(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005993010.tif 000423
（式中、
Ｒ1は、ＮＲ4Ｒ5、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ6〜Ｃ14アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された３〜１０員の単環式又は二環式シクロアルキル、又は任意に置換された３〜１０員の単環式又は二環式へテロシクリルであり、ここで
（ｉ）３〜４員のシクロアルキル及びヘテロシクリルは飽和であり；
（ｉｉ）前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロシクリルを形成し；そして
（ｉｉｉ）前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Ｏにより任意に置換されて、オキソ置換基を形成し；
Ｒ2は、任意に置換されたフェニル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された５〜６員のヘテロアリールであり、但し、Ｒ2が４−ピリジルである場合、その４−ピリジルは２位でカルボニル置換基を欠いており；
Ｒ4及びＲ5は、
（ａ）Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、及び−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）からなる群から独立して選択され；
（ｂ）結合して任意に置換された３〜８員のヘテロシクリルを形成し、ここで
（ｂｉ）前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換されて、スピロシクロアルキル又はスピロシクリルを形成し；そして
（ｂｉｉ）前記へテロシクリル（ｂ）、シクロアルキル（ｂｉ）又はヘテロシクリル（ｂｉ）の同じ原子上の水素原子は、Ｏにより任意に置換されて、オキソ置換基を形成する）
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5が、以下：
【化２】
0005993010.tif 000424
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、６員の環を形成する、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4及びＲ5が結合して、以下の構造：
【化３】
0005993010.tif 000425
（式中、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ14は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル)、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル)2、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ヘテロアリール、又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、又はＣ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
のヘテロシクリルを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4及びＲ5が結合して、任意に置換されたピペリジン又はジアゼパンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4及びＲ5が結合して、以下の構造：
【化４】
0005993010.tif 000426
【化５】
0005993010.tif 000427
を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4及びＲ5が結合して、以下の構造：
【化６】
0005993010.tif 000428
（式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、独立して、存在しないか、（ＣＨ2）、ＣＨ（Ｒ3）、Ｚ又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
のヘテロシクリルを形成する、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4及びＲ5が結合して、以下の構造：
【化７】
0005993010.tif 000429
を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4及びＲ5が一緒になり、以下の構造：
【化８】
0005993010.tif 000430
（式中、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｙは、Ｏ又はＮＲ9であり；そして
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル)、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ハロゲン、又は(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＮＨ2であり；ここで
同じ炭素原子に結合される２つの水素原子は任意には、＝Ｏにより置換される）
のヘテロシクリルを形成する、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4及びＲ5が一緒になり、任意に置換されたモルホリン又はピペラジンを形成する、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4及びＲ5が一緒になり、以下の構造：
【化９】
0005993010.tif 000431
【化１０】
0005993010.tif 000432
を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4及びＲ5が、（Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＮＲ4Ｒ5が、以下の構造：
【化１１】
0005993010.tif 000433
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4及びＲ5が結合して、任意に置換された６員の環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記６員環が、以下の式：
【化１２】
0005993010.tif 000434
（式中、
Ｒ14はＨ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は(Ｃ1〜Ｃ6)ＣＮである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記６員環が、以下の式：
【化１３】
0005993010.tif 000435
（式中、
Ｙは、Ｏ又はＮＲ9であり；そして
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル)、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ハロゲン、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ又は(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＮＨ2である）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記６員環が、以下の式：
【化１４】
0005993010.tif 000436
（式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して、存在しないか、（ＣＨ2）、ＣＨ（Ｒ3）又はＯであり；そして
Ｒ3は、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨである）
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が、以下の式：
【化１５】
0005993010.tif 000437
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2が、ＮＲ4Ｒ5により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記へテロアリールがピリジンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が、以下の構造：
【化１６】
0005993010.tif 000438
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、以下の構造：
【化１７】
0005993010.tif 000439
（式中、
Ｒ80は、ＯＨ、−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ヘテロ環又は−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が、以下の構造：
【化１８】
0005993010.tif 000440
（式中、
ｐは、１〜６であり；そして
Ｒ81は、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨである）
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2が、以下の構造：
【化１９】
0005993010.tif 000441
（式中、
Ｒ90は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである）
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2が、１又は２以上のＣ1〜Ｃ6アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6トリフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ−(任意に置換されたヘテロ環)、−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル)、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ-Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｏ−(ヘテロ環)-(Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル)、ＳＯ2−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、又は−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)-ハロゲンにより置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2が、以下の構造：
【化２０】
0005993010.tif 000442
（式中、Ｒ6がＨ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮである）
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2が、以下の構造：
【化２１】
0005993010.tif 000443
（式中、ｚが１、２、３、４、５又は６である）
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ2が、以下の構造：
【化２２】
0005993010.tif 000444
（式中、Ｒ6がＨ又は(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ2が−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ2が、以下の構造：
【化２３】
0005993010.tif 000445
（式中、
ｙが２〜６であり；そして
Ｒ50がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル又は−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ2が、以下の構造：
【化２４】
0005993010.tif 000446
（式中、
ｍが、２〜６であり；
ｙが、０又は１であり；
Ｚが、０又はＮＲ60であり；そして
Ｒ60が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＯＮＨ2、又は−Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＯＨであり；ここで
窒素環の１つの炭素原子に結合される２つの水素原子が、オキソ又は任意に置換された３〜８員のスピロ環式環により置換される）
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ2が、以下の構造：
【化２５】
0005993010.tif 000447
（式中、
ｒが２〜６であり；そして
Ｒ70が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである）
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ2が、以下：
【化２６】
0005993010.tif 000448
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ2が、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ヘテロ環により置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ2が、以下：
【化２７】
0005993010.tif 000449
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ1が、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又はＣ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ1が、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3）2）2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ3又はＯＣＨ3である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1が任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1が、以下の構造：
【化２８】
0005993010.tif 000450
（式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル)、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルコキシ)、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ヘテロシクリル、又は(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮである）
の部分である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1が、以下：
【化２９】
0005993010.tif 000451
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1が、任意に置換された５〜９員の飽和ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が、以下の構造：
【化３０】
0005993010.tif 000452
（式中、
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣＮであり；
Ｙは、(Ｃ（Ｒ8）2)x、ＮＲ7(Ｃ（Ｒ8）2）x、Ｏ、（Ｓ＝Ｏ）、ＳＯ2又はＮＲ7であり；
Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)ＣＮ、又はＣＮであり；そして
ｘは０〜２である）
のヘテロシクリルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ1が、以下：
【化３１】
0005993010.tif 000453
【化３２】
0005993010.tif 000454
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ1が、以下の構造：
【化３３】
0005993010.tif 000455
（式中、
ｆ、ｇ、ｈ、ｊ及びｍは独立して、存在しないか、(ＣＨ2)、ＣＨ（Ｒ3）、Ｚ又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；
Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、及びＲ48は、独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＨである）
のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ1が、以下：
【化３４】
0005993010.tif 000456
である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ1がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ1が、チオフェン、ベンゾオキソール、又はピリジンである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ1が単環式Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ1がシクロヘプチル又はシクロヘキシルであり、両者が任意には、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）により置換される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ1がＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＣＮにより置換されたピペリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ1が、以下：
【化３５】
0005993010.tif 000457
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
酸の塩である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記酸が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びカンファースルホン酸からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
４−(４−モルホリノフェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
メチル４−(５−オキソ−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ベンゾエート 塩酸塩； 
２−モルホリノ−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
４−(４−(モルホリノメチル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−(４−エチルピペラジン−l−イル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−((４−エチルピペラジン−l−イル)メチル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−フェニル−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
２−フェニル−４−(４−(ピペラジン−l−イル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−(モルホリン−４−カルボニル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−(４−(２−アミノアセチル)ピペラジン−l−イル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
２−(４−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸； 
l−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
４−(４−(４−(２−アミノアセチル)ピペラジン−l−イル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−Ｎ−メチル−４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)ベンズアミド； 
４−(４−(２−オキソ−ｌ，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−7−イル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−(２−オキサ−7−アザスピロ［３．５］ノナン−7−イル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−モルホリノフェニルアミノ)−２−(６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
６−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
エチル６−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸塩； 
６−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)ベンジル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−1−カルボン酸； 
ナトリウム ６−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸塩； 
４−(４−(２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル)フェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)−２−(チオフェン−３−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
６−(５−オキソ−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸 塩酸塩； 
４−(４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)−２−モルホリノピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−(５−オキソ−４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)安息香酸 塩酸塩； 
４−(４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)−２−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
メチル ４−(４−(４−モルホリノフェニルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ベンゾエート； 
４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
２−(３−メトキシフェニル)−４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
２−(ピペラジン−１−イル)−４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 二塩酸塩； 
２−(ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル)−４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
２−(１−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
1−(４−(５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
２−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
４−(４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)−２−(チオフェン−３−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 塩酸塩； 
9−(５−オキソ−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)−３,9−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２,４−ジオン塩酸塩； 
６−(４−(５−オキソ−２−(チオフェン−３−イル)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(４−クロロフェニル)−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(４−メトキシフェニル)−４−(４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
６−(４−((２−モルホリノ−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(l−(５−オキソ−４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸 塩酸塩； 
２−(１−オキシドチオモルホリノ)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
６−(４−((２−(４−メトキシフェニル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
６−(４−((２−(３−メトキシフェニル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)−２−(ピロリジン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(ジメチルアミノ)−４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−エトキシ−４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
1−(５−オキソ−４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボン酸 塩酸塩； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
６−(４−((２−(２−メトキシフェニル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(ジイソプロピルアミノ)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(４−(モルホリノメチル)フェニル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
1−(５−オキソ−４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル 塩酸塩； 
２−(４−エチルピペラジン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
４−((l−(２−モルホリノエチル)−lH−ピラゾール−４−イル)アミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン 二塩酸塩； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−モルホリノフェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−メトキシ４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
６−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−フェニル−４−((１−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)−１H−ピラゾール−４−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
４−((１−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル)−１H−ピラゾール−４−イル)アミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((１−(２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチル)−１H−ピラゾール−４−イル)アミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
６−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(モルホリン−４−カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(l,４−ジアゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸 塩酸塩； 
６−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
６−(４−((２−(４−シアノピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(４−シアノピペリジンl−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
1−(４−((２−(４−シアノピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
1−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
６−(４−((２−シクロヘキシル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
