(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性キャリヤー中にＸ線造影剤を含むＸ線組成物の調製方法であって、
ｉ）Ｘ線造影剤を含む非緩衝キャリヤーのｐＨを２．０〜４．５に調整する段階、
ｉｉ）段階ｉ）のｐＨ調整組成物を６０〜２００℃に加熱する段階、
ｉｉｉ）段階ｉｉ）の組成物を４０〜６０℃に冷却する段階、及び
ｉｖ）段階ｉｉｉ）の加熱組成物のｐＨを７．０〜８．０に調整する段階
を含んでなる方法。
【請求項２】
調製された組成物中の遊離ヨウ化物イオンの量が３０μｇＩ／ｍｌ未満である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘ線造影剤が非イオン性ヨウ素化単量体、二量体又は三量体である、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｘ線造影剤が次の式（ＩＩ）の化合物或いはその塩又は光学活性異性体である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
Ｒ−Ｎ（Ｒ7）−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ
式（ＩＩ）
式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4基で置き換えられた１個又は２個のＣＨ2部分を任意に有しかつ最大６個の−ＯＲ4基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、
Ｒ4は、水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子又はアシル官能基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２個のＲ5基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ5は同一又は異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式（ＩＩ）の化合物中の少なくとも１個のＲ5基は親水性部分であることを条件とする。
【請求項５】
造影剤のＸが、１個、２個又は３個のヒドロキシル基で置換された直鎖のプロピレン、ブチレン又はペンチレン鎖を表す、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ6及びＲ7がホルミル基又はアセチル基を表す、請求項４又は請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｘ線造影剤が下記の化合物Ｉである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【化１】
0005947784.tif 000006
【請求項８】
Ｘ線造影剤がイオジキサノールである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
段階ｉ）におけるｐＨ調整が、キャリヤーに塩酸（ＨＣｌ）を添加することで実施される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
段階ｉ）のｐＨ調整組成物が段階ｉｉ）において１０〜２４０分間加熱される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
段階ｉｖ）において、ｐＨが緩衝液カップルＴＲＩＳ／ＴＲＩＳ ＨＣｌを添加することで調整される、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
当該方法中にナトリウムイオン及びカルシウムイオンが塩の形態で添加される、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
さらに、濾過、希釈、充填、カプセル化及びラベリング並びに充填後の加熱の任意段階のいずれかを含む、請求項１乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断用Ｘ線組成物の調製方法に関する。本組成物は、薬学的に許容されるキャリヤー中に非イオン性Ｘ線造影剤を含んでいる。さらに詳しくは、本発明は、水に対して高い溶解温度を有するＸ線造影剤を含む過飽和Ｘ線組成物を二次製造するための方法に関する。本発明の方法を使用した場合、加熱による溶解中における造影剤の分解が回避される。その結果、分解及び不完全な溶解による沈殿が防止される。
【背景技術】
【０００２】
すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織のＸ線減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力が捧げられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとって価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間分解能の向上をもたらすことができる。画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。
【０００３】
