(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イメージ処理モジュール、電磁気エネルギー照射手段および超音波トランスデューサーを具備し、光音響造影剤に基づくアクティブな超音波イメージングに基づく超音波診断装置の作動方法であって：
前記電磁気エネルギー照射手段が、ある領域内に位置づけられたナノ粒子を含むナノ粒子ベースの光音響造影媒体に適用されると、それに応答する前記ナノ粒子の吸収成分の断続的なオン及びオフのエネルギー吸収により、振動しているバブルを作り出す、パルス化された電磁気エネルギーを発生する第１ステップであって、前記断続的なエネルギー吸収の結果として、
（ｉ）前記ナノ粒子の蒸発成分に相転移を引き起こし、バブルをもたらし、
（ｉｉ）更に、インタロゲーションする超音波によって検出可能な周波数で前記バブルは共鳴し、
前記ナノ粒子ベースの光音響造影媒体のパラメータは、超音波トランスデューサーの受信スペクトル感度曲線と、前記バブルの振動により出力されるパワースペクトルとが、それぞれが形成する領域に関して半分以上で重なり合うような態様で、調整される、第１ステップ；及び、
前記領域のアクティブな超音波イメージングを提供するために、前記超音波トランスデューサーにより、振動している前記バブルに高周波の超音波を当てることにより作り出されたエコーを、前記イメージ処理モジュールにより受信及び解析する、第２ステップ；
を含む作動方法。
【請求項２】
前記ナノ粒子は、弾性被覆材を含む、請求項１に記載の作動方法。
【請求項３】
前記造影媒体は更に、超音波造影媒体を含み、
前記ナノ粒子は、十分小さく毛細血管壁を通ることができ、
前記バブルは、前記ナノ粒子の各々の１つの中に作り出される、
請求項１に記載の作動方法。
【請求項４】
前記第２ステップは、低いメカニカル・インデックスで実行される、
請求項１に記載の作動方法。
【請求項５】
前記バブルの、前記領域の血管系への流入の一部が、前記血管系の外側に透過した時点で、前記第１ステップが開始され、前記超音波イメージングの提供が開始される、
請求項４に記載の作動方法。
【請求項６】
前記時点での前記超音波イメージングは、永続的処理で実行される、請求項５に記載の作動方法。
【請求項７】
前記第２ステップは、パルス・インバージョン・イメージングに従い実行される、請求項１に記載の作動方法。
【請求項８】
前記第２ステップは、パワー・モジュレーション・イメージングに従い実行される、請求項１に記載の作動方法。
【請求項９】
前記第２ステップは、コントラスト・パルス・シーケンスイメージングに従い実行される、請求項１に記載の作動方法。
【請求項１０】
マイクロバブルベースの超音波造影剤のマイクロバブルが前記領域の血管系へ流入したことを検出するステップを更に含み、
前記第１ステップは、前記流入したことの検出に応答して開始される、
請求項１に記載の作動方法。
【請求項１１】
前記エコーを受信するステップ；及び
前記アクティブな超音波イメージングを提供するために、受信した前記エコーを解析するステップ；
を更に含む、請求項１に記載の作動方法。
【請求項１２】
前記第２ステップは、共通の方向で複数の超音波パルスを発するステップを含み、
前記解析するステップは、前記複数のパルスから反響したコヒーレントに結合しているデータを含む、
請求項１１に記載の作動方法。
【請求項１３】
前記第２ステップは、
複数の超音波パルスに応答して受信される複数のエコーを作り出し、
前記解析するステップは、前記複数のエコーに基づく信号を結合させるステップ及び結合された前記信号を解析するステップ、
を含む、請求項１１に記載の作動方法。
【請求項１４】
トランスミッション・アクティベータとイメージ処理モジュールを具備する超音波装置であって、前記トランスミッション・アクティベータは：
ナノ粒子ベースの光音響造影物質の超音波造影剤としての利便性を高めるために、ある領域に位置づけられたナノ粒子を含む前記物質を励起させるためのパルス化された電磁気エネルギーを供給し、パルス化された前記電磁気エネルギーに応答する前記ナノ粒子の吸収成分の断続的なオン及びオフのエネルギー吸収により、振動しているバブルを作り出すよう構成され、前記断続的なエネルギー吸収の結果として、
（ｉ）前記ナノ粒子の蒸発成分に相転移を引き起こし、バブルをもたらし、
（ｉｉ）インタロゲーションする超音波によって検出可能な周波数で前記バブルは共鳴し、
かつ、前記領域のイメージングを提供するために、励起された前記物質に、超音波を供給することによって振動している前記バブルに高周波の超音波を当て、前記超音波のエコーを作り出すようにさらに構成され、
前記イメージ処理モジュールは、前記領域のアクティブな超音波イメージングを提供するために、前記超音波のエコーを受信及び解析し、
前記造影剤のパラメータは、前記超音波を発生させる超音波トランスデューサーの受信スペクトル感度曲線と、前記バブルの振動により出力されるパワースペクトルとが、それぞれが形成する領域に関して半分以上で重なり合うことを可能とするように調整される、
ことを特徴とする超音波装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イメージングのために電磁気エネルギーを適用すること、より具体的には、超音波造影剤として役割を果たす物質を活性化すること、に方向付けられる。
【背景技術】
【０００２】
