(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイス用の駆動機構であって：
近位端（２）及び遠位端（３）を有する本体（１）、
回転軸に沿って本体内に配置されるピストンロッド（７）、並びに
本体内に配置され、軸に対して回転可能なようにピストンロッドと連結されている駆動部材（１０）、
を含み
ここで、ピストンロッドは、ピストンロッドの軸周囲回転によりピストンロッドが軸に沿って移動するよう本体に対してラセン状に可動であり、ピストンロッドが、ラセンエレメント（１３）及び軸エレメント（１８）を含む誘導トラックを備え、誘導エレメント（２５）が、本体内に配置されており、誘導エレメントが本体に対して固定されており、誘導エレメントは、誘導エレメントおよび誘導トラックがピストンロッドの運動を案内するよう誘導トラックと連結されており、そしてピストンロッド（７）が、プライミング工程において、駆動部材（１０）により遠位端（３）に向かって移動するよう提供される、駆動機構。
【請求項２】
ピストンロッド（７）のラセンエレメント（１３）が、スクリューネジ山（１３）である、請求項１に記載の駆動機構。
【請求項３】
ピストンロッド（７）の軸エレメント（１８）が、スクリューネジ山（１３）へ導く軸方向のネジ溝（１８）である、請求項２に記載の駆動機構。
【請求項４】
駆動部材（１０）が、ピストンロッドの軸方向のネジ溝（１７）を用いることによりピストンロッド（７）と回転連結され、軸方向のネジ溝が遠位端（３）の方向に限界を有することを更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項５】
駆動部材（１０）が、遠位端（３）に向かって移動できるような方法で配置され、
前記駆動部材が、ピストンロッド（７）の軸方向のネジ溝（１７）を係合する軸方向のネジ山（２７）を用いることによりピストンロッド（７）と連結し、
前記駆動部材が遠位端に向かって移動するとき、前記駆動部材が遠位端に向かってピストンロッドを移動させ、一方、軸方向のネジ山が軸方向のネジ溝の限界と接触し、そして誘導エレメント（２５）がピストンロッドの軸エレメント（１８）と連結する、請求項４に記載の駆動機構。
【請求項６】
ピストンロッド（７）が、プライミング工程において駆動部材（１０）により遠位端（３）に向かって移動するように提供される、請求項５に記載の駆動機構。
【請求項７】
用量スリーブ（１２）を用いることにより、ピストンロッド（７）を遠位端（３）に向かって移動させることを可能にするような方法で、用量スリーブ（１２）が。ピストンロッド（７）と連結されることを更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項８】
ピストンロッド（７）が、用量スリーブ（１２）を用いることにより、遠位端（３）に向かって移動し、一方、誘導エレメント（２５）が、ピストンロッドの軸エレメント（１８）に連結する、請求項７に記載の駆動機構。
【請求項９】
ピストンロッド（７）が、プライミング工程において用量スリーブ（１２）により遠位端に向かって移動するように提供される、請求項８に記載の駆動機構。
【請求項１０】
−本体（１）内に配置され、そして本体に回転連結される停止部材（９）、
−本体内に配置されるスプリング（８）、前記スプリングは近位端の方向に、停止部材に力を加え、
−近位端に面する駆動部材（１０）の側面上の本体内に配置された駆動スリーブ（１１）、前記駆動スリーブは本体に対して軸の周囲に回転可能であり、
−ギヤ（２１）は、駆動スリーブが軸の周囲で第一の回転方向に回転するとき、駆動部材及び停止部材と回転連結し、
−ギヤ（２２）は、駆動スリーブが軸の周囲で第一の回転方向と反対方向の第二の回転方向に回転するとき、駆動部材及び駆動スリーブを回転連結し、
−本体内に配置された用量スリーブ（１２）、前記用量スリーブは、用量スリーブの軸周囲回転により用量スリーブが軸に沿って移動するよう本体に対してラセン状に可動であり、及び
−用量スリーブと駆動スリーブの間の連結、用量スリーブが遠位端に向かって動くとき、連結は軸の周囲で第二の回転方向に駆動スリーブの回転をもたらす；
ことを更に含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の駆動機構。
【請求項１１】
