(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれ物質のボリュームを内部に含みかつ空のボリュームを内部に画定する複数のバイアルであって、それぞれが空のボリュームと外部のボリュームとの間でのガス交換を可能にするようにバイアルの開口部に部分的に挿入されたストッパーを有する複数のバイアルを、機能する凝縮器を含まない又は凝縮器が無効にされている装置である温度制御される環境に収納する工程と、
前記環境と各バイアルの空のボリュームの圧力を、第一の圧力レベルまで低下させるために、前記環境を減圧する工程と、
前記環境と各バイアルの空のボリュームの圧力を、第二の圧力レベルまで増加させるために、前記環境に不活性ガスを通気する工程と、
前記バイアルを、前記第二の圧力レベルの環境で所定の時間静止させる工程と、
少なくとも一回、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程とを繰り返す工程と、
前記繰り返す工程の後に、各バイアルを密閉するために、各開口部に完全にストッパーを挿入する工程を含む準備方法。
【請求項２】
前記完全な挿入の前に、前記減圧する工程と前記通気する工程のみを一回繰り返す工程をさらに含む、又は
前記完全な挿入の後に、各バイアルにストッパーを維持するために、各バイアルをキャップでキャッピングする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記バイアルを、凍結乾燥装置の閉チャンバに収納することを含む、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記減圧工程の前に、前記環境の温度を温度設定値に、又は温度設定値に近い温度に制御する工程をさらに含み、
随意に前記繰り返す工程は、前記制御する工程を繰り返すことを含む、請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記温度設定値は、第一の温度設定値であり、前記通気する工程の後に、前記環境の温度を、第一の温度設定値と異なる第二の温度設定値に、又は第二の温度設定値に近い温度に制御する工程をさらに含み、
随意に、
前記第一の温度設定値は、約１０℃より低い温度であり、任意的には約８℃より低く、さらに任意的には約５℃の温度であることと、
前記第二の温度設定値は、約１７℃と約２６℃の間の温度であることと、
のうちの少なくとも一方である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第一の温度設定値は、前記物質の氷点以下であり、
随意に前記第一の圧力レベルは、約０．０００１ｍｂａｒと約１０ｍｂａｒの間である、又は
前記温度設定値は、前記物質の氷点より高い温度であり、第一の圧力レベルは、約１０ｍｂａｒより高く、約５００ｍｂａｒより低い圧力であり、任意的には約１０ｍｂａｒと約３００ｍｂａｒの間にある、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第二の温度設定値で、又は第二の温度設定値に近い温度で、前記環境でバイアルを所定の別の時間静止させる工程をさらに含む、及び
随意に前記別の時間は、約１５から、約４５若しくは６０分の間であり、任意的には約２５から約３５分の間であり、さらに任意的には約３０分である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記第二の圧力レベルは、約８００ｍｂａｒと約１０００ｍｂａｒの間であり、任意的には約９００ｍｂａｒと９５０ｍｂａｒの間であることと、
前記収納工程を、大気圧で実行することと、
前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程とを前記繰り返す工程を、少なくとも２回実行し、任意的には前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程とを前記繰り返す工程を、少なくとも８回実行することと、
前記物質の溶解酸素含量を約０．４％以下まで低下させるために有効な回数で、前記繰り返す工程を実行することと、
前記空のボリュームの酸素ガス含量を約１％以下まで低下させるために有効な回数で、前記繰り返す工程を実行し、任意的には前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約０．０１％から約０．６％の間まで低下させるために有効な回数で、前記繰り返す工程を実行することとの少なくとも１つを特徴とする、請求項１乃至７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
前記減圧する工程の前に、前記空のボリュームが実質的に大気中濃度である酸素ガスを含むことと、前記物質が実質的に大気中濃度である溶存酸素を含むことと、のうちの少なくとも一方である、又は
わずかな蒸発を除き、収納する工程と完全に挿入する工程との間に、液状の物質のボリュームを実質的に一定に維持する請求項１乃至８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記所定の時間は約１５分から約４５分又は６０分の間であり、任意的には約２５分から約３５分の間である、請求項１乃至９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記液状の物質は、酸素感受性の溶液を含むことと、
前記液状の物質は、揮発性成分を含まない水溶液であることと、
前記液状の物質は、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であることの少なくとも１つを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
バイアルであって、
ネック及びネックにより画定される一つの開口部を有する本体と、
部分的に開口部に受けられ、そして開口部を密閉させるストッパーと、
酸素感受性の製剤を含む、本体及びストッパーにより包含される物質と、
前記本体と、物質と、ストッパーにより画定される上部空間とを有し、
前記ストッパーは前記各バイアルの開口部に受けられる突出部を少なくとも一つを有し、前記突出部は少なくとも一つの間隙又は開き口を画定し、前記間隙又は開き口は、前記突出部が開口部に部分的に挿入された場合、前記上部空間と外部のボリュームとの間でのガス交換を可能にし、
前記物質は、液体状態又は凍った状態であり、及び前記上部空間の酸素ガス含量が約１％以下である、バイアル。
【請求項１３】
前記液状の物質は、揮発性成分を含まない水溶液であることと、
前記液状の物質は、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であることと、
前記上部空間の酸素ガス含量が約０．０１％から約０．６％の間であることと、
前記物質の溶存酸素含量が０．４％以下であることと、
前記ストッパーをネックにはめるためのキャップをさらに含むことと、
前記ストッパーが完全に開口部に挿入された場合、前記円盤状の上部は縁を覆い、少なくとも一つの間隙は完全に縁により塞がられ、従って空のボリュームと外部のボリュームの間のガス交換に対してバイアルは密閉されるように、ストッパー及びバイアルの本体が構成されていることの少なくとも１つを特徴とする、請求項１２に記載のバイアル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ここに記載される実施形態は、一般にバイアルの準備のための方法及びそのシステムに関する。いくつかの実施形態は、溶液になっている酸素感受性の物質を含むバイアルの準備に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製剤の中には、患者に投与する前に液体と混合するために、密封したバイアルの中に凍結乾燥された粉末の状態で提供されるものがある。凍結乾燥された製剤を担体液と混合させることは、バイアルの開口部を封じるストッパーを貫通する針をもつシリンジを用いて、液体をバイアルに注入する工程を含む。そして混合された製剤は吸引され、患者に投与するために、ぶら下げられる液体が入った密封バッグ等の別の担体ボリュームへ移される。
