(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005847087.tif 000378
［式中、
ｎは、０〜１であり、
Ｒ1は、
Ａ）１又は２個のＲa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
Ｒaは、独立して、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Ｒbは、
ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＨＦ2、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
ｃ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−２−イル又は−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されている又は未置換であり、１〜３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
ｄ）−Ｆ又は−ＣＨ3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換されている又は未置換であり、かつＲdにより置換されているピリジンであって、Ｒdが、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
Ｒcが、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Ｒdが、
ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び６−メチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ又は−Ｃ1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
Ｃ）−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル若しくはピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
Ｄ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソオキサゾリル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択され、−Ｆ若しくは−Ｃｌにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
Ｅ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、９Ｈ−フルオレン−９−オン、３，５’−ビイソオキサゾール、［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
Ｒ2は、
Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）1〜2、−ＮＨシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基により置換されている又は未置換である２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
Ｂ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１若しくは２個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
Ｃ）キノキサリン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル又は５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。］の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0005847087.tif 000379
［式中、
Ｒ3が、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される基により置換されている又は未置換であるフェニルであり、
Ｒ4は、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群から選択される基である。］の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒaが、−Ｆ、−ＯＣＨ3及び−ＣＨ3からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒbが、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2及び−ＣＦ3からなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒbが、２−ピロール−１−イル、ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、２−チオフェン−２−イル及び２−フラン−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒbが、フェニル、３−フルオロフェニル又は４−メチルフェニルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ1がピリジンであり、Ｒcが−ＣＨ3、−ＯＣＨ3及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される基であり、Ｒdが−Ｂｒ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル及び３−メチルピリジン−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ1が、２−エトキシ−ナフタレン−１−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル、３−フェニルピラジン−２−イル、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル、５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル、３’，５−ジメチル−３，５’−ビイソオキサゾール、３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル及び３−メチルフラン−２−イルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒbが、ピリミジン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び２−チオフェン−２−イルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ1が、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は２−チオフェン−２−イル−フェニルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ2が、−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3及びフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されている又は未置換である、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ2が、２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル、２−メチルピリミジン−４−アミン、２−フェニルピリミジン−４−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−２−アミン、Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、Ｎ−シクロプロピル−ピリミジン−４−アミン、Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、３，６−ジメチルピラジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イル、５，６−ジメチルピラジン−２−イル、６−メチルピラジン−２−イル又は６−クロロピリダジン−４−イルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＦ3及び−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から独立して選択される１個以上の基により置換されている又は未置換であるピリジンである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ2が、４−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル又はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ2が、２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又は４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ1が２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は２−チオフェン−２−イル−フェニルであり、Ｒ2が２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又は４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ3が２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ビフェニル又は２−メトキシフェニルであり、Ｒ4が４−フェニルピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル又はキノキサリン−２−イルである、請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フラン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−ビフェニル−２−イル−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）ビフェニル−２−イル−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）（２−フラン−２−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノン、
ビフェニル−２−イル−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
ビフェニル−２−イル−［８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（８−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−ビフェニル−２−イル−メタノン、
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）（２−ブロモ−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）（２−ピリジン−３−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
（８−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン、
（１Ｓ，６Ｒ）ビフェニル−２−イル−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（１Ｓ，６Ｒ）ビフェニル−２−イル−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
３−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）２−［３−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−キノキサリン、
２−［３−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−キノキサリン、
（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
２−［３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］キノキサリン、
２−｛３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル｝キノキサリン、
６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
２−（３−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）キノキサリン、
３−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
３−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
２−｛３−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル｝キノキサリン、
６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
３−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
（２−ブロモ−フェニル）−［６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−メタノン、
６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−６−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−３−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン、
［８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−［２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン、
［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン、
［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン、
［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［６−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［６−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［６−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−メタノン、
（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［６−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−メタノン、
［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−８−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−８−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン、
５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
４−｛［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝１，８−ナフチリジン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（３−フェニルピラジン−２−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ピリジン−４−アミン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン、
２−｛（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５，６−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５，６−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［６−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−５−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
５−（２−｛［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
４−｛［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（｛５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
４’−｛［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝−３’，５−ジメチル−３，５’−ビイソオキサゾール、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
４−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−６−メチルピリミジン−２−アミン、
４−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、
６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、
６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−２−メチルピリミジン−４−アミン、
６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ピリミジン−４−アミン、
（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（２−１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン、
（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−プロポキシピリジン−２−イル）メタノン、
（３−プロポキシピリジン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３−プロポキシピリジン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３−プロポキシピリジン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−メチルフラン−２−イル）メタノン、
（３−メチルフラン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３−メチルフラン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３−メチルフラン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）キノキサリン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）スルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）スルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、
２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）キノキサリン、
（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（２−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン、
（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、及び
（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
からなる群から選択される、化学物質。
【請求項２１】
オレキシン活性が介在する疾病、障害又は病状を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）有効量の式（Ｉ）
【化３】
0005847087.tif 000380
［式中、
ｎは、０〜１であり、
Ｒ1は、
Ａ）１又は２個のＲa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
Ｒaが、独立して、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Ｒbが、
ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＨＦ2、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
ｃ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−２−イル又は−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されている又は未置換であり、１〜３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
ｄ）−Ｆ又は−ＣＨ3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換されている又は未置換であり、Ｒdにより置換されているピリジンであって、Ｒdが、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
Ｒcが、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Ｒdが、
ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び６−メチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ又は−Ｃ1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
Ｃ）−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル及びピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
Ｄ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソオキサゾリル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択され、−Ｆ若しくは−Ｃｌにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
Ｅ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、９Ｈ−フルオレン−９−オン、３，５’−ビイソオキサゾール、［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
Ｒ2は、
Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）1〜2、−ＮＨシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基により置換されている又は未置換である２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
Ｂ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１若しくは２個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
Ｃ）キノキサリン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル又は５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。］の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化学物質、
並びに
（ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、前記医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の請求項２０に記載の少なくとも１つの化学物質と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
オレキシン受容体活性が介在する疾病、障害又は病状に罹患している、又はそれと診断される患者を治療するための医薬組成物であって、有効量の式（Ｉ）
【化４】
0005847087.tif 000381
［式中、
ｎは、０〜１であり、
Ｒ1は、
Ａ）１又は２個のＲa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
Ｒaが、独立して、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、２個の隣接するＲa基が、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Ｒbが、
ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＨＦ2、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
ｃ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−２−イル又は−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されている又は未置換であり、１〜３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
ｄ）−Ｆ又は−ＣＨ3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
Ｂ）１個又は２個のＲc基により置換されている又は未置換であり、Ｒdにより置換されているピリジンであって、Ｒdが、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
Ｒcが、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Ｒdが、
ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び６−メチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ又は−Ｃ1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
Ｃ）−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル及びピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
Ｄ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソオキサゾリル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択され、−Ｆ若しくは−Ｃｌにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
Ｅ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、９Ｈ−フルオレン−９−オン、３，５’−ビイソオキサゾール、［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
Ｒ2は、
Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）1〜2、−ＮＨシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基により置換されている又は未置換である２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
Ｂ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2又は−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１若しくは２個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
Ｃ）キノキサリン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル又は５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。］の化合物、及び、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、から選択される、少なくとも１つの化学物質、並びに少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記疾病、障害又は病状が、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、痴呆、過体重又は肥満及び過体重又は肥満に関連する症状、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢並びに胃食道逆流からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記疾病、障害又は病状が、不眠症である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号６１／２５４，５２９（２００９年１０月２３日出願）の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、特定の二置換３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン及び３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、並びに、オレキシン受容体の調節のため、並びにオレキシン受容体活性によって媒介される病状、障害、及び状態の治療のための、それらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
オレキシン（又はヒポクレチン）信号は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニストにより介在される。本明細書ではこれ以降オレキシンと呼ばれる２つのオレキシンペプチド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ）は、オレキシン−１受容体及びオレキシン−２受容体という名称の２つの高親和性受容体に結合する。オレキシン−１受容体はオレキシンＡに有利に選択的であり、一方、オレキシン−２受容体は同様の親和性を以てどちらのオレキシンにも結合する。これらのオレキシンは、同じ遺伝子プレプロオレキシンの開裂産物である。中枢神経系では、オレキシンが製造される元となる前駆体であるプレプロオレキシンを発現している神経細胞は、脳弓周核、背側視床下部及び視床下部外側野において見られる（Ｃ．Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９８，１８（２３），９９９６〜１００１５）。これらの核内のオレキシン作動性細胞は脳の多くの領域に投射し、頭側方向には嗅球へと、尾側方向には脊髄へと延びている（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，Ａ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．，１９９９，１９（８），３１７１〜３１８２）。
【０００４】
オレキシン投射及びオレキシン受容体を発現している神経細胞の広い中枢神経系分布は、摂食、飲水、覚醒、ストレス、動機付け、代謝及び再生産などの多くの生理学的機能におけるオレキシンの関与を示唆している（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，８（３），１７１〜１８１）。
【０００５】
プレプロオレキシンを発現している細胞を標的とした細胞死は、オレキシンの生理学的に最も重要な役割が、覚醒、摂食及び代謝に作用するものであり得ることを示唆している（Ｊ．Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００１，３０，３４５〜３５４）。迷走神経を介する顕著なオレキシン神経投射は、おそらく、心臓パラメーター（Ｗ．Ｋ．Ｓａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９９，８３１，２４８〜２５３；Ｔ．Ｓｈｉｒａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９，２７７，Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５；Ｃ．−Ｔ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０００，２７８，Ｒ６９２〜Ｒ６９７）、胃酸分泌及び胃運動（Ａ．Ｌ．Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．−Ｔ．Ｌｉｕ，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２４，９４１〜９５１；Ｎ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，２５４，６２３〜６２７）において、中心的にオレキシンの作用を介在する。
【０００６】
数件の知見が、オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示している。脳室内にオレキシンを投与されたげっ歯類は、より長時間覚醒して過ごす（Ｐｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，１２，７２６〜７３０）。覚醒に対するオレキシン介在効果は、隆起乳頭体核（ＴＭＮ）内のヒスタミン作動性神経へのオレキシン神経投射に関連付けられている（Ｙａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００２，２９０，１２３７〜１２４５）。ＴＭＮ神経は、オレキシン−２受容体を主に発現し、オレキシン−１受容体はより少量に発現する。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされているか又はオレキシン作動性神経が病変しているげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の睡眠／覚醒サイクルの変化を示す（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９９，９８，４３７〜４５１；Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，ｓｕｐｒａ）。イヌ型のナルコレプシーは、変異体又は非機能性のオレキシン−２受容体を有することが示されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９９，９８，３６５〜３７６）。ヒトナルコレプシーは、視床下部外側野におけるオレキシン作動性神経の免疫切除に関連し得る（Ｍｉｇｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００１，６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ  ＆  Ｔｈｏｒｓｂｙ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，６９２）、又は珍しいケースではあるが、オレキシン−２遺伝子における変異に関連し得る（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２０００，６，９９１〜９９７）、オレキシン信号の不足に関連付けられるようである。二重オレキシン−１／２受容体アンタゴニストＡＣＴ−０７８５７３で処理されたラット、イヌ及びヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，１５０〜１５５）が、睡眠の特徴的な臨床徴候及びＥＥＧ（脳波）徴候と共に、覚醒期の減少を示したという開示は、覚醒の制御における、すなわち、睡眠及び覚醒状態における、オレキシン系の役割を支持する根拠を提供する。ＥＥＧデータは、睡眠／覚醒の調節においてオレキシン−２がオレキシン−１よりも重要であり得ることを示す（Ｐ．Ｍａｌｈｅｒｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）７６（３）：６１８〜３１；Ｃ．Ｄｕｇｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３３０（１），１４２〜１５１）。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障害は、オレキシン−２受容体アンタゴニスト治療の対象になり得る。このような障害の例としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられる。
【０００７】
オレキシン系はまた、脳ドーパミン系と相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳室内注入は、自発運動、身づくろい及び常同運動を増加させる。これらの行動的影響は、Ｄ2ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により逆転される（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８７３（１），１８１〜７）。したがって、オレキシン−２調節因子は、様々な神経障害を治療するのに有用であり得る。例えば、アゴニストすなわち上方制御因子はカタトニーの治療に、アンタゴニストすなわち下方制御因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄及び痴呆の治療に有用であり得る。
【０００８】
最近の知見は、アルツハイマー病の発現機序におけるオレキシンの役割を示す（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓ，２００９，１〜１０）。アミロイド−βの脳間質液濃度はヒト及びげっ歯類の両方において毎日変動し、げっ歯類においては睡眠遮断はアミロイド−βの脳間質液濃度の有意な増加をもたらすことが実証された。げっ歯類に二重オレキシンアンタゴニストを注入すると、アミロイド−βの間質濃度が抑制され、アミロイド−βの自然な毎日の変動が消失した。間質液アミロイド−β濃度の減少は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイド斑形成の減少と相関することから、結果として、睡眠時間を制御することで、アミロイド−βの凝集を阻害し、アルツハイマー病の進行を遅らせる可能性がある。
【０００９】
動機付け機能に関連する脳の多くの領域へのオレキシン神経投射（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，ｓｕｐｒａ）、並びに、薬物摂取、動機付け及び回復の動物モデルに焦点を当てている研究は、オレキシン系と嗜癖との間の相関を拡大した。包括的データセットは、薬物乱用がオレキシン系を活性化し、これが今度は薬物報酬又は薬物探索を増強することを示唆している（Ｇ．Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，５６（Ｓｕｐｐｌ  １）１１２〜１２１）。したがって、ニコチン（Ｊ．Ｋ．Ｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１４１（１０），３６２３〜３６２９；Ｊ．Ｋ．Ｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，２９８（１），１〜４）、モルヒネ（Ｄ．Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，２３（８），３１０６〜３１１１）及びアンフェタミン（Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，５８（１），１８５〜９４）とオレキシン系との間の相互作用が実証されてきている。多くの研究所からの更なる研究は、オレキシン系とエタノール消費との間の重要な関係を実証している。例としては、ラットのアルコール嗜好種のエタノール消費は、視床下部外側野においてオレキシンｍＲＮＡを上方制御し、オレキシン−１受容体アンタゴニストはエタノールに対するオペラント反応を低下させることが示されている（Ｌａｗｒｅｎｃｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００６，１４８，７５２〜７５９）。オレキシン−１アンタゴニストでの処理もまた、エタノールに対するオペラント反応を低下させることが示されている（Ｒｉｃｈａｒｄｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１９９（１），１０９〜１１７）。他の研究は、エタノール探索に対する前後関係の回復に続くオレキシン神経のＦｏｓ活性の増加を実証している（Ｄａｙａｓ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６３（２），１５２〜１５７及びＨａｍｌｉｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，１４６，５２５〜５３６）。研究はまた、視床下部の室傍核又は視床下部外側野の中へのオレキシン注入に続くエタノール消費の増加を示している（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２００７，３１（１１），１８５８〜１８６５）。これらの研究は、オレキシン系の調節がアルコール嗜好に影響し、したがって、オレキシン受容体アンタゴニストがアルコール依存症の治療に有用である可能性があるという根拠を提供する。
【００１０】
オレキシン及びその受容体は、オレキシンがインビトロで運動性を増加させること（Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  ＆  Ｌｉｕ，Ｎｅｕｒｏｎ  １９９９，２４，９４１〜９５１）及びインビトロで胃酸分泌を刺激すること（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９９，２５４，６２３〜６２７）が示されている、腸神経系の腸筋神経叢及び粘膜下神経叢の両方で発見されている。迷走神経切断又はアトロピンが、オレキシンの脳室内注入による胃酸分泌への影響を妨害する（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、オレキシンにより介在される腸への影響は迷走神経を介する投射（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，１９９９，ｓｕｐｒａ）により推進され得るものである。オレキシン受容体アンタゴニスト又は他のオレキシン受容体介在系の下方制御因子は、したがって、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流に対し可能性のある治療手段である。
【００１１】
体重もまた、オレキシンに介在される食欲及び代謝の制御により影響され得る（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２（４），５７３〜５８５；Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉ，Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．，１９９９，８５（１），２５〜３０）。代謝及び食欲に対するオレキシンの影響の一部は、上記のように、オレキシンが胃運動性及び胃酸分泌を変化させる腸において介在され得る。オレキシン受容体アンタゴニストは、したがって、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状の治療に有用である可能性がある。逆に、オレキシン受容体アゴニストは、過少体重、並びに、低血圧、徐脈、無月経（ammenorrhea）及び関連する不妊症などの関連する症状、並びに、拒食症及び過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。
【００１２】
脳室内に投与されたオレキシンは、自由に運動している（覚醒している）動物（Ｓａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９，８３１，２４８〜２５３；Ｓｈｉｒａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，２７７，Ｒ１７８０〜Ｒ１７８５）及びウレタン麻酔された動物（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７８，Ｒ６９２〜Ｒ６９７）において、同様の結果を以て、平均動脈圧及び心拍数を増加させることが示されている。オレキシン受容体アゴニストは、したがって、低血圧、徐脈及びこれらに関連する心疾患の治療の候補であり得、一方、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈及び他の不整脈、狭心症及び急性心不全の治療に有用であり得る。
【００１３】
以上の議論から、オレキシン受容体調節因子（一実施形態ではオレキシン−２受容体の調節因子）の同定が、これらの受容体系を介して介在される非常に様々な障害の治療のための治療薬剤の発展において、大きな利点を有するであろうことが分かり得る。
【００１４】
本明細書での参照文献の引用は、このような参照文献が本発明の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。本明細書で言及される全ての公表物は、これらの全体が参照により組み込まれる。
【００１５】
例えば、Ｎ−アロイル環式アミン誘導体（国際公開第２００３００２５６１号（２００３年１月９日））、エチレンジアミン誘導体（国際公開第２００３０５１８７２号（２００３年１月２６日））、スルホニルアミノ酢酸誘導体（国際公開第２００４０３３４１８号（２００４年４月２２日））、Ｎ−アリールアセチル環式アミン誘導体（国際公開第２００４０４１７９１号（２００４年５月２１日））、ジアゼパン誘導体（国際公開第２００７１２６９３５号（２００７年１１月８日））、アミドエチルチオエーテル誘導体（国際公開第２００７１２６９３４号（２００７年１１月８日））、２−置換プロリンビス−アミド誘導体（国際公開第２００８００８５５１号（２００８年１月１７日））、架橋ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８００８５１７号（２００８年１月１７日））、置換ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８００８５１８号（２００８年１月１７日）；米国特許第２００８０１３２４９０号、国際公開第２００９０５８２３８号）、オキソ架橋ジアゼパン誘導体（国際公開第２００８１４３８５６号（２００８年１１月２７日））、１，２−ジアミドエチレン誘導体（国際公開第２００９０２２３１１号（２００９年２月１９日））、ヘテロアリール誘導体（国際公開第２００９０１６３４８５号（２００９年１月２５日））、メチル置換ピペリジニル誘導体（国際公開第２００９１２４９５６号（２００９年１０月１５日））、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアゼパン誘導体（Ｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９（１１），２９９７〜３００１）、オレキシン／ヒポクレチン受容体リガンド（Ｂｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２（４），８９１〜９０３）、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン（Ｃｏｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（１４），４２０１〜４２０５）、二重オレキシン受容体アンタゴニスト、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（Ｃｏｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０  ５３（１４）５３２０〜５３３２）、ピリダジンカルボキサミド誘導体（国際公開第２０１００５１２３８号）、２，５−二置換ベンズアミド誘導体（国際公開第２０１００５１２３７号（２０１０年５月６日））、イソニコチンアミド（国際公開第２０１００５１２３６号）、ヘテロシクリルベンゾイルピペリジン誘導体（国際公開第２０１０４８０１２号）、置換ジアゼパン誘導体（国際公開第２０１００４８０１７号）、置換ピロリジン誘導体（国際公開第２０１００４８０１４号）、トリアゾリルベンゾイルピペリジン誘導体（国際公開第２０１００４８０１０号）、トリアゾリルベンゾイルモルホリン誘導体（国際公開第２０１００４８０１３号）、立体構造制限Ｎ，Ｎ二置換１，４−ジアゼパン誘��体（Ｃｏｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（７），２３１１〜２３１５）、トリピリジルカルボキサミド誘導体（国際公開第２０１００１７２６０号）、イミダゾピリジルメチル置換ピペリジン誘導体（国際公開第２０１００７２７２２号）、イミダゾピラジン置換ピペリジン誘導体（米国特許第２０１０１６０３４４号（２０１０年６月２４日）；同第２０１００１６０３４５号（２０１０年６月２４日）；国際公開第２０１００６０４７２号（２０１０年６月３日））、Ｎ−｛［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（国際公開第２０１００６３６６３号）、Ｎ−｛［（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（国際公開第２０１００６３６６２号）、イミダゾピリミジン誘導体（国際公開第２０１００６０４７１号）及びイミダゾピラジン誘導体（国際公開第２０１００６０４７０号）といった、様々な小分子オレキシン受容体調節因子が報告されている。しかしながら、望ましい製薬学的特性を有する、効力のあるオレキシン受容体調節因子が、依然として求められている。
【００１６】
活性中枢神経系作用剤（国際公開第２００１０８１３４７号（２００１年１１月１日）；米国特許第２００２／００１９３８８号（２００２年２月１４日））、α７アセチルクロリン受容体調節因子（米国特許第２００５／１０１６０２号（２００５年５月１２日）；同第２００５／００６５１７８号（２００５年３月２４日）及びＦｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９（２６），７８４３〜７８５３）、認知障害の治療のため（国際公開第２００８０６７１２１号（２００８年６月５日））及び認知改善のための（国際公開第２００６１２４８９７号（２００６年１１月２３日）及び米国特許２００６０２５８６７２号（２００６年１１月１６日））のプロリン輸送体阻害因子として、ガンなどのアンドロゲン受容体関連症状の治療のためのアンドロゲン受容体リガンドとして（国際公開第２００９０８１１９７号（２００９年７月２日））、並びに、ガン、神経変性疾患及び自己免疫疾患の治療のためのヒストン脱アセチル化酵素阻害因子として（国際公開第２００６０１２３１２１号（２００６年１１月２３日））、置換ジアザ−二環式化合物が報告されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
特定の二置換３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン及び３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体がオレキシン調節活性を有することが判明した。したがって、本発明は、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的及び好ましい実施形態を対象とし、参照することにより本明細書に組み込む。
【００１８】
一つの一般態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
0005847087.tif 000002
［式中、
ｎは、０〜１であり、
Ｒ1は、
Ａ）１又は２つのＲa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてＲbにより置換されている、フェニルであり、
Ｒaは、独立して、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択され、２個の隣接するＲa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Ｒbは、
ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＣＦ2ＣＨＦ2、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
ｃ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−２−イル又は−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されている又は未置換であり、１〜３個の窒素原子を含有し、場合により１個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
ｄ）−Ｆ又は−ＣＨ3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
Ｂ）１つ又は２つのＲc基により置換されている又は未置換であり、Ｒdにより置換されている、ピリジンであり、Ｒdは、Ｒ1による結合部位に隣接して位置し、
Ｒcが、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＦ3及び−Ｃ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Ｒdは、
ａ）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び６−メチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
