(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006018644.tif 000028
またはその薬学的に許容できる塩（化合物Ｉ）の製造のための方法であって、式ＩＩ
【化２】
0006018644.tif 000029
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩを表す）の化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0006018644.tif 000030
（式中、Ｙが、ＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ’が、水素または金属イオンを表す）の化合物、および式ＩＶ
【化４】
0006018644.tif 000031
（式中、Ｒが、水素または保護基を表す）の化合物と、溶媒、塩基およびパラジウム源とｒａｃ−ＢＩＮＡＰとからなるパラジウム触媒の存在下で、５０℃〜１３０℃の温度で反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
ＸがＩを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＹがＢｒを表し、Ｒ’がＨを表す、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＲがＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｗ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、ｂｏｃ、ＢｎおよびＣｂｚから選択される保護基を表し、ここで、Ｗが、アルキルまたはアリールを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒がトルエンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記パラジウム源が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２ｄｂａ３から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記パラジウム源が、Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基がＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記請求項において得られる前記生成物を、適切な酸と反応させて、前記保護基（Ｒが保護基である場合）を除去し、および／または所望の薬学的に許容できる塩を得る工程をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
【化５】
0006018644.tif 000032
を、
【化６】
0006018644.tif 000033
および
【化７】
0006018644.tif 000034
と、溶媒、塩基およびパラジウム源とｒａｃ−ＢＩＮＡＰとからなるパラジウム触媒の存在下で、５０℃〜１３０℃の温度で反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記請求項において得られる前記化合物を、酸と反応させて、前記化合物の所望の薬学的に許容できる塩を得る工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）０．１モル％〜３モル％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および０．５モル％〜４モル％のラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニルおよび２〜６当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Ａを得る工程と；
ｂ）１当量の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン、０．８〜１．２当量の２−ブロモチオフェノールおよび１〜１０当量のピペラジンを混合物Ａに加えて、混合物Ｂを得る工程と；
ｃ）混合物Ｂを８０℃〜１２０℃まで加熱して、
【化８】
0006018644.tif 000035
を得る工程と；
ｄ）適切な酸を、工程ｃ）において得られる前記生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程と
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）０．１モル％〜３モル％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および０．５モル％〜４モル％のラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル、１〜１０当量のピペラジンおよび２〜６当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Ａを得る工程と；
ｂ）１当量の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンおよび０．８〜１．２当量の２−ブロモチオフェノールを混合物Ａに加えて、混合物Ｂを得る工程と；
ｃ）混合物Ｂを８０℃〜１２０℃まで加熱して、
【化９】
0006018644.tif 000036
を得る工程と；
ｄ）適切な酸を、工程ｃ）において得られる前記生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程と
を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンおよびその薬学的に許容できる塩の製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願の国際公開第０３／０２９２３２号パンフレットおよび国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットには、様々な製造経路を含む化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンが開示されている。この文献の残りの部分には、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンおよびその薬学的に許容できる塩が、化合物Ｉまたは化合物Ｉ ＸＸ（ＸＸ塩への言及が望ましい場合）として言及されている。