光音響（ＰＡ）イメージングは、例えば、とりわけ、血管疾患、皮膚の異常及び複数の種類の癌を検出するために、医療的環境で使用され得る、非侵襲性のイメージング技術である。ＰＡイメージングは、通常、標的領域又は標的部位上に近赤外波長を有する低エネルギーでのレーザーを放つことを伴う。赤外光は、比較的深く、体内に入り込む。これは、より詳細な像のための、大きい放射領域を作り出す。レーザーエネルギーの迅速な吸収は、一時的な熱弾性膨張を経て、（微小な吸収体（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ａｂｓｏｒｂｅｒｓ）を含む）組織を拡大する。パルス拡張は、適切な感度の超音波検出器、例えば、超音波トランスデューサー、によって検出することができる、超音波の音響波を生成する。トランスデューサー測定値は、微小な吸収体の空間分布又は吸収体を運ぶ血流の流れを介する組織構造を示す、標的領域の２次元イメージ又は３次元にメー人を生成するために、種々の数学的方程式／アルゴリズムを使用して、処理及び解釈することができる。
【０００３】
ＰＡイメージングは、その固有の造影機構に基づいて、解剖学的適用に効果的である。通常、各々の組織又は標的部位は、ＰＡイメージングの標準点から潜在的に固有の、各々異なる標的部位又は組織を形作る、異なる量のレーザーエネルギーを吸収する。血管に関連するイメージングに関して、ヘモグロビンは、一般的に、近赤外波長が適用されるとき、高い光学的コントラストを示す。これが、ＰＡ技術を有する血管イメージングの感度に寄与し、医師／健康管理供与者は、その後直接治療され得る、皮膚、血管の疾患及び癌における異常なものを見ることができる。ＰＡイメージは、相補性コントラストを有する、標的領域の高度に詳細な描写を生成するために、他のモダリティ（例えば、超音波）からのイメージと結合することができる。例えば、生成されたイメージは、例えば、他の技術／テクノロジーを使用して取得することが困難かもしれない、小さい病変を、臨床医が同定することを許す、重要な診断法を促進し得る。
【０００４】
最近、構成成分粒子がナノメータレベルまで小さくされ、超音波イメージングで使用されたマイクロバブルよりもかなり小さい、ＰＡ造影剤が開発されている。
【０００５】
血管を通じて拡散することができる、ナノメータ比率の粒子の基づいたＰＡ造影剤は、血管系の外側の細胞を取り込むために使用されている。Ｏｒａｅｖｓｋｙらの米国特許公報番号２００８／０１６００９０、タイトル“Ｌａｓｅｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｎａｎｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｓ”（今後、“０９０公報”として参照される）を参照し、その開示は、その全内容が、参照することによって、本明細書中に組み込まれる。
【０００６】
しかしながら、現在利用可能である及び開発中であるナノメータ寸法の粒子に基づいた、このＰＡ造影剤及び他のＰＡ造影剤は、その小さい粒子サイズのせいで、その低いアコースティックエミッションによる、低感度に悩まされる。
【０００７】
さらに、付随的な光学的パルスは、通常、超音波器具の受信帯域幅の外側であり、したがって、光学的エネルギーは、超音波信号に効率良く変換されない。
【０００８】
十分に大きい又は十分に大きいクラスター（ｃｌｕｓｔｅｒ）に結合された“０９０公報”粒子の十分なエネルギーのレーザー照射は、アコースティックエミッションを増大するであろう、周囲のマイクロバブルを作り出すことができるが、マイクロバブルの発生は、その技術の腫瘍アブレーション機能に従って、局所組織を熱機械的に破壊するレベルにエネルギー化することを必要とする。
【０００９】
マイクロバブルに基づいた超音波造影剤は、超音波受信通過帯域内で、均一な後方散乱信号を高め、区別できる後方散乱信号を発生させる（例えば、入射超音波の高調波及び低調波）という、いくつかの認識された利点を提供する。（例えば、Ｓｈｉ  ＷＴ，  Ｆｏｒｓｂｅｒｇ  Ｆ，  Ｌｉｕ  ＪＢ，  Ｍｅｒｒｉｔｔ  ＣＲＢ，  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＢＢ：  “Ｎｅｗ  ＵＳ  ｍｅｄｉａ  ｂｏｏｓｔｓ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｑｕａｌｉｔｙ，”  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｇｌｏｂａｌ：  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  Ｎｏｖ．  ２０００，  ｐｐ８−１２参照）。
【００１０】
しかしながら、即ち、マイクロバブルの比較的大きいサイズは、従来のマイクロバブルに基づいた造影剤を、透過性といった、血管のパラメータを測定には利用できなくさせる。
【００１１】
従来のマイクロバブルに基づいた剤に関連した制限を潜在的に克服するであろう、名のバブルの、超音波後方散乱イメージングは、いくつかの理由に関して実現されていない。例えば、ナノバブルの存続期間は、主として、このサイズ領域でのシェル材料に対する強大な表面張力により、静脈注射及びその後の人間の循環には短すぎである。さらに、そのようなナノバブルの後方散乱断面積は非常に小さい。後方散乱断面積は、散乱サイズに対して１０の係数で６乗によって決定されるので、バブル直径の低下は、収穫逓減である、後方散乱出力の１０６倍（６０ｄＢ）の低下につながり得る。
【発明の概要】
【００１２】
第１の、従来のＰＡ剤は、主に、光学的な目的で開発され、効率的で操作可能であるだけの増大された光学的な吸収を頼りにするということに、本発明者らは気付いている。今まで、不十分な注目が、吸収された光学エネルギーの、帯域内超音波信号への変換を改善する、ＰＡ剤に方向付けられてきた。効率的な変換機能性のこの欠如は、全体の効率性並びにＰＡ剤及びＰＡイメージング技術の適用性に対する障害である。