６−(４−((２−シクロヘプチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(l−(４−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
４−((４−((４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−((４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(４−(４−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−１−イル)酢酸； 
２−(４−(４−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(アゾカン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(l−(４−((２−シクロヘプチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸； 
４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)ブタン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(５−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
1−(２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
２−(l−(５−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトアミド； 
２−(l−(４−((２−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(５−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(５−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−カルボニル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトアミド； 
２−(４−(２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン−１−イル)酢酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)−N−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(((２Ｓ,５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−l,４−ジオキサン−２−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)−２−メチルプロパンニトリル； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)−２−メチルプロパンアミド； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(５−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(３,５−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)−N,N−ビス(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド； 
２−メチル−２−(l−(４−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)プロパンニトリル； 
２−(４−(２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン−l−イル)−２−メチルプロパンニトリル； 
２−(l−(４−((２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
４−((４−(((２Ｓ,５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−l,４−ジオキサン−２−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)−２−フェニルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−((ｌＳ,４Ｓ)−４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸； 
(２Ｒ,５Ｓ)−５−((４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)メチル)−１,４−ジオキサン−２−カルボン酸； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)酢酸； 
２−(l−(３−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)プロピル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(シクロヘキシルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
６−(４−((５−オキソ−２−(ピペリジン−l−イル)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−((ｌＲ,４Ｒ)−４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)シクロヘキシル)酢酸； 
３−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)プロパン酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)シクロプロパンカルボン酸； 
３−(l−(４−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)プロパン酸； 
６−(４−((２−(４−フルオロフェニル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
６−(５−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
６−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)−２−フルオロフェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(３−(ピペラジン−l−イル)プロポキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
６−(５−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
６−(４−((５−オキソ−２−(ピリジン−４−イル)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)−２−メチルプロパン酸； 
６−(４−((２−(アゾカン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチルプロパン酸； 
２−メチル−２−(l−(４−((５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)プロパン酸； 
２−(２,６−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(２,６−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(２,６−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(２,６−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(２,６−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(２,６−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(３,５−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(３,５−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(３,５−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(３,５−ジメチルピペリジン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(３,５−ジメチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−４−((４−(ピペラジン−l−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(ジイソプロピルアミノ)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(ジイソプロピルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(ジイソプロピルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(ジイソプロピルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(ジイソプロピルアミノ)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(ジイソプロピルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(２−メチルピペリジン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(２−メチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(２−メチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(２−メチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−２−(２−メチルピペリジン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−((２−(２−メチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
1−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−(アゼパン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−(アゼパン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−シクロヘプチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
1−(４−((２−シクロヘプチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
６−(４−((２−(３−シアノピペリジンl−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(３−シアノピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
l−(４−((２−(３−シアノピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
l−(４−((２−(３−シアノピペリジンl−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
1−(４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−３−カルボニトリル； 
２−(l−(４−((２−(３−シアノピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
1 −(４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−３−カルボニトリル； 
1−(４−((２−シクロヘプチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−シクロヘプチルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−シクロヘプチル−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−シクロヘプチルピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
l−(４−((２−(４−シアノピペリジンl−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
l−(４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル； 
1−(４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル； 
1−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
２−(l−(４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(１−(４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
l−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
1−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
２−(４−(４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペラジン−l−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(４−(４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペラジン−l−イル)アセトニトリル； 
６−(４−((２−(l,４−ジアゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(l,４−ジアゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
l−(４−((２−(l,４−ジアゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
１−(４−((２−(l,４−ジアゼパンl−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
６−(４−((２−(４−(２−シアノアセチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(４−(２−シアノアセチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
l−(４−((２−(４−(２−シアノアセチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
1−(４−((２−(４−(２−シアノアセチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
３−(４−(４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペラジン−l−イル)−３−オキソプロパンニトリル； 
２−(l−(４−((２−(４−(２−シアノアセチル)ピペラジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−(４−(２−イソシアノアセチル)ピペラジン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
６−(４−((２−(l−(２−シアノアセチル)ピペリジン−４−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(l−(４−((２−(l−(２−シアノアセチル)ピペリジン−４−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
l−(４−((２−(l−(２−シアノアセチル)ピペリジン−４−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
1−(４−((２−(l−(２−シアノアセチル)ピペリジン−４−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸； 
３−(４−(４−((４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−l−イル)−３−オキソプロパンニトリル； 
２−(l−(４−((２−(l−(２−シアノアセチル)ピペリジン−４−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
４−((４−((４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)メチル)フェニル)アミノ)−２−(l−(２−イソシアノアセチル)ピペリジン−４−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(４−(５−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)酢酸； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
３−(l−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)プロパン酸； 
６−(５−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸； 
1−(５−オキソ−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−カルボニトリル； 
２−(l−(５−オキソ−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−フェニル−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((４−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(４−(４−((５−オキソ−２−(ピペリジン−１−イル)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)酢酸； 
６−(４−((２−(４−メチルピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−４−((４−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(３−オキソピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
６−(２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)エチル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((２−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)酢酸； 
２−(４−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(３−メトキシフェニル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
４−((４−(２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−２−(アゼパン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(３−オキソピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(３−メトキシフェニル)−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−(ピペリジン−４−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−オキソ−４−((４−(２−(ピペリジン−４−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
６−(４−((２−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−l−カルボン酸； 
４−((４−(２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(３−(ピペラジン−l−イル)プロピル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(５−オキソ−４−((４−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−モルホリノ−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(２,６−ジメチルモルホリノ)−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)プロピル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((６−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−３−イル)アミノ)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((６−(２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((４−(２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(４−ヒドロキシピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４−エチルピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−ヒドロキシピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(５−オキソ−４−((４−(ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(２−(４−エチルピペラジン−l−イル)エチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
４−((４−(２−アミノエトキシ)フェニル)アミノ)−２−(アゼパン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−アミノエトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)エチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピペリジン−１−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(１−(４−((４−(４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(４−(シアノメチル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
３−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)プロパン酸； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−エチルピペラジン−１−イル)エチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル)エチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)エチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−l−イル)エチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(４−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)−２−メチルプロパン酸； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
３−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル； 
２−(l−(４−((４−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
(ホスホノオキシ)メチル ６−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸塩； 
３−(４−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)プロパン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((６−(ピペラジン−l−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(２−ヒドロキシエチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(２−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−２−(アゼパン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((６−(４−エチルピペラジンl−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((６−(４−エチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(４−(５−オキソ−４−((４−(２−(ピペラジン−l−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペラジン−l−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(５−オキソ−４−((６−(ピペラジン−l−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−３−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−３−イル)酢酸； 
３−(４−(５−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル； 
２−(５−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)酢酸； 
２− (アゼパン−１−イル)−４−((６−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
３−(４−(５−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((６−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
３−(４−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル； 
２−(５−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)−２Ｈ−テトラゾール−２−イル)酢酸； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
４−((４−(４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−２−(アゼパン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(４−メチルピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−メチルピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(５−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)ピリジン−２−イル)ピペリジン−３−イル)酢酸； 
２−(l−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−３−イル)酢酸； 
２−(１−(４−((６−(４−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