ｂ）−ＣＦ3、−Ｂｒ又は−Ｃ1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
Ｃ）−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル及びピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
Ｄ）２−メチル−１，３−チアゾール−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、イソオキサゾリル及び１，３−オキサゾール−４−イルからなる群から選択され、−Ｆ若しくは−Ｃｌにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
Ｅ）３−メチルフラン−２−イル、９Ｈ−フルオレン、９Ｈ−フルオレン−９−オン、３，５’−ビイソオキサゾール、［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
Ｒ2は、
Ａ）ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）1〜2、−ＮＨシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ以上の基により置換されている又は未置換である２個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
Ｂ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2及び−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１若しくは２個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
Ｃ）キノキサリン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル又は５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。
【００２０】
別の一般態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００２１】
【化２】
0005847087.tif 000003
［式中、
Ｒ3は、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される基により置換されている又は未置換であるフェニルであり、並びに
Ｒ4は、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−フェニルピリミジン及びキノキサリン−２−イルからなる群から選択される基である。
【００２２】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な代謝産物により、更なる実施形態が提供される。
【００２３】
特定の好適な実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」において記載若しくは例示される種から選択された化合物である。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、オレキシン受容体活性が媒介する疾病、疾患又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の製薬学的に活性な代謝産物から選択された少なくとも１つの化学物質を有効量含む、医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明による医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を更に含んでもよい。
【００２６】
別の態様では、本発明の化学的実施形態は、オレキシン受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、オレキシン受容体活性を調節するための方法であって、このような受容体が患者にあるとき、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択された少なくとも１つの化学物質有効量に対してオレキシン受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。
【００２７】
別の態様では、本発明は、オレキシン受容体活性が媒介する疾病、疾患又は医学的状態に罹患している、又はそれと診断される患者を治療する方法であって、このような治療を必要としている患者に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される、少なくとも１つの化学物質の有効量を投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態が、「発明を実施するための形態」に開示される。
【００２８】
別の態様では、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いて）、検出若しくは造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定が挙げられる）、又は患者の放射線治療での同位体標識化合物の研究方法が開示される。例えば、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物はＰＥＴ研究に、あるいはＩ123標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に、特に好ましいものであり得る。
【００２９】
本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点のうちの少なくとも１つを克服又は軽減するか、あるいはそれの有用な代替を提供することにある。以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、以下の用語集及び結びの実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００３２】
用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に記号「／」で表わすこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の見地から及び本明細書に示す教示に照らして上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシに類似しており、アルコキシの末端酸素原子をそれぞれＮＨ（又はＮＲ）、Ｓ及びＳＯ2により置換している。
【００３４】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例としては、部分が適切に結合している形態の下記の物質が挙げられる：
【００３６】
【化３】
0005847087.tif 000004
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜７有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。そのような環構造は、任意に硫黄環員上にオキソ基を２つまでの数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質としては、下記のものが挙げられる：
【００３８】
【化４】
0005847087.tif 000005
【００３９】
用語「アリール」は、環あたり３〜１２個の環原子を有する、単環式又は縮合又はスピロ多環式の、芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）を指す（アリール基中の炭素原子はｓｐ2混成である）。アリール基の例示的実施例としては、下記のものが挙げられる：
【００４０】
【化５】
0005847087.tif 000006
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２個の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香族複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例としては、部分が適切に結合している形態の下記のものが挙げられる：
【００４２】
【化６】
0005847087.tif 000007
【００４３】
当業者は、この上に示したか、あるいは具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなく、かつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００４５】
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「未置換の」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、置換されていないか、あるいは１つ以上の置換基により置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又はいずれかの指定された置換基により置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。
【００４６】
用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解されるような意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、下記に示すように、フェニル環の結合部位に隣接した両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、並びに結合部位に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位において置換基を有する。
【００４７】
【化７】
0005847087.tif 000008
【００４８】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される定量的な表現のいくつかは、用語「約」により制限されない。用語「約」が明確に使用されているか否かに関わらず、本明細書に示されたいかなる量も、このような所与の値についての実験的及び／又は測定条件に起因する等値及び近似値を含む、実際に所与の値を言及することが意味されており、またそれは、当技術分野での通常の技能に基づき、合理的に推測されると考え得る、このような所与の値の近似に言及することも意味していることが理解される。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
【００４９】
用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」溶液は、本明細書では、これらの標準的意味に従って互換可能に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、これらの選択、使用及び機能は、当業者に既知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液及び緩衝剤のｐＨに関して緩衝剤成分の濃度がどれだけかを記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５th  ｅｄ．（２００５）を参照されたい。また、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，８４th  ｅｄ．ｐｐ．８〜３７から８〜４４も参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ4及びＮａＨＣＯ3を溶液に１０：１の重量比で添加することにより得られる。
【００５０】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表わすことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わされる化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表わされる化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオ異性体形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表わすことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。
【００５１】
記号
【記号１】
【００５２】
0005847087.tif 000009
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。同様に、記号
【記号２】
【００５３】
0005847087.tif 000010
は、本明細書に示す化学構造における同じ空間構成を意味するものとして使用される。
【００５４】
加えて、本明細書に提供される任意の式は、例え各形態が明示的に記載されていなくとも、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の特定の化合物、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物として得られてもよい。溶媒和物としては、本発明の化合物と、溶液又は固体若しくは結晶体としての１以上の溶媒との相互作用又は複合化によって形成されたものが含まれる。特定の実施形態では、溶媒は水であり、したがって溶媒和物は水和物である。加えて、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、あるいは式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の特定の結晶形態は、共結晶として得られてもよい。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は結晶形態で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、結晶形態で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、いくつかの多型形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多型形態として、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、溶液中、１以上の結晶形態及び／又は多型形態の間で転換された。
【００５５】
本明細書で化学物質に言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質、及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒質中で前記化学物質が取る形態のいずれかのうちのいずれか１つに言及することを表わす。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(固体)、Ｒ−ＣＯＯＨ(溶液)及びＲ−ＣＯＯ-(溶液)の中のいずれか１つに言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(固体)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在することができ、Ｒ−ＣＯＯＨ(溶液)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ-(溶液)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、この塩に由来するか、あるいは媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず、水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物に接触させる」などのような表現は、そのような接触を起こさせる媒質中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨにその物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することでその物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)（ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表わす）などのような種に接触すると理解する。このような命名の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、この選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素原子、例えばアミン中の窒素原子及び当該化合物が入っている媒質中で公知様式に従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定されるものではないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。本明細書ではそれに関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるそのような相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持ついかなる人にも公知であるからである。
【００５６】
別の実施形態では、明確に両性イオンの形態で命名されていなかったとしても、両性イオンを形成することが知られる両性イオン性化合物は、参照により本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり定義された科学的な名前の標準的な集合の一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準的な名前である。この点で、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）化合物辞書により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９として指定されている。一般に周知のように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式的な単位荷電を持つ中性化合物である。ときに、これらの化合物は、用語「分子内塩」と呼ばれる。他の情報源は、これらの化合物を「双極子イオン」（dipolar ions）と呼んでいるが、この用語は更に他の情報源からは誤称と見なされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＯＯＨを有し、一部の媒質（この場合には中性媒質）中では両性イオンの形態、+Ｈ3ＮＣＨ2ＣＯＯ-で存在する。既知の確立した意味における、これらの用語、両性イオン、両性イオン性化合物、内塩、及び双極イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当該技術分野で通常の技能を有する当業者により理解され得る。当業者により理解され得る、それぞれ及び全ての実施形態を指定する必要性は無いため、本発明の化合物に付随する両性イオン性化合物の構造は本明細書には明確には示されない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物を様々な形態に導く、所与の媒質中での相互作用及び変換はいかなる当業者にも周知であるため、所与のこの件についての更なる例は本明細書には提供されない。
【００５７】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表わすことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に示す式で表わされる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは14Ｃを用いた）、反応動力学研究（2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出又は造影技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬剤又は基質組織分布検定を含む）、又は患者の放射線処置で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識化合物はＰＥＴ研究に、あるいはＩ123標識化合物はＳＰＥＣＴ研究に、特に好ましいものであり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の処置的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
【００５８】
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変更に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変更に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変更が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変更に関して選択する種の選択から独立している。
【００５９】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2のうちの一方でありかつ置換基Ｓ2exampleがＳ3及びＳ4のうちの一方である場合、そのような割り当てはＳ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ3である、Ｓ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ4である、Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ3である、Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ4であるものの選択及び前記選択のうちの各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2のうちの１つでありかつＳ2exampleがＳ3及びＳ4のうちの１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkなどの員、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
【００６０】
その上、いずれかの員又は置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈するその挙げる割り当て及びこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である、ＳexampleがＳ2である、ＳexampleがＳ3である、ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである、ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである、ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである、ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである、そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである、本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3のうちの１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で記載される上記の記載慣習は、該当する場合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj及びＲkなどの員、並びに本明細書に使用されているその他の一般的な置換基記号にも適用される。
【００６１】
用語「Ｃi〜j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素員数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1〜3は独立して１つの炭素員（Ｃ1）を有する実施形態、２つの炭素員（Ｃ2）を有する実施形態及び３つの炭素員（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
【００６２】
用語Ｃn〜mアルキルは、直鎖であるか、あるいは分枝しているかにかかわらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。本明細書に示すいかなる二置換も、いろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時に、そのようないろいろな可能性が包含されることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００６３】
この上で行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てに言及することを意味すると理解する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは０である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは１である。
【００６６】
一部の実施形態は、Ｒ1が、Ｒaにより置換されているフェニルであり、Ｒaが、−Ｆ、−ＯＣＨ3又は−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物により与えられる。
【００６７】
これらの実施形態の一部では、Ｒ1は、Ｒbにより置換されているフェニルであり、Ｒbは、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2又は−ＣＦ3である。
【００６８】
これらの実施形態の一部では、Ｒbは、２−ピロール−１−イル、ピリジン−２−イル、３−クロロピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、２−チオフェン−２−イル又は２−フラン−２−イルである。
【００６９】
これらの実施形態の一部では、Ｒbは、フェニル、３−フルオロフェニル又は４−メチルフェニルである。
【００７０】
一部の実施形態は、Ｒ1が、置換されているピリジンであり、Ｒcが、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又は−ＣＦ3であり、Ｒdが、−Ｂｒ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル又は３−メチルピリジン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物により与えられる。
【００７１】
一部の実施形態は、Ｒ1が、２−エトキシ−ナフタレン−１−イル、４−フェニル−ピリミジン−２−イル、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル、５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル、３−フェニルピラジン−２−イル、５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル、５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル、５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル、３’，５−ジメチル−３，５’−ビイソオキサゾール、３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルは３−メチルフラン−２−イルである、式（Ｉ）の化合物により与えられる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ1は、Ｒbにより置換されているフェニルであり、Ｒbは、ピリミジン−２−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は２−チオフェン−２−イルである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ1は、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は２−チオフェン−２−イル−フェニルである。
【００７４】
一部の実施形態は、Ｒ2は、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンであり、それぞれ１個以上の−Ｃ1〜4アルキル、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3又はフェニルにより置換されている又は未置換である、式（Ｉ）の化合物により得られる。
【００７５】
これらの実施形態の一部では、Ｒ2は、２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル、２−メチルピリミジン−４−アミン、２−フェニルピリミジン−４−イル、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−４−イル、６−メチルピリミジン−２−アミン、Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、Ｎ−シクロプロピル−ピリミジン−４−アミン、Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン、ピリミジン−２，４−ジアミン、３，６−ジメチルピラジン−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イル、５，６−ジメチルピラジン−２−イル、６−メチルピラジン−２−イル又は６−クロロピラジン−４−イルである。
【００７６】
一部の実施形態は、Ｒ2が、１個以上の−ＣＨ3、−ＣＦ3又は−Ｎ（ＣＨ3）2により置換されている又は未置換であるピリジンである、式（Ｉ）の化合物により与えられる。
【００７７】
これらの実施形態の一部では、Ｒ2は、４−メチルピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル又はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2は、２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又は４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルである。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ1は、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は２−チオフェン−２−イル−フェニルであり、Ｒ2は、２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル又は４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルである。
【００８０】
一部の実施形態は、Ｒ3が２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ビフェニル又は２−メトキシフェニルであり、Ｒ4が４−フェニルピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、（５−トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル又はキノキサリン−２−イルである、式（ＩＩ）の化合物により与えられる。
【００８１】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩は、単独で、又は１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて使用され、医薬組成物を配合する。したがって、医薬組成物は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はこれらの製薬学的に許容可能な塩を有効量含む。
【００８２】
本発明は、また、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、好ましくは上記のもの及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容可能な塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。
【００８３】
「製薬学的に許容可能な塩」は、毒性がないか、生物学的に許容されるか、あるいは患者に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）により表わされる化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するものである。一般には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬学的に許容可能な塩の例は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有してよく、したがって様々な無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を形成し得るものである。
【００８４】
製薬学的に許容可能な塩を形成するための塩基並びに無機及び有機酸。
【００８５】
典型的な製薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な好適な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などで、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの酸の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容可能な代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。
【００８７】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基のような塩基の適合し得る任意の混合物並びに当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容可能な代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法で、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。好適な塩の具体例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
【００８８】
本発明は、また、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、並びに、このような製薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば、生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などによるか、又は生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物に転化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容可能なプロドラッグ」とは、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、そうでなければ患者への投与に生物学的に好ましいプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００８９】
代表的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド若しくはエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２つ、３つ又は４つ）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【００９０】
追加の種類のプロドラッグは、例えば式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することで製造することができる。典型的なアミドとしては、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。第二級アミンとしては、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好適なエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて、Ｆｌｅｉｓｈｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って遊離ヒドロキシ基を誘導体化することで調製することもできる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もまたプロドラッグを生じ得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１つ以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基により置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上記のようなアミノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることも、プロドラッグを生じさせるのに有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（Ｉ），１０〜１８に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。そのようなプロドラッグ部分の全部に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００９１】
本発明は、また、本発明の方法で用いることもできる、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に活性の代謝産物にも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物あるいはこれらの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に活性な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物の測定は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
【００９２】
本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、並びに製薬学的に活性な代謝産物はオレキシン受容体の調節因子として本発明の方法で用いるに有用である。化合物は、このような調節因子のようにアンタゴニスト、アゴニスト又はインバースアゴニストとして作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、オレキシン受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか又は下方調節する化合物を指し、「活性化剤」は、オレキシン受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか又は上方調節する化合物である。
【００９３】
本明細書で用いる用語「治療する」又は「治療」は、オレキシン受容体活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性剤又は組成物を患者に投与することを指すことを意図する。治療は、オレキシン受容体活性の調節が媒介する疾病、疾患若しくは状態又はそのような疾病、疾患若しくは状態の１つ以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又はひどさを和らげること又は予防することを包含する。用語「患者」は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えば人などを指す。
【００９４】
したがって、本発明は、睡眠−覚醒サイクルの障害、代謝障害、神経疾患及び他の障害（例えば、摂食、飲水、覚醒、ストレス、嗜癖、代謝及び再生産）などの、オレキシン受容体活性が媒介する疾病、疾患又は状態と診断される又はそれに罹患している患者を治療するための本明細書に記載の化合物の使用方法に関する。症状又は病状を「病状、疾患又は疾病」の範囲内に包含させることが意図される。
【００９５】
睡眠障害としては、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
代謝障害としては、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
神経障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄及び痴呆が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
他の障害としては、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本発明による治療方法では、このような疾患、障害又は状態に罹患しているか、あるいはそうであると診断された患者に、本発明による薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患又は状態のこのような治療を必要とする患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。本発明の化合物の有効量若しくは用量を、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、患者が以前又は現在受けている治療、患者の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに処置を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．２から約２．５ｇ／日である。
【０１００】
患者の疾病、障害又は状態の改善が生じたならば用量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【０１０１】
加えて、本発明の活性剤を、上記状態の治療において追加の有効成分と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加の有効成分は、表（Ｉ）の化合物の活性剤とは別個であるが一緒に投与してもよいか、又はこのような活性剤と共に本発明による医薬組成物に含有させることも可能である。例示的な実施形態では、追加の有効成分は、オレキシン活性が介在する状態、疾患、若しくは疾病の治療に有効であることが知られているか見出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子、又は特定の状態、疾患、若しくは疾病に関連する別の標的に対して有効な化合物である。この組み合わせにより、有効性を増加させる（例えば、本発明に従う活性剤の効力又は有効性を高める化合物を該組み合わせに含めることによって）、１つ以上の副作用を低下させる、又は本発明に従う活性剤の必要量を低下させることができる。
【０１０２】
本発明の活性剤を単独で、あるいは１つ以上の追加的有効成分と一緒に用いることで、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に従う、有効量の少なくとも１つの活性剤と、（ｂ）製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。
【０１０３】
「製薬的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式で薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるか、あるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレンポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０４】
１投与単位以上の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
【０１０５】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好ましくは静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。
【０１０６】
経口投与の場合、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本化合物の投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇになるように調製してもよい。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの１日の総用量は、１日に付き１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。
【０１０７】
経口錠剤に本発明による化合物を含有させてもよく、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤等と混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤としては、エタノール、グリセロール及び水などが挙げられる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【０１０８】
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで実施可能である。軟質ゼラチンカプセルの調製は、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【０１０９】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、凍結乾燥品あるいは乾燥製品として使用前に水又は他の適切な媒体で再構成して提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）、非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）、湿潤剤、例えばレシチンなど、及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【０１１０】
本発明の活性剤はまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の化合物を適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容可能な油として提供してもよい。好適な水性媒体としては、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態を単位投薬形態、例えばアンプル又は使い捨て可能な注射デバイス、複数回使用形態、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶等、又は注射可能製剤を調製する目的で使用可能な固体形態若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の、製薬学的担体と混ざり合った化合物であってよい。
【０１１１】
局所投与の場合には、本化合物を、媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【０１１２】
本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有する）等として投与することも可能である。
【０１１３】
ここに、本発明の方法に有用な代表的な化合物を、以下の一般的調製及び続く具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が、適宜保護の有り無しで反応スキーム全体にわたって担持されて、所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変更は、上記で式（Ｉ）に言及する時に定義した如くである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を採用することで、加熱してもよい。反応は、溶媒の通常の還流温度を上回る密閉圧力容器中で実施することもできる。
【０１１４】
本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。
【０１１５】
【表１】
0005847087.tif 000011
【０１１６】
【化８】
0005847087.tif 000012
【０１１７】
スキームＡにより、エタノールなどの好適な溶媒中でＰｄ触媒及び三級アミン塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）を水素ガス、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（ＢＯＣ2Ｏ）で処理することから、化合物（ＩＶ）を得る。特に好ましい実施形態では、Ｐｄ触媒は炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2（乾燥ベースで２０％−パールマン触媒）であり、三級アミン塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＥｔＯＨである。水の除去のためにディーン・スターク・トラップ装置を用い、１１５℃〜１２５℃の範囲の温度にて、トルエン及びこれに類するものなどの溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物を市販のベンジルアミン（Ｖ）と反応させることにより、式（ＶＩ）のエナミン化合物（式中、ＲはＨである）を得る。別の方法としては、Ｆｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００６，４９，Ｐｇｓ  ７８４３〜５３に記載のように、式（ＩＶ）の化合物を市販の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン又は（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンと反応させることにより、式（ＶＩ）のエナミン化合物（式中、Ｒは−ＣＨ3である）を得る。分子篩及び酢酸などの乾燥剤の存在下又は非存在下、０℃〜周囲温度の範囲の温度にてトルエンなどの溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びこれに類するものなどの還元剤により式（ＶＩ）の化合物内の二重結合を還元することにより、式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物を得る。０℃にてＴＨＦなどの溶媒中でリチウムアルミニウム水素化物などの還元剤により式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物内のエステル部分を還元することにより、式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物を得る。トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、０℃〜２３℃の温度範囲にてＤＣＭ又はＴＨＦなどの溶媒中でＭｓＣｌなどの好適な活性剤によりこのアルコールを活性化し、続いて、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で３５℃〜６０℃の範囲の温度に１〜２４時間にわたって混合物を加熱することにより、式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を得る。溶媒（好ましくはエタノールなどのアルコール系溶媒）の存在下、１ａｔｍ（１０１．３ｋＰａ）〜５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）の水素圧で２３℃〜５０℃の温度範囲にて（好ましくは５０℃にて）水素で式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を処理することにより、化合物（Ｘ）を得る。あるいは、溶媒（好ましくは酢酸エチル、酢酸、又はエタノールなどのアルコール溶媒）の存在下、場合によりＨＣｌ又はＨＯＡｃなどの酸の存在下、１０〜１００バール（１〜１０ＭＰａ）の水素圧で２３℃〜１００℃（好ましくは２３〜５０℃）の温度範囲にて連続流通水素化装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−ｃｕｂｅ装置）を用いて生じた水素で式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を処理することにより、化合物（Ｘ）を得る。式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物の（３Ｒ，４Ｒ）−異性体又は（３Ｓ，４Ｓ）−異性体は、Ｆｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００６，４９，Ｐｇｓ  ７８４３〜５３に記載のように調製される。
【０１１８】
【化９】
0005847087.tif 000013
【０１１９】
スキームＢにより、トルエンなどの溶媒中で、０℃〜２３℃の温度範囲（好ましくは０℃）にて、１〜８時間（好ましくは約４時間）の期間にわたって、ベンジルクロロホルマートと化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得る。化合物（ＸＩＶ）から、塩基（好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下、トルエンなどの溶媒中で、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどのテトラアルキルアンモニウムクロリドの存在下、２３〜１００℃の温度範囲（好ましくは約５０℃）にて１〜４日（好ましくは約２日）の期間にわたって臭化アリルと反応させることにより、化合物（ＸＶ）を得る。化合物（ＸＶ）から、酸（好ましくはギ酸）と反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を得る。化合物（ＸＶＩ）から、アセトニトリルなどの溶媒中で、酢酸ナトリウム三水和物などの好適な塩基剤の存在下、１２〜２４時間の範囲の期間にわたって、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得る。化合物（ＸＶＩＩ）から、１００℃〜１５０℃の温度範囲（好ましくは約１３５℃）にて１２〜２４時間（好ましくは約２０時間）にわたってペンタノールなどの溶媒中で化合物（ＸＶＩＩ）を加熱し、続いて、エタノールなどの溶媒中でラネーＮｉなどの触媒の存在下、２〜６時間（好ましくは約４時間）にわたって約６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ）の圧力で水素ガスと反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。次に、ペンタノール／エタノール／水などの混合溶媒中で重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、１２〜２４時間（好ましくは約１５時間）の期間にわたってジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（ＢＯＣ2Ｏ）で処理することにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＸＩＸ）に転化させる。この手順に続いて、得られたＢｏｃ保護された物質を、ＤＣＭなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃〜３５℃（好ましくは約０℃〜２３℃）の温度範囲にて１〜２４時間の期間にわたってメタンスルホニルクロリドにより処理して、化合物（ＸＩＸ）を得る。溶媒（好ましくはＤＣＭ）の存在下、４〜２４時間（好ましくは約２０時間）の期間にわたって酸（好ましくはＴＦＡ）と反応させ、続いて、エタノール／水などの溶媒中で２３℃〜８０℃の温度範囲（好ましくは約６０℃）にて１〜４時間にわたって塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）と反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を化合物（ＸＸ）に転化させる。上記混合物にジーｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（ＢＯＣ2Ｏ）を添加し、続いて、得られたＢｏｃ保護された中間体を、炭素担持パラジウムなどの触媒の存在下、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で１５〜６０ｐｓｉ（１０３．４〜４１３．７ｋＰａ）の範囲の圧力にて約２時間の期間にわたって水素で処理することにより、化合物（ＸＸ）から化合物（ＸＸＩ）を得る。
