(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0005921555.tif 000072
（式中、
Ａｒはフェニル、ピリジンおよびピリジン−Ｎ−オキシドからなる群から選択されるが、これらはそれぞれ水素原子、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基によって置換されており；
ＸはＯ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
ＹはＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｒ２であり；Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
ＡはＯまたはＮＨであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
ｍは０〜２の整数であり、ｎは０または１である。）
で表されるメチルシクロヘキサン誘導体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。
【請求項２】
化合物が以下の構造のいずれかを有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005921555.tif 000073
【化３】
0005921555.tif 000074
【化４】
0005921555.tif 000075
【化５】
0005921555.tif 000076
【請求項３】
痛みの予防または治療のための医薬組成物であって、
治療上有効量の請求項１に記載のメチルシクロヘキサン誘導体と
薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４】
痛みが急性痛または慢性痛である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
痛みが、癌性疼痛、陣痛、疝痛、神経因性疼痛、術後痛、糖尿病痛、ヘルペス後疼痛、炎症性疾患痛、筋肉痛、関節痛、頭痛および歯周疾患痛からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は韓国特許出願第１０−２０１０−００９４４６３号（２０１０年９月２９日、韓国特許庁に出願）の利益を主張し、その開示は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は新規メチルシクロヘキサン誘導体とそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は、生体内で気相として存在し、生理学的かつ病理学的に重要なメッセンジャーとして働くシグナル伝達分子である。ＮＯは、濃度が適切であれば、臓器が虚血性疾患になることを防ぐ。しかし、濃度が高すぎると、生体組織中で有毒物質として作用し、敗血症性ショックなどの血管虚脱を引き起こす。
【０００４】
ＮＯが痛み（痛覚過敏）を起こす主な要因として作用すること、およびＮＯシンターゼ阻害剤が亢進した痛覚過敏を減弱することが報告されている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８（１７）：７００８−７０１４，１９９８年；Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，６：１３，２０１０年）。また、具体的に、ＮＯが炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛など様々な種類の痛みを起こす主な要因として作用すること、および種々の動物モデルにおいてＮＯシグナル伝達またはＮＯ産生が抑制されると痛みが抑制されることも報告されている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８（１７）：７００８−７０１４，１９９８年；Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，６：１３，２０１０年；Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．Ｔｈｅｒ．，１３（４）：２２５−２４４、２００９年；Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３（２）：１７５−１８１，２００９年；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５８（２）：４９４−５０６、２００９年；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２（９）：３０４７−３０６２，２００９年；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５６（３）：７０２−７０８，２００９年）。
【０００５】
これらの結果に基づいて、様々な適応を有する様々なＮＯ産生阻害剤が市販され、あるいは臨床試験段階において開発中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規メチルシクロヘキサン誘導体、新規メチルシクロヘキサン誘導体の薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、水和物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、痛みの予防または治療のための医薬組成物であって、治療上有効量の新規メチルシクロヘキサン誘導体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、前記医薬組成物を用いた痛みの治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様によれば、下記式Ｉで表されるメチルシクロヘキサン誘導体、薬学的に許容されるその塩、異性体、溶媒和物、水和物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物が提供される。
【化１】
0005921555.tif 000002
（式中、
Ａｒはフェニル、ピリジンおよびピリジン−Ｎ−オキシドからなる群から選択されるが、これらはそれぞれ水素原子、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基によって置換されており；
ＸはＯ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ１（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり；
ＹはＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｒ２であり；Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり；
ＡはＯまたはＮＨであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
ｍは０〜２の整数であり、ｎは０または１である。）
【００１０】
式Ｉで表される化合物は、化合物の合成について一般的な知識を有する当業者であれば、反応式Ｉ〜ＶＩＩを参照しつつ、公知の化合物または公知の化合物から容易に調製される化合物から容易に製造できる。上記式Ｉで表される化合物を製造する以下の方法は単なる例であり、必要であれば工程順序を選択的に変更してもよく、本発明はこれに限定されない。
【００１１】
反応スキームＩ
【化２】
0005921555.tif 000003
【００１２】
上記反応スキームＩに示すように、化合物（１−１）を１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させた後、種々のアミン（例えば化合物（１−２））と反応させて、化合物（１−３）を合成する。その後、化合物（１−３）をＣＤＩおよびヨウ化メチルと反応させ、さらに種々のアミン（例えば化合物（１−４））と反応させて、化合物（１−５）を得る。
【００１３】
反応スキームＩＩ
【化３】
0005921555.tif 000004
【００１４】
上記反応スキームＩＩに示すように、化合物（１−３）をＣｌなどの脱離基を含む種々のカルボニル化合物（例えば化合物（２−１））と反応させ、化合物（２−２）を得る。反応スキームＩＩにおいて、Ｌは脱離基を表す。
【００１５】
反応スキームＩＩＩ
【化４】
0005921555.tif 000005
【００１６】
上記反応スキームＩＩＩに示すように、化合物（１−３）をＮａＨなどの塩基と反応させた後、Ｂｒなどの脱離基を含む種々の化合物（例えば化合物（３−１））と反応させ、化合物（３−２）を得る。
【００１７】
反応スキームＩＶ
【化５】
0005921555.tif 000006
【００１８】
上記反応スキームＩＶに示すように、化合物（１−３）を例えばＴＥＭＰＯまたはオキソンを含む酸化条件下で反応させ、酸化中間体（４−１）を合成する。中間体（４−１）を種々のアミン（例えば化合物（１−４））とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下で反応させ、化合物（４−２）を得る。
【００１９】
反応スキームＶ
【化６】
0005921555.tif 000007
【００２０】
上記反応スキームＶに示すように、化合物（４−１）をオキシムとして生成させた後、水素化により中間体（５−１）を合成する。種々のアルコール（例えば化合物（５−２））をＣＤＩと反応させた後、中間体（５−１）と反応させて、化合物（５−３）を得る。
【００２１】
反応スキームＶＩ
【化７】
0005921555.tif 000008
【００２２】
上記反応スキームＶＩに示すように、化合物（５−１）をＣｌなどの脱離基を含む種々のカルボニル化合物（例えば化合物（２−１））と反応させて、化合物（６−１）を得る。
【００２３】
反応スキームＶＩＩ
【化８】
0005921555.tif 000009
【００２４】
上記反応スキームＶＩＩに示すように、化合物（１−１）を例えばＭｓ−Ｃｌ（塩化メシル）とＮａＮ３を含むアミノ化条件下で反応させて中間体を得、これを水素化することにより中間体（７−１）を合成してもよい。化合物（７−１）をＣｌなどの脱離基を含む種々のカルボニル誘導体（例えば化合物（７−２））と反応させ、化合物（７−３）を合成する。次いで、化合物（７−３）をＣＤＩおよびヨウ化メチルと反応させた後、種々のアミン（例えば化合物（１−４））と反応させ、化合物（７−４）を得る。
【００２５】
