(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の治療薬の生体吸収性を高めた事前濃縮乳化物製剤であって、
ａ）テストステロン、テストステロンエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の治療薬；
ｂ）脂質；
ｃ）１つ又は複数の界面活性剤；及び
ｄ）複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物
を含み、
前記複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物が、前記複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物を含まない前記治療薬の吸収性と比べて、前記少なくとも１種の治療薬の生体吸収性を高める、製剤。
【請求項２】
前記テストステロンエステルが、ウンデカン酸テストステロンを含む、請求項１に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項３】
前記治療薬が、男性患者への投与用で約２５ｍｇテストステロン同等量〜３００ｍｇテストステロン同等量、及び女性患者への投与用で２．５ｍｇテストステロン同等量〜３０ｍｇテストステロン同等量から選択される量で存在する、請求項１に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項４】
前記治療薬が、男性患者で３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬ、又は女性患者で３０ｎｇ／ｄＬ〜１１０ｎｇ／ｄＬの血漿テストステロン値を達成するのに十分な量で存在する、請求項１に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項５】
前記複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物が、前記製剤の２重量％〜４５重量％の量で存在する、請求項１に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項６】
前記生体吸収性が、ウンデカン酸テストステロンの腸リンパ管吸収性である、請求項１に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項７】
事前濃縮乳化物製剤の製造方法であって、
ａ）テストステロン、テストステロンエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の治療薬；
ｂ）脂質；
ｃ）１つ又は複数の界面活性剤；及び
ｄ）複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物
を製剤中に混合することを含み、前記事前濃縮乳化物製剤が、複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物の非存在下における前記治療薬の溶解性と比べて、前記少なくとも１種の治療薬の溶解性を高めるのに有効である、方法。
【請求項８】
１種以上の治療薬の生体吸収性又は代謝安定性を高める方法において使用するための、事前濃縮乳化物製剤であって、
ａ）テストステロン、テストステロンエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の治療薬；
ｂ）脂質；
ｃ）１つ又は複数の界面活性剤；及び
ｄ）複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物
を含み、前記事前濃縮乳化物製剤の投与が、複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物の非存在下で投与した対応する治療薬と比べて、前記少なくとも１種の治療薬の生体吸収性又は代謝安定性を高めるのに有効である、事前濃縮乳化物製剤。
【請求項９】
病気の治療方法において使用するための、事前濃縮乳化物製剤であって、
前記方法が、
ａ）テストステロン、テストステロンエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の治療薬；
ｂ）脂質；
ｃ）１つ又は複数の界面活性剤；及び
ｄ）複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物
を含む前記事前濃縮乳化物製剤を投与することを含む、事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１０】
前記テストステロンエステルが、ウンデカン酸テストステロンを含む、請求項９に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１１】
前記投与が、経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻、舌下、口腔、及び皮下投与から選択される、請求項９に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１２】
前記病気がテストステロン欠乏症を含む、請求項９に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１３】
前記病気が勃起不全であり、前記製剤が、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤をさらに含む、請求項１２に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ  Ｖ阻害剤がタダラフィルを含む、請求項１３に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１５】
前記治療薬が、男性患者で３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬ又は女性患者で３０ｎｇ／ｄＬ〜１１０ｎｇ／ｄＬの血漿テストステロン値を達成するのに十分な量で存在する、請求項９に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１６】
テストステロン補充が必要な患者のテストステロン及びＤＨＴの生理的レベルを維持又は制御する方法に使用するための事前濃縮乳化物製剤であって、前記方法が、
ａ）テストステロン、テストステロンエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の治療薬；
ｂ）脂質；
ｃ）１つ又は複数の界面活性剤；及び
ｄ）複数のフィトステロール脂肪酸エステルの混合物
を含む前記事前濃縮製剤を投与することを含み、前記方法が、前記１種以上の治療薬を前記患者に送達し、前記患者において３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬのテストステロン値、及び３０ｎｇ／ｄＬ〜１１０ｎｇ／ｄＬのＤＨＴ値を達成するのに有効である、事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１７】
前記投与が経口である、請求項１６に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【請求項１８】
前記テストステロンエステルが、ウンデカン酸テストステロンを含む、請求項１６に記載の事前濃縮乳化物製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「MODULATION OF SOLUBILITY, STABILITY, ABSORPTION, METABOLISM, AND PHARMACOKINETIC PROFILE OF LIPOPHILIC DRUGS BY STEROLS」という名称の２００９年１２月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／２９１，７６９号の優先権を主張する。上記出願の開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、治療薬を投与するための製剤であって、ステロール、並びに任意選択により可溶化剤及び促進剤と共に投与される１種以上の治療薬を含有し、患者に投与された際に治療薬の溶解性、安定性、吸収性、代謝性及び薬物動態プロファイルのうちの１つ以上を調節する製剤に関する。本発明はまた、その製剤の製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤の吸収は、薬剤が投与された場所から門脈又はリンパ系を経て血液中へと輸送されるプロセスである。送達の一形式としての経口薬剤送達は、投与が容易であり、患者又は他人によって行うことができ、患者に痛みを与えず、さほどの努力を要しないという点で有利である。大部分の薬剤は下部消化（ＧＩ）管で吸収されるが、経口投与された薬剤はＧＩ管全体で吸収される。そのような吸収は、門脈及び腸間膜のリンパ経路のいずれかを通して行われ得る。
【０００４】
門脈経路は、門脈を通って肝臓に至る薬剤の輸送を含む。多くの薬剤は肝臓で代謝される。このことにより、薬剤の全身的生体利用能は、薬剤が代謝されるにつれ低下し得る。この生体利用能の低下は、「初回通過効果」と呼ばれる。言い換えれば、初回通過効果が大きいほど、体循環に到達するであろう薬剤の量は少なくなる。これにより、経口で摂取する薬剤の用量を増加させて、所望のレベルの効果を得ることになる。薬剤の代謝はＧＩ管でも起こり得て、そのような薬剤の吸収を低下又は変動させる。
【０００５】
リンパ系は、体中に拡がった広範囲のドレナージ網である。それは血液循環系に付随しており、その機能には、循環系の毛細血管から間質腔へと通過してきた血液の流体成分の輸送が含まれる。腸のリンパ管はまた、脂質消化生成物、例えば、長鎖脂肪酸及び脂溶性ビタミンの吸収に必須の役割をもつ。薬剤吸収にリンパ経路を最適化又は選択し、門脈経路を経由する吸収を減少させることができれば、初回通過効果をそれに応じて低下、又はバイパスさせることができ、薬剤の生体利用能を向上させることができる。薬剤はまた、ＧＩ刷子縁層に存在する、あるいはＧＩ管へ分泌される酵素によって、ＧＩ管でも代謝される。したがって、吸収に利用できる薬剤の量は、これらの代謝酵素に対する薬剤の感受性に強く影響される。薬剤への酵素の接近は、薬剤を優先的に保護する賦形剤を使用することにより調節することができる。本発明者は、ステロールがＧＩ管における薬剤の化学分解又は酵素分解を最小限にし、それ故、吸収に利用できる薬剤の量が増加することを見出した。このことは親油性薬剤の用量を減らすことにつながり、また有効量の副作用プロファイルを調節することにつながる。
【０００６】
難水溶性であることは、薬剤の吸収には大きな障害である。世界の薬剤の約４０％は水に不溶であり、したがって、製剤化が困難である。１９９５年以来、市場に出された薬剤の９０％は、溶解性及び／又は浸透性が限られている（Conners, R. D., and Elder, E. J., Drug Deliv. Tech. 2004, vol.4, no.8. pp.1-11; Giliyar, C., et al., Drug Deliv. Tech., 2006, vol.6, no.1, pp. 57-63）。溶解性を改善すれば、以前は低吸収性であった化合物の生体利用能が向上し、それによって所与の用量での効果が増大して、患者や消費者に利益をもたらすであろう。第１に、難水溶性であると、生物活性化合物に対する利用可能な製剤の型が限定されることがある。難溶性の薬剤は、カプセルに組み込むことができるように、油に溶解させなければならないことがある。第２に、難溶性の化合物は、体内に入ったとき、作用部位に溶液では留まらないために、生体利用能が限られる傾向がある。これにより、吸収性が低下し、効果が減少する。これに対抗するために、投与量を多くする必要が生じる場合が多い。しかしながら、用量を多くすると、副作用が増加する可能性がある。
【０００７】
したがって、薬剤投与の科学は、薬剤の吸収性を評価する際、輸送の型及び経路、分解／代謝に対する感受性を含む薬剤特性、薬剤を投与する剤形、薬剤の濃度及び量、難水溶性、並びに任意の抑制因子などの多くの因子を考慮する必要がある。
【０００８】
腸のリンパ系経由の投与では、肝臓の初回通過代謝の回避や、リンパ系経由で広がることが知られている特定の病気、例えばある種の癌やＨＩＶなどを標的とする可能性などの利点がある。
【０００９】
薬剤の投与、吸収及び生体利用能の最適化に関して、様々な研究が行われてきた。
【００１０】
水に不溶で親油性の高い薬剤の生体利用能を改善するための製剤上のアプローチ方法は、その殆どが、薬剤の溶解速度を増加させる及び／又は一時的に溶解させる粒径微細化技術（例えば微粒化、ナノ粒子生成）か、薬剤を持続的に溶解させる錯体化などの技術か、脂質ベースの送達系の使用のいずれかに基づく。
【００１１】
粒径微細化技術では、多くの場合、生体利用能の限界は解決されず、そのため、大きな食効、すなわち空腹状態よりも食後状態ではるかに多く曝露されるという効果がもたらされ、その結果、食事の脂肪含有量及び食事の摂取時期に対する薬物動態プロファイルの感度が増大する可能性がある。これらの従来の溶解性促進及び一時的溶解技術は、腸細胞の刷子縁膜から小腸管腔のバルク流体相とを隔てている非撹拌水（unstirred water）（又は境界）層（ＵＷＬ）を横断する輸送を改善することはない。多くの難溶性薬剤で、このＵＷＬを横断する輸送は、薬剤吸収の主要な律速段階である。
【００１２】
持続的溶解を達成し、親油性薬剤の空腹状態における低生体利用能を改善するために広く用いられているアプローチ方法は、自己乳化性薬剤送達系（ＳＥＤＤＳ）を構成する界面活性剤含有脂質媒体溶液を利用して、脂質がＧＩ管内の流体に接触したときに自然乳化させることである。マイクロエマルションが生成される場合は、自己微乳化性薬剤送達系（ＳＭＥＤＤＳ）と呼ばれる。ＳＥＤＤＳは、脂質の液滴径が約１００ｎｍの不透明な白色エマルションを生成するが、ＳＭＥＤＤＳは液滴径が５０ｎｍ未満の透明なマイクロエマルションを生成する（Gursoy et al., Biomed Pharmacother 2004: 58(3): 173-182）。
【００１３】
ＳＥＤＤ及びＳＭＥＤＤＳは、希釈するとミセルを形成し、生体の持続的溶解及びＵＷＬの迅速な横断輸送を行うのに非常に適している。ＳＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳの優位性は急速な吸収、有効用量の低さ、吸収の変動の少なさ及び食効が最低限又は皆無であることを含む。例えば、粗エマルション（Sandimmune（登録商標））と比べて、CyclosporinA（Neoral（登録商標））のＳＭＥＤＤＳ製剤は空腹状態の生体利用能を増加させ、食効を減じ、用量比例を増加させ、曝露のばらつきを減じることが示された（Perlman et al.,Int.J Pharm,15-22,2008）。
【００１４】
脂質ベースの薬物製剤がＧＩ管内で薬剤の溶解性を高める主要なメカニズムは、可溶化された製剤として（これにより固体状態の限界を避けることができる）の提示、並びに、溶質−溶媒の相互作用及び薬剤の溶解性が促進されるようＧＩの環境特性に対して変化が誘起されることによるものである。
【００１５】
ＧＩ管内に食物が存在することは、歴史的には、吸収の障害であるとみなされており、薬剤は胃が空の時に服用すべきとの示唆をもたらした。しかしながら、食物と薬剤の相互作用は個別に吟味すべきであるという見解が現在では受け入れられている。生体利用能に対する食効の特徴と大きさは、薬剤、用量、製剤特性、食物の量と組成、及び食物摂取と薬剤投与の時間的関係に依存する。（Wagner, J. G. Hosp. Practice 1977, 12, 119-27; Welling, P. G., Postgrad. Med. 1977, 62, 73-82; Melander. A., Wld Rev. Nutr. Diet. 1984, 43, 34-44; Welling, P. G., Clin. Pharmacokinet. 1984, 9, 404-434; Welling, P. G., Pharmacol Ther. 1989, 43, 425-44.）。食後に起こる吸収の変化は、一般に、空腹状態から食後状態への転換に伴う変化の関数である。（ｉ）胃酸、胆汁及び膵液の分泌、（ｉｉ）胃及び腸の運動パターンの変更及び（ｉｉｉ）内臓血液及びリンパ液の流れの変化が引き起こす変化が吸収に対して最も重大な影響を与える。さらに、摂取した食物の組成と量も薬剤の吸収に影響を及ぼすことがあり、例えば、高脂質含有食は空腹状態でよりも大量に薬剤を溶解することができ、したがって、吸収を増加させる。William N.Charmanらによる文献のレビューでは、食後に薬剤を投与するときに変わる生体利用能には、しばしば物理化学的基準が存在することが示されている（William N. Charman et. al., J. Pharm Sci. 1997, 86, 269-82; Porter. C. J. H., et. al., Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 231-248）。Charmanらは、リンパ輸送用の薬剤候補はｌｏｇＰ＞５であり、加えて、トリグリセリド溶解度＞５０ｍｇ／ｍＬである必要があると提案した。脂質溶解度の重要性は、ＤＤＴ（ｌｏｇＰ  ６．１９）のリンパ輸送とヘキサクロロベンゼン（ＨＣＢ）（ｌｏｇＰ  ６．５３）とを比較することによって説明された。両化合物は類似のｌｏｇＰ値を有しているが、ＤＴの場合は用量の３３．５％であり、かつＨＣＢの場合は２．３％であるオレイン酸中で投与したときのリンパ輸送の差は、脂質溶解度が１３倍異なることが原因であった。最近の刊行物には、リンパ吸収を促進するために、先に確立されたトリグリセリド溶解度の要件、＞５０ｍｇ／ｍＬを否定するデータが提示された（Natalie L. Trevaskis et. al., Pharm Res. 2010, 27, 878-893）。
【００１６】
強い食効を示す薬剤は、通常、患者間で及び／又は患者内で生体利用能が大きく変動するものである。その結果、適切な投与が確実に行われるためには、患者の積極的な服薬遵守が要求される。
【００１７】
テストステロンは、体内で合成されるアンドロゲンの中でも最も重要なものの１つである。これは主として睾丸で、少量が副腎で、女性では卵巣で生成される。男性では、テストステロンは胎児、新生児、及び思春期の成長段階における雄性の発達の原因となり、最終的には雄性表現型の獲得並びにアンドロゲン依存機能（例えば、精子形成）の原因となる。テストステロンはタンパク質同化作用を行う物質である（筋肉、骨、造血、腎臓、及び肝臓で）（E. Mutschler, "Arzneimittelwirkungen" [Drug Actions], 6th edition, pp. 334-337, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh [publisher]. Stuttgart. 1991.）。
【００１８】
現在、市販のテストステロン製品は、経口、非経口、筋肉内、経皮、舌下及び／又は口腔の投与経路を利用する。テストステロンは肝臓で直ちに代謝される。テストステロンは皮膚又はＧＩ刷子縁層の５−アルファリダクターゼ酵素によりジヒドロテストステロンへと代謝され、超生理的レベルのＤＨＴが得られるので、経口及び経皮投与は特に困難である。テストステロンの血漿中半減期は短く、すなわち、約１０〜３０分である。（Auterhoff, H., et al., "Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie" [Textbook of Pharmaceutical Chemistry], 12th ed., pp. 570-573, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh[publisher], Stuttgart, 1991.）。テストステロンは肝臓によりＤＨＴ及び他の代謝産物へと直ちに代謝される。生理学的な血清レベルを得るには、４００ｍｇのテストステロンの経口投与が必要である（S. G. Johnson, et al., Therapeutic effectiveness of oral testosterone, Lancet 2:1974, 1473-1475）。
【００１９】
テストステロンの作用を引き伸ばすために、鎖長が種々に異なるテストステロンエステル（プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロンなど）が、油性溶液又は懸濁液として筋肉内注射用に開発されている。体液と接触すると、これらのエステルはエステラーゼの作用により徐々に加水分解され、生理学的に活性なテストステロンを放出することが知られている。筋内注射後における去勢鶏のトサカの成長に対するエステルの種類の影響については既に説明されている（Meier, R. and Tschopp, E., Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 226:1955, 532）。
【００２０】
米国で臨床開発段階にあるウンデカン酸テストステロンの１つの剤形は、商業的にAveed（登録商標）（米国外ではNebido（登録商標））として知られており、ヒマシ油中に２５０ｍｇのウンデカン酸テストステロンを含有する。２、３又は４ｍＬの製剤（５００、７５０、１０００ｍｇＴＵ）を筋内注射により投与すると、注射部位の刺激、肺の油塞栓症及び／又は注射アナフィラキシー反応を示した。海外では、この製剤（４ｍＬで１０００ｍｇＴＵ；他の成分：ヒマシ油及びベンジルベンゾエート）は様々な国で使用が認められており、推奨の投与計画は、初回投与で１０００ｍｇ、６週間後直ちに任意選択による２回目の１０００ｍｇ、その後、引き続いて毎１０〜１４週に１０００ｍｇとするものである。
【００２１】
経口用製剤は稀である。米国特許出願公開第２００８／０３１７８４４号にはパルミチン酸テストステロン（ＴＰ）のＳＥＤＤＳ製剤の記述がある。ＴＰは、吸収されると、徐々に加水分解されてＴＰの循環が延長され、結果的に、ＴＰを含むＴ．ＳＥＤＤＳ製剤は約８〜９時間のＴ半減期を有する。比較すれば、Ｔの半減期は約１０〜３０分、ＴＵのそれは約１．５時間である。米国特許出願公開第２０１０／０１７３８８２号には、ウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）の遅延放出製剤の記述があるが、これは同用量のAndriol（登録商標）Testocaps（登録商標）の即時放出製剤のＣｍａｘに対してＣｍａｘを５〜１５％低下させるものである（米国特許第７，１３８，３８９号；米国特許出願公開第２００９／００７５９６１号；米国特許出願公開第２００８／０３０５１７７号）。