【０１２０】
【化１０】
0005847087.tif 000014
【０１２１】
式（ＸＸＩＶａ）及び（ＸＸＩＶｂ）の中間体化合物は、市販の又は合成入手可能な式（ＸＸＩＩ）又は（ＸＸＶ）の化合物からスキームＣに概略を示すように容易に調製される。ヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下、ＤＭＦ又はジオキサンなどの溶媒中で、６０℃〜１００℃の温度範囲にて（従来又はマイクロ波加熱を使用して）、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒa2は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＯ2であり、あるいは、２個のＲa2員は一緒になって六員アリール環を形成してもよく、ここで、ＸはＣ又はＮである（但し、Ｘ員の１個のみがＮであることができるものとする））の化合物を市販の式（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＨＥＴは、１〜３個の窒素原子を含有する五〜六員ヘテロアリール環である）のＨＥＴ化合物と反応させることにより、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を得る。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールが、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとして定義される２つの互換体形状で存在することができ、それゆえに２つの位置異性体の形成の説明とされることを認識するであろう。
【０１２２】
あるいは、ＤＭＦ及びこれに類するものなどの溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3及びこれに類するものなどの無機塩基の存在下で、１００℃〜１３０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴ（ここで、ＨＥＴは、トリアゾール又はピラゾールからなる群から選択された五員ヘテロアリール環である）と反応させることにより、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物を調製する。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの塩基を用いる、その後のニトリルの加水分解は、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物をもたらす。
【０１２３】
また、ＤＭＥなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下、触媒量のヨウ化銅の存在又は不在下、従来又はマイクロ波加熱を用いて１００℃〜１６０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3（ここで、ＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3は、市販の又は合成入手可能なトリアルキルすずヘテロアリール化合物である）と反応させることによっても、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物は調製される。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの塩基を用いる、その後のニトリルの加水分解は、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物をもたらす。
【０１２４】
また、ＤＭＥなどの溶媒中で、ＮａＨＣＯ3などの塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下、８０℃〜溶媒還流温度の温度範囲にて、式（ＸＸＶ）のハロベンゾニトリル化合物をＨＥＴ−ボロン酸（ここで、ＨＥＴ−ボロン酸は、市販の又は合成入手可能なヘテロアリールボロン酸である）と反応させることによっても、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物は調製される。メタノールなどの溶媒中でのＮａＯＨ水溶液及びこれに類するものなどの塩基を用いる、その後の加水分解は、式（ＸＸＩＶｂ）の化合物をもたらす。
【０１２５】
Ｒb2が−Ｉである式（Ｉ）の化合物は、更に、Ｒb2がＨＥＴであり、ここで、ＨＥＴが、場合により１個の酸素原子を含有する、１〜３個の窒素原子を含有する五〜六員ヘテロアリール環である、式（Ｉ）の化合物に変化させてもよい。ＤＭＥなどの溶媒中で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下、触媒量のヨウ化銅の存在又は不在下、従来又はマイクロ波加熱を用いて１００℃〜１６０℃の温度範囲にて、Ｒb2が−Ｉである式（Ｉ）の化合物をＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3と反応させることにより、ここでＨＥＴ−Ｓｎ（アルキル）3が市販の又は合成入手可能なトリアルキルすずヘテロアリール化合物である、式（Ｉ）の化合物をもたらしてもよい。
【０１２６】
【化１１】
0005847087.tif 000015
【０１２７】
スキームＤにより、まず、市販の又は合成入手可能な式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒa2は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＦ3又は−ＮＯ2であり、ここで、ＸはＣ又はＮである（但し、Ｘの１個のみがＮであることができるものとする））の化合物を、例えば、酸により式（ＸＸＩＩ）の化合物のアルコール溶液を処理することによるといった、エステル化条件下で、式（ＸＸＶＩ）のうちの一つに転化させることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＶｃ）の化合物を得る。好ましい方法では、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＭｅＯＨなどの溶媒中に溶解し、Ｈ2ＳＯ4で処理して、式（ＸＸＶＩ）の化合物をもたらす。ホスフィン及びパラジウム触媒の存在下、アミン塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜７０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶＩ）の好適な化合物をピナコールボランと反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。好ましい方法では、ホスフィンはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンであり、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）2であり、アミン塩基はトリエチルアミンである。
【０１２８】
パラジウム触媒、Ｎａ2ＣＯ3及びこれに類するものなどの塩基の存在下、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−メチル−ＴＨＦ）及びこれに類するものなどの存在下、室温〜８０℃の温度範囲にて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を化合物Ｒb2−Ｃｌ（ここで、Ｒb2−Ｃｌは、好適な市販の又は合成入手可能な六員クロロ置換ヘテロアリール化合物である）と反応させることにより、式（ＸＸＩＶｃ）を得る。好ましい方法では、パラジウム触媒はＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物であり、塩基はＮａ2ＣＯ3であり、溶媒は２−メチル−ＴＨＦである。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物からエステル加水分解を介して式（ＸＸＩＶｃ）の化合物を得る。好ましい加水分解方法では、メチル−ＴＨＦ中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をＮａＯＨ水溶液で処理して、式（ＸＸＩＶｃ）の化合物をもたらす。
【０１２９】
【化１２】
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【０１３０】
スキームＥにより、市販の又は合成入手可能な式（ＸＸＸ）の化合物から式（ＸＸＸＩＩａ）及び（ＸＸＸＩＩＩａ）の置換ヘテロアリール化合物Ｒ2Ｃｌを調製する。式（ＸＸＸＩａ）及び式（ＸＸＸＩｂ）のピリミドール（Pyrimidol）は、市販されており、あるいは、ナトリウムエトキシド及びこれに類するものなどの塩基の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式（ＸＸＸ）の置換されたアルキルマロノエートを尿素と反応させることにより調製され、ここで、Ｒeはハロである。ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びこれに類するものなどの塩基の存在下、室温〜溶媒還流温度の温度範囲にて、塩化オキサリルなどの塩素化剤を使用して、市販の式（ＸＸＸＩｂ）のピリミジノール又は合成入手可能な式（ＸＸＸＩａ）の化合物を塩素化することにより、式（ＸＸＸＩＩａ）又は（ＸＸＸＩＩｂ）のクロロピリミジンをもたらす。加えて、式（ＸＩＶ）のクロロピリミジンを更に変化させる。触媒量のＦｅ（ａｃａｃ）3の存在下、Ｅｔ2Ｏなどの溶媒中で、０℃にて、式（ＸＸＸＩＩａ）又は（ＸＸＸＩＩｂ）のクロロピリミジンを、アルキルグリニャール試薬（ＲgＭｇＢｒ）と反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩａ）又は（ＸＸＸＩＩＩｂ）のアルキルクロロピリミジンをもたらす。
【０１３１】
【化１３】
0005847087.tif 000017
【０１３２】
スキームＦにより、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸及び２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸を調製する。ＭｅＯＨなどの溶媒中に室温〜溶媒還流温度の範囲の温度にて３−フルオロフタル酸無水物を溶解して、酸−エステル（ＸＸＸＶＩａ）及び（ＸＸＸＶＩｂ）をもたらした。酸の酸塩化物への転化は、標準塩素化条件下で達成される。好ましい方法では、酸は、ＤＣＭなどの溶媒中で、塩化オキサリルにより加熱される。ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中での酸塩化物のＮ−ヒドロキシアセトアミドによる後続反応は、エステル（ＸＸＸＶＩＩａ）及び（ＸＸＸＶＩＩｂ）の混合物をもたらす。最後に、溶媒（好ましくはｔ−ＢｕＯＨ）の存在下、塩基（好ましくは酢酸ナトリウム）で処理することにより、エステル（ＸＸＸＶＩＩａ）及び（ＸＸＸＶＩＩｂ）をエステル（ＸＸＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＸＸＶＩＩＩｂ）並びに酸（ＸＸＸＩＸａ）及び（ＸＸＸＩＸｂ）の混合物に転化する。
【０１３３】
あるいは、ＤＣＭなどの溶媒中で、触媒量のＤＭＦと共に、０℃の温度にて、塩化オキサリルなどの塩素化剤と反応させることにより、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸をまず塩塩化物に転化させることにより、酸（ＸＸＸＩＸａ）を調製する。この酸塩化物をＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中でヒドロキシアセトアミドで後続反応させて、（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミドを生成する。５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールは、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中で、１００℃〜１１０℃の温度範囲にて、（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミドを酢酸ナトリウムと反応させることにより、調製される。ＴＨＦ及びこれに類するものなどの好適な溶媒中で、−７８℃の温度にて、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールをｉ−ＰｒＭｇＣｌなどのグリニャール試薬と反応させることにより、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＸＸＸＩＸａ）を調製する。−７８℃でのＣＯ2ガスの後続添加は、３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＸＸＸＩＸａ）をもたらす。
【０１３４】
【化１４】
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【０１３５】
スキームＧにより式（ＸＸＸＸＩ）の重水素化ピリミジン化合物を調製する。アセチルアセトンは、重水中で、１００℃〜１２０℃の温度範囲にて、Ｋ2ＣＯ3などの無機塩基により処理されて、１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオンを生成する。１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオンを、続いて、重水素化エタノール、Ｄ2Ｏ中３５重量％のＤＣｌなどの溶媒中、９０℃〜１００℃の温度範囲にて、重水素化尿素と反応させて、式（ＸＸＸＸ）の重水素化ピリミジノールをもたらす。標準塩素化条件下での塩素化は、式（ＸＸＸＸＩ）のクロロ重水素化ピリミジン化合物をもたらす。
【０１３６】
【化１５】
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【０１３７】
式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物をＲ2Ｃｌ（式中、Ｒ2は式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物により処理することにより式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。式Ｒ2Ｃｌの市販の又は合成入手可能な好適に置換されたヘテロアリール化合物を、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された第三級有機又は無機塩基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニリル及びこれらに類するものなどの溶媒中、従来加熱又はマイクロ波加熱を使用して室温〜２００℃の温度にて、化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）と反応させる。好ましい実施形態では、塩基はＣｓ2ＣＯ3であり、溶媒はＤＭＦである。式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ｂｏｃ）の除去は、ＣＨ3ＯＨ、ジオキサン又はＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、ＨＣｌ、ＴＦＡ又はｐ−トルエンスルホン酸などの当業者に既知の方法を用いることにより達成される。好ましい実施形態では、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ又はＨＣｌ中でＴＦＡにより処理して、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物をもたらす。
【０１３８】
アミド生成条件下にて、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物と反応させることにより、式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を得る。Ｒ1が式（Ｉ）において定義されている通りである式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物は、記載の通りに市販されているか、あるいは合成入手可能な適切に置換されているアリール又はヘテロアリールカルボン酸である。好ましい実施形態では、遊離塩基として又は酸の塩としてのいずれかの式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴなどの脱水剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン及びこれらに類するものなどの有機溶媒又はこれらの混合物中で、式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する。特に好ましい実施形態では、脱水剤はＨＡＴＵであり、塩基はＤＩＰＥＡである。
【０１３９】
代替的実施形態では、式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物（上記の通り）はまず式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物に添加されてもよく、あるいは式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物は市販の置換されているアリールスルホニルクロリドである。好ましい実施形態では、式Ｒ1ＣＯ2Ｈの化合物は、トルエンなどの溶媒中で塩化チオニルにより処理されて、式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物を生成する。ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式Ｒ1ＣＯＣｌの化合物を式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物、ＴＥＡ及びこれに類するものなどの好適に選択された第三級有機塩基で処理することにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１４０】
【化１６】
0005847087.tif 000020
【０１４１】
ジクロロメタン、ＴＨＦ及びこれらに類するものなどの溶媒中で、室温〜溶媒還流温度の温度にて、式Ｒ3ＳＯ2Ｃｌ（式中、Ｒ3は式（ＩＩ）で定義した通りである）の市販のアリールスルホニルクロリド化合物を式（ＸＸＸＸＩＩ）（式中、Ｒ4は式（ＩＩ）で定義した通りである）の化合物（式（ＸＸＸＸＶ）の化合物は、市販又は合成入手可能な好適に置換されている、式Ｒ4−Ｃｌのヘテロアリール化合物からスキームＨにおいて記載されているように調製される）、ＴＥＡ及びこれに類するものなどの好適に選択された第三級有機塩基で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０１４２】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を、当業者に既知の方法を用いて対応する塩に転化することができる。例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のアミンを、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ＣＨ2Ｃｌ2、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、マレイン酸、又はクエン酸により処理して、対応するする塩形態をもたらすことができる。
【０１４３】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成で、あるいは分割で単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、従来の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
【０１４４】
以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【０１４５】
化学：
以下の実施例に記述する化合物及び相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０１４６】
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤上で乾燥した。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。マイクロ波放射条件下での反応は、バイオタージイニシエーター又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で実行した。
【０１４７】
予めパッケージ化されていたカートリッジを用い、教示されている溶媒で溶出させて、シリカゲル（ＳｉＯ2）上で順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を行った。
【０１４８】
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18又はＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムを有するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上で、１０から９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配で、１２〜１８分、流量３０ｍＬ／分で実行された。
【０１４９】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。
【０１５０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１５１】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用して生成した。
【０１５２】
中間体１：３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５３】
【化１７】
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【０１５４】
工程Ａ：３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１．３１ｇ、３８ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（８．７８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（５．４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）と炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）2（乾燥ベースで２０％−パールマン触媒）（１．３ｇ）の混合物をＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）の中に取った。この混合物にＰａｒｒびんの中で６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ）にて２４時間にわたって水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄褐色の固体を得た。粗残留物をヘキサン（１００ｍＬ）と共に十分に振盪して、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（９．７０ｇ、９４．２５％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ21ＮＯ5としての質量計算値：２７１．３２；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），４．０３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１５５】
工程Ｂ：５−ベンジルアミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
工程Ａからの３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（８．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（３．４３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を７２時間にわたって激しく還流させ、生じた水をディーン・スターク装置の中に回収した。残留溶液を濃縮して、表題化合物（１０．２ｇ、９２．５％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4としての質量計算値：３６０．４５；ｍ／ｚ実測値：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］+．いかなる精製も行わずに次工程に粗生成物を移した。
【０１５６】
工程Ｃ：３−ベンジルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
５−ベンジルアミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１０．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）を添加し、激しく撹拌しながら４Ａ°粉末分子篩（２４ｇ）を新たに活性化した。反応混合物を０℃に冷却し、次に、反応混合物が５℃よりも低いままであるように酢酸（３２．５ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を滴加した。酢酸の添加が完了した後、この混合物を周囲温度に温め、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、ほとんどの酢酸を除去した。粗残留物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと添加して残留酸を中和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（１１．２５ｇ、粗生成物）。残留物を精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン、０から４０％の勾配）、表題化合物を生じさせた（４．５９ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：３６２．４６；ｍ／ｚ実測値：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．５３−６．７６（ｍ，５Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６  ３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１５７】
工程Ｄ：３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却したＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２Ｍ、２５ｍＬのＴＨＦ中１４ｍｍｏｌ）の溶液に３−ベンジルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（４．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃にて１５分にわたって撹拌し、その後、室温にて２時間にわたって撹拌した。この反応温度を再び０℃に冷却し、Ｎａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏでクエンチし、１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＴＨＦにより洗浄し、濃縮して、表題化合物を生じさせた（３．６９ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ3としての質量計算値：３２０．４３；ｍ／ｚ実測値：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４２−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．６４−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
工程Ｅ：８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃に冷却した３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．７７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に０℃にてメタンスルホニルクロリド（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌し、その後、Ｃｓ2ＣＯ3（５．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間にわたって６０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（３．３８ｇ）を生じさせた。粗生成物を精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ2、４％アセトン、ジクロロメタン）、純粋な表題化合物（２．８８ｇ、８４％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：３０２．４２；ｍ／ｚ実測値：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．０２−２．８０（ｍ，９Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５９】
工程Ｆ：３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−ベンジル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）と湿潤Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０重量％、９３８ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液をＨ2の６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ）雰囲気下で５０℃にて２日にわたって振盪した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：２１２．２９；ｍ／ｚ実測値：２１３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．３２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３６（ｍ，９Ｈ）。
【０１６０】
中間体２：２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン
【０１６１】
【化１８】
0005847087.tif 000022
【０１６２】
工程Ａ：８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、１．０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−キノキサリン（１．０２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液にＣｓ2ＣＯ3（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にて１６時間にわたって加熱し、その後、周囲温度に冷却した。この反応混合物を水（４００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で２回分離した。有機層を組み合わせ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１．８４ｇ）を生じさせ、これを精製なしで次工程で用いた。
【０１６３】
工程Ｂ：２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン
８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。この溶媒及び過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｂａｓｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）上で粗生成物を精製し、表題化合物を得た（９２５ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16Ｎ4としての質量計算値：２４０．３；ｍ／ｚ実測値：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．０，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
中間体３：（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン
【０１６５】
【化１９】
0005847087.tif 000023
【０１６６】
中間体２と類似の方法で、工程Ａにおいて３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16Ｎ4としての質量計算値：２４０．３；ｍ／ｚ実測値：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０，１Ｈ），７．５７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．４，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．０，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６７】
中間体４：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
【０１６８】
【化２０】
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【０１６９】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．３；ｍ／ｚ実測値：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．１，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．６，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．８，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７０】
中間体５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
【０１７１】
【化２１】
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【０１７２】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｓ，６Ｒ）３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．３；ｍ／ｚ実測値：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．３１（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．１，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．５，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．８，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
中間体６：８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
【０１７４】
【化２２】
0005847087.tif 000026
【０１７５】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−キノキサリンの代わりに２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２６６．３４；ｍ／ｚ実測値：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．この化合物をそのまま後続の反応で使用した。
【０１７６】
中間体７：２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−ベンゾオキサゾール
【０１７７】
【化２３】
0005847087.tif 000027
【０１７８】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−キノキサリンの代わりに２−クロロ−ベンゾオキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏとしての質量計算値：２２９．２８；ｍ／ｚ実測値：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．この化合物をそのまま後続の反応で使用した。
【０１７９】
中間体８：（１Ｒ，６Ｓ）−［２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−ジメチル−アミン
【０１８０】
【化２４】
0005847087.tif 000028
【０１８１】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに４−クロロ−２−ジメチルアミノ−６−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。この残留物を精製した（ＦＣＣ，ＳｉＯ2，ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ3）／ＤＣＭ、０から１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ21Ｎ5としての質量計算値：２４７．３４；ｍ／ｚ実測値：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．４０（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．３，７Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．８，１Ｈ），２．７１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
中間体９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
【０１８３】
【化２５】
0005847087.tif 000029
【０１８４】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに４−クロロ−２−トリフルオロメチルアミノ−６−メチル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｎ4としての質量計算値：２７２．２７；ｍ／ｚ実測値：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１９．８，１Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．５，１Ｈ），３．００−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
中間体１０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
【０１８６】
【化２６】
0005847087.tif 000030
【０１８７】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに３−クロロ−２，５−ジメチル−ピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２１８．３０．この化合物をそのまま後続の反応で使用した。
【０１８８】
中間体１１：（１Ｒ，６Ｓ）［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
【０１８９】
【化２７】
0005847087.tif 000031
【０１９０】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ18Ｆ3Ｎ5としての質量計算値：３０１．３１；ｍ／ｚ実測値：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．０４（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．１，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，６Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
中間体１２：（１Ｒ，６Ｓ）−（［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン
【０１９２】
【化２８】
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【０１９３】
中間体２に類似の方法で、工程Ａにおいて、３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、２−クロロ−キノキサリンの代わりに（４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ21Ｎ5としての質量計算値：２４７．３４；ｍ／ｚ実測値：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．４０（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．３，７Ｈ），２．９７２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９７（１Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
中間体１３：５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０１９５】
【化２９】
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【０１９６】
５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（３．８６ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（８．６２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４ｍＬ）とＣｕＩ（２４４ｍｇ）とＤＭＦ（１３ｍＬ）をマイクロ波を準備した容器に添加し、１００℃に１０分にわたって加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡｃ／ＤＣＭの勾配）により、白色粉末として生成物を得た（２．１４ｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
中間体１４：２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０１９８】
【化３０】
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【０１９９】
中間体１３と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２００】
中間体１５：２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０２０１】
【化３１】
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【０２０２】
中間体１３と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに６−フルオロ−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９６（ｓ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０３】
中間体１６：４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０２０４】
【化３２】
0005847087.tif 000036
【０２０５】
中間体１３と類似の方法で、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
中間体１７：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸
【０２０７】
【化３３】
0005847087.tif 000037
【０２０８】
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（２３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に濃硫酸（２．３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に加温し、１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次に酢酸エチル（２５０ｍＬ）とＮａ2ＣＯ3半飽和水溶液（２５０ｍＬ）の間で分離した。層を、十分に混合した後で分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油（２３ｇ、９５％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｂ：５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
還流冷却器、温度プローブ及び窒素ラインを取り付けた１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を添加した。無水トリエチルアミン（３４ｍＬ、２４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素スパージで５分にわたって脱気した。ピナコールボラン（１７．９ｍＬ、１２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう一度５分にわたって脱気した。最後に、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４６１ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。再び、反応混合物を窒素スパージで脱気した。混合物を６５℃に加熱し、１時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム半飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチさせ、得られた層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を黄色油（２３ｇ）として得た。粗生成物を次に２５％のＥＡ／ヘキサン（２５０ｍＬ）中でスラリー化させた。得られた固体は所望の生成物ではなく、濾過により除去した。得られた溶液を次に黄色油（２１ｇ、７５重量％の所望のもの、１６．１ｇが実際の生成物、７０％収率）に濃縮して、これを次の工程で直接使用した。1Ｈ−ＮＭＲにより、粗生成物はまた、１４重量％のピナコール、６．５重量％のリガンド及び４重量％のデス−ヨウド出発材料を含有することも発見された。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｃ：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．９ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に２−クロロピリミジン（２．９ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．７ｇ、６３．１９ｍｍｏｌ）及び水（１７ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分にわたって脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（０．６８８ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をもう一度３０分にわたって脱気した。反応混合物を７４℃に加温し、一晩撹拌した。得られた溶液にジエチルエーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加のジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で、茶色粗物質（５．８５ｇ、４９％の所望のもの、２．８７が実際の生成物）に濃縮した。この粗生成物を１０％のＥＡ／ヘキサン中で再結晶化を通して更に精製した。混合物を７０℃に加温し、室温にゆっくりと冷却した。濾過後、所望の生成物を茶色固体（１．７２ｇの実際の生成物、再結晶後３５重量％の収率全体）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｄ：５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸
５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．７２ｇ、７．４０７ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．７４ｇ、１８．５１７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を７２℃に加熱し、２時間にわたって撹拌した。各層を分離し、水層を追加のＭＴＢＥで２回抽出した。５０％  ＨＣｌ(水溶液)を次に、ｐＨ  １に到達するまで、水層の中に滴下した。得られた固体を濾過して、オフホワイト固体として所望の生成物（１．３４ｇ、８３％収率）をもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
中間体１８．３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１３】
【化３４】
0005847087.tif 000038
【０２１４】
工程Ａ：（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５ｇ、２３８ｍｍｍｏｌ）の水性ＮａＯＨ（４．８５Ｍ、６９ｍＬ）及びトルエン（１２５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を氷浴で０℃に冷却し、内部温度が２０℃よりも低く維持されるようにベンジルクロロホルム（４０．６ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油（５３．２４ｇ、９３％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ12Ｈ17ＮＯ4としての正確な質量計算値：２３９．１２；ｍ／ｚ実測値：２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
工程Ｂ：アリル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
熱電対プローブ、窒素注入口、還流冷却器、加熱マントル及び機械的撹拌機を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液に粉末化ＫＯＨ（５１．６ｇ、９２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（０．８１０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。臭化アリル（３３．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴加した。この混合物を５０℃に加熱し、２日にわたって撹拌した。この反応混合物に１０分かけて水（２３０ｍＬ）を添加した。各層を分離し、水層をトルエン（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５７．８ｇ、９８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．４８，２Ｈ），３．３６（ｍ，８Ｈ）。
【０２１６】
工程Ｃ：アリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
