(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉ
【化１】
0005847088.tif 000218
［式中、
環Ａは、Ｏ及びＳからなる系列から選ばれる０、１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含み、かつ飽和しているか又は１つの二重結合を含む３員〜１２員単環式、二環式又はスピロ環式環であり、但し、環Ａは、その３位に基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持するビシクロ［３.１.０］ヘキサン又はビシクロ［３.２.０］ヘプタン環ではなく、そしてその２位に基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持するオクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン又はデカヒドロアズレン環ではなく、ここにおいて、環Ａは、環炭素原子上でハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり；
Ｒ1は、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ2は、１つ又はそれ以上の置換基ＨＯ−によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ30は、それぞれ他の基Ｒ30と独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ、それらは全て１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され、また、それらは全て１つ又はそれ以上のフッ
素置換基によって場合により置換され；
Ｒ33は、それぞれ他の基、Ｒ33と独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、それらは全て１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され、また、それらは全て１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換され；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して水素及びハロゲンからなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14は、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共に、３〜５個の鎖員からなる鎖を形成し、そのうちの１若しくは２個の鎖員がＯであるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は、隣接する位置に存在することができず、そして他の鎖員は、同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）であり；
Ｒ18は、それぞれ他の基Ｒ18と独立して水素及びフッ素からなる系列より選ばれ；
Ｒ20は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
基Ｒ21及びＲ22の一方は、式ＩＩ
Ｒ24−Ｒ23−          ＩＩ
の基であり、そして基Ｒ21及びＲ22のもう一方は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義で特定された鎖を形成し；
Ｒ23は、１〜５個の鎖員のからなる鎖であり、そのうちの０、１若しくは２個の鎖員は、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は、隣接する位置に存在することができず、そして他の鎖員は同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり；
Ｒ24は、３員〜１０員単環式又は二環式環であり、それは飽和し、かつ０若しくは１個のヘテロ環員を含むか、又は不飽和で、かつ０、１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、ここにおいて、ヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれ、そして、ここにおいて、環は、環炭素原子上でハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−からなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
Ｒ26は、それぞれ他の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素及びＨＯ−からなる系列より選ばれ、又は２個の基Ｒ26は、含まれる鎖員と共に炭素原子からなる３員〜７員の飽和単環式環を形成し；
Ｒ32は、水素であり；
Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−であり；
Ｒ51は、水素であり；
Ｒ70は、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−及びＲ71−Ｓ（Ｏ）m−からなる系列より選ばれ；
Ｒ71は、それぞれ他の基Ｒ71と独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ；
Ｈｅｔ1は、１個のＯであるヘテロ環員を含む飽和単環式４員〜７員複素環式環であり；
ｍは、それぞれ他の数ｍと独立して、１及び２からなる系列より選ばれる整数である］の化合物又はその生理学的に許容しうる塩、
但し、式Ｉの化合物は、
１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸又は１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ではない。
【請求項２】
環ＡがＯ及びＳからなる系列より選ばれる０又は１個のヘテロ環員を含み、かつ飽和した３員〜８員単環式環であり、ここで環Ａが、環炭素原子上でハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びオキソからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換される、請求項１に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
環Ａが、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びオキソからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換される、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環である、請求項１又は２に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
ＺがＣ（Ｒ16）である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ21が水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義で特定された鎖を形成し；
Ｒ22が式ＩＩ
Ｒ24−Ｒ23−          ＩＩ
の基であり、
Ｒ23が０若しくは１個の鎖員がＯ及びＳからなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員が同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である２、３若しくは４個の鎖員からなる鎖である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ24が３員〜７員単環式環又は７員〜１０員二環式環であり、それらの環は飽和し、かつ０若しくは１個のヘテロ環員を含むか、又は不飽和で、かつＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、そしてそれらの環は、環炭素原子上でハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＮＣ−からなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
Ｒ32は水素である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
環Ａが、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる置換基によって場合により置換される、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環であり、ここで上記アルキルは、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換され；
ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
ＺがＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16が互いに独立して水素、ハロゲンからなる系列より選ばれ；又はＲ13がＲ21と共に−Ｏ−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｏからなる系列より選ばれる鎖を形成し；
Ｒ18が水素又はフッ素からなる系列より選ばれ；
Ｒ21が水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びオキセタニルからなる系列
より選ばれるか、又はＲ13と共にＲ13の定義で特定された鎖を形成し；
Ｒ22が式ＩＩ
Ｒ24−Ｒ23−      ＩＩ
の基であり、
Ｒ23が０若しくは１個の鎖員がＯ及びＳからなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、かつ他の鎖員が同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である２、３若しくは４個の鎖員からなる鎖であり；
Ｒ24がハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、Ｒ33−Ｏ−及びＮＣ−からなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されるベンゼン環であり；
Ｒ26が、それぞれ他の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素からなる系列より選ばれるか、又は鎖中の同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ26は、それらを担持している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ33が、それぞれ他のＲ33と独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、それらは、全て１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され、それらは、全て１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換され；
Ｒ50がＲ51Ｏ−であり；
Ｒ51が水素であり；
Ｒ70がＨＯ−及びＲ71−Ｏ−からなる系列より選ばれ；
Ｒ71が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
請求項１〜６のいずれか１項に記載された、任意のその立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
任意の立体異性体形態の又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキ−シエチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［（３'−クロロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸、又は
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
である化合物、又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の製造方法
【化２】
0005847088.tif 000219
（式中、環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在することができ、そして式ＩＶの化合物中のＧ基はＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はハロゲンである）。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
心臓血管疾患、心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋リモデリング、血管リモデリング、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血栓症、血管透過性障害
、炎症性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、免疫学的疾患、アレルギー性疾患、腫瘍増殖、転移、代謝性疾患、線維性疾患、肺線維症、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症、線維化性皮膚状態、乾癬、疼痛、そう痒、網膜虚血／再灌流損傷、黄斑変性、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、内分泌障害、甲状腺機能亢進、瘢痕化障害若しくは創傷治癒障害を治療する薬剤を製造するためか、又は心臓保護若しくは腎臓保護する薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な医薬活性化合物である式Ｉ
【化１】
0005847088.tif 000002
（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、下に示す意味を有する）の化合物に関する。具体的に、それは、内皮分化遺伝子受容体２（Ｅｄｇ−２、ＥＤＧ２）の阻害剤であり、それはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）によって活性化され、そしてまたＬＰＡ１受容体と称され、そして例えばアテローム性動脈硬化症、心筋の梗塞及び心不全のような疾患の治療に有用である。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、その使用及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＰＡは、例えば、１−オレオイル−ｓｎ−グリセロール３−リン酸を含む内因性リゾリン脂質誘導体の一群である。ＬＰＡは、リゾリン脂質受容体に属する内皮分化遺伝子受容体ファミリーからのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ'ｓ）を活性化する。ＬＰＡシグナル伝達は、細胞増殖、細胞成長、細胞肥大、再分化、細胞退縮（cell retraction）、細胞収縮（cell contraction）、細胞移動、細胞生存又は炎症のような過程を妨げる、多くの異なる細胞タイプにおけるさまざまな多面的生物反応に影響を及ぼす。現在、最初にオーファンＧＰＣＲ'ｓのファミリーとして同定されたＥｄｇ受容体ファミリーは、最近、それらのそれぞれのリガンドに従ってＬＰＡ受容体又はＳ１Ｐ受容体（スフィンゴシン−１−リン酸受容体）と呼ばれる８種の異なるメンバーを含む。国際薬理学連合（International Union of Basic and Clinical Pharmacology）（ＩＵＰＨＡＲ）の命名法により、ＬＰＡ受容体Ｅｄｇ−２、Ｅｄｇ−４及びＥｄｇ−７は、現在、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２及びＬＰＡ３受容体とも称される（非特許文献１参照）。
【０００３】
ＬＰＡは、最近、リゾホスホリパーゼＤと同一であることが見出された癌細胞運動因子オータキシンにより主に異なる経路によって細胞外区画で主に生成される。また、ＬＰＡは、ホスホリパーゼ加水分解を含む代替経路（ＰＬＡ１及びＰＬＡ２）又は新規リン脂質合成のような別の機構によって生成することもできる。ＬＰＡは、他のリン脂質と対照的に、水中で高度に可溶性であるが、血漿中では、ＬＰＡに対して高い親和性を示し、かつＬＰＡを放出することができるアルブミン及びゲルソリンのような異なる結合タンパク質によって担持されている。病態生理学的条件下では、ＬＰＡのレベルは、望ましくない量に上昇し、そのためＬＰＡが介在するシグナル伝達を増強し、そして例えば異常細胞増殖のような有害な過程に至ることがある。例えばＥｄｇ−２阻害剤によりＬＰＡシグナル伝達を遮断することで、このような過程を防ぐことが可能になる。
【０００４】
例えば、ＬＰＡ遊離の増加は、血小板活性化及び血液凝固中及び炎症部位で観察された（非特許文献２）。ヒトにおける急性心筋梗塞（ＡＭＩ）後、ＬＰＡ血清レベルは、ヒトにおいて約６倍高い濃度まで著しく高められ、そしてＬＰＡは、ＡＭＩに関連する心臓血管系の病態生理学的過程に関与するとみなされた（非特許文献３）。心臓リモデリングのような心筋梗塞後の病態生理学的過程並びに心肥大及び心不全の予防にとってのＬＰＡ及びその受容体Ｅｄｇ−２の重要性は、さらなる研究で確認された（非特許文献４）。ＬＰＡは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子の温和な酸化中に生成され、そしてヒトアテローム硬化性プラークの脂質核中に蓄積されることがわかった（非特許文献５）。さらにまた、ＬＰＡは、血小板活性化に至るｍｏｘＬＤＬ（温和に酸化された低密度リポタンパク質）の重要な生物活性成分として同定され、そして血小板活性化におけるＬＰＡ、ｍｏｘＬＤＬ又はヒトアテローム硬化性プラークからの脂質核抽出物の効果は、Ｅｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤ジオクタノイルグリセロールピロホスフェートＤＧＰＰ（８：０）によって抑制できることが示されており、血小板凝集におけるＬＰＡ介在性Ｅｄｇ受容体シグナル伝達の原因となる役割、そして心臓血管疾患の治療におけるこのようなＬＰＡ受容体阻害剤の有効性を意味している（非特許文献６）。
【０００５】
さらなる発見は、アテローム性動脈硬化症、左心室リモデリング及び心不全のような心臓血管疾患の発症及び進行におけるＬＰＡの有害な役割を示している。ＬＰＡは毒物感受性の百日咳を導き、内皮細胞のＮＦκＢ（核因子κＢ）介在性炎症誘発性反応には、単球化学走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）及びインターロイキン−８（ＩＬ８）のようなケモカインの上方制御（非特許文献７）並びにＥ−セレクチン又は細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）のような内皮細胞接着分子の曝露（非特許文献８）が含まれる。Ｅｄｇ−２受容体の関与についての直接的証拠は、ＬＰＡが血管平滑筋細胞及び内皮細胞において酸化的ストレスを誘発し、それが特異的Ｅｄｇ−２受容体アンタゴニストＤＧＰＰ（８：０）又はＴＨＧ１６０３による薬理学的阻害によって弱められたことを示す最近の研究からわかる（非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００６】
血管平滑筋細胞において、ＬＰＡは、内部貯蔵から百日咳毒素感受性Ｃａ2+放出、４２ｋＤａマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ４２ＭＡＰＫ）の活性化及び細胞増殖を導く（非特許文献１１）。ＬＰＡの血管内注射は、生体内で新生内膜形成を誘発することが示された（非特許文献１２）。単離された成人心筋細胞において、ＬＰＡは、細胞肥大及び肥大反応に関連していることが知られているさまざまなキナーゼの活性化を導く（非特許文献１３）。新生仔筋細胞（neonatal myocyte）における研究により、肥大誘発におけるＬＰＡの役割が確認され、ｒｈｏキナーゼ依存性経路の関連性が示された（非特許文献１４）。ｒｈｏキナーゼの関連性は、Ｅｄｇ−７受容体と対照的に、Ｇα12/13タンパク質に結合するＥｄｇ−２受容体の関与を強調している。さらに、ＬＰＡは、ヒト心筋の心室及び心房標本における収縮力を弱め、そして単離された成人ラット心室筋細胞のイソプレナリンによって誘発された短縮率（fractional shortening）を損なう。後者の効果は、百日咳毒素でプレインキュベーション後に戻り、ＧＰＣＲ介在及びＧαi/0介在経路の関連性を示している（非特許文献１５）。また、ＬＰＡは、強化されたマトリックス生成及び心臓線維芽細胞の増殖を導くことが見出された（非特許文献１６）。
【０００７】
多くの疾患にとってＥｄｇ−２受容体シグナル伝達及びＬＰＡ介在効果に影響を与える重要性は、特異的ツール化合物又はＥｄｇ−２受容体ノックアウトマウスを用いた薬理学的アプローチによって又はＥｄｇ−２受容体の実験的サイレンシングによって確認された。例えば、腎疾患にとってのＬＰＡ活性化Ｅｄｇ受容体の関連性は、さまざまな種類のＥｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤によって示された。１つのアプローチでは、糸球体間質細胞のＬＰＡ−誘発性増殖反応は、化合物ＤＧＰＰ（８：０）によって阻害することができることがわかった（非特許文献１７）。Ｅｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤ＶＰＣ１２２４９を用いる別のアプローチでは、マウス腎虚血再灌流のインビボモデルにおいて、ＬＰＡは腎臓保護において二重の役割を示すことがわかった。Ｅｄｇ−４受容体シグナル伝達は有益であることが示されたが、Ｅｄｇ−２及びＥｄｇ−７受容体シグナル伝達は、おそらく腎臓組織への白血球の浸潤増大により、腎損傷を悪化させ、従って、虚血／再灌流−誘発性急性腎不全を治療又は予防するためには阻止しなければならない（非特許文献１８）。尿細管間質性線維症の発現におけるＥｄｇ−２受容体の重要な役割は、一側尿管閉塞症（unilateral ureteral obstruction）のモデルで確認された（非特許文献１９）。このモデルでは、腎損傷は、Ｅｄｇ−２受容体ノックアウトマウスにおいて又はＥｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤Ｋｉ１６４２５を用いた薬理学的治療によって弱められた。肺線維症及び血管漏出におけるＬＰＡ／Ｅｄｇ−２受容体系の影響は、最近、ＬＰＡの生物活性含量が特発性肺線維症を患っているヒトの気管支肺胞液中で増加したという発見によって確認された。Ｅｄｇ−２受容体ノックアウトマウスは、野生型同腹子と比較してブレオマイシン誘発性肺損傷及び血管漏出から保護された（非特許文献２０）。
【０００８】
Ｅｄｇ−２受容体の直接関与は、最近、生体内での骨転移の進行について示された。進行は、Ｅｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤Ｋｉ１６４２５を用いた薬理学的治療下で並びに同程度の規模でＥｄｇ−２受容体の特異的サイレンシング後に低下した（非特許文献２１）。
【０００９】
また、Ｅｄｇ−２受容体の関連性は、前立腺癌細胞増殖及びヒト結腸癌細胞の転移性可能性に関してインビトロで示された（非特許文献２２；非特許文献２３）。ＬＰＡ介在性Ｅｄｇ−２受容体シグナル伝達の関連性は、神経障害性疼痛のインビボモデルにおいても示された。ＬＰＡの髄膜内注射は、末梢神経損傷後に観察されたものと同様の行動的、形態学的及び生化学的変化に似ている。Ｅｄｇ−２受容体の非冗長機能は、神経損傷後に神経障害性疼痛の徴候を発現しなかったＥｄｇ−２受容体欠損マウスにおいて示された。従って、Ｅｄｇ−２受容体シグナル伝達は、神経障害性疼痛の発症に重要であるとみなされる（非特許文献２４）。従って、Ｅｄｇ−２受容体の阻害及び適した阻害剤によるＬＰＡの効果が、さまざまな疾患の治療にとって魅力的なアプローチであることは明らかである。
【００１０】
Ｅｄｇ−２阻害活性を示す特定の化合物は、すでに記載されている。例えば、ＬＰＡに構造的に関連する化合物として、上記の化合物ＤＧＰＰ（８：０）又はＶＰＣ１２２４９を挙げることができる。特許文献１及び特許文献２において、ＬＰＡ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして活性を有するリン酸基、ホスホン酸基又はヒドロキシ基を含むアミノ化合物が記載されている。アゾール環の４位におけるカルバメート基を特徴とするＬＰＡ受容体アンタゴニストのアゾール化合物は、特許文献３に記載されている。Ｅｄｇ−２、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−４及びＥｄｇ−７受容体を調節するためのアゾール化合物、さらなる複素環及び他の化合物の使用は、特許文献４に記載されている。ＬＰＡ受容体、特にＥｄｇ−２、アンタゴニスト活性を有し、そしてアミノ基又はアルコール基上にビフェニル−２−カルボニル基を担持するβアラニン部分、及び少なくとも３個の環式基を含む化合物は、それぞれ、特許文献５及び特許文献６に記載されている。しかし、望ましい性質プロファイルを示すさらなるＥｄｇ−２阻害剤がなお必要とされており、そして上記の１つのような疾患並びにＬＰＡシグナル伝達及びＥｄｇ−２受容体が役割を果たす他の疾患の治療に用いることができる。本発明は、下に定義された式Ｉのアシルアミノ置換された環式カルボン酸誘導体を提供することによってこの必要性を満たす。
【００１１】
特定のアシルアミノ置換された環式カルボン酸性誘導体は、すでに記載されている。ピペリジン環の４位に１−アシルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ置換基を担持し、そしてシステインプロテアーゼ阻害活性を示す１−フェニルピペリジン−３−オン誘導体に関する特許文献７には、化合物１−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸及び１−｛［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、すなわち環Ａが非置換シクロヘキサン環であり、Ｒ20が水素であり、Ｒ50がヒドロキシであり、そしてＹ及びＺを含み、かつＲ21及びＲ22を担持している環が、ビフェニル−４−イル、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル及び４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フラン−２−イルである式Ｉの化合物は、薬理学的活性化合物の合成における中間体として開示されている。カルボキサミド窒素原子上の置換基においてシアノ基を担持し、かつ同様にシステインプロテアーゼ阻害活性を示すアシルアミノ置換されたカルボキサミドに関する特許文献８には、化合物１−（２',３−ジクロロ−ビフェニ−４−イルカルボニルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸（＝１−［（２',３−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸）、すなわち環Ａが非置換シクロヘプタン環であり、Ｒ20が水素であり、Ｒ50がヒドロキシであり、そしてＹ及びＺを含み、かつＲ21及びＲ22を担持している環が２',３−ジクロロ−二フェニ−４−イル（＝２',３−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）である式Ｉの化合物は、薬理学的活性化合物の合成における中間体として開示されている。他に、特許文献９に開示された前記化合物は、１−［［（２,２'−ジクロロ［１,１'］ビフェニル）−４−イル）カルボニル）−アミノ］シクロヘプタンカルボン酸（＝１−［（２,２'−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸）、すなわち環Ａが非置換シクロヘプタン環であり、Ｒ20が水素であり、Ｒ50がヒドロキシであり、そしてＹ及びＺを含み、かつＲ21及びＲ22を担持している環が２,２'−ジクロロ−ビフェニル−４−イルである式Ｉの化合物として確認された。除草及び植物成長調節活性を示すピリ（ミ）ジル−オキシ−及び−チオ安息香酸誘導体に関する特許文献１０には、化合物１−［４−（４,６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル、すなわち環Ａが非置換シクロペンタン環であり、Ｒ20が水素であり、Ｒ50がエトキシであり、そしてＹ及びＺを含み、かつＲ21及びＲ22を担持している環が４−（４,６−ジメチル−ピリミジン−２−イ���スルファニル）−フェニルである式Ｉの化合物が開示されている。環窒素原子上にフェニル基、そして環炭素原子上にヒドロキシアルキル−アミノ置換基を担持し、そしてβ３アドレナリン受容体においてアゴニスト活性を示すアザシクロアルカンに関する特許文献１１には、化合物１−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、すなわち環Ａが非置換シクロプロパン環であり、Ｒ20が水素であり、Ｒ50がメトキシであり、そしてＹ及びＺを含み、かつＲ21及びＲ22を担持している環が４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニルである式Ｉの化合物が、薬理学的活性化合物の合成における中間体として開示されている。細胞接着分子のＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーを通して免疫又は炎症反応を仲介する非常に広く定義された化合物に関する特許文献１２には、化合物１−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸、すなわち環Ａが非置換シクロプロパン環であり、Ｒ20が水素であり、Ｒ50がヒドロキシであり、そしてＹ及びＺを含み、かつＲ21及びＲ22を担持している環が２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−フェニルである式Ｉの化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ ０２／２９００１
【特許文献２】ＷＯ ２００５／１１５１５０
【特許文献３】ＥＰ １２５８４８４
【特許文献４】ＷＯ ０３／０６２３９２
【特許文献５】ＥＰ １５３３２９４
【特許文献６】ＥＰ １６９５９５５
【特許文献７】ＷＯ ２００４／０１１４５７
【特許文献８】ＷＯ ２００４／０５２９２１
【特許文献９】ＷＯ ２００４／０５２９２１
【特許文献１０】ＵＳ ４８７１３８７
【特許文献１１】ＷＯ ０２／０６２３２
【特許文献１２】ＷＯ ９９／４９８５６
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73 (2004), 321-354
【非特許文献２】T. Sano et. al., J. Biol. Chem. 277 (2002), 21197-21206
【非特許文献３】X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003), 497-503
【非特許文献４】J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103 (2008), 1718-1731
【非特許文献５】W. Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999), 6931-6936
【非特許文献６】E. Rother et al., Circulation 108 (2003), 741-747
【非特許文献７】A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532-1537
【非特許文献８】H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666
【非特許文献９】U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292
【非特許文献１０】S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183
【非特許文献１１】S. Seewald et al., Atherosclerosis 130 (1997), 121-131
【非特許文献１２】K. Yoshida et al., Circulation 108 (2003),1746-1752
【非特許文献１３】Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59 (2000), 1163-1171
【非特許文献１４】R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36 (2004), 481-493
【非特許文献１５】B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003), 71-80
【非特許文献１６】J. Chen et al., FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745
【非特許文献１７】Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257
【非特許文献１８】M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574
【非特許文献１９】J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007), 3110-3118
【非特許文献２０】A. M. Tager et al., Nat. Med. 14 (2008), 45-54
【非特許文献２１】A. Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006), 9643-9648
【非特許文献２２】R. Guo et al., Endocrinology 147 (2006), 4883-4892
【非特許文献２３】D. Shida et al., Cancer Res. 63 (2003), 1706-1711
【非特許文献２４】M. Inoue et al., Nat. Med. 10 (2004), 712-718
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の主題は、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉ、
【化２】
0005847088.tif 000003
［式中、
環Ａは、Ｎ、Ｎ（Ｒ0）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列から選ばれる０、１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含み、かつ飽和しているか又は１つの二重結合を含む３員〜１２員単環式、二環式又はスピロ環式環であり、但し、環Ａは、その３位に基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持するビシクロ［３.１.０］ヘキサン又はビシクロ［３.２.０］ヘプタン環ではなく、そしてその２位に基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持するオクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン又はデカヒドロアズレン環ではなく、ここにおいて、環Ａは、環炭素原子上でハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
【００１５】
Ｙは、Ｎ（Ｒ10）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
Ｚは、Ｎ及びＣ（Ｒ16）からなる系列より選ばれ；
Ｒ0は、水素及びＲ1からなる系列より選ばれ；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる系列より選ばれ；
Ｒ2は、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ10は、水素及びＲ11からなる系列より選ばれ；
Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる系列より選ばれ、それらは全て１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14は、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共に、３〜５個の鎖員からなる鎖を形成し、そのうちの０、１若しくは２個の鎖員はＮ（Ｒ17）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は、隣接する位置に存在することができず、そして他の鎖員は、同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）であり；
Ｒ17及びＲ25は、互いに独立して水素及び、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ18は、それぞれ他の基Ｒ18と独立して水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、又は同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ18は、それらを担持している炭素原子と共に、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換される３員〜６員シクロアルカン環を形成し；
Ｒ20は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
【００１６】
基Ｒ21及びＲ22の一方は、式ＩＩ
Ｒ24−Ｒ23−          ＩＩ
の基であり、そして基Ｒ21及びＲ22のもう一方は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義で特定された鎖を形成し；
Ｒ23は、直接結合又は１〜５個の鎖員のからなる鎖であり、そのうちの０、１若しくは２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は、それらの一方がＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる場合のみ隣接する位置に存在することができ、そして他の鎖員は同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり；
Ｒ24は、３員〜１０員単環式又は二環式環であり、それは飽和し、かつ０若しくは１個のヘテロ環員を含むか、又は不飽和で、かつ０、１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、ここにおいて、ヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれ、そして、ここにおいて、環は、環炭素原子上でハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びオキソからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
Ｒ26は、それぞれ他の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−からなる系列より選ばれ、又は共に同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ26は、オキソであるか、又は２個の基Ｒ26若しくは１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26は、含まれる鎖員と共に３員〜７員単環式環を形成し、それは飽和し、かつＮ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含み、その環は、環炭素原子上でフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換され；
【００１７】
Ｒ32及びＲ34は、互いに独立して水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルからなる系列より選ばれ；
Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−Ｎ（Ｒ53）−からなる系列より選ばれ；
Ｒ51は、水素及びＲ54からなる系列より選ばれ；
Ｒ52は、水素、Ｒ55、ＮＣ−及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−からなる系列より選ばれ；
Ｒ53は、水素及びＲ57からなる系列より選ばれ；
Ｒ56は、Ｒ58及びフェニルからなる系列より選ばれ；
Ｒ60は、それぞれ他の基Ｒ60と独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ70は、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ71−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｓ（Ｏ）2−及びオキソからなる系列より選ばれ；
Ｒ71は、それぞれ他の基Ｒ71と独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から選ばれ；
Ｈｅｔ1は、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式４員〜７員複素環式環であり、その環は飽和し、かつフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
ｍは、それぞれ他の数ｍと独立して、０、１及び２からなる系列より選ばれる整数であり；
フェニルは、他の特定がない限り、それぞれ他の基フェニルと独立して、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
シクロアルキルは、それぞれ他のシクロアルキルと独立して、そしてシクロアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換され；
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ他の基アルキル、アルケニル及びアルキニルと独立して、そしてアルキル、アルケニル及びアルキニル上のいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される］
の化合物又はその生理学的に許容しうる塩、
但し、式Ｉの化合物は、
１−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、１−｛［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フラン−２−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、１−［（２',３−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸、１−［４−（４,６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル、１−［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル又は１−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸ではない。
【００１８】
例えば基、置換基又は数のような構成要素が式Ｉの化合物中で数回存在することができる場合、それらは全て互いに独立してそして各場合において示された意味のいずれかを有することができ、そしてそれらは各場合においてこのような他のすべての要素と同一又は異なることができる。ジアルキルアミノ基において、例えば、アルキル基は、同一又は異なることができる。
【００１９】
アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、線状（直鎖）又は分枝状であることができる。また、このことは、これらの基が置換されるか又は別の基、例えばアルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はＨＯ−置換されたアルキル基（ヒドロキシアルキル基）の一部である場合にも適用される。
【００２０】
個々の定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個であることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物の任意の位置に存在する（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様においてメチル基であり、ここで、式Ｉの化合物中に存在するすべての（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ他の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基と独立してこれらの実施態様のいずれかの基であることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物の任意の位置に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様においてメチル基であり、ここで、式Ｉの化合物中に存在するすべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、それぞれ他の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基と独立してこれらの実施態様のいずれかの基であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、並びにｎ−ヘキシル、３,３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルキル−Ｏ−基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシである。アルキル−Ｓ（Ｏ）m−の例は、メチルスルファニル−（ＣＨ3−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エチルスルファニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）である。本発明の一実施態様において、数ｍは、０及び２から選ばれ、ここにおいて、すべての数ｍは互いに独立しており、かつ同一又は異なることができる。別の実施態様において、数ｍは、その場合のすべてにおいて、他の場合におけるその意味と独立して、０である。別の実施態様において、数ｍは、その場合のすべてにおいて、他の場合におけるその意味と独立して、２である。
【００２１】
置換されたアルキル基は、あらゆる位置で置換されることができるが、但し、個々の化合物が十分に安定であり、かつ医薬活性化合物として適している場合に限る。具体的な基及び式Ｉの化合物が十分に安定であり、かつ医薬活性化合物として適している必要条件は、一般に式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して適用される。１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されたアルキル基は、非置換、すなわちフッ素置換基を担持しない、又は例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４若しくは５個のフッ素置換基によって、又は１、２若しくは３個のフッ素置換基によって置換されることができ、それらはあらゆる位置にあることができる。例えば、フルオロ置換されたアルキル基において、１つ又はそれ以上のメチル基は、それぞれ３個のフッ素置換基を担持してトリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は１つ又はそれ以上のメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ２個のフッ素置換基を担持してジフルオロメチレン基として存在することができる。また、フッ素による基の置換に関する説明は、基が他の置換基をさらに担持する場合、及び／又は別の基、例えばアルキル−Ｏ−基の一部である場合にも適用される。フルオロ置換されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ置換されたアルキル−Ｏ−基の例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３,３,３−トリフルオロプロポキシである。フルオロ置換されたアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基の例は、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ3−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）2−）である。
【００２２】
アルキル基に関する上の説明は、不飽和炭化水素残基、すなわち本発明の一実施態様において１つの二重結合を含有するアルケニル基、及び本発明の一実施態様において１つの三重結合を含有するアルキニル基にも同様に適用される。従って、例えば、アルケニル基及びアルキニル基は、同様に線状又は分枝状であることができ、そして置換されたアルケニル及びアルキニル基は、あらゆる位置で置換されることができるが、但し、生成した化合物が十分に安定であり、かつ医薬活性化合物として適している場合に限る。二重結合及び三重の結合は、あらゆる位置に存在することができる。アルケニル又はアルキニル基中の炭素原子数は、２、３、４、５又は６個、例えば２、３、４若しくは５個又は２、３若しくは４であることができる。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル（ビニル）、（プロパ−１−エニル）、プロパ−２−エニル（アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、４−メチルヘキサ−４−エニル、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、ヘキサ−４−イニル及びヘキサ−５−イニルである。本発明の一実施態様において、アルケニル又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有し、そして二重結合又は三重の結合の一部でない炭素原子を介して分子の残りに結合している。
【００２３】
アルキル基に関する上の説明は、１つ又はそれ以上の基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の鎖及び１つ又はそれ以上の基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）の鎖を含み、Ｒ26及びＲ18が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる場合、このような基及びこのような基の鎖がアルカンジイル基であるか、又は基Ｒ26及びＲ18のいずれかが水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルとは異なる意味を有する場合、置換されたアルカンジイル基である、アルカンジイル基（二価アルキル基）にも同様に適用される。同様に、置換されたアルキル基のアルキル部分は、アルカンジイル基とみなすこともできる。従って、アルカンジイル基は、線状又は分枝状であることができ、隣接基に対する結合は、あらゆる位置にあることができ、そして同じ炭素原子から又は異なる炭素原子から始まることができ、そしてそれらはフッ素置換基によって置換されることができる。アルカンジイル基の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。例えば１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基、又は１若しくは２個のフッ素置換基を含有することができるフルオロ置換されたアルカンジイル基の例は、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【００２４】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基中の環炭素原子数は、３、４、５、６又は７個であることができる。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基は、非置換、すなわちアルキル置換基を担持しておらず、又は例えば１、２、３若しくは４個の、又は１若しくは２個の同一若しくは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって、例えばメチル基によって置換されることができ、それらの置換基は、あらゆる位置にあることができる。このようなアルキル置換されたシクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２,３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル及び３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシルである。１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基は、非置換であることができ、すなわちフッ素置換基を担持しておらず、又は例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基によって、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基によって、又は１若しくは２個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換基は、シクロアルキル基のあらゆる位置にあることができ、そしてシクロアルキル基上のアルキル置換基中にあることもできる。フルオロ置換されたシクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル及び３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、フッ素及びアルキルによって同時に置換されることができる。（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基の例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチルである。シクロアルキル基に関する説明は、基Ｒ24中に存在することができ、そして本発明の一実施態様においてあらゆる位置に存在することができる１つの二重結合を含有するシクロアルケニル基のような不飽和シクロアルキル基、そして二価のシクロアルキル基（シクロアルカンジイル基）にも同様に適用され、その後者の基は、２個の基Ｒ26が、含まれる鎖員と共に環を形成するか又は２個の基Ｒ18が、それらを担持している炭素原子と共に環を形成する場合に存在することができる。同様に、置換されたシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルカンジイル基とみなすこともできる。従っ���、例えば、含まれる鎖員と共に２個の基Ｒ26によって形成された環のようなシクロアルカンジイル基が、それを通して隣接基に結合される結合は、他の特定がない限り、あらゆる位置にあることができ、そして同じ環炭素原子から又は異なる環炭素原子から始まることができる。
【００２５】
Ｒ24を表している３員〜１０員の単環式又は二環式環を表すフェニル基を含む置換されたフェニル基において、置換基は、あらゆる位置にあることができる。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位又は３,５位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は２,３,４位、２,３,５位、２,３,６位、２,４,５位、２,４,６位又は３,４,５位にあることができる。フェニル基が４個の置換基を担持する場合、そのうちのいくつかはフッ素原子であることができ、例えば、置換基は２,３,４,５位、２,３,４,６位又は２,３,５,６位にあることができる。多置換されたフェニル基又はヘテロアリール基のようなすべての他の多置換された基が、異なる置換基を担持する場合、各置換基は、あらゆる適した位置にあることができ、そして本発明は、すべての位置異性体を含む。置換されたフェニル基中の置換基の数は、１、２、３、４又は５個であることができる。本発明の一実施態様において、置換されたフェニル基及びヘテロアリール基のような同様の他の置換された基は、１、２又は３個、例えば１又は２個の同一又は異なる置換基を担持する。
【００２６】
環Ａのような式Ｉの化合物中の構成要素に存在することができる基Ｈｅｔ１及び複素環式環、又はＲ24を表す３員〜１０員環、又は基Ｒ25及び基Ｒ26と共に含まれる鎖員によって形成された環、又は基Ｒ13若しくはＲ14と共に基Ｒ21及びＲ22の一方及びこれらの基を担持している炭素原子によって形成された環を含む複素環式基において、例えば、個々の定義で特定されたヘテロ環員は、あらゆる組み合わせで存在することができ、そしてあらゆる適した環位置にあることができるが、但し、生成した基及び式Ｉの化合物が十分に安定であり、かつ医薬活性化合物として適している場合に限る。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のあらゆる複素環式環中の２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物中のあらゆる非芳香族複素環式環中の２個のヘテロ環員は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、水素原子又は置換基を担持しているＯ、Ｓ及びＮ原子からなる系列からの２個のヘテロ環員は、隣接する環位置に存在することができない。このような系列の例は、ヘテロ環員Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ0）、若しくはＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ32）、若しくはＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ34）、若しくはＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ60）、又は環の一部であるヘテロ鎖員Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ17）である。本発明の別の実施態様において、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列からの２個のヘテロ環員は、隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環式環において、ヘテロ環員及びその位置の選択は、環が芳香族である必要条件によって制限され、すなわち、それは６個の非局在化パイ電子の環式系を含む。Ｒ24を表す３員〜１０員環として存在することができる単環式５員又は６員芳香族複素環式環の残基は、単環式５員又は６員ヘテロアリール基として表すこともできる。基Ｒ32を担持するこのようなヘテロアリール基中の環窒素原子は、環外原子又は水素原子のような基が結合されたピロール、ピラゾール又はイミダゾールのような５員環中の環窒素原子であり、そしてちょうどヘテロ環員Ｏ及びＳのように５員芳香環中で１回しか存在することができない。このようなヘテロアリール基を誘導することができる環の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（［１,３］オキサゾール）、イソオキサゾール（［１,２］オキサゾール）、チアゾール（［１,３］チアゾール）、イソチアゾール（［１,２］チアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンである。本発明の一実施態様において、単環式５員又は６員ヘテロアリール基は、示された通り定義された１個のヘテロ環員を含み、そして本発明の別の実施態様において、このようなヘテロアリール基は、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから、別の実施態様においてチオフェニル及びピラゾリルから、別の実施態様においてピリジニル、チオフェニル及びピラゾリルから、別の実施態様においてチオフェニル及びピリジニルから選ばれ、そして別の実施態様において、それはチオフェニルである。単環式５員又は６員ヘテロアリール基は、あらゆる環炭素原子を介して、又はヘテロ環員Ｎ（Ｒ32）を含む５員環の場合、環窒素原子を介して結合す��ことができ、ここで、後者の場合、ヘテロアリール基が分子の残りに結合する結合は、基Ｒ32と置き換わってもよい。本発明の一実施態様において、単環式５員又は６員ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合されている。例えば、チオフェニル基（チエニル基）は、チオフェン−２−イル（２−チエニル）又はチオフェン−３−イル（３−チエニル）であることができ、フラニルは、フラン−２−イル又はフラン−３−イルであることができ、ピリジニル（ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであることができ、ピラゾリルは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２Ｈ−ピラゾール−３−イルであることができ、イミダゾリルは、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は３Ｈ−イミダゾリル−４−イルであることができ、チアゾリルは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イルであることができる。
【００２７】
置換された単環式５員又は６員ヘテロアリール基において、置換基は、あらゆる位置、例えばチオフェン−２−イル基又はフラン−２−イル基中では３位及び／又は４位及び／又は５位、チオフェン−３−イル基又はフラン−３−イル基中では２位及び／又は４位及び／又は５位、ピリジン−２−イル基中では３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位、ピリジン−３−イル基中では２位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位、ピリジン−４−イル基中では２位及び／又は３位及び／又は５位及び／又は６位にあることができる。本発明の一実施態様において、置換された単環式５員又は６員ヘテロアリール基は、１、２又は３個、例えば１又は２個の同一又は異なる置換基によって置換される。一般に、基の定義中に示された置換基を場合により担持する他に、Ｒ24を表す単環式５員又は６員ヘテロアリール基又は式Ｉに示された基Ｙ及びＺを含む芳香環中に適した環窒素原子、例えばピリジニル基中の窒素原子は、オキシド置換基−Ｏ−を担持することもでき、そしてＮ−オキシドとして存在することもできる。
【００２８】
