(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１、２または３の化合物：
【化１】
0006039100.tif 000022
［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０＜であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲａ−または−ＣＲａＲｂ−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨＲｃ）ｊ−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、
Ｚは、−ＣＲｅ＜または−Ｎ＜であり、ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−（ＣＨ２）ｋ−、−（ＣＨＲ７）ｋ−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨＲｆ）ｍ−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨＲｈ）ｐ−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、
Ｑは、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨＲｓ）ｑ−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式１［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である］を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式２［式中、Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨＲｓ）ｑ−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｑは、１または２である］を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｑが−ＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式３［式中、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲａ−または−ＣＲａＲｂ−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである］を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
ＸおよびＹが、独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲａ−または−ＣＲａＲｂ−であり、ここで、ＲａおよびＲｂが、独立に、メチル、エチルである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２−フェニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［１−メチル−（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（３−フェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（６，６−ジオキシド−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−５−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；および、
６−（１，１−ジオキシド−４−プロピル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル、
６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛メチル−［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；および、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリルからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
６−（メチル−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするために用いるための、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
障害または状態を治療するために用いるための、請求項１４に記載の組成物であって、前記障害または状態が、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、ならびに筋肉消耗の中から選択される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として有効である新規ヘテロ環式化合物に関する。本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを含む組成物、およびそのような化合物を調製するための方法にも関する。本発明はさらに、アンドロゲン受容体のモジュレーションに関係する疾患または障害を治療するための、これらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（「ＡＲ」：ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、内因性アンドロゲンにより活性化されて雄の性的発育および機能の誘導を媒介するリガンド活性化転写調節タンパク質である。アンドロゲンステロイドは、筋量および骨量等の雄の性徴の発育および維持、前立腺の成長、精子形成、ならびに雄の毛髪パターンを包含する多くの生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。内因性ステロイド性アンドロゲンは、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」：ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）を包含する。ＡＲと結合し、アンドロゲンとして（例えばエナント酸テストステロン）または抗アンドロゲンとして（例えば酢酸シプロテロン）作用するステロイド性リガンドは長年にわたって公知であり、臨床的に使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
多様なホルモン関連状態、例えば、とりわけ、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症ならびに筋肉消耗等の、アンドロゲン低下に関連する状態を治療および／または予防するために有用な、新たな化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式１、２または３の化合物：
【０００５】
【化１】
0006039100.tif 000002
［式中、Ａは、Ｎまたは−ＣＲ０−−であり、ここで、Ｒ０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒に、−−（ＣＨ２）ｊ−−、−−（ＣＨＲｃ）ｊ−−または−（ＣＲｃＲｄ）ｊ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｊは、２、３、４または５であり、Ｚは、−ＣＲｅ−−または−Ｎ−−であり、ここで、Ｒｅは水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルカルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルコキシルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノ−カルボニルアミノ、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｋ−−、−−（ＣＨＲ７）ｋ−−または−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｋ−−を含む鎖を形成し、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｋは、２、３、４または５であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されているアリール、ペルフルオロアリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであるか、または、Ｒ１およびＲ８は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｍ−−、−−（ＣＨＲｆ）ｍ−−または−（ＣＲｆＲｇ）ｍ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｆおよびＲｇは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｍは、２、３、４または５であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、水素、またはＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールであるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、−−（ＣＨ２）ｐ−−、−−（ＣＨＲｈ）ｐ−−または−（ＣＲｈＲｉ）ｐ−−を含む鎖を形成し、ここで、ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｐは、２、３、４または５であり、Ｑは、−−ＣＯ−−、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールであり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２、３、４または５である］、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、不十分なアンドロゲン活性および／または同化活性に関連する疾患および状態の治療に有用な選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである新規化合物に関する。本発明はさらに、そのようなＳＡＲＭを含む医薬組成物ならびにそのような疾患および状態を治療および／または予防する方法を提供する。したがって、本発明は、式１を有する化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である］を提供する。
【０００７】
式１を有する化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、メチル、エチルまたはプロピルである。式２を有する化合物の別の実施形態において、Ｑは、−−（ＣＨ２）ｑ−−、−−（ＣＨＲｓ）ｑ−−または−（ＣＲｓＲｔ）ｑ−−であり、ここで、ＲｓおよびＲｔは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ｑは、１または２である。式２を有する化合物のまた別の実施形態において、Ｑは−ＣＯ−−である。
【０００８】
式３を有する化合物の特定の実施形態において、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールである。式３を有する化合物の別の実施形態において、ＸおよびＹは、独立に、−ＣＨ２−−、−ＣＨＲａ−−または−ＣＲａＲｂ−−であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、メチルまたはエチルである。
【０００９】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２−フェニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［１−メチル−（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（３−フェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（６，６−ジオキシド−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−５−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−［（４Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル；および、
６−（１，１−ジオキシド−４−プロピル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１０】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、
６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル；
６−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；
６−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル；および、
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリルからなる群から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１１】
特に好ましい実施形態は、６−［（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、および６−（メチル−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル、または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１２】
本発明は、式１、２もしくは３を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的な許容できる担体とを含む、医薬組成物も提供する。本発明は、それを必要とする対象において、アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするための方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の式１、２または３を有する化合物と接触させ、それにより、前記アンドロゲン受容体の活性をモジュレートするステップを含む、方法も提供する。
【００１３】
本発明は、対象においてアンドロゲン受容体の調節異常に関係する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式１、２または３を有する化合物を投与するステップを含む、方法も提供する。ある特定の実施形態において、該方法によって治療される障害または状態は、貧血、拒食症、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢に関係する機能低下、成長ホルモン欠損症、造血障害、ホルモン補充、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉損失、筋萎縮、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗しょう症、ならびに筋肉消耗の中から選択される。
【００１４】
本発明の化合物は、本明細書において概説されている手順に従い、市販の出発材料、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知である標準的な合成方法および手順を用いることによって調製できる。有機分子の調製ならびに官能基転換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連の科学文献から、または当分野における標準的な教科書から容易に入手することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が記されている場合、別段の記載がない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことが分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に伴って変動し得る。当業者であれば、提示されている合成ステップの性質および順序は、本明細書において記述されている化合物の形成を最適化するという目的のために変動し得ることを認識するであろう。
【００１５】
したがって、本明細書で提供される一般的反応スキームは、本発明の化合物の調製を例証するものである。別段の指示がない限り、反応スキームおよび付随する考察において使用されている置換基変数は、上記で示した通りに定義される。
【００１６】
【化２】
0006039100.tif 000003
【００１７】
一般式Ｉの臭化物を、アミノアルコールＩＩと、Ｐｄ触媒カップリング条件等のカップリング条件下でカップリングする。化合物ＩＩＩのヒドロキシル基を、他の方法の中でもメシレート形成により、塩基の存在下で脱離基として活性化して、化合物ＩＶを発生させる。試薬Ｖによる化合物ＩＶの処理により、Ｂｏｃ保護中間体ＶＩを生成する。Ｂｏｃ基脱保護、続いて中間体ＮＨ化合物のアルキル化またはアシル化により、一般式ＶＩＩの化合物の化学的クラスの合成を完結させる。Ｒ３およびＲ４が、保護されていないアミノ、ヒドロキシルまたはカルボン酸基である生成物ＶＩＩの調製は、合成シーケンスの適切な時点において、有機化学および脱保護の標準的な方法を使用する、対応する官能基の保護を必要とするであろう。
【００１８】
Ａが炭素である化合物の調製は、６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（実施例８）の合成によって例示される。
【００１９】
Ｚ（式３）がＮと等しくない場合、上述したものの代替手順を適用すべきである。Ａが炭素である化合物の調製は、６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの合成によって例示される。
【００２０】
【化３】
0006039100.tif 000004
【００２１】
アミノ酸ＶＩＩＩを、標準的な酸塩化物形成プロトコールにより、メチルエステルＩＸに変換する。エステルＩＸは、フラグメントＲ９を送達する求核試薬Ｍ−Ｒ９を使用して、対応するケトン（またはアルデヒド）Ｘへの転換を受ける。ケトンＸを生成するための代替的なアプローチは、有機化学文献において記述されているワインレブアミド等の機能的等価物を用いることであろう。ケトまたはアルデヒド基を還元して、アミノアルコールＸＩを生成し、これを、Ｐｄ触媒条件下で臭化物Ｉとカップリングする。化合物ＸＩＩのヒドロキシル基を酸化して、ケトまたはアルデヒド化合物ＸＩＩＩを得、これを、ＣＦ３基送達試薬、またはフラグメントＲ１０を含有する求核試薬Ｍ−Ｒ１０のいずれかで処理する。生成物ＸＩＶは、Ｒ１０官能基を含有し、ここで、Ｒ１０は、ＣＦ３または特許請求の範囲において記述されている別の基によって表され得る。保護されていないＮＨ、ＯＨまたはＣＯＯＨ基を含有するＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を持つ生成物ＸＩＶの調製は、合成シーケンスの適切な時点において、有機化学および脱保護の標準的な方法を使用する、対応する官能基の保護を必要とするであろう。
【００２２】
【化４】
0006039100.tif 000005
【００２３】
アミノアルコールＸＶを、臭化物Ｉと、Ｐｄ触媒アミドカップリング条件等のカップリング条件下でカップリングする。ＸＶＩのヒドロキシル基をＴＢＤＭＳまたは類似の基で保護し、ＸＶＩＩのＮＨ基を、Ｒ２の組み込みによって修飾してよい。ＸＶＩＩＩ中の保護基を除去して、アミノアルコールＸＩＸをもたらす。ＸＩＸのヒドロキシル基を酸化して、ケトまたはアルデヒド化合物ＸＸを得、これを、ＣＦ３基含有試薬、またはフラグメントＲ１０を含有する求核試薬Ｍ−Ｒ１０のいずれかで処理する。生成物ＸＸＩはＲ１０官能基を含有し、ここで、Ｒ１０は、ＣＦ３または特許請求の範囲において記述されている別の基によって表され得る。保護されていないＮＨ、ＯＨまたはＣＯＯＨ基を含有するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を持つ生成物ＸＸＩＩＩの調製は、合成シーケンスの適切な時点において、有機化学および脱保護の標準的な方法を使用する、対応する官能基の保護を必要とするであろう。
【００２４】
本明細書において記述されているプロセスは、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光学的手段によって、または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ：ｇａｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ：ｇｅｌ−ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
【００２５】
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７）において見ることができ、その開示全体は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学的および専門的用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有する。語句「治療有効」は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合においては活性成分の合わせた量を条件付けすることが意図されている。この量または合わせた量は、関連状態を治療するという目標を実現するものとなる。
【００２７】
用語「治療」は、本発明について記述するために本明細書において使用される場合、別段の条件付けがない限り、予防的、緩和的、対症的、回復的または治癒的治療を遂行するための、化合物、医薬組成物または組合せの投与を意味する。治療という用語は、関連状態または疾患に関して、対象におけるあらゆる客観的または主観的改善を包括する。
