、生物学的療法、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、遺伝子療法、温熱療法、レーザー療法、光線力学的療法、標的癌療法からなる群から選択される請求項１２記載の組合せ薬剤。
【請求項１４】
少なくとも４週間の期間の被験者の連続処置のために用いるための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組合せ薬剤。
【請求項１５】
トリヨードチロニン（Ｔ３）または該Ｔ３の少なくとも部分的なホルモン性活性を示すＴ３の生化学的類似体を含む剤形の第一包装（ここで該Ｔ３またはその生化学的類似体が５μｇ〜４０μｇの１日量に適した用量である）を含む、癌を有する被験者の処置に用いるためのキットであって、
該第一包装は、チオアミドベースの抗甲状腺剤を含む剤形のもう一つの包装と組み合わせて用いるものであり、
Ｔ３またはその生化学的類似体の量が該被験者のＴ４レベルの減少に有効である、上記キット。
【請求項１６】
チオアミドベースの抗甲状腺剤を含む剤形の包装を含む、癌を有する被験者の処置に用いるためのキットであって、
該包装は、トリヨードチロニン（Ｔ３）または該Ｔ３の少なくとも部分的なホルモン性活性を示すＴ３の生化学的類似体を含む剤形のもう一つの包装と組み合わせて用いるものであり、該Ｔ３またはその生化学的類似体が５μｇ〜４０μｇの１日量に適した用量であり、
Ｔ３またはその生化学的類似体の量が該被験者のＴ４レベルの減少に有効である、上記キット。
【請求項１７】
トリヨードチロニン（Ｔ３）または該Ｔ３の少なくとも部分的なホルモン性活性を示すＴ３の生化学的類似体を含む剤形の第一包装（ここで該Ｔ３またはその生化学的類似体が５μｇ〜４０μｇの１日量に適した用量である）、及び
チオアミドベースの抗甲状腺剤を含む剤形の第二包装、
を含む、癌を有する被験者の処置に用いるためのキットであって、
該第一包装は該第二の包装と組み合わせて用いるものであり、
Ｔ３またはその生化学的類似体の量が該被験者のＴ４レベルの減少に有効である、上記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、治療方法に、特に癌を処置するための方法、組成物およびキットに関する。
（従来技術）
【０００２】
以下は、本発明の当該技術分野の状態を説明するために関連があるとみなされる従来技術の一覧である。このうちのいくつかは、下記でも考察されている。
0005921529.tif 000002
0005921529.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
甲状腺ホルモンであるチロキシン（Ｔ４）およびトリヨードチロニン（Ｔ３）は、正常細胞の増殖、発生および分化において有意の役割を果たす。チロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨードチロニン、Ｔ４）は、甲状腺の濾胞細胞により分泌される主要ホルモンである。トリヨードチロニン（Ｔ３）は、Ｔ４と類似の甲状腺ホルモンであるが、しかし分子当たりのヨウ素原子が１つ少ない。下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は、Ｔ４およびＴ３の産生を制御する。甲状腺ではＴ４はＴ３に転化されるが、しかしながら、循環Ｔ３のうちのほとんどがＴ４の脱ヨウ素化により末梢的に形成される（８５％）。したがって、Ｔ４は、Ｔ３に関するプロホルモンとして作用する。
【０００４】
Ｔ４は、甲状腺機能低下症患者における置換療法のために用いられる標準甲状腺ホルモンである［１］。Ｔ４は、臨床的甲状腺機能低下症の処置のためにＴ３と組合せて、再検討された［２］。Ｔ３と組合せたＴ４またはＴ４単独は、種々の気分障害、例えば単極性うつ病［３］および大うつ病を処置するためにも用いられてきた。Ｔ３単独（２５〜５０μｇの１日用量で４週間）は、セロトニン選択的再取込み阻害剤に対して非応答性の患者におけるうつ病を処置するのに有効であることが判明した［４］。さらに、Ｔ３（２０〜２５μｇ／日で１週間；その後、４０〜５０μｇ／日）は、うつ病を処置するためにセルタリンと組合された［５］。
【０００５】
グレーブス病の一標識である遊離したＴ４およびＴ３またはその両方を循環する過剰量の甲状腺ホルモン（すなわち甲状腺機能亢進症）は、抗甲状腺薬、例えばプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）およびメチマゾールを用いることにより処置され得る［６］。
【０００６】
最新の研究は、甲状腺ホルモンのレベルと癌を発祥する危険との間の関連を指している。臨床試験は、動物試験に加えて、甲状腺ホルモンが新生物性細胞を決定的に調整し得る、ということを示唆している。他方で、甲状腺ホルモンのレベルの低下（すなわち、甲状腺機能低下状態を誘導することによる）は、腫瘍原性の低減および生存増大をもたらし得る、と仮定された。例えば、HercbergsとLeithは、転移性肺癌に罹患している患者に関して、彼の癌の自然寛解が粘液水腫性昏睡発症後に実証されたことを報告した（非常に低い程度の甲状腺ホルモン）［７］。
【０００７】
甲状腺機能亢進を示唆するＴＳＨレベルは癌の危険増大と関連する、ということをHellevik AI等は示した［８］。Ｔ４が腫瘍の増殖および転移を刺激する、ということを動物モデルを用いて、Kumar MS等も示した［９］。
【０００８】
甲状腺機能不全と腎臓細胞癌との間の疫学的関連を、Rosenberg AG等は示唆した［１０］。
【０００９】
Nelson M等は、甲状腺機能低下性頭および首部癌患者における生存率改善を報告し、そして、臨床的に耐容可能レベルの甲状腺機能低下に患者を保持することは、それらの新生物性疾患に関して有益な作用を示し得る、と仮定した［１１］。
【００１０】
原発性甲状腺機能低下症に罹患している患者における原発性乳癌の開始／診断時の危険低減および有意に高い年齢を、Cristofanilli M等は示した［１２］。
【００１１】
ヒトの肺および前立腺腫瘍は甲状腺機能低下ヌードマウスにおいては十分に増殖しない、ということをTheodossiou C等は示している［１３］。
【００１２】