単環式５員又は６員芳香族複素環式基に関する上の説明は、Ｒ24を表す３員〜１０員環中に存在することができ、そして二環式ヘテロアリール基として表すこともできる下の議論する二環式芳香族複素環式基にも同様に適用される。
【００２９】
基Ｈｅｔ1の環は、４員、５員、６員又は７員、例えばは４員、５員若しくは６員、又は４員若しくは５員、又は５員若しくは６員であることができる。基Ｈｅｔ1は、あらゆる環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されうる。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔ1は環炭素原子を介して結合される。Ｈｅｔ1を選ぶことができるいずれか１つ又はそれ以上からの基Ｈｅｔ1の例は、アゼチジン−１−イルを含むアゼチジニル、オキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル及び１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルを含む１−オキソ−テトラヒドロチオフェニル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル及び１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルを含む１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルを含むテトラヒドロチオピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、１,３−ジオキソラン−２−イル及び１,３−ジオキソラン−４−イルを含む１,３−ジオキソラニル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル及びイミダゾリジン−４−イルを含むイミダゾリジニル、［１,３］オキサゾリジン−２−イル、［１,３］オキサゾリジン−３−イル、［１,３］オキサゾリジン−４−イル及び［１,３］オキサゾリジン−５−イルを含む［１,３］オキサゾリジニル、［１,３］チアゾリジン−２−イル、［１,３］チアゾリジン−３−イル、［１,３］チアゾリジン−４−イル及び［１,３］チアゾリジン−５−イルを含む［１,３］チアゾリジニル、［１,３］ジオキサン−２−イル、［１,３］ジオキサン−４−イル及び［１,３］ジオキサン−５−イルを含む［１,３］ジオキサニル、［１,４］ジオキサン−２−イルを含む［１,４］ジオキサニル、ピペラジン−１−イル及びピペラジン−２−イルを含むピペラジニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−イル及び１−オキソ−チオモルホリン−４−イルを含む１−オキソ−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリン−２−イル、１,１−ジオキソ−チオモルホリン−３−イル及び１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを含む１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、［１,３］ジアゼパニル、［１,４］ジアゼパニル、［１,４］オキサゼパニル又は［１,４］チアゼパニルである。環員Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2及びＲ60を表すアルキル基中のオキソ基の他に、基Ｈｅｔ1は、環炭素原子において、示されたような１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個の同一又は異なる置換基によって場合により置換され、それらはあらゆる位置にあることができる。
【００３０】
飽和又は不飽和で、かつＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含有し、環がＲ24を表す３員〜１０員単環式又は二環式環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環員を含むことができる。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す二環式環は、縮合又は架橋される。不飽和環は、部分不飽和、すなわち非芳香族であり、そして例えば、環内に１又は２個の二重結合を含むことができ、又はそれは芳香族、そして、例えばベンゼン環のような環であることができ、そして全体で不飽和環内の二重結合の数は、１、２、３、４又は５個であることができる。二環式環において、２つの個々の環は、互いに独立して飽和又は部分不飽和又は芳香族であることができる。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す３員又は４員環は、飽和している。３員〜１０員単環式又は二環式環は、炭素環式環であることができ、すなわち、０（ゼロ）個のヘテロ環員を含有することができ、又はヘテロ環員が上に示したように存在することができる複素環式環であることができる。二環式複素環式環において、一方又は両方の個々の環は、ヘテロ環員を含有することができる。窒素原子が二環式環中のヘテロ環員として存在する場合、それは縮合位置又は橋頭位置に存在することもできる。環が基Ｒ23に結合している遊離価標は、あらゆる適した環炭素原子又は環窒素原子にあることができる。本発明の一実施態様において、遊離価標は環炭素原子にある。一般に、環員Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2中のオキソ基並びに環窒素原子上の置換基Ｒ32の他に、３員〜１０員環は、示された１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個の同一又は異なる置換基によって環炭素原子上で場合により置換され、それらはあらゆる位置にあることができる。
【００３１】
Ｒ24を表す３員〜１０員単環式又は二環式環は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、フェニル基、単環式５員又は６員芳香族複素環式基及び上に記載された基Ｈｅｔ1の定義によって含まれるような単環式４員〜７員飽和基を含む。従って、これらのすべての基は、前記３員〜１０員環の例であり、そしてこれらの基に関して上に記載されたすべての説明は、前記３員〜１０員環の定義において他の特定がない限り、前記３員〜１０員環に同様に適用される。従って、例えば、前記３員〜１０員環を表わす場合のこれらの基中の置換基、例えば前記３員〜１０員環を表わすフェニル基中の置換基は、Ｒ24の定義で特定された通りであることができる。前記３員〜１０員環によって含まれる環式基のさらなる例として、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル基、ナフタレニル基及び水素化ナフタレニル基、インデニル基及び水素化インデニル基、二環式複素環式基及びビシクロアルキル及びビシクロアルケニル基並びにそのヘテロ類似体を挙げることができる。
【００３２】
Ｒ24を表す（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル基において、環炭素原子の数は、５、６又は７個であることができる。シクロアルケニル基の例は、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル及びシクロペンタ−３−エニルを含むシクロペンテニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘキサ−３−エニルを含むシクロヘキシル、並びにシクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルを含むシクロヘプチルである。Ｒ24を表すシクロアルケニル基は、非置換であるか又はＲ24を表す３員〜１０員環に関して示されたように、例えば、１つ若しくはそれ以上の、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって、例えばメチル基によって置換されることができる、それらはあらゆる位置にあることができる。このようなアルキルに置換されたシクロアルケニル基の例は、１−メチルシクロペンタ−２−エニル、１−メチルシクロペンタ−３−エニル、２,３−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル及び３,４−ジメチルシクロヘキサ−３−エニルである。シクロアルケニル基は、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によっても場合により置換され、すなわち、それらはフッ素によって非置換であってもよく、なんらフッ素置換基を担持しないか、又は例えば１、２、３、４、５、６若しくは７個、又は１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基によって置換される。シクロアルケニル基は、フッ素及びアルキルによって同時に置換されることができる。フッ素原子は、シクロアルケニル基のあらゆる位置にあることができ、そしてシクロアルケニル基上のアルキル置換基中にあることもできる。フルオロ置換されたシクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロヘキサ−２−エニル、１−フルオロシクロヘキサ−３−エニル及び４,４−ジフルオロシクロヘキサ−２−エニルである。
【００３３】
Ｒ24を表すナフタレニル基（ナフチル基）は、ナフタレン−１−イル（１−ナフチル）及びナフタレン−２−イル（２−ナフチル）基であることができ、そして、上に記載されたような１つ若しくはそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個の、同一又は異なる置換基によって場合により置換される。置換されたナフタレニル基中の置換基は、あらゆる位置、例えば一置換されたナフタレン−１−イル基の場合、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位、そして一置換されたナフタレン−２−イル基の場合１位、３位、４位、５位、６位置、７位又は８位にあることができる。同様に、２つ又はそれ以上の置換基を担持するナフタレニル基において、置換基は、分子の残りが結合している環中、及び／又は他の環中にあることができる。Ｒ24を表す水素化ナフタレニル基の例は、１,４−ジヒドロナフタレニルを含むジヒドロナフタレニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル及び５,６,７,８−テトラヒドロナフタレニルを含むテトラヒドロナフタレニル、１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロナフタレニルを含むオクタヒドロナフタレニル、並びにデカヒドロナフタレニルである。水素化ナフタレニル基は、飽和又は部分不飽和又は芳香環中のいずれかの環炭素原子を介して分子の残りに結合することができ、そしてあらゆる位置にあることができる、上に記載された１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個の同一又は異なる置換基によって場合により置換される。
【００３４】
Ｒ24を表すインデニル基は、例えば１Ｈ−インデン−１−イル、１Ｈ−インデン−２−イル、１Ｈ−インデン−３−イル、１Ｈ−インデン−４−イル、１Ｈ−インデン−５−イル、１Ｈ−インデン−６−イル又は１Ｈ−インデン−７−イルであることができ、そしてあらゆる位置にあることができる、上に記載された１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個の同一又は異なる置換基によって場合により置換される。Ｒ24を表す水素化インデニル基の例は、インダニル（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル）及びオクタヒドロインデニル（＝オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル）であり、それらは、飽和又は部分不飽和又は芳香環中のいずれかの環炭素原子を介して、例えば、インダニル基の場合、１位、２位、４位又は５位を介して分子の残りに結合することができ、そしてあらゆる位置にあることができる、上に記載された１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個の同一又は異なる置換基によって場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す二環式複素環式基は、２つの環が共通の結合を有する縮合二環式基であり、そして一般にＲ24を表す３員〜１０員環に関して上に記載されたような飽和、部分不飽和又は芳香族であることができる。それは、環内に１、２、３、４又は５個の二重結合を含有することができる。環の両方が飽和することができ、又は環の一方が飽和若しくは部分不飽和であり、かつもう一方が部分不飽和若しくは芳香族であることができ、又は両方の環が芳香族であることができ、すなわち、６個の非局在化パイ電子の環式系を含む。本発明の一実施態様において、両方の環は芳香族であるか又は環の一方が芳香族であり、かつもう一方の環が部分不飽和であり、芳香環への縮合のため少なくとも１つの二重結合を含む。本発明の一実施態様において、二環式複素環式基は、８、９若しくは１０個の環員及び２つの縮合した５員環又は２つの縮合した６員環又は５員環に縮合した６員環又は５員環に縮合した７員環、別の実施態様において、９若しくは１０個の環員及び２つ縮合した６員環又は５員環に縮合した６員環を含む。ヘテロ環員は、二環式複素環式基の両方の環に存在することができ、又は環の一方にのみ存在し、そして他の環はヘテロ環員を含まない。環窒素原子は、両方の環に共通であることもできる。飽和環のようなＲ24を表す３員〜１０員環中のヘテロ環員である他に、基Ｒ32を担持している環窒素原子は、芳香族二環式複素環式基中の縮合した５員環中、例えば、環外原子又は基が結合された、縮合したピロール、ピラゾール又はイミダゾール中の環窒素原子であることができる。縮合した二環式複素環式基を誘導することができる環の例は、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾ［１,３］ジオキソール（［１,３］ベンゾジオキソール、１,２−メチレンジオキシベンゼン）、ベンゾ［１,３］オキサゾール、ベンゾ［１,３］チアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、ベンゾ［１,４］ジオキサン（［１,４］ベンゾジオキサン、１,２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピロロアゼピン、イミダゾアゼピン、チエノチオフェン、チエノピロール、チエノピリジン、ナフチリジン、及び二重結合の１つ又はいくつか又は全部が水素化された、すなわち、単結合で置換されたそれぞれの環、例えば２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリンである。二環式複素環式基は、あらゆる環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。本発明の一実施態様において、二環式複素芳香族基は、環炭素原子を介して結合している。例えば、インドリル基は、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−又はインドール−７−イルであることができ、ベンゾイミダゾリル基は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルであることができ、ベンゾ［１,４］ジオキサニル基は、ベンゾ［１,４］ジオキサン−２−イル、ベンゾ［１,４］ジオキサン−５−イル又はベンゾ［１,４］ジオキサン−６−イルであることができ、キノリニル基（キノリル基）は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルであることができ、イソキノリニル基は、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル又はイソキノリン−８−イルであることができる。置換された二環式複素芳香族基において、置換基は、例えば、インドール−２−イル基中、１位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位及び／又は７位、インドール−５−イル基中、１位及び／又は２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は６位及び／又は７位、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基中、１位及び／又は４位及び／又は５位及び／又は６位及び／又は７位のようなあらゆる所望の位置にあることができる。一般に、上に記載された置換基の他に、二環式複素環式基は、芳香環中の適した環窒素原子、例えばキノリニル基又はイソキノリニル基中の窒素原子上にオキシド置換基−Ｏ−を担持してＮ−オキシドとして存在することもできる。
【００３５】
本発明の一実施態様において、Ｒ24を表すビシクロアルキル及びビシクロアルケニル基は、環員としてのみ炭素原子を含むことができる、すなわち、炭素環式ビシクロアルカン及びビシクロアルケンから誘導することができる、又は上に記載されたようなヘテロ環員を含むこともできる、すなわち、それぞれのヘテロ類似性アザ−、オキサ−及びチア−ビシクロアルカン及び−ビシクロアルケンから誘導することができる架橋された６員〜１０員、別の実施態様において７員〜１０員及び二環式の基である。それがヘテロ環員を含む場合、一実施態様において、それは、１個のヘテロ環員、例えばＮ、Ｎ（Ｒ32）及びＯからなる系列より選ばれる１個の環員を含む。ヘテロ環員は、架橋中の位置を含む二環式系中のあらゆる所望の位置、そして窒素原子の場合、橋頭の位置に存在することができる。ビシクロアルケニル及びそのヘテロ類似体は、環内に１つ又はそれ以上の二重結合を含むことができる。本発明の一実施態様において、それは、１又は２個の二重結合、別の実施態様において環内に１個の二重結合を含む。ビシクロアルキル及びビシクロアルケニルは、いずれかの環炭素原子又は環窒素原子を介して分子の残りに結合することができる。遊離価標は、あらゆる立体化学的位置、例えばエキソ位又はエンド位にあることができる。ビシクロアルキル及びビシクロアルケニル及びそれらのヘテロ類似体は、あらゆる位置において、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、ＨＯ−、ＨＯ−ＣＨ2−（ヒドロキシメチル）及びオキソからなる系列より選ばれる置換基によって上に記載されたように、場合により置換される。ビシクロアルキル及びビシクロアルケニル基及びそれらのヘテロ類似体の例は、ノルボルニル（ビシクロ［２.２.１］ヘプチル）、ビシクロ［３.１.１］ヘプチル、ビシクロ［３.１.１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクタ−２−エニル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［２.２.２.］オクタ−２−エニルである。
【００３６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素、別の実施態様においてフッ素又は塩素、
別の実施態様においてフッ素である。
【００３７】
オキソ基、すなわち炭素原子に結合するとき二重結合を介して結合される酸素原子は、それが結合する親系の炭素原子上で２個の水素原子と置き換わる。従って、ＣＨ2基がオキソによって置換される場合、それはカルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。オキソ基は、フェニル基のような芳香環中の炭素原子上で置換基として存在することができない。同様に、環Ａ上の置換基として存在することができ、そしてこの場合、二重結合を介して結合された基ＣＨ2であるメチレン基は、それが結合している親系の炭素原子上で２個の水素原子と置き換わり、従って基Ｃ＝ＣＨ2を形成する。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、例えばすべてのエナンチオマー及びシス／トランス異性体を含むジアステレオマーを含む。本発明は、同様にすべての比率における２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はシス／トランス異性体を含むジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中、例えば非置換又は置換されたアルキル基中に含まれる不斉中心は、すべて互いに独立してＳ配置又はＲ配置を有することができる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び例えば２つのエナンチオマーのモル比が９９：１又はそれ以上である本質的に鏡像異性的に純粋な形態、及びラセミ体の形態及びすべての比率における２つのエナンチオマーの混合物の形態におけるエナンチオマー、左旋性及び右旋性対掌体の両方に関する。本発明は、同様に純粋な及び本質的に純粋なジアステレオマー形態並びにすべての比率における２つ又はそれ以上のジアステレオマー混合物の形態におけるジアステレオマーに関する。また、本発明は、純粋な形態及び例えばシス／トランス異性体のモル比が９９：１又はそれ以上である本質的に純粋な形態、並びにすべての比率におけるシス異性体及びトランス異性体の混合物の形態における式Ｉの化合物のすべてのシス／トランス異性体を含む。シス／トランス異性は、例えば環Ａのような置換された環中、及び二重結合上で生じることができる。個々の立体異性体の製造は、必要に応じて、慣用の方法、例えばクロマトグラフィー若しくは結晶化による混合物の分離によって又は合成における立体化学的に一様な出発化合物の使用によって又は立体選択反応によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離の前に、誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で又は合成の間の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を含む。
【００３９】
式Ｉの化合物の、薬学的に利用できる塩を含む生理学的に許容しうる塩は、一般に、非毒性の塩成分を含む。それは、無機又は有機塩成分を含むことができる。このような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボン酸基（ヒドロキシカルボニル基、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−）を含む式Ｉの化合物及び非毒性無機又は有機塩基から形成することができる。適した塩基は、例えば、アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアンモニア、有機アミノ化合物及び水酸化第四級アンモニウムである。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、一般に溶媒又は希釈剤中で慣用の方法に従って実施される。従って、酸性基の塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩又は窒素原子上に１つ又はそれ以上の有機基を担持することもできるアンモニウム塩である。塩基性、すなわちプロトン化できる基、例えばアミノ基又は塩基性複素環を含む式Ｉの化合物は、生理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩として存在することができ、それらは、一般に慣用の方法に従って溶媒又は希釈剤中で酸との反応によって式Ｉの化合物から、製造することができる。式Ｉの化合物が分子中の酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、さらに内部塩（ベタイン、両性イオン）も含む。また、本発明は、低い生理学的許容性のため、医薬として直接適していないが、化学反応の中間体として又は例えば陰イオン交換若しくは陽イオン交換による生理学的に許容しうる塩の製造に適している式Ｉの化合物のすべての塩を含む。また、本発明は、式Ｉの化合物の活性代謝物及び式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示さないが、生体内で式Ｉの薬理学的に活性な化合物に変換される化合物、例えば代謝的加水分解によって式Ｉの化合物に変換される化合物、例えばエステル化形態又はアミドの形態でカルボン酸基が存在する化合物を含む。
【００４０】
環Ａは単環式であり、すなわち、１つの環のみを含むことができ、又は二環式であり、すなわち、共通する２個若しくはそれ以上の環員及び１つ若しくはそれ以上の結合を有し、そのため架橋若しくは縮合されうる２つの環を含むことができ、又はスピロ環式であり、すなわち、共通する１個の環員を有する２個の環を含むことができる。環Ａ中の環員の数は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個であることができる。本発明の一実施態様において、環Ａは、３員〜１１員、別の実施態様において３員〜１０員、別の実施態様において３員〜８員、別の実施態様において３員〜７員、別の実施態様において５員〜１０員、別の実施態様において５員〜８員、別の実施態様において５員〜７員、別の実施態様において６員〜８員、別の実施態様において６員又は７員である。本発明の一実施態様において、環Ａを表す単環式環は、３員〜８員、別の実施態様において３員〜７員、別の実施態様において５員〜８員、別の実施態様において５員〜７員、別の実施態様において６員〜８員、別の実施態様において６員又は７員、別の実施態様において３員、６員又は７員である。本発明の一実施態様において、Ａを表す二環式環は、６員〜１２員、別の実施態様において７員〜１２員、別の実施態様において６員〜１０員、別の実施態様において７員〜１０員、別の実施態様において６員〜８員、別の実施態様において７員又は８員である。本発明の一実施態様において、Ａを表すスピロ環式環は、７員〜１２員、別の実施態様において８員〜１２員、別の実施態様において７員〜１１員、別の実施態様において８員〜１１員である。すべてのこれらの実施態様において、環Ａ中の環員数は、環員の一般的な数からのそれらのすべての値、すなわち３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２を有することができ、それらは個々の実施態様によって含まれる。環Ａがスピロ縮合環である場合、本発明の一実施態様において、基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持しない環は、スピロ原子を含めて３、４、５又は６個の環員、別の実施態様においてスピロ原子を含めて３、４又は５個の環員を含む。本発明の一実施態様において、環Ａは、単環式又は二環式環であり、別の実施態様において単環式又はスピロ環式環、別の実施態様において、それは単環式環であり、別の実施態様において、それは二環式環であり、別の実施態様において、それはスピロ環式環であり、ここで、すべてのこれらの実施態様において、環は、本明細書において上又は下に記載された通りである。
【００４１】
２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持する環Ａ中の炭素原子は、２個の基を結合することができるあらゆる環位置に存在することができる。環Ａ中のヘテロ環員は、あらゆる組み合わせで存在することができ、そしてあらゆる適した位置にあることができ、その際、一般に、基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している環炭素原子に隣接した環Ａ中の２個の環員は、炭素原子であり、それは、また環Ａの円周ラインにおける２つの鋭角部（角）によって式Ｉ中に示されており、それは、２個の基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持する炭素原子を表している円周ラインにおける鋭角部と同様に、このような構造式では、通常、炭素原子を表す。Ａを表す二環式環において、ヘテロ環員は架橋中に、そして窒素原子の場合、橋頭に存在することができる。一般に式Ｉの化合物中の複素環式環に関する記載と同様に、本発明の一実施態様において、Ｎ（Ｒ0）、Ｏ及びＳからなる系列からの２個のヘテロ環員は、隣接する環位置に存在せず、別の実施態様において、Ｎ（Ｒ0）、Ｏ及びＳからなる系列からの２個のヘテロ環員は少なくとも２個の環炭素原子によって隔てられており、別の実施態様において、２個のヘテロ環員は隣接する環位置に存在せず、別の実施態様において、２個のヘテロ環員は少なくとも２個の環炭素原子によって隔てられている。本発明の一実施態様において、環Ａ中のヘテロ環員の数は、０又は１であり、別の実施態様において、それは１であり、そして別の実施態様において、それは０であり、すなわち、この後者の実施態様において、環Ａは炭素環式環である。本発明の一実施態様において、Ａを表す複素環式環中のヘテロ環員は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から、別の実施態様においてＳ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から、別の実施態様においてＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から、別の実施態様においてＯ及びＳから、別の実施態様においてＯ及びＮ（Ｒ0）から選ばれ、別の実施態様において、それらはＯ原子であり、別の実施態様において、それらはＳ原子であり、別の実施態様において、それらはＮ（Ｒ0）基である。環Ａ中に存在することができる二重結合は、あらゆる適した位置にあることができる。本発明の一実施態様において、環Ａは、飽和している場合、３員〜１２員環、そして二重結合を含む場合、５員〜１２員環であり、ここにおいてこれらの実施態様において、環のすべての他の特徴は、上又は下に記載された通りである。本発明の一実施態様において、環Ａは飽和しており、従って環中に二重結合を含まず、別の実施態様において、環Ａは１つの二重結合を含む。
【００４２】
本発明の一実施態様において環Ａが選ばれるいずれか１つ又はそれ以上からの環Ａの例は、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカン環、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルカン環、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケン環、２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子が１位にあるシクロペンタ−３−エン２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子が１位にあるシクロヘキサ−３−エン、２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子が１位にあるシクロヘプタ−３−エン、２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子が１位にあるシクロヘプタ−４−エン、結合位置３を有するテトラヒドロフラン、すべて結合位置３を有するテトラヒドロチオフェン及び１−オキソ−テトラヒドロチオフェン及び１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、結合位置３を有するピラン、結合位置４を有するピラン、すべて結合位置３を有するテトラヒドロチオピラン及び１−オキソ−テトラヒドロチオピラン及び１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、すべて結合位置４を有するテトラヒドロチオピラン及び１−オキソ−テトラヒドロチオピラン及び１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、結合位置３を有するオキセパン、結合位置４を有するオキセパン、すべて結合位置３を有するチエパン及び１−オキソ−チエパン及び１,１−ジオキソ−チエパン、すべて結合位置４を有するチエパン及び１−オキソ−チエパン及び１,１−ジオキソ−チエパン、結合位置２を有するビシクロ［２.２.１］ヘプタン、結合位置３を有するビシクロ［３.１.１］ヘプタン、結合位置３を有するビシクロ［３.２.１］オクタン、結合位置４を有するビシクロ［５.１.０］オクタン、結合位置２を有するビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン、結合位置２を有する７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン、結合位置５を有するスピロ［２.４］ヘプタン、結合位置６を有するスピロ［２.５］オクタン、結合位置５を有するスピロ［２.６］ノナン、結合位置６を有するスピロ［２.６］ノナン、結合位置７を有する１,４−ジオキサ−スピロ［４.４］ノナン、結合位置８を有する１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン、結合位置７を有する１,４−ジオキサ−スピロ［４.６］ウンデカン、又は結合位置８を有する１,４−ジオキサ−スピロ［４.６］ウンデカンであり、それらはすべて、上又は下に記載されたように場合により置換され、例えば、２−フルオロ−シクロヘキサン、３−フルオロ−シクロヘキサン、４−フルオロ−シクロヘキサン、４−［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル］−シクロヘキサン、４−メチル−シクロヘキサン、４−エチル−シクロヘキサン、４−プロピル−シクロヘキサン、４−［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−］−シクロヘキサン、４−メトキシ−シクロヘキサン又は４−エトキシ−シクロヘキサンのような置換されたシクロヘキサン環を含み、ここにおいて、すべてのこれらの置換されたシクロヘキサン環中、２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子は、１位にあり、そして、ここにおいて「結合位置を有する」という説明は、すべての記載され���基に関して、２つの基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子が、それぞれの環の明記された位置にあることを意味する。
【００４３】
環Ａ上に場合により存在する置換基の数は、環Ａのサイズ及び種類並びにヘテロ環員の数に左右される。本発明の一実施態様において、環Ａ中の環炭素原子上で場合による置換基の数は、１、２、３は、４又は５個、別の実施態様において１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。置換基を担持しない環Ａ中の環炭素原子上のすべての位置において、水素原子は存在する。環Ａ上の置換基は、あらゆる適した位置に存在することができる。環Ａが４員〜１２員環である場合、本発明の一実施態様において、置換基は、基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持している炭素原子に隣接してないが、前記炭素原子に隣接した位置ではない環炭素原子上にのみ場合により存在する。本発明の一実施態様において、環Ａ中の炭素原子上に場合により存在する置換基は、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1
−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、オキソ及びメチレンからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、ＨＯ−及びＲ1−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、Ｒ2及びＲ1−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1及びＲ2からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−及びＲ1−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ1及びＲ1−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、ＨＯ−及びＲ1−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及びＲ1からなる系列より、そして別の実施態様において環Ａ中の炭素原子上に場合により存在する置換基は、置換基Ｒ1であり、ここにおいて、すべての置換基は同一又は異なることができ、そしてここにおいて、環Ａ上の置換基中のすべてのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、式Ｉの化合物中のアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基に一般に適用されるように、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換され、そしてシクロアルキル基は１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によってさらに場合により置換される。本発明の一実施態様において、環Ａ中の個々の炭素原子は、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−及びＦ5Ｓ−からなる系列より選ばれる１個を超える置換基を担持しない。本発明の一実施態様において、環Ａ上のＦ5Ｓ−置換基の数は、１を超えない。本発明の一実施態様において、環Ａ上のオキソ置換基の数は、２を超えず、そして別の実施態様において、それは１を超えない。本発明の一実施態様において、環Ａ上のメチレン置換基の数は、２を超えず、そして別の実施態様において、それは１を超えない。本発明の一実施態様において、環Ａ上のハロゲン置換基は、フッ素置換基である。
【００４４】
環Ａがシクロヘキサン環又はシクロヘプタン環である場合、例えば、式Ｉの化合物は、それぞれ、式Ｉａ及びＩｂ
【化３】
0005847088.tif 000004
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、Ｒ7は、式Ｉの化合物中の環Ａにおいて、場合により存在する置換基として定義され、すなわち、Ｒ7は、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−オキソ及びメチレンからなる系列より、又は本明細書に記載された置換基の他の系列のいずれかより、例えばハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−及びオキソからなる系列より、又はハロゲン及びＲ1からなる系列より選ばれ、そして数ｒは、例えばシクロヘキサン又はシクロヘプタン環がパーフッ素化される場合、式Ｉａの化合物中で多くとも１０、そして式Ｉｂの化合物中で多くとも１２であることができる）によって表すこともできる。本発明の一実施態様において、式Ｉａ及びＩｂの化合物中の数ｒは、０、１、２、３、４又は５、別の実施態様において０、１、２、３又は４、別の実施態様において０、１、２又は３、別の実施態様において０、１又は２、別の実施態様において０又は１であり、別の実施態様において数ｒは１であり、そして別の実施態様において数ｒは０であり、すなわちこの後者の実施態様において、式及びＩｂ中に示されたシクロヘキサン環又はシクロヘプタン環は、置換基Ｒ7を担持しないが、水素原子のみ担持する。置換基Ｒ7は、シクロヘキサンの炭素原子及び式Ｉａ及びＩｂに示されるシクロヘプタン環のいずれかにおいて存在することができる。
【００４５】
二価基Ｙを表す基Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）において、基Ｒ13を担持している炭素原子は、基Ｒ21を担持している環炭素原子に結合しており、そして基Ｒ12を担持している炭素原子は、基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）を担持している環炭素原子に結合している。基Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）において、基Ｒ14を担持している炭素原子は、基Ｒ21を担持している環炭素原子に結合しており、そして窒素原子は、基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）を担持している環炭素原子に結合している。基Ｃ（Ｒ15）＝Ｎにおいて、窒素原子は、基Ｒ21を担持している環炭素原子に結合しており、そして基Ｒ15を担持している炭素原子は、基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）を担持している環炭素原子に結合している。本発明の一実施態様において、Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より、別の実施態様においてＳ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれる。本発明の一実施態様において、Ｙは、Ｓ及びＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）からなる系列より、別の実施態様においてＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｙは、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）である。本発明の別の実施態様において、Ｙは、Ｃ（Ｒ15）＝Ｎである。
【００４６】
本発明の一実施態様において、三価基ＺはＣ（Ｒ16）である。別の実施態様において、ＺはＣ（Ｒ16）であり、そしてＹはＳ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれる。別の実施態様において、ＺはＣ（Ｒ16）であり、そしてＹはＳ及びＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）からなる系列より選ばれる。別の実施態様において、ＺはＣ（Ｒ16）であり、そしてＹはＣ（Ｒ15）＝Ｎ及びＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）からなる系列より選ばれる。この後者の実施態様において、環員Ｙ及びＺを含む式Ｉの化合物中の芳香環は、それぞれピリジン環又はベンゼン環であり、そして式Ｉの化合物は、式Ｉｃ又は式Ｉｄ
【化４】
0005847088.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物において定義された通りであるか又はそれらの記載された他の意味のいずれかを有する）の化合物である。
【００４７】
本発明の一実施態様において、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＳである。本発明の別の実施態様において、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＣ（Ｒ15）＝Ｎである。本発明の別の実施態様において、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり、すなわち、この実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｄの化合物である。本発明の一実施態様において、式Ｉａの化合物中、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり、すなわち、この実施態様の化合物は、式Ｉｅの化合物であり、別の実施態様において、式Ｉｂの化合物中、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり、すなわち、この実施態様の化合物は、式Ｉｆの化合物であり、別の実施態様において、式Ｉａの化合物中、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＣ（Ｒ15）＝Ｎであり、すなわち、この実施態様の化合物は、式Ｉｇの化合物であり、そして別の実施態様において式Ｉｂの化合物中、基ＺはＣ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＣ（Ｒ15）＝Ｎであり、すなわち、この実施態様の化合物は、式Ｉｈ
【化５】
0005847088.tif 000006
（式中、これらの化合物中のＲ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物において定義された通りであるか又はそれらの記載された他の意味のいずれかを有し、そしてＲ7及びｒは、式Ｉａ及びＩｂの化合物中、並びに同様に式Ｉａ及びＩｂの化合物中に定義された通りであり、置換基Ｒ7は、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈ中に示されたシクロヘキサン及びシクロヘプタン環の炭素原子のいずれかの上に存在することができる）の化合物である。式Ｉの化合物に関して上又は下に明記された基おけるすべての説明並びにすべての定義及び実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｈの化合物を含む式Ｉの化合物のサブグループを表すすべての式の化合物にも同様に適用される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、Ｒ0は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれる。本発明の一実施態様において、Ｒ0は水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ0は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルである。
【００４９】
本発明の一実施態様において、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、ここにおいてこれらのすべての基は、いずれも１つ又はそれ以上のフッ素置換基によってそしてシクロアルキル基の場合、１つ又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換され、従って、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−メチル−シクロプロピル又は２,２−ジメチル−シクロプロピルのような基であることもできる。
【００５０】
本発明の一実施態様において、Ｒ2を表す（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基、別の実施態様においてメチル基である。本発明の一実施態様において、Ｒ2中の置換基ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ−の数は、１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様において、Ｒ2中の個々の炭素原子は、ＨＯ−及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれる１つを超える置換基を担持しない。本発明の一実施態様においてＲ2が選ばれるいずれか１つ又はそれ以上からのＲ2の例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１,２−ジヒドロキシエチル、メトキシメチル、プロポキシメチル、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルである。
【００５１】
本発明の一実施態様において、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ、それらは、全て１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され、ここにおいて、一般にアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基に適用されるように、これらの基中、任意の置換基Ｒ70の他に１つ又はそれ以上のフッ素置換基が、場合により存在し、そしてシクロアルキル基中、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基が場合により存在する。本発明の一実施態様において、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、それらは全て、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、別の実施態様において（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。本発明の一実施態様において、基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58のいずれかにおける置換基Ｒ70の数は、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、０、１、２、３又は４個、別の実施態様において０、１、２又は３個、別の実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個である。本発明の一実施態様において、基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58のすべては、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、置換基Ｒ70を担持しないが、単に１つ又はそれ以上のフッ素置換基、そしてシクロアル���ル基の場合、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって場合により置換されるだけである。本発明の別の実施態様において、基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58のすべては、それぞれ他の基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58と独立して、置換基Ｒ70若しくはフッ素置換基又はシクロアルキル基の場合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を担持しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58のいずれかが選ばれるいずれか１つ又はそれ以上の例から、例示的に置換基Ｒ70としてヒドロキシ又はアルキル−Ｏ−基を担持するＲ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58の例として、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル−、ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＣＨ3−ＣＨ（ＯＨ）−、ＨＯ−ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−を挙げることができる。
【００５２】
本発明の一実施態様において、Ｒ10は水素及びメチルからなる系列より選ばれる。別の実施態様において、Ｒ10は水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ10は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルである。
【００５３】
Ｒ13又はＲ14が、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共に、０、１又は２個の鎖員がＮ（Ｒ17）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる同一又は異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は隣接位置に存在することができず、そして他の鎖員が同一又は異なる基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）である３〜５個の鎖員からなる鎖を形成する場合、基Ｒ22は式ＩＩの基であり、そして基Ｒ21はＲ13又はＲ14と共に鎖を形成する。Ｒ21を担持している炭素原子及びＲ13又はＲ14を担持している炭素原子と共に形成された鎖は、５員〜７員環を形成し、これは、式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む芳香環に縮合しており、そしてＹ及びＺを含む前記環と共通の基ＹとＲ21を担持している炭素原子との間に結合を有する。本発明の一実施態様において、前記鎖は３〜４個の鎖員からなり、従って、形成された環は５員〜６員であり、そして別の実施態様において、前記鎖は３個の鎖員からなり、従って、形成された環は５員である。ヘテロ鎖員は、前記鎖中のあらゆる位置に存在することができるが、但し、２個のヘテロ鎖員が隣接する位置に存在することができない場合に限る。ヘテロ鎖員が存在する場合、本発明の一実施態様において、１個のヘテロ鎖員は、前記鎖の末端位置に存在し、別の実施態様において、１個のヘテロ鎖員は、基Ｒ21を担持する式Ｉ中に示されたＹ及びＺを含む環中の炭素原子に結合した前記鎖の末端位置に存在し、別の実施態様において、１個のヘテロ鎖員がそれぞれ基Ｒ13又はＲ14を担持するＹを表す基ＣＲ12＝ＣＲ13又は基Ｎ＝ＣＲ14中の炭素原子に結合した前記鎖の末端位置に存在する。別の実施態様において、２個のヘテロ鎖員は、基Ｒ21を担持する式Ｉ中に示されたＹ及びＺを含む環中の炭素原子、並びにそれぞれ基Ｒ13又はＲ14を担持するＹを表す基ＣＲ12＝ＣＲ13又は基Ｎ＝ＣＲ14中の炭素原子に結合した前記鎖の２つの末端位置に存在する。本発明の一実施態様において、０（ゼロ）個のヘテロ鎖員が前記鎖中に存在し、別の実施態様において、０又は１個のヘテロ鎖員が存在し、別の実施態様において、１又は２個のヘテロ鎖員が存在し、そして別の実施態様において、２個のヘテロ鎖員は存在する。本発明の一実施態様において、前記鎖中のヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ17）及びＯから、別の実施態様においてＯ及びＳから選ばれ、そして別の実施態様において、それらはＯ（酸素原子）である。本発明の一実施態様において前記鎖が選ばれるいずれか１つ又はそれ以上からの、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共にＲ13又はＲ14によって形成される鎖の例は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ここにおいて、後者の２つの鎖中、酸素原子は、それぞれ基Ｒ13又はＲ14を担持するＹを表す基ＣＲ12＝ＣＲ13又は基Ｎ＝ＣＲ14中の炭素原子に結合しており、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ここにおいて、後者の２つの鎖中、酸素原子は、基Ｒ21を担持する式Ｉ中に示されるＹ及びＺを含む環中の炭素原子に結合しており、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）２−Ｏ−を含む−Ｏ−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｏ���、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を含む−Ｏ−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−又は−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、ここにおいて、後者の鎖中、窒素原子は、それぞれ基Ｒ13又はＲ14を担持するＹを表す基ＣＲ12＝ＣＲ13又は基Ｎ＝ＣＲ14中の炭素原子に結合している。
【００５４】
本発明の一実施態様において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素及びハロゲンからなる系列より選ばれ、又はすべてのこれらの実施態様においてＲ13若しくはＲ14は、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共に、０、１若しくは２個の鎖員がＮ（Ｒ17）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる同一若しくは異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は隣接位置に存在することができず、そして他の鎖員は同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）である３〜５個の鎖員からなる鎖を形成する。本発明の一実施態様において、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素及びハロゲンからなる系列より、別の実施態様において水素、塩素及びフッ素からなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より選ばれ、又はすべてのこれらの実施態様において、Ｒ13は、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共に、０、１又は２個の鎖員がＮ（Ｒ17）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる同一又は異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は隣接位置に存在することができず、そして他の鎖員は同一又は異なる基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）である３〜５個の鎖員からなる鎖を形成する。本発明の一実施態様において、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素及びハロゲンからなる系列より、別の実施態様において水素、塩素及びフッ素からなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より選ばれる。本発明の一実施態様において、Ｒ12は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素及びハロゲンからなる系列より、別の実施態様において水素、塩素及びフッ素からなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より選ばれ、そしてＲ13は、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方と共に、０、１又は２個の鎖員がＮ（Ｒ17）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる同一又は異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は隣接位置に存在することができず、そして他の鎖員は同一又は異なる基Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）である、３〜５個の鎖員からなる鎖を形成する。本発明の一実施態様において、Ｒ12は水素であり、そしてＲ13はフッ素であるか又はＲ12はフッ素であり、そしてＲ13は水素である。別の実施態様において、Ｒ12及びＲ13は水素である。本発明の一実施態様において、Ｒ14及びＲ15は、互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において、水素及びハロゲンからなる系列より、別の実施態様において水素、塩素及びフッ素からなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｒ14及びＲ15は、水素である。本発明の一実施態様において、Ｒ16は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びハロゲンからなる系列より、別の実施態様において水素、塩素及びフッ素からなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｒ16は水素である。
【００５５】
本発明の一実施態様において、Ｒ17及びＲ25は、互いに独立して水素及びメチルからなる系列より選ばれ、別の実施態様において、それらは水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ17及びＲ25は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、それらはメチルである。
【００５６】
同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ18が、それらを担持している炭素原子と共に、３員〜６員シクロアルカン環を形成する場合、形成されたシクロアルカン環は、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方、並びにＲ21を担持している炭素原子及びＲ13又はＲ14を担持している炭素原子と共にＲ13又はＲ14によって場合により形成された環にスピロ縮合している。本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ18によって形成されたシクロアルカン環は、３員〜５員であり、別の実施態様において、それは３員又は４員であり、別の実施態様において、それは３員であり、すなわちこの後者の実施態様において、シクロプロパン環が形成される。本発明の一実施態様において、Ｒ18は、それぞれ他の基Ｒ18と独立して、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、フッ素及びメチルからなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、基Ｒ18は水素であり、又はこれらのすべての実施態様において、同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ18は、それらを担持している炭素原子と共に、記載されたように場合により置換された３員〜６員シクロアルカン環を形成する。本発明の一実施態様において、Ｒ18は、それぞれ他のＲ18と独立して、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、フッ素及びメチルからなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、基Ｒ18は水素である。本発明の一実施態様において、同じ炭素原子に結合した２つの基Ｒ18とそれらを担持している炭素原子とによって形成された１つを超えないシクロアルカン環が、式Ｉの化合物中に存在する。本発明の一実施態様において、同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ18とそれらを担持している炭素原子とによって形成されたシクロアルカン環上に場合により存在するフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、それは１、２又は３個であり、別の実施態様において、それは１又は２個であり、そして別の実施態様において、このようなシクロアルカン環は、全く置換基を担持せず、すなわちこの後者の実施態様において、それは非置換である。本発明の一実施態様において、同じ炭素原子に結合された２つの基Ｒ18とそれらを担持している炭素原子とによって形成されたシクロアルカン環上に場合により存在する置換基、フッ素及びメチルから選ばれ、そして別の実施態様において、それらはフッ素置換基である。
【００５７】
