(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン、ｐＨ調節剤、及び残部からなる、タキサンの医薬溶液であって、
成分の比率が以下に示す通りであり：
タキサン      １〜８％（ｇ／ｍｌ）
ｐＨ調節剤    ｐＨを２〜３．９８に調節するのに十分な適切量
前記残部が、
ｉ）溶媒、又は、
ｉｉ）溶媒および追加の医薬補助剤であり、
前記溶媒が、ＰＥＧ‐２００、ＰＥＧ‐３００、ＰＥＧ‐４００、ＰＥＧ‐６００、プロピレングリコール、および注射用水から成る群より選択される１もしくは２つ以上の溶媒を含み、
前記追加の医薬補助剤が、等張性調節剤およびキレート化剤から選択される、
医薬溶液。
【請求項２】
前記タキサンの比率が１〜６％（ｇ／ｍｌ）である、請求項１に記載のタキサンの医薬溶液。
【請求項３】
前記ｐＨ値が、前記ｐＨ調節剤によって３〜３．９８に調節される、請求項２に記載のタキサンの医薬溶液。
【請求項４】
前記タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタキサンの医薬溶液。
【請求項５】
前記ｐＨ調節剤が、水溶性の酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタキサンの医薬溶液。
【請求項６】
前記水溶性の酸が、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、塩酸、酢酸、リン酸、および酒石酸から成る群より選択される１もしくは２つ以上の種類を含む、請求項５に記載のタキサンの医薬溶液。
【請求項７】
前記溶媒が、ＰＥＧ‐４００である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のタキサンの医薬溶液。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のタキサンの医薬溶液を製造するための方法であって、前記方法が、前記タキサンおよび前記ｐＨ調節剤を前記溶媒に溶解する工程を含む、方法。
【請求項９】
更に、追加の医薬補助剤を添加する工程、を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、以下の工程：パクリタキセルまたはドセタキセルを秤量する工程；パクリタキセルまたはドセタキセルを溶媒に添加する工程；５０〜１００℃での加熱および攪拌、またはせん断によって溶解する工程；前記混合物を前記溶媒で希釈する工程；前記ｐＨ調節剤によりｐＨを２．０〜３．９８に調節する工程；０．０１％〜３％（ｇ／ｍｌ）の注射用の活性炭を添加し、２５〜１００℃にて１５〜１２０分間加熱することによって吸着処理を行う工程；次に、ろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、殺菌処理して前記タキサンの医薬溶液を得る工程、を含む、請求項８又は９に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記タキサンの医薬溶液およびエマルジョンを含むキットであって、前記タキサンの医薬溶液および前記エマルジョンが、組み合わせた形で配置された２つの別々の容器に充填される、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤技術の分野に関する。より詳細には、本発明は、ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキサンは、食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可された２つの種類の抗癌薬のタキサンであるパクリタキセル（商品名：Ｔａｘｏｌ）およびドセタキセル（商品名：Ｔａｘｏｔｅｍ）を含む。これらはいずれも水難溶性薬物に属し、水にはほとんど溶解することができず（約４μｇ／ｍｌの水溶解性）、経口投与後に吸収されるのは僅かに２％〜４％である。従って、これらは、静脈内投与しか行なえない。パクリタキセルの水溶性を高める目的で、入手可能であるパクリタキセル注射液は、ポリオキシエチレンヒマシ油と無水エタノールとの５０：５０（体積／体積）の混合溶媒によって作製される無色粘稠性濃縮溶液である。複合溶媒の存在によって、パクリタキセルの溶解性は高められるが、この注射液に含有される可溶化剤、特にポリオキシエチレンヒマシ油によって一連の副作用が誘発されやすくなる。入手可能なパクリタキセル製剤の投与後の副作用は重く：呼吸困難、顔の紅潮、動悸、および皮膚の発疹などのアレルギー反応、などであり、これらは、多くの潜在的な安全性の問題や苦痛を患者にもたらすものである。同様に、入手可能なドセタキセル製剤でも問題が存在する。ドセタキセルの臨床製剤は、Ｔｗｅｅｎ８０溶液および１３％エタノール溶液から成る。患者へ静脈持続点滴で投与する場合、通常の生理食塩水の添加によってドセタキセルの溶解性が改善されるが、しかし、この注射の可溶化剤として用いられるＴｗｅｅｎ８０は、ある程度の溶血の影響を及ぼす。従って、入手可能なドセタキセル製剤は、臨床適用において薬物安全性が低い。利用可能な臨床適用における多くの欠点を考慮して、タキサン薬物の注射製剤に関する研究がますます活発に行われてきている。
【０００３】
Fortner et al.（非特許文献１）は、適切な注射用の溶媒に溶解して医薬溶液を作製することによる水難溶性薬物の新規な剤形を報告しており、これは続いて、静脈持続点滴によって患者へと投与する際に注射用のエマルジョンに添加された。以来、この剤形は、より重要視されてきた。
【０００４】
発明の名称が「Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation」であるB.S Andersonによって出願された特許出願では（特許文献１）、医薬溶液の溶媒は、比率
３：１のＰＥＧ‐４００およびジメチルアセトアミドから成り、この場合、ジメチルアセトアミドは、薬物溶解性の向上を補助することによる可溶化剤として用いられたものであるが、製剤の毒性および副作用を誘発する効果を増加させた。従って、可溶化剤として用いられたジメチルアセトアミドは、製剤の毒性および副作用を増加させる場合がある。Zhou Lianfang et al.（非特許文献２）は、ジメチルアセトアミドがマウスおよびラットに対して、体重減少、網膜萎縮症、脳波の変化、ならびに肺、胃、肝臓、および腎臓などの臓器への多くの傷害などの複数の重度の傷害を引き起こす可能性があることを指摘した。
【０００５】
発明の名称が「Pharmaceutical composition containing hardly water soluble medicament」であるTakeda Koichi et al.によって出願された特許出願では（特許文献２）、
医薬溶液の溶媒は、主としてＰＥＧ‐４００およびオレイン酸から成るものであった。R.C. Rocheによって示されたように（非特許文献３）、オレイン酸は、赤血球破壊、すなわち溶血の影響を引き起こす可能性がある。英国では、これは、非注射製剤にのみ認可されている。
【０００６】
発明の名称が「A concentrated emulsion containing taxane compound and its using
method」であるHu Yufangによって出願された特許出願では（特許文献３）、医薬溶液は、Ｔｗｅｅｎ‐８０、ＰＶＰ、およびレシチンなどの界面活性剤を含有する混合溶媒中に製剤された。これらの界面活性剤は、溶血活性および刺激性の両方を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許第９７１９６９３４．５号
【特許文献２】中国特許出願第２００６８０００７３４５．３号
【特許文献３】中国特許出願第２００４１００２５５２２．３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584
【非特許文献２】Research progress on the toxicity of dimethylacetamide [J]. China Occupational Medicine, (2009), 36 (1): 66-67
【非特許文献３】Handbook of Pharmaceutical Excipients, original 4th edition: 476
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在主として注目されている重要な技術は、生体適合性、インビボでの許容性、および剤形の安定性などの選択された物質の特性である。いくつかの剤形に関する研究で得られた進展にも関わらず、薬物ローディングが低いこと、および安定時間が短いことによって効果的な治療濃度を得ることが不可能であるため、臨床での適用は依然として限定されている。本発明者らによって開発され、発明の名称が「A taxane intravenous infusion preparation and its preparative method」である特許出願では（中国特許出願第２００８１０１００２３４．８号）、例えばポリオキシエチレンヒマシ油、Ｔｗｅｅｎ‐８０、ジメチルアセトアミド、オレイン酸、およびＰＶＰなどを例とする毒性のある可溶化剤は含有しておらず、それによって、最終的にその安全性および安定性が大きく改善されている。
【００１０】
本発明は、中国特許出願（特許出願第２００８１０１００２３４．８号）に基づくさらなる研究である。ｐＨ値の特定の範囲内において医薬溶液中にエマルジョンを分散させることにより、安定化時間および外観が予想よりも良好なものになることが見出された。安定化時間は大きく延長され；分散溶液の表面に油分の浮遊がなく、外観は望ましいものであった。臨床的には、薬物の安全性および効果がさらに改善された。従って、本発明は、タキサンの改善された点滴静注製剤、およびその作製方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、医薬製剤の２つの部分、すなわちタキサンの医薬溶液およびエマルジョン、から作製されるタキサンの医薬組成物を提供する。医薬溶液は、ｐＨ値を２．０〜４．０に調節するために用いられるｐＨ調節剤を含有する。本発明は、医薬溶液とエマルジョンとを、１：１０〜１００（体積／体積）、好ましくは１：２０〜５０（体積／体積）、最も好ましくは１：２５（体積／体積）の比率で混合することによって達成される。
