(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩、アンブロキソール又はその塩、及びカフェインを含有する固形製剤。ただし、以下の（１）及び（２）を除く。
（１）ロキソプロフェンナトリウム１５０ｇ、ノスカピン４８ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、フマル酸ケトチフェン２ｇ、塩酸アンブロキソール４５ｇ、フェニルプロパノールアミン６０ｇ、テオフィリン１５０ｇ、塩化リゾチーム９０ｇ（力価）、無水カフェイン７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩８ｇ、ビタミンＢ2４ｇ、乳糖１５０ｇ、微結晶セルロース１５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２２ｇ、及び硬化ヒマシ油２２ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）。
（２）ロキソプロフェンナトリウム９０ｇ、ノスカピン４８ｇ、リン酸ジヒドロコデイン２４ｇ、フマル酸ケトチフェン４ｇ、塩酸アンブロキソール４５ｇ、フェニルプロパノールアミン６０ｇ、テオフィリン１５０ｇ、塩化リゾチーム９０ｇ（力価）、無水カフェイン７５ｇ、ビタミンＢ1硝酸塩８ｇ、ビタミンＢ2４ｇ、乳糖３５０ｇ、微結晶セルロース３２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６ｇ、及び硬化ヒマシ油１６ｇを混合して製した錠剤（１錠２００ｍｇ）。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の固形製剤。
【請求項４】
アンブロキソール又はその塩がアンブロキソール塩酸塩であって、アンブロキソール塩酸塩を、０．１〜１５０ｍｇを１日量として含有する請求項１〜３いずれか１項記載の固形製剤。
【請求項５】
カフェインが、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインから選ばれる１種以上である請求項１〜４いずれか１項記載の固形製剤。
【請求項６】
カフェインを、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜５いずれか１項記載の固形製剤。
【請求項７】
剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又はトローチ剤である請求項１〜６いずれか１項記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、エテンザミドやアセトアミノフェンと組み合せることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、メキタジンやエピナスチン塩酸塩と組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献２）、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）などが挙げられる。
【０００４】
また、ロキソプロフェンが、クロルフェニラミンマレイン酸塩やクレマスチンフマル酸塩の抗ヒスタミン作用を増強すること（特許文献４）が知られている。
【０００５】
一方、ブロムヘキシンは、下記式（II）
【０００６】
【化１】
0005993488.tif 000002
【０００７】
で表される化合物であり、ブロムヘキシン塩酸塩は、気道粘膜の分泌促進による粘液の希釈をはかる粘稠調整作用に基づく去痰作用を有し、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられている。また、ブロムヘキシン塩酸塩は、スイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬や鎮咳去痰薬にも用いられる薬物である（非特許文献２）。
【０００８】
また、アンブロキソールは、下記式（III）
【０００９】
【化２】
0005993488.tif 000003
【００１０】
で表される化合物であり、去痰成分である上記ブロムヘキシンの活性代謝物として知られ、粘膜潤滑成分とも呼ばれている。医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられる。また、アンブロキソール塩酸塩は、スイッチＯＴＣ薬物として認可され、総合感冒薬にも用いられる薬物である（非特許文献３）。
【００１１】
また、ロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組み合わせることによる、咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献５）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献６）、並びにロキソプロフェンをブロムヘキシン塩酸塩と組み合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献４）等が知られている。
【００１２】
当該特許文献においては、ロキソプロフェンと様々な薬物との組み合せが検討されており、またロキソプロフェンと様々な薬物を組み合せた製剤例が記載されている。しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン若しくはその塩やアンブロキソール若しくはその塩との間に、これら化合物の保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
【００１３】
また、キサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が知られ、カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、解熱鎮痛剤、総合感冒薬や鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献４）。また、テオフィリンは平滑筋弛緩作用、中枢興奮作用、強心・利尿作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献５）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献６）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。
【００１４】
また、カフェイン又はアミノフィリンとロキソプロフェンを含有する錠剤は知られている（特許文献７、８、９）。
しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩、ブロムヘキシン若しくはその塩及び／又はアンブロキソール若しくはその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物については全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平１１−１３９９７１号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８８２号公報
【特許文献３】特開２００８−１６９１９３号公報
【特許文献４】特開２０００−１４３５０５号公報
【特許文献５】特開２００１−１７２１７５号公報
【特許文献６】特開２００８−１３５４２号公報
【特許文献７】特開２００６−５２２１０号公報
【特許文献８】国際公開第２００４／０５０１１０号
【特許文献９】特開２００７−３１４５１７号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第５０５−５０６頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３５頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９８−１９９頁
【非特許文献５】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２−２９４頁
【非特許文献６】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６８８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、まず、ロキソプロフェン若しくはその塩と、ブロムヘキシン若しくはその塩とを、又はロキソプロフェン若しくはその塩と、アンブロキソール若しくはその塩とを、それぞれ組み合わせた場合の保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩と、ブロムヘキシン若しくはその塩又はアンブロキソール若しくはその塩とを混合して保存すると、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により、変色、固化等を生じ、安定性に問題が生じることを見出した。
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と下記一般式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
0005993488.tif 000004
【００１９】
［式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）又はその塩とを含有する安定な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ところで、本発明者らは、別途、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを含有する固形製剤の保存安定性について検討した。その結果、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの化合物の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物が固化し、安定性に問題が生じた。
しかしながら、本発明者らは、前記の問題を解決すべくさらに検討したところ、前記のようなロキソプロフェン又はその塩との間で相互作用を生じるキサンチン誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩及び化合物（Ｉ）又はその塩に共存せしめると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩と化合物（Ｉ）又はその塩との相互作用が抑制され、安定性に優れた医薬組成物が得られることを見出した。