本発明の一実施態様において、Ｒ20は水素及びメチルからなる系列より選ばれる。別の実施態様において、Ｒ20は水素である。別の実施態様において、Ｒ20は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルである。
【００５８】
本発明の一実施態様において、基Ｒ21は、式ＩＩの基である基Ｒ21及びＲ22の一方、すなわち、この基に関して、そして一般に遊離価標を表す末端ハイフンによって記号で表されたように部分Ｒ23を通して分子の残りに結合する式Ｒ24−Ｒ23−の基であり、そして基Ｒ22は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれる。別の実施態様において、基Ｒ22は、式ＩＩの基である基Ｒ21及びＲ22の一方であり、そして基Ｒ21は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ７１）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義において明記された鎖を形成する。
【００５９】
本発明の一実施態様において、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方は、水素、ハロゲン、Ｒ30、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ1及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれるか、又はこれらのすべての実施態様において、Ｒ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義において明記された鎖を形成する。本発明の一実施態様において、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれる。別の実施態様において、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、例えばメトキシ又はエトキシである。
【００６０】
本発明の一実施態様において基Ｒ21が式ＩＩの基である基Ｒ21及びＲ22の一方である場合、基Ｒ22は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、それは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり、そして基Ｒ22が式ＩＩの基である基Ｒ21及びＲ22の一方である場合、基Ｒ21は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれ、又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義で特定された鎖を形成し、又は本明細書に明記されたＲ21の実施態様又は他の定義のいずれかにおける通り定義される。
【００６１】
Ｒ23を表す鎖中の鎖員は、単結合によって相互に結合される。Ｒ23を表す鎖中の鎖員の数は、１、２、３、４又は５個であることができる。本発明の一実施態様において、二価基Ｒ23は、直接結合であり、すなわち、基Ｒ24は、式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環に直接結合している。別の実施態様において、Ｒ23は、直接結合又は１、２、３若しくは４個の鎖員からなる鎖である。別の実施態様において、Ｒ23は、直接結合又は２、３若しくは４個の鎖員からなる鎖、別の実施態様において、直接結合又は２若しくは３個の鎖員からなる鎖、別の実施態様において直接結合又は３個の鎖員からなる鎖であり、ここで、これらの実施態様において、鎖員は、上又は下に定義された通りである。別の実施態様において、Ｒ23は、１、２、３、４又は５個の鎖員からなる鎖、別の実施態様において１、２、３又は４個の鎖員からなる鎖、別の実施態様において２、３又は４個の鎖員からなる鎖、別の実施態様において２又は３個の鎖員からなる鎖、別の実施態様において３個の鎖員からなる鎖であり、ここで、これらの実施態様において、鎖員は、上又は下に定義された通りである。本発明の一実施態様において、Ｒ23を表す鎖中の鎖員の０又は１個は、ヘテロ鎖員であり、別の実施態様において、Ｒ23を表す鎖中の鎖員の１個は、ヘテロ鎖員であり、そして別の実施態様において、Ｒ23を表す鎖中の鎖員の０個は、ヘテロ鎖員であり、ここで、これらの実施態様において、ヘテロ鎖員は、上又は下に定義された通りである。本発明の一実施態様において、Ｒ23を表す鎖中のヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｒ23を表す鎖中のヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より、別の実施態様においてＮ（Ｒ25）及びＯからなる系列より、別の実施態様においてＯ及びＳからなる系列より、別の実施態様においてＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、別の実施態様においてＮ（Ｒ25）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、別の実施態様においてＯ及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｒ23を表す鎖中に存在することができるヘテロ鎖員は、Ｏ（酸素）であり、そして別の実施態様において、Ｒ23を表す鎖中に存在することができるヘテロ鎖員は、Ｓである。本発明の別の実施態様において、Ｏ（酸素）である０又は１個のヘテロ鎖員は、Ｒ23を表す鎖中に存在し、そして別の実施態様において、Ｏである１個のヘテロ鎖員は、存在する。本発明の別の実施態様において、Ｓである０又は１個のヘテロ鎖員は、Ｒ23を表す鎖中に存在し、そして別の実施態様において、Ｓである１個のヘテロ鎖員は存在する。
【００６２】
Ｒ23を表す鎖中のヘテロ鎖員は、鎖のあらゆる位置に存在することができるが、但し、生成した部分がＲ23及び本発明の化合物全体に関して上に明記された指定された必要条件を満たす場合に限る。ヘテロ鎖員は、鎖の末端位置のいずれか一方又は鎖の末端位置の両方に存在することができ、従って、基Ｒ24及び／又は式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環に直接結合することができ、及び／又はそれらは鎖の中に存在することができる。１又は２個のヘテロ鎖員がＲ23を表す鎖中に存在する場合、本発明の一実施態様において、末端鎖員の少なくとも１個はヘテロ鎖員であり、そして別の実施態様において、基Ｒ24に結合した末端鎖員はヘテロ鎖員であり、そして別の実施態様において、基Ｙ及びＺを含む環に結合した末端鎖員はヘテロ鎖員である。本発明の一実施態様において、Ｒ23を表す鎖中の鎖員の１個は、ヘテロ鎖員であり、そしてこのヘテロ鎖員は、基Ｒ24に結合した末端鎖員である。別の実施態様において、Ｒ23を表す鎖中の鎖員の１個は、ヘテロ鎖員であり、そしてこのヘテロ鎖員は、式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環に結合した末端鎖員である。
【００６３】
本発明の一実施態様において、Ｒ23は、直接結合から、及び以下の式ＩＩの基の例に存在するいずれか１つ又はそれ以上の鎖から選ばれ、それらの基は、末端ハイフンによって表される遊離価標によって、式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環に結合しており、そして式ＩＩのそれらの基から基Ｒ24を除去することによって基Ｒ23それ自体が得られる：
【表１】
0005847088.tif 000007
【００６４】
ここにおいて、式ＩＩのこれらの基中、基Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、上又は下に定義された通りである。
【００６５】
本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す３員〜１０員単環式又は二環式環は、単環式環であり、それはすべて上又は下に記載されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す単環式環は、３員〜７員、別の実施態様において３員又は５員〜７員、別の実施態様において３員、５員又は６員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において６員であり、それらの環は、すべて上又は下に記載されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す二環式環は、上又は下に記載されたように場合により置換された７員〜１０員である。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す環は、飽和環又は環内に０、１、２若しくは３個、例えば０、１若しくは２個の二重結合を含む、部分不飽和、すなわち非芳香族の環を含む不飽和環又は芳香環であり、それらの環は、すべて上又は下に記載されたように場合により置換される。別の実施態様において、Ｒ24を表す環は、飽和環又は環内に０、１、２若しくは３個、例えば０、１若しくは２個の二重結合を含む部分不飽和環であり、それらの環は、すべて上又は下に記載されたように場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ24を表す環は、芳香環、別の実施態様においてベンゼン、芳香族５員及び６員単環式複素環、ナフタレン並びに芳香族９員及び１０員二環式複素環から選ばれる芳香環、別の実施態様においてベンゼン並びに芳香族５員及び６員単環式複素環から選ばれる芳香環、別の実施態様においてベンゼン及びチオフェンから選ばれる芳香環であり、それらの環は、すべて上又は下に記載されたように場合により置換される。別の実施態様において、Ｒ24を表す環は、上又は下に記載されたように、すなわちＲ24を表す３員〜１０員環に関して上又は下に明記された置換基によって場合により置換されるベンゼン環である。残基に関して、この後者の実施態様において、Ｒ24は、上又は下に記載されたように、すなわちＲ24を表す３員〜１０員環に関して上又は下に明記された置換基よって場合により置換されたフェニル基である。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す飽和３員〜１０員環中に存在することができるヘテロ環員の数は０個であり、別の実施態様において、それは１個である。
【００６６】
本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す不飽和３員〜１０員環中に存在することができるヘテロ環員の数は、０又は１個であり、そして別の実施態様において、それは１又は２個であり、別の実施態様において、それは１個であり、そして別の実施態様において、ヘテロ環員の数は０（ゼロ）個であり、すなわち、この後者の実施態様において、Ｒ24を表す３員〜１０員環は、炭素環式環であり、その環は、すべて上又は下に記載されたように場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す３員〜１０員環中に存在することができるヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）2から、別の実施態様においてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ及びＳから、別の実施態様においてＮ、Ｏ及びＳから、別の実施態様においてＮ（Ｒ32）、Ｏ及びＳから、別の実施態様においてＮ及びＳから選ばれ、別の実施態様において、それらはＮ（窒素）であり、そして別の実施態様において、それらはＳ（硫黄）である。
【００６７】
本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す３員〜１０員環中の環炭素原子上に場合により存在する置換基の数は、１、２、３、４又は５個であり、別の実施態様において、環炭素原子上に場合により存在する置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、環炭素原子上に場合により存在する置換基の数は、１、２又は３個であり、別の実施態様において、環炭素原子上に場合により存在する置換基の数は、１又は２個であり、そして別の実施態様において、環炭素原子上に場合により存在する置換基の数は、１個である。
【００６８】
本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す、それぞれベンゼン環又はフェニル基を含む、Ｒ24を表す３員〜１０員環中の環炭素原子上に場合により存在する置換基は、ハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ７１）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ33−Ｃ（���）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、Ｒ33−Ｏ−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、オキセタニル及びＲ33−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33及びオキセタニルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33、Ｒ33−Ｏ−及びＮＣ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、Ｒ33及びＲ33−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及びＲ33からなる系列より選ばれ、ここで、すべてのこれらの実施態様において、Ｒ33及びＲ71は、上又は下に記載された通り定義され、そしてＲ33は、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換される。本発明の一実施態様において、Ｒ24を表す環上のこれらの置換基中の基Ｒ33は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−からなる系列より、例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−からなる系列より、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。本発明の一実施態様において、すべてのフッ素置換基、そしてシクロアルキル基の場合、すべての（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基の他にこれらの基Ｒ33中に場合により存在する置換基Ｒ70の数は、互いに独立して０、１、２又は３個、別の実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個である。本発明の一実施態様において、これらの基Ｒ33中の置換基Ｒ70は、互いに独立してＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ���−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＲ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及びＲ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−及びＲ71−Ｏ−からなる系列より選ばれ、そして本発明の別の実施態様において、これらの基Ｒ33中の置換基Ｒ70は、ＨＯ−である。本発明の一実施態様において、これらの基Ｒ33中に存在する基Ｒ71は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。本発明の一実施態様において、環Ｒ24上のニトロ置換基（Ｏ2Ｎ）の数は、２個を超えず、別の実施態様において１個を超えない。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のニトロ基の総数は、２個を超えない。本発明の一実施態様において、Ｒ24は、ベンゼン環又はチオフェン環、例えばベンゼン環であるか、又はそれぞれの残基に関して、Ｒ24は、フェニル基又はチオフェニル（チエニル）基、例えばフェニル基であり、それらはすべて前に記載されたよう
に場合により置換される。
【００６９】
本発明の一実施態様において基Ｒ24が選ばれるいずれか１つ又はそれ以上の例からの、Ｒ24を表す、ベンゼン及びチオフェン環の具体的な残基、すなわち具体的なフェニル及びチオフェニル基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２,３−ジクロロ−フェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２,５−ジフルオロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、３−エチル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−シクロプロピル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル、３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル、３−（２−アセチルアミノエチル）−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−エトキシ−フェニル、２−プロポキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−メトキシ−３,５−ジメチル−フェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、３−エチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−エタンスルホニル−フェニル、３−アセチルアミノ−フェニル、３−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−チエニル、３−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−チエニルである。
【００７０】
本発明の一実施態様において、Ｒ26は、それぞれ他の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素、メチル及びＨＯ−からなる系列より、別の実施態様において水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において、水素、フッ素及びメチルからなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より、そして別の実施態様においてＲ26は水素であり、又はこれらのすべての実施態様において、同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ26と共にオキソであるか、又は２個の基Ｒ26若しくは１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26は、含まれる鎖員と共に、飽和し、かつＮ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる０、１若しくは２個の同一若しくは異なるヘテロ環員を含む３員〜７員単環式環を形成し、その環は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって環炭素原子上で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ26は、それぞれ別の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素、メチル及びＨＯ−からなる系列より、別の実施態様において水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、フッ素及びメチルからなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、Ｒ26は水素であり、又はこれらのすべての実施態様において、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26は、含まれる鎖員と共に、飽和し、かつＮ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含む３員〜７員単環式環を形成し、その環は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって環炭素原子上で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ26は、それぞれ他の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素、メチル及びＨＯ−からなる系列より、別の実施態様において、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、フッ素及びメチルからなる系列より、別の実施態様において水素及びフッ素からなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において全ての基Ｒ26は水素である。
【００７１】
本発明の一実施態様においてＨＯ−であるＲ23を表す鎖中の基Ｒ26の数は、０、１つ又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様においてＲ26を表すＨＯ−基は、Ｒ２３を表す鎖中のヘテロ鎖員に隣接した炭素原子上に存在しない。本発明の一実施態様において、メチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるＲ23を表す鎖中の基Ｒ26の数は、０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個、別の実施態様において１個、別の実施態様において２個である。本発明の一実施態様において、フッ素であるＲ23を表す鎖中の基Ｒ26の数は、０、１、２、３又は４個、別の実施態様において０、１、２又は３個、別の実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個、別の実施態様において１個、別の実施態様において２個である。本発明の一実施態様において、同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ26によって形成されたＲ23を表す鎖中のオキソ置換基の数、０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様において、Ｒ23を表す鎖中のオキソ置換基は、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、別の実施態様においてＳ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、別の実施態様においてＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員に隣接した炭素原子上に存在しない。
【００７２】
本発明の一実施態様において２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環の数は、０、１つ又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において１個、別の実施態様において０個である。本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環は、３員、４員、５員又は６員環、別の実施態様において３員、５員又は６員環、別の実施態様において３員環、別の実施態様において５員又は６員環である。本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ26は、含まれる鎖員と共に環を形成することができるが、１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26ではできない。本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26によって形成された環に含まれる鎖員の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、それは１、２又は３個であり、別の実施態様において、それは１又は２個であり、別の実施態様において、それは１個である。このような環が１個の鎖員しか含まない場合、環を形成する２個の基Ｒ26は、鎖中の同じ炭素原子に結合しており、そして前記の１個の鎖員は、２個の基Ｒ26を担持している炭素原子である。同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ26と１個の含まれる鎖員とによって形成された環の例は、シクロアルカン環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン、及び複素環式環、例えばテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン、例えばシクロプロパンであり、それらは、同じ環炭素原子上でＲ23及び／又は基Ｒ24を表す鎖の任意の隣接する鎖員及び／又は式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環を担持しており、かつそれらの環はすべて記載されたように置換されることができる。２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環が、２個の鎖員を含む場合、それぞれ、環を形成している２個の基Ｒ26は、鎖中の２個の隣接する炭素原子に結合しているか、又は１基のＲ26は、基Ｎ（Ｒ25）に隣接している炭素原子に結合している。このような場合に形成される環の例は、同様にシクロアルカン環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン、及び複素環式環、例えばテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン、例えばシクロプロパンであり、それらは、２個の隣接する環炭素原子上に又は環窒素原子及び隣接する環炭素原子上にＲ23及び／又は基Ｒ24を表す鎖の任意の隣接する鎖員及び／又は式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環を担持しており、かつそれらの環は、すべて記載されたように置換されることができる。
【００７３】
２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環が、複数の鎖員を含む場合、基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の他に、含まれる鎖員は、基Ｎ（Ｒ25）を含むヘテロ鎖員であることもでき、それはさらに形成された環のヘテロ環員であり、ここにおいて、少なくとも１個の基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）が存在する。本発明の一実施態様において、このような環中のヘテロ環員の総数は、０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様において、このような環中ヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ及びＳからなる系列より、別の実施態様においてＮ、Ｎ（Ｒ34）及びＯからなる系列より、別の実施態様においてＮ及びＮ（Ｒ34）からなる系列より、別の実施態様においてＮ（Ｒ34）及びＯからなる系列より、別の実施態様においてＮ（Ｒ34）からなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、このような環中のヘテロ環員は、Ｎであり、そしてさらに別の実施態様において、このような環中ヘテロ環員は、Ｏであり、ここにおいて、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環中のヘテロ環員Ｎは、ヘテロ鎖員Ｎ（Ｒ25）の窒素原子である。
【００７４】
本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環中に場合により存在する置換基の数は、０、１、２、３又は４個、別の実施態様において０、１、２又は３個、別の実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個である。本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基は、メチルである。本発明の一実施態様において、２個の基Ｒ26又は１個の基Ｒ25及び１個の基Ｒ26と含まれる鎖員とによって形成された環中に存在する置換基は、フッ素であり、別の実施態様において、それらは、同一又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチルである。
【００７５】
その中に含まれる特定の基Ｒ26を含む具体的な基Ｒ23の例は、以下の式ＩＩの基の例に記載し、それらの基は、構造式中の末端ハイフン又は末端ラインによって表される遊離価標によって式Ｉ中に示された基Ｙ及びＺを含む環に結合しており、そして式ＩＩのそれらの基から基Ｒ24を除去することによって、基Ｒ23それ自体が得られ、ここにおいて、式ＩＩのこれらの基中、基Ｒ24は、上又は下に定義された通りである：
【００７６】
【表２】
0005847088.tif 000008
【００７７】
【表３】
0005847088.tif 000009
【００７８】
本発明の一実施態様において、Ｒ23は、直接結合及び式ＩＩの基の前記例における鎖Ｒ23のいずれか１つ又はそれ以上から選ばれ、そして同様に式ＩＩの基は、基Ｒ24及び式ＩＩの基の前記例のいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる。
【００７９】
本発明の一実施態様においてＲ32及びＲ34は、互いに独立して水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルからなる系列より、別の実施態様において水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−及びＲ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列より、別の実施態様において水素、Ｒ35及びＲ35−Ｃ（Ｏ）−からなる系列より、別の実施態様において水素、Ｒ35及びフェニルからなる系列より、別の実施態様において水素及びＲ35からなる系列より選ばれる。本発明の一実施態様において、Ｒ32及びＲ34中に存在する基Ｒ35は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれ、それらはすべて、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され、そしてここにおいて、一般にアルキル及びシクロアルキル基に適用されるよ
うに、これらの基中、任意の置換基Ｒ70の他に、１つ又はそれ以上のフッ素置換基が、場合により存在し、そしてシクロアルキル基中、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基が場合により存在する。
【００８０】
本発明の一実施態様において、任意のフッ素置換基、そしてシクロアルキル基の場合、アルキル置換基の他に、Ｒ32及びＲ34に存在する基Ｒ35中に場合により存在する置換基Ｒ70の数は、０、１、２、３又は４個、別の実施態様において０、１、２又は３個、別の実施態様において０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において０個である。本発明の一実施態様において、Ｒ32及びＲ34に存在する基Ｒ35中に場合により存在する置換基Ｒ70は、それぞれ別の基と独立して、ＨＯ−及びＲ71−Ｏ−からなる系列より選ばれる。
【００８１】
本発明の一実施態様において、Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−ＮＨ−から、別の実施態様においてＲ51−Ｏ−及びＨ2Ｎ−から選ばれる。別の実施態様において、Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−である。
【００８２】
本発明の一実施態様において、Ｒ51は、水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ51は、Ｒ54である。
【００８３】
本発明の一実施態様において、Ｒ52は、水素、Ｒ55及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−からなる系列より、別の実施態様において水素、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−からなる系列より、別の実施態様において水素、非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−からなる系列より、別の実施態様において水素、非置換メチル及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−からなる系列より、別の実施態様において、水素及び１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び非置換メチルからなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｒ52は、水素である。
【００８４】
本発明の一実施態様において、Ｒ53は、水素及び１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び非置換メチルからなる系列より選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｒ53は、水素である。本発明の一実施態様において、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53は、互いに独立して水素及び非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び非置換（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び非置換（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より選ばれる。
【００８５】
本発明の一実施態様において、Ｒ54は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選ばれ、それらは、すべて１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換され、そしてここにおいて、一般にアルキル及びシクロアルキル基に適用されるように、これらの基中、任意の置換基Ｒ70の他に、１つ又はそれ以上のフッ素置換基が、場合によ
り存在し、そしてシクロアルキル基中、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基が場合により存在する。本発明の一実施態様において任意のフッ素置換基、そしてシクロアルキル基、任意のアルキル置換基の他に、基Ｒ54中に場合により存在する置換基Ｒ70の数は、０、１又は２個、別の実施態様において０又は１個、別の実施態様において１個、別の実施態様において０個である。本発明の別の実施態様において、基Ｒ54は、Ｒ70によっても、若しくはフッ素置換基によっても、又はシクロアルキル基の場合、アルキル置換基によっても置換されず、従って、この実施態様におけるＲ54は、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−からなる系列より、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−からなる系列より、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルからなる系列より、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より選ばれ、それらはすべて非置換である。本発明の一実施態様において、基Ｒ54中に場合により存在する置換基Ｒ70は、互いに独立してＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列より選ばれる。
【００８６】
本発明の一実施態様において、Ｒ56は、上又は下に記載されたように場合により置換されたフェニル及び非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において上又は下に記載されたように場合により置換されたフェニル及び非置換メチルからなる系列より、別の実施態様において非置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルより、別の実施態様において非置換（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルより選ばれる。別の実施態様において、Ｒ56は、非置換メチル、別の実施態様において記載されたように場合により置換されたフェニルである。
【００８７】
本発明の一実施態様において、Ｒ60は、水素及びメチルからなる系列より選ばれる。別の実施態様において、Ｒ60は水素である。別の実施態様において、Ｒ60は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチルである。
【００８８】
本発明の一実施態様において、その存在のいずれかにおける基Ｒ70は、他の存在における基Ｒ70と独立して、そして他の特定がない限り、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｃ（Ｏ）−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｃ（Ｏ）−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｃ（Ｏ）−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−及びオキソからなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及びＲ71−Ｓ（Ｏ）m−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−及びＲ71−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列より、別の実施態様においてＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、及びＲ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において、Ｒ70はＨＯ−であり、ここにおいて、Ｒ71は上又は下に記載されたように定義される。Ｒ70がＨＯ−である後者の実施態様において、例えば前記Ｒ70によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、すなわちヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（ＨＯ）2（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−、すなわちジヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−のような基であることができ、そしてＲ70によって場合により置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、とりわけ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、すなわちヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（ＨＯ）2（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−、すなわちジヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−のような基であることができ、ここにおいて、アルキル基は１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される。本発明の一実施態様において、炭素原子は、複数のＨＯ−基を担持しない。
【００８９】
本発明の一実施態様において、Ｒ71は、他の特定がない限り、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−から、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選ばれる。
【００９０】
本発明の主題は、例えば基、置換基及び数のような任意の１つ若しくはそれ以上の構成要素が明記された実施態様若しくは要素の定義のいずれかに定義された通りであるか又は要素の例として本明細書に記載された具体的な意味の１つ若しくはそれ以上を有するすべての式Ｉの化合物であり、ここにおいて、１つ又はそれ以上の明記された実施態様及び／又は定義及び／又は要素の具体的な意味のすべての組み合わせは、本発明の主題である。また、このようなすべての式Ｉの化合物に関して、それらのすべての立体異性体及びあらゆる比率における立体異性体の混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩は、本発明の主題である。
【００９１】
同様に、本明細書に開示されたすべての具体的な化合物、例えば、式Ｉの化合物の一般的な定義における種々の基及び数が、それぞれの具体的な化合物中に存在する具体的な意味を有する本発明の実施態様を表す実施例化合物に関しても、それらのすべての立体異性体及びあらゆる比率における立体異性体の混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩が本発明の主題であることが適用される。また、本発明の主題は、本明細書に開示されたすべての具体的な化合物であり、それについて、それらが、遊離化合物の形態、そしてすべてのその生理学的に許容しうる塩の形態の両方において、遊離化合物として及び／又は具体的な塩として開示されているかどうかにかかわらない。従って、また、本発明の主題は、本明細書に開示された式Ｉの具体的な化合物のいずれかから選ばれるか、又は本明細書に開示された式Ｉの具体的な化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物であり、それについて、それらが遊離化合物として及び／又は具体的な塩又はその生理学的に許容しうる塩として開示されるかどうかにかかわらず、ここにおいて、該当する場合、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Ｉの化合物は、本発明の主題である。
【００９２】
任意の構成要素に関して明記された本発明の実施態様又はこのような要素の定義中のように定義された本発明の化合物の例として、環ＡがＮ、Ｎ（Ｒ0）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含み、そして飽和しているか又は１個の二重結合を含む３員〜８員単環式環であり、ここにおいて、環Ａは、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−
、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって環炭素原子上で場合により置換され；
ＹがＳ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
ＺがＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ20が水素であり；
そしてすべての他の基及び数が式Ｉの化合物の一般的な定義中又はすべての明記された本発明の実施態様若しくは構成要素の定義中のように定義されている、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
【００９３】
別のこのような例として、環Ａがハロゲン、Ｒ1、Ｒ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、Ｆ5Ｓ−、ＮＣ−、オキソ及びメチレンからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって環炭素原子上で場合により置換されたシクロヘキサン環又はシクロヘプタン環であり；
ＹがＳ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
ＺがＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ20が水素であり；
そして他の全ての基及び数は式Ｉの化合物の一般的な定義において又は本発明のいずれかの明記された実施態様若しくは構成要素の定義において定義されている、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
【００９４】
別のこのような例として
Ｒ21が水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれるか、又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義で特定された鎖を形成し；
Ｒ22が式ＩＩ
Ｒ24−Ｒ23−          ＩＩ
の基であり、
Ｒ23が直接結合又は０若しくは１個の鎖員がＮ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員が同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である２、３若しくは４個の鎖員からなる鎖であり；
そして他の全ての基及び数は式Ｉの化合物の一般的な定義において又は本発明のいずれかの明記された実施態様若しくは構成要素の定義において定義されている、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
【００９５】
別のこのような例として、環Ａがハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる置換基によって場合により置換されたシクロヘキサン環又はシクロヘプタン環であり；
ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる系列より選ばれ；
ＺがＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16が互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；又はＲ13がＲ21と共に−Ｏ−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−Ｏ−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｃ（Ｒ18）（Ｒ18）−Ｏからなる系列より選ばれる鎖を形成し；
Ｒ18が水素又はフッ素からなる系列より選ばれ；
Ｒ21が水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−及びオキセタニルからなる系列より選ばれるか、又はＲ13と共にＲ13の定義で特定された鎖を形成し；
Ｒ22が式ＩＩ
Ｒ24−Ｒ23−      ＩＩ
の基であり、
Ｒ23が直接結合、又は０若しくは１個の鎖員がＯ及びＳからなる系列より選ばれるヘテロ鎖員であり、かつ他の鎖員が同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である２、３若しくは４個の鎖員からなる鎖であり；
Ｒ24がハロゲン、Ｒ33、オキセタニル、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−からなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されるベンゼン環であり；Ｒ26が、それぞれ他の基Ｒ26と独立して、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、又は鎖中の同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ26は、それらを担持している炭素原子と共に、シクロプロパン環又はオキセタン環を形成し；
Ｒ33が、それぞれ他のＲ33と独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−からなる系列より選ばれ、それらは、すべて１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ70によって場合により置換されており；
Ｒ50がＲ51Ｏ−及びＲ52（Ｒ53）Ｎ−からなる系列より選ばれ；
Ｒ51、Ｒ52及びＲ53が互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ70がＨＯ−及びＲ71−Ｏ−からなる系列より選ばれ；
Ｒ71が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｍが、それぞれ他の数ｍと独立して、０及び２からなる系列より選ばれる整数であり；シクロアルキルが、それぞれ他のシクロアルキルと独立して、そしてシクロアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって場合により置換されており；
アルキルが、それぞれ他のアルキルと独立して、そしてアルキル上のいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換された；
そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩を挙げることができる。
【００９６】
本発明の主題は、それらのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキ−シエチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［（３'−クロロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｔｒａｎｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸、
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸、又は
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸、
である式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩である。
【００９７】
本発明の別の主題は、下に説明し、そしてそれによって化合物を入手することができる式Ｉの化合物の製造方法である。例えば、式Ｉの化合物の製造は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させてアミド結合を形成することによって実施することができる。
【００９８】
【化６】
0005847088.tif 000010
【００９９】
式ＩＩＩ及びＩＶの化合物中の環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の反応に好都合に用いることができる前駆体基の例として、カルボニトリル基ＮＣ−（シアノ基）を基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ50の前駆体として挙げることができる。従って、また、式Ｉの化合物は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ50の位置にＮＣ−基を担持する式Ｖの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させて、同様に式Ｉの化合物中の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ50の位置にＮＣ−基を担持する式ＶＩの化合物を得、次いでＮＣ−基を所望の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ50に、例えばカルボニトリルを加水分解するためのよく知られた技術によってカルボン酸基又はカルボキサミド基に変換することによって製造することもできる。例えば、ＮＣ−基は、最初にエタノール又はメタノールのようなアルコール中、無水条件下、塩化水素のような酸の存在下でニトリルをイミノエステルにアルコール分解し、そして形成されたイミノエステルをその後の水付加によりカルボン酸エステル、すなわちＲ50がＲ51Ｏである式Ｉの化合物に変換する２工程のワンポット法で基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ50に変換することができる。式Ｖ及びＶＩの化合物中の環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ20〜Ｒ22は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在することができる。
【０１００】
【化７】
0005847088.tif 000011
【０１０１】
式ＩＶの化合物中の基Ｇは、ＨＯ−（ヒドロキシ）であることができ、すなわち、従って、式ＩＶの化合物は、カルボン酸、又は置換反応において式ＩＩＩ又はＶの化合物中の基Ｎ（Ｒ20）によって置換されうる別の基、例えばアリールオキシル基、例えば場合により置換されたフェノキシ若しくはアルキルオキシ基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−基、例えばメトキシ若しくはエトキシの様な（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−基、又はハロゲン、例えば塩素若しくは臭素であることができ、従って、式ＩＶの化合物は、アリールエステル若しくはアルキルエステルのような反応性エステル、例えばメチルエステル若しくはエチルエステル又はそれぞれのカルボン酸の酸ハライド、例えば酸塩化物若しくは酸臭化物であることができる。また、式ＩＩＩ及びＶの化合物及び／又は式ＩＶの化合物を用いることもでき、そして式Ｉ及びＶＩの化合物を、塩、例えば式ＩＩＩ及びＶの化合物の酸付加塩、例えばヒドロハライド（hydrohalide）、例えば塩酸塩、及び／又はＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の形態で得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含む式Ｉの化合物の製造におけるすべての他の反応において、化合物を塩形態で用いられることもでき、及び／又は生成物を塩形態で得ることもできる。
【０１０２】
ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物を用いる場合、カルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−は、一般に慣用のアミドカップリング試薬を用いてその場で活性化されるか又はその場で製造若しくは単離することができる反応性カルボン酸誘導体に変換される。例えば、ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン若しくは塩化オキサリルを用いた処理によって酸ハライド、例えばＧがＣｌ若しくはＢｒである式ＩＶの化合物に変換することができるか、又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルで処理して混合無水物を得ることができる。使用することができる慣用のカップリング試薬は、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジアゾール、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボジイミド、例えば１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）若しくは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤と共にカルボジイミド、ウロニウムベースのカップリング試薬、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、及びホスホニウムベースのカップリング試薬、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）である。
【０１０３】
式ＩＩＩ及びＶの化合物並びに式ＩＶの化合物から式Ｉ及びＶＩの化合物を製造するための反応条件は、具体的な場合の詳細、例えば基Ｇの意味又は使用するカップリング試薬に左右され、そして当分野の一般的な知識からみて当業者によく知られている。例えば、Ｇがメトキシ又はエトキシのようなアルキル−Ｏ−である式ＩＶの化合物を式ＩＩＩ又はＶの化合物と反応させる場合、一般に反応は、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはジメトキシエタン（ＤＭＥ）、又は溶媒の混合物中、高められた温度、例えば約４０℃から約１４０℃までの温度、特に約５０℃から約１２０℃までの温度、例えば溶媒の沸点で実施される。Ｇが塩素又は臭素のようなハロゲンである式ＩＶの化合物を式ＩＩＩ又はＶの化合物と反応させる場合、一般に、反応は、不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素又は上記のもののようなエーテル、酢酸エチル若しくは酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、又は水、又は水及び水と混和性若しくは不混和性である有機溶媒の混合物を含む溶媒の混合物中、約−１０℃から約１００℃までの温度、特に約０℃から約８０℃までの温度、例えば、室温付近で同様に実施される。好都合には、Ｇがハロゲンである式ＩＶの化合物と式ＩＩＩ又はＶの化合物との反応は、第三級アミンのような塩基、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン若しくはピリジン、又はアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩のような無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で実施される。
【０１０４】
ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物を式ＩＩＩ又はＶの化合物と反応させ、そしてカルボン酸基を例えばカルボジイミド又はＴＯＴＵのようなアミドカップリング試薬を用いて活性化する場合、反応は、一般に不活性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド中、第三級アミンのような塩基、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンの存在下、約−１０℃から約４０℃までの温度、特に約０℃から約３０℃までの温度で、無水条件下で実施される。式ＩＩＩ又はＶの化合物を式ＩＶの化合物との反応において酸付加塩の形態で用いる場合、通常、式ＩＩＩ又はＶの遊離化合物を遊離するために十分な量の塩基を加える。
【０１０５】
上に記載したように、式ＩＩＩ及びＶの化合物と式ＩＶの化合物との間のアミド結合の形成の際に、式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物中の官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在することができる。具体的な場合の詳細に応じて、反応又は副反応の望ましくない経過を回避するため、保護基によっていずれかの官能基を一時的にブロックし、そして後でそれを除去するか、又は所望の最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で官能基を存在させることが必要であるか又は望ましいことがありうる。これは、以下に説明する中間体の合成並びに出発化合物及び構成ブロックの合成を含む式Ｉの化合物の合成の経過におけるすべての反応に同様に適用される。それぞれの合成戦略は、当分野で一般的に用いられる。保護基並びにその導入及び除去についての詳細は、例えばP. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sonsに見出される。記載されうる保護基の例は、パラジウム触媒の存在下で接触水素化によってベンジル基を除去することができる、ヒドロキシ基のベンジルエーテル及びカルボン酸基のベンジルエステルの形態で存在しうるベンジル保護基、トリフルオロ酢酸を用いた処理によってｔｅｒｔ−ブチル基を除去することができる、カルボン酸基のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で存在しうるｔｅｒｔ−ブチル保護基、酸又は塩基性加水分解によって切断することができる、エステル及びアミドの形態のヒドロキシ基及びアミノ基を保護するために用いることができるアシル保護基、並びにトリフルオロ酢酸で処理することよって切断することができる、アミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体の形態で存在しうるアルキルオキシカルボニル保護基である。また、カルボン酸基、例えば、Ｒ50がＨＯ−である場合、式ＩＩＩの化合物中に存在するカルボン酸基の望ましくない反応は、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の反応において、それらを、他のエステルの形態、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物によって加水分解により切断することができる例えばメチル又はエチルエステルのようなアルキルエステルの形態で用いることによっても回避することができる。すでに記載されたシアノ基（ＮＣ−、Ｎ≡ＢＣ）の他に前駆体基の別の例は、例えば、接触水素化によって又はナトリウムジチオナイトによる還元ンによってアミノ基に変換することができるニトロ基である。前駆体基のさらなる例は、オキソ基であり、そしてそれはヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物の合成の経過において最初に存在してもよく、そしてそれは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような複合体水素化物で還元することができるし、又は有機金属化合物、例えばグリニャール化合物と反応させることができる。なんらかの保護基又は前駆体基が式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物中に存在し、そして式ＩＩＩ又はＶの化合物と式ＩＶの化合物との反応の直接生成物が、まだ所望の最終化合物でない場合であっても、保護基の除去又は所望の化合物への変換は、一般にその場で実施することもできる。
【０１０６】
