(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シグマリガンドを含んでなる、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療に用いられる組成物であって、
前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、組成物。
【請求項２】
化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐および疼痛を、同時に予防および／または治療するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
癌の治療と、同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療に用いられる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、請求項１または２に規定されるシグマリガンドと、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせ物。
【請求項４】
前記化学療法薬が、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金から誘導される薬物からなる群から選択される、請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記化学療法薬が、パクリタキセル、オキサリプラチンおよびビンクリスチンから選択される、請求項４に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンとパクリタキセルとを含んでなる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンとオキサリプラチンとを含んでなる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンとビンクリスチンとを含んでなる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法または放射線療法から生じる嘔吐の予防および／または治療におけるシグマ受容体リガンドの使用に関する。また、本発明は、化学療法または放射線療法の結果として発症する嘔吐を予防または低減しつつ、癌の予防および／または治療において用いられるシグマ受容体リガンドと化学療法剤との組み合わせをも指す。
【背景技術】
【０００２】
癌および癌に関連する治療法は、世界中で最も大きな健康上の関心事のひとつである。癌治療の２つの主な形態は、化学療法と放射線療法である。
【０００３】
化学療法は、外科手術と組み合わせて、あるいは外科手術に代わるものとして、ほとんどの症例において、癌腫に襲われた患者を制御するか、または助けるための最適な方法である。化学療法は、疾患を治療するための化学物質の使用であると定義され、本発明に関しては、主に、化学療法薬と呼ばれる癌を治療するための細胞毒性薬または細胞増殖抑制薬の使用を指す。一般的に、化学療法は、全身治療である。癌治療における化学療法は、すばやい癌腫瘍の成長を遅らせ、腫瘍を小さくし、癌細胞を殺し、癌の拡大を予防するように設計された強力な化学療法薬を個別に組み合わせたものからなる。化学療法薬は、細胞が、癌細胞が分裂する典型的で制御不能な状態で複製するのを防ぐ。
【０００４】
一方、放射線療法（または放射線治療）は、癌治療において電離放射線を標的を絞って使用することを含む。放射線療法も、一般的には、化学療法のような他の方法と組み合わせて用いられる。
【０００５】
抗癌治療（例えば、放射線の使用または化学療法剤の投与）は、放射線および化学療法に関連する毒性を含む有害事象を伴う。このような毒性および／または副作用は、治療を受けている患者に対し、望む利益を著しく打ち消してしまうか、または制限してしまうことがあり、例えば、治療の遅れ、治療の妨害、用量の変化、投薬計画の変化をもたらし、または、治療が完全に中断してしまうことさえある。したがって、これらの有害な薬理学的影響に加え、この毒性の発生は、患者の癌の一次治療の有効性を制限してしまうか、または抑えてしまうことがあり、あるいは、完全に妨げてしまうことがある。患者の治療の中断、妨害または遅れ、あるいは化学療法の投薬量を少なくすること、または放射線療法の一部を減らすことは、例えば、このような治療の変更によって、被検体の中で癌が進行することができてしまうため、被検体が長期間生存する機会または癌を制御する機会にとって弊害となる場合がある。
【０００６】
嘔吐は、癌の化学療法剤（例えば、シスプラチン）および放射線療法のよく知られた頻繁に起こる副作用である。嘔吐は、重大な問題を引き起こし、患者の中には、嘔吐がひどすぎて治療を中断しなければならない場合もある。したがって、癌の化学療法剤または放射線のこのような副作用を軽減するために、制吐剤が投与されることが多い。使用される制吐剤は、通常は、ベンズアミド誘導体（例えば、メトクロプラミド、ドーパミンアンタゴニスト活性をもつ）である。そのドーパミンアンタゴニスト活性の観点で、ベンズアミド誘導体（例えば、メトクロプラミド）自体は、錐体外路作用、すなわち、遅発性ジスキネジア、急性ジストニア、静座不能および震えのような重篤で望ましくない副作用を示す。他の制吐薬としては、５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；およびＮＫＩアンタゴニスト、例えば、アプレピタントが挙げられる。これらの治療は、患者の要求に十分に対処することができない。制吐薬の使用に起因して起こり得る重篤な副作用としては、発熱、聴力低下、強烈な吐き気、便秘、耳鳴り、重篤な腹痛、重篤な嘔吐、胸焼け、および異常な体重増加が挙げられる。制吐薬を用いた結果として、顔または喉の腫れを特徴とするアレルギー反応が起こることもある。制吐薬を使用する結果として起こり得るその他のそれほど重篤ではない副作用としては、糞便または舌の黒ずみ、眠気、口の乾燥、軽い吐き気、腹痛および頭痛が挙げられる。
【０００７】
制吐薬の欠点に関するいくつかの報告が公開されている。副作用の欠点の深刻さについて意見は一致していないが、この欠点を軽減しなければならないことについては意見が一致している。この意味で、Ｊ．Ｒａｙｎｏｖ［Ａｒｃｈｉｖｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００１；９（３）：１５１−３］は、化学療法治療で制吐薬によって患者に引き起こされる副作用および反応を調べ、最も一般的な副作用（錐体外路の反応、頭痛、便秘など）は通常は穏やかであり、対症療法によってコントロールできるが、医療スタッフおよび患者によって定められなければならないと結論づけている。
【０００８】
既知の制吐薬（ドロペリドール、オンダンセトロン（ｏｎｄａｓｅｔｒｏｎ）、ヒヨスチンＴＴＳ、トロピセトロン、メトクロプラミド、プロポフォール、プロメタジン）の効能および副作用が、患者管理鎮痛法、催吐性の高い治療において、評価された［Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ．Ｔｒａｍｅｒら（Ａｎａｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ  １９９９；８８：１３５４−６１）］。結果をさらに確認し、完全なものとしなければならないが、著者は、ドロペリドールについて、副作用のリスクは用量依存性であると述べている。同様に、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、トロピセトロン）には、制吐性効果があるという証拠はなんら示されていないとした。
【０００９】
別の面では、神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、特に、末梢性ニューロパシーは、化学療法の結果としてかなり多くの症例で発生していることが当該技術分野で知られている。これらは、化学療法薬の神経毒性から生じる非常に特異的な症状である。これらの症状の治療は、症状に悩まされている患者のクオリティオブライフを維持するために重要である（Ｍｉｅｌｋｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００６、４２（１）、２４−３０；Ｐａｒｋら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、１５（２９）、３０８１−９４；Ａｒｇｙｒｉｏｕら、Ｂｌｏｏｄ、２００８、１１２（５）、１５９３−９）。残念なことに、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシーの有効な治療は、まだ見つかっていない（Ｗｏｌｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００８、４４（１１）、１５０７−１５）。ＷＯ２００９／１０３４８７号および同時係属中の出願ＥＰ０９３８２１４４．５号は、化学療法から生じる疼痛の予防または治療におけるシグマ受容体リガンドの使用に関する。
【００１０】
上述の観点から、現時点で利用可能な癌治療のこのような副作用の１つ以上を最小限にするか、またはなくすような嘔吐の有効な治療が非常に望まれている。したがって、化学療法または放射線療法に関連する嘔吐を治療および／または予防する新しい態様を提供するという喫緊の必要性が存在する。好ましくは、この治療は、化学療法または放射線療法の結果として発生する他の状態、例えば、化学療法または放射線療法によって誘発される疼痛の治療および／または予防に有用なものである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、化学療法または放射線療法の結果として発生する嘔吐を予防または治療するために、シグマ受容体リガンドの投与が非常に有効であることを初めて見出し、実証した。さらにより驚くべきことに、本発明は、これらのシグマリガンドと化学療法薬の併用投与が、化学療法または放射線療法に頻繁に伴う嘔吐を予防することを示す。本発明のこの利点は、シグマリガンドが、特に、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである場合に、より明らかである。ＷＯ２００９／１０３４８７号および同時係属中の出願ＥＰ０９３８２１４４．５号に関連するさらなる利点は、化学療法または放射線療法によって誘発される疼痛の予防および／または治療において、同時にシグマリガンドを使用することである。したがって、シグマリガンドは、化学療法および放射線療法に関連する２つの主な関心事である、誘発される疼痛および嘔吐に対して有用である。