ピストンロッド（７）のラセン運動は、ピストンロッドが本体に対して第二の回転方向に回転するとき、遠位端（３）に向かってピストンロッドを前進させる、請求項１０に記載の駆動機構。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の駆動機構を含む薬物送達デバイスであって、本体内の遠位端（３）でのレセプタクル（４）、及びレセプタクル内でのピストン（６）を更に含み、前記ピストンはピストンロッド（７）を用いることにより軸に沿って可動である、薬物送達デバイス。
【請求項１３】
レセプタクルはカートリッジ（５）のために提供され、そしてピストン（６）はカートリッジ内に挿入される、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
用量は、近位端（２）の方向で用量スリーブ（１２）の運動により設定され、そして
薬剤は、遠位端（３）の方向に用量スリーブの運動により送達される、請求項１２又は１３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
本体（１）が、注射ペンの形状を有する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物送達デバイス用の駆動機構及びそのような駆動機構を組み込んだ薬物送達デバイスに関する。
【０００２】
ポータブル薬物送達デバイスは、患者による自己投与に好適な薬液又は医薬品の投与用として一般的に公知である。薬物注射デバイスは、容易に取り扱うことができ、そしてどこでも利用できるペン形状が特に有用である。薬物送達デバイスの洗練されたタイプは、再充填可能で、そして何回も再使用可能であるように構築される。薬剤の用量は駆動機構を用いて送達され、それはまた、このようにして注射される流体量を設定することを可能にする。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１は、複数の異なった処方用量の送達を可能とする駆動機構を有する注射ペン形状の薬物送達デバイスを記載している。駆動機構は回転可能エレメントを含み、それは共通軸の周りを互いに対して回転し、そして回転可能エレメントの反対面の間に配置されているギヤにより連結される。ギヤは、回転可能エレメントの反対面のリムに沿って、方位角方向に傾斜していく対応するひと続きの    傾斜面により形成された改変ラチェットを含む。各傾斜面の勾配は急な側面に続き、その結果、ギヤの鋸歯形状を成し、それは、回転可能エレメントが軸に向かって半径方向に回転中に視認できるとき明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＤＥ第１０２３７２５８号Ｂ４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、プライミングを可能とする薬物送達デバイス用の改良された駆動機構を開示することである。
【０００６】
この目的は、請求項１に記載の駆動機構で達成される。変形体及び実施態様は、従属項から導かれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
薬物送達デバイス用の駆動機構は、近位端及び遠位端を有する本体又はハウジング内に配置される。駆動機構により駆動されるピストンロッドは、回転軸に沿って本体内で配置される。駆動部材は本体内で配置され、そして回転軸に対してピストンロッドと回転連結される。ピストンロッドは、ピストンロッドの軸周囲回転によりピストンロッドが軸に沿って移動するよう本体に対して、ラセン状に可動である。ピストンロッドはラセンエレメント及び軸エレメントを含む誘導トラックを備えている。誘導エレメントは本体内に配置され、そして本体に対して固定されている。誘導エレメントは、誘導エレメントおよび誘導トラックがピストンロッドの運動を案内するようピストンロッドの誘導トラックに連結される。誘導エレメントがラセンエレメントに連結されるとき、誘導エレメントはピストンロッドのラセン運動を案内し、そして誘導エレメントが軸エレメントに連結されるとき、それは、本体の遠位端の方向へのピストンロッドの軸運動、ラセン運動を先導する軸運動を案内する。ピストンロッドは、プライミング工程において、駆動部材により遠位端に向かって移動するよう提供される。
【０００８】
本体は、薬物送達デバイスの構成部品（特に、駆動機構及びピストンロッド）を収納し、固定し、又は保護するように、好ましくは、液体、ほこり、ごみなどの汚染物質への曝露を制限するように設計することができる。本体は、管状又は非管状の単一、又はマルチパートの構成部品であってもよい。
