(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｂ：
【化１】
0005993093.tif 000036
の化合物およびそれらの塩および溶媒和物。
【請求項２】
以下の式ＣｏｎｊＢ：
【化２】
0005993093.tif 000037
（ただし、式中、ＣＢＡは細胞結合剤を表す）、
の複合体。
【請求項３】
前記細胞結合剤は、抗体またはその活性断片である、請求項２に記載の複合体。
【請求項４】
前記抗体または抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体または抗体断片である、請求項３に記載の複合体。
【請求項５】
前記抗体または抗体断片は、以下の（１）〜（８８）から選択される１種または複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項３に記載の複合体：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
（２）Ｅ１６；
（３）ＳＴＥＡＰ１；
（４）０７７２Ｐ；
（５）ＭＰＦ；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ；
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ；
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ；
（９）ＥＴＢＲ；
（１０）ＭＳＧ７８３；
（１１）ＳＴＥＡＰ２；
（１２）ＴｒｐＭ４；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ；
（１４）ＣＤ２１；
（１５）ＣＤ７９ｂ；
（１６）ＦｃＲＨ２；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ；
（２９）ＣＸＣＲ５；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ；
（３１）Ｐ２Ｘ５；
（３２）ＣＤ７２；
（３３）ＬＹ６４；
（３４）ＦｃＲＨ１；
（３５）ＩＲＴＡ２；
（３６）ＴＥＮＢ２；
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１；
（３８）ＳＳＴ；
（３８．１）ＳＳＴＲ２；
（３８．２）ＳＳＴＲ５；
（３８．３）ＳＳＴＲ１；
（３８．４）ＳＳＴＲ３；
（３８．５）ＳＳＴＲ４；
（３９）ＩＴＧＡＶ；
（４０）ＩＴＧＢ６；
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
（４２）ＭＥＴ；
（４３）ＭＵＣ１；
（４４）ＣＡ９；
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
（４６）ＣＤ３３；
（４７）ＣＤ１９；
（４８）ＩＬ２ＲＡ；
（４９）ＡＸＬ；
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８；
（５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７；
（５２）ＣＴ  Ａｇｓ−ＣＴＡ；
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３；
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５；
（５６）ＣＤ７０；
（５７）幹細胞特異的抗原；
（５８）ＡＳＧ−５；
（５９）ＥＮＰＰ３；
（６０）ＰＲＲ４；
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ；
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６；
（６３）５Ｔ４；
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１；
（６５）ＣａｎＡｇ；
（６６）ＦＯＬＲ１；
（６７）ＧＰＮＭＢ；
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１；
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１；
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１；
（７１）ＰＴＫ７；
（７２）ＣＤ３７；
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１；
（７４）ＣＤ７４；
（７５）クローディン−ＣＬ；
（７６）ＥＧＦＲ；
（７７）Ｈｅｒ３；
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ；
（７９）ＥＰＨＡ２；
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１；
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ；
（８２）ＦＡＰ；
（８３）ＤＫＫ−１；
（８４）ＣＤ５２；
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７；
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ；
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１；
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
【請求項６】
前記抗体または抗体断片は、システイン操作した抗体である、請求項３から５のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７】
抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物積載量（ｐ）は、１〜８の整数である、請求項３から６のいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
ｐは、１、２、３、または４である、請求項７に記載の複合体。
【請求項９】
請求項３から８のいずれか１項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合体の該混合物中の抗体あたりの平均薬物積載量は１〜８である、組成物。
【請求項１０】
治療に用いるための、請求項２から８のいずれか１項に記載の複合体または請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
治療対象の増殖性疾患を治療するのに用いるための、請求項２から８のいずれか１項に記載の複合体または請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記疾患は癌である、請求項１１に記載の複合体。
【請求項１３】
請求項２から８のいずれか１項に記載の複合体または請求項９に記載の組成物、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療上有効量の化学療法薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項２から８のいずれか１項に記載の複合体を調製する方法であって、細胞結合剤を、請求項１に定義されるとおりの化合物Ｂと反応させる工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類に、より詳細には、不安定なＮ１０を保護する保護基を有し、この保護基が細胞結合剤へのリンカーでもあるピロロベンゾジアゼピン類に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロロベンゾジアゼピン類
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがある；好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８７，  ５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８７，  ５７９１−５７９３（１９６５））（非特許文献１および２）。それ以来、天然に存在するＰＢＤが多数報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９４，  ４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，  Ｄ．  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，  Ｄ．Ｅ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１１  １１１（４），  ２８１５−２８６４）（非特許文献３および４）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ４０，  １４５−１４８（１９８７））（非特許文献５）、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ３７，  ２００−２０６（１９８４））（非特許文献６），  ＤＣ−８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ  ５８−１８０ ４８７（特許文献１）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｒｉｔ．，  ２６，  ７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４８，  ７５１−７５８（１９９２））（非特許文献７および８）、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ３３，  ６６５−６６７（１９８０））（非特許文献９）、ネオトラマイシンＡおよびＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ２９，  ９３−９６（１９７６））（非特許文献１０）、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ４１，  １３６６−１３７３（１９８８））（非特許文献１１）、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ２９，  ２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２，  ９１−９７（１９８７））（非特許文献１２および１３）、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ４１，  ７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ４１，  １２８１−１２８４（１９８８））（非特許文献１４および１５）、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．    Ｓｏｃ．，  １１０，  ２９９２−２９９３（１９８８））（非特許文献１６）、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ２５，  ４３７−４４４（１９７２））（非特許文献１７）が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである：
【０００３】
【化１】
0005993093.tif 000002
【０００４】
ＰＢＤは、その芳香環Ａおよびピロロ環Ｃの両方で、置換基の個数、種類、および位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ，  Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  ３−１１  （１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ  ａｎｄ  Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．，  １９，  ２３０−２３７（１９８６））（非特許文献１８および１９）。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
【０００５】
特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、化合物１としてＧｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ７９７−７９８）（非特許文献２０）により、および化合物４ａとしてＧｒｅｇｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  １１６１−１１７４）（非特許文献２１）により記載されている。この化合物は、ＳＧ２０００としても既知であり、以下に示すものである：
【０００６】
【化２】
0005993093.tif 000003
【０００７】
ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献２）は、細胞結合剤（抗体など）と接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物の調製を記載する。リンカーは、二量体の単量体ＰＢＤ単位を連結する架橋の中に存在する。
【０００８】
本発明者らは、ＷＯ ２０１１／１３０５９８（特許文献３）で、細胞結合剤（抗体など）と接続するためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物を既に記載した。これらの化合物において、リンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合されており、一般に、酵素がリンカー基に作用することで切断される。
【０００９】
抗体薬物複合体
抗体療法は、癌、免疫障害、および血管新生障害の患者の分子標的治療として確立されている（Ｃａｒｔｅｒ，  Ｐ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：３４３−３５７）（非特許文献２２）。細胞傷害性作用剤または細胞増殖阻害剤、すなわち癌治療で腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫複合体の使用は、薬物部分を腫瘍に送達すること、および薬物部分の細胞内蓄積を狙いとするが、一方で、複合体を形成していないこれらの薬物を全身投与すると、正常細胞に許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ６（３）：２８１−２９１；  Ｋｏｖｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（６）：３２１４−３１２１；  Ｌａｗ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（４）：２３２８−２３３７；  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２３（９）：１１３７−１１４５；  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｊ．  （２００５）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５：５４３−５４９；  Ｈａｍａｎｎ  Ｐ．  （２００５）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １５（９）：１０８７−１１０３；  Ｐａｙｎｅ，  Ｇ．（２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：２０７−２１２；  Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５２：３２８−３３７；  Ｓｙｒｉｇｏｓ  ａｎｄ  Ｅｐｅｎｅｔｏｓ  （１９９９）  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：６０５−６１４）（非特許文献２３〜３１）。
【００１０】
このため、最小限の毒性で最大限の効果というものが求められている。ＡＤＣを設計および洗練するための努力において、薬物の作用機構、薬物連結、薬物／抗体比（積載量）、および薬物放出性質だけでなく、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性が注目されてきた（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，  ２６（８）：９２５−９３２；  Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）  Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９（非特許文献３２および３３）；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＷＯ ２００９／０５２２４９（特許文献４〜６）；ＭｃＤｏｎａｇｈ  （２００６）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｓｅｌ．  １９（７）：２９９−３０７；  Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｂｉｏｃｏｎｊ．  Ｃｈｅｍ．  １７：１１４−１２４；  Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（８）：１−８；  Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １１：８４３−８５２；  Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４８：１３４４−１３５８；  Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０：７０６３−７０７０）（非特許文献３４〜３９）。薬物部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、プロテアソームおよび／またはトポイソメラーゼ阻害を含む機構により、それらの細胞傷害性および細胞増殖阻害効果を付与することができる。細胞毒性薬によっては、巨大抗体またはタンパク質受容体リガンドと複合体形成させると不活性化または活性低下を示す傾向がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】昭５８−１８０ ４８７号公告公報
【特許文献２】ＷＯ ２００７／０８５９３０
【特許文献３】ＷＯ ２０１１／１３０５９８
【特許文献４】ＵＳ ７５２１５４１
【特許文献５】ＵＳ ７７２３４８５
【特許文献６】ＷＯ ２００９／０５２２４９
【特許文献７】ＵＳ ４８１６５６７
【特許文献８】ＵＳ ２００８／０２０６２３９ Ａ１
【特許文献９】ＷＯ ２００５／０７９４７９ Ａ２
【特許文献１０】ＷＯ ２００４／０６３３６２
【特許文献１１】ＷＯ ２００３／０４２６６１
【特許文献１２】ＵＳ ２００３／１３４７９０-Ａ１
【特許文献１３】ＷＯ ２００２／１０２２３５
【特許文献１４】ＷＯ ２００３／０５５４４３
【特許文献１５】ＷＯ ２００２／９９１２２
【特許文献１６】ＷＯ ２００３／０２９４２１
【特許文献１７】ＷＯ ２００３／０２４３９２
【特許文献１８】ＷＯ ２００２／９８３５８
【特許文献１９】ＷＯ ２００２／５４９４０
【特許文献２０】ＷＯ ２００２／５９３７７
【特許文献２１】ＷＯ ２００２／３０２６８
【特許文献２２】ＷＯ ２００１／４８２０４
【特許文献２３】ＷＯ ２００４／０４８９３８
【特許文献２４】ＷＯ ２００４／０３２８４２
【特許文献２５】ＷＯ ２００３／０１６４７５
【特許文献２６】ＷＯ ２００２／７８５２４
【特許文献２７】ＷＯ ２００２／９９０７４
【特許文献２８】ＷＯ ２００２／８６４４３
【特許文献２９】ＷＯ ２００３／００３９０６
【特許文献３０】ＷＯ ２００２／６４７９８
【特許文献３１】ＷＯ ２０００／１４２２８
【特許文献３２】ＵＳ ２００３／２２４４５４
【特許文献３３】ＷＯ ２００３／０２５１３８
【特許文献３４】ＷＯ ２００４／０６５５７７
【特許文献３５】ＷＯ ２００４／０２７０４９
【特許文献３６】ＥＰ １３９４２７４
【特許文献３７】ＷＯ ２００４／０１６２２５
【特許文献３８】ＵＳ ２００３／１５７０８９
【特許文献３９】ＵＳ ２００３／１８５８３０
【特許文献４０】ＵＳ ２００３／０６４３９７
【特許文献４１】ＷＯ ２００２／８９７４７
【特許文献４２】ＷＯ ２００３／０２２９９５
【特許文献４３】ＷＯ ２００４／０４５５５３
【特許文献４４】ＷＯ ２００２／９２８３６
【特許文献４５】ＷＯ ２００２／８３８６６
【特許文献４６】ＵＳ ２００３／１２４１４０
【特許文献４７】ＷＯ ２００３／１０１２８３
【特許文献４８】ＷＯ ２００２／１０１０７５
【特許文献４９】ＷＯ ２００２／７１９２８
【特許文献５０】ＷＯ ９４／１０３１２
【特許文献５１】ＷＯ ２００４／０２２７７８
【特許文献５２】ＥＰ ０８７５５６９
【特許文献５３】ＷＯ ２００１／５７１８８
【特許文献５４】ＷＯ ２００１／７５１７７
【特許文献５５】ＷＯ ２００４／０００９９７
【特許文献５６】ＷＯ ２００３／００３９８４
【特許文献５７】ＷＯ ２００２／０６３３９
【特許文献５８】ＷＯ ２００１／８８１３３
【特許文献５９】ＷＯ ２００３／０５４１５２
【特許文献６０】ＷＯ ２００３／１０１４００
【特許文献６１】ＵＳ ２００３／１２９１９２
【特許文献６２】ＵＳ ２００４／０４４１８０
【特許文献６３】ＵＳ ２００４／０４４１７９ ３５
【特許文献６４】ＵＳ ２００３／０９６９６１
【特許文献６５】ＵＳ ２００３／２３２０５６
【特許文献６６】ＷＯ ２００３／１０５７５８ １６
【特許文献６７】ＵＳ ２００３／２０６９１８
【特許文献６８】ＥＰ １３４７０４６
【特許文献６９】ＷＯ ２００３／０２５１４８
【特許文献７０】ＷＯ ２００４／０４５５１６
【特許文献７１】ＷＯ ２００４／０４００００
【特許文献７２】ＷＯ ２００３／０８７７６８
【特許文献７３】ＷＯ ２００２／６１０８７
【特許文献７４】ＷＯ ２００３／０１６４９４
【特許文献７５】ＷＯ ２００１／９８３５１
【特許文献７６】ＥＰ ０５２２８６８
【特許文献７７】ＷＯ ２００１／７７１７２
【特許文献７８】ＵＳ ２００３／１０９６７６
【特許文献７９】ＵＳ ６５１８４０４
【特許文献８０】ＵＳ ５７７３２２３
【特許文献８１】ＷＯ ２００４／００１００４
【特許文献８２】ＷＯ ２００３／１０４２７５
【特許文献８３】ＷＯ ２００４／０４６３４２
【特許文献８４】ＷＯ ２００３／０８３０７４
【特許文献８５】ＷＯ ２００３／０１８６２１
【特許文献８６】ＷＯ ２００１／６６６８９
【特許文献８７】ＷＯ ２００２／７２５９６
【特許文献８８】ＷＯ ２００１／７２９６２
【特許文献８９】ＷＯ ２００３／１０４２７０
【特許文献９０】ＵＳ ２００４／００５５９８
【特許文献９１】ＵＳ ２００３／０６０６１２
【特許文献９２】ＷＯ ２００２／２６８２２
【特許文献９３】ＷＯ ２００２／１６４２９
【特許文献９４】ＵＳ ２００３／１４３５５７
【特許文献９５】ＷＯ ２０００／４０６１４
【特許文献９６】ＷＯ ２００２／１０３８２
【特許文献９７】ＵＳ ２００３／２１９８０６
【特許文献９８】ＷＯ ２００１／６２７９４
【特許文献９９】ＵＳ ２００３／２２４４１１
【特許文献１００】ＷＯ ２００３／０８３０４１
【特許文献１０１】ＷＯ ２００３／０３４９８４
【特許文献１０２】ＷＯ ２００２／８８１７０
【特許文献１０３】ＷＯ ２００２／１６４１３
【特許文献１０４】ＷＯ ２００２／２２８０８
【特許文献１０５】ＵＳ ５８５４３９９
【特許文献１０６】ＵＳ ５７９２６１６
【特許文献１０７】ＷＯ ２００４／０４５５２０
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【非特許文献２２】Ｃａｒｔｅｒ，  Ｐ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：３４３−３５７
【非特許文献２３】Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｅｘｐｅｒｔ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  ６（３）：２８１−２９１
【非特許文献２４】Ｋｏｖｔｕｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（６）：３２１４−３１２１
【非特許文献２５】Ｌａｗ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（４）：２３２８−２３３７
【非特許文献２６】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２３（９）：１１３７−１１４５
【非特許文献２７】Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｊ．  （２００５）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５：５４３−５４９
【非特許文献２８】Ｈａｍａｎｎ  Ｐ．  （２００５）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １５（９）：１０８７−１１０３
【非特許文献２９】Ｐａｙｎｅ，  Ｇ．（２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：２０７−２１２
【非特許文献３０】Ｔｒａｉｌ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５２：３２８−３３７
【非特許文献３１】Ｓｙｒｉｇｏｓ  ａｎｄ  Ｅｐｅｎｅｔｏｓ  （１９９９）  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９：６０５−６１４
【非特許文献３２】Ｊｕｎｕｔｕｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，  ２６（８）：９２５−９３２
【非特許文献３３】Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）  Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９
【非特許文献３４】ＭｃＤｏｎａｇｈ  （２００６）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｓｅｌ．  １９（７）：２９９−３０７
【非特許文献３５】Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｂｉｏｃｏｎｊ．  Ｃｈｅｍ．  １７：１１４−１２４
【非特許文献３６】Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６（８）：１−８
【非特許文献３７】Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １１：８４３−８５２
【非特許文献３８】Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４８：１３４４−１３５８
【非特許文献３９】Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０：７０６３−７０７０
【非特許文献４０】Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１
【非特許文献４１】Ｊａｎｅｗａｙ，  Ｃ．，  Ｔｒａｖｅｒｓ，  Ｐ．，  Ｗａｌｐｏｒｔ，  Ｍ．，  Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ  （２００１）  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献４２】Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５）
【非特許文献４３】Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５２：６２４−６２８
【非特許文献４４】Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２２：５８１−５９７
【非特許文献４５】Ｌｏｎｂｅｒｇ  （２００８）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２０（４）：４５０−４５９
【非特許文献４６】Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９８４）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８１：６８５１−６８５５
【非特許文献４７】Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｎ．Ｙ．）  １２，  （１９９４）８９９−９０３
【非特許文献４８】Ａｌｔｕｖｉａ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２４９  ２４４−２５０（１９９５）
【非特許文献４９】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ４４，  （２００７）  １９８６−１９９８
【非特許文献５０】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６，  ４３−６０（２００５）
【非特許文献５１】ｔｅｎＤｉｊｋｅ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４（５１５５）：１０１−１０４  （１９９４）
【非特許文献５２】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４  １０（１１）：１３７７−１３８２  （１９９７）
【非特許文献５３】ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２５５（２），  ２８３−２８８  （１９９９）
【非特許文献５４】Ｎａｔｕｒｅ  ３９５  （６６９９）：２８８−２９１  （１９９８）
【非特許文献５５】Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，  Ｈ．Ｗ．，  ｅｔ  ２０  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７  （１６）：１１２６７−１１２７３
【非特許文献５６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６１  （１５），  ５８５７−５８６０  （２００１）
【非特許文献５７】Ｈｕｂｅｒｔ，  Ｒ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９６  （２５）：１４５２３−１４５２８
【非特許文献５８】Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７６（２９）：２７３７１−２７３７５  （２００１）
【非特許文献５９】Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９（２），  ８０５−８０８（１９９４）
【非特許文献６０】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９）
【非特許文献６１】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９３  １０（１）：１３６−１４０  （１９９６）
【非特許文献６２】Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０  （３７）：２１９８４−２１９９０  （１９９５）
【非特許文献６３】Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７  （２２）：１９６６５−１９６７２  （２００２）
【非特許文献６４】Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６２（２）：２８１−２８４  （１９９９）
【非特許文献６５】Ｆｅｉｌｄ，  Ｊ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２５８  （３）：５７８−５８２
【非特許文献６６】Ｎａｇａｓｅ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  ＤＮＡ  Ｒｅｓ．  ７  （２）：１４３−１５０
【非特許文献６７】Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６２：２５４６−２５５３
【非特許文献６８】Ｎａｋａｍｕｔａ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７７，  ３４−３９，  １９９１
【非特許文献６９】Ｏｇａｗａ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７８，  ２４８−２５５，  １９９１
【非特許文献７０】Ａｒａｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊｐｎ．  Ｃｉｒｃ．  Ｊ．  ５６，  １３０３−１３０７，  １９９２
【非特許文献７１】Ａｒａｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８，  ３４６３−３４７０，  １９９３
【非特許文献７２】Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ａ．，  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７８，  ６５６−６６３，  １９９１
【非特許文献７３】Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ  Ｎ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８，  ３８７３−３８７９，  １９９３
【非特許文献７４】Ｈａｅｎｄｌｅｒ  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０，  ｓ１−Ｓ４，  １９９２
【非特許文献７５】Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２２８，  ４３−４９，  １９９９
【非特許文献７６】Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９，  １６８９９−１６９０３，  ２００２
【非特許文献７７】Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ８２，  ３１１６−３１２３，  １９９７
【非特許文献７８】Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２，  ２１５８９−２１５９６，  １９９７
【非特許文献７９】Ｖｅｒｈｅｉｊ  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．  １０８，  ２２３−２２５，  ２００２
【非特許文献８０】Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  ５，  １８０−１８５，  １９９７
【非特許文献８１】Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｅ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７９，  １２５７−１２６６，  １９９４
【非特許文献８２】Ａｔｔｉｅ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ４，  ２４０７−１５  ２４０９，  １９９５
【非特許文献８３】Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ５：３５１−３５４，  １９９６
【非特許文献８４】Ａｍｉｅｌ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ５，  ３５５−３５７，  １９９６
【非特許文献８５】Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １２，  ４４５−４４７，  １９９６
【非特許文献８６】Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  １０３，  １４５−１４８，  １９９８
【非特許文献８７】Ｆｕｃｈｓ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ７，  １１５−１２４，  ２００１
【非特許文献８８】Ｐｉｎｇａｕｌｔ  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  １１１，  １９８−２０６
【非特許文献８９】Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２）
【非特許文献９０】Ｘｕ，  Ｘ．Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９８  （１９）：１０６９２−１０６９７  （２００１）
【非特許文献９１】Ｃｅｌｌ  １０９  （３）：３９７−４０７  （２００２）
【非特許文献９２】Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８  （３３）：３０８１３−３０８２０  （２００３）
【非特許文献９３】Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ８  （７）：１９８７−１９９１  （１９８９）
【非特許文献９４】Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  ４９  （３）：５５５−５６５  （１９９１）
【非特許文献９５】Ｆｕｊｉｓａｋｕ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６４  （４）：２１１８−２１２５
【非特許文献９６】Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １６７，  １０４７−１０６６，  １９８８
【非特許文献９７】Ｍｏｏｒｅ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８４，  ９１９４−９１９８，  １９８７
【非特許文献９８】Ｂａｒｅｌ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３５，  １０２５−１０３１，  １９９８
【非特許文献９９】Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８３，  ５６３９−５６４３，  １９８６
【非特許文献１００】Ｓｉｎｈａ  Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５０，  ５３１１−５３２０
【非特許文献１０１】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  （２００３）１００（７）：４１２６−４１３１
【非特許文献１０２】Ｂｌｏｏｄ  （２００２）  １００  （９）：３０６８−３０７６
【非特許文献１０３】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２  （６）：１６２１−１６２５
【非特許文献１０４】Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １３  （１０）：２２６５−２２７０  （２００３）
【非特許文献１０５】Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５４  （２）：８７−９５  （２００２）
【非特許文献１０６】Ｂｌｏｏｄ  ９９  （８）：２６６２−２６６９  （２００２）
【非特許文献１０７】Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１）
【非特許文献１０８】Ｘｕ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００１）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２８０  （３）：７６８−７７５
【非特許文献１０９】Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９８５）  ２３０（４７３０）：１１３２−１１３９
【非特許文献１１０】Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１９，  ２３０−２３４，  １９８６
【非特許文献１１１】Ｓｅｍｂａ  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８２，  ６４９７−６５０１，  １９８５
【非特許文献１１２】Ｓｗｉｅｒｃｚ  Ｊ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １６５，  ８６９−１５  ８８０，  ２００４
【非特許文献１１３】Ｋｕｈｎｓ  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４，  ３６４２２−３６４２７，  １９９９
【非特許文献１１４】Ｃｈｏ  Ｈ．−Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１，  ７５６−７６０，  ２００３
【非特許文献１１５】Ｅｈｓａｎｉ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １５，  ４２６−４２９
【非特許文献１１６】Ｇａｏ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢＭＢ  Ｒｅｐ．  ２００９  Ｏｃｔ  ３１；４２（１０）：６３６−４１
【非特許文献１１７】Ｌｉｕ  ＨＱ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｘｉ  Ｂａｏ  Ｙｕ  Ｆｅｎ  Ｚｉ  Ｍｉａｎ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ．  ２０１０  Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８
【非特許文献１１８】Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３，  ５９−６６，  １９８８
【非特許文献１１９】Ｔａｗａｒａｇｉ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １５０，  ８９−９６，  １９８８
【非特許文献１２０】Ｍｕｎｇａｌｌ  Ａ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２５，  ８０５−８１１，  ２００３
【非特許文献１２１】Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  １０４，  ９−１９，  ２００１
【非特許文献１２２】Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６７，  ３５４５−３５４９，  ２００１
【非特許文献１２３】Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ４７５１７−４７５２３，  ２００２
【非特許文献１２４】Ｐｌｅｔｎｅｖ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００３）１０  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：１２６１７−１２６２４
【非特許文献１２５】Ｓｈｅｉｋｈ  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７２，  ２００６−２０１０
【非特許文献１２６】Ｇａｒｙ  Ｓ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２５６，  １３９−１４７，  ２０００
【非特許文献１２７】Ｃｈａｎ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｗａｔｔ，  Ｖ．Ｍ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６  （６），  １０５７−１０６１  （１９９１）
【非特許文献１２８】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １０  （５）：８９７−９０５（１９９５）
【非特許文献１２９】Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２１：３０９−３４５  （１９９８）
【非特許文献１３０】Ｉｎｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃｙｔｏｌ．  １９６：１７７−２４４  （２０００）
【非特許文献１３１】Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９５，  １７３５−１７４０，  １９９８
【非特許文献１３２】Ｇｕ  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，  １２８８−１２９６，  ２０００
【非特許文献１３３】ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  （２０００）  ２７５（３）：７８３−７８８
【非特許文献１３４】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｊ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３  （５５３７），  ２１０８−２１１１  （２００１）
【非特許文献１３５】Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １７３：１３７−１４６
【非特許文献１３６】Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３４５  （６２７０），  ７４−７７（１９９０）
【非特許文献１３７】ＤｉＪｏｓｅｐｈ  ＪＦ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２００５  Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４
【非特許文献１３８】Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＤＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ６（１０）：  １３４１−５３，  ２００６
【非特許文献１３９】Ｈａ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８（５）：１５２６−１５３１
【非特許文献１４０】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ  （１９９４）  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４０（４）：２８７−２９５
【非特許文献１４１】Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ  ．５Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９０（１）：１４１−１４６
【非特許文献１４２】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８（２）  ６３３−６３７
【非特許文献１４３】Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ  （１９８８）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ７（１１）：３４５７−３４６４
【非特許文献１４４】Ｄｏｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２：２７９５−２７９９
【非特許文献１４５】Ｂａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｊ．  ３０９：７７３−７７９
【非特許文献１４６】Ｔｏｎｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９８５）  ＥＭＢＯ  Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７
【非特許文献１４７】；  Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２９（６）：４１１−４１３
【非特許文献１４８】；  Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２８：４３３−４４１
【非特許文献１４９】Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９８７）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６２：８７５９−８７６６
【非特許文献１５０】Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２５  ２５５：１−１３
【非特許文献１５１】Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５９：５１２−５１９
【非特許文献１５２】Ｋａｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０（１）：６６−６８
【非特許文献１５３】Ｌａｒｈａｍｍａｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９８５）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
【非特許文献１５４】Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４１８（１−２）：１９５−１９９
【非特許文献１５５】Ｔｏｕｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １０：１６５−１７３
【非特許文献１５６】Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６）  １５  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８（３）：２９９−３０４
【非特許文献１５７】Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９８）  Ｂｌｏｏｄ  ９２：２８１５−２８２２
【非特許文献１５８】Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７７（１）：１２４−１２７
【非特許文献１５９】Ｈｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６７：１４６−１５２
【非特許文献１６０】Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２６６：５９３−６０２
【非特許文献１６１】Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６０：４９０７−１２
【非特許文献１６２】Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｃｔ  １５；９４（２）：１７８−８４
【非特許文献１６３】Ｉｓｒａｅｌｉ  Ｒ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５３  （２），  ２２７−２３０  （１９９３）
【非特許文献１６４】Ｍｏｆｆｅｔｔ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  （Ｌａｒｃｈｍｔ）．  ２００７  Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２
【非特許文献１６５】Ｗａｎｇ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ９２：８７１−８７６
【非特許文献１６６】Ｋａｔｏ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １０：４３９−４４４
【非特許文献１６７】Ｗｏｌｆ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ．  ２０１０  Ａｐｒ  １；７０（５）：５６２−９
【非特許文献１６８】Ｙａｍａｄａ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８９（１），  ２５１−２５５  （１９９２）
【非特許文献１６９】Ｓｕｓｉｎｉ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００６  Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２
【非特許文献１７０】Ｙａｍａｄａ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９５（２），  ８４４−８５２（１９９３）
【非特許文献１７１】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８３  （２２），  ８６１４−８６１８（１９８６）
【非特許文献１７２】Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｄ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５  （２０），  １１５０２−１１５０７  （１９９０）
【非特許文献１７３】Ｒｙａｎ  ＭＣ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，  ２０１２；  ７２（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０
【非特許文献１７４】Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ７  （９），  ３２２１−３２３０  （１９８７）
【非特許文献１７５】Ｄｅａｎ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１８  （６０４４），  ３８５−３８８  （１９８５）
【非特許文献１７６】Ｌｕ  ＲＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．  ２０１１  Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４
【非特許文献１７７】Ｐａｃｃｈｉａｎａ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２０１０  Ｎｏｖ  １２；２８５（４６）：３６１４９−５７
【非特許文献１７８】Ｊｉａｏ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００５  Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４
【非特許文献１７９】Ｇｅｎｄｌｅｒ  Ｓ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５（２５），  １５２８６−１５２９３  （１９９０）
【非特許文献１８０】Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ＡＬ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．  １６  ｎｏ．２  ｐｐ．９６−１０７，  ２００６
【非特許文献１８１】Ｂｕｒｃｈｅｌｌ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ４７，  ５４７６−５４８２  （１９８７）
【非特許文献１８２】Ｉｖａｎｏｖ  ＰＫ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｊ．  ２００７  Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０
【非特許文献１８３】Ｔｈｉｅ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１１  Ｊａｎ  １４；６（１）：ｅ１５９２１
【非特許文献１８４】Ｐａｓｔｏｒｅｋ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ９  （１０），  ２８７７−２８８８  （１９９４）
【非特許文献１８５】Ｐｅｔｒｕｌ  ＨＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１２  Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９
【非特許文献１８６】Ｘｕ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１０  Ｍａｒ  １０；５（３）：ｅ９６２５
【非特許文献１８７】Ｋｅｎｎｅｔｔ  ＲＨ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００３  Ｆｅｂ；５（１）：７０−５
【非特許文献１８８】Ｂａｔｒａ  ＳＫ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １９９５；６：１２５１−１２５９
【非特許文献１８９】Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ＣＪ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５  Ｊｕｌ  １５；５５（１４）：３１４０−８
【非特許文献１９０】Ｗａｎｇ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２０１２  Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０
【非特許文献１９１】Ｇｕｐｔａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０１０  Ｏｃｔ  ７；１０：７２
【非特許文献１９２】Ｏｈｍａｎ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．  ２００２  Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９
【非特許文献１９３】Ｈａｎ  ＤＧ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｎ  Ｆａｎｇ  Ｙｉ  Ｋｅ  Ｄａ  Ｘｕｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．  ２０１０  Ｊａｎ；３０（１）：２５−９
【非特許文献１９４】Ｓｉｍｍｏｎｓ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４１  （８），  ２７９７−２８００  （１９８８）
【非特許文献１９５】Ｒａｚａ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．  ２００９  Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４
【非特許文献１９６】Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７８（７）：  ４５１５−４５１９  （１９８１）
【非特許文献１９７】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５７，  ８５１６−８５２２  （１９８２）
【非特許文献１９８】Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，  Ｈ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４４，  ３２１１−３２１７  （１９９０）
【非特許文献１９９】Ｔｅｄｄｅｒ  ＴＦ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４３  （２）：７１２−７（１９８９）
【非特許文献２００】Ｋａｔｉｂ  ＡＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ｊｕｎ  １５；１５（１２）：４０３８−４５
【非特許文献２０１】Ｋｕｇｌｅｒ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ．  ２００９  Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７
【非特許文献２０２】Ｋｎａｐｐｉｋ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２０００  Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６
【非特許文献２０３】Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０１０  Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２
【非特許文献２０４】Ｈｏｕ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｍｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１１  １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４
【非特許文献２０５】Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ  ＰＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２０１０  Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５
【非特許文献２０６】Ｚａｌｅｖｓｋｙ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００９  Ａｐｒ  １６；１１３（１６）：３７３５−４３
【非特許文献２０７】Ｌａｎｇ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００４  Ｍａｙ  １５；１０３（１０）：３９８２−５
【非特許文献２０８】Ｚｈａｎｇ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．  ２０１０  Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８
【非特許文献２０９】Ｋｕｚｉｅｌ  Ｗ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ９４  （６  ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）
【非特許文献２１０】Ｒｅｃｈ  ＡＪ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２００９  Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６
【非特許文献２１１】Ｏ’Ｂｒｙａｎ  Ｊ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １１  （１０），  ５０１６−５０３１（１９９１）
【非特許文献２１２】Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ  Ｐ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８  （２），  ５９０−５９６（１９９２）
【非特許文献２１３】Ｙｅ  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１０  Ｓｅｐ  ２３；２９（３８）：５２５４−６４
【非特許文献２１４】Ｄｕｒｋｏｐ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ６８  （３），  ４２１−４２７  （１９９２）
【非特許文献２１５】Ｌａａｂｉ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２２  （７），  １１４７−１１５４  （１９９４）
【非特許文献２１６】Ｆｒａｔｔａ  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１  Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２
【非特許文献２１７】Ｌｉｍ  ＳＨ．，  ａｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｓ．  ２０１２；２（１）：２９−３５
【非特許文献２１８】Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，  Ｊ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ４（８），  １２８８−１３０３  （１９９０）
【非特許文献２１９】Ｔｉｎｇ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  ＤＮＡ  ７  （４），  ２７５−２８６  （１９８８）
【非特許文献２２０】Ｇｏｏｄｗｉｎ  Ｒ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７３（３），  ４４７−４５６  （１９９３）
【非特許文献２２１】Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８  Ｏｃｔ  １；１４（１９）：６１７１−８０
【非特許文献２２２】Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ．ａｌ  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃２５９０）
【非特許文献２２３】Ｇｕｄａｓ  Ｊ．Ｍ．，  ｅｔ．ａｌ．  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４３９３）
【非特許文献２２４】Ｊｉｎ−Ｈｕａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４５（２），  ４１２−４１５  （１９９７）
【非特許文献２２５】Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｄ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ３６  （１０），  ２０２０−２０３１  （１９９５）
【非特許文献２２６】Ｄｅ  Ｓａｕｖａｇｅ  Ｆ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６  （２７），  １７９１２−１７９１８  （１９９１）
【非特許文献２２７】Ｓｉｎｇｈ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７９  （３），  １４５５−１４６３  （１９９１）
【非特許文献２２８】Ｔａｙｌｏｒ  ＫＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  ２００３  Ａｐｒ  １；１６１１（１−２）：１６−３０
【非特許文献２２９】Ｋｉｎｇ  Ｋ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １４４５  （３），  ２５７−２７０  （１９９９）
【非特許文献２３０】Ｄｉｃｋｓｏｎ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  ５０  （７），  １１１９−１１３０  （１９８７）
【非特許文献２３１】Ｓｍｉｔｈ  ＳＶ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００５  Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１
【非特許文献２３２】Ｒｏｇｕｓｋａ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  Ｆｅｂ  １９９４；９１：９６９−９７３
【非特許文献２３３】Ｈａｇｌｕｎｄ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６０：８４５−８５１，  １９８９
【非特許文献２３４】Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６６：２１５３７−２１５４７，  １９９１
【非特許文献２３５】Ｔｏｌｃｈｅｒ  ＡＷ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００３  Ｊａｎ  １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ
【非特許文献２３６】Ｅｌｗｏｏｄ  Ｐ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６４    （２５）、１４８９３−１４９０１  （１９８９）
【非特許文献２３７】Ｗｈｉｔｅｍａｎ  ＫＲ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，  ２０１２；  ７２（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８
【非特許文献２３８】Ｗｅｔｅｒｍａｎ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６０  （１），  ７３−８１  （１９９５）
【非特許文献２３９】Ｔｓｅ  ＫＦ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６  Ｆｅｂ  １５；１２（４）：１３７３−８２
【非特許文献２４０】Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ７２  （８），  ６６２１−６６２８  （１９９８）
【非特許文献２４１】Ｐａｒｒｙ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５  Ｓｅｐ  １５；６５（１８）：８３９７−４０５
【非特許文献２４２】Ｓｉｃａ  ＧＬ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２００３  Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１
【非特許文献２４３】Ｐａｒｋ  Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  １１９  （２），  ２３５−２３９（１９９６）
【非特許文献２４４】Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４０  （３），  ９０５−９１４  （１９８８）
【非特許文献２４５】Ｈｅｉｄｅｒ  ＫＨ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１１  Ｏｃｔ  １３；１１８（１５）：４１５９−６８
【非特許文献２４６】Ｚｈａｏ  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００７；１１０：  ２５６９−２５７７
【非特許文献２４７】Ｄｅｃｋｅｒｔ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，  ２０１２；７２（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５
【非特許文献２４８】Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＦＰ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００４  Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３
【非特許文献２４９】Ｊａｇａｎｎａｔｈ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｏｓｔｅｒ  ＡＳＨ＃３０６０，  ２０１０
【非特許文献２５０】Ｔａｓｓｏｎｅ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  １０４＿３６８８−３６９６
【非特許文献２５１】Ｋｕｄｏ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １３  （２４），  ８８２７−８８４１  （１９８５）
【非特許文献２５２】Ｂｅｒｋｏｖａ  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．  ２０１０  Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９
【非特許文献２５３】Ｏｆｆｎｅｒ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２００５  Ｍａｙ；  ５４（５）：４３１−４５
【非特許文献２５４】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２０１２  Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０
【非特許文献２５５】Ｄｈｏｍｅｎ  ＮＳ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｇ．  ２０１２；１７（１）：３１−５０
【非特許文献２５６】Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ  ＶＴ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１２  Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５
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【非特許文献２５８】Ｒｉｖｅｒａ  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００９  Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４