またメチルシクロヘキサン誘導体は、上記式Ｉで表される化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩、すなわちその酸付加塩または塩基付加塩、および式Ｉで表される化合物の立体異性体を含んでもよく、該薬学的に許容される塩は、化合物を投与される対象内で親化合物が活性を維持でき、有害事象を起こさない任意の塩であってよい。該薬学的に許容される塩は、無機塩であっても有機塩であってもよい。酸の例としては、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシル酸、乳酸、重炭酸、ビクルフリン酸、重酒石酸、シュウ酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジクリン酸、エシリン酸、フマル酸、グルセプチン酸、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、メチル硝酸、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシン酸、マロン酸、ヒドロバミン酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストリック酸、ムチン酸、ナプシル酸、ムコン酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサン酸、パントテン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸およびテオクル酸が挙げられる。また塩基性塩の例としては、アンモニウム塩およびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩が挙げられる。塩基性塩の具体的な例としては、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩またはヒドラバミン塩などの有機塩基を含む塩およびアルギニンまたはリシンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。また塩を、適切な塩基または酸で処理することにより遊離基の形に変換してもよい。用語「付加塩」には、式Ｉで表される化合物とその塩から形成される溶媒化合物が含まれる。溶媒化合物の例としては水和物やアルコラートが挙げられる。
【００２６】
また、本発明の一実施形態による式Ｉで表される化合物の立体異性体とは、式Ｉで表される化合物から得ることのできる任意の化合物を言う。別途定義または記載がない限り、化合物の化学名は可能性のある任意の立体異性体種の混合物を示し、混合物の例としては、それぞれ基本分子構造を有するジアステレオマーやエナンチオマーが挙げられる。具体的に、立体中心はＲ配位でもＳ配位でもよく、二価の環状（部分）飽和ラジカルの置換基はｃｉｓ配位でもｔｒａｎｓ配位でもよい。二重結合を有する化合物では、二重結合の立体化学がＥでもＺでもよい。式Ｉで表される化合物の立体異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
本発明の一実施形態によれば、前記化合物は以下の構造のいずれかを有してもよい。
【化９】
0005921555.tif 000010
【００２８】
【化１０】
0005921555.tif 000011
【００２９】
【化１１】
0005921555.tif 000012
【００３０】
【化１２】
0005921555.tif 000013
【００３１】
本発明の別の態様によれば、治療上有効量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、痛みの予防または治療のための医薬組成物が提供される。
【００３２】
用語「治療」とは、ある疾患、疾病または状態を有すると思われる動物（そのような診断が下されていない場合も含む）において、疾患、疾病または状態の進行を防止すること、疾患、疾病または状態を抑制すること、すなわちその進行を抑制すること、および疾患、疾病または状態を緩和すること、すなわち疾患、疾病または状態の退行を誘導することと解釈してよい。したがって、用語「治療上有効量」とは、医薬品としての効果、すなわち治療上の効果を得るのに十分な量を言う。
【００３３】
本発明の一実施形態による医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【００３４】
前記医薬組成物における薬学的に許容される担体は、製剤で通常用いられる種々の材料から任意に選択でき、薬学的に許容される担体の限定を意図しない例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げられる。医薬組成物はさらに、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、懸濁剤、保存料などを含んでもよい。薬学的に許容される好適な担体および処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、１９９５年）に詳しく開示されている。
【００３５】
本発明の一実施形態によれば、前記医薬組成物を経口または非経口で投与することができる。非経口投与は、静脈内注入、皮下注入、筋肉内注入、腹腔内注入、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与または直腸内投与であり得る。経口投与の場合、活性物質をコーティングしたり、胃内で分解することのないよう製剤化したりしてもよい。また何らかの器具を用いて医薬組成物を投与し、活性物質が標的細胞に到達できるようにしてもよい。
【００３６】
医薬組成物の好適な投与量は、製剤化の方法、投与方法、患者の年齢、体重、性別および病状、食事、投与時間、投与経路、排出率または反応感度によって異なり得る。一般に、熟練した医師は、治療または予防に有効な投与量を容易に決定し処方することができる。
【００３７】
医薬組成物を、当業者に明らかな方法と薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを用いることにより単位剤型に製剤化してもよく、あるいは多回投与用容器を用いて調製してもよい。この場合剤形は、油性溶媒もしくは水性溶媒を用いた液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、エキス剤、散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤であってよく、さらに分散剤または安定剤が該医薬組成物に含まれていてもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、細胞内での一酸化窒素（ＮＯ）の産生を阻害し得る。ＮＯ産生阻害剤は、痛覚過敏の症状を緩和し、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛など様々な痛みに対する主な目的物質として機能することができる。したがって、本発明の一実施形態による医薬組成物を痛みの予防または治療に用いることができる。痛みは急性痛であっても慢性痛であってもよく、例えば、癌性疼痛、陣痛、疝痛、神経因性疼痛、術後痛、糖尿病痛、ヘルペス後疼痛、炎症性疾患痛、筋肉痛、関節痛、頭痛または歯肉炎もしくは歯周炎などの歯周疾患による痛みであってよいが、これらに限定はされない。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、本発明の医薬組成物と対象とを接触させることを含む、痛みの治療方法が提供される。
【００４０】
接触は、生体外で行われても生体内で行われてもよい。接触を生体内で行う場合、本方法は医薬組成物を対象に投与することをさらに含んでもよい。
【００４１】
対象は、細胞、組織、臓器または個体であってよい。また投与は、本発明の医薬組成物を適切な緩衝液に溶解して得た溶液を細胞、組織または臓器と直接接触させることを含んでもよく、非経口投与であってもよい。治療に用いる医薬組成物および投与方法は既に上に記載されているので、ここでは詳述しない。
【００４２】
医薬組成物を投与できる対象は、いかなる種類の動物であってもよい。例えば、対象はヒトであってもよく、イヌ、ネコ、マウスなどの動物であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
上記した、またそれ以外の本発明の特徴及び有利性は、その例示的な実施形態を、添付図面を参照しつつ詳細に記載することにより、さらに明らかになるであろう。
【００４４】
【図１】神経因性疼痛を誘発するために神経を損傷させたラットの尾部の図であり、損傷部位に印をつけている。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例を参照しつつ、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は単に説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４６】
実施例１：ピロリジン−１−カルボン酸４−フェネチルカルバモイルオキシ−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１３】
0005921555.tif 000014
【００４７】
４−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール（２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液にＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いでピロリジン（３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、中間化合物を得た。この中間化合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、フェネチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、目的化合物の調製が完了した（４１１ｍｇ、収率５５％）。
【００４８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):7.36〜7.15(m, 5H), 4.63〜4.47(m, 2H), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.48〜3.29(m, 6H), 2.81(t, 2H, J=6.3Hz) 2.06〜1.97(m, 2H), 1.90〜1.76(m, 5H), 1.65〜1.57(m, 2H), 1.35〜1.09(m, 4H)
【００４９】
以下の実施例２〜２９は、用いた出発原料が実施例１で用いた出発原料と異なること以外は実施例１と同様に、それぞれ実施した。
【００５０】
実施例２：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１４】
0005921555.tif 000015
【００５１】
出発原料として２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（３７５ｍｇ、収率５０％）。