【０００３】
化合物Ｉは、５−ＨＴ３、５−ＨＴ７および５−ＨＴ１Ｄ受容体におけるアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体におけるアゴニストおよび５−ＨＴ１Ｂ受容体における部分アゴニストおよびセロトニン輸送体の阻害剤である。さらに、化合物Ｉは、脳の特定の領域において、神経伝達物質であるセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン、アセチルコリンおよびヒスタミンのレベルを高めることを示した。これらの活性の全ては、臨床的関連を有するものと考えられ、潜在的に、化合物の作用機序に関与する［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５４，３２０６−３２２１，２０１１；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８（ｓｕｐｐｌ  ４），Ｓ３２１，２００８；Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１（ｓｕｐｐｌ  ４），Ｓ４０７−４０８，２０１１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．５，４７，２０１２］。
【０００４】
化合物Ｉは、臨床試験において、安全であり、かつうつ病の有効な治療剤であることが示されている。Ａｌｖａｒｅｓらによって作成された、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の患者における化合物の有効性および耐容性を評価するための概念実証試験の結果を報告する論文は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１８  Ｊｕｌｙ，２０１１によって、オンラインで閲覧可能になった。各群約１００人の患者によるこの６週間のランダム化プラセボ対照試験の結果は、化合物Ｉが、ＭＤＤの患者の抑うつ症状および不安症状の治療においてプラセボと著しく異なることを示す。臨床的に関連する変化が、臨床検査結果、バイタルサイン、体重、または心電図パラメータに見られなかったことも報告される。長期試験の結果も、化合物Ｉが、ＭＤＤに罹患した患者の再発を防ぐのに有効であることを示す［Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ３），Ｓ３９６−３９７，２０１１］。
【０００５】
国際公開第２００７／１４４００５号パンフレットには、化合物
【化１】
0006018644.tif 000002
が、塩基およびパラジウム源とホスフィン配位子とからなるパラジウム触媒の存在下で混合される製造方法が開示されている。パラジウム触媒は、米国特許第５，５７３，４６０号明細書に開示されるように、Ｃ−Ｎ結合の形成を触媒する。上記の方法において、ピペラジンは、窒素の１つにおいて任意選択的に保護され得る。この方法により、高い収率および比較的高い純度で所望の化合物が得られる。それにもかかわらず、後に除去される必要がある不純物が形成される。化合物Ｉのように、第二級アミンを含有する不純物、すなわち、ピペラジン部分を除去するのは特に難しい。このような化合物は、例えば、ｐＨ依存の溶解特性を含む同様の溶解特性を有する傾向があるため、溶解度の差を利用する方法、例えば、結晶化を用いて化合物Ｉから分離するのが難しい。国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットには、ピペラジン基中の両方の窒素がＣ−Ｎ結合を形成するときに形成されるこのような不純物、例えば１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンを効果的に除去する精製方法が開示されている。この精製方法は、化合物Ｉ、ＨＢｒのイソプロパノール溶媒和物を精製する工程を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記の除去しにくい不純物をなくすかまたは減少させる新規な製造経路を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、塩基およびパラジウム触媒の存在下における、１−ハロゲン−２，４−ジメチル−フェニル、２−ハロゲン−チオフェノールと任意選択的に保護されたピペラジンとの間の反応が、高い収率および純度での反応を提供し、不純物が減少されるかまたはなくされることを見出した。したがって、一実施形態において、本発明は、
【化２】
0006018644.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩（化合物Ｉ）の製造のための方法に関し、前記方法は、式ＩＩ
【化３】
0006018644.tif 000004
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩを表す）の化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
0006018644.tif 000005
（式中、Ｙが、ＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ’が、水素または金属イオンを表す）の化合物、および式ＩＶ
【化５】
0006018644.tif 000006
（式中、Ｒが、水素または保護基を表す）の化合物と、溶媒、塩基およびパラジウム源とホスフィン配位子とからなるパラジウム触媒の存在下で、５０℃〜１３０℃の温度で反応させる工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一実施形態において、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は、第１の工程において反応されて、中間体