【非特許文献２５９】Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ＭＳ．，  ｅｔ  ａｌ  ＭＡｂｓ．  ２００９  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８
【非特許文献２６０】Ｐｌｏｗｍａｎ，  Ｇ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８７  （１３），  ４９０５−４９０９  （１９９０）
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【非特許文献２６４】Ｔｅｄｄｅｒ  Ｔ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８５  （１），  ２０８−２１２  （１９８８）
【非特許文献２６５】Ａｂｄｕｌｌａ  ＮＥ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＤｒｕｇｓ．  ２０１２  Ａｐｒ  １；２６（２）：７１−８２
【非特許文献２６６】Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２０１１  Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５
【非特許文献２６７】Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＤＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．  ２０１０  Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５
【非特許文献２６８】Ｎｉｅｓ  Ｄ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６  （５），  ２８１８−２８２３  （１９９１）
【非特許文献２６９】Ｓｉｒｉ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １９  （３），  ５２５−５３１  （１９９１）
【非特許文献２７０】ｖｏｎ  Ｌｕｋｏｗｉｃｚ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．  ２００７  Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７
【非特許文献２７１】Ｐｅｄｒｅｔｔｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００９  Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３
【非特許文献２７２】Ｓｃａｎｌａｎ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９１  （１２），  ５６５７−５６６１  （１９９４）
【非特許文献２７３】Ｆｅｄｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４  （２７），  １９４６５−１９４７２  （１９９９）
【非特許文献２７４】Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００９  Ｊｕｌ  ９；１１４（２）：３７１−３７９
【非特許文献２７５】Ｘｉａ  Ｍ．Ｑ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ．２１  （７），  １６７７−１６８４  （１９９１）
【非特許文献２７６】Ｓｋｏｅｔｚ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．  ２０１２  Ｆｅｂ  １５；２：ＣＤ００８０７８
【非特許文献２７７】Ｂｏｌｅｓ  Ｋ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５２  （３−４），  ３０２−３０７  （２００１）
【非特許文献２７８】Ｂｅｎｓｏｎ  ＤＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２  Ｊｕｎ  １；３０（１６）：２０１３−２０１５
【非特許文献２７９】Ｒｉｕｓ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ９２  （１２），  ４６７７−４６９０  （１９９８）
【非特許文献２８０】Ｗａｌｌｎｅｒ  Ｂ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３２０  （６０５７），  ７７−８１  （１９８６）
【非特許文献２８１】Ｈｅｓｓｉｏｎ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６（１１），  ６６８２−６６８５  （１９９１）
【非特許文献２８２】Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ａｌｂｕｍｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７７：３５０３５−３５０４３
【非特許文献２８３】Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）
【非特許文献２８４】Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ  （１９８４）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献２８５】Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．，  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４
【非特許文献２８６】Ｃｒｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  １６０：８１−８８
【非特許文献２８７】Ｃｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８−４０４
【非特許文献２８８】Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  （１９９４）  ３３：１８３−１８６
【非特許文献２８９】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ｅｄｓ．  Ｍ．  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｉ．  Ａｓｈ），  ２００１  （Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ）
【非特許文献２９０】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｕｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００
【非特許文献２９１】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９４
【非特許文献２９２】Ｇｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ａｎａｌ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｖｏｌ  ２７３：７３−８０
【非特許文献２９３】Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８５）  Ａｎａｌ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  １５０  （１）：  ７６−８５
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、細胞結合剤とのＰＢＤ複合体を形成するための、特にＰＢＤ抗体複合体を形成するための連結基を持つ、特定のＰＢＤ二量体を開発した。
【００１４】
第一の態様において、本発明は、化合物Ａ：
【００１５】
【化３】
0005993093.tif 000004
【００１６】
およびその塩および溶媒和物を提供する。
【００１７】
ＷＯ ２０１１／１３０５９８（特許文献３）は、以下の化合物８０を記載する：
【００１８】
【化４】
0005993093.tif 000005
【００１９】
化合物Ａは、細胞結合剤と連結するためのヨードアセトアミド基を有する点で、化合物８０とは異なる。ヨードアセトアミド基は、細胞結合剤に結合したときのその安定性に関して、化合物８０に勝る利点を提供することができる（以下を参照）。化合物８０のマレイミド基は、逆マイケル反応を起こす可能性があり、その結果、細胞結合剤との複合体を解除して、他のチオール含有生体分子（アルブミンおよびグルタチオンなど）による除去作用に対して脆弱）になる。そのような複合解除は、化合物Ａでは起こり得ない。また、ヨードアセトアミド基は、他の望ましくない副反応を回避することができる。
【００２０】
第二の態様において、本発明は、化合物Ｂ：
【００２１】
【化５】
0005993093.tif 000006
【００２２】
ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【００２３】
化合物Ｂは、より小さく、より低親油性のＣ２置換基（例えば４Ｆ−フェニル、プロピレンなど）を有する点で、先に開示されたＣ２−３エンド二重結合を有する薬物リンカーを持つＰＢＤ二量体とは異なる。このため、化合物Ｂの複合体（以下を参照）は、いったん合成されると、凝集しにくいようである。複合体のそのような凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で測定することができる。
【００２４】
化合物Ａおよび化合物Ｂは、両方とも、各環Ｃに２つのｓｐ2中心を有し、これにより、各環Ｃに１つのｓｐ2中心しか有さない化合物よりも強く、ＤＮＡの副溝で結合できる可能性がある。
【００２５】
本発明の第三の態様は、式ＣｏｎｊＡ：
【００２６】
【化６】
0005993093.tif 000007
【００２７】
またはＣｏｎｊＢ：
【００２８】
【化７】
0005993093.tif 000008
【００２９】
の複合体を提供し、式中、ＣＢＡは、細胞結合剤を表す。図示される細胞結合剤部分への連結は、細胞結合剤の遊離Ｓ（活性チオール）を介したものである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、１群につき１０匹のマウスで、ＡＤＣ１Ａを０．３ｍｇ／ｋｇ（緑）または１．０ｍｇ／ｋｇ（赤）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（黒）またはＩｇそのまま（青色）の対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
【図２】図２は、１群につき１０匹のマウスで、ＡＤＣ１Ｂを０．３ｍｇ／ｋｇ（水色）または１．０ｍｇ／ｋｇ（緑）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（黒）またはＩｇそのまま（暗青色）の対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、ＰＢＤ二量体がリンカーを介して細胞結合剤と複合体を形成するのに適した、ＰＢＤ部分の片方のＮ１０位に接続されたリンカーを持つＰＢＤ二量体を提供する。
【００３２】
本発明は、投与対象の好適な部位にＰＢＤ化合物を提供するのに使用するのに適している。複合体は、リンカーのどの部分も有さない活性ＰＢＤ化合物の放出を可能にする。ＰＢＤ化合物の反応性に影響を及ぼす可能性のある残基は存在しない。すなわち、ＣｏｎｊＡは、化合物ＲｅｌＡ：
【００３３】
【化８】
0005993093.tif 000009
を放出すると思われ、およびＣｏｎｊＢは、化合物ＲｅｌＢ：
【００３４】
【化９】
0005993093.tif 000010
を放出すると思われる。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、化合物ＲｅｌＢ、ならびにその塩および溶媒和物である。
【００３６】
ＰＢＤ二量体と細胞結合剤（例えば抗体）との間にある特定の連結は、本発明において、好ましくは、細胞外で安定である。細胞内への輸送または送達の前、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、好ましくは、安定で無傷を保つ、すなわち抗体は、薬物部分と連結を維持する。リンカーは、標的細胞の外では安定であり、細胞内ではある有効速度で開裂することができる。有効なリンカーとは、以下ができるものである：（ｉ）抗体の特異的結合性質を維持する；（ｉｉ）複合体または薬物部分の細胞内送達を可能にする；（ｉｉｉ）複合体が、その標的とする部位に送達または輸送されるまで、安定かつ無傷を保つ、すなわち開裂しない；ならびに（ｉｖ）ＰＢＤ薬物部分の細胞傷害性、細胞殺傷性効果、または細胞増殖阻害効果を維持する。ＡＤＣの安定性は、標準分析技法、例えば質量分析法、ＨＰＬＣ、および分離／分析技法ＬＣ／ＭＳなどにより測定することができる。
【００３７】
式ＲｅｌＡまたはＲｅｌＢの化合物の送達は、式ＣｏｎｊＡまたはＣｏｎｊＢの複合体の所望の活性化部位において、酵素（カテプシンなど）が連結基、詳細にはバリン−アラニンジペプチド部分で作用することにより達成される。
【００３８】
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチドおよび非ペプチドを挙げることができる。ペプチドおよび非ペプチドとして、少なくとも１つの結合部位を有する抗体または抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を挙げることができる。
【００３９】
ペプチド
１つの実施形態において、細胞結合剤は、４〜３０、好ましくは６〜２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
【００４０】
１つの実施形態において、細胞結合剤は、インテグリンανβ6に結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に対して選択性を有することができる。
【００４１】
１つの実施形態において、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基に置換されているＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異型を使用することができる。そのうえさらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有するものでもよい。
【００４２】
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多選択性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １７０：４８５４−４８６１）（非特許文献４０）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識して結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，  Ｃ．，  Ｔｒａｖｅｒｓ，  Ｐ．，  Ｗａｌｐｏｒｔ，  Ｍ．，  Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ  （２００１）  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（非特許文献４１）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
【００４３】
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、およびｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、および上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
【００４４】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらが最初に記載したハイブリドーマ方法（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５）（非特許文献４２）により作られたものであってもよいし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ ４８１６５６７を参照）（特許文献７）により作られたものであってもよい。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ，  ３５２：６２４−６２８；  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２２２：５８１−５９７（非特許文献４３および４４）に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよいし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離されてもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ  （２００８）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ２０（４）：４５０−４５９）（非特許文献４５）。
【００４５】
モノクローナル抗体として、本明細書中、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一または相同であるが、鎖の残りの部分は、別の種由来の抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一または相同である（ＵＳ ４８１６５６７（特許文献７）；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９８４）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８１：６８５１−６８５５）（非特許文献４６）。キメラ抗体として、「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザルまたは類人猿）およびヒトの定常部配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含む。
【００４６】
「無傷の抗体」は、本明細書中、ＶＬドメインおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、未変性配列定常ドメイン（例えばヒト未変性配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷の抗体は、１つまたは複数の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；および細胞表面受容体（Ｂ細胞受容体およびＢＣＲなど）の下方制御が挙げられる。
【００４７】
無傷の抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に配属させることができる。無傷の抗体には、主要な５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２）。異なる抗体のクラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【００４８】
ヒト化
非ヒト抗体または抗体断片のｉｎ  ｖｉｖｏ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
【００４９】
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷のヒト可変ドメインより実質的に小さい一部分は、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つまたは複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基および／または１つまたは複数のフレームワーク領域（「ＦＷ」または「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類または他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲおよび質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型またはその断片も含む。
【００５０】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体とは、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合および／または生物学的活性を大きく変えることのない同種または異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。
【００５１】
様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」としても知られる）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ  Ｓｔｒｉｎｇ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、およびフレームワーク混合が挙げられる。
【００５２】
［ＣＤＲグラフト法］
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある）。
【００５３】
そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全部で少なくとも１つ、および１つの態様において２つの可変領域を含むことになり、この抗体において、全てまたは全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、および全てまたは実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分または全部を含むことができる。
【００５４】
［選択誘導法］
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶHまたはＶLドメインをヒトＶHまたはＶLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｎ．Ｙ．）  １２，  （１９９４）８９９−９０３（非特許文献４７）に記載されている。
【００５５】
［複合抗体］
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨおよびＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限または回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与するまたはこれをコードするＶ領域を、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限または回避する。この方法は、ＵＳ ２００８／０２０６２３９Ａ１（特許文献８）に記載される。
【００５６】
［脱免疫化］
この方法は、ヒト（または他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（または他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２４９  ２４４−２５０（１９９５））（非特許文献４８）などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる；これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ  ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢおよび他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめることができる。
【００５７】
いったん可能性のある二次種（例えばヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１種または複数のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自身内にあるが、タンパク質の一次または二次構造に関してエピトープと隣接するものでもよい（したがって、一次構造では隣接していなくてもよい）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加または欠失の方が適切なこともある。
【００５８】
全ての変更は、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて、組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができるように、組換えＤＮＡ技法により達成することができる。しかしながら、タンパク質化学反応または任意の他の分子変更手段の利用も可能である。
【００５９】
［表面再構成］
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば齧歯類）抗体（またはその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する工程；
（ｂ）十分な数の非ヒトおよびヒト抗体の可変領域重鎖および軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖および軽鎖のフレームワーク位置の組を得る工程、この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖および軽鎖の９８％において同一である；
（ｃ）工程（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する工程；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する工程、この場合、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖は、天然に対をなすまたはなさない；
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、工程（ｄ）で同定した重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する工程；
（ｆ）工程（ｅ）で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する工程；
（ｇ）工程（ａ）および工程（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、工程（ｃ）または工程（ｄ）で同定した組から同定する工程；および
（ｈ）工程（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる工程；ただし、工程（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、工程（ｇ）の前に行わなければならない。
【００６０】
［超ヒト化］
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一または密接に関連する限界構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ ２００５／０７９４７９Ａ１（特許文献９）に記載されている。
【００６１】
［ヒトストリング含有量最適化］
この方法は、非ヒト（例えばマウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ４４，  （２００７）  １９８６−１９９８（非特許文献４９）に記載されている）。
【００６２】
［フレームワーク混合］
非ヒト抗体のＣＤＲを、全ての既知の重鎖および軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６，  ４３−６０（２００５）（非特許文献５０）に記載されている。
【００６３】
細胞結合剤の例として、ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献２）に使用が記載されている作用剤が挙げられる。ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献２）は、本明細書に援用される。
【００６４】
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原および同族の抗体を、以下に列挙する。
【００６５】
［腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）関連抗原および同族の抗体］
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３．２  ＧＩ：１６９７９０８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：０６  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４．１  ＧＩ：４５０２４３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：０６  ＰＭ
［相互参照］
ｔｅｎＤｉｊｋｅ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４（５１５５）：１０１−１０４  （１９９４），  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １４  １０（１１）：１３７７−１３８２  （１９９７））（非特許文献５１および５２）；ＷＯ ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ ２００３／１３４７９０Ａ１（３８−３９頁）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２９６頁）；ＷＯ ２００３／０５５４４３（９１−９２頁）；ＷＯ ２００２／９９１２２（実施例２；５２８−５３０頁）；ＷＯ ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ ２００２／９８３５８（請求項１；１８３頁）；ＷＯ ２００２／５４９４０（１００−１０１頁）；ＷＯ ２００２／５９３７７（３４９−３５０頁）；ＷＯ ２００２／３０２６８（請求項２７；３７６頁）；１５ＷＯ ２００１／４８２０４（実施例；図４）（特許文献１０〜２２）；ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４。
【００６６】
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６．５  ＧＩ：７１９７９９３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２７，  ２０１２  １２：０６  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７．４  ＧＩ：７１９７９９３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２７，  ２０１２  １２：０６  ＰＭ
［相互参照］
ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２５５（２），  ２８３−２８８  （１９９９），  Ｎａｔｕｒｅ  ３９５  （６６９９）：２８８−２９１  （１９９８），  Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，  Ｈ．Ｗ．，  ｅｔ  ２０  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７  （１６）：１１２６７−１１２７３）（非特許文献５３〜５５）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２３）；ＷＯ ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）（特許文献２４）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２６）；ＷＯ ２００２／９９０７４（請求項１９；１２７−１２９頁）（特許文献２７）；ＷＯ ２００２／８６４４３（請求項２７；２２２、３９３頁）（特許文献２８）；ＷＯ ２００３／００３９０６（請求項１０；２９３頁）（特許文献２９）；ＷＯ ２００２／６４７９８（請求項３３；９３−９５頁）（特許文献３０）；ＷＯ ２０００／１４２２８（請求項５；１３３−１３６頁）（特許文献３１）；ＵＳ ２００３／２２４４５４（図３）（特許文献３２）；２５ＷＯ ２００３／０２５１３８（請求項１２；１５０頁）（特許文献３３）；ＮＰ＿００３４７７溶質輸送体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス；ＭＩＭ：６００１８２；ＮＭ＿０１５９２３。
【００６７】
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９．２  ＧＩ：２２０２７４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ９，  ２０１２  ０２：５７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１．１  ＧＩ：９５５８７５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ９，  ２０１２  ０２：５７  ＰＭ
［相互参照］
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６１  （１５），  ５８５７−５８６０  （２００１），  Ｈｕｂｅｒｔ，  Ｒ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９６  （２５）：１４５２３−１４５２８）（非特許文献５６および５７）；ＷＯ ２００４／０６５５７７（請求項６）（特許文献３４）；ＷＯ ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）（特許文献３５）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２）（特許文献３７）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＵＳ ２００３／１５７０８９（実施例５）（特許文献３８）；ＵＳ ２００３／１８５８３０（実施例５）（特許文献３９）；ＵＳ ２００３／０６４３９７（図２）（特許文献４０）；ＷＯ ２００２／８９７４７（実施例５；６１８−６１９頁）（特許文献４１）；ＷＯ ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ、３５実施例５３；１７３頁、実施例２；図２Ａ）（特許文献４２）；前立腺の６回膜貫通型上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５。
【００６８】
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６．３    ＧＩ：３４５０１４６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０７：５６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０．３  ＧＩ：３４５０１４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０７：５６  ＡＭ
［相互参照］
Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７６（２９）：２７３７１−２７３７５  （２００１））（非特許文献５８）；ＷＯ ２００４／０４５５５３（請求項１４）（特許文献４３）；ＷＯ ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）（特許文献４４）；ＷＯ ２００２／８３８６６（請求項１５；１１６−１２１頁）（特許文献４５）；ＵＳ ２００３／１２４１４０（実施例１６）（特許文献４６）；ＧＩ：３４５０１４６７；
【００６９】
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３．５  ＧＩ：２９３６５１５２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４．２  ＧＩ：５３９８８３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９（２），  ８０５−８０８（１９９４），  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９），  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９３  １０（１）：１３６−１４０  （１９９６），  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７０  （３７）：２１９８４−２１９９０  （１９９５））（非特許文献５９〜６２）；ＷＯ ２００３／１０１２８３（請求項１４）（特許文献４７）；（ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２８７−２８８頁）（特許文献１３）；ＷＯ ２００２／１０１０７５（請求項４；３０８−３０９頁）（特許文献４８）；ＷＯ ２００２／７１９２８（３２０−３２１頁）（特許文献４９）；ＷＯ ９４／１０３１２（５２−５７頁）（特許文献５０）；ＩＭ：６０１０５１。
【００７０】
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４．２  ＧＩ：１１０６１１９０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２２，  ２０１２  ０３：３９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５．２  ＧＩ：１１０６１１９０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２２，  ２０１２  ０３：３９  ＰＭ
［相互参照］
Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７  （２２）：１９６６５−１９６７２  （２００２）、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６２（２）：２８１−２８４  （１９９９）、Ｆｅｉｌｄ，  Ｊ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２５８  （３）：５７８−５８２）（非特許文献６３〜６５）；ＷＯ ２００４／０２２７７８（請求項２）（特許文献５１）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２０  ３２６頁）（特許文献１３）；ＥＰ ０８７５５６９（請求項１；１７−１９頁）（特許文献５２）；ＷＯ ２００１／５７１８８（請求項２０；３２９頁）（特許文献５３）；ＷＯ ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）（特許文献２４）；ＷＯ ２００１／７５１７７（請求項２４；１３９−１４０頁）（特許文献５４）；ＭＩＭ：６０４２１７。
【００７１】
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、２５ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ  ｒｅｐｅａｔｓ）（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８．１  ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ  ２，  ２００６  ０５：４０  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９．１  ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ  ２，  ２００６  ０５：４０  ＰＭ
［相互参照］
Ｎａｇａｓｅ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  ＤＮＡ  Ｒｅｓ．  ７  （２）：１４３−１５０）（非特許文献６６）；ＷＯ ２００４／０００９９７（請求項１）（特許文献５５）；ＷＯ ２００３／００３９８４（請求項１）（特許文献５６）；ＷＯ ２００２／０６３３９（請求項１；５０頁）（特許文献５７）；ＷＯ ２００１／８８１３３（請求項１；４１−４３頁、４８−５８頁）（特許文献５８）；ＷＯ ２００３／０５４１５２（請求項２０）（特許文献５９）；ＷＯ ２００３／１０１４００（請求項１１）（特許文献６０）；登録番号：３０Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
【００７２】
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８．１  ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｄｅｃ  １，  ２００９  ０４：１５  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１．１  ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｄｅｃ  １，  ２００９  ０４：１５  ＡＭ
［相互参照］
Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６２：２５４６−２５５３（非特許文献６７）；ＵＳ ２００３／１２９１９２（請求項２）（特許文献６１）；ＵＳ ２００４／０４４１８０（請求項１２）（特許文献６２）；ＵＳ ２００４／０４４１７９３５（請求項１１）（特許文献６３）；ＵＳ ２００３／０９６９６１（請求項１１）（特許文献６４）；ＵＳ ２００３／２３２０５６（実施例５）（特許文献６５）；ＷＯ ２００３／１０５７５８１６（請求項１２）（特許文献６６）；ＵＳ ２００３／２０６９１８（実施例５）（特許文献６７）；ＥＰ １３４７０４６（請求項１）（特許文献６８）；ＷＯ ２００３／０２５１４８（請求項２０）（特許文献６９）；ＧＩ：３７１８２３７８。
【００７３】
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３．１  ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０２：２６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５．１  ＧＩ：３０５２６０９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０２：２６  ＡＭ
［相互参照］
Ｎａｋａｍｕｔａ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７７，  ３４−３９，  １９９１；Ｏｇａｗａ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７８，  ２４８−２５５，  １９９１；  Ａｒａｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊｐｎ．  Ｃｉｒｃ．  Ｊ．  ５６，  １３０３−１３０７，  １９９２；  Ａｒａｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８，  ３４６３−３４７０，  １９９３；  Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ａ．，  Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７８，  ６５６−６６３，  １９９１；  Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ  Ｎ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８，  ３８７３−３８７９，  １９９３；  Ｈａｅｎｄｌｅｒ  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０，  ｓ１−Ｓ４，  １９９２；  Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２２８，  ４３−４９，  １９９９；  Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９，  １６８９９−１６９０３，  ２００２；  Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ８２，  ３１１６−３１２３，  １９９７；  Ｏｋａｍｏｔｏ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２，  ２１５８９−２１５９６，  １９９７；  Ｖｅｒｈｅｉｊ  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．  １０８，  ２２３−２２５，  ２００２；  Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  ５，  １８０−１８５，  １９９７；  Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｅ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７９，  １２５７−１２６６，  １９９４；  Ａｔｔｉｅ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ４，  ２４０７−１５  ２４０９，  １９９５；  Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ５：３５１−３５４，  １９９６；  Ａｍｉｅｌ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ５，  ３５５−３５７，  １９９６；  Ｈｏｆｓｔｒａ  Ｒ．Ｍ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １２，  ４４５−４４７，  １９９６；  Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｐ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  １０３，  １４５−１４８，  １９９８；  Ｆｕｃｈｓ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ７，  １１５−１２４，  ２００１；  Ｐｉｎｇａｕｌｔ  Ｖ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  １１１，  １９８−２０６（非特許文献６８〜８８）；ＷＯ ２００４／０４５５１６（請求項１）（特許文献７０）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２３）；ＷＯ ２００４／０４００００（請求項１５１）（特許文献７１）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（請求項１）（特許文献７２）；２０ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／６１０８７（図１）（特許文献７３）；ＷＯ ２００３／０１６４９４（図６）（特許文献７４）；ＷＯ ２００３／０２５１３８（請求項１２；１４４頁）（特許文献３３）；ＷＯ ２００１／９８３５１（請求項１；１２４−１２５頁）（特許文献７５）；ＥＰ ０５２２８６８（請求項８；図２）（特許文献７６）；ＷＯ ２００１／７７１７２（請求項１；２９７−２９９頁）（特許文献７７）；ＵＳ ２００３／１０９６７６（特許文献７８）；ＵＳ ６５１８４０４（図３）（特許文献７９）；ＵＳ ５７７３２２３（請求項１ａ；３１−３４欄）（特許文献８０）；ＷＯ ２００４／００１００４（特許文献８１）。
【００７４】
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３．４  ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２２，  ２０１２  １２：３４  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３．３  ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２２，  ２０１２  １２：３４  ＡＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／１０４２７５（請求項１）（特許文献８２）；ＷＯ ２００４／０４６３４２（実施例２）（特許文献８３）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／０８３０７４（請求項１４；６１頁）（特許文献８４）；ＷＯ ２００３／０１８６２１（請求項１）（特許文献８５）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）（特許文献１７）；ＷＯ ２００１／６６６８９（実施例６）（特許文献８６）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。
【００７５】
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８．１  ＧＩ：２２６５５４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：５４  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０．１  ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：５４  ＡＭ
［相互参照］
Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））（非特許文献８９）；ＷＯ ２００３／０８７３０６；ＵＳ ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）（特許文献４０）；ＷＯ ２００２／７２５９６（請求項１３；５４−５５頁）（特許文献８７）；ＷＯ ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）（特許文献８８）；３５ＷＯ ２００３／１０４２７０（請求項１１）（特許文献８９）；ＷＯ ２００３／１０４２７０（請求項１６）（特許文献８９）；ＵＳ ２００４／００５５９８（請求項２２）（特許文献９０）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＵＳ ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）（特許文献９１）；ＷＯ ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）（特許文献９２）；ＷＯ ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）（特許文献９３）；ＧＩ：２２６５５４８８。
【００７６】
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６．３  ＧＩ：３０４７６６６４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２９，  ２０１２  １１：２７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６．２  ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２９，  ２０１２  １１：２７  ＡＭ
［相互参照］
Ｘｕ，  Ｘ．Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９８  （１９）：１０６９２−１０６９７  （２００１），  Ｃｅｌｌ  １０９  （３）：３９７−４０７  （２００２），  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８  （３３）：３０８１３−３０８２０  （２００３））（非特許文献９０〜９２）；ＵＳ ２００３／１４３５５７（請求項４）（特許文献９４）；ＷＯ ２０００／４０６１４（請求項１４；１００−１０３頁）（特許文献９５）；ＷＯ ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）（特許文献９６）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００２／３０２６８（請求項２７；３９１頁）（特許文献２１）；ＵＳ ２００３／２１９８０６（請求項４）（特許文献９７）；ＷＯ ２００１／６２７９４（請求項１０  １４；図１Ａ−Ｄ）（特許文献９８）；ＭＩＭ：６０６９３６。
【００７７】
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２．３  ＧＩ：２９２４９４８８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：２７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３．１  ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：２７  ＰＭ
［相互参照］
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ８  （７）：１９８７−１９９１  （１９８９），  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  ４９  （３）：５５５−５６５  （１９９１））（非特許文献９３および９４）；ＵＳ ２００３／２２４４１１（請求項１）（特許文献９９）；ＷＯ ２００３／０８３０４１（実施例１）（特許文献１００）；ＷＯ ２００３／０３４９８４（請求項１２）（特許文献１０１）；ＷＯ ２００２／８８１７０（請求項２；５２−５３頁）（特許文献１０２）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）（特許文献１７）；ＷＯ ２００２／１６４１３（請求項１；９４−９５、１０５頁）（特許文献１０３）；ＷＯ ２００２／２２８０８（請求項２；図１）（特許文献１０４）；ＵＳ ５８５４３９９（実施例２；１７−１８欄）（特許文献１０５）；ＵＳ ５７９２６１６（図２）（特許文献１０６）；ＭＩＭ：１８７３９５。
【００７８】
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４．１  ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６．１  ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［相互参照］
Ｆｕｊｉｓａｋｕ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６４  （４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １６７，  １０４７−１０６６，  １９８８；  Ｍｏｏｒｅ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８４，  ９１９４−９１９８，  １９８７；  Ｂａｒｅｌ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３５，  １０２５−１０３１，  １９９８；  Ｗｅｉｓ  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８３，  ５６３９−５６４３，  １９８６；  Ｓｉｎｈａ  Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５０，  ５３１１−５３２０（非特許文献９５〜１００）；ＷＯ ２００４／０４５５２０（実施例４）（特許文献１０７）；ＵＳ ２００４／００５５３８（実施例１）（特許文献１０８）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１０９）；ＷＯ ２００４／０４５５２０（実施例４）（特許文献１０７）；ＷＯ ９１／０２５３６（図９．１−９．９）（特許文献１１０）；ＷＯ ２００４／０２０５９５（請求項１）（特許文献１１１）；登録番号：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１。
【００７９】
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６．２  ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０１：５３  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７．１  ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０１：５３  ＰＭ
［相互参照］
Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  （２００３）１００（７）：４１２６−４１３１；  Ｂｌｏｏｄ  （２００２）  １００  （９）：３０６８−３０７６；  Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２  （６）：１６２１−１６２５）（非特許文献１０１〜１０３）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）（特許文献３７）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（特許文献７２）；ＵＳ ２００４／１０１８７４（請求項１、１０２頁）（特許文献１１２）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１０９）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２６）；ＵＳ ２００２／１５０５７３（請求項３５  ５、１５頁）（特許文献１１３）；ＵＳ ５６４４０３３（特許文献１１４）；ＷＯ ２００３／０４８２０２（請求項１、３０６頁および３０９頁）（特許文献１１５）；ＷＯ ９９／５８６５８（特許文献１１６）；ＵＳ ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）（特許文献１１７）；ＷＯ ２０００／５５３５１（請求項１１、１１４５−１１４６頁）（特許文献１１８）；ＭＩＭ：１４７２４５。
【００８０】
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質  ５  １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４．３  ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ３０，  ２０１２  １２：３０  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１．２  ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ３０，  ２０１２  １２：３０  ＡＭ
［相互参照］
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １３  （１０）：２２６５−２２７０  （２００３），  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５４  （２）：８７−９５  （２００２），  Ｂｌｏｏｄ  ９９  （８）：２６６２−２６６９  （２００２），  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１），  Ｘｕ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００１）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２８０  （３）：７６８−７７５（非特許文献１０４〜１０８）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２）（特許文献３７）；ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１１９）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）（特許文献１２０）；ＷＯ ２００３／０９７８０３（請求項１２）（特許文献１２１）；１０ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項２５）（特許文献１２２）；ＭＩＭ：６０６５０９。
【００８１】
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０．１  ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３．１  ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［相互参照］
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９８５）  ２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）；  Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１９，  ２３０−２３４，  １９８６；  Ｓｅｍｂａ  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８２，  ６４９７−６５０１，  １９８５；  Ｓｗｉｅｒｃｚ  Ｊ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １６５，  ８６９−１５  ８８０，  ２００４；  Ｋｕｈｎｓ  Ｊ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４，  ３６４２２−３６４２７，  １９９９；  Ｃｈｏ  Ｈ．−Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１，  ７５６−７６０，  ２００３；  Ｅｈｓａｎｉ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １５，  ４２６−４２９（非特許文献１０９〜１１５）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２３）；ＷＯ ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）（特許文献３５）；ＷＯ ２００４／００９６２２（特許文献１２３）；ＷＯ ２００３／０８１２１０（特許文献１２４）；ＷＯ ２００３／０８９９０４（請求項９）（特許文献１２５）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＵＳ ２００３／１１８５９２（特許文献１２６）；ＷＯ ２００３／００８５３７（請求項１）（特許文献１２７）；ＷＯ ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ−Ｂ）（特許文献１２８）；ＷＯ ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）（特許文献１２９）；２０ＷＯ ２００２／２２６３６（実施例１３；頁/９５−１０７）（特許文献１３０）；ＷＯ ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）（特許文献１３１）；ＷＯ ２００２／１３８４７（７１−７４頁）（特許文献１３２）；ＷＯ ２００２／１４５０３（１１４−１１７頁）（特許文献１３３）；ＷＯ ２００１／５３４６３（請求項２；４１−４６頁）（特許文献１３４）；ＷＯ ２００１／４１７８７（１５頁）（特許文献１３５）；ＷＯ ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）（特許文献１３６）；ＷＯ ２０００／２０５７９（請求項３；図２）（特許文献１３７）；ＵＳ ５８６９４４５（請求項３；３１−３８欄）（特許文献１３８）；ＷＯ ９６３０５１４（請求項２；５６−６１頁）（特許文献１３９）；ＥＰ １４３９３９３（請求項７）（特許文献１４０）；ＷＯ ２００４／０４３３６１（請求項７）（特許文献１４１）；ＷＯ ２００４／０２２７０９（特許文献１４２）；ＷＯ ２００１／００２４４２５（実施例３；図４）（特許文献１４３）；登録番号：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
・Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ ２０１１０１７７０９５（特許文献１４４）
例えば、配列番号３（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号１０４および／または配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲに対して、全体で少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む抗体、この場合、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨおよび配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ２０１００１１９５１１（特許文献１４５）
例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ−１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）、およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群より選択される抗体由来の６つのＣＤＲ全てを含むＨＥＲ２に、またはこれらＣＤＲと同一であるかまたはこれらＣＤＲからの改変が２つ以下であるＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。
・ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ ６，０５４，２９７（特許文献１４６）；ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
・ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ ２０１１０１１７０９７（特許文献１４７）
例えば、配列番号１５および１６、配列番号１７および１８、配列番号２３および２４およびＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９７を参照。
ＵＳ ２００９０２８５８３７（特許文献１４８）
ＵＳ ２００９０２０２５４６（特許文献１４９）
例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９８。
ＵＳ ２００６００８８５２３（特許文献１５０）
・例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
・例えば、それぞれ配列番号３および４の可変軽アミノ酸配列および可変重アミノ酸配列を含む抗体。
・例えば、配列番号１５および２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１６および２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ ２００６００１８８９９（特許文献１５１）
・例えば、ＡＴＣＣ登録番号：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７。
・例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体、またはその、脱アミドおよび／または酸化変異体。
ＵＳ ２０１１／０１５９０１４（特許文献１５２）
・例えば、配列番号１”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
・例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ ２００９０１８７００７（特許文献１５３）
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｇｈａｉ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−ＦｃＡｂ  −Ｇａｏ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢＭＢ  Ｒｅｐ．  ２００９  Ｏｃｔ  ３１；４２（１０）：６３６−４１（非特許文献１１６）を参照。
・Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ ２０１１０２１７３０５（特許文献１５４）
・Ｕｎｉｏｎ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｇｅｎｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  Ｃｈｉｎａ  −Ｌｉｕ  ＨＱ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｘｉ  Ｂａｏ  Ｙｕ  Ｆｅｎ  Ｚｉ  Ｍｉａｎ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｚａ  Ｚｈｉ．  ２０１０  Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８（非特許文献１１７）。
【００８２】
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８．１  ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７．１  ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭ
［相互参照］
Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３，  ５９−６６，  １９８８（非特許文献１１８）；  Ｔａｗａｒａｇｉ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １５０，  ８９−９６，  １９８８（非特許文献１１９）；  Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９：１６８９９−１６９０３，  ２００２（非特許文献７６）；ＷＯ ２００４／０６３７０９（特許文献１５５）；ＥＰ １４３９３９３（請求項７）（特許文献１４０）；ＷＯ ２００４／０４４１７８（実施例４）（特許文献１５６）；ＷＯ ２００４／０３１２３８（特許文献１５７）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２６）；ＷＯ ２００２／８６４４３（請求項２７；４２７頁）（特許文献２８）；ＷＯ ２００２／６０３１７（請求項２）（特許文献１５８）；登録番号：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８。
【００８３】
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３．１  ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  ６，  ２０１２  ０１：００  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３．１  ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  ６，  ２０１２  ０１：００  ＰＭ
［相互参照］
Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９  （２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））（非特許文献７６）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／６４７９８（請求項３３；８５−８７頁）（特許文献３０）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）（特許文献１５９）；ＷＯ ９９／４６２８４（図９）（特許文献１６０）；ＭＩＭ：１７９７８０。
【００８４】
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１．１  ＧＩ：６０１３３２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  １０：００  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０．１  ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  １０：００  ＰＭ
［相互参照］
Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １３，  ２２６５−２２７０，  ２００３（非特許文献１０４）；  Ｍｕｎｇａｌｌ  Ａ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４２５，  ８０５−８１１，  ２００３；  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  １０４，  ９−１９，  ２００１；  Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６７，  ３５４５−３５４９，  ２００１；  Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ４７５１７−４７５２３，  ２００２；  Ｐｌｅｔｎｅｖ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００３）１０  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：１２６１７−１２６２４；  Ｓｈｅｉｋｈ  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７２，  ２００６−２０１０（非特許文献１２０〜１２５）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＵＳ ２００４／００５３２０（実施例５）（特許文献１６１）；ＷＯ ２００３／０２９２６２（７４−７５頁）（特許文献１６２）；ＷＯ ２００３／００２７１７（請求項２；６３頁）（特許文献１６３）；ＷＯ ２００２／２２１５３（４５−４７頁）（特許文献１６４）；ＵＳ ２００２／０４２３６６（２０−２１頁）（特許文献１６５）；ＷＯ ２００１／４６２６１（５７−５９頁）（特許文献１６６）；ＷＯ ２００１／４６２３２（６３−６５頁）（特許文献１６７）；ＷＯ ９８／３７１９３（請求項１；５５−５９頁）（特許文献１６８）；登録番号：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。