【００５２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.55〜8.51(m, 1H), 7.65〜7.57(m, 1H), 7.19〜7.11(m, 2H), 5.30(bs, 1H), 4.56〜4.50(m, 1H), 3.90(d, 2H, J=6.1Hz), 3.62〜3.57(m, 2H), 3.40〜3.31(m, 4H), 2.99(t, 2H, J=5.9Hz), 2.06〜1.50(m, 9H), 1.39〜1.04(m, 4H)
【００５３】
実施例３：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１５】
0005921555.tif 000016
【００５４】
出発原料として２−ピリジン−３−イル−エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（３３８ｍｇ、収率４５％）。
【００５５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.51〜8.43(m, 2H), 7.56〜7.49(m, 1H), 7.25〜7.20(m, 1H), 4.71〜4.51(m, 2H), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.50〜3.21(m, 6H), 2.82(t, 2H, J=6.6Hz), 2.06〜1.98(m, 2H), 1.93〜1.75(m, 5H), 1.64〜1.55(m, 2H), 1.37〜1.13(m, 4H)
【００５６】
実施例４：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１６】
0005921555.tif 000017
【００５７】
出発原料として２−ピリジン−４−イル−エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（３９０ｍｇ、収率５２％）。
【００５８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.56〜8.48(m, 2H), 7.17〜7.11(m, 2H), 4.74〜4.49(m, 2H), 3.90(d, 2H, J=6.0Hz), 3.51〜3.29(m, 6H), 2.83(t, 2H, J=6.9Hz), 2.08〜1.99(m, 2H), 1.91〜1.79(m, 5H), 1.65〜1.56(m, 2H), 1.37〜1.11(m, 4H)
【００５９】
実施例５：ピロリジン−１−カルボン酸４−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルカルバモイルオキシ］−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１７】
0005921555.tif 000018
【００６０】
出発原料として２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（３１３ｍｇ、収率４０％）。
【００６１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.27(d, 2H, J=6.0Hz), 7.32〜7.18(m, 3H), 5.74(bs, 1H), 4.57〜4.50(m, 1H), 3.90(d, 2H, J=6.0Hz), 3.63〜3.53(m, 2H), 3.40〜3.31(m, 4H), 3.18(t, 2H, J=6.3Hz), 2.07〜1.68(m, 8H), 1.65〜1.55(m, 1H), 1.40〜0.99(m, 4H)
【００６２】
実施例６：ピロリジン−１−カルボン酸４−［２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルカルバモイルオキシ］−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１８】
0005921555.tif 000019
【００６３】
出発原料として２−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２７４ｍｇ、収率３５％）。
【００６４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.14〜8.08(m, 2H), 7.29〜7.12(m, 2H), 4.87(bs, 1H), 4.58〜4.50(m, 1H), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.46〜3.31(m, 6H), 2.80(t, 2H, J=6.3Hz), 2.07〜1.74(m, 8H), 1.66〜1.57(m, 1H), 1.38〜0.99(m, 4H)
【００６５】
実施例７：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化１９】
0005921555.tif 000020
【００６６】
出発原料としてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４４８ｍｇ、収率６２％）。
【００６７】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):8.38-8.37(d, 1H,J=6.3Hz), 7.53-7.50(m, 1H), 7.16-7.15(d, 1H, J=6.3Hz), 7.05-7.02(m, 1H), 6.16-6.14(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.34-4.33(d, 2H, J=6.3Hz), 3.76-3.75(d, 2H, J=6.3Hz), 3.23-3.18(m, 4H), 1.93-1.91(m, 2H), 1.74-1.68(m, 6H), 1.48-1.47(m, 2H), 1.21-1.17(m, 2H), 1.02-0.97(m, 2H)
【００６８】
実施例８：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２０】
0005921555.tif 000021
【００６９】
出発原料としてＣ−ピリジン−３−イル−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４７０ｍｇ、収率６５％）。
【００７０】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.55〜8.49(m, 2H), 7.05(d, 1H, J=7.5Hz), 7.30〜7.22(m, 1H), 5.30(bs, 1H), 4.64〜4.53(m, 1H), 4.37(d, 2H, J=6.3Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.41〜3.29(m, 4H), 2.11〜1.45(m, 9H), 1.39〜1.06(m, 4H)
【００７１】
実施例９：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２１】
0005921555.tif 000022
【００７２】
出発原料としてＣ−ピリジン−４−イル−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４０５ｍｇ、収率５６％）。
【００７３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.54(d, 1H, J=6.0Hz), 7.21(d, 1H, J=5.4Hz), 5.39〜5.15(m, 1H), 4.65〜4.54(m, 1H), 4.38(d, 2H, J=6.3Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.49〜3.29(m, 4H), 2.16〜1.47(m, 9H), 1.41〜1.05(m, 4H)
【００７４】
実施例１０：ピロリジン−１−カルボン酸４−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−カルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２２】
0005921555.tif 000023
【００７５】
出発原料としてＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２４８ｍｇ、収率３３％）。
【００７６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.55(d, 1H, J=4.2Hz), 7.71〜7.63(m, 1H), 7.30〜7.15(m, 2H), 4.69〜4.50(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.40〜3.23(m, 4H), 3.01〜2.91(m, 3H), 2.11〜1.51(m, 9H), 1.42〜1.05(m, 4H)
【００７７】
実施例１１：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２３】
0005921555.tif 000024
【００７８】
出発原料としてＣ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（３９３ｍｇ、収率５２％）。
【００７９】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):8.14-8.13(d, 2H, J=6.3Hz), 7.29-7.21(d, 2H, J=6.3Hz), 5.95(s, 1H), 4.58-4.52(m, 1H), 3.91-3.85(m, 2H), 3.36-3.30(m, 5H), 3.00-2.50(m, 1H), 2.0(m, 2H), 1.83-1.82(m, 7H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.31-1.21(m, 4H), 1.14-1.03(m, 2H)
【００８０】
実施例１２：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２４】
0005921555.tif 000025
【００８１】
出発原料としてＣ−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（３２５ｍｇ、収率４３％）。