【００２８】
用語「予防的治療」は、本発明について記述するために本明細書において使用される場合、化合物、医薬組成物または組合せが、対象において、特に、関連状態に著しくかかりやすい対象または集団のメンバーにおいて、関連状態が発生するのを阻害するまたは停止させるために、対象に投与されることを意味する。
【００２９】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、線状であっても分枝鎖状であってもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびヘキシルを包含する。別段の定めがない限り、アルキル基は、１から６個の炭素原子を含む。炭素原子はアルキルからなり、種々の他の炭化水素含有部分は、該部分中における炭素原子の上下の数字を指定する接頭辞によって指示される、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子を包含する部分を指示する。故に、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を包含するアルキルを指す。
【００３０】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、ＯＨラジカルを意味する。用語「ヘテロ環式」は、環窒素原子（ヘテロ環が炭素原子と結合している場合）または環炭素原子（すべての場合において）を介して結合していてよい飽和または部分飽和（すなわち非芳香族）ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子を介して結び付いているならば）または環炭素原子（すべての場合において）上に位置していてよい。具体例は、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルを包含する。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子（ヘテロ環が炭素原子と結合している場合）を介して結合していてよい、芳香族ヘテロ環を指す。同じく、置換されている場合、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価数を持つ環窒素原子（置換基が炭素原子を介して結び付いているならば）上に位置していてよい。具体例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。用語「シクロアルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式の飽和炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を含む。
【００３２】
用語「オキソ」は、二重結合酸素を意味する。用語「アルコキシ」は、メトキシラジカル等の酸素原子と結合しているアルキルラジカルを含むラジカルを意味する。そのようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３３】
本明細書において使用される場合、式１、２または３の化合物および１つまたは複数の他の治療剤の組合せに言及する用語「共投与」、「共投与される」および「組み合わせて」は、下記を包含する：
ａ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの同時投与（そのような構成成分が、前記構成成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形に一緒に製剤化される場合）、
ｂ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの実質的同時投与（そのような構成成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に同時に前記患者に放出される場合）、
ｃ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与（そのような構成成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記構成成分は、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合）、ならびに
ｄ．治療を必要としている患者への、式１、２または３の化合物およびさらなる治療剤のそのような組合せの順次投与（そのような構成成分が、前記構成成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合）。
【００３４】
用語「添加剤」は、本明細書において、式１、２または３の化合物以外のあらゆる成分を記述するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。用語「添加剤」は、賦形剤、担体またはアジュバントを包括する。
【００３５】
本発明を行う１つの手法は、式１、２または３の化合物を、プロドラッグの形態で投与することである。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式１、２または３の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば、加水分解開裂、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素によって促進される加水分解開裂によって、所望の活性を有する式１、２または３の化合物に変換できる。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０を参照することもできる。
【００３６】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、式１、２または３の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通り、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成できる。
【００３７】
故に、本発明に従うプロドラッグは、（ａ）式１、２もしくはＩ３の化合物中におけるカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式１、２もしくは３の化合物中におけるヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェートもしくはエーテル誘導体、（ｃ）式１、２もしくは３からの化合物中におけるアミノ基のアミド、イミン、カルバメートもしくはアミン誘導体、（ｄ）式１、２もしくは３の化合物中におけるチオール基のチオエステル、チオカーボネート、チオカルバメートもしくはスルフィド誘導体、または（ｅ）式１、２もしくは３の化合物中におけるカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。
【００３８】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの具体例は、
（ｉ）式１、２または３の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のカルボン酸官能基の水素がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばエチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（例えばｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）によって置きかえられている化合物等、そのエステル、
（ｉｉ）式１、２または３の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のアルコール官能基の水素が−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（例えばメチルカルボニル）によって置きかえられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物等、そのエステル
（ｉｉｉ）式１、２または３の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって置きかえられている化合物等、そのエーテル
（ｉｖ）式１、２または３の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、式１、２または３の化合物のアルコール官能基の水素が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋によって置きかえられている化合物等、そのホスフェート
（ｖ）式１、２または３の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式１、２または３の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２によって置きかえられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、または、
（ｖｉ）式１、２または３の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によって、式１、２または３の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２によって置きかえられている化合物
を包含する。
【００３９】
式１、２または３のある特定の化合物は、それら自体が、式１、２または３の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。式１、２または３の２つの化合物がプロドラッグの形態で一緒に結び付くことも可能である。ある特定の状況においては、式１、２または３の化合物のプロドラッグは、式１、２または３の化合物中の２つの官能基を内部的に結合させることによって、例えばラクトンを形成することによって作成され得る。
【００４０】
以下での式１、２または３の化合物への言及は、化合物自体およびそのプロドラッグを包含すると解釈される。本発明は、そのような式１、２または３の化合物、ならびにそのような化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を包含する。
【００４１】
式１、２または３の化合物の薬学的に許容できる塩は、酸付加および塩基塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩およびキシノホ酸塩塩を包含する。
【００４２】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００４３】
式１、２または３の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって調製され得る：
（ｉ）式１、２または３の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式１、２もしくは３の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または、
（ｉｉｉ）式１、２または３の化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを活用して別の塩に変換することによって。
【００４４】
３つすべての反応は、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、凝結し、濾過によって収集されるか、または溶媒の蒸発によって回収されてよい。得られた塩中におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００４５】
式１、２または３の化合物および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式１、２もしくは３の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む、分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられ得る。
【００４６】
有機水和物について現在認められている分類体系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が、有機分子を介在させることによって互いに直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
【００４７】
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、溶媒または水の結合が弱い場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合には、非化学量論が基準となる。
【００４８】
薬物および少なくとも１つの他の構成成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。この種の錯体は、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または構成成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製でき、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４９】
以後、式１、２または３の化合物へのすべての言及は、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶への、ならびに薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及を包含する。
【００５０】
式１、２または３の化合物は、多形および／または１もしくは複数種の異性（例えば、光学、幾何または互変異性化）を呈し得る。式１、２または３の化合物は、同位体標識されていてもよい。そのような変動は、式１、２または３の化合物が、それらの構造的特色への言及によるものであり、したがって本発明の範囲内であると定義されることが暗に示されている。
【００５１】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式１、２または３の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式１、２または３の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、芳香族部分を含有する化合物中に、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基、またはいわゆる原子価互変異性を含有する式１、２または３の化合物中において、プロトン互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性化を呈し得るということになる。
【００５２】
式１、２または３の化合物の薬学的に許容できる塩は、光学活性（例えば、ｄ−乳酸またはｌ−リジン）である、またはラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸またはｄｌ−アルギニン）である対イオンを含有していてもよい。シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００５３】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式１、２または３の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。式１、２または３のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０体積％、典型的には２％から２０％のイソプロパノール、および０から５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が生じる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてよい。本発明のいくつかの実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は、当技術分野において公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ；Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁およびその中で引用されている参考文献を参照）。本明細書におけるいくつかの関連の例において、カラムは、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（東京、日本）の子会社である、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ）から入手した。
【００５４】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方は、同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができる。Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）。
【００５５】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子数を有するが自然界において優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている、式１、２または３のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を包含する。式１、２または３の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または付随する実施例および調製において記述されているものに類似するプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。特に、水素原子は重水素原子によって置きかえられていてよく、これは、そのような重水素化化合物が、時に代謝に対してより抵抗性が高いためである。
【００５６】
式１、２または３の化合物の活性代謝物、すなわち、薬物の投与時に、多くの場合、酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明に従う代謝物のいくつかの例は、
（ｉ）式１、２または３の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式１、２または３の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式１、２または３の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲＲ’→−ＮＨＲまたは−ＮＨＲ’）、
（ｉｖ）式１の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ→−ＮＨ２）、
（ｖ）式１、２または３の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式１、２または３の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
を包含する。
【００５７】
ヒト患者への投与では、式１、２または３の化合物の総日用量は、典型的に、当然ながら投与モードに応じて、０．０１ｍｇから５００ｍｇの範囲内である。本発明の別の実施形態において、式１、２または３の化合物の総日用量は、典型的には、０．１ｍｇから３００ｍｇの範囲内である。本発明のまた別の実施形態において、式１、２または３の化合物の総日用量は、典型的には、１ｍｇから３０ｍｇの範囲内である。総日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、医師の裁量で、本明細書において記されている典型的な範囲外となることがある。これらの投薬量は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定することができるであろう。
【００５８】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬量単位は、予め充填されたカプセル、ブリスターもしくはポケットを活用して、または重力測定送給される投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明に従う単位は、典型的には、１μｇから５０００μｇの薬物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように構成されている。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割量として投与され得る、１μｇから２０ｍｇの範囲内となる。
【００５９】
式１、２または３の化合物は、それ自体、または、慣習的な薬学的に無害の添加剤および／または添加物に加えて、効果的な用量の少なくとも１つの本発明の化合物を活性構成要素として含有する医薬組成物の形態で投与され得る。
【００６０】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【００６１】
式１、２または３の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または、化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を包含する）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤および液体製剤を包含する。
【００６２】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【００６３】
