(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
0005947818.tif 000030
式中
Ｒ１は、
【化８】
0005947818.tif 000031
を表し、
Ｒ１中、
Ｌは、単結合，−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ２は、
【化９】
0005947818.tif 000032
であり、
式中−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９基は、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ５７は−Ｆであり、
ｘは、０または１である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
前記化合物は、
３−［（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−２−アミン、
［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド、
［３−（（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］メタンスルホンアミド、
２−［３−（（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］エタンスルホンアミド、
１−［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミドおよび
Ｎ−［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］メタンスルホンアミドを含む化合物の群から選択される、化合物。
【請求項３】
医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項４】
日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項５】
請求項４に記載の使用であって、
前記細胞増殖性疾患は、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、繊維腫瘍、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、コーパス癌、ＣＵＰ−症候群（原発不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌タイプ、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、神経膠芽腫、婦人科腫瘍、耳、鼻、および喉腫瘍、血液学的腫瘍形成、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚  精巣癌、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移癌、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポージ肉腫、喉頭癌、生殖細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭と首腫瘍（耳、鼻、および喉腫瘍）、コロン癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口腔内の、および、唇の上の癌）、中枢神経系の癌、肝癌、肝転移癌、白血病、まぶた腫瘍、肺癌、リンパ節ガン（ホジキンスリンパ腫／非ホジキンスリンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキンス病、菌状息肉腫、鼻癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌、非ホジキンスリンパ腫、乏突起細胞腫、食道癌、溶骨性癌、および、骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、ペニスの癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽腫、膣癌、甲状腺癌、シュネーベルガー病、食道癌、スピナリオムス（ｓｐｉｎａｌｉｏｍｓ）、Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、目腫瘍、尿道癌、泌尿器学的腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、いぼ出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルム腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、非浸潤性小葉がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚様性腫瘍、松果体腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺癌、および肛門腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭状腎細胞癌、眼内黒色腫、肝臓癌（線維層板変形の有無にかかわらない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、混合肝細胞性胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口腔癌、扁平上皮細胞癌、口の黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球種、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫、犬の乳癌およびネコの乳癌からなる、または含む群から選択される、前記使用。
【請求項６】
少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または希釈剤とともに、活性成分としての請求項１または２に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
一つ以上のさらなる抗腫瘍剤をさらに含む請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に細胞増殖性疾患、炎症および免疫学的疾患、循環器疾患および感染性疾患の予防および／または治療のための二置換ピリジン誘導体および／または二置換ピリジン誘導体の薬学的に許容可能な塩、薬学的活性化剤としての二置換ピリジン誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、二置換ピリジン誘導体および／または二置換ピリジン誘導体の薬学的に許容可能な塩を少なくとも一つ含む薬学組成物に対して向けられている。
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーメンバーは、細胞サイクル通過の引き金となり、魅力的な治療標的、とりわけ癌のための魅力的な治療標的として考慮されている。ＣＤＫファミリーメンバーは、転写およびＲＮＡプロセシングのような他のプロセスを抑制し、種々の病理学的過程においてＣＤＫファミリーメンバーの関与の実験的証拠が表れているけれども、今までのところあまり注目はされていない。一般的な転写調節剤としてＣＤＫ９は、炎症、ＨＩＶ、ＥＢＶ、およびＨＣＶのようなウイルスの複製、癌、および心臓肥大のような疾患の治療標的である。
【０００３】
ＣＤＫ９はＲＮＡポリメラーゼのリン酸化による転写および付加的な調節因子を調節することにより、転写の生産性伸長を可能にする。遺伝子の特定サブグループ、特に炎症応答の前初期遺伝子、ＮＦ−カッパＢ活性化遺伝子のような早い代謝回転を有するＲＮＡをコードする遺伝子またはタンパク質をコードする遺伝子（Ｂｒａｓｉｅｒ  ２００８，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ７：１７，２６６１−２６６６，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｃｅｌｌ  １３８，１２９−１４５）およびＭＣＬ−１およびＢｃｌ−２ファミリーメンバーのような抗アポトーシス遺伝子は、ＣＤＫ９阻害に特に感受性のあると思われる。
【０００４】
さらに、心筋細胞の肥大成長はＣＤＫ９活性化に関連していることが報告されている。さらに、ヒト免疫不全ウイルスのようなウイルスは、活発にＣＤＫ９を新生ＲＮＡにリクルートし、新生ＲＮＡの複製を促進する。ＣＤＫ９活性における抗アポトーシス遺伝子の発現の欠損は、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病のような種々の白血病の形態、および前立腺癌、肺癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌のような固形腫瘍の魅力的な治療標的となる。さらにＣＤＫ９阻害剤は脳卒中のモデルで活性であるとされている（Ｏｓｕｇａ  ２０００，ＰＮＡＳ  ９７  （１８）：１０２５４―１０２５９）。
【０００５】
検討のために、Ｗａｎｇ，  ２００９  （Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２９：６，  ３０２ー３１３）、およびＫｏｈｏｕｔｅｋ，  ２００９  （Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ２００９，  ４：１９）を参照してほしい。
［発明の背景］
本文献は、タンパク質キナーゼの活性を調節することに使用するための化合物を提供するために種々の試みを開示する。２０１０年７月２６日に提出されたＢａｒｓａｎｔｉらによるＵＳ  ２０１１／０２８４９２  Ａ１の発明は、ビピリジル化合物および当該誘導体および薬剤における医薬組成物としての使用を提供する。開示された構造は、ピリジル、ピラジニル、およびトリアジニルピリジンを含み、
【０００６】
【化１】
0005947818.tif 000002
式中Ａ１〜Ａ３は互いに独立してＮまたはＣＲを表し、
一方、２００７年１２月２０日に提出されたＮＯＶＡＲＴＩＳ  ＡＧによるＷＯ  ２００８／０７９９３３  Ａ２の発明は、ビピリジル化合物および当該誘導体および薬剤における医薬組成物としての使用を提供する。開示された構造は、ピリジル、ピラジニル、およびトリアジニルピリジンを含み、
【０００７】
【化２】
0005947818.tif 000003
式中Ａ１〜Ａ４は互いに独立してＮまたはＣＲを表し、
ＵＳ２０１１／０２８４９２  Ａ１およびＷＯ２００８／０７９９３３  Ａ２の焦点は、ピリジル−ピリジン、ピリジニル−ピリジン、およびトリアジニル−ピリジンに向けられており、本発明に開示されるものよりむしろ窒素複素環基を含む構造的に異なる化合物に関するものである。従って、ＵＳ２０１１／０２８４９２  Ａ１およびＷＯ２００８／０７９９３３  Ａ２の両方の最先端の文献は、本願で開示される化合物の新規性または進歩性を阻害するものではない。
【０００８】
本発明の目的は、薬学的活性剤として使用されることができる化合物および／または薬学的活性剤として使用されることができる化合物の薬学的に許容できる塩だけでなくそのような化合物を少なくとも一つ含む組成物、および／または医薬活性成分としてその薬学的に許容できる塩を、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、循環器疾患および感染症の予防および／または治療するために提供することである。
【０００９】
この目的は、独立請求項１に従った化合物および／または化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的活性剤として使用する本発明の化合物、独立請求項６に従って、感染症、日和見感染を含め、免疫学的疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、脳卒中の予防および／または治療のための医薬組成物の調製のための本発明の化合物の使用、タンパク質キナーゼＣＤ９の阻害剤として本発明に従った化合物の使用によって解決される。
【００１０】
さらに本発明のさらに有利な特徴、側面および詳細は、独立クレーム、明細書、実施例、および図面から明白である。
本発明によれば、新規二置換ピリジン化合物は一般式（Ｉ）および、一般式（Ｉ）のエナンチオマー、立体異性体形態、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸塩基形態、互変異性体、および上述した化合物のラセミ体、および薬学的に許容できる塩によって定義され、
【００１１】
【化３】
0005947818.tif 000004
式中、
Ｒ１は、
【００１２】
【化４】
0005947818.tif 000005
または、
【００１３】
【化５】
0005947818.tif 000006
であり、
Ｌは、単結合または−ＣＲ５Ｒ６−，−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−，−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−，−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｒ５〜Ｒ１２は、それぞれ独立して−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉであり、
Ｒ３は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｏ−ＣＨ３，−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−Ｃ３Ｈ７，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−Ｃ４Ｈ９，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ（ＮＲ２６）Ｒ２２，−ＮＲ２３Ｒ２４から選択され、
Ｒ１３〜Ｒ２１，およびＲ２９〜Ｒ３２は、それぞれ独立して−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ４Ｈ９，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ；を表し、
Ｒ２６は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，
−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ５Ｈ１１，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７，
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ６Ｈ１３，
−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９，
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２，
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２，
−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＯＲ２８，
−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ２１，−ＣＯＯＲ２８，−Ｒ２７，であり、
Ｒ２２およびＲ２８は独立して、Ｒ２７'，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ２１，−ＣＨ２Ｐｈ；から選択され、−ＣＨ２Ｐｈのフェニル基は、さらに−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基によって置換されてよく、
Ｒ２７、Ｒ２７’、およびＲ２７”は独立して
【００１４】
【化６】
0005947818.tif 000007
から選択され、
このようなＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、さらに−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ、および−Ｉからなる群から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の置換基によって置換されてよく、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ７７およびＲ７８は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＲ１３Ｒ１４Ｒ２１，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＣＲ３１Ｒ３２Ｒ２１，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｒ３３，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＲ３３Ｒ３４，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＮＲ３３Ｒ３４，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＮＲ３３Ｒ３４，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−Ｏ−Ｒ３３，−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−ＣＲ１７Ｒ１８−ＣＲ１９Ｒ２０−ＣＲ２９Ｒ３０−ＮＲ３３Ｒ３４，−Ｐｈ，−ＣＨ２Ｐｈから独立して選択され、フェニル基は、−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つの置換基によってさらに置換されてよく、−ＣＨ２Ｐｈのフェニル基は、−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒおよび−Ｉからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つの置換基によってさらに置換されてよく、または、Ｒ２３およびＲ２４の両方の残基は窒素原子と結合してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパンまたはモルホリン環を形成し、
Ｒ３３およびＲ３４は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＣＨ３を互いに独立して表し、およびＲ２５は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、または−Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、
Ｒ４は、−Ｈ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＲ３５Ｒ３６Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６Ｒ３７，−Ｏ−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５−ＣＲ４６Ｒ４７Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５Ｒ３７，−ＣＲ３５Ｒ３６−ＣＲ３８Ｒ３９−ＣＲ４０Ｒ４１−ＣＲ４２Ｒ４３−ＣＲ４４Ｒ４５−ＣＲ４６Ｒ４７Ｒ３７，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−Ｒ２７''，−Ｏ−Ｒ２７''、から選択され、
Ｒ３５〜Ｒ４７およびＲ６２〜Ｒ７４は、−Ｈ，−ＣＲ４８Ｒ４９Ｒ５０，−ＣＲ４８Ｒ４９−ＣＲ５１Ｒ５２Ｒ５０，−ＣＲ４８Ｒ４９−ＣＲ５１Ｒ５２−ＣＲ５３Ｒ５４Ｒ５０，−ＣＲ４８Ｒ４９−ＣＲ５１Ｒ５２−ＣＲ５３Ｒ５４−ＣＲ５５Ｒ５６Ｒ５０，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉを互いに独立して表し、
Ｒ４８〜Ｒ５６は、−Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉを互いに独立して表し、
Ｒ４は−Ｌ−Ｒ３−に対してオルト位に結合している場合、Ｒ４は、Ｒ２２またはＲ２３またはＲ２４またはＲ２５とともに−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成してもよい。
【００１５】
Ｒ２は、
【００１６】
【化７】
0005947818.tif 000008
であり、
Ｒ５７は、−Ｈ，−ＯＨ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＮＲ６０Ｒ６１，−Ｄ−Ｒ６４，−Ｄ−ＮＲ６０Ｒ６１，−Ｏ−Ｄ−Ｒ６４，−ＣＨＯ，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＯ−Ｒ６０，−ＣＨ２ＯＲ６０から選択され、