【００１２】
したがって、本発明の一つの態様は、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療において用いられる、シグマリガンドに関する。
【００１３】
好ましい実施形態では、前記シグマリガンドは、一般式（Ｉ）を有し、
【化１】
0006039549.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、あるいは、これらが一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、１，２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される。）
またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００１４】
本発明の別の態様は、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、上に定義したようなシグマ受容体リガンドの使用を指す。
【００１５】
本発明の別の態様は、癌の治療と、同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療に用いられる、少なくとも１つの上に定義したようなシグマリガンドと少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせを指す。
【００１６】
本発明の別の態様は、癌の治療と、同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、上に定義した組み合わせの使用に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐に苦しむ、あるいは化学療法または放射線療法の結果として嘔吐に苦しむ可能性のある患者（特にヒト）の治療方法であり、治療に有効な量の上に定義したシグマリガンドを、そのような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む。
【００１８】
特定の実施形態では、シグマリガンドは、化学療法および放射線療法に関連する２つの主な関心事である、誘発される疼痛および嘔吐に対して同時に有用である。したがって、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐および疼痛の予防および／または治療のための、少なくとも１つのシグマリガンドと少なくとも１つの化学療法薬とを含む組み合わせが示されてもよい。
【００１９】
これらの態様およびその好ましい実施形態を、特許請求の範囲でもさらに定義する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】シスプラチン投与後の１時間あたりの嘔吐事象の平均回数（Ｍｅａｎ＋ｓｅｍ、ｎ＝４）。ビヒクル対化合物６３（８０ｍｇ／ｋｇ、９回の治療）図面では、以下の省略系を使用する。  （Ｒ＋Ｅ）：吐き気と排泄  Ｍｅａｎ：算術平均  Ｓｅｍ：平均の標準誤差  ｎ＝４：１グループあたりの動物の数
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明に関し、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。
【００２２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を１〜６個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。
【００２３】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子からなり、少なくとも１つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を２〜６個含む。
【００２４】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な３〜１０員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、「シクロアルキル」との用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。
【００２５】
「アリール」は、１個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および／または縮合したアリール基を含む多環基を含む。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の又は縮合した環と、６〜１８個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００２６】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４〜８員環、さらに好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００２８】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、Ｒａは、上に定義したようなアリール基であり、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどである。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を指し、場合により四級化されていてもよく、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、上に定義したようなアルキル基またはアリール基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、フェニルアミノなどである。
【００３０】
「ハロゲン」、「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロ（ｈａｌ）」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００３１】
本明細書での本発明の化合物中の置換基に対する言及は、１個以上の適切な基、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ１〜６アルカノイル基、例えば、アシルなど）；カルボキサミド；炭素原子を１〜約１２個含む基、または炭素原子を１〜約６個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を１〜３個含む基を含むアルキル基；１つ以上の不飽和結合と、炭素２〜約１２個、または炭素原子２〜約６個と含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基；１個以上の酸素結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個と含む、アルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個と含む部分を含む、アルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個と含む部分を含む、アルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個と含む部分を含む、アルキルスルホニル基；例えば、１個以上のＮ原子と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個と含む基のようなアミノアルキル基；６個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル（例えば、ベンジル）、によって１個以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に明記しない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。
【００３２】
「塩」との用語は、本発明にしたがって使用される活性化合物の任意の形態であり、その化合物が、イオンの形態であるか、または帯電し、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶液の状態であるとして理解されなければならない。また、この定義には、四級アンモニウム塩並びに活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって生成する錯体が含まれる。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「医薬的に許容される塩」と等しいと理解されなければならない。
【００３３】
