(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
【化１】
0005887672.tif 000069
式Ｉ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって、＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ただし、ｎが０である場合、Ｒ7はＯであり、
−−−がそれぞれ単結合であり、ｎが１であり、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5およびＲ6がそれぞれＨであり、Ｒ8がメチルである場合、Ｒ7は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択される、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項２】
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ2およびＲ3は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1-2アルキルであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ1-6アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化２】
0005887672.tif 000070
0005887672.tif 000071
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
0005887672.tif 000072
に示される相対立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化４】
0005887672.tif 000073
0005887672.tif 000074
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物であって、有効量のカルシトリオールを併用することによって前記カルシトリオールの有効性を向上させるための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国政府の権利についての記述
本発明は、部分的に、国立衛生研究所による助成金第ＣＡ９３５４７号の支援によりなされたものである。米国政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
２０１０年１月１３日に出願された、米国特許仮出願第６１／２９４，７４１号の優先権を３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、本明細書により主張する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、一般に、ビタミンＤ関連化合物の新規のプロドラッグに関する。特に、本開示には、活性ビタミンＤホルモンの１−デオキシプロホルモン、例えば、カルシトリオール類似体、およびＣＹＰ２４阻害剤の１−デオキシ類似体、それらを含む薬学的および診断用組成物、ならびに特に、疾患の治療および／または予防におけるプロドラッグとしてのそれらの医薬的用途が含まれる。
【０００４】
関連技術の簡単な説明
「ビタミンＤ」は、広くは、ビタミンＤ2、ビタミンＤ3、ビタミンＤ4等と呼ばれる有機物質を指し、カルシウムおよびリンの恒常性に影響を及ぼすそれらの代謝物およびホルモン型を指す用語である。
【０００５】
ビタミンＤの最も広く認められた形態は、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ3（コレカルシフェロール）である。ビタミンＤ2は、植物中でエルゴステロールから日光曝露中に産生され、ヒトの食事中には限られた量で存在する。ビタミンＤ3は、ヒトの皮膚内で７−デヒドロコレステロールから日光への曝露中に作り出され、また、ヒトの食事中では、主として酪農製品（牛乳およびバター）、特定の魚および魚油、および卵黄中に、ビタミンＤ2に比べてより多くの量で見出される。ヒトが使用するためのビタミンＤサプリメントは、ビタミンＤ2あるいはビタミンＤ3のいずれかからなる。
【０００６】
ビタミンＤ2およびビタミンＤ3は、両方とも、肝臓中に存在する１種または複数の酵素により代謝されてプロホルモンになる。関連する酵素は、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｊ３、およびことによるとその他をも含む、ミトコンドリアおよびミトクロームのシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソフォームである。これらの酵素は、ビタミンＤ2を代謝して、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ2として知られる２種のプロホルモンに変え、ビタミンＤ3を代謝して、２５−ヒドロキシビタミンＤ3として知られるプロホルモンに変える。２種の２５−ヒドロキシル化プロホルモンは、血液中でより重要であり、集合的に「２５−ヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる場合がある。ビタミンＤ2およびビタミンＤ3は、同一（または類似の）酵素を含む腸細胞等の特定の上皮細胞中で代謝されて、肝臓外でこれらのそれぞれのプロホルモンになることができるが、肝外でのプロホルモン産生は、恐らく、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度へほとんど寄与しない。
【０００７】
ビタミンＤプロホルモンの肝内および肝外産生の速度は、厳重には調節されておらず、それらの速度は、主として前駆体（ビタミンＤ2およびビタミンＤ3）の細胞内濃度によって変動する。いずれかの前駆体のより高い濃度は、プロホルモンの産生を高め、一方、より低い濃度は、産生を低下させる。プロホルモンの肝内産生は、過剰な血中プロホルモン濃度の防止を対象とすると見られるが十分には判明していない機構を介して、高濃度の２５−ヒドロキシビタミンＤによって阻害される。
【０００８】
ビタミンＤプロホルモンは、近位尿細管中に存在するＣＹＰ２７Ｂ１（または２５−ヒドロキシビタミンＤ3−１α−ヒドロキシラーゼ）として知られる酵素によって腎臓中でさらに代謝されて強力なホルモンになる。プロホルモン２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ2は、代謝されて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2および１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ2として知られるホルモンになる。同様に、２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、代謝されて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（またはカルシトリオール）として知られるホルモンになる。これらのホルモンは、全身送達のために腎臓によって血液中に放出される。血液中で１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ2よりも通常はるかに顕著である２種の２５−ヒドロキシル化ホルモンは、集合的に「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」と呼ばれる。ビタミンＤプロホルモンは、ＣＹＰ２７Ｂ１または類似の酵素を含む角化細胞、肺上皮細胞、腸細胞、免疫系の細胞（例えば、マクロファージ）、および特定の他の細胞中で代謝されて腎臓外でホルモンになり得るが、そのような腎外でのホルモン産生は、進行性慢性腎疾患（ＣＫＤ）において正常な血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を維持する能力がない。
【０００９】
血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を含むフィードバック機構によって精密に調節される。腎１α−ヒドロキシラーゼ（またはＣＹＰ２７Ｂ１）は、ＰＴＨによって刺激され、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤによって阻害される。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が降下すると、副甲状腺は、細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）を介してこの変化を感知して、ＰＴＨを分泌する。分泌されたＰＴＨ、腎ＣＹＰ２７Ｂ１の発現を刺激し、それによって、ビタミンＤホルモンの産生を増大させる。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が再び上昇するにつれて、副甲状腺は、さらなるＰＴＨの分泌を減衰させる。血中ＰＴＨ濃度が降下するにつれて、ビタミンＤホルモンの腎臓での産生が減少する。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の上昇はまた、ＣＹＰ２７Ｂ１によるさらなるビタミンＤホルモンの産生を直接的に阻害する。
【００１０】
サルコイドーシス等のある種の疾患、またはビタミンＤホルモン補充療法でのボーラス投与の結果として発生し得るような、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が過剰に高くなる状況で、ＰＴＨの分泌は、異常に抑制され得る。ＰＴＨ分泌の過剰抑制は、カルシウム恒常性の撹乱を引き起こす、または悪化させる場合がある。副甲状腺および腎ＣＹＰ２７Ｂ１は、血中ビタミンＤホルモン濃度の変化に非常に敏感であるため、血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、任意の２４時間中に２０％未満で上下させて厳重に制御される。ビタミンＤホルモンの腎臓での産生と対照的に、腎外での産生は、精密なフィードバック制御下にない。
【００１１】
血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤおよび基質２５−ヒドロキシビタミンＤプロホルモン、およびそれらの調節はまた、米国特許第７，１０１，８６５号、米国特許第６，９８２，２５８号、および米国特許出願第２００４／０２２４９３０号のそれぞれに開示されるように、１９−ノル−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ2および２２−オキサカルシトリオール等のビタミンＤホルモン類似体、プロドラッグ１α−ヒドロキシビタミンＤ2および１α−ヒドロキシビタミンＤ2、２４−スルホキシイミンビタミンＤ3化合物、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のオキシム類似体、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の２５−ＳＯ2置換類似体によって影響を及ぼされ得、これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１２】
ビタミンＤホルモンは、ヒトの健康において、細胞内ＶＤＲによって媒介される重要な役割を有する。特に、ビタミンＤホルモンは、食事性カルシウムの腸内吸収、および腎臓によるカルシウムの再吸収を制御することによって血中カルシウム濃度を調節する。過剰なホルモン濃度は、異常に高められた尿中カルシウム（高カルシウム尿症）、血中カルシウム（高カルシウム血症）、および血中リン（高リン血症）につながる場合がある。一方で、ビタミンＤ欠乏は、二次性副甲状腺機能亢進症、副甲状腺過形成、低カルシウム血症、ＣＫＤ、ならびに嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、くる病、骨粗鬆症、および骨外性石灰化等の代謝性骨疾患と関連する。さらに、ビタミンＤホルモンは、筋骨格、免疫、およびレニン・アンジオテンシン系を正常に機能させるのに必要とされる。ビタミンＤホルモンに関するその他の多くの役割は、ほとんどあらゆるヒト組織中で文書化されている細胞内ＶＤＲの存在に基づいて仮定され、説明されている。例えば、ビタミンＤは、免疫系の調整（免疫増強または免疫抑制、状況に応じて）、アテローム性動脈硬化症、増殖、ならびに正常な骨形成および骨代謝の調節における、細胞の分化および癌化に関与することが仮定されている。ビタミンＤ欠乏は、多くの一般的な癌、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、高血圧症、心臓血管疾患、血圧、抗線維症、赤血球形成、発毛、およびＩ型糖尿病の危険性を増大させる。
【００１３】
特定組織に対するビタミンＤホルモンの作用は、それらのホルモンが、それらの組織中の組織内ＶＤＲに結合（または占有）する程度によって異なる。ＶＤＲ結合は、細胞内ホルモン濃度が上昇するにつれて増加し、細胞内濃度が降下するにつれて減少する。全ての細胞において、ビタミンＤホルモンの細胞内濃度は、血中ホルモン濃度の変化に正比例して変化する。細胞内ビタミンＤホルモン濃度はまた、上記で考察したように、ＣＹＰ２７Ｂ１（または類似の酵素）を含む細胞中で、血中および／または細胞内プロホルモン濃度の変化に正比例して変化する。
【００１４】
ビタミンＤ2、ビタミンＤ3、およびそれらのプロホルモン型は、ＶＤＲに対して、活性ビタミンＤホルモンのものよりも少なくとも１００倍低いと見積もられる親和性を有し、受容体を効果的に活性化しない。結果として、これらのホルモン前駆体の生理学的濃度は、活性ビタミンＤホルモンへの事前の代謝がなければ、あったとしてもわずかな生理学的作用しか発揮しない。しかしながら、これらのホルモン前駆体の超生理学的濃度、特に通常よりも１０〜１，０００倍高い範囲のプロホルモンは、十分にＶＤＲを占有し、ビタミンＤホルモンに似た作用を発揮する。
【００１５】
ビタミンＤ2およびビタミンＤ3の血中濃度は、日光曝露および栄養非補給食から継続的で十分なビタミンＤの供給が与えられるなら、ヒトの血液中で安定な濃度で存在するのが通常である。栄養非補給食は、ビタミンＤで強化された食品を含むものでさえ、ビタミンＤ含有量が低いので、食事後に生じる血中ビタミンＤ濃度の増加は、あってもわずかである。ヒトの食事のビタミンＤ含有量は、非常に低いので、国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、「天然食品供給源から十分なビタミンＤを取得することは困難である可能性がある」と警告している［ＮＩＨ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ：Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ（２００５）］。ヒトビタミンＤ供給のほとんど全ては、強化食品、日光曝露、または食事サプリメントに由来し、最後の供給源がますます重要になりつつある。皮膚内の７−デヒドロコレステロールは、ＵＶ照射によってプレ−ビタミンＤ3に変えられ、そのプレビタミンは、皮膚内で数日間にわたって熱転化を受けてビタミンＤ3となった後に血液中に循環するので、日光曝露後、血中ビタミンＤ濃度は、上昇するにしても徐々にしか上昇しない。
【００１６】
健康な個体では、血中ビタミンＤホルモン濃度も、一般には１日を通して一定なままであるが、日光曝露の季節的変化またはビタミンＤ摂取量の継続的変化に応答して長期にわたって著しく変化する場合がある。正常なビタミンＤホルモン濃度の著しい差異が、健康な個体の間で、共通して観察され、個人の一部は、約２０ｐｇ／ｍＬ程度の低い、他の者は、約７０ｐｇ／ｍＬ程度の高い安定した濃度を有する。この広い通常範囲のため、医療専門家は、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する実験室での孤立的測定値を解釈する上での困難性を有し、２５ｐｇ／ｍＬの値は、ある個体にとっては正常値に、あるいは別の個体では相対的欠乏に相当する可能性がある。
【００１７】
一時的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺を刺激して、ＰＴＨを短時間分泌させるが、正常な血中ビタミンＤホルモン濃度に戻ると終了する。対照的に、慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺を絶えず刺激してＰＴＨを分泌させ、二次性副甲状腺機能亢進症として知られる障害をもたらす。慢性的に低いホルモン濃度はまた、腸でのカルシウム吸収を低下させ、血中カルシウム濃度の低下（低カルシウム血症）に至らしめ、このことがＰＴＨ分泌をさらに刺激する。絶えず刺激される副甲状腺は、ますます過形成となり、最終的には、ビタミンＤホルモンによる調節に対する抵抗性を発現する。早期発見および治療、それに続く一貫した維持または予防療法がないと、二次性副甲状腺機能亢進症は、次第に重症度を増し、骨粗鬆症および腎性骨ジストロフィーを含む弱体化する代謝性骨疾患を引き起こす。
【００１８】
慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、後期ＣＫＤにおいて発生する事態である、必要とされるビタミンＤホルモンの供給量を産生するための腎ＣＹＰ２７Ｂ１の不足が存在する場合に発生する。腎ＣＹＰ２７Ｂ１の活性は、機能するネフロンの減少により糸球体濾過値（ＧＦＲ）が約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2未満に降下すると減退する。末期腎疾患（ＥＳＲＤ）において、腎臓が完全に衰え、生存のために血液透析が必要とされる場合、腎ＣＹＰ２７Ｂ１は、全く存在しないようになることが多い。任意の残存ＣＹＰ２７Ｂ１は、食事性リンの不十分な腎排泄によって引き起こされる高い血清中リン（高リン血症）によって大きく阻害される。しかしながら、最近、ＣＫＤの早期において、ＣＹＰ２７Ｂ１発現が正常である場合でさえ、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が、低い場合があることを示している。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、腎臓におけるＣＹＰ２４Ａ１の疾患関連発現は、そのような患者における減少したビタミンＤ状態に関与し得る。したがって、ＣＫＤの症状を抑制するのに十分なビタミンＤホルモンを生成する残存ＣＹＰ２７Ｂを生かすことができる化合物を開発している。
【００１９】
慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度はまた、ビタミンＤプロホルモンの欠乏により発生するため、腎でのホルモン産生は、必要とされる前駆体がないと進行できない。プロホルモン産生は、しばしば「ビタミンＤ不足」、「ビタミンＤ欠乏症」、または「低ビタミンＤ症」等の用語によって説明される状態である、コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールが供給不足である場合に著しく低下する。したがって、血液中の２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の測定は、ビタミンＤの状態を監視するためのヘルスケア専門家の間で是認された方法になっている。最近の研究は、大部分のＣＫＤ患者が低い血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有すること、およびビタミンＤ不足および欠乏症の有病率はＣＫＤが進行するにつれて増大することを文書化している。
【００２０】
米国腎臓財団（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（ＮＫＦ）は、最近、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（Ｋ／ＤＯＱＩ）の慢性腎臓病における骨代謝および骨疾患の臨床実践ガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）を発表することによって、二次性副甲状腺機能亢進症の早期発見および治療に対する必要性に関する医療界の注意に焦点をあわせている［Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．４２：Ｓ１−Ｓ２０２，２００３）］。Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインは、二次性副甲状腺機能亢進症の主な病因を慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度と認め、ＣＫＤのステージ３〜５において、ステージに特異的なＰＴＨ目標範囲に比較して高められた血中ＰＴＨ濃度について規則的にスクリーニングを行うことを推奨した。ＣＫＤのステージ３は、３５〜７０ｐｇ／ｍＬのインタクトＰＴＨ（ｉＰＴＨ）目標範囲を有する中程度に低下した腎臓機能（３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ2のＧＦＲ）として規定し、ステージ４は、７０〜１１０ｐｇ／ｍＬのｉＰＴＨ目標範囲を有する重度に低下した腎臓機能（１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ2のＧＦＲ）として規定し、ステージ５は、１５０〜３００ｐｇ／ｍＬのｉＰＴＨ目標範囲を有する腎不全（１５ｍＬ未満／分／１．７３ｍ2のＧＦＲもしくは透析）として規定した。スクリーニングにより、ｉＰＴＨ値がＣＫＤのステージ３および４に対して目標とされる範囲を超えていることを示した場合に、ガイドラインは、ビタミンＤ不足または欠乏症の可能性を発見するために、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤの追跡評価を推奨した。３０ｎｇ／ｍＬを下回る２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が、観察された場合、推奨される介入は、経口で投与されるエルゴカルシフェロールを用いるビタミンＤ充足療法であった。３０ｎｇ／ｍＬを超える２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が、観察された場合、推奨される介入は、経口または静脈内ビタミンＤホルモンもしくは類似体を用いる、ビタミンＤホルモン代償療法であった。
【００２１】
ＮＫＦ  Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインは、ビタミンＤの十分量を３０ｎｇ／ｍＬ以上の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度と規定した。１６〜３０ｎｇ／ｍＬの血清中２５−ヒドロキシビタミンＤと規定された「ビタミンＤ不足」を有する患者に対して推奨されるビタミンＤ充足療法は、１ヶ月につき５０，０００ＩＵの経口ビタミンＤ2を６ヶ月間と規定し、毎月１回の投与、または１日につき約１，６００ＩＵの分割投与のどちらかで与えられた。「ビタミンＤ欠乏症」を有する患者のための推奨される充足療法は、より集中的であり、５〜１５ｎｇ／ｍＬの血清中２５−ヒドロキシビタミンＤとして規定される「軽度」の欠乏症の場合、ガイドラインは、１週につき５０，０００ＩＵの経口ビタミンＤ2を４週間、続いて、１ヶ月につき５０，０００ＩＵをさらに５ヶ月間を推奨し、５ｎｇ／ｍＬを下回る血清中２５−ヒドロキシビタミンＤとして規定される「重度」の欠乏症の場合、ガイドラインは、５０，０００ＩＵ／週の経口ビタミンＤ2を１２週間、続いて、５０，０００ＩＵ／月をさらに３ヶ月間を推奨した。１週につき５０，０００ＩＵの投与量は、１日につき７，０００ＩＵにほぼ相当する。
【００２２】
前述の通り、ビタミンＤホルモン代償療法を用いて、患者におけるビタミンＤ不足または欠乏症を治療または予防する。活性化したビタミンＤ、特に１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）は、特に、ビタミンＤ不足または欠乏症、ならびに代謝性骨疾患、骨粗鬆症、乾癬、乾癬性関節炎、結腸、前立腺および乳癌、ならびにＨＩＶ感染等の広範囲の疾患を治療するための有益な治療薬剤であると考えられる。
【化１】
0005887672.tif 000002
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）
しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の投与は、しばしば、所望の治療効果が得られる前に、しばしば、副作用として高カルシウム血症の発症をもたらし、ひいては、持続的全身投与を妨害する。
【００２３】
望ましい薬理学的活性を選択的に示すが、同程度で高カルシウム血および他の望ましくない効果を示さない、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体が開発されている。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のこれらのスルホキシイミン、オキシム、およびスルホン類似体は、低カルシウム血性および抗増殖性であり、いくつかはまた、米国特許第７，１０１，８６５号、米国特許第６，９８２，２５８号、および米国特許出願第２００４／０２２４９３０号に開示されるような、シトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ２４の選択的阻害を示す。
【００２４】
ＣＹＰ２４は、様々なビタミンＤ化合物の異化作用において第１のステップに触媒作用を及ぼす。特に、例えば、ＣＹＰ２４は、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3への２５−ヒドロキシビタミンＤ3の変換、および１，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ3への１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）の変換を行い、最終的には、カルシトロン酸を生じる。ＣＹＰ２４はまた、２３位でヒドロキシル基を導入し、末端代謝産物１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−２６，２３−ラクトンの産生をもたらすことができる。ＩＩ相異化酵素によるさらなる処理は、最終的に、体内からビタミンＤ化合物のクリアランスをもたらす。ＣＹＰ２４による異化作用の阻害は、ビタミンＤホルモンの生物学的寿命を延ばし、ひいては使用すべきそれらの量をより少量にすることが可能であると期待される。さらに、ＣＹＰ２４による異化作用の阻害は、有益な治療効果を提供する内因性のビタミンＤホルモン濃度を増加させる。
【発明の概要】
【００２５】
本開示は、ビタミンＤ関連化合物の新規のプロドラッグを対象とする。様々な任意の実施形態において、プロドラッグは、酵素ＣＹＰ２４の選択的阻害、低カルシウム血性プロファイル、および抗増殖性を含む、１つ以上のさらなる利益を有することができる。本開示はまた、本発明のプロドラッグを含有する薬学的および診断用組成物、ならびに特に、疾患の治療および／または予防におけるプロドラッグとしてのそれらの医薬的用途も対象とする。
【００２６】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
【化２】
0005887672.tif 000003
式Ｉ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
【化３】
0005887672.tif 000004
式ＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＮ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル  アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル  ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換される。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
【化４】
0005887672.tif 000005
式ＩＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であり得るか、あるいはＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００２９】
本発明の別の態様によれば、薬学的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤または担体と混合して、本発明のプロドラッグを含む薬学的組成物が提供される。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための方法が提供される。本発明はまた、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のレベルを調節するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用も含む。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、有効量の本明細書に記載のＣＹＰ−２４を阻害するプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、ＣＹＰ２４基質（例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法が提供される。本発明はまた、ＣＹＰ２４基質（例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）の異化作用を阻害するような化合物の使用も含む。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、有効量の本明細書に記載のビタミンＤ受容体アゴニストのプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法が提供される。本発明はまた、癌細胞増殖を阻害するような化合物の使用も含む。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、有効量の本明細書に記載のＣＹＰ−２４を阻害するプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を投与することによって、細胞または動物におけるＣＹＰ２４活性を調節する方法が提供される。さらなる態様において、本発明は、有効量の本明細書に記載のＣＹＰ−２４を阻害するプロドラッグの化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を、それを必要とする細胞または動物に投与することによって、ＣＹＰ２４活性を調節する、好ましくは、ＣＹＰ２４活性を阻害する方法を提供する。本発明はまた、ＣＹＰ２４活性を調節する、好ましくは、阻害するような化合物の使用も提供する。