式ＩＶの化合物は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法に従って若しくは同様にして得ることができる。慣用的に、式ＩＶの化合物を製造するための合成方法において、ＩＶ式の化合物中の基Ｇが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−のような基であり、従って、基Ｇ−Ｃ（Ｏ）−が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステル基であるか、又は基Ｇ−Ｃ（Ｏ）−がベンジルエステルフェニル−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のようないずれか他のエステル基であり、従って、基Ｇがベンジルオキシ基である化合物が製造される。ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物は、標準条件下でアルキルエステルの酸又は塩基性加水分解によって又はベンジルエステルの水素化によってこのようなＩＶ式の化合物から得ることができる。次いで、ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物は、すでに上に説明したようなＧがハロゲンである式ＩＶの化合物に変換することができ、その後者の化合物は、例えばフェノールのようなヒドロキシアレーンとの反応によってＧがアリールオキシである化合物に変換することができる。以下において、基Ｒ24−Ｒ23−中の、すなわち基Ｒ21及びＲ22の一方を表す式ＩＩの基中の基Ｒ23が異なる意味を有する式ＩＶの化合物を製造するためのさまざまな合成方法を、例として説明する。
【０１０７】
基Ｒ23が、基Ｙ及びＺを含む環に結合した末端鎖員がヘテロ鎖員である鎖である式ＩＶの化合物の製造方法では、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶａの化合物を得る。
【０１０８】
【化８】
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【０１０９】
式ＩＶａ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物中のとおり定義される。基Ｒ80は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1からなる系列より選ばれるか；又はＲ13若しくはＲ14と共にＲ13及びＲ14の定義において明記された鎖を形成し；すなわちＲ80は、式ＩＩの基ではない式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。さらに、式ＩＶａ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシのような基である。基Ｘは、Ｒ23の定義において明記されたヘテロ鎖員、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、特にＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる基である。基Ｒ23a及びＸは、一緒になって、ヘテロ鎖員である末端鎖員が、基Ｙ及びＺを含む環に結合した上記の基Ｒ23を表わす。従って、Ｒ23aは、直接結合又は０若しくは１個の鎖員がＮ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員である１〜４個の鎖員からなる鎖、但し、基Ｌ2に隣接する末端鎖員は、基Ｘ及び前記末端鎖員の一方が、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれ、かつもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれ、そして他の鎖員が同一又は異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である、式ＩＶａの化合物の形成を導くヘテロ鎖員しかなることができない。結合が特定の環炭素原子に向けられてない、式ＶＩＩの化合物中の基Ｒ80及びＸＨ、並びに式ＩＶａの化合物中の基Ｒ80及びＸ−Ｒ23a−Ｒ24をつないでいる結合によって記号で表されるように、前記２つの基のそれぞれは、式中に示された基Ｙ及びＺを含む環中の部分Ｃ＝Ｃの２つの位置のそれぞれにあることができる。すなわち、Ｒ80は、基Ｙに隣接した環炭素上に、そして２個の基のもう一方は、基Ｚに隣接した環炭素原子上にあることができるのと同様に、Ｒ80は、基Ｚに隣接している環炭素上に、そして２個の基のもう一方は、基Ｙに隣接した環炭素原子上にあることができる。これは、基Ｒ80並びに基Ｙ及びＺを含む環に基をつなぐ結合が特定の環炭素原子に向けられてない第２の基を含む下に定義されたすべての化合物に適用される。式ＶＩＩＩの化合物中の基Ｌ2は、例えばハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシ、又はヒドロキシのような、基Ｘで置換することができる脱離基である。
【０１１０】
式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応は、当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる求核置換反応である。一般に、反応は、具体的な場合の詳細に応じて、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタンのような炭化水素若しくは塩素化炭化水素、ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはＤＭＥのようなエーテル、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのようなアルコール、アセトン若しくはブタン−２−オンのようなケトン、酢酸エチル若しくは酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、ＤＭＦ若しくはＮＭＰのようなアミド、ＤＭＳＯのようなスルホキシド又はスルホランのようなスルホン、又は溶媒の混合物中、約−１０℃から約１２０℃までの温度、特に約０℃から約１００℃までの温度で実施される。多くの場合、式ＶＩＩの化合物の求核性を強化するため、及び／又は反応中に遊離される酸を結合するため、塩基、塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン若しくはＮ−メチルモルホリン、又はアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩のような無機塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム炭酸塩、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアルコキシド若しくはアミド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミドを加えることは望ましい。また、式ＶＩＩの化合物は、別の工程において塩基で処理して塩に変換することもできる。基Ｌ2がヒドロキシである式ＶＩＩＩの化合物は、不活性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテル中、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィンの存在下、ミツノブ反応の条件下で式ＶＩＩの化合物と望ましく反応させることができる（O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28参照）。
【０１１１】
別の方法において、式ＩＶａの化合物は、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１１２】
【化９】
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【０１１３】
式ＩＸ及びＸの化合物中、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物に定義された通りである。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中に定義された通りであり、すなわち、それは、式ＩＩの基ではない、式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。さらに、式ＩＸ及びＸの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシのような基である。基Ｘは、Ｒ23の定義において明記されたヘテロ鎖員、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、特にＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる基である。式Ｘの化合物中、基Ｒ23a及びＸは、一緒になって、ヘテロ鎖員である末端鎖員が、式ＩＶａの得られた化合物中に基Ｙ及びＺを含む環に結合した、上に記載されたような基Ｒ23を表す。従って、Ｒ23aは、直接結合又は０若しくは１個の鎖員がＮ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員である１〜４個の鎖員からなる鎖であるが、但し、基Ｘ及び前記末端鎖員の一方がＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれ、そして他の鎖員が同一又は異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である場合、Ｘに隣接した末端鎖員は、ヘテロ鎖員しかなることができない。式ＩＸの化合物中の基Ｌ3は、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基のような基Ｘで置換することができる脱離基である。式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応は、形式的には電子吸引性置換基又は環ヘテロ原子の存在のため、このような反応を受けやすい式ＩＸの化合物の場合に特に実施することができる、基Ｙ及びＺを含む環での求核性置換反応である。反応は、当業者によく知られたこのような反応にとっての標準条件下で実施することができる。式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応に関して上に記載された、溶媒又は好都合に加えられる塩基のような反応条件における説明は、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応に同様に適用される。
【０１１４】
また、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応における説明は、基Ｒ23中のヘテロ鎖員が基Ｙ及びＺを含む環に隣接した鎖の末端位置に存在しないが、１つ又はそれ以上の基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）によって前記環から隔てられている、式Ｉの化合物を製造するための反応にも同様に適用され、その反応は、上に説明した反応と同じタイプである。例として、式ＸＩの化合物及び式ＸＩＩの化合物から式ＩＶｂの化合物の製造を説明することができる。
【０１１５】
【化１０】
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【０１１６】
式ＩＶｂ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物中、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物に定義された通りである。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中に定義された通りであり、すなわち、それは、式ＩＩの基ではない、式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。さらに、式ＩＸ及びＸの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。さらに、式ＩＶｂ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物中官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシのような基である。基Ｘは、Ｒ23の定義で特定されたヘテロ鎖員、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、特にＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる基である。式ＩＶｂの化合物中の基Ｒ23b、Ｒ23c及びＸは、一緒になって上の明記されたような基Ｒ23を表し、ここにおいて、Ｘは前記ヘテロ鎖員である。Ｒ23が１個のヘテロ鎖員しか含まない場合、式ＩＶｂ及びＸＩの化合物中の基Ｒ23bは、１〜４個の同一又は異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）からなる鎖であり、そして式ＩＶｂ及びＸＩＩの化合物中の基Ｒ23cは、直接結合又は１〜３個の同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）からなる鎖であるが、但し、基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の総数は４個を超えない。式ＩＶｂ及びＸＩＩの化合物中の基Ｒ23cには、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれるさらなるヘテロ鎖員が基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の１つの代わりに存在することができるが、但し、基Ｘ及び末端位置の前記鎖員の一方がＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる場合、このようなさらなるヘテロ鎖員は、基Ｌ2に隣接した末端位置にしか存在することができない。式ＸＩＩの化合物中の脱離基Ｌ2は、式ＶＩＩＩの化合物中に定義された通りである。式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによってだけでなく式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることによって製造することができる式ＩＶａの化合物の合成に関する上の説明に対応して、式ＩＶｂの化合物は、式ＸＩの化合物として定義されるが、基ＸＨの代わりに基Ｌ2を含む化合物を、式ＸＩＩの化合物として定義されるが、基Ｌ2の代わりに基ＸＨを含む化合物と反応させることによっても製造することができる。
【０１１７】
基Ｒ23がヘテロ鎖員を全く含まない鎖である式ＩＶの化合物の製造方法では、式ＸＩＩＩのカルボニル化合物を式ＸＩＶの化合物と縮合して式ＩＶｃのオレフィンを得、その後、それを水素化して式ＩＶｄの化合物を得ることができ、又は式ＸＶの有機金属化合物と反応させて式ＩＶｅのアルコールを得、その後、それを同様に水素化して式ＩＶｆの化合物を、それぞれ得ることができる。
【０１１８】
【化１１】
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【０１１９】
ＩＶｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶに対する式ＩＶｃの化合物中、基Ｙ、Ｚ及びＲ２４は、式Ｉの化合物中に定義された通りである。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中に定義された通りであり、すなわち、それは、式ＩＩの基ではない、式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。さらに、式ＩＶｃ〜ＩＶｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシのような基である。基Ｒa及びＲbは、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選ばれる。基Ｒ23dは、直接結合又は１〜３個の同一若しくは異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）からなる鎖であり、基Ｒ23eは、直接結合又は１〜４個の同一若しく異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）からなる鎖である。式ＸＩＶの化合物中の基Ｌ4は、縮合反応において基Ｌ4を担持している炭素原子と式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｒaを担持しているアルデヒド基又はケトン基の炭素原子との間に二重結合の形成を可能にする基である。適した縮合反応の例は、ウィッティヒ反応及びウィッティヒ−ホーナー反応であり、従って、適した基Ｌ4の例は、対イオンとしてハライド陰イオンのような陰イオンを有するトリフェニルホスホニオ基のような三置換されたホスホニオ基、及びジエチルホスホニル基のようなジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ホスホニル基である。式ＸＶの化合物中の基Ｌ5は、リチウムのような金属又はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ若しくはＭｇＩのようなハロゲン化マグネシウム基であり、従って式ＸＶの化合物は、有機リチウム化合物又はグリニャール化合物である。ウィッティヒ反応及びウィッティヒ−ホーナー反応並びに式ＸＩＩＩの化合物に対する式ＸＶの有機金属化合物の付加は、ベンゼン若しくはトルエンのような炭化水素又はジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン若しくはＤＭＥのようなエーテルのような不活性溶媒中、標準条件下で実施することができる。ウィッティヒ反応及びウィッティヒ−ホーナー反応は、水素化ナトリウムのような水素化物、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシドのような塩基の存在下で実施される。特定の場合に応じて、ホスホニウム塩を用いてそれを脱プロトン化する代わりに、安定なリンイリドを反応に直接用いることもできる。式ＩＶｄの化合物を得るための式ＩＶｃの化合物中の二重結合、又は式ＩＶｆの化合物を得るための式ＩＶｅの化合物中のベンジルヒドロキシ基の水素化は、木炭上のパラジウムのような水素化触媒の存在下で実施することができる。
【０１２０】
特定の場合の詳細に応じて、式ＩＶの化合物を製造するために、さまざまな他の反応を用いることができる。基Ｒ23が３個の基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）を含み、かつヘテロ鎖員を含まない鎖である化合物の製造例として、基Ｒaがメチルである式ＸＩＩＩの化合物である式ＸＩＩＩａの化合物と式ＸＶＩのアルデヒドとのアルドール型反応を挙げることができ、これにより式ＩＶｇ又は式ＩＶｍの化合物となり、それを、例えば、式ＩＶｈ、ＩＶｋ又はＩＶｎの化合物に還元することができる。
【０１２１】
【化１２】
0005847088.tif 000016
【０１２２】
式ＩＶｇ〜ＩＶｎ及びＸＩＩＩａの化合物中、基Ｙ及びＺは、式Ｉの化合物中に定義された通りである。式ＩＶｇ〜ＩＶｎ及びＸＶＩの化合物中の基Ｒ24aは、基Ｒ31又は環炭素原子を介して結合された式Ｉの化合物中の基Ｒ24を表すことができるような３員〜１０員環、特に場合により置換されたフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基のような芳香環である。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中に定義された通りであり、すなわち、それは、式ＩＩの基ではない、式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。さらに、式ＩＶｇ〜ＩＶｎ、ＸＩＩＩａ及びＸＶＩの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。基Ｇ1−
Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシのような基である。
【０１２３】
式ＩＶｍのアルドール付加生成物又は式ＩＶｇの縮合生成物を得るための式ＸＩＩＩａの化合物と式ＸＩＶの化合物との反応は、溶媒、例えばメタノール若しくはエタノールのようなアルコール又はジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジオキサンのようなエーテル中、塩基、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドのようなアルコキシド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミドの存在下、アルドール反応にとっての標準条件下で実施することができる。より低い温度、例えば約−８０℃から約−３０℃までの温度で、式ＩＶｍの化合物を得ることができ、より高い温度、例えば、約１０℃から約６０℃までの温度で、又は式ＩＶｍの化合物を酸で処理することによって、式ＩＶｇの化合物を得ることができる。式ＩＶｇ及びＩＶｍの化合物中のケトン官能基は、例えば複合体水素化物、例えば水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水素を用いてアルコール官能基に還元してそれぞれ式ＩＶｈ又はＩＶｎの化合物得ることができ、それらは、例えば酸の存在下での脱水及び／又は木炭上のパラジウムのような触媒の存在下での水素化によって式ＩＶｋの化合物に変換することができる。
【０１２４】
式ＩＶの化合物の製造に用いることができる反応のさらなる例として、基Ｒ23が直接結合である化合物を得ることができる遷移金属触媒によるＣ−Ｃカップリング反応を挙げることができる。このような化合物は、式ＩＸの化合物及びボロン酸、例えば場合により置換されたフェニルボロン酸、シクロアルキルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸から得ることができる。このような反応における触媒として、パラジウム化合物、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び銅化合物、例えばヨウ化銅（Ｉ）を用いることができる。このような反応におけるさらなる詳細は、例えば、N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95 (1995), 2457-2483；及びR. Chinchilla et al., Chem. Rev. 107 (2007), 874-922に見出される。
【０１２５】
また、式Ｉの化合物の合成の経過における基を導入する順序は、上に説明されたものと異なることもできる。例えば、最初に式ＶＩＩの化合物及び式ＶＩＩＩの化合物から、又は式ＩＸの化合物及び式Ｘの化合物から式ＩＶａの化合物を製造し、次いで式ＩＶａの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る代わりに、式ＩＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物又は式ＩＸの化合物と反応させ、そして得られた式ＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＩの化合物を、それぞれ式ＶＩＩＩ又はＸの化合物と反応させて式Ｉｋの化合物を得ることもできる。この反応順序は、式ＩＩＩの化合物の代わりに式Ｖの化合物を用いて実施することもでき、そして得られた化合物において、ニトリル基を基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ50に変換して式Ｉｋの化合物を得ることができる。
【０１２６】
【化１３】
0005847088.tif 000017
【０１２７】
式Ｉｋ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物中、環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ20、Ｒ24及びＲ50は、式Ｉの化合物に定義された通りである。基Ｘ、Ｒ23a及びＲ80は、式ＩＶａの化合物に定義された通りである。従って、Ｒ80は、式ＩＩの基ではない、式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。基Ｘは、Ｒ23の定義で特定されたヘテロ鎖員、
すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より、特にＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれる基である。基Ｒ23a及びＸは、一緒になって、ヘテロ鎖員である末端鎖員が、基Ｙ及びＺを含む環に結合した、上の明記されたような基Ｒ23を表す。従って、Ｒ23aは、直接結合又は０若しくは１個の鎖員がＮ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれるヘテロ鎖員である１〜４個の鎖員からなる鎖であるが、但し、基Ｘ及び前記末端鎖員の一方がＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる系列より選ばれ、そしてもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳからなる系列より選ばれ、そして他の鎖員が同一又は異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である場合、基Ｘに隣接した末端鎖員は、ヘテロ鎖員しかなることができない。さらに、式Ｉｋ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物中の官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。上に記載したように、そして特定の環炭素原子に向けられてない結合によって基Ｙ及びＺを含む環につながれた基Ｒ80及び別の基を含むすべての化合物に適用されるように、式ＸＶＩＩの化合物中の基Ｒ80及びＸ、式ＸＶＩＩＩの化合物中の基Ｒ80及びＬ3、並びに式Ｉｋの化合物中の基Ｒ80及びＸ−Ｒ23a−Ｒ24は、基Ｙ及びＺを含む環中の部分Ｃ＝Ｃの２つの位置のそれぞれにあることができる。式ＩＩＩの化合物とＩＶ式の化合物との反応、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応、及び式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応に関して上に記載された説明は、式ＩＩＩの化合物と式Ｖ
ＩＩの化合物又は式ＩＸの化合物との反応、式ＸＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応、及び式ＸＶＩＩＩの化合物と式Ｘの化合物との反応にも同様に適用される。また、式Ｉの化合物の合成の経過における基を導入する順序は、他の反応に関して様々であることができる。例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物は、上に記載したような遷移金属触媒によるＣ−Ｃカップリング反応において用いることができ、又は式ＸＩＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させてそして得られた化合物をＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−基で修飾して式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１２８】
式ＩＶの化合物と同様、式ＩＩＩ及びＶの化合物は、商業的に入手可能であるか又は文献に記載された方法に従って若しくは同様にして、例えばそれぞれアミノ酸及びアミノ酸ニトリルを製造するためのブヘラベルクス（Bucherer-Bergs）ヒダントイン法若しくはストレッカー法に従って得ることができる。以下のスキームは、アミノ酸を合成するためのブヘラベルクスヒダントイン法を説明する。
【０１２９】
【化１４】
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【０１３０】
ブヘラベルクス法では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノールのようなアルコール及び水の混合物のような不活性溶媒、例えばエタノール及び水の混合物中、約０℃から約１５０℃までの温度、特に約２０℃から約１２０℃までの温度、例えば使用した溶媒の還流温度で、シアニド源、例えばシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）のようなアルカリ金属シアニド及び炭酸アンモニウム（（ＮＨ4）2ＣＯ3）との反応によって式ＸＩＸのケトンを式ＸＸのヒダントインに変換する。得られたヒダントインは、高められた温度、例えば反応混合物の還流温度で、加水分解によって、例えば硫酸若しくは塩酸のような水性酸を用いた加水分解によって又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性塩基を用いた加水分解によって、式ＩＩＩａのそれぞれのアミノ酸に変換することができる。式ＩＶの化合物との反応のため、式ＩＩＩａのアミノ酸は、当業者によく知られている標準方法によって、例えば塩化水素のような酸の存在下でメタノール又はエタノールのようなアルコールを用いたエステル化によってＲ90が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）のような基、例えばメチル又はエチル、又はベンジルである式ＩＩＩｂのアミノ酸エステルに変換することによって保護することができる。式ＸＩＸ、ＸＸ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物中の基Ａは、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。
【０１３１】
以下のスキームは、アミノ酸ニトリルを合成するためのストレッカー法を説明する。
【０１３２】
【化１５】
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【０１３３】
ストレッカー法では、水又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールのような（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノール又は水とそれらの混合物、例えばエタノール及び水の混合物のような不活性溶媒中、約０℃から約１５０℃までの温度、特に約２０℃から約１２０℃までの温度又は室温から使用した溶媒の還流温度までの温度でシアニド源、例えばシアン化カリウム（ＫＣＮ）のようなアルカリ金属シアニド、及びＲ20が式Ｉの化合物中に定義された通りである式Ｒ20−ＮＨ2のアミンの塩、例えばＲ20が水素である場合、塩化アンモニウム（ＮＨ4Ｃｌ）又はＲ20がメチルである場合、塩化メチルアンモニウム（ＣＨ3−ＮＨ3Ｃｌ）との反応によって式ＸＩＸのケトンを対応する式Ｖのアミノ酸ニトリルに変換する。得られた式Ｖのアミノ酸ニトリルは、高められた温度で、例えば約５０℃から約１５０℃までの温度、例えば反応混合物の還流温度で、例えば硫酸若しくは塩酸のような水性酸を用いた加水分解によって、又は水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような水性塩基を用いた加水分解によって、式ＩＩＩｃのアミノ酸に加水分解することができ、次いでアミノ酸をエステル化して、式ＩＩＩａのアミノ酸に関して上に記載されたような式ＩＶの化合物との反応に使用するための式ＩＩＩｄの化合物を得ることができる。別法として、式Ｖのアミノ酸ニトリルを式ＩＶの化合物と直接反応させ、その後、上に説明したようにニトリル基を加水分解することができる。式ＩＩＩｃ及びＩＩＩｄの化合物中及び式Ｒ20−ＮＨ2のアミン中の基Ａ及びＲ20は、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩＩｄの化合物中の基Ｒ90は、式ＩＩＩｂの化合物中に定義された通りである。
【０１３４】
ブヘラベルクス法及びストレッカー法では、製造されたアミノ酸又はアミノ酸ニトリルが環Ａ中にさらなる置換基を含む場合、立体化学に関して異なる結果になることが見出された。環Ａが置換されたシクロヘキサン環ならば、ブヘラベルクス法では、置換基が環の２位又は４位にある場合、得られたアミノ酸において置換基がアミノ基に関してシス位にある生成物が得られるが、置換基が環の３位にある場合、置換基がアミノ基に関してトランス位にある生成物が得られるのに対して、ストレッカー法では、置換基が２位又は４位にある場合、置換基がアミノ基に関してトランス位にある生成物が得られるが、置換基が３位にある場合、置換基がアミノ基に関してシス位にある生成物が得られることが、文献（L. Munday, J. Chem. Soc. (1961), 4372-79参照）に記載されている。
【０１３５】
ブヘラベルクス法及びストレッカー法中に用いられる式ＸＩＸの環式ケトンは、商業的に入手可能であるか又は当業者によく知られた広く多様な合成方法によって合成することができる。例えば、式ＸＩＸの環式ケトンは、例えばF. Alonso et al., Tetrahedron 51
(1995), 10259-1028に記載された方法に従って、ジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）による、１個の環炭素を少なく含む式ＸＸＩのより小さな環サイズの各ケトンの環拡大によって合成することができる。
【０１３６】
【化１６】
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【０１３７】
ジアゾメタンを用いた環拡大反応は、一般に不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテル、エタノール、メタノール、炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン、又は溶媒の混合物中、約−７８℃から５０℃までの温度、特に約−４０℃から室温までの温度、例えば約０℃で実施される。ジアゾメタンは、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル若しくはＴＨＦ中の溶液として用いることができ、又はＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Diazald(R)）若しくはＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素のようなジアゾメタンの適当な供給源からその場で生成することができる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドを水酸化カリウムのような塩基を含むエタノール、メタノール及び水の混合物のような不活性溶媒中のケトンの溶液に加えてその場でジアゾメタンを生成することができる。別法として、トリメチルシリルジアゾメタンを、ジクロロメタンのような不活性溶媒中のケトン及び三フッ化ホウ素エーテラートのような酸又はシリルスカベンジャーの溶液に加えてジアゾメタン同等物を生成し、そして環拡大反応を行うことができる。一般に適用されるように、そして当業者によく知られているように、ケトンの環拡大の反応条件は、具体的な場合の詳細、例えば環Ａ上の置換基に左右される。
【０１３８】
式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂのアミノ酸誘導体への別の合成アプローチは、V. Prelog et al., Helv. Chim. Acta 65 (1982), 2622-2644に記載されたのと同様に、式ＸＸＩＩの二価アルキル化化合物によりジアルキル化して式ＸＸＩＶの環式ジカルボン酸誘導体を得ることができる式ＸＸＩＩＩのマロン酸誘導体から出発し、そして以下のスキームに説明する。
【０１３９】
【化１７】
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【０１４０】
式ＸＸＩＩの二価アルキル化化合物中の部分Ａ'は、基Ｎ（Ｒ20）及びＣ（Ｏ）−Ｒ50を担持するＡ中の存在する環炭素原子を含まず、そしてそれに応じて定義され、そして基Ｌ11及びＬ12は、ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシのような脱離基であることを除いて、式Ｉの化合物中の環Ａに相当する。式ＸＸＩＩＩのマロン酸誘導体並びに式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物中の基ＰＧ1及びＰＧ2は、カルボン酸基の保護基の機能を有し、そして（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、エチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルのような同一又は異なる基であることができる。式ＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩの化合物のアルキル化反応は、具体的な場合の詳細に応じて、一般に不活性溶媒、例えばＴＨＦ若しくはジエチルエーテルのようなエーテル又はＤＭＦ若しくはＮＭＰのようなアミド又はアセトニトリルのようなニトリル中、塩基、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下、約０℃から約１００℃までの温度で実施される。アルキル化反応の後、保護基の１つ、例えばＰＧ2を、例えばメチル又はエチル基の場合水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水性塩基で処理することによって切断する。得られた式ＸＸＶの化合物において、遊離カルボン酸基は、当業者によく知られた分解反応によってアミノ基に分解することができる。例えば、カルボン酸は、混合無水物の形成によって、例えばアセトンのような不活性溶媒中、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下でクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルとの反応によって活性化することができ、混合無水物をその場でナトリウムアジドのようなアルカリ金属アジドと反応させて式ＸＸＶＩの酸アジドを得、その後、それを不活性溶媒、例えばトルエン又はキシレンのような炭化水素中で加熱して、分解されたイソシアネートを得、それを、例えば塩酸のような水性酸で加水分解して式ＩＩＩｂの化合物をすでに構成している式ＸＸＶＩＩのアミノ酸誘導体を得ることができ、又は、ここにおいて、保護基ＰＧ1を切断して式ＩＩＩａの化合物を得ることができ、それをさらに上記のようにエステル化して式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。別法として、式ＸＸＶの化合物中の遊離カルボン酸基をジフェニルホスホリルアジドのようなアジド転移試薬と反応させて式ＸＸＶＩの酸アジドを得ることができ、それは記載されたように分解することができる。分解方法及び中間イソシアネートの加水分解におけるさらなる詳細は、例えば、T. N. Wheeler, Synth. Commun. 18 (1988), 141-149、及び M. Oba et al., Tetrahedron 61 (2005), 593-598に見出すことができる。式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物中の基Ａは、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は最終的な基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。
【０１４１】
式Ｉの化合物を合成するための出発化合物及び構成ブロックは、一般に文献に記載された方法に従って若しくはこのような方法と同様にして製造することができるか、又は商業的に入手可能である。例として、Ｒ24が場合により置換されたフェニル又はナフチル基であり、Ｒ23aが場合によりアルキル置換されたＣＨ2ＣＨ2基であり、そしてＬ2がヒドロキシ基である式ＶＩＩＩの化合物の製造を挙げることができ、ここでは、M. Joorgensen et
al., J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565によって記載されたハロゲン化アリールとエステルエノラートとのカップリング反応を使用することができる。前記方法において、場合によりアルキル置換された酢酸エステル、例えば酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はイソ酪酸メチルエステルは、リチウムジシクロヘキシルアミドのような塩基で脱プロトン化し、そしてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのようなパラジウム化合物及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下で、場合により置換された臭化アリールと反応させて、酢酸部分の２位で場合によりアルキル置換された２−（場合により置換されたアリール）酢酸エステルを得る。次いで、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いた、標準条件下でのエステル基の還元により、２位で場合によりアルキル置換された２−（場合により置換されたアリール）エタノールを得る。
【０１４２】
式Ｉのさらなる化合物を得るために、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の合成における中間体若しくは出発化合物の標準条件下で、官能基のさまざまな変換を実施することができる。例えば、ヒドロキシ基をエステル化してカルボン酸エステル若しくはスルホン酸エステルを得るか又はエーテル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ若しくはＮＭＰのようなアミド若しくはアセトン若しくはブタン−２−オンのようなケトン中、塩基、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下でそれぞれのハロゲン化合物、例えば臭化物若しくはヨウ化物を用いた、又は上に記載されたミツノブ反応条件下でそれぞれのアルコールを用いたアルキル化によって好都合に実施することができる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤を用いた処理によってハライドに変換することができる。ハロゲン原子は、置換反応においてさまざまな基で置換することができ、それは、また遷移金属触媒反応であってもよい。ニトロ基は、例えば接触水素化によってアミノ基に還元することができる。アミノ基は、アルキル化のため、例えばハロゲン化合物との反応によって若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、又はアシル化若しくはスルホニル化のため、例えば活性化されたカルボン酸若しくは酸塩化物若しくは無水物若しくはスルホン酸塩化物のようなカルボン酸性誘導体との反応によって標準条件下で修飾することができる。カルボンエステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、式ＩＸの化合物に関して上に説明したように、活性化するか又は反応性誘導体に変換し、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応させてエステル又はアミドを得ることができる。第一級アミドを脱水してニトリルを得ることができる。アルキル−Ｓ−基若しくは複素環式環中の硫黄原子又は基Ｒ23を表す鎖中に存在する硫黄原子は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物で酸化してスルホキシド部分Ｓ（Ｏ）又はスルホン部分Ｓ（Ｏ）2を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような複合体水素化物を用いてアルコールに還元することができる。式Ｉの化合物の製造におけるすべての反応は、それ自体で知られており、そして標準的な文献、例えばHouben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme；又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons；又はR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons及びその中に引用された文献に記載された方法に従って、又は同様にして当業者によく知られてたやり方で実施することができる。さらにまた、溶液化学の技術による他に、式Ｉの化合物は、固相化学によって得ることもできる。
【０１４３】
本発明の別の主題は、そのすべての立体異性体又はあらゆる比率の立体異性体の混合物における式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈ、ＩＶｋ、ＩＶｍ、ＩＶｎ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩ（式中、環Ａ及び基Ｇ、Ｇ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ11、Ｌ12、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ20〜Ｒ23、Ｒ23a、Ｒ23b、Ｒ23c、Ｒ24、Ｒ24a、Ｒ50、Ｒ80、Ｒa及びＲbは、上に定義された通りである）の化合物及びそれらの塩を含む式Ｉの化合物の合成において生じる新規な出発化合物及び中間体、並びに合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に関して上に記載されたすべての一般的な説明、実施態様の詳細並びに数及び基の定義は、前記中間体及び出発化合物にも同様に適用される。本発明の主題は、特に本明細書に記載された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それとは別に、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として記載されるかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態において、そして特定の塩が記載される場合、さらにこの特定の塩の形態において本発明の主題である。
【０１４４】
式Ｉの化合物は、下に記載する薬理試験、そして当業者に知られている他の試験において示すことができるようにＥｄｇ−２受容体（ＬＰＡ１受容体）を阻害する。式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な医薬活性化合物である。式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、例えば心臓血管疾患、例えば収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全及び駆出率が保たれた心不全（heart failure with preserved ejection fraction）を含む心不全、心筋症、心筋梗塞、梗塞後若しくは心臓手術後の心筋リモデリングを含む心筋リモデリング、血管硬化（vascular stiffness）を含む血管リモデリング、肺高血圧、門脈圧亢進症及び収縮期高血圧を含む高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄、血栓症又は血管透過性障害、心筋梗塞後若しくは心臓手術後の心臓保護のような心臓保護のため、腎臓保護のため、又は炎症若しくは関節リウマチ、骨関節炎のような炎症性疾患の治療のため、腎疾患、例えば腎乳頭壊死若しくは虚血／再灌流後の腎不全を含む腎不全、肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、免疫学的疾患、アレルギー性疾患、腫瘍増殖、転移、代謝性疾患、線維性疾患、例えば特発性肺線維症を含む肺線維症、心線維症、血管線維症（vascular fibrosis）、血管周囲線維症、腎尿細管間質性線維症を含む腎線維症、肝線維症、ケロイド形成、膠原病、硬皮症、進行性全身性硬化症及び腎性線維化性皮膚症（nephrogenic fibrosing dermopathy）を含む線維化性皮膚状態、若しくはデュピュイトラン拘縮を含む他のタイプの線維症、乾癬、疼痛、例えば神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛若しくは炎症性疼痛、そう痒、網膜虚血／再灌流障害、黄斑変性、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、内分泌障害、例えば甲状腺機能亢進、瘢痕化障害（scarring disorder）又は創傷治癒障害の治療に用いることができる。疾患の治療は、軽減、緩和又は治癒を目的とする、既存の病理学的変化若しくは生体の機能不全又は既存の症状の治療及びそれらの発症を防止若しくは抑制するか又はそれらが発症した場合に弱めることを目的とする、それらにかかりやすい、このような予防又は防止を必要とするヒト又は動物における、病理学的変化若しくは生体の機能不全又は症状の予防又は防止の両方を意味するものとして理解すべきである。例えば、その病歴のため心筋梗塞にかかりやすい患者では、予防薬又は予防的薬物療法によって心筋梗塞の発生若しくは再発を予防することができるか若しくはその程度及び後遺症を減らすことができ、又は創傷治癒障害（disturbed wound healing）にかかりやすい患者では、予防薬又は予防的薬物療法によって手術後の創傷治癒に望ましい影響を与えることができる。疾患の治療は、急性の場合及び慢性の場合の両方で行うことができる。式Ｉの化合物の有効性は、下に記載された薬理試験、そして当業者に知られている他の試験において示すことができる。
【０１４５】
従って、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、動物、特に哺乳動物、そしてとりわけヒトにおいて、それ自体で、互いに混合物中で、又は医薬組成物の形態で、医薬又は薬剤として用いることができる。また、本発明の主題は、医薬として使用するための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩、並びに活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩の有効量及び薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に無害の又は危険でないビヒクル（vehicles）及び／又は賦形剤、並びに場合により１つ又はそれ以上の他の薬学的活性化合物を含む医薬組成物及び薬剤である。さらに、本発明の主題は、記載された疾患、例えば心不全又は線維性疾患、例えば肺線維症、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症若しくは線維化性皮膚状態のいずれか１つの治療を含む、上又は下に記載された疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩、記載された疾患、例えば心不全又は線維性疾患、例えば肺線維症、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症若しくは線維化性皮膚状態のいずれか１つの治療を含む、上又は下に記載された疾患を治療する薬剤を製造するための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩の使用であり、ここにおいて、疾患の治療は、上記のようなそれらの治療及び予防を含み、並びにＥｄｇ−２受容体（ＬＰＡ１受容体）を阻害する薬剤を製造するためのそれらの使用である。本発明の主題は、記載された疾患、例えば心不全又は線維性疾患、例えば肺線維症、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症若しくは線維化性皮膚状態のいずれか１つの治療を含む、上又は下に記載された疾患を治療するための方法であって、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩の有効量を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む前記方法である。式Ｉの化合物並びにそれを含んでなる医薬組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば経口、舌下若しくは直腸投与によって、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下若しくは腹腔内注射又は注入によって、又は別のタイプの投与、例えば局所、経皮的（percutaneous）、経皮的（transdermal）、関節内、鼻腔内又は眼内投与によって投与することができる。
【０１４６】
また、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、他の薬学的活性化合物と組み合わせて用いることもでき、その際、このような組み合わせた使用において式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び１つ又はそれ以上の他の薬学的活性化合物は、１つの同じ医薬組成物中に又は別々に、同時に若しくは逐次的に投与するために２つ若しくはそれ以上の医薬組成物中に存在することができる。このような他の薬学的活性化合物の例は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ラミプリル、アンギオテンシンＩＩ受容体サブタイプ１（ＡＴ１）アンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈剤、ドロネダロン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−アルファ（ＰＰＡＲ−α）活性化剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）活性化剤、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタン、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断剤、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤、ｓＧＣ増感剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害剤、ＮＯ供与体、ジギタリス薬物、アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体アンタゴニスト、バソプレッシンアンタゴニスト、水利尿剤、ナトリウム水素交換体サブタイプ１（ＮＨＥ１）阻害剤、第ＩＩ因子／第ＩＩａ因子アンタゴニスト、第ＩＸ因子／第ＩＸａ因子アンタゴニスト、第Ｘ因子／第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩ因子／第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝固剤、抗血栓症剤、血小板阻害剤、線維素溶解促進剤（profibrinolytics）、トロンビン活性化線溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ １）、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アセチルサリチル酸、抗体医薬、アブシキシマブを含む糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、細胞成長抑止剤、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、チロシンキナーゼ阻害剤、イマチニブ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）阻害剤、ピルフェニドン、マルチキナーゼ阻害剤、及びソラフェニブである。また、本発明の主題は本明細書に開示されたいずれか１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩といずれか１つ又はそれ以上の、例えば１つ又は２つの前述の他の薬学的活性化合物との前記の組み合わせ使用である。
【０１４７】
本発明による医薬組成物及び薬剤は、通常、約０．５〜約９０質量％の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩、そして一般に単位用量当たり約０．２ｍｇから約１０００ｍｇまで、特に約０．２ｍｇから約５００ｍｇまで、例えば約１ｍｇから約３００ｍｇまでの式Ｉの活性成分及び／又はその生理学的に許容しうる塩の量を含む。医薬組成物の種類及び具体的な場合の他の詳細に応じて、量は、記載されたものから逸脱してもよい。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体で知られているやり方で実施することができる。このために、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩を１つ又はそれ以上の固形又は液体ビヒクル及び／又は賦形剤と共に、また、所望により、１つ又はそれ以上の他の薬学的活性化合物、例えば上記のものと組み合わせて混合し、そして投薬及び投与に適した形態にし、その場合、それはヒト用薬剤又は動物用薬剤に用いることができる。
【０１４８】
希釈剤又は増量剤とみなすこともできるビヒクル及び賦形剤として、式Ｉの化合物と望ましくない方法で反応することのない適した有機及び無機物質を用いることができる。医薬組成物及び薬剤中に含まれうる賦形剤又は添加剤のタイプの例として、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、乳化剤、塩、例えば浸透圧に影響を与えるため、緩衝物質、着色剤、香味剤及び芳香物質を挙げることができる。ビヒクル及び賦形剤の例は、水、植物油、ロウ、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール若しくはポリプロピレングリコール、三酢酸グリセロール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、炭水化物、例えばラクトース若しくはコーンスターチのようなデンプン、塩化ナトリウ、ステアリン酸及びその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、石油ゼリー、又はそれらの混合物、例えば生理食塩水又は水と１つ若しくはそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールとの混合物である。経口及び直腸使用のため、例えば、錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、坐剤、油性、アルコール性若しくは水性液剤を含む液剤、シロップ剤、ジュース（juices）又は点滴剤、さらに懸濁剤又は乳剤のような医薬形態を用いることができる。非経口使用のため、液剤のような医薬形態、例えば水性液剤を、例えば注射又は注入によって用いることができる。局所使用のため、軟膏剤、乳剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、泡剤、エアゾール剤、液剤又は散剤のような医薬形態を用いることができる。さらに適した医薬形態は、例えば、インプラント及びパッチ及び吸入に合わせた形態である。式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用組成物を生成するために用いることもできる。特に局所適用のために、リポソーム組成物も適している。医薬組成物及び薬剤は、１つ又はそれ以上の他の活性成分及び／又は例えば１つ又はそれ以上のビタミンを含むこともできる。
【０１４９】
通常、式Ｉの化合物の投与量は、具体的な場合の状況に左右され、そして慣用の規定及び方法に従って医師によって調整される。例えば、それは、投与する式Ｉの化合物並びにその効力及び作用時間、個々の症候群の性質及び重症度、治療すべきヒト若しくは動物の性別、年齢、体重及び個々の反応性、治療が急性若しくは慢性若しくは予防的かどうか、又は式Ｉの化合物に加えてさらなる薬学的活性化合物を投与するかどうかに左右される。通常、体重約７５ｋｇの成人に対する投与の場合、１日につき１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、特に１日につき１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇ（各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）の用量で十分である。日用量は、一回量の形で又は何回かの個別用量、例えば２、３若しくは４回の個別用量に分けて投与することができる。また、投与は、例えば連続注入（continuous injection）又は注入（infusion）によって連続的に実施することもできる。具体的な場合の個々の挙動に応じて、指示された投与量から上方へ又は下方へ逸脱する必要がありうる。
【０１５０】
また、ヒト用薬剤及び動物用薬剤における医薬活性化合物としての他に、式Ｉの化合物は、Ｅｄｇ−２受容体の阻害が意図される場合、生化学的研究における補助として若しくは科学的手段として又は例えば生物学的サンプルのin vitro診断における診断目的で用いることもできる。式Ｉの化合物及びその塩は、さらなる医薬活性物質を製造するための中間体として用いることもできる。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語
ＡＣＮ              アセトニトリル
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＡＤ            ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＩＡ            Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＥＤＣ              １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＥＰ              ヘプタン
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１５２】
一般に、反応はアルゴン下で実施した。塩基性基を含む実施例化合物を、逆相（ＲＰ）カラム材料上の分取高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって慣用通り精製する場合、溶離液は、トリフルオロ酢酸を含む水とアセトニトリルとの勾配混合物であり、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じてそれらのトリフルオロ酢酸との酸付加塩の形態で部分的に得られた。実施例化合物の名称及び構造式には、このように含まれるトリフルオロ酢酸は、明記されていない。製造された化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフィーデータ、特に統合型分析ＨＰＬＣ／ＭＳ特性評価（ＬＣ／ＭＳ）によって得た質量スペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）、及び／又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）Ｒｆ値、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけた。他の特定がない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２９８Ｋで、溶媒としてＤ6−ＤＭＳＯ中、５００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲ特性評価では、印刷出力上に測定されたピークの化学シフトδ（ｐｐｍ）、水素原子（Ｈ）の数及び多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線、ｔ：三重線、ｄｔ：三重線（ｔｔ）の二重線：ｔｔ：三重線の三重線、ｑ：四重線、ｄｑ：四重線の二重線、ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード）が得られた。ＭＳ特性評価では、一般に使用したイオン化方法に応じて形成された分子イオン［Ｍ］、例えば［Ｍ+］、又はイオン［Ｍ＋１］のような関連イオン、例えば［（Ｍ＋１）+］、すなわち［ＭＨ+］と略記されたプロトン化された分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+］、又はイオン［Ｍ−１］、例えば［（Ｍ−１）-］、すなわち脱プロトン化された分子イオン［（Ｍ−Ｈ）-］、ピークの質量数（ｍ／ｚ）が得られた。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）であった。使用したＬＣ／ＭＳ方法の詳細は、以下の通りである。