「医薬的に許容される塩」との用語は、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物の治療のために適用または利用される適切な方法で使用する場合、生理学的に耐えられる（通常は、特に、対イオンの結果として毒性がない）任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成されてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって使用される少なくとも１つの化合物、通常は、酸（脱プロトン化した）、例えば、アニオン、および少なくとも１つの生理学的に耐えられるカチオン、好ましくは、無機物によって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩、並びにアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）を用いて作られる塩が、特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウム、（モノ）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって用いられる少なくとも１つの化合物（通常はプロトン化しており、例えば、窒素中）、例えば、カチオン、および少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンによって作られる塩であると理解される。この定義は、具体的には、本発明の観点では、特に、ヒトおよび／または哺乳動物に使用する場合、生理学的に許容される酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に許容される有機酸または無機酸の塩が挙げられる。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。
【００３４】
「溶媒和物」との用語は、本発明において、本発明による活性化合物が非共有結合によって別の分子（通常は極性溶媒）と結合した、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）を含む。好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３５】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物として、結晶形態であってもよく、両方の形態が、本発明の範囲内にあることを意図している。溶媒和法は、一般的に当該技術分野で知られている。適切な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は、水和物である。
【００３６】
シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」との用語は、一番広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生体内で加水分解可能な部分（例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体）を含む式Ｉの化合物の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第６版（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編集、２００１、Ｗｉｌｅｙ）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）によって記載される方法を用いて調製することができる。
【００３７】
本明細書で指し示す任意の化合物は、このような特定の化合物および特定の変形例または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で指し示す化合物は、不斉中心を有していてもよく、そのため、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在していてもよい。したがって、本明細書で指し示す任意の所与の化合物は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか１つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合周囲の立体異性または幾何異性も可能であり、そのため、分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体）として存在する場合もあるであろう。分子が数個の二重結合を含む場合、それぞれの二重結合は、それ自体の立体異性を有しており、分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、異なっていてもよい。さらに、本明細書で指し示す化合物は、アトロプ異性体として存在していてもよい。本明細書で指し示す化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロプ異性体を含むあらゆる立体異性体、並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００３８】
さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される化合物が有する２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００３９】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも１個の水素原子が二重水素もしくは三重水素と置き換わっているか、または少なくとも１個の炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または少なくとも１個の窒素が１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。
【００４０】
シグマリガンド（特に、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物）は、好ましくは、医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤（例えば、希釈剤および担体）を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは５０％より大きく、さらに好ましくは、７０％より大きく、最も好ましくは、９０％より大きい。好ましい実施形態では、この薬物基質の純度レベルは、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％よりも大きい。
【００４１】
すでに示したように、「医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」との用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を（直接的または間接的に）与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。
【００４２】
嘔吐に関して本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語には、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の根絶、除去、回復、軽減、改善または制御が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること」、「予防の」、「予防する」、および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、治療薬が、ある疾患または状態（この場合には、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐）の発症または進行を発症前に妨げるか、最小限に抑えるか、または困難にする治療能力を指す。
【００４４】
上の「治療する」などの用語、および「予防する」などの用語は、本明細書で指し示す他の疾患（すなわち、癌および疼痛）に関しても使用される。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「化学療法」または「化学療法薬」との用語は、癌、腫瘍または悪性新生物の治療のための化学薬物の使用を幅広く指す。癌を治療するために用いられる化学薬物の例は、細胞増殖抑制性薬および細胞毒性薬であるが、これらに限定されない。
【００４６】
「化学療法の結果として発生する」または「化学療法から生じる」は、本発明によれば、（ａ）化学療法を開始した後、または開始と同時に発生すること、（ｂ）したがって、化学療法薬の使用と同時に起こるか、使用の後に起こると定義される。したがって、治療される症状は、化学療法薬の毒性、細胞毒性または特に、末梢神経毒性によって生じるか、またはこれらに起因するものであると考えられる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「放射線療法」または「放射線治療」は、広く、悪性細胞を制御するために癌治療において電離放射線を用いることを指す。治療目的、補助目的、または苦痛緩和目的での使用を含む。
【００４８】
「放射線療法の結果として発症する」または「放射線療法から生じる」は、本発明によれば、放射線療法を開始した後、または開始と同時に発生することであると定義される。
【００４９】
上述のように、化学療法および放射線療法は組み合わせてもよく、したがって、これらの症例から生じる嘔吐および／または疼痛が、化学療法薬または放射線のいずれかまたは双方の作用によるものであってもよい。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「催吐症候群」、「催吐状態」、「催吐」、「吐き気」および「嘔吐」との用語は、相互に置き換え可能であり、同じ意味を有することが意図されている。催吐症候群は、口から胃の内容物を吐出する反射的な行動、またはこのような反射的な行動が起こりそうになる感覚を特徴とする症候群である。催吐状態は、化学療法による治療と関係があることが多く（化学療法によって誘発される吐き気および催吐（ＣＩＮＶ））、または手術と関係があることが多い（術後の吐き気および催吐（ＰＯＮＶ））。
【００５１】
一般的な知識によれば、化学療法によって誘発される吐き気および嘔吐（催吐）（ＣＩＮＶ）は、以下のように分類することができる。
○化学療法薬を投与してから最初の２４時間（１日）以内に起こる急性の吐き気および嘔吐、