【００１２】
本発明によると、使用前にタキサンの医薬溶液へ、ｐＨを２．０〜４．０に調節するために用いられるｐＨ調節剤を添加することにより、注射用のエマルジョンと混合した後、高い安定性が示される。
【００１３】
本発明によると、タキサン、ｐＨ調節剤、および溶媒を含有するタキサンの医薬溶液が提供される。
【００１４】
好ましくは、成分の比率は以下の通りである：
タキサン      １〜８％（ｇ／ｍｌ）
ｐＨ調節剤    ｐＨを２〜４に調節するために十分な適切量
残りは、溶媒、および必要に応じて、追加の医薬補助剤である。
【００１５】
より好ましくは、成分の比率は以下の通りである：
タキサン      １〜６％（ｇ／ｍｌ）
ｐＨ調節剤    ｐＨを２〜３．９８に調節するために十分な適切量
残りは、溶媒、および必要に応じて、追加の医薬補助剤である。
【００１６】
ここで、追加の医薬補助剤は、必要に応じて医薬溶液の作製過程で添加される物質であり、例えば、可溶化剤、等張性調節剤（isotonic regulator）、界面活性剤、およびキレート化剤などである。実際、このような医薬補助剤を添加するかどうかは、タキサン、ｐＨ調節剤、および溶媒の特性に依存する。
【００１７】
本発明において、好ましくは、ｐＨ値は、３〜３．９８に調節される。
【００１８】
本発明によると、タキサンは、タキサンのいずれか１つであり、好ましくは、市販のパクリタキセルまたはドセタキセルである。
【００１９】
本発明によると、ｐＨ調節剤は、水溶性の酸であり、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、塩酸、酢酸、リン酸、および酒石酸から成る群より選択される１もしくは２つ以上の種類を含み、好ましくはクエン酸である。
【００２０】
本発明によると、溶媒は、ＰＥＧ‐２００、ＰＥＧ‐３００、ＰＥＧ‐４００、ＰＥＧ‐６００、プロピレングリコール、グリセロール、無水エタノール、および注射用水から成る群より選択される１もしくは２つ以上の溶媒を含み、好ましくはＰＥＧ‐４００である。
【００２１】
本発明によると、本発明の溶液を作製する方法は、タキサンおよびｐＨ調節剤を溶媒中に溶解する工程を含む。追加の医薬補助剤を、必要に応じて添加してよい。
【００２２】
好ましくは、本方法は：パクリタキセルまたはドセタキセルを秤量する工程；パクリタキセルまたはドセタキセルを溶媒に添加する工程；５０〜１００℃での加熱および攪拌、またはせん断によって溶解する工程；この混合物を溶媒で希釈する工程；ｐＨ調節剤によりｐＨを２．０〜４．０に調節する工程；０．０１％〜３％（ｇ／ｍｌ）の注射用の活性炭を添加し、２５〜１００℃にて１５〜１２０分間加熱することによって吸着処理を行う工程；次に、ろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、殺菌処理してタキサンの医薬溶液を得る工程、を含む。
【００２３】
本発明によると、タキサンの医薬溶液およびエマルジョンを、臨床適用のために組み合わせた形で配置された２つの別々の容器に充填して含むキットが提供される。より詳細には、本発明のキットは、タキサンの医薬溶液および薬用エマルジョン（medicinal emulsion）を、１：１０〜１０：１、好ましくは１：１の比率で含み、これらは、１つの大きな容器中に組み合わせた形で配置されたプラスチック製またはガラス製の２つの別々のボトル中に充填される。一般的に、本キットは、１回使い切りの用量のために設計されることが望ましい。
【００２４】
本発明によると、エマルジョンは、油‐水混合乳化製剤であり、油または油溶液が液滴
の形態で分散媒に分散することで形成された不均一分散系である。それには、経口エマルジョンおよび点滴静注エマルジョンが含まれる。本発明のエマルジョンは、点滴静注エマルジョン、好ましくは点滴静注用の脂肪エマルジョンであり、例えば、２０％の長／中鎖脂肪エマルジョン、２０％の長鎖脂肪エマルジョンなどである。
【００２５】
本発明によると、本発明のエマルジョンは、注射用の市販のエマルジョン、または先行技術に従って特に作製されたエマルジョンであり、一般的には、注射用油、乳化剤、抗酸化剤、等張性調節剤、ｐＨ調節剤、および注射用水を含む。
【００２６】
本発明によると、注射用油は、１〜３０％（ｇ／ｍｌ）の濃度の、カプリル酸カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸ジグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、ガノデルマルシズム（Ganoderma lucidum）胞子油、カプリン酸モノグリ
セリド、カプリン酸ジグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸カプリン酸モノグリセリド、ヨクイニン油、ブルセアジャバニカ（Brucea Javanica）油、ヘルバアル
テミシアエアヌアエ（Herba Artemisiae Annuae）油、カプリル酸カプリン酸ジグリセリ
ド、大豆油、魚油、亜麻仁油、ヒマワリ種子油、月見草油、シーバックソーン油、ウコン（zedoary turmeric）油、サフラワー種子油、ゴマ油、トウモロコシ油、エレメン油、およびガーリック油から成る群より選択される１もしくは２つ以上の油類であってよい。エマルジョン中の油類の濃度（ｇ／ｍｌ）は、エマルジョン１ミリリットルあたりの油類のグラム数で示される。
【００２７】
好ましくは、注射用油は、１０〜３０％（ｇ／ｍｌ）の濃度の、カプリル酸カプリン酸トリグリセリドおよび大豆油から成る群より選択される１もしくは２つ以上の油類である。
【００２８】
本発明によると、乳化剤は、０．５〜５％（ｇ／ｍｌ）の濃度の、大豆リン脂質、卵黄リン脂質、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、パルミトイル‐オレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、およびポロキサマー１８８から成る群より選択される１もしくは２つ以上の乳化剤であってよく、好ましくは、乳化剤は、０．８〜３％（ｇ／ｍｌ）の濃度の、大豆リン脂質および卵黄リン脂質から成る群より選択される１もしくは２つ以上の種類である。エマルジョン中の乳化剤の濃度（ｇ／ｍｌ）は、エマルジョン１ミリリットルあたりの乳化剤のグラム数で示される。
【００２９】
本発明によると、抗酸化剤は、０〜０．５％（ｇ／ｍｌ）、好ましくは０〜０．３％（ｇ／ｍｌ）の濃度のトコフェロールである。
【００３０】
本発明によると、等張性調節剤は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、および塩化ナトリウムなどから成る群より選択される１もしくは２つ以上の種類であってよく、好ましくはグリセロールである。
【００３１】
本発明によると、ｐＨ調節剤は、クエン酸、リンゴ酸、塩酸、酢酸、乳酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および水酸化ナトリウムから成る群より選択される１もしくは２つ以上の種類であってよく、好ましくは水酸化ナトリウムであり、それによって、ｐＨ値は、６．０〜９．０、好ましくは６．５〜８．５に調節される。
【００３２】
本発明によると、点滴静注エマルジョンは、先行技術において通常行われる方法に従って作製されるものであり：注射用油を抗酸化剤と混合し、５０〜９０℃に加熱し、次に乳化剤を添加し、攪拌またはせん断によって溶解することで油相を形成し；等張性調節剤お
よび安定化剤を適切な量の注射用水に添加し、５０〜９０℃に加熱し、攪拌によって溶解させることで水相を形成し；得られた油相および水相を５０〜９０℃で混合し、続いてせん断型乳化装置の使用による乳化または攪拌乳化を、５〜６０分間、５０００〜３００００ｒｐｍの回転速度で行って一次エマルジョンを得る。得られた一次エマルジョンをさらに乳化させ、注射用水により一定体積まで希釈し、そのｐＨ値を６．０〜９．０に調節する。次に、得られたエマルジョンをろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、殺菌処理し、こうしてエマルジョンが得られる。
【００３３】
一般的に、エマルジョンを作製するための方法は、乳化剤を注射用油または水のいずれかに溶解させる工程を含む。本発明の場合、一次エマルジョンは、高圧ホモジナイザーにより５０００〜２５０００ｐｓｉの圧力下にてさらに乳化される。エマルジョンの作製における殺菌処理の方法は、回転式高圧スチーム殺菌装置、循環蒸気、または微孔性メンブレンフィルターを用いることを含み、ここで、高温殺菌処理の温度は１００〜１２１℃であり、殺菌時間は８〜４５分間である。ろ過装置としては、これらに限定されないが、微孔性メンブレンフィルター、サンドフィルターロッド（sand-filter rod）、焼結ろ過用
漏斗、またはカプセルフィルターなどが挙げられる。最終エマルジョンは、白色またはオフホワイト色の乳光を示す乳化液であり、エマルジョンのマイクロ粒子の平均粒子サイズは、１００から５００ｎｍの範囲であり、ｐＨ値は６．０〜９．０である。
【００３４】
本発明によると、タキサンの医薬溶液を使用する方法が提供され、その方法は、タキサンの医薬溶液を薬用エマルジョン中に１：１０〜１００の体積比で、好ましくは１：２５の体積比で分散させること、および静脈持続点滴用に十分に振とうすること、を含む。別の選択肢として、エマルジョンによって分散された医薬溶液を、使用する際に、通常生理食塩水または注射用グルコース溶液に添加してもよい。
【実施例】
【００３５】
