(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
0005851990.tif 000015
を有する化合物９３７の、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびフマル酸塩から選択される塩、またはその結晶形態、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物９３７の塩、またはその結晶形態、溶媒和物もしくは水和物；または、
請求項２に記載の化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物；
を活性成分として含み、ならびに薬学的に許容し得る賦形剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
医薬品として使用するための、
請求項１に記載の化合物９３７の塩、またはその結晶形態、溶媒和物もしくは水和物；または、
請求項２に記載の化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
ＰＬＫの阻害によって治療可能な病態の治療をする医薬品の製造のための、
請求項１に記載の化合物９３７の塩、またはその結晶形態、溶媒和物もしくは水和物；または、
請求項２に記載の化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物；
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐｌｋ阻害剤の結晶性で水溶性の新規な塩、これらの調製方法、このような新規な塩の形態の水和物、溶媒和物および多形体、治療におけるこれらの有用性およびこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、ヒトにおける主要な死因であり、手術、放射線および化学療法は、がんと闘う有用な手段である。
【０００３】
ＰＬＫ１は、適切な細胞分裂の進行に必須のセリンスレオニンキナーゼである。
【０００４】
ＰＬＫ１の発現は、増殖中の全ての正常細胞で見られるが、他方、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、胃がんおよび結腸がんを含む一連の腫瘍では、過剰発現が観察される。がん細胞においてＲＮＡｉによりＰＬＫ１が枯渇すると、増殖が阻害され、生存能が低下し、結果としてＤＮＡ量が４Ｎである細胞周期の停止をもたらし、その後にアポトーシスが続くことが観察される。ヒトでは、４種のＰＬＫファミリーメンバーが記載されているが、異種移植モデルにおいてＧ２／Ｍ細胞周期のブロックおよび腫瘍細胞株のアポトーシスおよび腫瘍退縮を誘発させるためには、酵素活性の阻害またはＰＬＫ１の枯渇で十分である。加えて、他のＰＬＫに関して腫瘍抑制機能が記載されており、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３は、ニューロンの様な非増殖性の分化した有糸分裂後細胞で発現されることが報告されているが、ＰＬＫ１では報告されておらず、ＰＬＫ１に特異的な化合物に対しては、より安全なプロフィールの可能性が示されている（例えば、Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  Ｋら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；６（４）：３２１−３０を参照されたい。）。
【０００５】
がん治療における有糸分裂阻害剤の使用は、広範囲のヒトのがん治療に対して広く受けられている臨床戦略である（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＪＲら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；７、１０７−１１７を参照されたし。）。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル)ならびにビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、有糸分裂を経て進行する細胞において、破局的な結果を伴う微小管の安定化または不安定化のいずれかにより作用する。これらは、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、睾丸がん、神経芽細胞腫およびウィルムス腫瘍を含む数種類の腫瘍に対する一次選択治療であり（ビンカアルカロイド）、シスプラチン抵抗性の卵巣がん、乳がん、肺がんおよび食道がんでの二次選択治療である（タキサン）。しかし、細胞遊走、食細胞活動および軸索輸送などのプロセスにおける微小管の役割により、末梢神経障害などの特定の毒性がこれらの薬剤でしばしば観察されている。
【０００６】
特許出願のＷＯ２００８０７４７８８（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｒｌ．）に記載され特許出願されたピラゾロキナゾリンは、ＰＬＫ１の強力な阻害剤であり、それ故、増殖性疾患、特にがんの治療において有用である。
【０００７】
次式：
【０００８】
【化１】
0005851990.tif 000002
を有する化合物９３７は、上記で言及した特許出願に記載され特許請求された化合物の１つである。この調製、これを含む医薬組成物および医学的用途もまた、そこに記載され特許請求されている。
【０００９】
化合物９３７は、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドであり、この好ましい調製が、上記で言及した特許出願の実施例３８および４０に記載されている。
【００１０】
化合物９３７は、結晶性の水に溶けにくい化合物であり、水溶解度は０．１ｍｇ／ｍｌ未満を示す。
【００１１】
化合物９３７の溶解度は、５％デキストロース溶液中１０％ポリソルベート８０では約４ｍｇ／ｍｌであり、５％デキストロース溶液中５０％水性ポリエチレングリコール４００では、約７ｍｇ／ｍｌであり、その場での塩酸塩またはメシル酸塩として調製した場合、約８÷９ｍｇ／ｍｌである。化合物９３７は、また、およそ２÷８ｍｇ／ｍｌの範囲におけるメトセル水性懸濁液にも適していた。
【００１２】
得られた遊離塩基は、初期の薬理学的評価および毒性学的評価中の投与を可能にするために、始めに、その場の塩またはメトセル懸濁液として製剤化された。初期の製剤化手法の問題は解決されたが、適用された製剤化手法は、経口製剤の開発には適していなかった。
【００１３】
医薬品有効成分の前臨床研究は、適切なビヒクル中に有効成分が溶解できることを必要としている。この目的は通常、無菌注射製剤の調製に適するものとするために化合物を水溶性にすることにあり、硬ゼラチンカプセル剤および短時間作用型の錠剤などの固体剤形に含まれる原薬の迅速な溶解にも、適切な水溶性が必要とされる。
【００１４】
観察された化合物９３７の低い溶解性は、これを製剤化し投与することを困難にしている。
【００１５】
さらに、遊離塩基は、２５℃、相対湿度（ＲＨ）９０％における水分の最大吸収が約１％を示すことから、僅かに吸湿性である。
【００１６】
医薬品粉末にとって、吸湿もまた重大な懸念事項である。湿気は、例えば、薬物、賦形剤および製剤の、物理的特性、化学的特性ならびに製造特性に大きな影響を与えることが分かっている。吸湿は、また、包装、貯蔵、取り扱いおよび有効期間に関連する決定を行う際の重要な要素でもあり、開発の成功には吸湿性の正しい理解が求められる。
【００１７】