【０００３】
一般的には、製剤の凍結乾燥は専用凍結乾燥装置で行われ、低温度及び低圧、例えば０．０５ｍｂａｒ及び−１０℃で、液状態の製剤を凍らせ、昇華により製剤を凍結乾燥状態へ変換する。凍結乾燥装置は通常、製剤から昇華した水蒸気を凝縮させるために、復水器を含む。
【０００４】
溶液状態の製剤が望まれる場合もある。しかし、酸素感受性の溶液の場合もあり、バイアルを密閉する前にバイアルの上部の空間から、及び溶液に溶解された酸素を十分に除去できなく、安定性問題が生じるものもある。
【０００５】
従来の準備方法及びシステムにおける短所及び不利な点を改善すること、又は少なくとも便利な代替方法及びシステムを提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
いくつかの実施形態は、
それぞれ物質のボリュームを内部に含みかつ空のボリュームを内部に画定する複数のバイアルであって、それぞれが空のボリュームと外部のボリュームとの間でのガス交換を可能にするようにバイアルの開口部に部分的に挿入されたストッパーを有する複数のバイアルを、温度制御される環境に収納する工程と、
前記環境と各バイアルの空のボリュームの圧力を、第一の圧力レベルまで低下させるために、前記環境を減圧する工程と、
前記環境と各バイアルの空のボリュームの圧力を、第二の圧力レベルまで増加させるために、前記環境に不活性ガスを通気する工程と、
前記バイアルを、前記第二の圧力レベルの環境で所定の時間静止させる工程と、
少なくとも一回、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程とを繰り返す工程と、
前記繰り返す工程の後に、各バイアルを密閉するために、各開口部に完全にストッパーを挿入する工程を含む準備方法に関する。
【０００７】
方法は、繰り返す工程の後及び完全に挿入する工程の前に、前記減圧する工程と前記通気する工程のみを一回繰り返す工程をさらに含んでもよい。準備方法は、前記完全な挿入の後に、各バイアルにストッパーを維持するために、各バイアルをキャップでキャッピングする工程をさらに含んでもよい。収納は、バイアルを凍結乾燥装置に収納することを含んでもよい。
【０００８】
前記方法はさらに、前記減圧する工程の前に、前記環境の温度を温度設定値に、又は温度設定値に近い温度に制御する工程をさらに含んでもよい。前記温度設定値は、第一の温度設定値であってもよく、準備方法はさらに、前記通気する工程の後に、前記環境の温度を、第一の温度設定値と異なる第二の温度設定値に、又は第二の温度設定値に近い温度に制御する工程をさらに含んでもよい。この制御する工程は、減圧する工程、前記通気する工程、及び静止させる工程とともに繰り返されてもよい。
【０００９】
例えば、一つの温度設定値を使用する場合、準備方法は、減圧する工程、前記通気する工程、及び静止させる工程を繰り返しながら、繰り返し前記環境の温度を温度設定値に、又は温度設定値に近い温度に制御することを含んでもよい。第一と第二の異なる温度設定値を使う場合、繰り返す工程は、繰り返し減圧する工程の前に温度を第一の温度設定値に、又はそれに近い温度に制御し、繰り返し前記通気する工程の後及び静止させる工程の前又は静止させる工程の間に温度を第二の温度設定値に、又はそれに近い温度に制御することを含んでもよい。
【００１０】
方法は、前記第一の温度設定値は、約１０℃より低い温度であり、任意的には約８℃より低く、さらに任意的には約５℃の温度であることと、前記第二の温度設定値は、約１７℃と約２６℃の間の温度であることとの少なくとも一つが有効であってもよい。
【００１１】
前記第一の温度設定値は、前記物質の氷点以下であってもよく、その場合、前記第一の圧力レベルは、約０．０００１ｍｂａｒと約１０ｍｂａｒの間であってもよい。
【００１２】
方法は、第二の温度設定値で、又は第二の温度設定値に近い温度で、前記環境でバイアルを所定の別の時間静止させる工程をさらに含んでもよい。前記別の時間は、約１５から、約４５又は６０分の間、任意的には約２５から約３５分の間、さらに任意的には約３０分であってもよい。
【００１３】
前記第一の温度設定値が氷点より高い場合、第一の圧力レベルは、約１０ｍｂａｒより高く、約５００ｍｂａｒより低い圧力であり、任意的には約１０ｍｂａｒと約３００ｍｂａｒの間にあってもよい。前記第二の圧力レベルは、約９００ｍｂａｒと９５０ｍｂａｒの間であってもよい。
【００１４】
前記収納工程を、大気圧で実行してもよい。前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも２回実行してもよい。前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも８回実行してもよい。前記物質の溶解酸素含量を約０．４％以下まで低下させるために有効な回数で繰り返す工程を実行してもよい。前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約１％以下まで低下させるために有効な回数で繰り返す工程を実行してもよい。前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約０．０１％から約０．６％の間まで低下させるために有効な回数で繰り返す工程を実行してもよい。
【００１５】
前記減圧する工程の前に、前記空のボリュームは実質的に大気中濃度の酸素ガスと、前記物質は実質的に大気中濃度の溶存酸素とのうちの少なくとも一方を含んでもよい。
【００１６】
前記所定の時間は約１５分から約４５分又は６０分の間、任意的には約２５分から約３５分の間であってもよい。
【００１７】
前記液状の物質は、酸素感受性の溶液を含んでもよい。前記液状の物質は、揮発性成分を含まない水溶液であってもよい。前記液状の物質は、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であってもよい。
【００１８】
いくつかの実施形態は、複数のバイアルに、各バイアルに空のボリュームが残るように、所定のボリュームの液体を詰める工程と、
前記空のボリュームと外部のボリュームとの間にガス交換が可能になるように、ストッパーを各バイアルの開口部に部分的に挿入する工程と、
選択温度に温度が固定されている環境に前記バイアルを収納する工程と、
前記環境と各バイアルの前記空のボリュームの圧力を、第一の圧力レベルまで低下させるために、前記環境を減圧する工程と、
前記環境と各バイアルの前記空のボリュームの圧力を、第二の圧力レベルまで増加させるために、前記環境に不活性ガスを通気する工程と、
前記バイアルを、第二の圧力レベルの環境で所定の時間静止させる工程と、
少なくとも一回、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、静止させる工程とを繰り返す工程と、
繰り返す工程の後に、各バイアルを密閉するために、各開口部に完全にストッパーを挿入する工程を含む準備方法に関する。
【００１９】
方法はさらに、前記完全な挿入の前に、前記減圧する工程と前記通気する工程のみを一回繰り返す工程を含んでもよい。前記完全な挿入の後に、各バイアルにストッパーを維持するために、各バイアルをキャップで密閉する工程をさらに含んでもよい。前記収納は、バイアルを、環境を画定する凍結乾燥装置に収納することを含んでもよい。
【００２０】
選択温度は、室温辺りであってもよい。選択温度は、約１７℃から約２６℃の間、例えば１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、及び２５℃を含む温度範囲の中にあってもよい。
【００２１】