Ｘ線のような技術では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質をイメージングすべき身体領域中に導入することであった。即ち、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体（ＣＭ）は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソールや（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドールや（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメプロールのような非イオン性単量体、及び（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。ヨウ素化Ｘ線コントラスト媒体の臨床安全性は、最近の数十年間にわたり、新しい薬剤の開発を通じて（即ち、イオン性単量体（Ｉｓｏｐａｑｕｅ（商標））から非イオン性単量体（例えば、Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（商標））及び非イオン性二量体（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））へと）絶えず改良されてきた。
【０００４】
コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与された被験者が受けることがある副作用、並びに製造、貯蔵及び投与の容易性によって支配される。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒体（即ち、診断用組成物）の成分（例えば、溶媒又はキャリヤー）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤用のイオン）によって生み出され、またその代謝産物によって生み出される。
【０００５】
非イオン性Ｘ線コントラスト媒体の製造には、化学薬剤としての有効医薬成分（ＡＰＩ）、即ち造影剤の製造（一次製造という）、及び（本明細書中でＸ線組成物と呼ばれる）薬剤製品への配合（二次製造という）が必要である。Ｘ線組成物の調製（即ち、コントラスト媒体の二次製造）では、造影剤は、任意には生理学的に認容されるキャリヤー中に分散させた後に塩のような添加剤と混合される。添加剤を含めて組成物を調製する場合、非イオン性ヨウ素化化合物（例えば、非イオン性単量体又は非イオン性二量体）のような造影剤はキャリヤー中に完全に溶解しなければならない。Ｘ線組成物を調製するための公知方法は、完全な溶解を保証するため、造影剤をキャリヤー（例えば、注射用水）中で加熱することを含んでいる。例えば、コントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の場合、二次製造方法は、造影剤イオジキサノールを注射用水に溶解し、約９８℃に加熱することを含んでいる。この温度で十分な時間だけ加熱すれば、造影剤は完全に溶解することが保証される。
【０００６】
しかし、異なるＸ線造影剤は異なる溶解性を有する結果、二次製造において様々な問題が生じる。例えば、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＡＳの国際公開第２００９／００８７３４号は、新規な種類の化合物及びそのＸ線造影剤としての使用を開示している。かかる化合物は、２個の連結されたヨウ素化フェニル基を含む二量体である。２個のヨウ素化フェニル基を連結するブリッジは、１〜６個の−ＯＨ基又は−ＯＣＨ3基で任意に置換された直鎖Ｃ3〜Ｃ8アルキレン鎖である。国際公開第２００９／００８７３４号の式Ｉの範囲内に含まれる１種の特定二量体Ｘ線造影剤である下記の化合物Ｉは、好ましい性質を有することが出願人によって見出されている。
【０００７】
【化１】
0005947784.tif 000002
化合物Ｉの注射溶液は高度の過飽和状態にある。貯蔵条件下における注射溶液中の核生成（沈殿）は極めて望ましくない。かかる溶液の物理的安定性（即ち、貯蔵条件下で一定時間にわたる核生成の防止）は、溶液を飽和温度より十分に高い温度で十分に長い時間にわたり熱処理することで実質的に向上させ得る。溶質（ＡＰＩ）の濃度が所定の温度で平衡溶質濃度を超える溶液は、過飽和しているといわれる。これが可能であるのは、溶液を飽和温度未満に冷却した場合、溶質は直ぐには沈殿しないからである。かかる溶液は過飽和溶液と表示される。飽和温度とは、すべての固体ＡＰＩ（非晶質及び結晶質）が見掛け上完全に溶解する温度である。化合物Ｉの溶解度は温度の低下に伴って低下するので、飽和温度は上昇する。
【０００８】
過飽和溶液は熱力学的に不安定であり、貯蔵中に核生成を生じ、したがって沈殿しやすい。しかし、沈殿（核生成）の開始は、溶液の適切な処理によって遅らせることができる。沈殿の開始は、主として、過飽和度、溶質結晶の存在、ダスト又は他の不純物のような
異物の存在（即ち、純度）、及び溶液の貯蔵温度に依存する。
【０００９】
化合物Ｉは、水に対してイオジキサノールより低い溶解度及び水に対して高い溶解温度を有している。通例、約３２０ｍｇＩ／ｍｌの水溶液に関しては、イオジキサノールの溶液は約９２℃で飽和するのに対し、化合物Ｉの同様な溶液は約１１０℃で飽和する。したがって、化合物Ｉの二次製造のためのパラメーターを確定することが課題であった。イオジキサノールに比べ、主として非晶質のバルクＸ線コントラスト媒体中に存在する結晶質の完全な溶解を保証するための処理中には高い熱負荷が必要であろう。他のパラメーターを同一に保ちながら組成物をこのような高い熱負荷に暴露した場合、最終製品中に高レベルの遊離ヨウ化物イオン及び所要値より低いｐＨが得られる。したがって、溶解を保証するために温度を上昇させることは、組成物中に一層多くの分解を引き行す。かかる問題を回避するための１つの可能な解決策は、加熱レジームをできるだけ制限することであり得る。しかし、制限された加熱レジームは、Ｘ線造影剤の不完全な溶解のために製品の物理的安定性を危険にさらす。即ち、加熱後の組成物を溶解温度より低い温度に保ち、したがって過飽和状態になった場合に結晶質が沈殿するリスクが存在する。そのため、方法の進行中にＸ線造影剤の水溶液の長時間の加熱を含みながら、完全な溶解及び許容し得る低いレベルの分解をもたらすＸ線組成物の調製方法が探求されてきた。
【００１０】