【化６】
0006018644.tif 000007
が調製され得る。次に、この中間体は、化合物Ｉを得るための式ＩＶの化合物によるさらなる反応の前に単離され得る。あるいは、このさらなる反応は、中間体を単離せずに行われ得る。ワンポット合成、すなわち、中間体の単離または精製を伴わずに、全ての反応剤が、反応の開始時に反応器に仕込まれる合成経路が、一般に、その固有の簡潔さのために好ましい経路である。一方、考えられる好ましくない副反応の数も、対応する副生成物の増加および収率の低下とともに、ワンポット合成において増加される。本発明の方法では、ピペラジンが、２つの同一の第二級アミンを含有し、これが両方とも、Ｃ−Ｎ結合の形成に潜在的に関与し得ることが留意される。それにもかかわらず、本発明の製造経路が、このような副反応を回避するのに非常に有効であることが分かった。特に、本発明の製造方法が、化合物Ｉ中の第二級アミンに関与するＣ−Ｎ結合形成によって形成される不純物の形成を効果的に回避するかまたは減少させることが分かった。このような不純物の例としては、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンが挙げられる。
【０００９】
国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットには、ピペラジン部分中の第二級アミン（ｓｅｃｏｎｄ  ａｍｉｎｅ）もＣ−Ｎ結合の形成に関与するときに生成される不純物を除去するのに使用され得る精製方法が開示されている。国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットに開示される精製方法は、化合物Ｉの製造のための方法に適用され、ここで、２，４−ジメチル−チオフェノール、１，２−ジハロベンゼンおよび任意選択的に置換されるピペラジンが、パラジウム触媒の存在下で反応される。この方法は、国際公開第２００５／１４４００５号パンフレットに最初に開示された。国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットに提供されるデータは、第二級アミンもこの反応におけるＣ−Ｎ結合の形成に関与するときに形成される不純物、例えば１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンが、０．５％〜４．８％の量で生成されることを示すようである。これは、１％のこの不純物が生成される本出願の実施例４に示されるデータと一致している。後述されるように、パラジウム触媒は、Ｃ−Ｓ結合の形成も触媒する。本発明の製造方法において、２つ（またはそれ以上）のチオール化合物（式ＩＩＩの化合物）の反応によって生成される不純物が、有意な量で生成されないことがさらに留意される。
【００１０】
実施例に示されるように、本発明は、第二級ピペラジン窒素においてＣ−Ｎ結合形成を介して不純物がほとんどまたは全く生成されない、化合物Ｉのための代替的な製造方法を提供する。同時に、総不純物レベルも、国際公開第２００５／１４４００５号パンフレットに開示されている方法と比較して低下され、全収率が、高いレベルで維持される。さらに、本発明の製造方法は、例えば、国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットに開示されているような、第二級ピペラジン窒素においてＣ−Ｎ結合の形成を介して生成される不純物を除去するための精製工程が回避され得る点でより簡潔な全プロセスを提供する。実施例１〜４に示されるデータは、第二級アミンがＣ−Ｎ結合形成に関与するときに生成される不純物、例えば不純物ＡおよびＢが、事実上形成されないことを示す。これは、実施例４に示されるように、国際公開第２００５／１４４００５号パンフレットの方法による約１％のこのような不純物のレベルおよび国際公開第２０１０／０９４２８５号パンフレットに報告されるさらに大きい数値より勝る。本発明の製造方法による不純物の全レベルが、著しく低く、すなわち約５０％低いことも示され、これはまた、本発明の製造方法において得られる化合物Ｉの純度がはるかに高いことを意味する。
【００１１】
式ＩＩの化合物は、１−ハロゲン−２，４−ジメチル−フェニルであり、ここで、前記ハロゲンは、ＢｒおよびＩから選択される。一実施形態において、式ＩＩの化合物は、１−ヨード−２，４−ジメチル−フェニルである。
【００１２】
式ＩＩＩの化合物は、２−ハロゲン−チオフェノールであり、ここで、前記ハロゲンは、ＣｌおよびＢｒから選択される。一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２−ブロモチオフェノールである。
【００１３】
式ＩＩＩの化合物は、チオールまたは対応するチオレートである。塩基性の反応条件のため、反応種はチオレートである。労働衛生の観点から、チオールに関連する臭いの問題を回避するために、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＣａ＋＋チオレートなどのチオレートを使用することが有益であり得る。それにもかかわらず、一実施形態において、Ｒ’が水素である。
【００１４】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、典型的に、等モル量で加えられ、これらの化合物はまた、典型的に、制限的な量で加えられる。
【００１５】
式ＩＶの化合物は、ピペラジン化合物である。ピペラジンは、２つの窒素を有し、そのうちの１つが、Ｃ−Ｎ結合形成に関与することになる。一実施形態において、第２の窒素への結合の形成が、単保護されたピペラジン、すなわち、Ｒが保護基である実施形態を用いて回避される。多くの保護基が、当該技術分野において公知であり、有用な例としては、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｗ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、ｂｏｃ、ＢｎおよびＣｂｚ、特にｂｏｃが挙げられる。Ｗが、アルキルまたはアリールを表し；Ｂｎが、ベンジルの略記であり；ｂｏｃが、ｔ−ブチルオキシカルボニルの略記であり；ｃｂｚが、ベンジルオキシカルボニルの略記である。保護されたピペラジンが反応に使用される場合、保護基は、後の工程において、典型的に、酸水溶液の添加によって除去される必要がある。本発明の方法は、第二級ピペラジンアミンにおけるＣ−Ｎ結合の形成を介して生成されるごく低いレベルの不純物を生じることが分かった。これにより、非保護ピペラジン（すなわち、Ｒが水素である）の使用が可能になる。非保護ピペラジンの使用により、脱保護工程が回避され得る点で本質的により簡潔なプロセスが可能になる。