前記第一の圧力レベルは、約２００ｍｂａｒと約５００ｍｂａｒの間、任意的には約３００ｍｂａｒと約３５０ｍｂａｒの間であってもよい。前記第二の圧力レベルは、約８００ｍｂａｒと約１０００ｍｂａｒの間、任意的には約９００ｍｂａｒと約９５０ｍｂａｒの間であってもよい。これらの圧力レベル（及びこの明細書中に参照されている圧力レベル）は、熱伝導真空計により計測される。
【００２２】
前記の詰め工程、部分的な挿入工程、及び収納工程を、大気圧で実行してもよい。前記減圧する工程の前に、前記空のボリュームは実質的に大気中濃度の酸素ガスと、前記液体は実質的に大気中濃度の溶存酸素とのうちの少なくとも一方を含んでもよい。
【００２３】
前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも２回実行してもよい。いくつかの実施形態は、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも８回実行する。前記空のボリュームの酸素ガス含量が約１％以下まで低下するまで繰り返す工程を実行してもよい。いくつかの実施形態は、前記空のボリュームの酸素ガス含量が約０．５％から約０．６％の間まで低下するまで繰り返す工程を実行する。いくつかの実施形態は、前記液体の溶解酸素含量を約０．４％以下まで低下するまで繰り返す工程を実行する。
【００２４】
前記所定の時間は約１５分から約４５分又は６０分の間であってもよい。いくつかの実施形態では、前記所定の時間は約２５分から約３５分の間、任意的には約３０分である。
【００２５】
前記液体は、酸素感受性の溶液を含んでもよい。前記液体は、揮発性成分を含まない水溶液を含んでもよい。前記液体は、（少なくとも記載の準備処理の間は）約１７℃から約２６℃の温度範囲及び約２００ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であってもよい。
【００２６】
いくつかの実施形態は、複数のバイアルに、各バイアルに空のボリュームが残るように、所定のボリュームの液体を詰める工程と、
前記空のボリュームと外部のボリュームとの間にガス交換が可能になるように、ストッパーを各バイアルの開口部に部分的に挿入する工程と、
温度制御される環境に前記バイアルを収納する工程と、
前記環境と各バイアルの前記空のボリュームの圧力を、第一の圧力レベルまで低下させるために、前記環境を減圧する工程と、
前記環境と各バイアルの前記空のボリュームの圧力を、第二の圧力レベルまで増加させるために、前記環境に不活性ガスを通気する工程と、
前記バイアルを、第二の圧力レベルの環境で所定の時間静止させる工程と、
少なくとも一回、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、静止させる工程とを繰り返す工程と、
繰り返す工程の後に、各バイアルを密閉するために、各開口部に完全にストッパーを挿入する工程を含む準備方法に関する。
【００２７】
方法はさらに、前記完全な挿入の前に、前記減圧する工程と前記通気する工程のみを一回繰り返す工程を含んでもよい。前記完全な挿入の後に、各バイアルにストッパーを維持するために、各バイアルをキャップで密閉する工程をさらに含んでもよい。前記収納は、バイアルを凍結乾燥装置に収納することを含んでもよい。
【００２８】
前記方法はさらに、前記減圧する工程の前に、前記環境の温度を温度設定値に、又は温度設定値に近い温度に制御する工程をさらに含んでもよい。前記温度設定値は、第一の温度設定値であってもよく、準備方法はさらに、前記通気する工程の後に、前記環境の温度を、第一の温度設定値と異なる第二の温度設定値に、又は第二の温度設定値に近い温度に制御する工程をさらに含んでもよい。前記繰り返す工程は、前記第一の温度設定値若しくは前記第二の温度設定値に、又はそれに近い温度に、それぞれ別の時点で制御する工程を繰り返すことを含んでもよい。
【００２９】
前記第一の温度設定値は、氷点より高い温度及び約１０℃、１２℃、及び１５℃より低い温度、任意的には約３℃から約８℃の間、さらに任意的には約５℃の温度であってもよい。前記第二の温度設定値は、約１７℃から約２６℃の間であってもよい。
【００３０】
前記第一の圧力レベルは、約１０ｍｂａｒから約５００ｍｂａｒであってよく、任意的には約４０ｍｂａｒから約３００ｍｂａｒの間である。前記第二の圧力レベルは、約８００ｍｂａｒと約１０００ｍｂａｒの間であってもよく、いくつかの実施形態では約９００ｍｂａｒと約９５０ｍｂａｒの間である。
【００３１】
前記の詰め工程、部分的な挿入工程、及び収納工程の少なくとも一つを、大気圧で実行してもよい。
【００３２】
前記減圧する工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも２回実行してもよい。前記減圧工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも８回又は少なくとも１２回実行してもよい。
【００３３】
前記液体の溶解酸素含量を約０．４％以下まで低下させるために有効な回数で繰り返す工程を実行してもよい。前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約１％以下まで低下させるために有効な回数で繰り返す工程を実行してもよい。前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約０．０１％から約０．６％の間まで低下させるために有効な回数で繰り返す工程を実行してもよい。
【００３４】
前記減圧工程の前に、前記空のボリュームは実質的に大気中濃度の酸素ガスと、前記液体は実質的に大気中濃度の溶存酸素とのうちの少なくとも一方を含んでもよい。
【００３５】
前記所定の時間は約１５分から約４５分又は６０分の間であってもよく、いくつかの実施形態では、約２５分から約３５分の間である。
【００３６】
前記液体は、酸素感受性の溶液を含んでもよい。前記液体は、揮発性成分を含まない水溶液であってもよい。前記液体は、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であってもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態は、液体を含む複数のバイアルの準備をするための、方法に従った凍結乾燥装置の使用に関し、
前記方法は、
前記液体を含む複数のバイアルであって、内部の空のボリュームと外部のボリュームとの間にガス交換が起こり得るように、ストッパーがバイアルの開口部に部分的に挿入されている各バイアルを、凍結乾燥装置の閉チャンバに収納する工程と、
前記チャンバの温度が氷点より高い選択温度を維持するように、凍結乾燥装置を制御する工程と、
前記チャンバと各バイアルの空のボリュームの圧力を、第一の圧力レベルまで低下させるために、前記チャンバを減圧する工程と、
前記チャンバと各バイアルの空のボリュームの圧力を、第二の圧力レベルまで増加させるために、前記チャンバに不活性ガスを通気する工程と、
前記バイアルを、第二の圧力レベルで前記チャンバに所定の時間静止させる工程と、
少なくとも一回、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、静止させる工程とを繰り返す工程と、
繰り返す工程の後に、各バイアルを密閉するために、部分的に挿入されているストッパーを各開口部に完全に挿入する工程を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態は、物質を含む複数のバイアルの準備をするための、方法に従った凍結乾燥装置の使用に関し、
前記方法は、
前記物質を含む複数のバイアルであって、内部の空のボリュームと外部のボリュームとの間にガス交換が起こり得るように、ストッパーがバイアルの開口部に部分的に挿入されている各バイアルを、凍結乾燥装置の閉チャンバに収納する工程と、
前記チャンバと各バイアルの空のボリュームの圧力を、第一の圧力レベルまで低下させるために、前記チャンバを減圧する工程と、