【００２１】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）
【００２２】
【化４】
0005993488.tif 000005
【００２３】
［式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は前記医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含む医薬製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００２４】
キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩と化合物（Ｉ）又はその塩との相互作用を改善できる。従って、本発明によれば、保存安定性が改善された、ロキソプロフェン又はその塩、及び化合物（Ｉ）又はその塩を含む固形製剤等の医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
＜医薬組成物＞
まず、本発明の医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩及びキサンチン誘導体を含む。
本発明の医薬組成物に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３０〜２４０ｍｇ服用できる量がより好ましく、６０〜１８０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物に用いられる一般式（Ｉ）
【００２８】
【化５】
0005993488.tif 000006
【００２９】
［式（Ｉ）中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基を示す。］
で表される化合物又はその塩には、一般式（Ｉ）で表される化合物そのもののほか、一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩が含まれる。
当該一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の好適な具体例としては、一般式（Ｉ）で表される化合物、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩としては、以下の（ａ）〜（ｄ）が挙げられる。
（ａ）ブロムヘキシン（Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である化合物）又はその塩、
（ｂ）アンブロキソール（Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水酸基である化合物）で表される化合物）又はその塩、
（ｃ）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水酸基である化合物、
（ｄ）Ｒ1及びＲ2が水素原子である化合物
これらの中でも、（ａ）ブロムヘキシン又はその塩、（ｂ）アンブロキソール又はその塩が好ましい。
【００３０】
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ2が水酸基である場合は、当該置換基のα炭素は不斉中心となり、Ｓ体及びＲ体から選ばれる異性体が存在するが、本発明においては、これらのいずれでもよく、ラセミ体であってもよい。なお、これら化合物は、単独で用いてもよく、二種以上を混合して用いてもよい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物における一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物がブロムヘキシンの場合、１日あたり、ブロムヘキシン塩酸塩として、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜２５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物がアンブロキソールの場合、１日あたり、アンブロキソール塩酸塩として、０．１〜１５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００３２】
本発明の医薬組成物に用いられるキサンチン誘導体としては、下記一般式（Ｘ）で表される化合物が好ましい。
【００３３】
【化６】
0005993488.tif 000007
【００３４】
［式（Ｘ）中、Ｒ3及びＲ4は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］
【００３５】
上記Ｒ5において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００３６】
なお、上記一般式（Ｘ）において、
（１）Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ3がメチル基であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
一般式（Ｘ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
【００３７】
前記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等を用いることもできる。
【００３８】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点や相互作用抑制等の点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうちカフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【００３９】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェンと一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の相互作用抑制効果や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよいが、例えば、１日あたり、１０〜１０００ｍｇ服用できる量が好ましく、２０〜８００ｍｇ服用できる量がより好ましく、４０〜６００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
【００４０】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、一般式（Ｉ）で表される化合物がブロムヘキシンの場合、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ブロムヘキシン塩酸塩として、０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２質量部含有するものがより好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物がアンブロキソールの場合、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、アンブロキソール塩酸塩として、０．０００１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜５質量部含有するものがより好ましい。
【００４１】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の配合比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができる。また、剤形は、特に限定されるべきものではなく、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、これらの中でも、固形製剤が好ましく、固形製剤としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤等の経口固形製剤や坐剤等の非経口固形製剤が挙げられ、経口固形製剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体は、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩とキサンチン誘導体の３成分を含む固形製剤であるのが好ましい。
本発明の医薬組成物としては、相互作用抑制の点で、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化したものでもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
【００４３】
（イ）ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩をそれぞれ適当な方法で造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるキサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
【００４４】
（ホ）ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩のいずれか一方を核錠に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させても良いし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
【００４５】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口；経直腸、経膣等の非経口が挙げられ、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物を経口投与する場合、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
本発明の医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
【００４６】
＜医薬製剤＞
次に、本発明の医薬製剤について詳細に説明する。