式１、２または３の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。概して、崩壊剤は、１重量％から２５重量％を構成することになる。本発明の一実施形態において、崩壊剤は剤形の５重量％から２０重量％を構成することになる。結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成していてよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成していてよい。錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、０．２５重量％から１０重量％を構成する。本発明の一実施形態において、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％から３重量％を構成する。他の考えられる成分は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を包含する。
【００６４】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の賦形剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００６５】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固、または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【００６６】
ヒトまたは獣医学への使用のための可食性経口フィルム剤は、典型的には、迅速溶解性または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式１、２または３の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。該製剤のいくつかの構成成分は、複数の機能を果たし得る。フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲内、より典型的には３０から８０重量％の範囲内で存在し得る。他の考えられる成分は、酸化防止剤、着色剤、香味剤および調味料、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤を包含する。本発明に従うフィルムは、典型的には、剥離可能な裏当て支持材または紙にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉もしくはトンネル、典型的には複合型コーティング乾燥機内で、またはフリーズドライもしくは真空化によって為され得る。
【００６７】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。本発明の目的のために好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８において記述されている。
【００６８】
式１、２または３の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓器官中に直接投与されてもよい。そのような非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与を包含する。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与されてもよい。
【００６９】
式１、２または３の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合構成成分粒子としてのいずれか）の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、または、点鼻薬として、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【００７０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または化合物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、式１、２または３の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【００７１】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【００７２】
吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【００７３】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得、作動体積は、１μｌから１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式１、２または３の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【００７４】
メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００７５】
式１、２または３の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。
【００７６】
式１、２または３の化合物は、前述の投与モードのいずれかを使用する際の、該化合物の溶解性、溶解速度、味、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路に概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開第ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、同第ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号および同第ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号において見ることができる。
【００７７】
例えば、特定の疾患または状態を治療することを目的として、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるという理由で、少なくとも１つが式１、２または３の化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが式１、２または３の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、および容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される、よく知られたブリスターパックである。そのようなキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して用量調整するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。本発明の新規化合物は、獣医学の分野においても有用である。ヒト対象について上述した使用のための非ヒト動物における使用に加えて、本発明の化合物は、ヒトの食糧消費のために飼育されている非ヒト動物を治療する上でも特に有用である。ヒト対象について上述した投薬量および剤形は、獣医学技術分野の当業者に周知である通り、様々なサイズの動物に適応するように調整することができる。
【００７８】
本発明の新規化合物は、動物に投与される場合、除脂肪量を増大させ、脂肪量を低減させ、脂肪量パーセントを低減させ、除脂肪：脂肪を増大させる上で有用である。
【００７９】
故に、本発明は、枝肉組成に影響を及ぼす、除脂肪量を増大させる、脂肪量を低減させる、脂肪量パーセントを低減させる、除脂肪：脂肪を増大させる、平均１日増体量（ＡＤＧ）を増大させる、または動物の飼料対増体量比（Ｆ：Ｇ、ｆｅｅｄ  ｔｏ  ｇａｉｎ  ｒａｔｉｏ）を減少させる、または動物における飼料効率を増大させる方法であって、動物に、有効量の式１、２もしくは３を有する化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。この方法の一実施形態において、動物はフィードロット動物である。この方法の別の実施形態において、動物は仕上げ期の家畜である。
【００８０】
用語「フィードロット動物」は、その肉が所与の文化または国において食用とみなされている動物を指す。いくつかの実施形態において、そのような用語は、限定されないが、ブタ（家畜豚、イノシシ）、ウシ（バイソン、牛、ヤク）、シカ（鹿、エルク、ムース）、ヒツジ（羊／子羊）、およびヤギ（山羊）を包含し得る。フィードロット動物は、肉の消費のために飼育されている、ニワトリまたはシチメンチョウ等の家禽であってもよい。
【００８１】
用語「仕上げ期の家畜」は、通常、加工前の最後の数日間、数週間または数か月間にわたって肥育されている動物を指す。一実施形態において、仕上げ期の家畜は牛である。別の実施形態において、仕上げ期の家畜はブタである。別の実施形態において、仕上げ期の家畜はニワトリまたはシチメンチョウ等の家禽である。一実施形態において、仕上げ期の家畜は養殖魚である。
【００８２】
好ましい実施形態において、動物は、牛またはブタである。ブタは、例えば、雌豚、子豚、育成期の豚（ｇｒｏｗｅｒ  ｐｉｇ）または仕上げ期の豚（ｆｉｎｉｓｈｅｒ  ｐｉｇ）であってよい。牛は、例えば、肉牛、離乳後の仔ウシ、放牧されている仔ウシまたは子宮内の牛であってよい。
【００８３】
語句「除脂肪量を増大させる」は、概して、動物における筋肉を増大させることを指し、これは、多くの場合において、ヒトの食糧消費により望ましい枝肉とみなされている。
【００８４】
「脂肪量を低減させる」および「脂肪量パーセントを低減させる」は、動物における脂肪生成の低減を指す。
【００８５】
例えば「除脂肪：脂肪を増大させる」におけるもののような語句「除脂肪：脂肪」は、概して動物における除脂肪量対動物における脂肪量の比を指す。動物における除脂肪：脂肪の増大は、多くの場合において、ヒトの食糧消費により望ましい枝肉を生成するとみなされている。
【００８６】
語句「Ｆ：Ｇ」は、動物への飼料入力対動物における体重増加（出力）の比を指す。Ｆ：Ｇの減少は、経済的観点から、生産性を増大させる。
【００８７】
本発明は、本明細書において記述されている方法の成果（例えば、ＡＤＧの増大）を実現するために、動物、特に非ヒト動物を治療するための獣医用組成物であって、有効量の式１、２もしくは３の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物も提供する。
【００８８】
そのような組成物は、獣医学技術分野の当業者に公知である任意の剤形であってよい。一実施形態において、本発明の獣医用組成物は、動物への経口投与に好適な形態である。別の実施形態において、本発明の獣医用組成物は、非経口投与に好適な形態である。別の実施形態において、本発明の獣医用組成物は、インプラント、例えば、制御放出または持続放出インプラントの形態である。坐剤、または局所スプレー剤、クリーム剤もしくは軟膏剤等、当業者に公知である他の剤形を獣医用組成物に使用してよい。
【００８９】
経口投与では、獣医用組成物は、カプセル剤、錠剤（コート錠を包含するがこれに限定されない）、ボーラス剤、顆粒剤、散剤、補助食品の形態、または経口液体懸濁液もしくは液体濃縮物等の液体形態であってよい。そのような経口形態は、動物へ直接の投与に好適なこともあれば、濃縮され、例えば、動物の食糧と混合されるもしくはその中に組み込まれることによって、または動物の飲料水への溶解によって、希釈に好適なこともある。そのような形態は、獣医学技術分野の当業者に公知である。
【００９０】
飼料組成物、および、動物の食糧と混合する、混和するまたは別様に組み合わせるための組成物は、動物種に応じて変動することになるが、通例は、シリアル、大豆ミール、トウモロコシ穂軸ミール、トウモロコシミール、アルファルファミール、挽き割りトウモロコシ、砂糖、サトウキビ糖蜜、穀物および／もしくは挽いた穀物（例えば、トウモロコシ、大豆）、魚粉、骨ミールならびに／または挽いた骨等であるがこれらに限定されない材料を含有し、その中に、栄養素、例えばアミノ酸、鉱塩、ビタミンおよび／または酸化防止剤を組み込んでいてもよい。本発明の化合物を、一実施形態において、動物飼養に好適な担体、例えば挽き割りトウモロコシに、コーティングするか、または別様に組み込むことができる。
【００９１】
動物への非経口投与に好適な獣医用組成物を組成するための方法は、当技術分野において公知であり、主題発明の獣医用組成物に使用され得る。獣医学への使用のための動物への非経口投与では、本発明の化合物を、鉱物油、コーン油、ゴマ油、カーボワックス、ステアリン酸カルシウム等の従来の担体と混合してよい。一実施形態において、そのような製剤は、ペレットに成形され、注射として、または緩徐放出皮下インプラントとして投与される。注射の頻度および／または分量は、種、動物のサイズ、および成長促進度、枝肉の脂肪分の少なさの改善、または所望される飼料効率に応じて変動し得る。
【００９２】
家禽の場合、本発明は、本明細書において記述されている方法の結果（例えば、ＡＤＧの増大、筋成長の増大、脂肪生成の減少）を家禽において実現することを目的として、ＳＡＲＭ、例えば、式１、２もしくは３の化合物または薬学的に許容できるその塩のインオボでの投与により、家禽を治療する方法も提供する。本発明は、家禽を治療するための方法であって、有効量のＳＡＲＭのインオボ投与を含む方法を提供する。本発明は、家禽を治療するための獣医用組成物、インオボ投与のための形態の前記組成物、および有効量のＳＡＲＭ、例えば式１、２もしくは３の化合物または薬学的に許容できるその塩と、インオボ投与に許容できる担体とを含む前記組成物も提供する。インオボは、鳥卵への種々の物質の注射、溶液槽または他の製剤化された送達システムを指す。物質を卵に注射するために利用され得る例示的なインオボ注射システムは、ＩＮＯＶＯＪＥＣＴ（登録商標）自動注射デバイス（Ｅｍｂｒｅｘ，Ｉｎｃ．、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）である。
【００９３】
獣医学的方法のための式１、２または３の化合物および本明細書において記述されている組成物の有効量は、ＡＤＧ、除脂肪量、除脂肪：脂肪、飼料効率の増大、または脂肪量の低減を引き起こすのに有効な量である。投与される有効量は、治療されている特定の動物種および用いられる特定の活性成分に応じて幾分変動し得るが、概して、有効量は、治療されている動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇから約６０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約３０ｍｇの化合物である。別の実施形態において、有効量は、治療されている動物の体重１ｋｇ当たり、約０．３ｍｇから約３０ｍｇの化合物である。この量（動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの化合物）は、概して、およそ１日に動物に投与される量であるが、他の投薬頻度（例えば、１回、２日毎、または週１回）も本発明内に包含される。
【００９４】
例として、インオボ投与の場合、胚重量を約１グラムから約２０グラムと仮定すると、投与する化合物の有効量は、約０．０００１ｍｇから約１．２ｍｇまでの範囲となる。別の実施形態において、式１、２または３の化合物の有効量は、該化合物で治療されている動物の１日の総飼料摂取量の約０．１から約２０パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）である。
【００９５】
ＳＡＲＭのインオボ投与では、好ましくは、一実施形態において、ＳＡＲＭは、約Ｅ０日目から約Ｅ１８日目まで卵に投与され、ここで、Ｅ０は、卵が産まれた日付を表す。
【００９６】
本発明は、哺乳動物が子宮内にいるときの哺乳動物へのＳＡＲＭ、例えば、本明細書における式１、２もしくは３の化合物、または薬学的に許容できるその塩の投与によって、哺乳動物、好ましくは牛またはブタを治療する方法も提供する。前記治療方法は、本明細書において記述されている方法の結果（例えば、ＡＤＧの増大、筋成長の増大、および／または脂肪生成の減少）を哺乳動物において実現することを目的とするものである。ＳＡＲＭ、例えば、本明細書における式１、２もしくは３の化合物、または薬学的に許容できるその塩の子宮内投与は、哺乳動物における筋線維の総数を増大させると考えられる。哺乳動物において、哺乳動物の生涯の間の総筋細胞のすべては、子宮内で、すなわち生まれる前に発生する。任意の哺乳動物が生まれた後、新たな筋細胞は発生しない。本発明は、哺乳動物、好ましくはブタまたは牛を治療するための方法であって、有効量のＳＡＲＭの哺乳動物への子宮内投与を含む方法を提供する。この方法は、哺乳動物における総筋細胞および筋線維数を増大させる。本発明は、哺乳動物を治療するための獣医用組成物、子宮内投与のための形態の前記組成物、および有効量のＳＡＲＭ、例えば式１、２もしくは３の化合物または薬学的に許容できるその塩と、子宮内投与に許容できる担体とを含む前記組成物も提供する。
【００９７】
哺乳動物への子宮内投与は、概して、子宮内哺乳動物の母体に、母体の治療に許容できるであろう、本明細書において記述されている形態、例えば、経口、非経口、飼料中、水中のいずれかで、投与することによって実現される。一実施形態において、ＳＡＲＭ、例えば式１、２もしくは３の化合物または薬学的に許容できるその塩は、子宮内哺乳動物の母体に、哺乳動物の受胎後約５日から約７５日までに投与される。別の実施形態において、ＳＡＲＭは、哺乳動物の受胎後約５日から約３５日まで、哺乳動物が子宮内にいる間に、哺乳動物の母体に投与される。別の実施形態において、ＳＡＲＭは、哺乳動物の受胎後約５５日から約７５日まで、哺乳動物が子宮内にいる間に、哺乳動物の母体に投与される。ＳＡＲＭが子宮内哺乳動物の母体に投与され得る子宮内発育における他の段階、ならびに治療の持続時間および頻度は、本発明内に包含され、これらの発育段階、持続時間および頻度は、例えば、哺乳動物の種および哺乳動物のサイズ等、当技術分野において公知の要因を考慮して、決定されることになる。
【００９８】
主題発明の新規化合物を、獣医学分野において公知である他の活性医薬成分と有用に組み合わせることもできる。そのような組合せは、本発明の化合物を動物に、１つの剤形または単位で本明細書において記述されている通りに投与し、第二の活性医薬成分を動物に、別個の剤形または単位で別個に投与することによって、達成され得る。２つの別個の剤形の動物への投与は、同時であってもよいし、いかなる順序であってもよい。別の実施形態において、本発明の化合物および第二の医薬成分（または追加の医薬成分）は、同じ剤形中に一緒に組み合わせられ、動物に一緒に投与される。
【００９９】
一実施形態において、本発明の化合物は、動物に、ベータアドレナリン作動性アゴニストまたはベータアドレナリン作動性モジュレーターと組み合わせて投与される。そのような組合せは、ＡＤＧを増大させ、除脂肪：脂肪および飼料効率を増大させる等、本発明の方法の目的を前進させることができる。本発明において使用され得るベータアドレナリン作動性アゴニストまたはモジュレーターの例は、ジルパテロール（例えば、米国特許第４，９００，７３５号参照）、ラクトパミン（例えば、米国特許第５，６３１，２９８号参照）、サルブタモール（例えば、米国特許第３，６４４，３５３号参照）およびシマテロール（例えば、米国特許第５，２４８，６９５号参照）を包含するがこれらに限定されない。本発明において使用され得るベータアドレナリン作動性アゴニストまたはモジュレーターの他の非限定的な例は、ヘキソプレナリン（例えば、米国特許第３，３２９，７０９号参照）、イソプレナリン（例えば、米国特許第２，７１５，１４１号参照）、リミテロール（例えば、米国特許第３，７０５，１６９号参照）、イソエタリン（例えば、ＤＥ６３８６５０（Ｉ．Ｇ．Ｆａｒｂｅｎ、１９３６）参照）、メタプロテレノール（例えば、米国特許第３，３４１，５９４号参照）、レプロテロール（例えば、米国特許出願第ＵＳ２００２１３２８３０号参照）、プロカテロール（例えば、米国特許第４，０２６，８９７号参照）、カルブテロール（ｃａｒｂｕｔｅｒｏｌ）（例えば、米国特許第３，７６３，２３２号参照）、ツロブテロール（例えば、ＤＥ２２４４７３７参照）、ピルブテロール（例えば、米国特許第３，７００，６８１号参照）、マブテロール（例えば、米国特許第４，１１９，７１０号参照）、ビトルテロール（例えば、米国特許第４，１３８，５８１号参照）、クレンブテロール（例えば、米国特許第３，５３６，７１２号参照）およびバンブテロール（例えば、米国特許第４，４１９，３６４号参照）である。
【０１００】
別の実施形態において、利益（例えば、除脂肪量を増大させる、ＡＤＧを増大させる）を実現するために、本発明の化合物を抗生物質と組み合わせて動物に投与してよい。本発明において使用され得る抗生物質の例は、テトラサイクリン（例えば、米国特許第２，４８２，０５５号参照）、オキシテトラサイクリン（例えば、米国特許第２，４８２，０５５号参照）、チアムリン（例えば、米国特許第３，９１９，２９０号、同第３，９８７，１９４号および同第４，２７８，６７４号参照）、モネンシン（例えば、米国特許第３，８３９，５５７号および同第３，９９５，０２７号参照）およびタイロシン（例えば、米国特許第４，０４８，２６８号および同第４，２８３，３８８号参照）を包含するがこれらに限定されない。
【０１０１】
別の実施形態において、ＡＤＧの増大等、本明細書において記述されている獣医学的方法の目的を実現するために、本発明の化合物をステロイドと組み合わせて動物に投与してよい。本発明において使用され得るステロイドの例は、酢酸メレンゲステロール（例えば、米国特許第３，３３２，９４０号、同第３，３５９，２８７号および同第４，１５４，７４８号参照）、酢酸トレンボロン（例えば、米国特許第３，９３９，２６５号参照）、ゼラノール（例えば、米国特許第３，２３９，３４５号参照）、およびエストラジオール、例えばＳｙｎｏｖｅｘ（登録商標）またはＲｅｖａｌｏｒ（登録商標）（例えば、米国特許第４，１９２，８７０号参照）を包含するがこれらに限定されない。
【０１０２】
