(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体
【化１】
0005851516.tif 000076
（式中、
Ｔは−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1は、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｐはヘテロアリール環であり、
Ｑは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3は、水素またはフッ素である）。
【請求項２】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Ｐがヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐが、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐが、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐがチアジアゾールであり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐがイソオキサゾールであり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体：
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［３−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［３−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［３−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、および
Ｔが（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体：
Ｔが（Ｓ）−［（２−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、および
Ｔが（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0005851516.tif 000077
（式中、
Ｔは−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1はメチルであり、
Ｐは、１，３，４−チアジアゾールであり、
Ｑは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3は水素である）。
【請求項１３】
以下から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体：
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ、または
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリミジン−２−イル−１，３，４，チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ。
【請求項１４】
式（１５−ｆ）の化合物の調製方法であって、
【化３】
0005851516.tif 000078
（ｉ）式（１５−ａ）の化合物を式（１５−ｂ）の化合物へ変換するステップと、
【化４】
0005851516.tif 000079
（ｉｉ）式（１５−ｂ）の化合物を式（１５−ｃ）の化合物へ変換するステップと、
【化５】
0005851516.tif 000080
（ｉｉｉ）式（１５−ｃ）の化合物を式（１５−ｄ）の化合物へ変換するステップと、
【化６】
0005851516.tif 000081
（ｉｖ）式（１５−ｄ）の化合物を式（１５−ｅ）の化合物へ変換するステップと、
【化７】
0005851516.tif 000082
（ｖ）式（１５−ｅ）の化合物を式（１５−ｆ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法。
【請求項１５】
式（１６−ｄ）の化合物の調製方法であって、
【化８】
0005851516.tif 000083
（ｉ）ピリミジン−２−カルボニルクロリドを、式（１５−ｂ）の化合物と反応させて、式（１６−ａ）の化合物を得るステップと、
【化９】
0005851516.tif 000084
（ｉｉ）式（１６−ａ）の化合物を式（１６−ｂ）の化合物に変換するステップと
【化１０】
0005851516.tif 000085
（ｉｉｉ）式（１６−ｂ）の化合物を式（１６−ｃ）の化合物へ変換するステップと
【化１１】
0005851516.tif 000086
（ｉｖ）式（１６−ｃ）の化合物を式（１６−ｄ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
式（１７−ｅ）の化合物の調製方法であって、
【化１２】
0005851516.tif 000087
（ｉ）式（１７−ａ）の化合物を式（１７−ｂ）の化合物へ変換するステップと、
【化１３】
0005851516.tif 000088
（ｉｉ）式（１７−ｂ）の化合物を式（１７−ｃ）の化合物へ変換するステップと、
【化１４】
0005851516.tif 000089
（ｉｉｉ）式（１７−ｃ）の化合物を式（１７−ｄ）の化合物へ変換するステップと、
【化１５】
0005851516.tif 000090
（ｉｖ）式（１７−ｄ）の化合物を式（１７−ｅ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法。
【請求項１７】
式（１８−ｅ）の化合物の調製方法であって、
【化１６】
0005851516.tif 000091
（式中、
Ｐはヘテロアリール環であり、
Ｑは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合している）
（ｉ）式（１８−ａ）の化合物を、式（１８−ｂ）の化合物と反応させて、式（１８−ｃ）の化合物を得るステップと、
【化１７】
0005851516.tif 000092
【化１８】
0005851516.tif 000093
（ｉｉ）式（１８−ｃ）の化合物を式（１８−ｄ）の化合物に変換するステップと
【化１９】
0005851516.tif 000094
（ｉｉｉ）式（１８−ｄ）の化合物を式（１８−ｅ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法。
【請求項１８】
式（１９−ｄ’）の化合物の調製方法であって、
【化２０】
0005851516.tif 000095
（式中、
Ｐはヘテロアリール環であり、
Ｑは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合している）
（ｉ）式（１９−ａ）の化合物を、式（１９−ｂ’）の化合物と反応させて、式（１９−ｃ’）の化合物を得るステップと、
【化２１】
0005851516.tif 000096
【化２２】
0005851516.tif 000097
（ｉｉ）式（１９−ｃ’）の化合物を式（１９−ｄ’）の化合物に変換するステップと
を含む方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
非経口的または経口的に投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象における微生物により引き起こされる感染症を治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象の予防的治療のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
微生物が、細菌、真菌、原虫、酵母菌、糸状菌、または白カビから選択される少なくとも１種の微生物である、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
対象における微生物により引き起こされる感染症を治療するための医薬の調製における、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
以下の化合物
【化２３】
0005851516.tif 000098
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体。
【請求項２６】
以下の化合物
【化２４】
0005851516.tif 000099
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体。
【請求項２７】
請求項２５または２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
対象における微生物により引き起こされる感染症を治療するための医薬の調製における、請求項２５または２６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１０年１２月９日に出願した、インド完全特許出願第３３５２／ＭＵＭ／２０１０号の利益を主張し、その開示は、本明細書中で完全に再度記載されているのと同様に、全体として本明細書に参照により組み込まれている。
本発明は、式（Ｉ）のケトライド化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体および立体異性体に関する。本発明はまた、これら化合物を含有する医薬組成物およびこれら化合物を使用して微生物感染症を治療または予防する方法を提供する。
【化１】
0005851516.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
マクロライドは、よく知られているファミリーの抗菌剤である。１４員のマクロライドであるエリスロマイシンＡは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｅｒｙｔｈｒａｅｕｓから１９５２年に単離した。治療薬として使用されているマクロライドの例は、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシン（アザライド）である。ケトライドは、マクロラクトン環内に存在するＬ−クラジノース部分の代わりに３位においてケト官能基が存在することを特徴とする、半合成の１４員環マクロライド誘導体である。テリスロマイシンおよびセスロマイシンはケトライドの例である。
米国特許第４，３３１，８０３号は、エリスロマイシンの６−Ｏ−メチル誘導体すなわちクラリスロマイシンを開示している。米国特許第４，３４９，５４５号は、ロキシスロマイシンを開示している。アザライドアジスロマイシンは、米国特許第４，５１７，３５９号において開示されている。テリスロマイシンは、欧州特許出願公開第６８０９６７号および対応する米国特許第５，６３５，４８５号およびBioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080において記載されている。別のケトライドセスロマイシン（ＡＢＴ７７３）は、国際公開第９８／０９９７８号、およびJ. Med. Chem. 2000, 43, 1045において開示されている。
米国特許第６，９００，１８３号は、ラクトンのＣ−２１がシアノまたはアミノ誘導体で置換されている１１，１２−γ−ラクトンケトライドについて記載している。特許出願、例えば米国特許出願公開第２００４／００７７５５７号およびＰＣＴ国際公開第０２／１６３８０号、国際公開第０３／４２２２８号、国際公開第０３／０７２５８８号および国際公開第０４／１６６３４号は、１１，１２−γ−ラクトンケトライドを開示している。本発明者らの同時係属国際公開第０８／０２３２４８号は、いくつかのマクロライドおよびケトライドを開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ある一般的な態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体が提供される
【化２】
0005851516.tif 000003
（式中、
Ｔは、−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1は、Ｈ、または非置換もしくは置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
Ｐは、ヘテロアリール環であり、
Ｑは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3は、水素またはフッ素である。ただし、Ｒ1がＨの場合、Ｒ3はフッ素である）。
【０００４】
別の一般的な態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
別の一般的な態様では、対象における微生物感染症を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的な態様では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的な態様では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、予防有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０００５】
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が以下の記載において記述される。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の記載から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
ここで例示的実施形態を参照されたい。本明細書中では特定の言語を使用してこれらを記載する。それにもかかわらず、これは本発明の範囲を制限することを意図するものではないことを理解されたい。本発明の特徴の変更およびさらなる修正は、本明細書中で例示されており、関連技術の当事者および本開示を保有する者であれば思い当たるように、本明細書中で例示されている本発明の原理の追加的応用は本発明の範囲内であるとみなされるものとする。本明細書および付随する特許請求の範囲において使用する場合、単数の形態「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容により明らかにそうでないと決定づけられていない限り、複数の指示対象を含むということに注意されたい。
【０００７】
一般的に、他に記載されていない限り、以下の定義が使用される。
記号*は、式（Ｉ）においてキラル中心を示し、これは、Ｒ形態もしくはＳ形態のいずれかであるか、または両形態の混合物である。
「立体異性体」という用語は、同一の化学成分を有するが、空間における原子および基の配置に関して異なる化合物を指す。これらはエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、アトロプ異性体および配座異性体を含む。幾何異性体は、化合物が二重結合またはある特定の量の構造的硬直性を分子に与える一部の他の特徴を含有する場合起こり得る。エナンチオマーは、参照分子の重ね合せできないミラーイメージである参照分子の立体異性体である。ジアステレオマーは、参照分子のミラーイメージではない形状を有する参照分子の立体異性体である。アトロプ異性体は、対照化合物をＮＭＲまたは実験室の時間スケールでゆっくりと変換しただけのこの対照化合物の構造である。配座異性体（または配座異性体または回転異性体またはロータマー）は、σ結合に対する回転により生成される立体異性体であり、多くの場合室温で急速に相互変換される。ラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の一部は、ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体ならびに幾何学的Ｅ異性体およびＺ異性体を有していてもよい。波線の結合は、化合物がＥ異性体またはＺ異性体のいずれかとして存在し得ることを示している。また本発明による化合物の一部は、ジアステレオマーとして存在してもよい。さらに、本発明による化合物の調製方法により、立体異性体の混合物が生じた場合、これらの異性体は、従来の技法、例えば分取クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣなどにより分離することができる。化合物は、単一の立体異性体または一部の可能な立体異性体の混合物としてのラセミの形態で調製することができる。
【０００８】
「多形体、溶媒和物および水和物」という用語は、これらについて本明細書で考察されている通りの意味を有する。本発明の化合物は、異なる多形体、例えば結晶性または非晶質形態として存在してもよく、よって本発明に含まれることを意図する。さらに、化合物の一部は、水と共に溶媒和物を形成してもよく（すなわち水和物）、これは様々な量の水を含有する、例えば水和物、半水化物およびセスキ水和物の形態などである。またこの化合物は、一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成することもできる。このような溶媒和物および水和物は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
「低級アルキル」という用語は、１〜６個の間の炭素原子を含有する、Ｃ1−Ｃ6アルキルの飽和した、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ1−Ｃ6アルキルラジカルの例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびこれらの分枝の異性体、例えばイソ−プロピル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０００９】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の間の炭素原子を含有するＣ3−Ｃ6飽和炭素環式ラジカルを指す。Ｃ3−Ｃ6飽和炭素環式ラジカルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。
「置換低級アルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールで、この上の１または２または３個の水素原子の独立した置き換えにより置換されている置換Ｃ1−Ｃ6アルキルを指す。このような置換の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロメチル、アミノメチル、シアノメチル、ヒドロキシメチルなどがある。Ｃ1−Ｃ6アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシがある。
【００１０】
「アルキルアミノ」という用語は、構造体−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を有する基を指し、Ｃ1−Ｃ6アルキルは以前に定義された通りである。
「ジアルキルアミノ」という用語は、構造体−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を有する基を指し、Ｃ1−Ｃ6アルキルは以前に定義された通りである。ジアルキルアミノの例として、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどがある。
【００１１】
「アリール」という用語は、単環系または二環系、例えばフェニルまたはナフチルなどを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓの群から選択される原子で置き換えられた芳香族環の少なくとも１個の炭素原子を有する、単環式、すなわち５〜６員の、または二環式のすなわち縮合した芳香族環系を指す。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、トリアジニル、フラニル、Ｎ−オキソ−ピリジルなどである。ヘテロアリールとして、縮合ビアリール系、例えばインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、Ｎ−オキソ−キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル（ｔｈｉｅｎｏｔｈｅｉｎｙｌ）、プリニル（例えば９Ｈ−プリン−１−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）、ピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルなどが挙げられる。
【００１２】
アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオまたはハロアルキルから選択される置換基で、この上の１個または複数の水素原子の独立した置き換えにより任意選択で置換することができる。
【００１３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用する場合、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有し、生物学的にも、または他の点においても有害ではない、本発明の遊離塩基の１つまたは複数の塩を指す。塩は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに対して適切であり、妥当な損益比の釣り合いがとれている。薬学的に許容される塩は当技術分野ではよく知られている。例えば、S. M. Berge, et al.は、本明細書に参照により組み込まれているJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に、または遊離塩基官能基を適切な酸性と反応させることによって別々に、インサイツで調製することができる。これらの塩は無機酸または有機酸から得てもよい。無機酸の例として、塩酸、硝酸、過塩素酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸がある。有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。同様に挙げることができるのは、様々なアミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンまたはその光学活性異性体またはそのラセミ混合物またはそのモノアミノ酸性単位から誘導されるジペプチド、トリペプチドおよびポリペプチドとの塩である。
【００１４】
他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マロン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００１５】