【００１６】
式ＩＶの化合物は、例えば１〜１０当量、典型的に１〜３当量などの１〜１００当量で加えられる。あるいは、ピペラジンは、溶媒として、すなわち、ピペラジンが反応剤でありかつ溶媒である実施形態として使用され得る。
【００１７】
本発明の方法に使用される溶媒は、反応温度範囲内、すなわち５０〜１３０℃の沸点を有する非プロトン性有機溶媒またはこのような溶媒の混合物から選択され得る。典型的に、溶媒は、トルエン、キシレン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはそれらの任意の混合物の中から選択される。溶媒としてトルエンが特に挙げられる。
【００１８】
本発明の方法の中心となるのは、パラジウム触媒の使用であり、それを用いなければ化合物Ｉは形成されない。上述されるように、パラジウム触媒は、Ｃ−Ｎ結合の形成を触媒するが、Ｃ−Ｓ結合の形成も触媒する［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５３，１３８５−１３８９，１９８０］。パラジウム触媒は、パラジウム源およびホスフィン配位子からなる。有用なパラジウム源は、例えば、０およびＩＩなどの異なる酸化状態のパラジウムを含む。本発明の方法に使用され得るパラジウム源の例は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＰｄ（ＯＡｃ）２である。ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンの略記である。Ｐｄ（ｄｂａ）２およびＰｄ（ＯＡｃ）２が特に挙げられる。パラジウム源は、典型的に、０．５および２モル％、典型的に、約１モル％などの、０．１および６モル％の量で適用される。本出願全体を通して、モル％および当量は、制限的な反応剤に対して計算される。
【００１９】
単座および二座の両方の多くのホスフィン配位子が公知である。有用なホスフィン配位子としては、ラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｆｕ塩）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィン、ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、［２’−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン、およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファンが挙げられる。さらに、例えば、１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；クロリドなどのカルベン配位子が、ホスフィン配位子の代わりに使用され得る。一実施形態において、ホスフィン配位子は、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦまたはＤＰＥｐｈｏｓ、特に、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰである。ホスフィン配位子は、通常、０．５〜４モル％、典型的に、約２モル％などの０．２〜１２モル％の量で適用される。
【００２０】
ｐＨを高めるために、塩基が、反応混合物に加えられる。特に、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基が有用である。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基が、同様に適用され得る。ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）およびＫＯ（ｔ−Ｂｕ）が特に挙げられる。典型的に、塩基は、２．５〜３．５当量などの２〜５当量などの約２〜１０当量の量で加えられる。
【００２１】
場合によっては、遊離塩基ではなく１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの酸付加塩を得ることが望ましいことがある。酸付加塩は、得られる遊離塩基が、例えば、乳酸、塩酸または臭化水素酸などの関連する酸と反応されるさらなる処理工程において得られる。酸は、反応混合物に直接加えられてもよくまたはその代わりに、遊離塩基は、このような工程の前に最初に任意の好適な程度まで精製されてもよい。遊離塩基が、固体化合物として単離された場合、酸との反応の前に遊離塩基を溶液にするために溶媒を使用する必要があり得る。一実施形態において、臭化水素酸水溶液が、遊離塩基の初期の精製なしで反応混合物に直接加えられる。あるいは、ＨＢｒが、アルコール溶液に加えられる。
【００２２】
保護されたピペラジンが使用されるプロセスでは、保護基は、例えば、上で説明されるように、酸水溶液の添加によって、除去される必要がある。一実施形態において、前記酸水溶液は、２つの変換、すなわち、保護されたピペラジンの脱保護および酸付加塩の形成を行うように選択され得る。特に、臭化水素酸水溶液を用いて、１回の処理工程において、保護されたピペラジンを脱保護し、臭化水素酸付加塩を得ることができる。
【００２３】
一実施形態において、本発明の方法は、７５°〜１２０°、または８０°〜１２０°で実施される。
【００２４】
不活性ガスでパージし、または不活性ガスのブランケット下で操作することが有利であり得ることが本明細書に記載される全ての反応および反応混合物にも当てはまる。窒素は安価であり、容易に入手可能な不活性ガスの例である。
【００２５】
一実施形態において、化合物Ｉが、
【化７】
0006018644.tif 000008
を、
【化８】
0006018644.tif 000009
および
【化９】
0006018644.tif 000010