本発明は、物理的手段または薬学的手段または生物薬剤学的手段のいずれによってでも、去勢された動物への、ＳＡＲＭ、例えば本発明の式１、２または３の化合物の投与も提供する。去勢は、ブタ、特に雄ブタの場合において、例えば、攻撃的行動を、および、いくつかの場合において、動物におけるホルモンレベル、例えばテストステロンレベルの結果である不快な雄ブタ臭を低減させるために使用される。去勢は、テストステロンのレベルを低減させ、それにより攻撃性および雄ブタ臭を低減させる。しかしながら、去勢は、結果として生じるある特定のホルモンの低減により、ブタの肉質にも影響を与える。それ故、本発明は、動物の枝肉組成に影響を及ぼす、動物における除脂肪量を増大させる、脂肪量を低減させる、脂肪量パーセントを低減させる、除脂肪：脂肪を増大させる、平均１日増体量（ＡＤＧ）を増大させる、または動物における飼料対増体量比（Ｆ：Ｇ）を減少させるために、ＳＡＲＭ、例えば本発明の新規化合物を、去勢されたブタ等の去勢された動物に投与することを提供する。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、動物の去勢は物理的去勢である。本発明の別の実施形態において、去勢は、薬学的または生物薬剤学的手段によるものである。去勢の生物薬剤学的手段の例は、ＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）またはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）等のある特定のホルモンを標的とする抗体を含有するワクチン、例えばワクチンＩｍｐｒｏｖａｃ（登録商標）（例えば、米国特許第７，５３４，４４１号参照）を包含するがこれらに限定されない。去勢の他の薬学的または生物薬剤学的手段は、ジエチルスチルベストロール（例えば、Ｕ．Ｖ．Ｓｏｌｍｓｓｅｎ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．３７、４８１〜５９８（１９４５）参照）、メドロキシプロゲステロン（例えば、米国特許第３，３７７，３６４号参照）およびシプロテロン（例えば、米国特許第３，２３４，０９３号参照）を包含するがこれらに限定されない。
【０１０４】
以上で列挙した特許および公開特許出願のすべての教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
式１、２または３の化合物はすべて、当業者の共通の一般知識と組み合わせた、後述する具体的かつ一般的な実験手順によって作製することができる（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照）。
【０１０６】
下記の非限定的な調製および実施例は、本発明の化合物の調製を例証するものである。
【０１０７】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）スペクトルは、いずれの場合も、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅を使用して、テトラメチルシランから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオンで記されている。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ：ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のいずれかを使用して記録した。一般的な溶媒には、下記の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド。「アンモニア」は、０．８８の比重を保有する水中アンモニアの濃縮溶液を指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）が使用された場合、これは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を、溶媒先端の移動距離で割ったものである。
【０１０８】
【化５】
0006039100.tif 000006
【０１０９】
ステップ１。６−ブロモイソキノリン（Ａ１番）の合成。無水トルエン（１．５Ｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（３００．０ｇ、１６２０．０ｍｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１７０．４ｇ、１６２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スタークコンデンサー下で１２時間還流させた。溶液を真空下で濃縮した。残留物を無水ＴＨＦに溶解し、−１０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（１９３．３ｍＬ、１７８２ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。その後、亜リン酸トリメチル（２４９．６ｍＬ、１７８２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を無水ＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解し、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、四塩化チタン（１．２Ｌ、６４８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を４０℃で６日間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８〜９に調整した。懸濁液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を３Ｍ  ＨＣｌで抽出した。酸性水溶液を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を提供した。粗化合物を最小量のＤＣＭに溶解し、ペンタンと混合して、化合物Ａ１番を薄褐色固体として得た。収率：９０ｇ（３５％）。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 209 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 7.82 (m, 2H), 8.11 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０１１０】
ステップ２。６−ブロモイソキノリン２−オキシド（Ａ２番）の合成。ｍ−クロロ過安息香酸（１２０．０ｇ、７２０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＡ１番（９０．０ｇ、４８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを、撹拌した反応混合物に添加して、ｐＨを７〜８に調整した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物とした。固体生成物を、ｎ−ペンタンおよびエタノール（８：２）の混合物で細砕して、Ａ２番を白色固体として得た。収率：６５ｇ（６０％）。Ｒｆ：０．２（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 225 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 7.83 (m, 2H), 7.91 (d,
J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H).
【０１１１】
ステップ３。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（Ａ３番）の合成。シアン化トリメチルシリル（５２．０ｍＬ、５８０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＡ２番（６５．０ｇ、２９０．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５０．０ｍＬ、３４８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１５分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を溶離液としての石油エーテル中０〜４％ＥｔＯＡｃとともに使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ３番を白色固体として得た。収率：４１ｇ（６１％）。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 233 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 8.07 (dd, J = 11.2,
2.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【０１１２】
Ａ４番、Ａ５番、Ａ６番および１番、２番、３番、４番、６番、７番の中間体を調製するための一般的手順
ステップ４。トルエン（５０ｍＬ）中のＡ３番（１当量）の溶液を、アルゴンガスを１５分間吹き込んで発泡させることによって脱気し、次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０６当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）を溶液に添加し、続いてアミノアルコール（２当量）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨを使用することにより、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：２５〜４５％。
【０１１３】
ステップ５。ＭｓＣｌ（１当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ４番（１当量）およびＥｔ３Ｎ（２当量）の溶液に０℃で滴下添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１１４】
ステップ６。ｔ−ブタノール（２当量）を、トルエン（１ｍＬ／１ｍｍｏｌ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（２当量）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、この溶液（ｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメート）を、ＴＨＦ中のＡ５番（１当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液に添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１５】
ステップ７。ＴＦＡを、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＡ６番（１当量）の溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭおよびペンタンで細砕することによって精製して、化合物を提供した。ラセミ材料の場合は、鏡像異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、４．６ｍｍ×２５０、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（６５：３５）（Ｘ３では３５：６５、Ｘ２では７０：３０）；流速：１ｍＬ／分；溶離液：ＥｔＯＨ。
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（１番；Ｒ＝ＣＨ３）
LCMS m/z =289.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 3.27 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 7.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72
(m, 1H), 7.89 (dd, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz,
1H).
【０１１７】
（実施例２）
６−［（３Ｓ）−３−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（２番；Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ３）
LCMS m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.92 (t, J = 7.4 Hz,
3H), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.5,
6.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2,
2.3 Hz, 1H), 8.11 (br. s., 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.3 Hz,
1H) 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
【０１１８】
（実施例３）
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（３番；Ｒ＝ＣＨ２ＣＦ３）
LCMS m/z = 357.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.72 - 3.02 (m, 2H),
3.72 - 3.87 (m, 1H), 4.94 - 5.06 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J
= 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J =
5.7 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
【０１１９】
（実施例４）
６−［（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（２−フェニルエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（４番；Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）
LCMS m/z = 379.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.01 (br. s., 2H),
2.63 - 2.81 (m, 2H), 3.51 (br. s., 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 (br. s.,
1H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 7.51 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d,
J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.33 (m, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
【０１２０】
（実施例５）
６−［１−メチル−（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（５番、Ｒ＝ＣＨ３、Ｎ−ＣＨ３）
Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびＭｅＩ（２当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１番（１当量）の溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびペンタンで細砕することによって精製して、純粋化合物を得た。
LCMS m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.34 (d, J = 6.1 Hz,
3H), 2.78 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H) 3.77 (dd, J = 10.2, 6.44 Hz,
1H) 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 9.2, 2.3
Hz, 1H) 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 5.7 Hz,
1H).
【０１２１】
（実施例６）
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（６番；Ｒ＝ｍ−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ５）
LCMS m/z = 419.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 3.41 (dd, J = 12.7,
4.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 -
7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s,
1H), 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (d,
J = 5.8 Hz, 1H).
【０１２２】
（実施例７）
６−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（７番；Ｒ＝ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ５）
LCMS m/z = 385.6 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 4.06 (dd, J = 12.5,
6.9 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 4H), 7.57 (d, J = 2.2
Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のピーク).
【０１２３】
【化６】
0006039100.tif 000007
【０１２４】
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホニルカルバメート（Ｂ１番）の合成。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（４１．２ｇ、１８９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、メタンスルホンアミド（１５．０ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．６ｍＬ、１７３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗混合物を取得し、これを、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃで細砕して、Ｂ１番を白色固体（２５．０ｇ、８１％）として取得した。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 194.3 (M - H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.19 (s,
3H), 7.19 (s, 1H).
【０１２５】
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシブチルスルホニルカルバメート（Ｂ２番）の合成。Ｆｒｅｉｔａｇ，Ｄ．、Ｍｅｔｚ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６、６２（８）、１７９９〜１８０５。
ｎ−ＢｕＬｉ（１０．２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、得られた混合物を、−７８℃で１０分間、次いで−５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢ１番（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に（反応混合物温度を−７８℃に維持しながら）滴下添加し、撹拌を２０分間続けた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の酸化プロピレン（０．４７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、この反応混合物に−７８℃で滴下添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、撹拌を１６時間続けた。混合物を、氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注いだ。得られた沈殿物を、水の添加によって溶解し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３とした。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテルを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｂ２番を無色油（０．３ｇ．２５％）として取得した。Ｒｆ：０．３（Ｅｔ２Ｏ）。
LCMS m/z = 252.1 (M - 1)
【０１２６】
ステップ３。Ｂｏｃ保護スルホンアミドケトン（Ｂ３番）の合成。クロロクロム酸ピリジニウム（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢ２番（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた暗褐色溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、撹拌を１５分間続けた。これを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）に通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂ３番を褐色油（０．２ｇ．６８％）として生じさせた。Ｒｆ：０．４（Ｅｔ２Ｏ）。
LCMS m/z = 250.1 (M - H). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 2.23 (s,
3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H).