【００３４】
本発明の別の態様によれば、有効量の本明細書に記載のＣＹＰ２４阻害剤プロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）と、有効量のビタミンＤ受容体アゴニスト、好ましくは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）を併用することを含む、ビタミンＤ受容体アゴニスト好ましくは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）の有効性を増大する方法が提供される。
【００３５】
本明細書に記載の組成物および方法に関して、好ましいステップ、好ましい成分、その好ましい組成範囲、および前述の好ましい組み合わせは、本明細書に記載の様々な実施例から選択することができる。
【００３６】
さらなる態様および利点は、当業者にとっては、以下の詳細な説明を図面と関連させて検討することから明らかであろう。組成物および方法は、様々な形態での実施形態が可能であるが、以下の説明には、特定の実施形態を含み、本開示が、例示であり、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図しないと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、ＶＤＲへのプロドラッグＩｂｉｉの結合を示すグラフである。プロドラッグＩｂｉｉは、実質的にインビトロでＶＤＲに結合しない（Ｂ50＞１０００ｎＭ）が、一方、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は、Ｂ50＝０．３９ｎＭを有する。
【図２ａ】プロドラッグＩｂｉｉによるＨＰＫ１ａＲａｓ細胞におけるＣＹＰ２４の転写誘導を示すグラフである。１００ｎＭでのカルシトリオールと比較して、プロドラッグＩｂｉｉで処理したＨＰＫ１ａＲａｓ細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現を示す。
【図２ｂ】ビヒクル処理した細胞と比較して、プロドラッグＩｂｉｉで処理したＨＰＫ１ａＲａｓ細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現を示す。
【図２ｃ】カルシトリオール、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、および１−ヒドロキシ活性型のプロドラッグＩｂｉｉと比較して、プロドラッグＩｂｉｉで処理したＨＰＫ１ａＲａｓ細胞における相対的なＣＹＰ２４の転写を示す。
【図２ｄ】２５−ヒドロキシビタミンＤ3および１−ヒドロキシ活性型のプロドラッグＩｂｉｉと比較して、プロドラッグＩｂｉｉで処理したＨＰＫ１ａＲａｓ細胞における相対的なＣＹＰ２４の転写を示す。
【図３】２５−ヒドロキシビタミンＤ3および１−ヒドロキシ活性型のプロドラッグＩｂｉｉと比較して、プロドラッグＩｂｉｉで処理したＨＰＫ１ａＲａｓ細胞における相対的なＣＹＰ２７Ｂ１の転写を示す。
【図４】プロドラッグＩｂｉｉが、インビボで形質転換され、尿毒性ラットにおけるＰＴＨを抑制することができることを示す、プロドラッグＩｂｉｉおよび１−ヒドロキシ活性型のプロドラッグＩＩｂによる尿毒性ラットにおける血清ＰＴＨの抑制の結果を示す。
【図５】プロドラッグＩＩｂｉｉが、非カルシウム血性ビタミンＤ類似体プロドラッグであることを示す、プロドラッグＩｂｉｉおよび１−ヒドロキシ活性型のプロドラッグＩＩｂによる尿毒性ラットにおける血清カルシウムへの影響を示す。
【図６】プロドラッグＩＩｂｉｉが、尿毒性ラットにおける血清ＦＧＦ２３濃度を増加しないことを示す、プロドラッグＩｂｉｉおよび１−ヒドロキシ活性型のプロドラッグＩＩｂによる尿毒性ラットにおける血清ＦＧＦ２３濃度への影響を示す。
【図７】静脈内投与および経口投与されたプロドラッグＩｖｉｉの両方が、効果的にＰＴＨを低下させることができることを示す、経口および静脈投与による３回／週で５日間処置したビタミンＤの欠乏した動物におけるプロドラッグＩｂｉｉによるＰＴＨへの影響を示す。
【図８】プロドラッグＩｂｉｉが、明白な毒性を示さないことを示す、ビタミンＤの欠乏したラットにおけるプロドラッグＩｂｉｉによる体重への影響を示す。
【図９】Ｕ９３７細胞と比較して、ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞が、ＣＹＰ２７Ｂ１  ｍＲＮＡのより高度な発現を示すことを示す、Ｕ９３７およびＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞における相対的なＣＹＰ２７Ｂ１  ｍＲＮＡの発現を示す。
【図１０】最大１００ｎＭまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉａｉｉ、およびＩＩａｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（カルシトリオールと比較して）（図１０）、ならびに、実質的にＣＹＰ２７Ｂ１を発現しない細胞において、プロドラッグが不活性であることを示す、最大１００ｎｍまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉｅｉｉ、Ｉｃｉｉ、およびＩｄｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（図１１および１２）を示す。図１２のｙ軸は、プロドラッグに対する、低レベルの相対的なＣＹＰ２４の発現での詳細を示すために、セグメント化されている。
【図１１】最大１００ｎＭまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉａｉｉ、およびＩＩａｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（カルシトリオールと比較して）（図１０）、ならびに、実質的にＣＹＰ２７Ｂ１を発現しない細胞において、プロドラッグが不活性であることを示す、最大１００ｎｍまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉｅｉｉ、Ｉｃｉｉ、およびＩｄｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（図１１および１２）を示す。図１２のｙ軸は、プロドラッグに対する、低レベルの相対的なＣＹＰ２４の発現での詳細を示すために、セグメント化されている。
【図１２】最大１００ｎＭまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉａｉｉ、およびＩＩａｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（カルシトリオールと比較して）（図１０）、ならびに、実質的にＣＹＰ２７Ｂ１を発現しない細胞において、プロドラッグが不活性であることを示す、最大１００ｎｍまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉｅｉｉ、Ｉｃｉｉ、およびＩｄｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（図１１および１２）を示す。図１２のｙ軸は、プロドラッグに対する、低レベルの相対的なＣＹＰ２４の発現での詳細を示すために、セグメント化されている。
【図１３】本明細書に記載のカルシトリオール、プロドラッグＩａｉｉ、およびプロドラッグＩＩａｉｉに対するＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞におけるＣＹＰ２４の転写活性を示し、これは、プロドラッグＩａｉｉおよびプロドラッグＩＩａｉｉ（ＣＹＰ２７Ｂ１を発現する細胞における）は、活性であるが、１００ｎＭでのプロドラッグＩｂｉｉと比較して、１０００ｎＭで使用された場合のみ有意な転写活性を示すため、これらの細胞におけるプロドラッグＩｂｉｉよりも作用の弱いことを示す（ＲＦＩ＝相対誘導量）。
【図１４】１μＭ  濃度の類似体および０．１ｎＭのカルシトリオール（図１４）および１ｎＭのカルシトリオール（図１５）での、カルシトリオール単独で、およびプロドラッグＩｃｉｉ、プロドラッグＩｅｉｉ、プロドラッグＩｄｉｉ、およびその１−ヒドロキシ活性化型のそれぞれと一緒にしたカルシトリオールに対するＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞におけるＣＹＰ２４の転写活性を示す（ＲＦＩ＝相対誘導量）。これらの結果は、これらのＣＹＰ２７Ｂ１を発現する細胞における全ての試験化合物の投与によるＣＹＰ２４の阻害作用を示す。
【図１５】１μＭ  濃度の類似体および０．１ｎＭのカルシトリオール（図１４）および１ｎＭのカルシトリオール（図１５）での、カルシトリオール単独で、およびプロドラッグＩｃｉｉ、プロドラッグＩｅｉｉ、プロドラッグＩｄｉｉ、およびその１−ヒドロキシ活性化型のそれぞれと一緒にしたカルシトリオールに対するＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞におけるＣＹＰ２４の転写活性を示す（ＲＦＩ＝相対誘導量）。これらの結果は、これらのＣＹＰ２７Ｂ１を発現する細胞における全ての試験化合物の投与によるＣＹＰ２４の阻害作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体、例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のスルホキシイミン、オキシム、およびスルホン類似体は、有益な治療効果を有し得るが、いくつかはまた、カルシウムおよび活性化ビタミンＤホルモン類似体の両方の血中濃度の非生理的に急速な増加、続いて、活性化ビタミンＤホルモン類似体の血中濃度のほぼ同じくらい急速な減少も引き起こす場合がある。血中カルシウムあるいは活性化ビタミンＤホルモン類似体のいずれのそのような急速なピークおよび谷は、望ましくなく、有害であり得る。したがって、体内に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の持続放出または「オンデマンド」放出類似体、例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の低カルシウム血性で抗増殖性の選択的なＣＹＰ２４阻害剤類似体を可能にするプロドラッグを提供することが望ましい。
【００３９】
本開示は、ビタミンＤ関連化合物の新規のプロドラッグ、好ましくは、酵素ＣＹＰ２４の選択的な阻害を示し、低カルシウム血性および抗増殖性であるものを対象とする。本開示はまた、本発明のプロドラッグを含有する薬学的および診断用組成物、ならびに特に、疾患の治療および／または予防におけるプロドラッグとしてのそれらの医薬的用途も対象とする。
【００４０】
本明細書に記載の化合物は、合成プロホルモンとして記載され得、ＣＹＰ２７Ｂ１によって、例えば、腎臓中に発現したＣＹＰ２７Ｂ１によって、または腎外ＣＹＰ２７Ｂ１によって活性化することができる。
【００４１】
慢性腎疾患（ＣＫＤ）における腎臓機能の進行性の低下および腎１α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２７Ｂ１）の同時喪失は、循環している２５−ヒドロキシビタミンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の漸次喪失と関連している。しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の減少のみが、ＣＹＰ２７Ｂ１の減少によって説明することができ、両方の代謝産物の不足が、主要な異化作用酵素２４−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）によってそれらの加速分解を反映することができることを示唆している。ＣＹＰ２４が、ＣＫＤにおけるビタミンＤ不足および／またはビタミンＤ療法への耐性を生じることに関与しているかどうかを判定するために、ＣＹＰ２４およびＣＹＰ２７Ｂ１の調整は、正常ラットおよびＣＫＤを誘発するようにアデニンにより処置したラットにおいて判定された。Ｈｅｌｖｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ７８，４６３−４７２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１０）。予想通りに、正常な動物がビタミンＤ不足になったとき、ＣＹＰ２４は減少したが、一方、ＣＹＰ２７Ｂ１は、増加した。予想外に、腎ＣＹＰ２４  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ラットのビタミンＤ状態に関係なく、著しく上昇した。血清１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3濃度の著しい減少は、尿毒性ラットにおいて見出されたが、驚くほどに、尿毒性ラットにおいてＣＹＰ２７Ｂ１の同時減少はなかった。ヒト腎臓生検の分析は、腎疾患による上昇したＣＹＰ２４の関連性を確認した。
【００４２】
したがって、ＣＹＰ２７Ｂ１が尿毒性腎臓に発現するため、本明細書に記載の化合物の使用は、ＣＫＤ患者においてでさえプロドラッグとして使用することができる。さらに、本明細書に記載のプロドラッグによって産生される活性１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3類似体のいくつかは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3よりも強力であるため、実際には、腎ＣＹＰ２７Ｂ１の発現がほとんどないが、腎外ＣＹＰ２７Ｂ１の発現と組み合わせて強力な１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3類似体を得るのに十分な残存する腎ＣＹＰ２７Ｂ１の発現がある末期腎不全の場合、これらのプロドラッグは、有用性を見出すことができる。
【００４３】
別例として、ステージ５の腎疾患において、腎外ＣＹＰ２７Ｂは、標的組織中の本明細書に記載のプロドラッグを活性化するのに十分であり得る。例えば、活性化は、ＣＹＰ２７Ｂを含有する副甲状腺に生じる場合がある。この活性化は、副甲状腺ＶＤＲに活性ホルモンを呈し、それによって、ＰＴＨ遺伝子転写を軽減する。
【００４４】
さらに、活性ビタミンＤ類似体は、フィードバック機構によってＣＹＰ２７Ｂ１活性を下方制御するため、本明細書に記載のプロドラッグによる活性１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3類似体の産生は、自己制御であり、これが、安全性の増加につながる（例えば、ＰＴＨの過剰抑制および高カルシウム血症を避ける）。負のフィードバックループを経由して、腎臓中のＣＹＰ２７Ｂは、ホルモン濃度が上昇する場合、下方制御される。したがって、投与されたあらゆる過剰なプロドラッグは、活性ホルモンに転換されず、これにより、ＰＴＨの過剰抑制および高カルシウム血症の危険性がなく、ＰＴＨを低下させる安全な手段を提供する。したがって、プロドラッグＩａｉｉ等の本明細書に記載の化合物は、ｉＰＴＨを過剰抑制することなく、あるいは高カルシウム血症およびその関連した病的状態を生じることなく、高用量で投与することができる。
【００４５】
代替物において、ある種の本明細書に記載の１−デオキシ化合物は、ＣＹＰ２７Ｂ１によって１−アルファヒドロキシル化されて、ビタミンＤアゴニスト活性がない、あるいは全くない選択的なＣＹＰ２４阻害剤である活性化合物を生じる。そのような化合物は、例えば、それらが活性化される細胞中のＣＹＰ２４活性を選択的に抑制することによって、有用性を有し得る。例えば、ある腫瘍細胞（例えば、前立腺癌）において、ＣＹＰ２７Ｂ１およびＣＹＰ２４は、過剰発現する。したがって、本明細書に記載のＣＹＰ２４阻害剤プロドラッグは、過剰発現したＣＹＰ２７Ｂ１によって腫瘍細胞中でより選択的に活性化され、この活性型は、そのような細胞中のＣＹＰ２４活性を選択的に阻害する。
【００４６】
人体において実施する方法の特許権取得を禁止する管轄区域において、ヒト対象に組成物を「投与する」ことの意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注入、挿入等）によって自己投与する制御された物質を処方することに制限されるものとする。特許可能な主題を規定する法律または規制と整合する最も幅広い合理的な解釈が意図される。人体において実施する方法の特許権取得を禁止しない管轄区域において、組成物の「投与」には、人体において実施される方法、ならびに前述の行為の両方を含む。
【００４７】
本明細書で使用される「〜を含む」という用語は、他の薬剤、要素、ステップ、または機能、加えて、特定されるものの潜在的な含有を示す。
【００４８】
本明細書で使用される「ビタミンＤの毒性」という用語は、嘔気、嘔吐、多尿症、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、および高リン血症の１つまたは複数を含む、過剰に高められた血中ビタミンＤ濃度に悩まされる副作用を指すことを意味する。
【００４９】
「ビタミンＤ不足および欠乏症」は、一般に、３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有することと定義される（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，ＮＫＦ，Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．４２：Ｓ１−Ｓ２０２（２００３）を参照されたく、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００５０】
本明細書で使用される「高カルシウム血症」という用語は、１０．２ｍｇ／ｄＬを超える補正後血清中カルシウム濃度を有する患者の状態を指す。ヒトの正常な補正後血清中カルシウム濃度は、約８．６〜１０．２ｍｇ／ｄＬである。
【００５１】
本明細書で使用される「高リン血症」という用語は、４．６ｍｇ／ｄＬを超える血清中リン濃度を有し、正常な腎機能、またはステージ３〜４のＣＫＤを有する患者の状態を指す。ステージ５のＣＫＤを有する患者において、高リン血症は、該患者が５．５ｍｇ／ｄＬを超える血中濃度を有する場合に生じる。ヒトにおける血清中リンの正常値は、２．５〜４．５ｍｇ／ｄＬである。
【００５２】
本明細書で使用される「血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制」という用語は、１５ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有し、正常な腎機能、またはステージ１〜３のＣＫＤを有する患者の状態を指す。ステージ４のＣＫＤを有する患者において、血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制は、該患者が、３０ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有する場合に生じる。ステージ５のＣＫＤを有する患者において、血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制は、該患者が、１００ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有する場合に生じる。
【００５３】
本明細書で使用される「ビタミンＤホルモン代償療法」という用語は、患者に、有効量の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および／または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2等の活性ビタミンＤを、細胞内ＶＤＲを実質的に占有することができるビタミンＤと、またはビタミンＤの他の代謝産物および類似体と任意に一緒に投与することを指す。
【００５４】
ビタミンＤの腔内、細胞内、および血中濃度に関係する「超生理的」とは、少なくとも３０日間ビタミンＤ補充を差し控えた場合、いずれの２４時間の経過にわたっても実験室測定によってビタミンＤを十分に備えた対象、動物、またはヒト患者において観察される一般的に安定した濃度より顕著に高いビタミンＤ化合物の全濃度を指す。「有害な超生理学的急上昇」とは、カルシウムとリンの代謝に及ぼす局所的な有害な作用をもたらす過剰な腎外ホルモン産生、ビタミンＤの肝臓２５−ヒドロキシル化の阻害、ビタミンＤと２５−ヒドロキシビタミンＤの両者のさらなる異化作用、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、および／または高リン酸塩血症等の、恐らく心血管続発症を伴うであろう有害な作用を誘発する、ビタミンＤ化合物の局所または血清濃度を指す。
【００５５】
「治療上有効量」という用語は、患者の状態により異なり、所望の臨床効果を達成するのに、例えば、実験室試験値を正常範囲内またはその患者の状態に対して推奨される範囲内に維持するのに有効な量、あるいは疾患の臨床徴候または症状の発生または重症度を低減するのに有効な量である。好ましい実施形態において、治療上有効量は、血清中副甲状腺ホルモン濃度（ｉＰＴＨ）の非治療のベースライン濃度から少なくとも１５％、２０％、２５％、または３０％の低下を達成するのに平均して有効な量である。なお他の実施形態において、治療上有効量は、ステージ３では、３５〜７０ｐｇ／ｍＬ（３．８５〜７．７ピコモル／Ｌに相当）であり、ステージ４では、７０〜１１０ｐｇ／ｍＬ（７．７〜１２．１ピコモル／Ｌに相当）であり、ステージ５では、１５０〜３００ｐｇ／ｍＬ（１６．５〜３３．０ピコモル／Ｌに相当）である、ＣＫＤのステージに特異的なｉＰＴＨの目標範囲（Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインＮｏ．１に規定）に到達するのに平均して有効な量である。
【００５６】
本明細書で使用される「副甲状腺機能亢進症」という用語は、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎臓病（ステージ３、４、または５）に続発する副甲状腺機能亢進症を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「対象」という用語は、一般的に、ヒト、哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ）、獣医動物、および動物園動物が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、患者の治療に適した、または適合する酸付加塩または塩基性付加塩を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、水の分子が結晶格子に取り込まれる本発明の化合物の塩を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が、結晶格子に取り込まれる本発明の化合物を指す。適切な溶媒は、投与された投薬量で生理的に耐容される。適切な溶媒の一例は、エタノールである。
【００６１】
本明細書で使用される「プロドラッグ化合物のエステル誘導体」という用語は、本明細書に記載のプロドラッグ化合物のうちの１つまたは複数の利用可能なヒドロキシル基で形成されるエステルを指す。企図されるエステルには、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸塩、およびアミノ酸エステルが含まれる。例えば、Ｒ1が、本明細書に記載のプロドラッグ化合物において、ＯＨである場合、塩基の存在下で、および任意に不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で、カルボン酸または活性型のカルボン酸を用いて、アシル化され得る。
【００６２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基を指し、これらの限定されない例には、メチル、エチル、ならびに直鎖および分岐鎖飽和プロピルおよびブチル基が含まれる。Ｃ1-6アルキルとは、例えば、全範囲を包含する１個から６個までの炭素原子（すなわち、１〜６個の炭素原子）、ならびに全ての亜群（例えば、１〜５個、２〜６個、１〜４個、３〜６個、１個、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素原子）を有することができる、アルキル基を指す。Ｃ1-4アルキルとは、例えば、全範囲を包含する１個から４個までの炭素原子（すなわち、１〜４個の炭素原子）、ならびに全ての亜群（例えば、１〜３個、２〜４個、２〜３個、３〜４個、１個、２個、３個、および４個の炭素原子）を有することができる、アルキル基を指す。Ｃ1-2アルキルとは、１個または２個の炭素原子を有することができるアルキル基を指す）。別途記載がない限り、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-4アルキルは、非置換であり得るか、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換することができる。
【００６３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、直鎖および／または分岐鎖非飽和アルケニルラジカルを指す。Ｃ2-6アルケニルとは、例えば、全範囲を包含する２個から６個までの炭素原子（すなわち、２〜６個の炭素原子）、ならびに全ての亜群（例えば、２〜５個、３〜６個、２〜４個、４〜６個、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素原子）を有することができる、アルケニル基を指す。Ｃ2-4アルケニルとは、例えば、全範囲を包含する２個から４個までの炭素原子（すなわち、２〜４個の炭素原子）、ならびに全ての亜群（例えば、２〜３個、３〜４個、２個、３個、および４個の炭素原子）を有することができる、アルケニル基を指す。別途記載がない限り、Ｃ2-6アルケニルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であり得るか、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換することができる。
【００６４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和非芳香族環式アルキルラジカルを指す。例えば、Ｃ3-6シクロアルキルは、３個から６個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。「ヘテロシクロアルキル」は、この環が、１個または複数のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。へテロシクロアルキル基の限定されない例には、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ジヒドロフラニル等が含まれる。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換することができる。
【００６５】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、非飽和非芳香族環式アルケニルラジカルを指す。例えば、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルケニルは、３個から６個までの炭素原子を含有する環式アルケニルラジカルを指し、これには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキシニルが含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ等の周期表のＶＩＩＡ族のハロゲンを指す。
【００６７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式芳香族基、好ましくは、単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。別途記載がない限り、アリール基は、非置換であり得るか、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル  ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換することができる。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、および２，４−メトキシクロロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式または多環式芳香族基、好ましくは、単環式または二環式芳香族基を指し、これには、芳香環中に少なくとも１個の窒素、酸素、または硫黄原子を含有する。別途記載がない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、またはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル  ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換することができる。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される「調節する」という用語は、機能または活性（ＣＹＰ２４活性等）の阻害または抑制、ならびに機能または活性の増強を含む。
【００７０】
本明細書で使用される、機能または活性、例えば、ＣＹＰ２４活性を「阻害する」または「抑制する」または「軽減する」とは、対象となる状態またはパラメータを除く他の同一の条件と比較して、またはあるいは別の条件と比較して、活性の機能を軽減することである。
【００７１】
本明細書で使用される「動物」という用語は、ヒトを含む動物界の全てのメンバーを含む。この動物は、好ましくはヒトである。
【００７２】
本明細書で使用される「細胞」という用語は、複数の細胞を含む。化合物の細胞への投与は、インビボ、エクスビボ、およびインビトロ処理を含む。
【００７３】
本明細書で使用される「癌細胞」という用語は、全ての型の癌または腫瘍性疾患を含む。
【００７４】
本明細書で使用される「異化作用」という用語は、生物が、排出するために、物質を化合物に変換させる代謝過程を指す。
【００７５】