【００８２】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):8.21-8.13(m, 1H), 7.26-7.24(m, 3H), 5.16-4.59(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.92-3.91(m, 1H), 3.41-3.33(m, 2H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.87-1.84(m, 4H), 1.63(m, 4H), 1.35-1.11(m, 2H)
【００８３】
実施例１３：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２５】
0005921555.tif 000026
【００８４】
出発原料としてＣ−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２６４ｍｇ、収率３５％）。
【００８５】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):8.29-8.19(d, 1H,J=6.3Hz), 7.38-7.37(m, 1H), 7.25-7.18(m, 2H), 6.23-6.21(m, 1H), 4.48-4.45(m, 3H), 3.85-3.82(m, 2H), 3.32-3.253.25(m, 4H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.81-1.74(m, 6H), 1.58-1.82(m, 2H), 1.27-1.20(m, 4H)
【００８６】
実施例１４：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２６】
0005921555.tif 000027
【００８７】
出発原料としてＣ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４９１ｍｇ、収率６２％）。
【００８８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):7.67〜7.60(m, 1H), 7.26〜7.21(m, 2H), 5.61〜5.55(m, 1H), 4.64〜4.53(m, 1H), 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.90(d, 2H, J=6.0Hz), 3.42〜3.28(m, 4H), 2.10〜1.99(m, 2H), 1.92〜1.84(m, 5H), 1.67〜1.55(m, 2H), 1.40〜1.03(m, 4H)
【００８９】
実施例１５：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２７】
0005921555.tif 000028
【００９０】
出発原料としてＣ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４５１ｍｇ、収率６０％）。
【００９１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):7.58〜7.50(m, 1H), 7.10〜7.01(m, 2H), 5.84〜5.79(m, 1H), 4.65〜4.55(m, 1H), 4.44(d, 2H, J=5.1Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.42〜3.10(m, 4H), 2.53(s, 3H), 2.15〜1.99(m, 2H), 1.95〜1.75(m, 5H), 1.73〜1.52(m, 2H), 1.44〜1.03(m, 4H)
【００９２】
実施例１６：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２８】
0005921555.tif 000029
【００９３】
出発原料としてＣ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（５２３ｍｇ、収率６６％）。
【００９４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.33(d, 1H, J=5.1Hz), 7.25(s, 1H), 7.14(d, 1H, J=4.8Hz), 5.33〜5.26(m, 1H), 4.65〜4.54(m, 1H), 4.36(d, 2H, J=6.3Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.41〜3.29(m, 4H), 2.18〜1.99(m, 2H), 1.95〜1.77(m, 6H), 1.70〜1.52(m, 1H), 1.43〜1.03(m, 4H)
【００９５】
実施例１７：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化２９】
0005921555.tif 000030
【００９６】
出発原料としてＣ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４３５ｍｇ、収率５５％）。
【００９７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.31(s, 1H), 7.63(d, 1H, J=7..2Hz), 7.30(d, 1H, J=8.4Hz), 5.20〜5.12(m, 1H), 4.63〜4.52(m, 1H), 4.34(d, 2H, J=6.0Hz), 3.90(d, 2H, J=6.6Hz), 3.41〜3.28(m, 4H), 2.13〜1.99(m, 2H), 1.97〜1.72(m, 6H), 1.69〜1.53(m, 1H), 1.42〜1.04(m, 4H)
【００９８】
実施例１８：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３０】
0005921555.tif 000031
【００９９】
出発原料としてＣ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４０４ｍｇ、収率５１％）。
【０１００】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.34〜8.28(m, 1H), 7.75(d, 1H, J=6.6Hz), 7.27〜7.21(m, 1H), 5.35〜5.27(m, 1H), 4.62〜4.50(m, 1H), 4.42(d, 2H, J=6.6Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.42〜3.28(m, 4H), 2.15〜1.77(m, 8H), 1.74〜1.50(m, 1H), 1.46〜1.02(m, 4H)
【０１０１】
実施例１９：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３１】
0005921555.tif 000032
【０１０２】
出発原料としてＣ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４９０ｍｇ、収率５７％）。
【０１０３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.66(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 7.66(d, 1H, J=8.1Hz), 5.23〜5.15(m, 1H), 4.64〜4.54(m, 1H), 4.45(d, 2H, J=6.3Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.43〜3.27(m, 4H), 2.17〜1.99(m, 2H), 1.95〜1.76(m, 5H), 1.74〜1.57(m, 2H), 1.40〜1.02(m, 4H)
【０１０４】
実施例２０：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−４−イルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３２】
0005921555.tif 000033
【０１０５】
出発原料としてピリジン−４−イルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２０８ｍｇ、収率３０％）。
【０１０６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.45(d, 2H, J=5.7Hz), 7.50(s, 1H), 7.37(d, 2H, J=5.4Hz), 4.75〜4.63(m, 1H), 3.93(d, 2H, J=6.3Hz), 3.43〜3.30(m, 4H), 2.19〜2.03(m, 2H), 1.99〜1.80(m, 6H), 1.77〜1.60(m, 1H), 1.49〜1.27(m, 2H), 1.25〜1.10(m, 2H)
【０１０７】
実施例２１：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３３】
0005921555.tif 000034
【０１０８】
出発原料としてピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（１７４ｍｇ、収率２５％）。
【０１０９】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.67(s, 1H), 8.33〜8.27(m, 2H), 7.99(d, 1H, J=8.1Hz), 7.72〜7.65(m, 1H), 7.01〜6.94(m, 1H), 4.79〜4.63(m, 1H), 3.93(d, 2H, J=6.3Hz), 3.44〜3.28(m, 4H), 2.19〜1.57(m, 9H), 1.50〜1.10(m, 4H)
【０１１０】
実施例２２：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３４】
0005921555.tif 000035
【０１１１】
出発原料として６−メチル−ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（１６６ｍｇ、収率２３％）。
【０１１２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):7.73(d, 1H, J=8.1Hz), 7.60〜7.52(m, 2H), 6.83(d, 1H, J=7.2Hz), 4.71〜4.62(m, 1H), 3.95〜3.90(m, 2H), 3.47〜3.28(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.19〜1.54(m, 9H), 1.49〜1.08(m, 4H)
【０１１３】
