(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ４」）、
１−｛２−メチルアミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ５」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ６」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ７」）、
１−｛２−メチルアミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ８」）、
１−｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ９」）、
１−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１０」）、
１−｛２−メトキシ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１１」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１３」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン（「Ａ１４」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）、
１−［２−アミノ−６−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルブタン−１−オール（「Ａ１６」）、
４−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１７」）、
４−（１−メトキシメトキシ−１−ｏ−トリルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１８」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−ｏ−トリルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１９」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２０」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−ｍ−トリルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ２２」）、
４−（１−メトキシメトキシ−１−ｍ−トリルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルエタノール（「Ａ２４」）、
４−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２５」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルプロパン−１−オール（「Ａ２６」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ２７」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２８」）、
４−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２９」）、
４−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３０」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エタノール（「Ａ３１」）、
４−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３３」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３４」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルブタン−１−オール（「Ａ３５」）、
４−（１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルブチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３６」）、
４−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３７」）、
１−［４−（５−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン（「Ａ３８」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ３９」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４０」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ４１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ４３」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ４５」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４７」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４８」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ４９」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ５０」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５１」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ５３」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５４」）、
［４−（３−｛２−アミノ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］アセトニトリル（「Ａ５５」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５６」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルエタノール（「Ａ５７」）、
２−［４−（３−｛２−アミノ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ５９」）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（「Ａ６０」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ６１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ６２」）、
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオニルアミノ］エチル｝−カルバマート（「Ａ６３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ６４」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（「Ａ６５」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン（「Ａ６６」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン（「Ａ６７」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−プロパン酸（「Ａ６８」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（「Ａ６９」）、
メチル３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオナート（「Ａ７０」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（「Ａ７１」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７２」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７３」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（「Ａ７４」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（「Ａ７５」）、
４−（１−エトキシ−１−フェニルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７６」）、
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオン酸（「Ａ７７」）、
エチル３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオナート（「Ａ７８」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（１−フルオロメチルビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ７９」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ８０」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ８１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ８２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ８３」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ８４」）、
｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝シクロペンチルフェニルメタノール（「Ａ８５」）、
１−［２−アミノ−６−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルエタノール（「Ａ８６」）、
２−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝ペンタン−２−オール（「Ａ８７」）、
２−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−３−メチルブタン−２−オール（「Ａ８８」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ｏ−トリルエタノール（「Ａ８９」）、