前記チャンバと各バイアルの空のボリュームの圧力を、第二の圧力レベルまで増加させるために、前記チャンバに不活性ガスを通気する工程と、
前記バイアルを、第二の圧力レベルで前記チャンバに所定の時間静止させる工程と、
少なくとも一回、前記減圧する工程と、前記通気する工程と、静止させる工程とを繰り返す工程と、
繰り返す工程の後に、各バイアルを密閉するために、部分的に挿入されているストッパーを各開口部に完全に挿入する工程を含む。
【００３９】
前記制御する工程は、第一の期間の間、第一の選択温度に実質的に維持するように、及び第二の期間の間、第二の選択温度に実質的に維持するように凍結乾燥装置を制御してもよく、前記第一の選択温度と前記第二の選択温度は、異なる温度である。前記第二の期間は、前記通気する工程の間にあってもよい。前記第一の期間は、前記減圧工程の前と、前記減圧工程の間とのうち少なくとも一方であってもよい。前記第一の選択温度は、氷点より高い温度または氷点より低い温度であってもよいが、約１０、１２、又は１５℃より低い温度であり、前記第二の選択温度は、約１７℃から約２６℃の間の温度であってもよい。
【００４０】
前記バイアルは、初期は、前記チャンバ内に縦に間隔を置いて配置されている棚の上に配置され、ストッパーは、棚の縦の間隔を収縮することにより、完全にバイアルに挿入されてもよい。凍結乾燥装置の凝縮器は無効にされ、孤立させてもよい。
【００４１】
凍結乾燥装置の使用は、前記完全な挿入の工程の前に、前記減圧工程及び前記通気する工程のみを一回繰り返すことを含んでもよいが、静止させる工程の繰り返しを含まない。
【００４２】
凍結乾燥装置を使用する場合、静止させる工程の選択温度は、室温程度であってもよい。選択温度は、約１７℃から約２６℃の間の温度を含んでもよく、任意的には約１８℃から約２５℃の間、好適には約２０℃から約２５℃の間、若しくは約２２℃から約２４℃の間の温度を含んでもよい。
【００４３】
凍結乾燥装置の使用の際の前記第一の圧力レベルは、約１０ｍｂａｒと約５００ｍｂａｒの間、任意的には約４０又は５０ｍｂａｒと約３００ｍｂａｒの間であってもよい。前記第二の圧力レベルは、約８００ｍｂａｒと約１０００ｍｂａｒの間、任意的には約９００ｍｂａｒと９５０ｍｂａｒの間であってもよい。前記減圧工程の前に、装置又はバイアルの温度が氷点以下である場合（つまり、物質が凍っている場合）、減圧中の第一の圧力レベルは物質が液状態である圧力より低い圧力に選択されてもよい。よってこのような場合には、第一の圧力レベルは約０．０００１ｍｂａｒと約１０ｍｂａｒの間の圧力程度に低くてもよい。しかし、このような低圧力は、液体をバイアルの中に保つことを資しないため、未凍結の物質の場合は避けるべきである。
【００４４】
いくつかの実施形態は、前記の詰め工程、部分的な挿入工程、及び収納工程の少なくとも一つを、大気圧で実行する、凍結乾燥装置の使用に関する。
【００４５】
前記減圧工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも２回実行してもよい。いくつかの実施形態は、前記減圧工程と、前記通気する工程と、前記静止させる工程の前記繰り返す工程を、少なくとも８回実行する。繰り返す工程は、制御する工程の繰り返しも含んでもよい。
【００４６】
凍結乾燥装置の使用は、前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約１％以下まで低下させるまで繰り返す工程を実行してもよい。前記空のボリュームの酸素ガス含量を、約０．０１％と約０．６％の間までと、前記液体の溶解酸素含量を約０．４％以下まで低下させるまでとのうち少なくとも一方まで繰り返す工程を実行してもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態は、前記減圧工程の前に、前記空のボリュームは実質的に大気中濃度の酸素ガスを含む凍結乾燥装置の使用を含む。前記減圧工程の前に、液状態又は凍結状態の物質は実質的に大気中濃度の溶存酸素含量を含んでもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、前記所定の時間と、第一の期間と、第二の期間とのうちの少なくとも一つは約１５分から約４５分又は６０分の間であってもよい。いくつかの実施形態では、前記所定の時間と、第一の期間と、第二の期間とのうちの少なくとも一つが約２５分から約３５分の間である。第二の期間は所定の時間であってもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態は、前記液状の物質は、酸素感受性の溶液を含んでもよい凍結乾燥装置の使用を含む。いくつかの実施形態では、前記液状の物質は、揮発性成分を含まない水溶液である。前記液状の物質は（少なくとも記載の準備処理中は）、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であってもよい。
【００５０】
いくつかの実施形態は、ここに記載の改造された凍結乾燥装置及びこのような装置を含むバイアル準備システムに関する。いくつかの実施形態は、記載の方法を実行するために特に構成されているシステムと装置（凍結乾燥に使用可能であっても、なくても）とのうちの少なくとも一方に関する。いくつかの実施形態は、記載の処理と記載の凍結乾燥装置の使用とのうちの少なくとも一方により製造されるバイアルに関する。
【００５１】
いくつかの実施形態は、バイアルであって、
ネック及びネックにより画定される一つの開口部を有する本体をもち、
部分的に開口部に受けられ、そして開口部を密閉させるストッパーを有し、
酸素感受性の製剤を含む、本体及びストッパーにより包含される液体を含み、
前記本体と、液体と、ストッパーにより画定される空間を有し、
前記ストッパーは前記各バイアルの開口部に受けられる突出部を少なくとも一つを有し、前記突出部は少なくとも一つの間隙を画定し、これによりストッパーが開口部に部分的に挿入された場合、前記空間と外部のボリュームの間にガス交換を可能にする、バイアルに関する。
【００５２】
前記液体は、揮発性成分を含まない水溶液であってもよい。前記液体は、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であってもよい。前記空間の酸素ガス含量が約１％以下であってもよい。前記空間の酸素ガス含量が約０．０１％から約０．６％の間であってもよい。前記液体の溶存酸素含量が０．４％以下であってもよい。
【００５３】
バイアルはさらにストッパーをネックにはめるための、キャップシールを含んでもよい。前記ストッパーが完全に開口部に挿入された場合、前記円盤状の上部は縁を覆い、少なくとも一つの間隙は完全に縁により塞がられ、従って空のボリュームと外部のボリュームの間のガス交換に対してバイアルは密閉されるように、ストッパー及びバイアルの本体が構成されていてもよい。
【００５４】
いくつかの実施形態は、バイアルであって、
ネック及びネックにより画定される一つの開口部を有する本体をもち、
部分的に開口部に受けられ、そして開口部を密閉させるストッパーを有し、
酸素感受性の製剤を含む、本体及びストッパーにより包含される物質を含み、
前記本体と、物質と、ストッパーにより画定される空間を有し、
前記ストッパーは前記各バイアルの開口部に受けられる突出部を少なくとも一つを有し、前記突出部は少なくとも一つの間隙を画定し、これによりストッパーが開口部に部分的に挿入された場合、前記空間と外部のボリュームの間にガス交換を可能にする、バイアルに関する。
【００５５】
前記物質は、液体状態又は凍った状態であってもよい。前記液状の物質は、揮発性成分を含まない水溶液であってもよい。前記液状の物質は、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】説明される実施形態による、バイアルの準備システムを表す図である。
【図２Ａ】バイアルと、バイアルのネックにより画定される開口部に一部挿入される前のストッパーを示す断面図である。
【図２Ｂ】バイアルと、バイアルの開口部に一部挿入されたストッパーを示す断面図である。