有意のホルモン活性を有さないＴ４類似体を用いる悪性腫瘍の処置方法を、Mendeleyev J等は記載した［１４］。
【００１３】
高用量タモキシフェンを伴うプロピルチオウラシル誘導性化学的甲状腺機能低下は、再発性悪性神経膠腫における生存を延長した、とHercbergs A等は記載している［１５］。参照範囲より低い遊離チロキシン減少と生存なしの６ヶ月進行との間の高度に有意の相関も、Hercbergs A等は見出した［１６］。
【００１４】
日本国特許出願第６３−７９８２４号［１７］は、活性成分であるヨードチロシン、例えばモノヨードチロシン（ＭＩＴ）およびジヨードチロシン（ＤＩＴ）；および／またはヨードチロニン、例えばトリヨードチロニン（Ｔ３）およびヨードチロキシン（Ｔ４）として含む制癌剤を記載する。ＭＩＴおよびＤＩＴに関して記載された投与量範囲は、静脈内注射によりまたは経口的に投与されるべき体重５０ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１０ｇ／日である；Ｔ３およびＴ４に関して、投与は、１μｇ／日／体重５０ｋｇの範囲での、好ましくは０．１ｍｇ／日／体重５０ｋｇ〜２５μｇ／日を用いるＩＶ注射を、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１０ｇ／日／体重５０ｋｇの投与量範囲のチロシンおよびヨウ素の経口投与を包含する。
【００１５】
Ｔ３及びより強力に、Ｔ４は、多数の癌細胞上で一般に過剰発現されるインテグリンαＶβ３との結合により、細胞分裂および血管新生に影響を及ぼす、［１８］。細胞表面受容体を介して作用し、甲状腺ホルモンは神経膠腫細胞に関する増殖因子である［１９］。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明を理解するために、そしてそれが実際に実行され得る方法を知るために、ここで、添付の図面を参照しながら、非限定例だけにより実施形態を説明する。
【図１】カーボプラチナ処置に対する応答を示す脳ＭＲＩスキャンである。横列１は、Ｔ−１計量流体弱毒化侵襲回復（ＦＬＡＩＲ）を示す。横列２〜４、Ｔ１−ガドリニウムで計量され、水平（横列１および２）、矢状（横列３）および冠状（横列４）断像で示される。（図１Ａ〜１Ｄ）診断（図１Ｅ〜１Ｈ）  進行時、テモゾロミド（経口アルキル化剤）処置の９ヵ月後、左眼放射線照射（矢印）（図１Ｉ〜１Ｌ）に沿って新しいＦＬＡＩＲ信号に注意する  組合せプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）＋カルボプラチン処置後４週間で改善（図１Ｍ〜１Ｐ）  １８ヵ月後に近解像度のＦＬＡＩＲ高強度変化。
【図２】ベバシズマブ＋カルボプラチンの開始までの実施例１における患者の疾患診断からの甲状腺機能低下誘導療法下での遊離Ｔ４およびＴＳＨレベルを示すグラフである。Ｙ軸は、遊離Ｔ４（ｐｍｏｌ／ｌ、黒菱形）またはＴＳＨ（ｍｉｃＩＵ／ｍｌ、黒四角）のレベルを示す。Ｘ軸は、個々の血液試験の日付を示す。垂直矢印は、疾患分析の特定日付、ならびに甲状腺機能低下誘導のための種々の処置（ＰＴＵ単独およびリオチロニンナトリウム（サイトメル（登録商標））との組合せ）および選択化学療法処置を意味する。
【図３】疾患再発に関してガドリニウムで計量されたＴ−１の脳ＭＲＩスキャンである。この場合、図３Ａは、２００９年５月に測定された疾患再発を示す。図３Ｂは、その３ヵ月後の腫瘍状態を示す。図３Ｃは、その４ヵ月後の腫瘍状態を示すが、処置に対する応答および腫瘍進行を示していない。図３Ｄは、その１ヵ月後の腫瘍状態を示し、併用ベバシズマブ＋カルボプラチン＋ＰＴＵ＋サイトメル（登録商標）処置に対する応答を示している。図３Ｅは、同一処置を用いたその４ヵ月後の連続応答を示す。腫瘍は、全図において、白色矢印で印を付けてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
第一の態様において、本発明は、治療的処置を必要とする被験者に、以下の：
（ｉ）トリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体；ならびに
（ｉｉ）抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置
を施すことを包含する治療方法を提供する。
【００１８】
第二の態様では、本発明は、抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置を受けている被験者を処置するためのトリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体の使用を提供する。
【００１９】
第三の態様では、本発明は、抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置で処置されている被験者を処置するための薬学的組成物の調製のためのトリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体の使用を提供する。
【００２０】
第四の態様では、本発明は、  以下の：
Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形の第一包装、
少なくとも１つの抗甲状腺剤の剤形の第二包装、ならびに
第一剤形および第二剤形を用いる被験者の組合せ療法のための使用説明書
を包含するキットを提供する。
【００２１】
第五の態様では、本発明は、以下の：
（ｉ）トリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの抗甲状腺剤
を含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、以下の経験的知見に基づいている：
−  合成Ｔ３甲状腺ホルモンであるサイトメル（登録商標）による癌患者の処置（５〜４０μｇ／日）は、Ｔ４レベルの低減を生じ、したがって、癌の増殖を遅くする。これらの臨床的知見は、被験者の血液中のＴ４の低レベル（正常より低い）および正常値を上回るＴＳＨにより示されるように、中等度の甲状腺機能低下の状態にある被験者と相関した；