１−（６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９０」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ９２」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ｍ−トリルエタノール（「Ａ９４」）、
１−（６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９５」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９６」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ９８」）、
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９９」）、
１−［２−アミノ−６−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルエタノール（「Ａ１００」）、
１−［２−アミノ−６−（５−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルエタノール（「Ａ１０１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０５」）、
１−｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０６」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノール（「Ａ１０７」）、
４−［１−メトキシメトキシ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０８」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリダジン−４−イルエタノール（「Ａ１０９」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−オキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１１０」）、
５−（１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１１１」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（「Ａ１１２」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリミジン−４−イルエタノール（「Ａ１１３」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（「Ａ１１５」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１１６」）、
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシブチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１７」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１１８」）、
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１９」）、
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１２０」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２１」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２２」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（「Ａ１２３」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（「Ａ１２４」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２５」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２６」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１２７」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１２８」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１２９」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１３０」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１３１」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１３２」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルブタン−１−オール（「Ａ１３３」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルブタン−１−オール（「Ａ１３４」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ１３５」）、
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ１３６」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１３７」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１３８」）、
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（（Ｒ）−１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１３９」）、
の群から選択される化合物あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項３】
腫瘍、腫瘍成長、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置用の医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の使用。
【請求項４】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、大腸癌、膠芽腫および／または乳癌の群に由来する、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項３に記載の使用。
【請求項７】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置用の医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、放射線療法および、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の処置用の医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005847091.tif 000002
【０００２】
式中、
Ｒ１は、Ｂｒ、ＨｅｔまたはＣＨ２ＯＨにより一置換されたフェニルを示し、
Ｒ１’は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ２は、プロピル、イソプロピル、
Ｈａｌおよび／またはＡにより一、二、または三置換されたフェニル、
ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルであって、その各々が非置換であるか、またはＦ、Ａ、ＯＡ、ＯもしくはＯＨにより一置換されている、
を示し、
Ｒ３は、Ｈ、メトキシメチル、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ４は、Ａまたは（ＣＨ２）２ＮＡ２を示し、
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＯＣＨ３を示し、
Ｒ６は、ＨまたはＦを示し、
【０００３】
Ｈｅｔは、Ｈｅｔ１、Ａ、ＣＨＡ−ＣＯ−Ｈｅｔ１、（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ１、チエニルメチル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＨｅｔ１、（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）２ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）２ＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）２ＣＯＮＡ２、Ｃ（＝ＣＨ２）Ａ、シクロプロピルメチルまたは（ＣＨ２）２Ｈｅｔ１により一置換されていてもよいピラゾリル、
モノ−Ｈｅｔ１−置換ピリジル、
ピリミジニルあるいは
ピリダジニルを示し、
【０００４】
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、
非置換であるか、またはＯＨにより一置換されたピロリジニルあるいは
非置換であるか、またはアセチルにより一置換されたピペラジニルを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する、非分枝状であるか、または分枝状のアルキルを示し、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆで置き換えられてもよく、あるいは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【０００５】
本発明は、特に、医薬の調製に使用することができるものである、価値ある特性を有する新規化合物を見出すという目的に基づいた。
式Ｉで表される化合物ならびにその塩および／または溶媒和物が、良好な耐容性を示す一方、極めて価値ある薬理学的特性を有することが見出された。
【０００６】
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして細胞増殖／細胞活力(vitality)阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍成長および／または腫瘍転移の対処および／または処置に使用することができる。
抗増殖作用を、増殖アッセイ／活力アッセイにより試験することができる。
【背景技術】
【０００７】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、WO 2008/155000に記載されている。
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体はまた、P.M. Fresneda et alにより、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363に記載されている。