化合物の酸性部分の塩はまた、適切な塩基と反応させることによって調製することもできる。これら適切な塩は、さらに無機塩基または有機塩基のものである。無機塩基は、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ａｌ（ＯＨ）3などである。有機塩基の塩は、塩基性アミン、例えばエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、グアニジンまたはヘテロ環式アミン、例えばピペリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなど、または塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファンなどの光学的に純粋なおよびラセミの異性体などからの塩である。さらなる薬学的に許容される塩として、適当な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオンを使用して形成されるアミン陽イオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などが挙げられる。
【００１６】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により追求されている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘発する化合物（複数可）または医薬品（複数可）の量を意味し、この応答には治療を受けている疾患または障害の症状の軽減が含まれる。生物学的または医薬的応答を誘発させるのに必要とされる活性化合物（複数可）または医薬品（複数可）の特定量は、これらに限定されないが、治療を受けている疾患または障害、投与されている活性化合物（複数可）または医薬品（複数可）、投与の方法、および患者の状態を含めたいくつかの要因によって異なることになる。
【００１７】
「治療する」、「治療している」または「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療目的のための医薬組成物または化合物を投与することを指す。「予防的治療」という用語は、未だ感染してはいないが、感染しやすい、またはさもなければ感染症になるリスクがある対象を治療することを指す。「治療上の処置」という用語は、すでに感染症にかかっている対象に治療を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態では、治療することは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を対象に（治療的目的または予防的目的のいずれかのために）投与することである。
【００１８】
「対象」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物を含めた脊椎動物または無脊椎動物を指す。「対象」という用語には、ヒト、動物、トリ、魚、または両生類が含まれる。「対象」の典型的な、非限定的例として、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ属のウシ、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウスおよびモルモットが挙げられる。
【００１９】
「微生物」または「マイクローブ（ｍｉｃｒｏｂｅ）」という用語には、本明細書で使用する場合、細菌、真菌、原虫、酵母菌、糸状菌、および白カビが含まれる。
【００２０】
「感染症」という用語は、本明細書で使用する場合、対象の体内または身体上に微生物が存在することを含み、その成長が阻害された場合、この対象への利益が生じることになる。よって、「感染症」という用語は、微生物の存在を指すことに加えて、望ましくない正常フローラの存在も指す。「感染症」という用語は、細菌、真菌、原虫、酵母菌、糸状菌、または白カビにより引き起こされる感染症も含む。
【００２１】
感染症の典型的な、非限定的例として、例えば以下が挙げられる：肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、黄色ブドウ球菌、またはペプトストレプトコッカス属種による感染症に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；化膿連鎖球菌、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジフテリア（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、またはアクチノバチルス・ヘモリティカムによる感染症に関連した咽頭炎（ｐｈａｒｙｎｉｇｉｔｉｓ）、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプラズマ肺炎菌、レジオネラ・ニューモフィラ、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、またはクラミジア肺炎病原体による感染症に関連した呼吸器感染症；黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、など）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティー、連鎖球菌Ｃ〜Ｆ群（微小コロニー連鎖球菌）、ヴィリダンス連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシムーム、クロストリジウム属種、またはバルトネラ・ヘンセレによる感染症に関連した、合併症を伴わない皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥熱；スタフィロコッカス・サプロフィティクスまたは腸球菌属種による感染症に関連した、合併症を伴わない急性尿路感染症；トラコーマクラミジア、軟性下疳菌、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、または淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）による感染症に関連した、尿道炎および子宮頸管炎；ならびに性感染病；黄色ブドウ球菌（食中毒およびトキシックショック症候群）またはＡ、Ｂ、およびＣ群の連鎖球菌による感染症に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリによる感染症に関連した潰瘍；回帰熱ボレリアによる感染症に関連した全身性初熱症候群；ボレリア・ブルグドルフェリによる感染症に関連したライム病；トラコーマクラミジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、またはリステリア属種による感染症に関連した、結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；トリ型結核菌、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレによる感染症に関連した播種性トリ型結核菌群（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・ジェジュニによる感染症に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属種による感染症に関連した腸内原虫；ヴィリダンス連鎖球菌による感染症に関連した歯原性感染症；百日咳菌による感染症に関連した持続性の咳；ウェルシュ菌またはバクテロイデス属種による感染症に関連したガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア肺炎病原体による感染症に関連したアテローム性動脈硬化症。動物において治療または予防することができる、細菌感染症および原虫感染症ならびにこのような感染症に関連した障害として以下が挙げられる：パスツレラ・ヘモリティカ、パスツレラ・ムルトシダ、マイコプラズマ・ボビス、またはボルデテラ属種による感染症に関連したウシ呼吸器疾患；大腸菌または原虫（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）による感染症に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌、ストレプ��コッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ、クレブシエラ属種、コリネバクテリウム属、またはエンテロコッカス属種による感染症に関連した乳牛乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロニューモニエ、パスツレラ・ムルトシダ、またはマイコプラズマ属種による感染症に関連したブタ呼吸器疾患；大腸菌、ローソニア・イントラセルラーリス、サルモネラ属、またはセルプリラ・ハイオディイスインテリエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅ）による感染症に関連したブタ腸疾患；フゾバクテリウム属種による感染症に関連したウシ腐蹄症；大腸菌による感染症に関連したウシ子宮炎；壊死杆菌またはバクテロイデス・ノドススによる感染症に関連したウシ有毛いぼ；モラクセラ・ボビスによる感染症に関連したウシ流行性結膜炎；原虫（すなわちネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染症に関連したウシ早流産；大腸菌による感染症に関連した、イヌおよびネコにおける尿路感染症；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・インターメディウス、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカスまたはパスツレラ・ムルトシダによる感染症に関連した、イヌおよびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；ならびにアルカリゲネス属種、バクテロイデス属種、クロストリジウム属種、エンテロバクター属種、ユーバクテリウム属、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス属、またはプレボテーラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）属による感染症に関連した、イヌおよびネコにおける歯牙感染症または口感染症。
【００２２】
ある一般的な態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体が提供される
【化３】
0005851516.tif 000004
（式中、
Ｔは、−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1は、水素、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
Ｐは、ヘテロアリール環であり、
Ｑは、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3は、水素またはフッ素であり、
ただし、Ｒ1が水素の場合、Ｒ3はフッ素である）。
【００２３】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリールまたは５もしくは６員のヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有する６員のヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２５】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐが、ピリジンまたはピリミジンなどの６員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有する５もしくは６員のヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２６】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐがチアジアゾールであり、
Ｑが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐがイソオキサゾールであり、
Ｑが、非置換または置換のピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐがチアジアゾールであり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２９】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐがイソオキサゾールであり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐがピリミジンであり、
Ｑが、非置換または置換の５員のヘテロアリールであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３０】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が水素であり、
Ｒ3がフッ素であり、
Ｐがピリミジンであり、
Ｑがイソオキサゾールであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合している、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３１】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｐがヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Ｐが、ヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1が、非置換または置換の低級アルキルであり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３４】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐが、３個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３５】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、非置換もしくは置換のアリール、または２個までの窒素を有するヘテロアリール環であり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐが、イソオキサゾールまたはチアジアゾールなどの５員のヘテロアリール環であり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐがチアジアゾールであり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３８】
一部の実施形態では、
Ｔが−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1がメチルであり、
Ｐがイソオキサゾールであり、
Ｑが、ピリジンまたはピリミジンであり、
Ｐが、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
一部の実施形態では、以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体が提供される：
Ｔが［３−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ２−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［５−（ピラジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（６−アミノ−ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ2であり、Ｒ3がＦ−である、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（３−アミノ−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−ピリジン−６−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［５−（６−アミノ−ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［３−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［３−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［３−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、３がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（４−ヒドロキシ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（ＲＳ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリミジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｒ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、および
Ｔが（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物。
【００４０】
一部の実施形態では、以下から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体が提供される：
Ｔが［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ2−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［（２−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）−であり、Ｒ3がＨである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［２−（３−アミノフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、
Ｔが（Ｓ）−［５−（イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物、および
Ｔが（Ｓ）−［５−（２−アミノ−ピリジン−６−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ3がＦである、式（Ｉ）の化合物。
【００４１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
0005851516.tif 000005
（式中、
Ｔは−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ3はフッ素であり、
Ｐは、１，３，４−チアジアゾールまたはピリミジンであり、
Ｑはピリミジン−２−イルまたはイソオキサゾール−３−イルであり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合している）が提供される。
【００４２】
一部の実施形態では、以下から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体が提供される：
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［（５−ピリミジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−メトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ、
【化５】
0005851516.tif 000006
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−３−イル−ピリミジン−２−イル）−メトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ。
【化６】
0005851516.tif 000007
【００４３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0005851516.tif 000008
（式中、
Ｔは−Ｃ*Ｈ（Ｒ1）−Ｐ−Ｑであり、
Ｒ1はメチルであり、
Ｐは、１，３，４−チアジアゾールであり、
Ｑは、ピリジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルであり、
Ｐは、炭素−炭素結合を介してＱに結合しており、
Ｒ3は水素である）が提供される。
【００４４】
一部の実施形態では、以下から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体が提供される：
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ、
【化８】
0005851516.tif 000009
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［（５−ピリミジン−２−イル−１，３，４，チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ。
【化９】
0005851516.tif 000010
【００４５】
一部の実施形態では、式（３−ｅ）の化合物の調製方法であって、
【化１０】
0005851516.tif 000011
（ｉ）式（３−ａ）の化合物を式（３−ｂ）の化合物へ変換するステップと、
【化１１】
0005851516.tif 000012
（ｉｉ）式（３−ｂ）の化合物を式（３−ｃ）の化合物へ変換するステップと、
【化１２】
0005851516.tif 000013
（ｉｉｉ）式（３−ｃ）の化合物を式（３−ｄ）の化合物へ変換するステップと、
0005851516.tif 000014
（ｉｖ）式（３−ｄ）の化合物を式（３−ｅ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００４６】
一部の実施形態では、式（４−ｅ）の化合物の調製方法であって、
【化１３】
0005851516.tif 000015
（ｉ）２−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（４−ａ）を変換して、式（４−ｂ）の化合物を得るステップと、
【化１４】
0005851516.tif 000016
（ｉｉ）式（４−ｂ）の化合物を式（４−ｃ）の化合物へ変換するステップと、
【化１５】
0005851516.tif 000017
（ｉｉｉ）式（４−ｃ）の化合物を式（４−ｄ）の化合物へ変換するステップと、
【化１６】
0005851516.tif 000018