【０１５３】
方法ＬＣ１
カラム：Merck Chromolith FastGradient RP-18e、５０×２ｍｍ；流量：２ｍｌ／分；５０℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．２分間２％Ａ＋９８％Ｂ、次いで２．２分のうちに９８％Ａ＋２％Ｂへ、次いで０．８分間９８％Ａ＋２％Ｂ；
ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ２
カラム：Merck Chromolith FastGradient RP-18e、５０×２ｍｍ；流量：２．４ｍｌ／分；５０℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．２分間２％Ａ＋９８％Ｂ、次いで２．２分のうちに９８％Ａ＋２％Ｂへ、次いで０．８分間９８％Ａ＋２％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ３
カラム：YMC J'sphere H80、３３×２．１ｍｍ、４μｍ；流量：１ｍｌ／分；溶離液Ａ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：１分間２％Ａ＋９８％Ｂ、次いで４分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで１．２５分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ４
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ；流量：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：１．１分のうちに５％Ａ＋９５％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．６分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+又はＥＳＩ-
方法ＬＣ５
カラム：Waters XBridge C18、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：３．５分のうちに３％Ａ＋９７％Ｂから６０％Ａ＋４０％Ｂへ、次いで０．５分のうちに９８％Ａ＋２％Ｂへ、次いで１分間９８％Ａ＋２％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ-
方法ＬＣ６
カラム：Waters XBridge C18、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；４５℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水＋０．１％ギ酸；勾配：３．５分のうちに３％Ａ＋９７％Ｂから６０％Ａ＋４０％Ｂへ、次いで０．５分のうちに９８％Ａ＋２％Ｂへ、次いで１分間９８％Ａ＋２％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+又はＥＳＩ-方法ＬＣ７
カラム：Waters XBridge C18、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流量：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．２分間５％Ａ＋９５％Ｂ、次いで２．２分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．８分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ８
カラム：Waters XBridge C18、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流量：１．７ｍｌ／分；５０℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．２分間５％Ａ＋９５％Ｂ、次いで２．２分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで１．１分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ９
カラム：Waters XBridge C18、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；４０℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：０．３分間５％Ａ＋９５％Ｂ、次いで３．２分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．５分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ１０
カラム：YMC J'sphere H80、３３×２．１ｍｍ、４μｍ；流量：１ｍｌ／分；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：１分間２％Ａ＋９８％Ｂ、次いで４分のうちに９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで１．２５分間９５％Ａ＋５％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ１１
カラム：Thermo Javelin C18、４０×２．１ｍｍ、５μｍ；流量：１ｍｌ／分；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ；勾配：７分のうちに２％Ａ＋９８％Ｂから８０％Ａ＋２０％Ｂへ、次いで０．２分のうちに１００％Ａ＋０％Ｂへ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ１２
カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18、５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ；流量：１．５ｍｌ／分；４０℃；溶離液Ａ：ＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ；溶離液Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ；勾配：２分のうちに２％Ａ＋９８％Ｂから１００％Ａ＋０％Ｂへ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
方法ＬＣ１３
カラム：YMC J'sphere H80、２０×２．１ｍｍ、４μｍ；３０℃；流量：１０ｍｌ／分；
溶離液Ａ：ＡＣＮ；溶離液Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．４分のうちに４％Ａ＋９６％Ｂから９５％Ａ＋５％Ｂへ、次いで０．０５分のうちに４％Ａ＋９６％Ｂに、次いで０．０５分のうちに４％Ａ＋９６％Ｂ；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５４】
実施例１
１−｛３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
工程１：３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
【化１８】
0005847088.tif 000022
２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エタノール（５０８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍｌ）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そしてＤＩＡＤ（８３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加えた。氷浴を除去し、そして撹拌を室温で一夜継続した。揮発性物質を真空で蒸発させ、そして、残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物５３０ｍｇを得た。
1H-NMR: δ = 7.59 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.10-7.02 (m, 3H); 4.20 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.26 (s, 3H)
【０１５５】
工程２：３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ安息香酸
工程１の化合物（５３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．３ｍｌ）中に溶解した。水酸化リチウム（１Ｍ水溶液８．３ｍｌ）を加え、そして混合物を６０℃で２０分間保持した。冷却後、混合物を過剰の２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル及びＨＥＰの混合物と共に一夜撹拌し、濾過し、そして固形物を真空で乾燥して表題化合物５００ｍｇを得た。
1H-NMR: δ = 12.5 (br s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.10-7.02 (m, 3H); 4.20 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.26 (s, 3H)
【０１５６】
工程３：１−｛３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（２８５ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）を過剰の塩化チオニル（０．７ｍｌ）中に溶解し、そして６０℃で２０分間撹拌した。溶液を真空で蒸発乾固した。残留物を少量のＤＣＭ中に溶解し、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１９５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、ＥＡ及び過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の十分に撹拌された混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。この残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物１６０ｍｇを得た。
【０１５７】
工程４：１−｛３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
工程３の化合物（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．８ｍｌ）中に溶解した。１Ｍ水性水酸化リチウム（１．８ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌し、冷却し、そして２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物をエーテル中で撹拌し、そして形成された固形物質を濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 12 (br s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.10-7.00 (m, 3H); 4.20 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.13-2.01 (m, 4H); 1.58-1.42 (m, 8H)
【０１５８】
実施例２
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化１９】
0005847088.tif 000023
【０１５９】
工程１：４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルから、実施例１の工程１と同様に２−ｍ−トリル−エタノール（２−（３−メチル−フェニル）−エタノール）と反応させ、そして実施例１の工程２と同様にエステル基を加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.65 (br s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.17-7.15 (m, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.06-7.02 (m, 2H); 4.19 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
【０１６０】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
実施例１、工程３及び４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝３．６７分；ｍ／ｚ＝４２６．２３［ＭＨ+］
【０１６１】
実施例３
１−｛３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化２０】
0005847088.tif 000024
【０１６２】
工程１：１−（３−アセトキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
３−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸（７．１０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７．７２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＡ（２４．４ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ（１６．６ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を順に加えた。撹拌を室温で１時間継続した。水を加え、そして撹拌を１時間継続した。形成された固形物質を濾過によって集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。得られた物質をジエチルエーテル／ＨＥＰ混合物と共に撹拌し、濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物（９．０３ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 8.81 (s, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.13-2.02 (m, 4H); 1.60-1.41 (m, 8H)
【０１６３】
工程２：１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（１０．６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（８１２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。過剰の２Ｎ塩酸を加え、メタノールを真空で蒸発させ、そして残留物をＥＡと水の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物（６．８１ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 9.15 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.28(d, 1H); 6.95 (d, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.57-1.40 (m, 8H)
【０１６４】
工程３：１−｛３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解した。２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール（４８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（８０．３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物８５ｍｇを得た。
1H-NMR: δ = 8.21 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.38-7.33
(m, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 3.09 (t, 2H); 2.12-2.01 (m, 4H); 1.57-1.40 (m, 8H)
【０１６５】
工程４：１−｛３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
工程３の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 8.07 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.38-7.33
(m, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.59-1.42 (m, 8H)
表１に記載された式Ｉ−１の実施例化合物は、実施例３と同様に製造した。化合物は、１−［３−（Ｒ101−オキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸、例えば実施例１１の場合、１−｛３−［２−（チオフェン−３−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸と称することができる。
【０１６６】
【表４】
0005847088.tif 000025
【０１６７】
【表５】
0005847088.tif 000026
【０１６８】
実施例２３
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロオクタンカルボン酸
【化２１】
0005847088.tif 000027
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノ−シクロオクタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例３と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．５６分；ｍ／ｚ＝４４０．２１［ＭＨ+］
【０１６９】
実施例２４
１−｛３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−シクロオクタンカルボン酸
【化２２】
0005847088.tif 000028
実施例２３と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．５８分；ｍ／ｚ＝４５８．２［ＭＨ+］
【０１７０】
実施例２５
４−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−オキセパン−４−カルボン酸
【化２３】
0005847088.tif 000029
４−アミノ−オキセパン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（J. W. Tsang et al., J. Med. Chem. 27 (1984), 1663-1668に記載された方法と同様にブヘラベルクスヒダントイン経路によりオキセパン−４−オンから合成した；オキセパン−４−オンは、F. Alonso et al., Tetrahedron 51 (1995), 10259-10280に記載されたin-situジアゾメタン経路によりテトラヒドロピラン−４−オンから合成した）を４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸と反応させ、そして得られたメチルエステルを実施例１の工程３及び４と同様に加水分解した。
1H-NMR: δ = 12.15 (br s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.21-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.06-6.99 (m, 2H); 4.20 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65-3.55 (m, 4H); 3.01 (t, 2H); 2.35-2.22 (m, 5H, その中に2.29 (s, 3H)); 2.15-2.01 (m, 2H); 1.81-1.71 (m, 1H); 1.65-1.57 (m, 1H)
【０１７１】
表２に記載された式Ｉ−２の実施例化合物は、実施例１の工程３に記載されたようなカルボン酸塩化物経路又は実施例３の工程１に記載されたようなＴＯＴＵカップリング経路により、４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸をそれぞれのアミノ酸メチルエステルにカップリングすることによって製造した。アミノ酸メチルエステル又はアミノ酸は、商業的に入手可能であるか、又は実施例２５と同様にそれぞれのケトンから製造した。表２中の基Ｒ102の式において、記号
【化２４】
0005847088.tif 000030
と交差する線は、基Ｒ102が式Ｉ−２に示されたアミド基の窒素原子に結合する遊離価標を表す。すなわち、完全な分子式において、線の末端点は、アミド基の窒素原子上の前記記号端部と交わっている。
【０１７２】
【表６】
0005847088.tif 000031
【０１７３】
【表７】
0005847088.tif 000032
【０１７４】
【表８】
0005847088.tif 000033
【０１７５】
実施例４２
１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（出発化合物）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、アゾジカルボン酸二カリウム塩（D. J. Pasto et al., Organic Reactions 40 (1991), 91-155；２２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして酢酸（１４１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を３０℃に暖め、そして１時間撹拌した。還元が完了するまで、アゾジカルボン酸二カリウム塩及び酢酸の添加及び３０℃での撹拌を繰り返した。混合物を蒸発乾固し、そしてＥＡと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ及びＴＦＡ（１：１）の混合物中に溶解し、そして１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして得られた粗表題化合物（トリフルオロ酢酸塩の形態で得た）をアミドカップリング工程に用いた。
【０１７６】
実施例４３
ｔｒａｎｓ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化２５】
0005847088.tif 000034
【０１７７】
工程１：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−１−シアノ−４−メチル−シクロヘキシル）−４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンズアミド
I. L. Munday, J. Chem. Soc. (1961), 4372-4379に記載された方法と同様にストレッカーアミノニトリル合成において４−メチル−シクロヘキサノンを反応させてｔｒａｎｓ−１−−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニトリルを得、それを、実施例３の工程１に記載されたＴＯＴＵカップリング経路により４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸とカップリングさせた。
1H-NMR: δ = 8.42 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.21-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.04 (d, 2H); 4.19 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.50-2.43 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.80-1.71 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.48-1.38 (m, 1H); 1.27-1.14 (m, 2H); 0.91 (d, 3H)
【０１７８】
工程２：ｔｒａｎｓ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
工程１の化合物（８１０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、塩化アセチル（２．３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温に暖め、そして３日間撹拌した。次いで、２Ｎ塩酸を加え、そして混合物を一夜撹拌してイミノエステルを加水分解した。エタノールを蒸発させた後、残留物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配した。相を分離し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物（０．７８ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 8.20 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.05-6.99 (m, 2H); 4.18 (t, 2H); 4.03 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.31-2.25 (m, 5H, その中に2.29 (s, 3H)); 1.65-1.54 (m, 4H); 1.52-1.41 (m, 1H); 1.30-1.18 (m, 2H); 1.10 (t, 3H); 0.88 (d, 3H)
【０１７９】
工程３：ｔｒａｎｓ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１の工程４と同様に工程２の化合物を加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.21-7.13 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.19 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.32-2.22 (m, 5H, その中に 2.29 (s, 3H)); 1.65-1.51 (m, 4H); 1.51-1.40 (m, 1H); 1.31-1.20 (m, 2H); 0.86 (d, 3H)
【０１８０】
表３に記載された式Ｉ−３の実施例化合物は、実施例４３と同様に、最初のストレッカーアミノニトリル工程において４−メチル−シクロヘキサノンの代わりにそれぞれのケトンを用いることによって製造した。表３中の基Ｒ103の式において、記号
【化２６】
0005847088.tif 000035
と交差する線は、基Ｒ103が式Ｉ−３中に示されたアミド基の窒素原子に結合している遊離価標を表す。すなわち、完全な分子式において、線の末端点は、アミド基の窒素原子上の前記記号端部と交わっている。
【０１８１】
【表９】
0005847088.tif 000036
【０１８２】
【表１０】
0005847088.tif 000037
【０１８３】
実施例５１
８−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸
【化２７】
0005847088.tif 000038
【０１８４】
工程１：８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸及び１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸
１,４−ジオキサスピロ［４．６］ウンデカン−８−オン（F. Alonso et al., Tetrahedron 51 (1995), 10259-10280）からJ. W. Tsang et al., J. Med. Chem. 27 (1984), 1663-1668に記載された方法と同様にブヘラベルクス経路により８−アミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸を合成した。中間体をジオキサン／水
（２．５ｍｌ／５ｍｌ）中に懸濁し、炭酸ナトリウム（０．７３２ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして撹拌しながらクロロギ酸ベンジル（０．３９２ｍｌ、ジオキサン２．５ｍｌ中に溶解）を加えた。４時間後、混合物を２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸及び１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸の混合物を得た。
【０１８５】
工程２：８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸メチルエステル及び１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１（２００ｍｇ）で得た混合物をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＡ（１４９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１２１ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物をＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸メチルエステル６６ｍｇ及び１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル８３ｍｇを得た。
８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボン酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 7.75 (s, 1H); 7.45-7.25 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 3.85-3.75 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 2.5-1.4 (m, 10 H)
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 7.76 (s, 1H); 7.40-7.28 (m, 5H); 5.02 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.6-1.6 (m, 10 H)
【０１８６】
工程３：８−アミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４.６］ウンデカン−８−カルボン酸メチルエステル
８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４.６］ウンデカン−８−カルボン酸メチルエステル６６ｍｇをメタノール中に溶解し、そしてＨ−キューブ（H-cube）水素化反応器（ThalesNano、ブダペスト、ハンガリー）中、木炭上の１０％パラジウムを含むカートリッジ上、４０℃、水素圧１００ｂａｒで水素化した。混合物を蒸発乾固し、粗表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
【０１８７】
工程４：８−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１,４−ジオキサ−スピロ［４.６］ウンデカン−８−カルボン酸
工程３の化合物及び４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸から実施例１の工程３及び４と同様に表題化合物を製造した。
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 8.5-8.1 (br s, 1H); 7.45-7.33 (m, 2H); 7.22-7.15 (m, 2H), 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.84-3.76 (m, 7H); 3.01 (t, 2H), 2.29 (s, 3H); 2.27-1.90 (m, 4H); 1.86-1.50 (m, 6 H)
【０１８８】
実施例５２
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸
【化２８】
0005847088.tif 000039
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル（８３ｍｇ）を実施例５１の工程３と同様に水素化し、そして実施例５１の工程４と同様に表題化合物に変換した。
1H-NMR: δ = 12.35 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.21-7.15
(m, 2H), 7.11 (d, 1H); 7.05-7.00 (m, 2H); 4.20 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.01 (t, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H); 2.42-2.11 (m, 8H, その中に2.30 (s, 3H)); 1.92-1.69 (m, 3H)
【０１８９】
実施例５３
４−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化２９】
0005847088.tif 000040
【０１９０】
工程１：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルを実施例５１の工程３と同様に水素化し、そして実施例１の工程３と同様に４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸との反応によって表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ５）：Ｒｔ＝４．６２分；ｍ／ｚ＝４５４．３２［ＭＨ+］
【０１９１】
工程２：４−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（６７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、メタノール（０．３ｍｌ）を滴加した。氷浴を除去し、そして室温で４５分間撹拌した後、混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ６）：Ｒｔ＝４．２７分；ｍ／ｚ＝４５６．３６［ＭＨ+］
【０１９２】
工程３：４−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
工程２（６３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.12/8.06 (2s, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.22-7.10 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H); 4.46/4.40 (2d, 1H); 4.22-4.15 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.67-3.58 (m, 1H); 3.01 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.30-1.25 (m, 10H)
【０１９３】
実施例５４
８−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸
【化３０】
0005847088.tif 000041
商業的に入手可能な８−アミノ−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸から出発して実施例５１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝４７０．２［ＭＨ+］
【０１９４】
実施例５５
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸
【化３１】
0005847088.tif 000042
【０１９５】
工程１：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
８−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ；実施例５４の合成における中間体）をジオキサン（７０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ水性塩酸（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。物質をＥＡと飽和塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．６６分；ｍ／ｚ＝４４０．２１［ＭＨ+］
【０１９６】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸
工程１の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４２５．７４［ＭＨ+］
【０１９７】
実施例５６
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチレン−シクロヘキサンカルボン酸
【化３２】
0005847088.tif 000043
【０１９８】
工程１：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチレン−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．８８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．６ｍｍｏｌ、トルエン中の溶液）をゆっくり加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をアセトン／ドライアイス浴中で冷却し、そして実施例５５の工程１の化合物（３．００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め、そして一夜撹拌した。メタノール及びリン酸二水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．９１分；ｍ／ｚ＝４３８．２２［ＭＨ+］
【０１９９】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチレン−シクロヘキサンカルボン酸
工程１の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝３．７０分；ｍ／ｚ＝４２４．２５［ＭＨ+］
【０２００】
実施例５７
６−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−スピロ［２.５］オクタン−６−カルボン酸
【化３３】
0005847088.tif 000044
実施例５６の工程１の化合物（４００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）中に溶解し、そしてジエチル亜鉛（２．７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中の溶液）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、そして撹拌しながらジヨードメタン（１．１０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一夜反応させ、ジエチル亜鉛及びジヨードメタンの添加を繰り返し、そしてさらに一夜、撹拌を継続した。混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。得られたメチルエステルを実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝３．７０分；ｍ／ｚ＝４３８．２９［ＭＨ+］
【０２０１】
実施例５８
４−ヒドロキシメチル−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化３４】
0005847088.tif 000045
【０２０２】
工程１：４−ヒドロキシメチル−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実施例５６の工程１の化合物（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そして−２５℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．２９ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物は０℃で一夜保持した。過酸化水素（２．５ｍｌ、水中３０％）及び水酸化ナトリウム（２．５ｍｌ、水中２０％）を順に加え、そして撹拌を室温で継続した。混合物を水とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ＝４５６．１８［ＭＨ+］
【０２０３】
工程２：４−ヒドロキシメチル−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
工程１の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解してシス異性体及びトランス異性体の混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.09/7.96 (2s, 1H); 7.52-7.46 (m, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.22-7.16 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.08-6.98 (m, 2H); 4.42-4.36 (m, 1H); 4.24-4.18
(m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.22/3.20 (2t, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.32-2.22 (m, 5H, その中に2.28 (s, 3H)); 1.68-1.50 (m, 4H); 1.48-1.33 (m, 1H); 1.32-1.22 (m, 1H); 1.22-1.11 (m, 1H)
【０２０４】
実施例５９
４−フルオロメチル−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化３５】
0005847088.tif 000046
実施例５８の工程１の化合物（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＥＡと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製し、そして実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.15 (s, 1H); 8.15/8.02 (2s, 1H); 7.53-7.48 (m, 1H); 7.41 (s, 1H);
7.23-7.16 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.09-7.00 (m, 2H); 4.35-4.26 (m, 3H); 3.81 (s,
3H); 3.02 (t, 2H); 2.39-2.30 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 1.80-1.53 (m, 5H); 1.48-1.22 (m, 2H)
【０２０５】
実施例６０
１−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化３６】
0005847088.tif 000047
【０２０６】
工程１：１−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（９６８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４−アセチル−３−ヒドロキシ安息香酸（７００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＥＤＩＡ（３．０１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣを加え、そして混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．１９分；ｍ／ｚ＝３３４．１７［ＭＨ+］
【０２０７】
工程２：１−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１の化合物及び２−ｍ−トリルエタノールを実施例１の工程１と同様に反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．９８分；ｍ／ｚ＝４５２．２１［ＭＨ+］
【０２０８】
工程３：
１−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
工程２の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．５３分；ｍ／ｚ＝４３８．１８［ＭＨ＋］
【０２０９】
実施例６１
１−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化３７】
0005847088.tif 000048
実施例６０の化合物（３００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で７２時間保持し、次いで蒸発乾固した。残留物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルで撹拌し、そして凝固した物質を濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって母液からさらなるバッチの表題化合物を単離した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．３２分；ｍ／ｚ＝４４０．２３［ＭＨ+］
【０２１０】
実施例６２
１−［４−エチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化３８】
0005847088.tif 000049
実施例６１の化合物（１００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＨ−キューブ水素化反応器中、木炭上の１０％パラジウムを含むカートリッジ上、３５℃、水素圧１０ｂａｒで水素化した。反応混合物を蒸発乾固し、そしてＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 12.00 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.22-7.13
(m, 3H); 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.53 (q, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.10-2.04 (m, 4H); 1.57-1.43 (m, 8H); 1.03 (t, 3H)
【０２１１】
実施例６３
１−［４−（１−フルオロ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化３９】
0005847088.tif 000050
実施例６０の工程２の化合物（１１０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．１ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９．２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１時間継続した。この混合物をＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、ＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。得られたエステルを実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.05 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 5.81 (dq, 1H); 4.28 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.56-1.42 (m, 8H); 1.40 (dd, 3H)
【０２１２】
実施例６４
１−［４−クロロ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４０】
0005847088.tif 000051
【０２１３】
工程１：３−アセトキシ−４−クロロ安息香酸
４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１１ｍｌ）中に懸濁し、そして還流に３時間加熱した。冷却した後、水（１１ｍｌ）を加え、そして混合物を１時間、再び還流させた。冷却後、一夜で形成された結晶を吸引濾過によって集め、そして真空で乾燥して表題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 13.5 (br s, 1H); 7.88-7.81 (m, 2H); 7.71 (d, 1H); 2.34 (s, 3H)
【０２１４】
工程２：１−（３−アセトキシ−４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（２００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（１２ｍｇ）及び塩化オキサリル（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、そして残留物をＤＣＭ中に溶解した。氷浴で冷却しながら、溶液をＥＡ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１９４ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。撹拌を室温で２時間継続した。相を分離し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．４８分；ｍ／ｚ＝３６８．１２［ＭＨ+］
【０２１５】
工程３：１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（４００ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で６時間撹拌し、そして蒸発乾固して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．０５分；ｍ／ｚ＝３２６．２２［ＭＨ+］
【０２１６】
工程４：１−［４−クロロ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
工程３の化合物を実施例１の工程１と同様に２−ｍ−トリルエタノールでエーテル化し、そして中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．７８分；ｍ／ｚ＝４３０．１６［ＭＨ+］
【０２１７】
実施例６５
１−［４−ブロモ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４１】
0005847088.tif 000052
工程１において４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸を用いて出発して実施例６４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．８３分；ｍ／ｚ＝４７４．１１［ＭＨ+］
【０２１８】
実施例６６
２−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２
【化４２】
0005847088.tif 000053
【０２１９】
工程１：１−アミノ−２−ベンジルオキシシクロペンタンカルボニトリル、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２
２−ベンジルオキシシクロペンタノン（A. B. Smith et al., J. Am. Chem. Soc. 108 (1986), 3040-3048; 310 mg, 1.63 mmol）を実施例４３の工程１と同様にストレッカーアミノニトリル合成において反応させて表題化合物の２つのジアステレオマーのラセミ体を得、それらをシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって分離した。
ジアステレオマー１
1H-NMR: δ = 7.40-7.32 (m, 4H); 7.31-7.25 (m, 1H); 4.60 (d, 1H); 4.56 (d, 1H); 3.75-3.72 (m, 1H); 2.07-1.92 (m, 2H); 1.83-1.77 (m, 1H); 1.77-1.67 (m 3H)
ジアステレオマー２
1H-NMR: δ = 7.40-7.32 (m, 4H); 7.31-7.25 (m, 1H); 4.68 (d, 1H); 4.61 (d, 1H); 4
.02 (dd, 1H); 1.98-1.62 (m, 5H); 1.62-1.51 (m, 1H)
【０２２０】
工程２ａ：２−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー１
工程１の化合物、ジアステレオマー１を実施例１の工程３と同様にカルボン酸塩化物を経て４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸とカップリングさせた。得られたニトリルを実施例４３の工程２と同様にエタノールと反応させ、そして得られたエチルエステルを実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ６）：Ｒｔ＝４．８１分；ｍ／ｚ＝５０２．１６［Ｍ−Ｈ+］
工程２ｂ：２−ベンジルオキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー２
工程１の化合物、ジアステレオマー２を工程２ａと同様に反応させて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．９１分；ｍ／ｚ＝５０４．１８［ＭＨ+］
【０２２１】
実施例６７
２−ヒドロキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸、ジアステレオマー１及びジアステレオマー２
【化４３】
0005847088.tif 000054
実施例６６の化合物のジアステレオマー１及びジアステレオマー２を別々にエタノール中に溶解し、そして反応が完了するまで、水素圧１ｂａｒ、室温で木炭上の１０％パラジウムを用いて水素化した。濾過した後、溶液を蒸発乾固し、そして残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物の２つのジアステレオマーを別々に得た。
ジアステレオマー１
1H-NMR: δ = 8.52 (br s, 1H); 7.36-7.30 (m, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.06-7.00 (m, 2H); 4.60 (br s, 1H); 4.18 (t, 2H); 4.14-4.09 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.20-2.11 (m, 1H); 2.09-1.93 (m, 2H); 1.77-1.65 (m, 2H); 1.62-1.52 (m, 1H)
ジアステレオマー２
1H-NMR: δ = 12.0 (br s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.23-7.14 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.06-7.00 (m, 2H); 5.11 (br s, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.19 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.03-1.95 (m, 1H); 1.94-1.85 (m, 1H); 1.80-1.68 (m, 1H); 1.58-1.50 (m, 2H)
【０２２２】
実施例６８
２−メトキシ−１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸
【化４４】
0005847088.tif 000055
２−メトキシ−シクロペンタノン（B. Foehlisch et al., Chem. Ber. 120 (1987), 1951-1960）を用いて出発して実施例６０と同様に表題化合物を合成してジアステレオマーの混合物として得、それを分離しなかった。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４２８．２５［ＭＨ+］
【０２２３】
実施例６９
１−［２−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４５】
0005847088.tif 000056
【０２２４】
工程１：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル及び２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
３−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（ＷＯ ２００５／００９３８９；３．５８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２,２,２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Selectfluor(R)；１４．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）中に懸濁し、そしてマイクロ波オーブン中、１７０℃で７分間加熱した。冷却した後、水を加え、そして混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製した。得られたフッ素化種の混合物を、部分的に脱アセチル化し、メタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（８０ｍｇ）を加え、そして混合物を６０℃で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。この残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して２つの位置異性体を得た。
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 10.2 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.21 (dd, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.81 (s, 3H)
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
1H-NMR: δ = 10.55 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); (d, 1H); 3.94 (d, 3H); 3.84 (s, 3H); 2.32 (s, 3H)
【０２２５】
工程２：１−［２−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを２−ｍ−トリルエタノールにカップリングし、中間体を加水分解し、１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩にカップリングし、そして得られたエステルを実施例１の工程１〜４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ７）：Ｒｔ＝２．７４分；ｍ／ｚ＝４４４．２４［ＭＨ+］
【０２２６】
実施例７０
１−［３−フルオロ−４−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４６】
0005847088.tif 000057
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例６９の工程１で製造）から実施例６９の工程２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ７）：Ｒｔ＝２．６４分；ｍ／ｚ＝４４４．２２［ＭＨ+］