−  抗甲状腺剤、例えばメチマゾールまたはＰＴＵをサイトメル（登録商標）と組合せた癌被験者の組合せ処置は、腫瘍増殖を遅くし、および／または化学療法および／または放射線療法に対する腫瘍細胞の感受性を増強した。
【００２３】
したがって、その第一の態様によれば、治療的処置を必要とする被験者に、以下の：
（ｉ）トリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体；ならびに
（ｉｉ）抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置
を施すことを包含する治療方法が提供される。
【００２４】
本明細書中で用いる場合、Ｔ３の「生化学的類似体」という用語は、チロニン主鎖を有する任意の化合物を意味し、少なくとも部分的なＴ３ホルモン活性を示す。いくつかの実施形態では、Ｔ３生化学的類似体は、Ｔ３のＬ−異性体である。いくつかの他の実施形態では、Ｔ３生化学的類似体は、チロニンのヨウ素誘導体である。さらにいくつかの実施形態では、Ｔ３生化学的類似体は、Ｔ３のＬ−異性体であり、リオチロニンナトリウムである。
【００２５】
好ましくは、生化学的類似体は、チロニンのヨウ素誘導体である。このようなヨウ化誘導体は、当該技術分野で既知の方法、例えば英国特許ＧＢ８５１，６１０（Gunther Hillman；表題：Methods of producing iodine derivatives of thyronine）に記載された方法により調製され得る。チロニンのヨウ素誘導体の非限定例としては、以下のものが挙げられる：３’，５’，３−トリヨードチロニン（ｒＴ３）、ｒＴ３由来ホルモン、例えば３’，３−ジヨードチロニン、３’，５’−ジヨードチロニン、５’，３−ジヨードチロニン、３’−ヨードチロニン、５’−ヨードチロニン、３−ヨードチロニン、３’−ブロモ−５’−ヨード３，５−ジ−ヨードチロニン、３’−クロロ−５’−ヨード３，５−ジ−ヨードチロニン、３，５，３’−トリヨードチロニンの異性体、例えばトリヨードチロプロピオン酸、ならびにトリヨードチロニンのＬ−異性体。本発明の特定の一実施形態では、生化学的類似体は、トリヨードチロニンのＬ−異性体（ＬＴ３）であるリオチロニンナトリウムである（オーストラリアでサイトメル（登録商標）またはテルトロキシン（登録商標）の商標名で販売されている）。
【００２６】
他の生化学的類似体としては、ヨードチロニン化合物のアミド、例えば米国特許第４，４２６，４５３号（Cree Gavin等；表題：Derivatives of iodothyronine compounds and their use in an assay for the free iodothyronine compounds）で記載されたものが挙げられ得る。
【００２７】
Ｔ３の生化学的類似体は、例えば循環中に十分なＴ３が存在して、Ｔ４産生の低減を生じる下垂体に信号を送るのに十分な少なくとも部分的Ｔ３ホルモン活性を示す。
【００２８】
「抗甲状腺処置」という用語は、抗甲状腺剤による処置、甲状腺を破壊するための放射性ヨウ素（Ｉ１３１）による処理、または甲状腺の一部または全部を除去するための甲状腺切除処置（甲状腺切除処置は、甲状腺の半分だけが除去される半甲状腺切除（または「片側性葉切除」）、あるいは甲状腺の２つの葉を連結する組織の帯（または峡部）が除去される峡部切除からなる）を意味するために用いられる。
【００２９】
抗甲状腺剤は、本明細書中で定義される場合、甲状腺により産生される甲状腺ホルモンの量を低減し得る任意の化学的または生化学的作用物質である。当該技術分野で既知の種々の抗甲状腺剤が存在する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、抗甲状腺剤はチオアミドベースの薬剤である。
【００３１】
それに限定されることなく、抗甲状腺剤は、プロピルチオウラシル（ＰＴＵ）、メチマゾール（タパゾール（登録商標）またはチアマゾール（登録商標）としても既知である）およびカルビマゾールから選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、例えば癌を有する被験者の処置に言及する場合、本発明の方法は、１０ｍｇ〜８０ｍｇ／日の量でのメチマゾールの投与、または１００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日の量でのＰＴＵの投与を包含する。
【００３３】
一般的に、本発明の状況では、「処置」、「処置する」という用語またはその任意の言語的変形は、被験者の福祉に及ぼす所望の薬理学的および生理学的作用を得ることを指すために本明細書中で用いられる。このようなものとして、当該作用は、症状を発症する傾向を有する被験者における望ましくない症状または望ましくない症候を防止するかまたは部分的に防止するという見地から予防的であり得るし、および／または当該症状に起因する既に存在する望ましくない症状、症候または悪作用の治癒または部分的治癒という見地から治療的であり得る。したがって、「処置」という用語は、本明細書中で用いる場合、以下のうちのいずれをも包含する：（ａ）当該症状（例えば癌）を有する傾向があり得るが、しかし未だそれを有すると診断されていない、例えば症状の臨床的症候が未だ検出可能レベルに発症されていない被験者に、症状が生じないようにすること；（ｂ）当該症状の発症、またはその臨床的症候、例えば発熱または炎症を抑制すること；あるいは（ｃ）当該症状および／またはその症候の退行を引き起こすこと。
【００３４】
一実施形態では、本発明の方法は、癌を有する被験者を処置するために有効である。この実施形態によれば、処置は、以下のうちの少なくとも１つを達成するために有効であり得る：
（ａ）抗癌処置に対する癌の被験者における感作；
（ｂ）癌細胞を処置すること。
【００３５】