（ｉｖ）式（４−ｄ）の化合物を式（４−ｅ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００４７】
一部の実施形態では、式（１９−ｄ）の化合物の調製方法であって、
【化１７】
0005851516.tif 000019
（ｉ）式（１９−ａ）の化合物を、式（１９−ｂ）の化合物と反応させて、式（１９−ｃ）の化合物を得るステップと、
【化１８】
0005851516.tif 000020
【化１９】
0005851516.tif 000021
（ｉｉ）式（１９−ｃ）の化合物を、式（１９−ｄ）の化合物に変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００４８】
一部の実施形態では、式（１５−ｆ）の化合物の調製方法であって、
【化２０】
0005851516.tif 000022
（ｉ）式（１５−ａ）の化合物を式（１５−ｂ）の化合物へ変換するステップと、
【化２１】
0005851516.tif 000023
（ｉｉ）式（１５−ｂ）の化合物を式（１５−ｃ）の化合物へ変換するステップと、
【化２２】
0005851516.tif 000024
（ｉｉｉ）式（１５−ｃ）の化合物を式（１５−ｄ）の化合物へ変換するステップと、
【化２３】
0005851516.tif 000025
（ｉｖ）式（１５−ｄ）の化合物を式（１５−ｅ）の化合物へ変換するステップと、
【化２４】
0005851516.tif 000026
（ｖ）式（１５−ｅ）の化合物を式（１５−ｆ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００４９】
一部の実施形態では、式（１６−ｄ）の化合物の調製方法であって、
【化２５】
0005851516.tif 000027
（ｉ）ピリミジン−２−カルボニルクロリドを、式（１５−ｂ）の化合物と反応させて、式（１６−ａ）の化合物を得るステップと、
【化２６】
0005851516.tif 000028
（ｉｉ）式（１６−ａ）の化合物を式（１６−ｂ）の化合物に変換するステップと
【化２７】
0005851516.tif 000029
（ｉｉｉ）式（１６−ｂ）の化合物を式（１６−ｃ）の化合物へ変換するステップと
【化２８】
0005851516.tif 000030
（ｉｖ）式（１６−ｃ）の化合物を式（１６−ｄ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００５０】
一部の実施形態では、式（１７−ｅ）の化合物の調製方法であって、
【化２９】
0005851516.tif 000031
（ｉ）式（１７−ａ）の化合物を式（１７−ｂ）の化合物へ変換するステップと、
【化３０】
0005851516.tif 000032
（ｉｉ）式（１７−ｂ）の化合物を式（１７−ｃ）の化合物へ変換するステップと、
【化３１】
0005851516.tif 000033
（ｉｉｉ）式（１７−ｃ）の化合物を式（１７−ｄ）の化合物へ変換するステップと、
【化３２】
0005851516.tif 000034
（ｉｖ）式（１７−ｄ）の化合物を式（１７−ｅ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００５１】
一部の実施形態では、式（１８−ｅ）の化合物の調製方法であって、
【化３３】
0005851516.tif 000035
（ｉ）式（１８−ａ）の化合物を、式（１８−ｂ）の化合物と反応させて、式（１８−ｃ）の化合物を得るステップと、
【化３４】
0005851516.tif 000036
【化３５】
0005851516.tif 000037
（ｉｉ）式（１８−ｃ）の化合物を式（１８−ｄ）の化合物に変換するステップと
【化３６】
0005851516.tif 000038
（ｉｉｉ）式（１８−ｄ）の化合物を式（１８−ｅ）の化合物へ変換するステップと
を含む方法が提供される。
【００５２】
一部の実施形態では、式（１９−ｄ’）の化合物の調製方法であって、
【化３７】
0005851516.tif 000039
（ｉ）式（１９−ａ）の化合物を、式（１９−ｂ’）の化合物と反応させて、式（１９−ｃ’）の化合物を得るステップと、
【化３８】
0005851516.tif 000040
【化３９】
0005851516.tif 000041
（ｉｉ）式（１９−ｃ’）の化合物を式（１９−ｄ’）の化合物に変換するステップと
を含む方法が提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、変数は、以前に定義された意味を有する）の調製方法が提供され、この方法を含む手法は、以下の合成スキームと関連させてより良く理解される。
【００５３】
一部の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、有効成分以外の物質を指し、薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤、結合剤、着色剤、緩衝液、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、摺滑剤、可塑剤、充填剤、増量剤、皮膚軟化剤、湿潤剤などを含む。薬学的に許容される賦形剤は、多くの場合有効成分の送達を促進させる。使用される任意の賦形剤のタイプおよび量は、所望の治療反応および投与経路など他の要因に主として依存する。
【００５５】
患者に本発明の化合物の効果的用量を提供するために、任意の適切な投与経路を利用することができる。例えば経口、直腸、経膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経鼻、経皮、局所などの形態の投与を利用することができる。適切な剤形として、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、分散剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、注射用製剤、パッチ剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、シャンプー剤などが挙げられる。
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、非経口的または経口的に投与される。
一部の実施形態では、対象における微生物感染症を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、予防有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、多形体もしくは立体異性体を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象において微生物により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象の予防的治療のための方法であって、微生物により引き起こされる感染症になるリスクのある対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体もしくは立体異性体を、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【００５６】
急性または慢性疾患の対応における、式（Ｉ）のケトライド化合物および薬学的に許容されるその塩の予防量または治療量は、治療を受ける状態の重症度、および投与経路により異なることになる。さらに、用量、およびおそらく投与頻度はまた、個々の患者の年齢、体重および応答によっても異なる。一般的に、本発明の化合物に対する全一日の投与範囲は、本明細書中に記載されている状態に対して、約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。当業者であれば明らかなように、ある場合にはこれらの範囲外の用量を使用することが必要となり得ることもある。
さらに、臨床医または治療する医師は、個々の患者の応答と関連して、いつ、どのように療法を中断、調整または終了するのかを理解していることに注意されたい。
【００５７】
一般的手順
スキーム−１の通り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、式１−ａのヘテロアリールアルドキシムを、Ｎ−クロロスクシンアミドまたは次亜塩素酸ナトリウムと反応させて、式１−ｂの対応するヘテロアリールクロロアミドキシムを得る。
【化４０】
0005851516.tif 000042
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中、２５℃〜５０℃の範囲の温度で、式１−ｂの化合物をプロピオル酸エチルで処理することによって、対応するエチルエステルを得る。これを今度は、メタノールまたはエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使用して、０℃〜３５℃の範囲の温度で還元することによって、対応する式１−ｄのメタノール誘導体を得た。次いで、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、−５℃〜３５℃の範囲の温度で、この中間体を塩化メタンスルホニルと反応させて、対応する式１−ｅのメタンスルホン酸エステルを得た。さらに、アセトンなどの適切な溶媒中、３５℃〜５５℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムと反応させて、対応する式１−ｆのブロミド中間体を得る。
【００５８】
【化４１】
0005851516.tif 000043
スキーム２のように、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、８０℃〜９５℃の範囲の温度で、式２−ａのエチニルヘテロアリール化合物を、エチルクロロオキサミドアセテートと反応させて、対応する式２−ｂのエチルエステル誘導体を得る。
【００５９】
メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、２−ｂのエステル誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、対応する式２−ｃのメタノール誘導体を得る。トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、−５℃〜３５℃の範囲の温度でこれを塩化メタンスルホニルと反応させて、対応するメタンスルホン酸エステルを得る。アセトンなどの適切な溶媒中、３５℃〜５５℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムとさらに反応させて、対応する式２−ｄの臭化メチル誘導体を得る。
【００６０】
【化４２】
0005851516.tif 000044
式３−ｅの化合物をスキーム３に従い合成する。したがって、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、２５℃〜８５℃の範囲の温度で、式３−ａのエステルを、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させて、対応する式３−ｂのヒドラジド誘導体を得る。
次いで、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、−５℃〜３５℃の範囲の温度で、これを塩化オキサリルのモノエチルエステルで処理し、続いてテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンから選択される溶媒に任意選択で変更し、４０℃〜７０℃の範囲の温度で、この反応混合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって、必要な式３−ｃのチアジアゾール誘導体を得る。
【００６１】
適切な溶媒エタノールまたは水性エタノール中、−５℃〜３５℃の範囲の温度で、このエステル（３−ｃ）を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、対応する式３−ｄのメタノール誘導体を得る。
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、−５℃〜３５℃の範囲の温度で、このアルコール（３−ｄ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、対応するメシレート誘導体を得る。アセトンなどの適切な溶媒中、３５℃〜５５℃の範囲の温度で、これをさらに臭化リチウムと反応させて、対応する式３−ｅのブロミドを得る。
【００６２】
任意選択で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、メタノール中間体（３−ｄ）を、トリフェニルホスフィンと共に四臭化炭素と反応させることによって、式３−ｅのヘテロアリール−１，３，４−チアジアゾリル−臭化メチル誘導体を調製する。
【００６３】
【化４３】
0005851516.tif 000045
スキーム４のように、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノールまたはエタノールまたは水またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（４−ａ）をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応する２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（ｃａｒｂａｌｅｈｙｄｅ）オキシム（４−ｂ）を得る。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、化合物４−ｂをＮ−クロロスクシンアミドまたは次亜塩素酸ナトリウムと反応させて、対応するメチル置換ピリミジニルクロロアミドキシム化合物を得る。ジエチルエーテルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、−５℃〜３５℃の範囲の温度で、これをトリメチルシリルアセチレンでさらに処理することによって、対応する化合物４−ｃを得る。
【００６４】
メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜５０℃の範囲の温度で、化合物４−ｃを、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基と反応させることによって、これを化合物４−ｄに変換する。
過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのラジカル開始剤の存在下、四塩化炭素中、６５℃〜８０℃の範囲の温度で、化合物４−ｄをＮ−ブロモスクシンアミドで反応させて、対応するイソオキサゾリル−ピリミジニル臭化メチル化合物４−ｅを得る。
【００６５】
【化４４】
0005851516.tif 000046
スキーム−５のように、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、ジメトキシエタンまたはＤＭＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中、８０℃〜９℃の範囲の温度で、２−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ピリジン（５−ａ）をヘキサブチルジスタンナンと反応させて、ピリジン５−ｂの対応するトリブチルスズ誘導体を得る。
パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）などの触媒を使用して、塩化リチウムおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、トルエン中、１００℃〜１１０℃の範囲の温度で、化合物５−ｂを２−ブロモ−ピリジン−６−カルボアルデヒドとカップリングすることによって、対応するカップリング生成物５−ｃを得る。
【００６６】
テトラヒドロフランまたはエタノールまたはメタノールまたは水性エタノールまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、化合物５−ｃを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、対応する置換ピリジニルメチルアルコール化合物５−ｄを得る。
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、０℃〜２５℃の範囲の温度で、化合物５−ｄを塩化メタンスルホニルと反応させて、置換ピリジニルメチルアルコールの対応するメタンスルホン酸エステルを得る。アセトンなどの適切な溶媒中、３５℃〜５５℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムとさらに反応させて、対応する置換ビスピリジニル臭化メチル化合物５−ｅを得る。
【００６７】
【化４５】
0005851516.tif 000047
化合物６−ｅをスキーム−６に従い合成する。この合成では、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下、トルエン、ジメトキシエタンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、５−ブロモ−２−ベンゾイルオキシメチル−ピリミジン（６−ａ）をヘキサブチルジスタンナンと反応させて、ピリミジン６−ｂの対応するトリブチルスズ誘導体を得る。
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドまたはパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）などの触媒を使用して、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ中で、１００℃〜１１０℃の範囲の温度で、化合物６−ｂを２−ヨード−ピラジンとカップリングすることによって、対応するカップリング生成物６−ｃを得る。
【００６８】
メタノールなどの適切な溶媒中、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、化合物６−ｃを、ナトリウムメトキシドなどの塩基と共に撹拌しながらけん化することによって、対応する置換ピリミジニルメチルアルコール化合物６−ｄを得る。
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、０℃〜２５℃の範囲の温度で、化合物６−ｄを塩化メタンスルホニルと反応させて、置換ピリミジニルメチルアルコールの対応するメタンスルホン酸エステルを得る。アセトンなどの適切な溶媒中、３５℃〜５５℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムとさらに反応させて、対応する置換ピリミジニル臭化メチル化合物６−ｅを得る。
【００６９】
【化４６】
0005851516.tif 000048
スキーム−７のように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、式７−ａのヘテロアリールアルドキシムをＮ−クロロスクシンアミドまたは次亜塩素酸ナトリウムと反応させて、対応するヘテロアリールクロロアミドキシム化合物７−ｂを得る。次いで、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶媒中、２５℃〜５０℃の範囲の温度で、これをプロピオル酸エチルで処理することによって、対応する式７−ｃのエチルエステルを得る。
【００７０】
メタノールまたはエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、このエステル中間体を今度は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、対応する式７−ｄのアルコールを得る。
【００７１】
ジクロロメタンまたはジクロロエタンまたはクロロホルムまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、このアルコール（７−ｄ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンまたはピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）またはピリジニウムフルオロクロメート（ＰＦＣ）などの酸化剤と反応させて、対応する式７−ｅのアルデヒド誘導体を得る。ジクロロメタンまたはジクロロエタンまたはクロロホルムまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜１０°Ｃの範囲の温度で、アルデヒド（７−ｅ）をメチルマグネシウムアイオダイドと反応させて、対応するアルコール（７−ｆ）を得る。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メタンスルホニルと反応させ、対応するスルホン酸アルキルを単離し、アセトン中、還流温度でこれを臭化リチウムで処理することによって、または任意選択で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中、１０℃〜３５℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと共に四臭化炭素と反応させることによって、これを対応するブロモメチル誘導体７−ｇに変換する。
【００７２】
【化４７】
0005851516.tif 000049
スキーム−８のように、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、トルエンなどの適切な溶媒中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、式８−ａのエチニルヘテロアリール誘導体をエチルクロロオキサミドアセテートと反応させて、対応するエステル（８−ｂ）を得る。ジクロロメタンまたはジクロロエタンまたはクロロホルムまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜１０℃の範囲の温度で、これを今度はメチルマグネシウムアイオダイドと反応させて、対応するケトン誘導体（８−ｃ）を得る。メタノールまたはエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを使用してこのケトンを還元することによって、対応する式８−ｄのアルコール誘導体を得る。
【００７３】
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンまたはクロロホルムまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物などの適切な溶媒中、０℃〜１５℃の範囲の温度で、塩化メタンスルホニルを使用して、このアルコールを対応するメシレート誘導体に変換する。次いで、アセトンなどの適切な溶媒中、４５℃〜５５℃の範囲の温度で、これを臭化リチウムで処理することによって、これを対応する式８−ｅのヘテロアリール−イソオキサゾリルブロミドに変換する。
【００７４】
