(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜の無傷の状態を維持および回復するのに使用するための、コリンアルホスセラートおよびヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤または担体を含有する局所用組成物。
【請求項２】
コリンアルホスセラートの濃度が０．００１％ｗ／ｖから９９％ｗ／ｖの間である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
コリンアルホスセラートの濃度が０．０１０％ｗ／ｖから５０％ｗ／ｖの間である、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
ヒアルロン酸がナトリウム塩の形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項５】
ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩が８００．０００から４，０００．０００Ｄａの間の分子量を有する、請求項１または４に記載の局所用組成物。
【請求項６】
メサラジン、甘草およびその誘導体、銀およびその誘導体、アロエベラ、アラントインおよびその誘導体、クロルヘキシジンならびに塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる有効成分を含有する、請求項１から５のいずれかに記載の局所用組成物。
【請求項７】
有効成分がメサラジンである、請求項６に記載の局所用組成物。
【請求項８】
水性ゲルの形態である、請求項１から７のいずれかに記載の局所用組成物。
【請求項９】
ヒトまたは動物に使用するための請求項１から８のいずれかに記載の局所用組成物。
【請求項１０】
口腔粘膜の炎症性障害および／または病変の予防および治療に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の局所用組成物。
【請求項１１】
歯肉の損傷および／または炎症の予防および治療に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の局所用組成物。
【請求項１２】
潰瘍性大腸炎およびクローン病の予防および治療に使用するための、請求項９に記載の局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、粘膜の無傷の状態(integrity)を維持および回復するのに有用であるコリンアルホスセラートを含有する局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準(State of the art)
コリンアルホスセラートは、向知性物質、すなわち、（血液の供給および細胞の代謝を活性化することによって）脳細胞の基礎栄養を高め、その結果として知的機能を高める物質として知られている。
【０００３】
ＷＯ９３／１９７３０（特許文献１）に開示されているように、コリンアルホスセラートは、全身毒性がほとんどなく、顕著な局所忍容性を有し、皮膚への刺激、眼への刺激および皮膚感作の発生率が低い。
【０００４】
コリンアルホスセラートは、認知機能の変化の治療のための注射可能な組成物中および経口組成物中へのその使用に関してならびに成長ホルモン分泌因子になり得るものとして、医薬分野において知られている。
【０００５】
製薬業界では、記載されているのと同一の目的のための、ダイエットサプリメント中へのコリンアルホスセラートの使用も知られている。
【０００６】
皮膚科学分野および化粧品分野において、例えばＷＯ９３／１９７３０において、保湿、皮膚軟化、弾性、回復およびボリューム増加作用に関する、皮膚および毛髪へのコリンアルホスセラートの使用が開示されている。
【０００７】
粘膜の無傷の状態は、ビタミン欠乏症、誤ったダイエット、悪い衛生状態、細菌、ウイルスまたは真菌感染症、腸内環境異常(intestinal dysbiosis)、粘膜の微生物叢の変化、内分泌系平衡失調、衰弱性疾患、遺伝的要因、機械的、物理的、化学的および外傷性要因、放射線などの、種々の外因性および内因性の原因によって影響を受け得る。
【０００８】
粘膜の無傷の状態を維持および回復するのに有用な新規な組成物が、依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９３／１９７３０号パンフレット
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】１％ＨＡおよび０．３％コリンアルホスセラートを含有する溶液Ｇ７９３３について行った実験の結果を示す図である。
【図２】１％ＨＡを含有する溶液Ｇ７９３４について行った、同一の実験の結果を示す図である。
【図３】等容量の２つの試験溶液と、３つの異なる百分率（１％、２％および３％ｗ／ｖ）を有するムチン溶液との混合物によって形成される系の粘度を測定した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の説明
驚いたことに、コリンアルホスセラートの粘膜上への局所使用は、その細胞の基礎栄養を補助し、したがって粘膜組織の無損傷を維持し、回復させることが見出された。
【００１２】
「基礎栄養」という用語は、有機体またはその部分の一般的な栄養状態を意味する。
【００１３】
したがって、本発明は、粘膜の無傷の状態の維持および回復に使用するためのコリンアルホスセラートを含有する局所用組成物に関する。
【００１４】
粘膜は、好ましくは、一般的には口および口腔の粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、男性および女性生殖器の粘膜ならびに肛門および直腸の粘膜などの、一般に外部粘膜と呼ばれているものである。
【００１５】
本発明の好ましい態様によると、コリンアルホスセラートを含有する局所用組成物は、例えば、口腔粘膜の炎症性障害および／または病変の予防および治療ならびに歯肉の損傷および／または炎症の予防および治療に有用である。
【００１６】
口腔粘膜の炎症および病変は、例えば、歯肉炎、粘膜炎（再発性口腔内潰瘍を含む口腔内潰瘍）、口内炎、舌炎などを意味する。これらの障害は、異なる病因を有し得る；例えば、それらは、機械的、化学的または病理学的原因（感染症、口腔の環境異常または腸内環境異常）を有し得る。
【００１７】
コリンアルホスセラートの局所使用は、口腔粘膜の正常なｐＨ値を維持するのに有用であることも見出された。
【００１８】
本発明のさらなる態様によると、組成物は、ヒトまたは動物に使用するのに適している。
【００１９】
コリンアルホスセラートは、Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンの内部塩である；それは、両性電解質であり、水およびエタノールに非常に溶けやすく、高い化学的および微生物学的安定性を所有し、ほとんど無味、無臭および無色であるという点で特別な感覚受容性を有する。
【００２０】
これらの感覚受容性は、本発明が関する、口および口腔の粘膜ならびに特に鼻粘膜の治療に有用である局所用組成物中へのその使用を容易にする。