と、溶媒、塩基およびパラジウム源とホスフィン配位子とからなるパラジウム触媒の存在下で、５０℃〜１３０℃の温度で反応させる工程を含む方法において調製される。さらなる実施形態において、得られる化合物は、酸と反応されて、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジンの所望の薬学的に許容できる塩が得られる。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、化合物Ｉの製造のための方法であって、
ａ）０．１モル％〜３モル％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および０．５モル％〜４モル％のラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニルおよび２〜６当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Ａを得る工程と；
ｂ）１当量の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン、０．８〜１．２当量の２−ブロモチオフェノールおよび１〜１０当量のピペラジンを混合物Ａに加えて、混合物Ｂを得る工程と；
ｃ）混合物Ｂを、８０℃〜１２０℃または７５°〜１２０°まで加熱して、
【化１０】
0006018644.tif 000011
を得る工程と；
ｄ）適切な酸を、工程ｃ）において得られる生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程とを含む方法を提供する。ＨＢｒ水溶液の添加が特に挙げられる。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、上記の工程ａ）〜ｄ）を含むかまたはそれらからなる方法において得られる化合物Ｉ、特に、化合物Ｉ  ＨＢｒに関する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、化合物Ｉの製造のための方法であって、
ａ）０．１モル％〜３モル％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および０．５モル％〜４モル％のラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル、１〜１０当量のピペラジンおよび２〜６当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Ａを得る工程と；
ｂ）１当量の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンおよび０．８〜１．２当量の２−ブロモチオフェノールを混合物Ａに加えて、混合物Ｂを得る工程と；
ｃ）混合物Ｂを、８０℃〜１２０℃または７５°〜１２０°まで加熱して、
【化１１】
0006018644.tif 000012
を得る工程と；
ｄ）適切な酸を、工程ｃ）において得られる生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程とを含む方法を提供する。ＨＢｒ水溶液の添加が特に挙げられる。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、上記の工程ａ）〜ｄ）を含むかまたはそれらからなる方法において得られる化合物Ｉ、特に、化合物Ｉ  ＨＢｒに関する。
【００３０】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参照文献は、特定の文献の別個に提供される援用が本明細書の他の箇所でなされるかどうかにかかわらず、各参照文献が参照により援用されることが個々にかつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度に（法によって許容される最大限まで）全体が参照により本明細書に援用される。
【００３１】
本発明を説明する文脈における「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語および類似の指示対象の使用は、本明細書に特に示されない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という語句は、特に示されない限り、本発明の様々な化合物または特定の記載される態様を示すものと理解されるべきである。
【００３２】
１つまたは複数の要素に関する「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いた本発明の任意の１つまたは複数の態様の本明細書における説明は、特に記載しない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、該当する特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の類似の１つまたは複数の態様に裏付けを与えることが意図される（例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、特に記載しない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、該当する要素からなる組成物も説明するものと理解されるべきである）。
【実施例】
【００３３】
実施例１
【化１２】
0006018644.tif 000013
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．６１０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．３４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．０ｇ、３２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ、脱気された）を混合した。反応混合物を、窒素の雰囲気下で、室温（２３℃）で２時間撹拌した。
【００３４】