○化学療法薬を投与してから２４時間から始まり、数日間にわたって（２日〜５日）続くこともある遅延性の吐き気および嘔吐、および
○古典的条件付け（パブロフまたは応答的条件づけとして知られる）の結果として、化学療法薬を投与する前に起こる予期吐き気および嘔吐。
【００５２】
放射線療法から生じる催吐症候群も、同じように分類することができる。
【００５３】
嘔吐の分類に関連する書誌参考文献としては、例えば、Ｈｅｒｒｓｔｅｄｔ  Ｊ、Ｋｏｅｌｌｅｒ  ＪＭ、Ｒｏｉｌａ  Ｆ．Ａｃｕｔｅ  ｅｍｅｓｉｓ：ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｕｐｐ  Ｃａｒｅ  Ｃｎａｃｅｒ．２００５；１３：９７−１０３；Ｒｏｉｌａ  Ｆ、Ｗａｒｒ  Ｄ、Ｃｌａｒｋ−Ｓｎｏｗ  ＲＡ．Ｄｅｌａｙｅｄ  ｅｍｅｓｉｓ：ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｓｕｐｐ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．２００５；１３：１０４−８；Ａａｐｒｏ  Ｍ、Ｍｏｌａｓｓｉｏｔｉｓ  Ａ、Ｏｌｖｅｒ  Ｉ．Ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ  ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  ｖｏｍｉｔｉｎｇ．Ｓｕｐｐ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ．２００５；１３：１１７−２１を参照されたい。
【００５４】
遅延性の吐き気および嘔吐は、急性の吐き気および嘔吐が存在しない場合であっても現れることがあり、依然として改良された治療的介入の重要な標的である（Ｇｒｕｎｂｅｒｇ  ＳＭ、Ｄｅｕｓｏｎ  ＲＲ、Ｍａｖｒｏｓ  Ｐら；Ｃａｎｃｅｒ；１００（１０）；２２６１−８、２００４）。
【００５５】
本発明によれば、急性嘔吐は、化学療法を受けてから約１６時間以内に起こり、遅延性嘔吐は、化学療法を受けてから約１８時間〜約７２時間の間に起こる。
【００５６】
「癌の症状による負担」は、癌被検体のクオリティオブライフの指標、または進行した癌の症状の改善した量の指標として用いられる。被検体の癌の症状による負担は、アンダーゾン症状評価システム（ＡＳＡＳ）によって評価されてもよい。
【００５７】
全体的な癌の症状による負担または催吐状態の重篤度は、当該技術分野で既知の多くのスケールによって特徴づけることができる。例えば、アンダーソン症状評価システム（ＡＳＡＳ）は、疼痛、疲労、吐き気、抑鬱、不安、眠気、息切れ、食欲、睡眠および幸福感の評価を含むエドモントン症状評価システムの改変形態である（Ｐａｌｍｅｒら（２００５）Ｊ．Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ６：５６５−５７１を参照）。ＡＳＡＳは、患者が、これらの症状それぞれの重篤度を０〜１０のスケールで特定（０＝なし（または最良）、１０＝最も多い（または想像できる限り最悪））することが必要である。被検体のＡＳＡＳスコアは、１０種類の症状について数値による答えの合計値である。
【００５８】
あるいは、癌化学療法の急性の催吐性を分類するためにＨｅｓｋｅｔｈスケールを使用することができる（Ｈｅｓｋｅｔｈら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １５：１０３−１０９）。Ｈｅｓｋｅｔｈスコアは、催吐性の５つのレベルを示す。レベル１は、非催吐性の薬剤からなる。レベル２は、患者の１０〜３０％に嘔吐が生じる薬剤からなる。レベル３は、患者の３０〜６０％が嘔吐を経験している、中程度に催吐性の薬剤からなる。レベル４は、患者の６０〜９０％に嘔吐が生じる薬剤からなる。レベル５は、９０％を超える患者で嘔吐が生じる薬剤からなる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「シグマリガンド」または「シグマ受容体リガンド」との用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。すでに述べたように、シグマリガンドは、好ましくは、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。
【００６０】
「アゴニスト」は、受容体に結合し、固有の効果を有し、受容体と接触すると、受容体の定常活性を高める化合物であると定義される。「アンタゴニスト」は、受容体に結合しようとアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニスト（「ニュートラル」アンタゴニストとしても知られる。）は、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその効果を介在させ、または、受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に依存して、可逆的または不可逆的であってもよく、これは、ひいては、アンタゴニストと受容体の結合性に依存する。
【００６１】
「部分アンタゴニスト」は、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。
【００６２】
「インバースアゴニスト」は、同じ受容体を占有することによってアゴニストの効果と逆の効果を生じ、受容体の定常活性（すなわち、受容体によって介在されるシグナル伝達）を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとして知られてもいる。インバースアゴニストは、リガンドが存在しない状態で起こる定常状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるのに対し、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の立体構造を変えることができるリガンドである。
【００６３】
「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される：「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわす」（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、σ受容体の少なくとも２つのサブタイプを区別している（Ｒ．Ｑｕｉｒｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３、８５−８６（１９９２）；Ｍ．Ｌ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９、６５−６９（１９９４）；Ｓ．Ｂ．ＨｅｌｌｅｗｅｌｌおよびＷ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５２７、２４４−２５３（１９９０））（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３、１４９９−１５０９（２００１））。シグマ受容体（シグマ１（σ１）およびシグマ２（σ２））のタンパク質配列は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｐｒａｓａｄ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０（２）、４４３−４５１（１９９８））。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬（例えば、ペンタゾシン）と非常に高い親和性を示す。
【００６４】
「シグマ受容体に結合する化合物」または「シグマリガンド」は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に対し、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦１０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦５００ｎＭの化合物であると定義される。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦２５０ｎＭである。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦１００ｎＭである。最も好ましくは、ＩＣ５０値は≦５０ｎＭである。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、「シグマ受容体に結合する化合物」との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な１０ｎＭの放射性リガンド（例えば、好ましくは、［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシン）を用い、少なくとも５０％以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ−１受容体サブタイプに結合する。
【００６５】
シグマ受容体に結合する化合物は、一般的に、シグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上の「シグマ受容体に結合する化合物」の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬並びに抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、前記技術には、これらの化合物が、化学療法または放射線療法の結果として発症する嘔吐の症状を治療するのに有用であるという記述はない。
【００６６】
第１表は、当該技術分野で既知のシグマリガンドをいくつか列挙している（すなわち、ＩＣ５０≦５０００ｎＭを有する。）。これらの化合物のいくつかは、シグマ−１受容体および／またはシグマ−２受容体に結合することができる。また、これらのシグマリガンドは、これらそれぞれの塩、塩基および酸も含む。
【表１】