【図３】いくつかの実施形態によるバイアルの準備方法の流れを示すフローチャートである。
【図４】５ｍＬのバイアルを使用した一連の実験において、バイアルの上部の空間において計測された酸素ガス含有量のパーセンテージのグラフを示す図である。
【図５】２０ｍＬのバイアル使用した一連の実験において、バイアルの上部の空間において計測された酸素ガス含有量のパーセンテージのグラフを示す図である。
【図６】いくつかの実施形態による、バイアルの準備方法の別の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
ここに記載される実施形態は、一般にバイアルの準備のための方法及びそのシステムに関する。いくつかの実施形態は、溶液になっている酸素感受性の物質を含むバイアルの準備に関する。
【００５８】
限定としてではなく例として、図面、特に図１、２Ａ、２Ｂ、３、及び６を参照して、本明細書において説明される実施形態は記載されている。
【００５９】
まず、図１を参照し、凍結乾燥装置１００をさらに詳しく説明する。凍結乾燥装置１００は通常、装置のチャンバ内に配置されているバイアルの溶液を凍結乾燥するため、凍結乾燥機能を実行してもよい。しかし、本願の実施形態では、凍結乾燥装置１００は、このような凍結乾燥工程に使用されず、バイアルの中の溶液を凍結乾燥させない。本願の実施形態では、凍結乾燥装置１００は、装置１００のハウジング１１０により画定されるチャンバ１１２の中の棚１２２の上に、複数のバイアル１２０を内蔵し、バイアル１２０は、氷点より高い温度で維持され、場合には室温又は室温に近い温度範囲で維持され、例えば約１７℃から約２６℃の範囲、任意的には約２０℃から約２５℃の範囲である。別の実施形態においては、チャンバ１１２は、処理の間の一部中は、氷点より高く、約１０℃、１２℃、又は１５℃より低い温度の範囲、任意的には約３℃から約８℃の範囲、又は任意的には約５℃の温度の、より低い温度範囲に制御される。
【００６０】
凍結乾燥装置１００は、例えば、バイアル詰め装置、ストッパー（部分的）挿入装置、及びバイアルキャッピング装置を含む、自動化したバイアル準備システムと、全体の準備プロセスの一部としてバイアルをこのような装置の間で運ぶための適切なバイアル輸送機構とを含む、バイアルの準備のためのさらに大きいシステムの一部とされてもよい。
【００６１】
いくつかの実施形態において、装置１００は、凍結乾燥装置として構成される必要はなく、本明細書に記載された機能を行うために特に構成された特別の目的の装置を構成してもよい。従って、本明細書に記載のいくつかの実施形態は、装置１００は特に凍結乾燥用に構成されたものではないものも含み、凍結乾燥装置１００に関して本明細書に記載の機能及び部品は、凍結乾燥を行わない装置１００のいくつかの実施形態にも含まれるものとして理解されるはずである。
【００６２】
凍結乾燥装置１００はさらに、チャンバ１１２内の圧力レベルを検知する圧力センサ１１４と、チャンバ１１２内の温度を検知する温度センサ１１６とを含む。圧力センサ１１４は例えば、熱伝導ピラニ真空計を含んでもよい。チャンバ１１２内の圧力レベルを検知するために、他の種類の圧力センサも使用されてもよいが、各センサの単位／基準値を、ここに記載の圧力数値に対応するように修正する必要の可能性がある。
【００６３】
凍結乾燥装置１００はさらに、圧力センサ１１４と温度センサ１１６の出力に対応するデータ信号を受信するための、自動制御システム１３０を含む。このようなデータ信号は、バイアルの準備過程の間に、適切な圧力や温度の設定値が達成されることを確保するために、制御システム１３０によって使用される。
【００６４】
制御システム１３０は、適切なソフトウェアを実行する、そしてユーザ入力を受け、計測信号を受信及び処理し、各種の記載の装置構成要素を制御するために適切なインターフェース要素をもつコンピュータを含むことも可能である。制御システム１３０はさらに、装置１００に関連する各種のシステム要素とより直接的に相互に作用するために、一つ以上の、コンピュータと通信する、及び／又はコンピュータに応答可能な追加の制御要素も含んでもよい。
【００６５】
凍結乾燥装置１００はさらに、無菌の、フィルタされた窒素ガス等の不活性ガスの不活性ガス源１３２と、真空ポンプ１３４と、温度調整された液体源１３６とを含む。不活性ガス源１３２からチャンバ１１２への不活性ガスの提供は、制御システム１３０が、凍結乾燥装置の供給者等から一般に入手可能な従来の制御ソフトを操作することによる制御下で実行される。制御システム１３０に制御される圧力調整器（図示していない）を、不活性ガス源１３２とチャンバ１１２との中間に接続してもよく、不活性ガスがチャンバ１１２へ通気する圧力及び流量を制御する。例えば、圧力調整器は、チャンバ１１２に不活性ガスを約１から１．５ｂａｒの圧力で供給するように、制御システム１３０によって設定されてもよい。同様に、真空ポンプ１３４は、チャンバ１１２からガスを抜くように制御システム１３０の制御下で動作され、ユーザの設定入力によって制御システム１３０で設定された圧力レベルまでチャンバ１１２内の圧力を低下させる。
【００６６】
温度調整された液体源１３６は、油等の液体を、所定の温度で、バイアル１２０を支える棚１２２に提供するように、制御システム１３０の制御下で動作される。所定の温度の液体は、温度調整された液体源１３６から、各棚１２２に接続している複数の提供管路１３８を介して、棚１２２へ提供される。従って、棚１２２は、バイアル１２０の温度、そしてある程度チャンバ１１２内の環境温度を調整する手段を提供する。さらに、ヒーター又はクーラーの追加の温度調節手段を、より直接的にチャンバ１１２内の環境温度を制御するために設けてもよい。
【００６７】
記載の実施例の凍結乾燥装置１００として、従来の凍結乾燥装置が使われる場合、ハウジング１１０に接続する凝縮器１１８も含む可能性がある。本目的に関しては、このような凝縮器１１８の使用は好ましくなく、凝縮器１１８を無効にすることが好ましい。凝縮器は、温度差動（−７５℃）の結果、蒸気を抜くようにデザインしてあるが、製剤が溶液状態なため、製剤の蒸発まで促すので、チャンバから蒸気を抜くことは好ましくない。記載の方法及びシステムを使用した場合、溶液の蒸発は０．３−０．４％程度でありうることが見出された。蒸発度を増加させると、製剤に悪影響を及ぼす恐れが生じる。
【００６８】
凍結乾燥装置１００はさらに、棚１２２を縦に離すように、又は近づけるように動かすための手段も含む。記載の実施形態において、棚１２２の動きは、棚１２２に直接又は間接的に作用する一つ以上の油圧移動構成１２４により実行可能である。下記にさらに詳しく記載されてあるよう、棚１２２を縦に近づける動きは、バイアル１２０に部分的に挿入されているストッパーを、バイアル１２０に完全に挿入する方法として利用される。
【００６９】
次に、図２Ａ及び図２Ｂを参照し、ストッパー及びバイアル１２０の配置を示し、詳細な説明をする。各バイアル１２０は、底部、側壁２２０、及びやや厚い（壁２２０との比較）環状縁又は頭部２２２により画定される開口部２２５を有するネックを含む、一般に円筒形な本体をもつ、一般的な従来型の形である。液状の製剤２３０を、側壁２２０のうちに含む場合、液体２３０の表面と開口部２２５との間に、上部の空間２３２が画定される。この空間は、大気条件下で、通常は大気中の程度の酸素ガスを含み、液体２３０が酸素感受性の製剤な場合、この酸素ガスを空間２３２から抜くことが好ましい。
【００７０】
液体は、揮発性成分を含まない、約１℃から約２６℃の温度範囲及び約１０ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの圧力範囲では安定である水溶液を含んでもよい。例として、液剤は薬学組成物として使用されるものであってもよく、酸素感受性がん治療製剤、酸素感受性心臓血管治療剤、酸素感受性麻酔製剤、酸素感受性疼痛処理製剤、又は酸素感受性抗生物質製剤を含むものであってもよいが、これらに限定されない。