癌処置の状況において、「抗癌処置に対する感作」という用語は、少なくとも１つの抗甲状腺処置、ならびに抗癌処置に対する癌細胞の統計学的に有意の感受性を生じるＴ３またはその生化学的類似体による処置の作用を意味するために用いられる。したがって、感作は、抗癌処置に対する癌細胞の感受性の増大、ならびに薬剤耐性細胞を抗癌処置に感受性になるようにさせること（例えば、多剤耐性細胞の場合）を包含し得る。いくつかの実施形態では、したがって感作は、そうでなければ感作を用いる必要がない抗癌処置（例えば化学療法薬または放射線療法）の必要量での低減を可能にし得る。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態による抗癌処置は、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体療法、血管新生阻害剤療法、生物学的療法、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、癌のための遺伝子療法、温熱療法、レーザー療法、光線力学的療法および標的癌療法からなる群から１つ以上選択され得る。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化学療法は、アルキル化剤、抗代謝剤、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、あるいは細胞分裂またはＤＮＡ合成に影響を及ぼし、何らかの方法で機能する任意の他の抗腫瘍剤から選択される１つ以上の化学療法薬による処置を含む。本発明の状況で用いられる化学療法薬の例としては、アムサクリン（アムシジン（登録商標））；ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタット（登録商標））、クロファラビン（エボルトラ）、クリサンタスパーゼ（エルウィナーゼ（登録商標））、シクロホスファミド、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ（登録商標））、ダウノルビシン、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド（ベペシド（登録商標）、ＶＰ−１６（登録商標））、フルダラビン（フルダラ（登録商標））、フルオロウラシル（５−ＦＵ（登録商標））、ゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））、ヒドロキシ尿素（ヒドロキシカルバミド、ハイドレ（登録商標）ａ）、イダルビシン（ザベドス）、イフォスファミド（ミトキサナ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１（登録商標）、カンプト（登録商標））、ロイコボリン（フォリン酸）、リポソマール  ドキソルビシン（カエリクス（登録商標）、ミオセット（登録商標））、リポソームダウノルビシン（ダウノキソム（登録商標））、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ペントスタチン（ニペント（登録商標））、プロカルバジン、ラルチトレキセド（トムデクス（登録商標））、ストレプトゾシン（ザノサール（登録商標））、テガフル−ウラシル（ウフトラル（登録商標））、テモゾロミド（テモダール（登録商標））、テニポシド（ブモン（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明の方法は、癌細胞を処置するためにも有効であり得る。癌細胞の処置は、本発明の状況では、癌細胞の容積を低減すること、癌細胞の増殖の活動期間を抑制するかまたは引き起こすこと、癌細胞死（例えばアポトーシス、壊死等）を引き起こすこと、被験者の身体から当該細胞を排除すること、細胞周期停止を誘導することのうちの１つ以上を生じる細胞に及ぼす任意の作用と理解されるべきである。
【００３９】
本明細書中で用いる場合、「癌細胞」という用語と互換的に用いられる「癌」は、癌性腫瘍の形成に関連する細胞の任意の型を指す。いくつかの実施形態では、癌は、癌腫、肉腫、リンパ腫および白血病、胚細胞腫瘍および芽細胞腫からなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法により処置される癌細胞は、固形腫瘍または液体腫瘍に関連したものである。
【００４１】
固形腫瘍の非限定例としては、血管新生化腫瘍、生殖腺癌、消化管、食道癌、バレット食道癌、口腔癌、耳下腺癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、泌尿生殖癌、皮膚癌、骨および結合組織癌からなる群から選択される固形癌が挙げられる。一実施形態では、固形癌は神経膠腫、例えば神経膠芽細胞腫である。
【００４２】
液体腫瘍の非限定例としては、多発性骨髄腫、ワルデンシュトローム（ＩｇＭ）ガンマグロブリン血症、ベルガー（ＩｇＡ）、ＣＮＳリンパ腫（例えばＡＩＤＳに関連）、生殖腺リンパ腫および白血病、外套細胞リンパ腫、白血病（骨髄）およびリンパ腫（リンパ節における）の血管新生化段階、ならびに任意の他の白血病またはリンパ腫、例えば軽度白血病およびリンパ腫が挙げられる。
【００４３】
さらにいくつかの実施形態では、癌細胞は悪性癌細胞である。
【００４４】
本発明の方法によれば、被験者は、Ｔ３またはその類似体と、同時に、共在的にまたは別個に、例えば抗甲状腺処置から一定時間間隔内に、投与され得る。いくつかの実施形態では、特に癌の処置に向けられる場合、本発明の方法は、少なくとも４週間の被験者の連続的処置を含む。
【００４５】
本発明の方法は、他の処置と一緒に実施され得る。一実施形態では、本発明の方法が癌を処置するために適用可能である場合、それは、他の抗癌療法（例えば、化学療法、放射線療法、温熱療法、生物学的療法）とともに実施され得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、癌の処置に直接的に向けられない別の療法（例えば、外科手術、ホルモン置換療法）と一緒に実施される。
【００４６】
本発明は、抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置、ならびに甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置を受けている被験者を処置するためのＴ３またはその生化学的類似体の使用も提供する。
【００４７】
さらに、本発明は、抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置で処置されている被験者を処置するための薬学的組成物の調製のためのＴ３またはその生化学的類似体の使用を提供する。
【００４８】
