(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
各々がクロマトグラフィーモジュール（Ｍ１’，Ｍ２’，．．．Ｍｎ’）を備える並列流体経路（Ｆ１’，Ｆ２’，．．．．Ｆｎ’）を備える分離システム（３１）での方法であって、当該方法が、
前記並列流体経路のすべての流体経路又は前記並列流体経路の１つを除くすべての流体経路に同じ形式のセンサ（Ｓ１，Ｓ２，．．．Ｓｎ）を設ける段階と、
前記並列流体経路のセンサで特徴的な流体特性を測定する段階と、
前記分離システム（３１）の出口に配置されたシステムセンサ（４５）で同じ特徴的な流体特性を測定する段階と、
前記並列流体経路のセンサで測定された特徴的な流体特性を前記システムセンサ（４５）で測定された特徴的な流体特性と比較して、前記分離システムの性能を評価及び／又は認定する段階と
を含んでおり、評価及び／又は認定すべき性能が、以下のａ）〜ｃ）の少なくとも１つを含む、方法。
ａ）前記システムセンサ（４５）で測定されたシステムレベルでの応答曲線の平均滞留時間との比較における、前記並列流体経路のセンサで測定された並列組立部品の各々のクロマトグラフィーモジュールでの平均滞留時間、
ｂ）前記システムセンサ（４５）で測定されたシステムレベルでの応答曲線に関するピーク幅（バンド広がり）との比較における、前記並列流体経路のセンサで測定された並列組立部品の各々のクロマトグラフィーモジュールでのピーク幅に関するクロマトグラフィー効率、及び
ｃ）前記システムセンサ（４５）で測定されたシステムレベルでの応答曲線の対称性との比較における、前記並列流体経路のセンサで測定された並列組立部品の各々のクロマトグラフィーモジュールについての応答曲線に関するピーク対称性。
【請求項２】
前記分離システムの評価が滞留時間及び／又はクロマトグラフィー効率の測定を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記特徴的な流体特性が、流体流量、濃度、力、圧力、温度、伝導率、ｐＨ、或いは光の吸光度、反射率又は放射である、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記センサ応答の比較が、前記システムの性能を認定、監視又は記録する目的のために行われる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
複数の並列流体経路（Ｆ１’，Ｆ２’，．．．Ｆｎ’）を備える分離システムであって、並列流体経路の各々がクロマトグラフィーモジュール（Ｍ１’，Ｍ２’，．．．Ｍｎ’）を備えていて、前記並列流体経路のすべての流体経路又は前記並列流体経路の１つを除くすべての流体経路が同じ形式のセンサ（Ｓ１，Ｓ２，．．．Ｓｎ）を備えており、前記分離システムがその分離システム全体を測定する同じ形式のシステムセンサ（４５）と、前記分離システムの性能を評価及び／又は認定する制御システムとをさらに備えており、認定すべき性能が、以下のａ）〜ｃ）の少なくとも１つを含む、分離システム。
ａ）前記システムセンサ（４５）で測定されたシステムレベルでの応答曲線の平均滞留時間との比較における、前記並列流体経路のセンサで測定された並列組立部品の各々のクロマトグラフィーモジュールでの平均滞留時間、
ｂ）前記システムセンサ（４５）で測定されたシステムレベルでの応答曲線に関するピーク幅（バンド広がり）との比較における、前記並列流体経路のセンサで測定された並列組立部品の各々のクロマトグラフィーモジュールでのピーク幅に関するクロマトグラフィー効率、及び
ｃ）前記システムセンサ（４５）で測定されたシステムレベルでの応答曲線の対称性との比較における、前記並列流体経路のセンサで測定された並列組立部品の各々のクロマトグラフィーモジュールについての応答曲線に関するピーク対称性。
【請求項６】
前記クロマトグラフィーモジュール（Ｍ１’，Ｍ２’，．．．Ｍｎ’）が使い捨てである、請求項５記載の分離システム。
【請求項７】
前記センサ（Ｓ１，Ｓ２，．．．Ｓｎ）が使い捨てプローブである、請求項５又は請求項６記載の分離システム。
【請求項８】
流体と接触するセンサ部分が前記クロマトグラフィーモジュールの一体部分である、請求項５乃至請求項７のいずれか１項記載の分離システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各々が分離モジュールを備える並列流体経路を備える分離システムでの方法と、各々の並列流体経路が分離モジュールを備える複数の並列流体経路を備える分離システムとに関する。
【背景技術】
【０００２】
並列構成でのクロマトグラフィーカラム又はカートリッジのような分離システムの使用は、コストを削減し、パイロット及びプロセススケールバイオ製造での柔軟性を増加させる可能性を有している。しかしながら、この概念に関連するいくつかの問題が存在する。これらの問題の１つは、分離効率が、並列組立部品の個々のモジュール間の不均一な流れによって低下することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１８５０１２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の１つの目的は、２つ以上の分離モジュールを並列に作動する場合に生じる調節問題を処理することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