【００２１】
コリンアルホスセラートは、無水形および水和形の両方で市販されているが、化合物は著しく吸湿性であり、好ましい形態は水和形である。
【００２２】
市販されている医薬品グレードのコリンアルホスセラート水和物は、以下の物理化学的特性を有し、好ましくは組成物を調製するために使用され得る
外観：透明で、非常に粘稠な流体
滴定濃度：９８．０〜１０２．０％（無水ベースで）
水分（Ｋ．Ｆ．）：１３．５％〜１６．５％
比旋光度：２．４０°から２．９５°の間（無水ベースで）
溶解度（水中１０％ｗ／ｖ）：完全
ｐＨ：５．０〜７．０。
【００２３】
本発明による局所用組成物中のコリンアルホスセラートの濃度は、治療される粘膜のタイプおよび組成物のタイプに基づいて選択することができ；例えば、０．００１％ｗ／ｖから９９％ｗ／ｖの間であり得る。
【００２４】
コリンアルホスセラートの濃度は、好ましくは、０．０１０％ｗ／ｖから５０％ｗ／ｖの間である。
【００２５】
さらなる態様によると、本発明が関する局所用組成物はまた、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第３４版に記載されているものなどの、粘膜の局所治療で知られているさらなる活性成分を含むことができる。
【００２６】
さらなる活性成分は、好ましくは、メサラジン、甘草およびその誘導体、銀およびその誘導体、アロエベラ(aloe vera)、アラントインおよびその誘導体、クロルヘキシジンならびに塩化ベンザルコニウムである。
【００２７】
コリンアルホスセラートおよびメサラジンを含有する肛門直腸浣腸剤または直腸浣腸剤の形態の局所用組成物は、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病の予防および治療に、有利に使用することができる。
【００２８】
本発明による組成物は、局所投与に適したやり方で製剤することができ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版に記載されているものなどの、先行技術にはよく知られている従来の方法に従って調製することができる。
【００２９】
Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第６版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓに記載されているものなどの、例えば、膜形成剤などを含む、知られている添加剤(excipient)または担体を加えて、組成物の特定の使用を最適化することもできる。
【００３０】
本発明による好ましい製剤の例は、ゲル剤、乳剤（水中油(o/w)または油中水(w/o)）、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤、散剤、ローション剤、ムース剤およびうがい薬である。
【００３１】
組成物は、より好ましくは水性ゲルの形態をとる。
【００３２】
水性ゲルは、かなりの量の水を吸収することが可能であり、したがって粘膜に付着することが可能な(粘膜付着)、薬学的に許容されるポリマーとともに調製することができる。
【００３３】
本発明による組成物の粘膜付着は、粘膜上の適切な滞留時間を保証するが、それは、例えば口腔粘膜の場合、有効成分の滞留時間を減少させ得る物理的および機械的要因による浸出作用の影響を受けやすいものである。
【００３４】
本発明のさらなる態様によると、組成物はまた、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を、粘膜付着性ポリマーとして含有し得る。
【００３５】
８００．０００から４，０００．０００Ｄａの間の分子量を有するヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を好ましくは使用することができる
さらに好ましくは、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００３６】
ヒアルロン酸は、ヒトおよび動物の体のさまざまな組織に、広範囲にわたって存在しており；その上、水中でその重量の１０００倍まで保持することが可能であり、高い粘弾性レベルを有する。
【００３７】
驚いたことに、コリンアルホスセラートは、ヒアルロン酸の水性ゲルの粘膜付着性を著しく向上させ、ヒアルロン酸、特にヒアルロン酸ナトリウム塩、さらに特に８００．０００から４，０００．０００Ｄａの間の分子量を有するヒアルロン酸の粘膜付着の増強剤の役割を果たし、また逆のことが見出された。
【００３８】
２つの化合物のこの特別な相乗作用が、コリンアルホスセラートおよびヒアルロン酸の両方の、より大きな治療効果につながる。
【００３９】
本発明による組成物を用いて得られた結果を考慮すると、例としてであり、限定ではないが、本発明による組成物の材料は、相互の相乗機序によって作用する；例えば、コリンアルホスセラートは、その高レベルの吸湿性のおかげで、ヒアルロン酸を含有する、例えばゲルの形態の組成物を安定化することができ、このことによって、ヒアルロン酸は、その粘膜付着性を可能な限り良好に発揮することができ、コリンアルホスセラートは、より治療的に有効であることができると仮定することができる。
【００４０】
その上、水性系では、相互作用は、ヒアルロン酸の陰イオン機能とコリンアルホスセラートの陽イオン機能との間で起こり得、このことが、ヒアルロン酸の粘膜付着をさらに向上させるのに役立ち、コリンアルホスセラートおよびヒアルロン酸の粘膜上への居留を促進し得る。
【実施例】
【００４１】
以下に示す例は、本発明をさらに説明する
百分率は、組成物の全容量の重量部として表される。
【００４２】
例１
口腔粘膜のための液体組成物
コリンアルホスセラート                                １０．００％
保存剤                                                        適量
矯味矯臭剤                                                    適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００４３】
例２
口腔粘膜のための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート                                １．０００％
ヒアルロン酸ナトリウム(平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ)      ０．２００％
保存剤                                                        適量
矯味矯臭剤                                                    適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００４４】
例３
口腔内潰瘍の治療のためのゲル組成物
コリンアルホスセラート                                ５．０００％