本発明の使用は、いくつかの実施形態によれば、癌を有する被験者を処置するため、あるいは癌を処置するための薬学的組成物の調製のためであり、当該処置および癌は上記本明細書中で定義されているようなものである。
【００４９】
さらに、本発明は、以下の：
Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形の第一包装、
少なくとも１つの抗甲状腺剤の剤形の第二包装、ならびに
第一剤形および第二剤形を用いる被験者の組合せ療法のための使用説明書
を包含するキットを提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、使用説明書は、Ｔ３またはその生化学的類似体および少なくとも１つの抗甲状腺剤を、癌を有する被験者に投与することを包含する。
【００５１】
本発明のキットは、本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形および少なくとも１つの抗甲状腺剤の剤形を、以下の：
（ａ）抗癌処置に対する癌の感作；
（ｂ）癌を処置すること
から選択される１つ以上の作用を達成するために十分である量で提供するために適用可能である。
【００５２】
Ｔ３またはその類似体および抗甲状腺剤は、それを必要とする被験者に、別々に、または単一組成物中で提供され得る。
【００５３】
したがって、本発明は、以下の：
（ｉ）トリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの抗甲状腺剤
を含む薬学的組成物も提供する。
【００５４】
一実施形態では、組成物は癌を処置するためであり、癌は、上記本明細書中に記載されたようなものである。
【００５５】
さらなるいくつかの他の実施形態では、組成物は、以下の：
（ａ）本明細書中に上記したような抗癌処置に対する癌の感作；
（ｂ）本明細書中に上記したような癌を処置すること
のうちの１つ以上を達成するために有効である。
【００５６】
Ｔ３またはその類似体および抗甲状腺剤は、種々の形態で、例えば消化管投与（例えば、錠剤、カプセル、点滴、シロップまたは懸濁液中で経口）；直腸；胃管栄養による；舌下；口唇下；中枢神経系を介した投与（例えば硬膜上、脳内、脳室内）、その他の場所を介した投与、例えば皮膚上、皮内、皮下、鼻、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内注入、くも膜下腔内、腹腔内、膀胱内、硝子体内、空洞内注射、膣内および子宮内で、被験者に提供され得る。
【００５７】
一実施形態では、Ｔ３またはその類似体および抗甲状腺剤は、経口投与に適した１つ以上の処方物、例えばピル、錠剤、カプセル、懸濁液、シロップ、点滴等（これらに限定されない）中で、一緒にまたは別個に提供される。
【００５８】
別個の実施形態の状況で記載される本発明のある特徴も、分かり易くするために、単一実施形態と組合せて提供され得る、と理解される。逆に、単一実施形態の状況で記載される本発明の種々の特徴も、簡潔にするために、別々に、あるいは任意の適切な部分的組合せで、または本発明の任意の他の記載実施形態に適切であるように、提供され得る。種々の実施形態の状況で記載されるある特徴は、当該実施形態がそれらの要素なしでは無効であるという場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴とみなされるべきでない。
【００５９】
本明細書中で用いる場合、単数形態「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況が明らかに別記しない限り、複数指示内容を包含する。例えば、「１つの（ａｎ）抗甲状腺剤」という用語は、その異種類を含めて、複数の作用物質を独立して包含する。
【００６０】
さらに、本明細書中で用いる場合、「〜からなる」という用語は、列挙される要素のうちの１つ以上を意味するよう意図される。「本質的に〜からなる」という用語は、列挙要素を限定する一方で、他の要素を除外するために用いられる。したがって、「〜で構成される」は、列挙されない微量より多い要素を除外することを意味する。これらの変調用語の各々により限定される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００６１】
さらに、すべての数値は、例えば本発明を構成する要素の量または範囲を指す場合、記述値の（＋）または（−）２０％まで、時として１０％まで、変化する近似値である。常に明白に記述されるわけではないとしても、数的指示はすべて、その前に「約」という用語が付く、と理解されるべきである。
【００６２】
本明細書中で上記したような、そして下記の特許請求の範囲で主張するような本発明の種々の実施形態および態様は、以下の実施例において実験的に支持されるが、これらは如何なる点でも特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
実施形態の一覧
【００６３】
本発明のいくつかの非限定的実施形態を、段落番号を付して以下に開示する。
【００６４】
１．  治療的処置を必要とする被験者に、以下の：
（ｉ）トリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体；ならびに
（ｉｉ）抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置
を施すことを包含する治療方法。
【００６５】
２．  癌を有する被験者を処置することを包含する実施形態１の治療方法。
【００６６】
３．  処置が、以下の：
（ａ）抗癌処置に対する癌の被験者における感作；
（ｂ）癌を処置すること
のうちの少なくとも１つを達成するために有効である実施形態２の治療方法。
【００６７】
４．  Ｔ３の前記生化学的類似体が前記Ｔ３の少なくとも部分的ホルモン性活性を示す実施形態１〜３のいずれか一項に記載の治療方法。
【００６８】
５．  前記生化学的類似体がＴ３のＬ−異性体である実施形態４記載の治療方法。
【００６９】
６．  Ｔ３の前記Ｌ−異性体がリオチロニンナトリウムである実施形態５記載の治療方法。
【００７０】
７．  １日量のＴ３またはその生化学的類似体による被験者の処置を包含する実施形態１〜６のいずれか一項に記載の治療方法。
【００７１】