また、本明細書に列挙される任意の数値は、低い方の数値から高い方の数値までの全ての値を含み、換言すれば、列挙された最低値から最高値の間の数値の全ての可能な組み合わせが、本出願中で明白に指定されていると考えるべきであることが、具体的に理解される。例えば、濃度範囲または有益な効果の範囲が、１％〜５０％として表されている場合、２％〜４０％、１０％〜３０％、または１％〜３％等の中間値および範囲が、本出願中で明白に列挙されていると解釈される。これらは、具体的に解釈されるものの単なる例である。
【００７６】
本明細書に記載の本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、別途記述がない限り、以下にさらに記載される（図に示されるものを含む）、さらなる任意のまたは好ましい要素、機能、およびステップのうちの１つ以上のあらゆる組み合わせを含む実施形態を含むように企図される。
【００７７】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
【化５】
0005887672.tif 000006
式Ｉ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００７８】
本発明の本態様の１つの企図される種類の実施形態は、ｎが０または１であることによって特徴付けられる。
【００７９】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ1がＯＨまたはハロ、より好ましくはＯＨまたはＦ、およびさらに好ましくはＯＨであることによって特徴付けられる。
【００８０】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、より好ましくはＲ2およびＲ3が、一緒になって＝ＣＨ2を形成することによって特徴付けられる。
【００８１】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ4が、Ｃ1-4アルキルであり、より好ましくはＣＨ3であることによって特徴付けられる。
【００８２】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ5およびＲ6が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-2アルキル、またはハロであり、より好ましくはＨ、ＣＨ3、またはハロであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であることによって特徴付けられる。
【００８３】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ7が、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ1-6アルキル）からなる群から選択され、より好ましくはＯまたはＮＨであることによって特徴付けられる。
【００８４】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、より好ましくは、Ｒ8が、Ｃ1-4アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、より好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されることによって特徴付けられる。
【００８５】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｒ1は、ＯＨまたはハロであり、Ｒ2およびＲ3は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-2アルキル、またはハロであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ1-6アルキル）からなる群から選択され、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるものを含む、式Ｉの化合物によって特徴付けられる。
【００８６】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｒ1は、ＯＨまたはＦであり、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、ＣＨ3であり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、またはハロであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、Ｒ7は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるものを含む、式Ｉの化合物によって特徴付けられる。
【００８７】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｒ1は、ＯＨであり、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、ＣＨ3であり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃｌ、またはＦであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、Ｒ7は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるものを含む、式Ｉの化合物によって特徴付けられる。
【００８８】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化６】
0005887672.tif 000007
0005887672.tif 000008
が含まれる。
【００８９】
式Ｉの化合物は全て、１つを超える不斉中心を有する。本発明による化合物が、１つを超える不斉中心を所有するとき、それらは、立体異性体として存在することができる。全てのそのような異性体およびその混合物は、いかなる割合においても本発明の範囲内に包含されることを理解されるべきである。本発明の化合物のＡ、Ｃ、およびＤ環の、ならびにＣ２０位での立体化学は、好ましくは、天然２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のものである。Ｒ7がＯでないとき、硫黄分子での立体化学は、ＲあるいはＳのいずれかであり得る。したがって、本発明は、好ましくは、以下の相対立体化学を有する、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩および水和物を提供し、
【化７】
0005887672.tif 000009
式中、−−−、ｎ、およびＲ1〜Ｒ8は、上記の通りである。ある種類の実施形態は、−−−が、「Ｅ」立体化学を有する、炭素２３と炭素２４の間の二重結合であることによって特徴付けられる。
【００９０】
式Ｉの化合物の相対立体化学は、好ましくは、上記の通りである、一方、式Ｉのそのような化合物はまた、代替の立体化学を有する、ある量（例えば、２０％未満、好ましくは、１０％未満、より好ましくは、５％未満）の式Ｉの化合物を含有することもできることを理解されるべきである。例えば、上記の天然２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の３β−立体化学を有する式Ｉの化合物は、非天然３α−立体化学を有する式Ｉの化合物の、２０％未満、好ましくは、１０％未満、より好ましくは、５％未満を含有することができる。
【００９１】
本発明の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化８】
0005887672.tif 000010
0005887672.tif 000011
を含み、
式中、記号
0005887672.tif 000012
は、それが結合する炭素原子が、ＲあるいはＳのいずれかの立体化学を有することができることを示す。
【００９２】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化９】
0005887672.tif 000013
0005887672.tif 000014
を含む。
【００９３】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
【化１０】
0005887672.tif 000015
式ＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＮ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル  アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル  ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換される。
【００９４】
本発明の本態様の１つの企図される種類の実施形態は、Ｒ1が、ＯＨまたはＦであり、より好ましくは、ＯＨであることによって特徴付けられる。
【００９５】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ2およびＲ3が、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、より好ましくは、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって＝ＣＨ2を形成することによって特徴付けられる。
【００９６】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ4が、Ｃ1-4アルキルであり、より好ましくは、ＣＨ3であることによって特徴付けられる。
【００９７】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれのＲ5およびＲ6が独立して、Ｈ、Ｃ1-2アルキル、またはハロであり、より好ましくは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃｌ、またはＦであり、より好ましくは、両方ともＨであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であることによって特徴付けられる。
【００９８】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換されることによって特徴付けられる。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される。
【００９９】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ8が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル  アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換されることによって特徴付けられる。より好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される。さらに好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される。
【０１００】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、Ｒ1は、ＯＨまたはハロであり、Ｒ2およびＲ3は、両方ともＨであるか、または一緒にして＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-2アルキル、またはハロであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル  アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換されるものを含む、式Ｉの化合物によって特徴付けられる。
【０１０１】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、Ｒ1は、ＯＨまたはＦであり、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、ＣＨ3であり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃｌ、またはＦであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換されるものを含む、式Ｉの化合物によって特徴付けられる。
【０１０２】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、Ｒ1は、ＯＨであり、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、ＣＨ3であり、Ｒ5およびＲ6は、両方ともＨであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロはから独立して選択される１〜５個の基で置換され、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換されるものを含む、式Ｉの化合物によって特徴付けられる。
【０１０３】
本発明の特定の一実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【化１１】
0005887672.tif 000016
を含む。
【０１０４】
式ＩＩの化合物は、１つを超える不斉中心を有する。本発明による化合物が、１つを超える不斉中心を所有するとき、それらは、立体異性体として存在することができる。全てのそのような異性体およびその混合物は、いかなる割合においても本発明の範囲内に包含されることを理解されるべきである。本発明の化合物のＡ、Ｃ、およびＤ環の、ならびにＣ２０位での立体化学は、好ましくは、天然２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のものである。したがって、本発明は、以下の相対立体化学を有する、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩および水和物を提供し、
【化１２】
0005887672.tif 000017
式中、−−−およびＲ1〜Ｒ8は、上記の通りである。ある種類の実施形態は、−−−が、「Ｅ」立体化学を有する、炭素２３と炭素２４の間の二重結合であることによって特徴付けられる。
【０１０５】
式ＩＩの化合物の相対立体化学は、好ましくは、上記の通りであるが、一方、式ＩＩのそのような化合物はまた、代替の立体化学を有する、ある量（例えば、２０％未満、好ましくは、１０％未満、より好ましくは、５％未満）の式ＩＩの化合物を含有することもできることを理解されるべきである。例えば、上記の天然２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の３β−立体化学を有する式ＩＩの化合物は、非天然３α−立体化学を有する式ＩＩの化合物の、２０％未満、好ましくは、１０％未満、より好ましくは、５％未満を含有することができる。
【０１０６】
本発明の別の種類の実施形態は、式ＩＩの化合物によって特徴付けられ、
【化１３】
0005887672.tif 000018
式中、記号
0005887672.tif 000019
は、それが結合する炭素原子が、ＲあるいはＳのいずれかの立体化学を有することができることを示す。
【０１０７】
本発明の特定の一実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【化１４】
0005887672.tif 000020
を含む。
【０１０８】
一態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を提供し、
【化１５】
0005887672.tif 000021
式ＩＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【０１０９】
本発明の本態様の１つの企図される種類の実施形態は、Ｒ1が、ＯＨまたはハロであり、より好ましくは、ＯＨまたはＦであり、さらに好ましくは、ＯＨであることによって特徴付けられる。
【０１１０】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、Ｈであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、より好ましくは、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成することによって特徴付けられる。
【０１１１】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ4が、Ｃ1-4アルキルであり、より好ましくは、ＣＨ3であることによって特徴付けられる。
【０１１２】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ7が、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ1-6アルキル）からなる群から選択され、より好ましくは〜であることによって特徴付けられる。
【０１１３】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、より好ましくは、Ｒ8が、Ｃ1-4アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、さらに好ましくは、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されることによって特徴付けられる。
【０１１４】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、Ｒ1は、ＯＨもしくはＦであり、Ｒ2およびＲ3は、＝ＣＨ2であり、Ｒ4は、ＣＨ3であり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-2アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-4シクロアルキル環を形成し、Ｒ7は、ＯもしくはＮＨであり、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるものを含む、式ＩＩＩの化合物によって特徴付けられる。
【０１１５】
本発明の本態様の別の種類の実施形態は、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、Ｒ2およびＲ3は一緒になって＝ＣＨ2を形成し、Ｒ4は、ＣＨ3であり、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-4シクロアルキル環を形成し、Ｒ7は、ＯまたはＮＨであり、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるものを含む、式ＩＩＩの化合物によって特徴付けられる。
【０１１６】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化１６】
0005887672.tif 000022
0005887672.tif 000023
を含む。
【０１１７】
式ＩＩＩの化合物は全て、１つを超える不斉中心を有する。本発明による化合物が、１つを超える不斉中心を所有するとき、それらは、立体異性体として存在することができる。全てのそのような異性体およびその混合物は、いかなる割合においても本発明の範囲内に包含されることを理解されるべきである。本発明の化合物のＡ、Ｃ、およびＤ環の、ならびにＣ２０位での立体化学は、好ましくは、天然２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のものである。Ｒ7がＯでないとき、硫黄分子での立体化学は、ＲあるいはＳのいずれかであり得る。したがって、本発明は、好ましくは、以下の相対立体化学を有する、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩および水和物を提供し、
【化１７】
0005887672.tif 000024
式中、−−−およびＲ1〜Ｒ8は、上記の通りである。ある種類の実施形態は、−−−が、「Ｅ」立体化学を有する、炭素２２と炭素２３の間の二重結合であることによって特徴付けられる。
【０１１８】
式ＩＩＩの化合物の相対立体化学は、好ましくは、上記の通りであるが、一方、式ＩＩＩのそのような化合物はまた、代替の立体化学を有する、ある量（例えば、２０％未満、好ましくは、１０％未満、より好ましくは、５％未満）の式ＩＩＩの化合物を含有することもできることを理解されるべきである。例えば、上記の天然２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の３β−立体化学を有する式ＩＩＩの化合物は、非天然３α−立体化学を有する式ＩＩＩの化合物の、２０％未満、好ましくは、１０％未満、より好ましくは、５％未満を含有することができる。
【０１１９】
本発明の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化１８】
0005887672.tif 000025
0005887672.tif 000026
を含み、
式中、波線記号は、それが結合する炭素原子が、ＲあるいはＳのいずれかの立体化学を有することができることを示す。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化１９】
0005887672.tif 000027
0005887672.tif 000028
を含む。
【０１２１】
企図されるある種類の実施形態において、本発明の１−ノル化合物は、例えば、式Ｉにおいて炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき（例えば、化合物Ｉｂ）、または式ＩＩＩにおいて炭素２２と炭素２３の間の−−−が二重結合であるとき（例えば、化合物ＩＩＩａ）等のそれらの側鎖上の二重結合を含む。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、側鎖に取り込まれる二重結合は、プロドラッグの側鎖に平面性を導入し、側鎖に平面性を有さないプロドラッグと比較して、酵素の活性部位に結合するプロドラッグの能力を増強する。
【０１２２】
企図される別の非排他的な種類の実施形態において、本発明の１−ノル化合物は、立体障害の程度が低い側鎖を含む。立体障害の程度が低い側鎖には、２２、２３、および／もしくは２４位で非置換であるもの、２２位と２３位の間で二重結合を含むもの、または２３位と２４位の間で二重結合を含むもの、側鎖の最長の線状鎖において１０個以下の原子を含むもの、またはこれらの組み合わせが含まれる。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、立体障害の少ない側鎖は、より立体障害のある側鎖を有するプロドラッグと比較して、酵素の活性部分に結合するプロドラッグの能力を増強する。立体障害の少ない側鎖を有するプロドラッグの例には、化合物ＩｂおよびＩｇが含まれる。
【０１２３】
企図される別の非排他的な種類の実施形態において、本発明の１−ノル化合物は、それ自体が二重結合を有する立体障害の少ない側鎖を含む。これらの化合物の例には、化合物Ｉｂ、Ｉｆ、およびＩｈが含まれる。
【０１２４】
本発明はまた、他の周知の認可された、または実験的活性型ビタミンＤ化合物の１−ノル類似体、例えば、１−ノルプロホルモン型のパリカルシトール、アルファカシジオール、２２−オキサカルシトリオール（ＯＣＴ）、カルシポトリル（すなわち、ＤＯＶＯＮＥＸ）、ファレカルシトリオール、タカルシトール、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、ＥＤ−７１、ジェミニビタミンＤ類似体（例えば、ＢＸＬ０２４）、１α，２５（ＯＨ）2−１６−エン−２０−シクロプロピルビタミンＤ3（例えば、ＢＸＬ−６２）等も包含する。
これらの化合物の例を以下に示す。
【化２０】
0005887672.tif 000029
１−ノル−パリカルシトール（パリカルシトールは、ＳＨＰＴの治療に用いられる）、
【化２１】
0005887672.tif 000030
１−ノル−アルファカルシドール（アルファカルシドールは、慢性腎不全に離間する患者における低カルシウム血症、二次性副甲状腺機能亢進症、および骨形成異常症の治療に用いられる）、
【化２２】
0005887672.tif 000031
１−ノル−２２−オキサカルシトリオール（２２−オキサカルシトリオールは、ＳＨＰＴおよび乾癬の治療に用いられる）、
【化２３】
0005887672.tif 000032
１−ノル−カルシポトリオール（カルシポトリオールは、乾癬の治療に用いられる）、
【化２４】
0005887672.tif 000033
１−ノル−ファレカルシトリオール（ファレカルシトリオールは、ＳＨＰＴの治療に用いられる）、
【化２５】
0005887672.tif 000034
１−ノル−タカルシトール（タカルシトールは、乾癬の治療に用いられる）、
【化２６】
0005887672.tif 000035
１−ノル−ＥＢ１０８９、
【化２７】
0005887672.tif 000036
１−ノル−ＫＨ１０６０、
【化２８】
0005887672.tif 000037
１−ノル−ＥＤ−７１、
【化２９】
0005887672.tif 000038
１−ノル−ＢＸＬ０１２４、および
【化３０】
0005887672.tif 000039
１−ノル−ＢＸＬ−６２。
【０１２５】
本発明は、本発明のプロドラッグ化合物のエステル誘導体を含む。これらのエステル誘導体は、本明細書に記載のプロドラッグ化合物のうちの１つまたは複数の利用可能なヒドロキシル基で形成されるエステルである。企図されるエステルには、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸塩、およびアミノ酸エステルが含まれる。例えば、Ｒ1が、本明細書に記載のプロドラッグ化合物において、ＯＨである場合、塩基の存在下で、および任意に不活性溶媒（例えば、ピリジン中の酸塩化物）中で、カルボン酸または活性型のカルボン酸を用いて、アシル化され得る。本明細書で使用される「活性型カルボン酸」という用語は、一般式Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｘを指し、式中、Ｘは、離脱基（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ハロゲン、アルコール、スルホン酸エステル、カルボン酸塩）である。企図される活性型カルボン酸には、塩化アシル、無水物、およびエステルが含まれる。
【０１２６】
本発明はまた、本発明の化合物の放射標識体、例えば、構造3Ｈもしくは14Ｃ内の取り入れまたは125Ｉ等の放射性ハロゲンによって標識化される本発明の化合物も含まれる。
【０１２７】
本発明の放射性標識化合物は、当技術分野において周知の標準的な方法を用いて調製することができる。例えば、トリチウムガスおよび触媒を使用する適切な前駆体の本発明の化合物への水素化等、標準的な技術を用いて、トリチウムを本発明の化合物に取り入れることができる。別法として、ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中のクロラミンＴの存在下の［125Ｉ］ヨウ化ナトリウム等の標準のヨウ素化条件を使用して、放射性ヨウ素を含有する本発明の化合物を、対応するトリアルキルスズ（適切にはトリメチルスズ）誘導体から調製することができる。トリアルキルスズ化合物は、対応する非放射性ハロ、適切にはヨード化合物から、例えば、ジオキサン等の不活性溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下のヘキサメチル二スズ、高温、適切には５０〜１００℃の標準のパラジウム触媒スタニル化条件を使用して調製することができる。
【０１２８】
前述の通り、ビタミンＤプロホルモン（例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ3）は、例えば、以下に示されるような、ＣＹＰ２７Ｂ１によって、腎臓で活性ホルモン（例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）に代謝される。
【化３１】
0005887672.tif 000040
【０１２９】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の血中濃度および基質２５−ヒドロキシビタミンＤ3プロホルモン、ならびにその調整は、ビタミンＤホルモン類似体、２４−スルホキシイミンビタミンＤ3化合物、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のオキシム類似体、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の２５−ＳＯ2置換類似体によって影響を及ぼされ得る。本発明の化合物は、例えば、化合物Ｉｂｉｉについて以下に示されるような、ＣＹＰ２７Ｂ１によって活性ホルモンに代謝される。
【化３２】
0005887672.tif 000041
【０１３０】
１，２５−ヒドロキシビタミンＤ3よりも１００倍低いＶＤＲに対して結合親和性を有する２５−ヒドロキシビタミンＤ3と同様に、式ＩおよびＩＩの１−デオキシ化合物は、実質的には、ＶＤＲに結合しない（図１を参照）。結果として、これらのホルモン前駆体の生理学的濃度は、ＣＹＰ２７Ｂ１による代謝がなければ、あったとしてもわずかな生理学的作用しか発揮しない。したがって、式ＩおよびＩＩによって表される１−デオキシ化合物は、それらの１−ヒドロキシル化された、活性同等物、例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の２４−スルホキシイミン、オキシム、および２５−ＳＯ2置換類似体等の有効なプロドラッグとして作用することができる。化合物は、人体への、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のこれらの低カルシウム血性で抗増殖性の類似体のより緩やかな「オンデマンド」導入を提供する。