【化４８】
0005851516.tif 000050
スキーム−９のように、ジクロロメタン中トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、０℃〜５℃の温度で３時間まで、２−ピコリン酸ヒドラジド（９−ａ）をピルビン酸クロリドと反応させる。この反応混合物をｐ−トルエン塩化スルホニルでさらに処理し、周囲温度で１６時間まで撹拌させておくことによって、ピリジン−１，３，４−オキサジアゾール化合物９−ｂを得る。こうして得た化合物９−ｂを温度３５℃で、メタノールまたはエタノール中で還元剤水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、ピリジン−１，３，４−オキサジアゾールエタノール（９−ｃ）を得る。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、０℃〜１５℃の範囲の温度で、化合物９−ｃを塩化メタンスルホニルと反応させて、ピリジニル−１，３，４−オキサジアゾリル−エタノールの対応するメタンスルホニルエステルを得る。アセトン中、還流温度で、スルホニルエステルを臭化リチウムで処理することによって、これを対応するピリジン−１，３，４−オキサジアゾリルエチルブロミド（９−ｄ）に変換する。
【００７５】
【化４９】
0005851516.tif 000051
スキーム１０に従い、キラルなノシレート（１０−ｆ）を合成する。アセトニトリル中、２５℃〜３５℃の温度で、アミジン塩酸塩化合物１０−ａのＲエナンチオマーをビナミジニウムジペルクロレート（ｖｉｎａｍｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）塩および水性の水酸化ナトリウムと反応させて、対応するピリミジンカルボアルデヒド化合物１０−ｂを得る。炭酸ナトリウムの存在下、水性メタノール中、周囲温度で、化合物１０−ｂをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応するオキシムを得る。続いて、ＤＭＦ中、同じ温度で、これをＮ−クロロスクシンアミドと反応させて、対応するクロロアミダート化合物１０−ｃを得る。ＤＭＦおよびジエチルエーテル混合物中、−１０℃〜２５℃で、化合物１０−ｃをトリエチルアミンおよびトリメチルシリルアセチレンと共に撹拌することによって、対応するトリメチルシリル保護されたイソオキサゾリル−ピリミジン化合物を得る。メタノール中、周囲温度で、これを炭酸ナトリウムで処理すると、イソオキサゾリル−ピリミジニル化合物１０−ｄが得られた。アセトニトリル中、２５℃〜３５℃で、１０−ｄをＨＦ．ピリジン試薬と反応させることによってＴＢＤＭＳ基を取り除いて、遊離のヒドロキシル官能基を有する化合物１０−ｅを得る。次いでトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、０℃〜５℃の温度で、１０−ｅをｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドとの反応によって、このヒドロキシル基を保護して、対応するｐ−ニトロフェニルスルホニルエステル化合物１０−ｆを生成する。
【００７６】
【化５０】
0005851516.tif 000052
スキーム−１１のように、エタノール中、４０℃〜８５℃の範囲の温度で、式１１−ａのヘテロアリールカルボン酸アルキルエステルをヒドラジン水和物と反応させて対応するヘテロアリール酸性ヒドラジド（１１−ｂ）を得る。次いで、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、５℃〜３０℃の範囲の温度で、このヒドラジド誘導体を塩化オキサリルのモノエチルエステルで処理し、その後、溶媒をテトラヒドロフランに任意選択で変更し、４０℃〜７０℃の範囲の温度で、この反応混合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって、対応するヘテロアリール−１，３，４−チアジアゾリル−カルボン酸アルキルエステル（１１−ｃ）を得る。次いで、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物、好ましくはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃〜１０℃の範囲の温度で、これをメチルマグネシウムアイオダイドと反応させて、対応するヘテロアリール−１，３，４−チアジアゾリル−エタン−２−オン（１１−ｄ）を得る。エタノールまたはメタノール中、０℃〜３５℃の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、このケトンを還元することによって、対応するアルコール（１１−ｅ）を得る。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、−１０℃〜４０℃の範囲の温度で、好ましくは０℃〜１５℃の温度で、アルコール（１１−ｅ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、ヘテロアリール−１，３，４−チアジアゾリルエタノールの対応するメタンスルホン酸エステルを得る。これを、アセトン中、還流温度で、臭化リチウムで処理することによって、対応するブロミド（１１−ｆ）に変換する。
【００７７】
【化５１】
0005851516.tif 000053
スキーム−１２のように、水酸化カリウムの存在下、ＤＭＦ中、２５℃〜３５℃で、３時間までの間、エチル−２−ブロモブチレート（１２−ａ）をベンジルアルコールと反応させて、エチル−２−ベンジルオキシブチレート（１２−ｂ）を得る。エタノール中、還流温度で、化合物１２−ｂをヒドラジン水和物で処理することによって、対応する酸性ヒドラジド化合物１２−ｃを得る。ＨＯＢｔおよびＮ−メチルモルホリンと共に脱水剤ＥＤＣの存在下、ＤＭＦ中、０℃〜３０℃の温度で１時間、化合物１２−ｃを２−ピコリン酸で処理することによって、非環化の化合物１２−ｄを得る。テトラヒドロフラン中、還流温度で４時間、化合物１２−ｄをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でさらに処理することによって、対応するピリジニル−１，３，４−チアジアゾリル化合物１２−ｅを得る。ジクロロメタン中、０℃〜５℃の範囲の温度で１時間、続いて３５℃で一晩、化合物１２−ｅを三臭化ホウ素と共に撹拌することによって、対応するピリジニル−１，３，４−チアジアゾリル（ｔｈａｄｉａｚｏｌｙｌ）プロパノール化合物１２−ｆを得る。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、０℃〜１５℃の範囲の温度で、化合物１２−ｆをｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドで処理することによって、対応するｐ−ニトロフェニルスルホン酸エステル化合物１２−ｇを得る。
【００７８】
【化５２】
0005851516.tif 000054
スキーム−１３のように、メタノール中、５０℃〜５５℃の温度で一晩、Ｏ−イソプロピリデンメチルエステル１３−ａを、ヒドラジン水和物と反応させて、対応する酸性ヒドラジド化合物１３−ｂを得る。ＨＯＢｔおよびＮ−メチルモルホリンと共に脱水剤ＥＤＣの存在下、ＤＭＦ中、０℃〜３０℃の温度で１６時間、化合物１３−ｂを２−ピコリン酸で処理することによって、化合物１３−ｃを得る。テトラヒドロフラン中、３５℃の温度で３６時間、これをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でさらに処理することによって、対応するピリジニル−１，３，４−チアジアゾリル化合物１３−ｄを得る。
アセトン中、４０℃の温度で６時間、保護されたジオールを今度は水性塩酸と共に撹拌することによって、対応するピリジニル−１，３，４−チアジアゾリルエタンジオール化合物１３−ｅを得る。次いで、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下、ジクロロメタン中、０℃〜３５℃で２４時間、これをＴＢＤＭＳ塩化物と反応させて、モノＴＢＤＭＳ保護された化合物１３−ｆを生成する。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、０℃〜５℃の範囲の温度で、これをｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドと共に撹拌することによって、対応するｐ−ニトロフェニルスルホン酸エステル化合物１３−ｇを得る。
【００７９】
【化５３】
0005851516.tif 000055
ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中、−１５℃〜５℃の範囲の温度で、ラセミのアルコール（１４−ａ）をエナンチオマーとして純粋な（Ｓ）−Ｏ−アセチルマンデル酸と反応させて、エナンチオマーとして純粋なメシレート（１４−ｅ）を最初に調製することによって、ジアステレオマー１４−ｂと１４−ｃの混合物を得る。
【００８０】
この１４−ｂと１４−ｃの混合物をメタノール中に溶解することによって、透明な溶液を得て、次いでこれを２５℃に冷却することによって、白色の固体として、１つのジアステレオマー１４−ｃの選択的結晶化を得る。メタノール中、−１５℃〜５℃の範囲の温度で、水性の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでこれを処理して化合物１４−ｃを加水分解することによって、エナンチオマーとして純粋な化合物１４−ｄを得る。次いで、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、−１０℃〜５℃の範囲の温度で、このアルコール（１４−ｄ）を塩化メタンスルホニルと反応させて、エナンチオマーとして純粋な対応するメタンスルホン酸エステル化合物１４−ｅを得る。
【００８１】
【化５４】
0005851516.tif 000056
スキーム−１５のように、市販のＤ−メチル乳酸をＴＢＤＭＳ−Ｃｌで最初に保護することによって、化合物１５−ａを得て、次いで還流温度で、エタノール中で、ヒドラジン水和物とこれを反応させて、対応する酸性ヒドラジド化合物１５−ｂを得る。Ｎ−メチルモルホリンおよびＨＯＢｔの存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、２５℃〜３５℃の温度で、脱水剤ＥＤＣを使用して、化合物１５−ｂを２−ピコリン酸とカップリングすることによって、化合物１５−ｃを生成する。ＴＨＦ中、還流温度で化合物１５−ｃをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによって、化合物１５−ｃの環化を実行して、ピリジニル−１，３，４−チアジアゾールＴＢＤＭＳ保護された化合物１５−ｄを得る。アセトニトリル中、温度２５℃〜３５℃で、２Ｎ水性塩酸を使用して、化合物１５−ｄ中のＴＢＤＭＳ基を取り除くことによって、化合物１５−ｅを得る。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、１０℃〜２５℃の間の温度で、化合物１５−ｅをｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、化合物１５−ｆとして、ピリジン−１，３，４−チアジアゾールのｐ−ニトロフェニルスルホン酸エステル（ノシレート）のＲエナンチオマーを得る。
【００８２】
【化５５】
0005851516.tif 000057
スキーム−１６のように、トルエン中、１０℃〜１５℃の温度で１時間、ピリミジン−２−カルボニルクロリド（水性の水酸化ナトリウムを使用し、それに続くトルエン中でのチオニルクロリドでの処理により、２−シアノピリミジンから調製）を、ＴＢＤＭＳ保護したＤ−乳酸ヒドラジド（１５−ｂ）のＲエナンチオマーと反応させて化合物１６−ａを得る。ＴＨＦ中、還流温度で、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによって化合物１６−ａを環化して、ＴＢＤＭＳ保護されたピリミジニル−１，３，４−チアジアゾリル化合物１６−ｂを得る。アセトニトリル中、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、２Ｎの水性塩酸を使用してＴＢＤＭＳ基を取り除くことによって、化合物１６−ｃを得る。トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタン中、０℃〜５℃の間の温度で、これをｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリドと反応させて、化合物１６−ｄとして、ピリミジン−１，３，４−チアジアゾールのキラルとして純粋な（Ｒ）−ｐ−ニトロフェニルスルホン酸エステル（ノシレート）を得る。
【００８３】
【化５６】
0005851516.tif 000058
スキーム−１７のように、粉末にした水酸化カリウムテトラヒドロフランの存在下、２０°〜３５℃の範囲の温度で、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（１７−ａ）をトリエチルベンジルアンモニウムブロミド（テトラヒドロフラン中で、臭化ベンジルとトリエチルアミンとを混合することによってインサイツで生成した）と反応させて、対応するベンジルエーテルアミドキシムマクロライド化合物１７−ｂを得る。
【００８４】
代わりに、水素化カリウムまたは炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、１８−クラウン−６−エーテルなどの相間移動触媒の存在下、トルエンまたはキシレンまたはアセトンまたはエチルメチルケトンなどの溶媒中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、アミドキシムマクロライド１７−ａを臭化ベンジルと反応させることによって化合物１７−ｂを調製する。
【００８５】
標準的な条件下、ＮＣＳおよびＤＭＳ酸化種（Ｋｉｍ  Ｃｏｒｅｙ試薬）またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬のいずれかを使用して、ジクロロメタンまたはジクロロエタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、−５０℃〜１０℃の範囲の温度で、化合物１７−ｂを酸化することによって、ベンジルエーテルアミドキシムケトライド化合物１７−ｃを得る。リチウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中、−４０°〜０℃の範囲の温度で、化合物１７−ｃを、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Ｎ−Ｆｌｕｏｒｏｄｉｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｎｉｍｉｄｅ）（ＮＦＳＩ）またはｓｅｌｅｃｔ−ｆｌｕｏｒなどのフッ素化剤と反応させることによってこれをフッ化させて、対応するフッ化ケトライド化合物１７−ｄを得る。２０％水酸化パラジウムまたは１０％炭素担持パラジウムまたはこれらの混合物を使用して、水素ガス圧力下などの水素源の存在下、メタノールまたはエタノールまたは酢酸エチルまたはこれらの混合物などの溶媒中、２０℃〜５０℃の範囲の温度で、これを水素化分解のさらに対象とすることによって、フッ化ケトライド化合物１７−ｅを得る。
【００８６】
本発明のケトライドの合成のための一般的手順：
【化５７】
0005851516.tif 000059
スキーム−１８のように、水素化カリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な有機塩基、または水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下、１８−クラウン−６エーテルなどの相間移動触媒と共に、トルエンなどの適切な溶媒中、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で、式１８−ａのアミドキシム化合物を、ラセミのまたはエナンチオマーとして純粋な適当な式１８−ｂのブロミド、メシレート、トシレートまたはノシレート誘導体と反応させて、式１８−ｃのエーテル誘導体を得る。
【００８７】
次いで、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化条件下で（ＮＣＳおよびＤＭＳにより作製）、またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬を用いて、ジクロロメタンまたはジクロロエタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、−５０℃〜１０℃の範囲の温度で、これを酸化することによって、２’−Ｏ−トリエチルシリル保護された式１８−ｄのケトライドを得る。
【００８８】
アセトニトリルまたはテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、０℃〜４０℃の範囲の温度で、これを今度はピリジン−フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド、水性塩酸などの適切なシリル脱保護剤と反応させて、式（１８−ｅ）のケトライド誘導体を得る。
任意選択で、アセトニトリル中で、式１８−ｅのケトライド（環ＱがＢｏｃ−ＮＨなどの置換基を保持する場合）をピリジン−フッ化水素またはトリフルオロ酢酸で処理することによって、対応するアミノ誘導体を得る。
任意選択で、水素ガス圧力下、メタノールなどの溶媒中、化合物１８−ｅ（環ＱがＯＢｎなどの置換基を保持する場合）を、炭素担持パラジウムを使用した水素化分解の対象とすることによって、対応するヒドロキシル誘導体を得る。
【００８９】
【化５８】
0005851516.tif 000060
スキーム−１９のように、水素化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な有機塩基または水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下、１８−クラウン−６エーテルなどの相間移動触媒を用いて、トルエンなどの適切な溶媒中、−１０℃〜５０℃の範囲の温度で、アミドキシム化合物１９−ａを、ラセミのまたはエナンチオマーとして純粋な適当な、式１９−ｂのヘテロアリールのブロミド、メシレート、トシレートまたはノシレート誘導体と反応させて、式１９−ｃの対応するエーテル誘導体を得る。
次いで、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、０℃〜４０℃の範囲の温度で、これをピリジン−フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド、水性の塩酸などの適切なシリル脱保護薬剤と反応させて、１９−ｄを得る。
さらに、同様の方式で１９−ａを１９−ｂ’と反応させて１９−ｃ’を得て、続いて１９−ｃ’を１９−ｄ’に変換することによって、化合物１９−ｄ’を調製する。
【００９０】
任意選択で、化合物１９−ｄまたは１９−ｄ’（環ＱがＢｏｃ−ＮＨまたはジ−Ｂｏｃ−Ｎなどの置換基を保持する場合）をアセトニトリル中で、ピリジン−フッ化水素またはトリフルオロ酢酸で処理することによって、対応するアミノ誘導体を得る。
【００９１】
任意選択で、炭素担持パラジウムを使用して、水素ガス圧力下、メタノールなどの溶媒中で、化合物１９−ｄまたは１９−ｄ’（環ＱがＯＢｎなどの置換基を保持する場合）を水素化分解の対象とすることによって、対応するヒドロキシル誘導体を得る。
【００９２】
実験
調製１：２−（５−ブロモメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
ステップ１：ピリジン−２−イミドイルクロリド
エチル２−ピリジン−アルドキシム（１５ｇｍ）およびＮ−クロロスクシンアミド（２５ｇｍ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を３０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量の水で洗浄することによって、白色の固体として、純粋な表題化合物を７ｇｍの量で得た（５５％）。
質量：ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋１）
ステップ２：２−（５−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン：
ピリジン−２−イミドイルクロリド（１５ｇｍ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）中混合物に、３０℃で０．５時間にわたり撹拌したプロピオル酸エチル（１０ｇｍ）を加えた。反応をＴＬＣでモニターした。この反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチした。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して粗製の塊を精製することによって、液体として表題化合物を８．２ｇｍの量で得た（６２％）。化合物は、プロトンＮＭＲで特徴づけた。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 4.41-4.46 (q, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78-7.82 (dt, 1H), 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
【００９３】
ステップ３：２−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン：
２−（５−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６．５ｇｍ）のエタノール（８０ｍｌ）中混合物に、３０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇｍ）を分けて加えた。３０℃で１．５時間にわたりこれを撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。出発物質が消費されたら、塩化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を７．７ｇｍの量で得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してこれを精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を４．５ｇ（８５％）の量で生成した。
H1-NMR (DMSO) δ: 4.61-4.63 (d, 2H), 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.90 -7.94 (m, 1H), 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H).
