(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５５】
0005947465.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
但し、Ｘ１又はＸ２の１つだけが、Ｎであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
そして、Ｒは、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はＳＯ２−１〜４個の炭素原子を有するアルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＡ：
【化５６】
0005947465.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
そして、Ｒは、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はＳＯ２−１〜４個の炭素原子を有するアルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体。
【請求項３】
以下である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式ＩＡの化合物：
１−ｐ−トリル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【請求項４】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式ＩＡ−１：
【化５７】
0005947465.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒは、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はＳＯ２−１〜４個の炭素原子を有するアルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体。
【請求項５】
以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式ＩＡ−１の化合物：
１−ｐ−トリル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【請求項６】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式ＩＡ−２：
【化５８】
0005947465.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体。
【請求項７】
以下である、請求項１〜２及び６のいずれか一項に記載の式ＩＡ−２の化合物：
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【請求項８】
請求項１に記載の式ＩＢ：
【化５９】
0005947465.tif 000065
［式中、
Ｒ１は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
そして、Ｒは、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はＳＯ２−１〜４個の炭素原子を有するアルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体。
【請求項９】
以下である、請求項１又は８のいずれか一項に記載の化合物：
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物の製造プロセスであって、
式：
【化６０】
0005947465.tif 000066
で表される化合物を、式：
【化６１】
0005947465.tif 000067
で表される化合物と反応させて、式：
【化６２】
0005947465.tif 000068
で表される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含むプロセス。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用の処置における治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカイン）の乱用の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【化１】
0005947465.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
但し、Ｘ１又はＸ２の１つだけが、Ｎであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
そして、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はＳＯ２−低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体に関する。
【０００２】
今般、本化合物が神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経新生を刺激することが示された。
神経新生は、発達中の脳及び成体の脳において起こる。概念的には、この神経新生のプロセスは、４つの段階：（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣの神経細胞運命決定；（ｉｉｉ）新しい神経細胞の生存及び成熟；ならびに（ｉｖ）新しい神経細胞の、神経回路網への機能的統合に分けられうる。
【０００３】
成体の神経新生は、成体の脳において一生にわたって起こる発達プロセスであり、それによって成体の神経幹細胞から新しい機能性神経細胞（ニューロン）が生成される。生理学的条件下での構成的な成体の神経新生は、２つの「神経新生」脳領域、１）海馬歯状回中の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）（新しい歯状回顆粒細胞が生成される）、２）側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）（新しいニューロンが生成され、次いで、吻側移動経路（ＲＭＳ）を通って嗅球に移動し、介在ニューロンになる）で主に起こる。
【０００４】
膨大な証拠が、正確な機能が依然として分かっていないが、成体海馬の神経新生が認知状態及び情動状態において重要な役割を担っていることを示唆する。比較的少数の新生顆粒神経細胞（ニューロン）が、歯状回内の多くの介在ニューロンを神経支配し、その各々が何百もの成熟顆粒細胞を抑制して、神経新生依存性のフィードバック抑制をもたらすという理由から、この新生顆粒神経細胞が脳機能全体に影響を及ぼしうることが議論されている。低い興奮閾値と共同して、新生神経細胞は、状況に応じて極めてわずかな変化への応答を引き起こす。このプロセスにおける障害が、精神疾患に関連するパターン分離の不足に行動的に現れうる。例えば、成体海馬の神経新生は、認知能力及び情緒的能力と相関しており、例えば、運動、豊かな環境への露出及び典型的な抗鬱薬は、成体海馬の神経新生と認知状態及び／又は情動状態を同時に促進し、一方で慢性ストレス、鬱病、睡眠不足及び加齢は、成体の神経新生を低下させ、ネガティブな認知状態及び／又は情動状態を伴う（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588 and pp 687-702；国際公開公報第2008/046072号）。興味深いことに、抗鬱薬は、成体海馬の神経新生を促進し、特定の行動に対するそれらの効果は、神経新生の刺激を必要とする。他の成体のＣＮＳ領域における神経新生は、一般的に、正常な生理学的条件下では極めて限定的であると考えられているが、卒中のような損傷ならびに中枢及び末梢の脳障害の後に誘発されうる。
【０００５】
それ故、成人の神経新生の刺激は、正常な老化、特に、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、癲癇、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience、167 (2010) 1216-1226；Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276）、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、及び放射線療法に起因する障害、慢性的なストレス、又は神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用を含む、様々な神経変性疾患及び精神神経疾患のための神経再生治療標的を表すと考えられている（米国特許第２０１２／００２２０９６号）。
【０００６】
従って、成体の神経新生の化学的刺激は、神経疾患及び神経精神障害の処置用の新薬を開発するための新しい再生手段及び機会を提供する。
【０００７】
そのため、本発明の目的は、神経新生を調節する化合物を同定することであった。式Ｉの化合物がこの領域において活性であり、そのために、これらの化合物を、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認識障害、化学療法誘発性認知機能障害（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、ならびに放射線療法に起因する障害、慢性ストレス、又は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインの乱用の処置に使用されうることが見いだされた。
【０００８】