0006039549.tif 000003
【表２】
0006039549.tif 000004
【表３】
0006039549.tif 000005
【表４】
0006039549.tif 000006
【表５】
0006039549.tif 000007
【表６】
0006039549.tif 000008
【表７】
0006039549.tif 000009
【表８】
0006039549.tif 000010
【表９】
0006039549.tif 000011
【表１０】
0006039549.tif 000012
【表１１】
0006039549.tif 000013
【表１２】
0006039549.tif 000014
【表１３】
0006039549.tif 000015
【００６７】
好ましくは、上の表は、還元型ハロペリドールも含む。還元型ハロペリドールは、ヒトで産生されるハロペリドールの活性代謝産物であり、シグマ−１受容体に高い親和性を示し（低ナノモル濃度範囲で）、実験動物およびヒト細胞の両方でシグマ−１受容体を不可逆的に遮断する。
【００６８】
所与の活性化合物のプロドラッグを製造する十分に知られている方法の例は、当業者ならば知っている（例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  （２００２年４月））。
【００６９】
好ましくは、シグマリガンドは、本発明の観点では、上に示すような一般式（Ｉ）を有する。
【００７０】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施形態は、Ｒ１がＨのときである。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルをあらわし、さらに好ましくは、メチルをあらわす。
【００７２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは、各々独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。
【００７３】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ３とＲ４とがフェニル基と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系（例えば、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は縮合していてもよい。）、さらに好ましくは、ナフチル環系を形成する。
【００７４】
また、本発明の観点では、ｎが２、３、４から選択される実施形態が好ましく、さらに好ましくは、ｎが２である。
【００７５】
最後に、別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基ａを形成し、特に、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、モルホリン−４−イル基を形成する。
【００７６】
さらに好ましい実施形態では、異なる置換基として、上に記載した好ましいものを合わせる。また、本発明は、上の式（Ｉ）の好ましい置換基の組み合わせに関する。本発明の好ましい変形例では、本発明の組み合わせは、以下のものから選択される式（Ｉ）のシグマリガンドを包含する。
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ  ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸エチル、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４５］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４６］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４９］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５０］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５１］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５２］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５３］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５４］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５６］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５７］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［５８］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［５９］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６２］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６３］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６４］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００７７】
本発明のさらに好ましい変形例では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物６３と命名されている。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩または溶媒和物は、先述の出願第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されているように調製することができる。
【００７９】
すでに定義されているように、「化学療法薬」は、本発明の意味で、化学療法に使用される化合物、特に、すばやく分裂する細胞を有効に標的とすることによって、有糸分裂（細胞分裂）を阻害する化合物である。これらの薬は細胞を損傷させるため、細胞毒性と呼ばれる。ある種の薬は、細胞にアポトーシス（いわゆる「細胞自殺」）を行わせる。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態では、化学療法薬は、プラチンから誘導される薬物、特に、プラチン誘導体であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；植物アルカロイドおよびテルペン（テルペノイド）から選択される。
【００８１】
「植物アルカロイド」（およびテルペノイド）は、微小管の機能を抑制することによって細胞分裂を遮断する、植物から誘導されるアルカロイドである。微小管は、細胞分裂に不可欠であるため、微小管の阻害は、細胞の有糸分裂も停止させる。植物アルカロイドの主な例は、ビンカアルカロイドおよびタキサンである。
【００８２】
「ビンカアルカロイド」は、チューブリンの特定の部位に結合し、チューブリンの集合体が微小管になる（細胞周期のＭ期）のを阻害する。ビンカアルカロイドは、Ｍａｄａｇａｓｃａｒ  ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ、Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅｕｓ（以前は、Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａとして知られていた。）から誘導される。ビンカアルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンが含まれる。
【００８３】
「タキサン」は、Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ、Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから誘導される。タキサンは、微小管の安定性を高め、後期の間に染色体が分離するのを抑制する。本発明で好ましいタキサンとしては、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。
【００８４】
嘔吐を誘発し得るが、シグマリガンドによって予防または治療することができる化学療法薬の例（商標による）は：