ステップ４：２−（５−メタンスルホニルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン：
２−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（４．０ｇｍ）、およびトリエチルアミン（６．５ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中混合物に、０℃で塩化メタンスルホニル（２．８ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間にわたり撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（４０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、半固体として、５．１ｇｍの量（８４％）で表題化合物を得た。これを精製なしで次の反応に使用した。
【００９４】
ステップ５：２−（５−ブロモメチル−イソオキサジアゾール−３−イル）−ピリジン：
２−（５−メタンスルホニルオキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（５．０ｇｍ）、臭化リチウム（３．４ｇｍ）のアセトン（５０ｍｌ）中混合物を還流温度で２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。これを冷水（５０ｍｌ）と共に粉砕することによって、懸濁液を得た。懸濁液を吸引濾過することによって、表題化合物を３．１ｇｍの量で生成した（８５％）。
質量：ｍ／ｚ：２５５．１（Ｍ＋２）。
【００９５】
調製２：２−（３−ブロモメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン：
ステップ１：２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン：
２−エチニル−ピリミジン（２８ｇｍ）およびエチルクロロオキサミドアセテート（４５ｇｍ）のトルエン（３４０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（４２ｍｌ）を９０℃で加え、これを０．５時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応物を３０℃で冷却させ、水を加えた。有機層を分離した。有機層を真空下で蒸発させ、粗製の塊をｎ−ヘキサンと共に粉砕した。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のｎ−ヘキサンで洗浄することによって、クリーム色固体として、表題化合物を３５．１ｇｍの量（５９％）で得た。
質量：ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋１）
ステップ２：２−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン：
２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（３５ｇｍ）の２：１ｖ／ｖエタノール：ＴＨＦ混合物（５２５ｍｌ）中混合物に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇｍ）を分けて加えた。これを３０℃の温度で４時間にわたり撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、残渣を得て、この残渣に（１５０ｍｌ）を加えた。懸濁液を酢酸エチルで抽出した（４．５ｌｔｒ）。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、粗製の塊を２３ｇｍの量で得た。これをエタノールから再結晶化させることによって、薄黄色の固体として、表題化合物を１５．１ｇｍの量で得た（５３％）。
質量：ｍ／ｚ：１７８．１（Ｍ＋１）
【００９６】
ステップ３：２−（３−メタンスルホニルオキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン：
２−（３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（１４ｇｍ）およびトリエチルアミン（２２ｍｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中混合物に、０℃で塩化メタンスルホニル（７．２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間にわたり撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。有機層を真空下で蒸発させることによって、黄色の固体として、表題化合物を１９．７ｇｍの量で得た（９７．７％）。これをそのまま次の反応で使用した。
ステップ４：２−（３−ブロモメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン：
２−（３−メタンスルホニルオキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（１９ｇｍ）、臭化リチウム（１３ｇｍ）のアセトン（１９０ｍｌ）中混合物を３０℃の温度で２時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。これを水（１５０ｍｌ）と共に撹拌すると懸濁液が得られた。懸濁液の吸引濾過により、固体として、表題化合物を１５．２ｇｍの量で生成した（７５．３％）。
質量：ｍ／ｚ：２３９．９および２４１．９（Ｍ＋１）
【００９７】
調製３：２−（５−ブロモメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン：
ステップ１：ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド：
エチルピリジン−２−カルボン酸塩（９０ｇｍ）およびヒドラジン（６０ｇｍ）のエタノール（４００ｍｌ）中混合物を、８０℃で４時間にわたり撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。この粗製の塊をジエチルエーテルと共に撹拌し、懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のエタノール（５０ｍｌ）で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を７６ｇｍの量で得た（９３％）。
質量：ｍ／ｚ：１３８（Ｍ＋１）。
【００９８】
ステップ２：２−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン：
ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（７６ｇｍ）、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中混合物に、０℃で０．５時間にわたり、モノエチルオキサリルクロリド（８０ｇｍ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した。水（１００ｍｌ）の添加により反応をクエンチし、層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空で蒸発させることによって、粗製の塊を１１０ｇｍの量で得た。テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の粗製の塊に、Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬（２０８ｇｍ）を加え、この混合物を６０℃で４時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊をジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｌｏｍｅｔｈａｎｅ）エーテル混合物と共に粉砕した。この懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のメタノール（１００ｍｌ）で洗浄することによって、オフホワイト色固体として、表題化合物を４５ｇｍの量で得た（２つのステップを経て３５％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.38 (t, 3H), 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.26-8.28 (d, 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). 質量: m/z: 236 (M+1).
【００９９】
ステップ３：２−（５−ヒドロキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン：
２−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（８ｇｍ）のエタノール（８０ｍｌ）中混合物に、３０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．５１ｇｍ）を分けて加えた。これを３０℃で２時間にわたり撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。この粗製の塊に、水（１００ｍｌ）を加え、これをジクロロメタンで抽出した（２００ｍｌ×２）。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を６．１ｇｍの量で得た（９２％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 4.87-4.88 (d, 2H), 6.264- 6.26 (bs, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.22-8.24 (d, 1H), 8.67 (d, 1H). 質量: m/z: 194 (M+1).
ステップ４：２−（５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン：
２−（５−ヒドロキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（６ｇｍ）、およびトリエチルアミン（１３．１ｍｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中混合物に、０℃で塩化メタンスルホニル（５．３１ｇｍ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間にわたり撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、油として表題化合物を７．５ｇｍの量で得た（８８％）。
質量：ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。
【０１００】
ステップ５：２−（５−ブロモメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン：
２−（５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（７．５ｇｍ）、臭化リチウム（３．８４ｇｍ）のアセトン（７５ｍｌ）中懸濁液を、還流温度で１時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。粗製の塊を氷冷水で撹拌することによって、懸濁液を得た。固体を吸引濾過することによって、淡褐色の固体として、表題化合物を６．５ｇｍの量で得た（９２％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 5.16 (s, 1H), 7.57-7.6 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.24-8.26 (d, 1H), 8.69-8.7 (d, 1H); 質量: m/z: 255 (M-1).
【０１０１】
調製４：２−ブロモメチル−５−イソオキサゾール−３−イル−ピリミジン：
ステップ１：２−メチル−５−ホルミル−ピリミジン：
ビナミジニウムジペルクロレート（ｖｉｎａｍｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）塩（３１０ｇｍ、Collection Czechoslov Chem. Commun. Vol. 30, 1965に記載されている手順のように調製した）およびアセトアミジン塩酸塩（１０６ｇｍ）のアセトニトリル（ａｃｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２．５Ｌ）中混合物に、３０℃で、ｗ／ｖ５０％水酸化ナトリウム（９６．８ｇｍを９７ｍｌ水中に溶解）水溶液を、２時間にわたり撹拌下で滴加した。懸濁液を３時間撹拌し、酢酸の添加（約１４７ｍｌ）により、この反応混合物のｐＨを７に調整した。この固体を濾過し、アセトニトリル（７５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させることによって残渣を得た。残渣を水（７５０ｍｌ）と共に撹拌し、この混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ×５）で抽出した。層を分離し、有機層を蒸発させることによって、低融点の固体として、表題化合物を５２ｇｍの量で得た（５２％）。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 11.08 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
【０１０２】
ステップ２：２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム：
２−メチル−５−ホルミル−ピリミジン（１８０ｇｍ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２８ｇｍ）の５０％ｖ／ｖ水性メタノール（３６００ｍｌ）中混合物に、炭酸ナトリウム（９４ｇｍ）を加えた。この反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。生成した懸濁液を冷却し、−１０℃で濾過することによって、固体として、表題化合物の単一の異性体を１１３．５ｇｍの量で得た（５６％）。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
蒸発および塩の除去など、濾液のさらなるプロセシングにより、異性体の混合物を５１ｇｍの量で得た。これを次の反応で使用することができる。
【０１０３】
ステップ３：２−メチル−５−（５−トリメチルシリルエチニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン：
２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム（１４５ｇｍ）のＤＭＦ（４３５ｍｌ）中溶液に、３０℃で０．５時間、Ｎ−クロロスクシンアミド（１６９．６ｇｍ）を少しずつ加えた。ＴＬＣが反応の完了を指摘したので、ジエチルエーテル（１４５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を−５℃〜０℃に冷却した。冷却した反応混合物にトリエチルアミン（５８９ｍｌ）を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン（４５０ｍｌ）を加えた。この混合物を−５℃で追加の１時間の間撹拌した。分離した固体を吸引濾過した。濾液を水で洗浄し（３００ｍｌ×４）、続いてブライン溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、有機層を真空下で濃縮することによって、固体を１５８ｇｍの量で得た。これをそのままさらなる反応に使用した。
【０１０４】
ステップ４：２−メチル−５−イソオキサゾール−３−イル−ピリミジン：
２−メチル−５−（５−トリメチルシリルエチニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン（１５８ｇｍ）のメタノール（１４５０ｍｌ）中混合物に、重炭酸ナトリウム（１７７ｇｍ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１時間まで撹拌した。この反応混合物を濾過した。得た固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させることによって、残渣を得た。残渣を水（８００ｍｌ）で撹拌し、ジクロロメタン（５００ｍｌ×３）で抽出した。層を分離し、有機層を蒸発させることによって、残渣（１３３ｇｍ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、３つのステップを経て、表題化合物を、４６．４％の収率で、７９ｇｍの量で生成した。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 9.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 2.67 (s, 3H); 質量: m/z: 162 (M+1).
【０１０５】
ステップ５：２−ブロモメチル−５−イソオキサゾール−３−イル−ピリミジン：
２−メチル−５−イソオキサゾール−３−イル−ピリミジン（３０ｇｍ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（４９．８ｇｍ）、および９８％過酸化ベンゾイル（１３．５４ｇｍ）の四塩化炭素（１２００ｍｌ）中混合物を、７５℃の温度に加熱した。この反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。２５℃〜３５℃の温度で、この反応混合物を吸引濾過した。固体を四塩化炭素（４００ｍｌ）で洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４００ｍｌ×２）で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、粗製物質（５２ｇｍ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物を１４ｇｍの量で（４０％）、ジブロモ化合物を１６．８ｇｍの量で、出発物質を６．５ｇｍの量で生成した。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 9.30 (s, 2H), 9.13 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.74 (s, 2H).