例えば、固体において、相対湿度が臨界値を超え、含水率が急速に上昇すると、無水形態から水和物形態への変換が観察され得る。このことは、薬物自体の物理的特性および薬剤学的特性に影響を与えるばかりではなく、この生物薬剤学的な視点にも影響を与える。その上、水和物形態は、通常、均一な無水物形態と比較して溶解しにくい傾向があり、活性化合物自体の溶解速度の特性および消化管を経由するこの吸収プロフィールに対しても、潜在的な有害作用を及ぼすことが良く知られている。同様に、結晶形態から非晶質形態への変換が湿気の存在下で観察することができ、物理的安定性の点で潜在的な欠点がある。非晶質の活性原薬が潮解性である場合、例えばこれが溶解するまで大気から比較的大量の水分を吸収することがあり、他方、熱力学的に活性化した非晶質構造は、より化学分解されやすく、他の化学種と化学的相互作用を起こす傾向があるので、この化学的安定性も影響を受けることがある。したがって、製剤および活性成分の両方の性能ならびに有効性が著しく変化し得る。
【００１８】
加えて、遊離塩基の粉末のかさ密度は低く、約９０ｍｇ／ｍｌである。
【００１９】
粉末のかさ密度などの好都合なバルク特性も、また望ましい。粉末のかさ密度がより高いことは、粒子形態がより適切であることに関係しており、これは、流動性を向上させ、結果として医薬組成物の特性の向上をもたらす。粉末の密度がより高いと、例えば、より適切なカプセル製剤の製造工程が可能になる、または同様なカプセルサイズ内の用量強度をより高くすることでき、これには、特に初期の臨床相中に投与されるカプセルの数および／または大きさを低減するという具体的な可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００８０７４７８８号（Ｎｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｒｌ．）
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｓｔｒｅｂｈａｒｄｔ  Ｋら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６；６（４）：３２１−３０
【非特許文献２】Ｊａｃｋｓｏｎ  ＪＲら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７；７、１０７−１１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって、十分な溶解性、低い吸湿性、結晶化度および好適な粉末のかさ密度などの、良好で再現可能な、物理化学的特性およびバルク特性を備えているだけでなく、固体状態であり、可変の貯蔵温度、湿度および照明条件において化学的に安定であり、適正な生物薬剤学的挙動を確実にし、より安全で効果的な経口投与を可能にする、化合物９３７の水溶性の塩が治療において必要とされている。
【００２３】
当業者に良く知られているように、塩の形成が必ずしも溶解度の亢進をもたらすとは限らない（例えば、Ｓｈｏｚｏ  Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １９８０；６（１）、７７−８５を参照されたし）だけでなく、溶解度および／または溶解の点、および／または対イオン効果を受けやすいという点における種々の塩の挙動は、それぞれの薬物−対イオンの結合の特性により異なることもある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
驚くべきことに、本発明者らは、向上した物理化学的特性およびバルク特性を有する化合物９３７の新規の塩、ならびに新規の結晶形態の塩を提供することで、上記の技術的問題を解決した。実際、当該新規の塩は、結晶性で、水溶解度が高い急速に溶解する固体であり、その上、これらの塩は、吸湿性が低いまたは中等度であるので、取り扱い、貯蔵および剤形などの重要な利点を実質的に生じさせ、最終的に、他の全ての利点、特にその場での塩またはメトセル懸濁液として製剤化した場合の遊離塩基によって呈示される治療上の利点を備えていることに加え、これらの塩の粉末のかさ密度は、当該遊離塩基のそれよりも驚くべきことに高い。
【００２５】
驚くべきことに、化合物９３７の新規な塩の形態は、遊離塩基であるだけでなく結晶性であることが見出され証明された。結晶性粉末であるという特性は、これらの形態を特に医薬開発に適したものにしている。
【００２６】
本発明は、また、以下に記載した添付図面を参照しても説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ｘ軸で２θ角（度）を報告し、他方、強度（ＣＰＳ）がｙ軸で報告される、化合物９３７の遊離塩基およびこの結晶塩のＸ線回折図である。特に、当該スペクトルは、化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および次の塩：Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、リン酸塩の形態Ｉ（Ｄ）、メシル酸塩の形態Ｉ（Ｅ）、マレイン酸塩の形態Ｉ（Ｆ）、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｇ）、塩酸塩の形態Ｉ（Ｈ）、フマル酸塩−半モルの対イオンの形態Ｉ（Ｉ）、フマル酸塩の形態Ｉ（Ｊ）、クエン酸塩−半モルの対イオンの形態Ｉ（Ｋ）、ベンゼンスルホン酸塩の形態Ｉ（Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸塩−半モルの対イオンの形態Ｉ（Ｍ）を表す。
【図２】化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および次の塩：Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、フマル酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｄ）のＸ線回折図である。
【図３】化合物９３７のフマル酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図４】化合物９３７のＬ−リンゴ酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図５】化合物９３７のＬ−酒石酸塩の形態ＩのＸ線回折図である。
【図６】化合物９３７のマレイン酸塩の形態Ｉ（Ａ−Ｂ）およびマレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｃ）のＸ線回折図である。
【図７】化合物９３７のコハク酸塩の形態Ｉ（Ａ）およびコハク酸塩の形態ＩＩ（Ｂ−Ｃ）のＸ線回折図である。
【図８】化合物９３７の遊離塩基、形態ＩのＸ線回折図である。
【図９】化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）および次の塩：Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ｃ）、リン酸塩の形態Ｉ（Ｄ）、メシル酸塩の形態Ｉ（Ｅ）、マレイン酸塩の形態Ｉ（Ｆ）、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｇ）、塩酸塩の形態Ｉ（Ｈ）、フマル酸塩（半モルの対イオン）の形態Ｉ（Ｉ）、フマル酸塩の形態Ｉ（Ｊ）、クエン酸塩の形態Ｉ（Ｋ）、ベンゼンスルホン酸塩の形態Ｉ（Ｌ）、Ｌ−アスパラギン酸塩（半モルの対イオン）の形態Ｉ（Ｍ）のＤＳＣサーモグラムである。  当該サーモグラムは、ｘ軸で温度（℃）を報告し、他方、熱流量（ｍＷ）はｙ軸で報告される。