アルギン酸ナトリウム                                  ０．７００％
ソルビトール                                          ７．０００％
保存剤                                                        適量
矯味矯臭剤                                                    適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００４５】
例４
口腔内潰瘍の治療のための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート                                ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム(平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ)      ０．１００％
アルギン酸ナトリウム                                  ０．６００％
ソルビトール                                          ５．０００％
保存剤                                                        適量
矯味矯臭剤                                                    適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００４６】
例５
鼻粘膜上に使用するための滴剤の形態の液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．１００％
カモミール蒸留水                                    １０．０００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物                      ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物                        ０．０３０％
保存剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００４７】
例６
鼻粘膜上に使用するための粘膜付着性ゲルの形態の液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．０５０％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２００％
コゴメグサ蒸留水                                    １０．０００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物                      ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物                        ０．０３０％
保存剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００４８】
例７
眼粘膜上に使用するための液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．０１０％
マンサク蒸留水                                      １０．０００％
カモミール蒸留水                                    １０．０００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物                      ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物                        ０．０３０％
ＥＤＴＡ                                              ０．０５０％
精製水                                          １００％までの適量。
【００４９】
例８
眼粘膜上に使用するための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．０１０％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．０５０％
マンサク蒸留水                                      １０．０００％
カモミール蒸留水                                    １０．０００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物                      ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物                        ０．０３０％
ＥＤＴＡ                                              ０．０５０％
精製水                                          １００％までの適量。
【００５０】
例９
耳粘膜上に使用するための液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．１００％
グリセロール                                        ５０．０００％
精製水                                          １００％までの適量。
【００５１】
例１０
耳粘膜上に使用するための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．１００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．１００％
グリセロール                                        ５０．０００％
精製水                                          １００％までの適量。
【００５２】
例１１
膣粘膜および外陰粘膜上に使用するための液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．１００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
保存剤                                                        適量