実施例２３：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３５】
0005921555.tif 000036
【０１１４】
出発原料として２−クロロ−ピリジン−４−イルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２０６ｍｇ、収率２７％）。
【０１１５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.21(d, 1H, J=5.4Hz), 7.49(s, 1H), 7.23(d, 1H, J=5.7Hz), 7.09(s, 1H), 4.74〜4.63(m, 1H), 3.91(d, 2H, J=5.7Hz), 3.42〜3.29(m, 4H), 2.18〜2.03(m, 2H), 1.95〜1.80(m, 5H), 1.49〜1.12(m, 6H)
【０１１６】
実施例２４：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３６】
0005921555.tif 000037
【０１１７】
出発原料として２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２５０ｍｇ、収率３０％）。
【０１１８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):7.80(s, 1H), 7.45(s, 2H), 5.01(s, 1H), 3.94(d, 2H, J=6.6Hz), 3.41〜3.34(m, 4H), 1.97〜1.70(m, 7H), 1.65〜1.55(m, 4H), 1.38〜1.10(m, 2H)
【０１１９】
実施例２５：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３７】
0005921555.tif 000038
【０１２０】
出発原料として１−オキシ−ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（２２５ｍｇ、収率３１％）。
【０１２１】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):9.40(s, 1H), 8.22-8.21(m, 1H), 8.17-8.15(m, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.95-6.92(m, 1H), 4.73-4.69(m, 1H), 3.93-3.89(m, 2H), 3.40-3.32(m, 5H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.89-1.85(m, 8H), 1.68-1.65(m, 2H), 1.46-1.41(m, 3H), 1.21-1.13(m, 3H)
【０１２２】
実施例２６：ピペリジン−１−カルボン酸４−ベンジルカルバモイルオキシ−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３８】
0005921555.tif 000039
【０１２３】
出発原料としてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンとピペリジンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４８８ｍｇ、収率６５％）。
【０１２４】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):8.58-8.53(m, 1H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.23-7.16(m, 1H), 5.74(bs, 1H), 4.96(s, 1H), 4.51-4.45(m, 2H), 3.93(d, 2H, J=6.6Hz), 3.43-3.37(m, 4H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.62-1.49(m, 10H), 1.43-1.33(m, 2H)
【０１２５】
実施例２７：モルホリン−４−カルボン酸４−ベンジルカルバモイルオキシ−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化３９】
0005921555.tif 000040
【０１２６】
出発原料としてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンとモルホリンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（４９８ｍｇ、収率６６％）。
【０１２７】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):8.58-8.53(m, 1H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 5.75(bs, 1H), 4.97(s, 1H), 4.51-4.45(m, 2H), 3.99-3.91(m, 2H), 3.72-3.63(m, 4H), 3.51-3.43(m, 4H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.62-1.52(m, 4H), 1.44-1.33(m, 2H)
【０１２８】
実施例２８：ピペラジン−１−カルボン酸４−ベンジルカルバモイルオキシ−シクロヘキシルメチルエステルＨＣｌ塩の合成
【化４０】
0005921555.tif 000041
【０１２９】
出発原料としてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンと１−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いたこと以外は実施例１と同様にして、Ｂｏｃ保護された目的化合物を得た。得られた化合物を塩化メチレンに溶解した後、飽和ＨＣｌエーテル溶液を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、目的化合物の調製が完了した（２７９ｍｇ、収率３１％）。
【０１３０】
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6), ppm(δ):9.03(s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51(s, 1H), 4.44-4.37 (m, 4H), 3.86-3.85(m, 3H), 3.07(s, 6H), 1.96-1.94(m, 2H), 1.76-1.73(m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.32-1.27(m, 2H), 1.10-1.08(m, 2H)
【０１３１】
実施例２９：４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−ベンジルカルバモイルオキシ−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化４１】
0005921555.tif 000042
【０１３２】
出発原料としてベンジルアミンと１−メチル−ピペラジンとを用い、第２工程でヨウ化メチルを用いないこと以外は実施例１と同様にして、目的化合物を得た（１０１ｍｇ、収率１３％）。
【０１３３】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):7.38〜7.24(m, 5H), 4.96(bs, 1H), 4.65〜4.54(m, 1H), 3.92(d, 2H, J=6.4Hz), 3.51〜3.47(m, 4H), 2.41〜2.34(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.12〜2.02(m, 1H), 1.94〜1.79(m, 2H), 1.68〜1.52(m, 2H), 1.38〜1.29(m, 2H), 1.20〜1.09(m, 2H)
【０１３４】
実施例３０：ピリジン−２−カルボン酸４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）−シクロヘキシルエステルの合成
【化４２】
0005921555.tif 000043
【０１３５】
ピロリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ピコリノイルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより、目的化合物の調製が完了した（２３３ｍｇ、収率７０％）。
【０１３６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.80〜8.76(m, 1H), 8.15〜8.11(m, 1H), 7.90〜7.80(m, 1H), 7.50〜7.45(m, 1H), 5.08〜4.98(m, 1H), 3.98(d, 2H, J=6.6Hz), 3.43〜3.33(m, 4H), 2.17〜2.08(m, 2H), 1.99〜1.83(m, 5H), 1.81〜1.53(m, 3H), 1.20〜1.08(m, 3H)
【０１３７】
以下の実施例３１〜３３は、用いた出発原料が実施例３０で用いた出発原料と異なること以外は実施例３０と同様に、それぞれ実施した。
【０１３８】
実施例３１：ピリジン−３−カルボン酸４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）−シクロヘキシルエステルの合成
【化４３】
0005921555.tif 000044
【０１３９】
出発原料としてニコチノイルクロリドを用いたこと以外は実施例３０と同様にして、目的化合物を調製した（３１６ｍｇ、収率６５％）。
【０１４０】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):9.22(d, 1H, J=2.1Hz), 8.78〜8.76(m, 1H), 8.32〜8.28(m, 1H), 7.42〜7.37(m, 1H), 5.00〜4.93(m, 1H), 3.95(d, 2H, J=6.3Hz), 3.44〜3.32(m, 4H), 2.20〜2.11(m, 2H), 1.99〜1.84(m, 6H), 1.75〜1.71(m, 1H), 1.60〜1.47(m, 2H), 1.30〜1.18(m, 2H)
【０１４１】
実施例３２：ピリジン−４−カルボン酸４−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）−シクロヘキシルエステルの合成
【化４４】
0005921555.tif 000045
【０１４２】