【００８５】
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３．１  ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  １２：５８  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５．１  ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  １２：５８  ＡＭ
［相互参照］
Ｇａｒｙ  Ｓ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅ  ２５６，  １３９−１４７，  ２０００（非特許文献１２６）；  Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １３，  ２２６５−２２７０，  ２００３（非特許文献１０４）；  Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９，  １６８９９−１６９０３，  ２００２（非特許文献７６）；ＵＳ ２００３／１８６３７２（請求項１１）（特許文献１６９）；ＵＳ ２００３／１８６３７３（請求項１１）（特許文献１７０）；ＵＳ ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）（特許文献１７１）；ＵＳ ２００３／１１９１２２（請求項１；２０図５２）（特許文献１７２）；ＵＳ ２００３／１１９１２６（請求項１）（特許文献１７３）；ＵＳ ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）（特許文献１７４）；ＵＳ ２００３／１１９１２９（請求項１）（特許文献１７５）；ＵＳ ２００３／１１９１３０（請求項１）（特許文献１７６）；ＵＳ ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）（特許文献１７７）；ＵＳ ２００３／１１９１２５（請求項１）（特許文献１７８）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００２／０２６３４（請求項１）（特許文献１７９）。
【００８６】
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２．６  ＧＩ：１１１１１８９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ８，  ２０１２  ０４：４３  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３．２  ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ８，  ２０１２  ０４：４３  ＰＭ
［相互参照］
Ｃｈａｎ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｗａｔｔ，  Ｖ．Ｍ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６  （６），  １０５７−１０６１  （１９９１），  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １０  （５）：８９７−９０５（１９９５），  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２１：３０９−３４５  （１９９８），  Ｉｎｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃｙｔｏｌ．  １９６：１７７−２４４  （２０００））（非特許文献１２７〜１３０）；ＷＯ ２００３０４２６６１（請求項１２）（特許文献１８０）；ＷＯ ２０００５３２１６（請求項１；４１頁）（特許文献１８１）；ＷＯ ２００４０６５５７６（請求項１）（特許文献１８２）；ＷＯ ２００４０２０５８３（請求項９）（特許文献１８３）；ＷＯ ２００３００４５２９（１２８−１３２頁）（特許文献１８４）；ＷＯ ２０００５３２１６（請求項１；４２頁）（特許文献１８１）；ＭＩＭ：６００９９７。
【００８７】
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８．１  ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊａｎ  ２６，  ２０１１  ０７：３７  ＡＭ
［相互参照］
ＵＳ ２００４／０１０１８９９（請求項２）（特許文献１８５）；ＷＯ ２００３１０４３９９（請求項１１）（特許文献１８６）；ＷＯ ２００４０００２２１（図３）（特許文献１８７）；ＵＳ ２００３／１６５５０４（請求項１）（特許文献１８８）；ＵＳ ２００３／１２４１４０（実施例２）（特許文献４６）；ＵＳ ２００３／０６５１４３（図６０）（特許文献１８９）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２９９頁）（特許文献１３）；ＵＳ ２００３／０９１５８０（実施例２）（特許文献１９０）；ＷＯ ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）（特許文献１９１）；ＷＯ ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）（特許文献１９２）；ＷＯ ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）（特許文献１９３）；ＵＳ ２００２／０３４７４９（請求項５４；４５−４６頁）（特許文献１９４）；ＷＯ ２００２／０６３１７（実施例２；３２０−３２１頁、請求項３４；３２１−３２２頁）（特許文献１９５）；ＷＯ ２００２／７１９２８（４６８−４６９頁）（特許文献４９）；ＷＯ ２００２／０２５８７（実施例１；図１）（特許文献１９６）；ＷＯ ２００１／４０２６９（実施例３；１９０−１９２頁）（特許文献１９７）；ＷＯ ２０００／３６１０７（実施例２；２０５−２０７頁）（特許文献１９８）；ＷＯ ２００４／０５３０７９（請求項１２）（特許文献１９９）；ＷＯ ２００３／００４９８９（請求項１）（特許文献２００）；ＷＯ ２００２／７１９２８（２３３−２３４頁、４５２−４５３頁）（特許文献４９）；ＷＯ ０１／１６３１８（特許文献２０１）。
【００８８】
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６．１  ＧＩ：９３６７２１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  １，  ２０１１  １１：２５  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７．１  ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  １，  ２０１１  １１：２５  ＡＭ
［相互参照］
Ｒｅｉｔｅｒ  Ｒ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９５，  １７３５−１７４０，  １９９８；  Ｇｕ  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，  １２８８−１２９６，  ２０００；  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  （２０００）  ２７５（３）：７８３−７８８（非特許文献１３１〜１３３）；ＷＯ ２００４／０２２７０９（特許文献１４２）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３６）；ＵＳ ２００４／０１８５５３（請求項１７）（特許文献２０２）；ＷＯ ２００３／００８５３７（請求項１）（特許文献１２７）；ＷＯ ２００２／８１６４６（請求項１；１６４頁）（特許文献２０３）；ＷＯ ２００３／００３９０６（請求項１０；２８８頁）（特許文献２９）；ＷＯ ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）（特許文献２０４）；ＵＳ ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）（特許文献２０５）；ＷＯ ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）（特許文献２０６）；ＷＯ ９８／５１８０５（請求項１７；９７頁）（特許文献２０７）；ＷＯ ９８／５１８２４（請求項１０；９４頁）（特許文献２０８）；ＷＯ ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）（特許文献２０９）；登録番号：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１。
【００８９】
（２５）ＧＥＤＡ
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３．１  ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０２：２４  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４．１  ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０２：２４  ＡＭ
［相互参照］
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様（ｐａｒｔｎｅｒｌｉｋｅ）タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモ・サピエンス（ヒト）；ＷＯ ２００３／０５４１５２（請求項２０）（特許文献５９）；ＷＯ ２００３／０００８４２（請求項１）（特許文献２１０）；ＷＯ ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）（特許文献２１１）；ＵＳ ２００３／１９４７０４（請求項４５）（特許文献２１２）；ＧＩ：３０１０２４４９；
【００９０】
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６．１  ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０９：４４  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６．１  ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０９：４４  ＰＭ
［相互参照］
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｊ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３  （５５３７），  ２１０８−２１１１  （２００１）（非特許文献１３４）；ＷＯ ２００４／０５８３０９（特許文献２１３）；ＷＯ ２００４／０１１６１１（特許文献２１４）；ＷＯ ２００３／０４５４２２（実施例；３２−３３頁）（特許文献２１５）；ＷＯ ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）（特許文献２１６）；ＷＯ ２００３／０３５８４６（請求項７０；６１５−６１６頁）（特許文献２１７）；ＷＯ ２００２／９４８５２（１３６−１３７欄）（特許文献２１８）；ＷＯ ２００２／３８７６６２５（請求項３；１３３頁）（特許文献２１９）；ＷＯ ２００２／２４９０９（実施例３；図３）（特許文献２２０）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００。
【００９１】
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７．１  ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  １１，  ２００６  １１：２４  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９．１  ＧＩ：１０４３９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  １１，  ２００６  １１：２４  ＰＭ
［相互参照］
Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９１）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １７３：１３７−１４６（非特許文献１３５）；３０ＷＯ ２００３／０７２０３６（請求項１；図１）（特許文献２２１）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１。
【００９２】
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５．１  ＧＩ：２９７７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ２，  ２０１１  １０：０９  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８．１  ＧＩ：２９７７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ２，  ２０１１  １０：０９  ＡＭ
［相互参照］
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３４５  （６２７０），  ７４−７７（１９９０）？？（非特許文献１３６）
他の情報
他の記号：ＣＤ２２
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｂリンパ球細胞接着分子；ＢＬ−ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
・Ｇ５／４４（イノツズマブ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ  ＪＦ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２００５  Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４（非特許文献１３７）。
・エプラツズマブ  −Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＤＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ６（１０）：  １３４１−５３，  ２００６（非特許文献１３８）。
【００９３】
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ３５分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３．３  ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０１：４８  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４．１  ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０１：４８  ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／０８８８０８（特許文献２２２）；ＵＳ ２００３／０２２８３１９（特許文献２２３）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１０９）；ＵＳ ２００２／１５０５７３（請求項４、１３−１４頁）（特許文献１１３）；ＷＯ ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）（特許文献１１６）；ＷＯ ９２／０７５７４（図１）（特許文献２２４）；ＵＳ ５６４４０３３（特許文献１１４）；Ｈａ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８（５）：１５２６−１５３１（非特許文献１３９）； Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｅｕｒ  ．Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２：１６２１−１６２５（非特許文献１０３）；  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ  （１９９４）  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４０（４）：２８７−２９５；  Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ  ．５Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ９０（１）：１４１−１４６；  Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８（２）  ６３３−６３７；  Ｓａｋａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ  （１９８８）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ７（１１）：３４５７−３４６４（非特許文献１４０〜１４３）
【００９４】
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症において１０役割を果たす）；３７２ａａ、ｐＩ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６．４  ＧＩ：３４２３０７０９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７．１  ＧＩ：４５０２４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４９  ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００４／０４００００（特許文献７１）；ＷＯ ２００４／０１５４２６（特許文献２２５）；ＵＳ ２００３／１０５２９２（実施例２）（特許文献２２６）；ＵＳ ６５５５３３９（実施例２）（特許文献２２７）；ＷＯ ２００２／６１０８７（図１）（特許文献７３）；ＷＯ ２００１／５７１８８（請求項２０、２６９頁）（特許文献５３）；ＷＯ ２００１／７２８３０（１２−１３頁）（特許文献２２８）；ＷＯ ２０００／２２１２９（実施例１、１５２−１５３頁、１５実施例２、２５４−２５６頁）（特許文献２２９）；ＷＯ ９９／２８４６８（請求項１、３８頁）（特許文献２３０）；ＵＳ ５４４００２１（実施例２、４９−５２欄）（特許文献２３１）；ＷＯ ９４／２８９３１（５６−５８頁）（特許文献２３２）；ＷＯ ９２／１７４９７（請求項７、図５）（特許文献２３３）；Ｄｏｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２：２７９５−２７９９；  Ｂａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｊ．  ３０９：７７３−７７９（非特許文献１４４および１４５）
【００９５】
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に２０提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））；２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０．３  ＧＩ：１１８４０２５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ８，  ２０１２  ０４：４６  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１．１  ＧＩ：４５０４４０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ８，  ２０１２  ０４：４６  ＰＭ
［相互参照］
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９８５）  ＥＭＢＯ  Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７；  Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２９（６）：４１１−４１３；  Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２２８：４３３−４４１（非特許文献１４６〜１４８）；  Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１６８９９−１６９０３（非特許文献７６）；  Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ  （１９８７）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６２：８７５９−８７６６；  Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２５  ２５５：１−１３；  Ｎａｒｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ  ５９：５１２−５１９（非特許文献１４９〜１５１）；ＷＯ ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）（特許文献１１６）；ＵＳ ６１５３４０８（３５−３８欄）（特許文献２３４）；ＵＳ ５９７６５５１（１６８−１７０欄）（特許文献２３５）；ＵＳ ６０１１１４６（１４５−１４６欄）（特許文献２３６）；Ｋａｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３０（１）：６６−６８；  Ｌａｒｈａｍｍａｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９８５）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６０（２６）：１４１１１−１４１１９（非特許文献１５２および１５３）
【００９６】
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達および神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１．３  ＧＩ：３２５１９７２０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２７，  ２０１２  １２：４１  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２．２  ＧＩ：２８４１６９３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２７，  ２０１２  １２：４１  ＡＭ
［相互参照］
Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９７）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４１８（１−２）：１９５−１９９（非特許文献１５４）；ＷＯ ２００４／０４７７４９（特許文献２３７）；ＷＯ ２００３／０７２０３５（請求項１０）（特許文献２３８）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １０：１６５−１７３（非特許文献１５５）；ＷＯ ２００２／２２６６０（請求項２０）（特許文献２３９）；ＷＯ ２００３／０９３４４４（請求項１）（特許文献２４０）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（請求項１）（特許文献７２）；ＷＯ ２００３／０２９２７７（８２頁）（特許文献２４１）
【００９７】
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２．２  ＧＩ：１９４０１８４４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０１：４３  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３．１  ＧＩ：４５０２６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０１：４３  ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００４０４２３４６（請求項６５）（特許文献２４２）；ＷＯ ２００３／０２６４９３（５１−５２頁、５７−５８頁）（特許文献２４３）；ＷＯ ２０００／７５６５５（１０５−１０６頁）（特許文献２４４）；Ｖｏｎ  Ｈｏｅｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９０）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４４（１２）：４８７０−４８７７；  Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ  ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１６８９９−１６９０３（非特許文献７６）。
【００９８】
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２．２  ＧＩ：１６７５５５１２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２，  ２０１２  ０１：５０  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３．２  ＧＩ：１６７５５５１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２，  ２０１２  ０１：５０  ＰＭ
［相互参照］
ＵＳ ２００２／１９３５６７（特許文献２４５）；ＷＯ ９７／０７１９８（請求項１１、３９−４２頁）（特許文献２４６）；Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６）  １５  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３８（３）：２９９−３０４；  Ｍｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９８）  Ｂｌｏｏｄ  ９２：２８１５−２８２２（非特許文献１５６および１５７）；ＷＯ ２００３／０８３０４７（特許文献２４７）；ＷＯ ９７／４４４５２（請求項８、５７−６１頁）（特許文献２４８）；ＷＯ ２０００／１２１３０（２４−２６頁）（特許文献２４９）。
【００９９】
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球２０分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５  ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８．４  ＧＩ：２２６９５８５４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２，  ２０１２  ０１：４３  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０．１  ＧＩ：１６４１８４１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２，  ２０１２  ０１：４３  ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１１９）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１〜１８−Ｅ−２）（特許文献１２０）；Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９８（１７）：９７７２−９７７７（非特許文献１０７）；ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項８）（特許文献１２２）；ＥＰ １３４７０４６（請求項１）（特許文献６８）；ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項７）（特許文献１２２）。
【０１００】
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である；転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２．１  ＧＩ：１３５９１７０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：１６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５．１  ＧＩ：１３５９１７１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：１６  ＡＭ
［相互参照］
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）（特許文献１７）；Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７７（１）：１２４−１２７（非特許文献１５８）；ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１１９）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１〜１８Ｂ−２）（特許文献１２０）。
【０１０１】
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通３５プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）；３７４ａａ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４．２  ＧＩ：１２２８０９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：０５  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６．２  ＧＩ：１２２８０９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １１，  ２０１０  ０１：０５  ＡＭ
［相互参照］
ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１；ＮＣＢＩ  ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ ２００４／０７４３２０（非特許文献２５０）；ＪＰ ２００４１１３１５１（非特許文献２５１）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／００９８１４（非特許文献２５２）；ＥＰ １２９５９４４（６９−７０頁）（非特許文献２５３）；ＷＯ ２００２／３０２６８（３２９頁）（特許文献２１）；ＷＯ ２００１／９０３０４（非特許文献２５４）；ＵＳ ２００４／２４９１３０（非特許文献２５５）；ＵＳ ２００４／０２２７２７（非特許文献２５６）；ＷＯ ２００４／０６３３５５（非特許文献２５７）；ＵＳ ２００４／１９７３２５（非特許文献２５８）；ＵＳ ２００３／２３２３５０（非特許文献２５９）；５ＵＳ ２００４／００５５６３（非特許文献２６０）；ＵＳ ２００３／１２４５７９（特許文献２６１）；Ｈｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ６７：１４６−１５２；  Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２６６：５９３−６０２；  Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  （２０００）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６０：４９０７−１２；  Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｃｔ  １５；９４（２）：１７８−８４（非特許文献１５９〜１６２）。
【０１０２】
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７．１  ＧＩ：１９０６６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９．１  ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭ
［相互参照］
Ｉｓｒａｅｌｉ  Ｒ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５３  （２），  ２２７−２３０  （１９９３）（非特許文献１６３）
［他の情報］
公式記号：ＦＯＬＨ１
他の略称：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄａｓｅ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ１；Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼＩ；ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ；細胞増殖阻害遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；前立腺特異的膜抗原バリアントＦ；プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
・ＵＳ ７，６６６，４２５（特許文献２６２）：
以下のＡＴＣＣ参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体：ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１２７、およびＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１２６。
・Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１、および２０Ｆ２  からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ ７，８１１，５６４（特許文献２６３）；Ｍｏｆｆｅｔｔ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  （Ｌａｒｃｈｍｔ）．  ２００７  Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２（非特許文献１６４））。
・Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１０４９４）および９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１４３０）−ＵＳ ５，７６３，２０２（特許文献２６４）
・ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２  −ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ９７６２（ＵＳ ７，１３５，３０１（特許文献２６５））
・Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０  −ＡＴＣＣ登録番号９７１３１（ＵＳ ６，８２４，９９３（特許文献２６６））；アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１で寄託されているｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によりコードされるアミノ酸配列
・Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基が欠けている抗ＰＳＭＡ抗体  −ＵＳ ７，８７５，２７８（特許文献２６７）
・マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、およびモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、または４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ ６，１５９，５０８（特許文献２６８）に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ ６，１０７，０９０（特許文献２６９）に記載されている。その上、Ｊ５９１をヒト化したものをはじめとするヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公報のＷＯ ０２／０９８８９７（特許文献２７０）でさらに詳細に記載されている。
・他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体も当該分野で記載されており、例えば、ｍＡｂ１０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ９２：８７１−８７６）（非特許文献１６５）およびｍＡｂ  ２Ｃ９（Ｋａｔｏ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｕｒｏｌ．  １０：４３９−４４４）（非特許文献１６６）などがある。
・ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、４Ａ３抗体、７Ｆ１２抗体、８Ｃ１２抗体、８Ａ１１抗体、１６Ｆ９抗体、２Ａ１０抗体、２Ｃ６抗体、２Ｆ５抗体、および１Ｃ３抗体が挙げられ、これらの抗体は、ＰＣＴ公報のＷＯ ０１／０９１９２（特許文献２７１）およびＷＯ ０３／０６４６０６（特許文献２７２）およびＵ．Ｓ． Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒ． Ｎｏ．６０／６５４，１２５、タイトル「Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、２００５年２月１８日出願（特許文献２７３）に最初に記載されたとおりに単離および構造特性決定されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶHアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１〜９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶLアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１０〜１８に示す。
・他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公報のＷＯ ０３／０３４９０３（特許文献２７４）およびＵＳ ２００４／００３３２２９（特許文献２７５）に記載の抗体が挙げられる。
・ＮＷ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：３Ｆ５．４Ｇ６（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２０６０）、３Ｄ７−１．Ｉ．（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２３０９）、４Ｅ１０−１．１４（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２３１０）、３Ｅ１１（ＡＴＣＣＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９２）、および３Ｇ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８５）からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株  −ＵＳ ６，１５０，５０８（特許文献２７６）を参照
・ＰＳＭＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｍＡｂ３．９（ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−３２５８という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される）またはｍＡｂ１０．３（ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−３３４７という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される）  −ＵＳ ７，８５０，９７１（特許文献２７７）
・ＰＳＭＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  −ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ ２００８０２８６２８４、表１）（特許文献２７８）
この出願は、ＵＳ １０／３９５，８９４（特許文献２７９）、２００３年３月２１日出願、（ＵＳ ７，８５０，９７１）（特許文献２７７）の分割出願である
・Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ  −ｍＡｂ３／Ａ１２、ｍＡｂ３／Ｅ７、およびｍＡｂ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ．  ２０１０  Ａｐｒ  １；７０（５）：５６２−９）（非特許文献１６７）。
【０１０３】
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０．２  ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ  １９，  ２０１２  ０１：３７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１．１  ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ  １９，  ２０１２  ０１：３７  ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｄａ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８９（１），  ２５１−２５５  （１９９２）；  Ｓｕｓｉｎｉ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００６  Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２（非特許文献１６８および１６９）
［他の情報］
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ−１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチン受容体２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７．１  ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ  １，  ２００６  １２：４５  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７．１  ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ  １，  ２００６  １２：４５  ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｄａ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９５（２），  ８４４−８５２（１９９３）（特許文献１７０）
［他の情報］
公式記号：ＳＳＴＲ５
他の略称：ＳＳ−５−Ｒ
他の名称：ソマトスタチン受容体サブタイプ５；ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
【０１０４】
ＡｖＢ６−両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８、Ｊ０２８２６、Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８．１  ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８．１  ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５６  ＡＭ
［相互参照］
Ｓｕｚｕｋｉ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８３  （２２），  ８６１４−８６１８（１９８６）（非特許文献１７１）
［他の情報］
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他の略称：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０により同定される抗原；インテグリンα−Ｖ；インテグリンαＶβ３；インテグリン、αＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチン受容体サブユニットα
【０１０５】
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８．３  ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２７，  ２０１２  １２：４６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９．２  ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２７，  ２０１２  １２：４６  ＡＭ
［相互参照］
Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｄ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５  （２０），  １１５０２−１１５０７  （１９９０）（非特許文献１７２）
［他の情報］
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ−６
抗体
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ７，９４３，７４２（特許文献２８０）  −ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９および６．８Ｇ６が、それぞれ、ＡＴＣＣ登録番号ＡＴＣＣＰＴＡ−３６４９および−３６４５で寄託された。
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ７，４６５，４４９（特許文献２８１）  −いくつかの実施形態において、この抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、または７．１Ｃ５により産生される抗体と同じ重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を含む。
・Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ ７，５５０，１４２；ＵＳ ７，１６３，６８１（特許文献２８２および２８３）
例えば、ＵＳ ７，５５０，１４２（特許文献２８２）の、配列番号７および配列番号８に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
・Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ  ＭＣ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，  ２０１２；  ７２（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）（非特許文献１７３）
【０１０６】
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３．１  ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３．１  ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［相互参照］
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ７  （９），  ３２２１−３２３０  （１９８７）（非特許文献１７４）
［他の情報］
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他の略称：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：胎便抗原１００
抗体
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ ２０１００３３０１０３；ＵＳ ２００８００５７０６３；
ＵＳ ２００２０１４２３５９（特許文献２８４〜２８６）
・例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体：重鎖；ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤＹ；および軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴ。
・欧州培養細胞保存機関（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６で寄託されているハイブリドーマ８０６．０７７。
・Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．：ＵＳ ５，０４７，５０７（特許文献２８７）
・Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ ６，０１３，７７２（特許文献２８８）
・ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ ７，９８２，０１７；ＵＳ ７，６７４，６０５（特許文献２８９および２９０）
・ＵＳ ７，６７４，６０５（特許文献２９０）
・配列番号１のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号２のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・配列番号５のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号６のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ ５，８７７，２９３（特許文献２９１）
・Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ ５，４７２，６９３；ＵＳ ６，４１７，３３７；ＵＳ ６，３３３，４０５（特許文献２９２〜２９４）
ＵＳ ５，４７２，６９３（特許文献２９２）−例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ ６，４１７，３３７（特許文献２９３）−例えば、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ ６，３３３，４０５（特許文献２９４）−例えば、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１２２０８
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ：ＵＳ ７，５３４，４３１；ＵＳ ７，２３０，０８４；ＵＳ ７，３００，６４４；ＵＳ ６，７３０，３００（特許文献２９５〜２９８）；
ＵＳ ２０１１０１８９０８５（特許文献２９９）
・軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、以下を含み：ＣＤＲ１はＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み；ＣＤＲ２はＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み；およびＣＤＲ３はＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含む；
およびこの抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下を含む：ＣＤＲ１はＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み；ＣＤＲ２はＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み；およびＣＤＲ３はＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ ２０１００２２１１７５；ＵＳ ２００９００９２５９８；ＵＳ ２００７０２０２０４４；ＵＳ ２０１１００６４６５３；ＵＳ ２００９０１８５９７４；ＵＳ ２００８００６９７７５（特許文献３００〜３０５）。
【０１０７】
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３．１  ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  ６，  ２０１２  １１：１２  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９．１  ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  ６，  ２０１２  １１：１２  ＡＭ
［相互参照］
Ｄｅａｎ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３１８  （６０４４），  ３８５−３８８  （１９８５）（非特許文献１７５）
［他の情報］
公式記号：ＭＥＴ
他の略称：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦ受容体；ＨＧＦ／ＳＦ受容体；ＳＦ受容体；肝細胞増殖因子受容体；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ；散乱因子受容体；チロシン−タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ ２０１０００４０６２９（特許文献３０６）
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）登録番号ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により産生される抗体；またはＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により産生される抗体。
・Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ ２００５００５４０１９（特許文献３０７）
例えば、配列番号２の配列中、Ｘ２がグルタミン酸であり、およびＸ４がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、ならびに配列番号４の配列中、Ｘ８がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；または、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ ２００６００３５９０７（特許文献３０８）
・Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ ２０１００１２９３６９（特許文献３０９）
・Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ ５，６８６，２９２；ＵＳ ２０１０００２８３３７；ＵＳ ２０１０００１６２４１；ＵＳ ２００７０１２９３０１；ＵＳ ２００７００９８７０７；ＵＳ ２００７００９２５２０；ＵＳ ２００６０２７０５９４；ＵＳ ２００６０１３４１０４；ＵＳ ２００６００３５２７８；ＵＳ ２００５０２３３９６０；ＵＳ ２００５００３７４３１（特許文献３１０〜３２０）
ＵＳ ５，６８６，２９２（特許文献３１０）−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４およびＡＴＣＣＨＢ−１１８９５
ＵＳ ２０１０００１６２４１（特許文献３１２）−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）またはＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
・Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ  ＲＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．  ２０１１  Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４（非特許文献１７６）。
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ ２００９０１７５８６０（特許文献３２１）
例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号５８の２６−３５番、５０−６５番、および９８−１０２番残基である）；ならびに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、配列番号３７の２４−３９番、５５−６１番、および９４−１００番残基である）を含む抗体。
・Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ ２００４０１６６５４４（特許文献３２２）
・Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ：ＵＳ ２０１１０２３９３１６、ＵＳ ２０１１００９７２６２、ＵＳ ２０１００１１５６３９（特許文献３２３〜３２５）
・Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１２９４８１（特許文献３２６）−例えば、登録番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９または登録番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１０４１７６（特許文献３２７）−例えば、登録番号：ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部：ＤＮ−３０  Ｐａｃｃｈｉａｎａ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２０１０  Ｎｏｖ  １２；２８５（４６）：３６１４９−５７（非特許文献１７７）
・Ｖａｎ  Ａｎｄｅｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：  Ｊｉａｏ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００５  Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４（非特許文献１７８）。
【０１０８】
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１．１  ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６．１  ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４８  ＡＭ
［相互参照］
Ｇｅｎｄｌｅｒ  Ｓ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６５（２５），  １５２８６−１５２９３  （１９９０）（非特許文献１７９）
［他の情報］
公式記号：ＭＵＣ１
他の略称：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳癌関連抗原ＤＦ３；癌関連ムチン；エピシアリン（ｅｐｉｓｉａｌｉｎ）；クレブス・フォン・デン・ルンゲン（ｋｒｅｂｓ  ｖｏｎ  ｄｅｎ  Ｌｕｎｇｅｎ）−６；ムチン１、膜貫通型；ムチン−１；ピーナッツ反応性尿ムチン；多形上皮ムチン；腫瘍関連上皮ムチン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムチン
抗体
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｃｈ：ＵＳ ６，７１６，９６６（特許文献３２８）−例えば、ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−９７５のハイブリドーマにより産生されるＡｌｔ−１抗体。
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｃｈ：ＵＳ ７，１４７，８５０（特許文献３２９）
・ＣＲＴ：５Ｅ５  −Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ＡＬ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．  １６  ｎｏ．２  ｐｐ．９６−１０７，  ２００６；  ＨＭＦＧ２  −Ｂｕｒｃｈｅｌｌ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ４７，  ５４７６−５４８２  （１９８７）（非特許文献１８０および１８１）
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧＴ−ＭＡＢ：  ＧＴ−ＭＡＢ２．５−ＧＥＸ（Ｗｅｂサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ ７，２０２，３４６（特許文献３３０）
・例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７０ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８６；モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７１ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７２ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８８；またはモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７３ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５３０２
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ ６，６５３，１０４（特許文献３３１）
・Ｒａｍｏｔ  Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ  Ｕｎｉ：ＵＳ ７，８９７，３５１（特許文献３３２）
・リージェンツ大学（ＣＡ）：ＵＳ ７，１８３，３８８；ＵＳ ２００４０００５６４７；ＵＳ ２００３００７７６７６（特許文献３３３〜３３５）。
・Ｒｏｃｈｅ  ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ ８，０２１，８５６（特許文献３３６）
・ロシア国立癌研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ  −Ｉｖａｎｏｖ  ＰＫ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｊ．  ２００７  Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０（非特許文献１８２）
・ブラウンシュバイク技術大学：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６−Ｂ７、ＨＴ１８６−Ｄ１１、ＨＴ１８６−Ｇ２、ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８）  −Ｔｈｉｅ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１１  Ｊａｎ  １４；６（１）：ｅ１５９２１（非特許文献１８３）
【０１０９】
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９．１  ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ２，  ２０１１  １０：１５  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５．１  ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ２，  ２０１１  １０：１５  ＡＭ
［相互参照］
Ｐａｓｔｏｒｅｋ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ９  （１０），  ２８７７−２８８８  （１９９４）（非特許文献１８４）
［他の情報］
公式記号：ＣＡ９
他の略称：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ−ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０；炭酸デヒドラターゼＩＸ；炭酸脱水酵素９；カルボニックデヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ ２００４００１８１９８（特許文献３３７）
・Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸＡｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
・Ｂａｙｅｒ：ＵＳ ７，４６２，６９６（特許文献３３８）
・Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ  ＨＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１２  Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９（非特許文献１８５）
・ハーバード大学医学大学院：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０、およびＧ１２５。Ｘｕ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１０  Ｍａｒ  １０；５（３）：ｅ９６２５（非特許文献１８６）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所（Ｂａｙｅｒ）−ＵＳ ５，９５５，０７５（特許文献３３９）
・例えば、Ｍ７５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１１２８）またはＭＮ１２（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１６４７）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ ７，８１６，４９３（特許文献３４０）
・例えば、ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５は、アメリカ培養細胞系統保存機関にＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８で寄託された）；ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶ／１０−Ｖは、ベルギー微生物保存機関（ＢＣＣＭ）の国際寄託当局に、登録番号ＬＭＢＰ６００９ＣＢで寄託され、ゲント大学（ゲント、ベルギー）にある分子生物学研究所プラスミドコレクション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ  ｖｏｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ）（ＬＭＢＰ）に加えられた）。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ ２００８０１７７０４６；ＵＳ ２００８０１７６３１０；ＵＳ ２００８０１７６２５８；ＵＳ ２００５００３１６２３（特許文献３４１〜３４４）
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ ２００９０２５２７３８（特許文献３４５）
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ ７，６９１，３７５（特許文献３４６）−例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ  ＡＳＣ  ２５２６により産生される抗体。
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ ２０１１０１２３５３７（特許文献３４７）；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ  ＲＨ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００３  Ｆｅｂ；５（１）：７０−５（非特許文献１８７）
・Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ ２００９０１６２３８２（特許文献３４８）
【０１１０】
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３．１  ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０．１  ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
［相互参照］
Ｂａｔｒａ  ＳＫ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  １９９５；６：１２５１−１２５９（非特許文献１８８）。
抗体：
・ＵＳ ７，６２８，９８６（特許文献３４９）およびＵＳ ７，７３６，６４４（特許文献３５０）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、配列番号１４２および変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列＆配列番号１４４および変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・ＵＳ ２０１００１１１９７９（特許文献３５１）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１；
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２；ならびに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３。
・ＵＳ ２００９０２４００３８（特許文献３５２）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも１本の重鎖または軽鎖ポリペプチドを有する抗体：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ ２００９０１７５８８７（特許文献３５３）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・ＵＳ ２００９０１５６７９０（特許文献３５４）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドの少なくとも１本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ ２００９０１５５２８２、ＵＳ ２００５００５９０８７、およびＵＳ ２００５００５３６０８（特許文献３５５〜３５７）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・ＭＲ１−１（ＵＳ ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）（特許文献３５８）
例えば、配列番号１８の配列を有し、ＣＤＲ３ＶＨにＳ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ、およびＣＤＲ３ＶＬにＦ９２Ｗの置換がある、変異型抗体。
・Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ  ＣＪ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５  Ｊｕｌ  １５；５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）（非特許文献１８９）
・ＵＳ ２００９０３１１８０３（ハーバード大学）（特許文献３５９）
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号９、および軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号３
・ＵＳ ２００７０２７４９９１（特許文献３６０）（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる；ハーバード大学）
例えば、軽鎖および重鎖について、それぞれ、配列番号３および９
・ＵＳ ６，１２９，９１５（特許文献３６１）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号１、２、３、４、５、および６。
・ｍＡｂ  ＣＨ１２  −Ｗａｎｇ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２０１２  Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０（非特許文献１９０）（上海市腫瘤研究所）。
・ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ  −Ｇｕｐｔａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０１０  Ｏｃｔ  ７；１０：７２（非特許文献１９１）（スタンフォード大学医療センター）。
・ｍＡｂ  Ｕａ３０  −Ｏｈｍａｎ  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．  ２００２  Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９（非特許文献１９２）（ウプサラ大学）。