香料                                                          適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５３】
例１２
膣粘膜および外陰粘膜上に使用するための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート                                ０．０５０％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
保存剤                                                        適量
香料                                                          適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５４】
例１３
膣粘膜および外陰粘膜上に使用するための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート                                ０．０２５％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．１５０％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩                ４．５００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
保存剤                                                        適量
香料                                                          適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５５】
例１４
男性生殖器の粘膜上に使用するための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート                                ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２５０％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩                ４．５００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
保存剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５６】
例１５
肛門直腸に使用するための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート                                ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２５０％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩                ４．５００％
ホワイトタイム蒸留水                                １０．０００％
ラベンダー蒸留水                                    １０．０００％
ヤグルマソウ蒸留水                                  １０．０００％
塩化ナトリウム                                        ０．８００％
保存剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５７】
例１６
炎症を起こした歯肉の治療のための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート                                １．０００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２００％
キシリトール                                          ３．５００％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩                ３．５００％
ポリビニルアルコール                                  ０．３００％
ポリカルボフィル                                      ０．３００％
保存剤                                                        適量
矯味矯臭剤                                                    適量
着色剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５８】
例１７
損傷した歯肉の治療のための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート                                ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２４０％
キシリトール                                          ３．５００％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩                ３．７００％
ＰＥＧ４０水添ヒマシ油                                ０．５００％
ポリビニルアルコール                                  ０．１００％
ポリカルボフィル                                      ０．１００％
プロピレングリコール                                  ７．０００％
安息香酸ナトリウム                                    １．０００％
保存剤                                                        適量
矯味矯臭剤                                                    適量
着色剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００５９】
例１８
膣ペッサリーの形態の粘膜付着性組成物
コリンアルホスセラート                                ０．１００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．２００％