【０１３１】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の低カルシウム血性で抗増殖性のＣＹＰ２４抑制類似体（例えば、２４−スルホキシイミン、オキシム、および２５−ＳＯ2置換類似体）のプロドラッグとして、式ＩおよびＩＩの化合物の投与は、対応する２５−ヒドロキシビタミンＤ3プロホルモンの投与に優る利点を有する。２５−ヒドロキシビタミンＤ3の直接投与は、血中および細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の急速な増加またはスパイクを引き起こし、それによって、高カルシウム血症および高カルシウム尿症として現れる毒性を促進することができる。いかなる特定の理論によって拘束されることを意図することなく、血中および細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の急速な増加またはスパイクは、（ａ）血清中ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）からビタミンＤホルモンの競争的排除、および排除されたホルモンのＶＤＲを含有する組織への過剰な送達、ならびに（ｂ）一緒になって、カルシウムおよびリン代謝の局所的逸脱をもたらし得るビタミンＤホルモンの一時的に過剰な腎臓内および腎外産生を含む、１つまたは複数の不利益を促進することができると考えられる。加えて、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度のこれらの急速な増加は、腎臓および他の組織中での２４−および／または２６−ヒドロキシル化によるビタミンＤおよび２５−ヒドロキシビタミンＤの両方の異化作用を促進、肝臓でのビタミンＤプロホルモンの産生の下方調節（ビタミンＤ不足または欠乏症の効率的な充足を不必要に妨害する）、ならびにＶＤＲへの直接結合によって仲介されるカルシウムおよびリン恒常性のさらなる局所的異常を促進することができる。重要なことには、２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、血清中ＤＢＰに結合されるよりもカイロミクロンでの肝臓への輸送を含む機構を介するその腸内吸収を促進すると考えられる。２５−ヒドロキシビタミンＤの、カイロミクロンを介した肝臓への送達は、その異化作用の可能性を有意に増加させると考えられる。２５−ヒドロキシビタミンＤ3の代わりに、本発明のプロドラッグを投与することによって、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の低カルシウム血性で抗増殖性の選択的なＣＹＰ２４阻害剤類似体の持続放出または「オンデマンド」放出が、代わりに起こる。
【０１３２】
したがって、別の態様において、本発明は、活性ビタミンＤ（天然）およびその類似体への変換のためのプロホルモンおよびプロホルモン類似体の十分なプールを提供するために本発明のプロドラッグを用いて、ビタミンＤ不足もしくは欠乏症を予防的に防止するか、あるいは低い血清中ビタミン２５（ＯＨ）Ｄ濃度を治療的に補充するために、式ＩまたはＩＩの化合物を、ビタミンＤ補充を必要とする対象に投与することによって、ビタミンＤ欠乏症を治療または予防する方法に関する。本発明のプロドラッグはまた、副甲状腺機能亢進症、例えば、慢性腎臓病に続発する副甲状腺機能亢進症を予防または治療するのにも有用である。一般に、５ｎｇ／ｍＬ未満の血清中２５（ＯＨ）Ｄ値は、くる病および骨軟化症と関連する重症の欠乏症を示す。正常範囲の下端として、３０ｎｇ／ｍＬが示唆されているが、より最近の研究は、ＰＴＨ濃度およびカルシウム吸収は、血清中総２５（ＯＨ）Ｄ濃度がほぼ４０ｎｇ／ｍＬに到達するまで最適化されないことを示唆している［Ｖｉｅｔｈ，Ｒ．Ｐｒｏｇ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００６  Ｓｅｐ；９２（１）：２６−３２も参照されたい］。
【０１３３】
ビタミンＤ補充を必要とする患者には、健康な対象、およびビタミンＤの不足または欠乏症の危険にさらされている対象、例えば、ステージ１、２、３、４または５の慢性腎臓病を有する対象；ビタミンＤ強化牛乳を飲用しない乳児、子供、および成人（例えば、乳糖不耐性の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を摂取しないベジタリアン、および母乳栄養乳児）；くる病を有する対象；黒い皮膚を有する対象（例えば、米国で、白人女性では４％と比較して、１５〜４９歳のアフリカ系アメリカ人女性の４２％は、ビタミンＤ欠乏であった）；高齢者（日光曝露中に皮膚内でビタミンＤを合成する能力が低下し、また、より屋内により多く留まりそうな人）；施設に収容された成人（アルツハイマー病または精神病を有する対象を含む屋内に留まりそうな人）；露出された皮膚の全てを覆う対象（特定の宗教または文化のメンバー等）；日焼け止めを常用する対象（例えば、日光保護係数（Ｓｕｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ）（ＳＰＦ）が８の日焼け止めを塗布すると、ビタミンＤの産生が９５％まで低下し、ＳＰＦ値が大きいほど、皮膚でのビタミンＤの産生がさらに減少する可能性がある）；脂肪吸収不全症候群を有する対象（限定はされないが、嚢胞性線維症、胆汁鬱滞性肝疾患、その他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠乏症、クローン病、炎症性腸疾患、スプルーまたはセリアック病、あるいは胃および／もしくは腸の部分または全部の外科的除去を含む）；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小腸切除を受けた対象；歯肉疾患を有する対象；フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、およびリファンピンを含むビタミンＤの異化作用を増大させる医薬を服用している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、ミネラルオイル、および脂肪代替物を含むビタミンＤの吸収を低下させる医薬を服用している対象；ケトコナゾールを含むビタミンＤの活性化を阻害する医薬を服用している対象；コルチコステロイドを含むカルシウム吸収を低下させる医薬を服用している対象；肥満を有する対象（体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンＤは生物学的に利用されにくい）；骨粗鬆症を有する対象および／または閉経後女性が含まれる。ビタミンＤの食事摂取基準に関する医学研究所の報告によれば、食品摂取データは、若年および高齢女性の両方にとってのビタミンＤの中位摂取量が現推奨量よりも低いことを示唆しており；データは、若年および高齢女性の５０％超が、ビタミンＤの推奨量を摂取していないことを示唆している。本発明の方法から任意に除外されるのは、腎性骨ジストロフィー（骨軟化症および嚢胞性線維性骨炎を含む）を患う対象の治療処置である。
【０１３４】
他の態様において、本発明のプロドラッグは、ビタミンＤに応答する疾患、すなわち、ビタミンＤ、２５（ＯＨ）Ｄ、または活性ビタミンＤ（例えば、１，２５（ＯＨ）2Ｄ）が、疾患の開始または進行を予防するか、あるいは疾患の徴候または症状を減弱する疾患の予防または治療処置に有用である。そのようなビタミンＤに応答する疾患は、癌、例えば（例えば、乳房、肺、皮膚、黒色腫、結腸、結腸直腸、直腸、前立腺、および骨の癌）が含まれる。１，２５（ＯＨ）2Ｄは、いくつかの細胞に関してインビトロで細胞分化を誘導し、および／または細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤに応答する疾患には、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性の移植拒絶、急性または慢性の移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹および乾癬、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および／または慢性皮膚炎を含む）も含まれる。ビタミンＤに応答する疾患には、他の炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎臓病（ＰＫＤ）、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、および／または感染症も含まれる。ビタミンＤに応答する疾患には、高血圧および心血管疾患が含まれることも報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患の危険にさらされているまたは該疾患を患っている対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満またはその他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、糖尿病付随性異脂肪血症および混合性異脂肪血症（ｍｉｘｅｄ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、および低ＨＤＬ（高密度リポタンパク）を含む異脂肪血症）、代謝性障害（例えば、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎障害、網膜症、糖尿病性足部潰瘍および白内障を含む糖尿病性合併症）、および／または血栓症を有する対象の予防または治療処置を企図する。
【０１３５】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ＣＹＰ２４を選択的に調節するホルモンのプロドラッグ、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3を代謝する酵素である。したがって、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（内因性あるいは化学療法レジメンの一部として投与される）またはその類似体の濃度はまた、式ＩおよびＩＩのプロドラッグで調節することもできる。したがって、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の濃度の、調節、特に、増加から利益を得る疾患は、ＣＹＰ２４のモジュレーターのプロドラッグを用いて治療することができる。ＣＹＰ２４において優先的に作用することによって、他の酵素および受容体との相互作用により生じる副作用は、軽減することができる。したがって、本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体の濃度の、調節、好ましくは、増加から利益を得る疾患を治療するための方法を提供し、本方法には、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む。本発明はまた、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体の濃度の、調節、好ましくは、増加から利益を得る疾患を治療するための式ＩまたはＩＩの化合物の使用も含まれる。さらに、本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体の濃度の、調節、好ましくは、増加から利益を得る疾患を治療するための医薬品を調製するための本発明の使用を含む。
【０１３６】
ＣＹＰ２４の阻害は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3またはその類似体の異化作用を阻害し、これは、これらの化合物の生物学的寿命を延ばし、ひいては、少量の化合物を有効な疾患治療に用いることが可能であると期待される。そのような少量の投薬は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3およびその類似体の医薬用途と関連する高カルシウム血性の毒性を避ける、または少なくとも最小限に抑えることが期待される。さらに、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の異化作用を阻害することによって、本発明のプロドラッグは、このホルモンの内因性レベルを高め、これは有益な治療効果を有する。したがって、一実施形態において、本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法を提供し、本方法は、有効量の本発明のプロドラッグを、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む。本発明はまた、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための本発明のプロドラッグの使用も含む。さらに、本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用も含む。
【０１３７】
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のレベルの調節が有益である疾患としては、
（ｉ）副甲状腺においては、機能亢進症および副甲状腺機能低下症、偽副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、
（ｉｉ）膵臓においては、糖尿病、
（ｉｉｉ）甲状腺においては、髄様癌、
（ｉｖ）皮膚においては、乾癬、創傷治癒、
（ｖ）肺においては、サルコイドーシスおよび結核、
（ｖｉ）腎臓においては、慢性腎疾患、低リン酸血性ビタミンＤ抵抗性くる病（ＶＤＤＲ）、ビタミンＤ依存性くる病、
（ｖｉｉ）骨においては、抗けいれん治療、繊維形成骨不全症（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ  ｏｓｓｉｕｍ）、嚢腫性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨形成異常症、くる病、
（ｖｉｉｉ）腸においては、グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不全症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、および自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体のレベルの調節から利益を得る疾患は、癌、皮膚科的疾患（例えば、乾癬）、副甲状腺疾患（例えば、副甲状腺機能亢進症および二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば、骨粗鬆症）。および自己免疫疾患から選択され得る。
【０１３９】
本発明のさらなる態様に従って、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体のレベルの調節、特に、増加から利益を得る疾患は、細胞増殖疾患である。したがって、細胞増殖を調節する（好ましくは、細胞増殖を阻害する）および／または細胞分化を促進するための方法が提供され、本方法は、有効量の本発明のプロドラッグを、それを必要とする細胞もしくは動物に投与することを含む。本発明はまた、細胞増殖を調節する（好ましくは、細胞増殖を阻害する）および／または細胞分化を促進するための本発明のプロドラッグの使用も含む。本発明は、さらに、細胞増殖を調節する（好ましくは、細胞増殖を阻害する）および／または細胞分化を促進するために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用を含む。
【０１４０】
特に、本発明の方法は、正常細胞ではなく異常細胞の増殖を阻害するのに有用である。異常細胞は、疾患または状態の原因となる、または関与するあらゆる種類の細胞を含み、その疾患または状態を治療するために、異常細胞の増殖を調節または阻害する、またはその分化を促進することが望ましい。異常細胞の例には、悪性細胞または癌性細胞、ならびに乾癬等の炎症状態において過剰増殖する細胞が含まれる。
【０１４１】
本発明の別の実施形態において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体のレベルの調節、特に増加から利益を得る疾患は、癌である。したがって、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグを、それを必要とする細胞もしくは動物に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明はまた、癌を治療するための本発明のプロドラッグの使用も含む。本発明は、さらに、癌を治療するために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用も含む。本発明の実施形態において、癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、膵臓癌、皮膚癌、カポジ肉腫、および白血病からなる群から選択される。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグを投与することによって、細胞中のＣＹＰ２４活性を調節する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグを投与することによって、細胞中のＣＹＰ２４活性を阻害する方法を提供する。本発明はまた、ＣＹＰ２４活性を調節する、好ましくは阻害するために、本発明のプロドラッグの使用も提供する。本発明は、さらに、ＣＹＰ２４活性を調節するために、好ましくは、ＣＹＰ２４活性を阻害するために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用も提供する。
【０１４３】
本発明のプロドラッグは、単独で、またはＣＹＰ２４活性を調節する他の薬剤と組み合わせて、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3もしくはその類似体のレベルの調節、好ましくは増加、および／または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3もしくはその類似体の異化作用の阻害から利益を得る疾患の他の種類の治療（ＣＹＰ２４を調節することができるか、あるいは調製することができない）と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カルシトリオール）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体、または他のビタミンＤ受容体アゴニストと組み合わせて投与することができる。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3もしくはその類似体等のビタミンＤ受容体アゴニストの異化作用の阻害は、生物学的寿命、またはこれらの療法の有効性を延ばし、ひいては、少量の薬物を有効なヒト化学療法に使用することができ、そのようなより少量の投薬は、副作用、例えば、ビタミンＤアゴニスト化合物の医薬用途に伴う高カルシウム血性の毒性を避ける、または少なくとも軽減する、もしくは最小限に抑える。したがって、本発明は、有効量の本発明のプロドラッグおよび有効量のビタミンＤ受容体アゴニストを併用投与することを含む、ビタミンＤ受容体アゴニストの有効性を増大させる方法を提供する。さらに、本発明は、ビタミンＤ受容体アゴニストの有効性を増大させるための本発明のプロドラッグの使用およびビタミンＤ受容体アゴニストの有効性を増大させるために、医薬品を調製するための本発明のプロドラッグの使用を含む。本発明の実施形態において、ビタミンＤ受容体アゴニストは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3またはその類似体である。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体とは、ビタミンＤ受容体アゴニストである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の化学修飾した類似体、好ましくは１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と同様の治療プロファイルを示すものを意味する。そのような化合物の例は、以下の総説に見出すことができ、これらの内容は、参考文献：Ｐｉｎｅｔｔｅ，Ｋ．Ｖ  ｅｔ  ａｌ．“Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔａｒｇｅｔ”，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，３：１９３−２０４、Ｍａｔｈｉｅｕ，Ｃ．ａｎｄ  Ａｄｏｒｉｎｉ，Ｌ．“Ｔｈｅ  Ｃｏｍｉｎｇ  ｏｆ  Ａｇｅ  ｏｆ  １，２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ3  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ”，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００２，８：１７４−１７９、Ｃａｒｌｂｅｒｇ，Ｃ．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．２００３，８８：２７４−２８１、Ｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｗａｒｋ，Ｊ．Ｄ．“Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，１２：８２５−８４０、Ｂｏｕｉｌｌｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ”  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９５，１６：２００−２５７、およびＮａｇｐａｌ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．“Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  Ａｎａｌｏｇｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，８：１６６１−１６７９によって、本明細書に組み込まれる。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される治療は、疾患の種類に基づくものであり得、ＣＹＰ２４活性またはＶＤＲを特異的に標的にする必要がない。本発明の特定の態様において、本発明のプロドラッグは、皮膚科的疾患、骨障害、癌、および自己免疫疾患を治療するための他の療法、および治療剤と組み合わせて使用される。そのような療法としては、癌については、外科手術、放射線療法、化学療法、および生物学的療法、乾癬については、紫外線Ｂ放射線療法、化学療法、および生物学的療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
当業者は、どの本発明のプロドラッグが、例えば、いかなる種類の癌もしくは細胞増殖疾患の細胞増殖を阻害する際に、治療的有用性を有するかを判定することができる。プロドラッグは、米国特許第５，８３０，８８５号に記載されるような、マウスケラチン生成細胞（細胞株ＰＥ）の増殖の阻害等の細胞増殖の細胞増殖を阻害する際のそれらの効力、および  ＴＰＡ誘発オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）活性の阻害について試験することができ、これらの内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
癌に加えて、本発明のプロドラッグは、異常なまたは異常細胞増殖に関与する他の状態を治療するのに有用である。本発明によって治療することができる他の細胞増殖疾患は、炎症性疾患、アレルギー、自己免疫疾患、組織不適合性、乾癬、再狭窄、アテローム硬化症、および細胞増殖を阻害、防止、または抑制することが望ましいあらゆる他の疾患を含む。
本発明のプロドラッグは、当業者に周知のアッセイおよび技術を用いて、特定の細胞増殖疾患におけるそれらの効力について試験することができる。例えば、以下の参考文献は、様々な状態についてアッセイを提供する：リウマチ性関節炎：Ｃ．Ｓ．Ｋａｓｙａｐａ  ｅｔ  ａｌ．による“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１５−Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒｏｌｉｐｒａｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９９）ｖｏｌｕｍｅ  １６３  ｐａｇｅ  ８２３６、アレルギー：Ｔ．Ａｄａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．による“Ａ  ｎｏｖｅｌ  Ｌｙｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄ  Ａｉｒｗａｙ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９９）ｖｏｌｕｍｅ  １６３  ｐａｇｅ  ９３９；乾癬：Ｒ．UｃｈｅｒｔによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０００）ｖｏｌｕｍｅ  １６５  ｐａｇｅ  ２２４  “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ＩＬ−１５：ａ  ｎｅｗ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｅｇｅｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ、”および乾癬：Ａ．Ｈ．ＥｎｋによるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０００）  Ｖｏｌｕｍｅ  １２３  ｐａｇｅ  ２７５．“Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｉｍｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ。”
【０１４７】
本発明のプロドラッグは、好ましくは、インビボで投与するのに適している生物学的に適合した形態でヒト対象に投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤または担体と混合した本発明のプロドラッグを含む、薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、適切な薬学的に許容される賦形剤と混合した本発明のプロドラッグおよびビタミンＤ受容体アゴニストを含む、薬学的組成物を含むことができる。本発明の１つの種類のそのような実施形態において、ビタミンＤ受容体アゴニストは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3またはその類似体である。
【０１４８】
本発明のプロドラッグを含有する組成物は、有効量の活性物質が、薬学的に許容されるビヒクルと混合して合わされるように、対象に投与することができる薬学的に許容される組成物の調製のための周知の方法によって調製することができる。適切なビヒクルは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ  １９８５）に記載されている。これに基づいて、組成物は、限定的ではないもの、１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤と関連した物質の溶液であって、適切なｐＨを有し、かつ生理液と等浸透圧の緩衝液中に含まれる、物質の溶液を含む。
【０１４９】
本発明のプロドラッグを、遊離塩基の形態で、本発明のプロドラッグのエステルプロドラッグとして、溶媒和物の形態でおよび水和物として使用することができる。全ての形態は、本発明の範囲内にある。
【０１５０】
本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて、記載されたプロドラッグまたはその溶媒和物を様々な形態で患者に投与することができる。本発明の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、バッカル投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、パッチ投与、ポンプ投与または経皮投与（局所）投与、それに合わせて、薬学的組成物を製剤化される。非経口投与には、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経上皮投与、経鼻投与、肺内投与、髄腔内投与、直腸投与、および局所投与の様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたって、連続注入によって行われる。
【０１５１】
例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に本発明のプロドラッグを経口投与するか、殻の固いまたは殻の軟らかいゼラチンカプセルの中にそれを封入するか、錠剤の中にそれを圧縮するか、食事の食べ物と共にそれを直接取り込むことができる。経口の治療的投与のために、本発明の化合物を賦形剤と共に取り込み、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用することができる。
【０１５２】
本発明のプロドラッグはまた、非経口的に投与することもできる。本発明の化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水の中で調製することができる。分散液もグリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールの有無にかかわらず、その混合物の中で、ならびに油の中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの調製品は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの調製品は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。当業者は、適切な製剤を調製する方法を知っているであろう。適切な製剤の選択および調製における従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０−１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）および１９９９年に公開されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【０１５３】
注射使用に適した薬学的形態には、滅菌水性生理食塩水または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。あらゆる場合において、その形態は、滅菌状態でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動性がなければならない。アンプルは、便利な単位剤形である。
【０１５４】