【００２２】
米国特許出願公開第２００５／０２８７２０３号には、薬学的に許容可能な液体担体中のウンデカン酸テストステロンのヒマシ油製剤について記述があり、この液体担体が少なくとも５０重量％のヒマシ油を含むことを特徴としている。製剤はまた、Lauroglycol（商標）35%などの親油性界面活性剤を含有する。最終製剤は５３重量％のヒマシ油、３５％のLauroglycol（商標）、及び１２％のウンデカン酸テストステロンを含有する。この製剤は現在Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）としてヨーロッパ及び他の８６カ国超の国で市販されている。オレイン酸性剤にウンデカン酸テストステロンを含有する初期の製剤は、様々な商品名で、例えばAndriol（登録商標）又はRestandol（登録商標）として各国で市販されている。Andriol（登録商標）、Restandol（登録商標）又はAndriol（登録商標）Testocaps（登録商標）は、４０ｍｇのＴＵを含有する軟質ゼラチンカプセル製剤で提供される。
【００２３】
テストステロンの許容できる血中濃度を達成し維持するためには、このようなカプセル（Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標））を一日３〜４個投与する必要がある。このような個別の投与を多数回必要とする投与計画は、許容できるホルモン補充療法（ＨＲＴ）としてＴＵを実際に使用するにはあまり適しておらず、また、男性避妊法としての使用はさらに実際的でない。多数回にわたってこの薬剤の個別投与を行うと、血清値の変化及び胃腸の副作用を引き起こす。これらの作用のために、長期の補充療法が困難となることがある（A. M. Matsumoto: Hormonal therapy of male hypogonadism, Endocrinol. Metab. Clin.North Am. 23:1994, 857-875）。
【００２４】
アンドロゲン投与の他の経路（非経口、筋肉内、経皮、経鼻、舌下、口腔、皮下）が様々な研究群により研究されてきた（例えば、N. A. Mazer. W. E. Heiber. J. F. Moellmer, A. W. Meikle, J. D. Stringham, S. W. Sanders, K. G. Tolman and W. D. Odell, Enhanced transdelmal delivery of testosterone: A new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men, J. Controll. Rel. 19:1992, 347-362）。
【００２５】
上記治療法の欠点は以下のとおりである：１）治療法は、全身テストステロン値に対して極めて短時間の効果を与えるに過ぎず、経口投与から得られる増加の後、テストステロン値は暫らくして急速に低下する；２）長時間（数日間、数週間から数ヶ月間）にわたって一定に設定されたテストステロン値を変えることができないために、治療法は、（テストステロンエステルの筋内注射の場合には）テストステロンの作用を個々に時間コントロールすることができない；３）経口投与に対して顕著な食効があること；４）高い５−α−リダクターゼ活性を有する器官におけるテストステロン及びそのエステルの代謝による、生理学的正常値を超えるＤＨＴ値の上昇、及び５）ゲル形態で治療を行う場合、子供や他の人にとって危険となり得るが、これは例えば、局所投与後に第三者がその皮膚に接触する場合である。最近、ＦＤＡは全ての皮膚用テストステロンゲル製品について黒枠警告を行っている。
【００２６】
このようなことから、この分野では、患者に投与する治療薬の、溶解性、安定性、吸収性、代謝性及び／又は薬物動態プロファイルを調節することができる薬剤送達方法の改善が依然として求められている。特に、経口及び非経口のアンドロゲン投与用の改善された製剤が強く望まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、患者に投与したときに、治療薬の溶解性、安定性、吸収性、代謝性、及び／又は薬物動態プロファイルを調節する製剤であって、少なくとも１種の親油性で難水溶性の治療薬、及びフィトステロール又はフィトステロールエステルを含む製剤に関する。任意選択により、この製剤は、さらに、治療薬の溶解に有効な可溶化剤、及び／又は治療薬の生物学的吸収及び／又は代謝安定性を高める薬剤を含む。一態様では、本発明は、そのような製剤を含有する経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻、舌下、口腔、又は皮下投与用の医薬組成物に関する。
【００２８】
他の態様では、本発明は１種以上の難溶性治療薬の溶解性を高める方法であって：ａ）フィトステロール又はフィトステロールエステル；ｂ）非ステロール系可溶化剤；及びｃ）少なくとも１種の親油性で難水溶性の治療薬を組成物中で混合することを含み、該組成物は、少なくとも１種の治療薬の溶解性を、ａ）フィトステロール又はフィトステロールエステル、及びｂ）非ステロール系可溶化剤の非存在下におけるその同じ治療薬の溶解性より高めるのに有効である方法に関する。任意選択により、該組成物はさらに治療薬の生物学的吸収及び／又は代謝安定性を促進する促進剤を含んでもよい。
【００２９】
さらに他の態様では、本発明は１種以上の難溶性治療薬の生物学的吸収又は代謝安定性を促進する方法であって、ａ）フィトステロール又はフィトステロールエステル；ｂ）非ステロール系可溶化剤；ｃ）促進剤；及びｄ）少なくとも１種の親油性で難水溶性の治療薬を組成物として投与することを含み、該組成物は、少なくとも１種の治療薬の生物学的吸収又は代謝安定性を、ａ）フィトステロール又はフィトステロールエステル、ｂ）非ステロール系可溶化剤、及びｃ）促進剤非存在下で対応した投与した治療薬より高めるのに有効である方法を提供する。
【００３０】
さらに他の態様では、本発明は：ａ）少なくとも１種の親油性で難水溶性の治療薬；ｂ）フィトステロール又はフィトステロールエステル；ｃ）少なくとも１種の治療薬の可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤；及びｄ）少なくとも１種の治療薬の生物学的吸収及び／又は代謝安定性を高めるのに有効な促進剤を投与することを含む病気の治療方法を提供する。
【００３１】
さらに他の態様では、本発明は、テストステロン補充が必要な患者のテストステロン及びＤＨＴの生理的レベルを維持又は制御する方法であって、ａ）即時放出、持続放出、及びこれらの組み合わせから選択される製剤中のテストステロン、テストステロンエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の治療薬；ｂ）フィトステロール又はフィトステロールエステル；ｃ）テストステロン又はテストステロンエステルの可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤；及びｄ）１種以上の治療薬の生体吸収性及び／又は代謝安定性を高めるのに有効な促進剤を投与することを含み、１種以上の治療薬を患者に送達し、患者において約３００ｎｇ／ｄＬ〜約１１００ｎｇ／ｄＬのテストステロン値、及び約３０ｎｇ／ｄＬ〜約１１０ｎｇ／ｄＬのＤＨＴ値を達成するのに有効な方法を提供する。
【００３２】
本発明の他の態様、特徴及び実施形態については、以下の開示と添付の特許請求の範囲からより明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例８で説明する本発明の製剤（表２０）を得る方法のフローチャートを示す。
【図２】米国特許出願公開第２０１０／０１７３８８２号の実施例１に記載の既知の製剤と比較した場合の、ウンデカン酸テストステロン製剤９（表２）、５１、５３及び５５（表２０）の溶解曲線を示す。
【図３】ウンデカン酸テストステロン製剤１７（表５）、２８（表１０）、３９（表１４）、５６、５７（表２７）及び５８（表２１）の溶解曲線を示す。
【図４】製剤５９、６０及び６１（表２２）のウンデカン酸テストステロンの溶解曲線を示す。
【図５Ａ】高脂肪食摂取後の４匹のビーグル犬に投与したとき、表２３に記載した治療Ａ〜Ｆから得られる、ウンデカン酸テストステロンの平均ＰＫプロファイルである。
【図５Ｂ】治療Ａ〜Ｆにおけるテストステロンの平均ＰＫプロファイルである。
【図６】製剤５４及び５２（表２０）のウンデカン酸テストステロン８０ｍｇを投与したときの、ビーグル犬の平均テストステロン濃度を示す。数値は４匹のイヌからなる１群から得られた平均値である。双方の場合とも、フィトステロール（４００ｍｇ）を共投与した。
【図７】５ｍｇのフィナステリドを併用し、又は併用せずに、製剤５２（表２０）のウンデカン酸テストステロン８０ｍｇを投与したときの、４匹のビーグル犬の平均のテストステロン及びＤＨＴ濃度プロファイルを示す。双方の場合とも、フィトステロール（４００ｍｇ）を共投与した。
【図８】０．５ｍｇのデュタステリドを併用し、又は併用せずに、製剤５２（表２０）のウンデカン酸テストステロン８０ｍｇを投与したときの、４匹のビーグル犬の平均のテストステロン及びＤＨＴ濃度プロファイルを示す。双方の場合とも、フィトステロール（４００ｍｇ）を共投与した。
【図９】製剤５２（表２０）のウンデカン酸テストステロン８０ｍｇと４００又は８００ｍｇのフィトステロイドを投与したときの、３つのビーグル犬群（群当たり４匹）の平均テストステロン濃度プロファイルを示す。
【図１０】実施例５で示すように、それぞれ８０ｍｇのＴＵを含むＧ〜Ｌの６つの治療研究におけるテストステロン及びＤＨＴの平均の曝露（ｎｇ−ｈ／ｍＬ）を示す。
【図１１】実施例５で示すように、それぞれ８０ｍｇのＴＵを含む３種の治療で投与したときの４匹のビーグル犬のＤＨＴ／Ｔ比を示す。すべての治療でフィトステロール４００ｍｇを共投与した。
【図１２】表２４に記載されるように、治療Ｉ、Ｋ、及びＬでの投与から得られる、予想されるヒト平均テストステロン及びＤＨＴ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、治療薬を必要とする患者に投与する際に治療薬の溶解性、安定性、吸収性、代謝性及び／又は薬物動態プロファイルの調節を伴う薬剤送達（例えば、経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻、舌下、口腔及び／又は皮下）のための改善された製剤及び方法に関する。
【００３５】
なお、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎｄ」及び「ｔｈｅ」は、文中に明確な別の指示がない限り複数の参照対象を含むことに留意されたい。
【００３６】
具体的には、本発明の製剤又は組成物は、１種以上の治療薬及びステロール又はステロールエステルの組み合わせを含むものであって、このステロール又はステロールエステルを含むことにより、治療薬の溶解性、安定性、吸収性、代謝性及び／又は薬物動態プロファイルの１つ以上について相加効果又は相乗効果が得られる。ステロール又はステロールエステルを含むことにより、患者の体内で目的の治療薬動態プロファイル（ステロール又はステロールエステルと併用せずに大量の治療薬を使用して達成されるものと類似の薬物動態プロファイル）を達成するのに、製剤中の治療薬が少量で済むようになる。好ましい実施形態では、ステロールはフィトステロールである。本発明の製剤は、製剤を投与したときに治療薬の薬物動態プロファイルをさらに調節するために、非ステロール系可溶化剤をさらに含む。
【００３７】
本明細書に記載する製剤は、実質的に可溶化された形態の治療薬を含有する。製剤は、経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻、舌下、口腔、及び／又は皮下投与後の治療薬の生体利用能及び薬物動態プロファイルを改善し、及び／又は容易に実行できる投薬計画により患者の服薬遵守を向上させる。
【００３８】
本発明は、さらにそのような製剤を含有する医薬組成物、並びにそのような製剤の製造方法及び使用方法を提供する。
【００３９】
本発明の製剤は、治療薬を経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻の、舌下、口腔、及び／又は皮下投与するための製剤である。このような製剤に含有される治療薬は、一般的には、本来親油性（Ｐをオクタノール：水の固有の分配係数とするとき、ｌｏｇＰは２より大である）で、かつ難水溶性であり得る。「難水溶性」は、本明細書で使用されるときは、１．０〜７．５のｐＨ範囲にわたって、用量が２５０ｍＬの水溶液に溶解しない薬剤を指す。この定義は、US Food and Drug Administrationによって２００５年に刊行されたThe Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidanceで使用されている。「親油性」は、本明細書で使用されるときは、脂肪、オイルなどの脂質に溶解する治療薬を指す。したがって、一実施形態で、本発明は、投与した治療薬が生物学的に利用可能となり、所望の薬物動態プロファイルを示し、かつ、治療薬を経口投与したときに生体利用能に及ぼす食効を最小限とするために、治療薬と共に可溶化剤として脂質を提供する製剤を提供する。さらに、本明細書で定義する疎水性薬剤は、本来疎水性（すなわち、ｌｏｇＰが少なくとも２であるもの）であるものと、それとは異なり適切な修飾（例えば、脂肪酸及び／又は脂質との結合）によって疎水性とされた疎水性薬剤との両者の薬剤を包含する。
【００４０】
本明細書における治療薬はまた、本明細書では「活性薬剤」、「薬剤」、又は「医薬活性剤」と呼ぶこともできる。上述の用語は同義語として、有機体（ヒト又は動物）に投与したとき、一般に生物学的に利用可能であり、かつ目的の生理学的効果を引き起こす化学物質又は化合物を指す。
【００４１】
上記特性を有し、したがって本発明の製剤形態で投与可能な治療薬の例は、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗凝血剤、抗欝剤、抗糖尿病薬、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗通風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗不安剤、鎮静剤、催眠薬、神経弛緩薬、β−ブロッカー、強心薬、細胞接着抑制剤、コルチコステロイド、サイトカイン受容体活性調節剤、利尿剤、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミンＨ−受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節剤、筋弛緩剤、硝酸塩及び他の抗狭心症薬、非ステロイド系抗喘息薬、麻薬性鎮痛薬、性ホルモン、興奮剤及び抗勃起不全薬を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
さらに、治療薬は薬剤として伝統的に使用されており、経口又は非経口の（筋肉内、経皮、経鼻の、舌下、口腔及び皮下などの）投与経路を経由して投与するのに適した薬剤から選択することができる。このような治療薬は、化学療法薬、抗真菌剤、経口避妊薬、ニコチン又はニコチン置換薬、ミネラル、鎮痛剤、制酸薬、筋弛緩剤、抗ヒスタミン剤、充血緩和剤、麻酔剤、利尿剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス薬、精神治療薬、抗糖尿病薬、心臓血管作用薬、機能性食品、及び栄養補助食品であってもよい。
【００４３】
本発明の製剤を経由して投与するさらに他の治療薬は、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、ピリドキシン、パントテン酸、ビオチン、フラビン、コリン、イノシトール及びパラアミノ安息香酸、カルニチン、ビタミンＣ、ビタミンＤ及びその類似体、ビタミンＡ及びカロテノイド、レチノイン酸、ビタミンＥ及びビタミンＫなどの水溶性及び脂溶性ビタミン並びにコエンザイムＱ１０を含むがこれらに限定されない、ビタミン及びコエンザイムを含む。
【００４４】
本発明の製剤の治療薬はまた、ポリフェノール、イソフラボン、レスベラトロール、大豆イソフラボン、ブドウの種子から抽出したポリフェノール、クルクミン、ポリコサノール及びエピゲニンなどの植物性生理活性薬剤；アロエベラ（Aloe vera）、エキナセア、及びカモミールハマメリス抽出物などの抗炎症性植物抽出物；棗（zizipus jujube）などの抗乾癬性植物抽出物；ハマメリスなどの収斂剤植物抽出物；アルテミシア、カモミール、及びゴールデンシールなどの抗菌直物抽出物；エキナセアなどの免疫調節剤；アンチエージング又は抗癌又は抗光障害剤；ナツシロギク、パルテノリド、回春剤、カロテノイド、ベータ−カロテン、リコペン、アスタキサントン、ルテイン、トコフェリル及びレチノールなどの抗炎症剤から選択してもよい。
【００４５】
本発明の製剤の治療薬はまた、ニトログリセリン及び硝酸イソソルビドなどの血管拡張薬、ベラパミル、ニフェジピン、及びジルチアゼムなどのカルシウムアンタゴニスト、ジゴキシンなどの強心配糖体を含む冠状動脈薬を含んでもよい。本発明の広範な実施において有用に投与することができる他の治療薬は、モルヒネ、ブプレノルフィンなどの鎮痛剤、リドカインなどの局所麻酔剤などを含む。
【００４６】
さらにまた、本発明の製剤の治療薬は、コレステロール低下薬及びトリグリセリド低下薬：フェノフィブレート、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタ
チン、アトルバスタチン、又はセリバスタチン；抗不安薬、鎮静剤、及び催眠薬：ジアゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ミダゾラム、テマゼパム、ロルメタゼパム、ブロチゾラム、クロバザム、クロナゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、ブスピロンなど；偏頭痛解消薬：スマトリプタン、エルゴタミン及び誘導体など；乗り物酔い防止薬：シナリジン、抗ヒスタミンなど：鎮吐剤：オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドなど；ジスルフィラム；及びビタミンＫから選択してもよい。
【００４７】
本発明の製剤で使用されるさらなる他の治療薬の例には、限定はされないが、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ビスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、タキソール、トランス白金、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、又はこれらの類似体若しくは誘導体を含む化学療法薬；抗生物質：テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、その他などのテトラサイクリン系；エリスロマイシン及び誘導体などのマクロライド系；アシクロビア、イドクスウリジン、トロマンタジンなどの抗ウイルス剤；抗真菌剤：ミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、グリセオフルビン、及びアンホテリシンＢ又はニスタチンなどのポリエン；抗アメーバ剤：メトロニダゾール、メトロニダゾール安息香酸及びチニダゾール他；抗炎症剤：ステロイド又はインドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナックなどのＮＳＡＩＤ；抗アレルギー剤：クロモグリク酸二ナトリウムなど；免疫抑制剤：シクロスポリンなど；使用し得る微生物剤であって、限定はされないが、ナフシリン、オキサシリン、バンコマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、リファンピン、シプロフロキサシン、広域スペクトルペニシリン、アモキシシリン、ゲンタマイシン、セフトリアゾキソン、セホタキシム、クロラムフェニコール、クラブネート、スルバクタム、プロベネシド、ドキシサイクリン、スペクチノマイシン、セフィキシム、ペニシリンＧ、ミノサイクリン、β−ラクタマーゼ阻害剤；メジオシリン、ピペラシリン、アズトレオナム、ノルフロキサシン、トリメトプリム、セフタジジム、セフトリアキソン及びダプソンを含む抗微生物剤；限定はされないが、ケトコナゾール、フルコナゾール、ニスタチン、イトラコナゾール、クロミトラゾール、及びアンホテリシンＢを含む抗真菌剤が含まれる。抗ウイルス剤には、限定はされないが、アシクロビア、トリフルリジン、イドクルジン、フォスカルネット、ガンシクロビル、ジドブジン、ジデオキシシトシン、ジデオキシイノシン、スタブジン、ファムシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、リフィマンタジン及びサイトカインが含まれる。治療のための投与に有用な抗ヒスタミン剤には、限定はされないが、シメチジン、ラニチジン、ジフェンドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルサイクリジン、テルフェナジン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン、クエン酸トリペレナミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、乳酸シクリジン、塩酸シクリジン、塩酸メクリジン、アクリバスチン、塩酸セチリ���ン、塩酸レボカバスチン及びロラタジンを含むが、これらに限定されない。充血緩和剤及び鎮咳薬には、デキストロメトルファン、レボプロポキシフェンナプシレート、ノスカピン、カルベタペンテン、カラミフェン、クロフェジアノール、塩酸プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミン、グラウシン、フォルコジン及びベンゾナテートが含まれる。