・Ｈａｎ  ＤＧ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｎ  Ｆａｎｇ  Ｙｉ  Ｋｅ  Ｄａ  Ｘｕｅ  Ｘｕｅ  Ｂａｏ．  ２０１０  Ｊａｎ；３０（１）：２５−９（非特許文献１９３）（西安交通大学）。
【０１１１】
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２３１９７．１  ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８．１  ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［相互参照］
Ｓｉｍｍｏｎｓ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４１  （８），  ２７９７−２８００  （１９８８）（非特許文献１９４）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ３３
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン
抗体
・Ｈ１９５（リンツズマブ）−Ｒａｚａ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．  ２００９  Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４（非特許文献１９５）；ＵＳ ６，７５９，０４５（特許文献３６２）（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
・ｍＡｂ  ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７８（７）：  ４５１５−４５１９  （１９８１），  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５７，  ８５１６−８５２２  （１９８２）（非特許文献１９６および１９７）
ｍＡｂ  Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，  Ｈ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４４，  ３２１１−３２１７  （１９９０）（非特許文献１９８）
・ＵＳ ６，５９０，０８８（特許文献３６３）（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１および配列番号２ならびにＡＴＣＣ登録番号９７５２１
・ＵＳ ７，５５７，１８９（特許文献３６４）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域ならびに配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその断片。
【０１１２】
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８．１  ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  １０，  ２０１２  １２：４３  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９．１  ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  １０，  ２０１２  １２：４３  ＡＭ
［相互参照］
Ｔｅｄｄｅｒ  ＴＦ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４３  （２）：７１２−７（１９８９）（非特許文献１９９）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ１９
他の略称：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２；分化抗原ＣＤ１９
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４  −Ａｌ−Ｋａｔｉｂ  ＡＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９  Ｊｕｎ  １５；１５（１２）：４０３８−４５（非特許文献２００）。
・４Ｇ７：Ｋｕｇｌｅｒ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ．  ２００９  Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７（非特許文献２０１）
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２０００  Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６（非特許文献２０２）の図３に記載の配列
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０１０  Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２（非特許文献２０３）
・Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｍｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１１  １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４（非特許文献２０４）
・ＵＳ ７，１０９，３０４（特許文献３６５）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）の配列およびｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）の配列を含む抗体
・ＵＳ ７，９０２，３３８（特許文献３６６）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１；配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；および配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３という軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、ならびに配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２、および配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３という重鎖ＣＤＲ配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）および定常部配列を含み、１つまたは複数のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体または抗原結合断片。
・Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２  −Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ  ＰＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２０１０  Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５（非特許文献２０５）。
・ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４  −Ｚａｌｅｖｓｋｙ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００９  Ａｐｒ  １６；１１３（１６）：３７３５−４３（非特許文献２０６）
・ＵＳ ７，９６８，６８７（特許文献３６７）（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体または抗原結合断片。
・４Ｇ７ｃｈｉｍ  −Ｌａｎｇ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００４  Ｍａｙ  １５；１０３（１０）：３９８２−５（非特許文献２０７）（テュービンゲン大学）
例えば、ＵＳ ２０１２００８２６６４（特許文献３６８）の図６および配列番号８０
・浙江大学医学院：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．  ２０１０  Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８（非特許文献２０８）
【０１１３】
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７．２  ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ０９，  ２０１２  ０４：５９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８．１  ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ０９，  ２０１２  ０４：５９  ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｚｉｅｌ  Ｗ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ９４  （６  ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）（非特許文献２０９）
［他の情報］
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他の略称：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ−２受容体サブユニットα；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットα；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２受容体サブユニットα；ｐ５５
抗体
・ＵＳ ６，３８３，４８７（特許文献３６９）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
ば
・ＵＳ ６，５２１，２３０（特許文献３７０）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号７中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含む；または全体で１つの配列としてこれらのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、全体で１つの配列として配列番号７、８、および９と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ−Ｒｅｃｈ  ＡＪ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２００９  Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（非特許文献２１０）（Ｒｏｃｈｅ）
【０１１４】
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンリン酸化酵素）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５．１  ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５３  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３．１  ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５３  ＡＭ
［相互参照］
Ｏ’Ｂｒｙａｎ  Ｊ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １１  （１０），  ５０１６−５０３１（１９９１）；  Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ  Ｐ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８  （２），  ５９０−５９６（１９９２）（非特許文献２１１および２１２）
［他の情報］
公式記号：ＡＸＬ
他の略称：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬトランスフォーミング配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
・ＹＷ３２７．６Ｓ２  −Ｙｅ  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１０  Ｓｅｐ  ２３；２９（３８）：５２５４−６４（非特許文献２１３）。（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
・ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
【０１１５】
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４．１  ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５３  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７．１  ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５３  ＡＭ
［相互参照］
Ｄｕｒｋｏｐ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ６８  （３），  ４２１−４２７  （１９９２）（非特許文献２１４）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他の略称：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の名称：ＣＤ３０Ｌ受容体；Ｋｉ−１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８
【０１１６】
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４．１  ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：４０  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０．１  ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：４０  ＡＭ
［相互参照］
Ｌａａｂｉ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２２  （７），  １１４７−１１５４  （１９９４）（非特許文献２１５）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の略称：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７
【０１１７】
（５２）ＣＴＡｇs−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
［相互参照］
Ｆｒａｔｔａ  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１  Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２；  Ｌｉｍ  ＳＨ．，  ａｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｓ．  ２０１２；２（１）：２９−３５（非特許文献２１６および２１７）。
【０１１８】
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９．３  ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０４：４９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０．１  ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２６，  ２０１２  ０４：４９  ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，  Ｊ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ４（８），  １２８８−１３０３  （１９９０）（非特許文献２１８）
［他の情報］
公式記号：ＦＵＴ３
他の略称：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ；α−（１，３／１，４）−フコシルトランスフェラーゼ；ルイス式血液型α−４−フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
【０１１９】
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０．２  ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｐｒ  ０１，  ２０１２  ０３：３４  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０．１  ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｐｒ  ０１，  ２０１２  ０３：３４  ＰＭ
［他の情報］
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の略称：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の名称：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；ＣｌＥＣＴおよびＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮増殖因子受容体５
【０１２０】
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７．４  ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４２  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８．１  ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４２  ＰＭ
［相互参照］
Ｔｉｎｇ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  ＤＮＡ  ７  （４），  ２７５−２８６  （１９８８）（非特許文献２１９）
［他の情報］
公式記号：ＨＳＰＡ５
他の略称：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ｋＤａグルコース制御タンパク質；小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
【０１２１】
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６．１  ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１２  ０８：５４  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５．１  ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１２  ０８：５４  ＡＭ
［相互参照］
Ｇｏｏｄｗｉｎ  Ｒ．Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  ７３（３），  ４４７−４５６  （１９９３）（非特許文献２２０）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ７０
他の略称：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原；Ｋｉ−２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
・ＣＤ７０に対するＭＤＸ−１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）
・ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８  Ｏｃｔ  １；１４（１９）：６１７１−８０（非特許文献２２１）；Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ ２００６００８３７３６（特許文献３７１）の配列番号１、２、１１、および１２、ならびに図１を参照。
【０１２２】
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１．１  ＧＩ：１１７６１６２８６
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２５，  ２００７  ０３：００  ＰＭ
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
ヌクレオチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７．２  ＧＩ：２４４７５８８６
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２２，  ２０１２  ０３：３８  ＰＭ
ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８．１  ＧＩ：４５０４３７９
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２２，  ２０１２  ０３：３８  ＰＭ
・プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
ヌクレオチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７．２  ＧＩ：２２４９９４１８７
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
ポリペプチド
・Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８．１  ＧＩ：５１７４３８７
・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
【０１２３】
（５８）ＡＳＧ−５
［相互参照］
（Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ．ａｌ  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ  Ｊ．Ｍ．，  ｅｔ．ａｌ．  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４３９３）（非特許文献２２２および２２３）
抗体
・抗ＡＧＳ−５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ，  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ．ａｌ  ＡＡＣＲ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃２５９０）（非特許文献２２２）
【０１２４】
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２．２  ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０９：４１  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３．１  ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０９：４１  ＰＭ
［相互参照］
Ｊｉｎ−Ｈｕａ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ４５（２），  ４１２−４１５  （１９９７）（非特許文献２２４）
［他の情報］
公式記号：ＥＮＰＰ３
他の略称：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ−ＮＰＰ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３−６；ホスホジエステラーゼＩβ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ−Ｉβ
【０１２５】
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４．２  ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２８，  ２０１２  １２：３９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５．２  ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２８，  ２０１２  １２：３９  ＰＭ
［相互参照］
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｄ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ３６  （１０），  ２０２０−２０３１  （１９９５）（非特許文献２２５）
［他の情報］
公式記号：ＰＲＲ４
他の略称：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：涙腺プロリンリッチタンパク質；鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４；プロリンリッチポリペプチド４；プロリンリッチタンパク質４
【０１２６】
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３．３  ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ０２，  ２０１２  ０１：５０  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４．２  ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ０２，  ２０１２  ０１：５０  ＰＭ
［相互参照］
Ｄｅ  Ｓａｕｖａｇｅ  Ｆ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６  （２７），  １７９１２−１７９１８  （１９９１）；  Ｓｉｎｇｈ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７９  （３），  １４５５−１４６３  （１９９１）（非特許文献２２６および２２７）
［他の情報］
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の略称：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ−Ｃ；ＳＴＡ受容体；グアニリルシクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；熱安定性エンテロトキシン受容体；腸管グアニル酸シクラーゼ（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ）
【０１２７】
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質輸送体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０．２  ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ  ３０，  ２００９  ０４：３５  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８．２  ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ  ３０，  ２００９  ０４：３５  ＰＭ
［相互参照］
Ｔａｙｌｏｒ  ＫＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  ２００３  Ａｐｒ  １；１６１１（１−２）：１６−３０（非特許文献２２８）
［他の情報］
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他の略称：ＬＩＶ−１
他の名称：ＬＩＶ−１タンパク質、エストロゲン制御型；ＺＩＰ−６；エストロゲン制御タンパク質ＬＩＶ−１；溶質輸送体ファミリー３９（金属イオン輸送体）、メンバー６；溶質輸送体ファミリー３９メンバー６；亜鉛輸送体ＺＩＰ６；ｚｒｔ−およびＩｒｔ−様タンパク質６
【０１２８】
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９．１  ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０１，  ２０１１  １０：２７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０．１  ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０１，  ２０１１  １０：２７  ＡＭ
［相互参照］
Ｋｉｎｇ  Ｋ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １４４５  （３），  ２５７−２７０  （１９９９）（非特許文献２２９）
［他の情報］
・公式記号：ＴＰＢＧ
・他の略称：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４癌胎児性抗原；５Ｔ４癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質；５Ｔ４癌トロホブラスト（ｏｎｃｏｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ）糖タンパク質
【０１２９】
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５．６  ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：３２  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６．３  ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：３２  ＰＭ
［相互参照］
Ｄｉｃｋｓｏｎ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  ５０  （７），  １１１９−１１３０  （１９８７）（非特許文献２３０）
［他の情報］
公式記号：ＮＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原；神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ  ＳＶ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００５  Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）（非特許文献２３１）
例えば、マウスＮ９０１抗体をヒト化したものを参照。Ｒｏｇｕｓｋａ，  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  Ｆｅｂ  １９９４；９１：９６９−９７３（非特許文献２３２）の図１ｂおよび図１ｅを参照。
【０１３０】
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
［相互参照］
Ｈａｇｌｕｎｄ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６０：８４５−８５１，  １９８９；  Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６６：２１５３７−２１５４７，  １９９１（非特許文献２３３および２３４）
抗体
・ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ  ＡＷ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００３  Ｊａｎ  １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）（非特許文献２３５）
例えば、ＵＳ ２００８０１３８８９８（特許文献３７２）の配列番号１および２を参照
【０１３１】
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３．１  ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３．１  ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＡＭ
［相互参照］
Ｅｌｗｏｏｄ  Ｐ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６４    （２５）、１４８９３−１４９０１  （１９８９）（非特許文献２３６）
［他の情報］
公式記号：ＦＯＬＲ１
他の略称：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ−α；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸結合タンパク質；葉酸結合タンパク質；葉酸受容体α；葉酸受容体、成人型；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
・Ｍ９３４６Ａ  −Ｗｈｉｔｅｍａｎ  ＫＲ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，  ２０１２；  ７２（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（非特許文献２３７）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
【０１３２】
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４．１  ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：１０  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４．１  ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：１０  ＡＭ
［相互参照］
Ｗｅｔｅｒｍａｎ  Ｍ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６０  （１），  ７３−８１  （１９９５）（非特許文献２３８）
［他の情報］
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他の略称：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖タンパク質ＮＭＢ；糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
・Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ  ＫＦ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６  Ｆｅｂ  １５；１２（４）：１３７３−８２）（非特許文献２３９）
例えば、ＥＰ １８２７４９２（特許文献３７３）の配列番号２２、２４、２６、３１、３３、および３５を参照
【０１３３】
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４．１  ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０６：２４  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２．１  ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０６：２４  ＰＭ
［相互参照］
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ７２  （８），  ６６２１−６６２８  （１９９８）（非特許文献２４０）
［他の情報］
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他の略称：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質１；Ｔ細胞膜タンパク質１；腎臓損傷分子１
【０１３４】
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
［相互参照］
Ｐａｒｒｙ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５  Ｓｅｐ  １５；６５（１８）：８３９７−４０５（非特許文献２４１）
【０１３５】
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１．１  ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  ０８：４０  ＡＭ
［相互参照］
Ｓｉｃａ  ＧＬ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  ２００３  Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１（非特許文献２４２）
［他の情報］
公式記号：ＶＴＣＮ１
他の略称：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ；Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ；Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１；免疫同時刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
【０１３６】
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンリン酸化酵素７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６．１  ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ  ２８，  ２００８  ０１：５１  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２．１  ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ  ２８，  ２００８  ０１：５１  ＰＭ
［相互参照］
Ｐａｒｋ  Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  １１９  （２），  ２３５−２３９（１９９６）（非特許文献２４３）
［他の情報］
公式記号：ＰＴＫ７
他の略称：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌キナーゼ４；不活性チロシン−タンパク質キナーゼ７；偽チロシンキナーゼ受容体（ｐｓｅｕｄｏ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）７；チロシン−タンパク質キナーゼ様７
【０１３７】
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１．１  ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２９，  ２０１２  ０２：０８  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０．１  ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ  ２９，  ２０１２  ０２：０８  ＰＭ
［相互参照］
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４０  （３），  ９０５−９１４  （１９８８）（非特許文献２４４）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ３７
他の略称：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；テトラスパニン−２６；ｔｓｐａｎ−２６
抗体
・Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ  ＫＨ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２０１１  Ｏｃｔ  １３；１１８（１５）：４１５９−６８）（非特許文献２４５）
・Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１  ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００７；１１０：  ２５６９−２５７７）（非特許文献２４６）
例えば、ＵＳ ２０１１０１７１２０８（特許文献３７４）の配列番号２５３を参照
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ａｐｒｉｌ  １５，  ２０１２；７２（８  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）（非特許文献２４７）
【０１３８】
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６．１  ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０１，  ２０１１  １２：０９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５．１  ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０１，  ２０１１  １２：０９  ＰＭ
［相互参照］
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＦＰ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００４  Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３（非特許文献２４８）
［他の情報］
公式記号：ＳＤＣ１
他の略称：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の名称：ＣＤ１３８抗原；ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン−１
抗体
・Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｏｓｔｅｒ  ＡＳＨ＃３０６０，  ２０１０（非特許文献２４９）；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ ２０１０／１２８０８７（特許文献３７５））
例えば、ＵＳ ２００９０２３２８１０（特許文献３７６）の配列番号１および２を参照
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  １０４＿３６８８−３６９６）（非特許文献２５０）
例えば、ＵＳ ２００９０１７５８６３（特許文献３７７）の配列番号１および２を参照
【０１３９】
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５．１  ＧＩ：３４３４０３７８４            
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：３０  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６．１  ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：３０  ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｄｏ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １３  （２４），  ８８２７−８８４１  （１９８５）（非特許文献２５１）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ７４
他の略称：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ−ＧＡＭＭＡ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖；ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連インバリアント鎖；ＨＬＡ−ＤＲ−γ；Ｉａ−関連インバリアント鎖；ＭＨＣＨＬＡ−ＤＲγ鎖；クラスＩＩ抗原のγ鎖；ｐ３３
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（ミラツズマブ）−Ｂｅｒｋｏｖａ  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．  ２０１０  Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）（非特許文献２５２）
例えば、ＵＳ ２００４０１１５１９３（特許文献３７８）の配列番号１９、２０、２１、２２、２３、および２４を参照
・Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（ウェブサイトを参照）
【０１４０】
（７５）クローディン−ＣＬ（クローディン）
［相互参照］
Ｏｆｆｎｅｒ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２００５  Ｍａｙ；  ５４（５）：４３１−４５，  Ｓｕｚｕｋｉ  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２０１２  Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）（非特許文献２５３および２５４）
ヒトでは、このファミリーの中の２４のメンバーが記載されている−文献中の参照を参照。
【０１４１】
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８．３  ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９．２  ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４７  ＰＭ
［相互参照］
Ｄｈｏｍｅｎ  ＮＳ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｇ．  ２０１２；１７（１）：３１−５０（非特許文献２５５）
［他の情報］
公式記号：ＥＧＦＲ
他の略称：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ；細胞増殖抑制タンパク質４０；細胞増殖誘導タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
・ＢＭＳ：セツキシマブ（アービタックス）  −Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ  ＶＴ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１２  Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５（非特許文献２５６）。
例えば、ＵＳ ６２１７８６６（特許文献３７９）、ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照。
・Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（ベクティビックス）  −Ａｒｇｉｌｅｓ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２  Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９（非特許文献２５７）
例えば、ＵＳ ６２３５８８３（特許文献３８０）の配列番号２３〜３８を参照。
・Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ  −Ｒｉｖｅｒａ  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２００９  Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４（非特許文献２５８）。
・ＹＭ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）  −Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ＭＳ．，  ｅｔ  ａｌ  ＭＡｂｓ．  ２００９  Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８（非特許文献２５９）。
例えば、ＵＳ ５８９１９９６（特許文献３８１）の配列番号２７〜３４を参照。
【０１４２】
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９．１  ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９．１  ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：４７  ＰＭ
［相互参照］
Ｐｌｏｗｍａｎ，  Ｇ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８７  （１３），  ４９０５−４９０９  （１９９０）（非特許文献２６０）
［他の情報］
公式記号：ＥＲＢＢ３
他の略称：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−Ｓ、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３；チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
・Ｍｅｒｉｍａｃｋ  Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０  Ｍａｒ  １５；７０（６）：２４８５−２４９４）（非特許文献２６１）
例えば、ＵＳ ２０１１０２８１２９（特許文献３８２）の配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８を参照。
【０１４３】
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０．１  ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：１７  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４．１  ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：１７  ＰＭ
［相互参照］
Ｒｏｎｓｉｎ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８  （５），  １１９５−１２０２（１９９３）（非特許文献２６２）
［他の情報］
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他の略称：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰ受容体；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異型Ｅ２Ｅ３；ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ；マクロファージ刺激タンパク質受容体；ｐ１８５−Ｒｏｎ；可溶性ＲＯＮ変異型１；可溶性ＲＯＮ変異型２；可溶性ＲＯＮ変異型３；可溶性ＲＯＮ変異型４
【０１４４】
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６．２  ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  ０６，  ２０１２  ０１：５９  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６．１  ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  ０６，  ２０１２  ０１：５９  ＰＭ
［相互参照］
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９９  （２６），  １６８９９−１６９０３（２００２）（非特許文献７６）
［他の情報］
公式記号：ＥＰＨＡ２
他の略称：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：エフリンＡ型受容体２；上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ；可溶性ＥＰＨＡ２変異型１；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
・Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ  ＪＷ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０  Ｍａｙ  １；１６（９）：２５６２−２５７０）（非特許文献２６３）
例えば、ＵＳ ２００９０３０４７２１（特許文献３８３）の図７および図８を参照。
【０１４５】
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ  ４−ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４．１  ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ  ３０，  ２００９  １１：１６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１．１  ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ  ３０，  ２００９  １１：１６  ＡＭ
［相互参照］
Ｔｅｄｄｅｒ  Ｔ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８５  （１），  ２０８−２１２  （１９８８）（非特許文献２６４）
［他の情報］
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他の略称：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０受容体；白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
・Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ−Ａｂｄｕｌｌａ  ＮＥ．，  ｅｔ  ａｌ  ＢｉｏＤｒｕｇｓ．  ２０１２  Ａｐｒ  １；２６（２）：７１−８２（非特許文献２６５）。
例えば、ＵＳ ５７３６１３７（特許文献３８４）、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−６９１１９を参照。
・ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２０１１  Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５（非特許文献２６６）。
例えば、ＵＳ ２００９０１６９５５０（特許文献３８５）の配列番号２、４、および５を参照。
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＤＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ．  ２０１０  Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５（非特許文献２６７）。
例えば、ＵＳ ７９１９２７３（特許文献３８６）の配列番号１、２、３、４、５、および６を参照。
【０１４６】
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０．３  ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：３３  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１．２  ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ２３，  ２０１２  ０２：３３  ＰＭ
［相互参照］
Ｎｉｅｓ  Ｄ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６  （５），  ２８１８−２８２３  （１９９１）；  Ｓｉｒｉ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １９  （３），  ５２５−５３１  （１９９１）（非特許文献２６８および２６９）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＣ
他の略称：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０−２２５；サイトタクチン；神経膠腫関連細胞外基質抗原；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン（ｎｅｕｒｏｎｅｃｔｉｎ）；テネイシン；テネイシン−Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
・Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ  Ｌｕｋｏｗｉｃｚ  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．  ２００７  Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）（非特許文献２７０）およびＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００９  Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）（非特許文献２７１）
例えば、ＵＳ ７９６８６８５（特許文献３８７）の配列番号２９、３５、４５、および４７を参照。
【０１４７】
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８．１  ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０９：２２  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２．１  ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０９：２２  ＡＭ
［相互参照］
Ｓｃａｎｌａｎ，  Ｍ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９１  （１２），  ５６５７−５６６１  （１９９４）（非特許文献２７２）
［他の情報］
公式記号：ＦＡＰ
他の略称：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａ黒色腫膜結合ゼラチナーゼ；膜内在性セリンプロテアーゼ；セプラーゼ
【０１４８】
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２．２  ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４８  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４．１  ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４８  ＰＭ
［相互参照］
Ｆｅｄｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４  （２７），  １９４６５−１９４７２  （１９９９）（非特許文献２７３）
［他の情報］
公式記号：ＤＫＫ１
他の略称：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−関連タンパク質１；ｈＤｋｋ−１
抗体
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ．  ２００９  Ｊｕｌ  ９；１１４（２）：３７１−３７９）（非特許文献２７４）
例えば、ＵＳ ２０１２００５２０７０（特許文献３８８）の配列番号１００および１０８を参照。
【０１４９】
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３．２  ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４８  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４．２  ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ  ３０，  ２０１２  ０１：４８  ＰＭ
［相互参照］
Ｘｉａ  Ｍ．Ｑ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ．２１  （７），  １６７７−１６８４  （１９９１）（非特許文献２７５）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ５２
他の略称：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ケンブリッジ病理学（ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
・アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）−Ｓｋｏｅｔｚ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．  ２０１２  Ｆｅｂ  １５；２：ＣＤ００８０７８（非特許文献２７６）。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ登録番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照
【０１５０】
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１．３  ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２９，  ２０１２  １１：２４  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４．３  ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２９，  ２０１２  １１：２４  ＡＭ
［相互参照］
Ｂｏｌｅｓ  Ｋ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ５２  （３−４），  ３０２−３０７  （２００１）（非特許文献２７７）
［他の情報］
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他の略称：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２；新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ
抗体
・ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ  ＤＭ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２  Ｊｕｎ  １；３０（１６）：２０１３−２０１５）（非特許文献２７８）
例えば、ＵＳ ２０１１０２０６７０１（特許文献３８９）の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、および１６を参照。
【０１５１】
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３．１  ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０６：３６  ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２．１  ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ  １０，  ２０１０  ０６：３６  ＰＭ
［相互参照］
Ｒｉｕｓ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ９２  （１２），  ４６７７−４６９０  （１９９８）（非特許文献２７９）
公式記号：ＥＮＧ
［他の情報］
他の略称：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原
【０１５２】
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８．１  ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：０２  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８．１  ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ  ０２，  ２０１１  １０：０２  ＡＭ
［相互参照］
Ｗａｌｌｎｅｒ  Ｂ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ３２０  （６０５７），  ７７−８１  （１９８６）（非特許文献２８０）
［他の情報］
公式記号：ＡＮＸＡ１
他の略称：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン−１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン−２；クロモビンディン（ｃｈｒｏｍｏｂｉｎｄｉｎ）−９；リポコルチンＩ；ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２抑制タンパク質
【０１５３】
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５．１  ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５６  ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９．１  ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ  ２３，  ２０１０  ０８：５６  ＡＭ
［相互参照］
Ｈｅｓｓｉｏｎ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６６（１１），  ６６８２−６６８５  （１９９１）（非特許文献２８１）
［他の情報］
公式記号ＶＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
【０１５４】
［抗体配列］
抗インテグリンαｖβ６
［ＲＨＡＢ６．２］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１５５】
［ＲＨＣＢ６．２］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１５６】
［ＲＨＦ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１５７】
［ＲＨＦＢ６］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１５８】
［ＲＨＡＹ１００ｂＰ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１５９】
［ＲＫＦ］
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【０１６０】
［ＲＫＦＬ３６Ｌ５０］
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【０１６１】
［ＲＫＣ］
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
【０１６２】
抗ＣＤ３３
［ＣＤ３３  Ｈｕｍ１９５  ＶＨ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１６３】
［ＣＤ３３  Ｈｕｍ１９５  ＶＫ］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１６４】
抗ＣＤ１９
［ＣＤ１９  Ｂ４表面再構成ＶＨ］
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
【０１６５】
［ＣＤ１９  Ｂ４表面再構成ＶＫ］
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
【０１６６】
抗Ｈｅｒ２
［ハーセプチンＶＨ鎖］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【０１６７】
［ハーセプチンＶＬ鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１６８】
抗ＣＤ２５
［シムレクトＶＫ（バシリキシマブとしても既知）］
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
【０１６９】
［シムレクトＶＨ］
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
【０１７０】
抗ＰＳＭＡ
［脱免疫化ＶＨ’１］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
【０１７１】
［脱免疫化ＶＫ’１］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
【０１７２】
［脱免疫化ＶＨ１’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１７３】
［脱免疫化ＶＨ２’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１７４】
［脱免疫化ＶＨ３’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１７５】
［脱免疫化ＶＨ４’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１７６】
［脱免疫化ＶＫ１’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ
【０１７７】
［脱免疫化ＶＫ２’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
【０１７８】
［脱免疫化ＶＫ３’５］
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
【０１７９】
［脱免疫化ＶＫ４’５］
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
【０１８０】
［脱免疫化ＶＫ  ＤＩ’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ
【０１８１】
［脱免疫化ＶＨ  ＤＩ’５］
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８２】
［ヒト化ＲＨＡ’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８３】
［ヒト化ＲＨＢ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８４】
［ヒト化ＲＨＣ’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８５】
［ヒト化ＲＨＤ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８６】
［ヒト化ＲＨＥ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８７】
［ヒト化ＲＨＦ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８８】
［ヒト化ＲＨＧ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
【０１８９】
［ヒト化ＲＫＡ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９０】
［ヒト化ＲＫＢ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９１】
［ヒト化ＲＫＣ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９２】
［ヒト化ＲＫＤ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９３】
［ヒト化ＲＫＥ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９４】
［ヒト化ＲＫＦ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９５】
［ヒト化ＲＫＧ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【０１９６】