式Ｉの化合物の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、鬱病、不安障害及び卒中である。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩（本発明が、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーとして純粋な形態に当てはまる場合）、医薬的に有効な物質としてのこれらの化合物、これらの製造プロセス、並びに神経新生、統合失調症、強迫性人格障害、大鬱病、双極性障害、不安障害、正常老化、癲癇、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性的なストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン）の乱用に関連する障害の治療又は予防における使用、及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１０】
本記載において使用される一般的用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【００１１】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上記に定義される低級アルキルである）で表される基を示す。
【００１３】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、水素原子の少なくとも１個がハロゲンに置き換わっている、上記に定義される低級アルキル基を示す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を示す。
【００１５】
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１６】
本発明の１つの実施態様は、式：
【化２】
0005947465.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
そして、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はＳＯ２−低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体、例えば
１−ｐ−トリル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。
【００１７】
本発明の１つのさらなる実施態様は、式：
【化３】
0005947465.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はＳＯ２−低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体、例えば
１−ｐ−トリル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。
【００１８】
本発明の１つのさらなる実施態様は、式：
【化４】
0005947465.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体、例えば
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。
【００１９】
本発明の１つのさらなる実施態様は、式：
【化５】
0005947465.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ）又はＮであり；
そして、Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、又はＳＯ２−低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物若しくはその対応するエナンチオマー、及び／又は光学異性体、例えば
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。
【００２０】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、後述するプロセスによって調製されえ、当該プロセスは、
式：
【化６】
0005947465.tif 000007
で表される化合物を、式：
【化７】
0005947465.tif 000008
で表される化合物と反応させて、式：
【化８】
0005947465.tif 000009
で表される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む。
【００２１】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施されうる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に指定がなければ、本明細書において先に与えられた意味を有する。
【００２２】
より詳細には、式Ｉの化合物は、後述の方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって製造されうる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に依存して反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは後述の方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製されうるかのいずれかである。
【００２３】
【化９】
0005947465.tif 000010
【００２４】
式ＩＡの化合物は、ブロモ−ベンズイミダゾール２とボロン酸１のパラジウム触媒カップリング反応によって調製されうる（スキームＩ）。
【００２５】
ボロン酸１は、市販されているか、又は対応するフェニル−イミダゾール６から、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム及びホウ酸トリイソプロピルで処理することによって調製されうるかのいずれかである。市販されていなければ、フェニル−イミダゾール６は、対応するフェニル−ヒドラジン５から調製されうる。
【００２６】
ブロモ−ベンズイミダゾール２は、４−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼン７を対応するアニリン８と反応させ、続いて、ニトロ基を還元して、１，２−ジアミノ−ベンゼン誘導体９にし、これをその後、オルトギ酸トリメチル及びギ酸で処理することによってベンズイミダゾール２に変換することによって調製されうる。
【００２７】
【化１０】
0005947465.tif 000011
【００２８】
式ＩＢの関連するイミダゾール誘導体は、ブロモ−ベンズイミダゾール３と市販のフェニル−イミダゾール４とのパラジウム触媒カップリング反応によって容易に調製されうる（スキーム２）。
【００２９】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせにより、達成され得る。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書下記の調製及び実施例を参照することにより得られうる。しかし、当然ながら、その他の等価な分離又は単離手順を使用してもよい。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離されうる。
【００３０】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換されうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等で処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、酸を同様の溶媒に加える。温度を、０℃〜５０℃で維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液からもたらされうる。
【００３１】
塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等で処理することによって対応する遊離塩基に変換されうる。
【００３２】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物が神経新生薬として活性を有することが見いだされた。
【００３３】
本化合物を本明細書で以下に与えられる試験に従って調査した。
【００３４】
神経新生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経新生特性は、以前に記載されているような二重スマッド（smad）阻害を介して誘導されたヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて決定される（Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009.27(3): p. 275-80.）。
【００３５】
化合物の応答は、４日間インキュベートした後のＡＴＰレベル（Promega：CellTiterGlo（登録商標））に基づいた細胞の増加によって測定される。
【００３６】
ＮＳＣを融解し、３継代成長させる。１４日目に、ＮＳＣをポリオルニチン／ラミニンコートの３８４ウェルプレートに、培地量３８μl中、細胞密度２１，０００細胞／cm2で播種する。
播種の４時間後、化合物溶液を２μlの容量で加える。化合物の原液（水、５％ＤＭＳＯ）を希釈し、８μM〜８nMの範囲の用量応答（１１点、希釈比は２である）を得る。対照が細胞の神経新生特性を矛盾なく決定するために運行される。
【００３７】
陰性（中性）対照は、細胞培養培地である（最終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）。
陽性対照は、以下である：
１．細胞培養培地＋１００ng/ml ＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/ml ＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/ml Ｗｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。