【００１３】
従来技術の上述された関心事及び欠点の１つ以上は、本発明者らにおける、同一出願人による国際特許公報番号２００９／０５７０２１、タイトル“Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  ｔｏ  Ｉｎ−Ｂａｎｄ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ”（以後、“’０２１公報”）で対処され、その開示は、その全内容が、参照することにより本明細書に組み込まれる。“’０２１公報”は、より効率的なイメージングシステムを供するために、ＰＡトランスデューサーの超音波受信通過帯域に関して、光学的に調整されるＰＡ造影剤を公開する。さらに、そこで開示された造影剤構成成分は、毛細血管壁及び同様の解剖学的構造に透過するに十分に小さい。これにより、例えば、透過性といった血管に関するパラメータへの、ＰＡイメージング／測定適用の拡張が許される。これらの造影剤は、例えば、静脈注射及び所望の位置／領域への循環移動による有益な臨床用途に関して、十分に安定である。
【００１４】
ここで提案されていることは、“’０２１公報”内で開示されたＰＡ造影剤を利用し、システム及び方法に関して改善を説明する。
【００１５】
本発明者らは、超音波のパッシブな受信にとらわれないこと（ｇｏｉｎｇ  ｂｅｙｏｎｄ）が、さらに良好な感度、それ故、より正確なイメージングを提供することができるということに気が付いた。例えば、毛細血管壁といった周囲組織に関連するものからの血流情報をより良好に区別するために、超音波送信からのエコーを利用することができる。心拍又は呼吸が原因の臓器によるといった、動きを、より信頼性良く同定するために、使用することもできる。ここで提案された超音波パルス法は、すぐの（ｉｎｓｔａｎｔ）開示に従って作り出されたナノバブル及びマイクロバブルによる、比較的小さい音響応答に有利に応じる。
【００１６】
本発明の一様態において、電磁気エネルギーは、ある領域内のバブルを、それによって振動させるために適用される。振動したバブルは、受信及びその領域のイメージングを提供する解析に関するエコーを作り出すために、高周波の音波が当てられる（ｉｎｓｏｎｉｆｉｅｄ）。
【００１７】
一つの他の様態において、前記の適用することは、粒子内で相転移を引き起こし、それによって、その粒子からバブルを作り出す。
【００１８】
他の様態において、粒子は、弾性被覆材を含む。
【００１９】
更なる様態において、相転移は、粒子によるエネルギーの吸収に応答して起こる。
【００２０】
更に他の様態において、前記の適用することは、毛細血管壁を通るに十分小さいナノ粒子に基づく超音波造影媒体にエネルギーを適用し、それによって、ナノ粒子の各々の１つ中にバブルを作り出すことを含む。
【００２１】
関連したバージョンにおいて、前記の適用することは、前記のバブルを含む複数のバブルを振動させるために、エネルギーを適用することを伴う。前記の高周波の音波を当てることは、低いメカニカルインデックス（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｉｎｄｅｘ）で実行される。
【００２２】
更に他の様態において、前記の適用することが開始され、バブルの血管系への流入の一部が、血管系の外側に透過する時の、イメージングが実行される。
【００２３】
あるサブバージョンにおいて、前記の時でのイメージングは、永続的処理（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）で実行される。
【００２４】
あるサブバージョンにおいて、前記の高周波の音波を当てることは、パルスインバージョンイメージングに従って実行される。
【００２５】
あるサブバージョンにおいて、前記の高周波の音波を当てることは、パワーモジュレーションイメージングに従って実行される。
【００２６】
あるサブバージョンにおいて、前記の高周波の音波を当てることは、コントラストパルスシーケンスイメージングに従って実行される。
【００２７】
特定の様態において、造影剤のパラメータは、バブル振動のパワースペクトルの、超音波トランスデューサー受信スペクトル感度曲線への一致を許すように調整される。
【００２８】
他の関連する様態において、マイクロバブルの血管系への流入が検出され、前記の適用することは、前記の検出することに応答して開始される。
【００２９】
特定の実施形態において、前記の方法は更に、エコーを受信すること及び受信された前記エコーを、イメージングを提供するために解析することを含む。
【００３０】
ある実施形態において、前記の高調波の音波を当てることは、共通の方向で、複数の超音波パルスを発することを含み、前記の解析することは、前記のパルスから反響したコヒーレントに結合しているデータを伴う。
【００３１】
ある実施形態において、前記の高周波の音波を当てることは、受信される複数のエコーを作り出し、前記の解析することは、前記エコーに基づいて信号を結合すること及び結合された前記信号を解析することを含む。
【００３２】
他の別の様態において、超音波デバイスは、超音波造影剤としての物質の実用性を高めるために、あるよう域内にある前記物質を励起するための電磁気エネルギーを供給するよう、かつ、励起された前記物質に、前記領域のイメージングを提供するための超音波を供給するよう構成された、トランスミッションアクチベータを特徴付ける。
【００３３】
関連する他の様態において、電磁気エネルギーを伝えることは、前記領域に伝播し、前記物質の調整可能なパラメータに従って、前記物質による結果のエネルギー吸収の周波数を、エネルギーによる前記領域内のバブル振動の目標振動数に、適合させる、単発のバースト（ｓｅｐａｒａｔｅ  ｂｕｒｓｔｓ）の電磁気パルスを放つことを含む。