【００７１】
各ストッパー２１０は、一般に入手可能な種類であって、ゴム又は他の適切な材料を含み、ストッパー２１０の上部は一般に円盤状で、間にまっすぐな直径スロット又は間隙２１５を画定する、下向きの一対の突出２１２を有する。従って、直径間隙２１５は、そうでなければ円盤状の上部から下向きに延びる円筒形突起であるものの直径線に沿って延びる。下向きの突出２１２は、図２Ａ及び図２Ｂに示されたように、直径間隙２１５の両側に配置された弓形にみえる。
【００７２】
ストッパー２１０の実施形態は、円盤状の上部からの一つ以上の下向きの突出２１２に形成された一つ以上の間隙２１５を含むことも可能である。間隙２１５の配置は、少なくとも一つの間隙２１５が、ストッパー２１０が部分的に挿入され、そして記載の温度及び圧力の条件下で、上部の空間２３２と外部のボリューム（つまりチャンバ１１２）と適切なガス交換を可能にすることよりは重要性が低い。間隙又はスロットの２つの端部を画定する一対の対向間隙２１５の代わりに、幅の広い間隙２１５を一つ設けたストッパー２１０の実施形態も可能である。
【００７３】
液体２３０を含むバイアル１２０は、ガラス又はガラス様のバイアル、又は様々な供給会社、例えばＮｕｏｖａ  Ｏｍｐｉや、株式会社大協精工等の市販の、他の適切な無菌の透明バイアルであってもよい。さらに、ストッパー２１０は、株式会社大協精工や、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｉｎｃ．等に製造され、流通される、適切な市販のエラストマー製ストッパーであってもよい。上記のように、ストッパー２１０は、一つの間隙２１５を画定する実施形態もあり、一つ以上の間隙を画定する実施形態もある。
【００７４】
図２Ａは、開口部２２５にストッパー２１０が部分的に挿入される直前のバイアル１２０を示し、図２Ｂは、開口部２２５にストッパー２１０が部分的に挿入されたバイアル１２０を示す。ストッパー２１０の部分的挿入は、二つの突出２１２の間の直径間隙２１５が、部分的にのみ縁に塞がれるように行われ、従って上部の空間２３２と、バイアル１２０の外部のボリュームとの間にガスが流れるようにしている。部分的に挿入された状態では、突出部２１２と縁２２２の内面との間に、摩擦が生じる。この配置は、図３を参照し、下記の処理によって、上部の空間２３２から、酸素ガス等のガスを抜くことを可能にし、続いて窒素ガス等の不活性ガスで置換することを可能にする。
【００７５】
ガス移動工程の完了後、ストッパー２１０の突出部２１２が完全に開口部２２５に挿入され、かつ直径間隙２１５が完全に環状の縁に塞がれるように、部分的に挿入されているストッパー２１０は棚１２２によってバイアル１２０の方向に押され、上部の空間２３２とバイアル１２０の外部のボリュームとの間のガス移動が停止される。従って、バイアル１２０の開口部にストッパー２１０が完全に挿入された場合、ストッパー２１０の外側の周縁の部分は、厚めの環状縁２２２を覆い、実質的に密閉する。ストッパー２１０とバイアル１２０のネックの間の封を無傷に維持するために、キャップ（図示されてない）をストッパー２１０及び環状縁２２２の周りに設置することも可能である。
【００７６】
次に、図３を参照し、バイアル１２０の準備方法３００を詳しく説明する。方法３００は、ステップ３０５で始まり、従来の詰め用装置を使用してバイアル１２０は液体２３０で詰められ、そして従来のストッパー挿入装置を用いてストッパー２１０（図２に示されるように）又は別の適切なクロージャで部分的に閉じられる。
【００７７】
ステップ３１０では、詰められたバイアル２１０は凍結乾燥装置１００のチャンバ１１２へ移動される。それで、棚１２２の棚温度は、制御システム１３０が適切な制御シグナルを温度調整された液体源に送信することによってステップ３１５で設定することが可能である。ステップ３１５は、ステップ３１０以前に実行されてもよく、又は同時に実行されてもよい。ステップ３１５はさらに、他の温度制御手段を操作する工程も含んでもよく、例えば、チャンバ１１２内の環境を好ましい所定の温度にするためのヒーターとクーラーとのうち少なくとも一方を操作してもよい。
【００７８】
ステップ３２０では、チャンバ１１２からの排出のために、真空ポンプ１３４は制御システム１３０の制御下で操作され、チャンバ内の圧力を、約２００ｍｂａｒと約５００ｍｂａｒの間の、好ましくは約３００ｍｂａｒと約３５０ｍｂａｒの間の第一の圧力レベル（設定値）まで低下させる。このことは、部分的に塞がっている直径間隙２１５を通して抜き出されるバイアル１２０の上部の空間２３２に含まれる酸素ガスを含む、殆ど又は全部の酸素ガスがチャンバ１１２から除去される。
【００７９】
次に、ステップ３２５では、制御システム１３０は、不活性ガスをチャンバ１１２に入れるために、不活性ガス源１３２からの不活性ガスの供給を制御し、従ってチャンバ１１２内の圧力を約８００ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの第二の圧力レベル（設定値）まで上げる。第二の圧力レベルは、好ましくは大気圧よりはやや低い圧力（つまり、約９００ｍｂａｒから約９５０ｍｂａｒ）であり、チャンバ１１２は外部の大気と比較すると少し陰圧のままである。
【００８０】
ステップ３２５において、窒素ガス（又はアルゴン、ヘリウム、又は二酸化炭素等の他の不活性ガス）がチャンバ１１２に入れられた後、バイアル１２０は、ステップ３３０で所定の時間で平衡化させられる。この期間は、１５分から４５分若しくは６０分程度、又は２０分から４０分程度、好ましくは約２５分から約３５分程度で、任意的には約３０分程度である。この平衡化は溶液２３０の溶存酸素を、上部の空間２３２内の比較的に低い酸素レベルと平衡させ、よって溶液２３０の溶存酸素を低下させ、上部の空間２３２の中の酸素ガス含量を上げる。上部の空間２３２の増加した酸素ガス含量は、次のチャンバ１１２の排出の際に除去することができ、従って排出とガス入れを繰り返すことによって、非線形的に、かつ漸近的に酸素含量を徐々に低下させる。
【００８１】
ステップ３３５では、制御システム１３０は、所定の処理パラメータに基づいて、追加の圧力低減、不活性ガス入れ及び平衡化（つまり、ステップ３２０からステップ３３０）のサイクルが必要か否かを決定する。追加のサイクルを必要とすれば、ステップ３２０からステップ３３５が繰り返される。追加のサイクルを必要としなければ、制御システム１３０はステップ３４０へ進み、チャンバ１１２の圧力は、ステップ３２０のようにまた約２００ｍｂａｒから５００ｍｂａｒ（任意的には３００ｍｂａｒから３５０ｍｂａｒ）に低下させられる。制御システム１３０はそして、ステップ３２５のように、ステップ３４５でチャンバに不活性ガスを入れる。
【００８２】
ステップ３４０及びステップ３４５はつまり、一回のみのステップ３２０及びステップ３２５の繰り返しであり、ステップ３５０で棚１２２の詰める動作によりストッパーが完全にバイアル１２０へ挿入される前の（平衡化をさせない）最終過程の酸素抽出である。ステップ３５０の中では、制御システム１３０は、油圧移動構成１２４に棚１２２を縦に近づけさせ、従って部分的に栓をされているバイアル１２０が押され、完全にバイアルの開口部２２５の中へストッパーが押し込まれ、従って上部の空間２３２を更なるガス交換に対して密閉させる。
【００８３】
棚１２２が互いに近づき、バイアル１２０が密閉された後、制御システム１３０は、棚１２２を互いに離すように油圧移動構成１２４を制御し、ステップ３５５にバイアルをキャッピング装置へと移す（図示されてない）ために、チャンバ１１２からの取り出しを可能とする。キャップの適用により、ストッパー２１０とバイアル１２０のネックとの間の封が維持される。
【００８４】