経鼻投与のための組成物を、エアロゾル、点鼻薬、ゲル、および粉末として都合よく製剤化することができる。エアロゾル製剤には、一般的に、生理学的に許容される水性溶媒または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液が含まれ、噴霧装置を用いて使用するために、カートリッジまたは詰め替えの形態を取り得る密封容器の中で、滅菌形態で、単一用量または複数用量で通常提供される。あるいは、密封容器は、単一用量の経鼻吸入器のような単一分注装置（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）、または絞り弁を備えた、使用後に廃棄するように意図されたエアロゾルディスペンサーである。投薬形態が、エアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、例えば、圧縮空気のような圧縮ガスである高圧ガスまたはフルオロクロロハイドロカーボンのような有機の高圧ガスを含む。エアロゾル投薬形態は、ポンプ式噴霧器の形態も取り得る。
【０１５５】
バッカル投与または舌下投与に適した組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に製剤化されている、錠剤、ロゼンジ、および薬用ドロップが含まれる。直腸投与のための組成物は、都合よく、ココアバターのような従来的な坐薬の基剤を含む坐薬の形態にある。
【０１５６】
局所投与のための組成物は、例えば、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、鉱油、およびグリセリンを含んでいてもよい。局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、塗布薬、クリーム、軟膏、もしくはペースト等の水中油もしくは油中水乳剤、または滴剤等の液体もしくは懸濁液等の液体または半液体製剤が含まれる。前述の成分に加えて、局所製剤は、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤等の１つまたは複数の追加の成分を含んでいてもよい。
【０１５７】
持続放出組成物（例えば、徐放または持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄｒｅｌｅａｓｅ））または直接（例えば、遅延）放出組成物は、例えば、リポソームまたは活性化合物が、マイクロカプセル化、多層コーティング等の、異なって分解可能なコーティングで保護されるものに製剤化することができる。本発明の化合物を凍結乾燥して、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製剤の調製のために用いることも可能である。
【０１５８】
本発明のプロドラッグを、単独でまたは上記のような薬学的に許容される担体と組み合わせて投与し、その割合を、その化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準的な薬務によって決定する。
【０１５９】
本発明のプロドラッグおよび／または組成物の用量は、化合物の薬力学的性質、投与の様式、受容者の年齢、健康および体重、症状の性質および程度、治療の頻度および併用治療があればそのタイプ、ならびに治療する動物における化合物のクリアランス速度等の多くの因子に応じて変動し得る。当業者であれば、前述の因子に基づいて適当な用量を決定することができる。例えば、局所治療において、本発明の化合物の１〜１０００μｇ／ｇを含有する軟膏、クリーム、またはローションを投与することができる。経口製剤は、好ましくは、用量単位あたり０．５〜１０００μｇの本発明のプロドラッグを含む錠剤、カプセル剤、または滴剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、最初は、適当な剤形で投与してもよく、臨床反応に応じて必要があれば調節してもよい。短期間、例えば、３０分間〜１時間またはそれ以上の細胞のエクスビボ治療のために、長期インビボ療法よりも高い用量の化合物を用いてもよい。
【０１６０】
前述の治療的用途に加えて、本発明のプロドラッグはまた、診断アッセイ法、スクリーニングアッセイ法において、および研究道具としても有用である。
【０１６１】
診断アッセイ法において、本発明のプロドラッグは、細胞増殖疾患を特定または検出する際に有用であり得る。そのような実施形態において、本発明のプロドラッグは、放射性標識し（本明細書において前述した通り）、細胞集団と接触させてもよい。細胞上の放射性標識の存在が細胞増殖疾患を示し得る。
【０１６２】
スクリーニングアッセイ法において、本発明のプロドラッグを使用して、細胞増殖またはＣＹＰ２４活性を調節する他の化合物を特定することができる。研究道具として、本発明の化合物は、受容体結合アッセイおよびＣＹＰ２４の局在化を研究するためのアッセイにおいて使用することができる。そのようなアッセイ法において、化合物はまた、放射性標識してもよい。
【実施例】
【０１６３】
以下の実施例は、例示にために提供され、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。多くの変更が、開示される特定の実施形態において行うことができ、そしてなおも、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、同種または同様の結果を得ることを当業者により理解されるはずである。
【０１６４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計に記録された。化学シフト値は、δ単位（ｐｐｍ）で記録される。溶媒および化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙあるいはＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓのいずれから得られた。ＩＲ分光法は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒシリーズＦＴ−ＩＲ装置において行われた。紫外線分光法は、Ｖａｒｉａｎ  Ｃａｒｙ  ５０  Ｃｏｎｃ  ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計において行われた。質量分析法は、ＶＧ−７０Ｓ磁場型質量分析計において行われた。旋光度は、Ｊａｓｃｏ  Ｐ−１０１０を用いて判定された。
【０１６５】
一般的な手順
【化３３】
0005887672.tif 000042
【０１６６】
一般に、本発明の１−ノル化合物は、ｎ−ブチルリチウムおよびフッ化水素酸またはカンファースルホン酸を用いることによって、１−デオキシ−Ａ環ホスフィンオキシドあるいは１−デオキシ−１９−ノル−Ａ環ホスフィンオキシドのいずれかを、所望のＤ環および所望の側鎖を有するケトン前駆体と反応させることによって合成することができる。
【０１６７】
鏡像異性的に純粋な１−デオキシ−Ａ環ホスフィンオキシドは、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２３，２２−３２（参照することによって本明細書に組み込まれる）による手順を用いて調製することができる。Ｋｕｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３：２２−３２（１９９５）およびＴｏｈ  ａｎｄ  Ｏｋａｍｕｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８：１４１４−１４１７（１９８３）（それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる）はまた、１−デオキシ−Ａ環ホスフィンオキシドを合成するための方法も提供する。
１−デオキシ−１９−ノル−Ａ環ホスフィンオキシド前駆体は、以下に示されるスキームに示されるように、Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３２（５２）：７６６３−７６６６（１９９１）（参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載される手順に従って調製することができる。
【化３４】
0005887672.tif 000043
【０１６８】
例えば、化合物ａを、エステル化し、ヒドロキシル基を保護して、化合物ｂ（ｐ−ＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、２４時間、９２％；ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、１８時間、７０％）を得た。チオイミダゾリドｃは、塩化メチレン中の１，１′−チオカルボニル−ジイミダゾールによるｂ（６０時間、室温、９０％）の反応により調製される。アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で、水素化トリブチルスズによるｃのラジカル脱酸素により、デオキシ−エステルｄ（Ｂｕ3ＳｎＨ、ＡＩＢＮ、トルエン、８０℃、２時間、９０％）を得た。エステルｄを、アルコールｅ（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、トルエン、−７８℃、２時間、６０％）に還元して、次いで、酸化を行い、シクロヘキサノン誘導体ｆ（水中飽和ＮａＩＯ4、ＭｅＯＨ、０℃、３０分間、７８％）を形成し、ＴＨＦ（−７８℃、２時間、８６％）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下で、ｆと（トリメチルシリル）酢酸エチルの反応により、シクロヘキシルジエンエステルｇを得る。後者は、アリル型アルコールｈ（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、トルエン、−７８℃、１時間、７８〜９５％）に還元されて、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび硫化ジメチルから作製された複合体との反応によって塩化物ｉに変換される（−２５℃、次いで、０℃、８０％）。この塩化物を、０℃で（−７８℃、３０分間）リチウムジフェニルホスフィドにより処理し、続いて、過酸化水素で酸化して、化合物ｊを形成する。化合物ｊは、部分的に脱保護されて、化合物ｋを形成し、これを化合物ｃについて記載されたように脱ヒドロキシル化して、化合物ｍを得る。化合物ｍは、本明細書に記載の方法によってケトン前駆体と反応させて、本発明の１９−ノルプロドラッグを形成することができる。
【０１６９】
ケトン前駆体を合成する方法は、ケトンの正確な組成（例えば、Ｄ環および側鎖組成物）により異なる。飽和または不飽和Ｄ環および可変側鎖を有するビタミンＤのケトン前駆体を調製する方法は、当業者に周知である。例えば、米国特許第７，１０１８６５号（参照することにより本明細書に組み込まれる）は、実施例２において、化合物Ｉｅｉｉのケトン前駆体の合成を説明する。
【化３５】
0005887672.tif 000044
【０１７０】
１−デオキシ−Ａ環ホスフィンオキシドと、特定のＤ環および特定の側鎖を有するケトンの共役のための特定の実験手順は、以下の実施例に説明される。
実施例１：３−（２−｛１−［４，４−ジフルオロ−１−メチル−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−ブチル］−７αメチル−３，３α，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−４−イリデン｝−エチリデン）−４−メチレン−シクロヘキサノール（Ｉａｉｉ）の合成
【化３６】
0005887672.tif 000045
【０１７１】
上に示されるスキームにおける化合物番号（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、および１７）は、この実施例１の文脈においてのみ関連する。
【０１７２】
化合物２の合成
化合物２は、Ｇｒｚｙｗａｃｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２００７，４６０，２７４−２８４における手順に従って合成された。火力乾燥した１０００ｍＬの３口丸底フラスコを、第１の開口部でオゾン発生器に、そして１０００ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液中に浸漬したタイゴンチューブを用いて第３の開口部でガスアダプターに接続した。丸底フラスコの中央開口部を、ガラス製の栓で栓をした。フラスコを、アルゴンガス、化合物１（５．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ＣＨ2Ｃ１2（２１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で充填した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、一方、オゾン発生器は、Ｏ2でこのシステムをパージした。Ｏ3の流入を開始し、溶液を−７８℃で６時間継続して撹拌した。この時に、溶液の色は、黄色から紺青色に変化し、ＴＬＣ分析により、出発原料が消費されたことを確認した。次いで、透明な反応溶液をＯ2で１時間パージし、この溶液は、薄青色に変化した。次いで、フラスコを０℃の氷水浴に移し、ＮａＢＨ4（４．３０ｇ、１１３．４５ｍｍｏｌ、９．００当量）を、５回に分けて添加し、発熱効果を最小限に抑えた。次いで、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、中間材料が消費されたことを確認した。次いで、透明な反応溶液をメタノール中の３０％  酢酸を用いて、ｐＨ６に酸性化した。粗材料を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃ１2（３００ｍＬ）中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3（４×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）、および水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。粗材料をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物２（収率４５％、１．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０８（1Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．１Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ６９．１６，６７．７４，５２．９０，５２．３３，４１．８３，４０．１９，３８．２０，３３．５３，２６．６２，２２．５４，１７．３６，１６．５９，１３．５４。
【０１７３】
化合物３の合成
火力乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物２（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、および無水ＣＨ2Ｃ１2（２５ｍＬ）で充填した。混合物を、０℃で５分間撹拌した。次いで、２，６−ルチジン（０．４４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、４．１０当量）を撹拌溶液に滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。無希釈のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＥＳＯＴｆ、０．４５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、２．２０当量）をこの溶液に滴加した。溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料が完全に消費されたことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、氷冷ブライン（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物３（収率９９％、０．４２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。この純生成物は、分光分析せずに、次のステップに送られた。
【０１７４】
化合物４の合成
化合物４は、米国特許出願第ＵＳ／２００７／２３８７０２号の手順に従って合成された。火力乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物３（０．３６７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で充填した。混合物を−３０℃で撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、０．８５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を−３０℃で１時間、次いで、−１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、ブライン（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、透明な油として純生成物４（収率９０％、０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２，Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，２２−Ｈ），１．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．５８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）δ６９．２，６７．９，５３．１，５２．８，４２．１，４０．６，３８．２，３４．６，２６．８，２３．０，１７．６，１６．６，１３．５，６．９，４．９。
【０１７５】
化合物５の合成
クロロクロム酸ピリジニウム（６．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびオーブン乾燥したセライト（６．００ｇ）を、ジクロロメタン（９０ｍＬ）を加えて、２５０ｍＬの丸底フラスコに入れて、５分間撹拌した。化合物４（４．５５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、反応フラスコにカニューレ挿入した。フラスコの内容物を４．５時間撹拌した。さらに０．５０ｇのクロロクロム酸ピリジニウム（２．３ｍｍｏｌ）およびセライト（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、４．９６ｇの粗化合物５を得て、これをさらに分析せずに次のステップに直接使用した。
【０１７６】
化合物６の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコを、化合物５（４．９６ｇ）で充填し、無水ベンゼン（７０ｍＬ）中に溶解した。フラスコの内容物を撹拌し、モルホリン（１．６０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１４５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この器具は、ディーンスターク凝縮器を備え、１２時間還流した。過剰のベンゼンを除去して、中間体エナミンを得て、これをジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で希釈し、５００ｍＬの３口丸底フラスコに添加した。少量のメチレンブルーをフラスコに添加し、−７８℃まで冷却した。６時間それに通してＯ2を発泡させながら、フラスコを高真空に曝露した。溶液を、シリカパッドを通して濾過し、メチレンブルーを除去し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（０〜１０％  エーテル／ヘキサン）による精製により、無色油として１．９１ｇの化合物６（６．１６ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０１７７】
化合物７の合成
化合物６（１．９１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。溶媒を−５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって２回に分けて添加した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で反応停止させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。勾配カラムクロマトグラフィ（０〜５％  酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、無色油として化合物７（１．５４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【０１７８】
化合物８の合成
化合物７（０．９９ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの新たに蒸留したピリジン中に溶解し、５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、塩化ホスホリル（５．００ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、氷水で反応停止させ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１００％  ヘキサン）による精製により、無色油として化合物８（０．４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
【０１７９】
化合物９の合成
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．３０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（４２．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物を、２５ｍＬの丸底フラスコに添加し、１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、化合物８（０．４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を加えた反応フラスコにカニューレ挿入した。室温まで徐々に戻す前に、反応物を１６時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、水（５ｍＬ）で反応停止させ、ジクロロメタン（１×１０ｍＬ）および酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で順次抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。無色油として化合物９（０．３９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０１８０】
化合物１０の合成
化合物９（０．３９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、エチルビニルエーテル（８ｍＬ）中に溶解し、圧力管に添加した。酢酸水銀（０．３２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をこの管に添加し、しっかり密閉した。反応物を１２０℃まで加熱し、一晩撹拌し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油として化合物１０（０．２９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
【０１８１】
化合物１１の合成
化合物１０（０．２９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、ＨＰＬＣグレードのヘキサン（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ジクロロメタン（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ）を１０分間にわたって滴加し、次いで、４５分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、１０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応停止させた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、無色油として化合物１１（２２７ｍｇ、０．６７ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０１８２】
化合物１２の合成
イミダゾール（７４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3、１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに添加し、ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＩ2（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。溶液を２０分間撹拌し、化合物１１を反応フラスコにカニューレ挿入し、フラスコを室温まで加温した。撹拌は一晩継続した。次いで、反応物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ）、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１００％  ヘキサン）によって精製して、無色油として化合物１２（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
【０１８３】
化合物１３の合成
無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のメチルｔ−ブチルスルホン（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。上記の溶液に、ヘキサン（１．４Ｍ、０．６１ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を滴加し、３０分間撹拌した。１．０ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物１２（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を分離フラスコに添加した。化合物１２を含有する溶液を、２分間にわたって、ｎ−ブチルリチウムを含有する溶液にカニューレを介して添加した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。４時間後、ＴＬＣ分析により、出発原料が消費されたことを示した。反応物を緩衝液（ｐＨ７）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％  酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色油として化合物１３（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
【０１８４】
化合物１４の合成
化合物１３（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解した。ヘキサン（０．１８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、−７８℃で、この溶液に添加した。この溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ、０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥した分離フラスコに添加した。ＮＦＳＩ溶液を、２分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム溶液反応物にカニューレを介して添加した。室温まで一晩加温し、反応混合物を撹拌した。ＴＬＣ分析により、全ての出発原料が消費されたことを示した。反応物を緩衝液（ｐＨ７）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％  酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、白色固体としてモノ−およびジフルオロスルホンの混合物（０．０５ｇ）を得た。
【０１８５】
混合物を無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に再溶解し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．１８ｍＬ  ０．２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＮＦＳＩ）（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥した分離フラスコに添加した。ＮＦＳＩ溶液を、２分間にわたって、ｎ−ブチルリチウムの反応物にカニューレを介して添加した。室温まで一晩加温しながら、反応混合物を撹拌した。ＴＬＣ分析により、全ての出発原料が消費されたことを示し、反応物を緩衝液（ｐＨ７）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％  酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、無色油として化合物１４（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。
【０１８６】
化合物１５の合成