【００３４】
他の更なる様態において、前記物質は、ナノ粒子を含むナノ粒子に基づいた造影媒体を含む。電磁気エネルギーを提供することは、ナノ粒子を、エネルギーによって振動したバブルを含む粒子へと展開することを含み、バルブは、イメージングのための調査ターゲット（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔ）としての役割を果たす。
【００３５】
他の種々の様態によると、超音波デバイスは更に、スペクトル感度曲線を有する超音波トランスデューサーを含み、前記の励起することは例えば、領域ずつ（ａｒｅａ−ｗｉｓｅ）、その出力スペクトルが、その曲線によって半分以下で（ｂｙ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ  ｂｙ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ｈａｌｆ）重なり合う、音響信号の放出を、供給された超音波なしで、それだけで、引き起こすであろうことである。
【００３６】
ある更に他のバージョンにおいて、医学分析のためのコンピュータソフトウェアは：電磁気エネルギーを印加し、それによって、ある領域でバブルを振動させること；及び反響と、前記領域のイメージングを提供するための解析と、のためのエコーを作り出すために、振動しているバブルに、高周波の音波を当てること；の少なくとも作動を実行するよう、処理装置によって実効可能な命令を含む、コンピュータプログラムを具体化するコンピュータ可読の記憶媒体を包含する。
【００３７】
また更に別のバージョンにおいて、製造品は、：電磁気エネルギーを印加し、それによって、ある領域でバブルを振動させること；及び反響と、前記領域のイメージングを提供するための解析と、のためのエコーを作り出すために、振動しているバブルに、高周波の音波を当てること；を含む作動を実行することにより、処理装置が医学分析を実行することができるように、その上にエンコードされた、命令を有する機械がアクセス可能な記憶媒体を含む。
【００３８】
ある更に追加の様態において、本開示は、ナノ粒子に基づいた造影剤及びマイクロバブルに基づいた超音波造影剤の混合物を特徴付ける。
【００３９】
新規な、光音響造影剤に基づくアクティブな超音波イメージングの詳細は、縮尺通りに描かれない、以下の図面の助けで、更に下記に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、光音響造影剤に基づくアクティブな超音波イメージングシステムに関する、例となる設計を説明する概略図である。
【図２】図２は、混合造影剤の血管系への流入の検出に応答するレーザー照射及び照射と同時に実行可能な超音波インタロゲーションの例を構造的にかつ概略的に描く概略図である。
【図３】図３は、本開示に係る例となる造影剤液滴を説明する。
【図４】図４は、本開示のＰＡイメージングシステムでの使用のための、例となるレーザーパルス列を説明し、パルストレインは、１０の個々のレーザーパルスで構成される５０ｎｓレーザー照射を含む。
【図５】図５は、５０ｎｓに関する連続的なレーザー照射を説明する本開示のＰＡイメージングでの使用のための、例となるレーザー照射波形を説明する。
【図６】図６は、造影剤応答を、ＰＡトランスデューサーの帯域幅（又は“通過帯域形状”）と有利に適合させるレーザー照射波形の例となる実施形態を説明する。
【図７】図７は、一例として、超音波を供給せずに、レーザー照射により、その照射によって引き起こされる音響信号である励起された放射を示すものであり、その励起された放射のパワースペクトルが、超音波トランスデューサースペクトル感度曲線と半分以上で重なり合うものである。
【図８】図８は、吸収物質及び蒸発材料のコアと、弾性被覆材料の外殻シェルと、を有する、或いは、コアが蒸発材料だけであるのだが、弾性シェルが光学的吸収材料であっても良い、２層ナノ粒子を含む、本開示に係る一例となる造影剤を説明する。
【図９】図９は、より小さい蒸発液滴が、より大きい液滴の内側に組み込まれている、ナノ液滴の二液体のエマルションから構成された例となる造影剤を説明する。
【図１０ａ】図１０ａ及び図１０ｂは、各々、本開示に係る蒸発物質のコーティング（図１０ａ）又は液滴（図１０ｂ）で覆われた光学的吸収粒子で構成された、一例となる造影剤を説明する。
【図１０ｂ】図１０ａ及び図１０ｂは、各々、本開示に係る蒸発物質のコーティング（図１０ａ）又は液滴（図１０ｂ）で覆われた光学的吸収粒子で構成された、一例となる造影剤を説明する。
【図１１ａ】図１１ａ及び図１１ｂは、蒸発液滴及び光学的吸収粒子の複合体を構成する、一例となる造影剤を説明し、図１１ａにおいて、蒸発液滴は、吸収粒子によって覆われ、図１１ｂにおいて、複数の吸収粒子が、各々の液滴内に組み込まれる。
【図１１ｂ】図１１ａ及び図１１ｂは、蒸発液滴及び光学的吸収粒子の複合体を構成する、一例となる造影剤を説明し、図１１ａにおいて、蒸発液滴は、吸収粒子によって覆われ、図１１ｂにおいて、複数の吸収粒子が、各々の液滴内に組み込まれる。
【図１２】図１２は、新規な光音響造影剤に基づくアクティブな超音波イメージングの一例となるプロセスを説明するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