本発明の利点を、以下の実験データによって示す。
【００３６】
１．パクリタキセル静注分散液の投与前の安定性の評価
実施例１の方法に従って作製されたパクリタキセル静注液を例として用い、薬物含有量、粒子サイズ、および外観における種々の変化に関する研究を行った。
【００３７】
研究方法：４ｍｌの医薬溶液を１００ｍｌのエマルジョン中に分散し、十分に振とうした。分散溶液の薬物含有量および粒子サイズを、それぞれＨＰＬＣおよび粒子サイズ分析装置によって異なる時間点で測定し；異なる時間点で薬物含有量を測定する場合、適切な量の分散溶液をインジェクターで抽出し、まず０．４５μｍの微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液中の薬物含有量を測定し、示されたパーセント量を算出し、これを用いて薬物の結晶が析出したかどうかを推定し；粒子サイズは直接測定し；外観は、肉眼で観察した。結果を表１にまとめる。
【００３８】
【表１】
0005847722.tif 000002
【００３９】
考察：
表１の結果で示されるように、実施例１の方法に従って作製されたパクリタキセル静注分散溶液の薬物含有量は、投与前の５日間以内ではほとんど変化がなかった。このことは、この期間内では、パクリタキセルの結晶析出が起こらなかったことを示唆するものであった。同様に、粒子サイズは、安定性試験時間内では、大きな変化をまったく見せなかった。この結果、本パクリタキセル静注液は、臨床適用のための要件を完全に満たしていた。
【００４０】
２．ドセタキセル静注分散液の投与前の安定性の評価
実施例２の方法に従って作製されたドセタキセル静注液を例として用い、薬物含有量、粒子サイズ、および外観における種々の変化に関する研究を行った。
【００４１】
研究方法：４ｍｌの医薬溶液を１００ｍｌのエマルジョン中に分散し、十分に振とうした。分散溶液の薬物含有量および粒子サイズを、それぞれＨＰＬＣおよび粒子サイズ分析装置によって異なる時間点で測定し；異なる時間点で薬物含有量を測定する場合、適切な量の分散溶液をインジェクターで抽出し、まず０．４５μｍの微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液中の薬物含有量を測定し、示されたパーセント量を算出し、これを用いて薬物の結晶が析出したかどうかを推定し；粒子サイズは直接測定し；外観は、肉眼で観察した。結果を表２にまとめる。
【００４２】
【表２】
0005847722.tif 000003
【００４３】
考察：
表２の結果に示されるように、実施例２の方法に従って作製されたドセタキセル静注分散溶液の薬物含有量は、投与前の少なくとも１０日間以内ではほとんど変化がなかった。半月後、このサンプルを再度分析したところ、薬物含有量は変化していなかった。開始からの第２０日に分析したところ、示されたパーセント量は９０．２％に低下した。このことは、少なくとも１５日間以内では、ドセタキセルの結晶析出が起こらなかったことを示唆するものであった。同様に、粒子サイズは、安定化試験時間内では、大きな変化をまったく見せなかった。この結果、本ドセタキセル静注液は、臨床適用のための要件を完全に満たしていた。
【００４４】
３．特定のｐＨ値の範囲内におけるエマルジョンの分散液の安定性評価
本発明の重要な特性および予想外の結果を示す目的で、特定ｐＨおよび通常ｐＨの医薬溶液の間で分散溶液の安定性を比較した。本発明において、特定ｐＨ値は２．０〜４．０の範囲であり、通常ｐＨ値は４．０以上であった。
【００４５】
ａ）試験サンプルの作製
実施例１６の方法に従って、４つの医薬溶液を作製した。ｐＨ値は、クエン酸により、それぞれ２．０４、２．６８、３．２０、および３．９８に調節し、同様に、実施例１６の方法を考慮して、医薬溶液を１：２５の体積比で市販のエマルジョンに分散させ、十分に振とうして試験サンプルを得た。
【００４６】
ｂ）コントロールサンプルの作製
実施例１６の方法に従って、４つの医薬溶液を作製した。ｐＨ値は、水酸化ナトリウムまたは塩酸により、４．５０、５．６１、６．８７、および７．５３に調節し、同様に、実施例１６の方法を考慮して、医薬溶液を１：２５の体積比で市販のエマルジョンに分散させ、十分に振とうし、次に薬物含有量を測定して、コントロールサンプルを得た。
【００４７】
ｃ）分散溶液安定性の比較結果
試験サンプルおよびコントロールサンプルの薬物含有量および粒子サイズを、それぞれＨＰＬＣおよび粒子サイズ分析装置により異なる時間点で測定した。異なる時間点で薬物含有量を測定する場合、適切な量の分散溶液をインジェクターで抽出し、まず０．４５μｍの微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液中の薬物含有量を測定し、示されたパーセント量を算出し、これを用いて薬物の結晶が析出したかどうかを推定した。加えて、粒子サイズは直接測定し、外観は肉眼で観察した。結果を表３にまとめる。
【００４８】
【表３】
0005847722.tif 000004
【００４９】
考察
２〜４の範囲内の特定のｐＨ値を有する本発明の医薬溶液のエマルジョン分散溶液の安定化時間は、ｐＨ値が４以上であるコントロール分散溶液よりも遥かに長かった。外観に関しては、２〜４の範囲内のｐＨ値を有する本発明の分散溶液では、予想外なことに、油分の浮遊がなく、外観が改善され、油分浮遊の問題が解決されたが、一方、ｐＨ値が４以上であるコントロールサンプルの分散溶液では、より多くの油分の浮遊が見られ、容器壁に大量の油脂分が付着し、浮遊油分は時間と共に増加した。さらに、粒子サイズは、薬物の析出前は大きな変化を見せなかったが、薬物の析出と共に大きくなる傾向にあった。
【００５０】
これらの知見はすべて、２〜４の範囲内の特定のｐＨ値を有する医薬溶液のエマルジョン分散液が、ｐＨ値４以上のコントロール分散溶液と比較して、大きく改善された安定性を示すことを示唆するものであった。より重要なことには、分散溶液の安定化時間が延長され、浮遊油分の問題が解決された。従って、本発明の製剤品質が大きく改善され、臨床適用における安全性および効力が高められた。
【００５１】
４．本発明およびジメチルアセチルアミドを含有する比較特許の安定性対比試験
中国特許（特許番号：第９７１９６９３４．５号）において提案されているように、２５ｍｇ／ｍｌの薬物ローディングにて、１：３の比率でジメチルアセチルアミドをＰＥＧ‐４００に添加した。対比溶液として、この特許の方法に従って医薬溶液を作製し、試験溶液を、実施例１６に従って作製した。４ｍｌの試験および対比溶液を、それぞれ実施例１６の市販のエマルジョン１００ｍｌ中に分散し、十分に振とうして測定サンプルを得た。分散溶液の薬物含有量は、ＨＰＬＣにより異なる時間点にて測定した。異なる時間点で薬物含有量を測定する場合、適切な量の分散溶液をインジェクターで抽出し、まず０．４５μｍの微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液中の薬物含有量を測定し、示されたパーセント量を算出し、これを用いて薬物の結晶が析出したかどうかを推定した。加えて、外観を肉眼で観察した。結果を表４にまとめる。
【００５２】
【表４】
0005847722.tif 000005
【００５３】
考察
結果に示されるように、両分散溶液は、溶媒として同じ市販エマルジョンに分散させたが、異なる安定化時間を示し：本発明の製剤は、１７時間もしくはそれを超える安定化時間を有していたが、ジメチルアセチルアミドを含有する対比製剤の安定化時間は、６時間未満である。従って、本発明は、中国特許（第９７１９６９３４．５号）と比較して、非常に大きな利点および予想外の効果を有することが明らかであった。外観に関しては、本発明の分散溶液では油分の浮遊は見られず、一方、ジメチルアセチルアミド含有対比製剤では、より多くの油分の浮遊がしており、非常に多くの油脂分が容器壁に付着もしていた。
【００５４】
５．本発明およびオレイン酸を含有する比較特許の安定性対比試験
中国特許出願（特許出願番号：第２００６８０００７３４５．３号）において提案されているように、ＰＥＧ‐４００に基づいて０．０１〜５％の量のオレイン酸を添加した。この方法を考慮して、０．３％、１．０％、および５．０％オレイン酸／ＰＥＧ‐４００溶液をそれぞれ作製し、これを溶媒として用いて、対比溶液として２５ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル溶液を作製した。試験溶液として、医薬溶液を実施例１６に従って作製した。４ｍｌの試験および対比溶液を、それぞれ実施例１６の市販のエマルジョン１００ｍｌ中に分散し、十分に振とうして測定サンプルを得た。分散溶液の薬物含有量は、ＨＰＬＣにより異なる時間点にて測定した。異なる時間点で薬物含有量を測定する場合、適切な量の分散溶液をインジェクターで抽出し、まず０．４５μｍの微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液中のパクリタキセル含有量を測定し、示されたパーセント量を算出し、これを用いて薬物の結晶が析出したかどうかを推定した。加えて、外観を肉眼で観察した。結果を表５にまとめる。
【００５５】
【表５】
0005847722.tif 000006
【００５６】
考察
結果に示されるように、両分散溶液は、溶媒として同じ市販エマルジョンに分散させたが、異なる安定化時間を示し：オレイン酸含有対比製剤は６時間未満であり、その安定性は、オレイン酸の量と共に低下し、希釈後は上昇している。このことは、オレイン酸が製剤の安定性に対して破壊的な影響を有していることを示唆するものであった。対照的に、本発明の製剤は、１７時間の長さ、もしくはそれより長い安定性であった。従って、本発明は、中国特許出願（特許出願番号：第２００６８０００７３４５．３号）と比較して、非常に大きな利点および予想外の効果を有することが明らかであった。外観に関しては、本発明の分散溶液では油分の浮遊は見られず、一方、対比製剤では、より多くの油分の浮遊がしており、非常に多くの油脂分が容器壁に付着もしていた。
【００５７】
６．本発明および界面活性剤を含有する比較特許の安定性対比試験