親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ａｌｂｕｍｉｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７７：３５０３５−３５０４３（非特許文献２８２）；ＷＯ ０１／４５７４６（特許文献３９０））。本発明の抗体は、以下に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質を含み：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ  （２００２）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７７：３５０３５−３５０４３（非特許文献２８２）；の表ＩＩＩおよび表ＩＶ、３５０３８頁；（ｉｉ）ＵＳ ２００４／０００１８２７（特許文献３９１）の［００７６］；および（ｉｉｉ）ＷＯ ０１／４５７４６（特許文献３９０）の１２−１３頁、これらは全て本明細書中、参照として援用される。
【０１９７】
１つの実施形態において、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6に特異的な標的に対して産生されている。
【０１９８】
細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出または精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、または複合体の一部分としてのいずれかで標識化することができる。標識として、ビオチン標識が可能である。別の実施形態において、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。
【０１９９】
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されているＣｏｎｊＡを含む。
【０２００】
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されているＣｏｎｊＢを含む。
【０２０１】
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗体のいずれかから選択されているＣｏｎｊＡを含む。
【０２０２】
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗体のいずれかから選択されているＣｏｎｊＢを含む。
【０２０３】
本発明は、細胞結合剤が、上記の抗原のいずれかに対する抗体、および異なる薬物に連結された上記の抗体のいずれかから選択されている、複合体にも関することができる。
【０２０４】
薬物積載量
薬物積載量は、細胞結合剤（例えば抗体）あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、および８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、１〜８つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８０つの薬物（Ｄ）の範囲が可能であるが、上限を４０、２０、１０、または８とするのが好適であるかもしれない。複合体の組成として、１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０、または１〜８の範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。
【０２０５】
複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、および電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ  （２００４）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １１：８４３−８５２）（非特許文献３９および３７）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合およびＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖または軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、および特性決定することは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。
【０２０６】
抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有するかもしれないし、複数有するかもしれない、すなわち、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有するかもしれないし、複数有するかもしれない。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の低下を引き起こす可能性がでる。
【０２０７】
典型的には、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）ともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有することができる。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分または全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）またはリンカー試薬のモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間または温度を制限する、および（ｉｉｉ）システインチオールを修飾する部分または制限的還元条件。
【０２０８】
ある特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１つまたは複数の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（またはその断片）に反応性チオール基を導入することができる。ＵＳ ７５２１５４１（特許文献４）は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。
【０２０９】
抗体の反応性部位にあり、鎖間または分子間ジスルフィド架橋を形成していないシステインアミノ酸は、操作することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８ｂ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，  ２６（８）：９２５−９３２；  Ｄｏｒｎａｎ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）  Ｂｌｏｏｄ  １１４（１３）：２７２１−２７２９（非特許文献３２および３３）；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＷＯ ２００９／０５２２４９（特許文献４〜６））。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミドまたはα−ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬または薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分およびＰＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、分かっていることができる。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、典型的には、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬または薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖または軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量は、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。
【０２１０】
抗体の１つより多い求核または求電子基が薬物リンカー中間体、またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）および疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。
【０２１１】
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合体化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つまたは複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合している可能性がある。
【０２１２】
１つの実施形態において、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態において、この範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、および４〜８から選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、細胞結合剤あたり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
【０２１４】
包含される他の形
他に特に指定されない限り、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護された形が上記に含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての記述は、そのアニオン（カルボン酸イオン）型（−ＣＯＯ-）、塩、または溶媒和物、ならびに従来どおり保護された形も含む。同様に、アミノ基についての記述は、アミノ基のプロトン化型（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩、または溶媒和物（例えば、塩酸塩）、ならびにアミノ基の従来どおり保護された形も含む。同様に、ヒドロキシル基についての記述も、そのアニオン型（−Ｏ-）、塩、または溶媒和物、ならびに従来どおり保護された形も含む。
【０２１５】
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製し、精製し、および／または取り扱うと、簡便であるかもしれない、またはそうした方が望ましいかもしれない。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）（非特許文献２８３）に記載されている。
【０２１６】
例えば、化合物がアニオン性である、またはアニオン性になれる官能基（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-になれる）を有するならば、適切なカチオンで塩を形成させることができる。適切な無機カチオンの例として、アルカリ金属イオン（Ｎａ+およびＫ+など）、アルカリ土類金属カチオン（Ｃａ2+およびＭｇ2+など）、および他のカチオン（Ａｌ+3など）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例として、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの例として、以下に由来するものが挙げられる：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸（リシンおよびアルギニンなど）。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０２１７】
化合物がカチオン性である、またはカチオン性になれる官能基（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3+になれる）を有するならば、適切なアニオンで塩を形成させることができる。適切な無機アニオンの例として、以下の無機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【０２１８】
適切な有機アニオンの例として、以下の有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および吉草酸。適切な重合体有機アニオンの例として、以下の重合体酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０２１９】
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および／または取り扱うと、簡便であるかもしれない、またはそうした方が望ましいかもしれない。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合体を示す。溶媒が水の場合、溶媒和物は、便利なように、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、などと呼ばれる。
【０２２０】
本発明は、以下に示す、ＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって溶媒が付加する化合物を含み、式中、溶媒は、水またはアルコールである（ＲAＯＨ、式中ＲAはＣ1−4アルキルである）：
【０２２１】
【化１０】
0005993093.tif 000011
【０２２２】
これらの形は、ＰＢＤのカルビノールアミン型およびカルビノールアミンエーテル型と呼ぶことができる（上記のＲ10に関する章で説明するとおり）。これらの平衡の均衡点は、化合物が見いだされる状況、ならびにＰＢＤ部分自身の性質に依存する。
【０２２３】
これらの特定化合物は、例えば、凍結乾燥により、固形で単離することができる。
【０２２４】
異性体
本発明のある特定の化合物は、１種または複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー異性体、立体障害による配座異性体、立体異性体、互変異生体、配座異性体、またはアノマー異性体の形で存在することができ、そのような異性として以下が挙げられるが、それらに限定されない：ｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型；Ｅ型およびＺ型；ｃ型、ｔ型、およびｒ型；エンド型およびエキソ型；Ｒ型、Ｓ型、およびメソ型；Ｄ型およびＬ型；ｄ型およびｌ型；（＋）型および（−）型；ケト型、エノール型、およびエノラート型；シン型およびアンチ型；シンクリナル型およびアンチクリナル型；α型およびβ型；アキシャル型およびエクアトリアル型；船型、椅子型、ねじれ型、封筒型、および半椅子型；ならびにそれらの組み合わせ。本明細書中以下、これらをまとめて「異性体」（または「異性体型」）と称する。
【０２２５】
「キラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を示し、一方「アキラル」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を示す。
【０２２６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、原子または基の空間配置に関して異なる化合物を示す。
【０２２７】
「ジアステレオマー」は、立体異性体で２つ以上のキラル中心を持つものを示し、それらの分子は、お互い相手の鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法により分離することができる。
【０２２８】
「鏡像異性体」は、１つの化合物の２つの立体異性体を示し、これらは互いに重なり合わない鏡像である。
【０２２９】
本明細書中用いられる立体化学の定義および観念は、概して、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ  （１９８４）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．，  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４（非特許文献２８４および２８５）に従うものである。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有する可能性があり、したがって、異なる立体異性体型で存在する可能性がある。本発明の化合物の全ての立体異性体型が、本発明に含まれるものとし、そのような立体異性体型として、ジアステレオマー、鏡像異性体、および立体障害による配座異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。多くの有機化合物は、光学活性な形で存在する、すなわち、それらは、面偏光を旋回させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭字のＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心について分子の絶対配置を示すのに用いられる。接頭字のｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による面偏光の旋回の記号を示すのに用いられ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを示す。先頭に（＋）またはｄが付いた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに相手の鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも呼ぶことができ、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しなかった場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を示し、光学活性ではない。
【０２３０】
なお、以下で記載されるとおりの互変異性型を除いて、本明細書中使用される場合に、「異性体」という用語から具体的に排除されるものは、構造（または構成的）異性体である（すなわち、空間における原子の位置が異なるにすぎないというのではなく、原子のつながり方が異なる異性体である）。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ3）についての記述は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）についての記述と見なされることはない。同様に、ｏｒｔｈｏ−クロロフェニルについての記述は、その構造異性体であるｍｅｔａ−クロロフェニルについての記述と見なされることはない。しかしながら、あるクラスの構造についての記述は、そのクラスに含まれる構造上の異性体を含むことができる（例えば、Ｃ1−7アルキルは、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、ｐａｒａ−メトキシフェニルを含む）。
【０２３１】
上記の除外は、互変異性型、例えば、ケト型、エノール型、およびエノラート型には当てはまらず、当てはまらないものとは、例えば、以下の互変異性対におけるような互変異性である：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロ。
【０２３２】
【化１１】
0005993093.tif 000012
【０２３３】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、エネルギー準位が異なるが、エネルギー障壁が低いため相互変換可能な立体異性体を示す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【０２３４】
なお、１つまたは複数の同位体置換がなされている化合物も、「異性体」という用語に具体的に含まれる。例えば、Ｈは、いずれの同位体型でも可能であり、そのような同位体として、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、および3Ｈ（Ｔ）が挙げられ；Ｃは、いずれの同位体型でも可能であり、そのような同位体として、12Ｃ、13Ｃ、および14Ｃが挙げられ；Ｏは、いずれの同位体型でも可能であり、そのような同位体として、16Ｏおよび18Ｏが挙げられる；などである。
【０２３５】
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、および125Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を様々に同位体標識したもの、例えば、放射性同位元素（3Ｈ、13Ｃ、および14Ｃなど）を組み込んだもの。そのような同位体標識した化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイをはじめとする、代謝研究、反応速度研究、検出または画像化技術（例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）において、あるいは患者の放射性治療において、有用である可能性がある。本発明の治療化合物を重水素で標識または置換したものは、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）性質が改善される可能性がある。重水素などより重い同位体への置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の向上または投薬必要量の低下からもたらされる、ある治療上の利点を提供する可能性がある。18Ｆ標識化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ診断に有用となる可能性がある。本発明の化合物およびそのプロドラッグを同位体標識したものは、一般に、以下に記載されるスキームまたは実施例および調製例に開示される手順で、非同位体標識化試薬を容易に入手可能な同位体標識化試薬に置き換えて行うことにより、調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、2ＨまたはＤ）への置換は、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の向上または投薬必要量の低下または治療指数の改善からもたらされる、ある治療上の利点を提供する可能性がある。当然のことながら、本文脈における重水素は、置換基と見なされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子はいずれも、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。
【０２３６】
他に特に記載されないかぎり、特定の化合物についての記述は、そのような異性体型に、異性体型の（完全または部分）ラセミ混合物および他の混合物も含めて、全てを含む。そのような異性体型を調製（例えば不斉合成）および分離（例えば分別結晶およびクロマトグラフィー手段）する方法は、当該分野で既知であるか、あるいは本明細書中で教示される方法または既知の方法を既知の様式で適合させることにより容易に得られる。
【０２３７】
生物活性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
一般に、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の細胞傷害活性または細胞増殖阻害活性は、以下により測定される：受容体タンパク質（例えばＨＥＲ２）を有する哺乳類細胞を、細胞培地中で、ＡＤＣの抗体に接触させる工程；約６時間〜約５日間の期間、細胞を培養する工程；および細胞生存度を測定する工程。細胞に基づくｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、本発明のＡＤＣによる、細胞生存度（増殖度）、細胞毒性、およびアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するのに用いられる。
【０２３８】
抗体薬物複合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作用強度は、細胞増殖アッセイにより測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイは、市販されている（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）均一アッセイ方法であり、甲虫目（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）ルシフェラーゼの組換え発現に基づくものである（ＵＳ ５５８３０２４号；ＵＳ ５６７４７１３号、およびＵＳ ５７００６７０）（特許文献３９２〜３９４）。この細胞増殖アッセイは、存在するＡＴＰを定量することに基づき、代謝活性な細胞の指標である、培養物中の生存細胞の個数を測定する（Ｃｒｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  １６０：８１−８８（非特許文献２８６）；ＵＳ ６６０２６７７（特許文献３９５））。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６ウェル様式で行われ、このため自動化された高処理スクリーニング系（ＨＴＳ）に変更することができる（Ｃｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ  （１９９５）  ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８−４０４）（非特許文献２８７）。均一アッセイ手順は、単独試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補充培地で培養されている細胞に直接添加する工程を含む。細胞洗浄、培地除去、および複数回のピペット操作工程は必要としない。このシステムは、試薬を添加混合後１０分で、３８４ウェル様式において、細胞１５個／ウェルほどの少数でも検出する。細胞は、ＡＤＣで処理され続けていてもよいし、ＡＤＣ処理後、ＡＤＣと分離されていてもよい。一般に、細胞は手短に、すなわち３時間ほど処理された場合でも、処理され続けている細胞と同じ作用強度を示す。
【０２３９】
均一な「添加混合測定」様式は、細胞溶解液およびＡＴＰ存在量に比例する発光信号の発生をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物に存在する細胞の個数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応により作り出される「グロー型」発光信号を発生させ、この信号は、用いる細胞の型および培地に依存するが、一般に５時間より長い半減期を有する。生存細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である、甲虫ルシフェリンは、ＡＴＰからＡＭＰへの変換および光子の発生を伴いながら、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱カルボン酸化される。
【０２４０】
抗体薬物複合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ作用強度は、細胞毒性アッセイによっても測定することができる。培養した付着細胞を、ＰＢＳで洗浄し、トリプシンで脱離させ、完全培地（１０％ＦＣＳ含有）に希釈し、遠心し、新たな培地に再懸濁させて、血球計算器で計数する。懸濁培養液は直接計数する。計数に適した単分散細胞懸濁液は、繰返し吸引して細胞塊をばらばらにすることによる、懸濁液の震盪を必要とするかもしれない。
【０２４１】
細胞懸濁液を、所望の播種密度に希釈し、黒色９６ウェルプレートに分配する（１ウェルあたり１００μｌ）。付着細胞株のプレートを、一晩インキュベートして、付着させる。懸濁液細胞培養物は、播種の日に用いることができる。
【０２４２】
ＡＤＣ（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、適切な細胞培養液で作る。１００μｌを細胞培養液９００μｌに、系列移送することにより、ＡＤＣ原液の滅菌１０倍希釈液を、１５ｍｌ遠心管にて作る。
【０２４３】
黒色９６ウェルプレートに細胞懸濁液（１００μｌ）を予め播種しておき、そこに各ＡＤＣ希釈液（１００μｌ）につき４つの複製ウェルを分配して、最終体積２００μｌとする。対照ウェルには、細胞培養液（１００μｌ）を入れる。
【０２４４】
細胞株の倍加時間が３０時間より長い場合は、ＡＤＣインキュベーションを５日間とし、それ以外は、４日間インキュベーションを行う。
【０２４５】
インキュベーション期間の最後に、アラマーブルーアッセイで細胞生存度をアッセイする。アラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレート全体にわたって分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、４時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を、Ｖａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーにて、励起５７０ｎｍ、発光５８５ｎｍで測定する。ＡＤＣ処理したウェルの平均蛍光を対照ウェルの平均蛍光と比較して、生存細胞のパーセンテージを計算する。
【０２４６】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性は、マウスでの腫瘍異種移植片試験により測定することができる。例えば、本発明の抗ＨＥＲ２ＡＤＣのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性は、高度発現ＨＥＲ２遺伝子導入外植片マウスモデルにより測定することができる。同種移植片は、Ｆｏ５ｍｍｔｖ遺伝子導入マウスから増やされるが、この移植片は、ハーセプチン（登録商標）治療に反応しない、またはほとんど反応しない。処置対照を、ある特定の用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）のＡＤＣ、およびＰＢＤ薬物接触（μｇ／ｍ2）で；ならびにプラセボ緩衝液対照（ビヒクル）で、１回処置し、２週間以上にわたり観察して、腫瘍倍加の時間、細胞殺傷の対数、および腫瘍縮小を測定する。
【０２４７】
使用
本発明の複合体は、ＰＢＤ化合物を標的位置に届けるのに用いることができる。
【０２４８】
標的位置は、好ましくは、増殖細胞集団である。抗体は、増殖細胞集団に存在する抗原に対する抗体である。
【０２４９】
１つの実施形態において、抗原は、非増殖細胞集団には存在しないか、存在しても増殖細胞集団（例えば、腫瘍細胞集団）に存在する抗原量と比較して低下したレベルである。
【０２５０】
標的位置で、リンカーは、化合物ＲｅｌＡまたはＲｅｌＢを放出するように切断され得る。従って、複合体は、化合物ＲｅｌＡまたはＲｅｌＢを標的位置に選択的に届けるのに使うことができる。
【０２５１】
リンカーは、標的位置に存在する酵素で切断することができる。
【０２５２】
標的位置は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏが可能である。
【０２５３】
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）化合物は、抗癌活性について有用性を持つものを含む。詳細には、本化合物は、ＰＢＤ薬物部分、すなわち毒素と、リンカーにより複合した、すなわち共有結合した抗体を含む。ＰＢＤ薬物が抗体と複合していない場合、この薬物は、細胞毒性効果を有する。したがって、ＰＢＤ薬物部分の生物活性は、抗体との複合により調節される。本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、腫瘍組織に、有効量の細胞毒性剤を選択的に送達し、それにより、より高い選択性、すなわちより少ない有効用量を達成することができる。
【０２５４】
したがって、１つの態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物を提供する。
【０２５５】
さらなる態様において、増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物も提供される。本発明の第二の態様は、増殖性疾患を治療する医薬の製造における、複合体化合物の使用を提供する。
【０２５６】
当業者なら、候補の複合体が任意の特定細胞型について増殖性症状を処置するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で記載する。
【０２５７】
「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞または異常細胞の望ましくないまたは制御不能の細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏかｉｎ  ｖｉｖｏかを問わず、望ましくない、例えば腫瘍形成または過形成性の増殖である。
【０２５８】
増殖性症状の例として、良性、前悪性、および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、および粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。特に注目される癌として、白血病および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
任意の型の細胞を処置することができ、そのような細胞型として、肺、胃腸管系（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
１つの実施形態において、治療は、膵癌の治療である。
【０２６１】
１つの実施形態において、治療は、細胞表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍の治療である。
【０２６２】
本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、様々な疾患または障害、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とするものを治療するのに用いられる可能性があることも考慮している。例示の症状または過剰増殖障害として、良性または悪性の腫瘍；白血病、血液系腫瘍、およびリンパ系腫瘍が挙げられる。他にも、神経細胞障害、グリア細胞障害、星状細胞障害、視床下部障害、腺性障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質障害、胞胚腔障害、炎症性障害、血管新生障害、および免疫障害（自己免疫を含む）が挙げられる。
【０２６３】
一般に、治療しようとする疾患または障害は、癌などの過剰増殖性疾患である。本明細書中で、治療しようとする癌の例として、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例として、扁平細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃または胃癌（胃腸癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮細胞腫、唾液腺細胞腫、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌、肛門細胞癌、陰茎細胞癌、ならびに頭部および頚部の癌が挙げられる。
【０２６４】
治療でＡＤＣ化合物を使うことができる自己免疫疾患として、リウマチ学的障害（例えば、リウマチ様関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥなどのループスおよびループス腎炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、および乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫性の胃腸および肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、およびセリアック病など）、血管炎（例えば、チャーグ・ストラウス血管炎、ウェジナー肉芽腫症、および多発動脈炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎など）、自己免疫性神経障害（例えば、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、および自己免疫性多発性神経炎など）、腎障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、およびベルジェ病など）、自己免疫性皮膚科障害（例えば、乾癬、蕁麻疹、じんま疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、および皮膚エリテマトーデスなど）、血液障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸液後紫斑病、および自己免疫性溶血性貧血など）、粥状動脈硬化、ぶどう膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患および難聴など）、ベーチェット病、レイノー病、臓器移植、および自己免疫性内分泌障害（例えば、糖尿病関連自己免疫疾患、例えば、インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、および自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および甲状腺炎）など）が挙げられる。そのような疾患でより好適なものとして、例えば、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、および糸球体腎炎が挙げられる。
【０２６５】
治療方法
本発明の複合体は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、本発明の複合体化合物を治療上有効量で投与する工程を含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも寛解であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されようとしているものの性質および重篤度に依存するだろう。治療の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医および他の医師の責任能力の範囲内である。
【０２６６】
本発明の化合物は、治療しようとする症状に応じて、単独で投与することも、または他の治療と、同時または順次で併用投与することもできる。治療および療法の例として、化学療法（例えば化学療法剤などの薬物をはじめとする活性作用剤の投与）；手術；および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
「化学療法薬」とは、その作用機序に関係なく、癌の治療に有用な化合物である。化学療法薬のクラスとして、以下が挙げられるが、それらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒性植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光感受性物質、およびキナーゼ阻害剤。化学療法薬として、「分子標的治療」および従来の化学療法に用いられる化合物が挙げられる。
【０２６８】
化学療法薬の例として以下が挙げられる：エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳＮｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳＮｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳＮｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳＮｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザ（ｐｅｎｔａｚａ）ビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳＮｏ．８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ）（登録商標）、テモダール（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、イスツバル（ＩＳＴＵＢＡＬ）（登録商標）、バロデックス（ＶＡＬＯＤＥＸ）（登録商標））、およびドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、およびラパマイシン。化学療法薬のさらなる例として以下が挙げられる：オキサリプラチン（エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリーベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ ２００７／０４４５１５（特許文献３９６））、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（サラサル（登録商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサル（登録商標）、Ｃ��Ｔ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ザルネストラ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アブラキサン（登録商標）（クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ザクティマ（ＺＡＣＴＩＭＡ）（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（テルシタ（ＴＥＬＣＹＴＡ）（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（シトキサン（登録商標）、ネオサール（ＮＥＯＳＡＲ）（登録商標））；スルホン酸アルキル類（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン類（ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など）；エチレンイミン類およびメチルメラミン類（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルメラミンを含む）；アセトゲニン類（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード類（クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなど）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアミシン、カリケアミシンγ１Ｉ、カリケアミシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  （１９９４）  ３３：１８３−１８６（非特許文献２８８））；ジネミシン、ジネミシンＡ；ビスホスホネート類（クロドロネートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−��−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝産物（メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸類似体（デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセートなど）；プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン類（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎皮質ホルモン剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充剤（フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エフロルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポシロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド類（マイタンシンおよびアンサミトシン類など）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン類（特にＴ−２トキシン、ベラキュリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類自体（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド類（レチノイン酸など）；ならびに上記の任意のものについての薬学的に許容可能な塩、酸、および誘導体。
【０２６９】
同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、以下のものである：（ｉ）腫瘍でのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ）など）、例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレファミン）が挙げられる；（ｉｉ）副腎でエストロゲン産生を制御する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、メゲース（ＭＥＧＡＳＥ）（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン、ファドロゾール、リビゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ）（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤など（ＷＯ ２００７／０４４５１５（特許文献３９３））；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関係するシグナル伝達経路での遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、およびＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、アンギオザイム（ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ）（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ）（登録商標）、およびバキシド（ＶＡＸＩＤ）（登録商標）など；プロロイキン（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ）（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生薬、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など；ならびに、上記の任意のものについての、薬学的に許容可能な塩、酸、および誘導体。同じく「化学療法薬」の定義に含まれるのは、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（パージェタ（登録商標）、オムニターグ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ）（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎ��ｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）などである。
【０２７０】
本発明の複合体と併用して、化学療法薬として治療に役立つ可能性があるヒト化モノクローナル抗体として、以下が挙げられる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
【０２７１】
本発明による、本発明に従って使用するための、医薬組成物（薬学的組成物）は、活性成分、すなわち複合体化合物の他に、当業者に周知である薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、安定剤、または他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。キャリアまたは他の材料の詳細な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は、経口であってもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、または静脈内注射によるものでもよい。
【０２７２】
経口投与用の医薬組成物（薬学的組成物）は、錠剤、カプセル剤、粉剤、または液状の形状が可能である。錠剤は、固形キャリアまたはアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物（液状薬学的組成物）は、一般に、液状キャリア、例えば、水、石油、動物油もしくは植物油、鉱物油、または合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖もしくは他の糖溶液、またはグリコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）も含めることができる。カプセル剤は、固形キャリア、例えばゼラチンを含むことができる。
【０２７３】
静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射、あるいは苦痛部位への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形をとることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、および安定性を有する。当業者なら、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することは容易である。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤も、必要に応じて、含ませることができる。
【０２７４】
配合物
複合体化合物を、単独で使用する（例えば、投与する）ことが可能であるものの、組成物または配合物として存在させると好適であることが多い。
【０２７５】
１つの実施形態において、組成物は、本明細書中記載されるとおりの複合体化合物、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物（薬学的組成物）（例えば、配合物、製剤、医薬品）である。
【０２７６】
１つの実施形態において、組成物は、少なくとも１種の本明細書中記載されるとおりの複合体化合物を、１種または複数の当業者に周知である他の薬学的に許容可能な成分と合わせて含む医薬組成物（薬学的組成物）であり、他の薬学的に許容可能な成分として、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
１つの実施形態において、組成物はさらに、他の活性作用剤、例えば、他の治療剤または予防剤を含む。
【０２７８】
適切なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学教科書に見つけることができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ｅｄｓ．  Ｍ．  Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｉ．  Ａｓｈ），  ２００１  （Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｕｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９４（非特許文献２８９〜２９１）を参照。
【０２７９】
本発明の別の態様は、医薬組成物（薬学的組成物）の作成方法を提供し、本方法は、少なくとも１種の本明細書中記載されるとおりの［11Ｃ］放射標識化複合体または複合体様化合物を、１種または複数の当業者に周知である他の薬学的に許容可能な成分（例えば、キャリア、希釈剤、賦形剤など）と混合してひとまとめにする工程を含む。別々の単位（例えば、錠剤など）として配合した場合、各単位は、活性化合物を予め定めた量（投薬量）で含有する。
【０２８０】
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書中使用される場合、正しい医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比に見合う、化合物、成分、材料、組成物、剤形に付随する用語である。各キャリア、希釈剤、賦形剤などは、配合物中の他の成分と適合性があるという意味において「許容可能」でもなければならない。
【０２８１】
配合物は、製薬分野で周知である任意の方法により調製することができる。そのような方法として、活性化合物を、１種または複数の付帯成分の一員であるキャリアと会合させる工程が挙げられる。一般に、配合物は、活性化合物をキャリア（例えば、液状キャリア、微粉化固形キャリアなど）と均一かつ密接に会合させ、次いで必要があれば生成物を成形することにより調製される。
【０２８２】
配合物は、急速放出または徐放性；即時、遅延型、時限型、または持続型放出；あるいはその組み合わせをもたらすように調製することができる。
【０２８３】
非経口投与（例えば、注射による）に適した配合物として、水性または非水性の、等張性の、発熱物質を含まない、滅菌液（例えば、溶液、懸濁液）であって、液中に活性成分が、溶解、分散、またはいずれにしろ提供されている（例えば、リポソームまたは他のマイクロカプセルに含まれてなど）液剤が挙げられる。そのような液剤は、追加で、他の薬学的に許容可能な成分、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および配合物を目的のレシピエントの血液（または他の関連体液）と等張性にする溶質を含有することができる。賦形剤の例として、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような配合物で使用するのに適した等張性キャリアの例として、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液剤中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。配合物は、単位用量または複数用量密閉容器（例えば、アンプルおよびバイアル）に入れられていることも可能であるし、凍結乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵されていて、使用直前に、滅菌液状キャリア（例えば、注射用水）を添加するだけでよいということも可能である。即座注射溶液および懸濁液は、滅菌粉剤、粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０２８４】
投薬量
当業者には当然のことながら、複合体化合物および複合体化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性がある。最適投薬量の決定は、一般に、治療効果のレベルとこれに対立する任意の危険性すなわち有害な副作用との兼ね合いが関与するだろう。選択される投薬レベルは、様々な要因に依存するだろう。そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、および／または材料、症状の重篤度、ならびに患者の、種類、性別、年齢、体重、症状、総合的な健康状態、およびこれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床医の裁量によるものになるが、一般的には、投薬量は、実質的に有害なまたは悪い副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所的濃度を、作用部位で達成するように選択される。
【０２８５】
投与は、１回の用量で、または治療課程を通じて連続的にまたは断続的に（例えば、分割した用量で適切な間隔をあけて）効果を発揮することができる。投与の最も効果的な手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に用いられる配合物、治療の目的、治療する標的細胞、および治療する対象によって変わるだろう。医師、獣医、または臨床医により選択された用量のレベルおよびパターンで、単独または複数投与を行うことができる。
【０２８６】
一般に、活性化合物の適切な用量は、１日あたり、投与対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は、親化合物に基づいて計算され、そのため用いられる実際の重量は比例的に増加する。
【０２８７】
１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
【０２８８】
１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
【０２８９】
１つの実施形態において、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
【０２９０】
しかしながら、１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約５０ｍｇまたは約７５ｍｇ、１日３回または４回。
【０２９１】
１つの実施形態において、複合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇまたは約１２５ｍｇ、１日２回。
【０２９２】
上記の投薬量は、複合体（ＰＢＤ部分および抗体へのリンカーを含む）に、または提供されるＰＢＤ化合物の有効量、例えば、リンカーの切断後に放出可能な化合物量、に当てはめることができる。
【０２９３】
疾患の予防または治療の場合、本発明のＡＤＣの適切な投薬量は、上記のとおり、治療しようとする疾患の型、疾患の重篤度および過程、分子の投与が予防目的と治療目的どちらなのか、これまでの治療、患者の臨床歴および抗体に対する反応、ならびに担当医の判断に依存するだろう。分子は、１回で、または一連の治療にわたって、患者に適切に投与される。疾患の型および重篤度に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子というのが、患者へ投与する投薬量の最初の候補であり、この量は、例えば、１回の投与なのか複数の独立した投与なのか、あるいは連続輸液によるものなのかによらない。典型的な毎日の投薬量は、上記の要因に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える範囲となる可能性がある。患者に投与されるＡＤＣの模範的な投薬量は、約０．１〜約１０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲である。数日間またはそれより長期にわたる繰返し投与の場合、症状に依存して、疾患症状に所望の抑制が現れるまで、治療は続けられる。模範的な投与計画は、ＡＤＣを約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷量で、続いて毎週、２週間ごと、または３週間ごとに追加用量を投与する課程を含む。他の投与計画も、有用となる可能性がある。この治療の進行は、従来の技法およびアッセイで容易に追跡される。
【０２９４】
治療
「治療」という用語は、本明細書中、症状の処置の文脈で使用される場合、一般に、ヒトであるか動物であるか（例えば、獣医学的用途において）に関わらず、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療および療法に付随する用語であり、この用語は、進行速度の減速、進行速度の停止、症状の退行、症状の寛解、および症状の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防、阻止）もまた、含まれる。
【０２９５】
「治療有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤形の量が、所望の治療レジメンに従って投与された場合にある所望の治療効果を発揮するのに有効であり、合理的な損益比に見合うものである場合に付随する用語である。
【０２９６】
同様に、「予防的有効量」という用語は、本明細書中使用される場合、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物、もしくは剤形の量が、所望の治療レジメンに従って投与された場合にある所望の予防効果を発揮するのに有効であり、合理的な損益比に見合うものである場合に付随する用語である。
【０２９７】
薬物複合体の調製
抗体薬物複合体、ならびに他の細胞結合剤を含む複合体は、当業者に既知である有機化学反応、条件、および試薬を用いて、複数の経路により調製することができ、そのような反応として、抗体または細胞結合剤の求核基と薬物リンカー試薬との反応が含まれる。この方法を、様々な抗体および細胞結合剤とともに用いることで、本発明の抗体薬物複合体を調製するができる。
【０２９８】
抗体にある求核基として、側鎖チオール基、例えばシステインが挙げられるが、これらに限定されない。チオール基は、求核性であり、リンカー部分（本発明のものなど）にある求電子基と反応して共有結合を形成することができる。ある特定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。ＤＴＴ（クリーランド試薬、ジチオトレイトール）またはＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；Ｇｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  （１９９９）  Ａｎａｌ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  Ｖｏｌ  ２７３：７３−８０（非特許文献２９２）；  Ｓｏｌｔｅｃ  Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，  Ｂｅｖｅｒｌｙ，  ＭＡ）などの還元剤で処理することにより、抗体を反応性にして、リンカー試薬と複合させることができる。これにより、各システインジスルフィド架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核体になる。リシンを２−イミノチオラン（トラウト試薬）と反応させて、アミンをチオールに変換することにより、追加の求核基を抗体に導入することができる。
【０２９９】
治療対象／患者
治療対象／患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ亜科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ヒツジ属（例えば、ヒツジ）、ウシ亜科（例えば、ウシ）、霊長類、サル類（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトが可能である。
【０３００】
そのうえさらに、治療対象／患者は、その発達段階のいずれにあっても、例えば、胎児でもよい。１つの好適な実施形態において、治療対象／患者は、ヒトである。
【０３０１】
１つの実施形態において、患者は、集団であり、集団において各患者が、細胞表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍を有している。
【実施例】
【０３０２】
実施例１および２についての一般実験方法
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｌｔｄ．）で測定した。濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与えられる。融点は、デジタル融点測定装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０００  ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＮＭＲ分光計を用いて、それぞれ４００Ｍｚおよび１００ＭＨｚで、３００Ｋで測定した。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）相対値で記載し、シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）またはｍ（多重項）として、カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ）単位）と合わせて指定する。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置に、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣを連結して用いて、収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは以下のとおりであった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出器（Ｖ）、３．０；イオン源温度（℃）、１００；脱溶媒温度（℃）、２００；コーン流速（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒流速（Ｌ／ｈ）、２５０。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ  ＧｌｏｂａｌをポジティブＷモードにして、装置に試料を導入するのに金属メッキを施したホウケイ酸ガラスチップを用いて、記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ254）で行い、フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を使用した。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）および固相担持型試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除く、他の全ての化合物および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。無水溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で蒸留することにより調製し、４Åモレキュラーシーブまたはナトリウム線を入れて貯蔵した。石油エーテルは、沸点が４０〜６０℃の画分を示す。
【０３０３】
一般ＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：初期組成の５％Ｂを１．０分間、次いで２．５分にわたり５％Ｂから９５％Ｂへ。組成を０．５分間９５％Ｂに保ち、次いで０．１分で５％Ｂに戻し、その組成に０．９分間保った。勾配変動の合計時間は５分である。流速３．０ｍＬ／分、４００μＬをデッドボリュームのないT字型部品を介して分割し、これを質量分析器に通した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリスカラムＣ１８、５０×４．６０ｍｍ
【実施例１】
【０３０４】
［（ｉ）（Ｓ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（９）］
【０３０５】
【化１２】
0005993093.tif 000013
【０３０６】
（ａ）５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２）
イミダゾール（４８．７ｇ、７１５．２３ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド１（４７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を混合し、この混合物に無溶媒のトリイソプロピルシリルクロリド（５６．４ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を加えた（一緒に粉砕した）。フェノールおよびイミダゾールが溶解して溶液になるまで、混合物を加熱した（１００℃）。反応混合物をそのまま１５分間撹拌し、次いで放冷した。その際、フラスコの底に固体が生じるのが観測された（イミダゾールクロリド）。反応混合物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、直接シリカゲルパッドに添加して、パッドから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させた（小過剰だったため、ごくわずかの未反応ＴＩＰＳＣｌしか生成物中に見つからなかった）。所望の生成物は、５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出した。余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去し、続いて高真空下で乾燥させて、光に敏感な結晶性固体を得た（７４．４ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（４．２２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３５３．８８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００））；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０３０７】
（ｂ）５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）安息香酸（３）
亜塩素酸ナトリウム（４７．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ、８０％工業用純度）およびリン酸二水素ナトリウム一塩基性（３５．２ｇ、２９３ｍｍｏｌ）（ＮａＨ2ＰＯ4）を水（８００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、室温で、化合物２（７４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に加えた。２相混合物を激しく撹拌しながら、そこに直ちに過酸化水素（６０％ｗ／ｗ、１４０ｍＬ、２．９３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物はガス（酸素）を発生させ、出発物質は溶解し、反応混合物の温度は４５℃に上昇した。３０分後、ＬＣ／ＭＳから、反応が完了したことがわかった。反応混合物を氷浴に入れて冷却し、塩酸（１Ｍ）を加えて、ｐＨを３に下げた（多くの場合、反応の終わりにはｐＨがすでに酸性になっていることから、この工程は不要であることがわかった；抽出の前にｐＨを確認して欲しい）。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、有機相を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物６を黄色固体として定量収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（３．９３分（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）３６７．７４（［Ｍ−Ｈ］-.，１００））；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０３０８】
（ｃ）（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（５）
酸体３（４３．５ｇ、１１７．８ｍｍｏｌ、１当量）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１９．８ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、この溶液にＤＣＣ（２９．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。冷却浴を外して、反応を室温で３０分間進行させ、３０分経った時点で、アルゴン下、−１０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン４（３０ｇ、１２９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（２４．６６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を素早く加えた（大規模では、反応混合物をさらにより速く冷却することで、添加時間を短くすることができる）。反応混合物を室温で４０分〜１時間撹拌放置し、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で追跡した。セライトで濾過して固体を除去し、有機相を、ｐＨが４または５と測定されるまで、冷した０．１ＭのＨＣｌ水溶液で洗った。次いで、有機相を、水、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配は、４０／６０酢酸エチル／ヘキサンから８０／２０酢酸エチル／ヘキサンへ）にかけた。余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、純粋な生成物１３を得た（４５．５ｇの純粋な生成物６６％、および１７ｇのやや不純物を含む生成物、合計で９０％）。ＬＣ／ＭＳ４．４３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５８２．９２（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１８Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１７−０．０５（ｍ，６Ｈ），（回転異性体の存在による）。
【０３０９】
（ｄ）（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）ピロリジン−３−オン（６）
化合物５（３１．７ｇ、５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＭＰＯ（０．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、０℃で、この溶液にＴＣＣＡ（８．８２ｇ、４０ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。反応混合物を２０分間激しく撹拌し、２０分経った時点で、ＴＬＣ（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）から、出発物質が完全に消費されたことがわかった。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）水溶液、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬに９ｇ含有）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧ロータリーエバポレーションにより、生成物６を定量収率で得た。ＬＣ／ＭＳ４．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５８１．０８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝３０．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１８Ｈ），０．９７−０．７５（ｍ，９Ｈ），０．１５−−０．０６（ｍ，６Ｈ），（回転異性体の存在による）。
【０３１０】
（ｅ）（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート（７）