図１は、説明的かつ非制限的な例の目的で、光音響（ＰＡ）造影剤に基づくアクティブな超音波イメージングシステム１００に関する設計を提供する。イメージングシステム１００は、処理モジュール１０４、造影媒体導入器１０８、Ｑ−スイッチレーザー１１２、レーザーダイオード型レーザー１１６、トランスデューサー１２０及びディスプレイ１２４を特徴付け、構成要素は、有線又は無線で通信的に接続されている。１つ以上の集積回路及び／又は例えばコンピュータソフトウェアを実装可能な、処理モジュール１０４は、トランスミッションアクチベータ１２８；制限されないが、逆パルス（ＰＩ）処理装置１３２、パワーモジュレーション（ＰＷ）処理装置１３６及びコントラストパルスシーケンス（ＣＰＳ）処理装置１４０の１つ以上を含む、多重パルス処理装置１３０；永続的（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ）処理装置１４４；及び作業用ストレージ及び制御記憶装置を含む記憶装置１４８を含む。
【００４２】
レーザー１１２、１１６による照射は、元の位置でナノ粒子に基づいた造影剤を活性化するために、適切な時間で、トランスミッションアクチベータ１２８によって開始される。このとき、アクチベータ１２８は更に、振動バルブをインタロゲーションするために、トランスデューサー１２０を起動することができ、その発生及び振動は、パルス化されたレーザー照射の結果として起こる。あるいは、超音波インタロゲーション（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ）２２０は、レーザー照射の開始時に既に進行していることもできる。
【００４３】
図２は、混合造影剤２１２の血管系２１６への流入２０８の検出に応答する、Ｑ−スイッチレーザー１１２による、赤外（ＩＲ）又は近赤外レーザー照射２０４の例を構造的にかつ概略的に描く。照射と同時に起こる、トランスデューサー１２０に用いた超音波インタロゲーション２２０が更に描かれる。
【００４４】
最初に、例えば人間又は動物である、対象者へと、インビボ、エクスビボ又はインビトロで、導入されるような、混合造影剤２１２は、“’０２１公報”で述べられるような、ナノ粒子に基づくＰＡ造影剤２２４と、如何なる、即ち通常のマイクロバブルに基づく超音波造影剤２２８と、の食塩水中での混合物である。ナノ粒子２３２を活性化するための照射２０４は、ナノ粒子が毛細血管壁２３６に透過する機会を得るまで遅れるのでマイクロバブルに基づく超音波造影剤２２８との混合は、流入２０８の検出をより容易にさせる。一度流入２０８が検出可能となると、透過は既に起こっているか又は進行中である。“’０２１公報”で述べられたように、選択されたナノ粒子に基づくＰＡ造影剤２２４は、造影剤２２４、２２８の両方の恩恵を実現するために、従来のマイクロバブル発生媒体２２８と組み合わせて使用され得る。混合２１２は、造影媒体導入器１０８を用いて導入され得る。ナノ粒子に基づく剤２２４の活性化は、例えば、血管系への透過性を定量化する目的で、組織及び血管壁２３６を通る透過を提供するために遅れる。透過は、また、ナノ粒子２３２と共役した標的分子を運搬する、分子イメージング／診断目的を果たし得る。
【００４５】
超音波インタロゲーション２２０無しで、背景及び“’０２１公報”内で議論されたものに関して、ナノ粒子の近赤外照射２０４の結果として作り出されたナノバブル（及び／又はマイクロバブル）２４０の共鳴は、効率的な音響放射体、即ち、ＰＡイメージングシステムのための、超音波源、として機能するよう有利に適合される。（そのナノ粒子は、図２で示されないが、振動バブル２４０は、即ち、ナノ粒子のエネルギー吸収の、断続的なオン、オフによる、振動を表すために、隣接する曲線を有して示される。それ自身の吸収部分を有さない、マイクロバブルに基づく媒体２２８のマイクロバブル２４４は、振動しないということが言及される。）。
【００４６】
“０２１公報”の新規なシステム、デバイス及び技術は、本提案（ｉｎｓｔａｎｔ  ｐｒｏｐｏｓａｌ）によって高められ、共鳴しているバブル２４０は、そのエコーが、処理モジュール１０４によって提供された、両立可能な超音波パルス化／イメージング技術を使用して、確実に処理される、散乱体として良好に役目を果たす。
【００４７】
さらに、図２で見受けられるように、血管系２１６の外側に拡散した流入２０８の部分２４８は、インタロゲーション超音波２２０を用いて検出可能である振動バルブを作り出すために、赤外照射２０４の影響下で、活性化される。
【００４８】
“０２１公報”で述べられたように、レーザー照射２０４は、ナノ粒子２３２の吸収部分によって吸収され、それによって、通常数℃だけ加熱され、ナノ粒子の一部に、相転移、即ち蒸発、を経させる。これが、バブル２４０及び、結果として、そのナノ粒子の空間的拡大をもたらす。レーザー１１２、１１６のパルス化の適用と、結果としてのエネルギー吸収とが、生じるバブル２４０を振動させる。
【００４９】
ナノ粒子に基づく造影剤／造影媒体２２４は、カプセル化される及び／又は被覆材料によって被覆される、例えば、金のナノ球体、ナノロッド又はそれと同種のものである、ナノ粒子２３２によって定義され得る。被覆材料は、低沸点を有する、ペルフルオロカーボン材料／組成物であっても良く、通常光学的に透明であり、しかし一方、力学的に弾性を示し、それによって、液滴は、相転移の間、有利に広がることができる。
【００５０】
供給の目的で、ナノ粒子に基づく造影剤／造影媒体２２４は、標的組織領域２５２に関する導入のために、単独で又はマイクロバブルに基づく造影媒体２２８と混合されて、キャリア溶液中に懸濁される。キャリア溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）といった、生理食塩水に基づく溶液であり得る。例えば、粒子直径で約５０ｎｍ及び５００ｎｍの間の、比較的小さいサイズにより、媒体２２４は、毛細血管壁２３６及びそれと同種のものに自由に透過する。