【０２２７】
実施例７１
１−［３−（２,２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４７】
0005847088.tif 000058
【０２２８】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸２,２−ジフルオロ−２−フェニルエチルエステル
２,２−ジフルオロ−２−フェニル−エタノール（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＥＤＩＡ（０．２７ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。反応が完了した（ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール９８：２）によってモニターした）後、混合物を水とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。この中間体をさらに精製することなく用いた。
【０２２９】
工程２：１−［３−（２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
アセトン０．５ｍｌ及びＤＭＦ０．５ｍｌ中の１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に工程１の化合物（０．２２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン中の溶液としてゆっくり加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１０）：Ｒｔ＝３．９０分；ｍ／ｚ＝４６２．１２［ＭＨ+］
【０２３０】
工程３：１−［３−（２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
工程２の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ８）：Ｒｔ＝２．４１分；ｍ／ｚ＝４４８．１９［ＭＨ+］
【０２３１】
実施例７２
１−［４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４８】
0005847088.tif 000059
【０２３２】
工程１：１−［３−（１,３−ジヒドロキシ−３−ｍ−トリル−プロピル）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
３−アセチル−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、そして新たに調製されたリチウムジイソプロピルアミドの溶液（ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．３１７ｍｌ、２．５Ｍ溶液）を０℃でＴＨＦ（３ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（８０．１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）に添加し、そして１０分間撹拌することによって得た）を撹拌しながらゆっくり加えた。１０分後、３−メチルベンズアルデヒド（８６．５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で３０分後、２Ｎ塩酸及びＥＡを加え、冷浴を除去し、混合物を室温にした。相を分離し、水相をＥＡで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。残留物をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製してジアステレオマーの混合物として表題化合物１４０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１３）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝３５３．１［ＭＮａ+］、６８３．２［２ＭＮａ+］
【０２３３】
工程２：４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリルプロピル）−安息香酸メチルエステル
工程１の化合物（１４０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、１２Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）及び木炭上のパラジウム（１０％）を加え、そして混合物を水素圧６ｂａｒ、室温で一夜、水素化した。濾過して蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物８０ｍｇを得た。
1H-NMR: δ = 7.83 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.03-6.96
(m, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.65-2.53 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.82 (m, 2H)
【０２３４】
工程３：１−［４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
工程２の化合物から、実施例１の工程２と同様にエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸を実施例１の工程３と同様に１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させ、そして実施例１の工程４と同様にエステル基の加水分解をすることによって表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 11.95 (br s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.14 (t, 1H); 7.03-6.95 (m, 4H); 3.83 (s, 3H); 2.63-2.55 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 2.12-2.03 (m, 4H); 1.83 (tt, 2H); 1.56-1.45 (m 8H)
【０２３５】
実施例７３
１−［３−（２−ヒドロキシ−２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化４９】
0005847088.tif 000060
【０２３６】
工程１：４−メトキシ−３−（２−オキソ−２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（３．７２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−ｍ−トリル−エタノン（２．９２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、粗物質をＥＡと水の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．５７分；ｍ／ｚ＝３１５．１７［ＭＨ+］
【０２３７】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（２−オキソ−２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル
工程２の化合物を実施例１の工程２と同様に加水分解し、そしてカルボン酸中間体を実施例３の工程１と同様に１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩とカップリングさせて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．７４分；ｍ／ｚ＝４６８．２３［ＭＨ+］
【０２３８】
工程３：１−［３−（２−ヒドロキシ−２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
工程２の化合物を実施例５３の工程２と同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、エステル中間体をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製し、そして実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝４４２．２９［ＭＨ+］
【０２３９】
実施例７４
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタ−４−エンカルボン酸
【化５０】
0005847088.tif 000061
１−アミノ−シクロヘプタ−４−エンカルボン酸メチルエステル（K. Hammer et al., Tetrahedron 53 (1997), 2309-2322）を実施例３の工程１と同様に４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸とカップリングさせた。エステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．７６分；ｍ／ｚ＝４２４．２９［ＭＨ+］
【０２４０】
実施例７５
４−［４−メチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］ビシクロ［５.１.０］オクタン−４−カルボン酸
【化５１】
0005847088.tif 000062
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタ−４−エンカルボン酸メチルエステル（０．４１８ｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をトルエン（４．５ｍｌ）中に溶解し、ジエチル亜鉛（２．８６ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ溶液）を加え、そして混合物を６０℃に暖めた。ジヨードメタン（１．１６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴加し、そして混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応が完了するまで、ジエチル亜鉛及びジヨードメタンの添加を繰り返した。混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。得られたエステルを実施例１の工程４と同様に加水分解した。表題化合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４３８．３５［ＭＨ＋］
【０２４１】
実施例７６
１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−３−メチル−シクロブタンカルボン酸
【化５２】
0005847088.tif 000063
【０２４２】
工程１：１−アミノ−３−メチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩
３−メチル−シクロブタン−１,１−ジカルボン酸エチルエステル（V. Prelog et al.,
Helv. Chim. Acta 65 (1982), 2622-2644; 200 mg, 1.074 mmol）をアセトン（２０ｍｌ）中に懸濁し、そして氷浴中で撹拌した。トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（１９１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）中の溶液としてナトリウムアジド（１２９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１５分間継続した。次いで、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸留ブリッジ（distillation bridge）を備えたフラスコ中で還流トルエンに加えた。トルエン溶液を４時間還流し、揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物をジオキサン中に溶解し、２Ｎ塩酸を過剰に加え、そしてイソシアネートが完全に分解するまで（約２０分）、混合物を撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、そして得られたアミノ酸エステル塩酸塩をさらに精製することなく用いた。
【０２４３】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−３−メチル−シクロブタンカルボン酸
工程１の化合物（６５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を実施例３の工程１と同様に４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸とカップリングさせた。エステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解してシス異性体及びトランス異性体の混合物として表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.2 (s, 1H); 8.75/8.70 (2 s, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 7.23-7.11 (m,
3H); 7.08-6.98 (m, 2H); 4.23-4.14 (m, 2H); 3.81 (2s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.73-2.68 (m, 1H); 2.55-2.25 (m, 5H, その中に 2.29 (s, 3H)); 2.20-2.12 (m, 1H); 1.90-1.80 (m, 1H); 1.05 (d, 3H)
【０２４４】
実施例７７
１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化５３】
0005847088.tif 000064
ＷＯ ２００５／０２１５４４に記載された方法に従って６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルを製造し、そしてＷＯ ９５／０４０４５に記載された方法に従って５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルに変換した。中間体を、実施例１の工程１と同様に２−ｍ−トリル−エタノールでエーテル化し、実施例１の工程２と同様にエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸を実施例１の工程３と同様に１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させ、そして実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物に変換した。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.23-7.17 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.13-2.00 (m, 4H); 1.55-1.45 (m, 8H)
【０２４５】
実施例７８
１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロオクタンカルボン酸
【化５４】
0005847088.tif 000065
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノ−シクロオクタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．６６分；ｍ／ｚ＝４４１．１９［ＭＨ+］
【０２４６】
実施例７９
ｃｉｓ−１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化５５】
0005847088.tif 000066
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２５と同様に製造した）を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
1H-NMR: δ = 12.2 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.26 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 2.30-2.22 (m, 5H, その中に2.28 (s, 3H)); 1.70-1.61 (m, 2H); 1.54-1.48 (m, 2H); 1.42-1.32 (m, 1H); 1.25-1.12 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
【０２４７】
実施例８０
ｔｒａｎｓ−１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化５６】
0005847088.tif 000067
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボニトリル（実施例４３の工程１）を用いて実施例７７と同様に、そして実施例４３、工程２及び３と同様にカルボニトリルを加水分解して表題化合物を合成した。
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.22-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.31-2.24 (m, 5H, その中に 2.28 (s, 3H)); 1.62-1.53 (m, 4H); 1.51-1.40 (m, 1H); 1.32-1.22 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
【０２４８】
実施例８１
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化５７】
0005847088.tif 000068
エーテル化工程において２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エタノールを用いて実施例８０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．８１分；ｍ／ｚ＝４６４．１６［ＭＨ+］
【０２４９】
実施例８２
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化５８】
0005847088.tif 000069
エーテル化工程において２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノールを用いて実施例８０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝５１３．７６［ＭＨ+］
【０２５０】
実施例８３
ｔｒａｎｓ−１−｛［６−メトキシ−５−（２−フェニル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化５９】
0005847088.tif 000070
エーテル化工程において２−フェニル−エタノールを用いて実施例８０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４１３．２４［ＭＨ+］
【０２５１】
実施例８４
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（２,５−ジメチル−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化６０】
0005847088.tif 000071
エーテル化工程において２−（２,５−ジメチル−フェニル）−エタノールを用いて実施例８０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝４４１．２６［ＭＨ+］
【０２５２】
実施例８５
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化６１】
0005847088.tif 000072
エーテル化工程において２−（３−クロロ−フェニル）−エタノールを用いて実施例８０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４４７．１８［ＭＨ+］
【０２５３】
実施例８６
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（２,５−ジメチル−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化６２】
0005847088.tif 000073
エーテル化工程において２−（２,５−ジメチル−フェニル）−エタノールを用いて実施例７９と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝４４１．３［ＭＨ+］
【０２５４】
実施例８７
１−（｛５−［２−（２,５−ジメチル−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘプタンカルボン酸
【化６３】
0005847088.tif 000074
エーテル化工程において２−（２,５−ジメチル−フェニル）−エタノールを用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４３９．２９［Ｍ−Ｈ＋］
【０２５５】
実施例８８
１−｛［５−（２−フェニルエトキシ）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化６４】
0005847088.tif 000075
エーテル化工程において２−フェニル−エタノールを用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝４１３．３［ＭＨ+］
【０２５６】
実施例８９
ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化６５】
0005847088.tif 000076
アミドカップリング工程において１−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボニトリルを用いて実施例８０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝４６９．４［ＭＨ+］
【０２５７】
実施例９０
ｔｒａｎｓ−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化６６】
0005847088.tif 000077
５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルを実施例１の工程１と同様に２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エタノールでエーテル化した。実施例１の工程２と同様にエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸を実施例３の工程１と同様にｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして実施例１の工程４と同様にメチルエステルを加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．５３分；ｍ／ｚ＝４５７．２４［ＭＨ+］
【０２５８】
実施例９１
ｃｉｓ−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカル
【化６７】
0005847088.tif 000078
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例９０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝４５７．３７［ＭＨ+］
【０２５９】
実施例９２
１−｛［５−（３−シアノ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化６８】
0005847088.tif 000079
【０２６０】
工程１：５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸
５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（W. J. Thompson et al., J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243；２．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解し、水酸化リチウム（水中の１Ｍ溶液４０ｍｌ）、その後、十分なメタノールを加えて完全に溶解した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。メタノールを真空で蒸発させ、そして残った混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、そしてＥＡで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 13.3 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 4.01 (s, 3H)
【０２６１】
工程２：１−｛［５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（１．８５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍｌ）中に溶解し、そして６０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして氷冷しながら１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、ＥＡ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の撹拌混合物に加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、相を分離し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物（２．８０ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 8.62 (d, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.48 (d, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 2.15-2.01 (m, 4H); 1.65-1.43 (m, 8H)
【０２６２】
工程３：１−｛［５−（３−シアノ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
フラスコ中の工程２の化合物（３００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、３−シアノ−フェニルボロン酸（１７１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１４９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１３６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をアルゴンで十分にフラッシュし、ジオキサン（３ｍｌ）を加え、そして混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濾過し、そして蒸発乾固した。この残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物２００ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．４４分；ｍ／ｚ＝４０８．６［ＭＨ+］
【０２６３】
工程４：１−｛［５−（３−シアノ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
工程３の化合物を加水分解温度４０℃で実施例１の工程４と同様に加水分解した。ＥＡ抽出物の蒸発後に得た残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.69 (t, 1H); 3.95 (s, 3H); 2.15-2.04 (m, 4H); 1.60-1.45 (m, 8H)
【０２６４】
表４に記載された式Ｉ−４の実施例化合物は、３−シアノ−フェニルボロン酸の代わりにそれぞれの置換されたフェニルボロン酸を用いて実施例９２と同様に製造した。表４に記載された式Ｉ−４の化合物は、１−［（５−Ｒ104−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸、例えば、実施例９４の場合、１−｛［５−（３−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸と称することができる。
【０２６５】
【表１１】
0005847088.tif 000080
【０２６６】
実施例１０１
１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化６９】
0005847088.tif 000081
実施例９２と同様に化合物を製造することができる。
【０２６７】
実施例１０２
１−｛［５−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化７０】
0005847088.tif 000082
実施例９２と同様に化合物を製造することができる。
【０２６８】
表５に記載された式Ｉ−５の実施例化合物は、５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸の代わりに３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を用いて実施例９２の工程２と同様に中間体１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルを合成することによって実施例９２と同様に製造した。適当なフェニルボロン酸を用いて実施例９２、工程３及び４と同様に中間体を実施例化合物に変換した。化合物は、１−［（置換されたビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸、例えば基Ｒ105が３−クロロ−フェニルであり、従って式Ｉ−５中に示された基３−（Ｒ105）−４−メトキシ−フェニル−Ｃ（Ｏ）が基３'−シアノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニルである実施例１０４の場合、１−［（３'−シアノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸と称することができる。
【０２６９】
【表１２】
0005847088.tif 000083
【０２７０】
実施例１０７
１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸
【化７１】
0005847088.tif 000084
【０２７１】
工程１：３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ安息香酸
２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エタノール及び３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを実施例１の工程１と同様にカップリングさせ、そしてメチルエステルを実施例１の工程２と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝２．６９分；ｍ／ｚ＝３１７．１８［ＭＨ+］
【０２７２】
工程２：１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（２８０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＯＢＴ（２４ｍｇ）、１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（２２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＩＡ（５７８ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、そしてＥＤＣ（２５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日撹拌し、そしてＥＡと水の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．２９分；ｍ／ｚ＝４７０．２５［ＭＨ+］
【０２７３】
工程３：１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸
工程２の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物（８９ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.23-7.18 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.61 (t, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.59 (dt, 2H); 3.02 (t, 2H); 2.70 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.57-1.42 (m, 8H)
【０２７４】
実施例１０８
１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロオクタンカルボン酸
【化７２】
0005847088.tif 000085
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノ−シクロオクタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１０７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ９）：Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ＝４７０．２５［ＭＨ+］
【０２７５】
実施例１０９
ｃｉｓ−１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化７３】
0005847088.tif 000086
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１０７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４５６．３４［ＭＨ+］
【０２７６】
実施例１１０
ｔｒａｎｓ−１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化７４】
0005847088.tif 000087
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１０７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４５６．３３［ＭＨ+］
【０２７７】
実施例１１１
ｃｉｓ−４−エチル−１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
【化７５】
0005847088.tif 000088
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１０７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝４７０．３６［ＭＨ+］
【０２７８】
実施例１１２
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
【化７６】
0005847088.tif 000089
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１０７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒｔ＝４．３０分；ｍ／ｚ＝４７０．３６［ＭＨ+］
【０２７９】
実施例１１３
ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化７７】
0005847088.tif 000090
【０２８０】
工程１：３−アセトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
３,４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（５５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２１０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。無水酢酸（３３９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１０分間継続した。混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 10.6 (s, 1H); 7.71 (dd, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.25 (q, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.29 (t, 3H)
【０２８１】
工程２：３−アセトキシ−４−ベンジルオキシ安息香酸エチルエステル
工程１の化合物（２０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。炭酸カリウム（１８．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）、その直後に臭化ベンジル（１５．２ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、２Ｎ塩酸及びジエチルエーテルの混合物上に注ぎ、濾過し、そしてジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。合わせたエーテル相を水で洗浄し、塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物（２１ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 7.82 (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.43-7.37 (m, 5H); 7.30 (d, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.27 (q, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.30 (t, 3H)
【０２８２】
工程３：４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
工程２（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の化合物をメタノール中に溶解し、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、そして残留物をさらに精製することなく用いた。
1H-NMR: δ = 9.7 (br s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.42-7.30 (m, 5H); 7.06 (d, 1H); 5.19
(s, 2H); 4.22 (q, 2H); 1.28 (t, 3H)
【０２８３】
工程４：４−ベンジルオキシ−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−安息香酸エチルエステル
工程３の化合物を実施例１の工程１と同様に２−（３−クロロ−フェニル）−エタノールとカップリングさせて表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 7.57 (dd, 1H); 7.49-7.24 (m, 10H); 7.17 (d, 1H); 5.17 (s, 2H), 4.31-4.21 (m. 4H); 3.06 (t, 2H); 1.29 (t, 3H)
【０２８４】
工程５：４−ベンジルオキシ−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−安息香酸
工程４の化合物を実施例１の工程２と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.7 (s, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.48-7.26 (m, 9H); 7.12 (d, 1H); 5.17 (s, 2H); 4.26 (t, 2H); 3.07 (t, 2H)
【０２８５】
工程６：ｃｉｓ−１−｛４−ベンジルオキシ−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
工程５の化合物を実施例６４の工程２と同様にｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせて表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 8.12 (s, 1H); 7.49-7.25 (m, 11H); 7.08 (d, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.28 (t, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.22 (d, 2H); 1.69-1.59 (m, 2H); 1.53-1.44 (m, 2H); 1.41-1.30 (m, 1H); 1.24-1.12 (m, 2H); 0.87 (d, 3H)
【０２８６】
工程７：ｃｉｓ−１−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
工程６の化合物（４１０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、アセトン／ドライアイス浴中で冷却し、そして塩化アセチル（２．７ｍｌ、３８．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌し、そして蒸発乾固した。
1H-NMR: δ = 9.58 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.49-7.27 (m, 6H); 6.82 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.26-2.19 (m, 2H); 1.68-1.59 (m, 2H); 1.52-1.48 (m, 2H); 1.42-1.32 (m, 1H); 1.23-1.12 (m, 2H); 0.85 (d, 3H)
【０２８７】
工程８：ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
工程７の化合物（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（２３３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、次いで、水とＥＡの間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 8.11 (s, 1H); 7.48-7.26 (m, 6H); 7.02 (d, 1H); 4.29-4.20 (m, 2H); 4.13 (t, 2H); 3.69 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.27-2.20 (m, 2H); 1.69-1.61 (m, 2H); 1.53-1.49 (m, 2H); 1.42-1.33 (m, 1H); 1.25-1.15 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
【０２８８】
工程９：ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
工程８の化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解した。
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.49-7.38 (m, 3H); 7.37-7.21 (m, 3H); 7.02 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 4.11 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.28 (d, 2H); 1.68-1.59 (m, 2H); 1.51 (d, 2H); 1.42-1.32 (m, 1H); 1.24-1.12 (m, 2H); 0.86 (d, 3H)
実施例１１４及び１１５の化合物は、アミドカップリング工程６においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１１３と同様に合成した。
【０２８９】
実施例１１４
ｔｒａｎｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化７８】
0005847088.tif 000091
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.48-7.38 (m, 3H); 7.36-7.24 (m, 3H); 7.01 (d, 1H); 4.21 (t, 2H); 4.11 (dd, 2H); 3.68 (dd, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.07 (t, 2H); 2.30-2.22 (m, 2H); 1.65-1.51 (m, 4H); 1,50-1.38 (m, 1H); 1.32-1.19 (m, 2H);
0.89 (d, 3H)
【０２９０】
実施例１１５
１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化７９】
0005847088.tif 000092
1H-NMR: δ = 11.98 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.50-7.42 (m, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.38-7.25 (m, 3H); 7.01 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 4.11 (dd, 2H); 3.69 (dd, 2H); 3.30 (s,
3H); 3.07 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.60-1-42 (m, 8H)
実施例１１６〜１１８の化合物は、エーテル化工程４においてそれぞれのアルコールを、そしてアミドカップリング工程６においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１１３と同様に合成した。工程７では、出発物質をメタノール中に溶解し、木炭上のパラジウム（１０％）を添加し、水素圧１ｂａｒ下で１時間水素化し、濾過し、そして蒸発乾固することによってベンジルエーテルを切断した。
【０２９１】
実施例１１６
１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化８０】
0005847088.tif 000093
1H-NMR: δ = 11.9 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.19-7.11 (m, 3H); 7.02 (t, 2H); 4.19 (t, 2H); 4.11 (t, 2H); 3.68 (t, 2H); 3.31 (s, 3H); 3.00 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.58-1.42 (m, 8H)
【０２９２】
実施例１１７
ｔｒａｎｓ−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８１】
0005847088.tif 000094
1H-NMR: δ = 12.00 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.20-7.11
(m, 3H); 7.01 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 4.11 (ddd, 2H); 3.68 (ddd, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.00 (t, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.30-2.23 (m, 2H); 1.62-1.52 (m, 4H); 1.50-1.41 (m, 1H); 1.31-1.20 (m, 2H); 0.89 (d, 3H)
【０２９３】
実施例１１８
ｃｉｓ−１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８２】
0005847088.tif 000095
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.20-7.11 (m, 3H); 7.02 (d, 2H); 4.21 (t, 2H); 4.11 (ddd, 2H); 3.68 (ddd, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.27-2.22 (m, 2H); 1.69-1.59 (m, 2H); 1.53-1.47 (m, 2H); 1.42-1.31 (m, 1H); 1.22-1.12 (m, 2H); 0.87 (d, 3H)
【０２９４】
実施例１１９
ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８３】
0005847088.tif 000096
実施例１１３の工程７の表題化合物（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をアルキル化剤として２−ブロモエチル酢酸を用いて実施例１１３の工程８と同様に反応させ、続いて実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.51-7.27 (m, 6H); 7.03 (d, 1H); 4.85 (t, 1H); 4.25 (t, 2H); 4.07-3.99 (m, 2H); 3.78-3.70 (m, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.28 (d, 2H); 1.70-1.57 (m, 2H); 1.53-1.42 (m, 2H); 1.42-1.31 (m, 1H); 1.23-1.11 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
実施例１２０及び１２１の化合物は、アミドカップリング工程においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１１９と同様に合成した。
【０２９５】
実施例１２０
ｔｒａｎｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８４】
0005847088.tif 000097
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.49-7.26 (m, 6H); 7.02 (d, 1H); 4.82 (t, 1H); 4.22 (t, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.80-3.70 (m, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.29 (d, 2H); 1.63-1.40 (m, 4H); 1.32-1.18 (m, 3H); 0.88 (d, 3H)
【０２９６】
実施例１２１
１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化８５】
0005847088.tif 000098
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.50-7.25 (m, 6H); 7.02 (d, 1H); 4.82 (t, 1H); 4.22 (t, 2H); 4.01 (t, 2H); 3.78-3.70 (m, 2H); 3.09 (t, 2H); 2.12-2.02 (m, 4H); 1.58-1.42 (m, 8H)
実施例１２２〜１２４の化合物は、実施例１１３のエーテルカップリング工程４において２−ｍ−トリルエタノールを、そしてアミドカップリング工程６においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１１９と同様に合成した。工程７では、出発物質をメタノール中に溶解し、木炭上のパラジウム（１０％）を添加し、水素圧１ｂａｒ下で１時間水素化し、濾過し、そして蒸発乾固することによってベンジルエーテルを切断した。
【０２９７】
実施例１２２
ｔｒａｎｓ−１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８６】
0005847088.tif 000099
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.46-7.38 (m, 2H); 7.20-7.11 (m, 3H); 7.03-6.99 (m, 2H); 4.84 (t, 1H); 4.19 (t, 2H); 4.01 (t, 2H); 3.72 (dt, 2H); 3.00 (t. 2H); 2.30 (s, 3H); 2.29-2.21 (m, 2H); 1.61-1.51 (m, 4H); 1.51-1.39 (m, 1H); 
1.30-1.18 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
【０２９８】
実施例１２３
ｃｉｓ−１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８７】
0005847088.tif 000100
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.19-7.11 (m, 3H); 7.02 (d, 2H); 4.82 (t, 1H); 4.21 (t, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.72 (dt, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.29-2.22 (m, 2H); 1.68-1.59 (m, 2H); 1.51-1.44 (m, 2H); 1.41-1.31 (m, 1H); 1.21-1.11 (m, 2H); 0.88 (d, 3H)
【０２９９】
実施例１２４
１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化８８】
0005847088.tif 000101
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.21-7.12 (m, 3H); 7.05-7.00 (m, 2H); 4.82 (t, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.72 (dt, 2H); 2.99 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.11-2.00 (m, 4H); 1.57-1.42 (m, 8H)
【０３００】
実施例１２５
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−４'−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化８９】
0005847088.tif 000102
【０３０１】
工程１：３'−クロロ−４'−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸
３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（０．４８４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．５０３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４９４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．３４５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をフラスコ中に計量し、そしてアルゴン下でジオキサン（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を分取ＲＰ
ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して表題化合物を得た。
【０３０２】
工程２：ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−４'−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
工程１の化合物を実施例３の工程１と同様にｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝４８４．３１［ＭＨ+］
【０３０３】
実施例１２６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸
【化９０】
0005847088.tif 000103
【０３０４】
工程１：スピロ［イミダゾリジン−２,４−ジオン−５,２'−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン］
炭酸アンモニウム２７．６ｇを水２００ｍｌ及びエタノール２００ｍｌ中に溶解した。７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オン（A. Warm et al., Helv. Chim. Acta 70 (1987), 690-700）１２．４ｇを加え、そして混合物を５０℃で４時間撹拌した。次いで水５５ｍｌ及びエタノール５５ｍｌ中のシアン化カリウム７．２ｇの溶液を加え、そして混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を約１００ｍｌの容積に濃縮し、塩化ナトリウム３ｇを加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥してラセミ体の混合物として表題化合物１０．４ｇを得た。
【０３０５】
工程２：２−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸
スピロ［イミダゾリジン−２,４−ジオン−５,２'−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタン］９．０ｇ及び水酸化バリウム八水和物７７．９ｇを水１３５ｍｌ中に溶解し、９つの部分に分け、そしてマイクロ波照射下、１９０℃で３０分間処理した。貯めた混合物を水３００ｍｌで希釈し、９０℃に加熱し、そして沈殿を吸引濾過した。次いで炭酸アンモニウム４.５ｇを濾液に加え、そして混合物を９０℃に加熱した。次いで、固体二酸化炭素５０ｇを加え、そして混合物を９０℃で１０分間撹拌した。沈殿した炭酸バリウムを吸引濾過した。次いで、さらに固体二酸化炭素５０ｇを濾液に加え、そして混合物を５０℃で１時間撹拌した。沈殿した炭酸バリウムを吸引濾過した。濾液を真空で蒸発させてラセミ体の混合物として表題化合物６．３ｇを得た。
【０３０６】
工程３：２−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸３．０ｇをメタノール１００ｍｌ中に懸濁し、そして塩化チオニル１１．４ｇを室温で加えた。混合物を室温で２４時間放置した。次いで、揮発性物質を真空で蒸発させてラセミ体の混合物として表題化合物３．９ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ６）：Ｒｔ＝０．５３分；ｍ／ｚ＝１７２．２１［ＭＨ+］
【０３０７】
工程４：２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル）
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）５５０ｍｇ、２−アミノ−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル３００ｍｇ及び４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸（実施例２）４１０ｍｇを室温で１５時間、無水ＤＭＦ２０ｍｌ中で撹拌した。混合物をＥＡ１５０ｍｌで希釈し、そして各５０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液で３回、そして各５０ｍｌの１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製してラセミ体の混合物として表題化合物６３０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝４４０．３４［ＭＨ+］
【０３０８】
工程５：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル６３０ｍｇをメタノール１０ｍｌ中に溶解し、そして水２．２ｍｌ中の水酸化ナトリウム１Ｎ溶液を室温で加えた。混合物を４０℃で５時間撹拌し、次いでさらに水中の水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液１．１ｍｌを加え、そして混合物を４０℃でさらに４時間撹拌した。次いで、混合物を水４０ｍｌで希釈し、メタノールを蒸発させ、ｐＨを２に調整し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、そして真空で乾燥して（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸のラセミ体の混合物として２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸４００ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒｔ＝４．００分；ｍ／ｚ＝４２６．１８［ＭＨ+］