【０１０６】
調製５：２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−ブロモメチル−ピリジン−６−イル）−ピリジン：
ステップ１：２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−トリブチルスタンニル−ピリジン：
２−ブロモ−６−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−アミノ−ピリジン（１３ｇｍ）のジメトキシエタン（２６０ｍｌ）中溶液へ、ヘキサブチルジスタンナン（２０．２１ｇｍ）を加え、これに続いてパラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．０１ｇｍ）を２５℃で加え、生成した混合物を３０分間脱気した。この反応混合物を温度８０℃で２４時間にわたり撹拌下で加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を水（２５０ｍｌ）と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ×３）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の真空下での蒸発により、油として、表題生成物を８７％の収率で生成した（１７．８ｇｍ）。これを次の反応でそのまま使用した。
質量：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５８４．１
【０１０７】
ステップ２：２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−ホルミル−ピリジン−６−イル）−ピリジン：
２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−トリブチルスタンニル−ピリジン（１５．３ｇｍ）、２−ブロモ−ピリジン−６−カルボアルデヒド（７．０ｇｍ）、トリエチルアミン（１０．６０ｇｍ）、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．５１ｇｍ）および塩化リチウム（２．９ｇｍ）のトルエン（１４０ｍｌ）中懸濁液を２５℃で０．５時間にわたり脱気した。懸濁液を６時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を水（２５０ｍｌ）と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。生成した粗製の塊を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製することによって、表題化合物を１９．１％の収率で、２．０ｇｍの量で生成した。
質量ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４００．１。
【０１０８】
ステップ３：２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−メチル−ピリジン−６−イル）−ピリジン：
２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−ホルミル−ピリジン−６−イル）−ピリジン（１．９ｇｍ）のテトラヒドロフラン：メタノール混合物（１：１、２０ｍｌ）中溶液を、２５℃〜３５℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）で少しずつ処理した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示したので、これを真空下で濃縮した。粗製の塊を水（２５ｍｌ）と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物を重曹飽和溶液（２５ｍｌ×２）で洗浄し、続いてブライン溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、粗製の塊を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製することによって、表題化合物を７９％の収率で、１．５ｇｍの量で生成した。
質量：ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）+：４０２．１。
【０１０９】
ステップ４：２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピリジン−６−イル）−ピリジン：
２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−ヒドロキシ−メチル−ピリジン−６−イル）−ピリジン（１．５ｇｍ）およびトリエチルアミン（１．１３ｇｍ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を−５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．３９５ｇｍ）で処理した。ＴＬＣが反応の完了を示したので、これに水（１０ｍｌ）を加え、続いてジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し（２５ｍｌ×２）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、表題化合物を、９０％の収率で１．６ｇｍの量で得た。これをそのまま次の反応に使用した。
質量：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）：４８０．１。
【０１１０】
ステップ５：２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−ブロモメチル−ピリジン−６−イル）−ピリジン：
２−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−アミノ−６−（２−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピリジン−６−イル）−ピリジン（１．６ｇｍ）および臭化リチウム（４３５ｍｇ）のアセトン（１７ｍｌ）中懸濁液を還流温度で３時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示したので、この反応混合物を周囲温度に冷却した。懸濁液を吸引濾過し、真空下で濃縮した。得た残渣を水（２５ｍｌ）と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍｌ×２）。合わせた有機抽出物をブライン飽和溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮することによって、粗製の塊を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製することによって、表題化合物を、７０％の収率で、１．１ｇｍの量で得た。
質量：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６５．２。
【０１１１】
調製６：（ＲＳ）−２−（５−（１−ブロモエチル）−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
ステップ１：ピリジン−２−イミドイルクロリド
ピリジン−２−カルボアルデヒド−オキシム（１５ｇｍ）およびＮ−クロロスクシンアミド（２５ｇｍ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を、３０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量の水で洗浄することによって、白色の固体として、７ｇｍの量で、純粋な表題化合物を得た（５５％）。
質量：ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋１）
【０１１２】
ステップ２：２−（５−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
ピリジン−２−イミドイルクロリド（１５ｇｍ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）中混合物に、３０℃で０．５時間にわたり撹拌しながらプロピオル酸エチル（１０ｇｍ）を加えた。反応をＴＬＣでモニターした。この反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチした。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。粗製の塊をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、液体として、表題化合物を８．２ｇｍの量で得た（６２％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.42 (t, 3H), 4.41-4.46 (q, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78-7.82 (dt, 1H), 8.08-8.1 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H).
【０１１３】
ステップ３：２−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
２−（５−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（６．５ｇｍ）のエタノール（８０ｍｌ）中混合物に、３０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２ｇｍ）を分けて加えた。これを３０℃で１．５時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。エチルエステルが消費されたら、塩化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を７．７ｇｍの量で得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を４．５ｇ（８５％）の量で生成した。
H1-NMR (DMSO) δ: 4.61-4.63 (d, 2H), 5.68-5.71 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.90 -7.94 (m, 1H), 7.98-8.0 (d, 1H), 8.68-8.69 (d, 1H).
【０１１４】
ステップ４：２−（５−ホルミル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
２−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジンのジクロロメタン（３０ｍｌ）中混合物に、３０℃でＤｅｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄａｎａｎｅ）試薬（ＤＣＭ中１５％溶液、５１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で０．５時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。ナトリウムチオスルフェートと重炭酸ナトリウムの１：１水溶液の添加により反応をクエンチした。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させることによって、表題アルデヒドを３ｇｍの量で得た（定量）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (s, 1H), 7.66-7.7 (t, 1H), 7.98-8.1 (d, 1H), 8.68-8.7 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).
【０１１５】
ステップ５：（ＲＳ）−２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
２−（５−ホルミル−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（３ｇｍ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中混合物に、０℃で１５分間にわたり、メチルマグネシウムアイオダイド（１９ｍｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）を加えた。この反応物を１．５時間撹拌し、ＴＬＣでモニターした、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、１．９ｇｍの粗製の塊を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製することによって、固体として、表題化合物を１．０ｇｍの量で得た（４２％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.64 (d, 3H), 3.14 (s, 1H), 5.04-5.07 (q, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.77-7.81 (dt, 1H), 8.03-8.05 (d, 1H), 8.66-8.68 (d, 1H).
【０１１６】
ステップ６：（ＲＳ）−２−（５−（１−ブロモエチル）−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン
（ＲＳ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル）−ピリジン（０．９ｇｍ）、およびトリフェニルホスフィン（１．７７ｇｍ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物に、０℃で四臭化炭素（６ｇｍ）を加えた。この反応混合物を３０℃で２．５時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させることによって、１．７ｇｍの粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、これを精製することによって、表題化合物を０．８ｇｍの量で得た（６５％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.09-2.11 (d, 3H), 5.2-5.25 (q, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.32-7.36 (m,1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.05-8.08 (t, 1H), 8.66-8.67 (d, 1H); 質量: M+1 = 254.1.
【０１１７】
調製７：（ＲＳ）−２−（３−（１−ブロモ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン
ステップ１：２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン
２−エチニル−ピリミジン（２８ｇｍ）およびエチルクロロオキサミドアセテート（４５ｇｍ）のトルエン（３４０ｍｌ）中混合物に、トリエチルアミン（４２ｍｌ）を９０℃で加え、これを０．５時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応物を３０℃で冷却し、水を加えた。有機層を分離した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製の塊をｎ−ヘキサンと共に粉砕した。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のｎ−ヘキサンで洗浄することによって、クリーム色の固体として、表題化合物を３５．１ｇｍの量で得た（５９％）。
質量：ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋１）。
【０１１８】
ステップ２：２−（３−（１−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン
ＴＨＦ：トルエン（６．５ｍｌ：５ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１６．３ｍｌ）を加え、続いてメチルマグネシウムアイオダイド（２８．６ｍｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）を０℃で加えた。この反応混合物に、トルエン（３５ｍｌ）中に溶解した２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（２．０ｇｍ）を０℃で１５分間にわたりを加えた。この反応物を２時間撹拌した。１Ｎ水性塩酸（４３ｍｌ）の添加によりこれをクエンチした。これをトルエンで抽出した。合わせた有機層を重曹飽和溶液で洗浄し、続いて水で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、これを精製すると、固体として表題化合物が１．２ｇｍの量で得られた（７０％）。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 9.00 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.63 (S, 3H).
【０１１９】
ステップ３：（ＲＳ）−２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン
２−（３−（１−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（１．２ｇｍ）のメタノール（２０ｍｌ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４８５ｇｍ）を０℃で分けて加えた。これを３０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、残渣を得た。残渣を水と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍｌ×３）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を１．１ｇｍの量で得た（９１％）。これを精製なしにそのまま次の反応に使用した。
【０１２０】
ステップ４：（ＲＳ）−２−（３−（１−ブロモエチル）−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン
（ＲＳ）−２−（３−（１−ヒドロキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（１．１ｇｍ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物に、四臭化炭素（７．６４ｇｍ）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（１．８ｇｍ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、固体として、表題化合物が０．７ｇｍの量で生成した（５０％）。
H1NMR: (DMSO-d6) δ 8.96 (d, 2H), 7.59 - 7.61 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 - 5.56 (q, 1H), 2.01 - 2.03 (d, 3H).
【０１２１】
調製８：（ＲＳ）−２−［５−（１−ブロモエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
ステップ１：ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド
エチルピリジン−２−カルボン酸塩（９０ｇｍ）およびヒドラジン（６０ｇｍ）のエタノール（４００ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊を得た。この塊をジエチルエーテルと共に撹拌し、懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のエタノール（５０ｍｌ）で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を７６ｇｍの量で得た（９３％）。
質量：ｍ／ｚ：１３８（Ｍ＋１）。
【０１２２】
ステップ２：２−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン
ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（７６ｇｍ）、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中混合物に、０℃で０．５時間にわたりモノエチルオキサリルクロリド（８０ｇｍ）を加えた。この反応混合物を２時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。水（１００ｍｌ）の添加により反応をクエンチし、層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空中で蒸発させることによって、粗製の塊を１１０ｇｍの量で得た。テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の粗製の塊に、Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬（２０８ｇｍ）を加え、この混合物を６０℃で４時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊をジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｌｏｍｅｔｈａｎｅ）エーテル混合物と共に粉砕した。懸濁液を濾過し、湿式ケーキを少量のメタノール（１００ｍｌ）で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を４５ｇｍの量で得た（２つのステップを経て３５％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.38 (t, 3H), 4.30-4.38 (q, 2H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.26-8.28 (d, 1H), 8.59-8.60 (d, 1H). 質量: m/z: 236 (M+1).
【０１２３】
ステップ３：２−［５−（１−オキソ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
２−（５−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（２ｇｍ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中混合物に、−４０℃で１５分間にわたり、メチルマグネシウムアイオダイド（１５ｍｌ、ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を−４０℃で２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（２０ｇｍ）の添加によりこれをクエンチし、０℃で１０分間にわたり撹拌した。これを酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を１．５ｇｍの量で得た（８６％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.84(s, 3H), 7.25-7.46(m, 1H), 7.86-7.9 (m, 1H), 8.39-8.41 (d, 1H), 8.67-8.68 (d, 1H); 質量: m/z: 206 (M+1).
【０１２４】
ステップ４：（ＲＳ）−２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
２−［５−（１−オキソ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン（１．５ｇｍ）のメタノール（２５ｍｌ）中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇｍ）を３０℃で分けて加えた。これを２時間にわたり撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。溶媒を真空下で蒸発させ、水（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を１．０ｇｍの量で得た（６７％）。これを精製なしでそのまま次の反応に使用した。
質量：ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
ステップ５：（ＲＳ）−２−［５−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
（ＲＳ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（１．０ｇｍ）、およびトリエチルアミン（２ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物に、−１０℃で塩化メタンスルホニル（０．９ｇｍ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性の重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、油として、表題化合物を１．０ｇｍの量で得た（７３％）。
質量：ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）。
【０１２６】
ステップ６：（ＲＳ）−２−［５−（１−ブロモエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
（ＲＳ）−２−［５−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン（１．０ｇｍ）、臭化リチウム（０．５ｇｍ）のアセトン（２０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり還流で撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。粗製の塊を氷冷水と共に撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させることによって、油として、表題化合物を０．８ｇｍの量で生成した（８５％）。
H1-NMR (CDCl3) δ: 2.2 (d, 2H), 5.51-5.57 (q, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.32-8.34 (d, 1H), 8.63-8.64 (d, 1H); 質量: m/z: 272 (M+2).
【０１２７】
調製９：（Ｒ）−２−［５−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
ステップ１：（Ｒ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
（ＲＳ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（７．５ｇｍ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇｍ）の混合物と、（Ｒ）−Ｏ−アセチル−マンデル酸（７．１ｇｍ）ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に、−１０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｍｉｄｅ）（１１．１９ｇｍ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物を１時間にわたり撹拌した。この反応混合物を吸引濾過し、濾液を真空下で蒸発させることによって、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、半固体として、２つのジアステレオマー混合物を１０．０ｇｍの量で得た。
ジアステレオマー２：ジアステレオマー１のＨＰＬＣ比率：４２．４６：４２．１１．質量：ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）
【０１２８】
上記のように得た２つのジアステレオマーの混合物（１０ｇｍ）をメタノール（２５ｍｌ）中で撹拌することによって、透明な溶液を得た。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌させることによって、沈殿を得た。固体を吸引濾過し、湿式ケーキをメタノール（５ｍｌ）で洗浄した。湿式固体（５ｇｍ）をメタノール（１５ｍｌ）中に懸濁させた。これを０．５時間撹拌し、吸引濾過することによって、固体を得た。この固体を乾燥させることによって、固体として、ジアステレオマー２を３．８ｇｍの量で得た。濾液はジアステレオマー１を豊富に含んだ。
固体としてのジアステレオマー２：ジアステレオマー１のＨＰＬＣ比率：９９．５：０．５
質量：ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.81 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.29-6.33 (q, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.91 - 7.93 (d, 1H), 8.01-8.04 (d, 1H).
ジアステレオマー−２：ジアステレオマー−１のＨＰＬＣ比率（濾液から）：２１．２３：５６．３５
質量：ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
上記のように得た、キラルとして純粋なジアステレオマー２（３．８ｇｍ）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、この反応混合物に、ＫＯＨ（１．１ｇｍを４ｍｌの水中に溶解）を−５℃で加えた。この反応混合物を−５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。２Ｎ水性塩酸を使用して、反応混合物のｐＨを４〜５の間に調整した。これをジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を重曹飽和溶液で洗浄した。層を分離し、真空下で蒸発させることによって、キラルとして純粋なＲエナンチオマー、２．１ｇｍを、ＨＰＬＣによるキラル純度９９．１１で得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.6 (d, 3 H), 5.19-5.24 (q, 1H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.86-7.91 (m, 1 H), 8.13-8.15 (d, 1 H), 8.54 (bs, 1 H), 8.77 - 8.78 (d, 1 H). 質量: m/z: 208 (M+1). [α]D 25 = +15.33°(c 0.5, CHCl3).