【００５１】
バブル振動により発生した音響信号は、例えば、液滴サイズ、製造の材料、被覆／カプセル化材料／厚さ、多層構造の液滴の特性、及びそれと同種のものといった、造影剤と関連するパラメータを変化させることによって、調整することができる周波数によって特徴付けられる。発生した音響信号は、通常、目標周波数又は周波数範囲によって特徴付けられる。バブル（例えば、ナノバブル及び／又はマイクロバブル）２３２は、受信超音波トランスデューサー１２０のスペクトル感度曲線に有利に適合する（又は実質的に適合する）周波数で、共鳴する。より具体的には、ナノバブル及び／又はマイクロバブル形成は、造影媒体２２４の液滴サイズに対応する、特徴的な（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）ＰＡ信号の発生に繋がる。
【００５２】
本提案に関連して上述されたように、共鳴しているバルブは、小さい振幅の振動を検出し、確実に処理するよう設計された超音波パルス技術によって、アクティブに（ａｃｔｉｖｅｌｙ）インタロゲートされる。
【００５３】
図３を参照して、“０２１公報”で開示されるように、ナノ粒子に基づく造影剤２２４の第１の一例となる実施形態が描かれる。造影剤２２４は、光学的な吸収材料のナノリュウシに基づく液滴３１０の形を成す。ナノ粒子に基づく液滴３１０は更に、必要な光学エネルギー、例えば、レーザー１１２、１１６と関連するレーザーエネルギーの吸収時に、相転移、即ち蒸発、を経るよう構成される。液滴サイズは、５０ｎｍ及び５００ｎｍの間の範囲又はこの範囲を含む分布が通常であるが、同じ造影剤２２４内で又は異なる造影剤間で、変わっても良い。
【００５４】
図３の一例の液滴３１０を（全部で又は一部で）定義するナノ粒子２３２は、ナノ球体、ナノロッド及びそれと同種のものの形態を取り得る。ナノ粒子２３２は、通常、レーザーエネルギーによって光学的に刺激され、それによって、今度は、液滴３１０に相転移を誘導する、即ち、造影媒体２２４を液体から気体へと変質させる、局部的な熱を発生させる。そのような相転移変質が、ナノバブル及び／又はマイクロバブルを作り出す。したがって、図３を更に参照して、蒸発は、十分な光が吸収されると、球体の液滴３１０の内側で起こる。したがって、第１の実施形態の液滴３１０は、吸収及び蒸発材料３２０を含む。
【００５５】
一例において、金のナノ粒子２３２の吸収断面積（例えば、直径で４０ｎｍであるナノ球体又は、直径２５ｎｍで、長さ１００ｎｍであるナノロッド）は、１０−１１ｃｍ２から１０−９ｃｍ２までの範囲内である。金のナノ球体２３２は、１０−１６ｃｃから１０−１７ｃｃまでの範囲内の体積、１９．３ｇ／ｃｃの密度及び０．１２８Ｊ／ｇ℃の熱容量を有する。
【００５６】
図４は、１０の個々のレーザーパルス４２０を含む、５０ｎｓのレーザー照射を含む、一例となるレーザーパルス列４１０を示す。各々のレーザーパルス４２０は、３ｎｓの一時的な持続時間を有する（例えば、ＰｈｉｌｉｐｓＴＭＮｄ：ＹＡＧレーザー源が、この仕様を定義する）。プロセスは、結果として得られるガス入りのバブルが、ここでは１０ＭＨｚの目標周波数で共鳴し得るように、制御され得る。Ｑ−スイッチレーザー１１２は、ＰＡ造影媒体２２４の１つ以上の調整可能なパラメータ（例えば、液滴サイズ、製造の材料、被覆／カプセル化材料／厚さ、多層構造の液滴の特性）に従って、媒体による結果のエネルギー吸収の、例えば１０ＭＨｚの、周波数を、バブル振動の目標周波数に、適合させる、電磁気パルスの単発のバースト４１０を放つ。
【００５７】
選択された材料の光学的及び熱的拡散性に依存して、造影剤２２４上での実際の熱的拡大駆動（ｄｒｉｖｅ）は、図５で示されるように、一例となるレーザー照射波形の役目も果たすことができる、長期の（約５０ｎｓ）効果を象徴しても良い。一例となる実施形態において、変換効率は、約５０％にまで増大し得る。図５は、持続性照射の、単一の５０ｎｓのパルス５１０を表す、実行できるレーザー照射波形を説明する。励起のこの形態は、遠隔通信用とで通常しようされるタイプのレーザーダイオード型レーザー１１６で、より容易に達成され得る。５０ｎｓのパルス５１０は、図６で示されるように、１００ｎｓの間隔で繰り返すことができる。
【００５８】
図６は、造影剤応答を、受信トランスデューサー１２０の通過帯域形状で更に適合させる、更なるレーザー照射波形を示す。図６の照射波形は、最初の５０ｎｓレーザー波形６１０と、スペクトルの、トランスデューサー１２０の受信スペクトル感度曲線への、アップワードな（ｕｐｗａｒｄ）調整を達成する、１００ｎｓ毎の１回以上の得り返しと、を含む。超音波検出器の受信スペクトル感度曲線は、通常、方形窓よりも、ガウス形又はローレンツ形（種々の周波数での種々の受信感度で）により類似する。図６と関連する波形励起は、スペクトル中心を、直流（ＤＣ）から上方に、離れてシフトさせ、それによって、形状での改善された結合を達成する。
【００５９】
図７は、一例として、図７は、一例として、超音波２２０を供給せずに、レーザー照射２０４により、その照射によって引き起こされる音響信号２５６である励起された放射を示すものであり、その励起された放射のパワースペクトル７１０と、超音波トランスデューサー１２０の受信通過帯域のスペクトル感度曲線７２０とが、それぞれが形成する領域に関して、半分以上で重なり合うものである。ここでは、図７において、重なりが、実質的に半分以上であることが見て取れる。
【００６０】