一般に、方法３００は、例えば約５ｍＬから約１０ｍＬの小さいバイアルの場合は、ステップ３２０からステップ３３０の少なくとも８回のサイクルを含み、例えば約２０ｍＬのより大きいバイアルの場合は、少なくとも１２回のサイクルを含む。さらに大きいバイアルの場合は、さらに多い回数のサイクルを実行してもよい。このようなサイクルの繰り返し回数は、上部の空間２３２の酸素ガス含量を大気の酸素ガスレベルから約０．５％から約０．６％の範囲まで低下させるために適切であるものと判定され、１％以下の酸素ガス含量なら適切だと思われるが、この約０．５％から約０．６％の範囲の酸素ガスレベルは好ましい。このような回数のサイクルはさらに、溶液に溶存酸素含量を、約７ｐｐｍから約８ｐｐｍの大気酸素ガスレベルから約０．３％から約０．４％まで低下させるために適切であり、低下させた後の酸素レベルは、酸素感受性の溶液にとって適切なレベルだと思われる。
【００８５】
次に、図６を参照し、バイアル１２０を準備するための、別の方法６００を詳しく説明する。方法６００は、ステップ６０５で始め、バイアル１２０は従来の詰め用装置を使用して溶液２３０で詰められ、そしてストッパー２１０（図２Ａに示されているように）又は従来のストッパー挿入装置を使用して、別の適切なクロージャで部分的に閉じられる。
【００８６】
ステップ６１０では、詰められたバイアル２１０は、凍結乾燥装置１００のチャンバ１１２へ移動される。ステップ６１０からステップ６６５は、ステップ６０５と同じ場所で実行する必要はない。そして棚１２２の棚温度は、ステップ６１５で制御システム１３０が適切な制御信号を温度調整された液体源１３６へ送信することにより、好ましい第一の温度設定値に設定可能である。第一の設定値は、室温より低い温度であってもよく、例えば氷点よりも高い温度又は氷点よりも低い温度で、約１５℃より低い温度、又は約１０℃若しくは約１２℃よりも低い温度であってもよい。
【００８７】
ステップ６１５は、ステップ６１０の前又は同時に実行されてもよい。ステップ６１５はさらに、他の温度制御手段を操作する工程も含んでもよく、例えば、チャンバ１１２内の環境を好ましい所定の温度にするためのヒーターとクーラーとの少なくとも一方を操作してもよい。
【００８８】
ステップ６１５の中の工程、又は別のステップとして、バイアル２１０は所定の時間、例えば約１５分から約４５分又は６０分の間、任意的には約２５分から約３５分の間、任意的には約３０分間、第一の温度設定値で静止させられる。
【００８９】
ステップ６２０では、チャンバ１１２からの排出をするために、真空ポンプ１３４は制御システム１３０の制御下で制御され、チャンバ内の圧力を、約１０ｍｂａｒから約５００ｍｂａｒの間、任意的には約４０又は５０ｍｂａｒから約３００ｍｂａｒの間、任意的には５０ｍｂａｒから１００ｍｂａｒの間の第一の圧力レベル（設定値）まで低下させる。このことは、部分的に塞がれている直径間隙２１５を通して、バイアル１２０の上部の空間２３２に含まれる酸素ガスを含む殆ど又は全部の酸素ガスがチャンバ１１２から除去されるという効果を有する。ステップ６２０は、下記のステップ６４０で必要な静止時間に比べ、より短い時間（例えば、少なくとも１０倍短い時間）で実行できる。
【００９０】
チャンバ１１２内の温度又はバイアル１２０内の温度が、ステップ６２０以前は氷点又は氷点以下（つまり、物質が凍っている状態）の場合、排出ステップ６２０中の第一の圧力設定値としては、物質が液状態である場合の圧力より低い圧力を選択できる。従って、このような状況の第一圧力レベルは、０．０００１ｍｂａｒから１０ｍｂａｒ等の低い値も可能である。このような低圧レベルは、上部の空間２３２から酸素をさらに効率よく除去することを支援することもある。しかし、このような低圧力は、液体をバイアルの中に保つことにはつながらないため、バイアル１２０内が未凍結の物質である場合は避けるべきである。第一の温度設定値が氷点以下の温度である場合、このような実施形態では溶液２３０は液状態と凍結状態の間を繰り返し変化することになる。このような繰り返し変化に関しての液体２３０の感受性によって、これの好ましさは変わる。さらに、液状態と凍結状態とに変化する場合の追加の時間が重要になる可能性もあり、特にプロセス６００で実行されるサイクルの回数で掛算された場合には重要になり得る。
【００９１】
次に、ステップ６２５において、制御システム１３０は、不活性ガス源１３２からの不活性ガスの供給を制御し、チャンバ１１２に不活性ガスを入れ、それによりチャンバ１１２内の圧力を、約８００ｍｂａｒから１０００ｍｂａｒの間の第二レベル（設定値）まで上げる。好ましくは、第二圧力レベルは大気圧（つまり約９００ｍｂａｒから約９５０ｍｂａｒ）よりやや低めで、従ってチャンバ１１２は外の大気に対して少し陰圧を保つ。
【００９２】
ステップ６２５の加圧と同時に、若しくは続いて、ステップ６３０では棚の温度及び／又はチャンバの温度は、室温に近い第二の温度設定値に設定可能であり、例えば１７℃から２６℃の間、任意的には２２℃から２４℃の間であってもよい。
【００９３】
ステップ６２５において、窒素ガス（若しくは別の不活性ガス、例えばアルゴン、ヘリウム、二酸化炭素等）がチャンバ１１２内に入れられた後、ステップ６４０で、所定の時間をかけてバイアル１２０は平衡化させられる。この所定の時間は、１５から４０若しくは６０分であってもよく、又は２０から４０分、好適には約２５から３５分、任意的には約３０分である。平衡化の時間は例えば、棚の温度が第二の設定値を達成した時点で始まってもよく、若しくは圧力が新たに高められた設定値を達成次第始まってもよい。或いは、ステップ６４０の平衡化時間は、ステップ６３０で第二の温度設定値が設定された後、棚１２２とチャンバ１１２とのうち少なくとも一つがその第二の温度設定値を達成する前に始まってもよい。この平衡化は、溶液２３０に溶解された酸素と、上部の空間２３２のより低い酸素レベルとを平衡化させることを可能にし、従って、溶液２３０に溶解されている酸素を減らし、上部の空間２３２の酸素含量を増やす。このように増加させられた上部の空間２３２の酸素含量は、次のチャンバ１１２からの排出の際に抽出することができ、従って排出とガス入れを繰り返すことにより、酸素含量は非線形的に、そして漸近的に、徐々に低下させられる。
【００９４】
ステップ６４５では、制御システム１３０は、温度及び圧力低下と、不活性ガス入れと、温度増加及び平衡化とのサイクル（つまり、ステップ６１５から６４０）をさらに一度繰り返す必要があるか否かを、（制御システム１３０において）所定のプロセスパラメータに基づいて、認定する。繰り返しサイクルが必要な場合、ステップ６１５から６４０は繰り返される。必要でない場合、制御システム１３０はステップ６５０へ進み、チャンバ１１２の圧力は、ステップ６２０と同じく、再び約１０から５００ｍｂａｒの範囲（任意的には４０又は５０から３００ｍｂａｒの範囲）まで低下させられる。そして制御システム１３０は、ステップ６２５のように、ステップ６５５で、チャンバに不活性ガスを入れる。
【００９５】
従ってステップ６５０及び６５５は、ステップ６２０とステップ６２５の一回のみの繰り返しであり、ステップ６６０において棚１２２の詰める動作によりストッパーがバイアル１２０へ完全に挿入される前の、酸素抽出の最終過程である（平衡化はさせない）。ステップ６６０の一部として、制御システム１３０は油圧移動構成１２４に棚１２２を縦に互いに近づけさせ、従って部分的に栓をされている（つまり、図２Ｂに示している様子の）バイアル１２０を押し、完全にバイアルの開口部２２５の中へ押し込ませ、従って上部の空間２３２を更なるガス交換に対して密閉させる。
【００９６】
バイアル１２０を密閉させるように棚１２２が近づいた後、ステップ６６５において制御システム１３０は、油圧移動構成１２４を、棚１２２を離すように制御し、バイアルをチャンバ１２２から取り出し、キャッピング装置への移動（図示されてない）を可能にする。キャップの適用は、ストッパー２１０とバイアル１２０のネックとの間の封を維持することを保証する。
【００９７】