【０１３０】
ステップ２：（Ｒ）−２−（５−メタンスルホニルオキシメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン
（Ｒ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン（２．０ｇｍ）、およびトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物に、塩化メタンスルホニル（１．６ｇｍ）を−１０℃で加えた。この反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を２．４ｇｍの量で、ＨＰＬＣによるキラル純度９８．６６％で得た（８７％）。
質量：ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）
【０１３１】
調製１０：メチル−Ｄ’−ラクテート（ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｌａｃａｔｅ）由来の（Ｒ）−２−［５−（１−ノシルオキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン
ステップ−１：Ｒ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−プロピオン酸ヒドラジドの調製
Ｒ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−プロピオン酸メチルエステル（４１７ｇｍ）およびヒドラジン（１４４ｇｍ）のエタノール（４００ｍｌ）中混合物を８０℃で４時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の塊を得た。粗製の塊を水（１５０ｍｌ）と共に撹拌し、酢酸エチルで抽出した（８００ｍｌ×２）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、液体として、表題化合物を４１７ｇｍの量で、定量的収率で得た。
質量：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）．２１９．２、ＧＣによる純度：７６．４８％（ＲＴ−１４．１４）
【０１３２】
ステップ２：Ｒ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−プロピオニル］−ヒドラジドの調製
２−ピコリン酸（２５８ｇｍ）、Ｒ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−プロピオン酸ヒドラジド（４１５ｇｍ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）中混合物に、ＥＤＣ塩酸塩（５４６ｇｍ）を加え、続いて０℃〜５℃で０．５時間にわたりＮ−メチルモルホリン（４１８ｍｌ）を加えた。ＨＯＢｔ（２９ｇｍ）を一度に加えた。追加のＤＭＦ（２４５ｍｌ）を加えた。生成した懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（７０００ｍｌ）中で、撹拌下で注入し、酢酸エチルで抽出した（４０００ｍｌ×２）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、表題化合物として、シロップを６０２ｇｍの量で、９８％の収率で得た。
質量（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：３２５．２。
【０１３３】
ステップ３：Ｒ−２−｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−ピリジンの調製
Ｒ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−プロピオニル］−ヒドラジド（６００ｇｍ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（４４８ｇｍ）のＴＨＦ（１８００ｍｌ）中混合物を撹拌下１６時間還流させた。この反応混合物を２５℃に冷やし、重炭酸ナトリウム水溶液（重炭酸ナトリウム３６６ｇｍおよび水３０００ｍｌから調製）を撹拌下で注入した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（２０００ｍｌ×２）。合わせた有機層を水で洗浄し（２０００ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させることによって、シロップとして、表題化合物を５７０ｇｍの量で、９５．３％の収率で得た。
質量（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）：３２２．２、ＧＣによる純度：８９．６８％（ＲＴ２８．８０）
【０１３４】
ステップ４：Ｒ−１−（５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−エタノールの調製
Ｒ−２−｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−ピリジン（５６８ｇｍ）のアセトニトリル（１８００ｍｌ）中混合物に、撹拌下３２℃で、２Ｎ水性塩酸（１８００ｍｌ）を一度に加えた。これを１９時間にわたり撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（５６０ｇｍの炭酸ナトリウムを１８００ｍｌの水に溶解することによって調製）に撹拌下で注入した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（１０００ｍｌ×２）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、半固体を４００ｇｍの量で生成した。これを酢酸エチル（４００ｍｌ）中で撹拌することにより精製し、生成した懸濁液を濾過することによって、固体として、表題化合物を２３０ｇｍの量で、６３％の収率で得た。
質量：ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋１）、化学的純度：９９．８３％（ＲＴ１４．８２）。
【０１３５】
ステップ５：Ｒ−５−（１−ノシルオキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ピリジンの調製
Ｒ−１−（５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−エタノール（２２８ｇｍ）、およびトリエチルアミン（２３０ｍｌ）のジクロロメタン（２０００ｍｌ）中混合物に、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解したｐ−ニトロフェニルスルホニルクロリド（２４６ｇｍ）溶液を、撹拌下１０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で２時間にわたり撹拌した。生成した黄色懸濁液に、水（２０００ｍｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）を撹拌下で加えた。層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させることによって、褐色の固体を５１４ｇｍの量で得た。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）の混合物中で、固体を３０℃で撹拌した。懸濁液を吸引濾過し、ジクロロメタン：ジエチルエーテル混合物（１：２比率、３００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることによって、薄黄色の固体として、表題化合物を４１０ｇｍの量で、９５％の収率で得た。
質量：ｍ／ｚ：（Ｍ＋１）３９３．０、化学的純度＝９７．６７％、キラル純度＝９９．９７％、
［α］D25＝＋１３５．７９（ｃ＝アセトニトリル中０．５％）
【０１３６】
調製１１：
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ：
ステップ１：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ベンジルオキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
トリエチルアミン（４．５ｍｌ）のＴＨＦ（１７０ｍｌ）中溶液に、シリンジを介して３０℃で、臭化ベンジル（３．１ｍｌ）を加えた。これを４時間撹拌することによって懸濁液を得た。この懸濁液に、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（１７ｇ）を一度に加え、続いて粉末にしたばかりの水酸化カリウム（１．５７ｇ）を一度に加えた。この反応混合物を、３０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣのチェック後、反応物を吸引濾過することによって、塩を取り除いた。濾液を濃縮して、真空下で４５℃未満での乾燥を完了することによって、１９ｇｍの粉末を得た。これを、冷水（１８０ｍｌ）と共に５時間撹拌することによって、懸濁液を得た。固体を吸引濾過し、空気乾燥することによって、淡黄色固体として、表題化合物を１７．８ｇｍの量で得た（９３．８％）（ＨＰＬＣ純度９６．６２％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７６．２（Ｍ＋１）
【０１３７】
ステップ２：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ベンジルオキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
Ｎ−クロロスクシンイミド（７．５ｇｍ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中撹拌溶液に、−１５℃で硫化ジメチル（４．８ｍｌ）を加えた。この反応混合物を−１５℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン（３５ｍｌ）中に溶解したステップ１の生成物（１７ｇｍ）をこの反応混合物に−４０℃で加えた。生成した反応混合物を−４０℃の温度で３時間撹拌した。トリエチルアミン（６．８ｍｌ）を加え、３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２２０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮乾燥させることによって、１４ｇｍの粉末を得た。この粉末を冷水（１４０ｍｌ）と共に５時間撹拌することによって、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、空気乾燥させることによって、１４ｇｍの薄黄色の粉末を得た。この粉末をメタノール（４２ｍｌ）中で撹拌し、濾過することによって、白色の固体として、１１．２ｇｍの（６６％）表題化合物を得た（ＨＰＬＣ純度９７．３％）。
ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝８７４．２（Ｍ＋１）
【０１３８】
ステップ３：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ベンジルオキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
ステップ２の生成物（１１ｇｍ）のＤＭＦ（１１０ｍｌ）中溶液に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５１ｇｍ）を固体として、−１５℃で３０分間にわたり分けて加えた。Ｎ−フルオロジベンゼンスルフィンイミド（Ｆｌｕｏｒｏｄｉｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｎｉｍｉｄｅ）（ＮＦＳＩ、４．１９ｇｍ）を、−１５℃で３０分間にわたりＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物を−１５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液（７５０ｍｌの水中１３ｇｍ）を撹拌下で加えた。懸濁液を０．５時間撹拌し、吸引濾過した。固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で蒸発乾燥させることによって、固体として表題化合物を１０．３ｇｍ（９１．８％）の量で得た（ＨＰＬＣ純度９０．１２％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９２．２（Ｍ＋１）
【０１３９】
ステップ４：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
ステップ３の生成物（９ｇｍ）の、メタノール：酢酸エチル混合物（１８０ｍｌ）の１：１混合物中溶液に、炭素上１０％Ｐｄ（１．３５ｇｍ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．３５ｇｍ）の混合物を加えた。この反応混合物を、振盪機内で、７０ｐｓｉ水素ガス圧力での４８時間の水素化分解の対象とした。ＴＬＣが反応の完了を示したので、セライトのベッド上で、これを吸引濾過した。濾液を真空下で蒸発乾燥させることによって、６．７ｇｍの固体を得た。これをｎ−ペンタン（１２０ｍｌ）と共に撹拌し、濾過することによって、白色の固体として、表題化合物を５．８ｇｍの量（７１．６％）で得た（ＨＰＬＣ純度９０．３９％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝８０２．１（Ｍ＋１）
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3はＨである）の調製のための一般的手順
【化５９】
0005851516.tif 000061
水素化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基、相間移動触媒である１８−クラウン−６エーテルの存在下で、トルエン中（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡを、ラセミまたはエナンチオマーとして純粋な適当な、式Ｚ−Ｃ*Ｈ（Ｒ１）−Ｐ−Ｑの側鎖（式中、Ｚはブロミド、または適当なエステル例えばメシレート、トシレートまたはノシレートであり、Ｒ1、ＰおよびＱは、記載されている通りである）と、２５℃〜３５℃の範囲の温度で反応させて、対応するエーテル化した化合物を、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヘテロアリール−ヘテロアリール−（ＲＳ）または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシン−Ａとして得る。
【０１４１】
化合物（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヘテロアリール−ヘテロアリール−（ＲＳ）または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシン−Ａを、標準的条件下、ジクロロメタン中のＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化種（ＮＣＳおよびＤＭＳ製）を使用して、−５０℃〜１０℃の範囲の温度で処理して酸化させることによって、対応する酸化化合物を、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヘテロアリール−ヘテロアリール−（ＲＳ）または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシン−Ａとして得る。
アセトニトリル中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、化合物（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヘテロアリール−ヘテロアリール−（ＲＳ）または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシン−Ａを、ピリジン−フッ化水素、または水性塩酸などのシリル脱保護剤と反応させて、式（Ｉ）のケトライド化合物（式中、Ｒ3はＨである）を得る。
【０１４２】
上記のように得た式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、ｔ−ブトキシカルボニルアミノなどの置換基を保持する）に対して、このｔ−ブトキシカルボニル基をアセトニトリル中０℃〜３５℃で１時間トリフルオロ酢酸と共に撹拌して脱保護し、続いて精製することによって、式（Ｉ）のケトライド化合物を得た。
上記のように得た式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、Ｏ−ベンジルオキシなどの置換基を保持する）に対して、このベンジル基を、水素ガス圧力下、メタノール中、２５℃〜３５℃で１０％炭素担持パラジウムと共に撹拌して脱保護し、続いて精製することによって、式（Ｉ）のケトライド化合物を得た。
【０１４３】
式（Ｉ）（式中、Ｒ3はＦである）の化合物の調製のための一般的手順
【化６０】
0005851516.tif 000062
水素化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基および相間移動触媒、１８−クラウン−６エーテルの存在下、２５℃〜３５℃の範囲の温度で、トルエン中（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡを、ラセミまたはエナンチオマーとして純粋な適当な、式Ｚ−Ｃ*Ｈ（Ｒ１）−Ｐ−Ｑの側鎖（式中、Ｚは、メシル酸エステルまたはノシル酸エステルであり、Ｒ1、ＰおよびＱは記載されている通りである）と反応させて、対応するエーテル化化合物を、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヘテロアリール−ヘテロアリール−（ＲＳ）または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシン−Ａとして得る。
【０１４４】
アセトニトリル中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、化合物（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヘテロアリール−ヘテロアリール−（ＲＳ）または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−アルコキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシン−Ａを、ピリジン−フッ化水素または水性塩酸などのシリル脱保護剤と反応させて、式（Ｉ）のケトライド化合物（式中、Ｒ3はＦである）を得る。
【０１４５】
上記のように得た式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑはｔ−ブトキシカルボニルアミノなどの置換基を保持する）に対して、このｔ−ブトキシカルボニル基を、アセトニトリル中、０℃〜３５℃で１時間、トリフルオロ酢酸と共に撹拌して脱保護し、続いて精製することによって、式（Ｉ）のケトライド化合物を得た。
上記のように得た式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、Ｏ−ベンジルオキシなどの置換基を保持する）に対して、このベンジル基を、水素ガス圧力下、メタノール中、２５℃〜３５℃で、１０％炭素担持パラジウムと共に撹拌して脱保護し、続いて精製することによって、式（Ｉ）のケトライド化合物を得た。
【実施例】
【０１４６】
以下の例は、現在最も知られている本発明の実施形態を例示している。しかし、以下は本発明の原理の応用のほんの例示的または事例的なものにすぎないことを理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多くの修正および代替の組成物、方法およびシステムが当業者により考案されてもよい。付随する特許請求の範囲は、このような修正および設定を網羅することを意図する。したがって、本発明は特殊性と共に上に記載されているが、以下の例は、本発明の最も実用的で好ましい実施形態であると現在みなされているものと関連して、さらなる詳細を提供している。
【０１４７】
（例１）
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−（５−ピリミジン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル）−メトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ：
ステップ１：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−（５−ピリミジン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル）−メトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製：