Ｄ、Ｄ’、およびＤ’’は、−ＣＲ６２Ｒ６３−，−ＣＲ６２Ｒ６３−ＣＲ６５Ｒ６６−，−ＣＲ６２Ｒ６３−ＣＲ６５Ｒ６６−ＣＲ６７Ｒ６８−，−ＣＲ６２Ｒ６３−ＣＲ６５Ｒ６６−ＣＲ６７Ｒ６８−ＣＲ６９Ｒ７０−を互いに独立して表し、
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ７５、およびＲ７６は−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｃ２Ｈ５，
−Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ９，−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−Ｃ（ＣＨ３）３、−（シクロ−Ｃ３Ｈ５）を互いに独立して表し、
ｘは、０、１、２、または３であり、
Ｂは、単結合、−Ｄ'−，−Ｅ−であり、
ＥおよびＥ'は、−ＣＲ６２Ｒ６３−ＣＲ６５Ｒ６６−ＣＲ６７Ｒ６８−ＣＲ６９Ｒ７０−ＣＲ７１Ｒ７２−，−ＣＲ６２Ｒ６３−ＣＲ６５Ｒ６６−ＣＲ６７Ｒ６８−ＣＲ６９Ｒ７０−ＣＲ７１Ｒ７２−ＣＲ７３Ｒ７４−を互いに独立して表し、
Ｙは、単結合，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＨ−，−ＮＨＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯＯ−，−ＯＯＣ−，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−，−ＮＨ−，−Ｎ（ＣＨ３）−，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ５８は、単結合，−Ｄ''−，−Ｅ'−から選択され、
Ｒ５９は、
（ｉ）−Ｈ，−ＯＨ，−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＣ４Ｈ９，−Ｐｈ，−ＯＰｈ，−ＯＣＨ２−Ｐｈ，−ＯＣＰｈ３，−ＳＨ，−ＳＣＨ３，−ＳＣ２Ｈ５，−ＳＣ３Ｈ７，−Ｓ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＣ（ＣＨ３）３，−ＳＣ４Ｈ９，−ＮＯ２，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２，−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２，−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２，−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）２，−Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３），−Ｓｉ（Ｃ２Ｈ５）３，−Ｓｉ（ＣＨ３）３，−ＣＮ，−ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ３，−ＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＯＯＣ−ＣＨ３，−ＯＯＣ−Ｃ２Ｈ５，−ＯＯＣ−Ｃ３Ｈ７，−ＯＯＣ−Ｃ４Ｈ９，−ＯＯＣ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＯＣ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＣＯＮＲ７５Ｒ７６，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＣ４Ｈ９，−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ３，−ＮＨＣＯ−ＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯ−ＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＣＯ−Ｏ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨＣＯ−ＯＣ４Ｈ９，−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３，−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＮＲ７７Ｒ７８，−ＳＯＣＨ３，−ＳＯＣ２Ｈ５，−ＳＯＣ３Ｈ７，−ＳＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯＣ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＳＯ２−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｃ４Ｈ９，−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）３，−ＳＯ３Ｈ，−ＳＯ２ＮＲ７５Ｒ７６，−ＯＣＦ３，−ＯＣ２Ｆ５，−Ｏ−ＣＯＯＣＨ３，−Ｏ−ＣＯＯＣ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＯＯＣ３Ｈ７，−Ｏ−ＣＯＯ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−ＣＯＯＣ４Ｈ９，−Ｏ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｏ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ，−Ｏ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＣ４Ｈ９，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］，−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ２Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ３Ｈ７，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣ４Ｈ９，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣＨ３，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ２Ｈ５，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ３Ｈ７，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ４Ｈ９，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−シクロ−Ｃ３Ｈ５，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］，−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（シクロ−Ｃ３Ｈ５）２，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］２，−Ｏ−ＣＯ−Ｎ［Ｃ（ＣＨ３）３］２、から選択され、
（ｉｉ）芳香族または複素環式芳香族の単環または二環は、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、３−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−チアゾイル、３−チアゾイル、４−チアゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルから選択され、
【００１７】
【化８ａ】
0005947818.tif 000009
【００１８】
【化８ｂ】
0005947818.tif 000010
これらの化合物は任意に、−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＣＨ３，−ＣＨ３，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＣＦ３から選択される一つまたは二つの置換基によって置換されてもよい。
（ｉｉｉ）飽和環は、
【００１９】
【化９】
0005947818.tif 000011
から選択され、
Ｒ７９は、−Ｈ，−ＣＨ３，−ＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ，−ＣＯＣＨ３を表し、
もしＢ、Ｙ、およびＲ５８が結合であるなら、Ｒ５９は−Ｈではないとう条件で、
Ｒ５７が−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９−にオルト位で結合される場合、一つの置換基Ｒ５７とともに−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９−基は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を形成してもよい。
【００２０】
発現プロドラッグは、不活性または重大に活性が低い形態で適用される基質として定義される。適用および取り込まれると、プロドラッグはインビボで体内で活性化合物に代謝される。
【００２１】
発現互変異性体は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって、相互変換できる有機化合物として定義される。互変異性化は、好ましくは塩基または酸または他の適切な化合物によって触媒されることができる。
【００２２】
好ましくは、一般式（Ｉ）を有する化合物、
【００２３】
【化１０】
0005947818.tif 000012
式中、Ｒ１は、
【００２４】
【化１１】
0005947818.tif 000013
を表し、Ｒ１において
Ｌは、単結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，または−ＣＦ２−であり、特に好ましくは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＣＦ３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３，−ＮＨ２であり、特に好ましくは、−ＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−Ｈ，−ＣＨ３，−Ｆ，−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、特に好ましくは、−Ｈであり、
Ｒ２は、
【００２５】
【化１２】
0005947818.tif 000014
であり、
Ｒ２中、−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９基は、−ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＯＣＨ（ＣＨ３）２，−ＯＰｈ，−ＯＣＨ２Ｐｈ，−ＯＣＨ２（４−ピリジル）であり、特に好ましくは、−ＯＣＨ３である。
【００２６】
Ｒ５７は−Ｈ，−Ｆ、または−Ｃｌであり、
ｘは、０、１、２である。
本発明のさらなる側面において、一般式（Ｉ）による新規化合物は、キラル化合物を示す。一般式（Ｉ）による新規化合物は、ラセミ体、まはたＳまたはＲエナンチオマー、または異性体の混合物を示す。
【００２７】
好ましくは、Ｒ３は、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ（ＮＲ２６）Ｒ２２、または−ＮＲ２３Ｒ２４を表す。より好ましくは、Ｒ３は、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ（ＮＲ２６）Ｒ２２，、または−ＮＲ２３Ｒ２４を表す。最も好ましくは、Ｒ３は、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，、または−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を表す。
【００２８】
またＬが単結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，または−ＣＦ２−を表すと好ましい。より好ましくは、Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
残基−Ｌ−Ｒ３は、好ましくは、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＳＯ（ＮＲ２６）Ｒ２２，−ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＲ２６）Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ（ＮＲ２６）Ｒ２２，または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２３Ｒ２４を表す。より好ましくは、残基−Ｌ−Ｒ３は、好ましくは、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２５ＣＯＲ２２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ２５ＳＯ２Ｒ２２，または−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を表す。
【００２９】
次の一般式は、また特に好ましい。
【００３０】
【化１３】
0005947818.tif 000015
式中、−Ｌ−Ｒ３，−Ｒ４，−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９および−Ｒ５７は本願で定義される通りの意味を有する。
【００３１】
さらに本願で開示されるすべての一般式において、残基−Ｌ−Ｒ３は、より好ましくは、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＯＮＨＲ２３，−ＣＯＮ（Ｒ２３）２，−ＮＨＣＯＲ２２，−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２，−ＮＨＳＯ２Ｒ２２，−ＮＨＣＯＮＨＲ２３，−ＮＨＣＯＮ（Ｒ２３）２，−ＳＯ２ＮＨＲ２３，−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２，−ＳＯ（ＮＨ）Ｒ２２，−ＮＨＲ２３，−Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＣＯＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ２２，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）Ｒ２２，−ＣＨ２−ＮＨＲ２３，−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ２２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）Ｒ２２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨＲ２３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ２３）２，または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ２２を表す。
【００３２】
加えて、残基−Ｌ−Ｒ３は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のアニリン部分のメタ位に結合される。
さらにより好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【００３３】
【化１４】
0005947818.tif 000016
式中、
−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＯＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＮＨＣＯＮＨ２，−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＮＨＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＮＨＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３，−ＳＯ（ＮＨ）Ｃ２Ｈ５，−ＳＯ（ＮＨ）Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＯＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３，−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＯ２，−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＣ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｃ３Ｈ７，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＣＯＮ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ２Ｈ５），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ７），−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ（ＮＨ）Ｃ３Ｈ７，を表し、
Ｒ２は、本願で定義された通りの意味を有する。
【００３４】
一般式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）において、Ｒ４は、水素を表すと好ましい。
さらに、置換基−Ｌ−Ｒ３は、−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２，−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ２，−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨＣＯＣＨ３，または−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を表すと特に好ましい。
【００３５】
さらに、Ｒ５７は、−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒを表すと好ましく、Ｒ５７は、−ＮＯ２，−Ｆ，−Ｃｌ，を表すとより好ましく、Ｒ５７は、−Ｆを表すと特に好ましい。さらに、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において、Ｒ５７は、フェニル残基Ｒ２の４位に、フェニル残基Ｒ２のピリジン環への結合に対してパラ位に、置換基−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９に対してメタ位に結合されると好ましい。
【００３６】
残基−Ｂ−Ｙ−Ｒ５８−Ｒ５９は、最も好ましくは、炭素原子１〜４を有するアルコキシ基であり、より好ましくは、−ＯＣＨ３，−ＯＣ２Ｈ５，−ＯＣ３Ｈ７，または−ＯＣ４Ｈ９であり、最も好ましくは、−ＯＣＨ３である。
【００３７】
Ｒ２は、好ましくは、２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、または６−フルオロ−２−メトキシフェニルである。
本発明のさらに他の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、次の表１で示される化合物の群から選択される。
【００３８】
【表１ａ】
0005947818.tif 000017
【００３９】
【表１ｂ】
0005947818.tif 000018
【００４０】
【表１ｃ】
0005947818.tif 000019
本発明の化合物は、有機もしくは無機酸と塩を形成してもよく、または塩基を形成してもよい。例えば酸付加塩のような適切な酸の例は、当業者によく知られている塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、中国の酸（ｃｈｉｎａ  ａｃｉｄ）、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、ｄ−ｏ−トリル酒石酸、タルトロン酸、（ｏ、ｍ、ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および他の鉱酸またはカルボン酸などである。塩は、従来の方法で塩を生成するために、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。
【００４１】