【０１２７】
ステップ４。不飽和ヘテロ環（Ｂ４番）の合成。ＴＦＡ（４．２ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＢ３番（３．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を４８時間還流まで加熱した。冷却した後、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）をこの溶液に添加し、溶液を真空下で濃縮して、元の体積の３分の１とし、その後の結晶化を−２０℃で行って、Ｂ４番をオフホワイトの固体（１．１ｇ、６１％）として生じさせた。Ｒｆ：０．３（１：１  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）。
GCMS m/z = 133.0 (M). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 3.18 -
3.29 (m, 4H).
【０１２８】
ステップ５。飽和ヘテロ環（Ｂ５番）の合成。ＮａＢＨ４（０．４６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＢ４番（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、純粋なＢ５番を無色油（０．８５ｇ、７７％）として提供した。Ｒｆ：０．４（１：１  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）。
GCMS m/z = 135.1 (M). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, J = 6 Hz, 3H),
2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.40 - 2.56 (m, 1H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m,
1H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H).
【０１２９】
ステップ６。カップリング生成物（Ｂ６番）の合成。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０９４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（０．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、続いて、Ｂ５番（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃で２０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗混合物を生じさせ、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｂ６番を薄褐色固体（０．２５ｇ、２５％）として得た。Ｒｆ：０．４（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。
ラセミ体: LCMS m/z = 288.1 (M + H). 1H
NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.41 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 1H), 3.30 - 3.38 (m, 1H), 3.50 - 3.58
(m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 9.3
Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz,
1H).
【０１３０】
ラセミ化合物を、鏡像異性分離のためにクロマトグラフィーにかけた。条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；カラムＩＤ：ＡＮＬ＿ＣＨＩＲ  ＩＡ＿１４５；移動相：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝イソプロピルアルコール；ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ：６０：４０；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；溶離液：ＥｔＯＨ
8番の鏡像異性体:キラルHPLC純度: 99.38 % (保持時間12.55分)
LCMS m/z = 287.9 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 3.51 - 3.55 (m, 1H), 3.70 - 3.79
(m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.7, 9.0
Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.7
Hz, 1H).
【０１３１】
（実施例８）
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル
LCMS m/z = 287.9 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, J = 5.7 Hz,
3H), 2.08 - 2.27 (m, 1H), 2.67 - 2.74 (m, 1H), 3.49 - 3.59 (m, 1H), 3.71 - 3.79
(m, 1H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 98.9% (保持時間20.42分)
【０１３２】
【化７】
0006039100.tif 000008
【０１３３】
ステップ１。カップリング生成物（Ｃ１番）の合成。トルエン（１００ｍＬ）中のＡ３番（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き込んで発泡させた。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、続いて、ラセミ２−アミノプロパン−１−オール（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｃ１番を黄色固体（０．３ｇ、３０％）として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 227.0 (M + H).
【０１３４】
ステップ２。メシレート生成物（Ｃ２番）の合成。塩化メシル（０．８０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＣ１番（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物Ｃ２番（０．６５ｇの油性固体）を、精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 305.0 (M + H). 
【０１３５】
ステップ３。環化Ｂｏｃ保護生成物（Ｃ３番）の合成。ＣｌＳＯ２ＮＣＯ（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびトルエン（２．５ｍＬ）の混合物に５分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物（ｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメート）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ２番（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、石油エーテル中２５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュ）に通過させることによって精製して、０．５ｇ（６０％）のＣ３番をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (d, J = 6.2 Hz,
3H), 1. 59 (s, 9H), 3.62 (m, 1 H), 4.19 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.83 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
【０１３６】
ステップ４。ラセミ混合物（Ｃ４番）および最終生成物９番の合成。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ３番（０．５０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭおよびｎ−ペンタンで処理することによって精製して、０．２２ｇ（５９％）のＣ４番を白色固体として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。Ｃ４番（ラセミ、２２０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣに供して、２つの鏡像異性体をオフホワイトの固体（６５ｍｇの９番および３５ｍｇの他の鏡像異性体）として取得した。キラル分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（６０％／４０％）；流速：３０ｍＬ／分。
９番の鏡像異性体: キラルHPLC純度: 98.60 % (保持時間10.93分)
【０１３７】
（実施例９）
６−［（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル］ナフタレン−１−カルボニトリル（立体化学は任意に割り当てられたものである）
LCMS m/z = 286.0 (M - H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, J = 6.2 Hz,
3H), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.62 (m, 1H),
7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J
= 6.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 99.1% (保持時間17.12分)
【０１３８】
【化８】
0006039100.tif 000009
【０１３９】
ステップ１。アミノエステル（Ｄ１番）の合成。チオニルクロリド（８．５ｍＬ、１１６．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中のアミノ酸（４．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、出発材料の消失後、これを室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで細砕して、粗製のＤ１番（４ｇ、９０％）を白色固体として取得した。Ｒｆ：０．４（ｔ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：０．５：０．５））。
GCMS m/z = 117.1 (M). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 2.83 - 2.88 (m, 2H), 3.03 - 3.05 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 8.02 - 8.30 (br s,
3H).
【０１４０】
ステップ２。アミノアルコール（Ｄ２番）の合成。Ｄ１番（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で小分けにして添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、室温でもう３０分間撹拌させた。反応混合物を２時間還流させ、次いで、これを−１０℃に冷却し、氷冷水（１．４ｍＬ）で慎重にクエンチした。１０％ＮａＯＨ溶液（２．８ｍＬ）および氷冷水（４．２ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。これを濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｄ２番（１．２ｇ、８６％）を淡黄色液体として取得した。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.78 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 1.46 - 1.54 (m, 1H), 2.41 - 2.45 (m, 2H), 2.50 - 2.54 (m, 1H), 3.22 - 3.34
(m, 4H).
【０１４１】
ステップ３。カップリング生成物（Ｄ３番）の合成。Ｋ３ＰＯ４（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３２．０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中の６−ブロモ−１−シアノイソキノリンＡ３番（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｄ２番（１．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、室温で添加した。反応混合物を１０５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。二相混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中５０〜７０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００メッシュシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ３番（０．５ｇ、４８．５％）を黄色固体として取得した。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡＣ）。
LCMS m/z = 242.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.87 - 1.99 (m, 1H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 1H), 3.38 - 3.42
(m, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0, 1H), 7.01 (t, J = 5.6 Hz,
1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 8.312 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０１４２】
ステップ４。メタンスルホン化（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅｄ）カップリング生成物（Ｄ４番）。トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＤ３番（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによる出発材料の消失後、これをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のＤ４番（０．６ｇ、粗製物）を黄色固体として取得した。これを、全く精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 320.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.26 - 3.41 (m, 2H), 4.16 - 4.20 (m,
1H), 4.33 - 4.37 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 2.4, 1H), 7.09 (dd, J =
9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39
(d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０１４３】
ステップ５。環化および非環化中間体（Ｄ５番、Ｄ６番）。クロロスルホニルイソシアネート（１．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４．０ｍＬ）中の溶液ｔ−ＢｕＯＨ（１．４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）に−５℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、得られた懸濁液にＴＨＦ（１ｍＬ）を添加して、透明溶液を取得した。別のフラスコ内、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤ４番（０．６ｇ、粗製物２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。上記で調製した試薬（ＣｌＳＯ２ＮＨ−Ｂｏｃ）を、この反応混合物に、室温で２０分間かけて滴下添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を取得した（ＬＣＭＳは、所望のＤ６番および非環化Ｄ５番を示した。この粗製物を、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００メッシュシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＤ６番（０．３５ｇ、４７．８％）および非環化Ｄ５番（０．２２ｇ、粗製物）を取得した。
【０１４４】
非環化Ｄ５番（０．２２ｇ、粗製物）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を室温でもう１２時間撹拌した。この時間の後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、すべての有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を取得した。この粗製物を、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００メッシュシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＤ６番（１．１ｇ、１３．２％）を取得した。Ｄ６番の総量は、（０．５ｇ、２ステップで６０％、８２％ＬＣＭＳ純度）であった。Ｒｆ：０．８（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 403.1 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s,
9H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 3.65 - 3.82 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 4.30 - 4.38
(m, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 2H), 8.34 - 8.37 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０１４５】
ステップ６。ラセミ体Ｄ７番および最終生成物（１０番、１１番）。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤ６番（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ラセミＤ７番（０．１０ｍｇ、７３％）を取得した。
LCMS m/z = 303.0 (M + H). Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％  ＥｔＯＡｃ）。
鏡像異性分離：Ｄ７番をキラル分離に供して、最終化合物１０番（０．０１５ｍｇ）および１１番（０．０１６ｍｇ）を取得した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（６０％／１５％／１５％）；流速：０．８ｍＬ／分。
【０１４６】
（実施例１０）
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（１０番；Ｒ＝（Ｒ）−ＣＨ３）
LCMS m/z = 303.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.65
(m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H, D2O交換で消失した), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.703 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 98.2% (保持時間11.43分).
【０１４７】
（実施例１１）
６−［（４Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（１１番；Ｒ＝（Ｓ）−ＣＨ３）
LCMS m/z = 301.0 (M - 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (d, J = 7.2 Hz,
3H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.32 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.65
(m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 1H, D2O交換で消失した), 7.96 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H).Ｒｆ：０．３（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 97.5% (保持時間12.81分).
【０１４８】
以下の一般式の標的１２番、１３番、１４番、１５番、１７番、１８番、１９番、２０番、２１番、２２番は、標的１０番、１１番について上記で概説した同様の手順に従って調製した。
【０１４９】
【化９】
0006039100.tif 000010
【０１５０】
（実施例１２）
６−｛（３Ｒ）−１，１−ジオキシド−３−（３−フェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１２番；Ｒ＝Ｃ６Ｈ５）
LCMS m/z = 365.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 3.39 - 3.57 (m, 2H),
3.67 - 3.81 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 7.26
- 7.48 (m, 5H), 8.02 (d, J = 9.37 Hz, 2H), 8.13 (br. s., 1H), 8.25 (d, J = 7.0
Hz, 2H) 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０１５１】
（実施例１３）
６−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（１３番；Ｒ’＝（ｇｅｍ−（ＣＨ３）２）
LCMS m/z = 317.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.10 (s, 6H), 3.16 (d,
J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 8.04 (m,
2H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０１５２】
（実施例１４）
６−（６，６−ジオキシド−６−チア−５，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−５−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（１４番；Ｒ’＝シクロプロピル）
LCMS m/z = 315.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.66 (d, J = 6.2 Hz,
4H), 3.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.89 - 8.00 (m, 2H), 8.03 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０１５３】
（実施例１５）
６−［（４Ｒ）−４−（３−メチルベンジル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１５番；Ｒ’＝ＣＨ２−［ｍ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４］）
LCMS m/z = 393.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H), 2.58 -
2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 3.63 - 3.81 (m, 2H), 6.98 - 7.11 (m, 3H),
7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.78 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H),
8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H) (水ピークに隠れている追加のプロトンで積分できない).
【０１５４】
標的１６番は、標的５番について上記で概説した同様の手順に従って調製した。
【０１５５】
（実施例１６）
６−［（４Ｒ）−６−エチル−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１６番；Ｒ’＝ＣＨ３、Ｎ−Ｃ２Ｈ５）
LCMS m/z = 303.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.95 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.15 (t, 3H), 1つのプロトンが DMSOピークに隠れている, 3.09 - 3.14 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 3H), 3.64 - 3.69 (m, 2H),
7.96 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 2H), 8.703
(m, 1H).
【０１５６】
（実施例１７）
６−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（ラセミ混合物）
LCMS m/z = 303.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.79 -
1.94 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 4.03 - 4.18
(m, 2H), 7.78 - 7.91 (m, 3H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.7 Hz,
1H) (NHプロトンが交換している).