４−((６−(４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−l−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−２−(アゼパン−l−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((６−(４−((２Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(４−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)酢酸； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−メトキシエチル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−アミノエチル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(l−(ヒドロキシメチル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(l−(ヒドロキシメチル)−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(４−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン−１−イル)酢酸； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−エチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−(４−エチルピペラジン−l−イル)−２−オキソエトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(２−(４−メチルピペラジン−l−イル)−２−オキソエトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２,３−ジヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２,３−ジヒドロキシプロピル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−フルオロエチル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−フルオロエチル)ピペラジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((６−(３−ヒドロキシピペリジン−l−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((６−(３−ヒドロキシピペリジン−l−イル)ピリジン−３−イル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(４,４−ジフルオロピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(３−ヒドロキシピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(３−ヒドロキシピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(４−メトキシピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−メトキシピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(４−フルオロピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−フルオロピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(１−(４−((４−((１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(ピペリジン−４−イルオキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩； 
２−(l−(４−((４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(３−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(３−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((４−(４−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１,４−ジアゼパン−1−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−(４−(２−フルオロエチル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(４−(２−フルオロエチル)ピペリジン−l−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((３,５−ジメトキシフェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル；
２−(l−(５−オキソ−４−((４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((３,５−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
３−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)プロパン酸； 
３−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェニル)プロパン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((３−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((３−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−フルオロフェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−フルオロフェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−(l−(４−((４−((１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(４−((２−(アゼパン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸； 
２−(４−((２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−l−イル)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル)アミノ)フェノキシ)−２−メチルプロパン酸； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((３,４−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((３,４−ジメトキシフェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル；
２−(アゼパン−l−イル)−４−((３−メトキシフェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((３−メトキシフェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル；
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(５−オキソ−４−((３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−(ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−(ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イルアミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−１−イル)−４−((４−((１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)オキシ)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
ナトリウム (２−(４−(シアノメチル)ピペリジン−１−イル)−４−((４−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)フェニル)アミノ)−５−オキソピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−６(５H)−イル)メチルホスフェート； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(l−(４−((４−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(アゼパン−l−イル)−４−((４−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン； 
２−(１−(４−((１H−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(５−オキソ−４−((２−オキソ−２,３−ジヒドロ−lH−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル)アミノ)−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(３−フルオロプロピル)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル； 
２−(l−(４−((４−(ジフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)−５−オキソ−５,６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)アセトニトリル；及び
４−((１H−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル)アミノ)−２−(アゼパン−１−イル)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６１】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物を含むキット。
【請求項６２】
ＪＡＫ−２及びＳｙｋを共調節するための請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項６３】
前記共調節が、ＪＡＫ−２／Ｓｙｋ経路の阻害を含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患を処置するための請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項６５】
炎症を低減するための請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達工程の制御を担当できる多くの種類の構造的に関連する酵素を構成する。ほとんどすべての酵素は、類似する２５０−３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類され得る。
【０００２】
ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ２）は、細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫ２は、造血細胞において普遍的に、及び急性リンパ芽球性白血病の小児からの主要白血病細胞において豊富に発現される。ＪＡＫの下流基質は、転写のシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質を含む。ＳＴＡＴタンパク質は、シグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、そして最終的には、サイトカイン応答性遺伝子のプロモーターに存在する特異的ＤＮＡ配列に結合する。ＨＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常免疫応答、例えばアレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば移植（同種移植片）拒絶、リウマチ様関節炎、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症の媒介に、及び固形及び血液悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫に関与して来た。
【０００３】
脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）は、タンパク質チロシンキナーゼのｓｙｋファミリーのメンバーであり、そして炎症及びアレルギー応答において極めて重要な役割を果たす。Ｓｙｋは、脱顆粒化及びサイトカイン放出をもたらす、肥満細胞、好塩基球及び及びマクロファージにおいて、ＩｇＥ及びＩｇＧ受容体介在シグナル伝達を引き起こす。
【０００４】
免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）介在性シグナル伝達は、ヒト病理を担っているシグナル経路における主要現象として出現した。ＩＴＡＭ介在性シグナル伝達は、従来の免疫受容体、例えば免疫細胞におけるＴ−細胞受容体、Ｂ−細胞受容体及びＦｃ受容体で、及び血小板におけるＧＰＶＩ及びＦｃｒＲIIａで開始される活性化シグナルの、下流の細胞内分子、例えばＳｙｋへの中断を担うことができる。
【０００５】
ＩＴＡＭ含有受容体へのリガンドの結合は、Ｓｒｃファミリーとして呼ばれる非受容体チロシンキナーゼのファミリーからのタンパク質の補充を可能にするシグナル伝達現象を引き起こす。それらのキナーゼは、ＩＴＡＭ配列、すなわちＳｙｋ又はＺＡＰ−７０の何れか上のタンデムＳＨ２ドメインが相互作用する領域内のチロシン残基をリン酸化する。二リン酸化されたＩＴＡＭ配列とＳｙｋとの相互作用は、キナーゼ自体のチロシンリン酸化を可能にするキナーゼにおけるコンホメーション変化を誘発する。
【０００６】
それらのキナーゼは正常な宿主防御に寄与するのみならず、またそれらの疾病の病理にも役割を果たす。多くの疾病は、プロテインキナーゼ介在性現象により引き起こされる異常細胞応答に関連している。それらの疾病としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連疾患を挙げることができる。結果的に、治療剤として使用するためのプロテインキナーゼの阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされて来た。
【０００７】
Ｓｋｙ／ＪＡＫ２の二重阻害剤である化合物、及びそのような阻害から利益を得ることができる状態の処置方法が当技術分野において必要である。
【発明の概要】
【０００８】
一態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0005993010.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、本明細書において定義される）
の化合物を提供する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらなる態様によれば、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することによりＪＡＫ−２及びＳｋｙを共調節するための方法を提供する。
【００１３】
さらなる別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する、炎症を処置するための方法を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様及び利点は、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
図１及び２は、雌ルイスラットにおいて、ヒトリウマチ様関節炎（ＲＡ）のコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルを用いて、公知の抗炎症剤、メトトレキサート、及び式（Ｉ）の化合物に包含される本明細書に記載の化合物の抗炎症効果を示す比較データを示す。II型コラーゲン（ｃII）がＣＩＡを誘発した後、実施例１９の化合物（２×３０ｍｇ／ｋｇ）及びメトトレキサート（０．５ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれ、１日１度又は２度、別々のラットに投与した。
【図１Ａ】図１Ａは、浮腫の量（ｍｌ）対時間（日）の関数としての抗炎症効果を示す。ブラックダイヤモンド（◆）は、対照に関する結果を表す。三角形（黒色）は、実施例１９の化合物についての結果を表す。クロス（×）は、メトトレキサートについての結果を表す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、浮腫の量（ｍｌ）の対時間（日）の関数としての抗炎症効果を示す。丸（●）は、対照についての結果を表す。逆三角形（黒色）は、実施例６２の化合物についての結果を表す。星印（＊）は、実施例１０８の化合物についての結果を表す。ダイヤモンド（◆）は、実施例１９１の化合物についての結果を表す。
【図２Ａ】図２Ａは、関節炎評点（ラット当たり）対時間（日）の関数としての抗炎症効果を示す。ブラックダイヤモンド（◆）は、対照についての結果を表す。三角形（黒色）は実施例１９の化合物についての結果を表す。クロス（×）はメトトレキサートについての結果を表す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、関節炎評点（ラット当たり）対時間（日）の関数としての抗炎症効果を示す。丸（●）は、対照についての結果を表す。三角形（黒色）は、実施例６２の化合物についての結果を表す。星印（＊）は、実施例１０８の化合物についての結果を表す。ダイヤモンド（◆）は、実施例１９１の化合物についての結果を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、組織傷害、損傷又は病態により引き起される炎症を低減するか又は排除できる化合物及びその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、プロテインキナーゼ阻害機構を通して機能する化合物及び組成物を提供する。
【００１７】
一態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
0005993010.tif 000003
【００１９】
の化合物を提供する。
式中、Ｒ1は、ＮＲ4Ｒ5、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ6−Ｃ14アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された３−１０員の単環式又はニ環式シクロアルキル、又は任意に置換された３−１０員の単環式又はニ環式へテロシクリルである。一態様によれば、３−４員のシクロアルキル及びヘテロシクリルは飽和である。別の態様によれば、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意に置換された３−６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換され、スピロシクロアルキル又はスピロシクリルが形成される。さらなる態様によれば、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子は、Ｏにより任意に置換され、オキソ置換基が形成される。
【００２０】
ｉ．別の実施形態によれば、Ｒ1はＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)又はＣ1−Ｃ6アルコキシである。
【００２１】
ｉｉ．さらなる実施形態によれば、Ｒ1は、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3）2）2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ3又はＯＣＨ3である。
【００２２】
ｉｉｉ．別の実施形態によれば、Ｒ1は、任意に置換されたフェニルである。
【００２３】
ｉｖ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ1は、下記構造：
【００２４】
【化３】
0005993010.tif 000004
【００２５】
（式中、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は独立して、Ｈ、Ｃ（０）(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)、Ｃ（０）ＯＨ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル)、Ｏ(Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルコキシ)、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ヘテロシクリル、又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮである）
である。
【００２６】
ｖ．さらなる実施形態によれば、Ｒ1は、
【００２７】
【化４】
0005993010.tif 000005
【００２８】
である。
【００２９】
ｖｉ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ1は、任意に置換された５−９員の飽和ヘテロシクリルである。
【００３０】
ｖｉｉ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ1は、下記構造：
【００３１】
【化５】
0005993010.tif 000006
【００３２】
（式中、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣＮであり；Ｙは、(Ｃ（Ｒ8）2)ｘ、ＮＲ7(Ｃ（Ｒ8）2）ｘ、Ｏ、（Ｓ＝０）、ＳＯ2又はＮＲ7であり；Ｒ7及びＲ8は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（０）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、又はＣＮであり；そしてｘは０−２である）
である。
【００３３】
ｖｉｉｉ．別の実施形態によれば、Ｒ1は、
【００３４】
【化６】
0005993010.tif 000007
【００３５】
【化７】
0005993010.tif 000008
【００３６】
である。
ｉｘ．さらに追加の実施形態によれば、Ｒ1は、下記構造：
【００３７】
【化８】
0005993010.tif 000009
【００３８】
（式中、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ及びｍは独立して、存在しないか、(ＣＨ2)、ＣＨ（Ｒ3）、Ｚ又はＣ＝０であり；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、及びＲ48は、独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；そしてＺは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＨである）
である。
【００３９】
ｘ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ1は、
【００４０】
【化９】
0005993010.tif 000010
【００４１】
である。
ｘｉ．さらなる実施形態によれば、Ｒ1はヘテロアリールである。
【００４２】
ｘｉｉ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ1はチオフェン、ベンゾオキソール又はピリジンである。
【００４３】
ｘｉｉｉ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ1は単環式Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【００４４】
ｘｉｖ．さらなる実施形態によれば、シクロヘプチル又はシクロヘキシルであり、両者は任意には、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）により置換されている。
【００４５】
ｘｖ．別の実施形態によれば、Ｒ1はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＮにより置換されたピペリジンである。
【００４６】
ｘｖｉ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ1は、
【００４７】
【化１０】
0005993010.tif 000011
【００４８】
である。
ａ．一実施形態によれば、Ｒ2は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである。
【００４９】
ｂ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【００５０】
【化１１】
0005993010.tif 000012
【００５１】
により置換されたフェニルである。
ｃ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである。
【００５２】
ｄ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである。
【００５３】
ｅ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてそれらが結合される窒素原子と一緒になって、６員の環を形成する。
【００５４】
ｆ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は、結合して、下記構造：
【００５５】
【化１２】
0005993010.tif 000013
【００５６】
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ14は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ハロゲン、 (Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル)、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ(Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ヘテロアリール、又はヘテロアリールであり；そしてＲ18は、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、又はＣ1−Ｃ10アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
のヘテロシクリルが形成される。
【００５７】
ｇ.さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5が結合され、任意に置換されたピペリジン又はジアゼパンが形成される。
【００５８】
ｈ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は、結合して、下記構造：
【００５９】
【化１３】
0005993010.tif 000014
【００６０】
が形成される。
ｉ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は結合され、下記構造：
【００６１】
【化１４】
0005993010.tif 000015
【００６２】
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、独立して、存在しないか、（ＣＨ2）、ＣＨ（Ｒ3）、Ｚ又はＣ＝Ｏであり；Ｒ3は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；そしてＺは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである）
のヘテロシクリルが形成される。
【００６３】
ｊ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は結合され、下記構造：
【００６４】
【化１５】
0005993010.tif 000016
【００６５】
が形成される。
ｋ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5が一緒になり、下記構造：
【００６６】
【化１６】
0005993010.tif 000017
【００６７】
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｙは、Ｏ又はＮＲ9であり；そしてＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル)、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ハロゲン、又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2であり；ここで同じ炭素原子に結合される２個の水素原子は任意には、＝Ｏにより置換される）
のヘテロシクリルが形成される。
【００６８】
ｌ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は一緒になり、任意に置換されたモルホリン又はピペラジンを形成する。
【００６９】
ｍ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は一緒になり、下記構造：
【００７０】
【化１７】
0005993010.tif 000018
【００７１】
を形成する。
ｎ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルである。
【００７２】
ｏ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は、（Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル）である。
【００７３】
ｐ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＮＲ4Ｒ5は、下記構造：
【００７４】
【化１８】
0005993010.tif 000019
【００７５】
である。
ｑ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＲ4及びＲ5は結合され、任意に置換された６員の環が形成される。
【００７６】
ｒ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＮＲ4Ｒ5は、連結され、下記６員の環：
【００７７】
【化１９】
0005993010.tif 000020
【００７８】
（式中、Ｒ14はＨ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又は(Ｃ1−Ｃ6)ＣＮである）
が形成される。
【００７９】
ｓ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＮＲ4Ｒ5は、連結され、下記６員の環：
【００８０】
【化２０】
0005993010.tif 000021
【００８１】
（式中、Ｙは、Ｏ又はＮＲ9であり；そしてＲ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル)、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ハロゲン、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2である）
が形成される。
【００８２】
ｔ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたフェニルであり、そしてＮＲ4Ｒ5は、連結され、下記６員の環：
【００８３】
【化２１】
0005993010.tif 000022
【００８４】
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは独立して、存在しないか、（ＣＨ2）、ＣＨ（Ｒ3）又はＯであり、そしてＲ3は、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨである）
が形成される。
【００８５】
ｕ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5により置換されたヘテロアリールである。
【００８６】
ｖ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ2は、
【００８７】
【化２２】