２，６−ルチジン（２５．６ｍＬ、２３．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ、４当量、モレキュラーシーブで乾燥させたもの）を含む乾燥ジクロロメタン（９００ｍＬ）にケトン体６（３１．９ｇ、５５ｍｍｏｌ、１当量）を加えて懸濁させ、激しく撹拌しながら、−５０℃（アセトン／ドライアイス浴）で、この懸濁液にトリフリン酸無水物（２７．７ｍＬ、４６．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ、３当量）を（温度を制御して）注入した。反応混合物を１．５時間撹拌放置すると、その時点で、ＬＣ／ＭＳにより、続いて少量を後処理（水／ジクロロメタン）して、反応の完了がわかった。冷たいままの反応混合物に水を加え、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、および硫酸マグネシウムで洗った。有機相を濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０／９０（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、余分な溶離液を除去して、生成物７を得た（３７．６ｇ、９６％）ＬＣ／ＭＳ、方法２、４．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７１２．８９（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，１８Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．１５−０．０８（ｍ，６Ｈ）。
【０３１１】
（ｆ）（Ｓ）−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（８）
トリフラート体７（１０．００ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）、メチルボロン酸（２．９４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ、３．５当量）、酸化銀（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ、４当量）、およびリン酸カリウム三塩基性（１７．８ｇ、８４ｍｍｏｌ、６当量）を乾燥ジオキサン（８０ｍＬ）に加え、アルゴン雰囲気下、この混合物に、トリフェニルアルシン（１．７１ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物をアルゴンでさらに３回フラッシュし、それから瞬時に１１０℃まで昇温させた（フラスコを入れる前から、ｄｒｙｓｙｎ加熱ブロックを予め１１０℃に温めておいた）。１０分後、反応物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。溶媒を、減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物８を得た（４．５ｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ，４．２７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５７９．１８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１２】
（ｇ）（Ｓ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（９）
化合物８（６．７ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を５％ギ酸含有エタノール（ｖ／ｖ）（７０ｍＬ）に溶解させ、約１５℃で、この溶液に亜鉛粉末（２８ｇ、４３０ｍｍｏｌ、３７当量）を加えた。加えることにより発熱するので、氷浴を使って、反応混合物の温度が３０℃より低く保たれるように制御した。３０分後、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％酢酸エチル含有ヘキサン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物９を得た（５．１ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ，４．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５５０．２１（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，１８Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０３−−０．０３（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３１３】
［（ｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート］
【０３１４】
【化１３】
0005993093.tif 000014
【０３１５】
（ａ）（Ｓ）−アリル  （２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバマート（１０）
乾燥ピリジン（０．４８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、２．２当量）を含む乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）にアミン体９（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を溶解させ、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）で、この溶液にクロロギ酸アリル（０．３０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３０分後、アセトン／ドライアイス浴を外して、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和硫酸銅水溶液を加えた。次いで、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１０を得た。これは次の反応に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ，４．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６３２．９１（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３１６】
（ｂ）（Ｓ）−アリル  （２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバマート（１１）
粗化合物１０を、酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水の７：１：１：２混合物（２８：４：４：８ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌放置した。３時間後、出発物質が完全に消失したことを、ＬＣ／ＭＳにより観測した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水（２×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル含有ヘキサン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、所望の生成物１１を得た（１ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ，３．７０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１９．１３（［Ｍ＋Ｈ］+，９５）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１０Ｈ），１．１０（ｓ，８Ｈ）。
【０３１７】
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１２）
オキサリルクロリド（０．２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、この溶液にジメチルスルホキシド（０．３５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。１０分後、依然として温度は−７８℃のままで、化合物１１（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加えた。１５分後、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、９．６５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、ドライアイス／アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ、冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分なジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１２を得た（６５８ｍｇ、６６％）。
【０３１８】
より大規模な合成
オキサリルクロリド（２ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、この溶液にジメチルスルホキシド（３．４９ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。１５分後、依然として温度は−７８℃のままで、化合物１１（１０．２ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加えた。２０分後、トリエチルアミン（１３．７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、９８．３ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、ドライアイス／アセトン浴を外した。反応混合物を２時間かけて室温に昇温させ、冷塩酸（０．１Ｍ、４００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分なジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１２を粗生成物として得た。
【０３１９】
ＬＣ／ＭＳ，３．５２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１７．１４（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．６３（ｍ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８９−５．６４（ｍ，Ｊ＝９．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ）。
【０３２０】
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１３）
化合物１２（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、４当量）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．７０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、冷却浴を外して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、１０％酢酸エチル含有ヘキサンから２０％酢酸エチル含有ヘキサンへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１３を得た（５４０ｍｇ、８５％）。
【０３２１】
大規模合成
化合物１２（９．４０ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（８．６１ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ、４当量）を乾燥ジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１２．７ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、冷却浴を外して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ３４０ｇとｓａｍｐｌｅｔ３４ｇを併用）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１３を得た（７．００ｇ、２工程全体で５６％）。
【０３２２】
ＬＣ／ＭＳ，４．４２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６５３．１４（［Ｍ＋Ｎａ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６４（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．６８（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１８Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
（ｅ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１４）
化合物１３（５４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の含水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に、酢酸リチウム（８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応が完了したので、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ約３）、水、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、２５％酢酸エチル含有ヘキサンから７５％酢酸エチル含有ヘキサンへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１４を得た（４００ｍｇ、定量的）。
【０３２４】
より大規模な合成
化合物１３（７ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の含水ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に、酢酸リチウム（１．１３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応が完了したので、反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ約３、０．１Ｍ、１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１４を粗生成物として得た。
【０３２５】
ＬＣ／ＭＳ，（３．３３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４７５．２６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３２６】
（ｆ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１５）
フェノール体１４（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥させたもの）溶液に、ジヨードペンタン（０．６３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、５当量）および炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に温め、６時間撹拌した。アセトンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０／５０（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル、）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を除去して、生成物１５を収率９０％で得た。
【０３２７】
より大規模な合成
フェノール体１４（５．２６ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５０ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥させたもの）溶液に、ジヨードペンタン（８．２６ｍＬ、５５．４６ｍｍｏｌ、５当量）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃に温め、５時間撹拌した。２−ブタノンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５０ｇと乾燥添加用のシリカ８０ｇ併用）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を除去して、生成物１５を得た（５．７５ｇ、２工程全体で７７％）。
【０３２８】
ＬＣ／ＭＳ，３．９０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６７０．９１（［Ｍ］+，１００）．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．６８（ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
［（ｉｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）］
【０３３０】
【化１４】
0005993093.tif 000015
【０３３１】
（ａ）アリル  ３−（２−（２−（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）ヒドラジニル）プロパンアミド）−４−メチル−２−オキソペンタノアート（１６）
アミン体９（４ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７７８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、５℃（氷浴）で、この溶液にトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１８．０４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物から定期的に一定量を取り出し、メタノールでクエンチし、ＬＣ／ＭＳ分析を行うことにより、イソシアナート反応の進行を、観測した。いったんイソシアナート形成が完了したら、調製されたばかりのイソシアナートに、ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（４．１２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を迅速に注入して加えた。反応混合物を、４０℃で４時間撹拌放置した。余分な溶媒を、減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、１％メタノール含有ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへ）にかけた。（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いる代替クロマトグラフィー条件も上手く行った）。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１６を得た（３．９ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ，４．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９５２．３６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０３−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝３３．８，１３．５Ｈｚ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０７−−０．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０３３２】
（ｂ）アリル  ３−（２−（２−（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）ヒドラジニル）プロパンアミド）−４−メチル−２−オキソペンタノアート（１７）
ＴＢＳエーテル体１６（１．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水（１４：２：２：４ｍＬ）の７：１：１：２混合物に溶解させ、室温で撹拌放置した。３時間後、出発物質がもうないことを、ＬＣ／ＭＳで観測した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール含有ジクロロメタン）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、所望の生成物１７を得た（９２０ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ，３．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３８．１８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．８２（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．１５（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．４２（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，５Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３３】
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１８）
オキサリルクロリド（０．１１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、この溶液にジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。１０分後、依然として温度は−７８℃のままで、化合物１７（９２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた．１５分後、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、５．５０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し、ドライアイス／アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ、冷塩酸（０．１Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配は２％メタノール含有ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１８を得た（５５０ｍｇ、６０％）。
【０３３４】
より大規模な合成
オキサリルクロリド（１．８６ｍＬ、２１．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、この溶液にジメチルスルホキシド（３．２５ｍＬ、４５．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した（７分間）。１５分後、依然として温度は−７８℃のままで、化合物１７（１５．３４ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた（２０分間）。１５分後、トリエチルアミン（１２．７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、９１．４０ｍｍｏｌ、５当量）を滴下し（６分間）、ドライアイス／アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ（２時間）、冷塩酸（０．１Ｍ、５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ３４０ｇ、ｓａｍｐｌｅｔ３４ｇ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１８を得る（１２．８ｇ、８４％）とともに、出発物質を回収した（１．５７ｇ、回収率１０．２％）。
【０３３５】
さらなる大規模合成
窒素下、−７８℃で、オキサリルクロリド（０．７７ｉｎＬ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４９．５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１．４１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この間温度は＜−６５℃に維持した。混合物を−６５〜−７８℃で１０〜１５分間撹拌放置した。化合物１７（６．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５．３ｍＬ）溶液を加え、この間反応温度は−６５〜−７８℃に維持した。混合物を−６５〜−７８℃で１５〜２０分間撹拌放置した。トリエチルアミン（５．４ｍＬ）を滴下し、この間反応温度は−６８〜−７８℃に維持した。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した。有機物を、１ＮのＨＣｌ（３５．３ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３５．３ｍＬ）、およびブライン（３５．３ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、硫酸マグネシウム（２．１５ｇ；１７．９ｍｍｏｌ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（３５．３ｍＬ）ですすいだ。次いで、浴温が２３℃を超えないようにして、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０＋ｍ、各画分でカラム２本分の体積、１０の画分は２％メタノール含有ジクロロメタンおよび５つの画分は５％メタノール含有ジクロロメタン）により精製した。陽性画分を１つにまとめて、浴温が２２℃を超えないようにして、濾液を濃縮乾固させ、粘着性固体として化合物１８を得た（５．０ｇ、７７％、９０％ＡＵＣ）。
【０３３６】
ＬＣ／ＭＳ，３．４３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３６．０１（［Ｍ］+，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．４７（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．３８−４．９０（ｍ，６Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，Ｊ＝１８．４，５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１８Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３７】
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（１９）
化合物１８（４５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、４当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．３８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５０／５０（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１９を得た（３３４ｍｇ、６５％）。
【０３３８】
より大規模な合成
化合物１８（１２．８ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（７．１２ｍＬ、６１．２１ｍｍｏｌ、４当量）を乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１０．５ｍＬ、４５．９１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１０分後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸（０．１Ｍ、２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物１９を粗生成物として得た。
【０３３９】
さらに他の合成手順
化合物１８（５．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５．６ｍＬ）溶液に、窒素下、０〜５℃で、２，６−ルチジン（２．８ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート（４．９４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この間温度は０〜５℃に維持した。混合物を、０〜５℃で１５〜３０分間撹拌放置した。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで２時間撹拌した。有機物を、水（５５．６ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５５．６ｍＬ）、およびブライン（５５．６ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめ、硫酸マグネシウム（０．８９ｇ；７．４ｍｍｏｌ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５５．６ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０＋ｍ、各画分でカラム２本分の体積、１５の画分が５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタン）で精製した。陽性画分を１つにまとめて、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させて、粘着性固体として生成物１９を得た（３．１ｇ、５４％、９３％ＡＵＣ）。
【０３４０】
ＬＣ／ＭＳ，４．１８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９５０．５０（［Ｍ］+，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．７９（ｍ，Ｊ＝２４．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４１−５．０８（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，Ｊ＝３４．８，１９．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４１】
（ｅ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル  １１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）
化合物１９（４７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の含水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に、酢酸リチウム（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応が完了したので、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、クエン酸（ｐＨ約３）、水、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配、５０／５０から２５／７５（ｖ／ｖ）へのヘキサン／酢酸エチル）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２０を得た（４００ｍｇ、定量的）。
【０３４２】
より大規模な合成
化合物１９（１５．３１ｍｍｏｌ）の含水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に、酢酸リチウム（１．５６ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応が完了したので、反応混合物を濃縮してＤＭＦを約２０ｍＬにした。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、クエン酸（０．１Ｍ、２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５０ｇ、添加用シリカ８０ｇ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２０を得た（７．７ｇ、２工程全体で６３％）。
【０３４３】
さらに他の合成手順
化合物１９（３．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６．４ｍＬ）と水（０．５３ｍＬ）に溶解させ、窒素下、２０〜２５℃で、この溶液に酢酸リチウム（０．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した（１０時間）。酢酸エチル（３３．０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（３３．０ｍＬ、ｐＨ３）を加え、相を分離させた。有機物を、水（３３．０ｍＬ）およびブライン（３３．０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、硫酸マグネシウム（１．６９ｇ；１４．０ｍｍｏｌ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３３．０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｓｉ、４５ｇ、各画分でカラム３〜４本分の体積、生成物は最小量のジクロロメタンを用いて添加、３つの画分は５０％酢酸エチル含有ヘプタン、続いて、カラムから溶出する生成物が観測されなくなるまで７５％酢酸エチル含有ヘプタン）で精製した。陽性画分を１つにまとめて、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させて、粘着性固体として２０を得た（１．９ｇ、７３％、９４％ＡＵＣ）。
【０３４４】
ＬＣ／ＭＳ，３．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７９４．１８（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．７９（ｍ，Ｊ＝２４．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４１−５．０８（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．０９（ｍ，Ｊ＝３４．８，１９．４，１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
［（ｉｖ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２４）］
【０３４６】
【化１５】
0005993093.tif 000016
【０３４７】
（ａ）（１１Ｓ）−アリル  ８−（（５−（（（１１Ｓ）−１０−（（（４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２１）
化合物１５（３７０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびフェノール体２０（４００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（２５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、７０℃で８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより出発物質が全ては消費されないことがわかったので、反応物を室温で一晩撹拌放置し、翌日さらに２時間撹拌した。アセトンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；８０％酢酸エチル含有ヘキサンから１００％酢酸エチルへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２１を得た（３８５ｍｇ、５７％）。
【０３４８】
より大規模な合成
化合物１５（５．７５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびフェノール体２０（４．５４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を乾燥２−ブタノン（９０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（７９０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、７５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（９０ｍＬ）ですすいだ。溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ７５０ｇ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２１を得た（６．１ｇ、８０％）。出発物質１５も回収された。
【０３４９】
さらに他の合成手順
化合物１５（１．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および化合物２０（２．２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトン（１４４．０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、２０〜２５℃で、この溶液に、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流して、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した（４３時間）。室温に冷却してから、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトン（３６．０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（２×、最初に粗生成物の画分、続いて混合画分、４５ｇのＳｉ、各画分でカラム２本分の体積、８つの画分は８０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタン、続いて５つの画分は酢酸エチル）で精製した。純粋な画分を１つにまとめて、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させ、２１を粘着性固体として得た（３．０ｇ、９９％、８７％ＡＵＣ）。
【０３５０】
ＬＣ／ＭＳ，４．０７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３３６．５５（［Ｍ＋Ｈ］+，５０）。
【０３５１】
（ｂ）（１１Ｓ）−アリル  ８−（（５−（（（１１Ｓ）−１０−（（（４−（２−（１−（（１−（アリルオキシ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２２）
化合物２１（２３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。出発物質は、１０分後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣２２を、粗混合物として次の工程に用いた。
【０３５２】
より大規模な合成
化合物２１（６．０７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、４当量）および酢酸（１．０４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、４当量）の緩衝化溶液を加えた。出発物質は、２４時間後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル（１４０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順に洗った。有機相を硫酸マグネシウム（１２ｇ）で乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシステム、カラム：ＳＮＡＰを３４０ｇ、添加量：ｓａｍｐｌｅｔを３４ｇ、流速：１００ｍＬ／分、メタノール／酢酸エチル、平衡化：１００％酢酸エチル（６ＣＶ）、勾配は１４ＣＶ中０％から８％へ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２２を得た（３．１６ｇ、６３％）。
【０３５３】
さらに他の合成手順
化合物２１（１．５０ｇ．１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）溶液に、窒素下、２０〜２５℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液；４．５ｍＬ）と酢酸（０．５１ｍＬ）の混合物を加え、混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した（８９時間）。注：ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液；２．５ｍＬ）と酢酸（０．２５ｍＬ）の混合物を、４２時間、および６０時間の時点で２回追加した。酢酸エチル（３４．６ｍＬ）を加えた。有機物を、水（１１．５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１１．５ｍＬ）、およびブライン（１１．５ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、硫酸マグネシウム（１．１５ｇ；９．６ｍｍｏｌ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５．８ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｓｉ、各画分でカラム２〜３本分の体積、生成物は最小量のジクロロメタンを用いて添加し、生成物がカラムから溶出するのが観測されなくなるまで１％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃで溶出させる）で精製した。陽性画分を１つにまとめて、浴温が２２℃を超えないようにして濃縮乾固させ、生成物２２を粘着性固体として得た（１．１７ｇ、９４％、９０％ＡＵＣ）。
【０３５４】
ＬＣ／ＭＳ，２．８７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１０８．１１（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３５５】
（ｃ）（１１Ｓ）−４−（２−（１−（（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２３）
粗生成物２２（０．１７２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣２３を、粗混合物として次の反応に用いた。
【０３５６】
より大規模な合成
化合物２２（３．１６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．５９ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応物をアルゴンで３回フラッシュし、室温で２７分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（９０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（９５ｍＬ）およびブライン（９０ｍＬ）で順に洗った。有機相を硫酸マグネシウム（５．４ｇ）で乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる粗残渣２３（４．１ｇ）をジクロロメタン（３１０ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｌｏｘａｎ金属スカベンジャーレジン（１６．７ｇ）を加えて、混合物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣２３を、粗混合物として次の反応に用いた。
【０３５７】
さらに他の合成手順
化合物２２（１．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６５．８ｍＬ）に溶解させ、窒素下、２０〜２５℃で、この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７２ｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した（＜１時間）。ジクロロメタン（３２．９ｍＬ）を反応器に追加した。有機物を、飽和塩化アンモニウム（３２．９ｍＬ）およびブライン（３２．９ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、硫酸マグネシウム（１．３１ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１３．２ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させ、生成物２３を粘着性固体として得た。これは次の工程に直接用いた。
【０３５８】
ＬＣ／ＭＳ，２．３８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９２２．１６（［Ｍ＋Ｈ］+，４０）。
【０３５９】
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２４）
粗生成物２３（０．１７２ｍｍｏｌ）およびＭａｌ−（ＰＥＧ）8−酸（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、３３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌すると、出発物質の存在は、ＬＣ／ＭＳではもう観測されなくなった。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００％クロロホルムから１０％メタノール含有クロロホルムへ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２４（Ｂ）を得た（６０ｍｇ、３工程全体で２５％）。
【０３６０】
より大規模な合成
粗生成物２３（２．８５ｍｍｏｌ）およびＭａｌ−（ＰＥＧ）8−酸（１．６９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、５５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで３回脱気し、３時間撹拌したところ、出発物質の存在は、ＬＣ／ＭＳで依然として観測された（変換率７２％）。追加量のＥＤＣＩ（１５０ｍｇ）およびＭａｌ−（ＰＥＧ）8−酸（４７５ｍｇ）を加え、反応物を１３時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、水（１４２ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ（１０ｇ）、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシステム、カラム：ＳＮＡＰを３４０ｇ、添加：ジクロロメタン２０ｍＬに溶解させて注入、流速：１００ｍＬ／分、メタノール／クロロホルムで、平衡化は２％（６ＣＶ）、勾配は１０ＣＶ中２％から２０％ヘ）にかけた。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２４（Ｂ）を得た（２．７５ｇ、２工程全体で６４％、純度９６％）。しかしながら１種類の不純物が２％を超える量であったので、カラムクロマトグラフィーをもう１回行って、２４（Ｂ）を得た（１．７５ｇ、２工程全体で４１％、純度９８％）。
【０３６１】
さらに他の合成手順
化合物２３（１．０４ｍｍｏｌ）、Ｍａｌ−（ＰＥＧ）8酸（０．６１６ｇ；１．０４ｍｍｏｌ；ＣｈｅｍＰｅｐ；Ｌｏｔ２８２８０８）、およびジクロロメタン（６５．９ｍＬ）を混合し、窒素下、２０〜２５℃で、この懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．１９９ｇ；１．０４ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した（１６時間）。ジクロロメタン（２６．３ｍＬ）を反応器に追加した。有機物を、水（５１．７ｍＬ）およびブライン（２６．３ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、硫酸マグネシウム（１．３２ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（１３．２ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｓｉ、４０＋ｍ、各画分でカラム２本分の体積、生成物は、最小量のジクロロメタン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて添加し、６〜３０％ＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）含有ジクロロメタン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で溶出、画分１〜１５：６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ。画分１６〜１９：７．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ。画分２０〜２３：１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）で精製した。画分マッピングを利用して、どの画分をまとめるかを決定した。まとめた画分を、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。メタノール（１０．０ｍＬ）を用いて残渣を溶解させ、この溶液を０．２μフィルターに通し、フィルターを追加のメタノール（１０．０ｍＬ）ですすいだ。濾液を１つにまとめて、浴温が２２℃を超えないようにして、濃縮乾固させて、生成物２４（Ｂ）を粘着性固体として得た（０．６０ｇ、３９％、９１％ＡＵＣ）。
【０３６２】
ＬＣ／ＭＳ，方法２，２．６５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４９６．７８（［Ｍ＋Ｈ］+，２０）．［α］24D＝＋２６２°（ｃ＝０．０５６，ＣＨＣｌ3）。
【実施例２】
【０３６３】
【化１６】
0005993093.tif 000017
【０３６４】
化合物２５は、ＷＯ ２０１１／１３０５９８（特許文献３）の化合物７９である。
【０３６５】
（１１Ｓ）−４−（１−ヨード−２０−イソプロピル−２３−メチル−２，１８，２１−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１９，２２−トリアザテトラコサンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２６）
アミン体２５（０．０２７６ｍｍｏｌ）およびヨード−（ＰＥＧ）4−酸（１３．１ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、４．７１μＬ、０．０３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌すると、出発物質の存在は、ＬＣ／ＭＳではもう観測されなくなった。反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートに直接添加し、分取ＴＬＣ（１０％メタノール含有クロロホルム）で精製した。純粋なバンドをＴＬＣプレートからこすり落とし、１０％メタノール含有クロロホルムに入れ、濾過し、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２６（Ａ）を得た（２０．９ｍｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ，方法２，３．０８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３６１．１６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０３６６】
実施例３についての一般実験方法
ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＬＣ／ＭＳにＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０四重極ＭＳを組み合わせて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて測定した。移動相Ａ−０．１％酢酸水溶液。移動相Ｂ−０．１％含有アセトニトリル。流速は１．００ｍｌ／分。勾配は、３分かけてＢを５％から９５％へ上昇させ、１分間Ｂを９５％に維持し、次いで、６秒かけてＢを５％に戻すものである。合計実行時間は５分間である。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３μｍ  Ｃ１８、３０×２．００ｍｍ。クロマトグラムは、２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードでＭＳ装置を用いて得た。プロトンＮＭＲの化学シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００を用いて、４００ＭＨｚにて、デルタ尺度で測定した。以下の略号を用いている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。カップリング定数は、Ｈｚ単位で示す。他に特に記載がないかぎり、（フラッシュ手順による）カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ装置にＷａｔｅｒｓ  ２７９５  ＨＰＬＣ分離モジュールを接続して収集した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ254）で行った。他の全ての化合物および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。
【０３６７】
旋光度は、ＡＤＰ  ２２０旋光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｌｔｄ．）で測定した。濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与えられる。融点は、デジタル融点測定装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０００  ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＮＭＲ分光計を用いて、それぞれ４００Ｍｚおよび１００ＭＨｚで、３００Ｋで測定した。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）相対値で記載し、シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）またはｍ（多重項）として、カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ）単位）と合わせて指定する。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置に、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣを連結して用いて、収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは以下のとおりであった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出器（Ｖ）、３．０；イオン源温度（℃）、１００；脱溶媒温度（℃）、２００；コーン流速（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒流速（Ｌ／ｈ）、２５０。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ  ＧｌｏｂａｌをポジティブＷモードにして、装置に試料を導入するのに金属メッキを施したホウケイ酸ガラスチップを用いて、記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ254）で行い、フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０、２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を使用した。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）および固相担持型試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除く、他の全ての化合物および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。無水溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で蒸留することにより調製し、４Åモレキュラーシーブまたはナトリウム線を入れて貯蔵した。石油エーテルは、沸点が４０〜６０℃の画分を示す。
【０３６８】
一般ＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：初期組成５％Ｂを１．０分間、次いで３分以内に５％Ｂから９５％Ｂへ。組成を０．５分間９５％Ｂに保ち、次いで０．３分で５％Ｂに戻した。勾配変動の合計時間は５分である。流速３．０ｍＬ／分、４００μＬをデッドボリュームのないT字型部品を介して分割し、これを質量分析器に通した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリスカラムＣ１８、５０×４．６０ｍｍ。
【実施例３】
【０３６９】
［（ｉ）重要中間体］
（ａ）
【０３７０】
【化１７】
0005993093.tif 000018
【０３７１】
（ａ−ｉ）（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（Ｉ２）
Ｌ−バリン（Ｉ１）（３３．２５ｇ、２８３．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（５９．２７ｇ、４２５．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、水（６５０ｍＬ）およびＴＨＦ（６５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にクロロギ酸アリル（３６．２ｍｌ、３４０．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残った溶液をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物を無色油状物として得た（５７．１ｇ、収率１００％と想定）。ＬＣ／ＭＳ（１．９６６分（ＥＳ＋）），ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９６−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，３．４，１．７Ｈｚ），５．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．９，１．６Ｈｚ），４．４８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，６．０Ｈｚ），２．０３（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０３７２】
（ａ−ｉｉ）（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノアート（Ｉ３）
酸保護体Ｉ２（６０．６ｇ、３０１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３４．６６ｇ、３０１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（６２．１４ｇ、３０１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗い、濾液を１つにまとめて減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解させ、０℃で３０分間放置した。懸濁液を濾過し、冷ＤＣＭで洗った。濾液を減圧濃縮して、生成物を粘稠性無色油状物として得た（８４．７ｇ、収率１００％と想定）。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（２．１９４分（ＥＳ＋）），ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｎａ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．９７−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，３．０，１．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．７，１．４Ｈｚ），４．５２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３７３】
（ａ−ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（Ｉ４）
Ｌ−アラニン（４．０７ｇ、４５．７３ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮａＨＣＯ3（４．０２ｇ、４７．９０ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、スクシンイミドエステル体Ｉ３（１２．９９ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、室温で７２時間撹拌し、７２時間経った時点で、ＴＨＦを減圧除去した。クエン酸でｐＨを３〜４に調整し、白色ガム状物を沈殿させた。酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出し、有機物を１つにまとめてＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去すると、生成物が白色粉末として生じるので、この粉末を濾過して集め、ジエチルエーテル（５．７８ｇ、４９％）で洗った。ＬＣ／ＭＳ（１．９２５分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ），１．９５（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３７４】
（ａ−ｉｖ）アリル  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（Ｉ５）
ｐ−アミノベンジルアルコール（２．７４ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）および酸体Ｉ４（５．７８ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＥＥＤＱ（５．５１ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、得られる褐色固体をジエチルエーテルに加えて溶解分を除去し、濾過し、続いて過剰なジエチルエーテルで洗って、生成物をオフホワイト色固体として得た（７．１ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（１．９８０分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０３７５】
（ｂ）
【０３７６】
【化１８】
0005993093.tif 000019
【０３７７】
１−ヨード−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザオクタデカン−１８−酸（Ｉ７）
アミノ−ＰＥＧ(4)−酸体Ｉ６（０．１７０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ヨード酢酸無水物（０．２５０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を、暗中室温で一晩撹拌した。反応混合物を、０．１ＭのＨＣｌ、水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸を含むクロロホルムから１０％ＭｅＯＨおよび０．１％ギ酸を含むクロロホルムへ）で精製して、生成物を橙色油状物として得た（０．１１８ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（１．６２３分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：４３３．９８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０６９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，１４Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０３７８】
［（ｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（３−ヨードプロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３４）］
【０３７９】
【化１９】
0005993093.tif 000020
【０３８０】
（ａ）（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル  トリフルオロメタンスルホナート（７）
２，６−ルチジン（１４．４ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を含有するＤＣＭ（５５０ｍＬ）にケトン体６（１９．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させ、激しく撹拌しながら、−５０℃で、この溶液にトリフリン酸無水物（２８．４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５分かけて滴下した。反応混合物を１．５時間撹拌したところ、その時点でＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。有機相を、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で順に洗い、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０／１０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を淡黄色油状物として得た（１９．５ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（４．３９１分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：７１３．２５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，１０．３，２．３Ｈｚ），２．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，４．０，１．６Ｈｚ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８１】
（ｂ）（Ｓ，Ｅ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）メタノン（２７）
トリフラート体７（８．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅ−１−プロペン−１−イルボロン酸（１．４２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．４当量）およびリン酸カリウム（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を乾燥ジオキサン（６０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２０分間撹拌したところ、その時点でＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を加え、有機相を除去し、ブライン（２０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから９０／１０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃへ）で精製して、生成物を黄色発泡物として得た（４．９６ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４７７分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：６０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８２】
（ｃ）（Ｓ，Ｅ）−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（２８）
プロペニル中間体２７（５．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の５％（ｖ／ｖ）ギ酸／エタノール（５５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（２２．０ｇ、０．３３ｍｏｌ、３７当量）を２０分かけて少しずつ加え、その間氷浴を用いて温度を２５〜３０℃に維持した。３０分後、反応混合物を薄いセライト（登録商標）床で濾過した。セライト（登録商標）を酢酸エチル（６５ｍＬ）で洗い、有機物を１つにまとめて、水（３５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３５ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０／１０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を淡黄色油状物として得た（３．６ｇ、６９．０％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４３９分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７，１０．４Ｈｚ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．５Ｈｚ），１．８０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ），１．３５−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
（ｄ）（Ｓ，Ｅ）−アリル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバマート（２９）
乾燥ピリジン（１．０９ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、２．２当量）を含む乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）にアミン体２８（３．６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させ、−７８℃で、この溶液にクロロギ酸アリル（０．８３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。ドライアイス浴を除去して、反応混合物を室温に昇温させた。さらに１５分間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。有機相を、０．０１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、淡黄色油状物が残った。これを精製することなく次の工程に用いた（４．１２ｇ、収率１００％と推定）。ＬＣ／ＭＳ（４．８６２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：６５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８４】
（ｅ）（Ｓ，Ｅ）−アリル  ２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニルカルバマート（３０）
酢酸（７０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を混合し、この混合液に粗中間体２９（収率１００％と推定、４．１２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させて、室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１／９９（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭから５／９５（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭへ）で精製し、生成物を黄色油状物として得るとともに、未反応の出発物質をさらに１ｇ回収した。この物質を上記と同じ反応条件に供し、ただし１６時間撹拌放置した。後処理および精製後、追加の生成物を単離した（２．７ｇ、２工程で７９％）。ＬＣ／ＭＳ（３．７４２分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，３．１，１．５Ｈｚ），５．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，２．５，１．３Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ），３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．５Ｈｚ），１．８２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），１．３６−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３８５】
（ｆ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３１）