【０００９】
用語「遠位端」は、薬剤が投与される薬物送達デバイスの部分に配置されることを意図する本体の部分に関する。用語「近位端」は、遠位端から遠く離れた本体の部分に関する。
【００１０】
用語「ピストンロッド」は、特に、薬物又は薬剤を投与する目的で、運動をピストンへ移すように提供されるいかなるエレメントも包含する。ピストンロッドは、可撓性であっても、そうでなくてもよい。それは一体形であっても、又はマルチパートの構造であってもよく、そして、特に、単一ロッド、リードスクリュー、ラックアンドピニオン、ウォームギヤ系などであってもよい。
【００１１】
駆動機構の実施態様において、ピストンロッドは遠位端を有し、それは本体の遠位端に最も近く、そしてピストン、又は摩擦で発生するかもしれない損傷を低減するために、ピストンとピストンロッドの間に配置されるベアリングを係合する。ピストンはリザーバ又はアンプルから薬剤を放出するように提供される。
【００１２】
駆動機構の実施態様において、ピストンロッドのラセン状エレメントは、スクリューネジ山であり、そしてピストンロッドのラセン運動は、スクリューネジ山により起因する。本体に対して固定される誘導エレメントは、ピストンロッドのスクリューネジ山に沿って摺動し、その結果、ピストンロッドのラセン運動を案内する。誘導エレメントは、例えば、本体の内壁から突き出るラグ、又はスパイクであってもよい。
【００１３】
更なる実施態様において、ピストンロッドの軸エレメントは、スクリューネジ山に導く軸方向のネジ溝である。
【００１４】
更なる実施態様において、ピストンロッドの回転は、駆動部材により達成され、それはピストンロッドの軸方向のネジ溝又はピストンロッドのトラックを用いてピストンロッドと回転連結し、前記軸方向のネジ溝は、遠位端方向に限界を有する。
【００１５】
更なる実施態様において、駆動部材は遠位端に向かって移動できるような方法で配置される。駆動部材は、ピストンロッドの軸方向のネジ溝に係合する軸方向のネジ山を用いて、ピストンロッドと連結する。駆動部材が遠位端に向かって移動するとき、駆動部材はピストンロッドを遠位端に向かって移動させ、 一方、軸方向のネジ山が、軸方向のネジ溝の限界と接触し、そして誘導エレメントは、ピストンロッドの軸方向のエレメントに連結する。ピストンロッドは、プライミング工程において、駆動部材により遠位端に向かって移動するように提供できる。
【００１６】
更なる実施態様において、軸方向のネジ溝はスクリューネジ山と交差し、そして、駆動部材に対してピストンロッドの軸運動を可能にする。軸方向のネジ溝は、ピストンロッドの遠位端からの第一の距離で終結する。ピストンロッドのスクリューネジ山は、同様に、ピストンロッドの遠位端からの第二の距離で終結し、そして、更なる軸方向のネジ溝に導き、それはピストンロッドの遠位端へ伸びる。第一の距離は、更なる軸方向のネジ溝が、ピストンロッドを回転させるために提供されるピストンロッドの端部と軸方向のネジ溝の端部の間の第一の距離より短かくなるように、第二の距離より大きい。
【００１７】
更なる軸方向のネジ溝は、ピストンロッドが本体の近位端に最も近い位置の近辺である限り、回転なしでピストンロッドの軸方向の運動を可能にする。この位置から本体の遠位端に向かうピストンロッドの軸方向の移動は、本体の誘導エレメントが完全に更なる軸方向のネジ溝を通過し、そしてピストンロッドのスクリューネジ山と係合するまで、ピストンロッドの回転なしで起る。その後、本体に対してピストンロッドのラセン運動が開始する。プライミング工程において、駆動部材と連結する軸方向のネジ溝の遠位限界が、ピストンロッドを本体の遠位端に向かって移動させるために使用される。これにより、誘導エレメントがピストンロッドのスクリューネジ山を開始させることになり、そして、その結果、ピストンロッドが、本体に対して、及び送達される薬物又は薬剤を含む本体内のレセプタクルに対して十分に画成された位置を占めるようになる。従って、第一の用量が設定されると、正確に送達される、何故ならば、ピストンの偶発的な運動が、ピストンロッドの正確な初期の位置決めにより阻止されるからである。
【００１８】
駆動機構の実施態様において、用量部材は投与される各々の用量を設定するように提供され、そして、ピストンロッドのプライミングは、本体の遠位端に向かって用量部材を押すことにより実施される。用量部材は、ピストンロッドを、用量スリーブを用いることにより遠位端に向かって移動することを可能にするような方法でピストンロッドと係合する用量スリーブであってよい。