0005993010.tif 000023
【００８８】
である。
ｗ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5により置換されたヘテロアリールである。
【００８９】
ｘ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ2は、ＮＲ4Ｒ5により置換されたヘテロアリールであり、そしてヘテロアリールはピリジンである。
【００９０】
ｙ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【００９１】
【化２３】
0005993010.tif 000024
【００９２】
である。
ｚ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【００９３】
【化２４】
0005993010.tif 000025
【００９４】
（式中、Ｒ80は、ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ヘテロ環又は−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００９５】
ａａ．さらなる別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【００９６】
【化２５】
0005993010.tif 000026
【００９７】
（式中、ｐは、１−６であり；そしてＲ81は、Ｈ又はＣ（Ｏ）ＯＨである。
【００９８】
ｂｂ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【００９９】
【化２６】
0005993010.tif 000027
【０１００】
（式中、Ｒ90は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルである。
【０１０１】
ｃｃ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、１又は２以上のＣ1−Ｃ6アルコキシにより置換されたフェニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6トリフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＮＲ4Ｒ5、−Ｏ−(任意に置換されたヘテロ環)、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル)、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ-Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｏ−(ヘテロ環)-(Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル)、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、又は−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)-ハロゲンである。
【０１０２】
ｄｄ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は下記構造：
【０１０３】
【化２７】
0005993010.tif 000028
【０１０４】
（式中、Ｒ6はＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮである）
である。
ｅｅ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【０１０５】
【化２８】
0005993010.tif 000029
【０１０６】
（式中、ｚは１、２、３、４、５又は６である）
である。
【０１０７】
ｆｆ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【０１０８】
【化２９】
0005993010.tif 000030
【０１０９】
（式中、Ｒ6はＨ又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
である。
【０１１０】
ｇｇ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5である。
【０１１１】
ｈｈ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【０１１２】
【化３０】
0005993010.tif 000031
【０１１３】
（式中、ｙは２−６であり；そしてＲ50はＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
である。
【０１１４】
ｉｉ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【０１１５】
【化３１】
0005993010.tif 000032
【０１１６】
（式中、ｍは、２−６であり；ｙは、Ｏ又は１であり；Ｚは、Ｏ又はＮＲ60であり；そしてＲ60は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、-(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＯＮＨ2、又は−Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＯＨであり；ここで窒素環の１つの炭素原子に結合される２個の水素原子は、オキソ又は任意に置換された３−８員のスピロ環式環により置換される）
である。
【０１１７】
ｊｊ．さらに別の実施形態によれば、Ｒ2は、下記構造：
【０１１８】
【化３２】
0005993010.tif 000033
【０１１９】
（式中、ｒは２−６であり；そしてＲ70は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＣ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルである）
である。
【０１２０】
ｋｋ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、
【０１２１】
【化３３】
0005993010.tif 000034
【０１２２】
である。
ｌｌ．別の実施形態によれば、Ｒ2は、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ヘテロ環により置換されたアリールである。
【０１２３】
ｍｍ．さらなる実施形態によれば、Ｒ2は、
【０１２４】
【化３４】
0005993010.tif 000035
【０１２５】
である。
【０１２６】
一態様によれば、式（Ｉ）の化合物；又はその医薬的に許容される塩又はエステルが提供され、式中、Ｒ1は、ＮＲ4Ｒ5、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ6−Ｃ14アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された３−１０員の単環式又はニ環式シクロアルキル、又は任意に置換された３−１０員の単環式又はニ環式へテロシクリルである。３−４員のシクロアルキル及びヘテロシクリルは飽和である。前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意に置換された３−６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換され、スピロシクロアルキル又はスピロシクリルが形成される。さらに、又は他方では、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子はＯにより任意に置換され、オキソ置換基が形成される。Ｒ2は、フェニル、又は主鎖に少なくとも１つのＮ又はＮＨを含む５−６員のヘテロアリールであり、ここでＲ2は、１又は２以上のＲ19により任意に置換され、そして、Ｒ2が４−ピリジルである場合、その４−ピリジルは２位でカルボニル置換基を欠いている。Ｒ19は、ＮＲ4Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、１又は２以上のＲ21により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、又は１又は２以上のＲ21により置換されたヘテロシクリルである。Ｒ21は、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2である。Ｒ4及びＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される。他方では、Ｒ4及びＲ5は、連結され、任意にはさらに、１又は２以上のＯ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲ9を含む、任意に置換された３−８員のヘテロシクリルが形成される。Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ)（Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０−２である。一実施形態によれば、Ｒ9はＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、１又は２以上のＲ20により任意に置換された３−６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換され、スピロシクロアルキル又はスピロへテロシクリルが形成される。Ｒ20は、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ2０Ｈ）2である。他方では、又はさらに、Ｒ9のヘテロシクリル又はシクロアルキルの何れかの原子上の水素原子は、Ｏにより任意に置換され、オキソ置換基が形成される。
【０１２７】
別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物；又はその医薬的に許容される塩又はエステルが提供され、式中、Ｒ1は、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、任意に置換された３−１０員のシクロアルキル、又は任意に置換された３−１０員の単環式又は二環式へテロシクリルである。シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意に置換された３−６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換され、スピロシクロアルキル又はスピロへテロシクリルが形成される。さらに、又は他方では、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子はＯにより任意により置換され、オキソ置換基が形成される。Ｒ2はフェニル又はピラゾールであり、ここでＲ2は１又は２以上のＲ19により任意に置換される。Ｒ19は、ＮＲ4Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5，１又は２以上のＲ21により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、又は１又は２以上のＲ21により置換されたヘテロシクリルである。Ｒ21は、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2である。Ｒ4及びＲ5は、（ａ）Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び(Ｃ1−Ｃ6アルキル)N(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択され、又は（ｂ）連結され、任意には１又は２以上のＯ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲ9をさらに含む任意に置換された３−８員のヘテロシクリルが形成される。Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＯＨ、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０−２である、一実施形態によれば、Ｒ9はＣＨ2ＣＨ2ＯＨである。ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意には、３−６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより置換され、１又は２以上のＲ20により任意に置換されたスピロシクロアルキル又はスピロへテロシクリルが形成される。Ｒ20は、Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2である。他方では、又はさらに、ヘテロシクリル（ｂ）又はシクロアルキルの同じ原子上の水素原子は任意には、Ｏにより置換され、オキソ置換基が形成される。
【０１２８】
さらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物；又はその医薬的に許容される塩又はエステルが提供され、式中、Ｒ1は、ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ＣＨ2−ヘテロシクリル又はＣＨ2ＣＮにより任意に置換されたフェニル、５−８員のシクロアルキル、ヘテロアリール、又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＮにより任意に置換された、３−１０員の単環式又は二環式へテロシクリルである。シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、任意に置換された３−６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルにより任意に置換され、スピロシクロアルキル又はスピロへテロシクリルが形成される。さらに、又は他方では、シクロアルキル又はヘテロシクリルの同じ原子上の水素原子はＯにより任意により置換され、オキソ置換基が形成される。Ｒ2はフェニル又はピラゾールであり、ここでＲ2は１又は２以上のＲ19により任意に置換される。Ｒ19は、ＮＲ4Ｒ5、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5，１又は２以上のＲ21により置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、又は１又は２以上のＲ21により置換されたヘテロシクリルである。Ｒ21は、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2である。Ｒ4及びＲ5は、（ａ）Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、及び(Ｃ1−Ｃ6アルキル)N(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)から独立して選択される。Ｒ4及びＲ5はまた、（ｂ）連結され、任意には、さらに１又は２個のＯ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲ9を含む５−８員のヘテロシクリルが形成される。Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｎは０−２である。ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の水素原子は、１又は２以上のＲ20により任意に置換された３−５員のシクロアルキルにより、任意に置換され、スピロシクロアルキルが形成される。Ｒ20は、Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、又は(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2である。他方では、又はさらに、ヘテロシクリル（a）又はシクロアルキル（ｂ）の同じ原子上の水素原子は任意には、Ｏにより置換され、オキソ置換基が形成される。
【０１２９】
本発明内のいくつかの化合物は、１又は２以上のキラル中心を有し、そして本発明はそのような化合物のそれぞれ別個の鏡像異性体、及び鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能性ある組合せ、及びすべての可能性ある鏡像異性体及びジアステレオマー混合物を包含する。特定の立体化学又は異性体形の具体的に示されない限り、構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー及びラセミ体が意図される。ラセミ体の分解により、又は光学的活性の出発材料からの合成により、如何にして光学的活性形を調製するかは、周知である。
【０１３０】
次の定義は、特にことわらない限り、本発明の化合物に関連して使用される。一般的に、所定の基に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ−Ｃｙ」として示され、ここでｘ及びｙは、それぞれ、下限及び上限である。例えば、「Ｃ1−Ｃ6」として示される基は、１〜６個の炭素原子を含む。本明細書における定義に使用されるような炭素数は、炭素主鎖及び炭素分岐を言及するが、しかし置換基、例えばアルコキシ置換及び同様のものの炭素原子は包含されない。特にことわらない限り、本明細書に明確には定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を左から右に、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより到達される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、基（Ｃ6−Ｃ14アリール）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を言及する。本明細書において定義されない用語は、当業者によりそれらの用語に通常帰属する意味を有する。
【０１３１】
「アルキル」（ａｌｋｙｌ）とは、示される数の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖を意味し、例えばＣ1−Ｃ12アルキル基は、それに１〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有することができる。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例としては、メチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−メチルヘキサ−1 −イル、2,3− ジメチル−2 −イル、3 −エチルペント−1−イル、オクチル、2 −メチルヘプト−2−イル、2,3−ジメチルヘキサ−1−イル、及び2,3,3−トリメチルペンタ−1−イルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。アルキル基は、非置換であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＮＨ2、(アルキル)ＮＨ、(アルキル)(アルキル)Ｎ−、−Ｎ(アルキル)Ｃ（Ｏ）(アルキル)、−ＮＨＣ（Ｏ）(アルキル)、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ(アルキル)、−Ｃ（Ｏ）Ｎ(アルキル)(アルキル)、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル)、−Ｃ（Ｏ）(アルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル−、−ＯＣ（Ｏ）(アルキル)、カルボキシアミドアルキル−、及びＮＯ2によって置換されても良い。
【０１３２】
「アルコキシ」（ａｌｋｏｘｙ）とは、上記に定義されるように、基Ｒ−Ｏ−（Ｒはアルキル基である）を意味する。典型的なＣ1−Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。アルコキシ基は非置であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＯＨ、アルコキシ、ＮＨ2、(アルキル)アミノ−、ジ(アルキル)アミノ−、(アルキル)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル)−、(アルキル)カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(アルキル)ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ(アルキル)ＮＣ（０）−、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、(アルコキシ)カルボキシル−、(アルキル)Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、(アルキル)カルボキシル−、カルボキシアミドアルキル−、又はＮ０2によって置換されても良い。
【０１３３】
「アリール」（ａｒｙｌ）とは、６−１４員の芳香族炭化水素基を意味する。Ｃ6−Ｃ14アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、β-ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、及びアセナナフチルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。Ｃ6−Ｃ10アリール基の例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル及びテトラヒドロナフチルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。アリール基は、非置換であっても、又は１又は２以上のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−(ヒドロキシアルキル)、−Ｏ−(アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−(アルキル)−(アルコキシ)−ハロゲン、ＮＨ2、アミノアルキル−、ジアルキルアミノ−、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−(アルキル)、−ＯＣ（Ｏ）(アルキル)、−Ｏ−(アルキル)−Ｎ(アルキル)(アルキル)、Ν−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、(アルキル)アミド−、ＮＯ2、(アリール)アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(アリール)アミノ、(アルコキシ)カルボニル−、(アルキル)アミド−、(アルキル)アミノ、アミノアルキル−、アルキルカルボキシル−、(アルキル)カルボキシアミド−、(アリール)アルキル−、(アリール)アミノ−、シクロアルケニル、ジ(アルキル)アミノ−、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル、−Ｏ−(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリル(アルキル)−、(ヒドロキシアルキル)ＮＨ−、(ヒドロキシアルキル)2Ｎ、−ＳＯ2（アルキル)又はスピロ置換基によって置換されても良い。
【０１３４】
用語「二環」（ｂｉｃｙｃｌｅ）又は「二環式」（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）とは、本明細書において使用される場合、２個の融合された環を特徴とする分子を意味し、前記環はシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。一実施形態によれば、環は２個の原子間の結合を通して融合される。それらか形成される二環式部分は、環間の結合を共有する。別の実施形態によれば、二環式部分は、橋頭を形成するために、環の原子の配列を通して２個の環の融合により形成される。同様に、「橋」（ｂｒｉｄｇｅ）は、多環式化合物における２個の橋頭を連結する１又は２以上の原子の非分岐鎖である。別の実施形態によれば、ニ環式分子は、「スピロ」又は「スピロ環式」（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）部分である。スピロ環式基は、炭素環式又はヘテロ環式部分の単一の炭素原子に、スピロ環式部分の単一の炭素原子を通して結合した炭素環式又はヘテロ環式環である。一実施形態によれば、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、そして別のシクロアルキルに結合される。別の実施形態によれば、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、そしてヘテロシクリルに結合される。さらなる実施形態によれば、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、そして別のヘテロシクリルに結合される。さらに別の実施形態によれば、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、そしてシクロアルキルに結合される。
【０１３５】
「（アリール）アルキル」（（ａｒｙｌ）ａｌｋｙｌ）とは、上記で定義されたように、アルキル基を意味し、ここで１又は２以上の、アルキル基の水素原子が上記で定義されたようなアリール基により置換されている。（Ｃ6−Ｃ14アリール）アルキル部分は、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル及び同様のものを包含する。（アリール）アルキル基は、非置換であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、（アルキル）アミノ、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）-、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシル、カルボキシアミドアルキル−、又はＮＯ2により置換されても良い。
【０１３６】
「（アルコキシ）カルボニル−」（（ａｌｋｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ−）とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。典型的な（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル−基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを挙げることができる。（アルコキシ）カルボニル基は、非置換であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（０）ＮＨ−、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシル、カルボキシアミドアルキル−、又はＮＯ2により置換されても良い。
【０１３７】
「（アルキル）アミド−」（（ａｌｋｙｌ）ａｍｉｄｏ−）とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を意味し、ここで前記基中の窒素原子は、上記で定義されたように、Ｃ1−Ｃ6アルキル基に結合される。（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミド−基の代表的例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【０１３８】
「（アルキル）アミノ−」（ａｌｋｙｌ）ａｍｉｎｏ−）とは、−ＮＨ基を意味し、前記基の窒素原子は、上記で定義されたように、アルキル基に結合される。（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−基の代表的例としては、ＣＨ3ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ−及び（ＣＨ3）3ＣＮＨ−を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。（アルキル）アミノ基は、非置換であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＮＨ2、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（０）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（０）ＮＨ−、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシル、カルボキシアミドアルキル−、又はＮ〇2により、アルキル部分上で置換されても良い。
【０１３９】
「アミノアルキル−」（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ−）とは、上記で定義されたように、アルキル基を意味し、ここで１又は２以上のアルキル基の水素原子が−ＮＨ2により置換されており；ＮＨ2中の１つの又は両Ｈは置換基により置換され得る。
【０１４０】
「アルキルカルボキシル−」（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘｙｌ−）とは、上記で定義されたように、カルボキシ（Ｃ（Ｏ）−Ｏ）官能基の酸素原子を通して親構造体に結合されるアルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボキシル−の例としては、アセトキシ、プロピオンオキシ、プロピルカルボキシル及びイソペンチルカルボキシルを挙げることができる。
【０１４１】
「（アルキル）カルボキシアミド−」（（ａｌｋｙｌ）ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏ−）とは、−ＮＨＣ（Ｏ）−を意味し、ここで前記基中のカルボ二ル炭素原子は、上記で定義されたように、Ｃ1−Ｃ6アルキル基に結合される。（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボキシアミド−基の代表的例として、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）3及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４２】
「（アリール）アミノ」（（ａｒｙｌ）ａｍｉｎｏ）とは、式（アリール）−ＮＨ−の基を意味し、ここでアリールは上記で定義された通りである。「（アリール）オキシ」（（Ａｒｙｌ）ｏｘｙ）とは、基Ａｒ−Ｏ−を意味し、ここでＡｒは、上記で定義されたように、アリール基である。
【０１４３】