新しいヨウ素化Ｘ線造影剤の開発に際しては、二次製造のために使用すべきパラメーターを見出すためにいくつかの加熱レジームが試験されてきた。これらの中には、１３４℃又は１２１℃で４５分間以上の最終熱蒸気滅菌を施すこと、様々なレジームを用いて混合タンク内で溶解温度（例えば、１１０〜１１１℃／３２０ｍｇＩ／ｍｌ）以上に予熱し、続いて最終熱蒸気滅菌を施すこと、などがある。これらの加熱レジームの一部は物理的に安定な溶液を与えることができるものの、ヨウ素化Ｘ線造影剤の分解（スキーム１）のために高レベルの遊離ヨウ化物イオンを生じることがある。化合物Ｉに関しては、１３４℃で４５分間の蒸気熱滅菌後の典型的なヨウ素化イオンレベルは７５〜８５μｇＩ／ｍｌであることが見出された。これは許容レベルより高い。
【００１１】
【化２】
0005947784.tif 000003
スキーム１のプロセスでは、Ｈ+も生成され、したがってかかる分解は遊離ヨウ素化イオンの生成及びｐＨの低下の両方をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４３９６５９７号明細書
【発明の概要】
【００１３】
Ｘ線造影剤を完全に溶解すること及び分解を回避することを含むＸ線造影組成物の調製方法を得るため、無機ヨウ化物イオンのレベルをｐＨ及び加熱レジームの因子として調べる実験を行った。意外にも、熱負荷の大部分を顕著に低下したｐＨで適用することで、造影剤はキャリヤー中に完全に溶解し、それは安定に保たれ、組成物中の遊離ヨウ化物イオンの量は許容レベルより十分に低いことが判明した。これは、本発明の方法を用いて４００リットルスケールで化合物ＩのＸ線組成物バッチを製造することで確認された。
【００１４】
かくして第１の態様では、本発明は、キャリヤー中にＸ線造影剤を含むＸ線組成物の調製方法であって、
ｉ）Ｘ線造影剤を含むキャリヤーのｐＨを２．０〜４．５に調整する段階、
ｉｉ）段階ｉ）のｐＨ調整組成物を６０〜２００℃に加熱する段階、
ｉｉｉ）段階ｉｉ）の組成物を４０〜６０℃に冷却する段階、及び
ｉｖ）段階ｉｉｉ）の加熱組成物のｐＨを７．０〜８．０に調整する段階
を含んでなる方法を提供する。
【００１５】
段階ｉ）〜ｉｖ）は、後述されるような任意の追加段階と共に、好ましくは記載された順序で実施される。
【００１６】
したがって、低いｐＨでのＸ線造影剤の熱処理は、造影剤の沈殿及びこれの分解による組成物中の遊離ヨウ化物イオン生成に関係した二次製造の問題に対する基本的な解決策であることが判明した。本発明の方法を使用することで、調製された診断用Ｘ線組成物中の遊離ヨウ化物イオンの量は３０μｇＩ／ｍｌ未満、さらに好ましくは２５μｇＩ／ｍｌ未満、さらに一段と好ましくは２０μｇＩ／ｍｌ未満となることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、化合物Ｉ（３２０ｍｇＩ／ｍｌ）に関し、初期ｐＨ及び１２１℃で１２０分間の熱負荷の結果としてのヨウ化物イオンレベル及び最終ｐＨを示している。
【図２】図２は、化合物Ｉ（３２０ｍｇＩ／ｍｌ）に関し、初期ｐＨ及び１３４℃で６０分間の熱負荷の結果としてのヨウ化物イオンレベル及び最終ｐＨを示している。
【図３】図３は、本発明の方法のための可能な製造設備を示している。図中、Ｉは注射用水（ＷＦＩ）を表し、ＩＩはｐＨ調整用の酸を表し、ＩＩＩはＸ線造影剤を表し、ＩＶは添加剤を表し、Ａは混合タンクを表し、Ｂはミクロ濾過／限外濾過を表し、Ｃは保持タンクを表し、Ｄは充填及びキャッピングを表し、Ｅはオートクレーブ処理を表し、Ｆはラベリング及び発送を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
段階ｉ）では、Ｘ線造影剤を含むキャリヤーのｐＨが２．０〜４．５、さらに好ましくは３．０〜４．０に調整される。意外にも、造影剤を含むキャリヤーを加熱するだけでは可溶とならない造影剤が、ｐＨを規定されたように調整することで完全に溶解し得ることが判明した。さらに、化合物Ｉのような造影剤は、遊離ヨウ化物イオンの量を顕著に増加させることなしに完全な溶解を達成するための時間にわたり、溶解温度（例えば、化合物Ｉに関しては３３０ｍｇＩ／ｍｌで１１０〜１１１℃）よりかなり高い温度での加熱を受けるのに十分な程度に安定であることも判明した。段階ｉ）でのｐＨは、造影剤及びキャリヤーを含む組成物に酸を添加することで調整される。酸は好ましくは、塩酸（ＨＣｌ）及びリン酸（Ｈ3ＰＯ4）からなる群から選択されるが、ＨＣｌが好ましい。本方法のこの段階におけるキャリヤー中の造影剤の濃度は、例えば２７０〜４００ｍｇＩ／ｍｌ、好ましくは３２０〜３８０ｍｇＩ／ｍｌ、さらに好ましくは３３０〜３６０ｍｇＩ／ｍｌである。本方法の以後の段階では、濃度を低下させることができ、或いは調整することができる。
【００１９】
段階ｉｉ）では、造影剤の完全な溶解を保証するため、段階ｉ）からのｐＨ調整組成物が加熱される。溶解の物理的安定性を高めるため、即ち一定時間にわたって沈殿を防止するため、溶液をその飽和温度より高い温度に適当な時間だけ加熱すべきである。必要な温度は様々な造影剤に応じて変化するが、通例は６０〜２００℃、さらに好ましくは９０〜１３５℃、最も好ましくは１１０〜１３５℃、さらに一段と好ましくは１２０℃付近である。３２０ｍｇＩ／ｍｌの濃度を有する化合物Ｉの組成物に関しては、飽和温度は約１１０℃であり、この溶液に関する適当な加熱温度は１２０℃であり得る。ｐＨ調整組成物を加熱するには、様々なやり方、例えば連続撹拌混合タンク内での加熱、熱交換器を通しての加熱、又は連続管状反応器内での加熱があるが、好ましい選択肢は連続撹拌混合タンクである。ｐＨ調整組成物は、造影剤を完全に溶解するために必要な温度で必要な時間にわたり加熱される。適当な時間は、１０〜２４０分、好ましくは１０〜１２０分、さらに好ましくは１０〜６０分、最も好ましくは３０〜４０分である。
【００２０】