本発明の製剤で投与できる他の治療薬には、エトミデート、ケタミン、プロポフォール、及びベンゾジアゼピン系薬（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼペート、ハラゼパム、フルラゼパム、クアゼパム、エスタゾラム、トリアゾラム、アルプラゾラム、ミダゾラム、テマゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム）などの麻酔薬、ベンゾカイン、ジクロニン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、及びテトラカインなどの麻酔薬が含まれる。他の有用な薬剤には、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール、パラール（paral）、抱水クロラール水和物、エスクロルビノール、グルテチミド、メスプリロン、エチナメート及びメプロバメートが含まれてもよく；鎮痛薬には、限定はされないが、モルヒネなどのオピオイド、メピジン、デンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、アトリン（atrin）、イソコム（isocome）、マイドリン、アクソタル（axotal）、フィリナール、フレニリン（phrenilin）、エルゴット及びエルゴット誘導体（ウイグラン（wigraine）、カフェルゴット（cafergot）、エルゴスタット（ergostat）、エルゴマー（ergomar）、ジヒドロエルゴタミン）、イミトレックスなどのオピオイドが含まれ；利尿剤には、限定はされないが、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸トルセミド、アゾセミド、ムゾリミン、ピレタニド、トリパミド、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロライド、トリアムテレン、スプリオノラクトン、カンレノン及びカンレノ酸カリウムが含まれ、抗炎症薬には、限定はされないが、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン）、パラアミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、インドール酢酸及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトドラク）ヘテロアリール酢酸（トルメチン  ジクロフェナク及びケトロラク）、アリールプロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプレン、オキサプロジン、アントラニル酸（メフェナム酸、メクロフェナム酸）エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone）が含まれ；精神治療薬としては、限定はされないが：ソラジン（thorazine）、セレンティル（serentil）、メラリル（mellaril）、ミラ��ン（millazine）、ティンダル（tindal）、パーミチル（permitil）、プロリキシン（prolixin）、トリラホン（trilafon）、ステラジン（stelazine）、スプラジン（suprazine）、タラクタン（taracta）、ナヴァン（navan）、クロザリル（clozaril）、ハルドール（haldol）、ハルペロン（halperon）、ロキシタン（loxitane）、モーバン（moban）、オーラップ（orap）、リスパダール（risperdal）、アルプラゾラム（alprazolam）、クロルジアエポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、ブスピロン、エルバビル（elvavil）、アナフラニル（anafranil）、アダピン（adapin）、シネカン（sinequan）、トフラニル（tofranil）、スルモンチル（surmontil）、アセンジン（asendin）、ノルプラミン（norpramin）、ペルトフラン（pertofrane）、ルジオミル（ludiomil）、パメロール（pamelor）、ビバクチル（vivactil）、プロザック（prozac）、ルボックス（luvox）、パキシル（paxil）、ゾロフト（zoloft）、エフェキソール（effexor）、セルゾン（serzone）、デシレル（desyrel）、ナルジル（nardil）、パルナート（parnate）、エルデプリル（eldepryl）が含まれ；心血管作動薬としては、限定はされないが、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、ニトロプリシドナトリウム、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、キナプリル、リシノプリル、ラミプリル、ロサルタン、アムリノン、リリノン（lirinone）、ベスナリノン、ヒドララジン、ニコランジル、プロザシン、ドキザゾシン、ブナゾシン、タムロシン、ヨヒムビン、プロプラロール、メトプロロール、ナドロール、アテノロール、チモロール、エスモロール、ピンドロール、アセブトロール、ラベタロール、フェントラアミン、カルベジロール、ブシンドロール、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びドブタミンが含まれ得る。
【００４８】
様々な実施形態で本発明の組成物は、治療薬としてのアンドロゲンを経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻の、舌下、口腔及び／又は皮下投与するための有効な製剤を提供する。
【００４９】
アンドロゲンは多くの組織で多様な薬効を示す。最近の研究は、これらの同化作用のメカニズムを明らかにし始めている。メカニズムを理解することは、多くの病態に対する臨床的有用性の増加に繋がる。アンドロゲン使用の最も強力な適用は、性機能が低下した男性の性機能と性衝動、筋肉強度を維持し、骨粗鬆症を防止するための補充療法である。他には、再生不良性貧血などの骨髄抑制状態下で赤血球の生成を刺激する使用法がある。
【００５０】
男性は歳をとるにつれて、テストステロン濃度が減少していくから、若い男性のレベルへ濃度を回復するためのテストステロンの生理的用量の使用に相当な興味が示されるようになってきた。テストステロンの投与は筋肉タンパク質合成、筋肉強度を増加させ、比較的高齢の男性の気分及び生活の質を向上させる。閉経後の女性に補充療法としてアンドロゲンを使用することについても相当な興味が示されており、この群の女性には、筋肉強度、性的な関心及び欲望が向上するという恩恵が必ず与えられる。
【００５１】
アンドロゲンはまた、筋消耗症候群の治療に臨床有用性を示してきた。エイズ消耗症候群の男性では、痩せた体重の減少と病気中に性腺機能不全症が見られる度合とに直接の関係があった。エイズ消耗症候群の男性及び女性にテストステロンを補充すると、この消耗的な条件で体重が増加する。アンドロゲンはまた、筋ジストロフィー、メタボリック症候群、及びアルツハイマー病にも同化作用を示す（Diab.Nutr.Metab.12:339-343,1999）。
【００５２】
したがって、アンドロゲン含有製剤を、男性避妊及び男性ＨＲＴ（ホルモン補充療法）ために調製することにも関心がもたれる。アンドロゲンはまた、女性、例えば閉経後の女性のアンドロゲン補充療法として使用することもできる。アンドロゲンは、特に、内因性テストステロンの補充又は追加のために使用することができる。したがって、例えば男性のＨＲＴでは、アンドロゲンは、骨塩量への作用、体組成の変化、性的興味の減退及び勃起不全（これらに限定されない）を含む、望ましくない（部分的な）アンドロゲン欠乏による作用を除去するために投与される。ある実施形態では、本発明は、このような投与を必要としている患者へのアンドロゲン投与に有用なアンドロゲン含有製剤を提供する。
【００５３】
一実施形態では、本発明の製剤の治療薬はテストステロン及びそれらのエステルから選択することができる。テストステロンエステルは、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テストステロンシクロヘキシルメチルカーボネート、及びテストステロントリグリセリドを含む、テストステロンの任意のＣ１〜Ｃ２４エステルを含んでいてもよいが、これらに限定されない。さらに他のテストステロンエステルは、ホルメート、アセテート、ブチレート、バレレート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタノエート、ノナノエート、及びデカノエートを含むことができる。一実施形態では、治療薬は、炭素構造が直鎖又は分枝状で、飽和、一不飽和又は多価不飽和のテストステロンエステルである。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、炭素数の範囲の識別は、例えばＣ１〜Ｃ１２のアルキルでは、このような範囲内の構成炭素数部分のそれぞれを含むことが意図されているので、介在する各炭素数及び任意の他の規定された炭素数値又は規定された範囲内に介在する炭素数値が包含されており、これはさらに、指定された炭素数範囲内の炭素数の下位範囲は、本発明の範囲内でより小さい炭素数範囲に独立して含まれ得ること、また、ある１つ又は複数の炭素数を明示的に排除した範囲も本発明に含まれること、また、指定された範囲の両端の炭素数の一方及び双方を排除した下位範囲も本発明に含まれることと理解される。したがって、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル（このようなタイプの直鎖状及び分枝状の基を含む）を含むことが意図されている。したがって、炭素数範囲、例えばＣ１〜Ｃ１２の識別は、置換基部分に広く適用可能なものとして、本発明の特定の実施形態において、置換基部分のより広い特定内の炭素数範囲を有する部分を表す下位群として炭素数範囲をさらに限定することができることを理解すべきである。例を挙げれば、特定の実施形態では、炭素数範囲、例えばＣ１〜Ｃ１２のアルキルをより限定的に特定して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５アルキルなどの下位範囲、又は広い炭素数範囲の中の任意の他の下位範囲を包含し得る。
【００５５】
「アルキル基」は、本明細書で使用されるとき、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びイソペンチルなどを含むが、これらに限定されない。「アリール基」は、本明細書で使用されるとき、６〜１０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基である、ベンゼンから誘導される炭化水素すなわちベンゼン誘導体を含む。アリール基は単環又は多環であってもよい。本明細書で使用されるとき、用語「アリール基」はまた、置換されたアリール基を含む。例は、フェニル基、ナフチル基、キシレン基、フェニルエタン基、置換されたフェニル基、置換されたナフチル基、置換されたキシレン基、置換されたフェニルエタン基などを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」は、本明細書で使用されるとき、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。本明細書中の全ての化学式で、炭素数の範囲は、特定の範囲の炭素数の両端の値に対して中間の炭素原子数を含有する部分の全てを含み、また、特定の範囲の一端の値に等しい炭素原子数を含有する部分を含む、一連の連続した択一的な炭素含有部分を指定することであると見做されるであろう；例えばＣ１〜Ｃ６はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６を含み、このようなより広い範囲のそれぞれを、炭素数に関して、このような範囲内で、それらの下位範囲としてさらに限定的に指定することができる。したがって、例えばＣ１〜Ｃ６の範囲は、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ６、その他などの下位範囲を含むであろうし、かつ、その下位範囲を特定することによりさらに限定することができる。
【００５６】
本発明のさらに他の実施形態では、治療薬はテストステロン及び／又はウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）から選択される。他の実施形態では、製剤は治療薬としてテストステロンと１種以上のテストステロンエステルとの組み合わせを含有し、テストステロンとテストステロンエステルとの比は約０：１００又は１００：０〜約１：１、好ましくは約１：１０〜約１：３又は約１０：１〜約３：１である。各種の他の実施形態では、テストステロンエステルに対するテストステロンの比は、０、０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．３３、０．５、１．０、２．０及び３．０の任意の低値を有し、９０．５、９１．０、９１．２５、９１．５、９１．７５、９２．０、９３．０、９４．０、９５．０、９７．５、９９．０、９９．５、９９．７５、９９．９、９９．９５及び１００．０のいずれの高い値を有する範囲としてもよい。好ましい実施形態では、製剤は治療薬としてテストステロン及び／又はＴＵを含有する。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、製剤に対する重量パーセントで表す治療薬の量は、Ｔに同等なものとして言及することができる。テストステロンエステルに関するこのような計算のために、１００ｍｇのＴは１３９ｍｇのエナント酸テストステロン、１４３ｍｇのウンデカン酸テストステロン及び１８３ｍｇのパルミチン酸テストステロンと同等であることに留意されたい。本発明の製剤に含まれる治療薬の量は、テストステロンに比例するようにして調節することができる。
【００５８】
本発明は、人体によく吸収される経口用の活性アンドロゲン製剤を提供する問題を解決する。イヌ（Shackleford J. Pharmacol. and Exp. Ther., 925-933, 2003）及びヒトについての研究により、ウンデカン酸テストステロンは殆ど専ら腸のリンパ管から吸収され（Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al.. Acta Endocrinol (Copenh), 366-374,1975; Horst et al.. Klin Wochenschr. 875-879, 1976）、そのため肝代謝をバイパスすることが確立されている。特に、本発明は、現在の市販製品Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）及び既知のＳＥＤＤＳ製剤（米国特許出願公開第２００８／０３１７８４４号；米国特許出願公開第２０１０／０１７３８８２号よりもＴＵのリンパ管吸収を約１０％〜約３００％促進する、フィトステロールを含有するウンデカン酸テストステロンのＳＥＤＤＳ製剤を提供する。本発明はまた、現在知られているＴＵ製剤より高濃度のＴＵ及び／又はテストステロン製剤を提供する。一実施形態では、非経口投与用の組成物が製剤される。さらに他の実施形態では、非経口投与は筋肉内投与である。本発明の一実施形態ではまた、最長１２時間にわたって生理学的に有効なレベルで患者の系に治療薬を放出する製剤も企図している。好ましくは、製剤は、２４時間までにわたって生理学的に有効なレベルで患者の系に治療薬を放出する。
【００５９】
本発明は、製剤が、治療薬の即時放出、治療薬の持続放出、治療薬の遅延放出、及び／又は治療薬の他の任意の調節放出（modified release）のいずれにも有効な実施形態を提供する。一実施形態では、本発明は、テストステロン及び／又はテストステロンエステルの即時放出と調節放出との組み合わせ用に製剤された組成物を提供する。
【００６０】
テストステロン又はエストロゲンなどのホルモンの経口投与は困難が伴うことが証明されている。テストステロンは、初回通過硬化を避けるために、一般にウンデカン酸テストステロン、メチルテストステロン、又はテストステロンシクロデキストリン複合体として結合形態で経口摂取により投与される。ホルモン補充療法の投与計画で投与する場合は、持続放出特性を有することが望ましいが、それでもなお、この形態のテストステロンは一日複数回の服用を行わなければならない
【００６１】
テストステロン自体を経口摂取により投与することはできないであろうというのが一般的な考えである。Goodman及びGilman著、The Pharmacological Basis of Therapeutics, IOth ed.によれば、テストステロンを経口投与すると、肝循環に吸収されはするが、肝臓で急速に代謝される。したがって、経口摂取はテストステロンを全身的に送達するには非効率的である。しかしながら、テストステロンの経口投与をさらに研究している研究者もいる。
【００６２】
Svend Johnsenらは、粒子径を２〜５ミクロンの範囲に微粒化したテストステロン２００ｍｇを精巣機能不全の４人の患者に投与したことを「Therapeutic Effectiveness of Oral Testosterone」と題した刊行物（Johnsen et al., Lancet, 1974, 21;2(7895):1473-5）に記載している。患者の血清総テストステロン値は、約５〜７時間は約３００〜９００ｎｇ／ｍＬの範囲にあることが見出された。Johnsenらは、一日２回、２００ｍｇのテストステロンを投与することを推奨した。しかしながら、Johnsenらは１日にただ１度だけ用量を投与すればよいように、テストステロンの薬物動態プロファイルを改善することには取り組まなかった。
【００６３】
Marie Foghらは、微粒化したテストステロン２００ｍｇを一日２回経口投与したことを「Serum-Testosterone During Oral Administration of Testosterone in Hypogonadal Men and Transsexual Women」と題した刊行物（Fogh et al., Acta. Endocrinol. (Copenhagen), 1978, 87(3):643-9）に記載している。２回分の用量によって、正常範囲の血清総テストステロン値が約１２時間を超えて続いた。粒子径が約１２５〜４００ミクロンのテストステロンを２００ｍｇの単一用量で経口投与すると、正常範囲の血清総テストステロン値が約５〜７時間持続した。必要な血清テストステロン値を維持するために必要な用量が多いこと、及びこのような用量によって生じ得る副作用を考慮して、Foghらはテストステロンを経口投与しないことを推奨した。
【００６４】
P. R. Daggeltらは、微粒化したテストステロン２００ｍｇを毎日２回経口投与したことを「Oral Testosterone, a Reappraisal」（Daggett, et al., Horm Res. 1978, 9(3):121-9）と題した論文に記載している。この用量により２つのピークを示す効果が得られ、各ピークでは所望のレベルの血清テストステロン値が約４時間持続した。Daggeltらは経口テストステロン投与は「ルーチンの使用には不適切」であることを見出した。
【００６５】
Nieschlagらは、落花生油中のテストステロン６３ｍｇを性機能が低下した男性に経口投与したことを「Influence of Sex, Testicular Development and Liver Function on the Bioavailability of Oral Testosterone」と題した刊行物（Nieschlag et al., Eur. J. Clin. Invest. 1977, 7(2):145-7）に記載している。血清テストステロン値は、約１〜２時間、所望のレベルまで増加した。Nieschlagらは経口テストステロンは、「多量のテストステロン用量を使用して、肝臓がテストステロンを代謝する処理能力を超える必要があるため、注意深く考慮されるべきである」と述べている。
【００６６】
テストステロンは経口では有効に投与することができないという一般的なコンセンサスの文脈において、上記文献はいずれも、持続放出特性を提供すること又は放出プロファイルを修飾するためにテストステロンとテストステロンエステルとを組み合わせることの可能性を議論していない。
【００６７】
「調節放出」は、本明細書で使用されるとき、同一投与経路、同一条件下での薬剤の即時放出とは異なる薬剤の放出を一般的に指す。調節放出は即時放出、持続放出、及び遅延放出のそれぞれを含んでもよい。「持続放出」は、本明細書で使用されるとき、患者が利用できる薬剤のレベルを所望の時間にわたってあるレベルに維持する薬剤の放出を一般的に指す。薬剤の持続放出を提供するために多様な方法と製剤が使用されている。持続放出の方法を記載している米国特許第５，５６７，４３９号は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
本発明の一実施形態では、患者から得られる血清総テストステロンの所望の最終値は、男性患者で約３００〜約１１００ｎｇ／ｄＬの範囲にあり、女性では約３０〜約１１０ｎｇ／ｄＬの範囲にある。治療薬としてテストステロン又はＴＵを含む本発明の製剤は、最短で約８〜約１２時間、所望の血清テストステロン値を送達する。治療薬としてテストステロン又はＴＵを含む本発明の製剤は、投与後１２時間超、所望の血清テストステロン値を維持することができる。他の実施形態では血清テストステロンの所望の値は約２４時間持続することができる。
【００６９】
本発明の代表的な製剤では、製剤は１日３回（ｔｉｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、又は１日１回（ｑｄ）の投与を行うものとして設計される。本発明の製剤の投与は、対照患者から得られる血清総テストステロンの所望の値を達成する任意の投与計画により行い得る。
【００７０】
本明細書で詳しく説明するように、本発明の製剤および方法によって、持続放出特性を改善するためにステロール及び／又はステロールエステルと併用して、テストステロン及び／又はテストステロンエステルを投与することが可能になる。一実施形態では、投与は経口送達である。他の実施形態では、投与は、非経口、経皮、舌下、口腔、又は皮下投与である。
【００７１】