【図１０】化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ１）、遊離塩基の形態ＩＩ（Ａ２）、Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、コハク酸塩の形態ＩＩ（Ｃ−Ｄ）、フマル酸塩の形態Ｉ（Ｅ）、マレイン酸塩の形態Ｉ（Ｆ）、マレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｇ）およびＬ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｈ）のＤＳＣサーモグラムである。
【図１１】化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ−Ｂ１）および遊離塩基の形態ＩＩ（Ｂ２）のＤＳＣサーモグラムの詳細を表す図である。
【図１２】化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ−Ｂ）のバッチのＸ線回折図であり、図１１で報告されたＤＳＣプロフィールでもまた特徴付けられる図である。
【図１３】化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ）、フマル酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、マレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｃ）、コハク酸塩の形態ＩＩ（Ｄ）、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｅ）、Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ（Ｆ）のＤＶＳプロフィール（吸湿性試験）を示す図である。
【図１４】化合物９３７のフマル酸塩の形態Ｉである大規模バッチのＸ線回折図である。
【図１５】化合物９３７のフマル酸塩の形態Ｉである大規模バッチのＤＳＣプロフィールを示す図である。
【図１６】化合物９３７のフマル酸塩形態ＩＩである大規模バッチのＸ線回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
第１の態様では、本発明は、Ｌ−酒石酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、塩酸塩、フマル酸塩（半モルの対イオン）、フマル酸塩、クエン酸塩（半モルの対イオン）、ベンゼンスルホン酸塩およびＬ−アスパラギン酸塩（半モルの対イオン）から選択される化合物９３７の新規な塩、ならびにこれらの結晶形態、溶媒和物および水和物に関する。
【００２９】
詳細には、本発明は、Ｌ−酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびフマル酸塩から選択される化合物９３７の新規な塩、ならびにこれらの結晶形態、溶媒和物および水和物に関する。
【００３０】
より詳細には、本発明は、Ｌ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびフマル酸塩から選択される化合物９３７の新規な塩、ならびにこれらの結晶形態、溶媒和物および水和物に関する。
【００３１】
さらにより詳細には、本発明は、化合物９３７のフマル酸塩の新規な結晶形態、ならびにこの溶媒和物および水和物に関する。
【００３２】
最も詳細には、本発明は、化合物９３７のフマル酸塩の溶媒和物に関する。
【００３３】
化合物９３７のそのような塩は、適切な溶媒に溶解した遊離塩基に対する対イオンの溶媒または水溶液の所望の化学量論的な添加によって、既知の類似方法により得ることができる。そのような溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、ジクロロメタンおよびこれらの混合物から選択される有機溶媒、特に無水の有機溶媒である。必要な場合、例えば、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサンである、無水の非極性溶媒中での添加または再処理により、得られた塩を沈殿または結晶化させることが好都合であり得る。
【００３４】
本発明によると、塩の定義には、これらの結晶形態、これらの溶媒和物および水和物もまた含まれる。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「溶媒和物」とは、溶媒和によって形成される化合物、例えば、溶媒分子と溶質分子または溶質イオンとの組合せである化合物を意味する。良く知られている溶媒分子としては、水、アルコールおよび他の極性有機溶媒が挙げられる。アルコールには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノールが含まれる。アルコールには、また、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）などの重合アルコールも含まれる。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「水和物」とは、溶媒和によって形成される化合物を意味し、溶媒は水である。
【００３７】
他に特に規定がなければ、「溶媒和物」および「水和物」に言及する場合、本発明には、化学量論的な化合物および非化学量論的な化合物の両方が含まれる。
【００３８】
化学量論的な溶媒和物は、化合物の分子に対して溶媒分子が一定の比にある。このことは、典型的には、溶媒と化合物分子との間の結合相互作用に起因している。非化学量論的な溶媒和物では、溶媒は、化合物の分子に対する一定の比では存在しておらず、しばしば変動し得る。非化学量論的な溶媒和物では、溶媒は、結晶格子内の隙間またはチャネルに存在することが多い。化学量論的な水和物は、化合物の分子に対して水分子が一定の比にある。このことは、典型的には、水と化合物分子との間の結合相互作用に起因している。非化学量論的な水和物では、水は、化合物の分子に対して一定の比では存在しておらず、しばしば変動し得る。非化学量論的な水和物では、水は、結晶格子内の隙間またはチャネルに存在することが多い。
【００３９】
次にさらなる態様において、本発明は、化合物９３７の遊離塩基としての新規な安定結晶形態に関する。
【００４０】
本発明のさらなる目的は、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態を活性成分として含み、薬学的に許容し得る賦形剤および／または担体を含む、医薬組成物を提供することにある。
【００４１】
本発明のさらなる目的は、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態を、医薬品として使用するために提供することにある。
【００４２】
本発明のさらなる目的は、ＰＬＫの阻害によって治療可能な病態に罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療する際に、単独でまたは他の治療剤と併用して使用する、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態を提供することにある。
【００４３】
加えて、本発明は、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性障害などの、ＰＬＫの阻害によって治療可能な病態に罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療する際に使用する、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態に関する。
【００４４】