【０１５７】
（実施例１８）
６−［（４Ｓ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１８番；Ｒ’＝（Ｓ）−ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４）
LCMS m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.36 -
3.52 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.05 - 4.16
(m, 1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 - 8.05 (m, 2
H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０１５８】
（実施例１９）
６−［（４Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（１９番；Ｒ’＝（Ｒ）−ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４］）
LCMS m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 3.36 -
3.53 (m, 2H), 3.63 - 3.77 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 - 4.16 (m,
1H), 7.19 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 - 8.05 (m, 2H),
8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
【０１５９】
（実施例２０）
６−［（４Ｓ）−４−（３−メチルフェニル）−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（２０番；Ｒ’＝（Ｓ）−Ｃ２Ｈ５）
LCMS m/z = 317.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz,
3H), 1.31 - 1.44 (m, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz,
1H), 3.37 - 3.48 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.4, 10.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.84 (m,
1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０１６０】
（実施例２１）
６−［（４Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）（２１番；Ｒ’＝（Ｓ）−ｍ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４）
LCMS m/z = 379.1 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.35 -
3.54 (m, 2H), 3.66 - 3.79 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.06 - 4.19 (m,
1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.96 -
8.05 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.7
Hz, 1H).
【０１６１】
（実施例２２）
６−（１，１−ジオキシド−４−プロピル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）イソキノリン−１−カルボニトリル（ラセミ混合物）（２２番；Ｒ’＝Ｃ３Ｈ７）
LCMS m/z = 331.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81 - 0.96 (m, 3H),
1.33 (br. s., 4H), 2.09 (br. s., 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.41 (d, J = 13.5
Hz, 1H), 3.56 - 3.68 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 4.6
Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 2H), 8.70 (d,
J = 5.6 Hz, 1H).
【０１６２】
【化１０】
0006039100.tif 000011
【０１６３】
ステップ１。メチルアラニン（Ｅ１番）の合成。塩化チオニル（１８．４ｍＬ、２５２．８ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアラニン（１５．０ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の枯渇後、反応物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。スラリーをＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を提供し、これを、ＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、Ｅ１番（１９．０ｇ、粗製物）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（ＤＣＭ中２０％メタノール）。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.36 (d, J = 7.2 Hz,
3H), 3.11 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 3H).
【０１６４】
ステップ２。アミノアルコール（Ｅ２番）の合成。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＥ１番（１９．０ｇ、１８４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２１．０ｇ、５５３．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を、反応混合物がスラリーになるまで室温で撹拌し、次いで２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でクエンチしてｐＨ７とした。固体をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗材料を得た。生成物を、１００％ＭｅＯＨを溶離系として用いる中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ２番を褐色液体（６．０ｇ、４３％）として得た。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 2.71 - 2.78 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 1H).
【０１６５】
ステップ３。６−アミノイソキノリン（Ｅ３番）の合成。無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の、Ａ２番（４．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（６．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番の完全消失がＴＬＣで観察された。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを溶離系として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ３番を黄色固体（１．５ｇ、２５．４％）として得た。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 227.9 (M + H); 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz,
3H), 3.36 - 3.47 (m, 1H), 3.48 - 3.53 (m, 1H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 6.80 - 6.82
(m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d,
J = 9.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０１６６】
ステップ４。アルデヒド生成物（Ｅ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のＥ３番（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｅ４番（０．７ｇ、粗製物）を得た。これを、それ以上精製することなく次のステップにおいてそのまま使用した。Ｒｆ：０．７（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 225.9 (M + H).
【０１６７】
ステップ５。生成物（２３番）の合成。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｅ４番（０．７０ｇ粗製物、３．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。立体異性体を、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって分離して、化合物２３番（５５ｍｇ、６％）およびその立体異性体（１３０ｍｇ、１４％）を提供した。全収率（１８５ｍｇ、２０％）。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度:95.9%純粋. 絶対立体化学は、結晶学を使用して割り当てられた。
【０１６８】
（実施例２３）
６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル（２３番）
LCMS m/z = 296.3 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (d, J = 8.0 Hz,
3H), 4.01 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.15 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.76
(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.44 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74
(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０１６９】
【化１１】
0006039100.tif 000012
【０１７０】
ステップ１。アゼチジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ１番）の合成。塩化チオニル（５．５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を、エタノール中のアゼチジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の枯渇後、反応物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。スラリーをＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、（１００ｍＬ）のエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で揮散させて、残留物を得、次いで、ＤＣＭに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、Ｆ１番（６．３ｇ、１００％粗製物）を得た。残留物を、それ以上精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）。
GCMS m/z = 129.2; 1H NMR (300 MHz,
D2O): δ 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.70 -
2.92 (m, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H).
【０１７１】
ステップ２。アゼチジン−２−イルメタノール（Ｆ２番）の合成。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＦ１番（９．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（８．０ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて小分けにして添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のＦ２番を得、これを、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｆ２番を褐色液体（４．５ｇ、７４％）として得た。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）。
GCMS m/z = 87.0 (M + H)
【０１７２】
ステップ３。６−アミノイソキノリン（Ｆ３番）の合成。無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の、Ｆ２番（４．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（６．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルの完全消失がＴＬＣで観察された。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。生成物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、ラセミＦ３番を黄色固体（１．５ｇ、２４．３％）として得た。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC:２つの鏡像異性体(61.0%, 39.0%).
LCMS m/z = 240.1 (M + H).1H NMR
(400 MHz, d6 - DMSO): δ 2.19 - 2.27 (m, 1H),
2.36 - 2.45 (m, 1H), 3.67 - 3.84 (m, 3H), 4.02 - 4.07 (m, 1H), 4.33 - 4.39 (m,
1H), 5.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 Hz,
J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J
= 5.6 Hz, 1H).
【０１７３】
ステップ４。アルデヒド（Ｆ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中のＦ３番（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｆ４番（１．５ｇ、粗製物）を得た。これを、それ以上精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 238.1 (M + H).
【０１７４】
ステップ５。生成物（２４番、２５番）の合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、Ｆ４番（１．５ｇの上記の通りの粗材料、約６．３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５．１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（１．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を混合物に１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００）上でのクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオ異性体の分離不可能な混合物（６５０ｍｇ、３３％収率）を提供し、これを、キラル分取ＨＰＬＣによってさらに分離して、標的化合物２４番（９２ｍｇ、５％）および２５番（４４ｍｇ、２％）ならびに２つの他のジアステレオマーを得た。
最終標的２４番。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 98.2%.
最終標的２５番。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 99.0%.
【０１７５】
（実施例２４）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（２番）（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 308.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 2.39 - 2.50 (m, 1H),
2.91 - 2.97 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.52 - 4.66
(m, 1H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.16
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 6.3 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7
Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
【０１７６】
（実施例２５）
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］アゼチジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 308.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 2.32 - 2.50 (m, 1H),
2.85 - 2.30 (m, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 4.27 - 4.32 (m, 1H), 4.54 - 4.67 (m,
2H), 5.29 (br s, 1H, D2O交換で消失した), 6.19 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 6.89 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
【０１７７】
【化１２】
0006039100.tif 000013
【０１７８】
ステップ１。ｔ−ブチルジメチルシリルアルコール（Ｇ１番）の合成。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＥ３番（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のＧ１番を得た。生成物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ１番を褐色固体（０．７ｇ、６６．５％）として得た。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.07 (s, 6H), 0.91 (s,
9H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0
Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０１７９】
ステップ２。メチルｔ−ブチルジメチルシリルアルコール（Ｇ２番）の合成。Ｇ１番（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．２０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．４０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間、次いで５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。すべての有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製のＧ２番を油性固体として得た。生成物を、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ２番を黄色固体（０．１３ｇ、１７．３％）として得た。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 356.1 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 0.002 (s, 6H), 0.78 (s,
9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.65 - 3.75 (m, 2H), 4.24 - 4.29
(m, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０１８０】
ステップ３。Ｎ−メチルアミノアルコール（Ｇ３番）の合成。１Ｍ  ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＧ２番（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のＧ３番を得た。これを、１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｇ３番を黄色油性液体（０．１３ｇ、７５．４％）として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 242.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 3.05 (s, 3H), 3.68 
- 3.81 (m, 3H), 3.36  - 3.63 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd,
J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H),
8.38 (q, 1H).
【０１８１】
ステップ４。Ｎ−メチルアミノアルデヒド（Ｇ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＧ３番（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、これを室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｇ４番（０．１３ｇ、粗製物）を得た。生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 240.0 (M + H).
【０１８２】
ステップ５。生成物（２６番、２７番）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｇ４番（０．１３ｇ、粗製物、０．５４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．４０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を加温させ、室温で１６時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物２６番（２３ｍｇ、１３．６％）および２７番（１１ｍｇ、６．５％）を得た。全収率（３４ｍｇ、２１％）。
２６番。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 97.9%.
２７番。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: 98.5%.
【０１８３】
（実施例２６）
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 310.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.94 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 1H), 4.40 - 4.45 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.9
Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０１８４】
（実施例２７）
６−｛メチル［（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル］アミノ｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 310.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.97 (s, 3H), 4.22 - 4.25 (m, 1H), 4.49 - 4.53 (m,  1H), 6.55 (d, J =
6.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
【０１８５】
【化１３】
0006039100.tif 000014
【０１８６】
ステップ１。生成物（Ｈ１番）の合成。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の、６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（４．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジンカルボン酸（２．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で５時間加熱した。６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルの消費が、ＴＬＣで観察された。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これをペンタンで細砕して、Ｈ１番を純粋な黄色固体（４ｇ、７２％）として得た。Ｒｆ：０．１（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 281.9 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 - 1.89 (m, 3H),
2.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.3 Hz, 17.4 Hz, 1H), 3.16 (td, J =
12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26
(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.4
Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
【０１８７】
ステップ２。メチルエステル生成物（Ｈ２番）の合成。塩化チオニル（２．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＨ１番（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の枯渇後、反応物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ２番（３．５ｇ、８４％）を得た。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 296.0 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.56 - 1.61 (m, 1H),
1.71 - 1.89 (m, 3H), 2.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.87
(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.6
Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０１８８】
ステップ３。アルコール（Ｈ３番）の合成。エタノール（３５ｍＬ）中のＤ２番（３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．９０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に０℃で添加し、エタノールを減圧下で除去した。得られた粗材料をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ３番（１．３ｇ、４１％）を得た。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 268.0 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.51 - 1.64 (m, 4H),
1.77 (d, J = 10.5, 1H), 1.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H),  3.04 - 3.12 (m, 1H),
3.48 - 3.66 (m, 2H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.74 (t, 1H),
7.19 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94
(d, J = 9.9 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０１８９】
ステップ４。アルデヒド（Ｈ４番）の合成。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＨ３番（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＩＢＸ（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて小分けにして添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｈ４番（１ｇ、粗製物）を提供した。この材料を、それ以上精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.48 - 1.52 (m, 1H),
1.53 - 1.74 (m, 3H), 3.01 - 3.20 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 5.07 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.4, 1H), 7.99
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H).
【０１９０】
ステップ５。生成物（２８番、２９番）の合成。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｄ４番（１．０ｇ、粗製物、３．８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．４７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。これを、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物の混合物（５００ｍｇ、９４％ＬＣＭＳ純度）を得た。これを、キラル分取ＨＰＬＣによって再度精製して、標的化合物２８番（３０３ｍｇ、２４％）および２９番（１０４ｍｇ、８％）を得た。全収率（４０７ｍｇ、３２％）。最終標的ＧＣＳＷ１９３９６６番：
２８番。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: (99.1%).