「シクロアルキル」（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）とは、非芳香族、飽和、部分的飽和の単環式、二環式又は多環式炭化水素の３−１２員の環系を意味する。Ｃ3−Ｃ12シクロアルキルの代表的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、デカメチル−１Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル、及びドデカヒドロス−インダセン−４−イルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルの代表的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレン−１−イル及びオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルの代表的としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びオクタヒドロペンタレーン−２−イルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。シクロアルキルは、非置換であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＮＨ2、（アルキル）ＮＨ（アルキル）（アルキル）Ｎ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル）、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、カルボキシアミドアルキル、及びＮＯ2により置換されても良い。さらに、炭素環式環の同じ炭素原子上のいずれか２つの水素原子の個々は、酸素原子により置換され得、オキソ（＝Ｏ）置換基が形成され得る。
【０１４４】
「ハロ」（ｈａｌｏ）又は「ハロゲン」（ｈａｌｏｇｅｎ）とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉを意味する。
【０１４５】
「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」（Ｃ1−Ｃ6ｈａｌｏａｌｋｙｌ）とは、上記で定義されたようなＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、ここで１又は２以上のＣ1−Ｃ6アルキル基の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩにより置換されている。各置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立して選択され得る。Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基の代表的例としては、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＣＩ3、−ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ１、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ１）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（ＣＨ3）2（ＣＨ2Ｃ１）を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【０１４６】
「ヘテロアリール」（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）とは、ヘテロ原子の酸素、硫黄及び窒素から選択された少なくとも１つの環原子を含む、単環式、二環式又は多環式芳香族環系を意味する。Ｃ1−Ｃ9へテロアリール基の例として、フラン、チオフェン、インド−ル、アザインド−ル、オキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソオキサゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾ−ル、Ｎ−メチルイミダゾ−ル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロ−ル、Ｎ−メチルピロ−ル、ピラゾ−ル、Ｎ−メチルピラゾ−ル、１、３、４−オキサジアゾ−ル、１、２、４−トリアゾ−ル、１−メチル−１、２、４−トリアゾ−ル、１Ｈ−テトラゾ−ル、１−メチルテトラゾ−ル、ベンゾオキサゾ−ル、ベンゾチアゾ−ル、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾ−ル、ベンズイミダゾ−ル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾ−ル、アザベンズイミダゾ−ル、インダゾ−ル、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンを挙げることができる。二環式Ｃ1−Ｃ9へテロアリール基としては、フェニル、ピリジン又はピリダジン環が、環に１又は２つの窒素原子、環に１つの酸素又は１つの硫黄原子の何れかと共に１つの窒素原子、又は１つのＯ又はＳ環原子を有する、５又は６員の単環式ヘテロアリール環に融合されているそれらの基を挙げることができる。単環式Ｃ1−Ｃ4へテロアリール基の例としては、Ｈ−テトラゾ−ル、３Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル、フラン、チオフェン、オキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソオキサゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾ−ル及びピロ−ルを挙げることができる。ヘテロアリール基は、非置換であっても、又は１又は２以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ＮＨ2、アミノアルキル、ジアルキルアミノ−、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（アルキル）アミド−、−ＮＯ2、（アリ−ル）アルキル、アルコキシ、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、（アリ−ル）アミノ基、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）アミド−、（アルキル）アミノ、アミノアルキル、アルキルカルボキシル−、（アルキル）カルボキシアミド−、（アリ−ル）アルキル−、（アリ−ル）アミノ−、シクロアルケニル、ジ（アルキル）アミノ−、ヘテロアリ−ル、（ヘテロアリ−ル）アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（アルキル）−、（ヒドロキシアルキル）ＮＨ−、（ヒドロキシアルキル）2Ｎ、又はスピロ置換基により置換されても良い。
【０１４７】
「ヘテロ環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）又は「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）とは、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である、単環式、二環式、多環式又は橋頭分子を意味する。ヘテロ環は、飽和であっても又は部分的飽和であっても良い。典型的なＣ1−Ｃ9へテロシクリル基としては、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１、３−オキサジン−2−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２.２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３.１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２.１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２.２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２.２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３.１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２.２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２．１］オクタン−３−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２.２．１］ヘプタン−5−イル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３.２．１］オクト−６−イル、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ[３.２．１]オクタン−８−イル、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３.３．１］ノナン−3−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３］ノナン−９−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアン及びジオキサンを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。考えられるヘテロ環又は環系は最少３個の員を有する。従って、例えば、Ｃ1へテロシクリル基は、オキサジラニル、ジアジリジニル、及びジアジリニルを包含するが、但しそれらだけには限定されず、Ｃ2へテロシクリル基は、アジリジニル、オキシラニル及びジアゼチジニルを包含するが、但しそれらだけには限定されず、Ｃ9へテロシクリル基はアゼカニル、テトラヒドロキノリニル及びペルヒドロイソキノリニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。ヘテロシクリル基は、非置換であっても、又は１又は２以上のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ヒドロキシアルキル）、ＮＨ2、アミノアルキル、ジアルキル��ミノ−、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、Ｎ−アルキルアミド−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（アルキル）アミド−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−ＣＮ、（アルキル）、−ＣＮ、又はＮＯ2により置換されても良い。
【０１４８】
「ヘテロシクリル（アルキル）−」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ（ａｌｋｙｌ）−）とは、上記で定義されたように、アルキル基を意味し、ここで１又は２以上のアルキル基の水素原子が上記で定義されたようにヘテロ環式基により置換されている。ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−部分としては、１−ピペラジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、６−ピペラジニルへキシル及び同様のものを挙げることができる。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であっても、又は１又は２以上のハロゲン、ＮＨ2、（アルキル）アミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、（アルキル）Ｃ（０）Ｎ（アルキル）−、（アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、４−から７−員の単環式ヘテロ環、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、又はシクロアルキルにより置換されても良い。
【０１４９】
「ヘテロアリール（アルキル）」（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ（ａｌｋｙｌ））とは、アルキル基に結合されるヘテロアリールを意味し、そして前記へテロアリールは上記に定義されている。
【０１５０】
「ヒドロキシアルキル」（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋｙｌ）とは、上記で定義されたように、アルキル基を意味し、ここで１又は２以上のアルキル基の水素原子がＯＨ基により置換されている。Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル部分の例としては、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ及び高級同族体を挙げることができる。
【０１５１】
「ペルフルオロアルキル−」（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−）とは、複数のフッ素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル−基の例としては、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3及びＣＨ（ＣＦ3）2を挙げることができる。
【０１５２】
「対象」（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又は非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ又はゴリラである。
【０１５３】
Ｒ2が４−ピリジルである場合、４−ピリジル部分の２位でカルボニル置換基が存在できない。
【０１５４】
代表的な「医薬的に許容される塩」（Pharmaceutically acceptable salt）としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：水溶性及び水不溶性塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、塩化物、コリン、クエン酸塩、エジシル酸塩（カンファ−スルホン酸塩）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、カリウム、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、コハク酸塩、及び硫酸塩。
【０１５５】
次の略語が使用され、そして示される定義を有する：ＡＣＮはアセトニトリルであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＦ．ＤＭＡはジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸であり；ＲＴは室温であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；そしてＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンである。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の製造のために有用な方法は、下記実施例に示され、そしてスキームＩ−IIIにおいて一般化されている。当業者は、スキームＩ−IIIが、本発明に従って、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩を生成するために適合され得ることを理解するであろう。記載される反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基は、それらが最終生成物において所望である場合、所望しない反応を回避するために保護され得る。従来の保護基は、標準の実施に従って使用され得る。
【０１５７】
スキーム１
【化３５】
0005993010.tif 000036
【０１５８】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の合成を提供する。エチルアセトアセテート１が、二硫化炭素、有機又は無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3及びアルキル化剤を用いて、対応するビス（メチルチオ）メチレン誘導体に転換される。一実施形態によれば、前記アルキル化剤は、ヨウ化アルキル、アルキルトリフレート又はアルキルスルホネートである。別の実施形態によれば、アルキル化剤は、メチル化剤である。さらなる実施形態によれば、アルキル化剤は、ヨウ化メチルである。塩基の存在下でのＲ1−任意に置換されたアミジン塩酸塩と２との反応がポリミジン３をもたらす。一実施形態によれば、ピリミジ３を形成するために使用される塩基は、Ｅｔ3Ｎ又はヒューニッヒ塩基である。次に、化合物３のピリミジン基上のアルキル基が酸化剤を用いて酸化される。一実施形態によれば、酸化は、ＳｅＯ2を用いて実施される。得られるポリミジンアルデヒド４は、ヒドラジン水和物又はヒドラジン塩酸塩を用いて、ピリミド−ピリダジノン５に転換される。化合物５におけるメチルチオ基は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は過酸化水素／酢酸を用いて、メタンスルホニルに酸化される。最終的に、化合物６のメタンスルホニル基がＲ2−置換されたアニリンにより置換される。一実施形態によれば、Ｒ2−置換されたアニリンは、アリール又はヘテロアリール置換されたアニリンである。
【０１５９】
スキーム２
【化３６】
0005993010.tif 000037
【０１６０】
スキーム２は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物ＩＢの合成を提供する。この実施形態によれば、エチルアセトアセテート１が、二硫化炭素、Ｋ2ＣＯ3及びヨウ化メチルを用いて、対応するビス（メチルチオ）メチレン誘導体２に転換される。Ｅｔ3Ｎの存在下でのＲ′−置換ベンズアミジン塩酸塩と２との反応が、ポリミジン３ａをもたらす。次に、ポリミジン３ａのＣ原子に結合されるメチル基がＳｅＯ2を用いて酸化される。得られるピリミジンアルデヒド４ａが、ヒドロアジン水和物又はヒドラジン塩酸塩を用いて、ピリミド−ピリダジノン５ａに転換される。化合物４ａ中のメチルチオ基が、ｍＣＰＢＡを用いて、メタンスルホニル基に酸化される。最後に、メタンスルホニル基が、Ｒ′′−置換されたアニリンにより置換され、化合物１Ｂが得られる。
【０１６１】
スキーム３
【化３７】
0005993010.tif 000038
【０１６２】
スキーム３は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物ＩＣの合成を提供する。チオシアン酸アンモニウムによるエチルクロロホルメート７の処理は、エチルチオシアナートホルメート８の生成をもたらし、前記生成物のエチル３−アミノクロタノエートによる処理により、化合物９がもたらされる。化合物９は、有機又は無機塩基による処理により、化合物１０に環化される。一実施形態によれば、前記有機又は無機塩基は、強塩基である。一実施形態によれば、前記強塩基は三級有機塩基である。別の実施形態によれば、強塩基は水性Ｅｔ3Ｎである。ジクロロピリミジン１１は、塩素化剤による化合物１０の処理により得られる。一実施形態によれば、塩素化剤は、ＰＯＣｌ3である。別の実施形態によれば、この変換はまた、有機塩基、例えばＴＥＡ、トリブチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、他の塩素化剤、例えばＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2を用いることによっても実施され得る。次に、ジクロロピリミジン１１の４位が、任意に置換された（Ｒ2）アニリンとの反応により置換され、化合物１２が得られる。次に、ピリミジン１２の２位が、カップリング剤、例えばボロン酸又はボロン酸エステル試薬を用いて、Ｒ1−置換され、化合物１３が得られる。次に、ピリミジン１３の４位でのメチル基が、酸化剤、例えばＳｅＯ2を用いて酸化され、化合物１４が得られる。その得られるピリミジンアルデヒド１４は、ヒドラジン水和物を用いて、ピリミジノ−ピリダジノン１Ｃに転換される。
【０１６３】
スキーム４
【化３８】
0005993010.tif 000039
【０１６４】
スキーム４は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物ＩＤの合成を提供する。チオシアン酸アンモニウムによるエチルクロロホルメート７の処理は、エチルチオシアネートホルメート８をもたらし、これのエチル３−アミノクロタノエートによる処理により、化合物９をもたらす。化合物９は、スキーム３に記載のようにして、すなわち水性Ｅｔ3Ｎによる処理により、化合物１０に環化される。ジクロロポリミジン化合物１１は、ＰＯＣｌ3による化合物１０の処理により得られる。次に、ジクロロピリミジン１１の４位が、任意にＲ−置換アニリンとの反応により置換され、化合物１２ａが得られる。次に、ポリミジン化合物１２ａの２位が、ボロン酸又はボロン酸エステル試薬を用いて、Ｒ′−置換アリール又はヘテロアリール基により置換され、化合物１３ａが得られる。一実施態様によれば、前記ボロン酸は、（Ｒ2−アリール）−Ｂ（ＯＨ）2又は（Ｒ′−ヘテロアリール）−Ｂ（ＯＨ）2である。次に、ピリミジン１３ａ上の４位でのメチルが、ＳｅＯ2を用いて酸化される。得られるポリミジンアルデヒド１４ａは、ヒドラジン水和物を用いて、ピリミド−ピリダジノン１Ｄに転換される。
【０１６５】
スキーム５
【化３９】
0005993010.tif 000040
【０１６６】
スキーム５は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物ＩＥの合成を提供する。化合物１２が、任意に置換されたアミン（ＮＨＲ4Ｒ5）と反応され、化合物１５が得られる。化合物１５の４位でのメチル基が、ＤＭＦ．ＤＭＡと反応され、化合物１６が得られる。化合物１７が、化合物１６のオレフィンの酸化開裂により得られる。一実施形態によれば、酸化開裂は、ＮａＩＯ4を用いて実施される。最後に、ピリミド−ピリダジノンＩＥが、アルデヒド１７の環化により得られる。一実施形態によれば、環化は、前に記載されたように、ヒドラジン、ヒドラジン水和物又はヒドラジン塩酸塩を用いて実施される。
【０１６７】
スキーム６
【化４０】
0005993010.tif 000041
【０１６８】
スキーム６は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物１Ｆの合成を提供する。化合物１２ａが、任意に置換されたアミンと反応され、１５ａがもたらされる。１５ａのメチル基がＤＭＦ．ＤＭＡと反応され、化合物１６ａが得られる。アルデヒド１７ａは、１６ａにおけるオレフィンの酸化開裂により得られる。一実施形態によれば、酸化開裂は、ＮａＩＯ4により行われる。最後に、ピリミド−ピリダジノンＩＦは、アルデヒド１７ａの環化により得られる。一実施形態によれば、環化は、ヒドラジンを用いて実施される。
【０１６９】
スキーム７
【化４１】
0005993010.tif 000042
【０１７０】
スキーム７は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物ＩＧの合成を提供する。化合物１０がアルキル化剤と反応され、Ｓ−メチル化合物１８が得られる。一実施形態によれば、前記反応は、塩基性条件下で行われる。別の実施形態によれば、アルキル化剤は、中でもヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、硫酸ジメチルである。化合物１９は、化合物１８の塩素化により得られる。一実施形態によれば、化合物１８は、ＰＯＣｌ3を用いて塩素化される。次に、化合物１９は、任意に置換されたアミンによりＮＲ4Ｒ5置換され、化合物２０が得られる（ＮＨＲ4Ｒ5を用いて）。化合物２０のメチル基がＤＭＦ．ＤＭＡと反応され、化合物２１が得られる。アルデヒド２２は、化合物２１中のオレフィン基の酸化開裂により得られる。一実施形態によれば、前記酸化開裂はＮａＩＯ4により行われる。他方では、化合物２０は、ＳｅＯ2又はＣＯ2、ｔ−ブチルペルオキシド及びアルコール、例えば（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｈ2ＯＨの組合せを用いて、メチル基を酸化することにより、ピリミジンアルデヒド２２に直接的に転換され得る。得られるピリミジンアルデヒド２２は、ヒドラジン水和物又はヒドラジン塩酸塩を用いて、ピリミド−ピリダジノン２３に転換される。化合物２３中のメチルチオ基は、メタンスルホニル基に酸化される。一実施形態によれば、化合物２３が、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は過酸化水素／酢酸と反応される。最後に、化合物２４のメタンスルホニル基が、適切に置換されたアニリンにより置換され、化合物１Ｇが得られる。
【０１７１】
スキーム８
【化４２】
0005993010.tif 000043
【０１７２】
スキーム８は、式（Ｉ）の構造により包含される化合物１Ｈの合成を提供する。このスキームにおいては、化合物１９が、任意に置換されたボロン酸又はボロン酸エステルとカップリングされ、化合物２５が得られる。一実施形態によれば、カップリングは、カップリング剤、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2の存在下で行われる。次に、化合物２５中のメチル基が対応するアルデヒドに酸化される。一実施形態によれば、酸化は、ＳｅＯ2、又はＣＯ2、ｔ−ブチルヒドロ過酸化物及びアルコール、例えば（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｈ2Ｏの組合せを用いて行われ、化合物２６が得られる。化合物２６が、ヒドラジン水和物又はヒドラジン塩酸塩を用いてピリミド−ピリダジノン２７に転換される。次に、化合物２７中のメチルチオ基が、メタンスルホニル基に酸化される。一実施形態によれば、酸化は、ｍＣＰＢＡ又は過酸化水素／酢酸を用いて行われる。最後に、化合物２８のメタンスルホニル基が、適切に置換されたアニリンにより置換され、化合物１Ｈが得られる。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、及び任意には、他の医薬的に活性又は不活性成分を含む。一実施形態によれば、医薬的に活性又は不活性成分は、１又は２以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤である。本発明はまた、下記のように、式（Ｉ）の化合物と、１又は２以上の治療剤、すなわち活性成分とを組合すことも意図する。さらなる実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の活性／不活性成分、及び１又は２以上の治療剤と組合される。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、対象における炎症を処置するのに効果的である量の式（Ｉ）の化合物を含む。特に、治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の投与量は、多くの要因、例えば製剤、薬物の薬理学的効力、患者の年齢、体重及び性別、処置される状態、患者の症状の重症度、式（Ｉ）の特定化合物、供給経路、及び患者の応答パターンに依存するであろう。式（Ｉ）の化合物の処置及び投与量は単位剤形で投与され、そして当業者は、活性の相対的レベルを反映するために、それに応じて単位剤形を調節するであろうこともまた意図される。使用される特定の用量（及び１日当たりに投与される回数）に関する決定は、通常の技術を有する医師の決定内であり、そして所望する治療効果を得るために、特定の状況に対する用量の滴定により変えられ得る。
【０１７５】
一実施形態によれば、治療的有効量は、約０．０００１％〜約２５％ ｗ／ｗである。別の実施形態よれば、治療的有効量は、約２０％ ｗ/ｗ、約１５％ ｗ/ｗ、約１０％ ｗ/ｗ、約５％ ｗ/ｗ又は約１％ ｗ/ｗ以下である。別の実施形態によれば、治療的有効量は、約０．０００１％〜約１０％ ｗ／ｗである。さらなる実施形態によれば、治療的有効量は、約０．００５％〜約５％ ｗ／ｗである。さらに別の実施形態によれば、治療的有効量は、約０．０１％〜約５％ ｗ／ｗである。さらに別の実施形態によれば、治療的有効量は、約０．０１％ ｗ/ｗ、約０．０５％ ｗ/ｗ、約０．１％ ｗ/ｗ、約０．２％ ｗ/ｗ、約０．３％ ｗ/ｗ、約０．４％ ｗ/ｗ、約０．５％ ｗ/ｗ、約０．６％ ｗ/ｗ、約０．７％ ｗ/ｗ、約０．８％ ｗ/ｗ、約０．９％ ｗ/ｗ、約１％ ｗ/ｗ、約２％ ｗ/ｗ、約３％ ｗ/ｗ、約４％ ｗ/ｗ又は約５％ ｗ/ｗである。
【０１７６】
治療的有効量は、定期的スケジュール、すなわち毎日、毎週、毎月、又は毎年以下の単位で、又は様々な投与日、週、月、等を伴っての不規則なスケジュールで供給され得る。他方では、投与される治療的有効量は変更することができる。一実施形態によれば、最初の用量のための治療的有効量は、１又は２以上の続く用量に関する治療的有効量よりも高い。別の実施形態によれば、最初の用量のための治療的有効量は、１又は２以上の続く用量についての治療的有効量よりも低い。同等の用量が様々な期間にわたって、例えば約２時間ごとに、約６時間ごとに、約８時間ごとに、約１２時間ごとに、約２４時間ごとに、約３６時間ごとに、約４８時間ごとに、約７２時間ごとに、約１週間ごとに、約２週間ごとに、約３週間ごとに、約１月ごとに、約２月ごとに、約３月ごとに及び約６月ごとに（但し、それらだけに限定されない）、投与される。治療の完結期間に対応する投与量の回数及び頻度は、医療従事者の判断に従って決定されるのであろう。本明細書に記載される治療的有効量とは、所定の期間にわたって投与される総量を意味し；すなわち、複数の式（Ｉ）の化合物が投与される場合、治療的有効量は、投与される総量に対応する。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物は、選択されている特定条件を考慮して、何れの経路によっても投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、中でも経口的に、注射（例えば、血管内、例えば静脈内又は動脈内）により、吸入（鼻腔内及び気管内）により、眼内、経皮（単純な受動拡散製剤を介して、又は例えばイオン導入、微小針によるマイクロポレーション、高周波アブレーション、又は同様の手段を用いて促進された供給を介して）により、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜内、直腸及び膣内、投与され得る。所望には、式（Ｉ）の化合物は、注射により、経皮的に又は局所的に投与され得る。
【０１７８】
一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、例えば溶液、懸濁液又は軟膏として、眼に局所投与され得る。使用され得る眼科的に適合できる担体の例としては、水溶液、例えば眼科的に適用できる保存剤、界面活性剤、緩衝剤、粘度調節剤を含む、生理食塩水、油溶液、又は軟膏を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。それらの組成物はまた、安定化剤、抗菌剤も含むことができ、そして眼投与のために適切な異なった投与単位で製造されても良い。可溶性又は不溶性の何れかの薬物の導入もまた、使用され得る。
【０１７９】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、注射により投与され得る。注射用又は注入用溶液は、水溶液として調製され得る。所望には、式（Ｉ）の化合物は、約０．００１μｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するか、又はこの量は必要により、より高いか又は低く調整され得る。それらの溶液はまた、安定化剤、抗菌剤、緩衝液も含むことができ、そして異なった投薬単位アンプル又はボトルにおいて製造され得る。