【００１９】
更なる実施態様において、ピストンロッドは、用量部材を用いることにより遠位端に向かって移動し、その間、誘導エレメントはピストンロッドの軸エレメントに連結する。ピストンロッドは、プライミング工程において、用量部材により遠位端に向かって移動するように提供できる。
【００２０】
更なる実施態様において、停止部材は本体内に配置され、そして本体と回転連結される。これは、停止部材の本体に対して回転が阻止されることを意味する。スプリングは本体内に配置され、前記スプリングは近位端の方向へ停止部材に力を加える。駆動部材は、近位端に面する停止部材側の本体内に配置される。駆動部材はピストンロッドと回転連結され、そして軸に沿ってピストンロッドに対して、可動である。駆動スリーブは、近位端に面する駆動部材側の本体内に配置される。駆動スリーブは、軸の周りの本体に対して回転可能である。駆動スリーブが軸の周りの第一の回転方向（sense of rotation）に回転するとき、ギヤは駆動部材及び停止部材と回転連結する。駆動スリーブが、軸周囲の第一の
回転方向と反対方向の第二の回転方向に回転するとき、更なるギヤが、駆動部材及び駆動スリーブと回転連結する。用量スリーブは本体内に配置され、そして、本体に対してラセン状に可動であり、前記運動は軸周囲の回転、及び軸に沿った同時移動を含む。用量スリーブ及び駆動スリーブが連結され、用量スリーブが遠位端に向かって動くとき、前記連結は、軸の周りの第二の回転方向に、駆動スリーブの回転を引き起こす。
【００２１】
駆動機構の更なる実施態様は、ピストンロッドが本体に対して第二の回転方向に回転するとき、ピストンロッドのラセン運動は、ピストンロッドを遠位端に向かって前進させる方法でピストンロッドを案内する手段を含む。
【００２２】
更なる実施態様において、ピストンロッドにより可動のピストンは、本体内の遠位端でレセプタクル内に配置できる。レセプタクルは、特に、カートリッジに対して提供し得て、そしてピストンはカートリッジ内に挿入し得る。
【００２３】
駆動機構の更なる実施態様において、用量は近位端方向に用量スリーブを動かすことにより設定され、そして、薬剤は遠位方向に用量スリーブを動かすことにより送達される。
【００２４】
駆動機構の更なる実施態様において、それは薬物送達デバイスの部分である。本体は、例えば、注射ペン形状であってもよい。
【００２５】
更なる実施態様において、薬物送達デバイスは、本体内の遠位端でレセプタクルを、そして、レセプタクル内でピストンを含み、ピストンはピストンロッドを用いることにより軸に沿って可動である。レセプタクルはカートリッジに対して提供でき、そしてピストンはカートリッジ内に挿入することができる。
【００２６】
薬物送達デバイスの更なる実施態様において、用量は近位端方向における用量スリーブの運動により設定され、そして薬剤は遠位端方向における用量スリーブの運動により送達される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のこれら及びその他の特徴は、図面の次の簡潔な記述、詳細な記述及び添付の請求項及び図面から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】注射ペン形状の薬物送達デバイスの概略の断面図を示す。
【図２】駆動機構の部分透視図を示す。
【図３】停止部材、駆動部材、及び駆動スリーブを含む駆動機構の実施態様の部分詳細図を示す。
【図４】その遠位端を含むピストンロッド部分の透視図を示す。
【図５】ピストンロッドの遠位端の拡大透視図を示す。
【図６】駆動機構の更なる実施態様の概略断面図を示す。
【図７】本体、ピストンロッド、及びピストンロッドをラセン運動に案内する手段を含む駆動機構の実施態様の部分断面図を示す。
【図８】用量スリーブ、駆動スリーブ、駆動部材、及びピストンロッドを含む駆動機構の実施態様の部分透視図を示す。
【００２９】
異なった実施態様の類似の、又は対応するエレメントは、図において同一参照番号が指定される。
【００３０】
図１は、注射ペン形状の薬物送達デバイスの概略断面図を示す。薬物送達デバイスは代わりに他の好適な形状を有してもよい。デバイスはハウジング又は本体１を含む。用語「本体」は、主ハウジング又は外殻（shell）のようないかなる外部ハウジング、並びに、外部ハウジング内に配置されたインサート又は内部本体のような内部ハウジングも包含する。
【００３１】