段階ｉｉｉ）では、段階ｉｉ）からの組成物が４０〜６０℃、さらに好ましくは４５〜５５℃に冷却される。冷却は、例えば、ジャケット温度を変えるか、加熱を停止するか、又は所望の温度に達するまで溶液を放置することで行われる。一実施形態では、特に飽和温度未満への急冷が実施されるが、これは溶液の物理的安定性に対してプラスの効果を及ぼすことができるからである。
【００２１】
段階ｉｖ）では、段階ｉｉｉ）からの組成物のｐＨが７．０〜８．０、さらに好ましくは７．２〜７．８、最も好ましくは７．４〜７．７に調整する。ｐＨは、適当な緩衝液、例えば緩衝液カップルＴＲＩＳ／ＴＲＩＳ ＨＣｌ（ＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを表す）を添加することで調整される。ＴＲＩＳは８．０６のｐＫａを有していて、これは緩衝液が７．０〜９．０の有効ｐＨ範囲を有することを意味するが、そのｐＫａは温度の上昇に伴って低下する。同様な性質を有する他の緩衝液も考慮に入れることができる。例えば、段階ｉ）のｐＨ調整でリン酸を使用する場合にはリン酸塩緩衝液（ＫＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4）を使用すべきである。他の関連する緩衝液は、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、イミダゾール／ＨＣｌ、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＰＳ及びＴＲＩＣＩＮである。したがって段階ｉｖ）では、ｐＨは、ＴＲＩＳ／ＴＲＩＳ ＨＣｌ、ＫＨ2ＰＯ4／Ｎａ2ＨＰＯ4、ＡＣＥＳ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＰＩＰＥ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、イミダゾール／ＨＣｌ、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシメチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（４−２−ヒドロキシメチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、ＨＥＰＰＳ（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸）及びＴＲＩＣＩＮ（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）グリシン）からなる群から選択される緩衝液を添加することで調整されるが、最も好ましくはＴＲＩＳ／ＴＲＩＳ ＨＣｌである。
【００２２】
本発明の方法は、水に対して高い溶解温度を有するＸ線造影剤を含む過飽和Ｘ線組成物の二次製造のために有用である。したがって、本方法は低い溶解度を有する造影剤又は濃縮組成物の調製のために使用できる。
【００２３】
一方に一定の結晶状態（単一の多形）を有する化合物又は造影剤が存在し、他方に溶解した混合物を含む溶媒が存在する場合、結晶状態と平衡にある溶液中の薬剤の濃度は溶解度と呼ばれる。この濃度では、薬剤の活量は両相において等しい。平衡段階からはずれた系は、溶液濃度は平衡状態（溶解度）に向かって変化する傾向がある。例えば、飽和未満の場合には結晶が溶解し、過飽和の場合には化合物が析出する傾向がある。普通、溶解度は温度と共に変化する（通常は上昇する）。かかる目的のため、我々は、結晶溶解度が特定溶液中の濃度に等しくなる温度を「溶解温度」として定義する。溶液が結晶を含む場合、結晶は「溶解温度」より高い温度で溶解し、無結晶溶液が残る。結晶の量が少ない場合、溶解による濃度増加は無視できる。
【００２４】
注射用水を溶媒として使用する化合物Ｉの二次製造の場合、例えば２７０〜３８０ｍｇＩ／ｍｌの濃度範囲内における溶解温度は、１１０℃から数度しか違わない。
【００２５】
本発明の方法によって調製される水性組成物中に使用するＸ線造影剤は、溶解するために熱を必要とする任意のヨウ素化Ｘ線造影剤であり得る。ヨウ素化化合物、特に１個以上の三ヨウ素化アリール基に基づく化合物（例えば、単量体、二量体及び三量体）は公知であり、Ｘ線造影剤として広く使用されている。ジアトリゾエート、イオキサグレート、イオパミドール、イオメプロール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオペントール、イオベルソール、イオプロミド、イオシミド、メトリザミド、イオタソール及びイオトロランのような多数のかかる化合物が知られている。１個又は２個の三ヨウ素化アリール基、特にベンゼン環上の１位、３位及び５位にヨウ素原子を有しかつ残りの位置が非イオン性置換基で置換されたアリール基を含む化合物（即ち、単量体及び二量体）が好ましい。これらの化合物は非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影化合物又は造影剤と呼ばれる種類の化合物を構成し、これらの化合物のうちではイオパミドール、イオメプロール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオベルソール、イオプロミド及び式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００２６】
本発明の一実施形態では、本調製方法で使用される造影剤は、非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化二量体化合物である非イオン性ヨウ素化化合物である。単量体化合物である造影剤は、次の式（Ｉ）化合物又はその光学活性異性体を包含する。
【００２７】
【化３】
0005947784.tif 000004
