(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0005851631.tif 000022
上記の式で表されることを特徴とする嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の技術領域に関し、特に、ビフェニル類ＰＤＥ４Ｄ阻害剤に関し、具体的に述べると、一種の嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤であって、この種の阻害剤は、うつ病、アルツハイマー病の治療及び認知能力の改善に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、主に炎症細胞（肥大細胞、マクロファージ、リンパ細胞及び上皮細胞）及び神経細胞内に分布する。ＰＤＥ４は、中枢神経系及び免疫系の機能と密接な関係を有し、その阻害剤は、細胞内ターゲットに作用する新しい抗炎症薬及び中枢神経系候補薬物と認識されている。ＰＤＥ４は、特異的に触媒作用を及ぼしてｃＡＭＰを加水分解するため、細胞内のｃＡＭＰ濃度の調節に重要な作用を及ぼす。ＰＤＥ４を阻害してｃＡＭＰを細胞内に蓄積させ、抗炎症、抗うつ、記憶力増強、認知機能改善など、各種の生物学的効果を発生させる。
【０００３】
ロリプラムなどの初代ＰＤＥ４阻害剤は、優れた抗うつ効果を有するが、ＰＤＥ４の阻害によって吐気、嘔吐などの副作用がもたらされるため、市場に流通させることができなかった。初代ＰＤＥ４阻害剤と比較し、二代目ＰＤＥ４阻害剤は、更に優れた治療効果を有するが、現在に至るまで、嘔吐を防止することができるＰＤＥ４阻害剤は、市場に流通していない。このため、嘔吐を減少又は防止することができる上、抗うつ及び認知機能を改善することができる新型のＰＤＥ４阻害剤の開発が必要とされていた。
【０００４】
ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄの４つの亜型に分けられ、それぞれ独立したＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの４つの遺伝子コードにより、各ＰＤＥ４遺伝子は、複数の転写単位及びプロモーターを有し、約２０のＰＤＥ４アイソザイムを有する。張漢霆などは、ＰＤＥ４Ｄ遺伝子ノックアウトマウスに対する研究から、ＰＤＥ４Ｄは、うつ病及び認知機能と密接な関連性がある上、嘔吐とも関連性があることを発見し、この推測を証明する文献も継続的に発表されている。
【０００５】
すべての研究結果から、ＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰと競合する阻害剤である可能性が示された（Houslay，et al. 2005, DDT, 10, 1503 - 2119）。これによっても治癒率が低い原因を説明することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ハスレイ他  ２００５，ＤＤＴ，１０，１５０３−２１１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来技術の問題を解決することができ、ｃＡＭＰと競合せず、嘔吐反応防止可能な非競合型のホスホジエステラーゼ４阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の課題を解決するために、請求項１の発明は、下記の式
0005851631.tif 000002
で表される嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤は、下記の式
0005851631.tif 000003
で表される。
本発明の化合物は、ＰＤＥ４及びＰＤＥ４Ｄ亜型の活性を阻害する効果を有し、動物実験の結果から、学習能力及び記憶力の改善に対しては、抗うつ薬である初代ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムより優れた効果を有する。また、ビーグル犬に対する嘔吐実験では、明らかな嘔吐反応が観察されなかった。このため、本発明の化合物は、嘔吐などの不良反応を防止することができ、うつ病、アルツハイマー病を治療し、認知能力を改善することができる最初の薬物となる見込みがある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の実施例を詳細に示す。
【００１１】
本発明は、嘔吐反応を防止することができるホスホジエステラーゼ４阻害剤を提供するものであり、本発明の嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(I)
【化１】
0005851631.tif 000004
で表される化合物、プロドラッグ又は溶媒和物である。式中、R1は、独立したメトキシー、臭素及び置換アリール基である。Xは、置換されていてもよい６員複素環である。Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数である。Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である。
【００１２】
本発明の嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(II)
【化２】
0005851631.tif 000005
で表される化合物、プロドラッグ、薬用可能な塩又は溶媒和物である。式中、Zは、置換されていてもよい芳香環である。
【００１３】