ゼラチン                                            ２０．０００％
グリセロール                                        ７０．０００％
精製水                                          １００％までの適量。
【００６０】
例１９
粘膜付着性肛門直腸浣腸剤組成物
コリンアルホスセラート                                ０．３００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ  1,500.000 Ｄａ）    ０．３００％
コロイド状二酸化ケイ素                                １．７００％
ポリビニルピロリドン                                  ０．８４０％
メチルセルロース                                      ０．８４０％
安息香酸ナトリウム                                    ０．４００％
メタ重亜硫酸カリウム                                  ０．２５０％
リン酸                                                ０．１００％
精製水                                          １００％までの適量。
【００６１】
例２０
直腸浣腸剤組成物（潰瘍性大腸炎／クローン病）
コリンアルホスセラート                                ０．０５０％
メサラジン                                            ４．０００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物                        ０．０４５％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物                      ０．６２０％
塩化ナトリウム                                        ０．９００％
トラガカントガム                                      ０．４００％
保存剤                                                        適量
精製水                                          １００％までの適量。
【００６２】
例２１
ヒアルロン酸の水性溶液の粘度流動性測定(viscometric rheological measurement）
分析されるサンプルの一覧：
１．溶液Ｂ１：１．０％ヒアルロン酸(ＨＡ)、０．３％コリンアルホスセラート(Ｃｏ)：Ｇ７９３３
２．溶液Ｂ２：１．０％ヒアルロン酸(ＨＡ)：Ｇ７９３４
計測
機器：Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ，ｍｏｄ．ＲＨＥＯＬＡＢ  ＭＣ１
ジオメトリー：Ｚ１ＤＩＮ二重ギャップ(double gap)、サンプル容量  約２０ｍｌ
剪断速度：１〜１５０ｓ−１（対数目盛）
測定点の数：２０（各測定点で３０秒の継続時間）
温度：２５℃
実験は、応力下での溶液の安定性を検証するようなやり方で、剪断速度を増加させること（上昇曲線）およびそのパラメータを減少させること（下降曲線）によって行われた。
【００６３】
サンプルの調製
試験溶液を、測定用ロータの中に直接入れ、サンプルを恒温槽に所要時間放置した。
【００６４】
ニュートン流体の粘度は一定であるのに対し、非ニュートン流体の粘度は速度勾配の関数である。ヒアルロン酸などの高分子系では、擬塑性挙動が観察されることが多く、これによって、速度勾配が増加するにつれて粘度が低下する；このことは、これらの流体が、低い変形速度では非常に粘稠であり、高速度では可動性となることを意味する。
【００６５】
結果
図１は、１％ＨＡおよび０．３％コリンアルホスセラートを含有する溶液Ｇ７９３３について行った実験を示しており、ここでは、変形速度を変化させ、応力および粘度を測定した。
【００６６】
擬塑性流体について予想されるように、溶液の粘度は、変形速度が増加するにつれて低下し、約２．７Ｐａ・ｓの値から０．３Ｐａ・ｓの値まで減少した。
【００６７】
１％ＨＡを含有する溶液Ｇ７９３４について、同一の実験を行った：その結果を図２に示す。
【００６８】
先の溶液とは異なり、サンプルの粘度は、低い変形速度で増加し、その後、ほとんど一定の状態を保っており、またはγが増加するにつれて、非常にゆっくりと低下する。その上、粘度値は、速度勾配が適用されているにもかかわらず、Ｇ７９３４に比べてかなり低く、０．１Ｐａ・ｓの値を超えない。
【００６９】
したがって、コリンアルホスセラートの追加によって、ヒアルロン酸溶液の流動性が改変され、流体の粘度がかなり増加する。
【００７０】
これらの所見を考慮して、回転式粘度計を再度用いて流動学的試験を行い、２つの溶液Ｇ７９３４およびＧ７９３３ならびにムチンを含有する混合物の粘度における変化量（Ｐａ．ｓで表される）を決定し、２つの溶液およびムチンによる単独での寄与の和と比較した。この変化量は、流動学的相乗効果と呼ばれており、以下の式：
Δη（混合物）−［η（溶液）＋η（ムチン）］
に従って算出される。
【００７１】
溶液の粘度値が、異なる次数の規模を提示しているため、データを比較可能にするために、正規化された流動学的相乗効果：
Δη／η＝正規化された流動学的相乗効果
を使用する。
【００７２】
溶液とムチンとの間の相互作用の存在下では、パラメータは正の値を得、生体付着の指標である（Ｓ．Ｒｏｓｓｉ，Ｆ．Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｍ．Ｃ．Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃａｒａｍｅｌｌａ−“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−ｍｕｃｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ”．−Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２０００；１０（４）：２５１〜７）。
【００７３】
等容量の２つの試験溶液と、３つの異なる百分率（１％、２％および３％ｗ／ｖ）を有するムチン溶液との混合物によって形成される系の粘度を測定した（図３）。
【００７４】
以上のグラフから分かるように、ＨＡの２つのポリマーの濃度が等しい場合、コリンアルホスセラートの追加が、流動学的相乗効果の比例的増加につながり、したがって、混合物の生体付着性が増加する。
【図１】
0005847833.tif 000002
【図２】
0005847833.tif 000003
【図３】
0005847833.tif 000004