一般に、方法６００は、例えば約５ｍＬから約１０ｍＬの小さいバイアルの場合は、ステップ６１５からステップ６４０の少なくとも８回のサイクルを含み、例えば約２０ｍＬのより大きいバイアルの場合は、少なくとも１２回のサイクルを含む。さらに大きいバイアルの場合は、さらに多い回数のサイクルを実行してもよい。このようなサイクルの繰り返し回数は、上部の空間２３２の酸素ガス含量を大気の酸素ガスレベルから０．６％以下まで低下させるために適切であるものと判定され、例えば、好ましくは約０．０１から０．３％まで低下させるが、１％以下の酸素ガス含量であれば適切だと思われる。このような回数のサイクルはさらに、溶液に溶存酸素含量を、約７ｐｐｍから約１３ｐｐｍの大気酸素ガスレベルから約０．０１％から約０．６％まで低下させるために適切であり、低下させた後の酸素レベルは、酸素感受性の溶液にとって適切なレベルだと思われる。
【００９８】
ここに記載の手法を使用して得られる空間２３２の低い酸素ガスレベルは、バイアル中に液状製剤が含まれる場合に他の手法を使用して達成可能なレベルより実質的に低いと思われる。さらに、ここに記載の手法は、わずかな蒸発、例えば０．３から０．４重量％以下の程度の蒸発を除き、バイアルの準備プロセス中、製剤の液体ボリュームを実質的に一定に維持することができる。
【００９９】
バイアルのサイズ及び空間２３２の初期の酸素ガス含量によって、少ない数、又は多くの数のステップ３２０から３３０又はステップ６１５から６４０のサイクルが好ましくなる。ある状況によっては、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１回のサイクルで、酸素感受性の溶液２３０に対して空間２３２に含まれる酸素ガスの悪影響の低下に関して、よい結果が得られると思われる。
【０１００】
ここに記載の実施形態は、凍結乾燥装置１００を用いて記載の手法を行っているが、特に凍結乾燥用に設計されていない他の適切な装置を用いることもできる。条件としては、このような装置は、密閉可能なチャンバ、チャンバ内に約０．０００１ｍｂａｒ（氷点下の温度の場合）又は約１０ｍｂａｒ（氷点より高い温度の場合）から大気圧（約１０００ｍｂａｒ）の圧力を達するように制御可能な真空ポンプ、１７℃から２６℃（好適には２０℃から２５℃）の間の環境温度制御、及び密閉させるために、バイアルへ部分的に挿入されているストッパーを完全に挿入する機械的な手段（油圧棚等）を含むものである。バイアルの密閉は、バイアル１２０が大気レベルの酸素ガスにさらされる前に実行する。
【０１０１】
ここで指摘されたバイアルの各サイズは、必ずしもそのバイアルサイズに応答する液体の量を含むことではなく、バイアル１２０の呼び容量より多く又は少なく含むこともある。例えば５ｍＬ及び１０ｍＬのバイアルは、それぞれ４ｍＬ及び９ｍＬの液体２３０を含むこともあり、２０ｍＬのバイアルサイズは約１５ｍＬの液体２３０を含んでもよい。記載のバイアルサイズは従って、おおよその容量（バイアルのくびれより下のレベルまで）を指摘するものであって、必ずしもバイアル１２０に含まれている実際の液体のボリュームを指摘しているものではない。
【実施例】
【０１０２】
実用的な回数のステップ３２０から３３０のサイクルで、好ましい酸素ガスレベルが得られることを確認するために、いくつかの実験が行われ、その結果を図４（５ｍＬのバイアルの場合）と図５（２０ｍＬのバイアルの場合）に示し、各データは表１及び表２に示す。同じ凍結乾燥装置を使用し、いくつかの実験は小規模で行われ（つまり、約１０本のバイアル）と、いくつかのより大規模な実験が小規模な実験の約１０倍程度の規模（つまり、約１００〜１５０本のバイアル）で行われた。さらに、１０ｍＬのバイアルを用いた実験室スケールの実験も実行し、結果は表３に示す。１０ｍＬのバイアルのネックの直径（外径）は、２０ｍｍである。
【０１０３】
方法３００に従って、異なる温度設定値（低圧期間中及び９００ｍｂａｒの時に適用される）を設定した結果、１８から２４℃の範囲内では、約２２℃及び２４℃の温度が、一般に、空間２３２内の酸素含量のより低いパーセンテージを促進し、これは、より高い温度での酸素溶解度の低下による効果だと思われる。さらに、より多いサイクルの回数で、空間２３２の酸素ガス含量が低下することが見出された。
【０１０４】
【表１】
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【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
１０ｍＬのバイアルに用いられたサイクル（図６に示すプロセスに従う）の条件は：
１．棚温度：５℃
２．平衡化：３０分
３．圧力：１００ｍｂａｒ
４．通気圧（窒素）：９００ｍｂａｒ
５．棚温度：２２℃
６．平衡化：３０分
７．ステップ１から６の繰り返し（６回）
【０１０８】
蒸発度に関して、１３ｍｍ（外径）のバイアルネックに比べ、２０ｍｍのバイアルネックを用いた方がプロセスがより効率的に作用することが見出された。イグルー型のストッパー（つまり、他のストッパーの２つの対向間隙よりも広い一つの間隙をもつもの）を用いた場合も、蒸発度の低下が見出された。
【０１０９】
多い繰り返し数のステップ３２０から３３０又は６１５から６４０のサイクル（例えば３０回以上）を実行すると、理論的には上部の空間２３２の酸素ガス含量をゼロに近づけることは可能であるが、各サイクルにつき、溶液２３０と上部の空間２３２の間の酸素レベルを平衡化するために時間が必要なため、実際的な制限がある。
【０１１０】
図６を参照して記載された方法６００を用い、より大きいスケールの実験（３３６個の２０ｍＬバイアル及び１６６６個の５ｍＬバイアルを用いた実験）も行われた。生産スケールで十分に低い上部の空間酸素レベルを達成できる可能性を増すために、修正した方法を応用した。
【０１１１】
方法３００及び方法６００（それぞれ図３及び図６）の試験で測定された酸素レベルの比較を以下の表４に示す。表４の「図３サイクル」のデータは、表１及び表２の「１０倍スケールアップ」の列から引き出したものである。
【０１１２】
【表４】
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【０１１３】
０．２０％及び０．３０％の上部の空間の酸素レベルは平均値であり、基礎となるデータはそのレベルの上下にある。方法６００の試験で、上部の空間の達成された最低酸素レベルは０．０１％に近かった。
【０１１４】
実験の全ては、以下の特徴を有するＬｅｙｂｏｌｄ−Ｈｅｒａｅｕｓ  ＧｍｂＨ製の凍結乾燥装置を用いて行われた。
●チャンバの内側の寸法：９５０×８００×４ｍｍ（直径×長さ×厚さ）
●製品棚：棚×７、放射板×１（６００×４５０ｍｍ）
●熱伝導媒体：シリコンオイルＢａｙｓｉｌｏｎ  Ｍ３
●真空ポンプの呼び流量：３８ｍ２／時（大気圧下で）
●空気吸入口は窒素ガス源に繋がっている
【０１１５】
酸素ガス含量の測定はレーザーを基にした非破壊試験法を用いて行われた。溶液の溶存酸素レベルは測定された酸素含量から算出された。
【０１１６】
明細書全体において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のようなその変形は、これは明記の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの組を含むことを暗示するが、他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの組を除外しないと理解される。
【０１１７】
本願に含まれた文献、行為、材料、装置、又は項目等の記載は本発明の背景を示すためにだけ含まれたものである。これらの全体又は一部が先行技術の一部又は本願の各クレームの優先日による発明の技術分野に関する常識を構成するものである理解されるつもりはない。
【０１１８】
広く説明されている発明の範囲から離れることなく説明された実施形態にいくつかの変化又は変更をしてもよい。説明されている実施形態はつまり、説明するためのものであって、限定するものではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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