出発原料としてイソニコチノイルクロリドを用いたこと以外は実施例３０と同様にして、目的化合物を調製した（２２３ｍｇ、収率６７％）。
【０１４３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.79〜8.75(m, 2H), 7.87〜7.82(m, 2H), 5.02〜4.89(m, 1H), 3.95(d, 2H, J=6.6Hz), 3.44〜3.32(m, 4H), 2.25〜2.02(m, 2H), 1.99〜1.80(m, 6H), 1.78〜1.60(m, 1H), 1.58〜1.47(m, 2H), 1.40〜1.10(m, 2H)
【０１４４】
実施例３３：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−ピリジン−２−イル−アセトキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化４５】
0005921555.tif 000046
【０１４５】
出発原料としてピリジン−２−イル−アセチルクロリドを用いたこと以外は実施例３０と同様にして、目的化合物を調製した（２０４ｍｇ、収率５９％）。
【０１４６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.58〜8.53(m, 1H), 7.70〜7.61(m, 1H), 7.29(d, 1H, J=7.8Hz), 7.22〜7.16(m, 1H), 4.78〜4.68(m, 1H), 3.91〜3.81(m, 4H), 3.41〜3.29(m, 4H), 2.05〜1.98(m, 2H), 1.90〜1.76(m, 5H), 1.73〜1.51(m, 2H), 1.46〜1.12(m, 4H)
【０１４７】
実施例３４：ピロリジン−１−カルボン酸４−ベンジルオキシ−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化４６】
0005921555.tif 000047
【０１４８】
ピロリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、目的化合物の調製が完了した（１５９ｍｇ、収率５０％）。
【０１４９】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):7.36〜7.22(m, 5H), 4.56(s, 2H), 4.11(d, 2H, J=6.9Hz), 3.41〜3.23(m, 5H), 2.12〜1.56(m, 7H), 1.39〜1.19(m, 4H), 0.93〜0.75(m, 2H)
【０１５０】
実施例３５：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化４７】
0005921555.tif 000048
【０１５１】
出発原料として２−クロロメチル−ピリジンを用いたこと以外は実施例３４と同様にして、目的化合物を調製した（１３４ｍｇ、収率４２％）。
【０１５２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.53(s, 1H, J=4.2Hz), 7.72〜7.65(m, 1H), 7.47(d, 1H, J=7.8Hz), 7.21〜7.13(m, 1H), 4.69(s, 2H), 3.89(d, 2H, J=6.3Hz), 3.41〜3.29(m, 5H), 2.19〜2.10(m, 2H), 2.06〜1.79(m, 6H), 1.66〜1.59(m, 1H), 1.42〜1.23(m, 2H), 1.17〜0.98(m, 2H)
【０１５３】
実施例３６：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメトキシ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化４８】
0005921555.tif 000049
【０１５４】
出発原料として２−クロロメチル−ピリジン１−オキシドを用いたこと以外は実施例３４と同様にして、目的化合物を調製した（１１４ｍｇ、収率３４％）。
【０１５５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ):8.23(s, 1H, J=5.7Hz), 7.59(s, 1H, J=7.8Hz), 7.39〜7.18(m, 2H), 4.82(s, 2H), 3.92(d, 2H, J=3.9Hz), 3.48〜3.30(m, 5H), 2.24〜2.15(m, 2H), 2.05〜1.80(m, 6H), 1.75〜1.60(m, 1H), 1.45〜1.23(m, 2H), 1.18〜0.99(m, 2H)
【０１５６】
実施例３７：ピロリジン−１−カルボン酸４−ベンジルアミノシクロヘキシルメチルエステルＨＣｌ塩の合成
【化４９】
0005921555.tif 000050
【０１５７】
ピロリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルエステル（２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．８ｍｍｏｌ）およびオキソン（４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、ピロリジン−１−カルボン酸４−オキソ−シクロヘキシルメチルエステルを得た。ピロリジン−１−カルボン酸４−オキソ−シクロヘキシルメチルエステルの１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（２ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより、目的化合物の調製を完了した（３９９ｍｇ、収率６３％）。得られた化合物の塩化メチレン溶液に飽和ＨＣｌエーテル溶液を加え、塩酸塩とした。
【０１５８】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):7.35-7.25(m,5H), 4.0(d, 1H, J=6.3Hz), 3.91-3.90(d, 1H, J=6.3Hz), 3.85(s,1H), 3.79(s, 1H), 3.40-3.35(m, 4H), 2.50(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.86-1.82(m, 6H), 1.55-1.51(m, 3H), 1.21-1.16(m,1H), 1.08-1.03(m, 1H)
【０１５９】
実施例３８および３９は、用いた出発原料が実施例３７で用いた出発原料と異なること以外は実施例３７と同様に、それぞれ実施した。
【０１６０】
実施例３８：ピロリジン−１−カルボン酸４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルＨＣｌ塩の合成
【化５０】
0005921555.tif 000051
【０１６１】
出発原料として４−メトキシ−ベンジルアミンを用いたこと以外は実施例３７と同様にして、目的化合物を調製した（４６０ｍｇ、収率６０％）。
【０１６２】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):7.30-7.27(m, 2H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.0-3.84(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77-3.35(m, 1H), 3.39-3.35(m, 4H), 1.87-1.82(m, 4H), 1.54-1.52(m, 4H), 1.35-1.32(m, 1H), 1.10-1.01(m, 1H)
【０１６３】
実施例３９：ピロリジン−１−カルボン酸４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチルエステルＨＣｌ塩の合成
【化５１】
0005921555.tif 000052
【０１６４】
出発原料として２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを用いたこと以外は実施例３７と同様にして、目的化合物を調製した（５１６ｍｇ、収率６５％）。
【０１６５】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ):7.15-7.13(m, 2H), 6.85-6.83(m, 2H), 3.97-3.83(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.40-3.32(m, 4H), 2.86-2.77(m,4H), 1.86-1.81(m, 6H), 1.61-1.46(m, 6H)
【０１６６】
実施例４０：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５２】
0005921555.tif 000053
【０１６７】
ピロリジン−１−カルボン酸４−オキソ−シクロヘキシルメチルエステル（２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮してピロリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシルメチルエステルを得た。このピロリジン−１−カルボン酸４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシルメチルエステルを２Ｎアンモニアメタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解後、ラネーニッケルを加えた。水素雰囲気下で１２時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮してピロリジン−１−カルボン酸４−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルを得た。このピリジン−２−イル−メタノール（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ピロリジン−１−カルボン酸４−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルを加え、混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製することにより、目的化合物の調製を完了した（３１０ｍｇ、収率４３％）。
【０１６８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.43〜8.39(m, 1H), 7.78〜7.65(m, 1H), 7.39〜7.30(m, 1H), 7.26〜7.20(m, 1H), 5.21(s, 2H), 4.82(d, 2H, J=8.3Hz), 3.98〜3.80(m, 2H), 3.53〜3.26(m, 5H), 2.13〜1.56(m, 9H), 1.37〜1.03(m, 4H)