１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−フルオロウラシル５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ  ６−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アグリリン（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、Ａインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、アラネスプ（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベクザー（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス（登録商標）、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、キャンパス（登録商標）、キャンプトサル（登録商標）、カンプトセシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ  ＴＭ、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー、カソデックス（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＮＵ（ｏ）、ＣＤＤＰ（ｔ）、ＣｅｅＮＵ（ｔ）、セルビジン（ｔ）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（ｔ）、ＣＰＴ−１１（ｏ）、シクロフォスファミド、シタドレン（ｔ）、シタラビン、シタラビンリポゾーマル、シトサール−Ｕ（ｔ）、シトキサン（登録商標）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン（ｔ）、ダウノルビシンリポゾーマル、ダウノキソム（ｔ）、デカドロン、デルタ−コーテフ（ｔ）、デルタゾン（ｔ）、デニロイキン、ジフチトクス、ＤｅｐｏＣｙｔ（ｔ）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン（ｔ）、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ（ｏ）、ＤＩＣ（ｔ）、ジオデックス（ｔ）、ドセタキセル、ドキシル（ｔ）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポゾーマル、ドロキシア（ｔ）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ｔ）、デュラロン（ｔ）、エフデックス（ｔ）、エリガード（ｔ）、エレンス（ｔ）、エロキサチン（ｔ）、エルスパー（ｔ）、エムサイト（ｔ）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニア  Ｌ−アスパラギナーゼ（ｔ）、エストラムスチン、エチオール、エトポホス（ｔ）、エトポシド、リン酸エトポシド（ｔ）、オーレキシン（ｔ）、エビスタ（ｔ）、エキセメスタン、ファレストン（ｔ）、フェソロデックス（ｔ）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ（ｔ）、フルダラビン、フルオロプレックス（ｔ）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシムエ���テロン、フルタミド、フォリン酸（ｏ）、ＦＵＤＲ（ｔ）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ（ｔ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール（ｔ）、グリベックＴＭ、グリアデルウエハー（ｔ）、ＧＭ−ＣＳＦ（ｏ）、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子（ｔ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｏ）、ハロテスチン（ｔ）、ハーセプチン（ｔ）、ヘキサドロール（ｔ）、ヘキサレン（ｔ）、ヘキサメチルメラミン（ｔ）、ＨＭＭ（ｔ）、ハイカムチン（ｔ）、ハイドレア（ｔ）、酢酸ヒドロコルト（Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ）（ｔ）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン（ｔ）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン（登録商標）、イダルビシンイフェックス（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ  Ｉｆｅｘ）（登録商標）、ＩＦＮ−α、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα−２ｂ（ＰＥＧ複合体）（ｏ）、インターロイキン−２（ｔ）、インターロイキン−１１（ｏ）、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、キドロラーゼ（Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ）（ｔ）、ラナコルト（ｔ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（ｔ）、ＬＣＲ  （ｏ）、レナリドミド（レノリダミド）、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン（ｔ）、ロイキン（ｔ）、ロイプロリド、ロイコクリスチン（Ｌｅｕｒｏｃｒｉｓｔｉｎｅ）（ｏ）、ロイスタチン（ｔ）、リポゾーマルＡｒａ−Ｃ（ｔ）、リキッドプレド（Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｒｅｄ）（ｔ）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ（ｏ）、Ｌ−サルコリジン（Ｌ−Ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ）（ｏ）、ループロン（ｔ）、ループロンデポ（ｔ）、マチュレーン（ｔ）、マキシデックス（ｔ）、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン（Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ）（ｔ）、メドロール（登録商標）、メガセ（Ｍｅｇａｃｅ）（ｔ）、メゲストロール、酢酸メゲストロール（ｏ）、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（ｔ）、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム（ｏ）、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（ｔ）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ（ｏ）、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール（Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ）（ｔ）、ＭＴＣ（ｏ）、ＭＴＸ（ｏ）、ムスタルゲン（ｔ）、ムスチン、ムタマイシン（ｔ）、マイレラン（ｔ）、マイロセル（Ｍｙｌｏｃｅｌ）（ｔ）、マイロターグ（ｔ）、ナベルビン（ｔ）、ネララビン、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（ｔ）、ニューラスタ（ｔ）、ニューメガ（ｔ）、ニューポジェン（ｔ）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（ｔ）、ニルタミド、ニペント（登録商標）、ナイトロジェンマスタード（ｏ）、ノバルデックス（ｔ）、ノバントロン（ｔ）、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド（ｏ）、オンコスパー（Ｏｎｃｏｓｐａｒ）（ｔ）、オンコビン（ｔ）、オンタック（ｔ）、オンキサール（Ｏｎｘａｌ）（ｔ）、オプレルベキン、オラプレド（ｔ）、オラソン（ｔ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質に結合したパクリタキセル、パミドロネート、パンレチン（ｔ）、パラプラチン（ｔ）、ペジアプレッド（Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）（ｔ）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ｔ）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード（ｏ）、プラチノール（ｔ）、プラチノール−ＡＱ（ｔ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（ｔ）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、プロロイキン（ｔ）、カルムスチン埋め込みを伴うプロリフェプロスパン（Ｐｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ）２０（ｔ）、プリントール（ｔ）、ラロキシフェン、レブラミド（登録商標）、リウマトレックス（ｔ）、リツキサン（ｔ）、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（登録商標）、（インターフェロンα−２ａ）ルベックス（ｔ）、塩酸ルビドマイシン（ｔ）、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（ｔ）、サーグラモスティム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ソル−コーテフ（ｔ）、ソル−メドロール（ｔ）、ソラフェニブ、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（ｔ）、タキソール（登録商標）、タキソテール（ｔ）、テモダール（登録商標）、テモゾロマイド、テニポシド、ＴＥＳＰＡ（ｏ）、サリドマイド、サロミド（登録商標）、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）（ｔ）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（ｔ）、チオホスファミド（ｏ）、チオプレックス（ｔ）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（Ｔｏｐｏｓａｒ）（ｔ）、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）（ｔ）、トリセノックス（ｔ）、ＴＳＰＡ（ｏ）、ＶＣＲ（ｏ）、ベルバン（ｔ）、ベルケイド（登録商標）、ベペシド（ｔ）、ベサノイド（ｔ）、ビアデュール（Ｖｉａｄｕｒ）（ｔ）、ビダザ（ｔ）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン（ｏ）、ビンカサー（Ｖｉｎｃａｓａｒ）Ｐｆｓ（ｔ）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン（ｏ）、ＶＬＢ  （ｏ）、ＶＭ−２６（ｏ）、ＶＰ−１６（ｔ）、ブモン（ｔ）、ゼローダ（登録商標）、キシオタックス（Ｘｙｏｔａｘ）、ザノサール（ｔ）、ゼバリンＴＭ、ザインカード（ｔ）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸およびゾメタ（登録商標）である。