加えて、本発明は、細胞増殖性障害ががんであることを特徴とし、ＰＬＫの阻害によって治療可能な病態に罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療する際に使用する、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態に関する。
【００４５】
本発明のさらなる目的は、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＬＫの阻害を必要とするヒトを含む前記哺乳動物の治療方法を提供することにある。
【００４６】
最後に、本発明の別の目的は、ＰＬＫの阻害によって治療可能な病態の治療向けの医薬品の製造のために、単独でまたは他の治療剤と併用して、上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態の使用を提供することにある。
【００４７】
用語「治療可能な病態」とは、本発明に従った治療により、病態の寛解または少なくとも状態の寛解が提供され、治療の下で哺乳動物の生活の質が向上することを意味する。
【００４８】
そのような病態の例は、特に種々のがんであり、これらには、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌などの扁平上皮細胞癌を含む癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾燥症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を挙げることができる。このような病態の例は、また、例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム硬化症に伴う血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄などの特異的な細胞増殖性障害でもある。
【００４９】
化合物９３７の塩の有効量は、疾患、障害の重症度および治療される患者の状態により変動し得る。したがって、医師は、それぞれの患者に対していつもの通りに至適用量を設定しなければならない。いずれにしても、有効量の範囲は、１日１回から５回で、投与１回当たり（遊離塩基として計算した）約５から約５００ｍｇとすることができる。
【００５０】
上記で規定した化合物９３７の任意の塩、化合物９３７のフマル酸塩の結晶形態、溶媒和物もしくは水和物または化合物９３７の遊離塩基としての結晶形態は、経口で容易に吸収され、それ故、経口で投与されるのが好ましい。
【００５１】
言うまでもなく、本発明の化合物は、任意の投与経路、例えば、非経口経路、局所経路、直腸経路および経鼻経路によって投与され得る。
【００５２】
さらなる態様として、化合物９３７のフマル酸塩は、形態Ｉと名付けた結晶形態にある結晶性固体として得られることが分かった。形態Ｉは、化合物９３７のフマル酸塩の高融点の結晶形態であり、２５℃／９０％ＲＨにおいて１．６％の中等度の水分吸収を示し、水分吸収は、２５℃の一定温度でＲＨを低下させることにより逆転可能である。
【００５３】
（ＰＸＲＤプロフィール：図１Ｊ；ＤＳＣプロフィール：図９Ｊ；ＤＶＳプロフィール：図１３Ｂおよび表１１−ＰＸＲＤおよびＤＳＣプロフィールについての他の参照は、表１に記載される。）。
【００５４】
化合物９３７のフマル酸塩は、結晶性固体として、化学量論比が０．５：１で得ることができると分かった（ＰＸＲＤプロフィール：図１Ｉ；ＤＳＣプロフィール：図９Ｉ）。
【００５５】
化合物９３７のフマル酸塩は、形態ＩＩと名付けられた結晶形態にある結晶性固体として得ることができる（ＰＸＲＤプロフィール：図１６）。
【００５６】
さらなる態様として、化合物９３７のＬ−リンゴ酸塩および化合物９３７のＬ−酒石酸塩は、両方とも形態Ｉと名付けられた結晶形態にある結晶性固体として得ることができると分かった。化合物９３７のＬ−リンゴ酸塩および化合物９３７のＬ−酒石酸塩は、吸湿性が中等度であり、両塩は、水分吸収が２５℃／９０％ＲＨにおいてそれぞれ約４．７％および５．８％を示す。含水率は、室内条件でかなり安定であり、それ故、２つの塩は安定的な水和物と考えることができる（ＰＸＲＤプロフィール：Ｌ−リンゴ酸塩  図１Ｇ、Ｌ−酒石酸塩  図１Ｂ；ＤＳＣプロフィール  Ｌ−リンゴ酸塩  図９Ｇ、Ｌ−酒石酸塩  図９Ｂ；ＤＶＳプロフィール：Ｌ−リンゴ酸塩  図１３Ｅ、Ｌ−酒石酸塩  図１３Ｆ；ＰＸＲＤおよびＤＳＣプロフィールについての他の参照は、表１に記載されている。）。
【００５７】
さらなる態様として、化合物９３７のマレイン酸塩は、形態Ｉおよび形態ＩＩと名付けられた２つの異なる結晶形態にある結晶性固体として得ることができると分かった。形態Ｉは、化合物９３７のマレイン酸塩の高融点の結晶形態であり、安定な水和物形態として特徴付けられる（ＰＸＲＤプロフィール：図１Ｆ；ＤＳＣプロフィール：図９Ｆ；ＰＸＲＤおよびＤＳＣプロフィールについての他の参照は、表１に記載されている。）。形態ＩＩは、化合物９３７のマレイン酸塩の高融点の結晶形態であり、吸湿性が中等度の形態として特徴付けられる（ＰＸＲＤプロフィール：図６Ｃ；ＤＳＣプロフィール：図１０Ｇ；ＤＶＳプロフィール：図１３Ｃ）。形態ＩＩは、４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵などの、温度および湿度をさらに加えた条件に曝露させる作用により、形態Ｉへの変換を受ける（ＰＸＲＤプロフィール：図６Ｂ；ＤＳＣプロフィール：図１０Ｆ）。
【００５８】
さらなる態様として、化合物９３７のコハク酸塩は、形態Ｉおよび形態ＩＩと名付けられた２つの異なる結晶形態にある結晶性固体として得ることができると分かった。形態Ｉは、メタノール溶媒和物として特徴付けられる、化合物９３７のコハク酸塩の高融点の結晶形態である（ＰＸＲＤプロフィール：図１Ｃおよび７Ａ；ＤＳＣプロフィール：図９Ｃ）。形態ＩＩは、化合物９３７のコハク酸塩の高融点の結晶形態であり、室内条件、ならびに４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵などの温度および湿度をさらに加えた条件で安定な、水和物形態として特徴付けられる（ＰＸＲＤプロフィール：図７Ｂおよび７Ｃ；ＤＳＣプロフィール：図１０Ｃおよび１０Ｄ；ＤＶＳプロフィール：図１３Ｄ）。
【００５９】
さらに、化合物９３７のクエン酸塩は、結晶性固体として、化学量論比が０．５：１で得ることができると分かり（ＰＸＲＤプロフィール：図１Ｋ；ＤＳＣプロフィール：図９Ｋ）、非晶質固体として、化学量論比が１：１で得ることができると分かった。
【００６０】
化合物９３７の塩は、良好な水溶解性を示し、特に、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびＬ−酒石酸塩の水溶解度は、１÷４ｍｇ／ｍｌの範囲にある（さらなる詳細は、実施例４に報告されている。）。
【００６１】
十分な水溶解度を呈示するという利点の他に、化合物９３７の塩、特に、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびＬ−酒石酸塩は、また、明確な酸／塩基比で再現性良く製造するのに特に適切でもある。
【００６２】
この発見は、これらの塩を、経口製剤ならびに静脈内投与製剤のための液体製剤での使用にとりわけ適するものにしている。
【００６３】
その上、化合物９３７の塩は、好適な粉末のかさ密度を示し、特に、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびＬ−酒石酸塩の粉末のかさ密度は、２４０ｍｇ／ｍｌを超える（さらなる詳細は、実施例１２に報告されている。）。