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各々は同一又は異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式（Ｉ）の化合物中のＲ1、Ｒ2及びＲ3基の少なくとも１個は親水性部分であることを条件とする。
【００２８】
上記式（Ｉ）中、非イオン性親水性部分Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水溶性を高めるために通常使用される非イオン化基のいずれかであり得る。したがって、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてがエステル、アミド及びアミン部分を含む非イオン性親水性部分であるべきである。かかる非イオン性親水性部分は、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基で置換されており、ここでアルキル基はまた、酸素原子又は窒素原子で置き換えられた１個以上のＣＨ2又はＣＨ部分を有し得る。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3置換基はまた、さらにオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含み得る。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６個のヒドロキシ基を含み、さらに好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド及び／又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００２９】
下記に示す式のＲ1、Ｒ2及びＲ3基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＣＨ3−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）2ＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3及び
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、Ｃ1-4アルキル、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ3）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−ＮＨ（ＣＯ−ＣＨ2ＯＣＨ3）及び
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2。
【００３０】
さらに一段と好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3基の２個が等しく、下記の式を有する部分の１以上を表す。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2及び
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2。
他方、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の第３の基は下記の基を表す。
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ヒセス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、Ｃ1-4アルキル、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ3）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル或いは
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル。
【００３１】
本発明の方法は、次の式（ＩＩ）の非イオン性二量体化合物又はその光学活性異性体に関して特に有用である。
【００３２】
Ｒ−Ｎ（Ｒ7）−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ
式（ＩＩ）
式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4基で置き換えられた１個又は２個のＣＨ2部分を任意に有しかつ最大６個の−ＯＲ4基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、
Ｒ4は、水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ6及びＲ7は、水素原子又はアシル官能基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２個のＲ5基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ5は同一又は異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式（ＩＩ）の化合物中の少なくとも１個のＲ5基は親水性部分であることを条件とする。
【００３３】
上記式（ＩＩ）中、Ｘは好ましくは１〜６個の−ＯＲ4基で任意に置換された直鎖Ｃ3〜Ｃ8アルキレン鎖を表す。さらに好ましくは、Ｘは少なくとも１個の−ＯＲ4基を有する直鎖Ｃ3〜Ｃ5アルキレン鎖を表し、好ましくは少なくとも１個のかる基が架橋窒素原子に隣接しない位置にある。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１〜３個のヒドロキシル基で置換されており、さらに一段と好ましくは、アルキレン鎖は１個、２個又は３個のヒドロキシル基で置換されて直鎖プロピレン、ブチレン又はペンチレン鎖である。特に好ましいＸ基は、２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン、２，４−ジヒドロキシペンチレン及び２，３，４−トリヒドロキシペンチレンから選択され、最も好ましくは、Ｘは２−ヒドロキシプロピレン実在物である。Ｒ4は好ましくは水素原子又はメチル基を表し、最も好ましくは水素原子を表す。