本明細書の各種実施形態には、治療薬を含有する製剤及び医薬組成物の経口送達が記載されているが、薬剤の送達は、治療薬を治療上有効なレベルで提供する任意の好適な送達メカニズムによって行われることも企図している。選択した治療薬及びステロール又はステロールエステルに適した他の送達経路も、本発明の範囲として企図されている。したがって、本明細書に記載されている製剤又は医薬組成物の送達方法は、舌下投与、口腔投与、非経口投与、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与、静脈内（ｉ．ｖ．）投与、動脈内（ｉ．ａ．）投与、局所投与、経皮投与、皮内（ｉ．ｄ．）投与、筋肉内（ｉ．ｍ．）投与、皮下（ｓｃ）投与及び経鼻投与を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
さらに他の実施形態では、本発明は１種以上の治療薬を含む製剤を提供する。本発明の製剤に第２の治療薬が含まれるとき、第２の治療薬に対する第１の治療薬の重量比は、変えることができ、各成分の有効な用量に依存するであろう。組成物又は投与形態に含有されるそれぞれの治療薬は治療上有効な量で存在するであろう。
【００７３】
上で詳述したように、肝臓の初回通過効果が高いために引き起こされる、治療薬の低い生体利用能は、治療薬のリンパ管吸収を最適化することにより改善することができる。本発明は、ステロールを含む製剤によってテストステロンエステル及び／又はテストステロンとテストステロンエステルの組み合わせのリンパ管での吸収を促進することを可能とする。一実施形態では、ステロールはフィトステロールである。本明細書において、ステロール、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルが親油性治療薬の溶解性、安定性、吸収性、代謝性及び薬物動態プロファイルを調節することを示す。
【００７４】
他の実施形態では、本発明は治療薬を投与するための製剤を提供するが、該製剤は、治療薬の溶解性、安定性、吸収性、代謝性及び／又は薬物動態プロファイルについて所望の特性を与えるために、治療薬に加えてステロールを含有する。特定の実施形態では、治療薬はテストステロン及びウンデカン酸テストステロンから選択される。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、「安定性」は、製剤及び治療薬両者の個人への投与前及び投与後の安定性を含む。投与前の安定性が改善されれば、有効保管期間の長期化、パッケージの保存性の緩和、又はより過酷な環境での貯蔵が可能になる。投与後の安定性が改善されれば、より多くの被曝又は作用のより長い持続などの薬物動態特性を改善することができる。
【００７６】
「ステロール」は、本明細書で使用されるとき、全ての植物性、動物性、及び真菌性ステロールを含む。ステロールは、純粋でもステロール混合物であってもよい。一実施形態では、ステロールはコレステロールである。他の実施形態では、ステロールは、「フィトステロール」、植物性ステロール又はスタノールであり、本明細書で使用されるとき、食物又はサプリメントに添加される、植物由来のステロール又は植物由来のスタノール、植物性化学物質（phytochemical）を指すために使用される。用語、ステロールの使用はまた、植物由来、動物由来又は真菌由来の任意のステロールのステロールエステルを含む。「ステロールエステル」は、本明細書で使用されるとき、脂肪酸とステロール又はスタノールの間にエステル結合を形成することによりエステル化された植物性ステロール又はスタノールを指す。エステル化に使用する脂肪酸は、植物由来、動物由、来又は真菌由来のものである。エステル化は腸の細胞で生じるが、工業的プロセスでも生じる。エステル化は、植物性ステロール及びスタノールをより脂溶性にするため、これらはマーガリン、及びサラダドレッシングを含む脂肪含有食物に容易に取り込まれる。本発明において有用で代表的なステロールは、フィトステロール、コレステロール、ベータ−シトステロール、及び／又はシトステロールを含むことができるがこれに限定されない。
【００７７】
本発明の前には、患者が食後状態であっても又は空腹状態であっても、その患者への治療薬の送達は非常に困難であったことはよく知られている。上述したように食物と薬剤の相互作用は個人ごと評価されるべきである。
【００７８】
Borgstromら（J. Clin Invest; 36:1521-1529, 1957）及びCareyら（Am J Med; 49:590-598, 1970）の先駆的研究並びに他の多くの研究は、食後状態では胆汁酸混合ミセル（ＢＡＭＭ）が、空腹状態では胆汁酸（ＢＡ）ミセルが、極端に親油性の薬剤を腸細胞の刷子縁に送達又は提出する役割を担う、内因性界面活性剤系を構成するという発見に寄与した。
【００７９】
ＣｌｏｇＰ（計算によるｌｏｇＰ）が１２で水への溶解度が約１０ｎｇ／ｍＬのコレステロールは、ＢＡＭＭの液滴に溶解したコレステロールを腸細胞の刷子縁粘膜に送り、引き続いて細胞外皮へ衝突的移動を行わせることにより、腸から効率的に吸収される。多くの他の非常に強い不溶性かつ親油性の化合物は、ＢＡＭＭが存在する場合、食後状態でより効率的に吸収される。ＢＡＭＭ系は、空腹状態に比べて食後状態ではミセル濃度が高いためＢＡ系より効果的である。食物に含まれている植物性フィトステロールは、類似のＣｌｏｇＰ及び溶解度を有しているが、側鎖の構造にやや違いが見られ、かなりの割合のコレステロールをＢＡＭＭから移動させてコレステロールの吸収を低下させる。
【００８０】
したがって、本発明の発明者は究明のため、各種親油性薬剤の溶解性、安定性、吸収性、代謝性、及び／又はＰＫプロファイルを調節できるものとしてステロールを選択した。本発明の製剤及び方法において、ステロールによって付与される調節作用はステロールの濃度に依存する。特定の実施形態では、ステロールは製剤中に溶解されたフィトステロール、及び／又は製剤と共に固体で共投与されるフィトステロールである。フィトステロールは、本来、非常な親油性（ｌｏｇＰ＝１２）であるため、脂質ベースの製剤に懸濁した高濃度のフィトステロールは、親油性薬剤と強く結合することによって、薬剤を不溶化させ、吸収には利用できなくする。しかしながら、脂質ベースの製剤に飽和するまで溶解したフィトステロール（約１％〜訳２０％）は親油性薬剤の溶解度を増加させ、生体利用能を増加させる（表１〜２０並びに図５及び６）。
【００８１】
現在までに行われた食効の研究で、また規制当局から発行された指針では、療養食中の脂肪の含有率及び薬剤の吸収に対するその影響に重点が置かれてきた。脂肪の種類（飽和、一不飽和、多価不飽和など）及び各食事に含まれるコレステロール又は植物性ステロールの量には注意が払われていなかった。植物油は、エチル若しくはメチル基を有する点、又は側鎖に不飽和結合がある点で、コレステロールとは異なる多くのステロールを含有する。優勢なもの―シトステロール、スチグマステロール、及びカンペステロール―は、西洋の療養食に療養食コレステロールとほぼ同量存在することがある（(Miettinen TA, Tilvis RS, Kesaeniemi YA. Am. J Epidemiol. 1990;131:20-31）。最も優勢なのはβ−シトステロールであって、これは側鎖の炭素２４にエチル基を有する点でコレステロールと異なる。１９５０年代初期には、コレステロール食餌のニワトリ及びウサギの療養食にシトステロールを添加すると、両種のコレステロール値が低下し、後者においてはアテロームの発生が阻害されることが注目された（Pollak OJ, Kritchevsky D. Monogr Atherosclerosis, 1981; 10:1-219）。１９５０〜１９６０年には、シトステロール又は大豆ステロールの混合物はコレステロール低下剤として広く研究された（Lees AM, Mok HYI, Lees RS, McCluskey MA, Grundy SM. Atherosclerosis, 1977; 28:325-338）。製剤により、約１０％のコレステロール低下が達成された（Vahouny GV, Kritchevsky D. In: Spiller GA, ed. Nutritional Pharmacology. New York. NY: Alan R Liss Inc; 1981:31-72）。植物性ステロール自体は極めて僅かしか吸収されないのであるが、作用様式はコレステロールの吸収を阻害することが関係していると思われる（Tilvis RS, Miettinen TA.Am J Clin Nutr., 1986; 43:92-97）。コレステロールの吸収抑制機構は、結晶化及び共沈によるものと考えられる。１ｇのβ−シトステロールの摂取によって、５００ｍｇのコレステロールを含む食事において、コレステロールの吸収が４２％低下した（Mattson FH, Grundy SM, Crouse JR. Am J Clin Nutr., 1982; 35:697-700）。血漿コレステロールの低下は、おそらくはＬＤＬ受容体活性の亢進によるものである。しかしながら、血漿コレステロールの減少は相対的に吸収の減少より少なく、おそらくコレステロール合成の補償的増加によるものであろう。
【００８２】
１９８０年代には、シトスタノール、すなわち５−α飽和シトステロール誘導体は、シトステロールより効果的にかつシトステロールより低用量で、コレステロールの腸からの吸収及び血漿コレステロール値を減少させることが示された。（Heinemann T, Leiss O, von Bergmann K., Atherosclerosis, 1986; 61:219-223）。最近の研究（Miettinen TA, Puska P, Gylling H, Vanhanen H. Vartiainen E., New. Eng. J. Med., 1995; 333:1308-1312）では、シトスタノールをマーガリンでエステル交換したところ、得られた生成物（１日当たり１．９〜２．６ｇのシトステロール）は軽度の高コレステロール血症を有する個体群でコレステロール低減作用を示した。血漿コレステロール値の年間平均減少値は１０．２％であった。シトスタノールは吸収されず、脂溶性ビタミンの吸収を妨害することはないようであった。
【００８３】
フィトステロールはヒトに対して安全に使用されてきた長い歴史を有している。薬剤Ｃｙｔｅｌｌｉｎ（登録商標）は１９５４年から１９８２年まで米国で市販された。用量は６〜１８ｇ／日であって、標準用量に応答しない患者にはより高用量が推奨された。重大な副作用を示さずに、４５ｇ／日もの高用量が許容できることが報告された（Eli Lilly Package Insert M100 Suspension Cytellin（登録商標）(Beta and Di-hydrobeta sitosterols). A drug product indicated for the reduction of hypercholesterolemia. Dated 1954）。最近は、フィトステロールは１９９５年ころからマーガリン添加剤として使用されてきており、フィンランド市場にはスタノールエステルが導入され、２０００年にはＥＵでNovel Foods法の下にステロールエステルが導入された。市販承認の要件として、ＥＵでは発売後のモニタリングが実施されたが、予想外の副作用は報告されなかった（Lea LJ, Hepburn PA. Safety evaluation of phytosterol esters. Part 9: Results of a European post-launch monitoring programme. Food Chem Toxicol., 2006; 44:1213-22）。マーガリン及び他の食物に対する植物性ステロール／スタノールの推奨用量は、Cytellin（登録商標）と比べて相対的に低い。今では、一日２回の４００ｍｇのフィトステロール消費レベルが推奨されている。（World Wide Webのアドレス: npicenter.com/anm/templates/newsATemp.aspx?articleid=4011&zoneid=3における２００３年２月２４日の報道発表）。
【００８４】
魚油の主要な（ｎ−３）長鎖多価不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）、エイコサペンタン酸（ＥＰＡ；２２：５（ｎ−３））、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ；２２：６（ｎ−３））は、循環血漿脂質の変化からエイコサノイド及びサイトカインの産生まで幅広い生理学的作用を有することが示されている。高用量（１〜５ｇｍ／ｄ）（ｎ−３）ＬＣＰＵＦＡ油の補充に応答して、トリグリセリドの減少及び循環ＨＤＬ−コレステロールの改善を裏付ける多くの証拠がある。
【００８５】
最近の臨床研究では、油脂としての（ｎ−３）ＬＣＰＵＦＡ（１．４ｇ／ｄ）をフィトステロール（２ｇ／ｄ）と組み合わせた補充は、高脂血症男女の脂質低減に相乗的かつ相補的に作用することが判明した。フィトステロールと（ｎ−３）ＬＣＰＵＦＡの組み合わせは、全血漿コレステロールを１３．３％、ＬＤＬ−コレステロールを１２．５％低下させることが示されている。ＨＤＬ−コレステロール濃度は、（ｎ−３）ＬＣＰＵＦＡ（７．１％）単独及びフィトステロール（８．６％）との組み合わせでは増加したが、フィトステロール単独処理では効果が見られなかった。血漿トリグセリド濃度は、（ｎ−３）ＬＣＰＵＦＡ（２２．３％）単独及びフィトステロール（２５．９％）との組み合わせで低下したが、フィトステロール処理単独では効果が見られなかった。（Michelle A. Micallef et al., J. Nutr. 138: 1086-90. 2008）
【００８６】
テストステロンは、そのＨＤＬ−低減作用のために、男性の冠動脈疾患に対する性別危険要因の１つと考えられている。男性重量挙げ選手に週１回２００ｍｇのＴＥを投与したところ、ＨＤＬ−Ｃ及びアポリポタンパク質Ａは顕著に低下したが、全コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ又はトリグリセリド値には変化がなかった（Zmuda et al, Metabolism 42: 446-450, 1993）。
【００８７】
さらに他の実施形態では、ＬＣＰＵＦＡ及びフィトステロールを含有する本発明のテストステロン及び／又はテストステロンエステル製剤を用いて、経口、非経口、筋肉内、経皮、経鼻の、舌下、口腔、及び／又は皮下経路の投与で送達される現在入手できるテストステロン及び／又はテストステロンエステル製品で観察されるＨＤＬ−Ｃ低下作用を最小限とすることができる。
【００８８】
ある実施形態では、本発明は、フィトステロールと組み合わせたテストステロン、ウンデカン酸テストステロン、及び／又は他のテストステロンエステルを含む治療薬を経口投与するための製剤を提供し、この場合、フィトステロールは、テストステロン又はテストステロンエステルの溶解性、安定性、吸収性、代謝性、及び薬物動態プロファイルの１つ以上を調節する役割を担う。溶解したフィトステロールの濃度は、所望の調節作用を示すには製剤の約１％〜約３０％の範囲であり、好ましくは約２％〜約２０％が製剤中に溶解している。
【００８９】
他の実施形態では、製剤はフィトステロール及び治療薬に加えて、さらにＬＣＰＵＦＡ、ＬＣＰＵＦＡ油脂、ＬＣＰＵＦＡエステル、及びこれらの混合物を含む。
【００９０】
さらに他の実施形態では、製剤は、フィトステロール及び治療薬に加えて、可溶化剤（脂質、界面活性剤など）及びＬＣＰＵＦＡ、ＬＣＰＵＦＡ油脂、ＬＣＰＵＦＡエステル、並びにこれらの混合物を含む。
【００９１】
一実施形態では、製剤中のフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルの量は、所望のＰＫプロファイルを最小限の約８〜約１２時間にわたって送達するために、溶解性、安定性、代謝性及び／又は生体利用能を有効に調節できる量である。他の実施形態では、調節作用は、１２時間超、好ましくは約２４時間持続する。この調節作用は、欠乏した血漿コレステロール値を適切に修正することができるという点で、例えば部分的アンドロゲン欠乏症の年配男性（ＰＡＤＡＭ患者）のホルモン補充療法には重要である。
【００９２】
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の投与計画に関する他の実施形態では、性機能が低下した男性に、特定の期間（１週間〜６か月間）、テストステロン及び／又はテストステロンエステル製剤の経口投与を行い、正常な生理学的テストステロン値（男性患者で３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬ）を達成した後、引き続き、維持療法として、（６〜１２週）毎に本発明の持続型筋肉内用製品の非経口投与を行うことが含まれる。
【００９３】
上で詳述したように、水不溶性、親水性薬剤の生体利用能を高めるための製剤には、持続性溶解は望ましい特性である。一実施形態では、本発明は、治療薬、ステロール、及び治療薬を溶解する非ステロール系可溶化剤を含む製剤を含む。従って、製剤中の全て又は大部分の治療薬は患者に投与される前に既に可溶化されているため、吸収は患者の消化管における製剤からの治療薬の溶解性に依存せず、吸収できる治療薬の量が増加する。特定の実施形態では、治療薬はテストステロン及びウンデカン酸テストステロンから選択され、ステロールはフィトステロールである。
【００９４】
「可溶化剤」は、本明細書ではまた、「溶解剤」とも呼ばれる。これらの用語は同義で使用される。
【００９５】
本発明の製剤に含まれる可溶化剤は、ＴＵの溶解度が可溶化剤１ｇ当たり少なくとも１ｍｇ、より好ましくは可溶化剤１ｇ当たり少なくとも約４０ｍｇ、最も好ましくは可溶化剤１ｇ当たり少なくとも約１００ｍｇの医薬品として許容されている任意の物質である。可溶化剤は、治療薬の大部分が組成物中で可溶化されるような量で存在し、投与に際しては、容易に吸収される形態で、即効性がありかつ医薬品として有効な量の治療薬を患者に提供できることが好ましい。一実施形態では、治療薬はウンデカン酸テストステロンであり、これは医薬品として治療上有効な量のテストステロンを患者に提供する。本発明の可溶化剤はまた、組成物は、組成物を含有する投与形態で投与され、水性媒体、特に胃腸液と接触するとき、ＴＵ又は他の治療薬の可溶化性を好ましくは増大させることができる。したがって、本明細書で提供される可溶化剤は、ＴＵ又は他の治療薬の溶解プロファイルを改善し、これによりＴＵ又は他の治療薬の生体利用能を向上させる。各種の実施形態では、可溶化剤は非ステロール系可溶化剤である。
【００９６】
一実施形態では、可溶化剤は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸及び脂肪酸エステル、並びにこれらの誘導体から、個別に又は組み合わせて選択される。可溶化剤の例は、プロピレングルコール、ジカプリル酸エステル／カプリン酸エステル、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、例えば、Ｃ８−１２の脂肪酸の鎖を有する中鎖長の合成トリグリセリド、又は既知の種類のMiglyol 810、812、818、829及び840の商品名で市販されている誘導体化された他の（合成）トリグリセリド、リノール酸、リノール酸エチルエステル、遊離脂肪酸としての魚油、それらのエステル化反応生成物及びそれらのエステル交換反応生成物、例えば、既知の種類のEPAX 6000 FA、EPAX 4510 TGの商品名で市販されているものを個別に又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。追加の例は、植物油、及び個別に混合されるかまたは植物油（大豆油、アーモンド油、ヒマワリ油、オリーブ油又はコーン油など）とグリセロールとのエステル交換反応生成物としてのＣ１２−１８脂肪酸モノ、ジ、及びトリグリセリドを含む。特に好ましい低級アルコール脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、及びこれらの混合物を含む。
【００９７】
医薬製剤の分野では、ビタミンＥ物質は還元能力を有することで知られており、医薬組成物中で通常は酸化防止剤として使用される。しかしながら、本発明者はビタミンＥ物質は、ウンデカン酸テストステロン及び他の疎水性治療薬に対して予期しなかった可溶化能を有することを見出した。したがって、一実施形態では、製剤は、可溶化剤であるビタミンＥを含む。
【００９８】
本発明者はまた、驚くべきことに、窒素含有溶剤が、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどの広く使用されている他の窒素不含溶剤と比べると、ウンデカン酸テストステロン及び他の疎水性治療薬に対して予期しなかった可溶化能を有することを見出した。窒素含有溶剤の可溶化剤は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、及びこれらの混合物から選択することができるが、これらに限定されない（アルキルは、Ｃ１−１２の分枝状又は直鎖アルキルである）。特に好ましい窒素含有溶剤は、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ−エチル２−ピロリドン、又はこれらの混合物を含む。あるいは、窒素含有溶剤はポリビニルピロリドンなどのポリマーの形態であってよい。他の実施形態では、製剤は窒素含有溶剤から選択した可溶化剤を含む。
【００９９】
本発明者は、驚くべきことに、追加研究でさらに、グリセロール及びプロピレングリコールの１つ以上のヒドロキシル基を例えばＣ２〜Ｃ２４アルキルエステルで置換すると、プロピレングリコール又はグリセロール脂肪酸エステルがウンデカン酸テストステロンに対して予期しなかった高い可溶化能を得ることを見出した。他の実施形態では、製剤は、ヒドロキシル基がエステルで置換された、脱ヒドロキシル化されエステル化された窒素不含溶剤から選択した可溶化剤を含む。
【０１００】
同様に、追加研究からは、エタノール及びポリエチレングリコールなどのエチレングリコールなどの一価アルコールと酢酸、脂肪酸、及びクエン酸などの有機酸とのエステルを含む、ウンデカン酸テストステロンに対する他の予期しなかった有効な可溶化剤が得られている。
【０１０１】
本発明の製剤で使用する他の群の可溶化剤はリン脂質を含む。可溶化リン脂質はホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール化リン脂質／リゾリン脂質、レシチン／リゾレシチン、及びこれらの混合物含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