窒素雰囲気下、−７８℃で、オキサリルクロリド（０．９４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、乾燥ジメチルスルホキシド（１．１６ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。温度を−７８℃に維持したまま、１０分後、第一級アルコール体３０（２．７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに１５分後、乾燥トリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を、冷した０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順に洗い、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた（２．６８ｇ、収率１００％と推定）。ＬＣ／ＭＳ（３．５４８分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８６】
（ｇ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３２）
カルビノールアミン体３１（収率１００％と推定、２．６８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６−ルチジン（２．１２ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ、４．０当量）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃で、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン  スルホナート（３．９３ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに６０分間撹拌した。有機相を、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルムから２／９８（ｖ／ｖ）のメタノール／クロロホルムへ）で精製して、生成物を黄色油状物として得た（２．０ｇ、６３％、２工程で）。ＬＣ／ＭＳ（４．７４８分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：６５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，１１．０Ｈｚ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ），１．３０−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．０６（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８７】
（ｈ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３３）
ジアゼピン体３２（２．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の未乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２５℃で、酢酸リチウム二水和物（０．３１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍクエン酸（５０ｍＬ、ｐＨ３）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０／５０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから２５／７５（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃへ）で精製し、生成物を淡黄色固体として得た（０．６８ｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ（３．３５２分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，１０．５Ｈｚ），２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．６７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
（ｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（３−ヨードプロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３４）
フェノール体３３（０．１００ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥アセトン（５ｍＬ）溶液に、ジヨードプロパン（０．２９５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、５．０当量）および炭酸カリウム（０．０２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間加熱すると、ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を減圧で濃縮乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５／２５（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから５０／５０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を無色油状物として得た（０．０７４ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（３．８５３分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：６６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，１０．１Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３８９】
［（ｉｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３９）］
【０３９０】
【化２０】
0005993093.tif 000021
【０３９１】
（ａ）アリル  （（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（３５）
アミン体２８（０．４８０ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．０８９ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、５℃（氷浴）で、この溶液に、トリエチルアミン（０．２５６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物から定期的に一定量を取り出し、メタノールでクエンチし、ＬＣ／ＭＳ分析を行うことにより、イソシアナート反応の進行を、観測した。いったんイソシアナート反応が完了したら、調製されたばかりのイソシアナートに、Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ体Ｉ５（０．４７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を迅速に注入して加えた。反応混合物を、４０℃で４時間撹拌放置し、続いて室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０／８０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから５０／５０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１／９９（ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨから５／９５（ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨへ）で精製して、生成物を黄色固体として得た（０．５７９ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４６８分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：９７８．５５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．２１（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，９．６Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，３．５Ｈｚ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５，０．８Ｈｚ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
（ｂ）アリル  （（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（３６）
酢酸／メタノール／テトラヒドロフラン／水の７：１：１：２混合物（１４：２：２：４ｍＬ）に、シリルエーテル体３５（１．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶解させ、室温で撹拌放置した。２時間後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで順に洗った。次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００／０、次いで９９／１から９２／８（ｖ／ｖ）へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物を橙色固体として得た（１．２ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ（３．６４９分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：８６５．４４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，１０．２Ｈｚ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６，４．１Ｈｚ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９３】
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３７）
窒素雰囲気下、−７８℃で、オキサリルクロリド（０．１４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、乾燥ジメチルスルホキシド（０．１８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。温度を−７８℃に維持したまま、２０分後、第一級アルコール体３６（０．６６６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに１５分後、乾燥トリエチルアミン（０．３９０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を、冷やした０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で順に洗った。次いで、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０／５０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから２５／７５（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃへ）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．３５６ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（３．４８７分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：８６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，１０．３Ｈｚ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７，０．８Ｈｚ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３９４】
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−８−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３８）
第二級アルコール体３７（０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６−ルチジン（０．２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４．０当量）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃で、この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン  スルホナート（０．４６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに１２０分間撹拌した。次いで、有機相を、水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０／５０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を白色固体として得た（０．３２０ｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳ（４．４１５分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：９７６．５２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．６２（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６，０．７Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，９Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３９５】
（ｅ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル  １１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３９）
シリルエーテル体３８（０．１００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の未乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２５℃３時間で、酢酸リチウム二水和物（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍクエン酸（２０ｍＬ、ｐＨ３）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５／９５（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭ）で精製して、生成物を淡黄色油状物として得た（０．０７０ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（３．３６２分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：８２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．６６−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９６】
［（ｉｖ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２０Ｓ，２３Ｓ）−１−ヨード−２０−イソプロピル−２３−メチル−２，１８，２１−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１９，２２−トリアザテトラコサンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２６，Ａ）］
【０３９７】
【化２１】
0005993093.tif 000022
【０３９８】
（ａ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  ８−（３−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４０）
フェノール体３９（０．１７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨードリンカー３４（０．２１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム（０．０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物をフラスコに密閉して、窒素雰囲気下、７５℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧で濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２／９８（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭから５／９５（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭへ）で精製して、生成物を淡黄色固体として得た（０．１００ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（４．２９３分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：１３５９．１３［Ｍ］+。
【０３９９】
（ｂ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  ８−（３−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４１）
シリルエーテル体４０（０．１５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌すると、その後のＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、黄色固体が残った。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６／９４（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭから１０／９０（ｖ／ｖ）のメタノール／ＤＣＭへ）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（０．０９０ｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ（２．９４７分（ＥＳ＋）），ｍ／ｚ：１１５４．０［Ｍ＋Ｎａ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．３，６．６Ｈｚ），５．８５（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０４００】
（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２５）
ビス−カルビノールアミン体４１（０．０９０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピロリジン（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。２０分後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が淡黄色固体として残った。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた（０．０７５ｇ、収率１００％と推定）。ＬＣ／ＭＳ（２．０６０分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：９４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０１】
（ｄ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２０Ｓ，２３Ｓ）−１−ヨード−２０−イソプロピル−２３−メチル−２，１８，２１−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１９，２２−トリアザテトラコサンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２６，Ａ）
アミン体２５（収率１００％と推定、０．０７５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨードアセトアミド−ＰＥＧ4−酸体Ｉ７（０．０３４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＥＤＣＩ（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を暗中で撹拌した。５０分後、追加量のヨードアセトアミド−ＰＥＧ4−酸体Ｉ７（０．００７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）を、追加量のＥＤＣＩ（０．００３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．２当量）とともに加えた。合計で２．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム１００％から９０：１０（ｖ／ｖ）のクロロホルム：メタノールへ）で精製した。純粋な画分を１つにまとめて、生成物を得た（０．０２５４ｇ、２３％、２工程で）。粗画分を１つにまとめて、分取ＴＬＣ（シリカゲル、９０：１０（ｖ／ｖ）のクロロホルム：メタノール）により精製して、二次バッチ生成物を得た（０．００３６ｇ、３％、２工程で）。ＬＣ／ＭＳ（２．６８９分（ＥＳ+）），ｍ／ｚ：６８１．０  １／２［Ｍ＋２Ｈ］+。
【０４０２】
実施例４についての一般実験方法
反応の進行は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観測した。他に特に記載がないかぎり、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光またはヨウ素蒸気で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルを用いて行った。抽出およびクロマトグラフィーの溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｕ．Ｋ．から購入し、精製することなく使用した。全ての化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＢＤＨから購入した。
【０４０３】
プロトンＮＭＲの化学シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００を用いて、４００ＭＨｚにて、デルタ尺度で測定した。以下の略号を用いている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。カップリング定数は、Ｈｚ単位で示す。他に特に記載がないかぎり、（フラッシュ手順による）カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ装置にＷａｔｅｒｓ  ２７９５  ＨＰＬＣ分離モジュールを接続して収集した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ254）で行った。他の全ての化合物および溶媒は、さらに精製することなくそのまま用いた。
【０４０４】
ＬＣＭＳデータは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＮｅｘｅｒａシリーズＬＣ／ＭＳにＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０四重極ＭＳを組み合わせて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて測定した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−０．１％ギ酸含有アセトニトリル。流速は０．８０ｍｌ／分。勾配は、２．００分かけて５％Ｂから１００％Ｂへ上昇、１００％Ｂに０．５０分間維持、次いで０．０５分かけて５％Ｂに戻る（０．４５分間維持）。合計実行時間は３分である。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；（システム１）。または、勾配は、１０．００分かけて５％Ｂから１００％Ｂへ上昇、１００％Ｂに２．００分間維持、次いで０．１０分かけて５％Ｂに戻る（２．９０分間維持）。合計実行時間は１５分である。カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、１００×２．００ｍｍ；（システム２）。クロマトグラムは、２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードでＭＳ装置を用いて得た。
【実施例４】
【０４０５】
［（ａ）１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパン（４５）］
【０４０６】
【化２２】
0005993093.tif 000023
【０４０７】
（ｉ）１’，３’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロパン（４３）
バニリン酸メチル体４２（６０．０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（１２９．４ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させ、真上から撹拌しながら、窒素雰囲気下、０〜５℃（氷／アセトン）で、この溶液に、ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（７１．３ｍＬ、７３．２ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を６０分間かけて滴下した。反応混合物をさらに１時間、０〜５℃で撹拌放置し、それから１，３−プロパンジオール（１１．４ｍＬ、１２．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温に昇温させ５日間撹拌した。生じた白色沈殿物４３を吸引濾過で集め、ＴＨＦで洗い、真空デシケーターに入れて一定重量になるまで乾燥させた。収率＝５４．７ｇ（８４％、１，３−プロパンジオールを基準として）。ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（３．２０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４２７（［Ｍ＋Ｎａ］+，１０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０４０８】
（ｉｉ）１’，３’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェノキシ］プロパン（４４）
ビスエステル体４３（５４．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６５０ｍＬ）に加え、真上から撹拌しながら、０〜５℃（氷／アセトン）で、このスラリーに固形Ｃｕ（ＮＯ3）2・３Ｈ2Ｏ（８１．５ｇ、３３７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌放置し、次いで室温に昇温させた。穏やかな発熱（約４０〜５０℃）と共に、混合物が増粘し、この段階で、ＮＯ2の発生が観測された。追加の無水酢酸（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌放置した。反応混合物を氷（約１．５Ｌ）に注ぎ、撹拌し、室温に昇温させた。生じた黄色沈殿物を吸引濾過で集め、デシケーターに入れて乾燥させて、所望のビスニトロ化合物４４を黄色固体として得た。収率＝６６．７ｇ（１００％）。ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（３．２５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１７（［Ｍ＋Ｎａ］+，４０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０４０９】
（ｉｉｉ）１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパン（４５）
メチルエステル体４４（６６．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に加えたスラリーを、１ＮのＮａＯＨ（７００ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で激しく撹拌し放置した。撹拌したまま４日後、スラリーは暗色溶液になっており、この溶液を減圧でロータリーエバポレーションに供してＴＨＦを除去した。得られる水性残渣を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、無色沈殿物４５を集めて、真空オーブン（５０℃）に入れて完全に乾燥させた。収率＝５４．５ｇ（８７％）。ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（２．６５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４８９（［Ｍ＋Ｎａ］+，３０））；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１０】
［（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５１）］
【０４１１】
【化２３】
0005993093.tif 000024
【０４１２】
（ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン（４７）
ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン体４６（１０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１６５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、クロロギ酸ベンジル（１２．５ｍＬ、１４．９ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。室温で１２時間撹拌後、２相を分離させた。水相を、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で洗い、氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層を、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を１つにまとめて、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、余分な溶媒を減圧エバポレートして、無色の粘稠性油状物４７を得た（２０．３０ｇ、１００％）。［α］27D＝−５６５°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）。
【０４１３】
（ｉｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（４８）
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン４７（８０ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４６２ｍＬ）溶液に、１０℃で、触媒量の濃Ｈ2ＳＯ4（１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、室温まで放冷し、次いでＥｔ3Ｎ（６６ｍＬ）で処理して１時間撹拌した。余分なＭｅＯＨを減圧ロータリーエバポレーションで除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（４６０ｍＬ）に溶解させ、飽和ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過し、余分な溶媒を減圧除去して、エステル体４８を粘稠性油状物として得た。収率８４．４ｇ（１００％）。［α］20D＝−５９．４°（ｃ＝０．０１４，ＣＨＣｌ3）。
【０４１４】
（ｉｉｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（４９）
エステル体４８（８４．４ｇ、３０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、０℃で、固形ＬｉＢＨ4（９．８９ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。試料を０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に昇温させ、次いで室温でさらに２時間撹拌した。撹拌している間に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）をさらに追加したにもかかわらず、粘性の懸濁液が形成された；この時点でのＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）から、出発物質が完全に消失したことがわかった。懸濁液を０℃に冷却し、水（３８９ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、４００ｍＬ）を滴下して処理した。ＨＣｌ水溶液は激しい発泡を引き起こした。余分なＴＨＦを減圧でロータリーエバポレーションにより除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめて、ブライン（３００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去して、生成物４９を無色油状物として得た。収率７３．２ｇ（９６％）。［α］26D＝−４２．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２６−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．１４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０４１５】
（ｉｖ）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５０）
ジオール体４９（７７．８ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４３．７ｍＬ、３１．７ｇ、３１３ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（９．１７ｍＬ、９．３４ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、蒸留したばかりの無水ＣＨ2Ｃｌ2（６５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３５．９ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗い、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。濾過し、余分な溶媒を除去して、粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルでビス保護された物質を除去し、続いて５０／５０（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルで所望の生成物を溶出させ、次いで純ＥｔＯＡｃで出発物質を回収する）にかけることで、シリルエーテル体５０を単離した。収率：６７．９ｇ（７８％、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを基準として）。［α］25D＝−４７．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）；
【０４１６】
（ｖ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５１）
シリルエーテル体５０（１００ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４×２００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、５ｇ）を加えて、水素圧（４５ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒ装置で３０分間水素化した。反応混合物をセライト濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾過パッドをイソプロパノールですすいだ。余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を、酢酸エチルに再度溶解させ、溶媒を減圧除去した。この酢酸エチルサイクルをもう一度繰返し、続いて高真空下で乾燥させた。生成物５１は、白色固体として結晶化した５７ｇ（９０％）。［α］22D＝＋３５．６°（ｃ＝０．０４２，ＣＨＣｌ3）。
【０４１７】
［（ｃ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２０Ｓ，２３Ｓ）−１−ヨード−２０−イソプロピル−２３−メチル−２，１８，２１−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１９，２２−トリアザテトラコサンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート，２６］
【０４１８】
【化２４】
0005993093.tif 000025
【０４１９】
（ｉ）（Ｓ，Ｒ）−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン）（５２）
４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸）（４５）（２３．２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（１２．７ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＤＣＭ（３１０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この懸濁液に、激しい発泡が起こるまで無水ＤＭＦ（約０．５ｍＬ、約０．１３当量）を滴下した。同じ量の無水ＤＭＦの添加を、２時間後に繰返し、反応混合物を一晩撹拌放置した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去した。生じた黄色沈殿物を溶液から濾別し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗い、直ちに、−４０℃で、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−３−オール５１および無水トリエチルアミン（２６．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、２．３当量）を無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に加えた。得られる粘性懸濁液を無水ＤＣＭ（１４０ｍＬ）で希釈し、室温までゆっくりと昇温させ（９０分かけて）ると、その後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、混合物を分液ロートに移した。有機層を、０．１ＭのＨＣｌ（２×２４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２４０ｍＬ）、およびブライン（１２０ｍＬ）で順に洗った。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過してから、溶媒をエバポレートすると、生成物５２がマスタード色発泡物として残った（４２．６ｇ、９６％）。δH（ＣＤＣｌ3）：７．６４（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），４．３１−４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８），３．９２（６Ｈ，ｓ），３．７３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），０．８９（１８Ｈ，ｓ），０．０９（６Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：９６％純度，１．９６分の時点（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８９３．３５（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０４２０】
（ｉｉ）（Ｓ，Ｒ）−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンゾイル）ピロリジン−３−オン）（５３）
ジオール体５２（１４．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＭＰＯ（０．５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃で、この溶液にトリクロロイソシアヌル酸（８．１ｇ、０．０３５ｍｏｌ、２．２当量）を一度に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌すると、その後の反応混合物のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を冷してから飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を約３０分間激しく撹拌し、次いで、分液ロートに移した。有機層を取り出し、０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒をエバポレートして、粗生成物５３を淡黄色固体として得た（１４．１ｇ、１００％）。生成物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。δH（ＣＤＣｌ3）：７．７６（０．６ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．７４（０．６Ｈ，ｓ），６．８２（０．６Ｈ，ｓ），６．７４（０．６Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｓ），４．９５−４．９８（２Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝８．９），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４）４．２７−４．３５（１０Ｈ，ｍ），３．９６（１．８Ｈ，ｓ），３．９４（６Ｈ，ｓ），３．９４（１．８Ｈ，ｓ），３．６２−３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９），３．７０−３．７３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．９），３．６２−３．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．４２−３．４６（３．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），２．７５−２．８２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．８），２．５２−２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８），２．４３−２．４７（４．６Ｈ，ｍ），０．８６（１８Ｈ，ｓ），０．８５（８Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ），０．０２（２Ｈ，ｓ），０．００（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，２．０５分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８８９．２０（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０４２１】
（ｉｉｉ）（５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３，１−ジイル）＝ビス（トリフルオロメタンスルホナート）、（５４）
２，６−ルチジン（１３．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、６．０当量）を含有する無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に粗ビスケトン体５３1（１８．０ｇ、０．０２ｍｏｌ、１当量）を溶解させ、激しく撹拌しながら、−５０℃で、この溶液にトリフリン酸無水物（２２．８４ｇ、０．０８ｍｏｌ、４．０当量）を滴下した。反応混合物を−５０℃で１．５時間撹拌すると、その後のＬＣＭＳ分析が反応の完了を示した。有機相を、５％クエン酸（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートすると、褐色油状物５４が残った（２３．０ｇ、９９％）。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた。δH（ＣＤＣｌ3）：７．７６（２Ｈ，ｓ），６．７７（“Ｈ，ｓ），６．０８（２Ｈ，ｍ），４．７８（“Ｈ，ｍ），４．３４−４．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．９２−９．９７（４Ｈ，ｍ），３．９５（６Ｈ，ｓ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５，２．５），２．９６−３．０２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．０，１．５），．４５−２．４８（２Ｈ，ｑｕｉｎ＝５．８），０．９１（１８Ｈ，ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ）。
【０４２２】
（ｉｖ）（Ｓ，Ｅ）−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（５５）
粗ビストリフラート体５４（２３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１６．９ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（４．２８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を乾燥ジオキサン（２００ｍＬ）に加え、窒素下、この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌すると、その後のＬＣＭＳ分析から、所望の生成物が、モノスズキカップリング生成物とともに形成されたことがわかった。追加の１０％触媒を加え、反応混合物を一晩撹拌すると、その後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバポレートすると褐色油状物が残り、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１％（ｖ／ｖ）メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物５５を橙色固体として得た。（１１．４ｇ、ジオール体５２からの３工程全体で５４．３％）。δH（ＣＤＣｌ3）：７．７５（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ），５．９４−５．９８（２Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１５．６），５．７３（２Ｈ，ｓ（ｂｒ），５．５１−５．９９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．６，６．６），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．７６−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．９４（６Ｈ，ｓ），２．８６−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１６．０），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．９），１．７４−１．７６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．７），０．８９（１８Ｈ，ｓ），０．１１（６Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，２．３６分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１８９６．８５（［２Ｍ＋Ｎａ］+，１００）。
【０４２３】
（ｖ）（Ｓ，Ｅ）−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（５６）
ビスニトロ化合物５５（１５．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の５％ギ酸／メタノール（３５０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉末（３９．９ｇ、６１０ｍｍｏｌ、３６．０当量）を一度に加え、その間冷水浴を用いて温度を２５〜３０℃に維持した。反応物を３０℃で２０分間撹拌すると、その後のＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を薄いセライト床で濾過して過剰の亜鉛を除去し、セライト床を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗った。有機画分を、水（７５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（７５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートすると、褐色油状物が残った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９６％）で精製して、ビスアニリン体５６を淡黄色固体として得た（９．４６ｇ、６３．９％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）：６．６４（２Ｈ，ｓ），６．４６（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．４３（２Ｈ，ｓ），６．１７−６．２１（２Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１５），５．３９−５．４８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５，６．５），５．１４（４Ｈ，ｓ），４．５０−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．６７−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．６２（６Ｈ，ｓ），２．７７−２．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０），２．５４−２．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．５），２．１７−２．２４（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），０．８３（１８Ｈ，ｓ），０．０１（６Ｈ，ｓ），０．００（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，２．３４分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８７７．２０（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０４２４】
（ｖｉ）アリル  ５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニルカルバマート（５７）
窒素雰囲気下、−７８℃で、ビスアニリン体５６（１６．５７ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ（２４０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．５３ｍＬ、１８．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。５分後、クロロギ酸アリル（１．５０ｍＬ、１４．１７ｍｍｏｌ、０．７５当量）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えて、反応混合物を室温に昇温させた。３０分後、有機層を、５％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順に洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートすると、黄色発泡物が残った。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４精製システム、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、勾配をつけた溶出、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを７０％−０％）で精製して、３つの画分を得た：
画分１（ビスａｌｌｏｃ保護された生成物）をオフホワイト色固体として（３．６ｇ）
画分２（所望の生成物、５７）を黄色固体として（７．１ｇ、５２．２％）
画分３（未反応出発物質）を橙色固体として（５．５ｇ）
δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．０９（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），７．２３（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．８２（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．４７（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．１０−６．２８（３Ｈ，ｍ），５．８６−５．９３（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４８（３Ｈ，ｍ），５．２７−５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２），５．１５−５．１９（３Ｈ，ｍ），４．５２（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．０６−４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．６６−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．５８（２Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１６．０），２．１９−２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，２．４１分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９６１．４０（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０４２５】
ビス−ａｌｌｏｃ保護された化合物および未反応出発物質を、以下の手順を用いて再利用した：
ビス−ａｌｌｏｃ保護されたアニリン（５．２７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびピロリジン（１．０４ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、窒素下、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、混合物を１時間撹拌すると、その後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。混合物をＤＣＭで希釈し、分液ロートに移した。生成物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）、およびブライン（６０ｍｌ）で洗った。ＭｇＳＯ4で乾燥させてから、溶媒をエバポレートして、生成物を橙色固体として得た（４．５ｇ）。別に行っていた反応の生成物（１ｇ）をまとめて、粗混合物をシリカに吸着させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４精製システム、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｉｌ  １００ｇ、勾配をつけた溶出、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを７０％−０％）により精製して、ビスアニリン体５６を橙色固体として得た（３．１ｇ）。次いで、これを、モノ−ａｌｌｏｃ保護反応で回収した未反応５６と１つにまとめた（０．７当量のクロロギ酸アリルを用いて）。
【０４２６】
（ｖｉｉ）アリル  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル＝（（Ｓ，Ｅ）−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５，１−フェニレン））ジカルバマート（５８）
アニリン体５７（７．１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．７９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、０．３６当量）を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら、窒素下、室温で、この溶液にトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。一定分量をメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳで分析すると、イソシアナートの形成が示された。Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ（４．１８ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を滴加ロートで一度に加え、得られる混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートすると褐色油状物が残ったので、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９７．５％）で精製して、生成物５８を淡黄色固体として得た（６．７ｇ、６７．０％）。混合画分からさらに１．２ｇ（１２％）を単離した。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．９９（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），９．１０（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．２７−７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２２−７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．８１（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．２８（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．０９−６．１４（２Ｈ，ｄ（ｂｒ），Ｊ＝１６．０），５．８６−５．９４（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．２７−５．３２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．６，１．６），５．１５−５．１９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．１，１．５），４．９６−５．０４（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５２（７Ｈ，ｍ），４．１２−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．６４−３．７２（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），１．２９−１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），０．８２−０．８９（２４Ｈ，ｍ），−０．０２−０．０４（１２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，２．３８分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３８７．１５（［Ｍ＋Ｎａ］+，１００）。
【０４２７】
（ｖｉｉｉ）アリル  ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル  （（Ｓ，Ｅ）−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシ−５，１−フェニレン））ジカルバマート（５９）
（ａ）方法１：ＴＢＳエーテル体５８（１．７３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４２ｍＬ）：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）：ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に水（１２ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応はＬＣＭＳで観察した。ＬＣＭＳは、１時間後、所望の生成物の形成とともに少量の未反応出発物質およびモノ脱保護生成物の形成を示した。ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（７：１：１：２）１０ｍＬを加え、混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応がほぼ完了し、少量のモノ脱保護生成物のみが観測されることを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液ロートに移し、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性ｐＨになるまで洗った。有機層をブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配をつけた溶出、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨを１００％−９５％）で精製して、生成物５９をクリーム色固体として得た（１．０２ｇ、７１％）。
【０４２８】
（ｂ）方法２：ＴＢＳ保護した化合物５８（６．２５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、９．１９ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌すると、その後のＬＣＭＳは、生成物の形成とともに少量のモノ脱保護化合物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順に洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートすると、黄色固体が残った。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９４％）により精製して、ビスアルコール５９を淡クリーム固体として得た（３．４３ｇ、６６．０％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．９９（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），９．０８（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），９．０５（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），８．１４−８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），７．５６−７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．２２（２Ｈ，ｓ，（ｂｒ）），６．０８−６．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），５．８６−５．９４（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．４８（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．４８（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），４．８４−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５２（７Ｈ，ｍ），４．１１−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．２），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），１．２９−１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），０．８７−０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），０．８２−０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，１．７４分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１３６．２５（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。
【０４２９】
（ｉｘ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−アリル  ８−（３−（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジルオキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エニル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４１）
無水ＤＭＳＯ（４００μＬ、５．６３ｍｍｏｌ、６．４当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に予め混合しておき、窒素下、−７８℃で、この溶液にオキサリルクロリド（３５７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３．２当量）の無水ＴＨＦ1（約７００μＬ）を滴下し、混合物を１０分間撹拌した。ジオール体５９（１ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、混合物をさらに２０分間撹拌し、それからトリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。次いで、混合物を室温に昇温させ、反応の進行をＬＣＭＳにより観測した。ＬＣＭＳは、８５分後に反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液ロートに移した。生成物を１ＮのＨＣｌで洗い、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解させ、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨを９８％−９７．５％−９７％）3で精製して、環化生成物４１を無色固体として得た（５６１ｍｇ、５６％）。δH（ＣＤＣｌ3）：８．６７（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），７．４２（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），７．４０（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．５４（１Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．２５−６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），６．２１−６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），５．８４−５．９４（１Ｈ，ｍ），５．７１−５．８０（３Ｈ，ｍ），５．４４−５．５９（３Ｈ，ｍ），５．２７−５．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７），５．１９−５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４），４．９９−５．０９（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（４Ｈ，ｍ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），１．３９−１．４５（３Ｈ，ｍ），０．９４−０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），０．９１−０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）。ＬＣ／ＭＳ，システム１：１００％純度，１．７２分の時点で（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１３２．２５（［Ｍ＋Ｈ］+，１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ59Ｈ69Ｎ8Ｏ16+の理論値１１３２．４８３４，実測値１１３２．２７９９（ＭＨ+），１１４９．３３３３（Ｍ＋ＮＨ4+）
【０４３０】
（ｘ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（２−（１−（（１−アミノ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヒドラジニル）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２５）
化合物４１（０．２０８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４３μＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、クロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のクロロホルムを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣２５を、粗混合物として次の工程に用いた。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．２６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２２（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．３０（３Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．５５（３Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），３．８０（５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），３．０３（３Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｍ），２．２６（４Ｈ，ｍ），１．７７（１０Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），０．８９（３Ｈ，ｍ），０．７９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４）。
ＬＣＭＳ、システム２：１．２３分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）：９４６．３５（Ｍ＋Ｈ+）
【０４３１】
（ｘｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２０Ｓ，２３Ｓ）−１−ヨード−２０−イソプロピル−２３−メチル−２，１８，２１−トリオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１９，２２−トリアザテトラコサンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−５−オキソ−２−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート，（２６）