【０１６９】
実施例４１〜５３は、用いた出発原料が実施例４０で用いた出発原料と異なること以外は実施例４０と同様に、それぞれ実施した。
【０１７０】
実施例４１：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５３】
0005921555.tif 000054
【０１７１】
出発原料としてピリジン−３−イル−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（２８９ｍｇ、収率４０％）。
【０１７２】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.65(s, 1H), 8.61〜8.52(m, 1H), 7.73〜7.69(m, 1H), 7.33〜7.26(m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.76(d, 2H, J=8.3Hz), 3.99〜3.75(m, 2H), 3.51〜3.23(m, 5H), 2.12〜1.52(m, 9H), 1.42〜1.05(m, 4H)
【０１７３】
実施例４２：ピロリジン−１−カルボン酸４−（ピリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５４】
0005921555.tif 000055
【０１７４】
出発原料としてピリジン−４−イル−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（２８２ｍｇ、収率３９％）。
【０１７５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.61〜8.56(m, 2H), 7.27〜7.22(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.76(d, 2H, J=9.0Hz), 3.98〜3.89(m, 2H), 3.53〜3.26(m, 5H), 2.13〜1.99(m, 1H), 1.94〜1.56(m, 8H), 1.22〜1.05(m, 4H)
【０１７６】
実施例４３：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５５】
0005921555.tif 000056
【０１７７】
出発原料として（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３４８ｍｇ、収率４４％）。
【０１７８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.36(d, 1H, J=4.8Hz), 7.30(s, 1H), 7.19〜7.13(m, 2H), 5.09(s, 2H), 5.01(d, 2H, J=8.7Hz), 4.00〜3.79(m, 2H), 3.49〜3.30(m, 5H), 1.97〜1.59(m, 9H), 1.38〜1.09(m, 4H)
【０１７９】
実施例４４：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５６】
0005921555.tif 000057
【０１８０】
出発原料として（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３５６ｍｇ、収率４５％）。
【０１８１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.38〜8.32(m, 1H), 7.79〜7.73(m, 1H), 7.30〜7.22(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.01(d, 2H, J=8.4Hz), 3.99〜3.87(m, 2H), 3.52〜3.26(m, 5H), 1.96〜1.57(m, 9H), 1.38〜1.09(m, 4H)
【０１８２】
実施例４５：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５７】
0005921555.tif 000058
【０１８３】
出発原料として（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３３６ｍｇ、収率３９％）。
【０１８４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 7.22(s, 2H), 5.09(s, 2H), 4.82(d, 1H, J=12.5Hz), 3.92(d, 2H, J=8.1Hz), 3.53〜3.29(m, 5H), 2.17〜2.02(m, 2H), 1.96〜1.56(m, 7H), 1.37〜1.06(m, 4H)
【０１８５】
実施例４６：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５８】
0005921555.tif 000059
【０１８６】
出発原料として（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３０１ｍｇ、収率３８％）。
【０１８７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 7.71〜7.61(m, 1H), 7.31〜7.22(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.89(d, 1H, J=8.4Hz), 3.99〜3.82(m, 2H), 3.49〜3.29(m, 5H), 2.15〜1.57(m, 9H), 1.37〜1.05(m, 4H)
【０１８８】
実施例４７：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化５９】
0005921555.tif 000060
【０１８９】
出発原料として（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３４８ｍｇ、収率４４％）。
【０１９０】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.39(s, 1H), 7.70〜7.65(m, 1H), 7.35〜7.29(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.78(d, 2H, J=8.1Hz), 3.97〜3.87(m, 2H), 3.49〜3.27(m, 5H), 2.14〜1.52(m, 9H), 1.37〜1.03(m, 4H)
【０１９１】
実施例４８：ピロリジン−１−カルボン酸４−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化６０】
0005921555.tif 000061
【０１９２】
出発原料として（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３４５ｍｇ、収率４６％）。
【０１９３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.45〜8.43(m, 1H), 7.64〜7.58(m, 1H), 7.20〜7.08(m, 1H), 5.10(s, 2H), 4.94(d, 1H, J=8.1Hz), 3.96〜3.87(m, 2H), 3.53〜3.26(m, 5H), 2.56(s, 3H), 2.25〜1.53(m, 9H), 1.40〜1.05(m, 4H)
【０１９４】
実施例４９：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化６１】
0005921555.tif 000062
【０１９５】
出発原料として（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３５３ｍｇ、収率４７％）。
【０１９６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 7.62〜7.54(m, 1H), 7.15(d, 1H, J=7.5Hz), 7.08(d, 1H, J=7.5Hz), 5.16(s, 2H), 4.82〜4.73(m, 1H), 3.96〜3.87(m, 2H), 3.52〜3.24(m, 5H), 2.56(s, 3H), 2.17〜1.53(m, 9H), 1.38〜1.03(m, 4H)
【０１９７】
実施例５０：ピロリジン−１−カルボン酸４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化６２】
0005921555.tif 000063
【０１９８】
出発原料として（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（３５２ｍｇ、収率４１％）。
【０１９９】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.72(s, 1H), 7.87(d, 1H, J=8.1Hz), 7.68(d, 1H, J=8.1Hz), 5.18(s, 2H), 4.70(d, 1H, J=6.8Hz), 3.90(d, 2H, J=6.3Hz), 3.52〜3.25(m, 4H), 2.15〜1.52(m, 10H), 1.44〜1.05(m, 4H)
【０２００】
実施例５１：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化６３】
0005921555.tif 000064
【０２０１】
出発原料として（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（２６４ｍｇ、収率３５％）。
【０２０２】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.20-8.18(d,1H,J=6.3Hz), 7.34-7.17(m, 3H), 5.38-5.36(d,1H,J=6.3Hz), 5.28(s,2H), 3.91-3.76(m, 2H), 3.41-3.38(m, 1H), 3.33-3.26(m, 4H), 2.56(s, 1H), 2.0-1.98(d, 1H,J=6.3Hz), 1.83-1.75(m, 6H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.59-1.55(m, 2H), 1.30-1.17(m, 5H)
【０２０３】
実施例５２：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化６４】
0005921555.tif 000065
【０２０４】