この混合物に、ピペラジン（２３．０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（２５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモチオフェノール（２０．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を１００℃で５時間加熱し、その後、それを室温に冷ました。反応混合物に、水（８０ｍＬ）（本明細書においてＩＰＣ（工程内管理（Ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ））サンプルを取った）および次にＣｅｌｉｔｅ  ５４５（８．０ｇ）を加えた。反応物を、ろ過の前に、２０分間撹拌した。相を分離し、トルエン相を、水で２回（２×８０ｍＬ）洗浄した。
【００３５】
トルエン相を６０℃で加熱した。温かいトルエン相に、臭化水素酸（８．９Ｍ、１３．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、種結晶（ｓｅｅｄｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌ）（表題化合物の（ＨＢｒ塩）、１０ｍｇ）を加え、溶液を室温に冷ました。１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエンで２回（２×３０ｍＬ）洗浄した。
収率８０．１％の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒ（３３．５ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）。
純度９７．９％（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；５００ＭＨｚ）：８．８３（ｂｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、３．２６（ｂｍ，４Ｈ）、３．２１（ｂｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００３６】
実施例２
【化１３】
0006018644.tif 000014
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（６６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１６．６ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１１０ｍＬ、脱気された）を混合した。反応混合物を、窒素の雰囲気下で、室温（２３℃）で１時間撹拌した。
【００３７】
この混合物に、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（１５．１ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモチオフェノール（１１．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、１００℃で４時間加熱し、その後、それを室温に冷ました。反応混合物に、水（６０ｍＬ）（本明細書においてＩＰＣサンプルを取った）および次にＣｅｌｉｔｅ  ５４５（９．５ｇ）を加えた。反応物を、ろ過の前に、２０分間撹拌した。相を分離し、トルエン相を、水で２回（２×６０ｍＬ）洗浄した。
【００３８】
トルエン相を６０℃で加熱した。温かいトルエン相に、臭化水素酸（８．９Ｍ、９．３ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）を加え、種結晶（表題化合物のＨＢｒ塩、１０ｍｇ）を加え、溶液を室温に冷ました。１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエンで３回（３×２５ｍＬ）洗浄した。
収率７７．１％の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒ（１８．６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）。
純度９８．２％（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（ｂｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、３．２６（ｂｍ，４Ｈ）、３．２１（ｂｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００３９】
実施例３
【化１４】
0006018644.tif 000015
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５８０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．２０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９．５ｇ、５１６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３７．０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２５０ｍＬ、脱気された）を混合した。反応混合物を、窒素の雰囲気下で、室温（２３℃）で２時間撹拌した。
【００４０】
この混合物に、１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン（４０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）および２−ブロモチオフェノール（３２．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、１００℃で１時間加熱し、その後、それを室温に冷ました。反応混合物に、水（８０ｍＬ）（本明細書においてＩＰＣサンプルを取った）および次にＣｅｌｉｔｅ  ５４５（１２ｇ）を加えた。反応物を、ろ過の前に、２０分間撹拌した。相を分離し、トルエン相を、水で２回（２×８０ｍＬ）洗浄した。
【００４１】
トルエン相を６０℃で加熱した。温かいトルエン相に、臭化水素酸（８．９Ｍ、２０．８ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加え、種結晶（表題化合物のＨＢｒ塩、１０ｍｇ）を加え、溶液を室温に冷ました。１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエンで３回（３×４０ｍＬ）洗浄した。