粗生成物２５（０．２０８ｍｍｏｌ）およびヨードアセトアミド（ＰＥＧ）4酸（９０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、３２μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌したところ、ＬＣ／ＭＳにより出発物質の存在が依然として観測された。反応混合物に、追加のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．１０４ｍｍｏｌ）およびヨードアセトアミド（ＰＥＧ）4酸（０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、４℃で一晩反応させた。反応混合物を直接シリカに添加して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００％ジクロロメタンから５％メタノール含有ジクロロメタンへ）に供した。純粋な画分を集めて１つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物２６を得た（１４９ｍｇ、２工程で５３％）。δH（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．９２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．３０（２Ｈ，ｍ），５．５６（３Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），３．４９（９Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７８（５Ｈ，ｍ），１．２８（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．７）。
ＬＣＭＳ、システム２：１．５４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）：１３６１．４０（Ｍ＋Ｈ+）；システム３：６．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）：１３６１．４０（Ｍ＋Ｈ+）。
【実施例５】
【０４３２】
化合物１７のさらに他の合成手順
［（ｉ）５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）安息香酸（３）］
【０４３３】
【化２５】
0005993093.tif 000026
【０４３４】
（ａ）Ｃ２
１．２Ｌフラスコに、無水ＣＨ3ＣＮ（分析用試薬、５Ｖ）５００ｍＬを投入する。
２．フラスコに、化合物Ｃ１（１．０当量）９９．０ｇを投入する。
３．フラスコに、粉末Ｋ2ＣＯ3（分析用試薬、１．１当量）９９．６ｇを投入する
４．４０〜５０℃に加熱する。
５．ベンジルブロミド（化学反応用純度、９５％、１．１当量）１２３．２ｇをゆっくりと滴下する。
６．５０〜６０℃に加熱する。
７．４時間撹拌する。
８．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＨＰＬＣによりＳＭ≦２．０％）。
９．２０〜２５℃に冷却する。
１０．混合物を氷水（１．５Ｌ、１５Ｖ）に注ぐ。
１１．約１時間撹拌する。
１２．濾過する。
１３．濾過ケーキを水（５０ｍＬ、０．５Ｖ）で洗う。
１４．濾過ケーキをヘキサン（２００ｍＬ、２Ｖ）に加えてスラリーとする。
１５．濾過して固体を集める。
１６．生成物を、真空オーブンで、２５〜３０℃で２０時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１７．生成物情報（１４５．０ｇ、純度：９９％；収率：９２％）。
【０４３５】
（ｂ）Ｃ３
１．５Ｌフラスコに、濃ＨＮＯ3（７０％、５Ｖ）２．５Ｌを投入する。
２．２〜７℃に冷却する。
３．温度を２〜７℃に維持しながら、化合物Ｃ２（１．０当量）５００ｇを投入する。
４．２〜７℃で８時間撹拌する。
５．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＨＰＬＣによりＳＭ≦２．０％）。
６．混合物を氷水（７．５Ｌ、１５Ｖ）に注ぐ。
７．約１時間撹拌する。
８．濾過する。
９．濾過ケーキを水（５００Ｍｌ、１Ｖ）で洗う。
１０．生成物を真空乾燥させる。
１１．固体生成物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ、２Ｖ）から再結晶する（７０〜８０℃で１時間撹拌し、部分的に溶解させる）。
１２．濾過する。
１８．生成物を、真空オーブンで、２０〜３０℃で２６時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１３．生成物情報（４２０．０ｇ、純度：９８％；収率：７１％）。
【０４３６】
（ｃ）１
１．２Ｌフラスコに、ＴＦＡ（１．５Ｖ）６００ｍＬを投入する。
２．４０〜５０℃に加熱する。
３．フラスコに化合物Ｃ３（１．０当量）４００ｇを少しずつゆっくりと投入する。
４．７５〜８５℃に加熱する。
５．７５〜８５℃で２時間撹拌する。
６．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣによりＳＭ≦２．０％）。
７．反応混合物を４０〜５０℃に冷却する。
８．反応混合物を４０〜５０℃で減圧濃縮する。
９．粗生成物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ、１Ｖ）に加えてスラリーにする。
１０．濾過して固体を集める。
１１．生成物を、真空オーブンで、２０〜３０℃で３０時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１２．生成物情報（２４７．０ｇ、純度：９８％；収率：９０％）。
【０４３７】
（ｄ）２
１．５０Ｌ反応器に、ＣＨ2Ｃｌ2（５Ｖ）１５．７５Ｌを投入する。
２．反応器に化合物１（１．０当量）３．１５ｋｇを投入する。
３．０〜１０℃に冷却する。
４．反応器に無水Ｅｔ3Ｎ（分析用試薬、１．２当量）１．７８ｋｇをゆっくりと投入する。
５．０．５時間撹拌する。
６．反応器にＴＩＰＳＣｌ（１．１当量）３．０８ｋｇをゆっくりと投入する。
７．５〜１５℃に加熱する。
８．２時間撹拌する。
９．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣによりＳＭ≦２．０％）。
１０．反応混合物を２５〜３５℃で減圧濃縮する。
１１．粗生成物を、５％酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
１２．粗生成物をヘキサン（１．６Ｌ、０．５Ｖ）に加えてスラリーとする。
１３．濾過して固体を集める。
１４．生成物を、真空オーブンで、２５〜３０℃で１８時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１５．生成物情報（４．６ｋｇ、純度：９８％；収率：８１％）。
【０４３８】
（ｅ）３
１．５Ｌフラスコに、Ｈ2Ｏ（７Ｖ）１．４Ｌを投入する。
２．フラスコにＮａＣｌＯ2（固体、分析用試薬、８２％活性試薬、２．２当量）１１２．６ｇを投入する。
３．フラスコにＮａＨ2ＰＯ4（１．３当量）８８．２ｇを投入する。
４．フラスコに化合物２（２００．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１．０Ｌ、５Ｖ）溶液を投入する。
５．フラスコにＨ2Ｏ2（分析用試薬、３０％ｗ／ｗ、２．０当量）１１５．５ｍＬを投入する。
６．４０〜５０℃に加熱する。
７．１時間撹拌する。
８．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣによりＳＭ≦２．０％）。
９．２０〜３０℃に冷却する。
１０．混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。
１１．有機相を分離する。
１２．水相を酢酸エチル（１．４Ｌ、７Ｖ）で抽出する。
１３．有機相を分離する。
１４．水相を酢酸エチル（１．０Ｌ、５Ｖ）で抽出する。
１５．有機相を分離する。
１６．有機相を１つにまとめる。
１７．有機相をブライン（１．０Ｌ、５Ｖ）で洗う。
１８．Ｎａ2ＳＯ4（Ｎａ2ＳＯ4は濾過が簡単である）で乾燥させる。
１９．混合物を濾過して３０〜４０℃で減圧濃縮する。
２０．粗生成物をヘキサン（２００ｍＬ、１Ｖ）に加えてスラリーとする。
２１．濾過して固体を集める。
２２．生成物を、真空オーブンで、２５〜３０℃で１６時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
２３．生成物情報（１８８ｇ、純度：９９％；収率：９０％）。
【０４３９】
［（ｉｉ）４］
【０４４０】
【化２６】
0005993093.tif 000027
【０４４１】
（ａ）Ｃ５
１．反応器に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンＣ４（１００ｇ、１．０当量）を投入する。
２．１５±５℃で撹拌しながら、反応器に、氷水（１．２Ｌ、６Ｖ／Ｗ）を投入する。
３．溶液に、ＮａＨＣＯ3（１６０．３ｇ、２．５当量）を固体のまま投入する。
４．ＣｂｚＣｌ（１４３．０ｇ、１．１当量）のトルエン（４００ｍｌ、４Ｖ／Ｗ）溶液を３０分間滴下する。
５．混合物を、室温で１８時間撹拌する。
６．水層から採取した試料がＳＭ＜２．０％を示したら、２相を分離させる。
７．水相をＥｔＯＡｃ（１×３Ｖ）で洗い、氷浴で冷却し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。
８．水層をＥｔＯＡｃ（３×４Ｖ）で抽出し、有機抽出物を１つにまとめて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
９．溶媒を減圧除去して、無色粘稠性油状物を得る。［α］D22２９．２°、（ｃ＝０．１ｇ／１００ｍｌメタノール溶液）
【０４４２】
（ｂ）Ｃ６
１．反応器に、化合物Ｃ５（９０．０ｇ、１．０当量）を投入する。
２．１５±５℃で撹拌しながら、反応器にＭｅＯＨ（５４０ｍｌ、６Ｖ／Ｗ）を投入する。
３．溶液にＨ2ＳＯ4（４．５ｇ、０．０５当量）を投入する。混合物を６５±５℃に加熱して４時間灌流させる。
４．ＨＰＬＣによるＩＰＣ用の試料を採取する（完了基準：Ｃ５＜２．０％）。
５．混合物を２５±５℃に冷却する。
６．反応器にＥｔ3Ｎ（１８ｇ、０．２当量）を投入し、さらに３０分間撹拌する。
７．次いで、混合物を３５±５℃で減圧濃縮して最小体積にする。
８．残渣をＥｔＯＡｃ（５Ｖ／Ｗ）に溶解させて、溶液を水（１Ｖ／Ｗ）で洗う。
９．有機相を分離して、ブライン（１Ｖ／Ｗ）で洗う。
１０．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１１．溶液を３５±５℃で減圧濃縮して最小体積にして、黄色粘稠性油状物を得る。［α］D25−６６．９°、（ｃ＝０．０１６ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）
【０４４３】
（ｃ）Ｃ７
１．反応器に、化合物Ｃ６（９０．０ｇ、１．０当量）を投入する。
２．０±５℃で撹拌しながら、反応器にＴＨＦ（４５０ｍｌ、５Ｖ／Ｗ）を投入する。
３．溶液にＬｉＢＨ4（１１．０ｇ、１．５当量）を投入する。
４．混合物を０±５℃で３０分間撹拌し、混合物を室温に昇温させる。
５．混合物を室温で４時間撹拌し、４時間後ＨＰＬＣによるＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：Ｃ６＜２．０％）。
６．０℃に冷却し、水（５Ｖ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（４Ｖ、２Ｍ）を滴下して処理する。処理の進行に合わせて激しい発泡が観測される可能性がある。
７．減圧濃縮してＴＨＦを除去し、水性残渣をｉＰｒＯＡｃ（３Ｖ×４）で抽出する。
８．有機相をブライン（３Ｖ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
９．減圧濃縮して無色生成物を得る。［α］D23−４１．６°、（ｃ＝０．９３ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）
【０４４４】
（ｄ）Ｃ８
１．反応器に、化合物Ｃ７（１．０当量）を投入する。
２．撹拌しながら、反応器に、トルエン（５Ｖ／Ｗ）を投入する。
３．溶液にＴＥＡ（１．５当量）を投入する。
４．５０℃に温度を上げる。次いで、反応器にＴＢＳＣｌ（１．１当量）を投入する。
５．６０℃で１８時間反応させる。
６．ＨＰＬＣによるＩＰＣ用の試料を採取する（完了基準：出発物質が５．０％未満）。
７．３０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（水性）（３Ｖ／Ｗ）でクエンチし、有機相を分離する。
８．ブライン（３Ｖ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。減圧濃縮して、褐色生成物を得る。［α］D24−５２．４°、（ｃ＝０．９４ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）
【０４４５】
（ｅ）４
１．反応器に、化合物Ｃ８（１．０当量）を投入する。
２．撹拌しながら、反応器に、ＩＰＡ（８Ｖ／Ｗ）を投入する。
３．溶液にＰｄ／Ｃ（０．０５Ｗ／Ｗ）を投入する。
４．１０℃〜２０℃で撹拌する。次いで、反応器にＨ2を投入する。
５．１０℃〜２０℃で１８時間反応させる。
６．ＨＰＬＣによるＩＰＣ用の試料を採取する（完了基準：出発物質が１．０％未満）。
７．反応混合物を濾過する。
８．濾液を、３５±５℃で減圧濃縮する。
９．残渣にヘプタンを投入し、３５±５℃で減圧濃縮する。
１０．もう一度、残渣にヘプタンを投入し、３５±５℃で減圧濃縮する。
１１．残渣にヘプタンを投入する。
１２．−１０±５℃に冷却し、３０分間撹拌する。
１３．混合物を濾過して、濾過ケーキを集める。
１４．濾過ケーキを、空気中、室温で２８時間乾燥させる。
１５．生成物情報：２．５ｋｇ（純度：９９．２％）［α］D24＋１１．２．４°、（ｃ＝０．０４ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）
【０４４６】
［（ｉｉｉ）６］
【０４４７】
【化２７】
0005993093.tif 000028
【０４４８】
（ａ）５
１．３Ｌフラスコに、無水ＣＨ2Ｃｌ2（分析用試薬、８Ｖ）１．０Ｌを投入する。
２．フラスコに化合物３（１．０当量）２００ｇを投入する。
３．フラスコに無水ＨＯＢｔ（分析用試薬、１．１当量）８０．４ｇを投入する。
４．０〜１０℃に冷却する。
５．フラスコにＥＤＣＩ（化学反応用純度、９５％、１．２当量）１２４．５ｇを投入する。
６．２０〜３０℃に加熱する。
７．３０分間撹拌する。
８．混合物を−１０〜０℃に冷却する。
９．フラスコに、化合物４（１３１．５ｇ、１．０５当量）およびＴＥＡ（６８．５ｇ、１．２５当量）をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ、３Ｖ）に溶解させた溶液を迅速に投入する。
１０．２０〜３０℃に加熱する。
１１．２時間撹拌する。
１２．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣにより４≦２．０％）。
１３．０〜１０℃に冷却する。
１４．混合物を水（４００ｍＬ、２Ｖ）で洗う。
１５．有機相を分離する。
１６．有機相を、０．１ＭのＨＣｌでＰＨ４〜５に酸性化する（ｐＨ試験紙による検査）。
１７．有機相を分離する。
１８．有機相を水（４００ｍＬ、２Ｖ）で洗う。
１９．有機相を分離する。
２０．有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ、２Ｖ）で洗う。
２１．有機相を分離する。
２２．Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
２３．混合物を、濾過して２５〜３５℃で減圧濃縮する。
２４．粗生成物をヘキサン（４００ｍＬ、２Ｖ）に加えてスラリーとする。
２５．濾過して固体を集める。
２６．生成物を、真空オーブンで、３０〜４０℃で２０時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
２７．生成物情報（２６５ｇ、純度：９６％；収率：８４％）。［α］D23−１００．１°、（ｃ＝０．３５ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４４９】
（ｂ）６
１．２Ｌフラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（６Ｖ）６００ｍＬを投入する。
２．フラスコに化合物５（１．０当量）１００ｇを投入する。
３．フラスコにＤＭＰ（１．３５当量）９８．２ｇを投入する。
４．２５〜３５℃に加熱する。
５．２０時間撹拌する。
６．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣにより５≦２．０％）。
７．５〜１５℃に冷却する。
８．反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ、６Ｖ）でクエンチする。
９．３０分間撹拌する。
１０．濾過して濾液を集める。
１１．濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ、２Ｖ）で洗う。
１２．有機相を分離する。
１３．有機相を減圧濃縮する。
１４．粗生成物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ、４Ｖ）に溶解させる。
１５．濾過して濾液を集める。
１６．濾過ケーキをＭＴＢＥ（２００ｍＬ、２Ｖ）で洗う。
１７．有機相を１つにまとめる。
１８．有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ、３Ｖ）で洗う。
１９．有機相を分離する。
２０．水相をＭＴＢＥ（１００ｍＬ、１Ｖ）で抽出する。
２１．有機相を分離する。
２２．有機相を１つにまとめる。
２３．有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ、３Ｖ）で洗う。
２４．有機相を分離する。
２５．有機相を水（３００ｍＬ、３Ｖ）で洗う。
２６．有機相を分離する。
２７．Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
２８．混合物を、濾過して２５〜３５℃で減圧濃縮する。
２９．生成物を、空気中室温で４８時間乾燥させる。
３０．生成物情報（９０ｇ、純度：９８％；収率：９０％）［α］D26−２５．１°、（ｃ＝０．９８ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４５０】
［（ｉｖ）１１］
【０４５１】
【化２８】
0005993093.tif 000029
【０４５２】
（ａ）７
１．１００ｍｌフラスコに、無水ＤＣＭ（分析用試薬）（６Ｖ）３０ｍＬを投入する。
２．窒素下、フラスコに化合物６（１．０当量）５ｇを投入する。
３．−５０℃に冷却する。
４．フラスコにルチジン（化学反応用純度）（３．０当量）２．８ｇを投入する。
５．温度を−５５〜−４５℃に保ち（ｍａｉｎ）ながら、（Ｔｆ）2Ｏ（化学反応用純度）（２．５当量）６．１ｇをゆっくりと滴下する。
６．−５０℃で２．０時間撹拌する。
７．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳにより６≦２．０％）。
８．混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５Ｖ）に注ぐ。
９．約１５分間撹拌する。
１０．有機相を分離して、ブライン（５Ｖ）で洗う。
１１．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１２．有機相を濾過して、３０〜４０℃で減圧濃縮して乾固させる。
１３．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１５／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１４．純粋な画分を集めて、溶媒を３０〜４０℃で減圧除去する。
１５．生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、３０〜４０℃で減圧で乾燥させる（内部圧は２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１６．生成物情報：褐色油状物（４．３ｇ、純度：８５．０％；収率：７０．０％）。［α］D23−５２．９７°、（ｃ＝０．２０２ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４５３】
（ｂ）８
１．２０Ｌフラスコに、無水トルエン（分析用試薬）（８Ｖ）７．０Ｌを投入する。
２．窒素下、化合物７（１．０当量）８８０ｇ、ＭｅＢ（ＯＨ）2（化学反応用純度）（３．５当量）２５８．６ｇ、およびＫ3ＰＯ4（化学反応用純度）（６．０当量）１．５７Ｋｇを投入する。
３．Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（化学反応用純度）（０．１５当量）２１４．０ｇを投入する。
４．６０℃で約３０分間撹拌する。
５．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳにより７≦２．０％）。
６．濾過して濾液を集める。
７．濾液を水（５Ｖ）で洗う。
８．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５Ｖ）で洗う。
９．有機相を分離して、ブライン（５Ｖ）で洗う。
１０．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１１．有機相を濾過し、５０〜６０℃で減圧濃縮して乾固させる。
１２．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０／１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１３．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮する。
１４．生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、３０〜４０℃で減圧で乾燥させる（内部圧は２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１５．生成物情報：褐色油状物（４７０．０ｇ、純度：９３．４％；収率：６６．０％）。
【０４５４】
（ｃ）９
１．２０Ｌフラスコに、Ｚｎ（化学反応用純度）（３７．０当量）２．６０Ｋｇを投入する。
２．ＥｔＯＨ（分析用試薬）／ＨＣＯ2Ｈ（１０／０．０５）（１０Ｖ）６．３Ｌを投入する。
３．５℃に冷却する。
４．撹拌しながら、混合物に、化合物８（６２３ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１．５Ｌ、２．５Ｖ）溶液を滴下する。
５．温度を５±５℃に維持（ｍａｉｎ）して１時間撹拌する。
６．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳにより８≦２．０％）。
７．濾過して濾液を集める。
８．濾液をＥｔＯＡｃ（２０Ｖ）に注いで水（２０Ｖ）で洗う。
９．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０Ｖ）で洗う。
１０．有機相を分離して、ブライン（２０Ｖ）で洗う。
１１．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１２．濾過して有機相を減圧濃縮する。
１３．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１４．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮する。
１５．生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、３０〜４０℃で減圧で乾燥させる（内部圧は２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１６．生成物情報：褐色油状物（４７０．０ｇ、純度：９７．０％収率：７９．６％）。［α］D23−１７６．４７°、（ｃ＝０．１８７ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４５５】
（ｄ）１０
１．１０Ｌフラスコに、ＤＣＭ（分析用試薬）（１３Ｖ）６．１Ｌおよび化合物９（１．０当量）４７０ｇを投入する。
２．−８５℃に冷却する。
３．フラスコにピリジン（分析用試薬）（２．２当量）１４９．０ｇを投入する。
４．温度を−８５℃〜−７５℃に保ちながら、フラスコに、クロロギ酸アリル（化学反応用純度）（１．１当量）１１３．５ｇをゆっくりと滴下する。
５．−８５℃〜−７５℃で３０分間撹拌する。
６．室温まで温める。
７．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳにより９≦２．０％）。
８．ＤＣＭ（分析用試薬）（１０Ｖ）および飽和硫酸銅水溶液（２０Ｖ）を投入する。
９．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０Ｖ）で洗う。
１０．有機相を分離して、ブライン（２０Ｖ）で洗う。
１１．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１２．濾過して、有機相を２５〜３５℃で減圧濃縮する。
１３．生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、３０〜４０℃で減圧で乾燥させる（内部圧は２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１４．生成物情報：褐色油状物（５１５．０ｇ、純度：９５．９％収率：９５．０％）。［α］D23−９０．４０°、（ｃ＝０．１７７ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４５６】
（ｅ）１１
１．５Ｌフラスコに、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（７：１：１：２）（４Ｖ）２．１Ｌを投入する。
２．フラスコに５１５．０ｇの化合物１０を投入する。
３．２５℃〜３０℃で１時間撹拌する。
４．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳによりＳＭ≦２．０％）。
５．ＥｔＯＡｃ（分析用試薬）（３０Ｖ）および水（２０Ｖ）を投入する。
６．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０Ｖ）で洗う。
７．有機相を分離して、ブライン（２０Ｖ）で洗う。
８．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
９．濾過して、有機相を減圧濃縮する
１０．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；４／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１１．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮する。
１２．生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、３０〜４０℃で減圧で乾燥させる（内部圧は２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１３．生成物情報（３３７．６ｇ、純度：９９．０％；収率：８０．０％）［α］D28−８０．９５°、（ｃ＝０．２３１ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４５７】
［（ｖ）１４］
【０４５８】
【化２９】
0005993093.tif 000030
【０４５９】
（ａ）１２
１．２Ｌフラスコに、無水ＤＣＭ（分析用試薬）（１０Ｖ）５００ｍＬを投入する。
２．窒素下、フラスコに、（ＣＯＣｌ）2（化学反応用純度）（１．２当量）１４．７ｇを投入する。
３．−７８℃に冷却する。
４．温度を−７８〜−７０℃に維持しながら（ｍａｉｎ）、無水ＤＭＳＯ（分析用試薬）（２．５当量）１８．８ｇをゆっくりと滴下する。
５．温度を−７８〜−７０℃に維持しながら（ｍａｉｎ）、フラスコに化合物１１（１．０当量）５０．０ｇの無水ＤＣＭ（分析用試薬）溶液を滴下する。
６．１５分間撹拌する。
７．フラスコにＴＥＡ（分析用試薬）（５．０当量）５０．０ｇを滴下する。
８．２時間撹拌する。
９．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＬＣ−ＭＳによりＳＭ≦２．０％）。
１０．混合物を、氷と塩酸の０．１ｍｏｌ混合物（５Ｖ）に注ぐ。
１１．約１５分間撹拌する。
１２．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５Ｖ）で洗う。
１３．有機相を分離して、ブライン（５Ｖ）で洗う。
１４．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１５．濾過して、有機相を３０〜４０℃で減圧濃縮して乾固させる。
１６．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１／３（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１７．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮して乾固させる。
１８．生成物情報（３０．３ｇ、純度：９７．７％；収率：６１．３％）。［α］D25１０１．９５°、（ｃ＝０．２０５ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４６０】
（ｂ）１３
１．２Ｌフラスコに、無水ＤＣＭ（分析用試薬）（２０Ｖ）１．１Ｌを投入する。
２．０℃に冷却する。
３．化合物１２（１．０当量）５５ｇおよびルチジン（分析用試薬）（４．０当量）を投入する。
４．温度を０℃〜５℃に維持（ｍａｉｎ）しながら、ＴＢＳＯＴｆ（化学反応用純度）（３．０当量）８４．４ｇをゆっくりと滴下する。
５．０℃〜５℃で約１５分間撹拌する。
６．室温で約１．５時間撹拌する。
７．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＬＣ−ＭＳにより１２≦２．０％）。
８．混合物を水（１．１Ｌ、２０Ｖ）に注ぐ。
９．約３０分間撹拌する。
１０．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５Ｖ）で洗う。
１１．有機相を分離して、ブライン（５Ｖ）で洗う。
１２．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１３．濾過して、有機相を３０〜４０℃で減圧濃縮して乾固させる。
１４．生成物情報（粗生成物６２．０ｇ）。［α］D25５４．６２°（ｃ＝０．２１６ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４６１】
（ｃ）１４
１．５０ｍｌフラスコに、ＤＭＦ（分析用試薬）／Ｈ2Ｏ（５０／１）（１２Ｖ）１２ｍＬおよび化合物１３（１．０当量）１ｇを投入する。
２．フラスコにＬｉＯＡｃ（化学反応用純度）（１．０当量）０．１６ｇを投入する。
３．２５℃で４時間撹拌する。
４．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳにより１３≦２．０％）。
５．混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ、２５Ｖ）に注ぐ。
６．有機相をクエン酸溶液（２０Ｖ）で洗う。
７．有機相を分離して、水（２０Ｖ）で洗う。
８．有機相を分離して、ブライン（２０Ｖ）で洗う。
９．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１０．濾過して、有機相を減圧濃縮する。
１１．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１／３（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１２．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮して乾固させる。
１３．生成物情報（０．６ｇ、純度：９９％；収率：８０％）。［α］D28５９．７３°（ｃ＝０．２１６ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４６２】
［（ｖｉ）１５］
【０４６３】
【化３０】
0005993093.tif 000031
【０４６４】
１．１Ｌフラスコに、無水アセトン（分析用試薬、１０Ｖ）４００ｍＬおよび化合物１４（１．０当量）４０ｇを投入する。
２．フラスコにジヨードペンタン（分析用試薬）（５．０当量）１３６．５ｇおよび粒状Ｋ2ＣＯ3（分析用試薬、１当量）を投入する。
３．６０℃に温める。
４．１０時間撹拌する。
５．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＬＣ−ＭＳにより１４≦２．０％）。
６．混合物を３０〜４０℃で減圧濃縮して溶媒を除去する。
７．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
８．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮して溶媒を除去する。
９．生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、３０〜４０℃で８時間、減圧で乾燥させる（内部圧は２０〜４０ｍｍＨｇ）。
１０．生成物情報（４９．７ｇ、純度：９８．６％；収率：８８．０％）。［α］D28６０．２１°、（ｃ＝０．２０４ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４６５】
［（ｖｉｉ）１７］
【０４６６】
【化３１】
0005993093.tif 000032
【０４６７】
（ａ）Ｃ１０
１．２Ｌ四つ首丸底フラスコに機械式撹拌器および等圧滴下漏斗を取り付け、このフラスコに、Ｌ−バリンＣ９（１．０当量）２４ｇを投入する。
２．フラスコにＴＨＦ（分析用試薬、２０Ｖ）４８０ｍＬを投入する。
３．フラスコに水（２０Ｖ）４８０ｍＬを投入する。
４．溶液を５℃に冷却する。
５．フラスコに粉末Ｋ2ＣＯ3（分析用試薬、１．５当量）４２．５ｇを投入する。
６．５〜１０℃で撹拌しながら、フラスコにクロロギ酸アリル（化学反応用純度、１．２当量）２９．７ｇを滴下する。
７．加え終わったら、冷却浴を外す。
８．室温で４時間撹拌する。
９．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＨＰＬＣによりＣ９≦３．０％）。
１０．ＴＨＦを減圧エバポレートする。
１１．残った溶液をＭＴＢＥ（３Ｖ×２）で抽出する。
１２．水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。
１３．水溶液をＤＣＭ（５Ｖ×３）で抽出する。
１４．有機抽出物を１つにまとめて、ブライン（４Ｖ）で洗う。
１５．有機相を分離する。
１６．Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
１７．濾過して、混合物を２５〜３５℃で減圧濃縮し、無色油状物を得る（３８ｇ、純度：９２％、収率：８８％）、［α］D23−４．５°、（ｃ＝０．２２９ｇ／１００ｍｌのＭｅＯＨ溶液）
【０４６８】
（ｂ）Ｃ１１
１．５００ｍＬフラスコに機械式撹拌器および等圧滴下漏斗を取り付け、このフラスコに化合物Ｃ１０（１．０当量）１８ｇを投入する。
２．ＴＨＦ（分析用試薬、１０Ｖ）１８０ｍＬを投入する。
３．ＨＯＳｕ（１．０当量）１０．３ｇを投入する。
４．２〜７℃に冷却する。
５．撹拌しながら、混合物に、ＤＣＣ（１８．４ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（分析用試薬、７０ｍＬ、４Ｖ）溶液を滴下する。
６．２〜７℃で３時間撹拌する。
７．冷却浴を外す。
８．室温で１５時間撹拌する。
９．ＩＰＣ用試料を採取する（完了したと認められる基準：ＨＰＬＣによりＣ１０≦２．０％）。
１０．沈殿物を濾過する。
１１．濾過ケーキをＴＨＦ（２０ｍｌ、１Ｖ）で洗う。
１２．濾液を１つにまとめて減圧濃縮する。
１３．残渣をＤＣＭ（分析用試薬、３Ｖ）に溶解させる。
１４．０℃で３０分間撹拌する。
１５．固体を濾別する。
１６．濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍｌ、１Ｖ）で洗う。
１７．濾液を１つにまとめて減圧濃縮し、白色固体を得る。
１８．生成物情報（２６ｇ、純度：８８％、収率：１００％）。
【０４６９】
（ｃ）Ｃ１２
１．１Ｌフラスコに、Ｌ−アラニン（１．０当量）１８ｇを投入する。
２．フラスコにＮａＨＣＯ3（１．１当量）８．１ｇを投入する。
３．ＴＨＦ（分析用試薬、１０Ｖ）２６０ｍＬを投入する。
４．水（１０Ｖ）２６０ｍＬを投入する。
５．２〜７℃に冷却する。
６．撹拌しながら、混合物に、化合物Ｃ１１（２６ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ、４Ｖ）溶液を滴下する。
７．２〜７℃で１時間撹拌する。
８．冷却浴を外す。
９．２０〜３０℃で１８時間撹拌する。
１０．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣによりＣ１１≦２．０％）。
１１．反応混合物を、４０〜５０℃で減圧濃縮して１０Ｖにする。
１２．混合物を２０％ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化して、生成物を沈殿させる。
１３．濾過して固体を集める。
１４．水で洗う。
１５．生成物を、真空オーブンで、４５〜５０℃で３０時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１６．生成物情報（固体、１３ｇ、純度：８９％；収率：５７％、３工程全体で）。［α］D23−５１．７１°、（ｃ＝０．２０５ｇ／１００ｍｌのＭｅＯＨ溶液）
【０４７０】
（ｄ）Ｃ１３
１．１Ｌ反応器に、化合物Ｃ１２（２０ｇ、１．０当量）を投入する。
２．反応器にｐ−アミノベンジルアルコール（９．６ｇ、１．０当量）を投入する。
３．反応器にＴＨＦ（４００ｍＬ、２０Ｖ）を投入する。
４．反応器にＥＥＤＱ（１９．２ｇ、１．０当量）を投入する。
５．２０〜３０℃で６０時間撹拌する。
６．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＨＰＬＣによりＣ１２≦２．０％）。
７．撹拌しながら、反応混合物をＭＴＢＥ（１．２Ｌ、６０Ｖ）に注ぎ、生成物を沈殿させる。
８．濾過して固体を集める。
９．濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．６Ｌ、０．５Ｖ）で洗う。
１０．生成物を、一定量になるまで、真空オーブンで、２５〜３０℃で１８時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後）。
１６．生成物情報（固体、２０．０ｇ、純度：９６．０％；収率：７２％）。［α］D23−８３．０１°、（ｃ＝０．２０６ｇ／１００ｍｌのＭｅＯＨ溶液）
【０４７１】
（ｅ）１６
１．３Ｌフラスコに、化合物９（４０ｇ、１．０当量）を投入する。
２．Ｎ2下、フラスコにＤＣＭ（分析用試薬、４００ｍＬ、１０Ｖ）を投入する。
３．−１０℃に冷却する。
４．Ｎ2下、混合物にトリホスゲン（分析用試薬、７．８ｇ、０．３６当量）を投入する。
５．−５±５℃で、混合物にＴＥＡ（分析用試薬、１６．２ｇ、２．２当量）を滴下する。
６．−５±５℃で１０分間撹拌する。
７．イソシアナート形成を観測するため、ＩＰＣ用試料を採取する（メタノールでクエンチする、完了基準：ＬＣ−ＭＳにより９≦１０．０％）。
８．化合物Ｃ１３（４１ｇ、１．５当量）およびトリエチルアミン（分析用試薬、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（分析用試薬、２０Ｖ）に溶解させた溶液を、−５±５℃で、フラスコに一度に投入する。
９．−５±５℃で１０分間撹拌する。
１０．冷却浴を外す。
１１．２５±５℃で１６時間撹拌する。
１２．ＩＰＣ用試料を採取する（メタノールでクエンチする、完了基準：ＬＣ−ＭＳにより９≦１０．０％）。
１３．濾過して、濾過ケーキをＤＣＭ（分析用試薬、２Ｖ）で洗う。
１４．濾液を１つにまとめて減圧濃縮する。
１５．残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／酢酸エチル）にかける。
１６．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮する。
１７．生成物を、一定量になるまで、真空オーブンで、３５〜４０℃で１０時間乾燥させる（内部圧は、２０〜５０ｍｍＨｇ前後だった）。
１８．生成物情報：オフホワイト色固体（３６ｇ、純度：９７．２％；収率：５３％）。［α］D23−８６．４３°、（ｃ＝０．２２１ｇ／１００ｍｌクロロホルム溶液）。
【０４７２】
（ｆ）１７
１．１０Ｌフラスコに、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０Ｖ：１Ｖ：１Ｖ：２Ｖ）６Ｌを投入する。
２．フラスコに４１６ｇの化合物１６を投入する。
３．２５℃〜３０℃で２時間撹拌する。
４．ＩＰＣ用試料を採取する（完了基準：ＬＣ−ＭＳにより１７≦２．０％）。
５．ＥｔＯＡｃ（分析用試薬、３０Ｖ）および水（２０Ｖ）を投入する。
６．有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０Ｖ）で洗う。
７．有機相を分離して、ブライン（２０Ｖ）で洗う。
８．有機相を分離して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。
９．濾過して、有機相を減圧濃縮する。
１０．残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル、１／２（ｖ／ｖ））にかける。
１１．純粋な画分を集め、３０〜４０℃で減圧濃縮する。
１２．生成物を、一定量になるまで、真空オーブンで、３５〜４０℃で２０時間乾燥させる（内部圧は、２０〜３０ｍｍＨｇ前後だった）。
１３．生成物情報（３０８．８ｇ、純度：９８．１％；収率：８５．１％）。
【０４７３】
実施例６についての一般実験手順
旋光度は、ＡＤＰ  ２２０旋光計（Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ  Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｌｔｄ．）で測定した。濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与えられる。融点は、デジタル融点測定装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０００  ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＮＭＲ分光計を用いて、それぞれ４００Ｍｚおよび１００ＭＨｚで、３００Ｋで測定した。化学シフトはＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）相対値で記載し、シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）またはｍ（多重項）として、カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ）単位）と合わせて指定する。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置に、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣを連結して用いて、収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは以下のとおりであった：キャピラリー（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；抽出器（Ｖ）、３．０；イオン源温度（℃）、１００；脱溶媒温度（℃）、２００；コーン流速（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒流速（Ｌ／ｈ）、２５０。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦ  ＧｌｏｂａｌをポジティブＷモードにして、装置に試料を導入するのに金属メッキを施したホウケイ酸ガラスチップを用いて、記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルアルミニウムプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０、Ｆ254）で行い、フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０、２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）を使用した。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）および固相担持型試薬（Ａｒｇｏｎａｕｔ）を除く、他の全ての化合物および溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。無水溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で蒸留することにより調製し、４Åモレキュラーシーブまたはナトリウム線を入れて貯蔵した。石油エーテルは、沸点が４０〜６０℃の画分を示す。
【０４７４】
一般ＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５）は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：初期組成の５％Ｂを１．０分間、次いで２．５分にわたり５％Ｂから９５％Ｂへ。組成を０．５分間９５％Ｂに保ち、次いで０．１分で５％Ｂに戻し、その組成に０．９分間保った。勾配変動の合計時間は５分である。流速３．０ｍＬ／分、４００μＬをデッドボリュームのないT字型部品を介して分割し、これを質量分析器に通した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリスカラムＣ１８、５０×４．６０ｍｍ。
【実施例６】
【０４７５】
［（ｉ）アリル  （５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（５０）］
【０４７６】
【化３２】
0005993093.tif 000033
【０４７７】
（ａ）（Ｓ，Ｒ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン）（４５）
４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸）（４４）（３６．６４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（１８．７９ｍＬ、０．２２２ｍｏｌ、３．０当量）を無水ＤＣＭ（４５０ｍＬ）に加え、撹拌しながら、この懸濁液に、激しい発泡が生じるまで無水ＤＭＦ（約０．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を一晩撹拌放置した。反応混合物をエバポレートして乾固させ、ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去した。生じる黄色沈殿物を溶液から濾別し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗い、直ちに、−４０℃で、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−３−オール（４）（３９．４０ｇ、０．１７０ｍｏｌ、２．３当量）および無水トリエチルアミン（８２．６３ｍＬ、０．５９２ｍｏｌ、８当量）を無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、ゆっくり（２．５時間にわたって）と室温まで昇温させると、その後のＬＣＭＳ分析は反応の完了を示した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を分液ロートに移した。有機層を、０．１ＭのＨＣｌ（２×８００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で順に洗った。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過してから、溶媒をエバポレートすると、生成物が黄色発泡物として残った（６２．８ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ、システム１：ＲＴ  １．９６分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９２１．４５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
【０４７８】
（ｂ）（５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−３−オン）（４６）
ジオール体４５（６１．９０ｇ、６７．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２．１０ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、０℃で、この溶液にトリクロロイソシアヌル酸（２１．８６ｇ、９４．０７ｍｍｏｌ、１．４当量）を一度に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌すると、その後の反応混合物のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（６００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗い、（ＭｇＳＯ4）で乾燥させた。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、８０％ｎ−ヘキサン／２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルへ］により、純粋な生成物４６を黄色固体として得た（４９．３０ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ２．０３分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９１７．５５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
【０４７９】
（ｃ）（５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（４，４’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３，１−ジイル）  ビス（トリフルオロメタンスルホナート），（４７）
２，６−ルチジン（２２．３３ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ、８．０当量）を含有する無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）に、ビス−ケトン体４６（２１．９８ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を溶解させ、激しく撹拌しながら、−４０℃で、この溶液にトリフリン酸無水物（２４．１９ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ、６．０当量）を滴下した。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌すると、その後のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で迅速に希釈し、氷冷水（６００ｍＬ）、氷冷飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、エバポレートすると、粗褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、８０％ｎ−ヘキサン／２０％酢酸エチルから６６％ｎ−ヘキサン／３３％酢酸エチルへ］により、純粋な生成物４７を褐色発泡物として得た（１６．４０ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ  ２．２８分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）データなし。
【０４８０】
（ｄ）（Ｓ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（４８）
トリフラート体４７（５．０６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．８０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、７当量）、およびトリフェニルアルシン（１．０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．８当量）を、無水ジオキサンに溶解させ、アルゴン下、撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＩＩ）ビスベンゾニトリルクロリドを加え、反応混合物を迅速に加熱して８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト濾過し（酢酸エチルで洗い）、濾液を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、５０％ｎ−ヘキサン／５０％酢酸エチル］により、純粋な生成物４８を褐色発泡物として得た（４．３１ｇ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ  ２．２３分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９１３．５０（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
【０４８１】
（ｅ）（Ｓ）−（（ペンタン−１，５−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン）（４９）
ビスニトロ化合物４８（１０．２６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の５％ギ酸／メタノール（２００ｍＬ）に、亜鉛粉末（２６．４８ｇ、０．４０５ｍｏｌ、３６．０当量）を一度に加え、その間冷水浴を用いて温度を２５〜３０℃に維持した。反応物を３０℃で２０分間撹拌すると、その後のＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物をセライト濾過して余分な亜鉛を除去し、セライトを酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗った。有機画分を水（５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、１００％クロロホルムから９９％クロロホルム／１％メタノールへ］により純粋な生成物４９を橙色発泡物として得た（６．２２ｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ  ２．２０分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８５３．５０（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
【０４８２】
（ｆ）アリル  （５−（（５−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（５０）
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ビスアニリン体４９（８．１４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．１５６ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。５分後、クロロギ酸アリル（０．９１１ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ4溶液（４００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー［勾配をつけた溶出、６６％ｎ−ヘキサン／３３％酢酸エチルから３３％ｎ−ヘキサン／６６％酢酸エチルへ］により純粋な生成物５０を橙色発泡物として得た（３．８８ｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ  ２．２７分；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９３７．５５（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）。
【０４８３】
［（ｉｉ）（１１Ｓ，１１ａＳ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル  １１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２４）の大まかなスキーム］
【０４８４】
【化３３】
0005993093.tif 000034
【０４８５】
化合物２４は、上記のスキームに従い、上記の実施例に記載される方法を用いて、合成することができる。
【実施例７】
【０４８６】
放出された化合物の活性
［Ｋ５６２アッセイ］
Ｋ５６２ヒト慢性骨髄性白血病細胞は、５％ＣＯ2を含有する湿潤雰囲気下、３７℃で、ＲＰＭ１  １６４０培地（１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのグルタミンを補充）に維持し、暗中３７℃で、所定の用量の薬物とともに１時間または９６時間インキュベートした。遠心分離（５分、３００ｇ）してインキュベーションを終了させ、細胞を、薬物を含まない培地で１回洗浄した。適切な薬物処理後、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに移した（１ウェルあたり細胞１０4個、１試料あたり８ウェル）。次いで、プレートを、５％ＣＯ2を含有する湿潤雰囲気下、暗中３７℃に維持した。アッセイは、生細胞が持つ、黄色の溶解性テトラゾリウム塩３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ）を還元して不溶性の紫色ホルマザン沈殿物にする能力に基づく。プレートを４日間インキュベーションし（対照細胞の個数を約１０倍に増加させ）た後、各ウェルにＭＴＴ溶液（リン酸緩衝食塩水中５ｍｇ／ｍＬ）２０μＬを添加して、プレートをさらに５時間インキュベートした。次いで、プレートを５分間３００ｇで遠心し、細胞ペレット以外の培地の大部分をピペットで吸い上げ、１ウェルあたり１０〜２０μＬを残した。各ウェルにＤＭＳＯ（２００μＬ）を添加し、試料を撹拌して確実に混合させた。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  ＥＬＩＳＡプレートリーダーで、波長５５０ｎｍでの光学密度を測定し、用量反応曲線を構築した。各曲線について、最終光学密度を対照値の５０％に減少させるのに必要な用量をＩＣ50値として読んだ。
【０４８７】
化合物ＲｅｌＢは、このアッセイで、０．４２５ｎＭのＩＣ50を有する。
【実施例８】
【０４８８】
【化３４】
0005993093.tif 000035
【０４８９】
ビオチン−Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ−２（４３）
化合物２４（１２．０６ｍｇ、４．８μｍｏｌ、１．０当量）を１／１のアセトニトリル／水（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ペプチド４２（１２．０６ｍｇ、４．８μｍｏｌ、１．０当量）を１／１のアセトニトリル／水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。凍結乾燥させてアセトニトリル／水を除去し、黄色発泡物を得た。分取ＨＰＬＣ、続いて凍結乾燥により精製して、生成物を白色発泡物として得た（７．４ｍｇ、３８％）。
【０４９０】
分取ＨＰＬＣ方法：逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を、以下の寸法のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μ  Ｃ−１８カラムで行った：分析用に１５０×４．６ｍｍ、および分取作業用に１５０×２１．２０ｍｍ。全てのＵＰＬＣ実験は、以下の勾配条件で行った：初期固定組成１３％Ｂから、１５分かけて、７５％Ｂへ、７５％Ｂに２．０分間維持、次いで０．１０分以内に、７５％Ｂから１３％Ｂへ、１３％に２．９０分間維持。勾配変動の合計期間は、２０．００分であった。使用した溶離液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸含有Ｈ2Ｏ）および溶媒Ｂ（０．１％ギ酸含有ＣＨ3ＣＮ）であった。使用した流速は、分析について１．０ｍｌ／分、および分取ＨＰＬＣについて２０．０ｍｌ／分であった。検出は、２５４ｎｍおよび２８０ｎｍで行った。
【０４９１】
分析データ：ＬＣＭＳ  １．１７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３３０（［Ｍ＋２］+／３，５％）；９９８（［Ｍ＋３］+／４，７０）；７９８（［Ｍ＋４］+／５，１００）；６６５（［Ｍ＋５］+／６，２０）。
【実施例９】
【０４９２】
複合体の形成
抗体複合化の一般手順
抗体を、還元緩衝液（例：リン酸緩衝食塩水ＰＢＳ、ヒスチジン緩衝液、ホウ酸ナトリウム緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液）に加えて１〜５ｍｇ／ｍＬに希釈する。調製したばかりのＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）溶液を加えて、システインジスルフィド架橋を選択的に還元する。ＴＣＥＰの量は、還元の標的レベルに比例しており、抗体あたり１〜４モル当量の範囲内で、２〜８つの反応性チオールを生成する。３７℃で数時間還元させた後、混合物を室温まで冷却して、過剰の薬物リンカー（Ａ、Ｂ）を、希薄ＤＭＳＯ溶液として加える（最終ＤＭＳＯ濃度は、反応混合物の１０％（体積／体積）まで達する）。混合物を、適切な時間の長さで、通常は化合物Ｂについて１〜３時間および化合物Ａについて１０〜３０時間で、４℃または室温のいずれかで穏やかに震盪撹拌する。過剰な反応性チオールは、複合化の終わりに、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）のような「チオールキャップ化試薬」と反応させることができる。１０ｋＤａ以上の分子量をカットオフする遠心スピンフィルターを用いて抗体薬物複合体を濃縮し、次いで十字流濾過（ＴＦＦ）または高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により精製する。相当する抗体薬物複合体は、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ）または疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）に、ＵＶ−可視分光計、蛍光分光計、または質量分析計検出を連動させて用いて、抗体あたりの薬物比率（ＤＡＲ）を査定する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）による分析で、測定することができる；凝集レベルおよび単量体純度は、分子ふるいクロマトグラフィーにＵＶ−可視分光計、蛍光分光計、または質量分析計検出を連動させて用いて、ＨＰＬＣまたはＵＨＰＬＣにより分析することができる。最終複合体濃度は、分光測定（２８０ｎｍ、２１４ｎｍ、および３３０ｎｍでの吸光度）および生化学アッセイ（ビシンコニン酸アッセイＢＣＡ；Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８５）  Ａｎａｌ．  ＢｉｏＣｈｅｍ．  １５０  （１）：  ７６−８５（非特許文献２９３）；参照として既知濃度のＩｇＧ抗体を用いる）の併用により決定される。抗体薬物複合体は、一般に、無菌条件下で０．２μｍフィルターを用いて滅菌濾過され、＋４℃、−２０℃、または−８０℃で貯蔵される。
【０４９３】
特定複合体の実施例を以下に記載する。
【０４９４】
ＡＤＣ１Ａ
抗体１（１５ｍｇ、１０２ナノモル）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液１２．０ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．２５ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を加え（２モル当量／抗体、２０４ナノモル、２０μＬ）、オービタルインキュベーター（ｏｒｂｉｔａｌ  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）にて、還元混合物を３７℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、化合物ＡをＤＭＳＯ溶液として加える（５モル当量／抗体、５１０ナノモル、１．２ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで１５ｍＬ  Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ  ５０ｋＤａ  ＭＷＣＯスピンフィルターに移して、約２．０ｍＬに濃縮し、ＡＫＴＡ（登録商標）ＦＰＬＣに注入する。ＡＫＴＡ（登録商標）ＦＰＬＣには、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＰＧを充填したＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＸＫ１６／７０カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。所望のＡＤＣ単量体ピークに相当する画分をプールし、分析し、滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイは、最終ＡＤＣ１Ａ濃度が１２．５ｍＬ中０．６７ｍｇ／ｍＬであり、得られた量が８．４ｍｇ（収率５６％）であることを示す。Ｗａｔｅｒｓ  ＡｌｌｉａｎｃｅシステムにＡｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  １０００  Ａ  ８ｕｍ  １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍで、ＡＤＣ１Ａの還元試料をＨＰＬＣ分析すると、軽鎖および重鎖が複数分子のＡに結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりＡが２．２分子という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。ＡＫＴＡ（登録商標）ＦＰＬＣに、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＰＧを充填したＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＸＫ１６／７０カラムを用い、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させ、２８０ｎｍで、ＡＤＣ１Ａの試料をＳＥＣ分析すると、単量体の純度は９５．３％で凝集体は４．７％であることがわかる。
【０４９５】
ＡＤＣ１Ｂ
抗体１（１５ｍｇ、１０２ナノモル）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液１２．０ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．２５ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を加え（２モル当量／抗体、２０４ナノモル、２０μＬ）、オービタルインキュベーター（ｏｒｂｉｔａｌ  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）にて、還元混合物を３７℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、化合物ＢをＤＭＳＯ溶液として加える（５モル当量／抗体、５１０ナノモル、１．２ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、第二の量の化合物ＢをＤＭＳＯ溶液として加える（２モル当量／抗体、２００ナノモル、０．６ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で１５時間混合し、次いで１５ｍＬ  Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ  ５０ｋＤａ  ＭＷＣＯ  スピンフィルターに移して、約２．０ｍＬに濃縮し、ＡＫＴＡ（登録商標）ＦＰＬＣに注入する。ＡＫＴＡ（登録商標）ＦＰＬＣには、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＰＧを充填したＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＸＫ１６／７０カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。ＡＤＣ１Ｂ単量体ピークに相当する画分をプールし、分析し、滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイは、最終ＡＤＣ１Ｂ濃度が１０．５ｍＬ中１．０２ｍｇ／ｍＬであり、得られた量が１０．７ｍｇ（収率７１％）であることを示す。Ｗａｔｅｒｓ  ＡｌｌｉａｎｃｅシステムにＡｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  １０００  Ａ  ８ｕｍ  １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（薬物リンカー専用）で、ＡＤＣ１Ｂの還元試料をＨＰＬＣ分析すると、軽鎖および重鎖が複数分子のＢに結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりＢが２．２分子という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。ＡＫＴＡ（登録商標）ＦＰＬＣに、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＰＧを充填したＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＸＫ１６／７０カラムを用い、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣ１Ｂの試料をＳＥＣ分析すると、単量体の純度は９４．９％で凝集体は５．１％であることがわかる。
【０４９６】
本明細書中使用される場合、「抗体１」は、配列番号１による配列を有するＶＨドメインおよび配列番号２による配列を有するＶＬドメインを含む抗Ｈｅｒ２抗体である。
【実施例１０】
【０４９７】
Ｉｎ  ｖｉｖｏのＡＤＣ有効性試験
ＣＢ．１７  ＳＣＩＤマウス（８週〜１２週齢）に、ＢＴ−４７４細胞株由来の腫瘍断片１ｍｍ3を側腹部に皮下注射する。腫瘍の大きさが平均で１００〜１５０ｍｍ3に到達したら、治療を開始する。マウスの体重を週に２回測定する。腫瘍の大きさを週に２回測定する。動物は個別に観察する。実験の終点は、腫瘍体積が１０００ｍｍ3または６０日の時点、いずれか早く到達した方である。反応者についてはその後も追跡することができる。
【０４９８】
１群につき１０匹の異種移植されるマウスの複数の群に、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）もしくは抗体そのままを含むリン酸緩衝食塩水（ビヒクル）０．２ｍｌまたはビヒクル単独０．２ｍｌを静脈内注射する。ＡＤＣ濃度は、単回投与で、例えば、０．３または１．０ｍｇのＡＤＣ／ｋｇ体重となるように調整する。各マウスに、一定間隔、例えば、１週間間隔で、３回、同一用量を与えることができる。
【０４９９】
図１は、１群につき１０匹のマウスで、ＡＤＣ１Ａを０．３ｍｇ／ｋｇ（緑）または１．０ｍｇ／ｋｇ（赤）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（黒）またはＩｇそのまま（青色）の対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
【０５００】
図２は、１群につき１０匹のマウスで、ＡＤＣ１Ｂを０．３ｍｇ／ｋｇ（水色）または１．０ｍｇ／ｋｇ（緑）の用量で投与されたマウスと、ビヒクル（黒）またはＩｇそのまま（暗青色）の対照とを比較して、各群の平均腫瘍体積における効果を示す。
【０５０１】
上記に記載される文献および他の参照は全て、本明細書中に参照として援用される。
【０５０２】
略号
Ａｃ            アセチル
Ａｃｍ          アセトアミドメチル
Ａｌｌｏｃ      アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ          ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−Ｂｕ        ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚｌ          ベンジル、ただしＢｚｌ−ＯＭｅはメトキシベンジルであり、Ｂｚｌ−Ｍｅはメチルベンゼンである
ＣｂｚまたはＺ  ベンジルオキシ−カルボニル、ただし、Ｚ−ＣｌおよびＺ−Ｂｒは、それぞれ、クロロ−およびブロモベンジルオキシカルボニルである
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｎｐ          ジニトロフェニル
ＤＴＴ          ジチオトレイトール
Ｆｍｏｃ        ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｉｍｐ          Ｎ−１０イミン保護基：３−（２−メトキシエトキシ）プロパノアート−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ
ＭＣ−ＯＳｕ    マレイミドカプロイル−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド
Ｍｏｃ          メトキシカルボニル
ＭＰ            マレイミドプロパンアミド
Ｍｔｒ          ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル
ＰＡＢ          ｐａｒａ−アミノベンジルオキシカルボニル
ＰＥＧ          エチレンオキシ
ＰＮＺ          ｐ−ニトロベンジル  カルバマート
Ｐｓｅｃ        ２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｅｏｃ        ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｏｓ          トシル
Ｔｒｏｃ        ２，２，２−トリクロロ（ｔｒｃｈｌｏｒ）エトキシカルボニルクロリド
Ｔｒｔ          トリチル
Ｘａｎ          キサンチル
【０５０３】
配列
配列番号１（Ｈｅｒ  ＶＨ）：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２（Ｈｅｒ  ＶＬ）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【図１】
0005993093.tif 000038
【図２】
0005993093.tif 000039
【配列表】
0005993093000001.xml