図１で示す実施態様において、本体１は細長い形状である。それは近位端２及び遠位端３を有する。本体１は、デバイスの再充填を可能にする、少なくとも二つの取付け可能な、そして分離部分からできている。本体１は薬物又は薬剤用に提供されたレセプタクル４を含む。レセプタクル４は薬剤を含み、そしてレセプタクル４内に挿入されるカートリッジ５を用いることにより充填されるように設計できる。カートリッジ５が空のとき、それは取り除かれ、そして新しいカートリッジで代替できる。薬剤はピストン６を用いてレセプタクルの開口部を通して投与され、それは薬剤を放出するためにピストンロッド７を用いて遠位端３に向かって、レセプタクル内で、特に、カートリッジ５内で前進する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「薬物」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで一実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモン、若しくはオリゴヌクレオチド、又は上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの治療、及び／又は、予防に有用であり、
ここで更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の治療、及び／又は、予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−３又はエキセンジン−４、若しくはエキセンジン−３又はエキセンジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。
【００３３】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２８位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３４】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３５】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2配列のペプチドを意味する。
【００３６】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ2は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と連結してもよく；
【００３７】
又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；  
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８  エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，  Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
又は前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【００３８】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。
【００３９】
多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはその誘導体などのグルコアミノグリカン、又はスルホン化された、例えば、上記多糖類のポリスルホン化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリスルホン化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【００４０】
薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、又は、Ｋ+、又は、Ｃａ2+から選択されるカチオン、又は、アンモニウム
イオンＮ+（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル基；場合により置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル基；場合により置換されるＣ６−Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６−Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark
Publishing社，Easton, Pa., U.S.A.,1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。
【００４１】
薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【００４２】
遠位端３は、図１では示していないが、ニードル、又は、例えば、ニードルユニットを備えることができる。ピストンロッド７がピストン６に対して動く場合、図１に示していないが、ベアリングは、摩擦で発生するかもしれない損傷を低減するために、ピストン６とピストンロッド７の間に配置できる。図１は近位端２で用量ボタン２０により操作できる駆動機構の位置２９を示す。
【００４３】
図１で示すデバイスと連結して使用される薬物又は薬剤は、好ましくは、液体薬物である。フルカートリッジ５は、好ましくは、薬剤の複数用量を含み、それは、例えば、インスリン、ヘパリン、又は成長ホルモンであってよい。デバイスは、使い捨て、又は再使用可能であってもよく、そしてそれは、薬剤の固定用量又は変動可能用量を投与するように構成し得る。薬剤はニードルにより投与してもよく、又はデバイスはニードルなしでもよい。
【００４４】
図２は、駆動機構の実施態様の部分透視図を示す。停止部材９、駆動部材１０及び駆動スリーブ１１は、駆動部材１０及び停止部材９を連結するラチェットにより、そして駆動部材１０及び駆動スリーブ１１を連結するラチェットにより係合される。ラチェット及びその機能は、以下により詳細に記載されるであろう。駆動スリーブ１１は、スクリューネジ山１５を備えた用量スリーブ１２内に配置される。駆動スリーブ１１及び用量スリーブ１２は、回転連結され、それは、例えば、駆動スリーブ１１の軸方向のネジ溝１６により達成され得る。駆動スリーブ１１は、用量スリーブ１２に対して軸方向に動くことができるが、用量スリーブ１２に対して回転することができない。用量スリーブ１２は用量ボタン２０を備えている。
【００４５】
用量スリーブ１２は、本体１に対して可動である。近位方向における用量スリーブ１２の運動が、送達すべき薬剤の用量を設定し、そして遠位方向における用量スリーブ１２の運動が、設定用量の送達をもたらす。用量スリーブ１２は、  対応するネジ山を備えることができる本体１に対してラセン運動するスクリューネジ山１５により案内される。用量スリーブ１２のネジ山１５を係合するネジ山は、代わりに、本体１に対して固定される更なる構成部品上に提供できる。用量スリーブ１２の運動の近位端及び遠位端位置の位置は、本体１に提供される各々の停止機構により決定し得る。
【００４６】
駆動部材１０は、本体１に対して回転可能であり、そしてピストンロッド７へ回転を移すよう構成される。駆動部材１０は、回転連結を用いることにより、ピストンロッド７を係合する。停止部材９は本体１に回転連結される。これは以下により詳しく説明される。
【００４７】
用量の設定中、用量スリーブ１２、及び回転連結のために、駆動スリーブ１１は、本体１に対して第一の回転方向へ回転する。第一の回転方向への本体１に対して駆動部材１０の回転は、駆動部材１０と停止部材９の間のギヤで阻止される、何故ならば、このギヤは第一の回転方向において、停止部材９及び駆動部材１０を回転連結するからである。駆動スリーブ１１は、本体１に対して反対の第二の回転方向に回転し、駆動部材１０と駆動スリーブ１１の間のギヤは、駆動部材１０が駆動スリーブ１１と同じ回転方向に、及び同じ角速度で回転するように駆動部材１０と駆動スリーブ１１を回転連結する。従って、薬剤の送達中に発生するこの第二の回転方向において、回転は、駆動部材１０からピストンロッド７へ移す。
【００４８】
図３は、停止部材９、駆動部材１０及び駆動スリーブ１１の間のギヤを示す。駆動スリーブ１１が本体１に対して第一の回転方向に回転するとき、駆動部材１０に対して駆動スリーブ１１の回転を可能にする一方向ギヤにより、駆動スリーブ１１は、駆動部材１０に連結される。駆動スリーブ１１が本体１に対して第二の回転方向に回転するとき、ギヤは駆動部材１０に対して駆動スリーブ１１の回転を阻止する。その結果、駆動部材１０は、薬剤の送達中、第二の回転方向において駆動スリーブ１１の回転に従う。図３の実施態様において、ギヤは一種のラチェットを形成する。
【００４９】