中国特許出願（特許出願番号：第２００４１００２５５２２．３号）において提案されているように、これは主に、パクリタキセル、Ｔｗｅｅｎ‐８０、ＰＶＰ、レシチン、および注射用溶媒から構成した。本発明に最も近い方法は実施例３であり、１．８ｇのパクリタキセル、２２ｇのリン脂質、４０ｇのプロピレングリコール、残りを無水エタノールで１００ｍｌとした配合であった。この方法を考慮して、対比溶液として医薬溶液を作製し、試験溶液として本発明の実施例１６の方法に従ってパクリタキセル溶液を作製した。４ｍｌの試験および対比溶液を、それぞれ実施例１６の市販のエマルジョン１００ｍｌ中に分散し、十分に振とうして測定サンプルを得た。分散溶液の薬物含有量は、ＨＰＬＣにより異なる時間点にて測定した。異なる時間点で薬物含有量を測定する場合、適切な量の分散溶液をインジェクターで抽出し、まず０．４５μｍの微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液中のパクリタキセル含有量を測定し、示されたパーセント量を算出し、これを用いて薬物の結晶が析出したかどうかを推定した。加えて、外観を肉眼で観察した。結果を表６にまとめる。
【００５８】
【表６】
0005847722.tif 000007
【００５９】
考察
結果に示されるように、両分散溶液は、溶媒として同じ市販エマルジョンに分散させたが、異なる安定化時間を示し：界面活性剤含有対比製剤は８時間未満の安定化時間であったが、本発明の製剤は、１７時間もしくはそれより長い安定化時間であった。外観に関しては、本発明の分散溶液では油分の浮遊は見られなかったが、界面活性剤含有対比製剤では、より多くの油分が浮遊しており、非常に多くの油脂分が容器壁に付着もしていた。従って、本発明は、中国特許出願（特許出願番号：第２００４１００２５５２２．３号）と比較して、非常に大きな利点および予想外の効果を有することが明らかであった。
【００６０】
本発明のタキサンの点滴静注製剤は、以下に示すいくつかの利点を提供する。
【００６１】
（１）本発明の製剤は、優れた安全性を有する。本発明の製剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油、ｔｗｅｅｎ‐８０、ジメチルアセトアミド、オレイン酸、およびポリビドンなどの毒性および副作用を有する可溶化剤をまったく含有しないものであり、ここで、ポリオキシエチレンヒマシ油およびｔｗｅｅｎ‐８０は、重篤な溶血およびアレルギー反応を引き起こすため、その安全性は低い。マウスに対するジメチルアセトアミドの経口ＬＤ50は、４．６２０ｇ／ｋｇである。これに対して、本発明における注射用溶媒としては、無毒性および非刺激性のＰＥＧ‐４００を用いることが好ましく、そのマウスに対する経口ＬＤ50は、２８．９ｇ／ｋｇに達し、これはジメチルアセトアミドの６．３倍である。従って、ＰＥＧ‐４００は、注射用の安全な溶媒であることが証明されている。加えて、R.C. Roche（Handbook of pharmaceutical excipients, original 4th edition: p476）に
よって示されるように、オレイン酸は、赤血球破壊を引き起こす可能性があり、すなわち溶血活性を有しており、このことにより、非注射製剤にしか用いることができない。従って、毒性および副作用を持つ可溶化剤が存在しないことは、本発明の最も重要な注目点である。
【００６２】
（２）本発明の製剤は、優れた安定性を有している。本発明の溶液を用いて作製された分散溶液は、その安定性が大きく改善された。このことにより、分散溶液の安定化時間が大きく延長され、浮遊油分の問題が予想以上に解決され、さらに分散溶液の安定性が改善される。
【００６３】
本発明の最良の形態
本発明の大きな利点および予想外の効果を実証する目的で、本発明を以下の実施例に従って実施するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６４】
実施例１  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃まで加熱してせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２４に調節し、０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃において３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【００６５】
ｂ）エマルジョンの作製：１００ｇの大豆油および１００ｇのカプリル酸カプリン酸トリグリセリドを湯浴中で７０℃まで加熱し、これに２０ｇの注射用大豆リン脂質を添加し、せん断によって溶解し、十分に攪拌して油相を形成し；２２．５ｇのグリセロールおよび１０ｇのポロキサマー１８８を７５０ｍｌの注射用水に添加し、７０℃で攪拌してグリセロールおよびポロキサマー１８８を溶解して水相を形成し；７０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１５０００ｒｐｍの回転速度にて１５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により
１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で７．５０に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液を個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、１３０ｎｍであり、ｐＨ値は６．９９であった。
【００６６】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００６７】
使用時は、パクリタキセル溶液を、薬用エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよく；または、医薬溶液をやはりエマルジョンにまず添加し、次に、所定量の通常生理食塩水を有する通常生理食塩水注射液または注射用グルコース溶液を添加して、注射を行ってもよい。
【００６８】
実施例２  ドセタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのドセタキセルを適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８０℃まで加熱してせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．５０に調節し、０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃において３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、０．２２μｍの微孔性メンブレンフィルターで殺菌し、個別にパッケージし、キャップでシールし、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【００６９】
ｂ）エマルジョンの作製：２００ｇの注射用大豆油を湯浴中で８０℃まで加熱し、これに１２ｇの注射用卵黄リン脂質を添加し、攪拌によって溶解して油相を得た。２２．５ｇのグリセロールを６８０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌によって溶解し、８０℃に加熱して水相を得た。８０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１８０００ｒｐｍの回転速度にて１５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、２００００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で７．１０に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、次にろ液を個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２１０ｎｍであり、ｐＨ値は６．５７であった。
【００７０】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００７１】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００７２】
実施例３  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：３ｇのパクリタキセルを適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、９０℃まで加熱して攪拌によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を用いてｐＨ値を３．１４に調節した。０．５ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃において４５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【００７３】
ｂ）エマルジョンの作製：５０ｇの大豆油および５０ｇのカプリル酸カプリン酸トリグリセリドを湯浴中で５５℃まで加熱し、これに１２ｇの注射用卵黄リン脂質を添加し、せん断によって溶解して油相を形成し；２５ｇのグリセロールを８００ｍｌの注射用水に添加し、５５℃で攪拌してグリセロールを溶解して水相を形成し；５５℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、２２０００ｒｐｍの回転速度にて２０分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１８０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で７．８０に調節した。このエマルジョンをカプセルフィルターでろ過し、次にろ液を個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、１７８．１ｎｍであり、ｐＨ値は７．１８であった。