本発明の化合物が酸性基を有する場合には、塩はまた、無機塩基または有機塩基とともに形成されることができる。例えば適切な無機塩基または有機塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、リジンまたはアルギニンなどである。塩は当業者に公知の方法を用いて従来法で調製されてもよく、例えば、上記の群から選択される酸の溶液と一般式（Ｉ）の化合物の溶液を処理することによって調製されてもよい。
［化合物の合成］
本発明によると本発明の二置換ピリジンの合成は、スキーム１およびスキーム２に示される一般的な合成順序に従って、好ましくは行われる。
【００４２】
【化１５】
0005947818.tif 000020
最初のステップでは、２−ハロ−ピリジン中間体（ＩＩＩ）を与えるために、２，４−ジハロ−ピリジン（ＩＩ）を、ボロン酸誘導体（ＲＯ）２Ｂ−Ｒ２と反応させる。好ましい中間体（ＩＩ）は、４−ブロモ−２−クロロ−ピリジン、または２−フルオロ−４−ヨード−ピリジンである。ボロン酸誘導体は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）またはボロン酸のエステルであってもよく、例えば当該イソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）、好ましくは、ボロン酸中間体が、２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成するピナコール由来のエステルである。
【００４３】
カップリング反応は、Ｐｄ触媒として、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］のようなＰｄ（０）触媒、または、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、トリフェニルホスフィンの存在中での酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくは［１、１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロライド［Ｐｄ（ｄｐｐf）Ｃｌ２］のようなＰｄ（ＩＩ）触媒によって触媒される。
【００４４】
反応は、ジオキサン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはイソプロパノール、より好ましくは、水と当該溶媒の混合物もしくは水およびエタノールと当該溶媒の混合物のような溶媒で、および、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはＫ３ＰＯ４のような塩基の存在下で、加熱することによって好ましくは行われる。好ましい方法は、炭酸カリウムの存在下で、ＤＭＥおよび水の混合物中でＰｄ（ＰＰｈ３）４を、炭酸カリウムの存在下で、ＤＭＥおよび水の混合物中でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を、またはＫ３ＰＯ４の存在下で、ジオキサンおよび水の混合物中でＰｄ（ｄｐｐf）Ｃｌ２を使用する。加熱は、マイクロ波加熱装置によって行われてもよい。
【００４５】
中間体（ＩＩＩ）はまた、４−ハロピリジン（ＩＶ）、好ましくは、４−ブロモピリジンまたは４−クロロピリジンとボロン酸誘導体（ＲＯ）２Ｂ−Ｒ２のカップリング、続いて、結果として生じる４−アリールピリジン中間体（V）のＮ−酸化によって調製されてもよい。ピリジンを当該対応するＮ−オキシドに酸化する様々な方法は、当業者に公知である。好ましい方法は、触媒としてメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）の存在下で、ジクロロメタンまたは過酸化水素中、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を使用する。結果として生じるピリジン−Ｎ−酸化物(ＶＩ)は、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３と共に加熱され、それぞれ、２−クロロピリジン又は２−ブロモピリジンの中間体（ＩＩＩ）を与える。
【００４６】
式（Ｉ）の二置換ピリジンは、アニリンＨ２Ｎ−Ｒ１と２−ハロピリジン（ＩＩＩ）との反応によって準備される。反応は、触媒なしで行われてもよく（方法Ａ）、または、遷移金属触媒、好ましくは、例えばＣｕＩなどのＰｄもしくはＣｕ触媒の存在下で、より好ましくは、Ｐｄ触媒の存在下で行われてもよい（方法Ｂ）。
【００４７】
方法Ａの反応は、２−フルオロピリジン（Z１＝Ｆ）と、または、２−クロロピリジン（Z１＝Ｃｌ）と好ましくは行われる。両方の反応物、２−ハロピリジン（ＩＩＩ）とアニリンＨ２Ｎ−Ｒ１は、８０℃以上の温度で、好ましくは約１５０℃の温度で加熱される。反応は、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中で、任意に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、ＫＯＣ（ＣＨ３）３またはＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２のような付加塩基の存在下で、行われてもよい。好ましくは、溶媒なしで付加塩基なしで、または炭酸セシウムの存在下でＤＭＦ中でのいずれかで、約１５０℃の温度で、マイクロ波加熱装置で加熱することによって行われる。
【００４８】
方法Ｂによる反応は、２−クロロピリジン（Z１＝Ｃｌ）と、または、２−ブロモピリジン（Z１＝Ｂｒ）と好ましくは行われる。Ｐｄ触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ＤＢＡ）３］）のようなＰｄ（０）触媒から、または、、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２］）のようなＰｄ（ＩＩ）触媒から、好ましくは付加的なホスフィンリガンドの存在下で選択される。反応は、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、ジオキサンまたはＤＭＥのような不活性溶媒中で、および、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３またはＫＯＣ（ＣＨ３）３のような塩基の存在下で行われる。触媒としてＰｄ２（ｄｂａ）３を採用する好ましい方法は、キシレン、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサン中で、（［１，１'−ビフェニル］−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィン、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、ジシクロヘキシル［２'−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］ホスフィン、または１（１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのようなリガンドの存在下で、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような塩基の存在下で加熱することを用い、酢酸パラジウム（ＩＩ）を採用する方法は、トルエン、キシレンまたはＤＭＦ中で、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビフェニルまたは［１、１'−ビナフタレン］−２，２'−ジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）［ＢＩＮＡＰ］、およびＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような塩基の存在下で加熱することを用い、塩化パラジウム（ＩＩ）を採用する方法は、トルエン又はキシレン中で、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９、９−ジメチルキサンテン［キサントホス］およびＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような塩基の存在下で加熱することを用い、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２を採用する方法は、ＤＭＦ中、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン［キサントホス］、［１，１'−ビナフタレン］−２，２'−ジイル−ビス（３，５−キシリル−ホスフィン）［（Ｒ）−３，５−キシリル−ＢＩＮＡＰ］、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’６'−ジイソプロポキシ−１，１'−ビフェニル［ルホス（Ｒｕｐｈｏｓ）］、または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル［Ｘホス］のようなリガンド、およびＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような塩基の存在下で加熱することを用いる。より好ましい方法では、カップリング反応は、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３の存在下で、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２およびキサントホスとともにＤＭＦ中で加熱することによって行われる。
【００４９】
【化１６】
0005947818.tif 000021
式（Ｉ）のピリジンの合成は、スキーム１と比べて反応ステップの逆の順番で行われてもよく、当該方法において、最初のステップでは、２，４−ジハロピリジン（ＩＩ）を、アニリンＨ２Ｎ−Ｒ１と反応させて、続いて第２のステップにおいて、中間体ピリジン（ＶＩＩ）とボロン酸誘導体（ＲＯ）２Ｂ−Ｒ２との反応が起こる。この連続する反応は、中間体ピリジン（ＶＩＩ）の単離なしに行われてもよい。
【００５０】
種々の式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている標準反応を用いて、芳香環Ｒ１および／またはＲ２に結合する置換基を他の置換基に変換することによって調製されてもよい。例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することができ、当該アミノ基は、スルホニルクロライドとの反応によってスルホンアミドへ変換されることができ、当該アミノ基は、カルボニルクロライドまたは他のカルボン酸の活性誘導体との反応によってカルボキサミドへ変換されることができ、当該アミノ基は、イソシアネートとの反応によって尿素へ変換されることができる。カルバメート置換基、特にtｅｒｔ−ブチルカルバメートは、トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸との反応によってはアミノ基へ切断され得る。ホルミル基は、還元的アミノ化の条件下、第１級アミンとの反応によって、アミノメチル基へ変換され得る。ベンジルＮ，Ｎ−ジアルキル−またはＮ−モノアルキル−スルホンアミドは、対応するＮ−置換スルホンアミドの、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ，Ｎ−ジフェニル−、またはＮ−メチル−Ｎ−フェニル−スルホンアミドと、第１級もしくは第２級アミンそれぞれとの反応によって調製され得る。
【００５１】
本発明のさらなる側面において、一般式（Ｉ）による新規化合物は、薬学的活性化剤として使用される。
［医薬組成物および複合薬］
本発明の他の側面は、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または希釈剤、とともに、ならびに任意に一つ以上の他の抗腫瘍剤、または一つ以上の抗レトロウイルス薬とともに、活性成分として少なくとも一つの一般式（Ｉ）の化合物を含む、複合薬および医薬組成物に関する。本願で使用されるような“複合薬”という用語は、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒を用いるか用いない少なくとも一つの薬学的活性化剤または治療剤の組み合わせを指している。本願で使用される医薬組成物という用語は、少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とともに少なくとも一つの薬学的活性化剤のガレヌス製剤を指している。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、単一の薬剤または一つ以上の付加的な治療薬剤と組み合わせて投与されてもよく、複合薬は、許されない副作用を起こさない。この組み合わせ治療は、単一の医薬用量製剤の投与を含み、単一の薬の用量製剤は、式（Ｉ）の化合物、及び単一の医薬組成物の形態で一つ以上の付加的な治療薬剤を含み、式（Ｉ）の化合物、および各付加的な治療薬剤を、式（Ｉ）の化合物自体、、各付加的な治療薬剤自体、別々の医薬用量製剤で、すなわち式（Ｉ）の化合物自体、各付加的な治療薬剤自体、別々の医薬組成物で投与することも含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬剤を、錠剤またはカプセルのような単一の経口用量組成物でともに患者に投与してもよく、または各薬剤を、別々の医薬組成物で投与してもよい。
【００５３】
別々の医薬組成物を使用する場合には、式（Ｉ）の化合物、および一つ以上の付加的な薬剤は、本質的に同じ時間に（例えば同時に）また、別々の互い違いの時間に（例えば連続して）投与されてもよい。
【００５４】
特に、本発明の化合物は、固定された態様でまたは例えばアルキル化剤、代謝拮抗物質、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトセシン誘導体、キナーゼ阻害剤、目標とされた薬、抗体、インターフェロン及び／または生物学的反応修飾物質、抗血管新生化合物および他の抗腫瘍薬などのような他の抗腫瘍剤とともに別々の医薬組成物で使用されてもよい。これに関して、以下は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る第二の薬剤の例の非限定的なリストである。
・アルキル化剤は、限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスホアミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、アルトレタミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルマスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、およびミトラクトールを含み、プラチナ配位アルキル化合物は、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンを含む。
・代謝拮抗物質は、限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独で、または、ロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含み、
・ホルモン療法剤は、限定されないが、エクセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、例えばアビラテロンアセテートのような１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ阻害剤、フィナステリドおよびエプリステリドのような５−アルファ還元酵素阻害剤、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラントのような抗エストロゲン、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、レトロゾール、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックスのような抗プロゲステロン、及び抗アンドロゲン、ならびにそれらの組み合わせを含み、
・植物由来抗腫瘍剤は、例えば、サゴピロン、イキサベピロン及びエポチロンＢのようなエポチロン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル並びにパクリタキセルのような分裂抑制剤から選択されるものなどを含み、
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラムビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド、および、それらの組み合わせを含み、
・免疫には、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマ−ｎ１などのようなインターフェロン、ならびに、例えばＬ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィラグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリクサ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、およびプロベンジなどの他の免疫増強剤、並びにメリアルメラノーマワクチンを含み、
・生物学的反応修飾物質は、生体の防御メカニズム、または、例えば生存、成長のような生物学的応答を調節する、または組織細胞を、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューンおよびウベニメクスなどを含む薬剤のように抗腫瘍活性を有するように指示するための組織細胞の分化を調節する薬剤であり、
・抗血管新生化合物は、限定されないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンター、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コムブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクライン、およびビタキシンを含み、
・抗体は、限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チジリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、およびアレムズマブを含み、
・例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、およびラニビズマブ、パラディアなどのＶＥＧＦ阻害剤。
・例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマなどのようなＥＧＦＲ（ＨＥＲ）阻害剤、
・例えば、ラパニチブ、トラツズマブ、およびパーツズマブなどのようなＨＥＲ２阻害剤、
・例えば、テムシロリムス、シロリムス／ラパマイシン、およびエベロリムスなどのようなｍＴＯＲ阻害剤、
・ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、
・ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤、
・例えば、ロスコヴィティンおよびフラボピリドールなどのようなＣＤＫ阻害剤、
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ抑制剤（例えばヘスペラジン）、チェックポイントキナーゼ阻害剤、およびＫＳＰ阻害剤などのような標的抗有糸分裂剤、
・例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット、およびＬＢＨ５８９などのようなＨＤＡＣ阻害剤、
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤、
・ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、
・ＭＥＫ阻害剤（例えばＲＤＥＡ１１９など）及び例えばソラフェニブのようなＲａｆ阻害剤を含むセリン/スレオニン阻害剤、
・チピファルニブなどのファルネシル転移酵素抑制剤、
・例えば、ダサチニブ、ニロチビブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブメシラート、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）、パーツズマブおよびｃ−キット抑制剤、パラディア、マスチニブを含むチロシンキナーゼ抑制剤、
・ビタミンＤ受容体アゴニスト、
・例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなどのようなＢｃｌ−２タンパク質阻害剤、
・例えばリツキシマブなどの表面抗原分類２０受容体アンタゴニスト、
・例えばゲムシタビンなどのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤
・例えばマパツムマブなどのようなリガンド受容体１アゴニストを誘導する腫瘍壊死アポトーシス、