【００３８】
３７℃、５％ ＣＯ２での４日間インキュベート後、ウェルあたりのＡＴＰ量を定量する。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰをPromega CellTiterGlo（登録商標）キットを使用して定量する。CellTiterGlo（登録商標）試薬は、細胞溶解バッファー、熱安定ルシフェラーゼ（UltraGlo（商標）recombinant luciferase）、マグネシウム及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンはＡＴＰと反応し、オキシルシフェリン、ＡＭＰ及び光を産生する。発光シグナルは、ＡＴＰ含量と比例する。
【００３９】
１６個の陰性対照ウェルの平均を取ることによって、各アッセイプレートについての陰性（中性）対照の値を決定する。神経新生化合物の応答を（化合物／陰性対照）×１００として各化合物について計算する。
【００４０】
用量反応曲線からＥＣ１５０の値を各試験化合物について決定する。ＥＣ１５０は、対照（１００％）に対して１５０％活性に達する化合物濃度である。好ましい化合物は、以下の表に示すように、＜２．８μMの範囲のＥＣ１５０（μM）を示す。
【００４１】
【表１】
0005947465.tif 000012
0005947465.tif 000013
0005947465.tif 000014
0005947465.tif 000015
0005947465.tif 000016
【００４２】
中間体
中間体Ａ：  １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸
【化１１】
0005947465.tif 000017
ＴＨＦ（３９．５ml）中の市販の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No 81329-32-0］（１．６ｇ、９．８７mmol）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、６．４７ml、１０．４mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（７．６５ｇ、９．３５ml、３９．５mmol）を−７８℃で加えた。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、徐々に室温に温め、そして１M ＨＣｌ溶液で混合物のｐＨを５に調整した。混合物を蒸発させ、残った水層を酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。原産物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）そしてトリチュレート（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、標記化合物を白色の固体として得た（４７９mg、２４％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２０５．０［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１１５℃。
【００４３】
中間体Ｂ：  １−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸
【化１２】
0005947465.tif 000018
標記化合物、オフホワイトの固体（６２９mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２０１．２［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１１１℃を、中間体Ａの一般的な方法に従って、市販の１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. 20518-17-6］（１．３５ｇ、８．５３mmol）及びホウ酸トリイソプロピルから、調製した。
【００４４】
中間体Ｃ：  １−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸
【化１３】
0005947465.tif 000019
標記化合物、明褐色の固体（２．２６ｇ、６２％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２５５．５［（Ｍ−Ｈ）−］、融点３０６℃を、中間体Ａの一般的な方法に従って、市販の１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. 207797-05-5］（３ｇ、１４．１mmol）及びホウ酸トリイソプロピルから、調製した。
【００４５】
中間体Ｄ：  １−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸
【化１４】
0005947465.tif 000020
標記化合物、明褐色の固体（４００mg、１７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２２１．２［（Ｍ−Ｈ）−］を、中間体Ａの一般的な方法に従って、市販の１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール［CAS No. 25419-86-7］（１．８７ｇ、１０．５mmol）及びホウ酸トリイソプロピルから、調製した。
【００４６】
中間体Ｅ：  ６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１５】
0005947465.tif 000021
工程Ａ
ＤＭＳＯ（１７．９ml）中の市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１ｇ、４．４７mmol）と炭酸カリウム（６８０mg、４．９２mmol）の撹拌した混合物に、アニリン（４１９mg、４１０μl、４．４７mmol）を加え、反応混合物を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（橙色の固体、１．３２ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜１０％）］により精製して、橙色の固体（１．０６ｇ、３．６２mmol）を得た後、これをメタノール（５０．０ml）に溶解した。撹拌した溶液に、塩酸（３７％、５０ml）及び塩化スズ（II）二水和物（４．９ｇ、２１．７mmol）を室温で加え、その後、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、氷及び３Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ml）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（０．９４ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）により精製して、４−ブロモ−Ｎ２−フェニル−ベンゼン−１，２−ジアミンを明褐色の固体として得た（４２９mg、３６％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２６１．０［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１０３℃。
【００４７】
工程Ｂ
４−ブロモ−Ｎ２−フェニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（４２０mg、１．６mmol）とオルトギ酸トリメチル（４．８ｇ、５ml、４５．２mmol）の撹拌した混合物に、ギ酸（１．２ｇ、１ml、２６．１mmol）を室温で加え、そしてその後、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、蒸発させ、そして酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（４００mg）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ３：２）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３５８mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００４８】
中間体Ｆ：  ６−ブロモ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１６】
0005947465.tif 000022
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−ｐ−トリル−ベンゼン−１，２−ジアミン、橙色の油状物（０．９５ｇ、７６％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２７５．１［（Ｍ−Ｈ）−］を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１ｇ、４．４７mmol）及びｐ−トルイジン（４８４mg、４．４７mmol）から、調製した。
【００４９】
工程Ｂ
標記化合物、明褐色の油状物（８５４mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−ｐ−トリル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（０．９４ｇ、３．３９mmol）から、調製した。
【００５０】
中間体Ｇ：  ６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１７】
0005947465.tif 000023