本発明の嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤は、
一般式(III)
【化３】
0005851631.tif 000006
で表される化合物、プロドラッグ、薬用可能な塩又は溶媒和物である。式中、R1は、独立したメトキシー及び置換アリール基である。Y は、−(CH2)n−，−NH(CH2)n−，−NH(CH2)n−O−であって、ｎの値は、０、１、２及び３中の任意の一桁数である。Zは、置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロアリール環である。
【００１４】
一般式(II)の化合物を以下に示す。
0005851631.tif 000007
【００１５】
一般式(III)の化合物を以下に示す。
0005851631.tif 000008
【００１６】
一般式(I)及び一般式(II)に示す本発明の化合物は、化学文献中に記載される公知方法によって合成され、本発明で使用可能な方法を以下にまとめ、Scheme 1に示す。
【００１７】
（Scheme 1）
0005851631.tif 000009
【００１８】
３−置換−４−メトキシトルエン（２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ二ツ口丸底フラスコ中に入れた後、０．３５６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び２０ｍｌの無水四塩化炭素を加え、逆流するまで加熱し、薄層クロマトグラフィーによって反応プロセスをモニタリングする。反応が完了した後、濾過し、溶剤を減圧除去すると、３−置換−４−メトキシブロモメチルベンゼンの粗物が得られ、分離せずに次の反応に直接進む。
【００１９】
２ｍｍｏｌのヘテロサイクリックアミンを２５ｍｌ二ツ口丸底フラスコ中に入れ、１０ｍｌの無水ＤＭＦを加えた後、０．４１７ｇの無水炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）を更に加え、常温で１時間撹拌する。前のステップで得られた３−置換−４−メトキシブロモメチルベンゼンの粗物を加え、常温で１２時間撹拌反応を行い、薄層クロマトグラフィーによって反応プロセスをモニタリングする。反応が完了した後、濾過し、ＤＭＦを減圧除去した後、粗物が得られる。カラムクロマトグラフィー分離を行い、ターゲット化合物を得る。
【００２０】
ターゲット化合物のスペクトルデータ；
0005851631.tif 000010
Compound II-1 (ZX-I01)：Yield: 65%；ESI-MS: m/z 424.0 ([M+H]+), 446.0 ([M+Na]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.65 〜 2.70 (m, 4H), 3.05 〜 3.15 (m, 4H), 3.81 (s, 3H, MeO), 3.85 (s, 3H, MeO), 3.89 (s, 2H, CH2), 6.84 〜 7.01 (m, 5H), 7.27 〜 7.36 (m, 4H), 7.41(s, 1H), 7.53(s, 1H)；
0005851631.tif 000011
Compound II-2 (ZX-I02)：Yield: 63%；ESI-MS: m/z 427.5(M+), 428.5([M+1]+), 429.5 ([M+2]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.63 〜 2.70 (m ,4H), 3.09 〜 3.12 (m, 4H), 3.82 (s, 3H, MeO), 3.89 (s, 2H, CH2), 6.94 〜 6.98 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.21 (t, J = 7.6Hz, 1H),7.28 〜 7.40 (m, 5H),7.43 (s, 1H),7.55 (s, 1H)；
0005851631.tif 000012
Compound III-1 (ZX-I03)：Yield: 43%；ESI-MS: m/z 395.6(M+), 396.5 ([M+1]+), 397.5 ([M+2]+)；1H NMR(400MHz, CDCl3): 3.80 (s, 3H, MeO), 5.29 (s, 2H, CH2), 6.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.29 〜 7.39 (m, 3H), 7.45 〜 7.48 (m, 2H) ,7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.77 〜 7.8 (m, 2H)；
0005851631.tif 000013
Compound III-2 (ZX-I06)：Yield: 33%；ESI-MS: m/z521.5(M+), 522.5([M+1]+), 523.5 ([M+2]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.20 〜 3.30(m, 4H), 3.50 〜 3.60(m, 4H), 3.82 (s, 3H, MeO), 5.14 (s, 2H, CH2), 6.86 〜 7.00 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.28 〜 7.34 (m, 4H), 7.39 〜 7.44 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6Hz, 1H)；