本発明において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制ないし改善できるものであれば、特に限定されない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【００４７】
乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム、酸化マグネシウムから選択される１種又は２種以上を挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウムから選択される１種又は２種以上がより好ましく、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトが特に好ましい。
【００４８】
乾燥剤は種々市販されており、例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【００４９】
乾燥剤の含有量は、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して、０．０５〜３５質量部が好ましく、０．１５〜１７質量部がより好ましい。
また、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する固形製剤１質量部に対しては、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。
【００５０】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩とキサンチン誘導体以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。
【００５１】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００５２】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。
【００５３】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。
【００５４】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００５５】
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール等が挙げられる。
【００５６】
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００５７】
抗炎症剤としては、例えば、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００５８】
胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００５９】
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００６０】
生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ (桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン (沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００６１】
漢方処方としては、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００６２】
本発明の医薬組成物と乾燥剤を格納する際に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。
【００６３】
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
【００６４】
本発明に用いられる、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、キサンチン誘導体、及び乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
【００６５】
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【００６６】
また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）とロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、ロキソプロフェン又はその塩、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、及びキサンチン誘導体は、これらを含む固形製剤としたものが好ましい。
【００６７】
さらに、本発明の固形製剤をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装し、次いで包装された固形製剤と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩、去痰作用を有する一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（例えば、ブロムヘキシン又はその塩やアンブロキソール又はその塩）、及び中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を有するキサンチン誘導体を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、たん、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、たん等に効能又は効果を有し、かぜ薬として有用である。また、ロキソプロフェン又はその塩を一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（例えば、ブロムヘキシン又はその塩やアンブロキソール又はその塩）と組み合わせると、咳嗽症状に対する効果が増強されるので、本発明の医薬組成物は有用なものである。
【実施例】
【００６９】
以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］相互作用の検討（１）
例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）０．６１ｇを混合し、混合物を得た。
例２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）０．７４ｇを混合し、混合物を得た。
上記例１及び２の混合物を各々ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、４０℃７５％ＲＨで保存した。保存開始直後、１週間後、１ヶ月後及び２ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表１に示した。
【００７０】
【表１】
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【００７１】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と、無水カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインとを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１週間後に固化状態に変化した。
【００７２】
［試験例２］相互作用の検討（２）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０２．６ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）２９７．４ｍｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後及び１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表２に示した。
【００７３】
【表２】
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【００７４】
表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化状態に変化し、前記例２と同様の結果となった。
【００７５】
前記試験例１及び２の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。
【００７６】
［試験例３］相互作用の検討（３）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）１．７ｇ及びブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）０．１ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、２日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表３に示した。
【００７７】
【表３】
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【００７８】
表３から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、さらに３日後には変色した。
【００７９】
［試験例４］相互作用の検討（４）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）０．５ｇ及びアンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）０．５ｇを混合し、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表４に示した。
【００８０】
【表４】
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【００８１】
表４から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は１日後には固化し、さらに３日後には変色した。
【００８２】
［試験例５］相互作用の検討（５）