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、褐色の油状物（０．８３ｇ、３３％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２８１．１［（Ｍ−Ｈ）−］を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２ｇ、８．９４mmol）及び４−フルオロ−アニリン（１．０２ｇ、８．９４mmol）から、調製した。
【００５１】
工程Ｂ
標記化合物、オフホワイトの固体（７５１mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１１．５℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（０．８２ｇ、２．９２mmol）から、調製した。
【００５２】
中間体Ｈ：  ６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１８】
0005947465.tif 000024
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、明褐色の油状物（０．９ｇ、４１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．７１mmol）及び４−クロロ−アニリン（０．９７ｇ、７．３８mmol）から、調製した。
【００５３】
工程Ｂ
標記化合物、明褐色の固体（４９２mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３１℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（０．９ｇ、３．０２mmol）から、調製した。
【００５４】
中間体Ｉ：  ６−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１９】
0005947465.tif 000025
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、明褐色の固体（０．４６ｇ、２１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８４℃を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．７１mmol）及び４−トリフルオロメチル−アニリン（１．２３ｇ、７．３８mmol）から、調製した。
【００５５】
工程Ｂ
標記化合物、明褐色の固体（４６１mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８４．５℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（０．４６ｇ、１．３９mmol）から、調製した。
【００５６】
中間体Ｋ：  ６−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２０】
0005947465.tif 000026
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、褐色の固体（１．９８ｇ、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７７℃を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９mmol）及び２，４−ジフルオロ−アニリン（２．３５ｇ、１８．２mmol）から、調製した。
【００５７】
工程Ｂ
標記化合物、明褐色の固体（２．０ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８４℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（１．９８ｇ、６．６２mmol）から、調製した。
【００５８】
中間体Ｌ：  ６−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２１】
0005947465.tif 000027
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−ピリジン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン、白色の固体（０．３１ｇ、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３７．５℃を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．８６５ｇ、３．９３mmol）及び４−アミノ−ピリジン（０．３７ｇ、３．９３mmol）から、調製した。
【００５９】
工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（２０７mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−ピリジン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（０．３ｇ、１．１４mmol）から、調製した。
【００６０】
中間体Ｍ：  ６−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２２】
0005947465.tif 000028
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、明褐色の油状物（１．４ｇ、４９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２ｇ、９．０９mmol）及び４−クロロ−２−フルオロ−アニリン（２．６５ｇ、１８．２mmol）から、調製した。
【００６１】
工程Ｂ
標記化合物、オフホワイトの固体（１．３３ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５４℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（１．４ｇ、４．４４mmol）から、調製した。
【００６２】
中間体Ｎ：  ６−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２３】
0005947465.tif 000029
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、暗赤色の固体（２．４８ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９６℃を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．０９mmol）及び４−メトキシ−アニリン（２．２４ｇ、１８．２mmol）から、調製した。
【００６３】
工程Ｂ
標記化合物、紅梅色の固体（２．３ｇ、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２２℃を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（２．４７ｇ、８．４３mmol）から、調製した。
【００６４】
中間体Ｏ：  ６−ブロモ−１−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２４】
0005947465.tif 000030
工程Ａ
４−ブロモ−Ｎ２−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、明褐色の固体（１８６mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３３９．５［（Ｍ−Ｈ）−］、融点１７９℃を、中間体Ｅ（工程Ａ）の一般的な方法に従って、市販の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．２１ｇ、５．４９mmol）及び４−メチルスルホニル−アニリン（０．９４ｇ、５．４９mmol）から、調製した。
【００６５】
工程Ｂ
標記化合物、オフホワイトの泡状物（１４７mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、中間体Ｅ（工程Ｂ）の一般的な方法に従って、４−ブロモ−Ｎ２−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程Ａ）（０．１８ｇ、０．５３mmol）から、調製した。
【００６６】
実施例１
１−ｐ−トリル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２５】
0005947465.tif 000031
１，２−ジメトキシエタン（３ml）中の６−ブロモ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｆ）（１００mg、３４８μmol）と１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｂ）（９１．５mg、４５３μmol）の混合物に、２M 炭酸ナトリウム溶液（６９６μl、１．３９mmol）加え、反応混合物を、超音波浴中で、１０分間アルゴンでパージした。撹拌した混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．５mg、６９．６μmol）を室温で加え、反応混合物を還流条件下で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水（２０ml）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗物質（２００mg）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １：１）そしてジエチルエーテル／ヘプタンからのトリチュレートにより精製し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５５mg、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃。