0005851631.tif 000014
Compound III-3 (ZX-I07): Yield: 45%；ESI-MS: m/z 492.6(M+), 493.6([M+1]+), 494.6 ([M+2]+), 514.6([M+Na]+), 530.6([M+K]+)；1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.64(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.79(s, 3H, MeO), 3.84(s, 3H, MeO), 4.13((t,J = 4.8Hz, 2H), 5.16 (s, 2H, CH2), 6.78(d, J = 9.6Hz, 1H), 6.85 〜 6.98 (m, 6H), 7.28 〜 7.44(m, 4H), 7.505(s, 1H), 8.02(s, 1H)；
0005851631.tif 000015
Compound III-4 (ZX-I11): Yield: 42%；ESI-MS: m/z 482.4 ([(M-1)+Na]+), 484.4 ([(M+1)+Na]+)；1H NMR(400MHz, CDCl3): 3.64(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.85(s, 3H, MeO), 3.96(s, 3H, MeO), 4.18((t, J = 4.8Hz, 2H), 5.08 (s, 2H, CH2),6.73 〜 6.99(m, 5H), 7.36(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.53 〜 7.55(m, 1H), 7.65(d, J = 1.2Hz, 1H),7.72 〜 7.74(m, 1H)；
0005851631.tif 000016
Compound III-5 (ZX-I12): Yield: 28%；ESI-MS: m/z 412.7([M+1]+), 434.7([M+Na]+), 450.7([M+K]+); 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.79(s, 3H, MeO), 3.81(s, 3H, MeO), 3.85 〜 3.87(m, 5H, MeO, CH2), 4.19(t, J = 5.2Hz, 2H), 4.68(s, 2H, CH2), 6.76 〜 6.94(m, 7H), 7.00 (d, J = 10Hz, 1H), 7.34(d, J = 10Hz, 1H);
【００２１】
ホスホジエステラーゼ４の活性阻害実験；
【００２２】
１．実験方法；ＰＤＥ４の活性阻害測定は、ＩＭＡＰ技術を用いた。この方法は、化合物のＰＤＥ４に対する活性阻害を精確で安定的に測定することができる。
【００２３】
２．実験結果；表１は、新型ＰＤＥ４阻害剤II-1，II-2，III-1〜III-3のＰＤＥ４、ＰＤＥ４Ｄ４及びＰＤＥ４Ｄ５に対する活性阻害を示す。
【００２４】
［表１］
0005851631.tif 000017
【００２５】
表２は、新型ＰＤＥ４阻害剤ＺＸ−１１１及びＺＸ−１１２のＰＤＥ４に対する活性阻害を示す。
【００２６】
［表２］
0005851631.tif 000018
【００２７】
動物実験
【００２８】
１．新型ＰＤＥ４阻害剤III-3がスコポラミンによって後天性学習記憶障害となったマウスの学習能力及び記憶力に対する影響。
【００２９】
１．１．方法；６０匹の昆明マウスを、対照群、スコポラミン群、ロリプラム対照群、III-3低投薬群、III-3中投薬群及びIII-3高投薬群の６組にランダムに分ける（各組１０匹）。１週間連続して薬剤を投与した後、モーリス水迷路を採用して行動学テストを行った。テストの２０分前に、対照の腹腔に生理食塩水を注射した以外、他の群には、ロリプラム注射液を注射した。４日間連続で訓練を行い、５日目に空間探索実験を行った。各プログラムのマウスが初めてターゲットエリアを通過した時間、ターゲットエリアを通過した回数及びターゲット四分円停留時間を記録した。
【００３０】
表３は、新型ＰＤＥ４阻害剤III-3の学習記憶障害のマウスのモーリス水迷路テストに対する影響
0005851631.tif 000019
を示す。
【００３１】
［表３］
0005851631.tif 000020
【００３２】
２．新型ＰＤＥ４阻害剤III-3の嘔吐反応に対する初歩研究
【００３３】
２．１；方法
【００３４】
６匹のビーグル犬をランダムに２群（ロリプラム0.5 mg/kg対照群(0.5 mg/ml，1ml/kg)と溶剤対照群(5% DMSO，1ml/kg)）に分け、胃内投薬した。連続して１２０分観察し、動物に嘔吐反応があるか否かを観察した。観察指標は、動物に悪心吐気の出現があったか否か、大量の唾液分泌及び嘔吐があったか否かとし、潜伏期を記録した。一週間後、６匹のビーグル犬を再びランダムに２群（ロリプラム対照群とIII-3投薬群）に分け、高投薬量のロリプラム0.5 mg/kg(薬液濃度0.5 mg/ml，投薬容積1 ml/kg)を胃内投薬し、同様の方式で連続して１２０分観察した。
【００３５】
１．２；実験結果
【００３６】
表４は、新型ＰＤＥ４阻害剤III-3を犬に投薬した後の嘔吐反応状況を示す。
【００３７】
［表４］
0005851631.tif 000021
【００３８】
本発明の最も好適な実施例を説明した。当該者による各種変化又は修正は、本発明の範囲を逸脱しない。