【００７４】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００７５】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：５０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００７６】
実施例４  ドセタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：４．０ｇのドセタキセルを適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、５５℃まで加熱してせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を用いてｐＨ値を３．０４に調節した。１．０ｇの注射用の活性炭を添加して６０℃において１５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【００７７】
ｂ）エマルジョンの作製：１５０ｇの大豆油、１５０ｇのカプリル酸カプリン酸トリグリセリド、および２ｇのトコフェロールを混合し、湯浴中で８５℃まで加熱し、これに１０ｇの注射用卵黄リン脂質および１０ｇの大豆リン脂質を添加し、せん断によって溶解して油相を形成し；２２ｇのグリセロールおよび１０ｇのポロキサマー‐１８８を６５０ｍｌの注射用水に添加し、８５℃に加熱して水相を形成し；８５℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、５０００ｒｐｍの回転速度にて３０分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、２５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で７．５１に調節した。このエマルジョンをサンドフィルターロッドでろ過し、次にろ液を個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２８０．２ｎｍであり、ｐＨ値は７．０５であった。
【００７８】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００７９】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：３０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００８０】
実施例５  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：４．０ｇのパクリタキセルを適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８２℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を用いてｐＨ値を３．９８に調節した。０．０５ｇの注射用の活性炭を添加して８０℃にて２０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をサンドフィルターロッドでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、循環蒸気により１００℃にて４５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【００８１】
ｂ）エマルジョンの作製：２００ｇのカプリル酸カプリン酸トリグリセリドを湯浴中で６５℃まで加熱して油相を形成し；９ｇの大豆リン脂質、９ｇの卵黄リン脂質、および２２．５ｇのグリセロールを７００ｍｌの注射用水に添加し、十分に攪拌し、６５℃に加熱して水相を形成し；６５℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、６０００ｒｐｍの回転速度にて２８分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１００００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で６．５８に調節した。このエマルジョンを焼結ろ過用漏斗でろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて８分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、１５０ｎｍであり、ｐＨ値は６．０１であった。
【００８２】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００８３】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：７０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００８４】
実施例６  ドセタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：５．０ｇのドセタキセルを、５０ｇのＰＥＧ‐４００と３５ｇの無水エタノールとの混合物に添加し、５５℃まで加熱してせん断によって溶解し、無水エタノールで１００ｍｌまで希釈した。塩酸を用いてｐＨ値を２．０２に調節した。１．０ｇの注射用の活性炭を添加して９０℃にて１１０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、循環蒸気により１００℃にて４５分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【００８５】
ｂ）エマルジョンの作製：７０ｇの亜麻仁油、８０ｇのヒマワリ種子油、５０ｇのカプリル酸モノグリセリド、５０ｇのカプリル酸トリグリセリド、および４ｇのトコフェロールの混合物を湯浴中で７５℃まで加熱し、これに５ｇのＤＭＰＣおよび３ｇのＤＰＰＣを添加し、攪拌によって溶解して油相を形成し；２１．０ｇのグリセロールを６２０ｍｌの注射用水に添加し、７５℃に加熱し、攪拌によって溶解して水相を形成し；７５℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、３００００ｒｐｍの回転速度にて８分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１２０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で９．００に調節した。このエマルジョンを焼結ろ過用漏斗でろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２５９ｎｍであり、ｐＨ値は８．４８であった。
【００８６】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製
またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００８７】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：８０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００８８】
実施例７  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：１．０ｇのパクリタキセルを、３０ｇのプロピレングリコール、６０ｇのＰＥＧ‐２００、および５ｇの注射用水の混合物に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、注射用水で１００ｍｌまで希釈した。塩酸を添加してｐＨ値を２．５４に調節し、２．６ｇの注射用の活性炭により２５℃にて９０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を焼結ろ過用漏斗でろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、循環蒸気により１００℃にて４５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【００８９】
ｂ）エマルジョンの作製：６ｇのヨクイニン油、６ｇのブルセアジャバニカ油、１０ｇのカプリン酸モノグリセリド、３ｇのトウモロコシ油、５ｇのカプリル酸ジグリセリド、および０．５ｇのトコフェロールを混合し、湯浴中で７０℃まで加熱し、十分に攪拌して油相を形成し；１ｇの注射用ポロキサマー、４ｇの卵黄リン脂質、１ｇのＤＳＰＥ、および２５ｇのグリセロールを８５０ｍｌの注射用水に添加し、せん断によって分散させ、７０℃に加熱して水相を形成し；７０℃にて油相を水相と混合し、続いて、攪拌によって１０分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、７０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で８．７５に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、１１０ｎｍであり、ｐＨ値は８．３１であった。
【００９０】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００９１】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：１０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００９２】