【００６７】
実施例２
１−フェニル−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２６】
0005947465.tif 000032
標記化合物、オフホワイトの固体（３６mg、２９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３６６μmol）及び市販の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸［CAS No. 1238702-56-1］（８９．５mg、４７６μmol）から、調製した。
【００６８】
実施例３
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２７】
0005947465.tif 000033
標記化合物、オフホワイトの固体（３９mg、３０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０１℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３６６μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（９８．０mg、４７６μmol）から、調製した。
【００６９】
実施例４
１−フェニル−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２８】
0005947465.tif 000034
標記化合物、オフホワイトの泡状物（３６mg、２８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｅ）（１００mg、３６６μmol）及び１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｂ）（９６．２mg、４７６μmol）から、調製した。
【００７０】
実施例５
６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２９】
0005947465.tif 000035
標記化合物、オフホワイトの固体（２７mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４６℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｆ）（１００mg、３４８μmol）及び市販の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸［CAS No. 1238702-56-1］（８５．１mg、４５３μmol）から、調製した。
【００７１】
実施例６
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３０】
0005947465.tif 000036
標記化合物、オフホワイトの固体（２２mg、１７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４９℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｆ）（１００mg、３４８μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（９３．３mg、４５３μmol）から、調製した。
【００７２】
実施例７
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３１】
0005947465.tif 000037
標記化合物、明褐色の固体（２６mg、２１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３４４μmol）及び市販の１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸［CAS No. 1238702-56-1］（８３．９mg、４４７μmol）から、調製した。
【００７３】
実施例８
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３２】
0005947465.tif 000038
標記化合物、白色の固体（４０mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３４４μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（９２．０mg、４４７μmol）から、調製した。
【００７４】
実施例９
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３３】
0005947465.tif 000039
標記化合物、明褐色の泡状物（７８mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３４４μmol）及び１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｂ）（９０．２mg、４４７μmol）から調製した。
【００７５】
実施例１０
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３４】
0005947465.tif 000040
標記化合物、黄色の固体（４５mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６７℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３４４μmol）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｃ）（９６．７mg、３７８μmol）から、調製した。
【００７６】
実施例１１
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３５】
0005947465.tif 000041
標記化合物、オフホワイトの固体（２８mg、２１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（１００mg、３４４μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（８４．０mg、３７８μmol）から、調製した。
【００７７】
実施例１２
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３６】
0005947465.tif 000042
標記化合物、明褐色の固体（５６mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３２５μmol）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｃ）（９１．６mg、３５８μmol）から、調製した。
【００７８】
実施例１３
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３７】
0005947465.tif 000043
標記化合物、明褐色の固体（２９mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８２℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３２５μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（７９．６mg、３５８μmol）から、調製した。
【００７９】
実施例１４
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３８】
0005947465.tif 000044
標記化合物、明褐色の固体（３７mg、２９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９６℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ）（１００mg、２９３μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（７１．７mg、３２２μmol）から、調製した。
【００８０】
実施例１５
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３９】
0005947465.tif 000045
標記化合物、オフホワイトの固体（４８mg、３４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１２９℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｋ）（１００mg、３２４μmol）及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｃ）（９１．１mg、３５６μmol）から、調製した。
【００８１】
実施例１６
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４０】
0005947465.tif 000046
標記化合物、オフホワイトの固体（２９mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｋ）（１００mg、３２４μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（７９．２mg、３５６μmol）から、調製した。
【００８２】
実施例１７
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４１】