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体はまた、A. Karpovにより、University of Heidelberg, April 2005の彼の論文に記載されている。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルラジカルを有する、他のアミノピリジン誘導体は、炎症および自己免疫疾患の処置についてWO 2004/089913に記載されている。
【発明の概要】
【０００８】
したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、例えば上皮性悪性腫瘍（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸）などの固形癌を含む癌、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば絨毛結腸腺腫）の処置のために投与する。
【０００９】
腫瘍には、さらに、肺腺癌および小細胞肺癌、膵臓および/または乳癌を含む、単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌が含まれる。
化合物は、さらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス１型）により誘発される免疫不全の処置に好適である。
【００１０】
癌様過剰増殖性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、白血病、慢性白血病および急性白血病であると見なされる。特に、癌のような細胞成長は、本発明の標的を代表する疾患である。
【００１１】
したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における、医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物に、前記疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用に、ならびに本発明の１種または２種以上の化合物を、投与が必要な患者に投与することを含む、該疾患の処置のためのプロセスに関する。
【００１２】
本発明の化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与し、例えば、腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減し、組織損傷による移植片拒絶反応または神経損傷を阻害する、などをする。本発明の化合物は、予防または治療目的に好適である。
【００１３】
本明細書において使用するように、用語「処置」を使用して、疾患の防止および先行する状態の処置の両方を指す。増殖／活力の防止を、本発明の化合物の投与により、例えば腫瘍成長を防止するために、顕著な疾患の発症の前に達成する。代替的に、化合物を、患者の臨床症状を安定化させることまたは改善することにより進行中の疾患の処置に使用する。
【００１４】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種に属し得、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む、げっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、である。動物モデルは、実験的調査として関心の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、種々の濃度で、活性剤に細胞死を誘発させるかまたは細胞増殖、細胞活力もしくは遊走を阻害させるのに十分な一定期間、通常１時間〜１週間の間、細胞の培養物を本発明の化合物と共にインキュベートする。in vitro試験を、生検標本からの培養細胞を使用して実施することができる。処置後に残存する細胞量を、次に決定する。
【００１６】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、典型的には、標的組織における所望されない細胞集団を大幅に低減させるために十分であり、一方患者の生存能力は維持される。処置を通常、大幅な低減が生じるまで、例えば細胞負荷が少なくとも５０％低減するまで継続し、所望されない細胞が体内で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
細胞増殖の脱制御および細胞死（アポトーシス）と関連する多くの疾患がある。関心の対象である状態には、これに限定されないが、以下のものが含まれる。本発明の化合物は、種々の状態の処置に好適であり、ここで、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管内膜層への増殖および／または遊走があり、例えば、新生内膜閉鎖性病変(neointimal occlusive lesion)の場合に、その血管を通る血流の制限をもたらす。関心の対象である閉鎖性移植片血管疾患(occlusive graft vascular disease)には、アテローム性動脈硬化症、冠動脈血管疾患後、静脈グラフト狭窄、吻合部人工再狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄などが含まれる。
【００１８】
式Ｉで表される化合物は、特に、セリン／スレオニンキナーゼタイプのプロテインキナーゼのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤としても作用し、それには、とりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）が含まれる。本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において特定の作用を示す。
【００１９】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣイソフォームを含む、ＡＧＣプロテインキナーゼファミリーのサブグループをリン酸化させ、活性化させる。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、例えば、生存、成長および分化などの基本的な細胞機能を制御する。よって、ＰＤＫ１は、多様な代謝、増殖および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００２０】
プロテインキナーゼにより引き起こされる疾患は、該プロテインキナーゼの特異な活性または亢進により特徴付けられる。特異な活性は：（１）通常これらのプロテインキナーゼを発現しない細胞における発現；（２）例えば、癌などの所望されない細胞増殖をもたらす、キナーゼ発現の増加；（３）例えば、癌などの所望されない細胞増殖および／または対応するキナーゼの亢進をもたらす、キナーゼ活性の増加、のいずれかに関する。
【００２１】
亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と相関性があり得る（すなわち、細胞増殖性疾患の１つまたは２つ以上の症状の重症度はキナーゼレベルの増加に伴い増加する）活性レベルの発生のいずれかに関し、プロテインキナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの一連の結合タンパクの存在または不在に影響され得る。
【００２２】
本発明の化合物を使用して処置することができる、最も重要なタイプの癌には、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥNが変異したタイプの癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が含まれる。
【００２３】
さらに、本発明の化合物を、特定の既存の癌の化学療法または放射線療法における癌相加または相乗効果を達成するために、および／または特定の既存の癌の化学療法または放射線療法の有効性を回復させるために使用することができる。
【００２４】
本発明はまた、光学活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互引力により形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。溶媒和物には、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドが含まれる。
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
【００２５】
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾された式Ｉで表される化合物であって、生体内で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成した前記化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
【００２６】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により模索されるかまたは所望される、生物学的または医学的応答を生じる、医薬または薬学的活性成分の量を示す。
さらに、表現「治療的有効量」は、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果：
改善された処置、治癒、症候群、状態、愁訴、障害、疾患または副作用の防止あるいはまた、疾患、状態または障害に先立った軽減、を有する量を示す。
表現「治療的有効量」には、正常な生理的機能の増大に有効である量が包含される。
【００２７】
本発明はまた、例えば、２種のジアステレオマーの混合物で、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比である、式Ｉで表される化合物の混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００２８】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩に、ならびに式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、
ａ）式中、Ｒ５が、ＮＨ２を示し、Ｒ６が、Ｈを示す、式Ｉで表される化合物の調製のために、
式ＩＩ
【化２】
0005847091.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、グアニジンまたはその塩の１種と反応させること、
【００２９】
または、
ｂ）それを、加溶媒分解または水素化分解剤での処理により官能性誘導体の１種から遊離させること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする。
【００３０】
上記および下記において、ラジカルＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、特に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