・例えば、例えばｒＥＶ５９８、キサリプロド（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、塩酸パロノセトロン、グラニセトロン、ジンドールおよびＡＢ―１００１などのような５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、
・例えば、Ｅ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなどのようなアルファ５−ベータ１インテグリン阻害を含むインテグリン阻害剤、
・例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノンアセテート、アンドロクール、タビ（Ｔａｂｉ）、シプロテロンアセテートおよびニルタミドなどを含むアンドロゲン受容体アンタゴニスト、
・例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンなどのようなアロマターゼ阻害剤、
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
・アリトレチノイン、アムプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシウム塩トリオール、エキシスリンド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎ）、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノインなどを含む他の抗癌剤。
【００５５】
本発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と併用して癌治療に採用されてもよい。
本発明のさらなる側面は、日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および／または治療に役立つ医薬組成物の調製のための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明のほかの好ましい実施形態は、日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の調製のための一般式（Ｉ）による化合物に関する。
［日和見疾患を含む感染性疾患］
本発明のさらに他の側面において、一般式（Ｉ）による化合物は、日和見疾患、および日和見感染を含む感染性疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の調製のためのものである。感染性疾患という用語は、ウイルス、バクテリア、プリオン、真菌、および／または寄生虫によって起こる感染症を含む。
【００５７】
特に、日和見疾患を含むウイルス誘導感染が、取り上げられる。この側面の好ましい実施形態において、ウイルス誘導感染疾患は、日和見疾患を含み、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス（ＨＥＲＶｓ）、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスによって引き起こされる。好ましくは、レトロウイルスは、レンチウイルス、またはオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは好ましくは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、牛免疫不全ウイルス（ＢＩＶ）、シビアン（ｓｉｖｉａｎ）免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ＨＩＶおよびＳＩＶ（ＳＨＩＶ）のキメラ、ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ＣＡＥＶ）、ビスナ／マエディウイルス（ＶＭＶ）および馬伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）を含む群から選択され、好ましくは、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２、ならびにオンコレトロウイルスは、好ましくは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、または牛白血病ウイルス（ＢＬＶ）から選択され、好ましくは、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩから選択される。
【００５８】
ヘパドナウイルスは、好ましくは、ＨＢＶ、ジリス肝炎ウイルス（ＧＳＨＶ）またはウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）から選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ヘルペス単純ウイルスＩ（ＨＳＶＩ）、ヘルペス単純ウイルスＩＩ（ＨＳＶＩＩ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）またはヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ―８）を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルス科はＨＣＶ、西ナイル熱または黄熱から選択される。
【００５９】
上記のウイルスは全て、薬剤耐性ウイルス株も含むことが理解される。
感染性疾患の例は、エイズ、肺胞性水胞体病（ＡＨＤ、包虫症）、アメーバ症（赤痢アメーバ感染症）、住血線虫感染症、アニサキス症、炭疽菌、バベシア症（バベシア属感染症）、バランチジウム感染症、バイリサスカリス（Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ）感染症（アライグマ回虫）、ビルハルツ住吸血虫（住血吸虫症）、ブラストシスティスホミニス感染症（ブラストミセス症）、ボレリア症（Ｂｏｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ボツリヌス菌中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ病、ＢＳＥ（牛スポンジ様脳症）、カンジダ症、毛頭虫症（カピラリア感染症）、ＣＦＳ（慢性疲労症候群）、シャガス病（アメリカトリパノソーマ症）、水痘（水痘帯状疱疹ウイルス）、クラミジアニューモニエ感染症、コレラ、慢性疲労症候群、ＣＪＤ（クロイツフェルト−ヤコブ病）、肝吸虫症（肝吸虫感染症）、ＣＬＭ（皮膚幼虫移行症、鉤虫感染症）、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスＡ１６（手足口病）、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム感染症（クリプトスポリジウム症）、イエカ属蚊（西ナイルウイルスベクター）、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポリア症（シクロスポラ属感染症）、嚢虫症（神経嚢虫症）、サイトメガロウイルス感染症、デング熱／デング熱（Ｄｅｎｇｕｅ／Ｄｅｎｇｕｅ  Ｆｅｖｅｒ）、ディピリジウム感染症（犬と猫ノミ条虫）、エボラウイルス出血熱、包虫症（肺胞性水胞体病）、脳炎、エントアメーバ大腸菌の感染症、エントアメーバディスパー感染症、エントアメーバハルトマニ感染症、赤痢アメーバ感染症（アメーバ症）、エントアメーバポレッキー感染症、蟯虫症（蟯虫感染症）、エンテロウイルス感染症（非ポリオ）、エプスタイン−バーウイルス感染症、大腸菌感染症、食物性感染症、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、ハンセン病（ハンセン病（Ｌｅｐｒｏｓｙ））、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ感染症（シラミ寄生症）、ヘリコバクターピロリ感染症、血液病、ヘンドラウイルス感染症、肝炎（ＨＣＶ、ＨＢＶ）、帯状疱疹（帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ））、ＨＩＶ感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、インフルエンザ、イソポーラ症（イソポーラ感染症）、ラッサ熱、リーシュマニア症、カラアザール（カラアザール、リーシュマニア感染症）、ハンセン病、シラミ（ヒトジラミ、アタマジラミ、ケジラミ）、ライム病、マラリア、マールブルク出血熱、はしか、髄膜炎、蚊が媒介する病気、トリ型結核菌複合体（ＭＡＣ）感染症、ネグレリア属感染症、院内感染、非病原性腸アメーバ感染症、オンコセルカ症（糸状虫症）、オピストルキス症（オピストルキス属感染症）、パーボウイルス感染症、ペスト、ＰＣＰ（カリニ肺炎）、ポリオ、キュー熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症、リウマチ熱、リフトバレー熱、糸状虫症（オンコセルカ症）、ロータウイルス感染症、回虫感染症、サルモネラ症、腸炎菌、疥癬、シゲラ症、帯状疱疹、眠り病、天然痘、連鎖球菌感染症、条虫感染症（条虫感染症（Ｔａｅｎｉａ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ））、破傷風、毒性ショック症候群、結核、潰瘍（消化性潰瘍病）、渓谷熱、腸炎ビブリオ感染症、ビブリオバルニ��ィカス感染症、ウィルス性出血熱、いぼ、水系感染性伝染病、西ナイルウイルス感染症（西ナイル脳炎）、百日咳、黄熱である。
［免疫学的疾患］
本発明の他の側面は、免疫学的疾患、神経免疫学的疾患、自己免疫疾患を予防および／または治療するための一般式（Ｉ）の化合物および／または一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩少なくとも一つの使用に向けられる。
【００６０】
免疫学的疾患は、例えば、喘息および糖尿病、リウマチ性および自己免疫疾患、エイズ、移植臓器および組織の拒絶（下記を参照）、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗しょう症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、繰り返す感染症、アトピー性皮膚炎／湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、深刻なアナフィラキシー性の反応、アナフィラキシーおよびアレルギー疾患の他の兆候の他、抗体欠乏状態、細胞性免疫不全症（例えば深刻な複合免疫不全、ディジョージ症候群、高ＩｇＥ症候群、ウィスコット‐アルドリッチ症候群、運動失調−毛細管拡張症など）、免疫媒介性癌、および白血球欠陥を含む原発性免疫不全などのような、珍しい問題もある。
【００６１】
例えば全身エリテマトーデス、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫介在性のまたはタイプ１真性糖尿病、免疫媒介性糸球体腎炎、硬皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫甲状腺疾患および橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、重症偽麻痺性筋無力症、眼炎シンパティカ（ｏｐｈｔｈａｌｍｉａｓｙｍｐａｔｉｃａ）、ファコジーン（ｐｈａｋｏｇｅｎｅ）ブドウ膜炎、劇症慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫溶血性貧血、ワーロフ（Ｗｅｒｌｏｆ）病などの自己免疫疾患において、特異的な細胞は無制限に自己に体の組織および臓器を攻撃し（自己免疫）、炎症性反応および他の深刻な兆候ならびに病気を生産する。
【００６２】
橋本甲状腺炎は、最も一般的な自己免疫疾患の一つである。“自己免疫疾患”は、８０以上の慢性病のカテゴリーを参照しており、それぞれ本質的には非常に異なっており、内分泌（甲状腺等）から腎臓のような組織および消化器系まですべてのものを攻撃することができる。
【００６３】
たくさんの異なる自己免疫疾患があり、自己免疫疾患は、それぞれ異なった方法で体を攻撃することができる。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では脳に対して、クローン病では消化管に対して向けられる。例えば、全身性エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ）などのほかの自己免疫疾患では、攻撃された組織および臓器は、同じ病気で個々に変化し得る。ループス（ｌｕｐｕｓ）を有するある患者は、肌および関節に攻撃したかもしれないし、一方他の患者は、肌、腎臓、および肺を攻撃したかもしれない。結局のところ、免疫系による一組織へのダメージは、１型糖尿病において膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に、永続し得る。
[心血管疾患]
本発明の化合物はまた、心肥大、成人先天性心臓病、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心臓肥大症、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心血管疾患予防、頸動脈狭窄、脳溢血、チャーグ−シュトラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンガー複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心臓病、鬱血性心不全、心臓弁病、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル−リンダウ病気、充血、高血圧、肺高血圧、肥大成長、左室肥大、右室肥大、再生不良性左心症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノネ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、もやもや病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、筋心臓炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、食道静脈瘤、血管病、脈管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、食道静脈瘤および足潰瘍、深部静脈血栓、ウォルフ‐パーキンソン‐ホワイト症候群などのような、心血管疾患の予防および／または治療に役立つ。
【００６４】
好ましくは、心肥大、成人先天性心臓病、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化である。
［増殖性疾患］
さらに他の好ましい実施形態において、細胞増殖性疾患は、癌であり、好ましくは、下記群から選択される。
【００６５】
増殖疾患および癌は、好ましくは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、および肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、繊維腫瘍、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、コーパス癌、ＣＵＰ−症候群（原発不明の癌）、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌タイプ、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、神経膠芽腫、婦人科腫瘍、耳、鼻、および喉腫瘍、血液学的腫瘍形成、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚  精巣癌、脳腫瘍（神経膠腫）、脳転移癌、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポージ肉腫、喉頭癌、生殖細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭と首腫瘍（耳、鼻、および喉腫瘍）、コロン癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌（口腔内の、および、唇の上の癌）、中枢神経系の癌、肝癌、肝転移癌、白血病、まぶた腫瘍、肺癌、リンパ節ガン（ホジキンスリンパ腫／非ホジキンスリンパ腫）、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、悪性腫瘍、消化管、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキンス病、菌状息肉腫、鼻癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌、非ホジキンスリンパ腫、乏突起細胞腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、ペニスの癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽腫、膣癌、甲状腺癌、シュネーベルガー病、食道癌、スピナリオムス（ｓｐｉｎａｌｉｏｍｓ）、Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫）、胸腺腫、管癌、目腫瘍、尿道癌、泌尿器学的腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、いぼ出願、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルム腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、非浸潤性小葉がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚様性腫瘍、松果体腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺癌、肛門腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭状腎細胞癌、眼内黒色腫、肝臓癌（線維層板変形の有無にかかわらない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、混合肝細胞性胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口腔癌、扁平上皮細胞癌、口の黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球種、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫、犬の乳癌およびネコの乳癌からなる、または含む群から選択される。
【００６６】
好ましくは、次の癌タイプであり、慢性リンパ性白血病を含むが限定されない白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性脊髄白血病、混合血統白血病、膀胱癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、中枢神経系の癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、黒色腫、頭と首腫瘍（耳、鼻およびのど領域の腫瘍）、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌（ｏｖｅｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頸癌、頸部、頸部の癌、神経膠芽腫、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前立腺癌、胃癌、皮膚癌、皮膚精巣癌、ホジキンリンパ腫、肝癌、肝転移、および腎細胞癌である。
［炎症］
さらに他の好ましい実施形態において、上記炎症は、サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８によって好ましくは媒介される。
【００６７】
上記のように、一般式（Ｉ）による化合物は、炎症性疾患の予防および／または治療のための薬学的活性化剤である。したがって、一般式（Ｉ）のような化合物は、ヒトを含む哺乳類において炎症および炎症性疾患の予防および／または治療のために医薬製剤の製造に使用される。
【００６８】
炎症は、次のリストで示されるような刺激性、外傷性、代謝的、アレルギー性、自己免疫性、または原因不明の原因による感染に起因し得る感染性の身体状況および非感染性の身体状況から発生することができる。
Ｉ．急性感染症
Ａ．ウィルス性のもの            Ｂ．細菌性のもの
ＩＩ．非感染性原因
ＩＩＩ．慢性（肉芽腫）疾患
Ａ．バクテリア性のもの                  Ｂ．スピロヘータのもの
Ｃ．真菌性の（菌類の）もの      Ｄ．特発性のもの
ＩＶ．アレルギー性の、免疫性の、および特発性障害
Ａ．過敏性反応
Ｂ．免疫性および特発性障害
Ｖ．種々の炎症状態
Ａ．寄生性感染症
Ｂ．吸入性原因：    −急性（熱の）損傷
−汚染および吸入アレルギー
−発癌物質
Ｃ．放射線傷害：    −放射線壊死