【００６４】
すでに言及したように、化合物９３７の塩および遊離塩基形態である固体状態の特性の説明は、関連するＰＸＲＤおよびＤＳＣの図の完全な一覧表と一緒に、表１に示される。
【００６５】
【表１】
0005851990.tif 000003
【００６６】
好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のフマル酸塩の形態Ｉは、表１に記載したおよその２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図３に示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表２に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のフマル酸塩の形態ＩＩは、表１に記載したおよその２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図１６に示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表１０に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のＬ−リンゴ酸塩の形態Ｉは、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図４に示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表４に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のＬ−酒石酸塩の形態Ｉは、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図５に示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表３に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のマレイン酸塩の形態Ｉは、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図６Ａに示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表５に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のマレイン酸塩の形態ＩＩは、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図６Ｃに示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表６に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のマレイン酸塩の形態Ｉ（メタノール溶媒和物）は、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図７Ａに示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表７に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、化合物９３７の本質的に純粋な１：１のマレイン酸塩の形態ＩＩは、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図７Ｃに示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表８に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本質的に純粋な化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉは、表１に記載した２θ値（度）で有意なピーク強度を有する、図８に示したＸ線回折図を描く。その他の物質（他の結晶形態、賦形剤）を含まないサンプルでは、表９に記載したおよその２θ値（度）で回折ピークを観察することが可能なはずである。
【００７５】
形態Ｉの結晶構造は、それ故、図９および図１０に報告されたＤＳＣプロフィール９Ａおよび１０Ａ１の融解吸熱、ならびに図１１に報告されたＤＳＣプロフィール１１Ａおよび１１Ｂ１によって特徴付けることができる。別の好ましい実施形態は、化合物９３７の遊離塩基の形態ＩＩであり、図１０および図１１にそれぞれ報告されたＤＳＣプロフィール１０Ａ２および１１Ｂ２を示す。図９Ａおよび１０Ａで報告されたサーモグラムで特徴付けられる遊離塩基のバッチは、図１２で報告されたＸ線粉末回折図と同じＸ線粉末回折図を共有するので、ＤＳＣのより高い融解ピークは、形態ＩＩに対応する。
【００７６】
本質的に純粋とは、本発明の結晶形態の純度が少なくとも９０％であることを意味する。より好ましくは、本発明の結晶形態の純度は、少なくとも９５％であり、最も好ましくは、化合物９３７の酸付加塩または遊離塩基の重量に基づいて少なくとも９９％が、本発明による結晶形態で存在する。
【００７７】
ＤＳＣによる固体状態の特徴付けに関するさらなる態様として、ＰＸＲＤにより結晶性物質として特徴付けられた、化合物９３７のフマル酸塩（半モルの対イオン）、塩酸塩、メシル酸塩およびリン酸塩は、複雑なＤＳＣプロフィールを描く（図９）。このような塩は、脱溶媒和／脱水プロセスが関与する熱転移を受け、これらのＤＳＣ融解ピーク温度によって特徴付けられる脱溶媒／脱水形態の融解が引き続いて起こる。
【００７８】
例えば分解が起こる場合、さらなる熱転移が続いて起こり得る。
【００７９】
ＰＸＲＤおよびＤＳＣの結果は、表１、ならびに実施例６および７にさらに記載される。
【００８０】
本発明のさらなる態様により、ヒトを含む哺乳動物に投与するために、当技術分野で既知の医薬品形態の任意の形態で、当技術分野で既知の方法に従って医薬組成物を製剤化することができる。
【００８１】
例えば、医薬組成物は、薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に、本明細書で規定した化合物９３７の塩を含む。
【００８２】
本発明の組成物は、経口使用に適する形態にあり得る。これらの形態の例は、錠剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁液、乳液、分散性粉末または顆粒である。本発明の組成物は、また、局所使用に適する形態にもあり得る。これらの形態の例は、クリーム、軟膏、ゲルまたは水性もしくは油性の溶液または懸濁液である。本発明の組成物は、また、例えば微粉または液体エアロゾルなどの、吸入による投与に適した形態にもあり得る。本発明の組成物は、また、例えば微粉などの、吹送による投与に適した形態にもあり得る。本発明の組成物は、また、（例えば、静脈内、皮下、筋肉内向けの無菌の水性もしくは油性溶液などの）非経口投与に適した形態、または直腸投与の坐薬としての形態にもあり得る。本発明の組成物は、当技術分野で良く知られている従来の医薬賦形剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。
【００８３】
したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば、着色料、甘味料、香味料および保存料などの、１つ以上の添加物を含有し得る。
【００８４】