駆動部材１０は、構成部品の周囲に沿って方位角的に配置され、そして駆動部材１０及び停止部材９を連結する一種のラチェット２１、並びに駆動部材１０及び駆動スリーブ１１を連結する一種のラチェット２２を形成する歯を含む。ラチェット２１の傾斜面２３は、駆動部材１０及び停止部材９を係合し、そしてラチェット２２の傾斜面２４は、駆動部材１０を係合し、そして、駆動スリーブ１１は、ギヤの一つに隣接するこれら二つの構成部品の相対的回転が回転の一方向で可能であるような方式で配置され、一方二つの構成部品の相対的回転が反対方向の回転で阻止される。その結果、上記の回転連結が達成される。停止部材９は、停止部材９を本体１と回転連結することを可能にする、図３で示す歯２８のような突起部分を備えることができる。歯２８は本体１での軸方向のネジ溝に案内される場合、停止部材９は軸方向に動くことができるが、本体１に対して回転できない。これは、回転の第二の向きにおいて駆動機構１１の回転、その結果、駆動スリーブ１１と駆動部材１０の間でのラチェット２２の係合が回転固定された停止部材９に対する駆動部材１０の回転をもたらすことを明確に示し、一方、駆動部材１０と停止部材９の間でのラチェット２１の係合中に、第一の回転方向における駆動スリーブ１１の回転が駆動部材１０に対して駆動スリーブ１１の回転をもたらす、何故ならば、駆動部材１０は、回転固定された停止部材９へのその連結のため、第一の回転方向に回転できないからである。従って、用量の設定中、駆動部材１０は回転せず、そして、用量の送達中、駆動部材１０は、図７及び８と関連して記述される更なる機構に基づき、ピストンロッド７の同時回転を発生させるために回転する。
【００５０】
図４は、その遠位端１９を含むピストンロッド７の透視図を示す。ピストンロッド７は、スクリューネジ溝１３、及びピストンロッド７の縦軸においてスクリューネジ溝１３と交差する軸方向のネジ溝１７を含む。その結果、スクリューネジ山１３は、周期的にスクリューネジ山１３の回転内で遮断されるが、ピストンロッド７のラセン運動を案内する機能は、それが薬剤の送達中に本体１の遠位端３に接近するとき、軸方向のネジ溝１７により阻止されない。図４は、軸方向のネジ溝１７がピストンロッド７の遠位端１９からの第一の距離ｄ１において終結することを明確に示す。従って、軸方向のネジ溝１７は、駆動部材１０の突起エレメントに駆動部材１０とピストンロッド７を回転連結させることを可能にし、同時に、ピストンロッド７に対して駆動部材１０の軸方向の運動を可能にする。駆動部材１０の突起エレメントが、軸方向のネジ溝１７の端部で停止部と合致するとき、駆動部材１０のピストンロッド７に対する軸方向の運動が停止する。本体１に対して駆動部材１０の軸方向の運動が、機構の操作により継続する場合、駆動部材１０は、ピストンロッド７を本体１の遠位端３の方向に移動させる。
【００５１】
ピストンロッド７の遠位端１９において、スクリューネジ山１３のラセン回転が更なる軸方向のネジ溝１８において終結する。本体１に対してそのラセン運動を発生させるために、ピストンロッド７のスクリューネジ山１３で摺動するよう提供される本体１の誘導エレメントが、誘導エレメントが更なる軸方向のネジ溝１８内に留まる限り、本体１に対してピストンロッド７の回転を発生させない。従って、ピストンロッド７は、誘導エレメントがピストンロッド７の遠位端１９からの第二の距離ｄ２においてスクリューネジ山１３の第一の回転に合致するまで、本体１の遠位端３に向かう回転なしで軸方向に動くことができない。この位置において、ピストンロッド７の軸方向の運動が停止し、そしてピストンロッド７が駆動部材１０を用いて回転するとき、ピストンロッド７のラセン運動が始まる。
【００５２】
図５は、ピストンロッド７の遠位端１９上の拡大透視図を示す。それは更なる軸方向のネジ溝１８がいかにしてスクリューネジ山１３へ導くかを示している。
【００５３】
図６は、駆動機構の更なる実施態様の概略の断面図を示す。この実施態様において、用量部材１２は、ピストンロッド７に矢印方向に力を加えるスプリング３０を用いてプライミング工程中、遠位端３に向かってピストンロッド７を移動させるために、直接用いられる。本体１の内部インターフェース１４は、ピストンロッド７を案内し、そして、ラセン運動を発生させるために用いられる。これは、内部インターフェース１４の誘導エレメント２５により達成される。誘導エレメントは、ピストンロッド７のスクリューネジ山１３で摺動する。スクリューネジ山１３の第一の回転のみが、図６の概略断面図で示される。更なる軸方向のネジ溝１８が、その隠れた輪郭の破線で示される。ピストンロッド７は、誘導エレメント２５がスクリューネジ山１３の第一の回転に到達し、そしてプライミング工程が完結するまで、回転なしで矢印の方向に移動できることを、図６の断面図が明確に示す。ピストンロッド７の更なる運動は、本体１に対してラセン的であり、そしてピストンロッド７の回転により発生する。