さらに他の実施形態では、本発明の製剤は、製剤内で治療薬の薬特性を促進する、疎水性又は親水性界面活性剤の可溶化剤を含有する。好適な界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル；例えばモノ及びトリラウリル、パルミチル、ステアリル及びオレイルエステル；例えばポリソルベートとして知られており、Tween（登録商標）の商品名で市販されている製品；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、既知の種類の、Myrj（登録商標）の商品名で市販されているポリオキシエチレンステアリン酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、既知の種類のCremophors（登録商標）として市販されている製品を含むが、これらに限定されない。特に好適なものは、ポリオキシル３５ヒマシ油（Cremophors（登録商標）EL）及びポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Cremophors（登録商標）RH40）;α−トコフェロール、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、α−トコフェロールパルミテート及びα−トコフェロールアセテート；ＰＥＧ−８グリセリルカプリレート／カプレート（商業的にはLabrasol（登録商標）として知られている）、ＰＥＧ−４グリセリルカプリレート／カプレート（(Labrafac（登録商標）Hydro WL 1219）、ＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（Gelucire（登録商標）44/14）、ＰＥＧ−６グリセリルモノオレエート（Labrafil（登録商標）M 1944 CS）、ＰＥＧ−６グリセリルリノレート（Labrafil（登録商標）M 2125 CS）などのＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル；プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレートなどのプロピレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル；また、商業的にはTranscutol（登録商標）（Gattefosse, Westwood, N.J）として知られているジエチレングリコール−モノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）；既知の種類のSpan（登録商標）（例えば、Span 85）の商品名で市販されているものなどのソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えば、既知の種類のPluronic（登録商標）又はPoloxamer（登録商標）として市販されている製品；グリセロールトリアセテート；及びモノグリセリド及びアセチル化モノグリセリド、例えば、グリセロールモノジココエート（Imwitor（登録商標）928）、グリセロールモノカプリレート（Imwitor（登録商標）308）及びモノ−及びジ−アセチル化モノグリセリドがある。
【０１０３】
上で詳述したように、持続的な可溶化を達成するために広く使用されている１つの方法は、ＳＥＤＤＳまたはＳＭＥＤＤＳを構成する界面活性剤を含有する脂質媒体に混入させた製剤を使用して、脂質がＧＩ管内の流体と接触したときに自発的な乳化を引き起こさせることである。
【０１０４】
親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）は、界面活性剤の親水性／親油性バランスを表す０〜４０の任意の目盛を記述するために使用する用語である。ＨＬＢが低い製品は、油によりよく溶解する。高ＨＬＢは水溶性が良好であることを示す。ＨＬＢは界面活性剤の分子構造に基づいて数値的に計算された数である。それは測定されたパラメータではない。
【０１０５】
乳化に最適な親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は１０前後であることが判明しており（(Shah, N. H. et. al., Int. J. of Pharmaceutics, 106 (1994) 15-23）、これは極性及び非極性界面活性剤の組み合わせを使用することにより得られる。高ＨＬＢを有する極性界面活性剤は微粒子乳濁液（マイクロエマルション）製剤を形成するために使用されてきたが、中鎖長モノ／ジグリセリドなどの非極性界面活性剤（ＨＬＢ＜８）を含む場合も油との混和性が改善される。予め濃縮したこれらものは、軟質ゲル、硬質ゲルの形態で投与するか、又は不活性の無機又は有機ポリマーに吸収させて自由流動性の粉末を形成することができる。この粉末は錠剤に圧縮することができ、硬質ゼラチンカプセルに充填することができ、又はこの分野で知られている他の経口投与形態に製剤化することができる。あるいは、事前濃縮物は、非経口、筋肉内、経皮、経鼻、舌下、口腔及び皮下投与用に製剤化することができる。
【０１０６】
本明細書に記載されるように、可溶化剤を含有する製剤は、その可溶化作用によって治療薬の生体利用能を改善させる。空腹条件下では、腸の内容物中に存在する可溶化種は、空腹時胆汁排泄由来の低濃度の胆汁塩、リン脂質、及びコレステロールを含む。外因性脂質が存在しない場合は、空腹時の小腸の可溶化能力は低下したままであり、個々のコロイド状種の構造を反映するというより、むしろ総胆汁塩の濃度と相関がある（Pendersen et al., Pharm Res. 17, 891-894, 2000; Kaukonen et.al., Pharm Res. 21, 245-253, 2004）。外因性脂質（脂質ベースの製剤又は食物）の消化物を代表する脂質が加えられた後は、薬剤に対する可溶化能力は著しく増加し、消化物の性質（脂肪酸の鎖長に関して）及びそれらが形成しているコロイド構造の特性に依存する。例えば、中鎖長のトリグリセリド（Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸及びモノグリセリド）の消化物は両親媒性であり、内因性の胆汁塩、リン脂質及びコレステロールと容易に結合し、高分散した光学的に透明な分散物（高（約１５０ｍＭ）脂質負荷においても）を与える。これらの複合体コロイド種の薬剤可溶化能力は、内因性胆汁塩、リン脂質、及びコレステロール種に比べて５０倍にまで高くなることがある（Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004）。
【０１０７】
しかしながら、可溶化能力は脂質濃度に依存し、難水溶性薬剤の溶解性は、低（＜２５ｍＭ）外因性の脂質濃度では３倍未満の促進であることが示された（Kosenna ct al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004; Kosenna et al., J. Pharm. Sci. 94, 481-492, 2005）。対照的に、長鎖トリグリセリド（主として、Ｃ１８脂質、例えばパーム油、コーン油、カノーラ油、大豆油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、水素化植物油、水素化大豆油などを含む）消化物の挿入時に生成した種の相の挙動及び溶解特性は、中鎖長トリグリセリドと比較すると大きく変動する（Kosenna et al., J. Pharm. Sci. 94, 481-492, 2005）。Ｃ１８脂肪酸及びモノグリセリドは、それらのＣ８又はＣ１２同等物より極性がかなり低く、比較的大きい（約１００ｎｍ）小胞性の種を含有する混濁系は、低（＞２．５ｍＭ）脂質濃度でも明白にわかる。重要なことは、これらの小胞性の種が著しく高い薬剤可溶化能力を示すことである。例えば、８．７５ｍＭの長鎖脂肪酸及び４．４ｍＭの長鎖モノグリセリドの存在下では（中鎖長の脂質で可溶化能力の改善が３倍未満となった脂質の質量当たりとほぼ同質量）、可溶化が２０倍にまで促進されることは明らかである（Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004; Kosenna et al., J. Pharm. Sci. 94, 481-492, 2005）。これらの可溶化の違いは脂質含油率に基づくものであるが、脂質ベースの製剤を経口投与した後で得られる見込まれる管腔の脂質濃度の文脈において重要である。例えば、長鎖トリグリセリド７５０ｍｇの脂質用量と完全消化を仮定してみると、消化後の脂肪酸及びモノグリセリド（ミセルで溶解している）の管腔内最大濃度はそれぞれ約８．５ｍＭ及び４．２ｍＭとなる。
【０１０８】
微粒化したテストステロン組成物とは対照的に、本製剤では、ＴＵのかなりの部分が含有可溶化剤によって組成物中で既に可溶化されているため、結晶ウンデカン酸テストステロンを溶解するための生体内の別の工程を必要としない。
【０１０９】
したがって、様々な実施形態において本発明は、１）１つ以上の親油性で難水溶性の治療薬、２）ステロール又はそのエステル；及び３）治療薬の溶解に有効な可溶化剤を含む、治療薬投与のための製剤を提供する。特定の実施形態では、治療薬はアンドロゲンであり、さらに特定した実施形態では、アンドロゲンはテストステロン及びウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンエステルから選択する。好ましい実施形態では、ステロール又はそのエステルはフィトステロールである。他の実施形態では、可溶化剤は非ステロール系可溶化剤である。
【０１１０】
他の実施形態では、本発明は１種以上の難水溶性治療薬の溶解性を高める方法であって、１）フィトステロール又はフィトステロールエステル、２）治療薬の可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤、及び３）少なくとも１種の親油性で難水溶性の治療薬を組み合わせて組成物を形成することを含み、該組成物は、１）フィトステロールまたはフィトステロールエステルおよび２）可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤の非存在下における同治療薬の溶解性と比べて、上記少なくとも１種の治療薬の溶解性を高めるのに有効である方法を提供する。
【０１１１】
本発明の他の実施形態では、（１）Ｔ又はＴＵの吸収性、（２）Ｔ又はＴＵの代謝性及び／又は３）ＤＨＴＵへのＴＵの代謝性を生化学的に調節する成分を取り込むことによる、テストステロン又はウンデカン酸テストステロンの吸収性及び代謝安定性を促進する方法及び組成物を提供する。例えば、ＴＵは殆ど専ら腸のリンパ管経由で吸収され（Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374,1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976; Shackleford J. Pharmacol. and Exp. Ther., 925-933, 2003）、そのことによって肝代謝をバイパスする。オレイン酸、グリセロールモノオレエート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（例えば、Cremophore RH 40）、ポリソルベート８０（例えば、Tween 80）、及びフィトステロールを含有する製剤（製剤番号５４）は、ヒマシ油及びラウロイルグリコール（Andriol Testocap（登録商標））製剤の場合より、リンパ管吸収を２９４％促進する。Cremophore RH 40、Tween 80及びSolutol HS 15はＰｇＰ流出及びＰ４５０阻害剤として知られている。Tween 80はまた、乳状脂粒分泌誘導剤としても知られている。適正な比でCremophore RH 40とTween 80を使用すれば、ＴＵの代謝安定性及びリンパ管吸収を促進し、所望のＰＫプロファイルを得ることができる。一実施形態では、製剤は約１：１０〜約１０：１、より好ましくは約１：２〜約２：１の比でポリオキシル４０水素化ヒマシ油（例えば、Cremophore RH 40）及びポリソルベート８０（例えば、Tween 80）含有する。
【０１１２】
ＴＵの吸収と代謝安定性を促進する他の成分は、腸のリンパ管経由で吸収される天然（例えば、フィトステロール、ボラージ油、ガンマ−リノール酸）及び合成５−アルファ−リダクターゼ阻害剤（例えば、MK386）を含む。フィナステリド及びデュタステリドなどの５−アルファ−リダクターゼ阻害剤が経口Ｔ又はＴエステルからのＴ又はＤＨＴ被曝の調節に対して及ぼす影響（表２４）は、それらが門脈経由で吸収されるため、最小限のものである。
【０１１３】
本発明はさらに、１）１種以上の親油性で難水溶性の治療薬、２）ステロール又はそのエステル、３）治療薬の可溶化に有効な可溶化剤、及び４）促進剤を含む、治療薬を経口投与するための製剤を提供する。特定の実施形態では、治療薬はアンドロゲンであり、さらに特定した実施形態ではアンドロゲンは、テストステロン及びウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンエステルから選択する。好ましい実施形態では、ステロール又はそのエステルは、フィトステロールである。他の実施形態では、可溶化剤は非ステロール系可溶化剤である。さらに他の実施形態では、製剤は促進剤を含む。ある特定の実施形態では、促進剤は５−アルファ−リダクターゼ酵素、Ｐ４５０阻害剤、ＰｇＰ阻害剤及び乳状脂粒分泌誘導剤からなる群から選択される。さらに他の実施形態では、５−アルファ−リダクターゼ阻害剤はMK-386、フィトステロール、ボラージ油又はガンマ−リノール酸である；Ｐ４５０及び／又はＰｇＰ阻害剤はペパーミント油、Cremophore RH 40、Tween 80及びSolutol HS 15から選択される；乳状脂粒分泌誘導剤はTween 80である。
【０１１４】
他の実施形態では、本発明は、組成物を形成する１）ステロール又はそのエステル；２）治療薬の可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤；３）少なくとも１種の治療薬の生物学的吸収性及び／又は代謝安定性の改善に有効な促進剤；及び４）少なくとも１種の親油性で難水溶性の治療薬を投与することを含む、１種以上の難水溶性治療薬の生物学的吸収性及び代謝安定性を促進する方法であって、該組成物は、１）ステロール又はそのエステル；２）非ステロール系可溶化剤；及び３）促進剤を含まない対応して投与した治療薬の場合と比べて、上記少なくとも１種の治療薬の生物学的吸収性及び／又は代謝安定性を促進するのに有効である方法を提供する。
【０１１５】
さらに他の実施形態では、本発明は、治療薬並びに治療薬の生物学的吸収性及び／又は代謝安定性の改善に有効な促進剤から本質的になる製剤を提供する。特定の実施形態では、促進剤は、Cremophore RH 40、Tween 80、フィトステロール、及びフィトステロールエステルから選択される。
【０１１６】
本発明の製剤は、適切な用量及びエステルを注意深く選択することによって所望の薬剤プロファイルを達成できるよう、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルと組み合わせた各種テストステロンエステルの異なる薬物動態を開発することにより、アンドロゲン、特にテストステロン及びそのエステルの経口投与という有利性を利用するものである。特に、本発明は初回通過効果が高く、生体利用能が低いアンドロゲンの投与には有利である。本発明の製剤は、累積的又は追加的な治療効果を得るために、さらに添加剤を含んでもよい。
【０１１７】
このようなさらなる添加剤の例は、脂質、胆汁塩、５−α−リダクターゼ阻害剤、並びに治療薬の生体利用能の増加、治療薬の吸収の最大化、余病の治療及び／又は薬剤投与による副作用、例えば炎症の軽減に有効な他の任意の添加剤を含んでもよいが、これらに限定されない。組成物中に存在してもよい添加剤の種類は、吸収剤、酸、アジュバント、固化防止剤、滑材、粘着防止剤、消泡剤、抗凝血剤、抗菌剤、酸化防止剤、抗炎症剤、収斂剤、防腐剤、基材、結合剤、キレート剤、捕捉剤、凝集剤、コーティング剤、着色剤、染料、顔料、相溶化剤、錯化剤、軟化剤、結晶成長調節剤、変性剤、防湿剤、乾燥剤、脱水剤、希釈剤、分散剤、皮膚軟化剤、乳化剤、封止剤、酵素、充填剤、増量剤、風味隠蔽剤、香味剤、香料、ゲル化剤、硬化剤、剛化剤、湿潤剤、潤滑剤、保湿剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可塑剤、緩和剤（soothing agent）、粘滑剤、遅延剤、展着剤、安定剤、懸濁剤、甘味料、崩壊剤、増粘剤、粘稠度調節剤、界面活性剤、乳白剤、高分子重合体、保存料、ゲル化防止剤、レオロジー調節剤、ＵＶ吸収剤、等張剤、及び粘度調節剤を含むが、これらに限定されない。製剤は１種以上の添加剤を含んでもよい。
【０１１８】
本発明の基本製剤に添加剤として含まれていてもよい脂質の例は、必須脂肪酸を含むが、これらに限定されない。必須脂肪酸（ＥＦＡ）は、ヒトが合成することができない必要な油脂であり、食事から得なければならない。ＥＡＦは、リノレン、リノール、及びオレイン酸から誘導される長鎖の多価不飽和脂肪酸である。ＦＥＡには２つのファミリーがある：オメガ−３とオメガ−６である。オメガ−９は必要ではあるが、必須ＥＦＡが存在すれば体自身が適度な量を製造するため、「非必須」である。接頭辞「オメガ−」に続く数字は、分子上の末端メチル基から数えて最初の二重結合の位置を表す。オメガ−３脂肪酸はリノレン酸から、オメガ−６はリノール酸から、オメガ−９はオレイン酸から誘導される。
【０１１９】
アルファリノレン酸（ＡＬＡ）は、主要なオメガ−３脂肪酸であり、健康なヒトはこれをエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）へ変換し、その後、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）へ変換する。ＥＰＡ及びリノール（オメガ−６）酸から合成されるガンマリノレン酸（ＧＬＡ）は、後にエイコサノイドとして知られているホルモン様化合物に変換され、これは生命の維持に重要な器官の機能及び細胞内活性を含む多くの身体機能に役立つ。リノール酸は主要なオメガ−６脂肪案である。栄養状態が良好な、健康なヒトはリノール酸をＧＬＡに変換するであろう。
【０１２０】
したがって、他の実施形態では、製剤はさらに、オメガ−３、オメガ−６、及びオメガ−９を含むがこれらに限定されない脂肪酸を含有する１種以上のトリグリセリドを含む。
【０１２１】
経口ＴＵ治療は、ニキビ、男性型脱毛症、及び前立腺肥大発症の危険が増大する、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）値を増加させることが知られている。フィナステリド又はデュタステリドなどの５−α−リダクターゼ阻害剤を共投与すると、テストステロンからＤＨＴへの還元が防止されることが示されている。フィナステリド及びデュタステリド市販製剤としては、例えば、Proscar（登録商標）、Propecia（登録商標）及びAvodart（登録商標）が知られている。
【０１２２】
最初に３日間、５−α−リダクターゼ阻害剤のフィナステリド及びデュタステリドをイヌに投与して、テストステロンをＤＨＴへ還元することが知られている５−α−リダクターゼ酵素を完全に阻害しておき、その後ＴＵとフィナステリド又はデュタステリドとを共投与すると、テストステロン又はＤＨＴ値に顕著な変化が現れなかったことを、本発明で観察している。これは、フィナステリド及びデュタステリドはテストステロン又はテストステロンエステルのＤＨＴへの変換を阻害すると主張する刊行物の報告及び公布された特許とは正反対である（Amory & Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617,2005; Amory et al., J Androl, 72-78, 2006;米国特許７，１３８，３８９号、米国特許出願公開第２００８／０３１７８４４号）。ＴＵは殆ど専ら腸のリンパ管経由で吸収され（Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copen h), 366-374,1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976; Shackleford J. Pharmacol. and Exp. Ther., 925-933, 2003）、そのことにより、肝代謝をバイパスする。リンパ管吸収に頼るという理由から、最適な吸収を可能にし、成人男性の正常範囲の血漿テストステロン濃度を達成するために、経口ＴＵはいくらかの脂肪を含有する食事と共に消化されなければならない（Houwing et al., Pharmacotherapy, 1257-1265, 2003; Schnabel et al., Clin Endocrinol, 579-585, 2007）。ＴＵが腸のリンパ管から吸収されると、ＴＵの一部は５−α−リダクターゼの作用を受けてジヒドロテストステロン（ＤＨＴＵ）を生成する（Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976）。ＴＵ及びＤＨＴＵが循環の中に放出された後、非特異的血漿エステラーゼが酵素反応によりウンデカン酸エステルを開裂させてテストステロンとＤＨＴを血漿中に放出する（図７及び８）。イヌによる研究では、経口投与されたＴＵの薬物動態は、５−α−リダクターゼ阻害剤のフィナステリド又はデュタステリドとの同時投与では改善されないことが示されている。この発見は、フィナステリド又はデュタステリドのいずれかとの同時投与は、オイル中の経口テストステロンと組み合わせて使用する場合、血漿テストステロン濃度を著しく増加させ、血漿ＤＨＴ濃度を著しく低下させたことを示す、公表された研究と明確に対照的である（Amory & Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617,2005; Amory et al., J Androl, 72-78, 2006）。
【０１２３】