８．  １日量のＴ３またはその生化学的類似体がリオチロニンナトリウムの活性の少なくとも一部を示す実施形態７記載の治療方法。
【００７２】
９．  Ｔ３またはその生化学的類似体の１日用量が約５μｇ〜約４０μｇである実施形態７または８記載の治療方法。
【００７３】
１０．  １日１回または１日数回のＴ３またはその生化学的類似体の投与を包含する実施形態７〜９のいずれか一項に記載の治療方法。
【００７４】
１１．  Ｔ３またはその生化学的類似体が被験者に経口、静脈内または筋肉内投与される実施形態１〜１０のいずれか一項に記載の治療方法。
【００７５】
１２．  癌が固形癌である実施形態２〜１１のいずれか一項に記載の治療方法。
【００７６】
１３．  固形癌が、血管新生化腫瘍、生殖腺癌、消化管、食道癌、バレット食道癌、口腔癌、耳下腺癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、泌尿生殖癌、皮膚癌、骨および結合組織癌からなる群から選択される実施形態１２記載の治療方法。
【００７７】
１４．  固形癌が神経膠腫である実施形態１３記載の治療方法。
【００７８】
１５．  神経膠腫が神経膠芽細胞腫である実施形態１４記載の治療方法。
【００７９】
１６．  抗甲状腺剤がチオアミドベースの薬剤である実施形態１〜１５のいずれか一項に記載の治療方法。
【００８０】
１７．  チオアミドベースの薬剤がプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）またはメチマゾールである実施形態１６記載の治療方法。
【００８１】
１８．  １０ｍｇ〜８０ｍｇ／日の量のメチマゾールの投与、または１００ｍｇ〜１２００ｍｇ／日の量のＰＴＵの投与を包含する実施形態１６記載の治療方法。
【００８２】
１９．  少なくとも１つの抗癌処置と組合せる実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の治療方法。
【００８３】
２０．  抗癌処置が、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体療法、血管新生阻害剤療法、生物学的療法、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、遺伝子療法、温熱療法、レーザー療法、光線力学的療法、標的癌療法からなる群から選択される実施形態１９記載の治療方法。
【００８４】
２１．  Ｔ３またはその生化学的類似体および抗甲状腺剤が共在的にまたは別々に被験者に投与される実施形態１〜２０のいずれか一項に記載の治療方法。
【００８５】
２２．  少なくとも４週間の期間の被験者の連続処置を包含する実施形態１〜２１のいずれか一項に記載の治療方法。
【００８６】
２３．  抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置を受けている被験者を処置するのに用いるためのトリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体。
【００８７】
２４．  抗甲状腺剤による処置、放射性ヨウ素による処置および甲状腺の全部または一部の外科的除去からなる群から選択される少なくとも１つの抗甲状腺処置で処置されている被験者を処置するための薬学的組成物の調製のためのトリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体の使用。
【００８８】
２５．  薬学的組成物の調製において少なくとも１つの抗甲状腺剤と組合せて用いるためのトリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体。
【００８９】
２６．  癌を有する被験者を処置するのに用いるための実施形態２３または２５記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９０】
２７．  少なくとも１つの抗甲状腺処置を伴うＴ３またはその生化学的類似体による処置が、以下の：
（ａ）抗癌処置に対する癌の感作；
（ｂ）癌を処置すること
のうちの少なくとも１つを達成するために有効量である実施形態２３または２５〜２６記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９１】
２８．  Ｔ３の前記生化学的類似体が前記Ｔ３の少なくとも部分的ホルモン性活性を示す実施形態２３または２５〜２７記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９２】
２９．  前記生化学的類似体がＴ３のＬ−異性体である実施形態２８記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９３】
３０．  Ｔ３の前記Ｌ−異性体がリオチロニンナトリウムである実施形態２９記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９４】
３１．  リオチロニンナトリウムであるＴ３のＬ−異性体の量が約５μｇ〜約４０μｇの１日投与のために適合される実施形態３０記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９５】
３２．  Ｔ３またはその生化学的類似体が、被験者への経口、静脈内または筋肉内投与のために適合される実施形態２３または２５〜３１のいずれか一項に記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９６】
３３．  癌が固形癌である実施形態２５〜３２のいずれか一項に記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９７】
３４．  固形癌が、血管新生化腫瘍、生殖腺癌、消化管、食道癌、バレット食道癌、口腔癌、耳下腺癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、泌尿生殖癌、皮膚癌、骨および結合組織癌からなる群から選択される実施形態３３記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９８】