【００８５】
癌治療に用いられる別の薬物（ほとんどは化学療法薬である。）は：
（商標として）アルダーラ、アリムタ、アンドロクール、アリミデックス、ボレア（Ｂｏｒｅａ）、キャエリクス、カンプト、カソデックス、デカペプチル、エロキサチン、ユーチロックス（Ｅｕｔｉｒｏｘ）、ファスロデックス、フェマーラ、ジェムザール、ゴナペプチル（Ｇｏｎａｐｅｐｔｙｌ）、グリセチン、ハーセプチン、アイソボリン、リソドレン、メゲフレン（Ｍｅｇｅｆｒｅｎ）、メトビックス（Ｍｅｔｖｉｘ）、ナベルビン、ノバルデックス、ノバントロン、パラプラチン、プロクリン、プロスタカー（Ｐｒｏｓｔａｃｕｒ）、スプレファクト、タモキシフェノファンク（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎｏ  Ｆｕｎｋ）、タキソール、タキソテール、テステックス（Ｔｅｓｔｅｘ）、エルム／プロロングタム（Ｅｌｍｕ／Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｕｍ）、トムデックス、ウテフォス（Ｕｔｅｆｏｓ）、ベペシド、ゼローダ、ゾラデックス；
（活性化合物として）：アナストロゾール、ビカルタミド、ブセレリン、カペシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、デスオキソルビシン（Ｄｅｓｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドセタキセル、エトポシド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、レトロゾール、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、タモキシフェン、テガフール、トリプトレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンである。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態では、化学療法薬は、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金から誘導される薬物から選択される。好ましくは、化学療法薬は、パクリタキセル、オキサリプラチンおよびビンクリスチンから選択される。
【００８７】
本発明のさらに好ましい実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセルである。パクリタキセル（タキソール（登録商標））は、固形腫瘍の治療に最も有効であり、一般的に用いられる抗新生物薬のひとつである。
【００８８】
本発明の別のさらに好ましい実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。
【００８９】
本発明の別のさらに好ましい実施形態では、化学療法薬は、ビンクリスチンである。
【００９０】
本発明の好ましい組み合わせは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６３）と、パクリタキセル、オキサリプラチンおよびビンクリスチンから選択される化学療法薬との組み合わせを含む。
【００９１】
本発明のさらに好ましい組み合わせは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンとパクリタキセルとの組み合わせ、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンとオキサリプラチンとの組み合わせを含む。
【００９２】
本発明の組み合わせは、少なくとも医薬的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとともに、同時投与、個別投与、または連続投与のために配合されてもよい。このことは、この２種類の活性化合物の組み合わせを以下のように投与してもよいことを示唆している：
−  同じ薬物製剤の一部であり、２種類の活性化合物が常に同時に投与される組み合わせとして、
−  それぞれの単位が、活性物質の１つを含み、同時投与、連続投与、または個別投与の可能性を与える、２つの単位の組み合わせとして。
【００９３】
特定の実施形態では、シグマリガンドは、化学療法薬とは独立に（すなわち、２つの単位）、但し同時に投与される。
【００９４】
別の特定の実施形態では、シグマリガンドをまず投与し、次いで、化学療法薬を個別に、または連続して投与する。
【００９５】
これらの特定の投与方法は、好ましくは、化学療法の結果として発生する嘔吐を予防するために用いられる。
【００９６】
さらに別の特定の実施形態では、化学療法薬をまず投与し、次いで、シグマリガンドを個別に、または連続して投与する。
【００９７】
この特定の投与方法は、好ましくは、化学療法の結果として発生する嘔吐を治療するために用いられる。
【００９８】
補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤（例えば、糖）、酸化防止剤、および／または接着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、補助材料または添加剤は、非経口用途のためのワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤、および／または担体を含む。これらの補助物質および／または添加剤そして使用量の選択は、医薬組成物の用途の形態に依存して変わるだろう。
【００９９】
本発明の医薬の組み合わせは、経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸内および／または静脈内など、任意の投与形態に合わせることができる。したがって、本発明の製剤は、局所用途または全身用途に、特に、経真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔、舌下、経鼻、経皮、経膣、経口または非経口用途に合わせることができる。
【０１００】
適切な経口用途の製剤は、錠剤、丸剤、チューイングガム、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤またはシロップ剤である。
【０１０１】
適切な非経口用途の製剤は、溶剤、懸濁剤、再構築可能な乾燥製剤またはスプレー剤である。
【０１０２】
本発明の組み合わせは、経皮用途のために、溶解した形態のデポジットとして、またはパッチとして配合してもよい。
【０１０３】
皮膚用途としては、軟膏剤、ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤が挙げられる。
【０１０４】
直腸用途に適した形態は、坐剤を用いる形態である。
【０１０５】
上述のように、少なくとも１つのシグマリガンド（例えば、一般式（Ｉ）の化合物）と、少なくとも１つの化学療法薬との組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療における使用に適している。この組み合わせは、同時に、個別に、または連続的に投与されてもよい。そうはいっても、化学療法は、通常は、放射線療法と組み合わせられるため、この組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療にも有用である。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防に使用される。別の特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の治療に使用される。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される急性嘔吐の予防に用いられる。別の特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される急性嘔吐の治療に用いられる。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される遅延性嘔吐の予防に用いられる。別の特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される遅延性嘔吐の治療に用いられる。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明の組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防に用いられる。別の特定の実施形態では、本発明の組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の治療に用いられる。
【０１１０】
すでに述べたように、特定の実施形態では、シグマリガンド（例えば、一般式（Ｉ）の化合物）は、化学療法および放射線療法に関連する２つの主な関心事である、誘発される疼痛および嘔吐に対して同時に有用である。したがって、同時投与、個別投与、または連続投与のための、少なくともシグマリガンド（例えば、一般式（Ｉ）の化合物）と、少なくとも１つの化学療法薬とを含む本発明の組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および／または治療を示唆することができる。
【０１１１】