したがって、経口ＴＵは腸のリンパ管経由で吸収され（Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374, 1975）、非エステル化テストステロンの経口製剤は門脈循環経由で吸収される（Amory & Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617, 2005）ものと考えられる。フィナステリド及びデュタステリドはまた、門脈循環経由でも吸収されるが（Carlin et al., Drug Metabol Dispos, 148-155, 1992; Branson et al., J. pharmacol & Exp Ther, 1496-1502, 1997）、その吸収は食物に影響されないと考えられている（Steiner et al., Clin Pharmacokinet, 16-27, 1996）。したがって、フィナステリド及びデュタステリドは、吸収経路が異なり、全身循環の中に出現するために、経口ＴＵの５−α−還元を防止し得ない。この仮説と一致しているのは、Horstらの研究、Klin Wochenschr, 875-879 (1976)であり、これは、首の手術中で胸管にカニューレが挿入されていた間、ＴＵを経口投与された男性の胸管に大量のＤＨＴＵが存在することを示したものである。この仮説と関連して、本発明者は、腸のリンパ管経由で吸収されることが証明されている、MK-386などの５−α−リダクターゼ阻害剤（Gloria et al., Int. J. of Pharmaceutics, 37-44, 1998）は、経口ＴＵの投与で観察される血漿ＤＨＴの増加を抑制するのに成功し得ると理論化した。
【０１２４】
当業者には認められているように、製剤中に存在する治療薬の量又はパーセント及び投与形態は様々であろう。したがって、例えば、治療薬の量は、部分的には患者の実際の必要性に基づくものであり、担当臨床医が決定することができる。しかしながら、全ての場合に組成物中の治療薬の量及び投与形態は、前述した本発明の有利性が達成されるよう、適切に選択した単一の可溶化剤又は複数の可溶化剤中にかなりの程度可溶化された量である。特定の実施形態では、本発明の製剤の全ての成分の量又はパーセントは、患者の全血漿テストステロン値が男性患者で約３００〜約１１００ｎｇ／ｄＬ、女性患者で約３０〜約１１０ｎｇ／ｄＬの範囲の所望のレベルを約８時間〜約２４時間にわたって達成するよう最適化されている。
【０１２５】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるとき、患者に必要な治療効果を提供するための無毒で十分な量の治療薬を指す。「有効な」が意味する正確な量は、年齢、体重及び患者の全身状態、治療する症状の重篤度、臨床医の判断などに依存して患者ごとに変化するであろう。しかしながら、個々の場合の適切な「有効量」は、当業者であれば、本明細書での開示に基づいた通常の実験のみで決定することができる。
【０１２６】
好ましくは、製剤は十分な量、すなわち投与単位、例えばカプセル内のＴＵの用量を含有するよう調製される。経口投与では、約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約４０〜約４００ｍｇ、非経口では、好ましくは２００〜１０００ｍｇのウンデカン酸テストステロンの単位用量を有する各投与単位を与えるように、テストステロンの量が製剤中に存在することが好ましい。通常は、テストステロン及び／又はテストステロンエステルは、製剤の約０．１重量％〜約８０重量％である。好ましくは、テストステロン及び／又はテストステロンエステルは、製剤の約０．１重量％〜約５０重量％である。より好ましくは、テストステロン及び／又はテストステロンエステルは、製剤の約０．１重量％〜約４０重量％である。他の様々な実施形態では、テストステロン及び／又はテストステロンエステルは、下限値として０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．５及び１％のいずれかを有し、上限値として７０．５、７１．０、７１．２５、７１．５、７１．７５、７２．０、７３．０、７４．０、７５．０、７７．５、７９．０、７９．５、７９．７５、７９．９、７９．９５、及び８０％のいずれかを有する範囲にあり得る。
【０１２７】
一実施形態では、ＴＵの全量が組成物中で可溶化していることは特に好ましい。しかしながら、所与の組成物のＴＵ溶解能力を超えるときに、不溶形態で追加のＴＵを加えることが必要になり得る。したがって、組成物中に存在するＴＵがかなりの程度可溶化されていることは本発明の重要な特徴である。通常、少なくとも約２０％のＴＵが組成物中で可溶化されているが、好ましくは少なくとも５０％のＴＵが投与形態の組成物中で可溶化されている。投与形態は、組成物中で可溶化されたＴＵを、少なくとも約１ｍｇの量で、好ましくは少なくとも約４０ｍｇの量で、より好ましくは少なくとも約１００ｍｇの量で含有する。
【０１２８】
製剤は任意の好適な投与形態で患者に投与し得るが、投与形態は好ましくは、治療上有効な量のテストステロン及び／又はウンデカン酸テストステロンを含む製剤を含有する、カプセル又は他の経口投与形態（例えば、錠剤、ロゼンジなど）である。さらに他の実施形態では、投与形態は、好ましくは非経口投与、例えば、筋肉内注射に適した製剤である。
【０１２９】
本発明の製剤中に含むことができる可溶化剤の量には特に制限がない。しかしながら、製剤が患者に投与されるとき、与えられる可溶化剤の量は生体許容量に制限される。可溶化剤及び他の成分の生体許容量は、当業者であれば型通り通常の実験を行うことにより、又は文献を探索することにより容易に決定される。ある場合には、例えばＴＵの濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超えた可溶化剤の量を含ませ、患者に組成物を提供する前に過剰の可溶化剤を除くことが有利となり得る。過剰の可溶化剤は、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥、又は蒸発などの従来の手法を使用して除去し得る。一般に、組成物中の可溶化剤の量は、約１０重量％〜約９０重量％であろうが、好ましくは約１２．５重量％〜約８５重量％である。様々な他の実施形態では、可溶化剤は、下限値として０．０１、９．０５、９．１、９．１５、９．２、９．５、及び１０％のいずれかを有し、上限値として８０．５、８１．０、８１．２５、８１．５、８１．７５、８２．０、８３．０、８４．０、８５．０、８７．５、８９．０、８９．５、８９．７５、８９．９、８９．９５、及び９０．０％のいずれかの値を有する範囲に入り得る。
【０１３０】
一実施形態では、製剤はまた１％〜９９重量％のステロール又はステロールエステルを含有する。好ましい実施形態では、製剤は、可溶化され及び／又は懸濁された約１％〜約９０％のフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを含有する。好ましくは製剤は、約１％〜約７０％のフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを含有する；より好ましくは、製剤は、約１％〜約４５％のフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを含有する。より好ましい実施形態では、製剤は、約２％〜約２０％可溶化されたフィトステロール又はフィトステロールエステルを含有する。さらに他の実施形態では、追加のフィトステロール又はフィトステロールエステルを本発明の製剤と共に投与し得る。様々な他の実施形態では、可溶化され及び／又は懸濁されたフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルの全量は、下限値として０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．５、及び１％のいずれかを有し、上限値として８０．５、８１．０、８１．２５、８１．５、８１．７５、８２．０、８３．０、８４．０、８５．０、８７．５、８９．０、８９．５、８９．７５、８９．９、８９．９５、及び９０．０％のいずれかを有する範囲にあり得る。
【０１３１】
本発明のさらに他の実施形態では、フィトステロール又はフィトステロールエステルは、可溶化形態で、懸濁形態で、添加物として、本発明の製剤の投与に伴う共投与剤として、又はこれらの任意の組み合わせにより、治療薬と共に加えることができる。
【０１３２】
本発明の製剤中の追加成分の量は、当業者であれば、所望の特性又は組成物に与えられるべき特性にしたがって決定することができる。例えば、懸濁剤の量は、組成物中の不溶性薬剤粒子の所望の均質性が達成されるまで、懸濁剤を徐々に加えることにより決定し得る。着色剤では、着色剤の量は、組成物が所望の色になるまで着色剤を徐々に加えることにより決定し得る。界面活性剤では、界面活性剤の量は、所望とする組成物の濡れ効果または分散性が達成されるまで、界面活性剤を徐々に加えることにより決定し得る。界面活性剤が存在するとき、組成物中のその量は、一般に約８０重量％まで、好ましくは約１重量％〜約５０重量％、より好ましくは１重量％〜約３５重量％である。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の疎水性薬剤、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステル、並びにＬＣＰＵＦＡ、ＬＣＰＵＦＡ油、ＬＣＰＵＦＡエステル、又はこれらの混合物を含有する製剤を提供する。疎水性薬剤は、組成物の約０．１〜７０％ｗ／ｗの量で存在する。さらに、疎水性薬剤は、組成物中で少なくとも約２０％が可溶化されている。組成物中のＬＣＰＵＦＡ物質は、前記組成物の約１〜９９％ｗ／ｗの量で存在する。フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルは、１％〜４０％の量で製剤中に懸濁している。
【０１３４】
さらに他の実施形態では、本発明の製剤は医薬組成物として提供し得る。このような組成物として、本製剤は、このような製剤が必要な患者に投与するための投与形態で提供される。
【０１３５】
本発明の製剤は、単一組成物又は複数の組成物として投与し得る。製剤及びその組成物は同時に投与してもよく、又は異なる時間に投与してもよい。投与は、治療薬の血漿濃度が所望の値となるような任意の方法で行えばよい。
【０１３６】
好ましい実施形態では、医薬組成物は単一の投与形態の中に存在する。投与形態は大きさ、形又は一般的な外形に関して制限はなく、例えばカプセル、錠剤又は複数の顆粒、ビーズ、粉末又はペレットを含むことができるが、これらはカプセル化されても、されなくてもよい。好ましい投与形態は本明細書（図１）に記載するように、組成物を含有するカプセルである。カプセル剤量は硬質又は軟質のいずれかでもよく、一般にゼラチン、デンプン又はセルロース材料などの好適な化合物から製造される。この分野で知られているように、軟質のゼラチンカプセルを使用する場合は、カプセル化することができる組成物に制限される。例えば、Ebert (1978), "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form, "Pharmaceutical Technology 1(5)を参照されたい。ツーピースの硬質ゼラチンカプセルは、ゼラチンバンドなどで好適に密封される。例えば、カプセル化医薬品を調製する材料と方法を記述している、上で引用したRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Twenty first Edition. (2006)を参照されたい。この実施形態では、カプセル化組成物は、液体か又は半固体（例えばゲル）でよい。
【０１３７】
製剤は、治療薬、ステロール及び可溶化剤に加えて、任意選択により担体を含んでもよい。一実施形態では、担体は可溶化剤を含有する。一実施形態では、担体は１種以上の可溶化剤を含み、また可溶化剤に加えて任意選択によりさらに１種以上の薬剤として許容できる添加剤を含む。
【０１３８】
「担体」又は「媒体」は、本明細書で使用されるとき、薬剤投与に適した運搬材料を指す。ここで有用な担体及び媒体は、この分野で知られた任意のそのような材料、例えば任意の、液体、ゲル、溶剤、液体希釈剤、可溶化剤、界面活性剤などを含むが、これらは、無毒であり、他の組成物成分との相互作用によって害を及ぼすことはない。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、製剤は、医薬組成物として脂質懸濁体の形態で提供される。
【０１４０】
脂質は、動物性、植物性又はミネラル起源のものでよく、実質的に水不溶性かつ不活性の無毒の炭化水素脂肪及び油並びにこれらの誘導体であり、広く市販されている、the Food & Drug Administrationに承認されている脂肪又は油の任意のものを含む。脂質は室温で液体又は固体であり得る。好ましくは、脂質は約９０〜１６０°Ｆ（３２〜７１℃）の範囲の融点を有する。脂質は、ハードバターとして知られている植物油基材を含む。ハードバターは、ココアバターと類似の固体脂肪指数（固体脂肪百分率対温度）を有するよう処理又は組み換えがなされた、水素化、プレス分画化、又は他の処理が行われた油である。しかしながら、室温では比較的硬質で固体であるが、約９２°〜９８°Ｆ（２９〜３２℃）の温度の口内では急速に溶ける、他の脂質を使用することができる。脂質は、約２０〜約５０％の範囲の量で使用される。好適な脂質の例は、獣脂、水素化獣脂、水素化植物油、アーモンド油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、魚油、軽質流動パラフィン、重質流動パラフィン、オレイン、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ゴマ油、大豆油、ヒマシ油又はベニバナ油を含む。
【０１４１】
さらに、本発明では脂質としてステアリンを使用することができる。ステアリンを製品に追加することにより、好適な離型特性が得られる。
【０１４２】
さらに、本発明の医薬組成物は充填剤を含んでもよい。本発明の充填剤は、薬理的に不活性であり、任意選択によりヒト又は動物に対して栄養上有用である。このような充填剤は、微結晶セルロースなどのセルロース、コーンスターチなどのデンプン粒、タピオカ、デキストリン、蔗糖などの糖及びソルビトール、キシリトール、マンニトールなどの糖アルコールを含む。好ましい充填剤は、脱脂粉乳、ホエー、オーツ麦ぬかなどの穀物ぬか、果物及び植物のパルプを含む。好ましい充填剤は、微粒化されていて、平均粒子径が約０．１０〜約５００ミクロンのものである。充填剤は薬物送達物中に、約５０〜８０％の濃度で存在する。任意選択により、医薬粒子はまた送達系中で充填剤としても働く。任意選択により、充填剤はステロール、特にフィトステロールを含むことができる（本発明の固体投与形態を調製する微結晶セルロースの使用については実施例９を参照）。
【０１４３】
本発明の一実施形態では、治療薬はマイクロカプセル化される。このようなマイクロカプセル化は持続放出カプセル化を含む。任意の既知の方法が本発明に適している。このような方法はエアコーティング、化学浸食、コアセルベーション、流動床コーティング、マクロカプセル化、マイクロカプセル化、浸透、パンスプレーコーティング、物理的浸食、高分子タンパク質共役系、及び高分子ミクロスフェアを含むが、これらに限定されない。好ましい方法は、薬剤を展着剤溶液と徐々に混合して顆粒化粒子を形成することを含む。顆粒化粒子は皿の上で乾燥させ、所望のサイズ、通常は約２００〜約５００ミクロンの範囲に篩分する。コーティング材料は、アクリル系高分子及び共重合体、アルイン酸塩、ステアリン酸カルシウム、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含むセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グリコール酸及びその各種形態、イオン交換樹脂、乳酸及びその各種形態、脂質、メタクリル酸単量体、メタクリル酸重合体及び共重合体、ポリエチレングリコール重合体、シェラック（医薬用光沢剤）、ステアリン酸、グリセロールエステル又は脂肪酸及びワックスを含むが、これらに限定されない。本発明では、マイクロカプセル化したテストステロン及び／又はテストステロンエステルを単独で又は脂質懸濁液の形態で使用し得ると考えられる。さらに、マイクロカプセル化したテストステロン及び／又はテストステロンエステルは、ゼラチンカプセル内に封入された、錠剤、大きい丸薬などの他の任意の系で、あるいは液体又はシロップの系で使用することができる。
【０１４４】
本発明の他の実施形態では、治療薬はマイクロカプセル化されないが、乾燥粒子として脂質中に懸濁される。治療薬がテストステロン及び／又はテストステロンエステルの場合、テストステロン及び／又はテストステロンエステルは通常、５０％以下の濃度で送達物中に存在する。しかしながら、テストステロンは、必要な用量を与えるために乾燥した粒子の全てを含むことができる。
【０１４５】
任意選択により、乾燥粒子は、送達物にヒト又は動物が好む味と香りをつける香味料を含む。香味料は、天然物又は合成物であることができ、果物香味料、柑橘類、肉、チョコレート、バニラ、魚、バター、ミルク、クリーム、卵、又はチーズ香味料を含み得る。香味料は、通常約０．０５〜約１．０％の範囲で送達物の中に存在する。
【０１４６】
送達物はまた、水素化デンプン加水分解物、ソルビトール、キシリト−ル、サッカリン塩、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルなどの合成甘味料、及び着色剤、他の結合剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、シメチコンなどの消泡剤などの、薬剤として許容できる他の薬剤を含むことができる。
【０１４７】
患者の系へ素早くテストステロンを送達するために、任意選択により破壊剤（rupturing agent）が使用される。典型的な破壊剤は、水の存在下で膨潤するデンプンである。現在、Explotab又はPrimojelの商品名で市販されているカルボキシメチルデンプンなどの各種の加工デンプンが破壊剤として使用される。好ましい破壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。摂取すると、カプセル又はペレットは胃液の存在下で膨潤し、破裂する。
【０１４８】
本発明の一実施形態では、破壊剤は治療薬と共にマイクロカプセルの内部に存在する。水がマイクロカプセルに浸透すると、デンプンを膨潤させ、カプセルを破裂させてウンデカン酸テストステロンを素早く系に送達する。さらに別の破壊剤は、米国特許第５，５６７，４３９号に開示されており、これを参照により本明細書に組み込む。
【０１４９】
他の実施形態では、破壊剤は脂質分散体中に存在し、ペレットを破裂させるが、マイクロカプセルはそのままの状態に維持する。これは消化系又は腸内における薬剤の遅延送達を可能にする。摂取したペレットは噛み砕くことができ、ペレットは噛まれると脂質分散体中で割れるがマイクロカプセルはそのままであるという点で、本発明はこの実施形態で特に有効である。錠剤又はゲルカプセルは、噛まれるとマイクロカプセルが損傷するか、又は破壊されてマイクロカプセルの有効性が損なわれる。
【０１５０】
さらに他の実施形態では、多重薬剤が多重カプセル化され、それぞれが破壊剤を含有する。カプセル化に使用するフィルミング剤は選択されたｐＨ条件で分解するよう選択され、消化系の所望部位で破裂し各薬剤を放出する。
【０１５１】
本発明の製剤は、当業者によく知られた従来の方法により調製される。製剤は、この分野でよく知られている方法により、活性成分、可溶化剤、及び任意選択による添加剤を混合することにより調製することができる。活性薬剤の可溶化及び製剤成分の混合を容易にするために加えた過剰の溶剤又は可溶化剤は、投与の前に薬剤投与形態から除去することができる。組成物は、所望の投与形態を得るために、凍結乾燥、カプセル化、圧縮、溶融、押出、球形成、乾燥、冷却、成型、噴霧、噴霧凝固、コーティング、粉砕、混合、均質化、音波処理、低温ペレット化、球形化、及び顆粒化などの、当業者に知られている従来の方法でさらに処理することができる。
【０１５２】
実質的に水を含まない投与形態において、すなわち、投与のため又は後で水性系に分散させるために組成物が事前に濃縮された形態で提供されるとき、組成物は単に成分を混合することによって調製され、事前濃縮物を生成する。可溶化したＴＵを含有する組成物は、この分野でよく知られている技能を使用して、さらに所望の投与形態へと剤形化することができる。例えば、液体又は半固体形態の組成物は、適切な充填機を使用して軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、組成物はまた、適切な固化剤又は結合剤を使用して、又は使用せずに組成物が室温で固化するならば、さらにカプセル化、錠剤化又は成型することができる、粉末、顆粒又はビーズとするために、噴霧、顆粒化又は基材へのコーティングを行うことができる。この方法は「溶融混合物」、「固溶体」又は「共融混合物」の製造を可能にするものである。
【０１５３】
例えば、ウンデカン酸テストステロン及びフィトステロールは、ＴＵ：フィトステロールの比が８０：２０のとき共融混合物を形成する。共融混合物の融点は５４℃であるが、ＴＵ及びフィトステロールの融点はそれぞれ６０℃、及び１３７℃である。共融混合物の溶解プロファイルを図２に示す。
【０１５４】
図２は、本明細書の表２及び２０に示した、製剤９、５１、５３、及び５５のそれぞれ、及び米国特許出願公開第２０１０／０１７３８８２号の実施例１のカプセル２及びカプセル４の溶解プロファイルを示す。データは、本発明に従って、USP 2装置により界面活性剤として２％のTritonX-100を導入した溶解媒体中で得た。本発明の製剤の溶解プロファイルは、米国特許出願公開第２０１０／０１７３８８２号のものとは明らかに異なっている。製剤５１、５３及び５５は、実施例８に記載するヒトの臨床研究で使用されたものである。
【０１５５】
今まで確認されていないことは、フィトステロールで飽和した製剤（製剤５９）及びワックス様固体を形成するために過剰のフィトステロールを加えたもの（製剤６１）の溶解プロファイルを示す図４で観察された、フィトステロールはフィトステロールを含有する製剤の溶解プロファイルを調節するために使用し得るという効果である。図２及び図４の溶解プロファイルは、高濃度でフィトステロールが治療薬の溶解を妨害するよう作用していることを示す（図４）。
【０１５６】
図４は製剤５９、６０及び６１（表２２）のＴＵの溶解曲線を示す。溶解度は、USP 2装置を使用して２００ｒｐｍで得られる０．１％ＳＬＳを含有する２５ｍＭリン酸緩衝液９００ｍＬ中でｐＨ７．０にて測定した。製剤５９は、室温で液体状態を維持する特性を有する製剤の溶解を示し、他方の製剤６０は室温で固体である好適な製剤である。図４の製剤６１の溶解プロファイルで示すように、放出速度を調節するために、７０℃での溶解量を超えたフィトステロールを組成物に加えてもよい。製剤６１はまた、十分に硬い材料であって、通常の手段でカプセルに充填可能な粉末にまで微細化し得るという望ましい特性を有している。