３５．  固形癌が神経膠腫である実施形態３４記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【００９９】
３６．  神経膠腫が神経膠芽細胞腫である実施形態３５記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【０１００】
３７．  抗甲状腺剤がチオアミドベースの薬剤である実施形態２３または２５〜３６のいずれか一項に記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【０１０１】
３８．  チオアミドベースの薬剤がプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）またはメチマゾールである実施形態３７記載のＴ３またはその生化学的類似体。
【０１０２】
３９．  以下の：
Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形の第一包装、
少なくとも１つの抗甲状腺剤の剤形の第二包装、ならびに
第一剤形および第二剤形を用いる被験者の組合せ療法のための使用説明書
を包含するキット。
【０１０３】
４０．  使用説明書が、Ｔ３またはその生化学的類似体および少なくとも１つの抗甲状腺剤を癌を有する患者に投与することを包含する実施形態３９記載のキット。
【０１０４】
４１．  Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形および少なくとも１つの抗甲状腺剤の剤形が、以下の：
（ａ）抗癌処置に対する癌の感作；
（ｂ）癌を処置すること
から選択される１つ以上の作用を達成するのに十分である実施形態４０記載のキット。
【０１０５】
４２．  Ｔ３の生化学的類似体が前記Ｔ３の少なくとも部分的ホルモン活性を示す実施形態３９〜４１のいずれか一項に記載のキット。
【０１０６】
４３．  生化学的類似体がＴ３のＬ−異性体である実施形態４２記載のキット。
【０１０７】
４４．  Ｔ３の前記Ｌ−異性体がリオチロニンナトリウムである実施形態４３記載のキット。
【０１０８】
４５．  使用説明書がＴ３またはその生化学的類似体の剤形の１日投与を包含する実施形態３９〜４４のいずれか一項に記載のキット。
【０１０９】
４６．  Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形がリオチロニンナトリウムの活性の少なくとも一部を示す実施形態４５記載のキット。
【０１１０】
４７．  Ｔ３またはその生化学的類似体の剤形が約５μｇ〜約４０μｇを含む実施形態４５または４６記載のキット。
【０１１１】
４８．  使用説明書がＴ３またはその生化学的類似体の１日１回または１日数回の投与を包含する実施形態４５〜４７のいずれか一項に記載のキット。
【０１１２】
４９．  使用説明書がＴ３またはその生化学的類似体の経口、静脈内または筋肉内投与を包含する実施形態４５〜４８のいずれか一項に記載のキット。
【０１１３】
５０．  癌が固形癌である実施形態４５〜４９のいずれか一項に記載のキット。
【０１１４】
５１．  固形癌が、血管新生化腫瘍、生殖腺癌、消化管、食道癌、バレット食道癌、口腔癌、耳下腺癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、泌尿生殖癌、皮膚癌、骨および結合組織癌からなる群から選択される実施形態５０記載のキット。
【０１１５】
５２．  固形癌が神経膠腫である実施形態５１記載のキット。
【０１１６】
５３．  神経膠腫が神経膠芽細胞腫である実施形態５２記載のキット。
【０１１７】
５４．  抗甲状腺剤がチオアミドベースの薬剤である実施形態４５〜５３のいずれか一項に記載のキット。
【０１１８】
５５．  チオアミドベースの薬剤がプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）またはメチマゾールである実施形態５４記載のキット。
【０１１９】
５６．  メチマゾールの剤形が１０ｍｇ〜８０ｍｇの量を含み、ＰＴＵの剤形が１００ｍｇ〜１２００ｍｇの量である実施形態５５記載のキット。
【０１２０】
５７．  使用説明書が少なくとも１つの抗癌処置で被験者を処置することを包含する実施形態４５〜５６のいずれか一項に記載のキット。
【０１２１】
５８．  抗癌処置が、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体療法、血管新生阻害剤療法、生物学的療法、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、遺伝子療法、温熱療法、レーザー療法、光線力学的療法、標的癌療法からなる群から選択される実施形態５７記載のキット。
【０１２２】
５９．  使用説明書が、第一剤形および第二剤形の共在的なまたは別々の投与を包含する実施形態４５〜５８のいずれか一項に記載のキット。
【０１２３】
６０．  使用説明書が、少なくとも４週間の期間の被験者の連続処置を包含する実施形態４５〜５９のいずれか一項に記載のキット。
【０１２４】
６１．  以下の：
（ｉ）トリヨードチロニン（Ｔ３）またはその生化学的類似体；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの抗甲状腺剤
を含む薬学的組成物。
【０１２５】
６２．  癌を治療するための実施形態６１記載の薬学的組成物。
【０１２６】
６３．  以下の：
（ａ）抗癌処置に対する癌の感作；
（ｂ）癌を処置すること
のうちの少なくとも１つを達成するために有効である実施形態６２記載の薬学的組成物。
【０１２７】
６４．  Ｔ３の生化学的類似体が前記Ｔ３の少なくとも部分的ホルモン活性を示す実施形態６１〜６３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【０１２８】
６５．  生化学的類似体がＴ３のＬ−異性体である実施形態６４記載の薬学的組成物。
【０１２９】
６６．  Ｔ３の前記Ｌ−異性体がリオチロニンナトリウムである実施形態６５記載の薬学的組成物。
【０１３０】
６７．  １日投与のために適合されるＴ３またはその生化学的類似体の量を包含する実施形態６１〜６６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【０１３１】