【００３４】
置換基Ｒ6及びＲ7は、個別にかつ好ましくは水素原子又は脂肪族有機酸（特にＣ1〜Ｃ5有機酸）の残基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びバレリル部分から選択されるアシル基を表す。ヒドロキシル化及びメトキシル化アシル部分も使用可能である。特に好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ6及びＲ7基は水素原子、ホルミル部分又はアセチル部分を表し、最も好ましくはホルミル部分を表す。
【００３５】
ヨウ素化Ｒ基の各々は、同一又は異なるものであってよく、好ましくはさらにフェニル部分の残りの３位及び５位において２個のＲ5基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。非イオン性親水性部分Ｒ5は、水溶性を高めるために通常使用される非イオン化基のいずれかであり得る。したがって、Ｒ5置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてがエステル、アミド及びアミン部分を含む非イオン性親水性部分であるべきである。かかる非イオン性親水性部分は、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基、好ましくはＣ1-5アルキル基で置換されており、ここでアルキル基はまた、酸素原子又は窒素原子で置き換えられた１個以上のＣＨ2又はＣＨ部分を有し得る。Ｒ5置換基はまた、さらにオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含み得る。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６個のヒドロキシ基を含み、さらに好ましくは１〜３個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに別の好ましい態様では、Ｒ5置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド又はカルバモイル結合（好ましくはアミド結合）を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００３６】
特に好ましくは、Ｒ5は下記の基から選択される。
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＣＨ3−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）2、
−ＣＯＮＨ−ＯＣＨ3、
−ＣＯＮ（ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）2ＣＨ3、
−ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ2−ＯＨ）3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2−ＯＨ）（ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ）、
−ＮＨ（ＣＯＣＨ3）、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）Ｃ1-3アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ3）−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル、
−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ−（ＣＨ2ＯＨ）2）−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ1-4アルキル及び
−Ｎ（ＣＯＣＨ2ＯＨ）2。
【００３７】
さらに一段と好ましくは、Ｒ5基は相等しく又は異なるものであって、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ2−ＯＨ）2及び−ＣＯＮ−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）2からなる群から選択される。さらに一段と好ましくは、両Ｒ基は同一であり、各Ｒ中のＲ5基は同一である。特に好ましい実施形態では、両Ｒ基は同一であり、好ましくはすべてのＲ5基は式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨの実在物を表す。
【００３８】
かくして、本発明に従って調製される組成物中の好ましい非イオン性二量体化合物は、次の式（ＩＩａ〜ｄ）の化合物を包含する。
【００３９】
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｒ            （ＩＩａ）
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−Ｎ（ＣＯ（ＣＨ3））−Ｒ       （ＩＩｂ）
Ｒ−Ｎ（ＣＨＯ）−Ｘ−ＮＨ−Ｒ                  （ＩＩｃ）
Ｒ−Ｎ（ＣＯ（ＣＨ3））−Ｘ−Ｎ（ＣＯ（ＣＨ3））−Ｒ  （ＩＩｄ）
式（ＩＩａ〜ｄ）