窒素注入口及び磁気撹拌機を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、アリル−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５７．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びギ酸（８８％、６７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を１００ｍＬのＥＡ、５０ｍＬのヘキサン及び９０ｍＬの水に取った。層の分離後、水層を追加的にヘキサン（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。洗浄液がｐＨ＝６を有するまで、組み合わせた有機物を食塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油（４５．２ｇ、９５％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：９．５７（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ）．５．１５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０２１７】
工程Ｄ：アリル−（２−ヒドロキシイミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１Ｌ丸底フラスコに、アリル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４５．２ｇ、１９３．８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、２５１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物に、酢酸ナトリウム三水和物（２９．５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１３０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を窒素(気体)下で室温にて一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（２×１３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、」減圧下で濃縮して、表題化合物（４６．５ｇ、９７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ3としての正確な質量計算値：２４８．１２；ｍ／ｚ実測値：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
工程Ｅ：３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
還流冷却器、加熱マントル、窒素注入口及び磁気撹拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコに、アリル−（２−ヒドロキシイミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４５．５ｇ、１８３．３ｍｍｏｌ）及びペンタノール（５６０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１３５℃に加温し、２０時間にわたって撹拌した。この反応混合物を２．２５ＬのＰａｒｒびんに移した。この混合物にエタノール（９５ｍＬ）及びラネーＮｉ（１１．４ｇ）を添加した。このスラリーをＨ2(気体)（６０ｐｓｉ（４１３．７ｋＰａ））の雰囲気下にて４時間にわたって振盪した。得られた反応混合物を濾過し、直接次工程に引き継いだ。
【０２１９】
工程Ｆ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３Ｌ丸底フラスコに、３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのペンタノール／エタノール混合溶液の濾過した反応混合物を添加した。この混合物に重炭酸ナトリウム（３０．８ｇ、３６７ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（６５５ｍＬ）及びＢｏｃ無水物（３８ｇ、１７４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ2(気体)下で室温にて１５時間にわたって撹拌した。この二相混合物を次に分離し、有機物を食塩水（６５５ｍＬ）で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をトルエン／ヘプタン（各２８０ｍＬ）中で９８℃に加温し、その後、濾過した。この濾液をゆっくりと室温に冷却し、２０時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物（３９．５ｇ、二工程で６４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３４〜３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｇ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた２Ｌ丸底フラスコに、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３９．５ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２２．８ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この溶液を氷浴中で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１６．８ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。この反応混合物を２時間にわたって室温に加温させておいた。２０時間にわたって撹拌した後、この反応混合物をＨ2Ｏ（５５０ｍＬ）でクエンチし、得られた層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機物を次に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油（４０．２ｇ、８３％収率）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２４〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２１】
工程Ｈ：３−ベンジル，６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボキシレート
１Ｌ丸底フラスコに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５１ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を２０時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物質をエタノール（２５０ｍＬ）中に取り、２５％のＮａＯＨ(水溶液)（７０ｍＬ）でｐＨ約１２に塩基性化した。追加の２５％のＮａＯＨ(水溶液)（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１．５時間にわたって６０℃に加温した。室温に冷却後、得られた混合物を次にゆっくりとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２２．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液中に室温にて４０分かけて添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨ2Ｏと酢酸エチル（各２５０ｍＬ）の間で分離した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２×３３０ｇのシリカ、１５から４５％のＥＡ／ヘキサン）により更に精製して、表題化合物（２０．９ｇ、６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２〜３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（電気スプレー）：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ4としての正確な質量計算値：３３２．１７；ｍ／ｚ実測値：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
工程Ｉ：３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐａｒｒびん内の３−ベンジル，６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボキシレート（２．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）の中に取った。Ｐｄ／Ｃ（５重量％−６１．１％のＨ2Ｏ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｈｅｙから、６０ｍｇ）を添加した。この混合物をＰａｒｒ振盪機上に配置し、真空を介して空気を除去した。この系を窒素で数回パージし、その後、約１．５時間にわたって１５ＰＳＩ（１０３．４ｋＰａ）にて振盪させておいた。ＴＬＣは、出発物質が全て消費されたことを示した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、粘稠な透明残留物ＩＩを６６．１％で得た。物質を十分に清浄にし、精製せずに前に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：１９８．２６；ｍ／ｚ実測値：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４．７３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．４６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】
中間体１９：ビフェニル−２−イル−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−メタノン
【０２２４】
【化３５】
0005847087.tif 000039
【０２２５】
中間体１８（０．７２ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−カルボン酸（０．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６６ｍｍｏｌ）を０．２ＭにてＤＭＦ中に取った。ＤＩＰＥＡ（２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２３℃にておよそ１時間にわたって撹拌させておいた。この混合物を水で希釈し、でエチルエーテルで抽出した。水相をエーテルで再び抽出した。もう一方の分画を組み合わせ、濃縮したところ、粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０から１００％の酢酸エチル／ヘキサン）で１２分かけて精製し、その後、１００％酢酸エチルで２０分にわたってフラッシュして、３−（ビフェニル−２−カルボニル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９１％得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ３としての質量計算値：３７８．４６；ｍ／ｚ実測値：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］+．この物質をＤＣＭ中に取り、ＴＦＡを添加した。この混合物を２３℃にて１時間にわたって撹拌させておいた。次に、ＭＳ及びＬＣＭＳによる検査後に濃縮したところ、黄色の粘稠油を得た。この油を取り、ＤＣＭ及び１ＭのＮａＯＨを添加し、得られた溶液を５分にわたって撹拌させておいた。層を分離し、有機層を濃縮して、淡黄色の発泡性固体として中間体１９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏとしての質量計算値：２７８．３５；ｍ／ｚ実測値：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
中間体２０：（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０２２７】
【化３６】
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【０２２８】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに２−チオフェン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16Ｎ2ＯＳとしての質量計算値：２８４．３８；ｍ／ｚ実測値：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
中間体２１：（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−［５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
【０２３０】
【化３７】
0005847087.tif 000041
【０２３１】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ18ＦＮ3ＯＳとしての質量計算値：３１７．３８；ｍ／ｚ実測値：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
中間体２２：（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０２３３】
【化３８】
0005847087.tif 000042
【０２３４】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：２３２．２８；ｍ／ｚ実測値：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
中間体２３：（２−ブロモ−フェニル）−（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−メタノン
【０２３６】
【化３９】
0005847087.tif 000043
【０２３７】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに２−ブロモ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ13ＢｒＮ2Ｏとしての質量計算値：２１８．１５；ｍ／ｚ実測値：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
中間体２４：（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン
【０２３９】
【化４０】
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【０２４０】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：２９６．３７；ｍ／ｚ実測値：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
中間体２５（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０２４２】
【化４１】
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【０２４３】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ15Ｎ5Ｏとしての質量計算値：２６９．３１；ｍ／ｚ実測値：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
中間体２６：（３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０２４５】
【化４２】
0005847087.tif 000046
【０２４６】
中間体１９と類似の方法で、ビフェニル−２−カルボン酸の代わりに５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体５９）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏとしての質量計算値：２８３．３３；ｍ／ｚ実測値：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
中間体２７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２４８】
【化４３】
0005847087.tif 000047
【０２４９】
工程Ａ：（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート
（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４０４μＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３．４ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流にて２時間にわたって加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２回）。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、透明油として１８５ｍｇ（６６％）の表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３５８．４０；ｍ／ｚ実測値：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］+
工程Ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応物を濃縮し、５％のＮａ2ＣＯ3(水溶液)で中和し、ＤＣＭで抽出した（３回）。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｎ4としての質量計算値：２５８．２；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+
中間体２８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２５０】
【化４４】
0005847087.tif 000048
【０２５１】
中間体２７に類似の方法で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−ブロモ−５−メチルピラジンを用いて、表題化合物を調製した。
【０２５２】
中間体２９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２５３】
【化４５】
0005847087.tif 000049
【０２５４】
中間体２７に類似の方法で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピラジンを用いて、表題化合物を調製した。
【０２５５】
中間体３０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２５６】
【化４６】
0005847087.tif 000050
【０２５７】
中間体２７に類似の方法で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−３−メチルピラジンを用いて、表題化合物を調製した。加えて、ＤＭＦ及びＫ2ＣＯ3を９５℃にて、ＤＩＰＥＡ及びＡＣＮの代わりに用いた。
【０２５８】
中間体３１：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２５９】
【化４７】
0005847087.tif 000051
【０２６０】
中間体３２：２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０２６１】
【化４８】
0005847087.tif 000052
【０２６２】
中間体２７に類似の方法で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。加えて、ＤＭＦ及びＫ2ＣＯ3を９５℃にて、ＤＩＰＥＡ及びＡＣＮの代わりに用いた。
【０２６３】
中間体３３：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【０２６４】
【化４９】
0005847087.tif 000053
【０２６５】
３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（１．４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（０．０２８ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（３．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、その後、水で希釈した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製（ＦＣＣ）（ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％のＨＯＡＣ／ＤＣＭ）により無色油として表題化合物を得た（７９０ｍｇ、７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
中間体３４：３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
【０２６７】
【化５０】
0005847087.tif 000054
【０２６８】
中間体３３と類似の方法で、３−フルオロ−２−ヨード安息香酸の代わりに３−メチル−２−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
中間体３５：３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【０２７０】
【化５１】
0005847087.tif 000055
【０２７１】
２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液の混合物に、炭酸カリウム（８．２６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃に２時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン、０から５０％の勾配）により精製して、表題化合物を生じさせた（１．５ｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ8Ｎ4としての質量計算値：１８４．２；ｍ／ｚ実測値：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
中間体３６：３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【０２７３】
【化５２】
0005847087.tif 000056
【０２７４】
表題化合物は、中間体３５の合成の副産物であった（３．１ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ8Ｎ4としての質量計算値：１８４．２；ｍ／ｚ実測値：１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
中間体３７：３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０２７６】
【化５３】
0005847087.tif 000057
【０２７７】
３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に４ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を周囲温度に放冷し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭから１０％のＭｅＯＨ／１％ＨＯＡｃ／ＤＣＭの勾配）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、７８％）を生じさせた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７，Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
中間体３８：３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
【０２７９】
【化５４】
0005847087.tif 000058
【０２８０】
中間体３７と類似の方法で、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
中間体３９：（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート
【０２８２】
【化５５】
0005847087.tif 000059
【０２８３】
（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、７５％）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、２０％のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ触媒カートリッジを備えるＨ−Ｃｕｂｅを通して、５０℃及び１００バール（１０ＭＰａ）の水素圧にて循環させた。１６時間後、得られた混合物をＨ−Ｃｕｂｅから取り出し、炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７５５ｍｇ、７５％）を生じさせ、これを精製なしで次工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2としての質量計算値：２１２．２；ｍ／ｚ実測値：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：４．２１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２８４】
中間体４０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２８５】
【化５６】
0005847087.tif 000060
【０２８６】
工程Ａ：マイクロ波安全びんに中間体３９（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−６−メチルピリジン（０．３９ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）とＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器において１８０℃に加熱した。３時間後、粗混合物を濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン、０から４０％）により直接精製して、（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：３０３．２；ｍ／ｚ実測値：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝４５．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２７（ｍ，Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２８（ｍ，９Ｈ）。
【０２８７】
工程Ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度にて撹拌させておいた。１６時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）を更なる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ17Ｎ3としての質量計算値：２０３．２；ｍ／ｚ実測値：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
中間体４１：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２８９】
【化５７】
0005847087.tif 000061
【０２９０】
中間体４０に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−６−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ17Ｎ3としての質量計算値：２０３．２；ｍ／ｚ実測値：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
中間体４２：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２９２】
【化５８】
0005847087.tif 000062
【０２９３】
中間体４０に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−６−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ17Ｎ3としての質量計算値：２０３．２；ｍ／ｚ実測値：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
中間体４３：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２９５】
【化５９】
0005847087.tif 000063
【０２９６】
中間体４０に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−６−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ19Ｎ3としての質量計算値：２１７．２；ｍ／ｚ実測値：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
中間体４４：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０２９８】
【化６０】
0005847087.tif 000064
【０２９９】
中間体４０に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−６−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3としての質量計算値：２５７．１；ｍ／ｚ実測値：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
中間体４５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０３０１】
【化６１】
0005847087.tif 000065
【０３０２】
中間体４０に類似の方法で、工程Ａにおいて、２−クロロ−６−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3としての質量計算値：２５７．１；ｍ／ｚ実測値：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
中間体４６：２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
【０３０４】
【化６２】
0005847087.tif 000066
【０３０５】
工程Ａ：マイクロ波安全びんに、中間体４０（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とクロロ［（１，２，３−ｎ）−３−フェニル−２−プロペニル］［１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（５．６ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（９６．１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃に加熱した。１時間後、この混合物を室温に放冷し、この時間に水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（ｂａｓｉｃ）により精製して、（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ28Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３３２．２；ｍ／ｚ実測値：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，９Ｈ）。
【０３０６】
工程Ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度にて撹拌させておいた。１６時間後、粗混合物を減圧下で濃縮した。得られた表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を更なる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ20Ｎ4としての質量計算値：２３２．２；ｍ／ｚ実測値：２３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
中間体４７：６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸
【０３０８】
【化６３】
0005847087.tif 000067
【０３０９】
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（０．１６ｇ、０．５ｍｏｌ％）と炭酸セシウム（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．１ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、トリアゾール（２．０３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及び最後に（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンリガンド（０．５６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた塊状の黄色スラリーを均一に分散するまで撹拌した。１００℃に加熱すると、反応混合物は黄色スラリーから淡緑色に変化した。加熱が進行するにつれて、スラリーは粘性が弱まり、撹拌が容易になった。薄緑色スラリーを１００℃にて４時間にわたって撹拌し、室温で一晩撹拌したままにした。この時点で、反応混合物の外観はコバルトブルー色スラリーであり、その後、２０ｍＬのエーテル及び２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。得られた溶液を十分に撹拌し、別個の漏斗に移し、その後、続いてＲＢＦを２０ｍＬのエーテル及びＨ2Ｏですすいだ。水層を有機層から分離し、６ｍＬ濃ＨＣｌによりｐＨ  １に酸性化した。この時点で茶色／ライムグリーン色の水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。鮮黄色有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して黄色粉末にした。この黄色粉末にＥｔＯＡｃを添加して、黄色スラリーを形成させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、非常に淡い黄色の粉末を得、これは1Ｈ  ＮＭＲにより、中間体５３（２５％収率）であることが判明した。濾液を黄色固体に濃縮し、０から５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、但し、０．５％  ＡｃＯＨ、を用いるＦＣＣにより精製して、表題化合物を２０％収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：２０４．１８；ｍ／ｚ実測値：２０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
中間体４８：２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０３１１】
【化６４】
0005847087.tif 000068
【０３１２】
工程Ａ：２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
２００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（７．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、２時間にわたって撹拌した。硫酸ジメチル（４．０３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を６５℃に加温した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ(水溶液)（５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。２つの得られた層を、十分に混合した後で分離した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で明茶色油（７．７９ｇ、９９％収率）に濃縮した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
工程Ｂ：２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（７．２９、２６．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１３．７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に放温し、３０分後にＮＨ4Ｃｌ(水溶液)（１５０ｍＬ、１３重量％溶液）を添加した。層を混合し、その後分離し、水層を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、６．０７ｇ（９０％の重量％、７５％収率）の最終重量に濃縮した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０３１４】
工程Ｃ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル
２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５．４６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液、２−クロロピリミジン（２．６８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）溶液を添加した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ｄｃｍ付加物（ＣＡＳ＃７２２８７−２６−４）（１．２７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応混合物を７４℃に加温し、２．５時間にわたって撹拌した。冷却後、混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％のＥＡ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（１．７２ｇ、７２重量％、３０％収率）をもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１５】
工程Ｄ：２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸
２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（１．３６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（水中２Ｍ、９．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２℃に加熱し、９時間にわたって撹拌した。層を分離し、水層を５０％  ＨＣｌ（水溶液）（３．１ｍＬ）の滴加によりｐＨ２に酸性化させた。得られた固体を１時間にわたって撹拌し、濾過し、水、ＭＴＢＥ及びヘプタンで洗浄し、次に、乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１．１２ｇ、８８％収率）としてもたらした。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１６】
中間体４９：４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０３１７】
【化６５】
0005847087.tif 000069
【０３１８】
２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１１．２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３６ｍＬ）、水（９４μＬ、５．１ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８３μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。この混合物を別個の分液漏斗に移し、水層を分離した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、黄色固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）でスラリー化し、この固体を濾過した（ＨＰＬＣによる９５％未満の４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸）。精製（ＦＣＣ）（５０％のＤＣＭから１００％のＤＣＭ、１０％（５％のギ酸／ＭｅＯＨ）を含有）により、黄色固体として表題化合物（２．６ｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１９】
中間体５０：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０３２０】
【化６６】
0005847087.tif 000070
【０３２１】
工程Ａ：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５．０ｍＬ）溶液とＫ2ＣＯ3（７．９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃に１．５時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥＴＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。ＦＣＣ（１０から１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）を介して精製することにより、２つの生成物を得た。３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．６ｇ，２９％），1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，６Ｈ）及び３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ，３８％）1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この反応物を還流下１５時間にわたって加熱し、次に、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２回）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。Ａｇｉｌｅｎｔ（逆相ＨＰＬＣ、塩基条件）を介する精製により、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、１８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）及び３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体６４、１４０ｍｇ、８％）。
【０３２３】
中間体５１：６−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ニコチン酸
【０３２４】
【化６７】
0005847087.tif 000071
【０３２５】
中間体４７を調製するために使用した手順から２５％収率で表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：２０４．１８；ｍ／ｚ実測値：２０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
中間体５２：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０３２７】
【化６８】
0005847087.tif 000072
【０３２８】
工程Ａ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
２−ヨード−４−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルすずピリミジン（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１８ｍＬ）中に溶解させ、その後、Ｎ2を泡立たせながら５分にわたってパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（５７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、マイクロ波で１６０℃にて９０分にわたって加熱した。この反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、最小体積に濃縮し、生じたｐｐｔをヘキサン（４０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、その後、濾過した。固体は精製されて（ＦＣＣ）（２０から１００％のＥＡ／ｈｅｘ）、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（水溶液、１ｍＬ）の中に溶解した。この反応物を１５時間にわたって還流下にて加熱し、その後、２３℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３０】
中間体５３：２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸
【０３３１】
【化６９】
0005847087.tif 000073
【０３３２】
中間体１３の合成から、表題化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４．６．１８（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３３】
中間体５４：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０３３４】
【化７０】
0005847087.tif 000074
【０３３５】
工程Ａ：（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート
中間体２に類似の方法で、２−クロロ−キノキサリンの代わりに４−クロロ−２−フェニルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．２；ｍ／ｚ実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．１８−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，９Ｈ）。
【０３３６】
工程Ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ18Ｎ4としての質量計算値：２６６．２；ｍ／ｚ実測値：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
中間体５５：２−クロロ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
【０３３８】
【化７１】
0005847087.tif 000075
【０３３９】
工程Ａ：１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオン
アセチルアセトン（１０ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）のＤ2Ｏ（９０ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃にて一晩加熱した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色液体を得た（Ｆｒｅｄｉａｎｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｃｏｍｍ．２，２００１，１２５）。
【０３４０】
工程Ｂ：２−ジュウテリオヒドロキシ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
１，１，１，３，３，３，５，５−オクタジュウテリオペンタン−２，４−ジオン（工程Ａの生成物）（１．６０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＤ（７ｍＬ）溶液に、尿素−ｄ4（０．９５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３５重量％のＤＣｌのＤ2Ｏ溶液（２ｍＬ、２３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３６時間にわたって９０℃で加熱し、室温に冷却し、その後、濾過前に氷浴で冷蔵し、白色固体を冷ＥｔＯＤで洗浄して、ＨＣｌ塩として所望の製品を得た（１．５３ｇ、６１％）。
【０３４１】
工程Ｃ：２−クロロ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン
２−ジュウテリオヒドロキシ−４，４，４，５，６，６，６−セプタジュウテリオピリミジン（工程Ｂの産物）（１．５３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3（７．９ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流にて１６時間にわたって加熱した。この混合物を室温に冷却し、その後、氷に滴加した。この水性混合物を、氷浴中で５ＮのＮａＯＨによりｐＨ  ６に中和した。この水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として所望の産物を得た（１．３ｇ、９６％）。（ＥＳＩ）：Ｃ6Ｄ7ＣｌＮ2としての質量計算値：１４９．０７；ｍ／ｚ実測値：１５０．１。
【０３４２】
中間体５６：３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３４３】
【化７２】
0005847087.tif 000076
【０３４４】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
中間体５７：４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３４６】
【化７３】
0005847087.tif 000077
【０３４７】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに４−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４８】
中間体５８：５−ヨード−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３４９】
【化７４】
0005847087.tif 000078
【０３５０】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ブロモ−５−ヨード安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）。
【０３５１】
中間体５９：５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３５２】
【化７５】
0005847087.tif 000079
【０３５３】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード−５−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８７（ｓ  ２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
中間体６０：５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３５５】
【化７６】
0005847087.tif 000080
【０３５６】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに５−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
中間体６１：５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３５８】
【化７７】
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【０３５９】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード−５−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８１（ｓ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
中間体６２：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
【０３６１】
【化７８】
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【０３６２】
工程Ａ：メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（１．０グラム、４．２ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（４８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ3（７０６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、泡立たせたＮ2で５分にわたって反応物をパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（２４３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ））により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して２時間にわたって加熱した。反応混合物を２３℃に放冷し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（酢酸エチル／ヘキサン、０から３０％）を介する精製により、メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエートを得た（４１５ｍｇ、４４％）。