したがって、本願で開示される化合物は、ウイルス、バクテリア、プリオン、および寄生生物のような侵入微生物によって引き起こされる炎症の予防および／または治療のため、ならびに刺激性、外傷性、代謝的、アレルギー性、自己免疫性、または原因不明の原因によって引き起こされる炎症の予防および／または治療のために使用されることができる。
【００６９】
結果として、開示される化合物は、炎症と関係があるまたは炎症に関わるウイルス、寄生生物、およびバクテリアによって開始される、または引き起こされる炎症性疾患の予防および／または治療のために役に立つ。
【００７０】
次のバクテリアは、炎症性疾患に起因することが知られている。肺マイコプラズマ（例えば慢性肺疾患（ＣＬＤ）、ネズミ慢性呼吸器疾患の原因となる）、ウレアプラズマ  ウレアリチカム（新生児の肺炎の原因となる）、肺炎マイコプラズマおよびクラミジア肺炎病原体（慢性喘息の原因となる）、クラミジア肺炎病原体（アテローム性動脈硬化症、咽頭炎を蓄膿を伴う肺炎へ、ヒトの冠状動脈性心臓病の原因となる）ヘリコバクターピロリ（ヒト冠状動脈性心臓病、胃潰瘍）。
【００７１】
次のウイルスは、炎症性疾患の原因となることが知られている。ヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス（ヒト冠状動脈性心臓病の原因となる）。
本願に開示される化合物は、前述のバクテリアまたはウイルスによって開始される、および／または亢進される原因になるおよび／または誘導される炎症性疾患の予防および／または治療のために役立つ。
【００７２】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性疾患ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患の予防および／または治療のために役立つ。
【００７３】
中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性疾患の例は、藻類障害、プロトテカ症、細菌性障害、膿瘍動作、細菌性髄膜炎、特発性炎症障害、好酸性髄膜脳炎、ネコ科のポリオ脳脊髄炎、肉芽腫髄膜脳脊髄炎、髄膜炎、ステロイド反応性髄膜炎動脈炎、混合型髄膜炎／髄膜脳炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、壊死性脳炎、膿肉芽腫髄膜脳脊髄炎、シェーカー犬病気、ＣＮＳの真菌性疾患、寄生性脳脊髄炎、プリオンタンパク質誘導疾患、ネコ海綿状脳症、原虫性脳炎−脳脊髄炎、トキソプラズマ症、ネオスポラ症、筋肉嚢胞作用、エンセファリトゾーン、トリパノソーマ症、棘アメーバ症、バベシア症、リーシュマニア症、リケッチア性障害、ロッキー山発疹熱、イヌエールリヒア症、サーモン中毒、ウイルス性障害、オーエスキー病、ボルナ病、犬ヘルペスウイルス脳脊髄炎、犬ジステンパー脳脊髄炎、幼若動物の犬ジステンパー脳脊髄炎、慢性再発性脳脊髄炎、種痘後犬ジステンパー脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ白血病ウイルス、イヌ伝染性肝炎、ラクロスウイルス脳炎、パルボウイルス脳炎、狂犬病、種痘後狂犬病である。
【００７４】
炎症性リウマチ疾患の例は、慢性関節リウマチ、硬皮症、ループス、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、若年性慢性関節リウマチ、滑液嚢炎、腱炎（腱炎）、および線維筋炎である。
【００７５】
血管の炎症性疾患の例は、血管炎、脈管炎の自己抗体、顕微鏡的多発性血管炎、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、中枢神経系の血管炎、閉塞性血栓性血管炎（バーガー病）、細菌性、菌性、および寄生性感染症に続発する血管炎、血管炎と関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの血管炎、特発性炎症性筋疾患の血管炎、再発性多発軟骨炎、サルコイドーシスの全身性脈管炎、血管炎および悪性腫瘍、ならびに薬剤誘発性血管炎である。
【００７６】
中耳の炎症性疾患の例は、急性化膿性中耳炎、水疱性鼓膜炎、粒状鼓膜炎、および慢性化膿性中耳炎であり、中耳の炎症性疾患は粘膜疾患、胆脂腫または粘膜疾患および胆脂腫の両方として現れることができる。
【００７７】
炎症性腸疾患の例は、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
皮膚の炎症性疾患の例は、急性炎症性皮膚病、蕁麻疹（じんましん（ｈｉｖｅｓ）、海綿皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激物接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、紅斑多形性（ＥＭ  マイナー（ｍｉｎｏｒ））、スティーヴンズ−ジョンソン症候群（ＳＪＳ、ＥＭ  メジャー（ｍａｊｏｒ））、中毒性表皮剥離症（ＴＥＮ）、慢性炎症性皮膚病、乾癬、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、およびにきびである。
【００７８】
ブドウ膜炎は、眼の中に位置するおよび／または目の上に位置する炎症、および体の他の部分の炎症と関係し得る。多くの場合で、体の他の部分の疾患の一部にブドウ膜炎を有する患者は、ブドウ膜炎を自覚する。ブドウ膜炎を有する患者の大多数は、明らかな関連する全身性疾患を有する。ブドウ膜炎の原因は、感染性の原因、マスカレード症候群、疑わしい免疫介在性疾患、および／または主に眼に限定される症候群であることができる。
【００７９】
次のウイルスは、炎症と関係がある。ヒト免疫不全ウイルス−Ｉ、ヘルペス単純ウイルス、帯状疱疹ウイルス、およびサイトメガロウイルス。
細菌性、またはスピロヘータが原因、誘導、開始および／または亢進される炎症は、結核、ハンセン病、プロプリオンオバクテリウム（ｐｒｏｐｒｉｏｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、梅毒、ホイップル病、レプトスピラ病、ブルセラ病、およびライム病である。
【００８０】
寄生性（原生動物まはた寄生虫の）原因、誘導、開始および／または、亢進される炎症は、トキソプラズマ症、棘アメーバ、トキソカラ症、嚢虫症、オンコセルカ症である。
真菌によって引き起こされる、誘導される、開始されるおよび／または亢進される炎症性疾患の例は、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、カンジダ症、アスペルギルス症、スポロトリクム症、ブラストミセス症、およびクリプトコックス症である。
マスカレード症候群は、たとえば、白血病、リンパ腫、色素性網膜炎、および網膜芽腫である。
【００８１】
疑わしい免疫介在性疾患は、強直性脊椎炎、ベーチェット病、クローン病、薬物または過敏性反応、間質性腎炎、若年性関節リウマチ、川崎病気、多発性硬化症、乾癬の関節炎、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、フォークトコヤナギハラダ症候群から選択されることができる。
【００８２】
眼に主に限定される症候群は、例えば、急性多発性小板状色素上皮症、急性網膜壊死、バードショット脈絡膜症、フックス虹彩異色性毛様体炎、緑内障毛様体炎発症、レンズ誘導ブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、扁平部炎、匍行性脈絡膜炎、交感性眼炎、および精神的外傷である。
【００８３】
喉頭の炎症性疾患の例は、胃食道（喉頭咽頭）逆流症、小児喉頭炎、成人の急性喉頭感染症、慢性（肉芽腫）疾患、アレルギー性、免疫性、および特発性障害ならびに、混合型炎症状態である。
【００８４】
小児喉頭炎は、喉頭気管炎（偽膜性喉頭炎）、声門上炎（喉頭蓋炎）、ジフテリアのような急性（ウィルス性または細菌性）感染症として知られており、非感染性原因は、例えば痙攣性偽膜性喉頭炎と外傷性喉頭炎である。
【００８５】
成人の急性喉頭感染症は、たとえば、ウイルス性喉頭炎、一般の上気道炎、喉頭気管炎、単純疱疹、細菌性喉頭炎、声門上炎、喉頭膿瘍および淋病である。
慢性（肉芽腫）疾患は、細菌性疾患、結核、ハンセン病、硬腫、放線菌症、野兎病、鼻疽、スピロヘータ（梅毒）病、真菌（菌性の）疾患、カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジウム症、アスペルギルス症、特発性疾患、サルコイドーシス、およびヴェゲナーの肉芽腫症を含む群から選択されることができる。
【００８６】
アレルギー性、免疫性、および特発性障害は、たとえば、過敏性反応、血管浮腫、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、免疫性および特発性障害、免疫不全宿主の感染症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、瘢痕性類天疱瘡、再発性多発軟骨炎、シェーグレン症候群、およびアミロイド症である。
【００８７】
混合型炎症状態は、たとえば、寄生性感染症、旋毛虫病、リーシュマニア症、住血吸虫症、齧歯類シンガムス、吸入喉頭炎、急性（熱）損傷、汚染および吸入アレルギー、発がん物質、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、声の乱用、声帯出血、筋肉緊張発声困難、ならびに接触潰瘍および肉芽腫である。
［脳卒中］
一般式（Ｉ）による本発明の化合物および一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩はまた、脳卒中の治療に役立つ。
【００８８】
本発明の他の側面において、一般式（Ｉ）による本発明の化合物および一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、タンパク質キナーゼ阻害剤として使用され、好ましくは、細胞タンパク質キナーゼの阻害剤として使用される。
【００８９】
この側面の好ましい実施形態において、上記タンパク質キナーゼは、シチジン依存的プロテインキナーゼ（ＣＤＫｓ）からなる。
シチジン依存的プロテインキナーゼは、ＣＤＫ１，ＣＤＫ２，ＣＤＫ３，ＣＤＫ４，ＣＤＫ５，ＣＤＫ６，ＣＤＫ７，ＣＤＫ８，ＣＤＫ９，ＣＤＫ１０，ＣＤＫ１１，ＣｒｋＲＳ（Ｃｒｋ７，ＣＤＣ２−関連プロテインキナーゼ７），ＣＤＫＬ１（サイクリン−依存的キナーゼ様−１）；ＫＫＩＡＬＲＥ，ＣＤＫＬ２（サイクリン−依存的キナーゼ様２），ＫＫＩＡＭＲＥ，ＣＤＫＬ３（サイクリン−依存的キナーゼ様３），ＮＫＩＡＭＲＥ，ＣＤＫＬ４，サイクリン−依存的キナーゼ様１，ＣＤＣ２Ｌ１（細胞分裂周期２−様１），ＰＩＴＳＬＲＥ  Ｂ，ＣＤＣ２Ｌ１（細胞分裂周期２−様１），ＰＩＴＳＬＲＥ  Ａ，ＣＤＣ２Ｌ５（細胞分裂周期２−様５），ＰＣＴＫ１（ＰＣＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ１），ＰＣＴＫ２（ＰＣＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ２），ＰＣＴＫ３（ＰＣＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ３）またはＰＦＴＫ１（ＰＦＴＡＩＲＥタンパク質キナーゼ１）を含む群から選択されることができる。
【００９０】
さらに好ましい実施形態において、前記サイクリン依存的タンパク質キナーゼはＣＤＫ９である。したがって、一般式（Ｉ）による化合物、および一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用される。
【００９１】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物、および一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩は、他のタンパク質キナーゼと比較して、および他のサイクリン−依存的キナーゼと比較して、選択的にＣＤＫ９を阻害する。したがって、一般式（Ｉ）による化合物、および一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として使用される。
【００９２】
本願に使用されるように、キナーゼ“阻害剤”は、キナーゼの量および／または活性を下方制御、低下、抑制もしくは他の調節が可能な任意の化合物を参照する。このようなキナーゼの阻害は、当業者に公知のさまざまなメカニズムのいずれかによって達成されることができ、キナーゼポリペプチドに直接結合することに限定されず、キナーゼを変性すること、もしくは他の不活性化をすること、またはキナーゼをコードする遺伝子の発現（例えば、ｍＲＮＡへの複製、新生ポリペプチドへの転写、および／または成熟タンパク質への最終的なポリペプチド修飾など）を阻害することを含む。一般的にキナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、または他の化学的部分であってもよい。
【００９３】
本願で使用される用語“阻害すること”または“阻害”は、酵素の活性、または酵素の発現、またはタンパク質および／もしくはウイルス複製を少なくとも部分的に下方調節する、低下させる、減らす、抑制する、不活性化する、または阻害する化合物の能力を参照する。
【００９４】
本発明のさらなる側面において、哺乳類、特にヒトでの日和見疾患を含む感染症を予防および／または治療する方法が提供され、当該方法は、哺乳類に一般式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物の量を投与することを含み、日和見疾患を含む前記感染性疾患を予防および／または治療するために有効的である。当該方法の好ましい実施形態において、日和見疾患を含む感染性疾患は、ウイルス誘導感染疾患である。日和見疾患を含むウイルス誘導感染疾患は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、および／またはアデノウイルスによって引き起こされる。当該方法のさらに好ましい実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、ＨＩＶ―１、ＨＩＶ―２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、またはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくは、ＨＩＶ−１、またはＨＩＶ−２であり、オンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、またはＢＬＶからなる群から選択される。当該方法のさらに好ましい実施形態において、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、またはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、フラビウイルスは、ＨＣＶ、西ナイル熱または黄熱から選択される。
【００９５】
本発明のさらなる側面において、哺乳類、特にヒトでの日和見疾患、プリオン病、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患を予防するおよび／または治療するための方法が提供され、当該方法は、一般式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物の量および／または一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩を哺乳類に投与することを含み、日和見疾患、プリオン病、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む前記感染性疾患を予防および／または治療するために有効的である。
【００９６】
さらに好ましい実施形態において、日和見疾患、プリオン病、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患として取り上げられる特異的疾患は、上記で開示される群から選択される。
【００９７】
表１で明確に示される化合物は、本願で開示される方法、または指示内で使用されると好ましい。本発明の他の側面は、医薬活性化剤として使用される一般式（Ｉ）による少なくとも一つの化合物は、さらなる治療化合物と組み合わせて投与されてもよい。
【００９８】
ＨＩＶ兆候のために、一般式（Ｉ）による化合物は、好ましくは表５で示されるようなＣＤＫ９の活性範囲“ａ”に該当するもので、次の５つのクラスから選択される、抗レトロウイルス薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
１）ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、
２）非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、
３）プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）、
４）融合阻害剤、または、
５）免疫刺激。
【００９９】
したがって、本発明の他の側面は、少なくとも一つの抗レトロウイルス剤、特に、少なくとも一つの上記薬剤とともに、一般式（Ｉ）による少なくとも一つの本発明の化合物および／または一般式（Ｉ）の薬学的に許容できる塩を含む複合薬に関する。
【０１００】
本発明による医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容できる（すなわち、非毒性）担体、賦形剤および／または希釈剤とともに活性成分として本発明による少なくとも一つの化合物を含む。本発明の医薬組成物は、公知の方法で適切な投与レベルに従来の固体もしくは液体担体または希釈剤および従来の薬学的に使用されるアジュバントで調製されることができる。好ましい調製を、経口適用に適合させる。経口適用のような投与形態は、例えば、錠剤、タブレット、フィルムタブレット、被覆タブレット、カプセル、粉および沈着物を含む。
【０１０１】
さらに、本発明はまた、経皮、皮内、胃内、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎ）、管内、静脈、筋肉内、腹膜内、鼻腔内、膣内、口内、ｐｅｒｃｕｔａｎ、直腸、皮下、舌下、局所、または経皮的適用を含む非経口適用のための医薬品を含み、医薬品は典型的な賦形剤および／または希釈剤に加えて、活性成分として本発明による少なくとも一つの化合物および／または本発明による少なくとも一つの化合物の薬学的に許容できる塩を含む。
【０１０２】
活性成分として本発明による少なくとも一つの化合物、および／または本発明による少なくとも一つの化合物の薬学的に許容できる塩を含む本発明による医薬品は、所望の投与形態、すなわち、錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填、または液体充填のいずれか）、構成のための粉末、ゲル、エリキシル、分散、顆粒、シロップ、懸濁液などのような形態での経口投与に関して選択される適切な担体物質とともに、および従来の薬務と一致して典型的に投与され得る。
【０１０３】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬剤成分は、任意の経口非毒性の薬学的に許容できる担体と組み合わせられてもよく、好ましくは、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）などのような不活性担体と組み合わせられてもよい。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤は、錠剤、またはカプセルに組み込まれてもよい。粉末剤および錠剤は、活性成分として一般式（Ｉ）による４，６−二置換ピリミジン誘導体、または一般式（Ｉ）の類縁体化合物、または、各薬学的に活性な塩の約５〜約９５重量％を含まれてもよい。
【０１０４】
適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーンシロップ、例えばアカシアのような天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックスを含む。適切な潤滑剤の中で、ボロン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを言及されてもよい。適切な崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グァーガム等を含む。甘味料、香料剤、防腐剤はまた、適切な場合には含まれてもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、下記により詳細に説明される。
【０１０５】
さらに、本発明の医薬組成物は、例えば抗ヒスタミン活性などの治療効果を最適化するために、任意の一つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供するための持続徐放性製剤に製剤化されてもよい。持続徐放のための適切な剤形は、さまざまな崩壊速度の層を有する錠剤、または活性成分とともに含まれる制御放出ポリマーマトリックスを含み、当該含まれるまたはカプセル化される多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセルで形作られる。