【０３０９】
実施例１２７
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化９１】
0005847088.tif 000104
【０３１０】
工程１：３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニルボロン酸
［２−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン５０．０ｇを無水ＴＨＦ５００ｍｌ中に溶解した。ｎ−ヘプタン中のｎ−ブチルリチウムの２．７Ｍ溶液６４．６ｍｌを−７０℃で滴加した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル４０．２ｍｌを−７０℃で滴加した。撹拌を−７０℃で３０分間継続し、そして混合物を−２０℃まで暖まるのにまかせた。水５００ｍｌを加え、そして混合物を各５００ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物４３．６ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝３２５．１３［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］-
【０３１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−シラン
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニルボロン酸４．６ｇ、ヨウ化ニッケル１３０ｍｇ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド５．０ｇ及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール６２ｍｇをマイクロ波バイアル中に入れ、そしてイソプロパノール３．５ｍｌを加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでイソプロパノール１．５ｍｌ中の３−ヨードオキセタンの溶液を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、８０℃で３０分間処理した。得られた混合物を、さらに３回合成を実施して得られた混合物と合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ中に注ぎ、そして各５０ｍｌのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物９．０ｇを得た。
【０３１２】
工程３：２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エタノール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−シラン９．０ｇ及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドの１Ｎ溶液９２．３ｍｌを無水ＴＨＦ２００ｍｌ中に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌ中に注ぎ、そして各５００ｍｌのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ勾配）によって精製して表題化合物４.９ｇを得た。
【０３１３】
工程４：トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エチルエステル
２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エタノール４．９ｇをＤＣＭ３０ｍｌ中に溶解し、そしてピリジン９．５ｍｌを室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド６．３ｇを０℃で加えた。撹拌を室温で６時間継続した。次いで、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＥＡ１００ｍｌ中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム１００ｍｌの飽和水溶液で洗浄した。水層を各１００ｍｌのＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）により表題化合物２．０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２６分；ｍ／ｚ＝３３３．１６［ＭＨ］+
【０３１４】
工程５：３−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸１７．０ｇ及び無水酢酸５１．６ｇを合わせ、そして１４０℃で３時間撹拌した。次いで、水５０ｍｌを１００℃で加え、混合物を還流下で３０分間加熱し、さらに水２００ｍｌを加え、そして混合物を還流下で３０分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、そして生成物を濾過し、水で洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物１８．８ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２０９．１４［Ｍ−Ｈ］-
【０３１５】
工程６：酢酸５−クロロカルボニル−２−メトキシ−フェニルエステル
３−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸７００ｍｇを無水ＤＣＭ６ｍｌ中に懸濁し、そしてＤＭＦ２４μｌを加えた。そしてＤＣＭ５．０ｍｌ中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液を滴加した。ガスの発生が終わるまで（約３０分）、混合物を撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をＤＣＭ１０ｍｌ中に溶解し、そして蒸発させて表題化合物７５０ｍｇを得、それをさらに精製することなくその後の工程に用いた。
【０３１６】
工程７：ｃｉｓ−１−（３−アセトキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（実施例２５と同様に製造した）１００ｍｇをＥＡ５ｍｌ中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム１０ｍｌの飽和水溶液を加えた。ＤＣＭ３ｍｌ中の酢酸５−クロロカルボニル−２−メトキシ−フェニルエステル１０３ｍｇの溶液を０℃で５分かけて滴加した。撹拌を室温で１時間継続した。相を分離させた。水層を各１５ｍｌのＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物１０９ｍｇを得た。
【０３１７】
工程８：ｃｉｓ−４−エチル−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
１−（３−アセトキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１０９ｍｇをメタノール５ｍｌ中に溶解し、そして炭酸カリウム８．０ｍｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして１Ｎ塩酸１０ｍｌ中に注ぎ、そしてＥＡ１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を各１０ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で２回、１Ｎ塩酸１０ｍｌで１回、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）により表題化合物１８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝３３６．２２［ＭＨ+］
【０３１８】
工程９：ｃｉｓ−４−エチル−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エチルエステル１７．８ｍｇ、４−エチル−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１８．０ｍｇ及び炭酸カリウム２２．３ｍｇをＤＭＦ１ｍｌ中、４０℃で６時間撹拌した。次いで、トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エチルエステル９．０ｍｇを加え、そして混合物を４０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥＡ１０ｍｌで希釈し、そして塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで洗浄した。水層をＥＡ１０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）により表題化合物２０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝４９６．２９［ＭＨ+］
工程１０：ｃｉｓ−４−エチル−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
４−エチル−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２０ｍｇをメタノール１ｍｌ中に溶解し、そして水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液の４８μｌを加えた。混合物を６０℃で７時間撹拌し、次いで水１０ｍｌ中に注いだ。硫酸水素ナトリウムの５％水溶液でｐＨを５に調整した。混合物を各１５ｍｌのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物１４ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４８０．３８［Ｍ−Ｈ］-
【０３１９】
実施例１２８
ｔｒａｎｓ−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化９２】
0005847088.tif 000105
実施例１２７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ−Ｈ］-
【０３２０】
実施例１２９
１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化９３】
0005847088.tif 000106
実施例１２７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４６６．３７［Ｍ−Ｈ］-
【０３２１】
実施例１３０
ｃｉｓ−４−エチル−１−［４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化９４】
0005847088.tif 000107
【０３２２】
工程１：４−ヨード−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルエステル１０．０ｇ、１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチルベンゼン７．２ｇ及び炭酸カリウム１０．０ｇを無水ＤＭＦ１００ｍｌ中、８０℃で２８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水２００ｍｌ及びＥＡ４００ｍｌ中に溶解した。有機層を分離し、水２００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ勾配）により表題化合物４．６６ｇを得た。
【０３２３】
工程２：４−ボロノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル２．３ｇを無水ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解し、そしてイソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液７．１ｍｌを１５℃で加えた。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−ヨード−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル４．７ｇの溶液を室温で加えた。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリメチル２．４ｇを０℃で滴加し、そして混合物を０℃で２０分間撹拌した。０．１Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、そして混合物をＥＡ１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：５）により表題化合物２．１ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＥＡ／ＨＥＰ １：５）：Ｒｆ＝０．１６
【０３２４】
工程３：４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸イソプロピルエステル
４−ボロノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル２．０ｇ、ヨウ化ニッケル５１ｍｇ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．０ｇ及びｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩２５ｍｇをマイクロ波バイアルに入れ、そして無水２−プロパノール１０ｍｌを加えた。混合物を１０分間撹拌した。そして無水２−プロパノール３ｍｌ中の３−ヨード−オキセタン１．０ｇの溶液を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、８０℃で４０分間反応させた。次いで、混合物をＥＡ１５０ｍｌ中に注ぎ、そして各３０ｍｌの飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で３回、そして各３０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：５）により表題化合物１２０ｍｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＥＡ／ＨＥＰ １：５）：Ｒｆ＝０．２０
【０３２５】
工程４：４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸イソプロピルエステル１２０ｍｇをメタノール３ｍｌ中に溶解し、そして水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液０．２ｍｌを加えた。混合物を室温で６日間放置し、次いで、蒸発させた。残留物を水１０ｍｌ中に溶解し、硫酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨを２に調整し、そして混合物を各２０ｍｌのＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物１０５ｍｇを得た。
【０３２６】
工程５：ｃｉｓ−４−エチル−１−［４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸及びｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から実施例１２６、工程４と同様にｃｉｓ−４−エチル−１−［４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを合成し、そして実施例１２６、工程５と同様にエステルを表題化合物に加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝４６６．３３［ＭＨ+］
【０３２７】
実施例１３１
ｃｉｓ−１−［４−オキセタン−３−イル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化９５】
0005847088.tif 000108
実施例１３０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝５０４．４４［Ｍ−Ｈ］-
【０３２８】
実施例１３２
１−｛［７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化９６】
0005847088.tif 000109
【０３２９】
工程１：７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸２−ｍ−トリル−エチルエステル
７−ヒドロキシ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸２．５ｇ、１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチルベンゼン６．８ｇ及び炭酸カリウム７．６ｇを無水ＤＭＦ１００ｍｌ中、８０℃で１０時間撹拌した。次いで、さらに１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチルベンゼン１．４ｇ及び炭酸カリウム１．５ｇを加え、そして混合物は９０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水２００ｍｌ及びＥＡ２００ｍｌ中に溶解した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて表題化合物４．５ｇを得た。
【０３３０】
工程２：７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸
７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸２−ｍ−トリル−エチルエステル４.５ｇ及び水酸化ナトリウム６５０ｍｇをメタノール５０ｍｌ、ＴＨＦ５０ｍｌ及び水５ｍｌ中に溶解した。混合物を室温で２０時間保持し、次いで、５０℃で５時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物を水酸化ナトリウムの０．１Ｍ水溶液３００ｍｌ中に溶解し、そして各５０ｍｌのジイソプロピルエーテルで３回洗浄した。硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨを２に調整し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を濾過により集め、洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物３．１ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝２９９．１６［Ｍ−Ｈ］-
【０３３１】
工程３：１−｛［７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸及び１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．４分；ｍ／ｚ＝４５４．３１［ＭＨ+］
【０３３２】
工程４：１−｛［７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
１−｛［７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４４０．２４［ＭＨ＋］
【０３３３】
実施例１３３
ｃｉｓ−１−｛［７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化９７】
0005847088.tif 000110
実施例１３２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４９４．２５［ＭＨ＋］
【０３３４】
実施例１３４
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化９８】
0005847088.tif 000111
実施例１３２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝４５４．２９［ＭＨ+］
【０３３５】
表６に記載された式Ｉ−６の実施例化合物は、実施例３と同様に製造した。化合物は、シス１−［３−（Ｒ106−オキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサン−１カルボン酸、例えば実施例１３５の場合、ｃｉｓ−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサン−１−カルボン酸と称することができる。
【０３３６】
【表１３】
0005847088.tif 000112
【０３３７】
【表１４】
0005847088.tif 000113
【０３３８】
表７に記載された式Ｉ−７の実施例化合物は、実施例３と同様に製造した。化合物は、ｔｒａｎｓ−１−［３−（Ｒ107−オキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサン−１カルボン酸、例えば実施例１５８の場合、ｔｒａｎｓ−１−｛３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサン−１−カルボン酸と称することができる。
【０３３９】
【表１５】
0005847088.tif 000114
【０３４０】
【表１６】
0005847088.tif 000115
【０３４１】
【表１７】
0005847088.tif 000116
【０３４２】
Ｒ108及びＲ109が表８に記載された意味を有する、表８に記載された式Ｉ−８及びＩ−９の実施例化合物は、実施例３と同様に製造した。
【０３４３】
【表１８】
0005847088.tif 000117
【０３４４】
Ｒ108及びＲ109が表９に記載された意味を有する表９に記載された式Ｉ−８及びＩ−９の化合物は、実施例３と同様に製造することができる。
【０３４５】
【表１９】
0005847088.tif 000118
【０３４６】
【表２０】
0005847088.tif 000119
【０３４７】
【表２１】
0005847088.tif 000120
【０３４８】
表１０に記載された式Ｉ−１０の実施例化合物は、１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を実施例９２の工程２と同様に５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸と反応させ、そして得られたｃｉｓ−１−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを実施例９２の工程３と同様にそれぞれのフェニルボロン酸と反応させ、そして得られたメチルエステルを実施例９２の工程４と同様に加水分解することによって実施例９２と同様に合成した。化合物は、ｃｉｓ−４−エチル−１−［（５−Ｒ110−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、例えば、実施例２９９の場合、ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸と称することができる。
【０３４９】
【表２２】
0005847088.tif 000121
【０３５０】
実施例３０５
ｃｉｓ−１−｛［５−（３−クロロ４メトキシフェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化９９】
0005847088.tif 000122
１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例９２と同様に化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝４６６．２３［ＭＨ+］
【０３５１】
Ｒ111、Ｒ112及びＲ113が表１１に記載された意味を有する、表１１に記載された式Ｉ−１１、Ｉ−１２及びＩ−１３の実施例化合物は、実施例９２と同様に製造した。
【０３５２】
【表２３】
0005847088.tif 000123
【０３５３】
【表２４】
0005847088.tif 000124
【０３５４】
Ｒ111、Ｒ112及びＲ113が表１２に記載された意味を有する、表１２に記載された式Ｉ−１１、Ｉ−１２及びＩ−１３の化合物は、実施例９２と同様に製造することができる。
【０３５５】
【表２５】
0005847088.tif 000125
【０３５６】
Ｒ114、Ｒ115、Ｒ116及びＲ117が表１３に記載された意味を有する、表１３に記載された式Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６及びＩ−１７の実施例化合物は、実施例９２と同様に製造した。
【０３５７】
【表２６】
0005847088.tif 000126
【０３５８】
【表２７】
0005847088.tif 000127
【０３５９】
Ｒ114、Ｒ115、Ｒ116及びＲ117が表１４に記載された意味を有する、表１４に記載された式Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６及びＩ−１７の化合物は、実施例９２と同様に製造することができる。
【０３６０】
【表２８】
0005847088.tif 000128
【０３６１】
【表２９】
0005847088.tif 000129
【０３６２】
実施例３５５
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１００】
0005847088.tif 000130
【０３６３】
工程１：ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
I. L. Munday, J. Chem. Soc. (1961), 4372-4379に記載された方法と同様にストレッカーアミノニトリル合成において４−エチル−シクロヘキサノンを反応させてｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。この中間体（１０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を８Ｎ塩酸１５０ｍｌ中、還流下で７２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水と共に２回蒸発させ、水中に再懸濁し、そして水酸化ナトリウムでｐＨ＝６に調整した。氷浴中で冷却した後、沈殿を濾過し、水及びアセトンで洗浄し、そして真空で乾燥した。得られたアミノ酸をメタノール中で懸濁し、−３０℃に冷却し、そして塩化チオニル（３当量）を加えた。混合物を室温に暖め、そして一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させて表題化合物を得た。
【０３６４】
工程２：ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
エーテル化工程において２−フェニルエタノールを用い、そしてアミノ酸メチルエステル塩酸塩中間体として工程１の化合物を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４２７．２９［ＭＨ+］
【０３６５】
実施例３５６
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０１】
0005847088.tif 000131
エーテル化工程において２−（３−クロロフェニル）エタノールを用いて実施例７９と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４４７．２８［ＭＨ+］
【０３６６】
実施例３５７
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０２】
0005847088.tif 000132
エーテル化工程において２−（３−クロロフェニル）エタノールを、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（J. W. Tsang et al., J. Med. Chem. 27 (1984), 1663-1668に記載された方法と同様にブヘラベルクスヒダントイン経路により４−エチルシクロヘキサノンから合成した）を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝４６１．２５［ＭＨ+］
【０３６７】
実施例３５８
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−５−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０３】
0005847088.tif 000133
エーテル化工程において２−フェニルエタノールを、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝４２７．３［ＭＨ+］
【０３６８】
実施例３５９
ｃｉｓ−１−｛［５−（３,４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０４】
0005847088.tif 000134
スズキカップリング工程において３,４−ジフルオロ−フェニルボロン酸を、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例９２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝４１９．２６［ＭＨ+］
【０３６９】
実施例３６０
ｃｉｓ−１−｛［５−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０５】
0005847088.tif 000135
スズキカップリング工程において３,５−ジフルオロ−フェニルボロン酸を、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例９２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝４１９．２１［ＭＨ+］
【０３７０】
実施例３６１
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸
【化１０６】
0005847088.tif 000136
【０３７１】
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてメタノール（１０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸二カリウム塩（１．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ；D. J. Pasto et al., Organic Reactions 40 (1991), 91-155参照）の懸濁液に加えた。酢酸（１．１２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を１０分のうちに加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。アゾジカルボン酸二カリウム塩（１．４６ｇ）及び酢酸（１．１２ｇ）を再び加え、そして混合物を１時間撹拌した。その時点で、ＬＣ／ＭＳ分析は完全な変換を示した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配させ、そして合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、小さなシリカゲルプラグ上でデカントし、そして蒸発乾固した。得られた中間体をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして室温の１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
【０３７２】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸
エーテル化工程において２−（３−クロロフェニル）エタノールを用い、そして１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに工程１の化合物を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２７分；ｍ／ｚ＝４１９．１４［ＭＨ+］
【０３７３】
実施例３６２
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０７】
0005847088.tif 000137
【０３７４】
工程１：４−（２−アセトキシ−エトキシ）−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ；T. Kline et al., J. Med. Chem. 45 (2002), 3112-3129）、炭酸カリウム（９７１ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチル酢酸（５０３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、室温で７２時間反応させた。次いで、混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、そして合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして蒸発乾固した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ勾配０：１〜４：６）によって精製して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 7.97 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 4.45-4.40 (m, 2H); 4.33-4.29 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.01 (s, 3H)
【０３７５】
工程２：ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
工程１の化合物を実施例９２の工程３と同様に３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸にカップリングさせ、そして、得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。この中間体を実施例３の工程１と同様に実施例３５５の工程１の化合物とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４９８．２３［ＭＨ+］
【０３７６】
表１５に記載された式Ｉ−１の実施例化合物は、実施例３と同様に製造した。
【０３７７】
【表３０】
0005847088.tif 000138
【０３７８】
表１６に記載された式Ｉ−２の実施例化合物は、実施例１の工程３に記載されたカルボン酸塩化物経路又は実施例３の工程１に記載されたようなＴＯＴＵカップリング経路により４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸をそれぞれのアミノ酸メチルエステルにカップリングさせて製造した。アミノ酸メチルエステル又はアミノ酸は商業的に入手可能であるか、又は実施例２５と同様それぞれのケトンから製造した。表２の基Ｒ102の式において、記号
【化１０８】
0005847088.tif 000139
と交差する線は、基Ｒ102が式Ｉ−２に示されたアミド基の窒素原子に結合している遊離価標を表す。すなわち、完全な分子式において、線の末端点は、アミド基の窒素原子上の前記記号端部と交わっている。
【０３７９】
【表３１】
0005847088.tif 000140
【０３８０】
表１７に記載された式Ｉ−３の実施例化合物は、最初のストレッカーアミノニトリル工程において４−メチル−シクロヘキサノンの代わりにそれぞれのケトンを用いて実施例４３と同様に製造した。表１７の基Ｒ103の式において、記号
【化１０９】
0005847088.tif 000141
と交差する線は、基Ｒ103が式Ｉ−３に示されたアミド基の窒素原子に結合している遊離価標を表す。すなわち、完全な分子式において、線の末端点は、アミド基の窒素原子上の前記記号端部と交わっている。
【０３８１】
【表３２】
0005847088.tif 000142
【０３８２】
【表３３】
0005847088.tif 000143
【０３８３】
Ｒ123が表１８に記載された意味を有する、表１８に記載された式Ｉ−２３の実施例化合物は、実施例９２と同様に製造した。それぞれのｃｉｓ−１−アミノ−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩は、実施例２８のような製造した。
【０３８４】
【表３４】
0005847088.tif 000144
【０３８５】
Ｒ118が表１９に記載された意味を有する表１９に記載された式Ｉ−１８の実施例化合物は、実施例３６２と同様に製造した。
【０３８６】
【表３５】
0005847088.tif 000145
【０３８７】
実施例３８６
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１０】
0005847088.tif 000146
【０３８８】
工程１：４−（２−アセトキシ−エトキシ）−３−ブロモ安息香酸２−アセトキシ−エチルエステル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．０１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び酢酸２−ブロモエチル（４．６２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中、室温で３日間撹拌した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質をエーテル中で磨砕し、濾過し、そして真空で乾燥して表題化合物（４．６６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝３８９．０４［ＭＨ+］
【０３８９】
工程２：ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
工程１の化合物を実施例９２の工程３と同様に３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸にカップリングさせ、得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。この中間体を実施例３の工程１と同様にｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングし、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４８０．１９［ＭＨ+］
Ｒ119が表２０に記載された意味を有する、表２０に記載された式Ｉ−１９の実施例化合物は、実施例３８６と同様に製造した。
【０３９０】
【表３６】
0005847088.tif 000147
【０３９１】
実施例３９２
ｔｒａｎｓ−１（３−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１１】
0005847088.tif 000148
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例６９参照）を実施例１の工程１と同様に２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エタノールでエーテル化し、エステル基を実施例１の工程２と同様に加水分解し、得られたカルボン酸を実施例３の工程１と同様にｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そしてメチルエステルを実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝４７４．３２［ＭＨ+］
【０３９２】
実施例３９３
１−（３−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘプタンカルボン酸
【化１１２】
0005847088.tif 000149
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりに１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例３９２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２４分；ｍ／ｚ＝４７４．２９［ＭＨ+］
【０３９３】
実施例３９４
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−（３−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１３】
0005847088.tif 000150
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例３９２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４８８．３２［ＭＨ+］
【０３９４】
実施例３９５
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１４】
0005847088.tif 000151
エーテル化工程において２−ｍ−トリルエタノールを用いて実施例３５５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒｔ＝４．６７分；ｍ／ｚ＝４４１．３１［ＭＨ+］
【０３９５】
実施例３９６
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１５】
0005847088.tif 000152
エーテル化工程において２−ｍ−トリルエタノールを用いて実施例３５７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝４４１．３６［ＭＨ+］
【０３９６】
実施例３９７
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１６】
0005847088.tif 000153
エーテル化工程において２−（３−クロロフェニル）−エタノールを用いて実施例３５５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝４６１．２７［ＭＨ+］
【０３９７】
実施例３９８
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−（｛６−メトキシ−５−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１７】
0005847088.tif 000154
エーテル化工程において２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノールを用いて実施例３５５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝５１１．２９［ＭＨ+］
【０３９８】
実施例３９９
ｃｉｓ−４−エチル−１−（｛６−メトキシ−５−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１８】
0005847088.tif 000155
エーテル化工程において２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノールを用いて実施例３５７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝５１１．２９［ＭＨ+］
【０３９９】
実施例４００
ｃｉｓ−１−｛［６−メトキシ−５−（２−フェニル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１１９】
0005847088.tif 000156
２−ｍ−トリルエタノールの代わりに２−フェニルエタノールを用いて実施例７９と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝４１３．３７［ＭＨ+］
【０４００】
実施例４０１
１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘプタンカルボン酸
【化１２０】
0005847088.tif 000157
２−ｍ−トリルエタノールの代わりに２−（３−クロロフェニル）エタノールを用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４４７．１５［ＭＨ+］
【０４０１】
実施例４０２
ｃｉｓ−１−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２１】
0005847088.tif 000158
アミドカップリング工程において１−アミノシクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例７７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４８１．３６［ＭＨ+］
【０４０２】
実施例４０３
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２２】
0005847088.tif 000159
エーテル化工程において２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノールを、そしてアミドカップリング工程においてｃｉｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例３と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝５１０．３０［ＭＨ+］
【０４０３】
実施例４０４
ｃｉｓ−１−｛３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２３】
0005847088.tif 000160
アミドカップリング工程において１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例３と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：Ｒｔ＝４．５７分；ｍ／ｚ＝４６４．２１［ＭＨ+］
【０４０４】
実施例４０５
ｃｉｓ−１−｛３−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２４】
0005847088.tif 000161
エーテル化工程において２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノールの代わりに２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニル）エタノールを用いて実施例４０４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝５１４．２７［ＭＨ+］
【０４０５】
実施例４０６
ｃｉｓ−１−（４−メトキシ−３−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２５】
0005847088.tif 000162
エーテル化工程において２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノールの代わりに２−フェニルエタノールを用いて実施例４０４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４１２．２９［ＭＨ+］
Ｒ110、Ｒ111及びＲ112が表２１に記載された意味を有する、表２１に記載された式Ｉ−１０、Ｉ−１１及びＩ−１２の実施例化合物は、実施例９２と同様に製造した。
【０４０６】
【表３７】
0005847088.tif 000163
【０４０７】
【表３８】
0005847088.tif 000164
【０４０８】
実施例４１３
４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２６】
0005847088.tif 000165
【０４０９】
工程１：５−ブロモ−６−クロロニコチン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチノイルクロリド（W. J. Thompson et al., J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243、粗物質；７．００ｇ、純度約５０％）をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、エチレングリコール（１７ｇ）をゆっくり加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をエーテルと水の間で分配し、そして水相をエーテルで３回抽出した。各エーテル抽出物を新たな水で洗浄した。合わせた有機層を塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固し、粗物質として表題化合物（６．０ｇ）を得た。
【０４１０】
工程２：６−（２−アセトキシ−エトキシ）−５−ブロモ−ニコチン酸２−アセトキシ−エチルエステル
水素化ナトリウム（１．２９ｇ、鉱油中純度６０％）をエチレングリコール（２５ｍｌ）中に溶解し、そして工程１の粗物質を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を９５℃、１ｍｂａｒで蒸発させた。残留物をピリジン（２５ｍｌ）中で懸濁し、撹拌しながら３０分の間に無水酢酸（２５ｇ）をゆっくり加え、そして撹拌を１時間継続した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を２Ｎ ＨＣｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル中で磨砕し、氷浴中で冷却し、そして濾過して表題化合物２．５ｇを得た。
1H-NMR: δ = 8.70 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 4.65-4.62 (m, 2H); 4.47-4.45 (m, 2H); 4.40-4.37 (m, 2H); 4.36-4.32 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.01 (s, 3H)
【０４１１】
工程３：４−エチル−１−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
工程２の化合物を実施例９２の工程３と同様に３−トリフルオロフェニルベンゼンボロン酸とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体は、実施例１の工程４と同様に加水分解して６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ニコチン酸を得た。この中間体を実施例３の工程１と同様にｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４８１．１６［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.2 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 8.24-8.18 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.78-7.70 (m, 2H); 4.78 (t, 1H); 4.44 (t, 2H); 3.71 (dt, 2H); 2.33-2.27 (m, 2H); 1.72-1.52 (m, 4H); 1.30-1.15 (m, 5H); 0.85 (t, 3H)
【０４１２】
Ｒ120が表２２に記載された意味を有する表２２に記載された式Ｉ−２０の実施例化合物は、実施例４１３と同様に製造した。
【０４１３】
【表３９】
0005847088.tif 000166
【０４１４】
実施例４１８及び４１９の化合物は、アミドカップリング工程においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１１９と同様に合成した。
【０４１５】
実施例４１８
ｔｒａｎｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２７】
0005847088.tif 000167
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.0& (s, 1H); 7.48-7.44 (m, 2H); 7.42-7.38 (m, 1H); 7.37-7.25 (m, 3H); 7.03 (d, 1H); 4.82 (t, 1H); 4.22 (t, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.78-3.70 (m, 2H); 3.06 (t, 2H); 2.31-2.22 (m, 2H); 1.68-1.52 (m, 4H); 1.32-1.12 (m, 5H); 0.85 (t, 3H)
【０４１６】
実施例４１９
ｃｉｓ−１−［３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２８】
0005847088.tif 000168
1H-NMR: δ = 12.1 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.41-7.38 (m, 1H); 7.37-7.26 (m, 3H); 7.03 (d, 1H); 4.82 (t, 1H); 4.23 (t, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.78-3.70 (m, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.34-2.24 (m, 2H); 1.68-1.50 (m, 4H); 1.27-1.11 (m, 5H); 0.83 (t, 3H)
実施例４２０、４２１及び４２２の化合物は、エーテル化工程において２−フェニルエタノールを、そしてアミドカップリング工程においてそれぞれのアミノ酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例１１９と同様に合成した。
【０４１７】
実施例４２０
ｔｒａｎｓ−１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２９】
0005847088.tif 000169
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２２分；ｍ／ｚ＝４４２．３０［ＭＨ+］
【０４１８】
実施例４２１
ｃｉｓ−１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３０】
0005847088.tif 000170
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ＝４４２．２９［ＭＨ+］
【０４１９】
実施例４２２
１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−フェネチルオキシ−ベンゾイルアミノ］シクロヘプタンカルボン酸
【化１３１】
0005847088.tif 000171
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２０分；ｍ／ｚ＝４４２．２７［ＭＨ+］
【０４２０】
実施例４２３
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３２】
0005847088.tif 000172
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例９０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１３分；ｍ／ｚ＝４７１．３２［ＭＨ+］
【０４２１】
実施例４２４
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３３】
0005847088.tif 000173
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例９０と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４７１．３３［ＭＨ+］
【０４２２】
実施例４２５
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（３'−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３４】
0005847088.tif 000174
【０４２３】
工程１：３'−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３８１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１７ｍｍｏｌ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５１４ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配し、そして還流で３６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 7.95 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H); 7.30-7.19 (m, 3H); 3.88
(s, 3H); 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
【０４２４】
工程２：ｃｉｓ−４−エチル−１−［（３'−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
エステル基を実施例１の工程２と同様に加水分解し、得られたカルボン酸を実施例３の工程１と同様にｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩にカップリングし、そしてメチルエステルを実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.23 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 2.85-2.77 (m, 2H); 1.70-1.50 (m, 4H); 1.25-1.10 (m, 5H); 0.85 (t, 3H).
【０４２５】
実施例４２６
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３５】
0005847088.tif 000175
【０４２６】
工程１：６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（１．０３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（０．７９５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でトルエン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分配し、そして還流で１時間撹拌した。物質を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、小さなシリカプラグ上で濾過し、そして蒸発乾固した。固形物質をメタノールで摩砕し、濾過し、そして真空で乾燥してさらなる合成に十分に純粋な表題化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 8.80 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.71 (t, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.88 (s, 3H).
【０４２７】
工程２：６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチン酸ＦＦＣ．ＧＦＮ２．００４．４
工程１の化合物を実施例１の工程２と同様に加水分解して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 13.2 (br s, 1H); 8.78 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.90 (d,
1H); 7.78 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 3.97 (s, 3H).
【０４２８】
工程３：ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとの混合物としてｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
工程３の化合物（１．０９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）中に溶解し、そして６０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして酢酸エチル（２５ｍｌ）／水（２５ｍｌ）中のｃｉｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．８１３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。撹拌を一夜継続し、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして真空で蒸発乾固して混合物として表題化合物を得た。
【０４２９】
工程４：ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
工程３の化合物（１．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４ｍｌ）中に溶解した。１Ｍ水性水酸化リチウム（７ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌し、冷却し、そして２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）中に撹拌し、そして再び濾過して表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 12.7 (br s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.14-8.05 (m, 2H); 8.01 (d, 1H); 7.80-7.55 (m, 3H); 2.4-2.25 (m, 2H); 1.65-1.45 (m, 4H); 1.23-1.00 (m, 5H); 0.82 (t, 3H).