水素化カリウム（１．４６ｇｍ、鉱油中３０％懸濁液）の撹拌懸濁液に、続いて１８−クラウン−６−エーテル（０．６６０ｇｍ））に、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（８ｇ）をトルエン（３００ｍｌ）中、３０℃で加えた。これを５分間撹拌した。この反応混合物に、２−（３−ブロモメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリミジン（２．９ｇｍ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を撹拌下で注入することによりこれをクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ×２）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して（ヘキサン中１２％から１５％アセトン）、これを精製することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物をステップ１生成物として、５ｇｍの量で、５３％の収率で得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ：９６１．４（Ｍ＋１）
【０１４８】
ステップ２：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−（５−ピリミジン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル）−メトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製：
ステップ１で上記のように得た、（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−（５−ピリミジン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル）−メトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（５ｇｍ）の混合物、および７０％ＨＦ−ピリジン溶液（０．２２５ｍｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中、３０℃で２時間、Ｎ2雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の添加で、反応をクエンチした。この混合物を真空下で蒸発させて容量を半分にし、水（２０ｍｌ）を残渣に加えることによって、懸濁液を得た。これを吸引濾過した。固体を水で洗浄し、続いてエーテルで洗浄することによって、白色の固体として、例１の表題化合物を、３．１ｇｍの量で、７１％の収率で生成した。
ＭＳ：ｍ／ｚ：８４７．１（Ｍ＋１）
【０１４９】
上記の例１に記載された手順を使用し、示されているようなそれぞれの側鎖を利用することによって、以下の例を調製した：
【化６１】
0005851516.tif 000063
式Ｉ
【化６２】
0005851516.tif 000064
0005851516.tif 000065
【０１５０】
（例１８）
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ
ステップ１：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（３．５ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化カリウム（０．０７ｇ、鉱油中３０％懸濁液）、１８−クラウン−６−エーテル（０．２ｇ）を加え、続いて（Ｒ）−２−（５−（１−ノシルオキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−ピリジン（１．５ｇｍ）を０℃の温度で加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）を注入することによって、これをクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製化合物を得て、シロップとしてステップ１の生成物を４．０ｇｍの量で得た（９２％）。これを次の反応でそのまま使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ：９９１．３（Ｍ＋１）
【０１５１】
ステップ２：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
アセトニトリル（４０ｍｌ）中に溶解した、ステップ−１の生成物（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−２−フルオロ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（４ｇ）、および７０％ＨＦ−ピリジン溶液（０．４００ｍｌ）の混合物を３０℃で２時間、Ｎ2雰囲気下で撹拌した。反応完了後、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の添加により反応をクエンチした。この混合物を真空下で蒸発させて容量を半分にした。水（２０ｍｌ）をこの粗生成物に加えることによって、懸濁液を得た。これを吸引濾過した。固体を水で洗浄し、続いてエーテルで洗浄することによって、粗製化合物を生成した。酢酸エチルおよびメタノール（１：４）を使用して再結晶によりこれを精製することによって、白色の固体として、本発明の２−フルオロ−ケトライド化合物を１．３ｇｍ（３７％）の量で得た。
保持時間２１．２９（ＨＰＬＣ純度９１．６６％）、Ｍ．ｐ．＝１３３〜１３５°Ｃ、ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝８７７．１（Ｍ＋１）
【０１５２】
例１８に記載された手順を使用し、それぞれの側鎖の対応するｐ−ニトロフェニルスルホニル（ノシル）エステル類似体を利用することによって、以下の例を調製した：
【化６３】
0005851516.tif 000066
【化６４】
0005851516.tif 000067
0005851516.tif 000068
【０１５３】
（例３１）
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（ＲＳ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ
ステップ１：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（ＲＳ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（１．５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化カリウム（０．３ｇ、鉱油中３０％懸濁液）、１８−クラウン−６−エーテル（０．１ｇ）を加え、続いて（ＲＳ）−２−［５−（１−ブロモ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン（０．７ｇｍ）を３０℃の温度で加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した。これを塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍｌ）中に注入することによって、クエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×２）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％アセトン：ヘキサン）を使用してこれを精製することによって、オフホワイト色の固体として、ステップ１の生成物を１．５ｇｍの量で得た（８０％）。
ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝９７５．３（Ｍ+）
【０１５４】
ステップ２：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（ＲＳ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５ｇｍ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中撹拌溶液に、硫化ジメチル（２ｍｌ）を−１０℃で加えた。この反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解したステップ１の生成物（１．５ｇｍ）をこの反応混合物に−４０℃で加えた。生成した反応混合物を−４０℃の温度で３時間撹拌した。トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、３０℃で一晩の間撹拌した。この反応混合物を重曹飽和水溶液（２０ｍｌ）に注入し、この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２％アセトン：ヘキサン）を使用してこれを精製することによって、半固体としてステップ２の生成物を１．２ｇｍの量で得た（８０％）。
ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝９７３．４（Ｍ+）
【０１５５】
ステップ３：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（ＲＳ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
ステップ２の生成物（１．２ｇｍ）および７０％ＨＦ−ピリジン溶液（０．２ｍｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中混合物を３０℃で２時間、Ｎ2雰囲気下で撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え（１０ｍｌ）、この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、粗製の塊を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中３％ＭｅＯＨ）を使用して粗製の塊を精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物０．７ｇｍを得た（５９％）。
ＨＰＬＣ分析は、混合物が、４４．９７（２１．４２分）および５２．０９（２５．２５分）の比率であることを示した。Ｍ．ｐ．＝１３５〜１３７℃、ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝８５９．３（Ｍ+）
【０１５６】
（例３２）
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｒ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの単離：
例３１で得た０．５ｇｍのジアステレオマーの混合物は、ＶＭＣ−ＯＤＳ−Ａカラム、０．０５酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル（６０：４０比率）移動相（アンモニアおよび酢酸でｐＨ７に調整）および流速１８ｍｌ／分、ＵＶ検出２１５ｎｍを使用して、分取ＨＰＬＣで分離した。
表題化合物を得た：保持時間２１．３９（ＨＰＬＣ純度９３．２０％）、Ｍ．ｐ．＝１４０〜１４２°Ｃ、ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝８６０．１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
（例３３）
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの単離：
同じＨＰＬＣ条件を利用して、表題化合物を得た：保持時間２５．１１（ＨＰＬＣ純度９８．５２％）、Ｍ．ｐ．＝１２８〜１３０℃、ＭＳ＝（ｍ／ｚ）＝８６０．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
例３１に記載された手順を使用し、それぞれの側鎖の対応するブロモ類似体を利用して、続いてジアステレオマーの混合物を分取ＨＰＬＣ分離することによって、以下の例を調製した。
【化６５】
0005851516.tif 000069
【化６６】
0005851516.tif 000070
0005851516.tif 000071
0005851516.tif 000072
【０１５９】
例３３の調製のための代替法：
（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ
ステップ１：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
（１１Ｓ、２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１、１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡ（３５．０ｇ）のトルエン（３５０ｍｌ）中撹拌溶液に、１８−クラウン−６−エーテル（１．９６ｇ）を加え、続いてカリウムｔ−ブトキシド（５．６ｇ）を３０℃で順次加えた。青色の懸濁液を１０分間撹拌することによって、透明な溶液を得た。この溶液に、固体として、（Ｒ）−２−［５−（１−ノシルオキシ−エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−ピリジン（１９．４ｇｍ、メチル−Ｄ−乳酸から調製）を３０℃の温度で加え、続いてトルエン（７０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な変換を示したので（ＴＬＣシステム：ヘキサン：酢酸エチル：ジエチルアミン５：５：２）、この反応混合物を３％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、黄色発泡体として、粗製の塊を４７ｇｍの量で得た。これをそのまま次の反応に使用した。
質量（Ｍ＋）＝９７５．４、ＨＰＬＣ＝化学的純度＝７３．７％、ジアステレオマー純度＝９９．４２％。
【０１６０】
ステップ２：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−２’−Ｏ−トリエチルシリル−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．０２ｇｍ）のジクロロメタン（１８０ｍｌ）中撹拌溶液に、硫化ジメチル（１１．２ｍｌ）を−２０℃〜−１５℃で加えた。この反応混合物を−２０℃〜１５℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解したステップ１の生成物（４６．７ｇｍ）をこの反応混合物に、−５０℃〜−４０℃で、滴下ロートを介して加えた。生成した反応混合物を−４０℃〜−３５℃の温度で３時間撹拌した。トリエチルアミン（１５．６ｍｌ）を−４０℃で加え、反応混合物が透明になるまで３０℃で撹拌した。この反応混合物に、撹拌下で酢酸エチル（８８０ｍｌ）を加え、続いて０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４１０ｍｌ）を加えた。３０分間の撹拌後、層を分離した。これを、水（４１０ｍｌ）、続いてブライン溶液（４１０ｍｌ）で逐次的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で蒸発させることによって、黄色の発泡体を４９ｇｍ量で得た。これを、いずれの精製なしに次の反応の対象とした。
質量（Ｍ＋）＝９７３．３、ＨＰＬＣ＝化学的純度＝７９．３５％、キラル純度＝９７．８２％、
【０１６１】
ステップ３：（１１Ｓ，２１Ｒ）−３−デクラジノシル−１１，１２−ジデオキシ−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−｛オキシカルボニル−［Ｅ−Ｎ−［１−（５−ピリジン−２−イル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−（Ｓ）−エトキシ］−カルボキサミジノ］メチレン｝−エリスロマイシンＡの調製
ステップ２の生成物（４８ｇｍ）および２Ｎ水性の塩酸（５０ｍｌ）のアセトニトリル（１２５ｍｌ）中混合物を３０℃で４時間撹拌した。透明な赤色の溶液を水（３００ｍｌ）で希釈し、約１２５ｍｌの量の溶媒を５５℃未満で、真空下で取り除いた。この反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍｌ）。水性炭酸カリウム（１００ｍｌ、１８％ｗ／ｖ）を使用して水層を塩基性化した。懸濁液を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌ×２）。有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍｌ）、真空下で濃縮することによって、淡褐色の発泡体を４２ｇｍの量で得た。温かい（４０℃）エタノール（８４ｍｌ）を使用してこの粗製発泡体を精製した。懸濁液を１０℃で吸引濾過した。固体ケーキを冷やしたエタノール（１０ｍｌ×２）で洗浄した。固体の乾燥により、３つのステップを経て、淡黄色粉末を２２．３ｇｍの量で、５２％の収率で得た。
質量（Ｍ＋）＝８５９．３、ＨＰＬＣ純度９６．４８％、Ｍ．ｐ．＝１３５℃〜１３７℃。
【０１６２】
例３３の調製に対して上に記載されている手順を使用し、それぞれの側鎖の対応するいずれかのｐ−ニトロフェニルスルホニル（ノシル）エステルまたはメタンスルホニルエステル類似体を利用して、以下の例を調製した：
【化６７】
0005851516.tif 000073
【化６８】
0005851516.tif 000074
0005851516.tif 000075
【０１６３】
生物学的プロトコルおよび活性
本発明の化合物のインビトロの評価
標準的ＣＬＳＩ寒天希釈方法に従い最小阻害濃度（ＭＩＣ）を求めることによって、本発明の化合物の抗菌活性を評価した。前培養および主培養に使用した培地は、それぞれＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙａ培養液（Ｄｉｆｃｏ）およびＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ培地（Ｄｉｆｃｏ）であった。Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天に、連鎖球菌および肺炎球菌のための５％ヒツジ血液、ならびにインフルエンザ菌のためのヘモグロビンおよびＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）をそれぞれ補充した。一晩培養物を緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）で最終細胞密度５×１０6〜１０7ＣＦＵ／ｍｌまで希釈し、各細菌懸濁液を、様々な濃度で抗菌剤を含有する一連のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート上に、レプリケーター（Ｄｅｎｌｅｙマルチポイントイノキュレーター、ＵＫ）で塗布した。最終接種菌液は約１０4ＣＦＵ／スポットであった。プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。寒天上で目に見える微生物増殖の発生を阻害する抗菌剤の最低濃度としてＭＩＣを定義した。
【０１６４】
本発明の化合物は、約０．００７〜０．２５ｍｃｇ／ｍｌ（肺炎連鎖球菌感受性菌株、テリスロマイシンＭＩＣ０．００７−０．０１５ｍｃｇ／ｍｌ）、０．００７〜２．０ｍｃｇ／ｍｌ（肺炎連鎖球菌ｍｅｆ菌株、テリスロマイシンＭＩＣ０．０１５〜１．０ｍｃｇ／ｍｌ）、０．００７〜２．０ｍｃｇ／ｍｌ（肺炎連鎖球菌ｅｒｍｂ菌株、テリスロマイシンＭＩＣ０．００７〜０．５０ｍｃｇ／ｍｌ）、０．１２→１６ｍｃｇ／ｍｌ（肺炎連鎖球菌３７７３、高レベルのｅｒｍｂ菌株、テリスロマイシンＭＩＣ４．０ｍｃｇ／ｍｌ）、０．１２→１６ｍｃｇ／ｍｌ（化膿連鎖球菌３５３０、高レベルのｅｒｍｂ菌株、ＭＩＣテリスロマイシンＭＩＣ１６．０ｍｃｇ／ｍｌ）、１〜８ｍｃｇ／ｍｌ（インフルエンザ菌、テリスロマイシンＭＩＣ４．０〜８．０ｍｃｇ／ｍｌ）の範囲のＭＩＣで、これら細菌の増殖を阻害した。
【０１６５】
本発明の化合物のインビボの評価
肺炎連鎖球菌３７７３を腹腔内感染させた（５×１０7〜１×１０8ＣＦＵ／マウス）マウスのグループ（マウス６匹／投与グループ）に化合物を経口投与し、ＥＤ50を求めることによって、本発明の化合物のインビボの効力を評価した。感染後１時間および４時間の時点で、２用量の本発明の化合物およびテリスロマイシンを投与した。第７日目、様々な用量グループにおいて生き残った動物のパーセンテージを利用して、ＥＤ50（感染マウスの５０％を保護した用量）を求めた。
【０１６６】
本発明の化合物の一部は、テリスロマイシン（ＥＤ50７５〜１００ｍｇ／Ｋｇ）と比較して、マウスにおける肺炎連鎖球菌３７７３感染に対する経口による優れた効力（ＥＤ50６．２５〜５０ｍｇ／Ｋｇ）を示した。