これは、請求項１に係る方法及び請求項６に係るシステムによって達成される。これによって、滞留時間及びクロマトグラフィー効率の双方は、並列に作動する場合、個々のモジュールに渡って測定することができる。
【０００６】
本発明の他の目的は、有効な医薬品成分、診断学、食品、医薬品、及び、医療用具の製造及び試験で使用される品質システムの必要条件を満たし超える並列構成の分離システムを提供することである。このような品質システムの例は、製品の品質に影響を与える可能性がある製造及び試験のアスペクトを概観する「適正製造基準」すなわち「ＧＭＰ」である。ＧＭＰの基本的な原理は、例えば、製造プロセスが明確に定義され、制御される必要があるということである。すべての重要なプロセスは、仕様との整合性及び準拠性を保証するために検証する必要がある。さらに、製造中、手動又は器具によって記録が行われるべきであり、これらの記録は、追跡すべきバッチの完全な履歴が理解可能でアクセス可能な形態で保持されることを可能にしなければならない。ＧＭＰは、規制機関によって、米国では米国ＦＤＡによって、例えば、１９３８年の食品医療品化粧品法（２１ＵＳＣ３５１）のセクション５０１（Ｂ）の下で施行される。この規制はこれらのガイドラインを記述するために、現行の適正製造基準というフレーズを使用する。
【０００７】
本発明の他の目的は、並列構成で分離システムを使用する場合に、プロセス及び洗浄バリデーションのようなＧＭＰに属するバリデーション要件を特に満たすことである。
【０００８】
本発明の他の目的は、並列構成で分離システムを使用する場合に、プロセス及び設計時適格性評価（ＤＱ）、構成要素適格性評価（ＣＱ）、設備据付時適格性評価（ＩＱ）、運転時適格性評価（ＯＱ）、性能適格性評価（ＰＱ）のようなＧＭＰに属する適格性評価要件を特に満たすことである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、並列構成で自動化分離システムを使用する場合に、ＧＭＰに属する文書化要件を特に満たすことと、特に、バリデーション及び適格性評価要件を満たし超えるために必要な電子データ及び記録を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる好適な実施形態は、従属請求項に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の一実施形態による分離モジュールの並列組立部品を備える分離システムを概略的に示す図である。
【図２】本発明の一実施形態による発明の方法のフローチャートである。
【図３】図１に示す実施形態による一例に関するパルス応答図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
図１は、本発明の一実施形態による分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，．．．．Ｍｎ’の並列組立部品３３を備える分離システム３１を概略的に示している。並列組立部品３３は、複数の並列流体経路Ｆ１’，Ｆ２’，．．．．Ｆｎ’を備えている。ここでは３つの流体経路が示されているが、どのような数の並列流体経路であってもよい。各々の流体経路Ｆ１’，Ｆ２’．．．．．．Ｆｎ’は、分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，．．．．．．Ｍｎ’を備えている。分離システム３１は、並列組立部品３３に入る入口流体経路３５と、並列組立部品３３を出て行く出口流体経路３７とをさらに備えている。入口流体経路３５は、本実施形態では、ポンプ３９と、流量計４１と、圧力センサ４３とを備えている。本発明によれば、各々の流体経路Ｆ１’，Ｆ２’，．．．Ｆｎ’は、センサＳ１，Ｓ２，．．．．Ｓｎも備え、システム３１の出口流体経路３７は、少なくとも１つのシステムセンサ４５を備えている。センサＳ１．．Ｓｎは、分離モジュールが並列に作動している場合、個々の分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，．．．．Ｍｎ’に渡る滞留時間及び／又はクロマトグラフィー効率を測定するのに適しており、同時にこれらの特徴を、システムセンサ４５によってシステムレベルで測定することもできる。これによって、システムセンサ４５によって測定されるようなシステムレベルでの全体的な応答を、センサＳ１．．Ｓｎによって測定されるような各々の分離モジュールの個々の応答と比較することができる。本発明の代わりの実施形態では、センサＳ１，．．．．Ｓｎは、１つを除くすべての流体経路にのみ設けられる。最後の流体経路からのセンサ応答は、システムセンサからの応答を使用し、他のセンサ応答を減算することによって、依然として計算することができる。好適には、これらのセンサは、特徴的な流体特性が、流体流量、例濃度、力、圧力、温度、伝導率、ｐＨ、あるいは、例えばＵＶ吸光度の測定のような、光の吸光度、反射率、又は放射の形式のものである場合、特徴的な流体特性を測定する使い捨てプローブである。
【００１３】
図２は、本発明の一実施形態による本発明の方法のフローチャートである。ステップは以下の順序で説明される。
【００１４】