式（ＩＩａ〜ｄ）中、各Ｒ基は上記の意味を有し、さらに詳しくは両ヨードフェニル基Ｒは同一である。Ｒ5基はすべてが非イオン性親水性部分を表し、好ましくはＲ基はアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合している。Ｘは、好ましくは、窒素官能基に隣接しない位置に１〜３個のヒドロキシ置換基を有する炭素原子数３〜５の直鎖アルキレン基を表す。
【００４０】
式（ＩＩａ）の化合物、とりわけモノヒドロキシル化アルキレンブリッジＸ（特にモノヒドロキシル化プロピレンブリッジ）を有する化合物が特に好ましい。本発明の方法で有用な造影剤の若干の好ましい例には、欧州特許出願第２０１０／０５０１１８号（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす）中に示された式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｕ）の化合物がある。その特許出願はさらにかかる化合物を製造（一次製造）するための方法を記載しており、製造方法の記載を含め、その特許出願の開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなしている。
【００４１】
最も好ましくは、本発明の方法で使用される造影剤は、欧州特許出願第２０１０／０５０１１８号の式ＩＩＩａの化合物、即ち下記の化合物Ｉである。
【００４２】
【化４】
0005947784.tif 000005
化合物Ｉは、国際公開第２００９／００８７３４号に略述されているようにして製造できる。一般手順は国際公開第２００９／００８７３４号の１６〜２０頁に略述されており、詳細な製造方法はその実施例１に示されている。国際公開第２００９／００８７３４号の開示内容は、製造方法の記載を含め、援用によって本明細書の内容の一部をなしている。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される造影剤はイオジキサノールである。
【００４４】
本発明の方法は、溶解のために高い温度を要求する任意のＸ線造影剤を含む組成物の二次製造及び低いヨウ化物イオンレベルを要求するＸ線組成物に関して特に有用である。
【００４５】
本発明の方法によって調製される診断用組成物は、好ましくは賦形剤及び添加剤（例えば、塩）を含んでいる。本発明の方法の段階ｉ）〜ｉｖ）のいずれかで、任意のかかる賦形剤／添加剤を添加剤して組成物中に含めることができる。非イオン性コントラスト媒体の副作用は、診断用組成物中にナトリウムイオン及びカルシウムイオンのような金属イオンを含めることで低減させ得る。好ましくは、診断用組成物は上記に記載したような造影剤及び薬学的に許容されるキャリヤーを含むと共に、１０〜１００ｍＭ、さらに好ましくは３０〜８０ｍＭ、最も好ましくは３５〜６０ｍＭのナトリウムイオン濃度及び０．１〜１．０ｍＭ、好ましくは０．１〜０．７ｍＭのカルシウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物及びカルシウム化合物をその中に溶解している。
【００４６】
３２０ｍｇＩ／ｍｌの濃度の化合物Ｉを含む組成物の調製のためには、ナトリウムイオン濃度は好ましくは４２〜４７ｍＭ、さらに一段と好ましくは４４〜４６ｍＭ、最も好ましくは４５ｍＭである。かかる組成物のためのカルシウムイオン濃度は、好ましくは０．１〜１．０ｍＭ、さらに好ましくは０．３〜０．６ｍＭ、さらに一段と好ましくは０．４〜０．５ｍＭ、最も好ましくは０．５ｍＭである。
【００４７】
本組成物のナトリウム化合物及びカルシウム化合物は、塩の形態で供給し得る。即ち、これらの化合物は、例えば塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び炭酸水素イオンからなる群から選択される、生理学的に認容される対イオンを含んでいる。好ましくは、ナトリウム化合物は塩化ナトリウムであり、カルシウム化合物は塩化カルシウムである。
【００４８】
したがって、本発明の方法は、好ましくは診断用組成物にかかる塩を添加することを含んでいる。塩は、いずれかの方法段階中においてキャリヤー及び造影剤に添加される。好ましい実施形態では、これらの塩は段階ｉ）の前又は途中で添加され、或いは段階ｉｖ）の前又は途中で添加される。
【００４９】
したがって、造影剤を通常のキャリヤー及び賦形剤と配合することで診断用組成物が生成される。ナトリウムイオン及びカルシウムイオンのような血漿イオンに加えて、溶存酸素を含めることもできる。さらに、溶液からの金属イオンを封鎖するため、調製される組成物中にＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）又はＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）のようなキレート化剤を含めることもできる。ＥＤＴＡが好ましい。かかる添加剤はいずれかの方法段階中に添加でき、好ましくは段階ｉ）又はｉｖ）の前又は途中で添加される。
【００５０】
上述の段階ｉ）〜ｉｖ）に加えて、本発明の方法はさらに下記の段階を含むことができる。
−成分、即ちキャリヤー、造影剤及び任意の添加剤を混合して、キャリヤー中に造影剤を完全に溶解する段階。混合手段を使用することができ、混合は当技術分野で公知であるいくつかの機械的混合方法（例えば、混合タンク内での撹拌或いは静止ミキサー又は混合反応器の使用）によって実施できる。かかる混合は、好ましくは段階ｉ）及び段階ｉｉ）中に実施される。
−例えばミクロ濾過又は限外濾過によって診断用組成物を濾過する段階。かかる濾過は、段階ｉｉ）後に任意に実施される。濾過は、粒子（特に一定の限界を超えるサイズ（例えば、１００００ダルトンを超えるサイズ）をもった粒子を除去又は減量するため、及び／又は低いｐＨでの熱処理後にも残留する内毒素を除去するために行われる。
−希釈段階、即ち組成物を所望される濃度に希釈する段階。かかる段階は、段階ｉｉ）、ｉｉｉ）又はｉｖ）の後で任意に実施される。
−段階ｉｖ）の後で、充填、カプセル化及びラベリングが任意に実施される。