錠剤の製剤における適切な薬学的に許容し得る賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、炭酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの充填剤；クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、クロスポビドンまたはグリコール酸ナトリウムスターチなどの造粒剤および崩壊剤；デンプン、微結晶性セルロース、ポビドン、ショ糖などの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコールまたはタルクなどの平滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；ならびにアスコルビン酸などの酸化防止剤を挙げることができる。
【００８５】
錠剤製剤は、無コート錠剤とすることができ、またはこれらの崩壊特性および引き続く消化管内での活性成分の吸収を変更するために、安定性もしくは外観を向上させるために、コーティングプロセスに送ることができる。無コート錠剤およびコーティング錠剤には、当技術分野で良く知られている従来のコーティング剤の使用および／または手順が必要である。経口使用のための組成物は、硬ゼラチンカプセルとして製剤化してよく、充填混合物を不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した活性成分で調製し、上記で言及した錠剤製剤向けの賦形剤を含める。経口使用のための組成物は、また、軟ゼラチンカプセルとして製剤化してもよく、充填混合物は、水もしくはピーナッツ油、流動パラフィン、大豆油、ココナッツオイルなどの油、または好ましくはオリーブ油、または他の許容し得るビヒクルと混合される活性成分で調製される。経口使用のための組成物は、また、硬ゼラチンカプセルの形態にしてもよく、活性成分は、活性成分および例えば、酸化防止剤として親水性の担体、水溶性のビタミンＥ誘導体、ならびに場合によって他の賦形剤を含む、安定な固形製剤または半固形の分散製剤として製剤化される。水性懸濁液は、一般に、（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどの）ある懸濁化剤、（例えば、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンもしくはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの）ある分散剤または湿潤剤の添加で一緒にした微粉化された活性成分で調製される。水性懸濁液は、また、口当たりの良い経口剤を提供するために、保存料、酸化防止剤、着色料、香味料および／または甘味料などの１つ以上の適切な添加物を含有してもよい。油性懸濁液は、活性成分を（例えば、オリーブ油およびゴマ油などの）適切な植物油に懸濁することにより得ることができる。水の添加による水性懸濁液または水溶液の調製に適する、分散性粉末もしくは凍結乾燥粉末ならびに顆粒は、活性成分および適切な賦形剤（増量剤、分散剤または懸濁化剤および保存料）を含有する。
【００８６】
製剤は、また、例えば、上記に言及した分散剤、湿潤剤および懸濁化剤の中で選択される適切な賦形剤を使用して、既知の手順に従って調製される無菌の注射可能な懸濁液、溶液、乳液としてもよい。
【００８７】
クリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などの局所製剤は、当技術分野で良く知られている従来の手順を用いて、活性成分を従来のビヒクルまたは希釈剤で製剤化することにより調製することができる。
【００８８】
吹送による投与のための組成物は、例えば、５０μｍ以下の適切な平均直径の粒子を含有する微粉とすることができ、粉末自体は、活性成分をそのままで構成される、または乳糖などの適切な担体で希釈されることにより構成される。
【００８９】
吹送のための粉末は、ターボ吸入デバイスで使用される適切な活性量を含有するカプセルに製剤化される。吸入による投与のための組成物は、微粉化した固体を含有するエアロゾルまたは液滴を含有するエアロゾルのどちらかとして活性成分を投薬するように準備された、従来の加圧エアロゾルの形態にすることができる。
【００９０】
従来のエアロゾル噴射剤およびデバイスを、活性成分の規定量を投薬するために使用することができる。硬ゼラチンカプセルの形態にある経口使用のための組成物の例は、実施例１０に記載されている。
【実施例】
【００９１】
次の実施例は、本発明を例示している。
温度は、摂氏温度（℃）で測定される。
別段の指示がない限り、反応または実験は室温で行われる。
略語：
ＲＴ：室温
ＲＨ：相対湿度
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＶＳ：動的蒸気収着
ＴＧＡ：熱重量分析
【００９２】
［実施例１］
化合物９３７の塩の小規模な調製
化合物９３７の遊離塩基の一定分量（約４０÷５０ｍｇ）を、メタノールとジクロロメタンの２：１混合物４−５ｍＬ中でＲＴにおいて溶解し、約１０ｍｇ／ｍＬの名目上の濃度を得た。
【００９３】
次に、ＲＴで、対イオンの１：１の化学量論量を、記載されている化合物９３７の遊離塩基溶液の４÷５ｍＬに添加することで、いくつかの塩形成実験を行った。
【００９４】
−３０℃での冷却結晶化実験を、静止時間を約２４−３６時間として行った。
【００９５】
得られた沈殿物を真空ろ過で採取し、真空下において４０℃で乾燥した。
【００９６】
結晶化が起こらなかった場合、窒素をゆるやかに流してＲＴで溶液を蒸発させることで濃縮し析出させた。
【００９７】
粘着性の残渣から始めて、結晶性のサンプルまたは少なくとも粉末状のサンプルを単離するために、いくつかのケースでは、さらなる再結晶化のステップ（例えば、化合物をジエチルエーテル中で研和する）が必要であった。
【００９８】
乾燥は、真空条件下において４０℃で行った。
【００９９】
化合物９３７および酸性対イオンの化学的同定は、（実施例９に記載されている）１Ｈ  ＮＭＲで行った。
【０１００】
［実施例２］
化合物９３７のＬ−酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびＬ−リンゴ酸塩の２グラムスケールの調製
遊離塩基（５００ｍｇ、０．９３９ミリモル）を、ジクロロメタン：メタノールが２：１の混合物（２４ｍＬ）中に室温で溶解し、次に、メタノール中に溶解した１当量の酸性対イオン、またはフマル酸のケースでは９６％のエタノール中に溶解した１当量の酸性対イオンを加えた。溶液を真空中で１０ｍＬに減少させ、次に、−２０℃まで冷却した。析出した物質を次にろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空下において４０℃で少なくとも２４時間乾燥した。
【０１０１】
［実施例３］
化合物９３７のフマル酸塩、形態Ｉの大規模な調製
かなりの量の化合物９３７の遊離塩基を、無水エタノール中で撹拌しながら３０分間加熱還流して、出発物質（濃度約２５ｇ／Ｌ）を完全に溶解させた。
【０１０２】
その後、約１当量のフマル酸をエタノールに溶解し（濃度約２９ｇ／Ｌ）、遊離塩基溶液に加えた。
【０１０３】
完全に塩化するように３０分間加熱還流を行った後で、加熱を中止した。
【０１０４】
混合物を約５℃に冷却し、この温度で約１時間撹拌し、ろ過し、無水エタノールで洗浄し、次に真空下で３５−４０℃で乾燥した。
【０１０５】
得られた物質は、化合物９３７のフマル酸塩のエタノール溶媒和物であった。
【０１０６】
［実施例４］
化合物９３７のフマル酸塩、形態ＩＩの大規模な調製
かなりの量の化合物９３７の遊離塩基を、水中においてＲＴで撹拌し、３０分間後に約１当量のフマル酸を加えた。
【０１０７】
懸濁液は、２時間撹拌し、次に４℃に冷却し、ろ過を行うまでこの温度を１時間維持する。