【０１０６】
液体形態製剤は、液体、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例としては、水、または注射剤のための水／ポリエチレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンへの甘味料および乳白剤の付加、を言及されてもよい。液体形態製剤はまた、鼻内投与のための溶液を含んでもよい。
【０１０７】
吸入のためのエアロゾル製剤は、粉末形態に溶液および固体を含んでもよく、例えば窒素のような不活性な圧縮ガスなどの薬学的に許容できる担体と組み合わせて存在してもよい。
【０１０８】
坐薬製剤のために、例えばココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスを最初に溶解し、活性成分をその後、撹拌によってなどで、その中で均一に分散させる。溶融された均一混合物は、その後、都合の良いサイズの方に注ぎ込まれ、冷やすことを許されることによって固化される。
【０１０９】
さらに含まれるのは、固体形態製剤であり、固体形態製剤は、使用前すぐに、経口または非経口投与のために液体形態製剤に変換されることを意図されている。当該液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。
【０１１０】
本発明による化合物はまた、経皮的に投与されてもよい。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を有してもよく、この目的のために当技術分野で周知のように、混合物の経皮貼布、またはリザーバータイプ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｔｙｐｅ）に含まれてもよい。
【０１１１】
本願で用いられるカプセルという用語は、活性成分を含む組成物を保持するまたは含むために、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンなどで作られる特異的な容器または囲い（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）のことを指している。殻の固いカプセルは、骨またはブタの皮膚からの比較的高いゲル強度のブレンドで典型的に作られる。カプセル自体、少量の染色料、オペーク剤、可塑剤および／または防腐剤を含んでもよい。
【０１１２】
圧縮または成形された固体剤形錠剤において、錠剤は、適切な希釈剤とともに活性成分を含むことが理解される。錠剤は、混合物もしくは湿式造粒法、乾燥造粒法によって得られた顆粒の圧縮によって、または当業者によく知られた圧縮によって調製されてもよい。
【０１１３】
経口ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散されるまたは可溶化される活性成分のことを指している。
構成のための粉末は、例えば、水中またはジュース中に懸濁されることができる活性成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドのことを指している。
【０１１４】
適切な希釈剤は、組成物または剤形の大部分を通常作り上げる物質である。適切な希釈剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール、小麦由来のデンプン、コーンライス、およびポテト、および微結晶性セルロースなどのセルロースのような糖を含む。組成物における希釈剤の量は、全組成物の重量の約５〜約９５％の範囲であることができ、好ましくは、約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％であり得る。
崩壊剤という用語は、粉々になる（崩壊する）のを支援するおよび薬剤の薬学的な活性成分を放出するための組成物に加えられる物質のことを指している。適切な崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンなトリムのような“冷水可溶性”修飾デンプン、例えばイナゴマメ、カラヤゴム、グアー、トラガカントゴムおよび寒天などのような天然および合成ガム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体、微結晶性セルロース、および例えばクロスカルメロースナトリウム等のようなクロスリンクされた微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムのようなアルギナート、例えばベントナイト等のような粘土、および発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲であってもよく、より好ましくは、約５〜約１０重量％であってもよい。
【０１１５】
結合剤は、粉末粒子とともに結合しまたは“接着し”、顆粒を形成することによって粉末粒子を凝集させ、したがって、製剤化において接着剤として役立つ物質である。結合剤は、希釈剤または充填剤中で、すでに利用できる結合力をもたらす。適切な結合剤は、例えばスクロース等のような糖、小麦由来デンプン、コーンライスおよびポテト、例えばアカシア、ゼラチンおよびトラガカント等のような天然ガム、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルソース等のようなセルロース物質、およびポリビニルピロリドン、および、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム等のような無機化合物を含む。組成物における結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲であってもよく、好ましくは、約３〜約１０重量％、より好ましくは約３〜約６重量％の範囲であってもよい。
【０１１６】
潤滑剤は、摩擦または摩耗を減らすことによって型（ｍｏｌｄ）または金型（ｄｉｅ）から放出するために圧縮された後で、錠剤、顆粒等を可能にするために、剤形に加えられる物質の群のことを指している。適切な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム等のようなステアリン酸金属塩、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ−ロイシン等のような他の水可溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなくてはならないので、通常圧縮前の最後のステップに加えられる。組成物における潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％の範囲であってもよく、好ましくは、約０．５〜約２重量％、より好ましくは組成物の約０．３〜１．５重量％であってもよい。
【０１１７】
滑剤は、医薬組成物の成分の固化（ｃａｋｉｎｇ）を防ぎ、流動が滑らかおよび均一になるように顆粒の流動特性を改善する物質である。適切な滑剤は二酸化ケイ素およびタルクを含む。組成物における滑剤の量は、最終組成物の約０．１〜約５重量％の範囲であってもよく、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であってもよい。
【０１１８】
着色剤は、組成物または剤形に着色を与える賦形剤である。当該賦形剤は、例えば粘土または酸化アルミニウムなどのような適切な吸着剤に吸着される食品等級染料を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％に変化させてもよく、好ましくは、約０．１〜約１重量％に変化させてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
［実施例］
化合物の調製
化学の説明において、および実施例において使用される略語は、次の、
ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＣＤＣｌ３（重水素化されたクロロホルム）、ｃＨｅx（シクロヘキサン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｅq（当量）、ＥＳ（エレクトロスプレー）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＳ（質量分析）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｐｄ（ｄｐｐf）Ｃｌ２（ジクロロメタンと［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ＲＴ（室温）、ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）、ＳｉＯ２（シリカゲル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、である。
［調製例］
中間体
中間体１：２−クロロ−４−（２−メトキシフェニル）ピリジン（Ａ１）
方法Ａ：１０：１のＤＭＥ／水（１５ｍＬ）中に、４−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．７９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６時間加熱還流した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、表題の化合物Ａ１（０．６ｇ、５２％）を与えるために、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２１９，ｆｏｕｎｄ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
方法Ｂ：５：１：１のＤＭＥ／水／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に、４−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．４９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波加熱装置で９０分間１２５°Ｃで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、表題の化合物Ａ１（１．０７ｇ、６２％）を与えるためにフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｃＨｅx／ＥｔＯＡｃ１００：０〜８０：２０）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２１９，ｆｏｕｎｄ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体２：２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン（Ａ２）
１０：１のジオキサン／水（２０ｍＬ）中に入っている４−ブロモ−２−クロロピリジン（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間窒素気流で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐf）Ｃｌ２（８１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をマイクロ波加熱装置で９０分間、１４５℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ａｑＮａＨＣＯ３溶液で二度、ブラインで一度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、白い固体（１．０７ｇ、４５％）として所望の製品Ａ２を与えるために、シリカゲル（ｃＨｅx／ＥｔＯＡｃ１００：０〜６０：４０）で、フラッシュクロマトグラフィによって精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦＮＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２３７，ｆｏｕｎｄ：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３：２−フルオロ−４−（２−メトキシフェニル）ピリジン（Ａ３）
２：１のＤＭＥ／水（１５ｍＬ）中に、２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、および（２−メトキシフェニル）ボロン酸（０．３４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間８０℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、表題の化合物Ａ３（０．２５ｇ、５５％）を与えるためにフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１０ＦＮＯ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２０３，ｆｏｕｎｄ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体４：４−（（４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（Ａ４）
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、および４−アミノベンゼンスルホンアミド（７７２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０°Ｃで３時間油浴で加熱した。表題の化合物Ａ４は、分取ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって、残渣から得た。収量：１３５ｍｇ（８％）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１０ＩＮ３Ｏ２Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３７５，ｆｏｕｎｄ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体５：４−ヨード−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン（Ａ５）
乾燥ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）中に入っている２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（６２０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１４６０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置で１３０°Ｃで１ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで二度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、白い固体（１２２ｍｇ、１６％）として所望の製品Ａ５を生成するために、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜９５：５）でフラッシュクロマトグラフィによって精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ８ＩＮ３Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３４１，ｆｏｕｎｄ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体６：２−（３−アミノフェニル）エタンスルホンアミド（Ａ６）
化合物Ａ６を、ＷＯ２００９／０７６１４０で記載される手順に従って、２−（３−ニトロフェニル）−エタンスルホンアミド、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）、５６７−５８３に従って、２−（３−ニトロフェニル）エタノールからのニトロ化合物の還元によって得た。
［実施例化合物］
実施例１：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（Ｂ１）
Ａ３（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびアニリン（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置で１５０°Ｃで２０分間加熱した。表題の化合物Ｂ１を、不定形の固体（２０ｍｇ、１９％）として、分取ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって、残渣から得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：２７６，ｆｏｕｎｄ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン（Ｃ１）
Ａ１（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、および３−ニトロアニリン（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で２時間油浴で加熱した。水およびＭｅＯＨを添加した後、表題の化合物Ｃ１の沈殿物を、濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、真空内で乾燥させた。収量：１０ｍｇ（３．４％）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３２１，ｆｏｕｎｄ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン（Ｃ２）
表題の化合物Ｃ２を、Ａ５（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から中間体Ａ２のために報告される手順に従って調製した。残渣を、シリカゲル（ｃＨｅx／ＥｔＯＡｃ１００：０〜５０：５０）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ固体（９８ｍｇ、８０％）として所望の製品Ｃ２を生成した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３３９，ｆｏｕｎｄ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４：３−［（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ１）
Ａ１（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および３−アミノベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃、３時間油浴で加熱した。水およびＭｅＯＨを添加した後、表題の化合物Ｄ１の沈殿物を、濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、真空内で乾燥させた。収量：１４７．６ｍｇ（４０％）；無色不定形の固体。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５５，ｆｏｕｎｄ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−［（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド（Ｄ２）
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に入っている２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（１５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置で１．５時間、１５０℃で加熱した。（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１５２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を、５分間窒素の気流で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐf）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物はマイクロ波加熱装置で９０分間１４０°Ｃに加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で二度洗浄し、ブラインで一度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し残渣を分取ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ９５：５〜０：１００）によって精製した。黄色の固体（９ｍｇ、５％）として所望の産物Ｄ２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１．１２（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４２９，ｆｏｕｎｄ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６：４−［（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１）