【０１５７】
先に示したように、組成物は、組成物中で可溶化される量を上回る追加の量のＴ又はＴＵを含んでもよい。このような場合、ＴＵは組成物中に部分的に懸濁し得る。このような部分的に可溶化し、部分的に懸濁したＴＵ組成物は、所望の形態及び粒子径の固体Ｔ又はＴＵを加えることにより調製することができる。例えば、平均粒子径が３０ミクロン未満のミクロン化したＴ又はＴＵの結晶、平均粒子径が１ミクロン未満のナノサイズ化したＴ又はＴＵの結晶若しくは非結晶のＴ又はＴＵを組成物に加えてもよい。このようなミクロンサイズ化した又はナノサイズ化したＴ及びＴＵ粒子は、この分野でよく知られた沈殿又は粒子径縮小手法により得ることができる。さらに、部分的に懸濁したＴ及び／又はＴＵ組成物は、過飽和のＴ又はＴＵ溶液から、あるいはＴ及び／又はＴＵ溶液から添加物による共沈殿により得てもよい。
【０１５８】
経口投与薬剤送達系が、最初、治療薬を、懸濁液により、又は噴霧乾燥プロセスの使用により得られたままの固体状態で、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステル及び有機重合体へ別々に又は一緒に埋め込むにより調製されることは特に好ましい。
【０１５９】
テストステロン製品を他の補助薬剤、結合剤、充填剤、滑剤、界面活性剤又は分解促進剤と混合し、この混合物を圧縮又は成型して錠剤とすること、若しくはカプセルに充填することは特に好ましい。
【０１６０】
フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルと共にテストステロン及びテストステロンエステルを使用する場合、有機ポリマー（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその誘導体、固体ポリエチレングリコール）における噴霧乾燥の埋め込み技法の使用、腸液へのテストステロン及びテストステロンエステルの溶解が促進される。
【０１６１】
一実施形態では、本発明の製剤は、テストステロン及び／又は特定のテストステロンエステル、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルをエタノール中で重合体（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその誘導体）とともに溶解させ、この混合物を噴霧乾燥装置でさらに処理して非結晶の、埋め込み噴霧乾燥製剤を形成することにより行われる。この場合、非結晶混合物を得るために、１）前記活性成分を互いに別々に埋め込むこと、又は２）単一の処理工程でそれらを一緒に埋め込むことが可能である。
【０１６２】
他の実施形態では、本発明の製剤は、結晶又は非結晶テストステロン及び／又は特定のテストステロンエステル、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを１種以上の界面活性剤を含有している脂質ベースの製剤中に懸濁させることにより調製され、ＳＥＤＤＳ又はＳＭＥＤＤＳを得る。
【０１６３】
微粒子を埋め込んだ噴霧乾燥材料又はＳＥＤＤＳ又はＳＭＥＤＤＳは、その後、錠剤又はカプセルを調製するための他の補助薬剤との乾式混合に供される。混合物はその後、錠剤に圧縮して錠剤とするか、又はカプセルに充填される。
【０１６４】
所望の放出パターンを有する製剤を得るためには、活性成分の用量、テストステロンエステルに対するテストステロンの比、エステル又はアンドロゲン部分のＣ−１７位置における鎖長の選択、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルの濃度、脂肪酸の鎖長及び脂質の不飽和度、界面活性剤の濃度並びに持続放出重合体の濃度など、製剤の個々の成分の特性を個々に考慮することが有利である。
【０１６５】
代表的な最適化した製剤は、比較的長い半減期を有するウンデカン酸テストステロン（炭素数１１の鎖）を併用する短期作用のテストステロンである。
【０１６６】
即時放出及び持続放出製剤中で、テストステロンとテストステロンエステルを巧みに組み合わせることによって、体自体が有する内因性テストステロン値の周期性を再形成又はシミュレートすることができる血液濃度パターンを達成することができる。
【０１６７】
本発明者は、テストステロン及び／又はウンデカン酸テストステロン並びにフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを投与することにより、ウンデカン酸テストステロンのリンパ管吸収を向上させること、並びにＴ及びＤＨＴ濃度を調節することが可能であることを示した（図１０）。テストステロンエステルを選択する場合、具体的には３つの群から選択することができる：１）比較的短鎖長のエステル（例えば、酢酸テストステロン又はプロピオン酸テストステロン）、２）中鎖長のエステル（例えば、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン又はシクロヘキサンカルボン酸テストステロン、及び３）比較的長鎖のエステル（例えば、ウンデカン酸テストステロン、テストステロンブサイクレート（bucyclate）又はパルミチン酸テストステロン）。
【０１６８】
他の実施形態において、脂質を含有する送達系の製剤を含む組成物を調製する方法は、脂質、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステルの溶融及び界面活性剤との混合を含む。活性物質の乾燥粒子は、溶融脂質／フィトステロール混合物と混合させて擬塑性及び／又はチクソトロピックな流動特性を示す懸濁物を形成させ、鋳込んで又は成型して固体投与形態を得る（図１）。
【０１６９】
テストステロン及び／又はテストステロンエステル、充填剤並びに任意選択による香味料及び添加剤を含む乾燥粒子は、事前に混合され、通常は約５０〜約２５０ミクロンの範囲の粒子径を有す。一般的には、事前に混合された粒子は、通常は約５０％〜約８０％の粒子及び約５０％〜約２０％の脂質範囲で高濃度固体懸濁物が得られるまでフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを含有する加熱された脂質基質に加えられる。
【０１７０】
粒子が凝集塊としてでなくミクロン化された状態で懸濁することを確実にするために、乾燥粒子を徐々に加えることが、送達物の製造には重要である。さらに、急速に加えると、溶融した懸濁物が所望の流動特性を示さず、その代わりに顆粒状、オイル状物質（欠陥品の兆候）になって混合プロセスの失敗を引き起こす。混合工程は、最小の剪断流で全ての材料の完全混合を確実行う遊星型ミキサー又はスクレープサーフェスミキサーなどの加熱した混合機で行う。懸濁物が形成された後、生成物を型に注入し、冷却する。その後、離型及びパッケージングを行う。あるいは、懸濁物を過冷却し、半軟質の形式でシート化する。そのシートは、エンボス加工を行って最終形状を形成するデザイン又は構成を含む成型ロールを通して加工される。
【０１７１】
本発明の製剤及び医薬組成物は、このような治療を必要としている患者の治療法として有用である。例えば、本明細書に記載のテストステロン含有製剤及び医薬組成物は、テストステロン補充療法から恩恵を受ける患者に投与することができる。テストステロンにより有効に治療することができる、任意の症状、病気又は障害を有する患者は、本明細書に記載のテストステロン含有組成物を治療上有効な量で服用することにより恩恵を受けることができる。しかしながら、特にテストステロン含有組成物は、アンドロゲン欠乏症（例えば、閉経後の女性、更年期の女性、性的機能障害の女性、男性更年期の男性、性機能が低下した男性、勃起不全の男性など）に罹患した個人の治療に有効である。
【０１７２】
一実施形態では、本発明は、ａ）少なくとも１種の親油性で難水溶性治療薬；ｂ）フィトステロール又はフィトステロールエステル；ｃ）少なくとも１種の治療薬の可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤；及びｄ）少なくとも１種の治療薬の生体吸収性及び／又は代謝安定性を促進するために有効な促進剤を投与することを含む、病気の治療法を提供する。具体的な実施形態では、治療薬はアンドロゲンであり、さらに具体的な実施形態では、アンドロゲンはテストステロン、及びウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンエステルから選択される。好ましい実施形態では、ステロール又はそのエステルはフィトステロールである。
【０１７３】
具体的な実施形態では、本発明は、勃起不全の治療を必要とする患者の治療法を提供するものであって、該治療法は２つの治療薬、すなわち第１の治療薬はアンドロゲンを含み、第２の治療薬は、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シデナフィル（Viagra（登録商標））及びバルデナフィル（Levitra（登録商標））を含むがこれらに限定されないＰＤＥ  Ｖ阻害剤である治療薬の投与を含む。
【０１７４】
本発明の製剤の吸収と生体利用能を特徴づけるために、動物モデルを使用することができる。上で注意したように、Shacklefordらはウンデカン酸テストステロンを投与したイヌでテストステロンの曝露研究を行い（Shackleford et al., J. Pharmacol. And Exptl. Therap., 2003, vol. 306, no. 3, pp. 925-933）、ＴＵは肝臓をバイパスし、殆ど専ら腸のリンパ管を通して吸収されることを示した。犬モデルは、テストステロン及びそのエステルの経口投与についてヒトに対する効能を予測するものとしてこの分野では広く受け入れられている。
【０１７５】
本発明の製剤は、下記実施例４及び５に記載するように、犬モデルで試験したところ、Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）（表２３及び２４）に類似の参照用製剤組成物で投与されたＴＵと比較して、フィトステロールと共投与した場合にＴＵの吸収が改善されることが示されている。
【０１７６】
本発明者は、約１％〜約４０％の、単一の脂質可溶化剤成分から複雑な３〜５種の脂質可溶化剤及び界面活性剤ＳＥＤＤＳ及び／又はＳＭＥＤＤＳ製剤までの、一連の脂質ベースの製剤において、予期しなかったことにフィトステロールがテストステロン及び／又はテストステロンエステルの溶解を促進することを見出した（表１〜２０）。製剤は、その複雑さによってクラスＩからＶＩＩまで、様々なクラスに分けられた。これらの表はまた、本発明の代表的な製剤組成及びそれらの調製方法を示す。選択した脂肪酸、トリグリセリド、モノ−及びジグリセリド、界面活性剤、乳化剤、酸化防止剤、及び共溶剤へのウンデカン酸テストステロンの溶解度を測定し、各クラスについて代表例となる製剤を調製するための賦形剤を選択した（表１）。異なるステロールを使用して、臨床用製剤もまた調製した：フィトステロール、コレステロール、ベータ−シトステロール、シトスタノール（表１９）。意外にも、フィトステロールで飽和されると、テストステロンおよびウンデカン酸テストステロンが互いの溶解度を高めることがわかった（表１６〜１８）。
【０１７７】
テストステロンの投与計画及び一日当たりの投与量は、患者の年齢及び全身の健康状態を含む多くの因子が関係するものであるため、これらは変更することができる。
【０１７８】
本発明は、持続放出特性が改善された活性成分の用量を細かく調節することにより、例えば体リズムを回復させるために、個々の患者にテストステロンの様々な所望血漿値を設定すること、又はもたらすことができるよう、テストステロン及び／又はテストステロンエステル、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステル、一不飽和又は多価不飽和のオイル及び／又は一不飽和又は多価不飽和オイルのエステル、及び／又は一不飽和又は多価不飽和脂肪酸の組み合わせを経口用製剤の形態で投与する方法に関する。テストステロンは、本発明で送達されるときは、ミクロン化／ナノ粉砕されたテストステロン単独又は市販製剤のウンデカン酸テストステロン（Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標））を使用してこの分野で示されるものと比べて、持続放出特性の改善を１０〜３００％の改善し得る。送達系では、テストステロン及びテストステロンエステルは固体（カプセル又は錠剤）、液体脂質溶液又は液体脂質懸濁物で送達し得る。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明は、即時放出及び／又は調節放出特性を有する活性成分の用量を細かく調節することにより、また胃腸管の様々な領域への標的送達を行うことにより、個々の患者にテストステロンの様々な所望血漿値を設定すること、又はもたらすことができるよう、さらにジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の生理学的に正常な濃度に維持又は制御することができるよう、テストステロン及びテストステロンエステル（又は単にテストステロンエステル）、フィトステロール及び／又はフィトステロールエステル、一不飽和及び多価不飽和のオイル及び又は一不飽和及び多価不飽和オイルのエステル、及び／又は一不飽和又は多価不飽和脂肪酸の組み合わせを経口用製剤の形態で投与する方法を提供する。
【０１８０】
性腺機能が正常な男性のＤＨＴ濃度は、テストステロン（すなわち、約３０〜１１０ｎｇ／ｄＬ）のそれの約１／１０である。調節放出投与形態は、薬剤の放出が、胃での滞留、粘膜付着、時間、ｐＨ、酵素又は圧力によって調節されるものを含むが、これらに限定されない。この文脈で、改善された調節放出特性とはテストステロンに対するＤＨＴの量を最小化するよう放出を調節することである。テストステロンは、直接、又は５−アルファ−リダクターゼの作用によりＤＨＴに変換された後、受容性アンドロゲン受容体と相互作用を行う。ＤＨＴはテストステロンより強力なアンドロゲンであり、高ＤＨＴ濃度は良性前立腺肥大（ＢＰＨ）及び前立腺癌の危険性を増加させると考える科学者もいる。ＤＨＴ濃度が高くなることは、テストステロン及び又はテストステロンエステルを経口又は経皮投与する場合に伴う良く知られた問題である。
【０１８１】
一実施形態では、本発明は、テストステロンの補充を必要としている患者の、ＤＨＴの生理学的濃度を維持又は制御する方法を提供するものであって、このような制御又は維持によりＤＨＴの生理学的濃度が正常な値又は正常に近い値になるように、また、ＤＨＴが生理学的濃度を超えるのを避けるようにする。具体的な実施形態では、テストステロンの補充を必要としている患者の、ＤＨＴの生理学的濃度を維持又は制御する方法は、１）テストステロン及び／又はウンデカン酸テストステロン、２）ステロール又はそのエステル；３）Ｔ又はＴＵの可溶化に有効な非ステロール系可溶化剤；及び４）Ｔ又はＴＵの生体吸収性及び／又は代謝安定性を促進する薬剤の投与を含む。好ましい実施形態では、ステロール又はそのエステルはフィトステロールである。さらに好ましい実施形態では、患者が男性の場合、この方法により患者の全血漿テストステロン値は約３００〜約１１００ｎｇ／ｄＬの範囲、患者の全血漿ＤＨＴは約３０〜約３００ｎｇ／ｄＬの範囲に入る。さらに他の好ましい実施形態では、患者が女性の場合、この方法により患者の全血漿テストステロン値は約３０〜約１１０ｎｇ／ｄＬの範囲に入る。
【０１８２】
テストステロン及び／又はテストステロンエステルは、送達されると、８〜１２時間若しくはそれ以上、所望の全血漿テストステロン値を与え得る。一実施形態では、全血漿テストステロン値は約２４時間、所望の範囲に維持される。
【０１８３】
好ましくは、ステロール及び／又はそのエステル、必須脂肪酸、必須脂肪酸油及び必須脂肪酸エステル並びに治療薬は、相加作用又は相乗作用を示し、あるいはステロールは治療薬の副作用を仲介する。
【０１８４】
本発明の製剤及び医薬組成物はさらに、他のホルモン欠乏症及び関連症状の治療法においても有用である。
【０１８５】
したがって、本発明は、患者のアンドロゲン欠乏症を治療する方法であって、本発明の医薬組成物の投与を含む方法を提供する。
【０１８６】
様々な実施形態で本発明は、１種以上の治療薬の製剤及びそれらの生体吸収を含む方法を提供する。このような吸収の経路は、使用する治療薬、製剤の追加成分及び／又は投与方法によって決まる。様々な実施形態で吸収は、リンパ管吸収、及び／又は門脈吸収を含む。特定の実施形態では、吸収はウンデカン酸テストステロンのリンパ管吸収を含む。
【０１８７】
本発明は、その特徴、態様及び実施形態に関して本明細書で様々に記述されているように、具体的な実施においては、このような特徴、態様、及び実施形態の一部又は全部を含む、これらからなる、又は、これらから本質的になるものとして構成することができ、またこれらの要素及び成分を集合させて本発明をさらに他の様々な形で実施することができる。本発明は、本明細書中に、種々の実施形態で、かつ本発明の様々な特徴および態様に関連して記載されている。本発明では、様々に置換され、組み合わされた、特徴、態様及び実施形態も本発明の範囲に入ると考える。したがって、本発明は、これら特定の特徴、態様及び実施形態の、又はこれらから選択された１つ若しくは複数のものの、このような組み合わせ及び置換の任意のものを含む、これらからなる、又は、これらから本質的になるものとして規定し得る。
【０１８８】
本発明の組成物は、特定の実施形態において、本明細書に明示したそれらの種々の仕様と例示に関して、特定の置換基、基、部分又は構造を排除する条件又は制限を設けることによりさらに規定し得る。このように、本発明は、制限して規定した組成物、例えば１つ以上の特定の成分を除いた組成物を企図している。
【０１８９】
以下の実施例を参照しながら、本発明の有利性と特徴をさらに詳しく説明するが、いかなる方法によっても、これを本発明の範囲の限定と解釈すべきではなく、特定の用途における本発明の各種実施形態を説明するものと解釈すべきである。
【実施例】
【０１９０】
実施例１
様々な製剤においてステロールを使用した場合及び使用しない場合のＴＵの溶解度の評価
各種可溶化剤に対するＴＵの溶解度は、可溶化剤がそれ以上追加の物質を溶かすことができなくなるまでＴＵを徐々に加えるなどの従来の方法を使用して測定した。下記表１に、着目した各種賦形剤へのウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）の実験的に測定した溶解度を示す。その後、簡単な単一成分から複雑な４〜６成分（クラスＩからＶＩＩ）までを用いた下記製剤１〜５０を調製し、異なるカテゴリーの可溶化剤が示される。ＴＵ及び／又はＴの溶解度は、ステロール（フィトステロール、コレステロール、シトスタノール及びベータ−シトステロール）により１〜４０％高められた。促進の程度は、製剤を形成するために選択された可溶化剤、乳化剤、及び界面活性剤の特性に支配される。
【０１９１】
表１〜２０に示された製剤は、フィトステロールを除き、所与の割合で賦形剤と組み合わせることにより調製した。その後、フィトステロールで製剤を飽和させ、所望の濃度まで活性薬剤を加えて完成させる。
【０１９２】
【表１】
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【０１９３】
【表２】
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【０１９４】
【表３】
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【０１９５】
【表４】
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【０１９６】
【表５】
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【０１９７】
【表６】
0005847730.tif 000007
【０１９８】
【表７】
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【０１９９】
【表８】
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【０２００】
【表９】
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【０２０１】
【表１０】
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【０２０２】
【表１１】
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【０２０３】
【表１２】
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【０２０４】
【表１３】
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【０２０５】
【表１４】
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【０２０６】
【表１５】
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【０２０７】
クラスＶＩ：フィトステロールで飽和した及び飽和しないＴ及びＴＵ製剤
製剤４２〜４５は、最初にフィトステロールを使用せずに調製し、その後、フィトステロールで飽和させた。まず、添加したＴを用いて、飽和に必要な固体量を推定した。これらの試料を用いて、媒体中のＴの溶解度を測定した。Ｔの充填量が判明したすぐに（例えば１日）、飽和を上回るＴ及びＴＵの両方を用いて同じ媒体を調製した。
【０２０８】
【表１６】
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【０２０９】
【表１７】
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【０２１０】
【表１８】
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【０２１１】
【表１９】
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【０２１２】
【表２０】
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【０２１３】
フィトステロールの濃度が飽和によって達成された製剤では、フィトステロールの濃度は約２％〜約２０％である。可溶化剤の濃度は約１０％〜約９０％の範囲である。界面活性剤の濃度は約１％〜約３５％の範囲である。