Ｓ１：並列流体経路で前記センサ（Ｓ１，Ｓ２，．．．Ｓｎ）によって特徴的な流体特性を測定する。代わりに、前記センサのｎ−１によって特徴的な流体特性を測定し、システムレベルの特徴的な流体特性を測定し、最後の流体経路での特徴的な流体特性を計算する。
【００１５】
Ｓ３：可能であれば、システムセンサ（４５）によって同じ特徴的な流体特性を測定する。
【００１６】
Ｓ５：測定された特徴的な流体特性を比較し、分離システムの性能を評価及び／又は認定する。
【００１７】
分離システムの評価は、滞留時間及び／又はクロマトグラフィー効率の測定であってもよい。特徴的な流体特性は、流体流量、濃度、伝導率、あるいは、光又はエネルギーの吸収、反射、又は消衰の変化の形式のものであってもよい。センサ応答の比較は、システムの性能を認定する、監視する、又は記述する目的のために行われる。
【００１８】
図３は、図１に示す実施形態による一例に関するパルス応答図を示す。本例では、３つの流体経路Ｆ１’，Ｆ２’，Ｆ３’が存在し、したがって、３つの分離モジュールＭ１’，Ｍ２’，Ｍ３’が存在する。５１で示される曲線は、システムレベルでの、すなわち、システムセンサ４５によって測定される実際の応答を示す。ここで、滞留時間は、曲線に渡る積分によって計算される平均滞留時間として測定される。単純化された手順では、滞留時間を、最大パルス応答（ピークの最大高さ）での滞留時間から差し引いてもよい。曲線中のリーディングは、並列組立部品内のいずれか１つ（以上）のモジュールが、滞留時間の点で公称応答から逸脱している可能性があること、又は、少なくとも１つのモジュールが、過度のリーディングを示す充填床効率を有する可能性があることを示唆している。しかしながら、全体的な応答信号は、単独では、個々のモジュールの状態についての詳細な情報と、曲線中のリーディングの根本的な原因とを与えない。この情報は、個々のモジュールからの信号によってのみ提供することができる。５３で示される曲線は、第１流体経路Ｆ１’内の第１センサＳ１で測定されるような実際の応答を示す。これは、したがってシステムの他の分離モジュールＭ２’、Ｍ３’と並列に実行する場合の、第１分離モジュールＭ１’からの実際の応答である。５５で示す曲線は、第２流体経路Ｆ２’中の第２センサＳ２で測定されるような実際の応答を示す。これは、したがってシステムの他の分離モジュールＭ１’、Ｍ３’と並列に実行する場合の、第２分離モジュールＭ２’からの実際の応答である。５７で示す曲線は、第３流体経路Ｆ３’中の第３センサＳ３で測定されるような実際の応答を示す。これは、したがってシステムの他の分離モジュールＭ１’、Ｍ２’と並列に実行する場合の、第３分離モジュールＭ３’からの実際の応答である。ここで論じる例に関して、分離モジュールのすべては、対称形状の滞留時間曲線を有するが、１つの分離モジュール、第１分離モジュールＭ１’は、減少した平均滞留時間を有する。これは、このモジュールに関する流体力学的抵抗が他のモジュールに関するより小さく、このモジュールに関する実際の流量が他のモジュールに関するより大きいことを明らかにする。結果として、サブシステムレベルでの信号の評価は、並列組立部品の効率の完全な見識を与える。個々の分離モジュールの性能に加えて、（センサ４５を使用して測定される）並列組立部品の全体的に性能に関する合格基準は、並列組立部品の設置時に加えて、プロセス前及びその間中に設定及び監視することができる。３つの主要パラメータ、
ａ）システムレベルでの応答曲線の平均滞留時間と比較した並列組立部品の各々のモジュールに関する平均滞留時間と、
ｂ）システムレベルでの応答曲線に関するピーク幅と比較した並列組立部品の各々のモジュールに関するピーク幅（バンド広がり）の点でのクロマトグラフィー効率と、
ｃ）システムレベルでの応答曲線の対称性と比較した並列組立部品の各々のモジュールに関する応答曲線に関するピーク対称性とが、クロマトグラフィーモジュールの並列組立部品に関して測定及び評価される。
【００１９】
本発明で説明されている制御及び測定の目的に関するシステムの複雑さ及び費用を減少させるために、多重化技術を使用することができる。多重化技術は、例えば、制御バルブの位置に順次にアクセスし、これを変更するために、制御システムからの、又は制御システムへの共通信号処理チャンネルの組み合わされた使用を可能にする。さらに、多重化技術は、送信機又は制御システムそれぞれへのセンサ情報の順次又は同時読み出しを可能にする。本発明で説明したような流体ラインの流体力学的抵抗の順次調節中、多重化原理は、制御システムを構築するために特に好適である。分離モジュールの性能監視のための、説明したようなセンサ情報の読み出しに関して、別々のセンサ信号の順次及び周期的な読み出しとして可能になる多重化も、カラムモジュール及びシステムで監視すべきパルス応答信号のむしろ遅い変化によって適用可能である。
【符号の説明】
【００２０】
３１  分離システム
３３  並列組立部品
３５  入口流体経路
３７  出口流体経路
３９  ポンプ
４１  流量計
４３  圧力センサ
４５  システムセンサ
Ｆ１’、Ｆ２’、Ｆｎ’  流体経路
Ｍ１’、Ｍ２’、Ｍｎ’  分離モジュール
Ｓ１、Ｓ２、Ｓｎ  センサ
５１、５３、５５、５７  曲線
【図１】
0005947785.tif 000002
【図２】
0005947785.tif 000003
【図３】
0005947785.tif 000004