【００５４】
図７は、本体１に対してラセン運動においてピストンロッド７を案内するための手段を有する駆動機構の実施態様の部分断面図を示す。駆動機構はスプリング８を含む。スプリング８は、駆動機構の操作中、停止部材９の駆動部材１０との接触を維持するように提供される。図７は、停止部材９と、図７で示す実施態様における本体１の内部インターフェース１４である支持部材の間のスプリング８の可能性のある配置を示す。内部インターフェース１４は、ピストンロッド７を案内する誘導エレメント２５を有する開口部を備えることができる。この目的のために、ピストンロッド７はスクリューネジ山１３を備え、それはピストンロッド７が内部インターフェース１４の開口部を通じて動き、そして誘導エレメント２５がスクリューネジ山１３を通じて摺動するとき、本体１に対するピストンロッド７のラセン運動を発生させる。
【００５５】
停止部材９は、本体１の内壁で形成される軸方向のガイド２６内で案内される歯２８を有するように示される。これは停止部材９と本体１の間での、軸方向の相対的運動を可能にする回転連結の例である。
【００５６】
停止部材９が遠位端方向に移動するとき、スプリング８は圧縮される。スプリング力は、停止部材９が駆動スリーブ１１と接触状態にある隣接した駆動部材１０と、実際的に、
恒久的に、接触するように、近位端に向かって停止部材９を駆動させる。その結果、スプリング８は、傾斜面２３、２４に沿った摺動運動を含む相対的回転を支援するために、停止部材９、駆動部材１０及び駆動スリーブ１１の一種の相対的軸運動を可能にする。
【００５７】
図８は、いかにして、ピストン７が駆動部材１０に回転連結できるかを示す。この目的のために、図３から分かる通り、ピストンロッド７は少なくとも一つの軸方向のネジ溝１７、又は軸方向におけるピストンロッド７のスクリューネジ溝を切断する係合トラックを含む。図８の実施態様における駆動部材１０の突起エレメントにおいて、軸方向のネジ山２７は、ピストンロッド７の軸方向のネジ溝１７と係合し、そしてその結果、駆動部材１０に対するピストンロッド７の相対的軸運動を可能にするが、一方、同時に、駆動部材１０及びピストンロッド７を回転連結する。図８は、また、駆動部材１０及び駆動スリーブ１１を連結するラチェット２２を示す。この実施態様において、駆動スリーブ１１は、また、図２で示す軸方向のネジ溝１６を備えている。駆動スリーブ１１は、代わりに、例えば、スクリューネジ山を備えることもできる。
【００５８】
本発明及びその利点を詳細に記載したが、当然のことながら様々な変化、置換、修正を、本明細書において、添付の請求項により定義される発明の精神及び範囲から離れることなく、することができる。
【００５９】
参照番号：
１：本体；
２：近位端；
３：遠位端；
４：レセプタクル；
５：カートリッジ；
６：ピストン；
７：ピストンロッド；
８：スプリング；
９：停止部材；
１０：駆動部材；
１１：駆動スリーブ；
１２：用量スリーブ；
１３：ピストンロッドのスクリューネジ山；
１４：内部インターフェース；
１５：用量スリーブのネジ山；
１６：駆動スリーブの軸方向ネジ溝；
１７：ピストンロッドの軸方向ネジ溝；
１８：ピストンロッドの更なる軸方向ネジ溝；
１９：ピストンロッドの遠位端；
２０：用量ボタン；
２１：駆動部材と停止部材を連結するラチェット；
２２：駆動部材と駆動スリーブを連結するラチェット；
２３：ラチェットの傾斜面；
２４： ラチェットの傾斜面；
２５：誘導エレメント；
２６：本体における軸方向のガイド；
２７：駆動部材の軸方向のネジ山；
２８：停止部材の歯；
２９：駆動機構の位置；
３０：スプリング；
ｄ１、ｄ２：第一の及び第二の距離；
【図１】
0005851402.tif 000002
【図２】
0005851402.tif 000003
【図３】
0005851402.tif 000004
【図４】
0005851402.tif 000005
【図５】
0005851402.tif 000006
【図６】
0005851402.tif 000007
【図７】
0005851402.tif 000008
【図８】
0005851402.tif 000009