収率８４．３％の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒ（０．６０当量のｔｅｒｔ−ブタノール（６２．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を含有する）。
純度９８．６％（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２（ｂｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍｐ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、３．２７（ｂｍ，４Ｈ）、３．２１（ｂｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，５．４Ｈ）。
【００４２】
実施例４
【化１５】
0006018644.tif 000016
ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３０７ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．７ｇ、４６６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４０．３ｇ、４６９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２００ｍＬ、脱気された）を混合した。反応混合物を、窒素の雰囲気下で、室温（２３℃）で３５分間撹拌した。
【００４３】
この混合物に、１−ブロモ−２−ヨード−ベンゼン（３９．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）および２，４−ジメチル−ベンゼンチオール（１８．３ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、６時間にわたって還流状態で加熱し、その後、それを室温に冷ました。反応混合物に、水（６０ｍＬ）（本明細書においてＩＰＣサンプルを取った）および次にＣｅｌｉｔｅ  ５４５（９．０ｇ）を加えた。反応物を、ろ過の前に、２０分間撹拌した。相を分離し、トルエン相を、水で２回（２×６０ｍＬ）洗浄した。
【００４４】
トルエン相を６０℃で加熱した。温かいトルエン相に、臭化水素酸（８．９Ｍ、１６．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、種結晶（表題化合物のＨＢｒ塩、１０ｍｇ）を加え、溶液を室温に冷ました。１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒを、ろ過によって単離し、ろ過ケーキを、トルエンで３回（３×２５ｍＬ）洗浄した。
収率８１．５％の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン、ＨＢｒ（０．７０当量のｔｅｒｔ−ブタノール（５１．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を含有する）。
純度９６．０％（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７８（ｂｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、３．２７（ｂｍ，４Ｈ）、３．２０（ｂｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，６．３Ｈ）。
【００４５】
以下の表は、ＩＰＣの不純物（ｈｐｌｃによる面積％）および実施例１〜４の最終生成物についての分析データを示す。
【００４６】
ＨＰＬＣ方法
・カラムのタイプ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍ
・カラムの温度：６０℃
・２５４ｎｍにおける検出
・流量：０．６ｍｌ／分
・溶媒：
Ａ：０．０５％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を含有する水
Ｂ：５％の水および０．０３５％のＴＦＡを含有するアセトニトリル
【００４７】
【表１】
0006018644.tif 000017
【００４８】
不純物Ａは、１，２−ビス（１’−ピペラジニル）ベンゼンである。
不純物Ｂは、１−フェニル−ピペラジンである。
不純物Ｃは、１−（２−ブロモ−フェニル）ピペラジンである。
不純物Ｄは、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジンである。
不純物Ｅは、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−４−（２−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンである。
不純物Ｆは、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンである。
不純物Ｇは、２，４−ジメチル−１−フェニルスルファニルベンゼンである。
【００４９】
【表２】
0006018644.tif 000018
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）
【化１６】
0006018644.tif 000019
またはその薬学的に許容できる塩（化合物Ｉ）の製造のための方法であって、式ＩＩ
【化１７】
0006018644.tif 000020
（式中、Ｘが、ＢｒまたはＩを表す）の化合物を、式ＩＩＩ
【化１８】
0006018644.tif 000021
（式中、Ｙが、ＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ’が、水素または金属イオンを表す）の化合物、および式ＩＶ
【化１９】
0006018644.tif 000022