【０１０８】
得られた物質をフィルター上で冷水を用いて洗浄し、真空下で３５−４０℃で乾燥した。
【０１０９】
［実施例５］
化合物９３７の塩および遊離塩基の溶解度
実施例２に記載されているように調製した化合物９３７の塩の溶解度の決定を、次の手順により行った。化合物９３７の塩および遊離塩基の既知の量を、１０ｍｇ／ｍｌの目標濃度を考慮して過剰な固体がある条件で、水中においてＲＴで４時間撹拌した。得られた調製物をろ過し、ＨＰＬＣにより分析した。
【０１１０】
ここで結果を、以下に報告する。
【０１１１】
上記に記載されている方法による化合物９３７の遊離塩基の水溶解度の値は、＜０．１ｍｇ／ｍＬである。
【０１１２】
上記に記載されている方法による化合物９３７のＬ−酒石酸塩の水溶解度の値は、１．９ｍｇ／ｍＬである。
【０１１３】
上記に記載されている方法による化合物９３７のコハク酸塩の水溶解度の値は、５．８ｍｇ／ｍＬである。
【０１１４】
上記に記載されている方法による化合物９３７のマレイン酸塩の水溶解度の値は、３．１ｍｇ／ｍＬである。
【０１１５】
上記に記載されている方法による化合物９３７のＬ−リンゴ酸塩の水溶解度の値は、３．９ｍｇ／ｍＬである。
【０１１６】
上記に記載されている方法による化合物９３７のフマル酸塩の水溶解度の値は、０．７ｍｇ／ｍＬである。
【０１１７】
［実施例６］
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による分析結果
Ｔｈｅｒｍｏ／ＡＲＬ  ＸＴＲＡ装置を用い、室温で２θを５°から３４°の間にし、ＣｕＫα源（４５ｋＶ、４０ｍＡ、１．８ｋＷ−Ｋα１放射線、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を粉末サンプルに照射して行った粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）で、化合物９３７の塩を特徴付けた。
【０１１８】
走査速度は、１．２０°／分（１ステップごとの計数時間が１秒で１ステップ０．０２０°）であった。
【０１１９】
Ｘ線回折図では、回折角度２θは水平軸（ｘ軸）にプロットされ、線強度は垂直軸（ｙ軸）にプロットされる。
【０１２０】
化合物９３７の塩および遊離塩基の結晶形態に関するＸ線粉末回折ピークを規定する段落において、表現「…表に報告されているおよその２θ角度における…」の中で用いられる用語「におけるおよその」は、ピークの正確な位置（すなわち、列挙された２θ角度の値）が絶対的な値であると解釈するべきではないことを示すために用いられるが、この理由は、当業者によって理解されるように、ピークの正確な位置は、機械ごとに、サンプルごとに僅かに変動し得る、または利用される測定条件の僅かな変更の結果として僅かに変動し得るからである。
【０１２１】
先行する段落では、化合物９３７の塩および遊離塩基の結晶形態により、図１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１４および１６に示されているＸ線粉末回折パターンと「実質的に」同じであるＸ線粉末回折パターンが提供され、表１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０に示されている２θ角度の値において、実質的に最も顕著なピークがあるということもまた述べられている。この文脈での用語「実質的に」の使用には、Ｘ線粉末回折パターンの２θ角度の値が、機械ごとに、サンプルごとに僅かに変動し得る、または測定条件の僅かな変更の結果として僅かに変動し得ることを示す意図もまたあり、この場合もやはり、図に示されているまたは表に引用されているピーク位置は、絶対的な値としてあるわけではないことが理解されるべきである。この点において、（例えば、機器および／またはサンプル調製などの）測定条件により、１つ以上の測定エラーがあるＸ線粉末回折パターンが得ることが当業界には既知である。とりわけＸ線粉末回折パターンの強度は、測定条件およびサンプル調製により増減し得ることが一般に知られている。
【０１２２】
例えば、Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば３０ミクロンを超えるサイズの粒子および単一ではないアスペクト比により影響されることがあり、これがサンプルの分析に影響を及ぼし得ることを認識している。
【０１２３】
当業者は、反射位置が、サンプルが回折計に搭載される正確な高さによって、および回折計のゼロ較正によって影響を受けることがあることもまた認識している。
【０１２４】
サンプルの表面平面性もまた、結果に影響を及ぼし得る。
【０１２５】
そのような訳で、当業者は、本明細書で提示された回折パターンのデータは、絶対的なものとみなすべきではないことを理解する（さらなる情報は、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＰｅｃｈａｒｓｋｙおよびＺａｖａｌｉｊ、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２００３」を参照されたし。）。したがって、本発明に記載されている化合物９３７の塩および遊離塩基の結晶形態が、例えば、図１に示したＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されないことを理解するべきであり、例えば、図１に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶が、本発明の範囲に含まれることを理解するべきである。
【０１２６】
Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定できる。
【０１２７】
一般に、Ｘ線粉末回折図の回折角度の測定エラーは、およそ２θ＝０．５度以下（または、より適切にはおよそ２θ＝０．２度以下）であり、図１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１４および１６のＸ線粉末回折パターンを検討する場合、ならびに本文中および表１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０の中の両方に参照されているピーク位置を解釈する場合、この程度の測定エラーを考慮に入れるべきである。
【０１２８】
したがって、例えば、化合物９３７の塩および遊離塩基のＸ線粉末回折パターンで、およそ２θ＝２０．１度（または、他に言及される角度の任意の１つ）において少なくとも１つの特定のピークがあると述べられる場合、これは、２θ＝２０．１度プラスもしくはマイナス０．５度または２θ＝２０．１度プラスもしくはマイナス０．２度として解釈することができる。
【０１２９】
図１では、実施例１に記載されているような、小規模で単離された化合物９３７の塩および遊離塩基のＸ線粉末回折図が報告されている。
【０１３０】
図２では、実施例２に記載されているような、大規模で得られた化合物９３７の塩：Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ（Ｂ）、フマル酸塩の形態Ｉ（Ｃ）およびＬ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（Ｄ）のＸ線粉末回折図の例が報告されている。
【０１３１】
化合物９３７のフマル酸塩の形態Ｉ、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ、Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ、マレイン酸塩の形態Ｉ（Ａ−Ｂ）、マレイン酸塩の形態ＩＩ（Ｃ）、コハク酸塩の形態Ｉ（Ａ）およびコハク酸塩の形態ＩＩ（Ｂ−Ｃ）のＸ線回折ピークは、図３、４、５、６および７にそれぞれ報告されている。