６８．  １日投与のためのＴ３またはその生化学的類似体の量が約５μｇ〜約４０μｇである実施形態６７記載の薬学的組成物。
【０１３２】
６９．  経口、静脈内または筋肉内投与のために処方される実施形態６１〜６８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【０１３３】
７０．  固形癌を処置するための実施形態６４〜６９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【０１３４】
７１．  固形癌が、血管新生化腫瘍、生殖腺癌、消化管、食道癌、バレット食道癌、口腔癌、耳下腺癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、泌尿生殖癌、皮膚癌、骨および結合組織癌からなる群から選択される実施形態７０記載の薬学的組成物。
【０１３５】
７２．  固形癌が神経膠腫である実施形態７１記載の薬学的組成物。
【０１３６】
７３．  神経膠腫が神経膠芽細胞腫である実施形態７２記載の薬学的組成物。
【０１３７】
７４．  抗甲状腺剤がチオアミドベースの薬剤である実施形態６１〜７３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【０１３８】
７５．  チオアミドベースの薬剤がプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）またはメチマゾールである実施形態７４記載の薬学的組成物。
【０１３９】
７６．  １０ｍｇ〜８０ｍｇの１日投与のための量のメチマゾール、１００ｍｇ〜１２００ｍｇの１日投与のための量のＰＴＵを含む実施形態７５記載の薬学的組成物。
非限定実施例の説明
【０１４０】
抗甲状腺剤、例えばＰＴＵまたはメチマゾールをＴ３（サイトメル（登録商標））と併用することにより誘導される甲状腺機能低下の実施例：これらの実施例は、抗甲状腺処置、例えばＴ３またはその類似体と組合せたＰＴＵ／メチマゾールは、ＦＴ４レベルの急速（２〜４週間）低減を誘導する、ということを示す。
実施例１：
【０１４１】
６４歳白色人種男性被験者は、数週間に亘って発症した右眼視力喪失を提示した。核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、脳の鞍および鞍上領域における空隙占有病変を明示した（図１Ａ〜１Ｄ）。そのプロセスは、右視索に関与し、頭蓋内を右視神経に沿って視神経交差に、ならびに視床下部およびモンロー孔近くの第三脳室に伸びる。ＭＲＩの１週間後に、切開生検を実施した。病理学的診断は、特徴的ＩＶ等級神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）組織学的出現を明示した。
【０１４２】
上記知見後、最初に、新規診断ＧＢＭに関する標準プロトコールで被験者を処置し多が、これは、テモゾロミドの同時経口投与と、その後のテモゾロミド処置の月５日レジメンを９回を伴う焦点Ｘ線照射を包含した。その時間中、視力のさらなる減少が、ＭＲＩで観察された腫瘍サイズ増大と同様に観察された（図１Ｅ〜１Ｈ）。
【０１４３】
テモゾロミド処置での６ヵ月後、被験者は、同時に、甲状腺機能抑制薬であるプロピルチオウラシル（ＰＴＵ）を６００ｍｇ／日で用いて、処置を開始し、ＴＳＨおよび遊離Ｔ４レベルに関して毎週モニタリングされた（図２）。被験者のＴ４レベルは、処置の約１２週間後にわずかに低減した。その直後に、カルボプラチン処置（７ｍｇ／ｋｇ）を、６００ｍｇ／日のＰＴＵを用いて、甲状腺低減療法を継続しながら開始した。カルボプラチン＋ＰＴＵ処置を開始して４週間後に、左視索中に伸びる腫瘍の増強低減が観察された（図１Ｉ〜１Ｌ、矢印で印を付けた）。組合せ処置に対する腫瘍の完全応答は、１５回の処置を通して継続された（図１Ｍ〜１Ｐ）。１５回目の後、カルボプラチン処置を停止し、患者をＰＴＵ（２００〜４００ｍｇ）単独でさらに１２ヶ月間保持した。
【０１４４】
約２年後、被験者のＦＴ４レベルの増大に伴って（図２）、ＭＲＩは、漸進的に拡大し続ける腫瘍再発を実証した（図３Ａ〜３Ｃ）。次に、被験者は２つのコースのカルボプラチンを摂取したが、依然として低チロキシン血症でなく、応答はなかった。低チロキシン血症を達成するために、ＰＴＵのほかに、ＴＳＨを抑制し、チロキシンレベルを低減するために５μｇのトリヨードチロニン（Ｔ３）を１日３回付加した。３週間以内に、被験者は低チロキシン血症性になった（図２）。応答なしで数系列の処置（数ヶ月）後（図３Ｂ〜３Ｃ）、被験者は、３週間毎のベバシズマブ（６００ｍｇ）を６週間毎のカルボプラチン（５００ｍｇ）と組合せた処置を開始した。４週間以内に、ＭＲＩにより大きな進行中の応答が観察された（図３Ｄ〜３Ｅ）。
実施例２：
【０１４５】
女性被験者は、左肺静脈の悪性繊維性組織球腫（ＭＦＨ）を示した。腫瘍は左胸腔を満たし、左心房に侵襲した。腫瘍は切除されたが、しかし４ヶ月以内に再発した。
【０１４６】
姑息的放射線療法（４６Ｇｙ）のコースを、メチマゾール（４０ｍｇ／日）処置と一緒に開始した。しかしながら、処置の２ヵ月後、遊離Ｔ４レベルまたは腫瘍サイズにおける変化は観察されなかった。その時点で、被験者は、メチマゾールおよびサイトメル（登録商標）を含めた組合せ処置（５μｇ×３／日）を受け、メチマゾールおよびサイトメル（登録商標）による処置の３〜４週間後、被験者は低チロキシン血症（参照範囲を下回る低遊離Ｔ４）になった。メチマゾール／サイトメル（登録商標）処置と組合せた３週間毎のカルボプラチンおよびタキソール（登録商標）（植物アルカロイド化学療法薬）を含めた第二系列化学療法を施した。これは、腫瘍質量の８０％より大きい低減を生じた。次いで、被験者は、大部分は壊死であることが判明した塊りの切除を受けた。被験者を、１日３回のサイトメル（登録商標）およびメチマゾールで保持した（１日１回３０ｍｇに低減）。この組合せ処置の結果、被験者は、優れた術後成果を示し、仕事に復帰した。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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