（式中、Ｒが、水素または保護基を表す）の化合物と、溶媒、塩基およびパラジウム源とホスフィン配位子とからなるパラジウム触媒の存在下で、５０℃〜１３０℃の温度で反応させる工程を含む方法。
（２）ＸがＩを表す、上記（１）に記載の方法。
（３）ＹがＢｒを表し、Ｒ’がＨを表す、上記（１）または（２）に記載の方法。
（４）ＲがＨを表す、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の方法。
（５）Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｗ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、ｂｏｃ、ＢｎおよびＣｂｚから選択される保護基を表し、ここで、Ｗが、アルキルまたはアリールを表す、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の方法。
（６）前記溶媒が非プロトン性溶媒である、上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の方法。
（７）前記溶媒がトルエンである、上記（６）に記載の方法。
（８）前記パラジウム源が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２ｄｂａ３から選択される、上記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の方法。
（９）前記パラジウム源が、Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２である、上記（８）に記載の方法。
（１０）前記ホスフィン配位子が、
ラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、
ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、
トリ−ｔ−ブチルホスフィン（Ｆｕ塩）、
ビフェニル−２−イル−ジ−ｔ−ブチル−ホスフィン、
ビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、
（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン
［２’−（ジ−ｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン、および
ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン
から選択される、上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の方法。
（１１）前記ホスフィン配位子が、２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）である、上記（１０）に記載の方法。
（１２）前記塩基が、ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）、ＫＯ（ｔ−Ｂｕ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯから選択される、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の方法。
（１３）前記塩基がＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）である、上記（１２）に記載の方法。
（１４）前記各項において得られる前記生成物を、適切な酸と反応させて、前記保護基（Ｒが保護基である場合）を除去し、および／または所望の薬学的に許容できる塩を得る工程をさらに含む、上記（１）〜（１３）のいずれか一項に記載の方法。
（１５）
【化２０】
0006018644.tif 000023
を、
【化２１】
0006018644.tif 000024
および
【化２２】
0006018644.tif 000025
と、溶媒、塩基およびパラジウム源とホスフィン配位子とからなるパラジウム触媒の存在下で、５０℃〜１３０℃の温度で反応させる工程を含む、上記（１）に記載の方法。
（１６）前記上記（において得られる前記化合物を、酸と反応させて、前記化合物の所望の薬学的に許容できる塩を得る工程をさらに含む、上記（１５）に記載の方法。
（１７）ａ）０．１モル％〜３モル％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および０．５モル％〜４モル％のラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニルおよび２〜６当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Ａを得る工程と；
ｂ）１当量の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼン、０．８〜１．２当量の２−ブロモチオフェノールおよび１〜１０当量のピペラジンを混合物Ａに加えて、混合物Ｂを得る工程と；
ｃ）混合物Ｂを８０℃〜１２０℃まで加熱して、
【化２３】
0006018644.tif 000026
を得る工程と；
ｄ）適切な酸を、工程ｃ）において得られる前記生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程と
を含む、上記（１）に記載の方法。
（１８）ａ）０．１モル％〜３モル％のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および０．５モル％〜４モル％のラセミ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル、１〜１０当量のピペラジンおよび２〜６当量の塩基を、トルエンに溶解または分散させて、混合物Ａを得る工程と；
ｂ）１当量の１−ヨード−２，４−ジメチルベンゼンおよび０．８〜１．２当量の２−ブロモチオフェノールを混合物Ａに加えて、混合物Ｂを得る工程と；
ｃ）混合物Ｂを８０℃〜１２０℃まで加熱して、
【化２４】
0006018644.tif 000027
を得る工程と；
ｄ）適切な酸を、工程ｃ）において得られる前記生成物に任意選択的に加えて、対応する塩を得る工程と
を含む、上記（１）に記載の方法。