Ａは、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２を示す。
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクルヘキシルを示す。
【００３１】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、またＩを示し、特に好ましくは、ＦまたはＣｌである。本発明の全体を通して、１回より多く出現する全てのラジカルは、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、種々の立体異性形態として出現してもよい。式Ｉには、これらの全ての形態が包含される。
【００３２】
式Ｉで表される化合物およびまたその調製のための出発物質を、さらに文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な文献におけるもの）に記載されている自体公知の方法により、より詳細には、既知で該反応に好適な反応条件下で調製する。使用もまた、ここでは詳細に述べない自体公知の変法で、ここで行うことができる。
【００３３】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を、例えば炭酸グアニジンなどのグアニジン塩と反応させて得ることができる。
式ＩＩで表される化合物は、一般的に既知である。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
【００３４】
反応を、不活性溶媒中で行い、一般的には、酸結合剤、好ましくは、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で行う。
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩あるいは他のアルカリまたはアルカリ土類金属の、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の塩の添加もまた、好ましい。
【００３５】
使用する条件に応じて、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−１５°〜１５０°、通常は、４０°〜１３０°、特に好ましくは、６０°〜１１０°Ｃである。
【００３６】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；
【００３７】
アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦなどのグリコールエーテルである。
【００３８】
エーテルの切断を、当業者に既知の方法により行う。
例えば、メチルエーテルのエーテル切断の標準的方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００３９】
水素化分解で除去可能な基を、例えば、ベンジルエーテルの切断を、例えば、触媒（有利には、例えば、炭素などの担体上で、パラジウムなどの貴金属である）の存在下で水素での処理により切断することができる。ここで、好適な溶媒は、上記に示したものであり、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールあるいはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００°の温度で、約１〜２００ｂａｒの圧力で行い、好ましくは、２０〜３０°および１〜１０ｂａｒである。
エステルを、例えば酢酸を使用するか、または水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを使用して、０〜１００°でけん化することができる。
【００４０】
窒素上のアルキル化を、当業者に既知である標準条件下で行う。
式Ｉで表される化合物を、さらに、加溶媒分解により、特に加水分解によりまたは水素化分解により、それらの官能性誘導体から遊離することにより得ることができる。
【００４１】
加溶媒分解または水素化分解のために好ましい出発化合物は、遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有するものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を有するものであり、例えば、式Ｉを満たすものであるが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は、アミノ基を示し、例えば、ＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有する。
【００４２】
好ましくは、さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する出発物質であり、例えば、式Ｉを満たすものであるが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（ここで、Ｒ”は、ヒドロキシル保護基を示す）を含有する。
【００４３】
（同一のまたは異なる）複数の保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合は、それらは多くの場合において選択的に切断することができる。
【００４４】
表現「アミノ保護基」は、一般的に既知であり、化学反応に対してアミノ基を保護する（ブロックする）のに好適な基に関するが、分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後に容易に除去される。該基の典型は、特に、非置換のまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または一連の反応）後に除去されるため、それらのタイプおよびサイズは、さらに、大して重要ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個の、特に１〜８個のＣ原子を有するものである。表現「アシル基」は、最も広義の意味において、現在のプロセスと関連して理解される。
【００４５】
脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸が、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基が含まれる。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００４６】
表現「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般的に既知であり、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、上述の非置換のまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。
【００４７】
ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは、それらが所望の化学反応または一連の反応後に再び除去されるため、大して重要ではない；好ましいのは、１〜２０個の、特に１〜１０個のＣ原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））で保護される。
【００４８】
式Ｉで表される化合物を、それらの官能性誘導体から（使用される保護基に応じて）、例えば、強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用するが、また、例えば塩酸もしくは硫酸などの他の無機強酸、例えばトリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸または例えばベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して遊離する。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。
【００４９】
好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、別の溶媒を添加せずに過剰量で使用し、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比で酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用する。切断の反応温度は、有利には約０〜５０°であり、好ましくは、１５〜３０°（室温）である。
【００５０】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、または１５〜３０°でジオキサン中のおよそ３〜５Ｎ  ＨＣｌを使用して切断することができ、ＦＭＯＣ基を、１５〜３０°でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５〜５０％溶液を使用して切断することができる。
【００５１】
水素化分解で除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（有利には、例えば、炭素などの担体上で、パラジウムなどの貴金属である）の存在下で水素での処理により切断することができる。好適な溶媒は、ここで、上記に示したものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミンである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００°の温度で、約１〜２００ｂａｒの圧力で行い、好ましくは、２０〜３０°および１〜１０ｂａｒである。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００５２】
薬学的塩および他の形態
本発明の前記化合物を、最終的な非塩(non-salt)形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手法により種々の有機および無機酸および塩基から誘導され得る、その薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩形態は、大部分が慣用の方法により調製される。
【００５３】
式Ｉで表される化合物が、カルボキシル基を含有する場合は、その好適な塩の１種を、化合物を好適な塩基と反応させることにより形成させ、対応する塩基付加塩を得ることができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；および、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に含まれる。
【００５４】
式Ｉで表される特定の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容可能な有機および無機酸で処理することにより形成することができ、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素化ハロゲン化物、硫化物、硝酸塩またはリン酸塩などの他の無機酸およびそれらの対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびそれらの対応する塩などである。