図８は、吸収及び蒸発材料のコア８２０と、弾性被覆材料の外殻シェル８３０を有する、２層構造のナノ粒子８１０を含む、一例の造影剤を説明する。或いは、コアが、蒸発材料だけであっても良く、一方で、弾性シェルは光学的な吸収材料であっても良い。外殻シェル８３０は、レーザー照射２０４の結果として破裂しているナノバブル又はマイクロバブル２４０の可能性を避ける。図８の多層構造／２層構造ナノ粒子８１０によって、中に形成されたナノバブル／マイクロバブル２４０のサイズ及び共鳴特性／周波数は、図３を参照して上述されたものに類似する。
【００６１】
他の一例となる実施形態は、図９で概略的に描かれる。（例えば図３でのような）光学的吸収機能及び蒸発機能の両方を有する１つの液体の代わりに、図９の一例となる剤２２４は、２つの液体を有するエマルションである。エマルションは、大きい吸収なの液滴９２０の内側に、少なくとも１つの、より小さい蒸発ナノ液滴９１０を含む。２つの液体のエマルション液滴は、例えば、機械的な攪拌、超音波処理などの、種々の技術によって、作り出すことができる。
【００６２】
図１０ａ、図１０ｂで概略的に描かれるように、更なる一例となる実施は、ペルフルオロカーボン薬品といった、薄い、揮発性の、被覆材料１０４２でカプセル化又は被覆された、光学的に吸収するコア１０３２（例えば、ナノ球体、ナノロッドなど）を含む。液体被覆１０４２は、図１０ｂで見受けられるように、コア１０３２の、いくつかの表面くぼみ（例えば、へこみ、凹欠陥及びそれと同種のもの）上の小さい液滴１０５２へと小さくなり得る。
【００６３】
図１１ａ、図１１ｂで描かれるような、更なる一例となる実施形態において、ペルフルオロカーボン薬品といった、蒸発材料のナノ粒子コア１１３２は、ナノ球体、ナノロッドなどといった、光学的吸収材料１１４２によって被覆され得る。あるいは、光学的吸収材料１１４２は、図１１ｂで見受けられるように、蒸発材料のコア１１４２の内側に組み込まれていても良い。
【００６４】
蒸発液滴に対する吸収粒子の取り付けは、種々の化学的な及び／又は物理的な相互作用に基づいて、例えば、化学親和力、分子的又は生態学的結合などに基づいて、達成され得るということが言及される。例えば、粒子は、液滴の表面上に組み込まれるリガンドによって結合することができる。この種の結合に関して、アビジン−ビオチン接着に基づく、特別技術が使用され得る。この結合は、ｐＨ５で１０１５Ｍ−１の親和力を有する、タンパク質とリガンドとの間の非常に強い非共有相互作用を供する。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，  ２００７を参照のこと。
【００６５】
多層構造／２層構造の造影剤の実施形態を参照して、相転移／蒸発が達成される後、光学的に透明な材料のシェルを有する、ガス入りのナノバブル又はマイクロバブルが、通常、作り出される。バブル含有液滴のサイズは、５００ｎｍからの５０００ｎｍのオーダーとなり得る。本開示は、これらの値に制限されないが。一例となる実施形態において、ナノバブル又はマイクロバブルは、約５ＭＨｚから１５ＭＨｚまでの共鳴周波数を有し得る。本開示は、これらのデータに制限されないが。
【００６６】
図１２は、新規な、光音響造影剤に基づくアクティブな超音波イメージングに関する、一例となるプロセス１２００を示す。ＰＡ造影剤２２４のパラメータは、バブル振動の出力スペクトル７１０の、超音波トランスデューサー受信スペクトル感度曲線７２０への一致を許すように調整される（ステップＳ１２１０）。ＰＡ造影剤２２４は、標的血管系２１６への流入２０８の検出を促進するために、例えば食塩水中で、マイクロバブルに基づく超音波造影剤２２８と混合される。この事象は、血管系の外側に、ＰＡ剤２２４の透過が発生することを示す（ステップＳ１２２０）。超音波プローブ１２０及びレーザー１１２，１１６は、標的領域２５２をイメージ化するために配置される（ステップＳ１２３０）。混合された造影媒体２１２は、診察対象者へと導入される（ステップＳ１２４０）。混合造影媒体２１２の流入２０８が検出されると（ステップＳ１２５０）、電磁気、即ち近赤外レーザー、エネルギーの適用が開始される。（ＰＡ造影媒体２２４のレーザー活性化は、血管透過性を定量化するために、単に興味のある領域２５２でより寧ろ、腕又は脚といった、対象者の体の四肢で実行され得る。レーザーは外部からである必要はなく、血管内アプリケーターを用いて、体内に導入されても良く、血管系の外側から導入されても良い。）。レーザー照射２０４と同時に、標的領域２１６の超音波インタロゲーション２２０が開始し、例えば、血管透過性を定量化する。低いメカニカルインデックス（ＭＩ）イメージングは、低い出力であり、バブル破壊が避けられ、ナノバブル及びマイクロバブル振動からの低い音響応答に特に感度がある、非線形イメージング技術が使用され得る。本提案に係る、超音波インタロゲーション２０４に使用可能な、低ＭＩ、多重パルス処理技術の中で、パルスインバージョン（ＰＩ）イメージングがある。この方法は、今後、“‘８１９公報”として参照される、Ｈｗａｎｇらの、同一出願人による、米国特許番号５，７０６，８１６、タイトル“Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｈａｒｍｏｎｉｃ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ”で述べられる。ＰＩイメージングは、基本要素と調波が重なるとき、バブルエコー２６０の基本要素を、調波から分割するという問題を避ける。それはまた、帯域幅制限されたフィルタへの要求を緩和する。Ｂｕｒｎらの、ＵＳ特許番号６，０９５，９８０、タイトル“Ｐｕｌｓｅ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ”は、ＰＩイメージングでの組織の動きを捕らえることに焦点を当て、更に、パワーモジュレーション（ＰＭ）イメージング及びコントラストパルスシーケンス（ＣＰＳ）イメージングの、代わりの非線形方法を更に議論する。