実施例８  ドセタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：３．０ｇのドセタキセルを、６０ｇのＰＥＧ‐６００、１０ｇのグリセロール、および２０ｇの無水エタノールの混合物に添加し、８５℃で攪拌することで溶解し、無水エタノールで１００ｍｌまで希釈した。塩酸を添加してｐＨ値を２．６８に調節し、１．４ｇの注射用の活性炭で５０℃にて６０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【００９３】
ｂ）エマルジョンの作製：２００ｇの魚油および２ｇのトコフェロールを混合し、湯浴中で８０℃まで加熱し、十分に攪拌して油相を形成し；１２ｇの卵黄リン脂質および２２．５ｇのグリセロールを８００ｍｌの注射用水に添加し、せん断によって分散させ、８０℃に加熱して水相を形成し；８０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、７０００ｒｐｍの回転速度にて２５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、２５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによって
さらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で８．１０に調節した。このエマルジョンをカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２０８．５ｎｍであり、ｐＨ値は７．６０であった。
【００９４】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００９５】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【００９６】
実施例９  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：４．０ｇのパクリタキセルを、８０ｇのＰＥＧ‐４００に添加し、７８℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。酢酸を添加してｐＨ値を３．３０に調節し、０．３ｇの注射用の活性炭を添加して３０℃にて７０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１２分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【００９７】
ｂ）エマルジョンの作製：６０ｇのヘルバアルテミシアエアヌアエ油、３０ｇのカプリル酸カプリン酸ジグリセリド、６５ｇのカプリン酸トリグリセリド、６５ｇのカプリル酸カプリン酸モノグリセリド、３２ｇのサフラワー種子油、３０ｇのゴマ油、１８ｇのシーバックソーン油、および４．５ｇのトコフェロールを混合し、湯浴中で７８℃まで加熱し、十分に攪拌して油相を形成し；２２．５ｇのグリセロール、４０ｇの卵黄リン脂質、および１０ｇのポロキサマー  １８８を、６００ｍｌの注射用水に添加し、せん断によって溶解し、７０℃に加熱して水相を形成し；７８℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、８５００ｒｐｍの回転速度にて２０分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、２５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で６．８６に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２８７．２ｎｍであり、ｐＨ値は６．５５であった。
【００９８】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【００９９】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：６０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１００】
実施例１０  ドセタキセル点滴静注製剤およびキット
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのドセタキセルを９０ｇのＰＥＧ‐４００に添加し、８０℃に加熱して攪拌することで溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。酢酸を添加してｐＨ値を３．３０に調節し、０．５ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて４５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパ
ッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【０１０１】
ｂ）エマルジョンの作製：１５０ｇの注射用大豆油および５０ｇのガノデルマルシズム胞子油を混合し、湯浴中で７０℃まで加熱し、これに１２ｇの注射用卵黄リン脂質を添加し、せん断によって溶解して油相を形成し；２２．５ｇのグリセロールを６８０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌によって溶解し、７０℃に加熱して水相を形成し；７０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、２７０００ｒｐｍの回転速度にて５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で８．５２に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１７℃にて２０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２２０ｎｍであり、ｐＨ値は８．０２であった。
【０１０２】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【０１０３】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：１００の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１０４】
実施例１１  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８５℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を２．８４に調節し、０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１０５】
ｂ）エマルジョンの作製：１００ｇの注射用カプリル酸カプリン酸トリグリセリドおよび１００ｇの大豆油を混合し、湯浴中で７０℃まで加熱し、これに２０ｇの注射用大豆リン脂質を添加し、せん断によって溶解し、十分に攪拌して油相を形成し；２２．５ｇのグリセロールを７５０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌によって溶解し、７０℃に加熱して水相を形成し；７０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１５０００ｒｐｍの回転速度にて１５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で８．１０に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２４０ｎｍであり、ｐＨ値は７．６８であった。
【０１０６】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【０１０７】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させ
て、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１０８】
実施例１２  ドセタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのドセタキセルを適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にて攪拌することで溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．１４に調節し、０．５ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて６０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【０１０９】
ｂ）エマルジョンの作製：５０ｇの注射用カプリル酸カプリン酸トリグリセリドおよび５０ｇの大豆油を混合し、湯浴中で７０℃まで加熱し、これに１２ｇの注射用大豆リン脂質を添加し、せん断によって溶解し、十分に攪拌して油相を形成し；２２．５ｇのグリセロールを７８０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌によって溶解し、７５℃に加熱して水相を形成し；７５℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１２０００ｒｐｍの回転速度にて１０分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で８．８０に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２１０ｎｍであり、ｐＨ値は８．１７であった。
【０１１０】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【０１１１】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：２０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１１２】