0005947465.tif 000047
標記化合物、明褐色の固体（６９mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５２℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｋ）（１００mg、３２４μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（７９．９mg、３８８μmol）から、調製した。
【００８３】
実施例１８
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４２】
0005947465.tif 000048
標記化合物、明褐色の固体（６７mg、５４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｉ）（１００mg、２９３μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（７２．５mg、３５２μmol）から、調製した。
【００８４】
実施例１９
１−（４−クロロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４３】
0005947465.tif 000049
標記化合物、オフホワイトの固体（４４mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｈ）（１００mg、３２５μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（８０．３mg、３９０μmol）から、調製した。
【００８５】
実施例２０
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４４】
0005947465.tif 000050
標記化合物、オフホワイトの固体（６２mg、４８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３６５μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（９０．２mg、４３８μmol）から、調製した。
【００８６】
実施例２１
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４５】
0005947465.tif 000051
標記化合物、白色の固体（５０mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（中間体Ｌ）（１００mg、３６５μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（９７．４mg、４３８μmol）から、調製した。
【００８７】
実施例２２
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４６】
0005947465.tif 000052
標記化合物、白色の固体（４６mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｍ）（１００mg、３０７μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（７６．０mg、３６９μmol）から、調製した。
【００８８】
実施例２３
１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４７】
0005947465.tif 000053
標記化合物、白色の固体（２３mg、１８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５８℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｍ）（１００mg、３０７μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（８２．１mg、３６９μmol）から、調製した。
【００８９】
実施例２４
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４８】
0005947465.tif 000054
標記化合物、オフホワイトの固体（３４mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｎ）（１００mg、３３０μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（８１．６mg、３９６μmol）から、調製した。
【００９０】
実施例２５
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４９】
0005947465.tif 000055
標記化合物、オフホワイトの固体（１６mg、１２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｎ）（１００mg、３３０μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（８８．１mg、３９６μmol）から、調製した。
【００９１】
実施例２６
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５０】
0005947465.tif 000056
標記化合物、白色の固体（１２mg、１４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４７℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｏ）（７０mg、１９９μmol）及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ａ）（４９．２mg、２３９μmol）から、調製した。
【００９２】
実施例２７
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５１】
0005947465.tif 000057
標記化合物、白色の固体（１３mg、１５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２８０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｏ）（７０mg、１９９μmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（中間体Ｄ）（５３．２mg、２３９μmol）から調製した。
【００９３】
実施例２８
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５２】
0005947465.tif 000058
火炎乾燥反応フラスコに、市販の１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（５０．５mg、０．３５mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（７．８６mg、３５．０μmol）、フッ化セシウム（１０６mg、０．７mmol）、トリフェニルアルシン（２１．４mg、７０．０μmol）及び６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（２０４mg、０．７mmol）を加えた。反応フラスコを排気し、アルゴンで埋め戻し、そしてこの順序を２回繰り返した。その後、ＤＭＦ（１．７５ml）を、アルゴン流下、シリンジにより室温で連続して加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷やし、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出し、そしてブライン（２０ml）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（０〜３％）］そしてジクロロメタン／ヘキサンからの結晶化により精製し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２３mg、１９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１６℃。
【００９４】
実施例２９
６−［３−（４−クロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５３】
0005947465.tif 000059
標記化合物、オフホワイトの固体（２０mg、１５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２５４℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（２０４mg、０．７mmol）及び市販の１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６２．５mg、０．３５mmol）から、調製した。
【００９５】
実施例３０
１−（４−フルオロ−フェニル）−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化５４】
0005947465.tif 000060
標記化合物、明褐色の固体（２６mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４７℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、６−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体Ｇ）（２０４mg、０．７mmol）及び市販の１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５６．８mg、０．３５mmol）から、調製した。