方法Ａ：Ａ１（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および４−アミノベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１時間、油浴で加熱した。表題の化合物Ｅ１を、無色不定形の固体（８２．５ｍｇ、２２％）として分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のＴＦＡ）／ＭｅＯＨ（０．１％のＴＦＡ）勾配）によって残渣から得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５５，ｆｏｕｎｄ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
方法Ｂ：９：１のＤＭＥ／水（１０ｍＬ）中に、Ａ４（１３５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波加熱装置で４５分間８０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物Ｅ１（３８．７ｇ、３０％）を得るために分取ＨＰＬＣ（水（０．１％のＴＦＡ）／ＭｅＯＨ（０．１％のＴＦＡ）勾配）によって精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ３．８０（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５５，ｆｏｕｎｄ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン（Ｆ１）
Ｆ１を、Ｃ１のために報告される手順に従って、Ａ１（２８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、および３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（２６７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から調製した。収量：２１０ｍｇ（４６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ），１０．０５（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５４，ｆｏｕｎｄ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｇ１）
中間体Ａ２（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（１１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３（６７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（６．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、および（９、９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４、５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素で１０分間パージした。１８時間１１０°Ｃで加熱後、反応混合物を濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、オートメーション化したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。オフホワイト固体としてＧ１の２４ｍｇ（１２％）を生成するために、表題の化合物を含む収集したフラクションを、分取ＨＰＬＣによってさらに洗浄した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，２９８Ｋ）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．９４（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８７，ｆｏｕｎｄ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：［３−（（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｇ２）
Ｇ２を、Ｇ１のために報告された手順にしたがって、（３−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＡ１（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で３時間加熱することによって調製し、無色不定形固体（３．１ｍｇ、２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ    ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３６９，ｆｏｕｎｄ：３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：１−［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（Ｇ３）
表題の化合物Ｇ３を、１−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、および中間体Ａ２（５３２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）からＧ１のために報告された手順にしたがって、マイクロ波加熱装置で１４０°Ｃで２時間、反応混合物を加熱することによって調製した。
所望の産物Ｇ３は、白色固体（２７４ｍｇ、３５％）として、シリカゲル（ｃＨｅx／ＥｔＯＡｃ８０：２０〜２０：８０）によるフラッシュクロマトグラフィによって得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．７１（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４１５，ｆｏｕｎｄ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：２−［３−（（４−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−エタンスルホンアミド（Ｈ１）
Ｈ１を、Ｇ１のために報告される手順にしたがって、Ａ６（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＡ１（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から調製し、淡黄色の不定形の固体（４ｍｇ、２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｂｓ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８３，ｆｏｕｎｄ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２：Ｎ１−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（Ｉ１）
１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中にＣ２（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１５時間室温で水素雰囲気（１ａｔｍ）下で撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標登録）のパッドに通してろ過し、茶色の固体（８９ｍｇ、９９％）として所望の産物Ｉ１を残すために、溶媒を真空内で除去した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３０９，ｆｏｕｎｄ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３：Ｎ−［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｊ１）
乾燥ピリジン（１ｍＬ）中にＩ１（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）が入っている溶液に、メタンスルホニルクロライド（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）を加え、溶媒を真空内で除去した。ベージュ固体（３６ｍｇ、６６％）として所望の産物Ｊ１を得るために、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１００：０〜９０：１０）によるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ３．０１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３８７，ｆｏｕｎｄ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４：Ｎ−［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−アセトアミド（Ｊ２）
表題の化合物Ｊ２を、Ｊ１のために記述される手順にしたがって、Ｉ１（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびアセチルクロライド（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色の固体（２５ｍｇ、５１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：３５１，ｆｏｕｎｄ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５：１−［３−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（Ｋ１）
１０：１のジオキサン／水（３．３ｍＬ）中に入っているＧ３（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびプロピルアミン（０．２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で８時間、マイクロ波加熱装置で加熱した。白い固体（２０ｍｇ、３３％）として所望の製品Ｋ１を得るために、混合物を分取ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ６０：４０〜４０：６０）によって精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓｅxｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ：４２９，ｆｏｕｎｄ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［材料および方法］
１．ＣＤＫへの結合親和性の測定
このプロトコールは、一般式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ／サイクリン複合体の解離定数（Ｋｄ）を決定するためにランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕキナーゼ結合アッセイがどのように行われたかを記載する。ランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕキナーゼ結合アッセイの原理は、キナーゼの活性部位に結合するアレクサフルオル（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ）６４７標識トレーサーの結合および置換に基づいている。トレーサーのキナーゼへの結合は、Ｅｕ標識抗体を使用して検出される。キナーゼへのトレーサーおよび抗体両方の同時結合は、ＦＲＥＴシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合のために競合し、ＦＲＥＴの減少を生じる。
【０１２０】
【表２】
0005947818.tif 000022
表１に要約される一般式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭＤＭＳＯのストック溶液から、全容積１５μＬのＤＭＳＯ中で１：１０に希釈した。この前希釈化合物を、その後、ＤＭＳＯ中で８ステップにわたって１：３に連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液をキナーゼバッファー（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、ｐＨ：８．０；ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ；ＤＴＴ：１ｍＭ；Ｂｒｉｊ−３５：０．０１％）中で１：３３．３３に希釈し、完全に混合し、沈降させた。各試料に関して、希釈化合物の５μＬを、少容量の３８４ウェルプレート（コーニング社（ＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ），コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ＮＹ，ＵＳＡ；注文番号３６７３）のウェル中で５μＬのトレーサー希釈標準溶液（ｗｏｒkｉｎｇｓｏｌuｔｉｏｎ）（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡのためのキナーゼバッファー中６０ｎＭトレーサー２３６）および５μＬのＣＤＫ／サイクリン／抗ＧＳＴ−ＡＢ−希釈標準溶液（例えば、１５ｎＭＣＤＫ２／サイクリンＡ、キナーゼバッファー中、抗ＧＳＴ−ＡＢの１：２５０希釈）と混合した。トレーサー濃度をＣＤＫ／サイクリンのための当該解離定数（Ｋｄ）まで調整し、トレーサー濃度は、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１については３０ｎＭであり、ＣＤＫ８／サイクリンＣについては２０ｎＭ、ＣＤＫ９／サイクリンＫについては３５ｎＭであった。負の対照のために、各ウェル中、５μＬのＤＭＳＯ希釈標準溶液（キナーゼバッファーで希釈された３％ＤＭＳＯ）を、５μＬ抗ＧＳＴ−ＡＢ希釈標準溶液（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡについて、キナーゼバッファー中で抗ＧＳＴ−ＡＢの１：２５０希釈）および５μＬトレーサー希釈標準溶液（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡのために、キナーゼバッファー中に６０ｎＭトレーサー２３６）と混合した。正の対照のために、各ウェル中で５μＬのＤＭＳＯ希釈標準溶液（キナーゼバッファーに希釈される３％ＤＭＳＯ）を、５μＬのＣＤＫ／サイクリン／抗ＧＳＴ−ＡＢ−希釈標準溶液：（例えば、１５ｎＭＣＤＫ２／サイクリンＡ、キナーゼバッファー中での抗ＧＳＴ−ＡＢの１：２５０希釈）及び５μＬトレーサー希釈標準溶液（例えば、ＣＤＫ２／サイクリンＡのために、キナーゼバッファー中に６０ｎＭトレーサー２３６）と混合した。正および負の対照を、少なくとも８つの異なる試料ウェルから算出した。３８４ウェルプレートを、テレシェイカー（Ｔｅｌｅｓｈａkｅｒ）プレートミキサー（ベックマン  コールター（ＢｅｃkｍａｎＣｏuｌｔｅｒ），ブレア（Ｂｒｅａ），ＣＡ，ＵＳＡ）中で２０００ｒｐｍで４０秒間混合し、判定前に１時間室温でインキュベートした。ＦＲＥＴシグナルを、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）分光光度計（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ），ワルタム（Ｗａｌｔｈａｍ），ＭＡ，ＵＳＡ）で５０μｓ遅延及び３００μｓ積分時間で（キナーゼトレーサーおよびランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅu−ＡＢ、それぞれに）３４０ｎｍ励起、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ発光で測定した。Ｋｄ値をソフトェア  クアトロ  ワークフロー（ＱｕａｔｔｒｏＷｏｒｋｆｌｏｗ）（クアトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ）ＧｍｂＨ，ミュンヘン，ドイツ）を用いて、Ｓ字形用量反応曲線から測定した。表４に結果を示す。
２．ＣＤＫに対する最大半量の阻害濃度の測定
このプロトコールは、一般式（Ｉ）の化合物およびＣＤＫ／サイクリンとの複合体の最大半量の阻害濃度（ＩＣ５０）を決定するためにランス  ウルトラ  キナセレクト（ＬａｎｃｅＵｌｔｒａＫｉｎａＳｅｌｅｃｔ）アッセイがどのように行われるかを記載する。この酵素アッセイの原理は、Ｕライト（Ｌｉｇｈｔ）−ペプチド基質のリン酸化に基づいている。Ｕライト（Ｌｉｇｈｔ）−ペプチド基質のリン酸化は、特異的なＥＵ標識抗ホスホペプチド抗体を使用することによって検出される。Ｅu標識抗ホスホペプチド抗体のリン酸化ＵＬｉｇｈｔ標識ペプチドへの結合は、ＦＲＥＴシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、Ｕライト（Ｌｉｇｈｔ）−ＭＢＰ基質のリン酸化を防止し、ＦＲＥＴの減少を生じる。
【０１２１】
【表３】
0005947818.tif 000023
表５に要約される一般式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭＤＭＳＯストック溶液から、全容積１５μＬのＤＭＳＯ中で１：１０に希釈した。この前希釈化合物を、その後ＤＭＳＯ中で８工程にわたって１：３に連続希釈し、短時間で沈降させた。各化合物溶液を、酵素バッファー（ＨＥＰＥＳ：５０ｍＭ、ｐＨ：７．５；ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ；ＥＧＴＡ：１ｍＭ；ＤＴＴ：２ｍＭ；Ｔｗｅｅｎ−２０：０．０１％）に１：２０に希釈し、完全に混合し沈降させた。各試料について、希釈化合物の２μＬを、少容量３８４ウェルプレート（コーニング社（ＣｏｒｎｉｎｇＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ），コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ＮＹ，ＵＳＡ；注文番号３６７３）のウェル中で、６μＬのＣＤＫ／サイクリン／基質溶液、および２μＬのＡＴＰ溶液と混合した。ＣＤＫ／サイクリンを、適切な濃度（表３を参照する）に希釈し、ＡＴＰ濃度をＣＤＫ／サイクリンのためのＩＣ５０濃度に調整した。ＩＣ５０濃度は、ＣＤＫ２／サイクリンＡのために３μＭ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ１のために２０μＭ、ＣＤＫ７／サイクリンＨ及びＣＤＫ９／サイクリンＴ１のために２５μＭ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３のために５５μＭ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１のために９０μＭ、およびＣＤＫ９／サイクリンＫのために１２５μＭであった。
【０１２２】