実施例１３  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、９０℃に加熱し、せん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。酢酸を添加してｐＨ値を３．４０に調節し、０．１ｇの注射用の活性炭を添加して６０℃にて１５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１１３】
ｂ）エマルジョンの作製：１５０ｇの注射用カプリル酸カプリン酸トリグリセリドおよび１５０ｇの大豆油を混合し、湯浴中で７０℃まで加熱し、これに１２ｇの注射用卵黄リン脂質を添加し、せん断によって溶解し、十分に攪拌して油相を形成し；１０ｇのポロキサマー‐１８８および２２．５ｇのグリセロールを６５０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌によって溶解し、７０℃に加熱して水相を形成し；７０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１００００ｒｐｍの回転速度にて１５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、２００００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で６．６７に調節した。このエマルジョンをカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１２分間殺菌処理して、エマルジ
ョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、３４０ｎｍであり、ｐＨ値は６．４１であった。
【０１１４】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【０１１５】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：５０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１１６】
実施例１４  ドセタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：４．０ｇのドセタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８５℃に加熱し、せん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．９４に調節し、次に０．０５ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて９０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【０１１７】
ｂ）エマルジョンの作製：２００ｇの注射用大豆油を湯浴中で６５℃まで加熱し、これに１２ｇの注射用卵黄リン脂質を添加し、せん断によって溶解し、十分に攪拌して油相を形成し；２２．５ｇのグリセロールを７５０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌によって溶解し、６５℃に加熱して水相を形成し；６５℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１５０００ｒｐｍの回転速度にて１５分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、２００００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で６．５０に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、２０７ｎｍであり、ｐＨ値は６．１２であった。
【０１１８】
上記で得られたドセタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【０１１９】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：７５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１２０】
実施例１５  パクリタキセル点滴静注製剤およびそのキット
ａ）医薬溶液の作製：５．０ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。リンゴ酸を添加してｐＨ値を３．５０に調節し、１ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、循環蒸気により１００℃にて４５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１２１】
ｂ）エマルジョンの作製：１００ｇの注射用カプリル酸カプリン酸トリグリセリドおよび１００ｇの大豆油を混合し、湯浴中で７０℃まで加熱し、これに２０ｇの注射用大豆リン脂質を添加し、せん断によって溶解し、十分に攪拌して油相を形成し；１０ｇのポロキサマー‐１８８および２２．５ｇのグリセロールを７５０ｍｌの注射用水に添加し、攪拌
によって溶解し、７０℃に加熱して水相を形成し；７０℃にて油相を水相と混合し、続いて、せん断型乳化装置を用いて、１００００ｒｐｍの回転速度にて２０分間の乳化を行い、一次エマルジョンを得た。この一次エマルジョンを、１５０００ｐｓｉの圧力下、高圧ホモジナイザーによってさらに乳化した。このエマルジョンを注射用水により１０００ｍｌに希釈し、そのｐＨ値を、水酸化ナトリウム溶液で７．４０に調節した。このエマルジョンを微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、窒素充填し、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理して、エマルジョンを得た。エマルジョンマイクロ粒子の平均粒子サイズを測定したところ、１５０ｎｍであり、ｐＨ値は６．８４であった。
【０１２２】
上記で得られたパクリタキセル溶液および薬用エマルジョンを、それぞれプラスチック製またはガラス製のボトルに充填し、これらを１：１の比率で１つの大きな容器にパッケージした。
【０１２３】
使用時は、医薬溶液を、エマルジョン中へ１：５０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１２４】
実施例１６  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８５℃に加熱してせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２０に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１２５】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：１００ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８０９０３４;製造者:グアンジョウバクスター‐チアオグアンファーマソ
ーティカル社（Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.）
【０１２６】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１２７】
実施例１７  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：４．０ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８５℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２０に調節し、次に０．１５ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて４５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１２８】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：１００ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８０９０３４;製造者:グアンジョウバクスター‐チアオグアンファーマソ
ーティカル社
【０１２９】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：４０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１３０】
実施例１８  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン
酸を添加してｐＨ値を３．４５に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１３１】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:８０ＢＭ０７２;製造者:フアルイファーマソーティカル社（Huarui pharmaceutical Inc.）
【０１３２】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：１５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１３３】