火力乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物１４（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＥ（３．０ｍＬ）で充填した。混合物を室温で撹拌した。ＴＢＡＦ（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を室温で１時間継続して撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム（５．０ｍＬ）で反応停止させた。次いで、反応混合物を、ＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、ブライン（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。粗材料をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で減量した。シリカゲル（２０％  酢酸エチル／石油エーテル）を用いた精製を行い、透明油として化合物１５（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
【０１８７】
化合物１６の合成
火力乾燥した２５ｍＬのフラスコを、化合物１５（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ2Ｃ１2（５．０ｍＬ）、オーブン乾燥したセライト、および重クロム酸ピリジニウム（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を室温で１３時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。得られた赤色反応溶液を水（５．０ｍＬ）で反応停止させ、反応混合物をＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、ブライン（２×１０ｍＬ）および水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。粗材料をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で減量した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％  酢酸エチル／石油エーテル）を用いた精製を行い、透明油として純化合物１６（０．０３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【０１８８】
化合物Ｉａｉｉの合成
鏡像異性的に純粋な１−ノルＡ−環ホスフィンオキシド（化合物１７）の合成が、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２３，２２−３２による手順を用いて行われた。
【０１８９】
化合物１６および１７は、４０℃で３０分間、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン（５×１０ｍＬ）で共沸乾燥させて、使用前の少なくとも９６時間、真空下（約０．１ｍｍＨｇ）で維持した。磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを伴ったセプタムを備えた火力乾燥した１０ｍＬの回収フラスコを、ホスフィンオキシド１７（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．１５当量）で充填し、これを１．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解して、０．１Ｍ溶液を得た。フラスコを、２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（７５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を、数分間にわたってこの溶液に滴加し、この時に、深紅色が発生し、持続した。この混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌した。磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの回収フラスコを、化合物１６（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を１ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解し、２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。化合物１７の溶液を、ホスフィンオキシド陰イオンを含有するフラスコに、数分間にわたってカニューレを介して−７８℃で滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を−７８℃で約８時間撹拌した。この時に、溶液の色をモニタリングした。薄黄色が観察されると、反応を、５ｍＬの緩衝液（ｐＨ７）を添加することによって、−７８℃で反応停止させ、室温まで加温した。次いで、混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この生成物を、１％  トリエチルアミンの存在下で、ヘキサン中の５０％  酢酸エチルの溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィによって精製して、結合生成物を得た。この結合生成物（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率９１％）を、５ｍＬのアルゴンでパージした、磁気撹拌棒を備えたポリプロピレンバイアルに充填し、次いで、２．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、０．０２Ｍ溶液を得た。この溶液を撹拌し、室温で注射器を介してＨＦ（２．５０ｍｍｏｌ、８．６ｍＬ）を添加した。混合物を、暗室中で、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を、二酸化炭素の単体分離が停止するまで添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物は、１％  トリエチルアミンの存在下で、溶離液として、９９％  酢酸エチルを用いてカラムフラッシュクロマトグラフィによって精製して、単一ジアステレオマーとしてＩａｉｉ（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。［α］D25.1＝＋３７．５（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（無希釈）３３９０，３０４１，２９３３，１６５０，１６２７，１４７０，１４０１，１３６７，１３２１，１２４６，１１７９，１１３１，９８１，８９１ｃｍ-1；19Ｆ  ＮＭＲ（アセトンｄ6，３７６ＭＨｚ）δ−９８．２；1Ｈ  ＮＭＲ（アセトンｄ6，４００ＭＨｚ）δ６．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４，（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．５８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ（アセトンｄ6，１２５ＭＨｚ）δ１５９．５，１５７．５，１４７．０，１４０．９，１３７．７，１３３．２，１２２．２，１２０．１，１１８．８，１１２．４，６９．６，６３．７，５９．２，５０．７，４８．７，４７．２，３６．１，３５．８，３３．２，３３．１，３２．４，３１．２，２４．２９，２４．２７，２２．１，１７．３；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ最大２７３ｎｍ（ε２５，８８６）。
【０１９０】
実施例２：４−メチレン−３−（２−｛７α−メチル−１−［１−メチル−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−ブタ−３−エニル］−３，３α，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−４−イリデン｝−エチリデン）−シクロヘキサノール（Ｉｂｉｉ）の合成
小規模の合成
【化３７】
0005887672.tif 000046
【０１９１】
示されるスキームにおける化合物番号（すなわち、１および２）は、この実施例２の文脈においてのみ関連する。
【０１９２】
鏡像異性的に純粋な１−デオキシ−ホスフィンオキシド１は、Ｗｉｌｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，２３，２２−３２）に従って調製され、化合物２は、Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３４２５−３４３５）に従って調製された。これらの化合物は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン（３×４ｍＬ）で共沸乾燥させて、使用前の１２０時間、真空下で維持した。
【０１９３】
化合物１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの梨型フラスコに添加し、１ｍＬの新たに蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解した。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（８３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を５分間にわたって滴加し、この時に、深紅色が発生し、持続した。この混合物を−７８℃でさらに２５分間撹拌した。化合物２（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含有する火力乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコを１ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液を、化合物１を含有するフラスコに、５分間にわたってカニューレを介して−７８℃で滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を−７８℃でさらに４時間撹拌した。反応物が薄黄色に発色した後、反応を３ｍＬの緩衝液（ｐＨ７）で停止させ、室温まで加温した。混合物を、酢酸エチル（１×５ｍＬ）および塩化メチレン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィ（１％  トリエチルアミン含有２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、保護類似体（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。保護類似体をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、フッ化水素酸（８．０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、４９％の水溶液）をこの溶液に添加した。反応物を４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ガスの発生が停止するまで撹拌した。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１％  トリエチルアミン含有３０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、無色油として化合物Ｉｂｉｉ（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。［α］D23＝＋１９．５（ｃ＝０．１，ＣＨＣ１3），ＩＲ（薄膜）３５００，２９３０，２８５０，１７３９，１４７１，１４５５，１２９０，１１１３，１０４８，１００６，９６９，９０７，８９０，７３０，６９０，６１８ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９−１．４９（ｍ，１８Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ），０．６９（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ１５７．９，１５０．２，１４５．０，１４０．９，１３５．５，１２４．５，１２２．２，１２２．１，１１７．７，１１２．５，６９．１，５８．３，５８．２，５０．０，４５．９，３８．７，３５．４，３５．１，３２．０，３１．８，２９．４，２８．６，２３．５，２３．３，２１．３，１７．１；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ最大２６６ｎｍ（ε１３２１０）。
大規模な合成
【化３８】
0005887672.tif 000047
【０１９４】
上に示されるスキームにおける化合物番号（すなわち、３および４）は、この実施例２の文脈においてのみ関連する。
【０１９５】
２５０ｍＬの火力乾燥した３口丸底フラスコを、ＴＨＦ中の化合物３（４．２０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）で充填した。このフラスコを、アルゴンガスの連続流に接続し、−７８℃のアセトン／ドライアイス浴中に置いた。Ｎ−ブチルリチウム（４．０８ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、注射器を介してフラスコに滴加し、溶液を−７８℃で  ４５分間撹拌した。別のフラスコにおいて、ケトン４（６．２８ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、側鎖オレフィンで１：２のシストランス混合）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、アルゴン圧下で、反応フラスコに、カニューレを介して徐々に移した。得られた混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン中）により、出発原料が完全に消費されたことを示した。飽和塩化アンモニウム溶液を反応フラスコに添加し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出を行った。有機層を、ブライン、水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１００％  塩化メチレンを用いて、勾配カラムクロマトグラフィによって精製した。純粋なトランスオレフィン画分を濃縮して、白色固体として保護生成物（６５％）を得た。
【０１９６】
この保護生成物（２．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）中に溶解し、カンファースルホン酸（ＣＳＡ、１．３９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で、一晩反応させた。反応混合物のＴＬＣ（３０％  酢酸エチル／ヘキサン）により、出発原料の完全な消失を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をフラスコに徐々に添加し、溶液を真空下で濃縮した。粗マスは、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５０％  酢酸エチル）によって精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、白色固体として化合物Ｉｂｉｉ（収率８９％）を得た。化合物Ｉｂｉｉは、1Ｈ−ＮＭＲおよび質量分析法によって特徴付けられる。化合物Ｉｂｉｉの純度は、ＨＰＬＣによって９９．５６％であると測定された。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２１（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９−１．４９（ｍ，１８Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６Ｈｚ），０．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３３（Ｍ＋  Ｎａ+），４５８．３３（Ｍ＋Ｈ+），４４１．３３（Ｍ＋Ｈ+−Ｈ2Ｏ）．ＵＶ（ＭｅＯＨ）；λ最大２６５ｎｍ（ε２０，１８３）。旋光度：＋１５．７６（Ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ3）。
【０１９７】
実施例３：３−｛２−［１−（３−ベンゼンスルホニル−１−メチル−プロピル）−７α−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イリデン］−エチリデン｝−４−メチレン−シクロヘキサノール（Ｉｄｉｉ）の合成
【化３９】
0005887672.tif 000048
【０１９８】
上に示されるスキームにおける化合物番号（すなわち、１および２）は、この実施例３の文脈においてのみ関連する。
【０１９９】
鏡像異性的に純粋な１−デオキシ−ホスフィンオキシド１は、Ｗｉｌｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，２３，２２−３２）に従って調製され、化合物２は、Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００５，８９−９０，５−１２に従って調製された。これらの化合物は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン（３×４ｍＬ）で共沸乾燥させて、使用前の９６時間、真空下（０．５ｍｍＨｇ未満）で維持した。
【０２００】
ホスフィンオキシド１（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに添加し、１ｍＬの新たに乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、ナトリウムベンゾフェノンから蒸留し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（８８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）の溶液を、フラスコ中の溶液に、５分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続し、得られた溶液を−７８℃でさらに２５分間撹拌した。
【０２０１】
化合物２（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を含有する、オーブン乾燥した１０ｍＬの梨型フラスコを、１ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液を、化合物１を含有するフラスコに、５分間にわたってカニューレを介して−７８℃で滴加して移した。添加が完了した後、溶液を−７８℃で３時間撹拌した。薄黄色が観察された時、反応を３ｍＬのＳＰＥＣＰＵＲＥ緩衝液（ｐＨ７）で停止させ、室温まで加温した。混合物を酢酸エチル（１×５ｍＬ）およびジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを勾配カラムクロマトグラフィ（１００％  ヘキサン〜１％  トリエチルアミン含有ヘキサン中１５％  酢酸エチル）によって精製し、シリル化類似体（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。シリル化類似体を１ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解し、ｎ−Ｂｕ4ＮＦ（２５μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）をそれに添加した。溶液を１６時間撹拌し、次いで、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（７ｍＬ）で停止させた。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１％  トリエチルアミン含有ヘキサン中２５％  酢酸エチル）によって精製して、無色油として化合物Ｉｄｉｉ（４、２．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ6ＣＯ）δ８．０９（ｄ，２Ｈ），７．９０，（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｔ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｓ，１Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ6ＣＯ）δ１３７．６，１３４．４，１３４．３，１３０．１，１３０．１，１２８．９，１２２．１，１１８．９，１１２．２，６９．６，５６．８，５６．４，５３．６，４７．２，４６．４，４１．１，３９．４，３６．６，３５．７，３５．１，３３．２，２７．９，２４．１，２２．８，１８．８，１２．２。ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ最大２６４ｎｍ（ε１０４３３）、ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ+）Ｃ29Ｈ40Ｏ3ＳＮａ+に対する計算値４９１．２５９０４  実測値４９１．２５９２８。
【０２０２】
実施例４：７−｛４−［２−（５−ヒドロキシ−２−メチレン−シクロヘキシリデン）−エチリデン］−７α−メチル−３α，４，５，６，７，７α−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル｝−２，２−ジメチル−オクタン−３−オンＯ−アリル−オキシム（ＩＩａｉｉ）の合成
【化４０】
0005887672.tif 000049
【０２０３】
上に示されるスキームにおける化合物番号（例えば、１８および１９）は、この実施例４の文脈においてのみ関連する。
【０２０４】
鏡像異性的に純粋な１−デオキシ−ホスフィンオキシド１９は、Ｗｉｌｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，２３，２２−３２）に従って調製された。化合物１９および１８は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン（３×３ｍＬ）で共沸乾燥させて、使用前の１２０時間、真空下（０．５ｍｍＨｇ未満）で維持した。
【０２０５】
磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコを、ホスフィンオキシド１９（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で充填し、これを１ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、ナトリウムベンゾフェノンから蒸留した。反応フラスコを−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（１０９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、５分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続した。この混合物を−７８℃でさらに２５分間撹拌した。
【０２０６】
化合物１８（１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を含有する火力乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコを、１ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液を、化合物１９を含有するフラスコに、５分間にわたってカニューレを介して−７８℃で滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を−７８℃で４時間撹拌した。薄黄色が観察されるとすぐに、反応を３ｍＬのＳＰＥＣＰＵＲＥ緩衝液（ｐＨ７）で停止させ、室温まで加温した。混合物を、酢酸エチル（１×５ｍＬ）および塩化メチレン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを勾配カラムクロマトグラフィ（１００％  ヘキサン〜１％  ＮＥｔ3含有ヘキサン中５０％  酢酸エチル）によって精製して、シリル化類似体（２６．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。シリル化類似体を３．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解し、ＴＢＡＦ（１１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応物を１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止させた。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１％  ＮＥｔ3含有ヘキサン中２０％  酢酸エチル）によって精製して、無色油として化合物ＩＩａｉｉ（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。［α］D２６＝＋２０．９（ｃ＝０．５３５，ＣＨＣ１3），ＩＲ（薄膜）３３２７，３０１２，２９５５，２９２９，２８６６，１４５６，１４３７，１３９３，１３６５，１２９０，１２５８，１１８０，１１６２，１０４５，９６１，１０６，８１２，７１８ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ６．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１．６，１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１２（ｄｑ，Ｊ＝１．２，１１Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１−１．３７（ｍ，２６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ１６６．９，１５９．７，１４５．１，１４１．７，１３５．１，１３４．９，１２２．４，１２０．３，１１７．３，１１６．５，１１２．４，７４．１，６９．１，５８．４，４９．９，４５．８，３７．２，７．１，３５．４，３５．１，３２．６，３１．８，２９．３，２８．７，２７．８，２６．６，２４．６，２３．６，２１．４，１６．９。ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ最大２６５ｎｍ（ε１１１４１）。
【０２０７】
実施例５：３−｛２−［１−（４−ベンゼンスルホキシミン−１−メチル−ブチル）−７α−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イリデン］−エチリデン｝−４−メチレン−シクロヘキサノール（Ｉｃｉｉ）の合成
【化４１】
0005887672.tif 000050
【０２０８】
上に示されるスキームにおける化合物番号（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３）は、この実施例５の文脈においてのみ関連する。
化合物２の合成
【０２０９】
化合物２は、Ｇｒｚｙｗａｃｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２００７，４６０，２７４−２８４の手順に従って合成された。火力乾燥した１０００ｍＬの３口丸底フラスコを、第１の開口部でオゾン発生器に、そして飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）中に浸漬したタイゴンチューブに付属させて、第３の開口部でガスアダプターに接続した。中央開口部を、ガラス製の栓で栓をし、アルゴンガス、化合物１（５．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ＣＨ2Ｃ１2（２１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）をフラスコに添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、一方、オゾン発生器は、Ｏ2でこのシステムをパージした。次いで、Ｏ3の流れを開始し、溶液を−７８℃で６時間撹拌した。この時に、溶液の色は、黄色から紺青色に変化した。ＴＬＣ分析により、出発原料の大部分が消費されたことを示した。透明な反応溶液をＯ2で１時間パージし、この溶液は、薄青色に変化した。次いで、フラスコを０℃の氷水浴に移し、ＮａＢＨ4（４．３０ｇ、１１３．４５ｍｍｏｌ、９．００当量）を、５回に分けて添加し、発熱効果を最小限に抑えた。次いで、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、中間材料が消費されたことを示した。透明な反応溶液を、３０％  酢酸／ＭｅＯＨを用いて、ｐＨ６に酸性化した。粗材料を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃ１2（３００ｍＬ）中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3（４×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）、および水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。粗材料をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、純化合物２（１．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．１Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ６９．１６，６７．７４，５２．９０，５２．３３，４１．８３，４０．１９，３８．２０，３３．５３，２６．６２，２２．５４，１７．３６，１６．５９，１３．５４。
【０２１０】
化合物３の合成