−充填後の熱処理段階。ボトルの充填中に無粒子雰囲気を得ることは非常に難しい。ボトルはまた、ボトルの洗浄にもかかわらず、小さい粒子を含むことがある。造影剤の飽和温度より高い温度での充填及び密封済みボトルの最終熱処理（例えば、蒸気滅菌）は、ダストによってボトルに持ち込まれた異物粒子を溶解し、かつ溶液中に存在する不溶性異物粒子を不活性化するために重要である。
【００５１】
薬学的に許容されるキャリヤーは、水溶液、好ましくは純水である。
【００５２】
本発明の方法によって調製される診断用組成物は、そのまま使用できる濃度を有している。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は、１００ｍｇＩ／ｍｌ以上（例えば、１５０ｍｇＩ／ｍｌ以上）のヨウ素濃度を有するか、或いは３００ｍｇＩ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ、さらには３５０、３６０又は４００ｍｇＩ／ｍｌ）の濃度を有している。
【００５３】
本発明の方法によって調製される診断用組成物は、好ましくはＸ線診断で使用するためのものである。組成物はボーラス注射として投与するか、或いは輸液によって投与することができる。さらに、組成物は脈管内、静脈内又は動脈内投与によって投与することができる。別法として、組成物は経口的に投与することもできる。
【実施例】
【００５４】
実施例１：様々なｐＨにおける化合物Ｉの安定性
化合物Ｉの分解の結果として生成される無機ヨウ化物イオンのレベルをｐＨ及び加熱レジームの因子として調べる実験を行った。図１及び図２を参照されたい。熱負荷は、蒸気熱滅菌用のＢＩＥＲ容器を用いて制御した。製剤化された化合物Ｉ（薬剤製品、ＤＰ、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）に２５％ＨＣｌを添加することで、それぞれ２．０、３．１、４．０及び７．７のｐＨを有する６個ずつ４系列のバイアルを得た。
【００５５】
ＤＰ（１０ｍｌ）を１０ｍｌバイアルに充填した。各系列からの３個のバイアルを１２１℃で１２０分間オートクレーブ処理し、残りの３個のバイアルを１３４℃で６０分間オートクレーブ処理した。２つの基準試料を含む試料をｐＨ及びヨウ化物イオン分析に付した。これらの試験からの結果は、図１及び図２に示されるように、２〜４の範囲内の初期ｐＨを有する試料に関してはヨウ化物イオンレベルのほんのわずかな増加及びｐＨの実質的でない変化が認められるのに対し、７．７の初期ｐＨを有する試料に関しては高いヨウ化物イオンレベル及び対応するｐＨ低下が認められることを示した。したがってこれは、低いｐＨで熱を加えた場合に造影剤の分解を低減させるという本発明の方法の概念を証明するものである。これらの結果は、遊離ヨウ化物イオンの許容し得る低いレベルとして、バルク材料中の結晶質の完全な溶解を保証するのに十分な熱負荷を用いた加熱レジームを可能にする。
【００５６】
実施例２：化合物Ｉの二次製造のための可能な製造設備
図３を参照されたい。混合タンク（Ａ）内で化合物Ｉを注射用水（ＷＦＩ）に溶解する。ＨＣｌを用いて非緩衝溶液をｐＨ３〜３．５に設定する。これらの条件下では、化合物Ｉは、遊離ヨウ化物イオンの量を顕著に増加させることなしに完全な溶解を達成するための時間にわたり、溶解温度（１１０〜１１１℃／３３０ｍｇＩ／ｍｌ）よりかなり高い温度での加熱（例えば、１２０〜１８０℃で２０〜２４０分間）を受けるのに十分な程度に安定である。次いで、例えば３３０〜３６０ｍｇＩ／ｍｌの化合物Ｉの加熱溶液を４０〜６０℃に冷却し、ｐＨ約８．０のＴＲＩＳ／ＴＲＩＳ−ＨＣｌ溶液で希釈することで、（室温２０〜２５℃で測定して）ｐＨ７．４〜７．７のＴＲＩＳ（１０ｍｍｏｌ／ｌ）及び化合物Ｉ（３２０ｍｇＩ／ｍｌ）を含む最終薬剤製品配合物を得る。
【００５７】
この希釈及びｐＨ平衡化は、混合タンク内で、さらにはフィルターが低いｐＨに耐えるならば次の限外濾過（Ｂ）のためのすすぎ段階で行うことができ、或いは別法として限外濾過後の限外濾液中で行うことができる。
【００５８】
本発明の方法が完全な溶解を保証するするに足る程度に有効であり得るならば、未溶解結晶を除去するための方法段階としての限外濾過は省略できる可能性がある。
【００５９】
実施例３：３２０ｍｇＩ／ｍｌの濃度を有する４００リットルの化合物Ｉの二次製造のための製造設備
図３を参照されたい。混合タンク（Ａ）内で、２６１ｋｇの化合物Ｉを２５０リットルの注射用水（ＷＦＩ）に溶解し、４４ｇのＮａ2Ｃａ−ＥＤＴＡを添加した。５Ｍ ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ３に設定した。これらの条件下で、組成物に１２２℃で４０分間の加熱を施した。次いで、約３４０ｍｇＩ／ｍｌの化合物Ｉの加熱溶液を約８０℃に冷却し、残りの賦形剤（即ち、２９ｇのＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、１０５２ｇのＮａＣｌ、４８４ｇのＴＲＩＳ塩基及び３４６ｍｌの５Ｍ ＨＣｌ）を添加することで、７．３のｐＨを得た。この溶液を約５０℃に冷却し、１０ｋＤａ限外濾過器で濾過した。化合物Ｉの３２０ｍｇＩ／ｍｌの溶液を調製するための残りのＷＦＩを用いて、濃縮残液を希釈することで限外濾過器をすすいだ。濾過した溶液を小分けし、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、無機ヨウ化物イオン濃度は１０μｇ／ｍｌであったが、これは本発明の方法を使用しない通常の製造で得られる濃度の約５分の１である。
【図１】
0005947784.tif 000007
【図２】
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【図３】
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