２９番。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）。キラルHPLC純度: (98.7%)
【０１９１】
（実施例２８）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 336.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.61 - 1.77 (m, 6H),
3.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
4.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =
2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H),  7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０１９２】
（実施例２９）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 336.1(M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.49 - 1.68 (m, 4H),
1.76 - 1.85 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 1H), 3.92 (d, J
= 13.8 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4
Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０１９３】
【化１４】
0006039100.tif 000015
【０１９４】
ステップ１。アミノエステル（Ｉ１番）の合成。塩化チオニル（５６．０ｍＬ、７７５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．３Ｌ）中のアミノ酸（１００．０ｇ、７７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌させた。過剰なメタノールを真空下で除去して、粗混合物を得た。これをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製のＩ１番を黄色液体（８０ｇ、７２％）として生じさせた。Ｒｆ：０．４（ＤＣＭ中１０％メタノール、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.92 - 2.01 (m, 1H),
2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.16 - 4.20 (m, 1H),
8.00 (s, 1H).
【０１９５】
ステップ２。アミノアルコール（Ｉ２番）の合成。ＮａＢＨ４（２１．１ｇ、５５８．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（８００ｍＬ）中のＩ１番（８０．０ｇ、５５８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３０分間小分けにして添加し、撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。エタノールを真空下で除去して、Ｉ２番を無色粘性液体（４８ｇ、７５％）として得た。Ｒｆ：０．３（５０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
LCMS m/z = 116.0 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.65 - 1.78 (m, 1H),
1.90 - 2.13 (m, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.30 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.46 - 3.56
(m, 1H), 7.59 (s, 1H).
【０１９６】
ステップ３。ＴＩＰｓエーテル（Ｉ３番）の合成。ＴＩＰＳＣｌ（５５．５ｍＬ、２６０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＩ２番（２５．０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１９．２ｇ、２８２．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％クエン酸水溶液、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２０〜４０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ３番を淡黄色液体（２０ｇ、３７％）として生じさせた。Ｒｆ：０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.00 - 1.05 (m, 21H),
1.77 - 1.84 (m, 1H), 2.03 - 2.17 (m, 3H), 3.31 - 3.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H).
【０１９７】
ステップ４。Ｎ−Ｂｏｃ  ＴＩＰｓエーテル（Ｉ４番）の合成。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．８０ｍＬ、７３．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＩ３番（２０．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−３０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ４番を薄褐色液体（１８ｇ、６６％）として生じさせた。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.00 - 1.05 (m, 21H),
1.43 (s, 9H), 1.84 - 1.90 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H),
2.53 - 2.58 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 2.0, 10.0 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 3.2,
10.0 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
【０１９８】
ステップ５。メチル付加体Ｎ−Ｂｏｃ  ＴＩＰｓ保護アルコール（Ｉ５番）。ＤＣＭ中のＭｅＬｉ（２０．０ｍＬ、２Ｍ、６０．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ４番（２０．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下添加し、撹拌を４時間続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ５番を薄褐色液体（２０ｇ、９５％）として得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．６（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 0.97 - 1.02 (m, 21H),
1.17 (s, 9H), 1.73 - 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 - 2.45 (m, 2H), 3.45 -
3.55 (m, 3H), 6.52 - 6.54 (m, 1H).
【０１９９】
ステップ６。Ｎ−Ｂｏｃアルコールの脱ヒドロキシル化生成物（Ｉ６番）。１０％トリフルオロ酢酸／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＩ５番（７．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ）の混合物を、パール装置内、２００ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で２４時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗混合物を得た。これを、石油エーテル中１０〜３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ６番を黄色液体（２．３ｇ、６３％）として得た。Ｒｆ：０．４（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H),
1.39 (s, 9 H), 1.45 - 1.51 (m, 1H), 1.76 - 1.98 (m, 3H), 3.18 - 3.34 (m, 1H),
3.46 - 3.49 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H).
【０２００】
ステップ７。アミノアルコールトリフルオロ酢酸塩（Ｉ７番）の合成。トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＩ６番（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物混合物を得、これをメタノールと共蒸留して、Ｉ７番を淡黄色液体（６．５ｇ、９４％）として生じさせた。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＫＭｎＯ４活性）。
LCMS m/z = 116.1 (M + H) (遊離塩基). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.92 - 2.11 (m, 2H),
3.49 - 3.64 (m, 4H), 8.15 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H).
【０２０１】
ステップ８。カップリング生成物（Ｉ８番）の合成。Ｉ７番（３．４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＳＯに添加した。Ｋ３ＰＯ４（７．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、撹拌を５分間続け、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（０．２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過した。濾液を、水、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗混合物を得、これを、石油エーテル中２０〜８０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｉ８番を黄色固体（３．８ｇ、４８％）として得た。Ｒｆ：０．２（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ活性）
LCMS m/z = 268.4 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (d, J = 6 Hz,
3H), 1.72 - 1.79 (m, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 3.38 - 3.44
(m, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H),
6.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz,
1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
【０２０２】
ステップ９。アルデヒド（Ｉ９番）の合成。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のＩ８番（３．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（７．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗混合物を取得した。これをペンタンで細砕して、Ｉ９番を薄黄色固体（３．１ｇ、８２％）として生じさせ、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ活性）。
LCMS m/z = 266.2 (M + H). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.66  - 1.68 (m, 1H), 2.16  - 2.26 (m, 3H), 4.20  - 4.22
(m, 1H), 4.52  - 4.55 (m, 1H),  6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J
= 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d,  J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (d J = 9 Hz, 1H), 8.37
(d, J = 5.7 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H).
【０２０３】
ステップ１０。生成物（３０番、３１番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（２．３０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ９番（３．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１６．７ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、反応混合物を加温させ、室温で１５時間撹拌した。エタノール（２５ｍＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物混合物（３．８ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマー３０番（１．１ｇ）および３１番（１．１ｇ）を生じさせた。Ｒｆ：石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃにおいて同時に０．３および０．４。絶対立体化学は、結晶学を使用して確立した。
【０２０４】
（実施例３０）
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル
LCMS m/z = 336.3 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.32 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.91 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 2.08 (m, 1H), 2.34 - 2.39
(m, 1H), 4.05 - 4.10 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.33  - 4.38 (m,
1H),  6.62 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J =
2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.37 (d,
J = 5.7 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 97.9
%.
【０２０５】
（実施例３１）
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 336.3 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO): δ 1.35 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.37 (m, 1H), 3.96 - 4.01
(m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz,
1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6 Hz, 1H).キラルHPLC純度: 99.2%.
【０２０６】
【化１５】
0006039100.tif 000016
【０２０７】
ステップ１。エステル（Ｊ１番）の合成。塩化チオニル（５．６ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３０ｍＬ）中の酸（１０．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去した。粗残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｊ１番（９ｇ、７５％）を黄色液体として得た。Ｒｆ：０．３ＥｔＯＡｃ（ＫＭｎＯ４活性）。
GCMS m/z = 157.1 (M).
【０２０８】
ステップ２。ラクタムカルビノール（Ｊ２番）の合成。ＮａＢＨ４（１．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中のＪ１番（８．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で小分けにしてゆっくり添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌させた。混合物を濃ＨＣｌでクエンチし、沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭ中８％メタノールを溶離液として用いる１００〜２００シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＪ２番（４．７ｇ、８０％）を淡黄色の濃厚な液体として得た。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＫＭｎＯ４活性）。
1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.65 - 1.78 (m, 1H);
1.96 - 2.15 (m, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.92 (br. s., 1H); 7.58 (br.
s., 1H).
【０２０９】
ステップ３。カルビノール生成物（Ｊ３番、Ｊ４番）の合成。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、Ｊ２番（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（０．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に２．５時間加熱した。出発材料の消費後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗材料を得た。これを、１００〜２００シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、純粋なＪ３番およびＪ４番をラセミ混合物として得た。反応を３回繰り返した。合わせた粗生成物を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、Ｊ３番（３５０ｍｇ）およびＪ４番（３５０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。絶対配置は、示されている通り、任意に割り当てられた。Ｒｆ：０．２（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 268.1 (M + H). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (m, 1H), 2.39 (m,
1H), 2.62 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.85
(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０２１０】
ステップ４。アルデヒド（Ｊ５番）の合成。ＩＢＸ（５８７．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＪ３番（２８０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｊ５番（３００ｍｇ粗製物）を淡黄色液体として得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．３（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 266.1 (M + H).
【０２１１】
ステップ５。生成物（３２番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（２２４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｊ５番（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（９５０．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。次いで、反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌させた。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物（ジアステレオマー混合物）を得た。これを、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃでの溶離により、第一溶離ヒドロキシル中心ジアステレオマーを提供し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃにより、他のジアステレオマー、標的３２番（４５ｍｇ、１２％）を得た。ヒドロキシル中心ジアステレオマー（１０ｍｇ、３％）。Ｒｆ：０．７（他のジアステレオマー）および０．５（３２番）（ＥｔＯＡｃ）。
【０２１２】
（実施例３２）
６−｛（５Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 336.0 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 2.42 - 2.50 (m, 2H);
2.72 - 2.73 (m, 1H); 4.28 - 4.30 (m, 1H); 4.97 - 5.03 (m, 1H); 6.68 (d, J = 6.9
Hz, 1H); 8.11 - 8.28 (m, 4H); 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０２１３】
ステップ６。アルデヒド（Ｊ６番）の合成。ＩＢＸ（７３０．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＪ４番（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の完了後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＪ６番（４００ｍｇ粗製物）を淡黄色液体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．３（ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 266.1 (M + H).
【０２１４】
ステップ７。生成物（３３番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（２９７．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＪ６番（４００．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。これを、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃでの溶離により、第一溶離ヒドロキシル中心ジアステレオマーを提供し、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃにより、他のジアステレオマー、標的３３番（７２ｍｇ、１４％）およびヒドロキシ中心ジアステレオマー（１７ｍｇ、３％）を得た。Ｒｆ：０．５（他のジアステレオマー）および０．７（３３番）（ＥｔＯＡｃ）。
【０２１５】
（実施例３３）
６−｛（５Ｓ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 336.0 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 - 2.17 (m, 1H);
2.39 - 2.46 (m, 2H); 2.5 - 2.77 (m, 1H); 4.23 - 4.30 (m, 1H); 4.99 (t, J = 7.2
Hz, 1H); 6.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 8.11 - 8.25 (m, 3H); 8.29 (d, J = 2.1 Hz,
1H); 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
【０２１６】
【化１６】
0006039100.tif 000017
【０２１７】
ステップ１。アミノアルコール（Ｋ１番）の調製。ＤＬ−プロリン（６．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、３０分間かけて慎重に、ゆっくり小分けにして添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで、３時間還流まで加熱した。混合物を０℃の２０％ＫＯＨ溶液でゆっくりクエンチした（１８〜２０ｍＬ）。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾過した沈殿物を、ＴＨＦで３０分間再度還流させ、濾過した。合わせた濾液を濃縮して、Ｋ１番を淡黄色液体として得、これはゆっくり暗褐色液体（３．２ｇ、６５％）に変わった。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび１滴のＡｃＯＨ、ニンヒドリン活性）。
【０２１８】
ステップ２。カップリング生成物（Ｋ２番、Ｋ３番）の合成。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリルＡ３番（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＫ１番（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗材料を得た。粗材料を、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ材料（Ｋ２番、Ｋ３番、１ｇ、３３％）を得た。異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離して、Ｋ２番（５００ｍｇ）およびＫ３番（４５０ｍｇ）を得た。Ｒｆ：０．２（ＥｔＯＡｃ）。
【０２１９】
ステップ３。アルデヒド（Ｋ４番）の合成。ＩＢＸ（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のＫ２番（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＫ４番（１ｇ粗製物）を黄色液体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｒｆ：０．７（ＥｔＯＡｃ）。
【０２２０】
ステップ４。生成物（３４番、３５番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＫ４番（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。これを、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶離する）シリカゲル（１００〜２００メッシュ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー３４番を得、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃにより、ジアステレオマー３５番を得た。淡黄色の固体としての３４番（６６ｍｇ、６％）および３５番（７２ｍｇ、７％）の収率。Ｒｆ：０．５（３４番）および０．７（３５番）（ＥｔＯＡｃ）。
【０２２１】
（実施例３４）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.90 - 2.10 (m, 2H);
2.18 - 2.43 (m, 2H); 3.43 - 3.53 (m, 1H); 3.57 - 3.65 (m, 1H); 4.32 (t, 2H);
6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H);
7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０２２２】
（実施例３５）
６−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO): δ 1.96 - 2.15 (m, 1H);
3.30 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 4.05 - 4.15 (m, 1H); 4.33
(d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.51
(d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 8.35
(d, J = 6.0 Hz, 1H).