火力乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物２（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、および無水塩化メチレン（２５ｍＬ）で充填した。混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、２，６−ルチジン（０．４４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、４．１０当量）を撹拌溶液に滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。無希釈のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＥＳＯＴｆ、０．４５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、２．２０当量）をこの溶液に滴加した。溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発材料が完全に消費されたことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に溶解し、氷冷ブライン（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、純生成物３（収率９９％、０．４２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。この純生成物は、分光分析せずに、次のステップに送られた。
【０２１１】
化合物４の合成
化合物４は、米国特許出願第ＵＳ／２００７／２３８７０２号の手順に従って合成された。火力乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコを、アルゴンガス、化合物３（０．３６７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、および無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）で充填した。混合物を−３０℃で撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、０．８５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、撹拌溶液に注射器を介して滴加した。混合物を−３０℃で１時間、次いで、−１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを確認した。透明な反応溶液を塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物をＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、ブライン（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）の溶媒系を用いてシリカゲルカラムを用いて行われ、透明な油として純生成物４（収率９０％、０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２，Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，２２−Ｈ），１．９８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．５８（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）δ６９．２，６７．９，５３．１，５２．８，４２．１，４０．６，３８．２，３４．６，２６．８，２３．０，１７．６，１６．６，１３．５，６．９，４．９。
【０２１２】
化合物５の合成
化合物５は、米国特許出願第ＵＳ／２００７／２３８７０２号の手順に従って合成された。火力乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコを、アルゴンガス、トリフェニルホスフィン（０．７７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３．６０当量）、および無水ＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）で充填した。混合物を０℃で撹拌し、Ｉ2（０．８３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）、およびイミダゾール（０．４６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、８．２０当量）を、撹拌溶液に一度に添加した。深紅色の混合物を０℃で１０分間撹拌した。無水ＣＨ2Ｃ１2（５ｍＬ）中の化合物４（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、上記の反応物にカニューレ挿入した。反応混合物を１７時間にわたって室温まで加温し、撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料のほぼ完全な消費を示した。赤色反応溶液を水（１０ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を、ＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、ブライン（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。粗材料をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で減量した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、淡黄色油として化合物５（０．３６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｓ），０．５５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ６９．２，５６．０，５２．８，４２．１，４０．４，３６．４，３４．５，２６．６，２２．８，２１．６，２０．７，１７．１，１４．３，６．９，４．９。
【０２１３】
化合物６の合成
乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２ｍＬ）中の化合物５（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＫＣＮ（０．０５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．９７当量）を添加した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応を０℃で、Ｈ2Ｏで停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）の溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、無色油として化合物６（０．０８ｇ，、収率８１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ０．９６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１８），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−２１），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．９Ｈｚ，Ｈ−２２），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．８Ｈｚ，Ｈ−２２），４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）。13Ｃ  ＮＭＲ  δ１３．８，１７．５，１９．３，２２．６，２４．８，２７．２，３３．２，３３．７，４０．２，４２．１，５２．５，５５．３，６９．１，１１９．１。
【０２１４】
化合物７の合成
化合物６（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ2Ｃ１2（３ｍＬ）中に溶解した。トルエン（１．００Ｍ、０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の溶液を、０℃で化合物６の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、１０％  酒石酸カリウムナトリウム（水溶液）で反応停止させた。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物７（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２ステップで収率８６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ９．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｄｍ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，１００ＭＨｚ）δ２０３．４６，６９．１７，５６．３４，５２．５４，５０．６８，４１．９９，４０．２２，３３．５４，３１．２２，２７．４０，２２．４４，１９．８５，１７．３４，１３．５０。
【０２１５】
化合物８の合成
化合物７（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ2Ｃ１2（３ｍＬ）中に溶解した。トルエン（１Ｍ、０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、４．３０当量）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液を、０℃で化合物７の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、１０％酒石酸カリウムナトリウム（水溶液）で反応停止させた。水層をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物８（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０８（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．６０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１６】
化合物９の合成
火力乾燥した５０ｍＬの１口丸底フラスコを、アルゴンガス、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．６０当量）、および無水ＣＨ2Ｃ１2（４ｍＬ）で充填した。混合物を０℃で撹拌し、Ｉ2（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）およびイミダゾール（０．１０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、８．２０当量）を、撹拌溶液に一度に添加した。深紅色の混合物が発生し、０℃で１０分間撹拌した。無水ＣＨ2Ｃ１2（２ｍＬ）中の化合物８（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、反応混合物にカニューレ挿入した。１７時間にわたって室温まで加温しながら、反応混合物を撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発原料のほぼ完全な消費が起こったことを示した。透明な反応溶液を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、反応混合物をＣＨ2Ｃ１2（２０ｍＬ）中に取り込み、ブライン（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。粗物質をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で還元した。精製は、酢酸エチル／石油エーテル（１：９）の溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィを用いて行われ、淡黄色油として化合物９（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３Ｈｚ），２．１０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．４０（７Ｈ，３），１．４０−１．００，（９Ｈ，ｍ），１．００−０．８０，（１６Ｈ，ｍ），０．５５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０２１７】
化合物１０の合成
市販の（Ｓ）−メチル−（Ｓ）−フェニルスルホキシイミン（０．２５ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，１．００当量）およびＣＨ2Ｃ１2（５ｍＬ）を火力乾燥しアルゴン充填した１口丸底フラスコに添加し、０℃まで冷却した。次いで、化合物、２，６−ルチジン（０．３５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ、２．０５当量）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＢＳＯＴｆ、０．４７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、０．４０ｍＬ、１．１０当量）を滴加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時、反応を塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で停止させ、ブライン（１×３０ｍＬ）、次いで、水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、２０％  酢酸エチル／石油エーテルの溶離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、透明な油として純化合物１０（１．４６ｍｍｏｌ、０．４０ｇ、収率９１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
化合物１１の合成
磁気撹拌棒およびアルゴンバルーンを伴ったセプタムを備えた火力乾燥した２５ｍＬの回収フラスコを、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリル−（Ｓ）−スルホキシイミン（化合物１０、０．５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、６．００当量）で充填し、３．０ｍＬの新たに蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および０．３０ｍＬのヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）中に溶解した。次いで、フラスコを、２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１０ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液、６．００当量）を数分間にわたって滴加し、淡黄色が発生した。この混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。
【０２１９】
セプタムおよびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの梨型フラスコを、２．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解した化合物９（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）で充填した。溶液を、２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却し、リチオ化スルホキシイミンを含有するフラスコに、数分間にわたってカニューレを介して−７８℃まで冷却した。添加が完了した後、混合物を室温まで徐々に加温し、約８時間撹拌した。薄膜クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。反応を、６ｍＬの緩衝溶液（ｐＨ７）を添加することにより、停止させ、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、純生成物（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。
【０２２０】
中間体を、磁気撹拌棒を備えたアルゴンでパージした２５ｍＬの丸底フラスコに添加し、アセトニトリル（１２ｍＬ）中に溶解して、約０．０４Ｍ  溶液を得た。この溶液を撹拌し、室温で注射器を介してＨＦ溶液（１３．１ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、１００当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことを示した。反応混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を、二酸化炭素の単体分離が停止するまで添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物１１を、溶離液として１００％  酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、粘性油として純化合物１１（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６４７．５３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．０，および１３．６Ｈｚ），３．０３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．０，および１３．６Ｈｚ），２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９３−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３００．９５（ｍ，５Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２２１】
化合物１２の合成
磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの回収フラスコを、化合物１１（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）で充填し、これを５．０ｍＬの新たに蒸留したＣＨ2Ｃ１2中に溶解して、０．０４Ｍ溶液を得た。この溶液に、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ、０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．１０当量）および０．１０ｇのオーブン乾燥したセライトを室温で一度に添加した。得られた混合物を室温で約１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発原料の完全な消費が起こったことを示した。得られた混合物を、溶離液として１００％  酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって直接精製して、化合物１２（０．０３１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3，４００ＭＨｚ）δ７．９８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．０，および１３．６Ｈｚ），３．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１２．０，および１３．６Ｈｚ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０および１１．６Ｈｚ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
化合物Ｉｃｉｉの合成
化合物１２および１３は、別々に、ロータリーエバポレーター上の無水ベンゼン（５×１０ｍＬ）で共沸乾燥させて、使用前の９６時間、真空下（約０．１ｍｍＨｇ）で維持した。磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの回収フラスコを、ホスフィンオキシド（０．０９４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）で充填し、これを１．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解して、約０．１Ｍ溶液を得た。フラスコを２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を数分間にわたって滴加した。深紅色が発生し、持続した。この混合物を−７８°Ｃでさらに１０分間撹拌した。
【０２２３】
磁気撹拌棒、セプタム、およびアルゴンバルーンを備えた火力乾燥した１０ｍＬの回収フラスコを、化合物１２（０．０２５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１当量）で充填し、これを１ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解し、２−プロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。この溶液を、ホスフィンオキシド陰イオンを含有するフラスコに、数分間にわたってカニューレを介して−７８℃で滴加して移した。添加が完了した後、深紅色が持続し、混合物を−７８℃で約８時間撹拌した。この時に、反応物の色をモニタリングした。薄黄色が観察されると、反応を、５ｍＬの緩衝液（ｐＨ７）を添加することによって、−７８℃で停止させ、室温まで加温した。次いで、混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、溶離液として１％  トリエチルアミンの存在下で、ヘキサン中の５０％  酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた結合生成物（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率６５％）を、磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのアルゴンでパージしたポリプロピレンバイアルに充填し、２．５ｍＬのアセトニトリル中に溶解して、約０．０２Ｍ溶液を得た。この溶液を、十分に撹拌し、ＨＦ（２．５０ｍｍｏｌ、８６μＬ、４９％  水溶液）を室温で注射器を介して添加した。混合物を、暗室中で、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことを示した。反応混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を、二酸化炭素の単体分離が停止するまで添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗にすすぎ入れ、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、溶離液として１％  トリエチルアミンの存在下で、９９％  酢酸エチルを用いてカラムフラッシュクロマトグラフィによって精製して粗生成物を得た。［α］D22＝＋８１．６（ｃ＝０．３５，Ｍｅ０Ｈ）；ＩＲ（無希釈）３３２６，２９４４，２８７４，１６７３，１５９３，１５８０，１４４８，１４０６，１３７９，１２８０，１２３１，１１４７，１０５５，９８９，９１０ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（メタノールｄ4，４００ＭＨｚ）δ７．９８−７．８９（ｄ，２１１，Ｊ＝８．０  １Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９４，（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−０．９２（ｍ，２０Ｈ），０．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．４３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ（メタノールｄ4，１２５ＭＨｚ）δ１４７．０，１４２．３，１３７．４，１３４．５，１３０．４，１２９．６，１２２．６，１１９��０，１１２．６，７０．５，５８．６，５７．６，５７．４，４９．７，４９．６，４７．０，４６．９，４１．８，３７．０，３６．６，３５．４，３３．６，２９．９，２８．６，２４．５，２３．２，２１．２，１９．０，１２．３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）Ｃ30Ｈ43ＮＯ2Ｓに対する計算値４８２．３０９３  実測値４８２．３０８７；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ最大２６４ｎｍ（ε２３，９８７）。
【０２２４】
実施例６：プロドラッグＩｂｉｉのビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）への結合
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ結合緩衝液（５ｍｇ／ｍＬ  ゼラチンおよび１０ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有）中に調製されたヒト組み換えＶＤＲ（１ピコモル／反応）を、Ｉｂｉｉまたはカルシトリオール（１０-7〜１０-10Ｍ）の様々な濃度で、室温で１時間穏やかに混合した。次いで、［２６，２７−メチル−3Ｈ］−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3（０．２５ｎＭ；約２０，０００ｃｐｍ）をそれぞれの管に添加し、混合し、室温で１時間インキュベートした。非結合放射性リガンドを、氷上にデキストラン炭末で３０分間インキュベートすることによって除去し、４℃、２０００ｒｐｍで１０分間遠心することによってペレットにした。１００ｍＬの懸濁液中の放射能は、シンチレーションカウンターを用いて測定した。対照反応物は、ＶＤＲタンパク質（バックグラウンド）も競合リガンド（最大結合）も含有しなかった。平均バックグラウンド結合を差し引き、このデータを平均最大結合で割って、Ｂ／Ｂ最大値を得た。ＶＤＲから５０％の［２６，２７−メチル−3Ｈ］−１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3を移動させるのに必要な濃度は、Ｂ50として計算された。
【０２２５】
図１は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、ＶＤＲへのプロドラッグＩｂｉｉの結合を示すグラフである。プロドラッグＩｂｉｉは、実質的にインビトロでＶＤＲに結合しない（Ｂ50＞１０００ｎＭ）が、一方、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は、Ｂ50＝０．３９ｎＭを有する。
【０２２６】
実施例７：プロドラッグＩｂｉｉによるＣＹＰ２４Ａ１転写の活性化
ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞を、１０％  ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持し、２４ウェルプレート中に、１×１０5細胞／ウェルで播種した。この培地を、２４時間後、１％  ウシ血清アルブミンを含有するＤＭＥＭと取り換えた。細胞を、様々な濃度（１０-6〜１０-9Ｍ）で、６または７時間、Ｉｂｉｉおよび対照化合物で二重で処理した。細胞ＲＮＡの抽出は、Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。ＲＮＡのアリコートを、製造業者の指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、ランダムヘキサマーおよびＴｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素を用いて、ｃＤＮＡに逆転写した。Ｔａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを用いたＡＢＩ  ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓシステムを用いて定量的リアルタイムＰＣＲを行った。２０μＬのＰＣＲ反応容積は、５０サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのｃＤＮＡサンプルは、ＩＤ番号：ヒトＧＡＰＤＨ（Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）、ヒトＣＹＰ２４（Ｈｓ００１６７９９９＿ｍ１）を有するＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムＰＣＲの結果は、ＳｔｅｐＯｎｅシステムソフトウェアＶ２．１を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較ＣＴ方法を用いて計算され、ＧＡＰＤＨ発現レベルに正規化された。
【０２２７】
プロドラッグＩｂｉｉは、ＨＰＫ１ａＲａｓ細胞において、ＣＹＰ２４の転写を再生可能かつ有意に誘発する（図２ａ〜２ｄ）。プロドラッグＩｂｉｉは、ビヒクルと比較して、１００ｎＭで約１００倍、および１μＭで約５００倍のＣＹＰ２４の転写を誘発した。プロドラッグＩｂｉｉは、その１−ヒドロキシル化類似体の約１／１００強力であった。低濃度のプロドラッグＩｂｉｉは、ＣＹＰ２４Ａ１の転写を有意に誘発しなかった。プロドラッグＩｂｉｉは、ＶＤＲに結合しないため、プロドラッグＩｂｉｉによるＣＹＰ２４の転写の上方調節は、その１−ヒドロキシル化類似体を通して生じる可能性が高く、これは、ＣＹＰ２７ｂ１による１位でのプロドラッグＩｂｉｉのヒドロキシル化によって起こることが期待される。
【０２２８】
実施例８：プロドラッグＩｂｉｉによるＣＹＰ２７ｂ１転写の活性化
ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞を、１０％  ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持し、２４ウェルプレート中に、１×１０5細胞／ウェルで播種した。この培地を、２４時間後、１％  ウシ血清アルブミンを含有するＤＭＥＭと取り換えた。細胞を、様々な濃度（１０-6〜１０-9Ｍ）で、６または７時間、Ｉｂｉｉおよび対照化合物で二重で処理した。細胞ＲＮＡの抽出は、Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。ＲＮＡのアリコートを、製造業者の指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、ランダムヘキサマーおよびＴｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素を用いて、ｃＤＮＡに逆転写した。Ｔａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを用いたＡＢＩ  ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓシステムを用いて定量的リアルタイムＰＣＲを行った。２０μＬのＰＣＲ反応容積は、５０サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのｃＤＮＡサンプルを二重で試験した。リアルタイムＰＣＲの結果は、ＳｔｅｐＯｎｅシステムソフトウェアＶ２．１を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較ＣＴ方法を用いて計算され、ＧＡＰＤＨ発現レベルに正規化された。
【０２２９】
ＣＹＰ２７ｂ１の転写は、ビヒクルと比較して、プロドラッグＩｂｉｉによって大きな影響を受けなかった（図３）。
【０２３０】
実施例９：アデニン誘発の尿毒性ラットにおけるＰＴＨ、カルシウム、およびＦＧＦ２３濃度におけるプロドラッグＩｂｉｉおよびその１−ヒドロキシ活性代謝物の比較
８０匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＰＴＨおよびカルシウム濃度についてのその１−ヒドロキシ類似体と比較したプロドラッグＩｂｉｉの効果を以下の通りに決定する。約６週齢の約１７５〜２５０ｇのラット（平均重量の±１５％を超えない重量偏差を有する）に、２週間毎日、１００ｍｇのアデニンを含有する溶液を強制経口投与し、それぞれ、１０匹毎に８つの群に分割した。これらの群は、下表に従って、１週間に３回、２週間、ビヒクル、プロドラッグＩｂｉｉ、またはプロドラッグＩｂｉｉの１−ヒドロキシ類似体のいずれかを投与した。
【表１】
0005887672.tif 000051
【０２３１】
それぞれの動物の体重は、投薬前およびその後は２週間毎に測定する。研究中、動物は、Ｌａｂｄｉｅｔ５００２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌａｂｄｉｅｔ．ｃｏｍ／ｐｄｆ／５００２．ｐｄｆを参照）を与える。０日目は、投薬の第１日目である。約１ｍＬの血液を、１日目（２４時間）、７日目、および１４日目にそれぞれの動物から採血し、血清の調製用に使用した。血清ＰＴＨ、カルシウム、ＦＧＦ２３、およびリン酸塩を、血液サンプルを用いて測定した。研究の終了時に、動物は、殺処分し、血清を採血した。それぞれの動物から腎臓、腸、副甲状腺、肝臓、および骨も採取した。ＣＹＰ２４および対象となる他の遺伝子の濃度が測定された。この研究からのデータは、（ｉ）Ｉｂｉｉが、アデニン処置したラットの血清中の循環ｉＰＴＨ濃度を低減させることができ、循環ｉＰＴＨ濃度を低下させるＩｂｉｉの有効性は、直接投与した１−ヒドロキシ活性型のＩｂｉｉにおいて同等であるか、これよりも低減させる（図４）、（ｉｉ）Ｉｂｉｉが、カルシウム血性ではなく、直接投与した１−ヒドロキシ活性型のＩｂｉｉと比較して、血清カルシウムにおいて同等、またはより少ない効果を示す（図５）、（ｉｉｉ）Ｉｂｉｉは、血清ＦＧＦ２３濃度を増加させず、直接投与した１−ヒドロキシ活性型のＩｂｉｉよりも血清ＦＧＦ２３濃度においてより少ない効果を有する（図６）ことを示す。
【０２３２】
実施例１０：ビタミンＤ−欠損ラットにおけるプロドラッグＩｂｉｉのバイオアベイラビリティおよび安全性
ビタミンＤ欠損Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、下表に従って、静脈注射および経口経路によってＩｂｉｉで３回／週で５日間処置した。
【表２】
0005887672.tif 000052
【０２３３】
ＰＴＨにおけるＩｂｉｉおよびビヒクルのみの投与の効果を図７に示し、静脈内投与および経口投与したＩｂｉｉの両方は、効果的にＰＴＨを低下させることができる。静脈内投与および経口投与による体重における効果を、図８に示し、Ｉｂｉｉが、明白な毒性を示さないことを示す。
【０２３４】
実施例１１：ＣＹＰ２７Ｂ１を実質的に発現しない細胞中のＣＹＰ２４発現への影響
ＰＭＡで刺激したＵ９３７細胞を、最適細胞密度（１×１０５細胞／ｍＬから２×１０６細胞／ｍＬの間）で、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ  不必須アミノ酸、および１０％  ウシ胎仔血清で補充したＲＰＭＩ培地中に維持した。処理前、細胞を遠心分離によってペレット化し、５×１０５細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。次いで、細胞を、２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で、ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）で処理した。２４ウェルプレートのそれぞれのウェルに、１ｍＬの細胞懸濁液を添加し、これを３７℃で５％  ＣＯ２を添加して、一晩インキュベートした。翌日、ＲＰＭＩ培地を新たな培地と取り換え、細胞を、様々な濃度（１０−７〜１０−９Ｍ）で、３７℃で６時間、ビヒクルまたは化合物で、三重で処理した。培地を、除去し、細胞ＲＮＡの抽出は、Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。ＲＮＡのアリコートを、製造業者の指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、オリゴｄＴプライマーおよびＴｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素を用いて、ｃＤＮＡに逆転写した。Ｔａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを用いたＡＢＩ  ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓシステムを用いて定量的リアルタイムＰＣＲを行った。２０μＬのＰＣＲ容積は、５０サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのｃＤＮＡサンプルは、ＩＤ番号：ヒトＧＡＰＤＨ（Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）、ヒトＣＹＰ２４（Ｈｓ００１６７９９９＿ｍ１）を有するＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムＰＣＲの結果は、ＳｔｅｐＯｎｅシステムソフトウェアＶ２．１を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較ＣＴ法を用いて計算され、ＧＡＰＤＨ発現レベルに正規化された。Ｕ９３７細胞は、例えば、ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞と比較して、低レベルのＣＹＰ２７Ｂ１  ｍＲＮＡの発現を有する。図９を参照のこと。ＣＹＰ２４発現の測定の結果を図１０〜１２に示す。
【０２３５】
図１０〜１２は、最大１００ｎｍまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉａｉｉ、およびＩＩａｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（カルシトリオールと比較して）（図１０）、ならびに、最大１００ｎｍまでの濃度で本明細書に記載のカルシトリオールおよびプロドラッグＩｂｉｉ、Ｉｅｉｉ、Ｉｃｉｉ、およびＩｄｉｉで処理したＰＭＡ−Ｕ９２７細胞における相対的なＣＹＰ２４の発現（図１１および１２）を示す。図１２のｙ軸は、プロドラッグに対する、低レベルの相対的なＣＹＰ２４の発現での詳細を示すために、セグメント化されている。これらの結果は、ＣＹＰ２７Ｂ１を実質的に発現しない細胞において、プロドラッグは不活性であることを示す。
【０２３６】
実施例１２：ＨＰＫＡ１Ａ−ｒａｓ細胞中のプロドラッグＩａｉｉおよびＩＩａｉｉの転写活性
上記のように、ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞は、Ｕ９３７細胞と比較して、著しく高いＣＹＰ２７Ｂ１  ｍＲＮＡの発現を示す。図９を参照のこと。ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞中のＣＹＰ２４ａ１の転写活性は、プロドラッグＩａｉｉおよびＩＩａｉｉについて判定された。実施例７に記載のプロトコルと同様に、ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞を、１０％  ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持し、２４ウェルプレート中に、１×１０5細胞／ウェルで播種した。化合物による処理前に、細胞をＰＢＳで洗浄し、１％  ウシ血清アルブミンを含有するＤＭＥＭと取り換えた。細胞を、様々な濃度（１０−６〜１０−９Ｍ）で、３７℃で６時間、ビヒクルまたは化合物で二重で処理した。培地を、除去し、細胞ＲＮＡの抽出は、Ｔｒｉｚｏｌ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。ＲＮＡのアリコートを、製造業者の指示書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、オリゴｄＴプライマーおよびＴｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ逆転写酵素を用いて、ｃＤＮＡに逆転写した。Ｔａｑｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを用いたＡＢＩ  ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓシステムを用いて定量的リアルタイムＰＣＲを行った。２０μＬのＰＣＲ容積は、５０サイクルの増幅を用いて使用した。それぞれのｃＤＮＡサンプルは、ＩＤ番号：ヒトＧＡＰＤＨ（Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）、ヒトＣＹＰ２４（Ｈｓ００１６７９９９＿ｍ１）を有するＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイを用いて二重で試験した。リアルタイムＰＣＲの結果は、ＳｔｅｐＯｎｅシステムソフトウェアＶ２．１を用いて分析された。遺伝子発現レベルは、比較ＣＴ法を用いて計算され、ＧＡＰＤＨ発現レベルに正規化された。
【０２３７】
図１３は、カルシトリオール、本明細書に記載のプロドラッグＩａｉｉ、およびプロドラッグＩＩａｉｉについて、ＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞中のＣＹＰ２４転写活性を示し、（ＣＹＰ２７Ｂ１を発現する細胞中の）プロドラッグＩａｉｉおよびプロドラッグＩＩａｉｉが活性であることを示す。これらのプロドラッグは、これらの細胞中のプロドラッグＩｂｉｉほど強力でないため、プロドラッグＩｂｉｉについて１００ｎＭで比較して、１０００ｎＭで使用した時にのみ、有意な転写活性を示す。プロドラッグＩａｉｉおよびＩＩａｉｉは、ＶＤＲに結合しないため、プロドラッグＩａｉｉおよびＩＩａｉｉによるＣＹＰ２４の転写上方調節は、その１−ヒドロキシル化活性型を通して生じる可能性が高く、これは、ＣＹＰ２７ｂ１によるそれらのそれぞれの１位でのプロドラッグＩａｉｉおよびＩＩａｉｉのヒドロキシル化によって起こることが期待される。
【０２３８】
実施例１２：ＨＰＫ１Ａ−ｒａｓ細胞中のプロドラッグＩｃｉｉ、Ｉｄｉｉ、およびＩｅｉｉの転写活性およびＣＹＰ２４の阻害活性
カルシトリオールおよびプロドラッグの転写活性は、カルシトリオール、プロドラッグＩｃｉｉ、Ｉｄｉｉ、およびＩｅｉｉとカルシトリオールの組み合わせ、ならびにＣＹＰ２４阻害剤として知られている１−ヒドロキシル化活性型のプロドラッグＩｃｉｉ、Ｉｄｉｉ、およびＩｅｉｉとカルシトリオールの組み合わせによって、６時間処理したＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞中のＣＹＰ２４ａ１の相対転写によって判定された。結果を図１４および１５に示す。
図１４および１５は、１μＭ濃度の類似体および０．１ｎＭ  カルシトリオール（図１４）および１ｎＭ  カルシトリオール（図１５）での、カルシトリオール単独で、ならびにプロドラッグＩｃｉｉ、プロドラッグＩｅｉｉ、プロドラッグＩｄｉｉ、およびその１−ヒドロキシ活性型のそれぞれと一緒にしたカルシトリオールについてのＨＰＫ１ａ−ｒａｓ細胞中のＣＹＰ２４の転写活性を示す。これらの結果は、これらのＣＹＰ２７Ｂ１を発現する細胞における全ての試験化合物の投与によるＣＹＰ２４の阻害作用を示す。試験化合物をカルシトリオールと一緒に投与した時の増加したＣＹＰ２４ａ１の転写活性は、試験化合物によるＣＹＰ２４の阻害によって達成されたカルシトリオールの増加した半減期への応答である。
【０２３９】
本発明をここに説明し、いくつかの具体例を用いて例示してきたが、当業者には、変更、追加、および省略を含む様々な修正を、記載されたものについてなし得ることが理解できよう。したがって、これらの修正も本発明に含まれること、そして、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲と合法的に一致し得る最も広い解釈によってのみ限定されることが意図される。
【０２４０】
本明細書を通して、組成物が成分または材料を含むものとして説明されているが、別途記載がない限り、組成物は記述された成分または材料の任意の組み合わせから実質的になる、または記述された成分もしくは材料の任意の組み合わせからなることも可能であると企図される。本明細書に例示的に開示される本発明は、適切には、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素を有さずに実施されてもよい。
【０２４１】
本明細書に開示の方法の実践およびその個々のステップの実施は、手作業、および／または電子装置の助けもしくは電子装置によって提供された自動化によって遂行可能である。特定の実施形態に関してプロセスを説明してきたが、本方法に関連する行為を遂行する他の手段を用いてよいことは当業者なら容易に理解されよう。例えば、様々なステップの順番は、別途記載がない限り、本方法の範囲または精神を逸脱することなく変更可能である。加えて、個々のステップのいくつかは組み合わせたり、省略したり、またはさらに細分して追加のステップにすることも可能である。
【０２４２】
本明細書で引用した全ての特許、刊行物、および参考文献は、参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物、および参考文献とが矛盾する場合、本開示が制御するものとする。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
【化１】
0005887672.tif 000053
式Ｉ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって、＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
２．ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ2およびＲ3は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1-2アルキルであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ1-6アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記１に記載の化合物。
３．Ｒ1は、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、ＣＨ3であり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ3であるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記２に記載の化合物。
４．Ｒ1は、ＯＨであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｃｌ、またはＦであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記３に記載の化合物。
５．
【化２】
0005887672.tif 000054
0005887672.tif 000055
からなる群から選択される、上記４に記載の化合物。
６．
【化３】
0005887672.tif 000056
に示される相対立体化学を有する、上記１に記載の化合物。
７．
【化４】
0005887672.tif 000057
0005887672.tif 000058
からなる群から選択される、上記６に記載の化合物。
８．  式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
【化５】
0005887672.tif 000059
式ＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成するが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ハロ、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＮ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）から独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル  アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ2-6アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロ、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＳＣ2-4アルケニル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、ＮＨＣ2-4アルケニル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ2-4アルケニル）（Ｃ1-4アルキル）、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ2-4アルケニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ2-4アルケニル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-4アルケニル、ＳＯＣ1-4アルキル、ＳＯＣ2-4アルケニル  ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ2-4アルケニル、ＳＯ2ＮＨＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ2-4アルケニル、およびＳＯ2ＮＨ2から独立して選択される１〜５個の基で置換される、式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
９．Ｒ1は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ2およびＲ3は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1-2アルキルであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、およびハロから独立して選択される１〜４個の基で置換され、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、シクロ（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル  アリール、およびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ2-4アルケニル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される、上記８に記載の化合物。
１０．Ｒ1は、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、ＣＨ3であり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣＨ3であるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される、上記９に記載の化合物。
１１．Ｒ1は、ＯＨであり、
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、Ｈであるが、但し、炭素２３と炭素２４の間の−−−が二重結合であるとき、Ｒ5は不在であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、およびハロから独立して選択される１〜５個の基で置換される、上記１０に記載の化合物。
１２．  Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキルまたはアリールである、上記１１に記載の化合物。
１３．  前記化合物は、
【化６】
0005887672.tif 000060
である、上記１２に記載の化合物。
１４．    
【化７】
0005887672.tif 000061
に示される相対立体化学を有する、上記８に記載の化合物。
１５．  前記化合物は、
【化８】
0005887672.tif 000062
である、上記１４に記載の化合物。
１６．  式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物であって、
【化９】
0005887672.tif 000063
式ＩＩＩ
式中、それぞれの−−−は、独立して、単結合または二重結合であり、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈもしくはハロであるか、または一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成し、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、およびＮＣ（Ｏ）Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロ、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＳＨ、ＳＣ1-4アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）（Ｃ1-4アルキル）、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、ハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、式ＩＩを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
１７．Ｒ1は、ＯＨまたはハロであり、
Ｒ2およびＲ3は、両方ともＨであるか、あるいは一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣ1-2アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-4シクロアルキル環を形成し、
Ｒ7は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ1-6アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記１６に記載の化合物。
１８．Ｒ1は、ＯＨまたはＦであり、
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し、
Ｒ4は、ＣＨ3であり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、もしくはＣＨ3であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-4シクロアルキル環を形成し、
Ｒ7は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、Ｃ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＣＦ3、ＮＯ2、およびハロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、上記１７に記載の化合物。
１９．
【化１０】
0005887672.tif 000064
0005887672.tif 000065
からなる群から選択される、上記１８に記載の化合物。
２０．
【化１１】
0005887672.tif 000066
に示される相対立体化学を有する、上記１６に記載の化合物。
２１．
【化１２】
0005887672.tif 000067
0005887672.tif 000068
からなる群から選択される、上記２０に記載の化合物。
２２．  薬学的に許容される賦形剤と混合して、上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
２３．  ５０μｇを超える上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含む単位剤形を含む、上記１６に記載の組成物。
２４．  前記剤形は、固体、液体、分散物、またはエアロゾルである、上記２３に記載の組成物。
２５．  前記剤形は、経口、非経口、口腔、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、および経皮からなる群から選択される経路により投与される、上記２４に記載の組成物。
２６．  有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レベルの調節から利益を得る疾患を治療するための方法。
２７．  有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の異化作用の阻害から利益を得る疾患を治療するための方法。
２８．  前記疾患は、副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、糖尿病、髄様癌、乾癬、創傷治癒、サルコイドーシス、結核、慢性腎疾患、低リン酸血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、痙攣、骨性線維形成不全症（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ  ｏｓｓｉｕｍ）、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、上記２６または２７に記載の方法。
２９．  前記疾患は、乳癌、肺癌、前立腺癌、乾癬、および骨粗鬆症からなる群から選択される、上記２８に記載の方法。
３０．  有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、細胞増殖を阻害するための方法。
３１．  前記細胞は、癌細胞である、上記３０に記載の方法。
３２．  前記癌は、乳癌、肺癌、および前立腺癌からなる群から選択される、上記３１に記載の方法。
３３．  有効量の上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することにより、細胞中のＣＹＰ２４活性を阻害するための方法。
３４．  上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3レベルを調節する方法。
３５．  上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の異化作用を阻害する方法。
３６．  上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物における細胞増殖を阻害する方法。
３７．  上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする細胞または動物に投与することを含む、動物におけるＣＹＰ２４活性を阻害する方法。
３８．  上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と、有効量のビタミンＤ受容体アゴニストを併用することを含む、前記ビタミンＤ受容体アゴニストの有効性を向上させる方法。
３９．  前記ビタミンＤ受容体アゴニストは、カルシトリオールである、上記３８に記載の方法。
４０．  上記１〜２１のいずれか１項に記載の化合物は、薬学的組成物中で投与される、上記３４〜３９のいずれかに記載の方法。
【図１】
0005887672.tif 000075
【図２ａ】
0005887672.tif 000076
【図２ｂ】
0005887672.tif 000077
【図２ｃ】
0005887672.tif 000078
【図２ｄ】
0005887672.tif 000079
【図３】
0005887672.tif 000080
【図４】
0005887672.tif 000081
【図５】
0005887672.tif 000082
【図６】
0005887672.tif 000083
【図７】
0005887672.tif 000084
【図８】
0005887672.tif 000085
【図９】
0005887672.tif 000086
【図１０】
0005887672.tif 000087
【図１１】
0005887672.tif 000088
【図１２】
0005887672.tif 000089
【図１３】
0005887672.tif 000090
【図１４】
0005887672.tif 000091
【図１５】
0005887672.tif 000092