【０１８０】
さらなる実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、直腸投与され得る。直腸投与のための投薬単位は、中性脂肪基材と共に式（Ｉ）の化合物を含む軟膏又は座薬の形で調製され得るか、又はそれらは、例えば食物油又はパラフィン油と共に式（Ｉ）の化合物を含むゼラチン−直腸用カプセルの形で調製され得る。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む、軟膏、坐薬又はクリームは、痔の処置のために有用である。
【０１８１】
さらなる別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、経口投与され得る。経口投与のための投薬単位としては、錠剤、カプレット、カプセル、粉末、懸濁液、マイクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシル及びエアロゾル（それらは、任意には、１又は２以上の賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物を含む）を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。一実施形態によれば、組成物は、錠剤又はカプレットに圧縮される。別の実施形態によれば、錠剤又はカプレットが対象に投与され得る。別の実施形態によれば、錠剤又はカプレットがカプセルに添加され得る。さらなる実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、カプセルに直接添加され得る。一実施形態によれば、カプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースカプセル又はハードシェルゼラチンカプセルを挙げることができる。さらなる別の実施形態によれば、錠剤又はカプセルは、周知であるフィルム−コーティングを用いて、任意にはフィルム被覆される。一実施形態によれば、フィルム−コーティングは、ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール及びそれらの組合せ（但し、それらだけには限定されない）から選択される。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物は単独で、すなわち単純に単独で投与され得るが、それは、生理学的に適合できる１又は２以上の医薬担体の存在下でも投与され得る。医薬担体の量は、式（Ｉ）の化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準薬理学的実施により決定される。担体は、乾燥（固体）又は液体形で存在することができ、そして医薬的に許容できる。液体医薬組成物は典型的には、滅菌溶液又は懸濁液である。液体担体が非経口投与のために使用される場合、それらは所望には、滅菌液体である。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルの調製に使用される。様々な適切な液体担体が知られており、そして当業者により容易に選択され得る。そのような担体としては、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生理食塩水、緩衝生理食塩水、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）及びそれらの混合物を挙げることができる。別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に懸濁される。製剤の当業者は、投与経路に依存して、適切な液体担体を選択することができる。他方では、式（Ｉ）の化合物は、個体担体に配合され得、ここで種々の個体担体及び賦形剤は当業者に周知である。一実施形態によれば、組成物は、単位用量形、すなわち錠剤又はカプレットに圧縮され得る。別の実施形態によれば、組成物は単位用量形、すなわちカプセルに添加され得る。さらなる実施形態によれば、組成物は、粉末として投与のために配合され得る。固体担体は様々な機能を実行することができ、すなわち下記に記載される複数の賦形剤の機能を実行することができる。例えば、固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤又は封入材料としても作用することができる。
組成物はまた、適切な量の式（Ｉ）の化合物を含有するよう細分割され得る。例えば、単位剤形は、パッケージされた組成物、例えば小包化された粉末、バイアル、アンプル、予備充填された注射器又は液体含有サシエットであり得る。
【０１８３】
１又は２以上の式（Ｉ）の化合物と組合され得る賦形剤の例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、pH調整剤（例えば、水酸化ナトリウム）、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤（例えば、サッカリンなど）、甘味料、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、増粘剤（例えば、カルボキシポリメチレンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、浸透促進剤（例えば、ヒドロキシポリエトキシドデカン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、ＤＤＭなど）又は粘度調節剤（例えば、粘度を増大させるためのポリマー）。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005（参照により本明細書に組込まれる）に記載される賦形剤を参照のこと。
【０１８４】
一実施形態によれば、組成物は吸入剤として使用され得る。この投与経路のためには、組成物は、噴霧スプレーポンプにより、又は吸入用の乾燥粉末により、式（Ｉ）の化合物及び供給のためのビヒクルを用いて、液体単位用量として調製され得る。
【０１８５】
別の実施形態によれば、組成物は、エアロゾル、すなわち経口又は鼻腔内エアロゾルとして使用され得る。この投与経路のためには、組成物は、気体又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン及び同様のものと共に、加圧されたエアロゾル容器への使用のために配合される。１又は２以上の作動下で計量された用量の供給がまた提供される。
【０１８６】
別の実施形態によれば、組成物は、放出調節供給装置により投与され得る。「放出調節」（Modified−release）とは、本明細書において使用される場合、例えば少なくとも約８時間（例えば、拡張された供給）〜少なくとも約１２時間（例えば、持続的供給）の間、調節される、式（I）の化合物の供給を意味する。そのような装置はまた、即時放出（例えば、約１時間以下又は約２時間以下で達成される治療レベル）を可能にすることができる。当業者は、適切な放出調節供給装置を周知である。そのような放出調節供給装置への使用のためには、式（I）の化合物は、本明細書に記載のようにして配合される。
【０１８７】
他の薬剤又は治療剤と共に式（I）の化合物の投与がまた意図される。一実施形態によれば、式（I）の化合物は、単一の組成物において、他の薬剤又は治療剤と共に組合される。しかしながら、本発明はこれに限定されない。他の実施形態によれば、式（I）の化合物は、下記のように、式（I）の他の化合物、又は他の薬剤又は治療剤から１又は２以上の別個の製剤として投与され得る。
【０１８８】
さらに、炎症を治療するために典型的には使用される１又は２以上の剤が、本明細書に記載される方法、組成物及びキットに組合して使用され得る。そのような剤は、非ステロイド性抗炎症薬剤を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８９】
式（I）の化合物は、注入のためには、又は局部鎮痛又は抗掻痒剤として使用される場合、グルコース又はデキストロースと共に組合され得る。
【０１９０】
さらに、式（I）の化合物は、ゼリーを形成するために増粘剤と組合され得、又は局部又は経皮適用への使用、例えば泌尿生殖器の局部適用のためには、浸透促進剤をまた含むことができる。
【０１９１】
最後に、式（I）の化合物は、到達可能な粘膜への投与のために軟膏として配合され得る。
【０１９２】
式（I）の化合物又は本明細書に記載される組成物を含む医薬製剤のキット又はパッケージがまた、本明細書において提供される。キットは、各所望時間で摂取される、単一製剤又は組合せ製剤を示すように構成され得る。
【０１９３】
適切には、キットは、所望する供給経路のために配合された式（I）の化合物を含むパッケージ又は容器を含む。適切には、キットは、式（I）の化合物についての投与及び挿入についての説明書を含む。
【０１９４】
任意には、キットはさらに、そのようなアッセイを実施するための生成物及び材料、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又はラベル、及び同様のものの局部又は循環レベルをモニターするための説明書を含むことができる。そのようなキットは、所望する表示の処置のために適切な態様で容易にパッケージングされる。例えば、キットはまた、経口剤形、例えばピル、カプセル、パッチ、噴霧ポンプ又は他の供給装置の使用のための説明書の含むことができる。そのようなキットに含まれる他の適切な成分は、所望する指示及び供給経路を考慮して、容易に当業者に明らかであろう。
【０１９５】
本明細書に記載される式（I）の化合物又は組成物は、単一用量であるか、又は連続的又は定期的不連続投与のためであり得る。連続投与に関しては、パッケージ又はキットは、各投薬単位（例えば、上記の又は薬剤供給に使用される、溶液、ローション、錠剤、ピル、薬剤溶出パッチ又は他の単位）での式（I）の化合物、及び１日１度以下、毎日１度、又は毎月１度の用量を、予定された期間、又は規定のように、投与するための任意の説明書を含むことができる。式（I）の化合物が不連続態様で定期的に供給される場合、パッケージ又はキットは、式（I）の化合物が供給されない期間のプラセボを含むことができる。種々の濃度の組成物、組成物中の成分、又は時間にわたっての組成物内の式（I）の化合物又は剤の相対的比率が所望される場合、パッケージ又はキットは、所望する変動性を提供する一連の投薬単位を含むことができる。
【０１９６】
定期的経口使用のための医薬剤の分散のためのパッケージ又はキットの数は、周知である。一実施形態によれば、パッケージは、各期間のためのインジケーターを有する。別の実施形態によれば、パッケージは、箔又はブリスターパッケージ、標識されたアンプル、バイアル又はボトルである。
【０１９７】
キットのパッケージング手段は、投与、例えば吸入器、注射器、点眼器又は他のそのような装置とそれ自体連動され得、それらから、製剤が身体、例えば肺の患部に適用されるか、対象中に注入されるか、又はさらに、キットの他の成分と共に混合される。
【０１９８】
それらのキット中の１又は２以上の成分はまた、乾燥又は凍結乾燥形でも提供され得る。試薬又は成分が乾燥形として提供される場合、再構成は一般的に、適切な溶媒の添加による。溶媒はまた、別のパッケージで提供されても良いことが想定される。
【０１９９】
本発明のキットはまた、典型的には、市販のために、厳重な管理下におけるバイアル又は他の適切なパッケージング手段を含む手段、例えば所望するバイアルが保持される注射又は中空成形プラスチック容器を含む。パッケージの数又はタイプにかかわらず、及び上記で論じられたように、キットはまた、動物の身体内への組成物の注入／投与又は配置を助けるための別個の器具を含むことができるか、又はパッケージされ得る。そのような器具は、吸入器、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、又は何れかのそのような医学的に許容される供給手段であり得る。
【０２００】
一実施形態によれば、キットが提供され、そしてそれは式（I）の化合物を含む。式（I）の化合物は、上記１又は２以上の担体又は賦形剤の存在又は不在下で存在することができる。キットは任意には、炎症を患っている対象への式（I）の化合物の投与のための説明書を含むことができる。
【０２０１】
さらなる実施形態によれば、キットが提供され、そしてそれは、第二投薬単位に式（I）の化合物、及び第三投薬単位に１又は２以上の上記担体又は賦形剤を含む。キットは任意には、炎症を患っている対象への式（I）の化合物の投与のための説明書に含むことができる。
【０２０２】
上記で論じられたように、本発明の方法、組成物及びキットは、多くの病状に起因する炎症を処置するために使用され得る。用語「炎症」（inflammation）とは、本明細書において使用される場合、すべてのタイプの炎症を包含する。一実施形態によれば、炎症は、急性又は慢性であり得る。別の実施形態によれば、炎症は、侵害受容性、機能不全、特発性、神経因性、体性、内臓性及び／又は処置性（procedural）であり得る。例えば、炎症は、中でも、片頭痛、婦人病状態、分娩前又は分娩、脳卒中、手術、神経痛、鎌状細胞、間質性膀胱炎、泌尿器性病状（例えば、尿道炎）、歯科治療／害傷、又は頭痛からであり得る。多くの原因、例えば腫瘍及び腫瘍転移による骨又は他の組織中への侵入の結果としての組織膨張に起因する神経圧迫及び機械的力のためであり得る。炎症はまた、癌患者においても生じ得る。
【０２０３】
一実施形態によれば、炎症は、神経障害、例えば帯状疱疹後神経痛に起因する。さらなる別の実施形態によれば、炎症は手術又は処置に起因する。さらに別の実施形態によれば、炎症は、感染症、癌、大腸炎、過敏性腸症候群又は特発性神経障害に起因する。
【０２０４】
「体性炎症」（somatic inflammation）とは、骨、関節、筋肉、皮膚又は結合組織における炎症を包含する。
【０２０５】
「中枢炎症」（central inflammation）とは、脳外傷、脳卒中又は脊髄損傷の結果として発生する炎症を包含する。
【０２０６】
「内臓炎症」（visceral inflammation）とは、内臓器官、例えば呼吸気管又は消化管及び膵臓、尿路及び生殖器官における炎症を包含する。一実施形態によれば、内臓炎症は、気管カプセルの腫瘍関与に起因する。別の実施形態によれば、内臓炎症は、管腔臓器の閉塞に起因する。
【０２０７】
「特発性炎症」（idiopothic inflammation）とは、全く根本的な原因を有さない炎症を意味するか、又は未診断のままである状態により引起される炎症を意味する。
【０２０８】
「機能不全性炎症」（dysfunctional inflammation）とは、侵害性刺激の欠如、組織損傷、又は神経系の病変において生じる炎症を意味する。一実施形態によれば、機能不全性炎症は、リウマチ状態、例えば関節炎及び線維筋痛症、緊張型頭痛、過敏性腸疾患及び肢端紅痛症に起因する。
【０２０９】
「傷害受容性炎症」（nociceptive inflammation）とは、身体組織に脅威を与えるか、又は実際、傷つける侵害性刺激により引起される炎症を意味する。一実施形態によれば、侵害受容性炎症は、切傷、打撲、骨折、挫減損傷、熱傷、外傷、手術、分娩、捻挫、バンプ、注射、歯の処置、皮膚生検又は閉塞に起因する。別の実施形態によれば、侵害受容性炎症は、皮膚、筋骨格系又は内臓に位置する。
【０２１０】
「神経因性炎症」（neuropathic inflammation）とは、末梢又は中枢神経系の病変の結果としてのそれらの末梢又は中枢神経系による感覚入力の異常処理のための炎症を意味する。一実施形態によれば、神経因性炎症は、慢性及び非悪性である。一実施形態によれば、神経因性炎症は、外傷、手術、椎間板ヘルニア、脊髄損傷、糖尿病、帯状疱疹の感染（帯状疱疹）、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、後期癌、切除（例えば、乳房切除）、手根菅症候群、慢性アルコール摂取、放射線への照射によるものであり、神経毒性治療剤、例えば特定の抗ＨＩＶ及び化学療法薬の意図しない副作用としてである。
【０２１１】
「処置性炎症」（procedural inflammation）とは、医薬処置から発生する炎症を意味する。胃腸処置は、何れかのタイプの医学的、歯科的又は手術処置を包含することができる。一実施形態によれば、処置性炎症は術後である。別の実施形態によれば、炎症は、注射、膿傷の排出、手術、皮膚科処置、歯科処置、眼科処置、関節鏡及び他の医薬器具類の使用、及び／又は美容整形に関連している。
【０２１２】
「片頭痛」（migraine）とは、頭痛の一種であり、典型的には、脳の髄膜を支配する感覚線維の活性化により引起されるものとして臨床学的には定義される。
【０２１３】
用語「処置する」（treat, treating）、又はその任意の変形は、患者又は対象の健康問題又は病状を改善するために使用される治療の包含を意味する。一実施形態によれば、健康問題又は病状は、永久的に又は短期間で除去され得る。さらなる実施形態によれば、健康問題又は病状は予防され得る。別の実施形態によれば、健康問題又は病状、又は健康問又は病状の特徴的な１又は２以上の症状の重症度が、永久的に低められ、又は短時間で低められ得る。炎症の処置の有効性が、何れかの標準炎症指数、例えば本明細書に記載されるそれらの指数を用いて決定され得るか、又は患者の主観的炎症評価に基づいて決定され得る。患者は、炎症の報告された低下が存在するか、又は炎症を引起すべき刺激に対する低められた反応が存在する場合、「処置された」として見なされる。
【０２１４】
一実施形態によれば、本明細書に記載される処置方法は、患者への式（Ｉ）の化合物の投与を包含する。さらに、任意の剤、例えば組合せでの使用について上記に記載されるそれらの剤は、式（Ｉ）の化合物の前、同時に、又は続いて、患者に投与され得る。
【０２１５】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製を示す次の実施例により、さらに例示されるが、但しそれらだけには制限されない。
【実施例１】
【０２１６】
実施例１：４−（４−モルホリノフェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［５，４−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【０２１７】
【化４３】
0005993010.tif 000044
【０２１８】
ａ：エチル２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−３−オキソブタノエート
【０２１９】
【化４４】
0005993010.tif 000045
【０２２０】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、アセト酢酸エチル（１０ｇ、７６．９ｍモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１０．６ｇ、７６．９ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物をＲＴで２時間、撹拌した。二硫化炭素（８．８ｇ、２３０ｍモル）を添加し、撹拌を続けた。２時間後、ヨウ化メチルを添加し、そして撹拌をさらに１０時間、続けた。その反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分け、有機層を水より洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテルを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、所望する生成物（８．８ｇ）を得た。1H-NMR 400 Hz (CDC13): δ 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)； MS m/z 235 (M+l)。
【０２２１】
ｂ：エチル４−メチル−６−(メチルチオ)−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【０２２２】
【化４５】
0005993010.tif 000046
【０２２３】
エタノール中、エチル２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−３−オキソブタノエート（５００ｍｇ、２ｍモル）の溶液に、ベンズアミジン酢酸（７３２ｍｇ、６ｍモル）及びトリエチルアミン（１．４１ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物を一晩、還流した。その反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと水との間に分け、そして有機層を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤として石油エーテル中、１％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、所望する生成物（３５０ｍｇ）を得た。1H-NMR 400 Hz (CDC13): δ 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)； MS m/z 288.7(M+l)。
【０２２４】
ｃ：エチル４−ホルミル−６−（メチルチオ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【０２２５】
【化４６】
0005993010.tif 000047
【０２２６】
１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中、エチル４−メチル−６−(メチルチオ)−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（５ｇ、１７．４ｍモル）の溶液に、二酸化セレン（９．６ｇ、８６．５ｍモル）及び水（１．５ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物を１２時間、還流した。ジオキサンを真空下で除去し、そして粗固形物を酢酸エチルに懸濁し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして溶離剤として石油エーテル中、１０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、所望する生成物（３．１ｇ）を得た。1H-NMR (400 Hz, CDC13): δ 10.10 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)； MS m/z 303.1 (M+l)。
【０２２７】
ｄ：４−（メチルチオ）−２−フェニルピリミド[４，５−ｄ]ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【０２２８】
【化４７】
0005993010.tif 000048
【０２２９】
エタノール（５ｍｌ）中、エチル４−ホルミル−６−（メチルチオ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９８ｍモル）の溶液に、ヒドロラジン二塩酸塩（０．２ｇ、１．９８ｍモル）を添加し、そしてその混合物を１時間、還流した。沈殿した固形物を濾過し、そして真空下で乾燥した。所望する生成物（５２０ｍｇ）を、溶離剤としてメタノール／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により得た。1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 13.19 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 2.67 (s, 3H)； MS m/z 271.1 (M+l)。
【０２３０】
ｅ：４−（４−モルホリノフェニルアミノ)−２−フェニルピリミド［５，４−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
【０２３１】
４−（メチルチオ）−２−フェニルピリミド[４，５−ｄ]ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（０．１ｇ、０，３７ｍモル）を、ジクロロメタンに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１９ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を室温で１０−１２時間、撹拌した。固形沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥した。粗生成物を、ＮＭＰに溶解し、４−（モルホリノメチル）アニリン（４５ｍｇ、０．２５ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を６０℃に３０分間、加熱した。反応混合物を冷却し、そして氷水を添加した。固形沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥し、所望する生成物（３８ｍｇ）を得た。
【０２３２】
実施例２：メチル４−（５−オキソ−４−（４−(ピペラジン−ｌ−イルメチル)フェニルアミノ)−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ベンゾエート 塩酸塩
【０２３３】
【化４８】
0005993010.tif 000049
【０２３４】
ａ：（Ｚ）−エチル３−アミノ−２−（エトキシカルボニルカルバモチオイル）ブト−２−エノエート
【０２３５】
【化４９】
0005993010.tif 000050
【０２３６】
０℃に冷却された１，４−ジオキサン中、クロロ蟻酸エチル（１ｇ、９．２ｍモル）の溶液に、チオシアン酸アンモニウム（０．７７１ｇ、１０ｍモル）及びピリジン（０．７２６ｇ、９．２ｍモル）を添加し、そしてその混合物を０℃で２時間、撹拌した。その反応混合物を、ジエチルエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗イソチオシアナト蟻酸エチルを得た。この粗生成物を、ジオキサン中、エチル３−アミノクロタノエート（１．１９ｇ、９．２ｍモル）の溶液に０−１０℃で２−３時間にわたって滴下した。反応混合物を、氷水により急冷し、そして得られる固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する粗生成物を得た（これは、さらに精製しないで使用された）。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.52 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.21-4.12 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 6H)； MS m/z 261.1 (M+l)。
【０２３７】
ｂ：エチル２−ヒドロキシ−４−メルカプト−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
【０２３８】
【化５０】
0005993010.tif 000051
【０２３９】
（Ｚ）−エチル３−アミノ−２−（エトキシカルボニルカルバモチオイル）ブト−２−エノエートを、３０％水性トリエチルアミンに溶解し、そしてその反応混合物を７０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を冷却し、そして氷酢酸により中和し、そしてその水性混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、所望する生成物を得た。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.54 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.24 (t. J = 7.6 Hz, 3H)； MS m/z 213.1 (M-l)。
【０２４０】
ｃ：エチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
【０２４１】
【化５１】
0005993010.tif 000052
【０２４２】
エチル２−ヒドロキシ−４−メルカプト−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１，４ｇ、６．５４ｍモル）を、０℃でＰＯＣｌ3（１３．６７ｍｌ）に溶解し、トリ−ｎ−ブチルアミンを添加し、そしてその混合物を９０℃に５時間、加熱した。混合物を冷却し、粉砕された氷上にゆっくり注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。純粋な生成物を、溶離剤として３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により得た。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.42 (t. J = 6.8 Hz, 3H)； MS m/z 235.1 (M+l)。
【０２４３】
ｄ：エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
【０２４４】
【化５２】
0005993010.tif 000053
【０２４５】
エチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、２．１ｍモル）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２．０６ｍモル）を、ＮＭＰに溶解し、そして０℃で２時間、撹拌した。その反応混合物を、水上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発し、所望する生成物（０．６２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.58 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H)； MS m/z 490.0 (M+l)。
【０２４６】
ｅ：エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
【０２４７】
【化５３】
0005993010.tif 000054
【０２４８】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．８ｇ、１．６３ｍモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．５６ｇ、４ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２８ｇ、０．２４ｍモル）を、ジオキサン／水（２０：１）に溶解し、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．１ｍモル）を添加し、その混合物を１００℃に３時間、加熱した。その混合物を水により希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を濃縮し、そして溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し、所望する生成物（０．７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 1.91 (t, J =6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)； MS m/z 590.2 (M+l)。
【０２４９】
ｆ：エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ホルミル−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０２５０】