【０２１４】
この実施例は、ＴＵ及び／又はＴを含有する製剤が、示された溶解度までの任意の濃度で活性薬剤を含有するよう、表１〜２０の組成物から調製できることを示す。さらに、示された溶解度を超えてテストステロン及び／又はテストステロンエステルを加えることにより、有用な溶解性及び他の医薬特性を維持しながら、製剤をさらに変更することができる。実施例３の図４は、この特性の調節を示すものである。
【０２１５】
実施例２
ウンデカン酸テストステロンを含む組成物の調製
成分を記された量で計り取り、その成分を適当な容器に入れ、適当な方法で混合し、必要に応じて製剤中のＴ、ＴＵ及びフィトステロールの可溶化を促すために加熱することにより、Ｔ、ＴＵ、及びフィトステロールを含有する組成物を調製した。製剤は、成分を任意の順序で加えて調製することができる。例えば、Ｔ、ＴＵ、及びフィトステロールを個々の成分に、又は２種以上の成分に加えることができる。組成物は、室温で又は４０〜６０℃に穏やかに加熱して調製することができる。組成物はまた、融点を超える温度、例えば６４〜６６℃でＴＵ又はフィトステロール及び／又はフィトステロールエステルを溶融し、その後、他の成分と混合することにより調製することもできる。例えば、成分の機械的撹拌、かきまぜ及び音波処理を含む、従来の混合手法を使用することができる。臨床用製剤５１、５３、及び５５は半自動装置を使用して調節した。臨床用途に適した小規模の医薬生成物調製プロセスの流れ図を図１に示す。このプロセスはＨＰＭＣカプセルの小規模調製に適しており、プロセスをゼラチンカプセルに適合させるには、ＨＰＭＣバンディング溶液をゼラチンバンディング溶液に交換するだけで、簡単である。LiCaps（商標）と共に使用するLEMS（商標）などのカプセルを密封する他の手段もまた利用可能である。ＴＵとフィトステロールのみを含有する製剤は、混合物を溶融し、室温に冷却することにより調製した。固体は粉末に粉砕し、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルに充填した。
【０２１６】
室温で液体の製剤は、担体の添加によって、又は不活性担体上へ製剤を噴霧することによって、自由流動性を有する粉末又はワックス状固体に変換することができる。固体粉末の調製例を下記表２１に示す。液体製剤は、ＴＵ、過剰のフィトステロール及び他の全ての賦形剤を７０℃に１日間加熱して調製し、室温に冷却した。製剤を吸収し、固体を得るために微結晶セルロースを加え、それを粉末に粉砕し、ＨＰＭＣカプセルに充填した。この製剤の溶解プロファイルを図３に示す。
【０２１７】
上のようにして調製し、表２〜２１から選んだ、選択された製剤の溶解プロファイルを図２〜３に示す。
【０２１８】
図２に、ＴＵ製剤５１、５３及び５５（表２０）；製剤９（表２）並びに米国特許出願公開第２０１０／０１７３８８２号の実施例１のカプセル２及び４の全ての溶解プロファイルを示す。データは、本発明に従って、ＵＳＰ２型装置により界面活性剤として２％のTritonX-100を入れた溶解媒体中で得た。
【０２１９】
図３に、ＴＵ製剤１７（表５）、２８（表１０）、３９（表１４）、５６、５７（表２７）、及び５８（表２１）の全ての溶解プロファイルを示す。データは、本発明に従って、ＵＳＰ２型装置により界面活性剤として２％のTritonX-100を取り込んだ溶解媒体中で得た。
【０２２０】
【表２１】
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【０２２１】
実施例３
ウンデカン酸テストステロン及びフィトステロールを含む組成物の調製
フィトステロールで飽和した製剤中のフィトステロールのパーセントは、２％〜２０％の範囲にある。表２２に、５．８％〜４４．６％のフィトステロールを含有する３種の製剤を示す。図４にこれら３種の製剤の溶解プロファイルを示す。溶解度は、ＵＳＰ２型装置を使用して２００ｒｐｍで得られる０．１％ＳＬＳを含有する２５ｍＭリン酸緩衝液９００ｍＬ中にてｐＨ７．０で測定した。製剤５９は、室温で液体状態を維持する特性を有する製剤の溶解を示し、他方の製剤６０は室温で固体である好適な製剤である。図４の製剤６１の溶解プロファイルで示すように、放出速度を調節するために、７０℃における溶解量を超えたフィトステロールを組成物に加えてもよい。製剤６１はまた、十分に硬い材料であって、通常の手段によってカプセルに充填可能な粉末にまで微細化し得るという望ましい特性を有している。図４からわかるように、フィトステロールは、その高ｌｏｇＰ（約１２）及び疎水特性のために遅延放出薬剤として振る舞う。
【０２２２】
表２２の製剤では、フィトステロール組成は重量で約６％〜４５％の範囲である。同じ製剤で、ＴＵの組成は重量で約２０％〜約７２％である。
【０２２３】
【表２２】
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【０２２４】
実施例４
脂質製剤中のウンデカン酸テストステロンの生体内投与及びＰＫプロファイル
Shackleford et al., J. Pharmacol. And Expel. Therap., 2003, vol. 306, no. 3, pp. 925-933の方法にしたがって、吸収の増大に関してＴＵ含有脂質製剤の試験を行った。
【０２２５】
試験する製剤を４匹のビーグル犬（体重８〜１０ｋｇ）に餌と共に投与した。用量は、２又は３個のカプセルからなる製剤として送達された。本研究では異なる製剤が６種あり、これらは文字Ａ〜Ｆで識別される。
【０２２６】
治療薬Ａはウンデカン酸テストステロンの参照用製剤である（ヒマシ油：lauroglycolが６０：４０の媒体中に４０ｍｇのＴＵが含有されており、これは市販製品のAndriol Testocaps（登録商標）の製剤である）。治療薬ＢからＦは全てヒマシ油のベースにＴＵを含有しており（表２０の製剤５２）、表２３に示されている。参照製剤を含む全ての治療薬は、イヌ１匹当たり８０ｍｇの用量のＴＵを含有し、１つの治療薬はまた１００ｍｇのテストステロン（Ｔ）を含有した。
【０２２７】
参照製剤又は試験品目の血漿濃度を測定するために、全ての動物の末梢血管から約２．０ｍＬの静脈全血試料を採取した。各投与毎に、下記の所望時刻に試料を採取した：投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び１２時間。
【０２２８】
ＴＵ及びＴの血漿濃度の分析結果を図５のグラフに示す。フィトステロールを欠く参照用製剤Ａと比較して、製剤Ｃ（ＴＵ＋ヒマシ油＋可溶化フィトステロール＋固体フィトステロール）、製剤Ｂ（ＴＵ＋ヒマシ油＋可溶化フィトステロール）、及び製剤Ｄ（ＴＵ＋ヒマシ油＋可溶化フィトステロール＋フィトステロールエステル）でＴＵの顕著な吸収が観察されたことが図５からわかる。
【０２２９】
曲線より下のＴＵ及びＴの領域（ＡＵＣ）の結果及び相対生体利用能は次のようである：
【０２３０】
【表２３】
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【０２３１】
この実施例は、商業的な製剤と比べると、本発明の製剤はＴＵの吸収を２倍に増加させることを示している。得られるＴ曝露もまた増加する。
【０２３２】
実施例５
脂質製剤中のウンデカン酸テストステロンの生体内投与及びＰＫプロファイル
この研究は２つの部分からなる：第１部と第２部。本研究の第１部では、代謝阻害剤デュタステリド及びフィナステリドの効果を調べ、第２部では８００ｍｇのフィトステロールのＴ及びＤＨＴへの影響を調べた。
【０２３３】
第１部は２つの部門からなる：デュタステリド部門及びフィナステリド部門。デュタステリド部門では、４匹のメスのビーグル犬に８０ｍｇのウンデカン酸テストステロン（５２番）及び４００ｍｇのフィトステロール粉末を３日間（３〜５日目）投与し、続いて、２．５ｍｇのデュタステリド（１日の初期量；６日目）を、さらに０．５ｍｇのデュタステリドを３日間（７〜９日目）投与した。その後、これらのイヌに８０ｍｇのウンデカン酸テストステロン（５２番）、４００ｍｇのフィトステロール粉末及び０．５ｍｇのデュタステリドを３日間（１０〜１２日目）投与した。フィナステリド部門（４匹のメスのビーグル犬）では、デュタステリドの代わりに５．０ｍｇのフィナステリドとしたこと以外は、デュタステリド部門と同様の投与を行い、さらに本研究を３日間続け（１３〜１５日目）、その間、最初の２日（１３、１４日目）は４００ｇのフィトステロールのみを投与し、１５日目はオレイン酸製剤（５４番）中のＴＵ８０ｍｇとフィトステロール４００ｍｇを投与した。ウンデカン酸テストステロンの用量は、全て食後の動物に投与した。
【０２３４】
第２部は１つの部門からなり、４匹のメスのビーグル犬に８０ｍｇのウンデカン酸テストステロン及び８００ｍｇのフィトステロール粉末を１日投与した。ウンデカン酸テストステロンの用量は、全て食後の動物に投与した。
【０２３５】
ＬＣＭＳにより、Ｔ及びＤＨＴの血漿濃度を測定するために、全動物の末梢血管から約２．０ｍＬの静脈全血試料を採取した。各投与毎に、下記の所望時刻に試料を採取した：投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び１２時間。
【０２３６】
テストステロンの血漿濃度の分析結果を図６のグラフに示す。ヒマシ油製剤（５２番）と比べて、オレイン酸製剤（５４番）でＴの顕著な全身曝露が観察されたことが図６からわかる。図１０に示すように、オレイン酸製剤の場合のＤＨＴ値もまた、ヒマシ油製剤（５２番）と比べれば、顕著に低下した。
【０２３７】
フィナステリド部門及びデュタステリド部門の場合の、Ｔ及びＤＨＴの血漿濃度の分析結果をそれぞれ図７及び８のグラフに示す。５−アルファ−リダクターゼ阻害剤は、Ｔ及びＤＨＴの曝露に対して何らの重大な影響を与えないことが図７及び図８からわかる。
【０２３８】
ヒマシ油製剤（５２番）を使用した第１部の４００ｍｇに対して、フィトステロールを８００ｍｇとしたときの影響を評価する第２部の場合の、テストステロンの血漿濃度の分析結果を図９のグラフに示す。フィトステロールの濃度が増加してもＴ値に違いがないことが図９からわかる。
【０２３９】
本研究のビーグル犬の、６つのＴＵ製剤治療薬全てについて、Ｔ及びＤＨＴの平均曝露量（ｎｇ−ｈ／ｍＬ）を図１０の棒グラフで示す。８００ｍｇのフィトステロールを共投与した治療Ｌを除く全ての治療で、４００ｍｇのフィトステロールを共投与した。エラーバーはプラスマイナス１標準偏差を表す。
【０２４０】
オレイン酸製剤は、試験した全ての治療の中で最大のＴ値及び最小のＤＨＴ値を与えることが図１０からわかる。この製剤のＤＨＴ／Ｔ比は正常なＤＨＴ／Ｔ値の０．１７〜０．２６に近づいている（図１１）。この研究におけるＴＵ及びＴ曝露量及び相対的生体利用能の数値データを下記表２４に示す。
【０２４１】
【表２４】
0005847730.tif 000025
【０２４２】
この実施例は、本発明の製剤が、参照用製剤（表２３の治療Ａ）と比べて、ＴＵの吸収を３倍まで促進することを実証している。この実施例はまた、同一の参照用製剤と比べて、得られたＴ曝露量が３倍まで増加することも実証している。他のものと比べて、治療Ｋ及びＬのＤＨＴ／Ｔ比が正常なヒトの生理学値に近づくことも観察されている。
【０２４３】
実施例６
脂質の分散研究
脂質分散試験を使用して、水相中のＴＵ量を最大化する製剤を選択することができる。
【０２４４】
緩衝溶液（１００ｍＬ）を調製する。各試験は、次の組成を有する溶液３６ｍＬを必要とする：５０ｍＭのマレイン酸トリス／１５０ｍＭのＮａＣｌ／５ｍＭのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ／５ｍＭのタウロデオキシコール酸ナトリウム／１．２５ｍＭのレシチン。
【０２４５】
ＴＲＩＳ、マレイン酸、ＮａＣｌ、及びＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを一緒に溶解させる。緩衝液は、ＮａＯＨ又はＨＣｌでｐＨを６．８に調節して、最終体積の約９０％に調製することができる。この溶液にタウロデオキシコール酸ナトリウムを溶解させる。Lipoid E PC Sは冷凍庫から取り出し、それをバッグから取り出す前に、バッグの中で乾燥剤と共に解凍して室温に戻すべきである。レシチンを溶解させるが、溶液を透明にするには数時間の撹拌が必要である。溶液をメスフラスコに定量的に移し、精製水である体積にまで希釈する。最終ｐＨを確認し、フラスコに記録しておく。溶液を調製したら、冷蔵庫に保管する。
【０２４６】
【表２５】
0005847730.tif 000026
【０２４７】
分散実験
手順：３６ｍＬの分散緩衝液へ０．２ｍＬの製剤（最初の試験は媒体を使用しない）を定量的に加える。４０ｍＬ当たり０．２ｍＬというのは、２００ｍＬ中に約１ｍＬと同等であるため、これは生体関連量であることに注意されたい。６０分を超える溶解を評価するために、１５分毎に試料を抽出する。；ＴＵを分析する。
【０２４８】
結果を下記表２６に示す。本発明の分散特性の改善は可溶化したＴＵのパーセントに明確に表れている。ヒマシ油：lauroglycol製剤は、Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）と同じ組成物である。
【０２４９】
【表２６】
0005847730.tif 000027
【０２５０】
実施例７
ウンデカン酸テストステロンを含む組成物の安定性
以下の製剤は６０℃で２週間まで保存した。製剤５６及び５７では、製剤中の不飽和賦形剤の安定性を評価するために、フィトステロールの存在下及び非存在下に、０、１及び２週の時点でヨウ素価を測定した。
【０２５１】
【表２７】
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【０２５２】
ヨウ素価ＩＩは、所定の条件下で１００ｇの物質により固定化することができる、ヨウ素として計算されたハロゲンの量をグラムで表した量である。ヨウ素価を測定には、ＵＳＰの<401>Fats and Fixed Oils (Method 1)によるヨウ素価試験が使用される。この方法は以下のようである。
【０２５３】
手順：すりガラス栓を具備し、予め乾燥させた、又は氷酢酸で濯いだ２５０ｍｌのフラスコに試験物質を規定量（ｍｇ）加え、他に指定されていなければ１５ｍｇのクロロホルムにそれを溶解させる。２５．０ｍｌの臭化ヨウ素溶液を徐々に加える。フラスコの栓をして、頻繁に振盪しながら、他に指示がなければ暗所に３０分間置く。ヨウ化カリウムの１００ｇ／ｌ溶液１０ｍｌと水１００ｍｌを加える。激しく浸透しながら、黄色がほぼ消えるまで、０．１Ｍのチオ硫酸ナトリウムで滴定する。５ｍｌのデンプン溶液を加え、色が消えるまで０．１Ｍのチオ硫酸ナトリウムを滴下で加えて滴定を続ける（０．１Ｍチオ硫酸ナトリウムｎ１ｍｌ）。同じ条件でブランク試験を行う（０．１Ｍチオ硫酸ナトリウムｎ２ｍｌ）。
【数１】
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【０２５４】
１週間及び２週間後のヨウ素価を表２８に示す。フィトステロールが脂質ベースの製剤中の二重結合の酸化分解を最小限にすることが表２８からわかる。この発見は酸化しがちな脂質ベースの製剤の長期保管を可能にする。
【０２５５】
【表２８】
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【０２５６】
表２０にその組成を示した、臨床用製剤５１、５３、及び５５を、２５℃／６０ＲＨで４週間保管した。ＴＵ含有量及び不純物は、０及び４週後に測定した。０及び４週後の結果を表２９に示す。
【０２５７】
【表２９】
0005847730.tif 000031
【０２５８】
表２８の結果は、フィトステロールは、不飽和脂肪酸及びグリセリドを含有する製剤の安定性を促進することを示している。表２９は、臨床用製剤５１、５３及び５５（表２０）の安定性が許容範囲であることを示している。
【０２５９】
実施例８
生体内投与及びウンデカン酸テストステロンを含む組成物のヒトＰＫパラメータの予測
性機能が低下した男性のＰＫプロファイルを評価するために、製剤５１、５３及び５５を選択した。実施例２にしたがって、それぞれ４０ｍｇのＴＵを含有するカプセルを製造した。アロメトリックスケーリングの認容された原理を使用し、Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）で得られた生体での結果と直接比較すると、ヒトの臨床曝露量は表３０及び３１のように予測される。
【０２６０】
現在市販されているＴＵ製剤である参照用製剤（Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標））と対比して、４つの異なるウンデカン酸テストステロン治療薬の生体利用能、安全性及び耐容性を評価するために、無作為の、単一用量の、非盲検による、５周期の交差研究を実施した。３種の調査用製剤５１、５３及び５５は３つの治療を含み；４番目の治療は２つの（製剤５３及び５５）調査用製剤の組み合わせであった。研究は、全身テストステロン値が低いが、このような濃度の臨床的症状を示さない（すなわち、患者は無症候性である）、性機能が低下した男性を登録した。
【０２６１】
４種の治療薬それぞれ（用量当たり８０ｍｇのＴＵ）と参照用製剤（Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）として８０ｍｇ）の単一用量を食後に交差的に受けるよう、全部で８人の患者が登録された。患者は治療の順番に対して無作為に選ばれ、研究薬剤のそれぞれの盲投与の間に２４時間（Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）、製剤５１及び５３の周期１〜３）又は４８時間（製剤５５及び５３＋５５の周期４と５）の休薬期間が設けられた。各研究薬剤の投与直前には、食後投与を可能にするよう標準食が与えられた。
【０２６２】
単一用量の生体利用能及び薬物動態の特徴を明らかにするために、試験用及び参照用ＴＵ製剤のそれぞれを投与して、０（投与前）、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２４時間後、追加で１６及び４８時間（周期４と５）後に、テストステロン及び及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）値の血漿ＰＫ分析用として一連の血液試料を採取した。投与前及び排出期間の様々な時点で、生命徴候、ＡＥ、臨床検査、ＥＣＧ、及び検尿を評価した。
【０２６３】
Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）並びに製剤５２及び５４についてのイヌのＰＫデータ、及びAndriol（登録商標）Testocaps（登録商標）についてのヒトのデータを基にした、製剤５１及び５３に対するヒトＣａｖｇの予測値を表３０及び３１に示す。製剤５１及び５３は、少量の酸化防止剤を加えることにより製剤５２及び５４から誘導されたものであることに注意されたい。比較のために記せば、用量が３１６ｍｇのＴＵ（２００ｍｇのＴに相当）であるClarus Therapeutics社のＳＥＤＤＳの、定常状態におけるテストステロンＣａｖｇは５１４ｎｇ／ｄＬである（Roth et al, International Journal of Andrology, on-line issue October 2010）。
【０２６４】
Food and Drug Administration of the United States（ＦＤＡ）から出版された手引書、２００５年７月に発行されたGuidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteersに収められている公表された方法を使用してアロメトリックスケーリングを実施した。イヌに対するｍｇ／ｋｇの投与からヒトへの近似の同等量へ変換するには、係数０．５４を使用した。ビーグル犬の生体研究では、ＴＵ用量は８０ｍｇ、平均動物体重は９．４ｋｇ、用量／体重は８．５ｍｇ／ｋｇであった。同等のヒトの用量は８．５ｍｇ／ｋｇ×０．５４＝４．６ｍｇ／ｋｇである。提案されている８０ｍｇをヒトの用量とし、成人男性の平均体重を６０ｋｇとすると、用量／ｋｇ体重は１．３ｍｇ／ｋｇになるであろう。ＴＵの投与から得られるＴ曝露量に対して線形の薬物動態を仮定すると、ヒトへの８０ｍｇの投与に対して得られる予測ヒト曝露係数は（１．３／４．６）＝０．２８となる。
【０２６５】
【表３０】
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【０２６６】
Andriol（登録商標）Testocaps（登録商標）についての出版されているデータに基づいて、イヌとヒトとでＴ曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の直接比較を行うことも可能である（Bagchus et al）。ＡＵＣ（０〜１２時間）曝露量について得られた予測値は、直接比較法を使用したアロメトリック法よりやや高くなっている。
【０２６７】
【表３１】
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【０２６８】
図１２は、製剤５１及び５３を投与したときに得られる、ヒトのＴ及びＤＨＴの予測平均濃度である。治療薬Ｉは４００ｍｇフィトステロールと共投与した製剤５１である。治療薬Ｋは４００ｍｇフィトステロールと共投与した製剤５３である。治療薬Ｌは８００ｍｇフィトステロールと共投与した製剤５１である。ヒトの曝露量の予測は、６０％ヒマシ油と４０％lauroglycol中のＴＵ参照用製剤についてのビーグル犬及びヒトのＰＫパラメータを使用して、ビーグル犬の生体試験結果を外挿したものに基づいている。
【０２６９】
本明細書では、特定の態様、特徴及び説明のための実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明の有用性はそれに限定されるのではなく、本発明の分野で通常の知識を有する者であれば、本明細書での開示に基づき示唆されるであろう多くの他の変形、改変、及び代替の実施形態に及び、かつ包含するものであることは理解されよう。これに対応して、以下の特許請求の範囲に記載された発明は、本発明の精神と範囲の範疇で、そのような変形、改変、及び代替の実施形態をすべて含むように広く解釈され、かつ読み取られるよう意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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