実施例１９  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：４．０ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、９０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。塩酸を添加してｐＨ値を３．０４に調節し、次に０．５ｇの注射用の活性炭を添加して６０℃にて１５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液をカプセルフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１３４】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:Ｆ０９０２０３Ｃ２;製造者:シシュアンケルンファーマソーティカル株式会社（Sichuan Kelun Pharmaceutical Joint Stock Company）
【０１３５】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：６０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１３６】
実施例２０  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８５℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２４に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１３７】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:Ｆ０９０２０３Ｃ２;製造者:シシュアンケルンファーマソーティカル株式会社
【０１３８】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１３９】
実施例２１  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２４に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１４０】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、２０％  長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番
号:０８１１２１２‐１;製造者:ゼジアンシカングライトファーマソーティカル社（Zhejiang Kanglaite Pharmaceutical Inc.）
【０１４１】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１４２】
実施例２２  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：６．０ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２４に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１４３】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:８１９２Ａ１８１;製造者:ベイランファーマソーティカル社（Beilang Pharmaceutical Inc,）、ドイツ
【０１４４】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：８０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１４５】
実施例２３  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．２４に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１１５℃にて３０分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１４６】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８１００２２;製造者:グアンジョウバクスター‐チアオグアンファーマソ
ーティカル社
【０１４７】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１４８】
実施例２４  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、７０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．３２に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１４９】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、３０％  長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８１００２２;製造者: フアルイファーマソーティカル社
【０１５０】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１５１】
実施例２５  ドセタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのドセタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、９５℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．４０に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【０１５２】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：１００ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８０９０３４;製造者:グアンジョウバクスター‐チアオグアンファーマソ
ーティカル社
【０１５３】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１５４】
実施例２６  ドセタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：２．５ｇのドセタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、６０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．３２に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を微孔性メンブレンフィルターでろ過し、個別にパッケージし、キャップでシールし、回転式高圧スチーム殺菌装置により１２１℃にて１５分間殺菌処理し、こうしてドセタキセル溶液を得た。
【０１５５】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：２５０ｍｌ、３０％  長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８１００２２;製造者: フアルイファーマソーティカル社
【０１５６】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：２５の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１５７】
実施例２７  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：５．０ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、９５℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。クエン酸を添加してｐＨ値を３．５に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して２５℃にて３０分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を０．２２μｍ微孔性メンブレンフィルターでろ過して殺菌し、個別にパッケージし、キャップでシールし、こうしてパクリタキセル溶液を得た。
【０１５８】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：１００ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８０９０３４;製造者:グアンジョウバクスター‐チアオグアンファーマソ
ーティカル社
【０１５９】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：５０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。
【０１６０】
実施例２８  パクリタキセル点滴静注製剤
ａ）医薬溶液の作製：５．０ｇのパクリタキセルを、適切量のＰＥＧ‐４００に添加し、８０℃にてせん断によって溶解し、ＰＥＧ‐４００で１００ｍｌまで希釈した。乳酸を添加してｐＨ値を３．２８に調節し、次に０．２ｇの注射用の活性炭を添加して３０℃にて４５分間の吸着処理を行った。次に、この溶液を０．２２μｍ微孔性メンブレンフィルターでろ過して殺菌し、個別にパッケージし、キャップでシールし、こうしてパクリタキ
セル溶液を得た。
【０１６１】
ｂ）市販エマルジョン：仕様：１００ｍｌ、２０％  中／長鎖脂肪エマルジョン；バッチ番号:ＧＭ０８０９０３４;製造者:グアンジョウバクスター‐チアオグアンファーマソ
ーティカル社
【０１６２】
使用時は、医薬溶液を、市販エマルジョン中へ１：７０の体積比で添加し、均一に分散させて、静脈持続点滴を直接行ってよい。