負の対照のために、各ウェルにおいて、２μＬのＤＭＳＯ溶液（１％最終ＤＭＳＯアッセイ濃度）を、６μＬ基質溶液（５０ｎＭＵライト（Ｌｉｇｈｔ）ＭＢＰ最終アッセイ濃度）および２μＬのＡＴＰ溶液（適切な最終濃度は表３を参照する）と混合した。正の対照のために、各ウェルにおいて、２μＬのＤＭＳＯ溶液（１％最終ＤＭＳＯアッセイ濃度）を、６μＬのＣＤＫ／サイクリン／基質（適切な最終濃度は表３を参照する）および２μＬのトレーサーＡＴＰ溶液（適切な最終濃度は表３を参照する）と混合した。正及び負の対照を、少なくとも８個の異なる試料ウェルから算出した。３８４ウェルプレートを、テレシェイカー（Ｔｅｌｅｓｈａｋｅｒ）プレートミキサー（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ），ブレア（Ｂｒｅａ），ＣＡ，ＵＳＡ）で、２０００ｒｐｍで４０秒間混合し、１時間室温でインキュベートした。判定前に、１０μＬの検出バッファー（ランス（Ｌａｎｃｅ）検出バッファー１Ｘ；ＥＤＴＡ：２０ｎＭ；Ｅu−抗Ｐ−ＭＢＰ：表３を参照）を添加した。ＦＲＥＴシグナルを、３４０ｎｍ励起、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍ発光（キナーゼトレーサーおよびランタスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）Ｅｕ―ＡＢ、それぞれのために）で、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）分光光度計（パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ワルタム（Ｗａｌｔｈａｍ），ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて５０μｓ遅延および３００μｓ積分時間で測定した。ＩＣ５０値をソフトェウェア  クアトロワークフロー（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｗｏｒｋｆｌｏｗ）（クアトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ）  ＧｍｂＨ，ミュンヘン（Ｍｕｎｉｃｈ），ドイツ）でＳ字形用量反応曲線から決定した。結果を表５に示す。
３．細胞アッセイ
３．１  ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２細胞リン酸化アッセイ：
ＨＣＴ―１１６細胞（ＤＳＭＺ，ブラウンシュワイク（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ），ドイツ）を１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア）を補充したマッコイ細胞（Ｍｃ  Ｃｏｙ’ｓ細胞）培地＋グルタミン（ＰＡＮバイオテク（Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツ）中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。細胞リン酸化アッセイのために、細胞を２４−ウェルプレート（グレイナーバイオ−ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ―Ｏｎｅ），フリッケンハウゼン（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ），ドイツ；カタログ#６６２１６０）中で２x１０５細胞／ウェル／１ｍｌで播種した。表６に要約される一般式（Ｉ）の化合物を、全容積１５μＬのＤＭＳＯ中で１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から１：１０に希釈した。３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベーション後、ＤＭＳＯで希釈された１．５μＬの化合物を各試料ウェルに添加した。細胞および０．１５％ＤＭＳＯを培地に有するウェルを正の対照として使用し、細胞および０．１５％ＤＭＳＯを培地に有しないウェルを、負の対照として使用した。細胞を化合物とともに、７２時間３７°Ｃ／５％ＣＯ２でインキュベートした。溶解前に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２のリン酸化及び規準化のためのチューブリンレベルを、その後マルチアレイ（Ｍｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ）技術（メソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ゲイザースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ），メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ），ＵＳＡ）、抗体結合電気化学発光検出とパターン化アレイとの組み合わせを用いて分析した。製造者の説明に従い、全ての溶液をメソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）から購入した。簡潔に述べると、細胞をＣＬＢ１溶解バッファー（ゼプトセンス（Ｚｅｐｔｏｓｅｎｓ），ウィッタースウィル（Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ），スイス；６０μＬパーウェル）中で３０分のインキュベーションによって溶解し、上清を遠心分離によって除去した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２−リン酸化の分析のために、溶解物をホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤を補充したメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）溶解バッファーで１：５０に希釈し、各試料の２５μＬをＭＳＤ  マルチ−アレイ（Ｍｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ）９６−ウェル  プレート  セクター（９６−Ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｅｃｔｏｒ）（登録商標）イメージャー（Ｉｍａｇｅｒ）高結合プレート（メソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）；カタログ＃Ｌ１５ＸＢ―３／Ｌ１１ＸＢ−３）のウェル中に分注し、２時間室温でインキュベートした。３％  ｗ／ｖメソスケールブロッカーＡ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ＢｌｏｃｋｅｒＡ）を補充した１５０μＬのメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）トリス洗浄バッファーを各ウェルに添加し、続いて、プレートをシールし、勢いよく振盪させながら１時間インキュベートした。プレートを１×トリス洗浄バッファー（蒸留水中、１：１０に希釈した１０×メ��スケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）洗浄バッファー）で洗浄し、２５μＬの抗体溶液を添加し（１％ｗ／ｖメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）ブロッカーＡを補充したメソスケール（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ）トリス洗浄バッファー中、１：１００で希釈された、ヘルムホルツ  ゼントラム  ミュンヘン（Ｈｅｌｍｈｏｌｔｚ  Ｚｅｎｔｒｕｍ  Ｍｕｎｉｃｈ），ドイツからのＣＴＤ７  ３Ｅ１０抗体）、プレートを３回、１xトリス洗浄バッファーで洗浄した。２５μＬのＭＳＤ（登録商標）ＳＵＬＦＯ―ＴＡＧ（登録商標）ヤギ−抗−ラット−抗体（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），カタログ＃Ｒ３２ＡＨ−１，１％（ｗ／ｖ）ブロッカーＡとともにトリス洗浄バッファー中、１：１２５希釈）を各ウェルに添加し、プレートをシールし、勢いよく振盪しながら１時間室温でインキュベートした。最終的に、プレートをトリス洗浄バッファーで３回洗浄し、１５０μｌ２xリードバッファー（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ））を各ウェルに添加し、プレートを（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）からのセクターイメージャー（ＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ）ですぐに分析した。チューブリンタンパク質レベルの決定のために、試料を、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２−リン酸化のためのプロトコールを用いて、抗チューブリン抗体（ウサギ；バイオデザインインターナショナル（ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，カタログ＃Ｔ５９８４０Ｒ，１：１００希釈）およびＭＳＤ（登録商標）ＳＵＬＦＯ―ＴＡＧ（登録商標）ヤギ−抗−ラット−抗体（メソスケールディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、カタログ＃Ｒ３２ＡＨ−１，１：１２５希釈）を用いて分析した。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２リン酸化を、チューブリンタンパク質レベルで規準化し、ＩＣ５０値をソフトェアＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で６つの濃度を含む２倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
３．２  ＮＦ−カッパＢ  レポーターアッセイ
細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア）を補充したＲＰＭＩ細胞培地＋グルタミン（ＰＡＮバイオテック（Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツ）中で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。５０％コンフルエンスまで成長させたＨＥＫ２９３細胞を、アマクサ（Ａｍａｘａ）（登録商標）細胞株ヌクレオファクター（Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ）（登録商標）キットＶ（ロンザ（Ｌｏｎｚａ），バーゼル（Ｂａｓｅｌ），スイス，カタログ＃ＶＣＡ−１００３）でトランスフェクトした。トランスフェクションは、ＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクションのための製造者の最適化プロトコールに従って、行われた。簡潔に述べると、２×１０５細胞を、５μｇの高精製プラスミドＤＮＡでトランスフェクトした。細胞を、ＮＦ−カッパＢレポータープラスミド（ｐＮＦｋＢｌｕｃ）でトランスフェクトし、対照のためにｐＴＡＬｌｕｃでトランスフェクトし、またはトランスフェクション対照のためにｐＭＡＸＧＦＰでトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を、５００μＬのＲＰＭＩ１６４０細胞培地に取り出し、１時間３７℃でインキュベートし、フェノールレッドを含まない４．５ｍｌのＤＭＥＭを、各トランスフェクションに添加した。トランスフェクトされた細胞を、９６ウェルプレート（グレイナーバイオ−ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ―Ｏｎｅ），フリッケンハウゼン（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ），ドイツ，カタログ＃６５５０９８）の各ウェルに１００μＬの細胞懸濁剤と共に播種し、４８時間インキュベートした。各ウェルに、１０ｍＭＤＭＳＯストックから希釈された２×濃縮化合物とともに１００μＬのＤＭＥＭを、または対照ウェル用の０．４％ＤＭＳＯの１００μＬＤＭＥＭを添加した。表６に要約される一般式（Ｉ）の化合物をこのアッセイにおいて使用した。細胞を２０ｎｇ／ｍｌＴＮＦアルファで刺激し、プレートを５時間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞培養上清を除去し、各ウェルに１００μｌの培地を残し、その後１００μｌのブライト  グロ（Ｂｒｉｇｈｔ  Ｇｌｏ）ルシフェラーゼアッセイ試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ），マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ），ＷＩ，ＵＳＡ，カタログ＃Ｅ２６２０）を添加し、暗室で５分間振盪した。発光を、ビクター光スペクトロメータ（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ），ワルタム（Ｗａｌｔｈａｍ），ＭＡ，ＵＳＡ）で測定した。ＩＣ５０値を、ソフトェアＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で、少なくとも１０個の濃度を含む２倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
３．３  ＴＮＦアルファ放出アッセイ
新鮮単離した末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）を、ウェルあたり、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡ  ラボラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア）を補充した１００μｌ細胞培地（パン  バイオテック（ＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツからのＤＭＥＭ細胞培地＋グルタミン）に２００，０００細胞で、９６−ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。各ウェルに、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから希釈した２×濃縮試験化合物を含む１００μＬの細胞培地、または対照ウェル用の０．４％ＤＭＳＯを含む１００μＬＤＭＥＭを添加した。表６に要約される一般式（Ｉ）の化合物は、このアッセイに使用された。３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベーション後、細胞を１μｇ／ｍＬＬＰＳ（リポ多糖，シグマ（Ｓｉｇｍａ），カタログ＃Ｌ４３９１―１ＭＧ；１ｍｇ／ｍｌストック溶液）で刺激し、または負の対照のために未処理のままにし、プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。細胞培養プレートを、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を新鮮な９６−ウェルポリプロピレンプレートに移動した。上清の２５μＬを、ヒトＴＮＦアルファ組織培養キット（メソ  スケール  ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ゲイザースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ），メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ），ＵＳＡ）の９６−ウェル−プレートに移動し、ＴＮＦアルファレベルの分析のために製造者の説明に従って、化学発光をメソスケール  セクター  イメージャー（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ）で測定し、ＩＣ５０値を、ソフトェアＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で、少なくとも６個の濃度を含む２倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
３．４  細胞生存率アッセイ
ＨｅＬａ−またはＭＤＡＭＢ４６８−細胞を、１０％ウシ胎仔血清「ゴールド」（ＰＡＡラトラトリーズ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＧｍｂＨ，パスチング（Ｐａｓｃｈｉｎｇ），オーストリア；注文番号  Ａ１５−１５１）を補充したＲＰＭＩ  １６４０またはマッコイ（ＭｃＣｏｙ’ｓ）５Ａ細胞培地＋グルタミン（パン  バイオテック（ＰＡＮ  バイオテック（Ｂｉｏｔｅｃｈ））ＧｍｂＨ，アイデンバッハ（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ），ドイツ；注文番号Ｐ０４−２２１００、Ｐ０４−０５５００）で維持し、３７℃、５％ＣＯ２で成長させた。細胞生存率アッセイのために、細胞を、３８４ウェルプレート（グレイナーバイオ−ワン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ―Ｏｎｅ），フリッケンハウゼン（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ），ドイツ，注文番号７８１０８０）の２５μＬのウェルあたり、４００（Ｈｅｌａ細胞、ＤＳＭＺブラウンシュワイク（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ）注文番号ＡＣＣ５７）または８００（ＭＤＡＭＢ４６８細胞、ＡＴＣＣ注文番号ＨＴＢ―１３２）の細胞密度で播種した。３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベーション後、２５ｎＬまたは７５ｎＬの化合物を、バイオメック（ＢＩＯＭＥＫ）  ＦＸＰ  ラボラトリー（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）オートメーション  ワークステーション（Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）（ベックマン  コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＵＳＡ）を用いて各試料ウェルに添加した。細胞および０．１％または０．３％のＤＭＳＯを培地に含むウェルを正の対照として使用し、細胞及び１０μＭスタウロスポリンを培地に含むウェルを負の対照として使用した。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で７２時間、化合物とインキュベートした。細胞生存率の測定のために、細胞培地で１：２に希釈された２５μｌのセル  タイター  グロ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ），マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ），ＵＳＡ；注文番号Ｇ７５７３）を、各ウェルに添加した。３８４ウェル−プレートを、オービタルマイクロプレートシェーカーに２分間置き、発光シグナルを安定化するために、さらに１０分間室温でインキュベートした。発光を、エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）プレートリーダー（パーキン  エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ），ＵＳＡ）で測定した。ＩＣ５０値をソフトェアＥｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ，ギルドフォード（Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ），ＵＫ）で、少なくとも８個の濃度を含む３倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表６に示す。
結果：
１．ＣＤＫに対する結合親和性の測定
ＣＤＫ９、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ２、それぞれに対する結合のために本発明の化合物の解離定数Ｋｄは、表４に要約される。多数の異なるＣＤＫのための特定の式（Ｉ）の化合物の結合定数の比較は、化合物のＣＫＤ９に対する結合が、常に他のＣＤＫに対する結合より強いことを示す。よって、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤＫ９と特異的に、およびＣＤＫ９と少なくとも選択的に結合する又は相互作用する。
【０１２３】
【表４ａ】
0005947818.tif 000024
【０１２４】
【表４ｂ】
0005947818.tif 000025
２．酵素アッセイにおけるＣＤＫに対する最大半量の阻害濃度の測定
本発明の化合物の阻害活性を、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、およびＣＤＫ７のそれぞれの阻害のための最大半量の阻害定数（ＩＣ５０）値として表５に示す。
【０１２５】
【表５ａ】
0005947818.tif 000026
【０１２６】
【表５ｂ】
0005947818.tif 000027
３．細胞アッセイ
本発明の化合物の細胞活性を、ＰＢＭＣ中のＬＰＳ誘発ＴＮＦアルファ放出、ＮＦ−カッパＢレポーター遺伝子活性、細胞ＣＤＫ９活性（ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｓｅｒ２リン酸化）、およびＨｅｌａ−またはＭＤＡＭＢ４６８−細胞における細胞生存率のそれぞれの最大半量の阻害定数（ＩＣ５０）値として表６に示す。
【０１２７】
【表６ａ】
0005947818.tif 000028
【０１２８】
【表６ｂ】
0005947818.tif 000029