本発明の一つの実施形態では、シグマリガンドを治療に有効な量で使用することが好ましい。医師は、この治療薬剤の最も適していると思われる投薬量を決定し、この投薬量は、投与形態、選択される特定の化合物によって変わり、さらに、治療を受けている患者、患者の年齢、治療される癌および嘔吐の種類によって変わるであろう。医師は、一般的に、その化合物の最適投薬量よりもかなり少ない少量の投薬量で治療を開始し、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ投薬量を増やしていきたいと望んでいる。組成物を経口投与する場合、非経口で少量与えられる場合と同じ効果をもたらすために、大量の活性薬剤が必要となるだろう。この化合物は、同等の治療薬剤と同様に有用であり、その投薬量レベルは、これらの他の治療薬剤で一般的に使用される量レベルと同じ桁である。
【０１１２】
例えば、患者に投与しなければならない投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態および重篤度によって変わるであろう。好ましい投薬計画は、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の式（Ｉ）の化合物と、０．１５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲の化学療法薬の投与を含み、１日に１回または数回の投薬で投与される。
【０１１３】
以下の実施例および図は、本発明の特定の実施形態を単に説明するものであり、決して本発明を制限するものと考えることはできない。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６３）およびその塩酸塩の合成
【化２】
0006039549.tif 000016
【０１１５】
化合物６３は、先述した出願である第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。
【０１１６】
化合物６３（６．３９ｇ）を、塩酸で飽和したエタノールに溶解し、次いで混合物を数分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。第１の結晶体の母液から、濃縮することによって第２の結晶体を得た。両方の結晶体を合わせて、対応する塩酸塩を５．２４ｇ（６３％）得た（融点＝１９７〜１９９℃）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
【０１１７】
実施例２
化合物６３の制吐性の評価
化合物６３の制吐性を、知覚反応のある非拘束フェレット（Ｍｕｓｔｅｌａ  ｐｕｔｏｒｉｕｓ  ｆｕｒｏ）で、腹腔内投与の化学療法剤シスプラチンと組み合わせて評価した。図１は、これらの結果を示す。
【０１１８】
シスプラチンを含む化学療法剤は、治療の当日にすぐに嘔吐応答（すなわち、急性嘔吐）を誘発し、また、持続的な吐き気および催吐がその後５日目まで続いた（すなわち、遅延性嘔吐）。シスプラチンは、胃腸上皮に損傷を与え、腹部求心性線維にある５−ＨＴ３受容体を刺激することによって急性嘔吐の引き金となり、一方、遅延性嘔吐の正確な機序は、完全にはわかっていない。急性嘔吐の予防において、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、動物およびヒトの両方で有効である。対照的に、遅延性嘔吐の発生は、５−ＨＴ３−受容体アンタゴニストでは十分に低減しない。近年の研究は、化学療法剤で治療した後に、サブスタンスＰおよびＮＫ１受容体が遅延性嘔吐に関与していることを示唆している。
【０１１９】
２．１  手順
フェレットの最初の治療の少なくとも１２日前に、フェレットに、テレメトリーデバイスを手術によって埋め込んでおいた。それぞれの動物について、治療前、テレメトリーデバイスを埋め込んだ時、治療開始１日前および治療期間終了後、安楽死させた時に、それぞれの個別体重を記録した。
【０１２０】
以下の計画にしたがって動物を治療した。
【表１４】
0006039549.tif 000017
グループＡ、Ｂ、ＣおよびＤの動物に腹腔内経路で投与した。
【０１２１】
以下のように動物に投薬し、監視した。
【表１５】
0006039549.tif 000018
【０１２２】
すべてのグループ（グループＡを含む）において、０日目および７日目に、絶食動物にシスプラチンを投薬量５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与（５ｍＬ／ｋｇ）した。
【０１２３】
すべてのグループにおいて、０日目および７日目に、ビヒクルまたは試験物質を用いた第１の治療をシスプラチン治療の１時間前に投与した。
【０１２４】
さらに、グループＢにおいて、１回だけ試験物質の投与を行った（シスプラチンの１時間前）。一方、グループＡ、ＣおよびＤにおいて、３日間、８時間ごとに追加投与を８回行った。
【０１２５】
治療した動物それぞれについて、０日目および７日目に、ビヒクルを最初に投与する約１時間前から開始し、ビヒクルおよび試験物質を最初に投与してから少なくとも７２時間、体温、腹部圧および腹部筋肉の活動状態（ＥＭＧ）を記録した。
【０１２６】
最後の計画された測定の後、動物を解剖することなく安楽死させた。
【０１２７】
２．２  試験システム
【表１６】
0006039549.tif 000019
【０１２８】
２．３  動物の飼育
【表１７】
0006039549.tif 000020
【０１２９】
環境条件（試験の目的範囲内）
通常の暗サイクルを中断し（１時間まで）、＋１６ｈ、＋４０ｈ、および＋６４ｈで治療し、そして他の計画された手順を行った。これらの違いは、動物の健康状態または試験の結果に影響がなかったと考えられた。
【表１８】
0006039549.tif 000021
【０１３０】
２．４  前治療の手順
【表１９】
0006039549.tif 000022
【０１３１】
２．５  動物の準備
テレメトリー埋め込み手順：
最初の治療の少なくとも１２日前に、全ての動物にテレメトリーデバイスを埋め込んだ。
【０１３２】
外科手術
外科手術の２４時間前に、動物に、長期間作用するアモキシシリン（クラモキシル（登録商標）ＬＡ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｔａｌｉａ  ＳＲＬ、１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を用いる抗生物質治療を行った。
【０１３３】
塩酸ケタミン（Ｉｍａｌｇｅｎｅ  ５００（登録商標）、Ｍｅｒｉａｌ  ＳＡＳ；１０ｍｇ／ｋｇ）および塩酸キシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）２％、ｋｖｐ  Ｋｉｅｌ；２ｍｇ／ｋｇ）を動物に筋肉内注射して麻酔した。腹部の毛を刈った。手術中、ガス麻酔薬（酸素中１〜３％のイソフルラン）を用い、麻酔量を維持した。トランスミッタ本体を、腹腔内に無菌状態で埋め込んだ。
【０１３４】
２本の生体電位用リード（デバイス本体から延び、シリコーン管に挿入されている螺旋型の医療グレードのステンレスワイヤからなるリード）を、腹直筋の左側に埋め込み、腹部の筋肉の筋電図（ＥＭＧ）の動きを監視した。
【０１３５】
吐き気および／または嘔吐のときに腹部の筋肉が収縮している間発生する腹部圧を、腹腔内に配置した加圧カテーテル（デバイス本体の外側に延びるポリウレタン管）を用いて測定した。
【０１３６】
外科手術後
−外科手術から約２４時間後に、長期間作用するアモキシシリン（クラモキシル（登録商標）ＬＡ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｔａｌｉａ  ＳＲＬ、１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を用い、抗生物質による予防を１回。
−埋め込んだ直後と、４８時間後に、トルフェナム酸（Ｔｏｌｆｅｄｉｎｅ  ４％（登録商標）、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  Ｖｅｔｏｑｕｉｎｏｌ  ＳＡ、４ｍｇ／ｋｇ；筋肉内）を用いる鎮痛剤による予防を１回。
【０１３７】
２．６  化合物６３とビヒクルの投与
【表２０】
0006039549.tif 000023
投薬経路の選択の論拠：腹腔内経路は、良好な血漿暴露を可能にする投薬経路として選択された。
【０１３８】
２．７  催吐性物質の投与
【表２１】
0006039549.tif 000024
【０１３９】
２．８  データの評価
２．８．１  テレメトリー信号から嘔吐を特性決定
嘔吐は、胃腸管からの固体または液体の物質が口から排泄されることに関連する（すなわち、嘔吐）か、あるいは物質の通過に関係しない（すなわち、吐き気の動作）律動的な腹部収縮を特徴とする。嘔吐を繰り返している間の腹部圧および腹部壁の筋電図の動きの特徴的なパターンを用い、試験物質の催吐特性および催吐応答を特性決定した（経時的）。
【０１４０】
よりよい評価をすることが必要だと判断された場合には、生のＥＭＧ信号をフィルタリングし、修正し、積分した。
【０１４１】
２．８．２  嘔吐発症の評価
嘔吐発症を評価するために、吐き気と排泄の事象を一緒に考慮した。
【０１４２】
それぞれの動物について、シスプラチンを投与してから１時間あたりの吐き気と排泄の回数を測定した。
【０１４３】
シスプラチンによって誘発される嘔吐は、以下の２つの異なる段階に分かれた。
−シスプラチンを投与してから０〜１６時間の急性段階、
−シスプラチンを投与してから１８〜７２時間の遅延段階。
【０１４４】
それぞれの動物について、急性段階および遅延段階において、吐き気と排泄の回数の合計数を測定した。
【０１４５】
結果を、算術平均±平均の標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）としてあらわす。
【０１４６】
試験物質である化合物６３の制吐性を評価するために、シスプラチンによって誘発された嘔吐を、０〜１６時間の急性段階と１８〜７２時間の遅延段階という２つの異なる段階に分けた。
【０１４７】
結果
化合物６３を頻回投与法（９回治療）で８０ｍｇ／ｋｇ投与すると、遅延段階の間の嘔吐事象の数は顕著に減り、最大合計数は、６２〜６３時間の間の３９ＥＥであった（図１）。
【図１】
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