【０３６３】
工程Ｂ：メチル５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート（４１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を４．０当量のＬｉＯＨにより処理し、撹拌し、反応が完了するまで二時間にわたって監視した。反応物はｐＨ＝５になり、次に、溶液は減圧下で濃縮し、この時間中、ｐｐｔが生じた。この溶液を最小体積まで濃縮して氷の中で冷却し、濾過し、氷水で洗浄して、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸を得た（１７２ｍｇ、４４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６４】
中間体６３：２−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０３６５】
【化７９】
0005847087.tif 000083
【０３６６】
中間体１３と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−ヨード−６−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３６７】
中間体６４：３−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【０３６８】
【化８０】
0005847087.tif 000084
【０３６９】
中間体５０の合成中、工程Ｂにて、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
中間体６５：２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン
【０３７１】
【化８１】
0005847087.tif 000085
【０３７２】
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（３８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）3（２１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。３．０ＭのメチルマグネシウムブロミドのＥｔ2Ｏ（３．０４ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。０℃での３０分後、反応は完了し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。Ｅｔ2Ｏを添加し、層を分離し、水層を複数部のＥｔ2Ｏで更に抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサンから１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ワックス状白色固体として所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、４８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３５（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
中間体６６：２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジン
【０３７４】
【化８２】
0005847087.tif 000086
【０３７５】
４，５，６−トリメチルピリミジン−２−オール（３．６９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3（２１．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ2ＮＰｈ（２．１７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）が滴加された。混合物を還流で４８時間にわたって加熱し、次に氷滴下するために添加した。水層をＥｔＯＡで抽出した（２回）。抽出は、大量の沈殿に起因して、困難であった。水層ｐＨは２８％  ＮＨ4ＯＨについてｐＨ４〜５に接近し、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。水層を次にＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、黄色固体を得た。クロマトグラフィー（ＦＣＣ）（０から３０％のＥｔＯＡｃ／へクス）により、２−クロロ−４，５，６−トリメチルピリミジンを得た（４．２６ｇ、１００％）。
【０３７６】
中間体６７：２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン
【０３７７】
【化８３】
0005847087.tif 000087
【０３７８】
中間体６５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ6Ｈ7ＣｌＮ2としての質量計算値：１４２．０３；ｍ／ｚ実測値：１４３．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３２−８．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０３７９】
中間体６８：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
【０３８０】
【化８４】
0005847087.tif 000088
【０３８１】
方法Ａ：
工程Ａ：２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸
３−フルオロフタル酸無水物（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させ、還流に対して１５時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、二生成物（４００ｍｇ、８９％）、２−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）安息香酸及び３−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）安息香酸は、精製なしで次工程に採用された。
【０３８２】
工程Ｂ：（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエート
０℃におけるＤＣＭ（５ｍＬ）中で工程Ａからの２つの酸の不均質混合物（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．２４４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した。直後に気体発生は開始し、５分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、ＭｅＯＨでクエンチした。メチルエステルの形成をＨＰＬＣにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、複数回にわたって固体Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（１６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＴＥＡ（０．３５１ｍＬ、２．５２ｍＬ）で処理した。１４時間にわたって周囲温度にて撹拌後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、二生成物（４７７ｍｇ、９４％）（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエート及び（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−６−フルオロベンゾエートを得、これらは混合物として次工程に採用された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ11ＦＮ2Ｏ4としての質量計算値：２５４．０７；ｍ／ｚ実測値：２５５．０。
【０３８３】
工程Ｃ：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
ｔ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中の工程Ｂからの生成物の混合物（４７７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０時間にわたって９０℃にて加熱し、次に減圧下で濃縮した。このことは、四生成物を生じた。残留物は、１ＭのＫ2ＣＯ3水溶液中に溶解させ、ＤＣＭで抽出して、メチル２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート及びメチル３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエートを未反応の（Ｚ）−メチル２−（（（（１−アミノエチリデン）アミノ）オキシ）カルボニル）−３−フルオロベンゾエートと共に単離した。水層を次に濃ＨＣｌにより酸性化し、ＤＣＭで抽出した。この抽出からの組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。酸異性体をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ18  ＯＢＤ  ５０×１００ｍｍカラム付きＰｒｅｐ  Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で精製し、５から９９％の０．０５％  ＮＨ4ＯＨのＨ2Ｏ／ＡＣＮ溶液で１７分にわたって溶出して、Ｅｔ2Ｏ中の１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した後に、所望の生成物を白色固体として得た（６３ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０。
【０３８４】
方法Ｂ：
工程Ａ：（Ｚ）−Ｎ’−（（２−フルオロ−６−ヨードベンゾイル）オキシ）アセトイミドアミド
０℃におけるＤＣＭ（２８ｍＬ）中で２−フルオロ−６−ヨード安息香酸の不均質な混合物（１．５１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．６３５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を添加した。直後に気体発生は開始し、５分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、ＭｅＯＨでクエンチした。メチルエステルの形成をＨＰＬＣにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいＤＣＭ（２８ｍＬ）中に溶解させ、複数回にわたって固体Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（５０３ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、０℃で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．４９ｍＬ）で処理した。周囲温度での１４時間にわたっての撹拌後、この混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。組み合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色油として所望の生成物を得た（１．５７ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ8ＦＩＮ2Ｏ2としての質量計算値：３２１．９６；ｍ／ｚ実測値：３２３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８５】
工程Ｂ：５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ（２４ｍＬ）中の工程Ａの生成物の不均質な混合物に、ＮａＯＡｃ（６０３ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．９ｍＬ）溶液を添加した。次に反応混合物を１１０℃に１２日にわたって加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、その後、トルエンの中に溶解させた。次に、トルエンを濾過して、ＮａＯＡｃを除去し、その後、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、無色油として所望の生成物を得た（１．２１ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ9Ｈ6ＦＩＮ2Ｏとしての質量計算値：３０３．９５；ｍ／ｚ実測値：３０４．９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０３８６】
工程Ｃ：３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、工程Ｂの生成物（１．０９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に滴加した。この混合物を−７８℃で３０分にわたって撹拌し、その後、温度をゆっくりと上げさせながら、レクチャーボトルからＣＯ2を溶液中に３時間にわたって泡立たせた。温度が−２０℃に到達したところで、ドライアイス浴を氷浴と交換し、ＣＯ2の起泡を停止し、混合物を一晩室温になるように置いておいた。この混合物をＨ2Ｏ及び少量のＥｔ2Ｏの添加により、クエンチした。有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、組み合わせた水層を次にＥｔ2Ｏで３回洗浄した。水層を次に濃ＨＣｌにより酸性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（６６１ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０３８７】
中間体６９：２−フルオロ−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
【０３８８】
【化８５】
0005847087.tif 000089
【０３８９】
中間体６８の合成の方法Ａから表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3としての質量計算値：２２２．０４；ｍ／ｚ実測値：２２３．０．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
中間体７０：２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン
【０３９１】
【化８６】
0005847087.tif 000090
【０３９２】
中間体６５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４７（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９３】
中間体７１：２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリミジン
【０３９４】
【化８７】
0005847087.tif 000091
【０３９５】
５−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（９９２ｍｇ，６．２６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ3（２．２２ｍＬ、２３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ2ＮＰｈ（０．７５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１２５℃で２時間にわたって加熱した。およそ２時間の時点で、反応物は均質になり、ＨＰＬＣにより検査し、これにより出発材料は全て消費されたことが分かった。この混合物を室温に放冷し、その後、氷に滴加した。氷が解けた後、ピンク色液体中に白色固体が存在した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｈｅｘから１０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、白色固体として所望の生成物を得た（９１５ｍｇ、８３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０３９６】
中間体７２：２−クロロ−５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン
【０３９７】
【化８８】
0005847087.tif 000092
【０３９８】
中間体６６と類似の方法で、４，５，６−トリメチルピリミジン−２−オールの代わりに５−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−２−オールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ11ＣｌＮ2としての質量計算値：１７０．０６；ｍ／ｚ実測値：１７１．１［Ｍ＋１］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９９】
中間体７３：２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジン
【０４００】
【化８９】
0005847087.tif 000093
【０４０１】
工程Ａ：５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオール
尿素（６４１ｍｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）とフルオロマロン酸ジエチル（１．９６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）溶液の不均質混合物に、２．６８ＭのＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（７．９６ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を還流にて６０時間にわたって加熱し、その後、室温に放冷した。この混合物を濾過し、その後、ケーキを温水中に溶解させ、得られた溶液を濃ＨＣｌによりｐＨ  ２に酸性化した。この混合物を室温に放冷し、その後、濾過前に氷浴で放冷した。ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、わずかに灰色がかった固体として５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオールを得た（１．４５ｇ、９３％）。
【０４０２】
工程Ｂ：２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン
ＰＯＣｌ3（４．４９ｍＬ、４８．１５ｍｍｏｌ）に複数回にわたって５−フルオロピリミジン−２，４，６−トリオール（１．４１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。温度が２℃上昇した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を次に滴加し、この混合物を２４時間にわたって１１０℃に加熱した。反応混合物をごく簡単に放冷し、その後、氷上への滴加によりクエンチした。氷が解けたときに、水層を複数回Ｅｔ2Ｏで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、冷蔵庫で一晩貯蔵した後に、黄色固体になった。この物質は更に精製しなかったが、更なる精製なしに次工程に採用された。
【０４０３】
工程Ｃ：中間体６５と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジンを用いて、２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリミジンを調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４０４】
中間体７４：３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸
【０４０５】
【化９０】
0005847087.tif 000094
【０４０６】
中間体４７と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに３−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ8Ｈ6Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：１９０．１０；ｍ／ｚ実測値：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０７】
中間体７５：１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−２−カルボン酸
【０４０８】
【化９１】
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【０４０９】
中間体４７と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに１−ブロモ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物を得た（４８４ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：２３９．２３；ｍ／ｚ実測値：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１０】
中間体７６：１−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ナフタレン−２−カルボン酸
【０４１１】
【化９２】
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【０４１２】
中間体７５の調製から副産物として表題化合物を単離した（２５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：２３９．２３；ｍ／ｚ実測値：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
中間体７７：８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−カルボン酸
【０４１４】
【化９３】
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【０４１５】
中間体４７と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに８−ブロモ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を調製した。所望の８−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ナフタレン−１−カルボン酸を得た（４７４ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ1Ｈ9Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：２３９．２０；ｍ／ｚ実測値：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０４１６】
中間体７８：５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
【０４１７】
【化９４】
0005847087.tif 000098
【０４１８】
中間体４７と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに５−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２３３．１８；ｍ／ｚ実測値：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０４１９】
中間体７９：２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸
【０４２０】
【化９５】
0005847087.tif 000099
【０４２１】
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０４ｇ、０．５ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリアゾール（１．３３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及び最後に（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンリガンド（０．３６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬマイクロ波バイアル瓶に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加した。得られた塊状の黄色スラリーを均一に分散するまで撹拌し、その後、マイクロ波を使用して１０〜２０分にわたって１２０℃に加熱した。この時点で、反応混合物の外観は青色スラリーであり、その後、２０ｍＬのエーテル及び２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。得られた溶液を十分に撹拌し、別個の漏斗に移し、その後、続いてＲＢＦを２０ｍＬのエーテル及びＨ2Ｏですすいだ。水層を有機層から分離し、６ｍＬ濃ＨＣｌによりｐＨ  １に酸性化した。この時点で茶色／ライムグリーン色の水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。鮮黄色有機層を組み合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して黄色粉末にし、これをＦＣＣ（０から５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、但し、０．５％  ＡｃＯＨ）により精製して、２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（６０％）及び２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸（２０％）を得た。２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸についてのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２４９．２３；ｍ／ｚ実測値：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．８７（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２２】
中間体８０：２，３−ジメトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−安息香酸
【０４２３】
【化９６】
0005847087.tif 000100
【０４２４】
中間体７９を調製するために使用した手順から２０％収率で表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：２４９．２３；ｍ／ｚ実測値：２５０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
中間体８１：４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸
【０４２６】
【化９７】
0005847087.tif 000101
【０４２７】
中間体４７と類似の方法で、２−クロロ−６−メチルニコチン酸の代わりに４−クロロニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ10Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：２４６．２２；ｍ／ｚ実測値：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．０９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２８】
中間体８３：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
【０４２９】
【化９８】
0005847087.tif 000102
【０４３０】
方法Ａ：
工程Ａ：２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（６４７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、脱気ＤＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＮａＨＣＯ3（１２６０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）水溶液で処理し、泡立たせたＮ2で５分にわたって反応物をパージした。反応物をＰｄ（ＰＰｈ3）4（２８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）により処理し、次に封止した容器内で５分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して２時間にわたって加熱した。２３℃に冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすぎ、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（０から３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを得た（１７８ｍｇ、１９％）。
【０４３１】
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応物を還流にて１５時間にわたって加熱し、その後、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃにより抽出して、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（２１０ｍｇ、９９％）を得、これをそのまま使用した。
【０４３２】
方法Ｂ：
中間体６２と類似の方法で、工程Ａにおいて、メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエートの代わりにメチル２−ヨード−３−フルオロベンゾエートを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ2としての質量計算値：２０６．０５；；ｍ／ｚ実測値：２０７．０［Ｍ＋１］+。
【０４３３】
中間体８４：２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【０４３４】
【化９９】
0005847087.tif 000103
【０４３５】
中間体１７と類似の方法で、工程Ａにおいて５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用い、並びに、溶媒としてＭｅＯＨの代わりに１，４−ジオキサンを添加物としての０．３当量の水と共に用いて、表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０４３６】
中間体８５：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０４３７】
【化１００】
0005847087.tif 000104
【０４３８】
工程Ａ：２−ヨード−４−フルオロベンゾニトリル（２．５４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び２−トリブチルすずピリミジン（３．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をドメキシエタン（１８ｍＬ）中に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を次にマイクロ波で９０分にわたって１６０℃に加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２０から１００％のＥＡのヘキサン溶液）により、所望の生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０４３９】
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１８ＭのＨ2ＳＯ4（１ｍＬ）を添加することにより、水（１ｍＬ）中の酸に対して加水分解した。反応物を１０分にわたって１００℃に加熱し、その後、２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で濃縮した。この物質は、そのまま後続反応で使用した。
【０４４０】
中間体８６：４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０４４１】
【化１０１】
0005847087.tif 000105
【０４４２】
工程Ａ：中間体８５と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルを調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０４４３】
工程Ｂ：３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、これを２ＭのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で処理した。反応物を還流にて一晩加熱し、この反応物を室温に冷却し、濾過して固形物（アミド）を取り出し、冷ＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を最小体積に濃縮し、その後、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、０℃に冷却し、その後、濾過し、冷水で洗浄した。この物質は、そのまま後続反応で使用した。
【０４４４】
実施例１：（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０４４５】
【化１０２】
0005847087.tif 000106
【０４４６】
（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体４、２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２−チオフェン−２−イル−安息香酸（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７３．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）中で室温にて２時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルの混合物の間で分離した。この有機相を分離し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、水で洗浄した（２×１５ｍＬ）。この有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）上で粗生成物を精製し、表題化合物を得た（３１．０ｍｇ、５９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４０４．５３；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６０−６．７５（ｍ，７Ｈ），６．４３−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．１０−１．７８（ｍ，１６Ｈ）。
【０４４７】
実施例２：（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フラン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０４４８】
【化１０３】
0005847087.tif 000107
【０４４９】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フラン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３８８．４６；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．３０（ｍ，２Ｈ），６．２９−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９４−２．６７（ｍ，８Ｈ），２．４４−１．８６（ｍ，８Ｈ）。
【０４５０】
実施例３：（１Ｒ，６Ｓ）−ビフェニル−２−イル−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０４５１】
【化１０４】
0005847087.tif 000108
【０４５２】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりにビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３９８．５０；ｍ／ｚ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５５−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，ｂｒ，５Ｈ），１．８４−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
実施例４：（１Ｒ，６Ｓ）（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０４５４】
【化１０５】
0005847087.tif 000109
【０４５５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４２６．５３；ｍ／ｚ実測値：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２３−６．００（ｍ，１２Ｈ），４．８０−２．６９（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５６】
実施例５：（１Ｒ，６Ｓ）ビフェニル−２−イル−［８−キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０４５７】
【化１０６】
0005847087.tif 000110
【０４５８】
（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（１７９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）とビフェニル−２−カルボニルクロリド（２１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１９６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＤＣＭ（７．０ｍＬ）の中に１８時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を更にＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この有機相を減圧下で濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）上で精製して、純粋な表題化合物（３７３ｍｇ、９９％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４２０．５２；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００−７．３２（ｍ，１１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２，２Ｈ），４．７０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７４（ｍ，０．６６Ｈ），３．５１−３．３０（ｍ，１．３５Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．６８−２．５１（ｍ，０．５Ｈ），１．９６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，０．５Ｈ）。
【０４５９】
実施例６：（１Ｒ，６Ｓ）（２−フラン−２−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４６０】
【化１０７】
0005847087.tif 000111
【０４６１】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フラン−２−イル−安息香酸を用い、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４１０．４７；ｍ／ｚ実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００−７．１７（ｍ，９Ｈ），６．６９−６．２８（ｍ，３Ｈ），４．９８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
実施例７：（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノン
【０４６３】
【化１０８】
0005847087.tif 000112
【０４６４】
実施例１と類似の方法で、２−フラン−２−イル−安息香酸の代わりに２−ピロール−１−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３８７．４８；ｍ／ｚ実測値：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．５，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．０，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．１，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，６Ｈ）。
【０４６５】
実施例８：ビフェニル−２−イル−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４６６】
【化１０９】
0005847087.tif 000113
【０４６７】
実施例５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリンの代わりに２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体２）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４２０．５１；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００−７．１２（ｍ，１１Ｈ），６．６８−６．２７（ｍ，３Ｈ），５．００−２．８７（ｍ，８Ｈ），２．３２−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
実施例９：ビフェニル−２−イル−［８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０４６９】
【化１１０】
0005847087.tif 000114
【０４７０】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体６）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりにビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４４６．５４；ｍ／ｚ実測値：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．４４−７．２８（ｍ，１３Ｈ），７．２７−６．７９（ｍ，３Ｈ），４．７０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５９−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１９−０．９３（Ｍ，３Ｈ）。
【０４７１】
実施例１０：（１Ｒ，６Ｓ）（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４７２】
【化１１１】
0005847087.tif 000115
【０４７３】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸を用い、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４３４．５３；ｍ／ｚ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
実施例１１：（８−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−ビフェニル−２−イル−メタノン
【０４７５】
【化１１２】
0005847087.tif 000116
【０４７６】
実施例５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリンの代わりに２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−ベンゾオキサゾール（中間体７）のトリフルオロ酢酸塩を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：４０９．４８；ｍ／ｚ実測値：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．００（ｍ，１１Ｈ），７．０１−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８３−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８９−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０４７７】
実施例１２：（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４７８】
【化１１３】
0005847087.tif 000117
【０４７９】
実施例５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリンの代わりに２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体２）のトリフルオロ酢酸塩を用い、ビフェニル−２−カルボニルクロリドの代わりに２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４０４．４６；ｍ／ｚ実測値：４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２５（ｓ，０．２５Ｈ），７．９８（ｓ，０．７５Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４，０．２５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４，０．７５Ｈ），６．５８−６．４４（ｍ，１．２５Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．４，０．７５Ｈ），４．９０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４１−１．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０４８０】
実施例１３：（１Ｒ，６Ｓ）（２−ブロモ−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４８１】
【化１１４】
0005847087.tif 000118
【０４８２】
実施例５に類似の方法で、ビフェニル−２−カルボニルクロリドの代わりに２−ブロモベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：４２３．３１；ｍ／ｚ実測値：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２９−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．０８（ｍ，５．５Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，０．５Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０，０．５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６，０．５Ｈ），４．９７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３７−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０４８３】
実施例１４：（１Ｒ，６Ｓ）（２−ピリジン−３−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４８４】
【化１１５】
0005847087.tif 000119
【０４８５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−ピリジン−３−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４２１．４９；ｍ／ｚ実測値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．７９−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．２６（ｍ，９Ｈ），６．８３−６．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８〜３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０４８６】
実施例１５：（２，６−ジメトキシ−フェニル）−［８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０４８７】
【化１１６】
0005847087.tif 000120
【０４８８】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体６）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２，６−ジメトキシ−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４３０．５０；ｍ／ｚ実測値：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６０−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２５−６．６６（ｍ，３Ｈ），４．８４−２．４６（ｍ，１２Ｈ），２．１８−１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０４８９】
実施例１６：（８−ベンゾオキサゾール−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
【０４９０】
【化１１７】
0005847087.tif 000121
【０４９１】
実施例５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリンの代わりに２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−ベンゾオキサゾール（中間体７）を用い、ビフェニル−２−カルボニルクロリドの代わりに２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4としての質量計算値：３９３．４４；ｍ／ｚ実測値：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２−４．００（ｍ，５Ｈ），３．９８−３．３３（ｍ，７Ｈ），３．２０−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９２】
実施例１７：（１Ｓ，６Ｒ）ビフェニル−２−イル−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０４９３】
【化１１８】
0005847087.tif 000122
【０４９４】
キラルカラムを用いて、ビフェニル−２−イル−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン（実施例８）のキラル分離を行った。２０℃［α］589nM＝−２０１．７７の旋光を有する、よりゆっくりと動く異性体を表題化合物として同定した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４２０．５１；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２１−７．１４（ｍ，１２Ｈ），６．８２−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．７６−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．２３−０．８（ｍ，１Ｈ）。
【０４９５】
実施例１８：（１Ｓ，６Ｒ）ビフェニル−２−イル−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０４９６】
【化１１９】
0005847087.tif 000123
【０４９７】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｓ，６Ｒ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンを用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりにビフェニル−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３９８．５；ｍ／ｚ実測値：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２４−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．１７（ｍ，１Ｈ），４．５７−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．０１−２．４０（ｍ，２．５Ｈ），２．３７−２．００（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，１．５Ｈ）。