【０１３２】
図８では、化合物９３７の遊離塩基の形態ＩのＸ線回折ピークが報告されている。
【０１３３】
図１２では、図９、図１０および図１１に報告されているＤＳＣプロフィール（ＤＳＣデータは、実施例６でもまた検討されている）により特徴付けられる、同じバッチに関係する化合物９３７の遊離塩基の形態Ｉ（Ａ−Ｂ）のＸ線回折ピークが報告されている。化合物９３７のフマル酸塩の形態Ｉ、Ｌ−酒石酸塩の形態Ｉ、Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ、マレイン酸塩の形態Ｉおよびマレイン酸塩の形態ＩＩ、コハク酸塩の形態Ｉ、コハク酸塩の形態ＩＩ、遊離塩基ならびにフマル酸塩の形態ＩＩの主要なＸ線回折ピークの２θ角度が、表２、３、４、５、６、７、８、９および１０にそれぞれ報告されている。
【０１３４】
実施例３に従って得られた化合物９３７のフマル酸塩の形態Ｉの大規模なバッチのＰＸＲＤプロフィールは、図１４に報告されている。
【０１３５】
実施例４に従って得られた化合物９３７のフマル酸塩の形態ＩＩの大規模なバッチのＰＸＲＤプロフィールは、図１６に報告されている。
【０１３６】
【表２】
0005851990.tif 000004
【０１３７】
【表３】
0005851990.tif 000005
【０１３８】
【表４】
0005851990.tif 000006
【０１３９】
【表５】
0005851990.tif 000007
【０１４０】
【表６】
0005851990.tif 000008
【０１４１】
【表７】
0005851990.tif 000009
【０１４２】
【表８】
0005851990.tif 000010
【０１４３】
【表９】
0005851990.tif 000011
【０１４４】
【表１０】
0005851990.tif 000012
【０１４５】
［実施例７］
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析結果
ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ−７装置で行った。ＤＳＣ用アルミニウム製パンに、サンプル約２ｍｇを充填した。分析の温度範囲は、３０℃と最大値３００℃の間とした。サンプルを窒素フロー下で加熱速度１０℃／分において分析した。
【０１４６】
図９により、実施例１に記載されているように小規模で単離された化合物９３７の塩および遊離塩基のＤＳＣサーモグラムが、報告されている。
【０１４７】
図１０により、元の遊離塩基と比較した、実施例２に記載されているようにより大規模で単離された化合物９３７の塩のＤＳＣサーモグラムが報告され、これには既知の結晶の代替形態のプロフィールが含まれている。
【０１４８】
特に、ＤＳＣプロフィールの９Ａ、１０Ａ１、１１Ａおよび１１Ｂ１は、遊離塩基の形態Ｉに関係し、他方、ＤＳＣプロフィールの１０Ａ２および１１Ｂ２は形態ＩＩに関係している。
【０１４９】
実施例３に従って得られた化合物９３７のフマル酸塩の形態Ｉの大規模なバッチのＤＳＣプロフィールは、図１５に報告されている。分解を伴う溶融吸熱は、およそ２６０℃（ピーク温度）で観察された。ＤＳＣの開始温度値および／またはピーク温度値は、機械によって、方法によってもしくはサンプルによって僅かに変動し得るので、引用された値は、絶対的なものと解釈されるべきではないことを理解されたい。実際、観察された温度は、温度変化の速度、ならびにサンプルの調製技法および採用される特定の機器に左右される。このような異なる条件を適用して得られた温度値は、プラスまたはマイナス約４℃変動し得ることを推定し考慮に入れられたい。
【０１５０】
［実施例８］
熱重量分析（ＴＧＡ）による分析結果
ＴＧＡ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ−７装置で行った。アルミニウム製パンに５÷１０ｍｇのサンプルを充填した。分析の温度範囲は、３０℃と最大値約２５０℃の間であった。サンプルを、窒素フロー下で加熱速度２℃／分において分析した。
【０１５１】
［実施例９］
動的蒸気収着（ＤＶＳ）による分析結果
化合物９３７の塩および遊離塩基の水分吸収を、かかる物質のサンプルをＤＶＳ１０００（ＳＭＳ）による吸湿性試験に送ることで調べた。装置は「環境制御型微量てんびん」であり、計量したサンプルを、一定の制御された温度においてプログラムで変化させた相対湿度（ＲＨ）に曝露する。測定されたパラメーター（重量、時間およびＲＨ）はＥｘｃｅｌワークシートに報告され、試験を行ったＲＨ範囲にわたる吸湿曲線が得られた。ＲＨが０％と９０％の間の収着／脱着サイクルを、２５℃の制御温度で実施することができる。ＲＨの漸進的な変化は１０％であり、これらの変化は、サンプル重量の平衡化においてソウトウェアで操作される。この条件は、重量変化パーセントの一定速度、例えば０．００５％／分において規定することができる。実験結果は、ＤＶＳ等温線レポートおよびＤＶＳ等温線プロットとして両方に報告される。
【０１５２】
実施例２に記載されているように調製した化合物９３７の好ましい塩の、元の遊離塩基と比較したＤＶＳプロフィールの例は、図１３に報告されている。
【０１５３】
ＤＶＳで収着が増減する間の化合物９３７のフマル酸塩の水分吸収の例は、ここで次の表１１にまとめられる。
【０１５４】
【表１１】
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【０１５５】
［実施例１０］
ＮＭＲによる同定分析
１Ｈ  ＮＭＲ実験を、４９９．８ＭＨｚで作動する分光計Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００において、２８℃の一定温度で行った。各サンプルの少量を、０．７５ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、引き続く分析のために５ｍｍのＮＭＲ管に移した。当該分析により、分子および対イオンの両方の予測される化学構造を確認することが可能になる。
【０１５６】
［実施例１１］
経口使用のための剤形のパーセント組成
【０１５７】
【表１２】
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【０１５８】
［実施例１２］
粉末かさ密度
化合物９３７のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびＬ−酒石酸塩ならびに遊離塩基の粉末かさ密度の決定を、おおまかに固めた活性成分を硬ゼラチンカプセルに手作業で充填することによって行った。
【０１５９】
かさ密度は、おおまかに固めた活性成分から成るカプセルの充填量を、硬ゼラチンカプセルの既知の呼び容積で割ることにより計算した。充填量は、充填したカプセルの総重量と空のカプセルの風袋重量との差として計算した。
【０１６０】
フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびＬ−酒石酸塩は、粉末かさ密度の値が２４０ｍｇ／ｍｌを超えることを特徴とし、他方、遊離塩基の当該密度は約９０ｍｇ／ｍｌである。
【０１６１】
当業者は、上記に記載されているデータおよび実施例から、本発明に記載されている化合物９３７の新規な塩が、治療における新しい向上した価値のある手段であることを理解する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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