【化５４】
0005993010.tif 000055
【０２５１】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６３ｇ、１．０６ｍモル）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、ＳｅＯ2（０．６ｇ、４ｍモル）及び水（０．０９６ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物を１００℃で３．５時間、加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そしてその混合物を、シリカゲルのカラムに充填し、そして溶離剤としてメタノール、ジクロロメタンを用いて溶解し、所望する生成物（０．５２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.35 (m, 4H)), 1.39 (s, 9H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H)； MS m/z 636.5 (M+l)。
【０２５２】
ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリダジン−４−イルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２５３】
【化５５】
0005993010.tif 000056
【０２５４】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ホルミル−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８２ｍモル）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（６０μｌ、１．２４ｍモル）を添加し、そしてその混合物を２．５時間、還流した。反応混合物を冷却し、固形沈殿物を得た。その沈殿物を濾過し、そして固形物を真空下で乾燥した（０．４ｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.34 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H)； MS m/z 572.3 (M+l)。
【０２５５】
ｈ：メチル４−（５−オキソ−４−（４−(ピペラジン−ｌ−イルメチル)フェニルアミノ)−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル)ベンゾエート 塩酸塩
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリダジン−４−イルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１７５ｍモル）を、ジオキサン・ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１．５時間、撹拌した。得られる固形物を濾過し、そして残渣をＥｔＯＡｃにより洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物（４０ｍｇ）を得た。
【０２５７】
実施例３：２−モルホリノ−４−（４−(ピペラジン−ｌ−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
【０２５８】
【化５６】
0005993010.tif 000057
【０２５９】
ａ：エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート
【０２６０】
【化５７】
0005993010.tif 000058
【０２６１】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−２−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２３ｍモル）を、ＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（０．１４ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で４５分間、撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、所望する生成物（０．５３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.46-3.21 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H)； MS m/z 541.1 (M+l)。
【０２６２】
ｂ：エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート
【０２６３】
【化５８】
0005993010.tif 000059
【０２６４】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６４ｍモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２６ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を１３０℃に１２時間、加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、所望する生成物（０．２３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 7.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 8H), 3.33 (m, 4H), 3.32 (m, 6H), 2.41 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H)； MS m/z 596.4 (M+l)。
【０２６５】
ｃ：エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ホルミル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート
【０２６６】
【化５９】
0005993010.tif 000060
【０２６７】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３３６ｍモル）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、そしてこの混合物に、室温で、メタノール（４ｍｌ）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１ｇ、１ｍモル）の溶液を添加した。その混合物を室温で３時間、撹拌し、そして沈殿物を濾過した。濾液を蒸発し、水により希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてアセトン／ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H),3.75-3.65 (m, 8H), 3.33 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)； MS m/z 555.5 (M+l)。
【０２６８】
ｄ：２−モルホリノ−４−（４−(ピペラジン−ｌ−イルメチル)フェニルアミノ)ピリミド［４，５−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
【０２６９】
エチル４−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ホルミル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍモル）を、エタノールに溶解し、ヒドラジン二塩酸塩（２８ｍｇ、２６ｍモル）を添加し、そしてその混合物を３時間、還流した。沈殿した固形物を濾過し、そして真空下で乾燥し、所望する生成物（４９ｍｇ）を得た。
【０２７０】
上記実施例に記載される方法を、適切な出発材料を用いて、反復することにより、表１に同定されるような式Ｉの次の化合物を、表２におけるそれらの分光分析データと共に得る。
【０２７１】
【表１】
0005993010.tif 000061
【０２７２】
【表２】
0005993010.tif 000062
【０２７３】
【表３】
0005993010.tif 000063
【０２７４】
【表４】
0005993010.tif 000064
【０２７５】
【表５】
0005993010.tif 000065
【０２７６】
【表６】
0005993010.tif 000066
【０２７７】
【表７】
0005993010.tif 000067
【０２７８】
【表８】
0005993010.tif 000068
【０２７９】
【表９】
0005993010.tif 000069
【０２８０】
【表１０】
0005993010.tif 000070
【０２８１】
【表１１】
0005993010.tif 000071
【０２８２】
【表１２】
0005993010.tif 000072
【０２８３】
【表１３】
0005993010.tif 000073
【０２８４】
【表１４】
0005993010.tif 000074
【０２８５】
【表１５】
0005993010.tif 000075
【０２８６】
【表１６】
0005993010.tif 000076
【０２８７】
【表１７】
0005993010.tif 000077
【０２８８】
【表１８】
0005993010.tif 000078
【０２８９】
【表１９】
0005993010.tif 000079
【０２９０】
【表２０】
0005993010.tif 000080
【０２９１】
【表２１】
0005993010.tif 000081
【０２９２】
【表２２】
0005993010.tif 000082
【０２９３】
【表２３】
0005993010.tif 000083
【０２９４】
【表２４】
0005993010.tif 000084
【０２９５】
【表２５】
0005993010.tif 000085
【０２９６】
【表２６】
0005993010.tif 000086
【０２９７】
【表２７】
0005993010.tif 000087
【０２９８】
【表２８】
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【０２９９】
【表２９】
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【０３００】
【表３０】
0005993010.tif 000090
【０３０１】
【表３１】
0005993010.tif 000091
【０３０２】
【表３２】
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【０３０３】
【表３３】
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【０３０４】
【表３４】
0005993010.tif 000094
【０３０５】
【表３５】
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【０３０６】
【表３６】
0005993010.tif 000096
【０３０７】
【表３７】
0005993010.tif 000097
【０３０８】
【表３８】
0005993010.tif 000098
【０３０９】
【表３９】
0005993010.tif 000099
【０３１０】
【表４０】
0005993010.tif 000100
【０３１１】
【表４１】
0005993010.tif 000101
【０３１２】
【表４２】
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【０３１３】
【表４３】
0005993010.tif 000103
【０３１４】
【表４４】
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【０３１５】
【表４５】
0005993010.tif 000105
【０３１６】
【表４６】
0005993010.tif 000106
【０３１７】
【表４７】
0005993010.tif 000107
【０３１８】
【表４８】
0005993010.tif 000108
【０３１９】
【表４９】
0005993010.tif 000109
【０３２０】
【表５０】
0005993010.tif 000110
【０３２１】
【表５１】
0005993010.tif 000111
【０３２２】
【表５２】
0005993010.tif 000112
【０３２３】
【表５３】
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【０３２４】
【表５４】
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【０３２５】
【表５５】
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【０３２６】
【表５６】
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【０３２７】
【表５７】
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【０３２８】
【表５８】
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【０３２９】
【表５９】
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【０３３０】
【表６０】
0005993010.tif 000120
【０３３１】
【表６１】
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【０３３２】
【表６２】
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【０３３３】
【表６３】
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【０３３４】
【表６４】
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【０３３５】
【表６５】
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【０３３６】
【表６６】
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【０３３７】
【表６７】
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【０３３８】
【表６８】
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【０３３９】
【表６９】
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【０３４０】
【表７０】
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【０３４１】
【表７１】
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【０３４２】
【表７２】
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【０３４３】
【表７３】
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【０３４４】
【表７４】
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【０３４５】
【表７５】
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【０３４６】
【表７６】
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【０３４７】
【表７７】
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【０３４８】
【表７８】
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【０３４９】
【表７９】
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【０３５０】
【表８０】
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【０３５１】
【表８１】
0005993010.tif 000141
【０３５２】
【表８２】
0005993010.tif 000142
【０３５３】
【表８３】
0005993010.tif 000143
【０３５４】
【表８４】
0005993010.tif 000144
【０３５５】
【表８５】
0005993010.tif 000145
【０３５６】
【表８６】
0005993010.tif 000146
【０３５７】
【表８７】
0005993010.tif 000147
【０３５８】
【表８８】
0005993010.tif 000148
【０３５９】
【表８９】
0005993010.tif 000149
【０３６０】
【表９０】
0005993010.tif 000150
【０３６１】
【表９１】
0005993010.tif 000151
【０３６２】
【表９２】
0005993010.tif 000152
【０３６３】
【表９３】
0005993010.tif 000153
【０３６４】
【表９４】
0005993010.tif 000154
【０３６５】
【表９５】
0005993010.tif 000155
【０３６６】
【表９６】
0005993010.tif 000156
【０３６７】
【表９７】
0005993010.tif 000157
【０３６８】
【表９８】
0005993010.tif 000158
【０３６９】
表Ａにおける次の化合物は、上記に記載されるスキーム、記載及び実施例１−３３９を用いて、当業者により調製される。
【０３７０】
【表９９】
0005993010.tif 000159
【０３７１】
【表１００】
0005993010.tif 000160
【０３７２】
【表１０１】
0005993010.tif 000161
【０３７３】
【表１０２】
0005993010.tif 000162
【０３７４】
【表１０３】
0005993010.tif 000163
【０３７５】
【表１０４】
0005993010.tif 000164
【０３７６】
【表１０５】
0005993010.tif 000165
【０３７７】
【表１０６】
0005993010.tif 000166
【０３７８】
【表１０７】
0005993010.tif 000167
【０３７９】
【表１０８】
0005993010.tif 000168
【０３８０】
【表１０９】
0005993010.tif 000169
【０３８１】
【表１１０】
0005993010.tif 000170
【０３８２】
【表１１１】
0005993010.tif 000171
【０３８３】
【表１１２】
0005993010.tif 000172
【０３８４】
【表１１３】
0005993010.tif 000173
【０３８５】
【表１１４】
0005993010.tif 000174
【０３８６】
【表１１５】
0005993010.tif 000175
【０３８７】
【表１１６】
0005993010.tif 000176
【０３８８】
【表１１７】
0005993010.tif 000177
【０３８９】
【表１１８】
0005993010.tif 000178
【０３９０】
【表１１９】
0005993010.tif 000179
【０３９１】
【表１２０】
0005993010.tif 000180
【０３９２】
【表１２１】
0005993010.tif 000181
【０３９３】
【表１２２】
0005993010.tif 000182
【０３９４】
【表１２３】
0005993010.tif 000183
【０３９５】
【表１２４】
0005993010.tif 000184
【０３９６】
【表１２５】
0005993010.tif 000185
【０３９７】
【表１２６】
0005993010.tif 000186
【０３９８】
【表１２７】
0005993010.tif 000187
【０３９９】
【表１２８】
0005993010.tif 000188
【０４００】
【表１２９】
0005993010.tif 000189
【０４０１】
【表１３０】
0005993010.tif 000190
【０４０２】
【表１３１】
0005993010.tif 000191
【０４０３】
【表１３２】
0005993010.tif 000192
【０４０４】
【表１３３】
0005993010.tif 000193
【０４０５】
【表１３４】
0005993010.tif 000194
【０４０６】
【表１３５】
0005993010.tif 000195
【０４０７】
【表１３６】
0005993010.tif 000196
【０４０８】
【表１３７】
0005993010.tif 000197
【０４０９】
【表１３８】
0005993010.tif 000198
【０４１０】
【表１３９】
0005993010.tif 000199
【０４１１】
【表１４０】
0005993010.tif 000200
【０４１２】
【表１４１】
0005993010.tif 000201
【０４１３】
【表１４２】
0005993010.tif 000202
【０４１４】
【表１４３】
0005993010.tif 000203
【０４１５】
【表１４４】
0005993010.tif 000204
【０４１６】
【表１４５】
0005993010.tif 000205
【０４１７】
【表１４６】
0005993010.tif 000206
【０４１８】
【表１４７】
0005993010.tif 000207
【０４１９】
【表１４８】
0005993010.tif 000208
【０４２０】
【表１４９】
0005993010.tif 000209
【０４２１】
【表１５０】
0005993010.tif 000210
【０４２２】
【表１５１】
0005993010.tif 000211
【０４２３】
【表１５２】
0005993010.tif 000212
【０４２４】
【表１５３】
0005993010.tif 000213
【０４２５】
【表１５４】
0005993010.tif 000214
【０４２６】
【表１５５】
0005993010.tif 000215
【０４２７】
【表１５６】
0005993010.tif 000216
【０４２８】
【表１５７】
0005993010.tif 000217
【０４２９】
【表１５８】
0005993010.tif 000218
【０４３０】
【表１５９】
0005993010.tif 000219
【０４３１】
【表１６０】
0005993010.tif 000220
【０４３２】
【表１６１】
0005993010.tif 000221
【０４３３】
【表１６２】
0005993010.tif 000222
【０４３４】
【表１６３】
0005993010.tif 000223
【０４３５】
【表１６４】
0005993010.tif 000224
【０４３６】
【表１６５】
0005993010.tif 000225
【０４３７】
【表１６６】
0005993010.tif 000226
【０４３８】
【表１６７】
0005993010.tif 000227
【０４３９】
【表１６８】
0005993010.tif 000228
【０４４０】
【表１６９】
0005993010.tif 000229
【０４４１】
【表１７０】
0005993010.tif 000230
【０４４２】
【表１７１】
0005993010.tif 000231
【０４４３】
【表１７２】
0005993010.tif 000232
【０４４４】
【表１７３】
0005993010.tif 000233
【０４４５】
【表１７４】
0005993010.tif 000234
【０４４６】
【表１７５】
0005993010.tif 000235
【０４４７】
【表１７６】
0005993010.tif 000236
【０４４８】
【表１７７】
0005993010.tif 000237
【０４４９】
【表１７８】
0005993010.tif 000238
【０４５０】
【表１７９】
0005993010.tif 000239
【０４５１】
【表１８０】
0005993010.tif 000240
【０４５２】
【表１８１】
0005993010.tif 000241
【０４５３】
【表１８２】
0005993010.tif 000242
【０４５４】
【表１８３】
0005993010.tif 000243
【０４５５】
【表１８４】
0005993010.tif 000244
【０４５６】
【表１８５】
0005993010.tif 000245
【０４５７】
【表１８６】
0005993010.tif 000246
【０４５８】
【表１８７】
0005993010.tif 000247
【０４５９】
【表１８８】
0005993010.tif 000248
【０４６０】
【表１８９】
0005993010.tif 000249
【０４６１】
【表１９０】
0005993010.tif 000250
【０４６２】
【表１９１】
0005993010.tif 000251
【０４６３】
【表１９２】
0005993010.tif 000252
【０４６４】
【表１９３】
0005993010.tif 000253
【０４６５】
【表１９４】
0005993010.tif 000254
【０４６６】
【表１９５】
0005993010.tif 000255
【０４６７】
【表１９６】
0005993010.tif 000256
【０４６８】
【表１９７】
0005993010.tif 000257
【０４６９】
【表１９８】
0005993010.tif 000258
【０４７０】
【表１９９】
0005993010.tif 000259
【０４７１】
【表２００】
0005993010.tif 000260
【０４７２】
【表２０１】
0005993010.tif 000261
【０４７３】
【表２０２】
0005993010.tif 000262
【０４７４】
【表２０３】
0005993010.tif 000263
【０４７５】
【表２０４】
0005993010.tif 000264
【０４７６】
【表２０５】
0005993010.tif 000265
【０４７７】
【表２０６】
0005993010.tif 000266
【０４７８】
【表２０７】
0005993010.tif 000267
【０４７９】
【表２０８】
0005993010.tif 000268
【０４８０】
【表２０９】
0005993010.tif 000269
【０４８１】
【表２１０】
0005993010.tif 000270
【０４８２】
【表２１１】
0005993010.tif 000271
【０４８３】
【表２１２】
0005993010.tif 000272
【０４８４】
【表２１３】
0005993010.tif 000273
【０４８５】
【表２１４】
0005993010.tif 000274
【０４８６】
【表２１５】
0005993010.tif 000275
【０４８７】
【表２１６】
0005993010.tif 000276
【０４８８】
【表２１７】
0005993010.tif 000277
【０４８９】
【表２１８】
0005993010.tif 000278
【０４９０】
次の化合物は、以下の表Ｂに示されるＭ+値を有するＭＳをもたらすことが予測される。
【０４９１】
【表２１９】
0005993010.tif 000279
【０４９２】
【表２２０】
0005993010.tif 000280
【０４９３】
【表２２１】
0005993010.tif 000281
【０４９４】
【表２２２】
0005993010.tif 000282
【０４９５】
【表２２３】
0005993010.tif 000283
【０４９６】
【表２２４】
0005993010.tif 000284
【０４９７】
【表２２５】
0005993010.tif 000285
【０４９８】
【表２２６】
0005993010.tif 000286
【０４９９】
【表２２７】
0005993010.tif 000287
【０５００】
【表２２８】
0005993010.tif 000288
【０５０１】
【表２２９】
0005993010.tif 000289
【０５０２】
【表２３０】
0005993010.tif 000290
【０５０３】
【表２３１】
0005993010.tif 000291
【０５０４】
【表２３２】
0005993010.tif 000292
【０５０５】
【表２３３】
0005993010.tif 000293
【０５０６】
【表２３４】
0005993010.tif 000294
【０５０７】
【表２３５】
0005993010.tif 000295
【０５０８】
【表２３６】
0005993010.tif 000296
【０５０９】
【表２３７】
0005993010.tif 000297
【０５１０】
【表２３８】
0005993010.tif 000298
【０５１１】
【表２３９】
0005993010.tif 000299
【０５１２】
実施例３４０：酸素Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害
このアッセイの目的は、Ｓｙｋキナーゼ酵素を阻害する化合物の能力を、放射分析法により試験することであった。
【０５１３】
Ａ．背景
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、炎症及びアレルギー応答において極めて重要な役割を果たす細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、肥満細胞、好塩基球及びマクロファージにおいてＩｇＥ及びＩｇＧ受容体介在性シグナル伝達を引き起こし、脱顆粒化及びサイトカイン放出を導く。Ｓｋｙの異常機能がまた、造血器悪性腫瘍のいくつかの場合に関与している。
【０５１４】
Ｓｋｙは、基質、例えば順にＭＡＰＫ、ＰＬＣγシグナル伝達経路を活性化するＶＡＶ、ＬＡＴ、ＳＬＰ−７６をリン酸化することができる。Ｓｙｋ触媒ドメイン（３６０−６３５）の結晶化研究は、完全長Ｓｙｋ酸素に比べて、より一層の活性を示した。このインビトロアッセイは、ＡＴＰの存在下で基質ペプチドをリン酸化するＳｙｋの能力を試験する。ＡＴＰの放射性標識された形を用いることにより、基質のリン酸化の量を測定することが可能である。酵素は、γ３２Ｐ標識されたＡＴＰからｐＧ４Ｔに放射性標識されたリン酸基をトランスファーする。簡単に言えば、酵素を、緩衝液下で基質、放射性標識及び非放射性ＡＴＰ及び基質と共に、化合物を伴って又は伴わないでインキュベートした。反応の最後で、反応混合物を、Multiscreenフィルタープレート上に移し、そして未反応のγ32Ｐ ＡＴＰを洗い流した。フィルタープレートを乾燥し、そして放射能をシンチレーションカウンター上で測定し、基質上での組込まれた放射能を推定した。酵素活性の％阻害率を、化合物の存在下又は不在下での計数を比較することにより計算した。
【０５１５】
Ｂ．試薬及び計測器
【０５１６】
【表２４０】
0005993010.tif 000300
【０５１７】