【０４９８】
実施例１９：３−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン
【０４９９】
【化１２０】
0005847087.tif 000124
【０５００】
８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体６、１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にてＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を更にＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）上で粗生成物を精製し、表題化合物を得た（４０ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４３４．５５；ｍ／ｚ実測値：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．２６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），６．９１−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．９，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．８，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０５０１】
実施例２０：（１Ｒ，６Ｓ）２−［３−（２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−キノキサリン
【０５０２】
【化１２１】
0005847087.tif 000125
【０５０３】
実施例１９と類似の方法で、８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，４−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４０８．５２；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】
実施例２１：２−［３−（２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−キノキサリン
【０５０５】
【化１２２】
0005847087.tif 000126
【０５０６】
実施例１９と類似の方法で、８−（４−フェニル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体６）の代わりに２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体２）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４０８．５２；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．８，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ）。
【０５０７】
実施例２２：（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５０８】
【化１２３】
0005847087.tif 000127
【０５０９】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を１５分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．８２−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，０．４Ｈ），８．２３−８．０８（ｍ，０．６Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，０．３５Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，０．２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，４５Ｈ），６．４３−６．２４（ｍ，０．６Ｈ），５．９８−５．９１（ｍ，０．４Ｈ），３．７２−３２７（ｍ，６Ｈ），２．４２−１．９６（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１０】
実施例２３：（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５１１】
【化１２４】
0005847087.tif 000128
【０５１２】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−６−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を１５分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．４７；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９０−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．２４−５．９０（ｍ，４Ｈ），４．８０−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．２８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．７８（ｍ，８Ｈ）。
【０５１３】
実施例２４：（１Ｒ，６Ｓ）［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン
【０５１４】
【化１２５】
0005847087.tif 000129
【０５１５】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を１５分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４１６．５２；ｍ／ｚ実測値：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１１−６．９７（ｍ，０．５Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，０．５Ｈ），６．４１−６．２１（ｍ，０．５Ｈ），５．９２（ｓ，０．５Ｈ），５．１１−４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．４０−３．６８（ｍ，７Ｈ），３．６５−３．００（ｍ，１．５Ｈ），３．００−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．９６（ｍ，７Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６２−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０５１６】
実施例２５：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５１７】
【化１２６】
0005847087.tif 000130
【０５１８】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．２，０．５Ｈ），６．９２（ｍ，０．５Ｈ），６．４３−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．７５−３．００（ｍ，７Ｈ），２．９３−１．７６（ｍ，９Ｈ）。
【０５１９】
実施例２６：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５２０】
【化１２７】
0005847087.tif 000131
【０５２１】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体５９）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．４８；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．００−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４２−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．７５−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７４−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．７２（ｍ，８Ｈ）。
【０５２２】
実施例２７：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５２３】
【化１２８】
0005847087.tif 000132
【０５２４】
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸（６１．８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＨＯＡＴ（５６．１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（７９．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８３．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り、５０℃にて４時間にわたって撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。これをＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２５ｍＬ）及び水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｂａｓｉｃ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ上で三回精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４１４．５１；ｍ／ｚ実測値：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１７−５．４７（ｍ，７Ｈ），４．８９−１．０８（ｍ，１９Ｈ）。
【０５２５】
実施例２８：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５２６】
【化１２９】
0005847087.tif 000133
【０５２７】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４００．４８；ｍ／ｚ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９０−６．００（ｍ，８Ｈ），４．８４−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．３８−１．５０（ｍ，１１Ｈ）。
【０５２８】
実施例２９：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５２９】
【化１３０】
0005847087.tif 000134
【０５３０】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０４（ｍ，０．６Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．３，０．４Ｈ），６．３５−６．０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６６−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５３１】
実施例３０：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５３２】
【化１３１】
0005847087.tif 000135
【０５３３】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０５３４】
実施例３１：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５３５】
【化１３２】
0005847087.tif 000136
【０５３６】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体Ｊ）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，ｂｒ，０．３５Ｈ），４．５０−３．１２（ｍ，７Ｈ），２．９７−２．５７（ｍ，１．６５Ｈ），２．４４−２．０４（ｍ，７Ｈ）。
【０５３７】
実施例３２：（１Ｒ，６Ｓ）−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０５３８】
【化１３３】
0005847087.tif 000137
【０５３９】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６１．４２；ｍ／ｚ実測値：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，ｂｒ，０．３５Ｈ），４．５０−３．１２（ｍ，７Ｈ），２．９７−２．５７（ｍ，１．６５Ｈ），２．４４−２．０４（ｍ，７Ｈ）。
【０５４０】
実施例３３：（１Ｒ，６Ｓ）（５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−（８−キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−メタノン
【０５４１】
【化１３４】
0005847087.tif 000138
【０５４２】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸を用いた。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４４０．４８；ｍ／ｚ実測値：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４３】
実施例３４：（１Ｒ，６Ｓ）−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０５４４】
【化１３５】
0005847087.tif 000139
【０５４５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６１．４２；ｍ／ｚ実測値：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０４−５．８３（ｍ，６Ｈ），４．８４−１．４６（ｍ，１３Ｈ）。
【０５４６】
実施例３５：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５４７】
【化１３６】
0005847087.tif 000140
【０５４８】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４４３．４３；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１６−５．８１（ｍ，７Ｈ），４．８４−１．６０（ｍ，１３Ｈ）。
【０５４９】
実施例３６：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５５０】
【化１３７】
0005847087.tif 000141
【０５５１】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体１１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。加えて、反応時間を３０分に短縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４７２．４７；ｍ／ｚ実測値：４７３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１９−６．８０（ｍ，７Ｈ），４．４９−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２４−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
実施例３７：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５５３】
【化１３８】
0005847087.tif 000142
【０５５４】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体１１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに６−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．３１−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０５５５】
実施例３８：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５５６】
【化１３９】
0005847087.tif 000143
【０５５７】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体１１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３−２．４７（ｍ，７Ｈ），２．２９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０５５８】
実施例３９：（１Ｒ，６Ｓ）−（８−キノキサリン−２−イル−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル）−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５５９】
【化１４０】
0005847087.tif 000144
【０５６０】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１１．４７；ｍ／ｚ実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６１】
実施例４０：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５６２】
【化１４１】
0005847087.tif 000145
【０５６３】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体８）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４３６．４９；ｍ／ｚ実測値：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１４−６．６１（ｍ，５Ｈ），５．８２−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．７５−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．２２−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．３７−１．７８ｍ（ｍ，５Ｈ）。
【０５６４】
実施例４１：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５６５】
【化１４２】
0005847087.tif 000146
【０５６６】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．０４（ｍ，２Ｈ），４．７６−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７７−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４２−１．９１ｍ（ｍ，８Ｈ）。
【０５６７】
実施例４２：（１Ｒ，６Ｓ）−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０５６８】
【化１４３】
0005847087.tif 000147
【０５６９】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４６１．４２２；ｍ／ｚ実測値：４６２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８１．２，１Ｈ），４．７６−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８−１．９２（ｍ，５Ｈ）。
【０５７０】
実施例４３：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５７１】
【化１４４】
0005847087.tif 000148
【０５７２】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体Ｌ）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．５０１；ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６６−２．６５（ｍ，１４Ｈ），２．３２−１．８５（ｍ，５Ｈ）。
【０５７３】
実施例４４：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５７４】
【化１４５】
0005847087.tif 000149
【０５７５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体Ｌ）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４３６．４９２；ｍ／ｚ実測値：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１９−７．７２（ｍ，２Ｍ），７．５５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３０−１．６８（ｍ，６Ｈ）。
【０５７６】
実施例４５：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５７７】
【化１４６】
0005847087.tif 000150
【０５７８】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体Ｌ）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４３６．４９２；ｍ／ｚ実測値：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．３４−１．８５（ｍ，５Ｈ）。
【０５７９】
実施例４６：（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０５８０】
【化１４７】
0005847087.tif 000151
【０５８１】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミン（中間体１１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４９０．４６；ｍ／ｚ実測値：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．１７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１−３．３０（ｍ，７Ｈ），３．２０−２．７５（ｍ，７Ｈ），２．２８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０５８２】
実施例４７：３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０５８３】
【化１４８】
0005847087.tif 000152
【０５８４】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ24Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４３２．５３；ｍ／ｚ実測値：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８５】
実施例４８：２−［３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］キノキサリン
【０５８６】
【化１４９】
0005847087.tif 000153
【０５８７】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４０６．４９；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５８８】
実施例４９：２−｛３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル｝キノキサリン
【０５８９】
【化１５０】
0005847087.tif 000154
【０５９０】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体Ｔ及び２−クロロ−キノキサリンを用いて、本化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４１２．５２；ｍ／ｚ実測値：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９１】
実施例５０：６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０５９２】
【化１５１】
0005847087.tif 000155
【０５９３】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体Ｔ及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４３８．５６；ｍ／ｚ実測値：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９４】
実施例５１：２−（３−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル）キノキサリン
【０５９５】
【化１５２】
0005847087.tif 000156
【０５９６】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、出発材料として中間体２１及び２−クロロ−キノキサリンを用いて、本化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＦＮ5ＯＳとしての質量計算値：４４５．５２；ｍ／ｚ実測値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９７】
実施例５２：３−｛［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０５９８】
【化１５３】
0005847087.tif 000157
【０５９９】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２１及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22ＦＮ5ＯＳとしての質量計算値：４７１．５６；ｍ／ｚ実測値：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６００】
実施例５３：３−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６０１】
【化１５４】
0005847087.tif 000158
【０６０２】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２２及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３８６．４６；ｍ／ｚ実測値：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０３】
実施例５４：２−｛３−［（２−メトキシフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル｝キノキサリン
【０６０４】
【化１５５】
0005847087.tif 000159
【０６０５】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、出発材料として中間体２２及び２−クロロ−キノキサリンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６０．４２；ｍ／ｚ実測値：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０６】
実施例５５：６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６０７】
【化１５６】
0005847087.tif 000160
【０６０８】
キラルＳＦＣを用いて、表題化合物を単離した。用いた分取条件は以下の通りであった：４０℃にてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ（Ｌ×Ｉ．Ｄ．）、８．６ｍＬ／分のＭｅＯＨで溶出、０．２％イソプロピルアミン、３３ｍＬ／分のＣＯ2  ＢＰＲ：１５０バール（１５ＭＰａ）試料濃度：ＭｅＯＨ中およそ１０．６ｍｇ／ｍＬ注入体積：およそ５００μＬ検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ。これが第１溶出ピークであった。
【０６０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４３８．５５；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１０】
実施例５６：６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６１１】
【化１５７】
0005847087.tif 000161
【０６１２】
キラルＳＦＣを用いて、表題化合物を単離した。用いた分取条件は以下の通りであった：４０℃にてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×２１ｍｍ（Ｌ×Ｉ．Ｄ．）、８．６ｍＬ／分のＭｅＯＨで溶出、０．２％イソプロピルアミン、３３ｍＬ／分のＣＯ2  ＢＰＲ：１５０バール（１５ＭＰａ）試料濃度：ＭｅＯＨ中およそ１０．６ｍｇ／ｍＬ注入体積：およそ５００μＬ検出：ＵＶ  ２１４ｎｍ。これは第２溶出ピークであった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：４３８．５５；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１３】
実施例５７：６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６１４】
【化１５８】
0005847087.tif 000162
【０６１５】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体Ｔ及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ22Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：３９０．５１；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１６】
実施例５８：３−［（２−ブロモフェニル）カルボニル］−６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６１７】
【化１５９】
0005847087.tif 000163
【０６１８】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２３及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：３８７．２８；ｍ／ｚ実測値：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１９】
実施例５９：（２−ブロモ−フェニル）−［６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−メタノン
【０６２０】
【化１６０】
0005847087.tif 000164
【０６２１】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２３及び２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ17ＢｒＮ4Ｏとしての質量計算値：３７３．２６；ｍ／ｚ実測値：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２２】
実施例６０：６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６２３】
【化１６１】
0005847087.tif 000165
【０６２４】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体Ｔ及び２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｎ4ＯＳとしての質量計算値：３７６．４８；ｍ／ｚ実測値：３７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２５】
実施例６１：３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６２６】
【化１６２】
0005847087.tif 000166
【０６２７】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏとしての質量計算値：３７０．４６；ｍ／ｚ実測値：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２８】
実施例６２：６−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３−［（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６２９】
【化１６３】
0005847087.tif 000167
【０６３０】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体Ｔ及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：３９２．４８；ｍ／ｚ実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３１】
実施例６３：３−（ビフェニル−２−イルカルボニル）−６−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６３２】
【化１６４】
0005847087.tif 000168
【０６３３】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体１９及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３８６．４６；ｍ／ｚ実測値：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３４】
実施例６４：６−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−３−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６３５】
【化１６５】
0005847087.tif 000169
【０６３６】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２４及び２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ4としての質量計算値：４３４．５；ｍ／ｚ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６３７】
実施例６５：６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−エトキシナフタレン−１−イル）カルボニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６３８】
【化１６６】
0005847087.tif 000170
【０６３９】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２４及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４０２．５；ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４０】
実施例６６：６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６４１】
【化１６７】
0005847087.tif 000171
【０６４２】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２５及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４４；ｍ／ｚ実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４３】
実施例６７：６−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６４４】
【化１６８】
0005847087.tif 000172
【０６４５】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２５及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４２３．４８；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４６】
実施例６８：６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６４７】
【化１６９】
0005847087.tif 000173
【０６４８】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２６及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６４９】
実施例６９：６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【０６５０】
【化１７０】
0005847087.tif 000174
【０６５１】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、中間体２５及び２−クロロ−４−フェニル−ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４３７．５１；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６５２】
以下の理論実施例（７０〜８６）は、上記に提供した一般的スキームを用いて、合成され得る。
【０６５３】
実施例７０：［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６５４】
【化１７１】
0005847087.tif 000175
【０６５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４４。
【０６５６】
実施例７１：（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［８−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−メタノン
【０６５７】
【化１７２】
0005847087.tif 000176
【０６５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：３９２．４３。
【０６５９】
実施例７２：［８−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６６０】
【化１７３】
0005847087.tif 000177
【０６６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ3としての質量計算値：４３９．４４。
【０６６２】
実施例７３：［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−［２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン
【０６６３】
【化１７４】
0005847087.tif 000178
【０６６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5ＯＳとしての質量計算値：４１９．５４。
【０６６５】
実施例７４：［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノン
【０６６６】
【化１７５】
0005847087.tif 000179
【０６６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３８８．４７。
【０６６８】
実施例７５：［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（５−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン
【０６６９】
【化１７６】
0005847087.tif 000180
【０６７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３８９．４５。
【０６７１】
実施例７６：［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６７２】
【化１７７】
0005847087.tif 000181
【０６７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。
【０６７４】
実施例７７：［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６７５】
【化１７８】
0005847087.tif 000182
【０６７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。
【０６７７】
実施例７８：［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６７８】
【化１７９】
0005847087.tif 000183
【０６７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。
【０６８０】
実施例７９：［６−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６８１】
【化１８０】
0005847087.tif 000184
【０６８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。
【０６８３】
実施例８０：［６−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６８４】
【化１８１】
0005847087.tif 000185
【０６８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。
【０６８６】
実施例８１：［６−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６８７】
【化１８２】
0005847087.tif 000186
【０６８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４２。
【０６８９】
実施例８２：［６−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０６９０】
【化１８３】
0005847087.tif 000187
【０６９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏ3としての質量計算値：３４３５．４２。
【０６９２】
実施例８３：（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［６−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−メタノン
【０６９３】
【化１８４】
0005847087.tif 000188
【０６９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３７９．３９。
【０６９５】
実施例８４：（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［６−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル］−メタノン
【０６９６】
【化１８５】
0005847087.tif 000189
【０６９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ7Ｏ2としての質量計算値：３９５．３９。
【０６９８】
実施例８５：［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−メタノン
【０６９９】
【化１８６】
0005847087.tif 000190
【０７００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏとしての質量計算値：４１６．４９。
【０７０１】
実施例８６：［８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］−（４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン
【０７０２】
【化１８７】
0005847087.tif 000191
【０７０３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４１２．５３。
【０７０４】
実施例８７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７０５】
【化１８８】
0005847087.tif 000192
【０７０６】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び３，５−ジクロロピリダジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４１３．９；ｍ／ｚ実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７０７】
実施例８８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７０８】
【化１８９】
0005847087.tif 000193
【０７０９】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに中間体５１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４０４．５０；ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１０】
実施例８９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７１１】
【化１９０】
0005847087.tif 000194
【０７１２】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏとしての質量計算値：３９１．４０；ｍ／ｚ実測値：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１３】
実施例９０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７１４】
【化１９１】
0005847087.tif 000195
【０７１５】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体４９）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．４９；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１６】
実施例９１：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−８−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体５１）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４５８．４５；ｍ／ｚ実測値：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７１７】
実施例９２：（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−フルオロ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−８−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７１８】
【化１９２】
0005847087.tif 000196
【０７１９】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−［８−（６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体４８）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４７２．４５；ｍ／ｚ実測値：４７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２０】
実施例９３：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７２１】
【化１９３】
0005847087.tif 000197
【０７２２】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンを用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体５１）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４４４．４２；ｍ／ｚ実測値：４４５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２３】
実施例９４：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７２４】
【化１９４】
0005847087.tif 000198
【０７２５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２７）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２６】
実施例９５：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７２７】
【化１９５】
0005847087.tif 000199
【０７２８】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２７）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４４７．４０；ｍ／ｚ実測値：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７２９】
実施例９６：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７３０】
【化１９６】
0005847087.tif 000200
【０７３１】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体１０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用い、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．４６；ｍ／ｚ実測値：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．８７−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０７３２】
実施例９７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７３３】
【化１９７】
0005847087.tif 000201
【０７３４】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体１０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．５９−３．４４（ｍ，７Ｈ），３．０４−２．３１（ｍ，６Ｈ），２．０９〜２．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０７３５】
実施例９８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７３６】
【化１９８】
0005847087.tif 000202
【０７３７】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体１０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．９６−７．２３（ｍ，６Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０７３８】
実施例９９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７３９】
【化１９９】
0005847087.tif 000203
【０７４０】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体１０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体２７）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．４５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２４−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．８４−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，４Ｈ）。