後者の方法は、Ｔｈｏｍａｓらの、米国特許番号６，５９５，８４１、タイトル“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｐｕｌｓｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ”で、より十分に述べられる。人為的な影響を低減し、感度を改善する、ＰＩイメージングに対するアプローチは、Ｂｕｒｎｓらの、共同所有された米国特許���号６，５０８，７６７、タイトル“Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｈａｒｍｏｎｉｃ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ”で理解される。これらの非線形技術の全てが、超音波インタロゲーションパルス２６４を、共通の方向で発し、エコーバック（ｅｃｈｏｅｄ  ｂａｃｋ）データ２６０をコヒーレント結合する。図２で見受けられるように、インタロゲーションパルス２６４は、一致する、又は、隣接しかつ平行である、のいずれかである経路上にある。種々の放出パルス２６４からのエコーバックデータ２２０の線形結合を加えること又は差し引くことは、コヒーレント結合の一例である。非線形イメージング方法は、永続的処理で補完され、それはリアルタイムのイメージでの変化を遅らせる効果を有する。速い開始（ａｔｔａｃｋ）、遅い減衰（ｄｅｃａｙ）の永続的処理技術は、“’８１９特許”で議論される（ステップＳ１２６０）。超音波インタロゲーション２２０及び非線形の、低いＭＩイメージング技術で処理された応答２６０の結果として、毛細血管壁透過性を定量化することができる（ステップＳ１２７０）。この時点で、又はステップＳ１２４０の後の如何なる時間で、分子イメージング又は診断が、小さいサイズのプレ−活性化されたナノ粒子２３２及び結果である、毛細血管壁及び組織を通して拡散する能力のおかげで、かつ、標的分子をナノ粒子に共役させる能力のおかげで、提供される。標的分子イメージング及び診断は、例えば、乳癌でのＨｅｒＩＩ選択的ターゲッティング、“’０９０公報”参照、循環器疾患及び関節リウマチと関連する、内皮炎症のαｖβ３選択的ターゲッティング、Ｌａｎｚａらの、米国特許番号６，５４８，０４６、タイトル“Ｓｉｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ”参照、及び、内皮細胞形質導入（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）の熱ショックタンパク質ターゲッティング、Ｓｙｕｄらの、米国特許番号７，５７５，７３８、タイトル“Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ”参照、で利用可能である。この段落において、上で引用された特許の全ては、その内容が、参照することによって、本明細書に組み込まれる。
【００６７】
電磁気エネルギーが適用され、それによって、バブルを振動させ、その後、バブルの領域のイメージングを提供するために、受信及び解析のためのエコーを作り出すために、高周波の音波が当てられる。バブルを作り出すために、エネルギーは、新規なパルス化技術、より良好な感度で、結果として生じる内部のナノバブル又はマイクロバブルが提供し、エネルギーが与えられるに先立って、血管系の外側に透過することができる、造影剤の粒子に、適用され得、それによって、血管系透過性の定量化及び標的分子の供給を提供する。粒子は、吸収部分及び蒸発部分を含み得、近赤外レーザーによるような照射は、バブルを引き起こす相転移を引き起こす。エコーは、活性化された造影剤の超音波インタロゲーションに応答して起こり得、それは、永続性プロセスで、パルスインバージョン、パワーモジュレーション又はコントラストパルスシーケンスイメージングを伴い得る。造影剤は、バブル活性化のタイミングを容易にするために、超音波造影剤に基づくマイクロバブルと混合されても良い。
【００６８】
上述された実施形態は、本発明を制限するよりも寧ろ、説明し、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、多くの他の実施形態を設計することができるであろうということが言及されるべきである。例えば、新規なＰＡ造影剤を、血管系への流入の検出を助けるために、超音波造影剤に基づくマイクロバブルと混合することの代わりとして、流入タイミングは、実験データに基づいて判断されても良い。特許請求の範囲において、丸括弧間に配置された如何なる参照符号は、特許請求の範囲を制限するよう解釈されるべきでない。“含む”の動詞及びその活用の使用は、特許請求の範囲で言及されるのとは別の要素又はステップの存在を除外しない。要素の前の冠詞“ａ”又は“ａｎ”は、そのような要素の複数の存在を除外しない。本発明は、いくつかの個別要素を含むハードウェアを用いて、コンピュータ可読記憶媒体を有する適切にプログラム化されたコンピュータを用いて、及び／又は、機械がアクセス可能な記憶媒体を有する集積回路を用いて、実行され得る。幾つかの手段が、互いに異なる独立請求項で引用されるという単なる事実は、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないということを示さない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２】
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