【０４３０】
実施例４２７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−１−［（６−メトキシ−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化１３６】
0005847088.tif 000176
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルを実施例９２の工程３と同様に３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して６−メトキシ−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。この中間体を実施例３の工程１と同様に実施例３６１の工程１の化合物とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４０８．１４［ＭＨ+］
【０４３１】
実施例４２８
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−ホルミル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３７】
0005847088.tif 000177
【０４３２】
工程１：６−メチル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中の３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２５５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（４６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をアルゴンで十分にフラッシュした。３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルエステル（３０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中の溶液として加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、シリカ上で濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（３２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 7.91 (d, 1H); 7.82-7.77 (m, 2H); 7.75-7.70 (m, 3H); 7.51 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.30 (s, 3H)
【０４３３】
工程２：６−ジブロモメチル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（１．４８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び過酸化ジベンゾイル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラクロロメタン中に懸濁し、そして還流で３時間撹拌した。物質をシリカ上で濾過し、ジエチルエーテルで溶離し、そして、蒸発乾固して粗物質として表題化合物を得た。
【０４３４】
工程３：６−ホルミル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
工程２（２．１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の化合物をアセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解した。硝酸銀（１．９７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶液をアセトニトリル溶液に加えた。この混合物を還流で１時間撹拌した。アセトニトリルを真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、小さなシリカプラグ上で濾過し、そして蒸発乾固した。メタノールの添加及び濾過により結晶性の生成物（crop）を得た。母液を蒸発乾固し、そしてヘプタン／酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２回目の生成物を得た。両方を合わせて表題化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 9.9 (s, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.76 (t, 1H); 3.91 (s, 3H)
【０４３５】
工程４：ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−ホルミル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
工程３の表題化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解し、この中間体を実施例３の工程１と同様にｃｉｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝４４８．１８［ＭＨ+］
【０４３６】
実施例４２９
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（６−ホルミル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３８】
0005847088.tif 000178
アミドカップリング工程においてｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４２８と同様に本化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３５分；ｍ／ｚ＝４４８．１５［ＭＨ+］
【０４３７】
実施例４３０
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−ヒドロキシメチル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１３９】
0005847088.tif 000179
実施例４２９（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の化合物をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、その後、撹拌しながらメタノール（０．２ｍｌ）をゆっくり加えた。４５分後、混合物を酢酸エチルと２Ｎ塩酸の間で分配し、合わせた有機層を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をヘプタン／ジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して白色固形として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４５０．２２［ＭＨ+］
【０４３８】
実施例４３１
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−［（６−ヒドロキシメチル−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４０】
0005847088.tif 000180
実施例４２８の代わりに実施例４２９の表題化合物を用いて実施例４３０と同様に本化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝４５０．２０［ＭＨ+］
【０４３９】
実施例４３２
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４１】
0005847088.tif 000181
【０４４０】
工程１：６−（２−カルボキシ−ビニル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
実施例４２８の工程３の化合物（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、マロン酸（２６２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７ｍｌ）中に溶解し、そして還流で１時間撹拌した。物質を２Ｎ塩酸と酢酸エチル（生成物は、ほんの少ししか可溶性でない）の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固して表題化合物を得た。
1H-NMR: δ = 12.55 (s, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.03 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 7.76 (t, 1H); 7.74-7.68 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 3.88 (s, 3H)
ＬＣ／ｍｓ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝３４９．１６［Ｍ−Ｈ+］
【０４４１】
工程２：６−（２−カルボキシ−エチル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び木炭上のパラジウム（１０％）（２３ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に懸濁した。混合物を水素圧４ｂａｒで３時間水素化し、その後、セライトで濾過し、そして蒸発乾固して表題化合物（３７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 12.2 (br s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.78-7.63 (m, 4H); 7.57 (d, 1H); 3.84 (s, 1H); 2.80 (t, 2H); 2.45 (t, 2H)
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝３５１．１８［Ｍ−Ｈ+］
【０４４２】
工程３：６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（５６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（７０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２分間撹拌した後、混合物をＴＨＦで濾過し、そしてすすいだ。濾液に水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、その後、激しい泡立ちにより反応の開始が示されるまでゆっくりメタノールを加えた。５分後、ＬＣ−ＭＳ分析論によって示されるように、反応は完了した。揮発性物質を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。この粗物質をヘプタン／酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR: δ = 7.95 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.75-7.66 (m, 4H); 7.52 (d, 1H); 4.40 (t, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.30-3.25 (m, 2H); 2.64-2.58 (m, 2H); 1.62-1.55 (m, 2H);
【０４４３】
工程４：４−エチル−１−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
工程３の表題化合物を実施例１の工程４と同様に加水分解した。この中間体を実施例３の工程１と同様にｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして、得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４７８．２２［ＭＨ+］
【０４４４】
実施例４３３
ｃｉｓ−４−エチル−１−｛［６−（３ヒドロキシ−プロピル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４２】
0005847088.tif 000182
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４３２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４７８．２０［ＭＨ+］
【０４４５】
実施例４３４
ｃｉｓ−１−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４３】
0005847088.tif 000183
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４３２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝４６４．２４［ＭＨ+］
【０４４６】
実施例４３５
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−エチル−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４４】
0005847088.tif 000184
【０４４７】
工程１：５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチン酸エチルエステル
５−ヒドロキシニコチン酸エチルエステル及び２−（３−クロロフェニル）エタノールを実施例３の工程３と同様にミツノブ反応においてエーテル化して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝３０６．１２［ＭＨ+］
【０４４８】
工程２：５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−エチル−４Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−フェニルエステル
工程１の化合物（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を−３０℃に冷却した。クロロギ酸フェニル（７７．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド（０．５８９ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−３０℃で加え、そして混合物を３０分間撹拌し、ジエチルエーテルと塩化アンモニウム水溶液の間で分配し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固した。粗物質をヘプタン／酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝４５６．１９［ＭＨ+］
【０４４９】
工程３：５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−エチル−ニコチン酸エチルエステル
工程２の表題化合物（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解した。２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。いくらか亜硫酸ナトリウムを添加して混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウムで乾燥し、そして真空で蒸発乾固し、物質をジエチルエーテルで摩砕し、固形物質を吸引濾過によって分離し、再び、濾液を蒸発乾固して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ６）：Ｒｔ＝５．０１分；ｍ／ｚ＝３３４．１１［ＭＨ+］
【０４５０】
工程４：ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−エチル−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
工程３の表題化合物を実施例１の工程２と同様に加水分解し、抽出のため、水相を中和したが、酸性化しなかった。粗酸をエーテルで摩砕し、そして濾過したが、粗物質としてさらに実施例３の工程１と同様にシス１−アミノ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩と反応させ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分；ｍ／ｚ＝４４５．１８［ＭＨ+］
【０４５１】
実施例４３６
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−エチル−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４５】
0005847088.tif 000185
ｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４３５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３３分；ｍ／ｚ＝４４５．１７［ＭＨ+］
【０４５２】
実施例４３７
ｃｉｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−エチル−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４６】
0005847088.tif 000186
ｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４３５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分；ｍ／ｚ＝４５９．２０［ＭＨ+］
【０４５３】
実施例４３８
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−エチル−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４７】
0005847088.tif 000187
ｃｉｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４３５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２３分；ｍ／ｚ＝４５９．２６［ＭＨ+］
【０４５４】
実施例４３９
ｔｒａｎｓ−１−（｛５−アセチル−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４８】
0005847088.tif 000188
５−アセチル−４−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル及び２−（３−クロロフェニル）エタノールを実施例３の工程３と同様にミツノブ反応においてエーテル化した。この中間体を実施例１の工程２と同様に加水分解し、実施例３の工程１と同様にｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３７分；ｍ／ｚ＝４７８．１５［ＭＨ+］
【０４５５】
実施例４４０
ｔｒａｎｓ−１−（｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−５−エチル−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１４９】
0005847088.tif 000189
５−アセチル−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０．５Ｍメタノール性塩化水素中に溶解し、そして室温、水素圧３ｂａｒで１４日間、木炭上の１０％パラジウム１５ｍｇにより水素化した。混合物をセライト上で濾過し、真空で蒸発乾固し、そしてヘプタン／酢酸エチル勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。この中間体を実施例１の工程２と同様に加水分解し、実施例３の工程１と同様にｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３１分；ｍ／ｚ＝４６４．２２［ＭＨ+］
【０４５６】
実施例４４１
ｔｒａｎｓ−４−エチル−１−｛［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５０】
0005847088.tif 000190
塩化アンモニウムの代わりにＮ−メチルアミン塩酸塩を用いてストレッカーアミノニトリル合成によりｔｒａｎｓ−４−エチル−１−メチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を合成し、その後、ニトリルをカルボン酸に酸性加水分解し、そしてメタノール中で酸エステル化した。この中間体を実施例１の工程３と同様に４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸クロリドとカップリングさせ、そして得られたエステル中間体を実施例１の工程４と同様に加水分解して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３９分；ｍ／ｚ＝４５４．３３［ＭＨ+］
【０４５７】
実施例４４２
（Ｒ，Ｓ）−ｔｒａｎｓ−４−メチル−１−［４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−３−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５１】
0005847088.tif 000191
【０４５８】
工程１：３−ホルミル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸−２−ｍ−トリル−エチルエステル
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸４．０ｇ、１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチルベンゼン９．６ｇ及びＫ2ＣＯ3 １３．３ｇを無水ＤＭＦ１００ｍｌに加え、そして９０℃で１４時間撹拌した。次いで、水３００ｍｌを加え、そして各２００ｍｌのＥＡで３回抽出した。次いで、有機層を水２００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させて表題化合物８．０ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４５９】
工程２：３−ホルミル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
３−ホルミル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸２−ｍ−トリル−エチルエステル８．０ｇ及びＬｉＯＨ（一水和物）１．７ｇをＴＨＦ３０ｍｌ及び水２ｍｌ中、室温で１６時間撹拌した。次いで、さらにＬｉＯＨ（一水和物）１ｇを加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、水１００ｍｌを加え、ＴＨＦを蒸発させ、そして水層を、各１００ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。次いで、ＨＣｌ水溶液を用いて水層をｐＨ＝３に酸性化し、そして粗生成物を濾過により集めた。勾配ＥＡ／ＨＥＰ〜ＥＡを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物１．２ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４６０】
工程３：（Ｒ，Ｓ）４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−３−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸
３−ホルミル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸０．７５ｇ、１,３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン８．９ｍｇ、及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン１．９ｇを無水ＤＭＦ１０ｍｌ中に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。次いで、さらに１,３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン５ｍｇ及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン１．０ｇを加え、そして撹拌を室温で２４時間継続した。次いで、ＨＣｌの２Ｎ水溶液１０ｍｌを加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、水５０ｍｌを加え、そして混合物を各３０ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、表題化合物０．７ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４６１】
工程４：４−メチル−１−［４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−３−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
（Ｒ，Ｓ）４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−３−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−安息香酸及びｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．２８
【０４６２】
工程５：４−メチル−１−［４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−３−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
４−メチル−１−［４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−３−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１７０ｍｇ及び水酸化リチウム２８ｍｇをメタノール５０ｍｌ及び水１ｍｌ中、４０℃で５時間撹拌した。次いで、水１０ｍｌを用いて反応混合物を希釈し、メタノールを蒸発させ、そしてＮａＨＳＯ4水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌し、生成物を濾過により単離し、そして真空で乾燥して表題化合物１３８ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分 ｍ／ｚ＝４９４．２９［ＭＨ+］
【０４６３】
実施例４４３
ｔｒａｎｓ−１−｛［３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５２】
0005847088.tif 000192
【０４６４】
工程１：４−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート１．０ｇ、３,３−ジフルオロ−シクロブタノール１．６ｇ及びＣｓ2ＣＯ3 ３．３ｇを無水ＤＭＦ１０ｍｌ中６０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を水１００ｍｌ中に注ぎ、そして各３０ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させ、表題化合物１.４ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４６５】
工程２：３−アミノ−４−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＥＡ５０ｍｌ及び酢酸１０ｍｌを用いて４−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１．４ｇを溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０％）２００ｍｇを加え、そして水素雰囲気下、室温、常圧で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、ＥＡ１００ｍｌを加え、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液３０ｍｌを用いて２回洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させて表題化合物１．０ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４６６】
工程３：３−ブロモ−４−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−４−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−安息香酸メチルエステル１．０ｇを半濃縮（half-concentrated）ＨＢｒ水溶液１００ｍｌ中に溶解した。次いで、水５ｍｌ中のＮａＮＯ2 ２９５ｍｇの溶液を０℃で滴加した。撹拌を０℃で１５分間継続した。次いで、半濃縮ＨＢｒ水溶液１０ｍｌ中のＣｕＢｒ５５８ｍｇの溶液を滴加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を各１００ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌを用いて有機層を３回洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させて表題化合物１５０ｍｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４６７】
工程４：３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ及び水０．５ｍｌを用いて３−ブロモ−４−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−安息香酸メチルエステル１５０ｍｇ、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸１１３ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3 １２９ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ、そしてトリフェニルホスフィン２５ｍｇを溶解した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、そして室温に冷却し、水５０ｍｌを加え、そして各３０ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして揮発性物質を蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：５を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物９０ｍｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：５）＝０．３７
【０４６８】
工程５：３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
メタノール５ｍｌ及び水０．５ｍｌを用いて３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル８５ｍｇ及びＬｉＯＨ（一水和物）１４ｍｇを溶解した。混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（一水和物）１４ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、水１０ｍｌを加え、そしてメタノールを蒸発させた。次いで、ＮａＨＳＯ4水溶液を用いて混合物をｐＨ＝２に酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、生成物を濾過により集め、そして真空で乾燥して表題化合物６５ｍｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４６９】
工程６：１−｛［３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシビフェニル−３−カルボン酸及びｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０．４０
【０４７０】
工程７：ｔｒａｎｓ−１−｛［３'−クロロ−６−（３,３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−４'−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４４２、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３５分 ｍ／ｚ＝５０８．１８［ＭＨ+］
【０４７１】
実施例４４４
１−［（２',６'−ジフルオロ−４'−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５３】
0005847088.tif 000193
【０４７２】
工程１：３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
酢酸５０ｍｌを用いて３−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸５．０ｇを溶解した。次いで、氷５０ｇ及び飽和ＨＢｒ水溶液５０ｍｌを加え、そして水１０ｍｌ中のＮａＮＯ2 ２．０ｇの溶液を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＨＢｒの半濃縮水溶液１００ｍｌ中のＣｕＢｒ ７．０ｇ及びＣｕＢｒ2 １０．９ｇの懸濁液に滴加した。次いで、生成した混合物を室温で２時間撹拌し、そして水２ｌを用いて希釈し、１時間撹拌し、そして最後に沈殿を濾過により単離した。沈殿を真空で乾燥して表題化合物５．２ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４７３】
工程２：１−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸及びｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．３１
【０４７４】
工程３：１−［（２',６'−ジフルオロ−４'−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
１−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル３００ｍｇ、２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸２６７ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）６５ｍｇ、ビス（２−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル９６ｍｇ、Ｋ3ＰＯ4 ４５３ｍｇ、及び４Åモレキュラーシーブ１ｇをトルエン１０ｍｌに加えた。混合物にアルゴンを通過させるとによって無酸素にした。次いで、混合物をマイクロ波照射下で１６０℃に２時間保持した。次いで、２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸２６７ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）６５ｍｇ、ビス（２−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）エーテル９６ｍｇを加え、そして混合物をマイクロ波照射下で１６０℃に２時間保持した。混合物を室温に冷却し、そしてＥＡ１００ｍｌを加えた。次いで、各２０ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて混合物を２回洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：５を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物１６ｍｇを得た。
【０４７５】
工程４：１−［（２',６'−ジフルオロ−４'−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４４２、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分  ｍ／ｚ＝４７２．１４［ＭＨ+］
【０４７６】
実施例４４５
１−［（３'−クロロ−２',６'−ジフルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５４】
0005847088.tif 000194
【０４７７】
工程１：３−クロロ−２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸
無水ＴＨＦ２００ｍｌを用いて２,２,６,６−テトラメチルピペリジン５．１ｇを溶解した。ヘプタン中のｎ−ブチルリチウムの２．７Ｍ溶液１２．４ｍｌを−１０℃で加え、そして混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を−７０℃に冷却し、そして無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の２−クロロ−３,５−ジフルオロアニソール５．０ｇの溶液を−７０℃で滴加した。撹拌を−７５℃で１時間継続した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル７．９ｇを加え、そして混合物を室温に暖まるのにまかせた。撹拌を室温で１時間継続した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ4水溶液２００ｍｌ中に注ぎ、そして各１００ｍｌのＥＡを用いて２回抽出した。飽和ＮａＨＳＯ4水溶液１００ｍｌを用いて有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させて表題化合物５．６ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４７８】
工程２：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸及びｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．１２
【０４７９】
工程３：１−［（３'−クロロ−２',６'−ジフルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
無水ジオキサン５ｍｌを用いて１−（３−ブロモ−４-メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル３００ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３６ｍｇ、ＫＦ１５０ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート２７ｍｇ、及び３−クロロ−２,６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸３４７ｍｇを懸濁し、そしてアルゴンを通過させることによって酸素を除去した。次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２ｍｇを加え、そして再び、アルゴンを懸濁液に通過させた。撹拌を室温で２４時間継続した。次いで、反応混合物を濾過し、そして蒸発した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ勾配）によって精製して粘稠な油、表題化合物１５０ｍｇを得た。
【０４８０】
工程４：１−［（３'−クロロ−２',６'−ジフルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
ジオキサン５ｍｌ及び水０．５ｍｌを用いて１−［（３'−クロロ−２',６'−ジフルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１５０ｍｇ及びＮａＯＨ2５ｍｇを溶解した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで、水１５ｍｌを加え、ジオキサンを蒸発させ、そしてＮａＨＳＯ4水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、生成物を濾過により単離し、そして真空で乾燥して表題化合物１１０ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分  ｍ／ｚ＝４６８．１６［ＭＨ+］
【０４８１】
実施例４４６
ｔｒａｎｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５５】
0005847088.tif 000195
【０４８２】
工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
酢酸２５ｍｌ及びＤＣＭ２５ｍｌを用いて３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル３．９ｇを溶解した。混合物を０℃に冷却し、そして臭素１．４ｍｌを０℃でゆっくり加えた（３０分）。撹拌を室温で１８時間継続した。次いで、ＥＡ２００ｍｌ及び水５０ｍｌ中のＮａ2ＳＯ3 ７．６ｇの溶液を加え、そして生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離し、そして最初に水５０ｍｌ及び次に飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍｌを用いて有機層を洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物５．０ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４８３】
工程２：３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
アセトン５０ｍｌを用いて３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル５．０ｇを溶解した。次いで、Ｋ2ＣＯ3 ８．３ｇ及びＣＨ3Ｉ ２．５ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより油、表題化合物２．０ｇを得た。
【０４８４】
工程３：３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ１６．５ｍｌ及び水３．５ｍｌを用いて３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル５００ｍｇ、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸５３２ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１０ｍｇ、及びＣｓ2ＣＯ3 ２．５ｇを溶解した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、次いで、水７５ｍｌ中に注いだ。次いで、各５０ｍｌのＥＡを用いて反応混合物を３回抽出した。半分飽和ＮａＣｌ水溶液２５ｍｌを用いて有機層を２回洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：３を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物５００ｍｇを得た。
【０４８５】
工程４：３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸
メタノール１０ｍｌを用いて３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇを溶解し、そして１ＭＮａＯＨ水溶液１．８ｍｌを加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却するにまかせた。次いで、反応混合物を水２５ｍｌ中に注ぎ、そしてＮａＨＳＯ4水溶液を用いてｐＨ＝４に酸性化した。各２０ｍｌのＥＡを用いて混合物を３回抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物４３０ｍｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０４８６】
工程５：１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸及びｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
【０４８７】
工程６：１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分  ｍ／ｚ＝４５０．１１［ＭＨ+］
【０４８８】
実施例４４７
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５６】
0005847088.tif 000196
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて実施例ＸＸ＋４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分  ｍ／ｚ＝４６４．１４［ＭＨ+］
【０４８９】
実施例４４８
ｃｉｓ−１−［（３'−クロロ−５−フルオロ−６,４'−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５７】
0005847088.tif 000197
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を用いて実施例４４６と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分  ｍ／ｚ＝５０４．１［ＭＨ+］
【０４９０】
実施例４４９
１−［３−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５８】
0005847088.tif 000198
工程３において３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸を用いたが、実施例４４６と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３４分  ｍ／ｚ＝４５１．１２［ＭＨ+］
【０４９１】
実施例４５０
１−［３−（５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１５９】
0005847088.tif 000199
ｔｒａｎｓ−１−アミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの代わりにｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いたが、実施例４４９と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分  ｍ／ｚ＝４６５．１４［ＭＨ+］
【０４９２】
実施例４５１
１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６０】
0005847088.tif 000200
３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステルの代わりに５−ブロモニコチン酸メチルエステルを用いたが、実施例４４６及び４４８と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２４分  ｍ／ｚ＝４５７．１１［ＭＨ+］
【０４９３】
実施例４５２
１−（３−インドール−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６１】
0005847088.tif 000201
【０４９４】
工程１：３−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ジエチルエーテル５０ｍｌ及びメタノール２５ｍｌを用いて３−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸２．５ｇを溶解した。次いで、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液６．１ｍｌを１０〜２０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液６．１ｍｌを１０〜２０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物２．３ｇを得た。
【０４９５】
工程２：３−インドール−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
無水トルエン４．１ｍｌを用いて３−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル６９０ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3 ６５０ｍｇ、ＣｕＩ ３０ｍｇ、及びＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン２８ｍｇを懸濁した。ｏ−ブロモ−（２−ブロモ）ビニルベンゼン４１０ｍｇを加え、そして反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、ＥＡ５０ｍｌを加え、濾過し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ（勾配）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより粘稠な油、表題化合物２２０ｍｇを得た。
【０４９６】
工程３：１−（３−インドール−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
【０４９７】
工程４：１−（３−インドール−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例１２６、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２３分  ｍ／ｚ＝４４５．２２［ＭＨ+］
【０４９８】
実施例４５３
１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６２】
0005847088.tif 000202
実施例４５１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１７分  ｍ／ｚ＝４１７．０９［ＭＨ+］
【０４９９】
実施例４５４
ｃｉｓ−１−｛［２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６３】
0005847088.tif 000203
【０５００】
工程１：２,２−ジフルオロ−７−トリエチルシラニル−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸
無水ジエチルエーテル２００ｍｌを削りくず状Ｍｇ１．９ｇに注ぎ、そして（６−ブロモ−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−トリエチルシラン（Eur. J. Org. Chem. 2004, 1, 64）２．０ｇを加えた。次いで、混合物を３５℃で３０分間撹拌した。次いで、加熱を止め、そして穏やかな沸騰が保たれる速度で撹拌混合物に（６−ブロモ−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル）−トリエチルシラン２３．４ｇを滴加した。撹拌を３５℃で２時間継続した。次いで、混合物を室温、過剰の無水ＣＯ2下で２時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液３００ｍｌ中に注ぎ、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして有機層を分離した。次いで、ジエチルエーテル２００ｍｌを用いて水層を抽出した。ＭｇＳＯ4を用いて、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物２２．０ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５０１】
工程２：２,２−ジフルオロ−７−トリエチルシラニル−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
ジエチルエーテル２００ｍｌ及びメタノール１００ｍｌを用いて２,２−ジフルオロ−７−トリエチルシラニル−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸２２．０ｇを溶解した。次いで、トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液３５．０ｍｌを１０℃〜２０℃で加えた。撹拌を室温で１時間継続し、次いで混合物を蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：１０を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物１７．０ｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２０）＝０．３９
【０５０２】
工程３：２,２−ジフルオロ−７−ヨード−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
ＣＣｌ4 １００ｍｌを用いて２,２−ジフルオロ−７−トリエチルシラニル−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル１７．０ｇを溶解し、そしてＩＣｌ ２．９ｍｌを加えた。次いで、混合物を７７℃で３時間撹拌し、ＩＣｌ １．５ｍｌを加え、そして７７℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却するにまかせ、ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ｍｌを加え、そして各３００ｍｌの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液を用いて３回洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：２０を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物１０．２ｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２０）＝０．３０
【０５０３】
工程４：７−（５,５−ジメチル−［１,３,２］ジオキサボリナン−２−イル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
２,２−ジフルオロ−７−ヨード−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル８．５ｇ、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン１１．２ｇ、Ｋ2ＣＯ3 ９．８ｇ、及び１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．８ｇを無水ＤＭＳＯ１００ｍｌに加え、そして混合物を８０℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却するにまかせ、ＥＡ５００ｍｌを加え、そして各３００ｍｌの水を用いて３回洗浄した。ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物８．２ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５０４】
工程５：２,２−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
メタノール２００ｍｌを用いて７−（５,５−ジメチル−［１,３,２］ジオキサボリナン−２−イル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル６．０ｇを溶解し、そしてＨ2Ｏ2の３３％水溶液３０ｍｌを加えた。撹拌を室温で３０分間継続した。次いで、反応混合物を２０ｍｌに濃縮し、そして水１００ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌを加えた。次いで、反応混合物を、各１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を用いて３回抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そして蒸発させてＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物１．８ｇを得た。
【０５０５】
工程６：２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
２,２−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ、１−（ブロモエチル）−３−メチルベンゼン４．６ｇ及びＫ2ＣＯ3 ３．２ｇを無水ＤＭＦ７０ｍｌに加え、そして反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却するにまかせ、水３００ｍｌを加え、そして各１００ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させてＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物２．４ｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０．３２
【０５０６】
工程７：２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸
２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステルから実施例４４３、工程５と同様に表題化合物を合成した。
【０５０７】
工程８：ｃｉｓ−１−｛［２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸及びｃｉｓ−１−アミノ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．２２
【０５０８】
工程９：ｃｉｓ−１−｛［２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
メタノール１０ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌ及び水２ｍｌを用いてｃｉｓ−１−｛［２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１００ｍｇを溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物１５．４ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１４時間撹拌した。撹拌を４０℃で５時間継続した。次いで、混合物を蒸発させ、水１０ｍｌを加え、そしてＮａＨＳＯ4水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化した。次いで、生成した混合物を室温で１時間撹拌し、そしてＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍｌを用いて３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて無定形固形物、表題化合物５５ｍｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分  ｍ／ｚ＝５３０．３３［ＭＨ+］
【０５０９】
実施例４５５
１−｛［２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
【化１６４】
0005847088.tif 000204
実施例４５４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３８分  ｍ／ｚ＝４７６．３６［ＭＨ+］
【０５１０】
実施例４５６
ｃｉｓ−１−｛［２,２−ジフルオロ−７−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾ［１,
３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６５】
0005847088.tif 000205
実施例４５４と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．４２分  ｍ／ｚ＝４９０．３８［ＭＨ+］
【０５１１】
実施例４５７
１−［（６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
【化１６６】
0005847088.tif 000206
【０５１２】
工程１：３−（３−ブロモ−フェニル）−オキセタン
３−ブロモフェニルボロン酸４．７ｇ、ＮｉＩ2 ２１９ｍｇ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド４．３ｇ、及びｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩１０６ｍｇを無水２−プロパノール１４ｍｌに加え、そして混合物にアルゴンを１０分間通過させることによって酸素を除去した。次いで、無水２−プロパノール１ｍｌ中の３−ヨード−オキセタン２．２ｇの溶液を加え、そして混合物をマイクロ波照射下、８０℃で５０分間保持した。次いで、混合物を蒸発させ、水１００ｍｌとＥＡ１００ｍｌの間で分配し、そして各２０ｍｌのＥＡを用いて水層を２回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させてＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物１．４ｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０．２７
【０５１３】
工程２：６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ブロモ−フェニル）−オキセタン１．３ｇ、２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニルボロン酸１．３ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 １．３ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）６
９ｍｇ、及びトリフェニルホスフィン１６０ｍｇを合わせ、そしてＤＭＦ１５ｍｌ及び水１ｍｌを加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却するにまかせた。次いで、ＥＡ１００ｍｌを加え、そして各３０ｍｌの水を用いて３回洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させてＥＡ／ＨＥＰ １：３を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物１．３ｇを得た。
【０５１４】
工程３：６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから実施例４４３、工程５と同様に表題化合物を合成した。
【０５１５】
工程４：１−［（６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル
６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボン酸及び１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０．１３
【０５１６】
工程５：１−［（６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸
１−［（６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステルから実施例４４２、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２１分  ｍ／ｚ＝４２４．３５［ＭＨ+］
【０５１７】
実施例４５８
ｃｉｓ−４−エチル−１−［（６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６７】
0005847088.tif 000207
実施例４５７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２６分  ｍ／ｚ＝４３８．３６［ＭＨ+］
【０５１８】
実施例４５９
１−［（６−メトキシ−３'−オキセタン−３−イル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６８】
0005847088.tif 000208
実施例４５７と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２２分  ｍ／ｚ＝４７８．３４［ＭＨ+］
【０５１９】
実施例４６０
１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１６９】
0005847088.tif 000209
【０５２０】
工程１：３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ベンゼンボロン酸
無水ＴＨＦ５００ｍｌを用いて［２−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン５０．０ｇを溶解し、そしてｎ−ヘプタン中ｎ−ブチルリチウムの２．７Ｍ溶液６４．６ｍｌを−７０℃で滴加した。次いで、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル４０．２ｍｌを−７０℃で滴加し、そして撹拌を−７０℃で３０分間継続した。次いで、混合物を−２０℃に暖まるのにまかせ、そして水５００ｍｌを加えた。次いで、反応混合物を室温に暖まるのにまかせ、そして各３００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を用いて３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物４３．６ｇを得、さらに精製することなく使用した。
【０５２１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−シラン
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−ベンゼンボロン酸１８．３ｇ、ＮｉＩ2 ５１０ｍｇ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１９．９ｇ、及びｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩２５０ｍｇを２−プロパノール１４．０ｍｌに加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、２−プロパノール６．０ｍｌ中の３−ヨード−オキセタン１０．０ｇの溶液を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で３０分間保持した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌ中に注ぎ、そして各１００ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ（勾配）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物２２．０ｇを得た。
【０５２２】
工程３：２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エタノール
無水ＴＨＦ２００ｍｌを用いてｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−シラン９．０ｇを溶解し、そしてＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液９２ｍｌを室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液５００ｍｌ中に注ぎ、そして各３００ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ（勾配）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物４．９ｇを得た。
【０５２３】
工程４：トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ３０ｍｌを用いて２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エタノール４．９ｇを溶解し、そしてピリジン９．５ｍｌを加えた。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド６．３ｇを０℃で加え、そして反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＥＡ１００ｍｌを用いて再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌを用いて洗浄した。次いで、各１００ｍｌのＥＡを用いて水層を２回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物２．０ｇを得た。
【０５２４】
工程５：３−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸
３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸１７．０ｇ、無水酢酸５１．６ｇに加え、そして混合物を１４０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を１００℃に冷却するのにまかせ、水５０ｍｌを滴加し、そして温度を１００℃で保持した。次いで、水２００ｍｌを加え、そして混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、そして０℃で１時間撹拌した。次いで、生成物を濾過により単離し、水５０ｍｌで洗浄し、そして減圧力下で乾燥して表題化合物１８．８ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５２５】
工程６：１−（３−アセトキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
３−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸８０．３ｍｇをＣＨ2Ｃｌ2 １ｍｌと合わせ、ＤＭＦ３μｌを加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液０．５７ｍｌを室温、撹拌下で滴加した。ガスの発生が終わるまで撹拌を継続した。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ｍｌを加え、そして再び、蒸発させた。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｍｌを用いて残留物（粗酸塩化物）を溶解し、そして１−アミノ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１００ｍｇ、ＥＡ５ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０ｍｌの０℃で激しく撹拌された混合物に滴加した。撹拌を室温で１時間継続した。次いで、有機層を分離し、そして各１５ｍｌのＥＡを用いて水層を２回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物１０５ｍｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５２６】
工程７：１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
１−（３−アセトキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１０５ｍｇ及びＫ2ＣＯ3 ７．０ｍｇを室温
で１時間、無水メタノール４ｍｌ中で撹拌した。次いで、Ｋ2ＣＯ3 １０．４ｍｇを加え、そして撹拌を室温で２時間継続した。次いで、ＥＡ１０ｍｌ及び１ＮＨＣｌ水溶液１０ｍｌを加えた。層を分離し、そして各１０ｍｌのＥＡを用いて水層を２回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１０ｍｌを用いて２回、１ＮＨＣｌ水溶液１０ｍｌを用いて１回、そして飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍｌを用いて１回、合わせた有機層を洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させて表題化合物６０ｍｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５２７】
工程８：１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル６０ｍｇ、トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エチルエステル５３ｍｇ、及びＫ2ＣＯ3６６ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに加え、そして混合物を４０℃で８時間撹拌した。次いで、トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エチルエステル２７ｍｇを加え、そして撹拌を４０℃で８時間継続した。次いで、ＥＡ１０ｍｌ及び半飽和ＮａＣｌ水溶液１５ｍｌを加え、層を分離し、そして各１０ｍｌのＥＡを用いて水層を２回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無定形固形物、表題化合物７７ｍｇを得た。
【０５２８】
工程９：１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸
メタノール３．５ｍｌを用いて１−｛４−メトキシ−３−［２−（３−オキセタン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル７７ｍｇを溶解し、そしてＮａＯＨの１Ｍ水溶液の１７３μｌを加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌した。次いで、混合物を水１０ｍｌ中に注ぎ、そして５％ＮａＨＳＯ4水溶液を用いてｐＨ＝５に酸性化した。次いで、各１５ｍｌのＥＡを用いて混合物を３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．２３分  ｍ／ｚ＝５２２．２９［ＭＨ+］
【０５２９】
実施例４６１
ｃｉｓ−１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１７０】
0005847088.tif 000210
【０５３０】
工程１：５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル
３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸６．５ｇ、メチル５−ブロモニコチネート５．０ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．３ｇ、及びＣｓ2ＣＯ3 ２２．６ｇをＤＭＦ３２５ｍｌ及び水６５ｍｌ中、４５℃で３時間に撹拌した。次いで、反応混合物を水７５０ｍｌ中に注ぎ、そして各３００ｍｌのＥＡを用いて３回抽出した。次いで、各１５０ｍｌの水を用いて、合わせた有機層を２回洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ（勾配）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物２．４ｇを得た。
【０５３１】
工程２：５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ニコチン酸
５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステルを実施例４６０、工程９と同様にけん化した。
【０５３２】
工程３：１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ニコチン酸及び１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
【０５３３】
工程４：ｃｉｓ−１−｛［５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４６０、工程９と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．１７分  ｍ／ｚ＝４１７．０９［ＭＨ+］
【０５３４】
実施例４６２
ｃｉｓ−４−エチル−１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
【化１７１】
0005847088.tif 000211
【０５３５】
工程１：３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルエステル
メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート３７．０ｇを水２００ｍｌ中に撹拌し、そして氷２００ｇ及び飽和ＨＣｌ水溶液３００ｍｌを加えた。撹拌を５分間継続した。次いで、ＮａＮＯ2 １６．８ｇの溶液を０℃で滴加し、そして混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、生成した溶液を、２５℃で水３００ｍｌ中のＫＩ７３．５ｇの溶液に少しずつ加えた。撹拌を２５℃〜３０℃で１時間継続した。各２００ｍｌのＥＡを用いて反応混合物を３回抽出した。次いで、有機層を順に、１ＭＨＣｌ水溶液１００ｍｌを用いて１回、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液１００ｍｌを用いて１回、そして各１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて３回洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物３７．０ｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．３４
【０５３６】
工程２：４−ヨード−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルエステル１０．０ｇ、１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチルベンゼン１４．３ｇ、及びＫ2ＣＯ3１０．０ｇを無水ＤＭＦ中、８０℃で１０時間撹拌した。次いで、１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチルベンゼン１４．３ｇ、そしてＫ2ＣＯ3 １０．０ｇを加え、そして撹拌を８０℃で１０時間継続した。次いで、ＥＡ４００ｍｌを加え、そして各２００ｍｌの水を用いて混合物を２回洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ（勾配）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物１１．５ｇを得た。
【０５３７】
工程３：４−（（Ｅ）−２−メタンスルホニル−ビニル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
４−ヨード−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸である酸性メチルエステル５００ｍｇ、メチルビニルスルホン２００ｍｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン１１５ｍｇ及び酢酸パラジウム（ＩＩ）４３ｍｇをアセトニトリル４ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌ中、８２℃で２時間撹拌した。反応混合物は、室温に冷却するために与えられた。次いで、ＥＡ１０ｍｌを加え、そして各５ｍｌの水を用いて２回、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液５ｍｌを用いて２回、混合物を順に洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより表題化合物２７０ｍｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：２）＝０．１７
【０５３８】
工程４：４−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
メタノール１０ｍｌを用いて４−（（Ｅ）−２−メタンスルホニル−ビニル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル２５０ｍｇを溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０％、５０％水）５０ｍｇを用いて１．５ｂａｒの水素雰囲気下で３０分間水素化した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして溶液を蒸発させて表題化合物２５０ｍｇを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５３９】
工程５：４−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
実施例４４３、工程５と同様に表題化合物を合成した。
【０５４０】
工程６：ｃｉｓ−４−エチル−１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
４−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸及び１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
【０５４１】
工程７：ｃｉｓ−４−エチル−１−［４−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４４３、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．３２分  ｍ／ｚ＝５１６．３９［ＭＨ+］
【０５４２】
実施例４６３
ｃｉｓ−１−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
【化１７２】
0005847088.tif 000212
【０５４３】
工程１：７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル
７−（５,５−ジメチル−［１,３,２］ジオキサボリナン−２−イル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例ＹＹ、工程４）１．９ｇ、４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシベンゼン１．５ｇ、トリフェニルホスフィン１５２ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）６５ｍｇ及びＫ2ＣＯ3 ２．４ｇをＤＭＦ３０ｍｌ及び水３ｍｌ中、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。次いで、水２００ｍｌを加え、そして各１００ｍｌのＥＡを用いて混合物を３回抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を用いて有機層を乾燥し、そして蒸発させた。ＥＡ／ＨＥＰ １：５を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油、表題化合物３３０ｍｇを得た。
Ｒｆ（ＥＡ／ＨＥＰ １：５）＝０．２９
【０５４４】
工程２：７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸
実施例４４２、工程５と同様に表題化合物を合成した。
【０５４５】
工程３：ｃｉｓ−１−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸及びｃｉｓ−１−アミノ−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから実施例１２６、工程４と同様に表題化合物を合成した。
【０５４６】
工程４：ｃｉｓ−１−｛［７−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−エチル−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４４２、工程５と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：Ｒｔ＝１．４２分  ｍ／ｚ＝４９６．２８［ＭＨ+］
【０５４７】
薬理試験
Ａ）蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）測定によるＥｄｇ−２受容体阻害の測定
ヒトＥｄｇ−２受容体が安定に過剰発現されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｆｌｐ−Ｉｎ系、Invitrogen）の使用による細胞ベースのカルシウム蛍光アッセイにおいて、ＬＰＡ介在性カルシウム遊離における阻害効果によって本発明の化合物によるＥｄｇ−２受容体（ＬＰＡ１受容体）の阻害を定量化した。Ｇ−タンパク質結合を強化し、そしてシグナル伝達をＣａ2+遊離に向けるために、さらに過剰発現された受容体は、修飾されたＧ−タンパク質のＣ末端配列（Ｇαi4qi4）（ＷＯ ０２／０４６６５）を有した。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Dynamics）においてカルシウム感受性色素ｆｌｕｏ−４（Invitrogen）を用いた蛍光測定によって細胞内カルシウムの変化を測定した。
【０５４８】
実験の約１８〜２４時間前に、黒クリアボトムのポリ−Ｄ−リシン−コート９６ウェルプレート（Becton Dickinson, Biocoat cellware）にヒトＥｄｇ−２受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を接種した（ウェル当たり４０．０００）。インキュベーター中、３７℃、５％二酸化炭素及び湿度９５％で、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＡＮ、＃Ｐ０６０７１００）、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ、ＰＡＡ、＃Ａ１５−１５１）及びハイグロマイシンＢ（Invitrogen、＃１０６８７−０１０）３００ｍｇ／ｌ（最終濃度）で補充されたＦ−１２グルタマックス（glutamax）培地（Gibco、＃３１７６５）をベースとする細胞培地中で細胞を増殖させた。
【０５４９】
ＦＬＩＰＲ実験前に、インキュベーター中、３７℃、５％二酸化炭素及び湿度９５％で水酸化ナトリウムによりｐＨ７．５に調整された、２μＭのｆｌｕｏ−４ＡＭ（すべてのデータは、最終濃度について記載した）、プルロニック（R）Ｆ−１２７ ０．０５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）（Invitrogen、＃Ｐ−３０００ＭＰ）、ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ（Gibco、＃１５６３０）、プロベネシド２．５ｍＭ（Sigma、＃Ｐ−８７６１）及びウシ血清アルブミン０．０５％（ＢＳＡ、Sigma、＃Ａ−６００３）で補充されたハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、Invitrogen、＃１４０６５０４９）からなる色素装填緩衝液中で、細胞にｆｌｕｏ−４アセトキシメチルエステル（ｆｌｕｏ−４４ＡＭ、Invitrogen、＃Ｆ１４２０２）を６０分間装填した。細胞装填中、ｆｌｕｏ−４ＡＭは、細胞内エステラーゼによって切断され、細胞内に色素ｆｌｕｏ−４が捕捉される。装填は、先に明記されたが、ｆｌｕｏ−４ＡＭ及びＢＳＡを含まない緩衝液を用いて細胞洗浄器（Tecan Power洗浄器）中で細胞を３回洗浄することによって終結した。この後者の緩衝液は、その後の細胞蛍光測定における緩衝液としても用いた。
【０５５０】
色素装填及び洗浄された細胞をＤＭＳＯ中の溶液（ＤＭＳＯの最大最終濃度０．３％ｖｏｌ／ｖｏｌ）として添加された種々の濃度の試験化合物と共に、又はそれぞれの濃度におけるＤＭＳＯのみ（陽性対照）と共に約５分間、プレインキュベートした。その後、ＬＰＡ（１８：１、１−オレオイル−ｓｎ−グリセロール３−リン酸；最終濃度１００ｎＭ）の添加により内部貯蔵から細胞内カルシウムを遊離させて、ｆｌｕｏ−４蛍光シグナルを一時的に大きく増加させ、それを約３分にわたってモニターした。化合物と共にプレインキュベートした細胞にＬＰＡ添加した後の最大蛍光反応を、ＤＭＳＯのみでプレインキュベートした細胞にＬＰＡ添加した後の最大蛍光反応と比較して試験化合物によって生じたパーセント阻害を測定した。ＤＭＳＯのみでプレインキュベートしＬＰＡで処理しなかった細胞で得られたベースライン蛍光値（ベースライン対照）に対してすべての蛍光値を補正した。すべての測定は、三つ組で実施した。パーセント阻害から阻害濃度ＩＣ50を決定した。さまざまな実施例化合物の阻害濃度ＩＣ50を表２３に記載し、ここにおいて、「ａ」は、０．１μＭ未満のＩＣ50を表し、「ｂ」は、０．１μＭと１μＭの間のＩＣ50を表し、そして「ｃ」は１μＭと３０μＭの間のＩＣ50を表す。
【０５５１】
【表４０】
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【０５５２】
【表４１】
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【０５５３】
【表４２】
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【０５５４】
【表４３】
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【０５５５】
【表４４】
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【０５５６】
Ｂ）インビボ抗肥大及び腎保護活性
本発明の化合物のインビボ薬理学的活性は、例えば、一側腎摘出したＤＯＣＡ塩感受性ラットのモデルにおいて研究することができる。簡潔には、このモデルでは、体重１５０ｇ〜２００ｇのスピローグドーリー（Sprague Dawley）ラットにおける左腎の一側腎摘出（ＵＮＸ）を実施した。手術後に加えて、その後の数週間の各週始めに、３０ｍｇ／ｋｇ体重のＤＯＣＡ（酢酸デゾキシコルチコステロン）を皮下注射によりラットに投与した。ＤＯＣＡで処置した腎摘出されたラットに１％塩化ナトリウムを含む飲用水を供給した（ＵＮＸ／ＤＯＣＡラット）。
ＵＮＸ／ＤＯＣＡラットは、高血圧、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症並びに腎機能障害を発症した。無作為のＵＮＸ／ＤＯＣＡラットからなる試験群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡ試験）及びプラセボ群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡプラセボ）では、ラットに、それぞれ試験化合物の日用量（例えば、ビヒクル中に溶解した１０ｍｇ／ｋｇ体重）又はビヒクルのみを、午前６時及び午後６時に２回に分けた投与において強制飼養により経口的に処置した。ＵＮＸ及びＤＯＣＡ投与を受けなかった動物からなる対照群（対照）では、動物に通常の飲用水を与え、そしてビヒクルのみで処置した。治療の５週後、テールカフ法（tail cuff method）により収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を非侵襲的に測定した。タンパク尿及びクレアチニンを測定するため、代謝ケージにおいて２４時間尿を採取した。以前に記載されたように、摘出された胸部大動脈環において内皮機能を評価した（W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161）。心筋肥大及び線維症の尺度として、心臓質量、左心室質量並びにヒドロキシプロリン及びプロリンの関係を摘出した心臓で測定した。