【０７４１】
実施例１００：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７４２】
【化２００】
0005847087.tif 000204
【０７４３】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４４；ｍ／ｚ実測値：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５６−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８０−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．０３（ｍ，５Ｈ）。
【０７４４】
実施例１０１：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７４５】
【化２０１】
0005847087.tif 000205
【０７４６】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４５−２．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０７４７】
実施例１０２：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７４８】
【化２０２】
0005847087.tif 000206
【０７４９】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４５−２．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０７５０】
実施例１０３：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７５１】
【化２０３】
0005847087.tif 000207
【０７５２】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体２７）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０７５３】
実施例１０４：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７５４】
【化２０４】
0005847087.tif 000208
【０７５５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体２９）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０６−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．７０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．５８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４３−１．９３（ｍ，５Ｈ）。
【０７５６】
実施例１０５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７５７】
【化２０５】
0005847087.tif 000209
【０７５８】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４４；ｍ／ｚ実測値：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０７５９】
実施例１０６：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７６０】
【化２０６】
0005847087.tif 000210
【０７６１】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．９９−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１６−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０７６２】
実施例１０７：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７６３】
【化２０７】
0005847087.tif 000211
【０７６４】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０７６５】
実施例１０８：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７６６】
【化２０８】
0005847087.tif 000212
【０７６７】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０７６８】
実施例１０９：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７６９】
【化２０９】
0005847087.tif 000213
【０７７０】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（３−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３１）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体２７）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０２−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．５０−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７１】
実施例１１０：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７７２】
【化２１０】
0005847087.tif 000214
【０７７３】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体２７）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８７−６．７６（ｍ，７Ｈ），４．６１−３．３６（ｍ，７Ｈ），３．０３−１．７６（ｍ，６Ｈ）。
【０７７４】
実施例１１１：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７７５】
【化２１１】
0005847087.tif 000215
【０７７６】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．１１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１２−１．５３（ｍ，７Ｈ）。
【０７７７】
実施例１１２：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７７８】
【化２１２】
0005847087.tif 000216
【０７７９】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４４；ｍ／ｚ実測値：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．０１（ｍ，５Ｈ）。
【０７８０】
実施例１１３：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７８１】
【化２１３】
0005847087.tif 000217
【０７８２】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３７５．４４；ｍ／ｚ実測値：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．７０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６４−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．０１（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．９９−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６８−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．７１−３．３５（ｍ，７Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５４−１．８５（ｍ，５Ｈ）。
【０７８３】
実施例１１４：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０７８４】
【化２１４】
0005847087.tif 000218
【０７８５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（中間体３０）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４３；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６２−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．４２−１．７０（ｍ，５Ｈ）。
【０７８６】
実施例１１５：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン
【０７８７】
【化２１５】
0005847087.tif 000219
【０７８８】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２９．４６；ｍ／ｚ実測値：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．５５−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３−６．２０（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１３−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３７−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０７８９】
実施例１１６：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン
【０７９０】
【化２１６】
0005847087.tif 000220
【０７９１】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体５０）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２９．４６；ｍ／ｚ実測値：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．２７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４８−６．４５（ｍ，４Ｈ），４．８３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９２】
実施例１１７：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン
【０７９３】
【化２１７】
0005847087.tif 000221
【０７９４】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２９．４６；ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．４２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３９−６．２０（ｍ，３Ｈ），５．０８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１−３．４４（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３９−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０７９５】
実施例１１８：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］キノキサリン
【０７９６】
【化２１８】
0005847087.tif 000222
【０７９７】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに（１Ｒ，６Ｓ）−２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル）−キノキサリン（中間体３）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２９．４６；ｍ／ｚ実測値：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．６０−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２４−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３６−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０７９８】
実施例１１９：５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【０７９９】
【化２１９】
0005847087.tif 000223
【０８００】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３２）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１４）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ2としての質量計算値：４３４．８９；ｍ／ｚ実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０３−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２３−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．７２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１３−１．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０８０１】
実施例１２０：５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【０８０２】
【化２２０】
0005847087.tif 000224
【０８０３】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３２）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１５）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４５２．８８；ｍ／ｚ実測値：４５３．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１５−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３７−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０８０４】
実施例１２１：５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【０８０５】
【化２２１】
0005847087.tif 000225
【０８０６】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３２）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１３）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４５２．８８；ｍ／ｚ実測値：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２１−６．６９（ｍ，３Ｈ），４．８６−３．３５（ｍ，７Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０８０７】
実施例１２２：５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【０８０８】
【化２２２】
0005847087.tif 000226
【０８０９】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３２）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体１６）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４５２．８８；ｍ／ｚ実測値：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．９９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１１−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３３−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３３−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０８１０】
実施例１２３：５−クロロ−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール
【０８１１】
【化２２３】
0005847087.tif 000227
【０８１２】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（中間体３２）を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体５０）を用いて、表題化合物を調製した。ＤＣＭをＤＭＦの代わりに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４５２．８８；ｍ／ｚ実測値：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：８．０１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２５−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．７５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．０３（ｍ，６Ｈ），２．２５−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０８１３】
実施例１２４：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８１４】
【化２２４】
0005847087.tif 000228
【０８１５】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，ＲＳ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４０を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：３９２．４；ｍ／ｚ実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１６】
実施例１２５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８１７】
【化２２５】
0005847087.tif 000229
【０８１８】
実施例１２４と類似の方法で、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３７４．５；ｍ／ｚ実測値：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０８１９】
実施例１２６：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８２０】
【化２２６】
0005847087.tif 000230
【０８２１】
実施例１２４と類似の方法で、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：３９２．４；ｍ／ｚ実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２２】
実施例１２７：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８２３】
【化２２７】
0005847087.tif 000231
【０８２４】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，ＲＳ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４１を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：３９２．４；ｍ／ｚ実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２５】
実施例１２８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８２６】
【化２２８】
0005847087.tif 000232
【０８２７】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４３を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２８】
実施例１２９：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８２９】
【化２２９】
0005847087.tif 000233
【０８３０】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４５を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４４６．４；ｍ／ｚ実測値：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０８３１】
実施例１３０：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８３２】
【化２３０】
0005847087.tif 000234
【０８３３】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４４を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４４６．４；ｍ／ｚ実測値：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３４】
実施例１３１：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（５−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８３５】
【化２３１】
0005847087.tif 000235
【０８３６】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４２を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：３９２．４；ｍ／ｚ実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３７】
実施例１３２：４−｛（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝１，８−ナフチリジン
【０８３８】
【化２３２】
0005847087.tif 000236
【０８３９】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３７４．５；ｍ／ｚ実測値：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４０】
実施例１３３：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８４１】
【化２３３】
0005847087.tif 000237
【０８４２】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４０２．５；ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４３】
実施例１３４：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８４４】
【化２３４】
0005847087.tif 000238
【０８４５】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４１９．５；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４６】
実施例１３５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８４７】
【化２３５】
0005847087.tif 000239
【０８４８】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに中間体３７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．５；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０８４９】
実施例１３６：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８５０】
【化２３６】
0005847087.tif 000240
【０８５１】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：３６８．４；ｍ／ｚ実測値：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５２】
実施例１３７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（３−フェニルピラジン−２−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８５３】
【化２３７】
0005847087.tif 000241
【０８５４】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−フェニルピラジン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４００．５；ｍ／ｚ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．７８−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．５９（ｍ，７Ｈ）。
【０８５５】
実施例１３８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８５６】
【化２３８】
0005847087.tif 000242
【０８５７】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに中間体３８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．５；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０８５８】
実施例１３９：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８５９】
【化２３９】
0005847087.tif 000243
【０８６０】
実施例１２４と類似の方法で、５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４０４．５；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６１】
実施例１４０：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８６２】
【化２４０】
0005847087.tif 000244
【０８６３】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用い、（１Ｒ，６Ｓ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４５８．５；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６４】
実施例１４１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ピリジン−４−アミン
【０８６５】
【化２４１】
0005847087.tif 000245
【０８６６】
実施例１と類似の方法で、（１Ｒ，ＲＳ）８−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクタンの代わりに中間体４６を用い、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに中間体３７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４１７．５；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６７】
実施例１４２：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
【０８６８】
【化２４２】
0005847087.tif 000246
【０８６９】
実施例１４１と類似の方法で、中間体３７の代わりに４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４３３．５；ｍ／ｚ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．１７（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０８７０】
実施例１４３：２−｛（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
【０８７１】
【化２４３】
0005847087.tif 000247
【０８７２】
実施例１４１と類似の方法で、中間体３７の代わりに３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４３２．５；ｍ／ｚ実測値：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７３】
実施例１４４：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
【０８７４】
【化２４４】
0005847087.tif 000248
【０８７５】
実施例１４１と類似の方法で、中間体３７の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４２１．５；ｍ／ｚ実測値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７６】
実施例１４５：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８７７】
【化２４５】
0005847087.tif 000249
【０８７８】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４４６．４；ｍ／ｚ実測値：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７９】
実施例１４６：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８８０】
【化２４６】
0005847087.tif 000250
【０８８１】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４５８．５；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８２】
実施例１４７：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８８３】
【化２４７】
0005847087.tif 000251
【０８８４】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに中間体３７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４４２．５；ｍ／ｚ実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８５】
実施例１４８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８８６】
【化２４８】
0005847087.tif 000252
【０８８７】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：８．０５−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２１−１．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０８８８】
実施例１４９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８８９】
【化２４９】
0005847087.tif 000253
【０８９０】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４１８．５；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−６．３３（ｍ，４Ｈ），４．７３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０８９１】
実施例１５０：２−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
【０８９２】
【化２５０】
0005847087.tif 000254
【０８９３】
実施例１４１と類似の方法で、中間体３７の代わりに５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ2としての質量計算値：４３３．５；ｍ／ｚ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９４】
実施例１５１：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−｛［５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８９５】
【化２５１】
0005847087.tif 000255
【０８９６】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ2としての質量計算値：４１８．５；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０８９７】
実施例１５２：（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−８−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０８９８】
【化２５２】
0005847087.tif 000256
【０８９９】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４５７．４；ｍ／ｚ実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９００】
実施例１５３：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９０１】
【化２５３】
0005847087.tif 000257
【０９０２】
実施例１３０と類似の方法で、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．５；ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０３】
実施例１５４：（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９０４】
【化２５４】
0005847087.tif 000258
【０９０５】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＢｒＦＮ4Ｏ2としての質量計算値：４４９．３；ｍ／ｚ実測値：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０６】
実施例１５５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９０７】
【化２５５】
0005847087.tif 000259
【０９０８】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに中間体３３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０９】
実施例１５６：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９１０】
【化２５６】
0005847087.tif 000260
【０９１１】
マイクロ波安全びんに、実施例１８７（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２−トリブチルスタンニルピリミジン（８２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とテトラキス（２５．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（４．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とジオキサン（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器において１５０℃に加熱した。２時間後、粗混合物を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、濾過し、Ｂａｓｉｃ逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６．３ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ25ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４４８．５；ｍ／ｚ実測値：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１２】
実施例１５７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５，６−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９１３】
【化２５７】
0005847087.tif 000261
【０９１４】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５，６−ジメチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．５；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１５】
実施例１５８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５，６−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９１６】
【化２５８】
0005847087.tif 000262
【０９１７】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５，６−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４１８．５；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１８】
実施例１５９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９１９】
【化２５９】
0005847087.tif 000263
【０９２０】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４５８．５；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２１】
実施例１６０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９２２】
【化２６０】
0005847087.tif 000264
【０９２３】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４０４．５；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２４】
実施例１６１：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９２５】
【化２６１】
0005847087.tif 000265
【０９２６】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏとしての質量計算値：４０４．５；ｍ／ｚ実測値：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２７】
実施例１６２：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９２８】
【化２６２】
0005847087.tif 000266
【０９２９】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに６−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏ2としての質量計算値：４２０．５；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３０】
実施例１６３：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［６−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９３１】
【化２６３】
0005847087.tif 000267
【０９３２】
実施例１と類似の方法で、最終工程において、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに６−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ8Ｏ2としての質量計算値：４２０．５；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３３】
実施例１６４：（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９３４】
【化２６４】
0005847087.tif 000268
【０９３５】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＢｒＦＮ4Ｏとしての質量計算値：４１９．３；ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３６】
実施例１６５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−フルオロ−２−ピリミジン−５−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９３７】
【化２６５】
0005847087.tif 000269
【０９３８】
実施例１９８を以下の手順により調製した：（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とピリミジン−５−ボロン酸（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ2（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、封止した管の中で１．２ｍＬの、１，４−ジオキサンと水の混合物（５：１）に懸濁し、２時間にわたって１５０℃に加熱した。この反応物を２３℃に冷却し、直接１６ｇのＳｉＯ2上で０から５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、２４ｍｇ（２４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．５；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３９】
実施例１６６：５−（２−｛［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝−４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【０９４０】
【化２６６】
0005847087.tif 000270
【０９４１】
実施例１６５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］及び２−（ジメチルアミノ）ピリジン−５−ボロン酸水和物を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４６０．６；ｍ／ｚ実測値：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４２】
実施例１６７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（９Ｈ−フルオレン−４−イルカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９４３】
【化２６７】
0005847087.tif 000271
【０９４４】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４１０．５；ｍ／ｚ実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４５】
実施例１６８：４−｛（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝−９Ｈ−フルオレン−９−オン
【０９４６】
【化２６８】
0005847087.tif 000272
【０９４７】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに９Ｈ−フルオレノン−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４２４．５；ｍ／ｚ実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４８】
実施例１６９：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９４９】
【化２６９】
0005847087.tif 000273
【０９５０】
実施例１６５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］及び１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４９０．６；ｍ／ｚ実測値：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５１】
実施例１７０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（｛５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９５２】
【化２７０】
0005847087.tif 000274
【０９５３】
実施例１６５と類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］及び１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ31ＦＮ6Ｏ2としての質量計算値：４９０．６；ｍ／ｚ実測値：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５４】
実施例１７１：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９５５】
【化２７１】
0005847087.tif 000275
【０９５６】
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（｛５−フルオロ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をギ酸（２．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中で６ＭのＨＣｌ水溶液（８．１５４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）と組み合わせ、９０分にわたって撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨ（３×１２ｍＬ）から濃縮し、その後、この混合物をＮＨ3  ＭｅＯＨの中に溶解し、酸を中和するために濃縮した。この残留物をＣＨＣｌ3の中に溶解し、ＦＣＣにより精製して、表題化合物（６．７ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５７】
実施例１７２：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９５８】
【化２７２】
0005847087.tif 000276
【０９５９】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェニル−２−イル−安息香酸の代わりに２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏとしての質量計算値：３８９．５；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６０】
実施例１７３：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９６１】
【化２７３】
0005847087.tif 000277
【０９６２】
実施例１と類似の方法で、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を代わりにして、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ5ＯＳとしての質量計算値：４３７．５；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６３】
実施例１７４：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９６４】
【化２７４】
0005847087.tif 000278
【０９６５】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フェニル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏとしての質量計算値：３８８．５；ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６６】
実施例１７５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９６７】
【化２７５】
0005847087.tif 000279
【０９６８】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：４０３．５；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６９】
実施例１７６：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９７０】
【化２７６】
0005847087.tif 000280
【０９７１】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−フェニル−４−イソオキサゾールカルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３８９．５；ｍ／ｚ実測値：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７２】
実施例１７７：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９７３】
【化２７７】
0005847087.tif 000281
【０９７４】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−（２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．５；ｍ／ｚ実測値：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７５】
実施例１７８：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９７６】
【化２７８】
0005847087.tif 000282
【０９７７】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−（３−クロロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2としての質量計算値：４２３．９；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７８】
実施例１７９：４’−｛（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］カルボニル｝−３’，５−ジメチル−３，５’−ビイソオキサゾール
【０９７９】
【化２７９】
0005847087.tif 000283
【０９８０】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ3としての質量計算値：４０８．５；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８１】