【０２２３】
ステップ５。アルデヒド（Ｋ５番）の合成。ＩＢＸ（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＫ３番（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を３時間還流まで加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のＫ５番（０．５ｇ粗製物）を淡黄色液体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．７（ＥｔＯＡｃ）。
【０２２４】
ステップ６。最終化合物（３６番、３７番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアルデヒドＫ５番（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。これを、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー３６番（２２ｍｇ、４％）を得、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃにより、ジアステレオマー３７番（３３ｍｇ、６％）を淡褐色固体として得た。Ｒｆ：０．５（３６番）および０．７（３７番）（ＥｔＯＡｃ）。
【０２２５】
（実施例３６）
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 2.05 (m, 4H); 3.29 -
3.30 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 4.07 - 4.09 (m, 1H); 4.34 (s, 1H); 6.53 (d, J = 1.8
Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.6
Hz, 1H); 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
【０２２６】
（実施例３７）
６−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 322.0 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 1.95 - 2.04 (m, 2H),
2.18 - 2.32 (m, 2H); 3.36 - 3.40 (m, 1H); 3.58 - 3.61 (m, 1H); 4.29 - 4.38 (m,
2H); 6.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.40 - 7.43 (d, J = 7.2
Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 6.9 Hz; 1H); 8.38 (d, J = 4.5
Hz, 1H).
【０２２７】
【化１７】
0006039100.tif 000018
【０２２８】
ステップ１。エステル（Ｌ１番）の合成。塩化チオニル（１１．２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の酸（２０．０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物を真空で濃縮して、エタノールを除去した。粗残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｌ１番（１９ｇ、８０％）を黄色液体として得た。Ｒｆ：１００％ＥｔＯＡｃ中０．３（ＫＭｎＯ４活性）。
【０２２９】
ステップ２。アルコール（Ｌ２番）の合成。ＮａＢＨ４（１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍＬ）中のＬ１番（１２．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で小分けにしてゆっくり添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌させた。反応完了後、混合物を濃ＨＣｌでクエンチし、沈殿した固体を濾過した。粗化合物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中８％メタノールで溶離して、純粋なＬ２番（７．３ｇ、８３％）を淡黄色の濃厚な液体として得た。Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ、ＫＭｎＯ４活性）。
【０２３０】
ステップ３。ＴＩＰＳ保護アルコール（Ｌ３番）の合成。イミダゾール（１１．８ｇ、１７３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＬ２番（１０．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、続いてＴＩＰＳ−Ｃｌ（２７．８ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌させた。出発材料が消費された後、混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＬ３番（１０．０ｇ、３１％）を淡黄色液体として得た。Ｒｆ：０．３（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４活性）。
【０２３１】
ステップ４。Ｎ−Ｂｏｃ  ＴＩＰＳ保護アルコール（Ｌ４番）の合成。（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＬ３番（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−３０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、室温で１６時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、１０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ４番（４．５ｇ、６６％）を薄褐色液体として生じさせた。Ｒｆ：０．６（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
【０２３２】
ステップ５。メチル化Ｎ−Ｂｏｃ  ＴＩＰＳ保護アルコール（Ｌ５番）の合成。ＭｅＬｉ（ジエチルアミン中３Ｍ、２．６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬ４番（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下添加し、撹拌を同じ温度で４時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｌ５番（３ｇ、９６％）を薄褐色液体として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．２（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４活性）。
【０２３３】
ステップ６。Ｎ−Ｂｏｃアルコール（Ｈ６番）の合成。メタノール中１０％トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）中のＬ５番（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の混合物を、パール装置内、２００ｐｓｉの水素雰囲気下、室温で２４時間振とうした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を提供した。これを、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｌ６番（２ｇ、６０％）を黄色液体として得た。Ｒｆ：０．４（３０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、ＫＭｎＯ４活性）。
【０２３４】
ステップ７。アミノアルコールトリフルオロ酢酸塩（Ｌ７番）の合成。トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＨ６番（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物混合物を得、これをメタノールと共蒸留し、減圧下で濃縮して、Ｌ７番（１ｇ、９４％）を淡黄色液体として生じさせた。Ｒｆ：０．２（ＤＣＭ中２０％メタノール、ＫＭｎＯ４活性）。
【０２３５】
ステップ８。生成物（Ｌ８番）の合成。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル（６００．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＬ７番（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。粗材料を、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＬ８番（４００ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。Ｒｆ：０．４（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
LCMS m/z = 268.2 (M + 1).
【０２３６】
ステップ９。アルデヒド（Ｌ９番）の合成。ＩＢＸ（８００．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液Ｌ８番（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｌ９番（４００ｍｇ粗製物）を淡黄色固体として得た。粗化合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。Ｒｆ：０．５（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２３７】
ステップ１０。生成物（３８番）の合成。Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（３００．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ９番（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で非常にゆっくり滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製ジアステレオマー混合物を得た。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーおよび石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃでの溶離による精製により、ヒドロキシ中心ジアステレオマー（７５ｍｇ、１５％）を淡褐色固体として提供した。石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃでのさらなる溶離により、ヒドロキシ中心ジアステレオマー３８番（６０ｍｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ：０．６（ヒドロキシル中心ジアステレオマー）および０．７（３８番）（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２３８】
（実施例３８）
６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 336.2 (M + 1). 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.36 (d, J = 6.3 Hz,
3H); 1.79 - 1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 1H); 3.97 - 4.03 (m, 2 H); 4.29 - 4.26 (m,
1H); 6.64 (d, J = 6.3 Hz; 1H); 7.04 (d, J = 2.1 Hz; 1H); 7.56 (q, J = 9.0 Hz,
9.9 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 5.4 Hz; 1H); 7.98 (d, J = 9 Hz; 1H); 8.36 (d, J = 5.4
Hz; 1H).
【０２３９】
【化１８】
0006039100.tif 000019
【０２４０】
ステップ１。最終生成物（３９番）の合成。ステップ１。生成物（１７番）の合成。［１２５５３６−３６−１，４］．臭化メチルマグネシウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＩ９番（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。混合物を−３０℃に加温し、４時間撹拌した。出発材料の消費後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃによる溶離により、（３９番）（３７ｍｇ、１１％）を淡褐色固体として得た。石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃによるさらなる溶離により、ヒドロキシ中心ジアステレオマー（１８ｍｇ、５％）を淡褐色固体として得た。Ｒｆ：０．４（３９番）および０．２（ヒドロキシル中心ジアステレオマー）（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２４１】
（実施例３９）
６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝イソキノリン−１−カルボニトリル（任意に割り当てられた立体化学）
LCMS m/z = 282.1 (M + 1). 1H NMR
(300 MHz, d6-DMSO) δ 1.14 (d, J = 6.3 Hz,
3H); 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.17 - 1.83 (m, 2H); 2.01 - 2.07 (m, 1H); 2.07 -
2.27 (m, 1H); 3.82 - 3.85 (m, 1H); 3.97 - 4.04 (m, 2H); 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H);
6.9 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 7.96 (d, J =
9.0 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
【０２４２】
下記の例は、１−シアノ−６−ブロモイソキノリンの代わりに２−ブロモ−５−シアノナフタレンを使用して調製する：
（実施例４０）
６−（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−１−ナフトニトリル
（実施例４１）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４２）
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４３）
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル
（実施例４４）
６−（メチル（（２Ｒ，３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−１−ナフトニトリル
（実施例４５）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４６）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４７）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４８）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例４９）
６−（（Ｒ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５０）
６−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５１）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５２）
６−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５３）
６−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５４）
６−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５５）
６−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
（実施例５６）
６−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−１−ナフトニトリル
【０２４３】
アンドロゲン受容体媒介性転写アッセイ概要
ＣＶ−１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎカタログ番号ＣＣＬ−７０）を成長培地において拡大し、Ｔ２２５ｃｍ２フラスコ内、ｐｃＤＮＡ３発現ベクター中の完全長ヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）ｃＤＮＡおよびｐＧＬ３ベクター中のヒトアンドロゲン応答要素（ＡＲＥ）−ルシフェラーゼｃＤＮＡ（いずれもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を一過性にトランスフェクトした。１：３の比のＤＮＡ（μｇ）およびリポフェクタミン（μｌ）を、総体積５５ｍＬの基本培地中の細胞とともに４時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理によって回収し、４３０万細胞／ｍＬの濃度で再度凍結した（−１５０℃クリオメッド（ｃｒｙｏｍｅｄ））。
【０２４４】
アッセイの日、凍結細胞を解凍し、再懸濁培地中に再懸濁し、９６ウェル白色プレート内、４０，０００細胞／ウェル（１００μＬ体積中）で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で少なくとも４時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、スクリーニングする化合物で処理した。１０ｍＭの化合物のストックを、１００％ＤＭＳＯ中で１：１０連続希釈し、続いてアッセイ培地中でさらに１：１００希釈した。これらの希釈系列を細胞プレートに添加し、さらなる１：１０希釈および０．１％の最終％ＤＭＳＯをもたらした。ビヒクル対照ウェルもこの希釈のＤＭＳＯを含有しており、陽性対照ウェルは、ジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）をＡＲアゴニストとして０．１％ＤＭＳＯ中０．３ｎＭの最終濃度で含有していた。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で１６〜１８時間インキュベートした。次いで、培養培地を除去し、細胞を、２０μＬの細胞溶解試薬中、室温で５分間溶解した。５０μＬのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに添加し、５秒間にわたって発光を測定した。各化合物についてのＥＣ５０は、以下に示す式を使用して算出した。
【０２４５】
式
ＥＣ５０（半数有効濃度）を濃度系列プロットから算出し、これにより、シグモイド曲線を発生させた。Ｘｌｆｉｔソフトウェアを使用して、％効果対濃度の最良あてはめをプロットし、ＥＣ５０を算出した。このプロトコールを使用して、以下の表で説明されている結果を、表題化合物１〜３９について発生させた。取得されたＩＣ５０値は、本発明の化合物が、ＳＡＲＭに影響される多くの疾患における重要な特色である、アンドロゲン性受容体を選択的にモジュレートする上で有効であることを示唆している。
【０２４６】
アンドロゲン受容体媒介性転写アッセイにおいて使用した試薬および材料は、下記を包含する：
成長培地−ＤＭＥＭ／高グルコース−１０％ＦＢＳ：５００ｍｌのフェノールレッドＤＭＥＭ／高グルコース（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ  ＮＹ、カタログ番号１０５６９−０１０）、１０％非加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ａｔｌａｎｔａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ  ＧＡ、カタログ番号Ｓ−１２４５０）、１％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０−０５０）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）
基本培地−フェノールレッドフリーＤＭＥＭ／高グルコース（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３１０５３−０２８）＋１％ピルビン酸Ｎａ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１３６０−０７０）、１％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１１４０−０５０）、１％ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号３５０５０−０６１）
再懸濁培地−基本培地＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）
アッセイ培地−基本培地＋５％チャコールストリップＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ  Ｕｔａｈ、カタログ番号ＳＨ３００６８）＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）
細胞溶解試薬−Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ＰＡＥ１５３１
ルシフェラーゼ試薬−Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ＰＡＥ１４８３
【０２４７】
【表１】
0006039100.tif 000020
【０２４８】
【表２】
0006039100.tif 000021