出発原料として（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（２４９ｍｇ、収率３３％）。
【０２０５】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.23-8.22(d,1H,J=6.3Hz), 8.12(s, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 5.47-5.27(m, 1H), 2.01(s, 2H), 3.93-3.91(d, 1H,J=6.3Hz), 3.39-3.29(m, 5H), 2.04(s, 1H), 2.01-1.99(m, 1H), 1.85-1.81(m, 6H), 1.75-1.57(m, 4H), 1.31-1.18(m, 5H)
【０２０６】
実施例５３：ピロリジン−１−カルボン酸４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキシルメチルエステルの合成
【化６５】
0005921555.tif 000066
【０２０７】
出発原料として（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メタノールを用いたこと以外は実施例４０と同様にして、目的化合物を調製した（２５７ｍｇ、収率３４％）。
【０２０８】
1H-NMR(500MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.19-8.17(m, 2H), 7.26-7.23(m, 2H), 5.00(s, 2H), 3.96-3.95(d, 1H,J=6.3Hz), 3.91-3.89(d, 1H,J=6.3Hz), 3.36-3.31(m, 4H), 2.05-2.03(m, 2H), 1.93(s, 2H), 1.93-1.84(m, 6H), 1.69-1.61(m, 3H), 1.33-1.13(m, 8H)
【０２０９】
実施例５４：ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸４−｛［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキシルエステルの合成
【化６６】
0005921555.tif 000067
【０２１０】
４−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール（２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｍｓ−Ｃｌ（２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬのＤＭＦに溶解後、ＮａＮ３（６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた化合物をメタノールに溶解し、１０％のＰｄ−Ｃ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧下で濃縮して４−アミノメチル−シクロヘキサノールを得た。この４−アミノメチル−シクロヘキサノールのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、１−ピロリジンカルボニルクロリド（２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）とを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ピロリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミドを得た。このピロリジン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド化合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した後、ＣＤＩ（２．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、目的化合物の調製を完了した（１８０ｍｇ、収率２５％）。
【０２１１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.50〜8.46(m, 2H), 7.13(d, 2H, J=6.0Hz), 5.10(bs, 1H), 4.58〜4.43(m, 1H), 4.35〜4.25(m, 3H), 3.28〜3.21(m, 4H), 3.03〜2.99(m, 2H), 2.35〜1.66(m, 7H), 1.51〜1.13(m, 4H), 1.08〜0.92(m, 2H)
【０２１２】
実施例５５は、用いた出発原料が実施例５４で用いた出発原料と異なること以外は実施例５４と同様に実施した。
【０２１３】
実施例５５：ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸４−［（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−メチル］−シクロヘキシルエステルの合成
【化６７】
0005921555.tif 000068
【０２１４】
出発原料としてシクロペンタンカルボニルクロリドを用いたこと以外は実施例５４と同様にして、目的化合物を調製した（１４４ｍｇ、収率２０％）。
【０２１５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3), ppm(δ): 8.47〜8.41(m, 2H), 7.20〜7.11(m, 2H), 5.79〜5.61(m, 1H), 5.46〜5.37(m, 1H), 4.57〜4.42(m, 1H), 4.30(d, 2H, J=6.0Hz), 3.09〜2.99(m, 2H), 2.52〜2.38(m, 1H), 2.26〜2.11(m, 1H), 2.03〜1.93(m, 1H), 1.83〜1.60(m, 7H), 1.59〜1.38(m, 4H), 1.33〜1.14(m, 2H) , 1.17〜0.89(m, 2H)
【０２１６】
実施例５６：ＬＰＳ誘発ＮＯ産生阻害試験
【０２１７】
マウス単球（ＲＡＷ）およびマウスミクログリア（ＢＶ２）細胞を９６ウェル透明プレート（Ｎｕｎｃ）上で培養し、各ウェルにおけるＲＡＷの細胞数が６０，０００個、ＢＶ２の細胞数が３５，０００個となるようにした。１８時間後、安定した時点で、２０ｎｇ／ｍＬの大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｏ１１１：Ｂ４に由来する、病原性リポ多糖（シグマ、米国、Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｌ２６３０）および４種類の濃度（５０ｕＭ、１２．５ｕＭ、３．１ｕＭ、０．８ｕＭ）の、実施例１〜５５で合成した化合物を用いて細胞を処理した。これらの細胞を２４時間培養し、増加したＮＯの濃度を測定した。０．１％Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン二塩酸塩、１％スルファニルアミドおよび２．５％リン酸を含むＧｒｉｅｓｓ試薬を加えた後、波長５４０ｎｍでの吸収を測定することにより、ＮＯ濃度を測定した。ＮＯ濃度（ＩＣ５０、ｕＭ）の測定により、ＮＯ産生が本発明の化合物によって抑制されることを確認した。結果を以下の表１に示す。
【０２１８】
【表１】
0005921555.tif 000069
0005921555.tif 000070
【０２１９】
実施例５７：動物モデルを用いた疼痛軽減試験
【０２２０】
１）動物モデル
【０２２１】
雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、１５０〜２００ｇ、６週齢、Ｏｒｉｅｎｔ  Ｂｉｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を購入し、動物用チャンバーで１週間順化させた。チャンバー内は温度２２〜２５℃、相対湿度４０〜６０％、１２時間ごとに点灯、消灯を繰り返し、ラットには水と食餌を自由に摂取させた。
【０２２２】
２）行動試験：機械的アロディニア
【０２２３】
ラットを丸いアクリル容器（５．５×１５ｃｍ、６．５×１８ｃｍ、動物の大きさによる）に入れ、尾部だけを容器外に出し板の上に置く。機械的刺激に対する疼痛行動の確認には、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、上げ下げ法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３：５５−６３）により「５０％尾逃避反応閾値（５０％ｔａｉｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）」を測定した。
【０２２４】
３）神経因性疼痛の誘導
【０２２５】
正常な状態で痛みのあるラットを除外するために、手術を行っていない正常ラットの「５０％尾逃避反応閾値」を測定し、閾値が１５ｇ以上であったラットにのみ尾側神経損傷手術を行った。手術前の全工程を通して、２〜３％のエンフルランと９５％の酸素とを含む混合ガスによる麻酔を継続した。神経因性疼痛の誘発する目的で、ラット尾部の尾側上神経幹および下神経幹を露出させ、図１に示すように、第１仙骨神経と第２仙骨神経の間を１〜２ｍｍ切除した（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１７７：５０−５２）。
【０２２６】
４）薬物処理
【０２２７】
誘発された痛みを有することが確実であるラットのみを選択するために、手術後２週間での５０％尾逃避反応閾値が０．２５ｇ以下であるラットを選び、投薬による処置を行った。体積基準で５％のＤＭＳＯ、５％のクレモフォール、９０％の蒸留水を用いて、それぞれの化合物を液剤として調製し、ラットの体重１ｋｇあたり３ｍｌの量を腹腔内投与した。化合物の濃度は化合物によって調節したが、基準濃度を３０ｍｇ／ｋｇとした。投与後０時間、１時間、４時間および２４時間経過後の「５０％尾逃避反応閾値」を測定した。
【０２２８】
５）統計
【０２２９】
化合物の抗アロディニア効果を平均値±標準誤差で示し、「％ＭＰＥ（可能な最大効果に対するパーセンテージ）」によって比較し、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）とＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉのｔ検定を用いて解析した。ｐ＜０．０５のデータを、有意差があると評価した。［％ＭＰＥ＝（投薬後所定時間経過時の閾値−０時間の閾値）／（１５−０時間の閾値）×１００］
【０２３０】
化合物を動物に投与することによって実施した疼痛軽減試験の結果を表２に示す。
【０２３１】
【表２】
0005921555.tif 000071
【図１】
0005921555.tif 000077