比較例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）９４５ｍｇ及びブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）５５ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）９４５ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）５５ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１１５６ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例１及び実施例１の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例２として、実施例１の混合物に加えてさらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表５に示した。
【００８３】
【表５】
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【００８４】
表５から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は固化し、３日後には、変色した（比較例１）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩に加えて、カフェインをさらに混合して保存したものは、変色を抑制できることが判明した（実施例１）。また、カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたものは、１週間経過しても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した（実施例２）。
【００８５】
試験例１〜３及び５の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とブロムヘキシン又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１〜３）、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例５）。
【００８６】
［試験例６］相互作用の検討（６）
比較例２：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）８１９ｍｇ及びアンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）１８１ｍｇを混合し、混合物を得た。
実施例３：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）８１９ｍｇ、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）１８１ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１００２ｍｇを混合し、混合物を得た。
上記比較例２及び実施例３の各々混合物をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。また、実施例４として、実施例３の混合物に加えてさらに合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、６０℃で保存した。各々につき、保存開始直後、１日後、３日後、１週間後の混合物の変色の有無を評価し、結果を表６に示した。
【００８７】
【表６】
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【００８８】
表６から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始１日後には、混合物は微黄色に変色し、３日後には、さらに強く変色した（比較例２）。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩に加えて、カフェインをさらに混合して保存したもの（実施例３）は、変色が抑制できることが判明した。また、カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたもの（実施例４）も、変色を抑制できることが判明した。
【００８９】
試験例１、２、４及び６の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とアンブロキソール又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず（試験例１、２及び４）、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した（試験例６）。
【００９０】
［実施例５］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６６７ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９１】
［実施例６］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６６７ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９２】
［実施例７］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８３４ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８３３ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９３】
［実施例８］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩（山洋化学製：商品名  ブロムヘキシン塩酸塩）２４ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２２３ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２２２ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２２２ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９４】
［実施例９］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）３６０１ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水１９７２．６ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９５】
［実施例１０］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）３６０１ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水２３２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９６】
［実施例１１］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１８０１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１８００ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水６９６．２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９７】
［実施例１２］錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）４０８．６ｇ、アンブロキソール塩酸塩（静岡カフェイン工業所製：商品名  塩酸アンブロキソール）９０ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｌ）１４５．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４８６ｇ、乳糖水和物（ＤＭＶ製：商品名  乳糖２００Ｍ）１２０１ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１２００ｇ、トウモロコシデンプン（日澱化学製：商品名  トウモロコシデンプン  ＳＴ−Ｃ）１２００ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製：ＶＧ−２５型）に投入して混合後、精製水９２８．２ｇを添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４８１１．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４８．６ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。
【００９８】
［実施例１３］
実施例５で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【００９９】
［実施例１４］
実施例６で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１００】
［実施例１５］
実施例７で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０１】
［実施例１６］
実施例８で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０２】
［実施例１７］
実施例９で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０３】
［実施例１８］
実施例１０で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０４】
［実施例１９］
実施例１１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０５】
［実施例２０］
実施例１２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供することができる。