実施例１８０：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９８２】
【化２８０】
0005847087.tif 000284
【０９８３】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−メチル−５−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23Ｎ7Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４２５．５；ｍ／ｚ実測値：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８４】
実施例１８１：（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９８５】
【化２８１】
0005847087.tif 000285
【０９８６】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに３−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ20ＢｒＮ5Ｏとしての質量計算値：４０２．３；ｍ／ｚ実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８７】
実施例１８２：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９８８】
【化２８２】
0005847087.tif 000286
【０９８９】
（１Ｒ，６Ｓ）−３−［（３−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、３％の水を含有する１，４−ジオキサン中で、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４３ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１２ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理することにより、表題化合物を調製した。この混合物を封止した管の中で１６０℃に加熱した。この反応物を直接１６ｇのＳｉＯ2上で０から２％のＮＨ3  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製して、部分的に精製された物質を得、これを更に逆相ＨＰＬＣにより、個別の２つの異性体−表題化合物（２ｍｇ、４％収率）と実施例１８３（１０ｍｇ、１０％収率）−を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ8Ｏとしての質量計算値：３９０．５；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９０】
実施例１８３：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９９１】
【化２８３】
0005847087.tif 000287
【０９９２】
実施例１８２を調製するために用いた手順中に表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｎ8Ｏとしての質量計算値：３９０．５；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９３】
実施例１８４：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９９４】
【化２８４】
0005847087.tif 000288
【０９９５】
実施例１と類似の方法で、３−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸を代わりにして、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４０６．５；ｍ／ｚ実測値：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９６】
実施例１８５：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−［（３−フルオロ−２−ピリミジン−２−イルフェニル）カルボニル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【０９９７】
【化２８５】
0005847087.tif 000289
【０９９８】
実施例１と類似の方法で、３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸を代わりにして、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ23ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４１８．５；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９９】
実施例１８６：４−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−６−メチルピリミジン−２−アミン
【１０００】
【化２８６】
0005847087.tif 000290
【１００１】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４０８．４；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００２】
実施例１８７：４−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン
【１００３】
【化２８７】
0005847087.tif 000291
【１００４】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び４−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−２−ピリミジンアミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４２２．５；ｍ／ｚ実測値：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００５】
実施例１８８：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１００６】
【化２８８】
0005847087.tif 000292
【１００７】
（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−｛［５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（実施例１７１）のＤＭＦ溶液を室温にてＮａＨで処理し、ガス発生がそれ以上生じなくなるまで１５分にわたって撹拌した。この溶液を−５℃に冷却し、その後、ＭｅＩで処理した。反応をそのままにして２０分にわたって撹拌し、その後、徐々に水を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃで複数回抽出した。１２ｇのＳｉＯ2上で０から３．５％のＮＨ3  ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液を用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25ＦＮ6Ｏとしての質量計算値：４２０．５；ｍ／ｚ実測値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００８】
実施例１８９：６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
【１００９】
【化２８９】
0005847087.tif 000293
【１０１０】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４２２．５；ｍ／ｚ実測値：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１１】
実施例１９０：６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【１０１２】
【化２９０】
0005847087.tif 000294
【１０１３】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び４−クロロ−６−メチルアミノピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４０８．４；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１４】
実施例１９１：６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］−２−メチルピリミジン−４−アミン
【１０１５】
【化２９１】
0005847087.tif 000295
【１０１６】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４０８．４；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１７】
実施例１９２：６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【１０１８】
【化２９２】
0005847087.tif 000296
【１０１９】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ9Ｏとしての質量計算値：４０９．４；ｍ／ｚ実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２０】
実施例１９３：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１０２１】
【化２９３】
0005847087.tif 000297
【１０２２】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び４−クロロ−６−メチルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：３９３．４；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２３】
実施例１９４：Ｎ−シクロプロピル−６−［（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−８−イル］ピリミジン−４−アミン
【１０２４】
【化２９４】
0005847087.tif 000298
【１０２５】
中間体２、工程Ａと類似の方法で、（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン及び４−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ8Ｏとしての質量計算値：４３４．５；ｍ／ｚ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２６】
実施例１９５：（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０２７】
【化２９５】
0005847087.tif 000299
【１０２８】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏとしての質量計算値：４５２．２；ｍ／ｚ実測値：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２９】
実施例１９６：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン
【１０３０】
【化２９６】
0005847087.tif 000300
【１０３１】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４８６．２；ｍ／ｚ実測値：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３２】
実施例１９７：（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−フェニルピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０３３】
【化２９７】
0005847087.tif 000301
【１０３４】
実施例１と類似の方法で、２−チオフェン−２−イル−安息香酸の代わりに５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：４５１．２；ｍ／ｚ実測値：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３５】
以下の理論実施例（１９８〜２６９）は、上記に提供した一般的スキームを用いて、合成され得る。
【１０３６】
実施例１９８：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０３７】
【化２９８】
0005847087.tif 000302
【１０３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０３９】
実施例１９９：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０４０】
【化２９９】
0005847087.tif 000303
【１０４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０４２】
実施例２００：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０４３】
【化３００】
0005847087.tif 000304
【１０４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０４５】
実施例２０１：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０４６】
【化３０１】
0005847087.tif 000305
【１０４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０４８】
実施例２０２：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０４９】
【化３０２】
0005847087.tif 000306
【１０５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０５１】
実施例２０３：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０５２】
【化３０３】
0005847087.tif 000307
【１０５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０５４】
実施例２０４：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０５５】
【化３０４】
0005847087.tif 000308
【１０５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１０５７】
実施例２０５：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−プロポキシピリジン−２−イル）メタノン
【１０５８】
【化３０５】
0005847087.tif 000309
【１０５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：３８１．２２。
【１０６０】
実施例２０６：（３−プロポキシピリジン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０６１】
【化３０６】
0005847087.tif 000310
【１０６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：４２１．１７。
【１０６３】
実施例２０７：（３−プロポキシピリジン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０６４】
【化３０７】
0005847087.tif 000311
【１０６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４２０．１８。
【１０６６】
実施例２０８：（３−プロポキシピリジン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０６７】
【化３０８】
0005847087.tif 000312
【１０６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ2としての質量計算値：４０３．２０。
【１０６９】
実施例２０９：（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０７０】
【化３０９】
0005847087.tif 000313
【１０７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：４０４．１８。
【１０７２】
実施例２１０：（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０７３】
【化３１０】
0005847087.tif 000314
【１０７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3としての質量計算値：４２１．１６。
【１０７５】
実施例２１１：（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０７６】
【化３１１】
0005847087.tif 000315
【１０７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：４２２．１６。
【１０７８】
実施例２１２：（２，６−ジメトキシフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０７９】
【化３１２】
0005847087.tif 000316
【１０８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3としての質量計算値：３８２．２０。
【１０８１】
実施例２１３：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−メチルフラン−２−イル）メタノン
【１０８２】
【化３１３】
0005847087.tif 000317
【１０８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３２６．１７。
【１０８４】
実施例２１４：（３−メチルフラン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０８５】
【化３１４】
0005847087.tif 000318
【１０８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３６６．１３。
【１０８７】
実施例２１５：（３−メチルフラン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０８８】
【化３１５】
0005847087.tif 000319
【１０８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2としての質量計算値：３６５．１４。
【１０９０】
実施例２１６：（３−メチルフラン−２−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１０９１】
【化３１６】
0005847087.tif 000320
【１０９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ2としての質量計算値：３４８．１６。
【１０９３】
実施例２１７：２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）キノキサリン
【１０９４】
【化３１７】
0005847087.tif 000321
【１０９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４５６．１６。
【１０９６】
実施例２１８：（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１０９７】
【化３１８】
0005847087.tif 000322
【１０９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４７３．１４。
【１０９９】
実施例２１９：（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１１００】
【化３１９】
0005847087.tif 000323
【１１０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４７４．１３。
【１１０２】
実施例２２０：（１Ｒ，６Ｓ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルスルホニル）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１１０３】
【化３２０】
0005847087.tif 000324
【１１０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓとしての質量計算値：４３４．１８。
【１１０５】
実施例２２１：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１１０６】
【化３２１】
0005847087.tif 000325
【１１０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：３８８．１６。
【１１０８】
実施例２２２：（１Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）スルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１１０９】
【化３２２】
0005847087.tif 000326
【１１１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４２８．１１。
【１１１１】
実施例２２３：（１Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）スルホニル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１１１２】
【化３２３】
0005847087.tif 000327
【１１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４２７．１２。
【１１１４】
実施例２２４：２−（（１Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）スルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）キノキサリン
【１１１５】
【化３２４】
0005847087.tif 000328
【１１１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3Ｓとしての質量計算値：４１０．１４。
【１１１７】
実施例２２５：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（キノキサリン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１１１８】
【化３２５】
0005847087.tif 000329
【１１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｎ6Ｏ6としての質量計算値：４５０．２２。
【１１２０】
実施例２２６：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１１２１】
【化３２６】
0005847087.tif 000330
【１１２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４６７．１９。
【１１２３】
実施例２２７：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１１２４】
【化３２７】
0005847087.tif 000331
【１１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４６８．１９。
【１１２６】
実施例２２８：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１１２７】
【化３２８】
0005847087.tif 000332
【１１２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏとしての質量計算値：４２８．２３。
【１１２９】
実施例２２９：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１１３０】
【化３２９】
0005847087.tif 000333
【１１３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１１３２】
実施例２３０：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１１３３】
【化３３０】
0005847087.tif 000334
【１１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏとしての質量計算値：４０７．１９。
【１１３５】
実施例２３１：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタノン
【１１３６】
【化３３１】
0005847087.tif 000335
【１１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＩＮ4Ｏとしての質量計算値：４６６．１。
【１１３８】
実施例２３２：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１１３９】
【化３３２】
0005847087.tif 000336
【１１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．２。
【１１４１】
実施例２３３：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１４２】
【化３３３】
0005847087.tif 000337
【１１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２。
【１１４４】
実施例２３４：（２−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロフェニル）（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）メタノン
【１１４５】
【化３３４】
0005847087.tif 000338
【１１４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＣｌＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４５１．２。
【１１４７】
実施例２３５：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１４８】
【化３３５】
0005847087.tif 000339
【１１４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２。
【１１５０】
実施例２３６：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１５１】
【化３３６】
0005847087.tif 000340
【１１５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２。
【１１５３】
実施例２３７：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１５４】
【化３３７】
0005847087.tif 000341
【１１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２。
【１１５６】
実施例２３８：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１５７】
【化３３８】
0005847087.tif 000342
【１１５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２。
【１１５９】
実施例２３９：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１６０】
【化３３９】
0005847087.tif 000343
【１１６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．２。
【１１６２】
実施例２４０：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１６３】
【化３４０】
0005847087.tif 000344
【１１６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１１６５】
実施例２４１：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１６６】
【化３４１】
0005847087.tif 000345
【１１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１１６８】
実施例２４２：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１６９】
【化３４２】
0005847087.tif 000346
【１１７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１１７１】
実施例２４３：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１７２】
【化３４３】
0005847087.tif 000347
【１１７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；
【１１７４】
実施例２４４：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１７５】
【化３４４】
0005847087.tif 000348
【１１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０。
【１１７７】
実施例２４５：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１１７８】
【化３４５】
0005847087.tif 000349
【１１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；
【１１８０】
実施例２４６：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１８１】
【化３４６】
0005847087.tif 000350
【１１８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１１８３】
実施例２４７：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１８４】
【化３４７】
0005847087.tif 000351
【１１８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１１８６】
実施例２４８：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１８７】
【化３４８】
0005847087.tif 000352
【１１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１１８９】
実施例２４９：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１９０】
【化３４９】
0005847087.tif 000353
【１１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；
【１１９２】
実施例２５０：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１９３】
【化３５０】
0005847087.tif 000354
【１１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；
【１１９５】
実施例２５１：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１１９６】
【化３５１】
0005847087.tif 000355
【１１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；
【１１９８】
実施例２５２：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１１９９】
【化３５２】
0005847087.tif 000356
【１２００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２０１】
実施例２５３：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２０２】
【化３５３】
0005847087.tif 000357
【１２０３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２０４】
実施例２５４：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２０５】
【化３５４】
0005847087.tif 000358
【１２０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２０７】
実施例２５５：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２０８】
【化３５５】
0005847087.tif 000359
【１２０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；
【１２１０】
実施例２５６：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２１１】
【化３５６】
0005847087.tif 000360
【１２１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；
【１２１３】
実施例２５７：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１２１４】
【化３５７】
0005847087.tif 000361
【１２１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；
【１２１６】
実施例２５８：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２１７】
【化３５８】
0005847087.tif 000362
【１２１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２１９】
実施例２５９：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２２０】
【化３５９】
0005847087.tif 000363
【１２２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２２２】
実施例２６０：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（６−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２２３】
【化３６０】
0005847087.tif 000364
【１２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２２５】
実施例２６１：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２２６】
【化３６１】
0005847087.tif 000365
【１２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；
【１２２８】
実施例２６２：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２２９】
【化３６２】
0005847087.tif 000366
【１２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；
【１２３１】
実施例２６３：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１２３２】
【化３６３】
0005847087.tif 000367
【１２３３】
実施例２６４：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２３４】
【化３６４】
0005847087.tif 000368
【１２３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２３６】
実施例２６５：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２３７】
【化３６５】
0005847087.tif 000369
【１２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２３９】
実施例２６６：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２４０】
【化３６６】
0005847087.tif 000370
【１２４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ26ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４３１．２１；
【１２４２】
実施例２６７：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２４３】
【化３６７】
0005847087.tif 000371
【１２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏとしての質量計算値：４３５．１９；
【１２４５】
実施例２６８：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１２４６】
【化３６８】
0005847087.tif 000372
【１２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏとしての質量計算値：４１７．２０；
【１２４８】
実施例２６９：（（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１２４９】
【化３６９】
0005847087.tif 000373
【１２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ5Ｏ2としての質量計算値：４０７．１８；
【１２５１】
実施例２７０：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１２５２】
【化３７０】
0005847087.tif 000374
【１２５３】
工程Ａ：（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
中間体４０と類似の方法で、出発物質として中間体６６及び中間体３９を用いて、（１Ｒ，６Ｓ）−８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ20Ｎ4としての質量計算値：２３２．１７；ｍ／ｚ実測値：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２５４】
工程Ｂ：（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン
【１２５５】
実施例１と類似の方法で、出発物質として中間体１４及び工程Ａの生成物を用いて、（１Ｒ，６Ｓ）−３−｛［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタンを作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25Ｎ7Ｏとしての質量計算値：４０３．２１；ｍ／ｚ実測値：４０４．２［Ｍ＋１］+．1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．８８（ｍ，９Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【１２５６】
生物学的アッセイ
［3Ｈ］ＳＢ  ＳＢ６７４０４２（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４，１４１：３４０〜３４６．）及び［3Ｈ］ＥＭＰＡ（Ｎ−エチル−２［（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（トルエン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアセトアミド）（Ｍａｌｈｅｒｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６（８），１３２６〜１３４１）をそれぞれ用いて、拮抗放射性リガンド結合アッセイにより、ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体に対する化合物のインビトロ親和性を判定した。
【１２５７】
蛍光測定画像解析用プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づくカルシウムアッセイを用いて、ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体に対する化合物のインビトロ機能性拮抗性を判定した。
【１２５８】
ヒトオレキシン１受容体放射性リガンド結合研究
１５０ｃｍ2組織培養プレート上のＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ  ＃１１０３９）、１０％ＦＢＳ、１Ｘ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地において、ヒトオレキシン１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ＿００１５２６）を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を密集して増殖させ、５ｍＭのＥＤＴＡのＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｈｐａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ  １Ｘ  ｗｉｔｈ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ、Ｃａｔ＃ＳＨ３０２６４．０１、以降では単にＰＢＳと示す）溶液で洗浄し、５０ｍＬ試験管の中に掻き取った。遠心分離（２０００ｘｇ、４℃で１０分）後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−８０℃で保存した。５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．＃１１８３６１４５００１）の存在下、細胞をＰＢＳ中で再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に先立って、４５秒にわたってボルテックスにかけた。［3Ｈ］−ＳＢ６７４０４２（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝３５．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い、ＰＢＳ中に１０ｎＭ濃度（最終４ｎＭ）に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験を行った。化合物を１００％  ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｃａｔ．＃６１０４２−１０００）に可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。不在下及び１０μＭ（１−（６，８−ジフルオロ−２−メチルキノリン−４−イル）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］尿素、ＣＡＳ登録＃２８８１５０−９２−５）の存在下で、総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は２００μＬである（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳ中に希釈された［3Ｈ］−ＳＢ６７４０４２が８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）。室温で６０分にわたって反応を行い、細胞回収機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１７４）を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンにて６０分にわたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【１２５９】
Ｓ字型用量反応曲線への滴合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を拮抗するのに必要な未標識化合物の濃度）を計算した。Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）として、見かけＫi値を計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝４ｎＭである）。
【１２６０】
ヒトオレキシン２受容体と放射性リガンドの結合の研究
１５０ｃｍ2組織培養プレート上のＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｔ  ＃１１０３９）、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１Ｘ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１Ｘ  ＮａＰｙｒｕｖａｔｅ、１Ｘ  ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地において、ヒトオレキシン−２受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ＿００１５２６）を安定発現するＨＥＫ２９３を密集して増殖させ、５ｍＭのＥＤＴＡのＰＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｐｈｏｓｈｐａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ  １Ｘ  ｗｉｔｈ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ、Ｃａｔ＃ＳＨ３０２６４．０１、以降では単にＰＢＳと示す）溶液で洗浄し、５０ｍＬ試験管の中に掻き取った。遠心分離（２０００ｘｇ、４℃で１０分）後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−８０℃で保存した。５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ，Ｃａｔ．＃１１８３６１４５００１）の存在下、細胞をＰＢＳ中で再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に直前に、４５分にわたってボルテックスにかけた。［3Ｈ］−ＥＭＰＡ（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用い、ＰＢＳ中に２０ｎＭ濃度（最終濃度５ｎＭ）に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験を行った。化合物を１００％  ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｃａｔ．＃６１０４２−１０００）に可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。不在下及び１０μＭ（Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルナフタレン−１−カルボキサミド、ＣＡＳ登録＃  １０８９５６３−８８−１）の存在下で総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は２００μＬである（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳ中に希釈された［3Ｈ］−ＥＭＰＡが８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）。室温で６０分にわたって反応を行い、細胞回収機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔ．＃６００５１７４）を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンにて６０分にわたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。Ｓ字型用量反応曲線への滴合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を拮抗するのに必要な未標識化合物の濃度）を計算した。Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）として、見かけＫi値を計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝２ｎＭである）。
【１２６１】
ヒトオレキシン１受容体のＣａ2+動員アッセイ
ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、１Ｘ  ピルビン酸Ｎａ、１Ｘ  ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８において、ヒトオレキシン−１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ  ＮＭ＿００１５２６）を安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を密集して増殖させた。細胞を９６ウェルＰａｃｋａｒｄ  ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓ上に５０，０００細胞数／ウェルの密度で撒き、３７℃、５％  ＣＯ2で一晩インキュベートした。細胞に、４μＭのＣａ2+染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２溶液を２．５ｍＭのプロベネシドと共に染料添加し、３７℃、５％  ＣＯ2で一時間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＡ、１０ｎＭ）刺激前に３０分にわたって、細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中に希釈）で予備インキュベートした。Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、リガンド誘導によるＣａ2+放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により示される。変更済みＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて、拮抗性値を見かけｐＫB値に変換した。見かけｐＫB＝−ｌｏｇ  ＩＣ50／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ50］．データは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。
【１２６２】
ヒトオレキシン２受容体のＣａ2+動員アッセイ
ＲＰＭＩ１６４０、１０％  ＦＢＳ、１Ｘ  ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐにおいて、ヒトオレキシン２受容体を内因性発現するＰＦＳＫ細胞を密集して増殖させた。細胞を９６ウェルＰａｃｋａｒｄ  ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓ上に５０，０００細胞数／ウェルの密度で撒き、３７℃、５％  ＣＯ2で一晩インキュベートした。細胞に、４μＭのＣａ2+染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２溶液を２．５ｍＭのプロベネシドと共に染料添加し、３７℃、５％  ＣＯ2で一時間インキュベートした。アゴニスト（オレキシンＢ、１００ｎＭ）刺激前に３０分にわたって、細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２中に希釈）で予備インキュベートした。Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、リガンド誘導によるＣａ2+放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により示される。変更済みＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて、拮抗性値を見かけｐＫB値に変換した。見かけｐＫB＝−ｌｏｇ  ＩＣ50／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ50］。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表し、表記ＮＴは、試験されていないことを意味する。
【１２６３】
【表２−１】
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【１２６４】
【表２−２】
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【１２６５】
【表２−３】
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