＊：ヒトＳｙｋについての完全長アミノ酸配列を提供する、"Molecular Cloning of Human Syk", J. Biol. Chem., 269(16): 12310-12319 (1994)の図２Ａを参照のこと。使用されるフラグメントは、４個のアミノ酸のＣ′末端タグ、及びアミノ酸３５６から出発して、Ｎ末端側のキナーゼドメインまで１５個の長さのアミノ酸を含んだ。また、Yagi,"Cloning of the cDNA for the Deleted SYK Kinase Homologous to ZAP-70 from Human Basophilic Leukemia Cell Line (KU812)", Biochem. Biophys. Res. Commun., 200(l):28-34 (1994)を参照のこと。それらの両刊行物は、参照により本明細書に組込まれる。
【０５１８】
【表２４１】
0005993010.tif 000301
【０５１９】
２．５μｌの１０％ＤＭＳＯ、又は１０％ＤＭＳＯ中の化合物を、９６ウェルＶ‐Ｂｏｔｔｏｍプレート中のウェルに添加した。最適化された濃度の社内Ｓｙｋ酵素（Ｓｙｋ（３５６−６３５）キナーゼドメインの異なったバッチが、アッセイ緩衝液に希釈された０．０３５ｎｇ〜７．５ｎｇ／反応の範囲の最適化された濃度で使用される）が、添加され、合計体積を１２．５μｌにした。化合物及びタンパク質を、プレートシェーカー上で、室温で３０分間インキュベートした。１００μＭのＡＴＰ（０．２５μｌ）、γ−Ｐ32−ＡＴＰ（０．１μｌ；１０μＣｉ／μｌ）、ｐＧ４Ｔ（０．２５μｌ；１０ｍｇ／ｍｌ）及び１×アッセイ緩衝液（９．４μｌ）を含む基質混合物１０μｌを、すべてのウェルに添加した。サンプルを、混合後、３０℃で１０分間インキュベートした。１００ｍＭのＡＴＰを含む８ＮのＨＣｌ（１３μｌ）の添加により、反応を停止した。３０μｌのサンプルを、２×２ｃｍ2のWhatman（登録商標）Ｐ８１クロマトグラフィーペーパーの中央に移した。サンプルを１分間、乾燥した後、アッセイ升目を、５分間、オルト−リン酸（０．５％）により３度、及びアセトンにより１度、洗浄した。アッセイ升目を、３０℃のオーブンにおいて１５分間乾燥し、そして９６ウェル光学プレートに移した。Microscint−O（登録商標）試薬（１００μl、Perkin Elmer）を個々のウェルに添加し、プレートをTopseal（登録商標）−Ａマイクロプレートにより密封し、そしてロッカー上で非常に低い速度で、室温で１０分間インキュベートし、そしてプレートを、Topcount（登録商標）ＮＸＬ計測器上で読取った。
【０５２０】
以下の計算をおこなった：
誘導倍率＝陽性対照／基質対照における放射能計数（補正前の値）。
【０５２１】
％阻害率を、補正された値により計算した：
％阻害率＝１００−｛化合物を含む反応についてのＣＰＭ * １００｝／（陽性対照についてのＣＰＭ）
【０５２２】
化合物の％阻害率対ＮＣＥの濃度を、Graphpad（登録商標）Prismソフトウェアを用いてプロットし、活性ＮＣＥのＩＣ50を計算した。
【０５２３】
Rossi, J. Allergy Clin. Immunol. (2006), 1 18(3):749-755 and Eva Papp, "Steady
State Kinetics of Spleen Tyrosine Kinase Investigated by a Real Time Fluorescence Assay", Biochemistry (2007) 46: 15103-15114（参照により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０５２４】
実施例３４１：酵素ＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害
このアッセイの目的は、ＪＡＫ２（Janusキナーゼ）活性を阻害するそれらの能力について、時間分析蛍光共鳴エネルギー転換（ＴＲ−ＦＲＥＴ）酵素アッセイ法により化合物をスクリーンすることであった。それらの研究においてＳｙｋ及びＪＡＫ２を阻害する化合物が、炎症の処置において実質的に使用され得る。
【０５２５】
Ａ．背景
ＪＡＫ２（Ｊａｎｕｓキナーゼ２）は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン介在性シグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。それらのキナーゼは、約１３０Ｋｄａの見掛け分子量を有する。それらは、当初、「単なる別のキナーゼ（ｊｕｓｔ ａｎｏｔｈｅｒ ｋｉｎａｓｅ）」１及び２と命名されたが（それらは、キナーゼのＰＣＲに基づくスクリーンにおける多数の発見のうち単なる２つあったので）、しかし最終的には、「Ｊａｎｕｓキナーゼ」として公表された。ＪＡＫは、ほぼ同一のリン酸−トランスファードメインを有する。１つのドメインはキナーゼ活性を示したが、ところが他のドメインは最初のキナーゼ活性を負に調節する。それらは、種々のサイトカイン、成長因子及びインターフェロンのための極めて重要なシグナル伝達物質である。
【０５２６】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、ホモジニアスプロキシミティーアッセイであり、このアッセイにおいては、Ｅｕ−標識された抗ホスホチロシン抗体が、Ulight蛍光受容体により標識された、リン酸化基質に結合されている。Ｅｕは複合体におけるUligh受容体にエネルギーをトランスファーし、そして２つの色素標識された結合パートナーの相互作用がドナーと受容体色素との間でのエネルギートランスファー及び受容体色素による続く発光により検出される。発光の強度は、Ulightペプチドリン酸化のレベルに比例する。Rodig, "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the JAKs in cytokine-induced biologic responses", Cell, 93(3):373-83 (1998) 及びYamaoka, "The Janus kinases (Jaks)", Genome Biology, 5:253 (2004)（それらは、参照により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０５２７】
Ｂ．試薬及び計測器
【０５２８】
【表２４２】
0005993010.tif 000302
【０５２９】
【表２４３】
0005993010.tif 000303
【０５３０】
Ｃ．プロトコール
ブランクに２μｌの１０％ＤＭＳＯ、陽性対照ウェルに基質対照、及び試験ウェルに試験化合物を添加した。ブランク及び基質対照ウェルに１３μｌのアッセイ緩衝液、及び陽性及び試験ウェルに１３μｌの酵素緩衝液を添加した。反応混合物を、プレートシェーカー上で、室温で３０分間インキュベートした。Ultra Light-pGT 基質 (５μｌ) [U Light TM 色素により標識されたpoly Glu-Tyr (４：１)、チロシンキナーゼ基質]及びＡＴＰミックスを、すべてのウェルに添加した。反応プレートを、プレートシェーカー上で、室温で６０分間インキュベートした。緩衝液中に、４０ｍＭのＥＤＴＡ（１０μｌ）を添加することにより、反応を停止した。１０μｌの抗体を、すべてのウェルに添加した。プレートを、Wallac（登録商標）1420 Multilabel Counter Victor 3 計測器 (Ｅｘ：３４０ ｎｍ 、Ｅｍ：６１５ ＆ ６６５ ｎｍ)により読取った。以下のの計算を行った：
【０５３１】
F@ 665値−緩衝液ブランク
F@ 615値−緩衝液ブランク 
比率: (F@665緩衝液ブランク/F@615緩衝液ブランク)* 10000 
F@665/F@615−基質ブランクの比率
％活性＝ (試験サンプル/陽性対照) * 100 
％阻害率＝ (１００−％活性)
【０５３２】
【表２４４】
0005993010.tif 000304
【０５３３】
【表２４５】
0005993010.tif 000305
【０５３４】
【表２４６】
0005993010.tif 000306
【０５３５】
【表２４７】
0005993010.tif 000307
【０５３６】
【表２４８】
0005993010.tif 000308
【０５３７】
【表２４９】
0005993010.tif 000309
【０５３８】
【表２５０】
0005993010.tif 000310
【０５３９】
【表２５１】
0005993010.tif 000311
【０５４０】
【表２５２】
0005993010.tif 000312
【０５４１】
【表２５３】
0005993010.tif 000313
【０５４２】
【表２５４】
0005993010.tif 000314
【０５４３】
【表２５５】
0005993010.tif 000315
【０５４４】
【表２５６】
0005993010.tif 000316
【０５４５】
【表２５７】
0005993010.tif 000317
【０５４６】
【表２５８】
0005993010.tif 000318
【０５４７】
【表２５９】
0005993010.tif 000319
【０５４８】
【表２６０】
0005993010.tif 000320
【０５４９】
【表２６１】
0005993010.tif 000321
【０５５０】
【表２６２】
0005993010.tif 000322
【０５５１】
【表２６３】
0005993010.tif 000323
【０５５２】
【表２６４】
0005993010.tif 000324
【０５５３】
【表２６５】
0005993010.tif 000325
【０５５４】
【表２６６】
0005993010.tif 000326
【０５５５】
【表２６７】
0005993010.tif 000327
【０５５６】
【表２６８】
0005993010.tif 000328
【０５５７】
【表２６９】
0005993010.tif 000329
【０５５８】
【表２７０】
0005993010.tif 000330
【０５５９】
【表２７１】
0005993010.tif 000331
【０５６０】
【表２７２】
0005993010.tif 000332
【０５６１】
【表２７３】
0005993010.tif 000333
【０５６２】
【表２７４】
0005993010.tif 000334
【０５６３】
【表２７５】
0005993010.tif 000335
【０５６４】
【表２７６】
0005993010.tif 000336
【０５６５】
【表２７７】
0005993010.tif 000337
【０５６６】
【表２７８】
0005993010.tif 000338
【０５６７】
【表２７９】
0005993010.tif 000339
【０５６８】
【表２８０】
0005993010.tif 000340
【０５６９】
【表２８１】
0005993010.tif 000341
【０５７０】
【表２８２】
0005993010.tif 000342
【０５７１】
【表２８３】
0005993010.tif 000343
【０５７２】
【表２８４】
0005993010.tif 000344
【０５７３】
【表２８５】
0005993010.tif 000345
【０５７４】
【表２８６】
0005993010.tif 000346
【０５７５】
【表２８７】
0005993010.tif 000347
【０５７６】
【表２８８】
0005993010.tif 000348
【０５７７】
【表２８９】
0005993010.tif 000349
【０５７８】
【表２９０】
0005993010.tif 000350
【０５７９】
【表２９１】
0005993010.tif 000351
【０５８０】
【表２９２】
0005993010.tif 000352
【０５８１】
【表２９３】
0005993010.tif 000353
【０５８２】
【表２９４】
0005993010.tif 000354
【０５８３】
【表２９５】
0005993010.tif 000355
【０５８４】
【表２９６】
0005993010.tif 000356
【０５８５】
【表２９７】
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【０５８６】
【表２９８】
0005993010.tif 000358
【０５８７】
【表２９９】
0005993010.tif 000359
【０５８８】
【表３００】
0005993010.tif 000360
【０５８９】
【表３０１】
0005993010.tif 000361
【０５９０】
【表３０２】
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【０５９１】
【表３０３】
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【０５９２】
【表３０４】
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【０５９３】
【表３０５】
0005993010.tif 000365
【０５９４】
【表３０６】
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【０５９５】
【表３０７】
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【０５９６】
【表３０８】
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【０５９７】
【表３０９】
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【０５９８】
【表３１０】
0005993010.tif 000370
【０５９９】
【表３１１】
0005993010.tif 000371
【０６００】
【表３１２】
0005993010.tif 000372
【０６０１】
【表３１３】
0005993010.tif 000373
【０６０２】
【表３１４】
0005993010.tif 000374
【０６０３】
【表３１５】
0005993010.tif 000375
【０６０４】
【表３１６】
0005993010.tif 000376
【０６０５】
【表３１７】
0005993010.tif 000377
【０６０６】
【表３１８】
0005993010.tif 000378
【０６０７】
【表３１９】
0005993010.tif 000379
【０６０８】
【表３２０】
0005993010.tif 000380
【０６０９】
【表３２１】
0005993010.tif 000381
【０６１０】
【表３２２】
0005993010.tif 000382
【０６１１】
【表３２３】
0005993010.tif 000383
【０６１２】
【表３２４】
0005993010.tif 000384
【０６１３】
【表３２５】
0005993010.tif 000385
【０６１４】
【表３２６】
0005993010.tif 000386
【０６１５】
【表３２７】
0005993010.tif 000387
【０６１６】
【表３２８】
0005993010.tif 000388
【０６１７】
【表３２９】
0005993010.tif 000389
【０６１８】
【表３３０】
0005993010.tif 000390
【０６１９】
【表３３１】
0005993010.tif 000391
【０６２０】
【表３３２】
0005993010.tif 000392
【０６２１】
【表３３３】
0005993010.tif 000393
【０６２２】
【表３３４】
0005993010.tif 000394
【０６２３】
【表３３５】
0005993010.tif 000395
【０６２４】
【表３３６】
0005993010.tif 000396
【０６２５】
【表３３７】
0005993010.tif 000397
【０６２６】
【表３３８】
0005993010.tif 000398
【０６２７】
【表３３９】
0005993010.tif 000399
【０６２８】
【表３４０】
0005993010.tif 000400
【０６２９】
【表３４１】
0005993010.tif 000401
【０６３０】
【表３４２】
0005993010.tif 000402
【０６３１】
【表３４３】
0005993010.tif 000403
【０６３２】
【表３４４】
0005993010.tif 000404
【０６３３】
【表３４５】
0005993010.tif 000405
【０６３４】
【表３４６】
0005993010.tif 000406
【０６３５】
【表３４７】
0005993010.tif 000407
【０６３６】
【表３４８】
0005993010.tif 000408
【０６３７】
実施例３４２：脱顆粒アッセイ
このアッセイの目的は、ＲＢＬ２Ｈ３細胞における免疫複合体介在性脱顆粒化の間のβ−ヘキソサミニダーゼ放出に対する化合物の効果を、蛍光法により試験することであった。
【０６３８】
Ａ．序説
免疫グロブリン受容体を介して自己抗原と反応する自己抗体及びそれらの免疫複合体（ＩＣ）は、炎症及び慢性炎症疾患、例えばリウマチ様関節炎において広く関与して来た。肥満細胞及び好塩基球上で発現される免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、ＦｃεＲＩに対して高親和性受容体の活性化が、それらのアレルギー応答の開始において中心的役割を果たす。ＩＣによる受容体の凝集に続いて、肥満細胞は、種々の有能な生物学的活性分子、例えばサイトカイン、脂質由来のメディエーター、アミン、プロテアーゼ及びプロテオグリカンを放出する。ＤＮＰ−ＢＳＡによる刺激に基づいての抗ＤＮＰ（抗ジニトロフェニル）ＩｇＥ処理ＲＢＬ２Ｈ３細胞は、β−ヘキソサミニダーゼを包含する種々の前炎症分子の放出を介在するＦｃｚＲ１架橋を導く。
【０６３９】
化合物を、基質としてｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルコサミニドを用いる酵素アッセイにおいて、β−ヘキソサミニダーゼ放出を介在するこの免疫複合体の能力を阻害するそれらの能力について試験した。製品４−メチルウンベリフェロンの蛍光をモニターした（励起３５５ｎｍ；発光４６０ｎｍ）。
【０６４０】
Ｂ．試薬及び計測器
【０６４１】
【表３４９】
0005993010.tif 000409
【０６４２】
【表３５０】
0005993010.tif 000410
【０６４３】
Ｃ．プロトコール
（ｉ）プロトコールＡ：２４ウェル型
ＲＢＬ２Ｈ３細胞を、５％ＣＯ2を含む哺乳類細胞培養ＣＯ2インキュベーターにおいて３７℃で、１０％ＦＢＳを含むＭＥＭ完全培地において、７０−８０％コンフルエンスで維持した。２×１０5個の細胞／ウェルを、１ｍｌの完全培地に播種し、そして細胞付着のために５時間インキュベートした。完全培地を、増感剤として１．２μｇ／ｍｌの抗ＤＮＰラットＩｇＥを含む無血清ＭＥＭ培地１ｍｌと交換し、そしてさらに、５％ＣＯ2下で３７℃で一晩インキュベートした。次の日、細胞を、無血清培地により洗浄し、そしてさらに、３７℃及び５％ＣＯ2下で４５分間、種々の濃度の試験化合物（０．１％ＤＭＳＯ中）により処理した。細胞をさらに、５μｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡにより６０分間、刺激した。プレートを１０００ｒｐｍで５分間、遠心分離し、そして２５μｌの培養上清液を、各アッセイウェルから９６ウェルブラックコーティングされたプレート中に移した。２５μｌのβ−ＮＡＧ基質を、この混合物に添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。反応を１００μｌの停止溶液により停止し、そして蛍光をモニターした。（励起３５５ｎｍ；発光４６０ｎｍ）。Sanderson, (2010), Cellular Immunology, 262(1): 28-34 and Silverman, (2006) MCB, 26(5): 1826-1838（参照により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０６４４】
試験化合物についてのβ−ヘキソサミニダーゼの％放出率を、以下の式を用いて計算した：
％β−ヘキソサミニダーゼ放出率＝[（試験化合物−ＤＭＳＯ対照）／（ＩｇＥ対照−ＤＭＳＯ対照）]×１００
【０６４５】
（ｉｉ）プロトコールＢ：９６ウェル型
ＲＢＬ２Ｈ３細胞を、５％ＣＯ2を含む哺乳類細胞培養ＣＯ2インキュベーターにおいて３７℃で、７０−８０％コンフルエンスで、１０％ＦＢＳを含むＭＥＭ完全培地において維持した。５×１０4個の細胞／ウェルを、増感剤として０．３μｇ／ｍｌの抗ＤＮＰラットＩｇＥを含む完全培地２００μｌにおいて、３７℃及び５％ＣＯ2下でプレートした。次の日、細胞をＰＩＰＥＳ緩衝液により３７℃で１０分間、２度洗浄し、そして無血清ＭＥＭ培地を補充した。細胞を種々の濃度の試験化合物（０．５％ＤＭＳＯ中）により、３７℃及び５％ＣＯ2下で１５分間、処理した。細胞をさらに、０．１μｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＢＳＡにより４５分間、刺激した。プレートを２０００ｒｐｍで５分間、回転し、そして２５μｌの培養上清液を、９６ウェルブラックコーティング中に各アッセイウェルから移した。５μｌのβ−ＮＡＧ基質を添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。基質のインキュベーションの後、１５０μｌの停止溶液を添加し、そして蛍光をモニターした。（励起３５５ｎｍ；発光４５０ｎｍ）。Yamamoto, JPET, 306(3): 1 174-1181 (2003) and Taylor, MCB, 15(8): 4149-4157 (1995)（参照により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０６４６】
免疫複合体介在性ＦｃεＲＩ刺激による、脱顆粒化工程の間のβ−ヘキソサミニダーゼの放出は、ＳＹＫ経路を介してである。Ｓｙｋ阻害剤によるβ−ヘキソサミニダーゼ放出の％阻害率は、そのＳｙｋ阻害能力に関する情報を与える。従って、低いＥＣ50値を有する化合物は、脱顆粒化工程の間、免疫複合体介在性Ｓｙｋシグナル伝達の阻害においてより強力である。
【０６４７】
【表３５１】
0005993010.tif 000411
【０６４８】
【表３５２】
0005993010.tif 000412
【０６４９】
【表３５３】
0005993010.tif 000413
【０６５０】
【表３５４】
0005993010.tif 000414
【０６５１】
【表３５５】
0005993010.tif 000415
【０６５２】
【表３５６】
0005993010.tif 000416
【０６５３】
【表３５７】
0005993010.tif 000417
【０６５４】
実施例２４３：インビボアッセイ−慢性試験
Ａ．序説
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、フロイントアジュバント中、II型コラーゲン（ｃII）による免疫化に続いて、感受性動物において誘発され得るヒトリウマチ様関節炎（ＲＡ）の十分に特徴づけられたモデルである。ＣＩＡは、ヒトＲＡのいくつかの特徴、例えば重度の腫張／関節の炎症、滑膜過形成、軟膏破壊及び骨侵食を示す。ＣＩＡの病理生理学は、関節滑膜におけるＴ細胞の高められた浸潤により、及びまた、Ｔ細胞欠失マウスにおけるＣＩＡの減衰により明らかなように、Ｔ細胞成分から成る。ＣＩＡ進行は、疾病動物におけるｃII抗体の循環、及びまた、ｘｉｄマウス／Ｂ細胞欠損マウス／ＣＸＣＲ５ヌルマウスにおける疾病の発症の阻害により明らかなように、Ｂ細胞成分も含む。Pine, "Inflammation and bone erosion are suppressed in models of rheumatoid arthritis following treatment with a novel Syk inhibitor", Clin. Immunol., 2007, 124(3):244-57； Xiong cha, "Suppression of the onset and progression of collagen- induced arthritis in rats by QFGJS, a preparation from an anti-arthritic Chinese herbal formula", J. Ethnopharmacology (2007) 1 10:39-48；及び Stolina, "The evolving systemic and local biomarker milieu at different stages of disease progression in rat collagen induced arthritis", Biomarkers (2008) 13(7-8):692-712（参照により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０６５５】
Ｂ．方法
（ｉ）ＣＩＡの誘発
雌ルイスラット（一群当たり８匹、生後６−８週）を、１．２ｍｇ／ｍｌの最終濃度で、完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ：Ｃａｔ＃５８８１）により乳化されたII型コラーゲン（免疫化等級のII型； Chondrex； Cat #20021）により１日目に免疫化した。初回免疫化のために、動物の尾の付け根に、３００μｇのｃII（０．２５ｍｌ／ラット）を注射した。不完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃Ｆ５５０６）（０．２５ｍｌ／ラット）により乳化された同じII型コラーゲンの追加の免疫注射を、８日目、動物（１００ｇ）の尾の付け根に行った。追加免疫注射中の最終ＣII濃度は、０．４μｇ／ｍｌであった。
【０６５６】
（ii）投薬計画
１以上の関節炎評点を有する動物を群分けし、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）又はメトトレキサート（０．５ｍｇ／ｋｇ）の投与を、１２日目〜１４日目の間で開始し、そしてそれらのそれぞれの化合物の毎日の投与を、１０日間、続けた。
【０６５７】
（ｉｉｉ）測定
浮腫：足体積を、ＣＩＡの誘発の前（基礎測定値）及び投与期間の１、３、６及び９日目、動物についてのプレチスモメーターにより測定した。両後足の体積を測定し、そして浮腫を、基本平均から減算することにより計算した。
【０６５８】
関節炎評点：動物を、研究の最後まで、疾病の開始の日から出発して毎日、関節炎の症状について評点を付けた。両後足の評点を付け、そして総評点の平均を取り、そして対照と比較した。評点パターンは以下の通りである：
【０６５９】
【表３５８】
0005993010.tif 000418
【０６６０】
Ｃ．結果
（ｉ）計算
浮腫の％阻害率を、下記式により、対照に関して計算した：
【０６６１】
【数１】
0005993010.tif 000419
【０６６２】
関節炎評点の％阻害率を、下記式により、対照に関して計算した：
【０６６３】
【数２】
0005993010.tif 000420
【０６６４】
（ｉｉ）統計学的分析
異なった群の平均を、一元配置分散分析法（one way ANOVA）、続いてダネット試験（Dunnett’s test）を用いて、対照と比較した。
【０６６５】
この実施例は、化合物が炎症の処置のために使用され得ることを示す。図１−２を参照のこと。
【０６６６】
【表３５９】
0005993010.tif 000421
【０６６７】
実施例３４４：インビボアッセイ−急性研究
Ａ．序説
アルサス反応は、局部III型過敏性反応の一種である。III型過敏性反応は、免疫複合体−介在性であり、そして主に血管壁、漿膜（胸膜、心膜、滑膜）、及び糸球体における抗原／抗体複合体の沈着を包含する。これは、抗体の皮内注射の後、抗原／抗体複合体の形成を包含する。動物が抗原及び色素により前もって注射されている（循環抗原を有する）場合、アルサス反応が起こる。これは、皮膚の血管における免疫複合体の沈着に起因する局部血管炎として現れる。ＰＭＮの補体及び補充の活性化が結果として起き、皮膚に炎症反応及び色素の血管外漏出をもたらす。この複雑な工程を阻害できる化合物は、広範囲の炎症及び自己免疫疾患への治療的含意を有することができる。Pine, "Inflammation and bone erosion are suppressed in models of rheumatoid arthritis following treatment with a novel Syk inhibitor"； Clin. Immunol. (2007) 124 (3): 244-57；及びSylvia, "R-406, an Orally Available Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Blocks Fc Receptor Signaling and Reduces Immune Complex-Mediated Inflammation", JPET 319:998-1008, 2006（参照により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０６６８】
Ｂ．免疫化及び攻撃
雌ｃ５７ＢＬ／６マウスに、１％エバンスブルー（ＥＢ）を含むＰＢＳ中、０．１％オボアルブミン（ＯＶＡ）である抗原を、イソフルラン麻酔（２．５ｍｇ／２５ｇの体重のマウス）下で１０ｍｌ／ｋｇの濃度で静脈内注射した。抗原注射の１０分後、動物に、ウサギ抗ＯＶＡ ＩｇＧ（２５ｍｌ／部位で５０μｇ）（Polysciences；Cat #23744）を、背中の２つの毛剃された部位の皮内に注射した。動物にまた、負の対照として機能するよう、背中の２つの底及び反対の部位の皮内に、リン酸緩衝生理食塩水（PBS、２５μｌ）を注射した。マウスを、抗原（オボアルブミン）攻撃の４時間後、頚椎脱臼により安楽死させた。皮膚組織を、透明なプラスチックシート上に浮腫領域をトレーシングすることにより評価した。注射部位のパンチ生検を採取した。
【０６６９】
C.測定
（ｉ）溢出領域
浮腫をスケールにより手動的に測定した。各動物について、２つの直径を採取し、そして平均した。
【０６７０】
（ｉｉ）色素溢出の程度
注射部位のパンチ生検（１０ｍｍの皮膚生検パンチを用いて）を、２ｍｌの硫酸ナトリウム：アセトン混合物（０．６＋１．４ｍｌ）において、室温で１６−１８時間インキュベートした。上清液を、消化された組織から、４０００ｒｐｍでの１０分間の遠心分離により除き、濾過し、そして６１０ｎｍで分光光度的に読取った。
【０６７１】
Ｄ．データ分析
色素漏れの％阻害率を、下記式により、対照に関して計算した：
ＯＤの％阻害率＝｛１−[処置された動物における平均ＯＤ／対照動物における平均ＯＤ]｝×１００
【０６７２】
浮腫領域の％阻害率を、下記式により、対照に関して計算した：
浮腫領域の％阻害率＝｛１−[処置された動物における平均浮腫領域／対照動物における平均浮腫領域]｝×１００
【０６７３】
Ｅ．統計学的分析
異なった群の平均を、一元配置分散分析法（one way ANOVA）、続いてダネット試験（Dunnett’s test）を用いて、対照と比較した。
【０６７４】
この実施例は、本明細書に記載される化合物が炎症の処置のために使用され得ることを示す。
【０６７５】
【表３６０】
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【０６７６】
本明細書に引用されるすべての刊行物は、参照により本明細書に組込まれる。本発明は、特定の実施形態により記載されてきたが、修飾が本発明の精神から逸脱することなく行われ得ることは理解されているであろう。そのような修飾は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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