【００５５】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩(alginate)、アルギン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素化物、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸（粘液酸からのもの）塩、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、
【００５６】
グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素化物、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これにより限定するものではない。
【００５７】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。上述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩である。
【００５８】
薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、天然の置換アミン、環状アミンも含む、第一、第二および第三アミン、置換アミンの塩ならびに例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
【００５９】
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００６０】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびに、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬品を使用して第四級化することができる。本発明の水溶性および脂溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【００６１】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これにより限定を意図するものではない。
【００６２】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離塩基を、慣用の方法で、塩形態を塩基に接触させて遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離塩基形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【００６３】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６４】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基に接触させ、塩の形成を引き起こすことにより調製する。遊離酸を、慣用の方法で、塩形態を酸に接触させて遊離酸を単離することにより、再生させることができる。遊離酸形態は、例えば極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関し、特定の側面においてその対応する塩形態とは異なる；しかしながら、さもなければ本発明の目的のためには、塩はそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【００６５】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容可能な塩を形成することができる１つより多い基を含有する場合には、本発明は、多重塩を包含する。代表的な多重塩として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これにより限定を意図するものではない。
【００６６】
上述のものに関し、ここでの関係における表現「薬学的に許容可能な塩」は、特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物速度論的特性を付与する場合には、その塩の１種の形態における式Ｉで表される化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容可能な塩形態はまた、最初にこの活性成分に、以前は有しておらず、体内におけるその治療有効性に関し、この活性成分の約力学に対して良い影響を有することさえできる所望の薬物速度論的特性を提供することができる。
【００６７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【００６８】
医薬処方物を、用量単位毎の活性成分の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置する状態、投与の方法、年齢、体重および患者の状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇの、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇの、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、用量単位毎の活性成分の既定量を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位処方物は、上記に示したように、活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学の分野において一般的に既知のプロセスを使用して調製することができる。
【００６９】
医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法を介した投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる処方物を、薬学の分野において既知のあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製できる。
【００７０】
経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョン、などの別個の単位として投与することができる。
【００７１】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズに粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にされた、例えばスターチまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００７２】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えることができる。
【００７３】
さらに、所望または必要である場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【００７４】
崩壊剤には、これらに限定されないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、上記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。
【００７５】
粉末混合物を、それを例えばシロップ、スターチペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕けて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。錠剤鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。
【００７６】
潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明の化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【００７７】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００７８】
経口投与のための用量単位処方物を、所望される場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。処方物をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【００７９】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００８０】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、化合物分子が結合したモノクロナール抗体を独立した担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。
【００８１】
化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【００８２】
経皮投与に適合された医薬処方物を、独立したプラスターとして、レシピエントの表皮との拡張された密接な接触のために投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、プラスターからイオン泳動により、送達することができる。
【００８３】
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方できる。
【００８４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。
【００８５】
眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
【００８６】
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば２００〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【００８７】
吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
【００８８】
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【００８９】
処方物を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９０】
特に上述した構成成分に加え、処方物にはまた、特定のタイプの処方物に関し、当該技術分野において通常の他の剤が含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な処方物には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な状態、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。
【００９１】
しかしながら、例えば大腸癌または乳癌などの腫瘍性成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。
【００９２】
塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似の用量が、上述した他の状態の処置に好適であることを推測することができる。
【００９３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００９４】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量、
および
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【００９５】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、式Ｉで表される化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたまたは凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
【００９６】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、癌疾患の処置および制御における医薬活性成として好適である。
【００９７】
本発明には、癌の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用が包含される。処置に対して好ましい癌は、脳腫瘍、泌尿生殖器管癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌、大腸癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。
【００９８】
哺乳動物における腫瘍誘発疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用がまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の疾患に従って変化し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
【００９９】
特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで、疾患は、固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１００】
固形腫瘍は、さらに、好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫、大腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０１０１】
本発明は、さらに、骨の病態の処置のための本発明の化合物の使用に関し、ここで、骨の病態は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群から生じる。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物をまた、処置される状態に対してそれらが特に有用であることにより選択された、他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせに好適である。これらの既知の抗癌剤には、以下のもの：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびさらなる血管新生阻害剤が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、放射線療法と同時の投与に特に好適である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【０１０４】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、フィナステライドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。
【０１０５】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨げるかまたは阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１０６】
「細胞毒性剤」は、主として細胞機能に対する直接的な作用を通して細胞死をもたらすかあるいは細胞の有糸分裂を阻害するかまたは妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、微小管(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１０７】
細胞毒性剤の例には、これらに限定されないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスフアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレトアミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、
【０１０８】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれる（WO 00/50032参照）。
【０１０９】
微小管阻害剤の例には、これらに限定されないが、パクリタキセル、ビンデシンスルファート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン(cemadotin)、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１１０】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、
【０１１１】
２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、
【０１１２】
５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１１３】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、
【０１１４】
２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が含まれる。
【０１１５】
「抗増殖剤」にはまた、トラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」として挙げられるもの以外の成長因子へのモノクロナール抗体および組み換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達することができるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が含まれる（例えば、米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１１６】
in vitroでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．背景
本実験説明において、活性成分による腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の阻害を記載する。
細胞を、マイクロタイタープレート（９６ウェル型）に、好適な細胞密度で播種し、試験物質を一連の濃度の形態で加える。血清含有培地での培養のさらに4日後、アラマーブルー(Alamar Blue)試験系により腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力を決定することができる。
【０１１７】
２．実験手法
２．１細胞培養
例えば、商業的に入手可能な大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳癌細胞株などである。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、トリプシン溶液を利用して細胞を培養皿から分離し、好適な希釈度で新しい培地に播種する。細胞を摂氏３７°および１０％  ＣＯ２で培養する。
【０１１８】
２．２細胞の播種
１８０μｌの体積の培養液中で、培養／ウェル毎に規定の細胞数（例えば、２０００細胞）を、マイクロタイタープレート（９６細胞培養プレート）に、マルチチャネルピペットを使用して播種する。細胞を、続いてＣＯ２インキュベーター内（３７℃および１０％  ＣＯ２）で培養する。
【０１１９】
２．３試験物質の添加
試験物質を、例えば、ＤＭＳＯ中に溶解し、続いて、細胞培養培地中で対応する濃度（所望の場合には、一連の希釈度で）で用いる。希釈ステップを、活性成分の効率および濃度の所望の広がりに応じて適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度で試験物質に添加する。
【０１２０】
試験物質の細胞への添加を、細胞の播種と同日に行うことができる。この目的を達成するために、各場合において、予備希釈（predilution）プレートからの２０μｌの物質溶液を、培養物／ウェルに添加する。細胞をさらに４日間、摂氏３７°および１０％  ＣＯ２で培養する。
【０１２１】
２．４呈色反応の測定
各場合において、２０μｌのアラマーブルー試薬を、ウェル毎に添加し、マイクロタイタープレートを、例えば、さらに７日間、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃および１０％  ＣＯ２において）でインキュベートする。プレートを、５４０ｎｍの波長において蛍光フィルターを備えた読み取り機中で測定する。プレートを、測定の直前に穏やかに振とうすることができる。
【０１２２】
３．評価
コントロール培地（medium control）（細胞および試験物質が使用されていないもの）の吸光度値を、全ての他の吸光度値から差し引く。コントロール（試験物質のない細胞）を、１００パーセントにセットし、全ての他の吸光度値を、それに関連してセットする（例えば、コントロールの％において）：
【０１２３】
計算：
【数１】
0005847091.tif 000004
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計プログラムを利用して決定する。
本発明の化合物についてのＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１２４】
４．ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを備えたフラッシュプレート系において行う。
各場合において、ウェル毎に５０μｌの慣用の実験溶液中の、ＰＤＫ１サンプルであるＨｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質であるビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を３０℃で６０分間インキュベートする。
【０１２５】
試験物質を、対応する濃度（所望の場合には、一連の希釈度で）で用いる。コントロールを、試験物質なしで行う。反応を、標準方法を使用して停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を、組み込まれた放射能を介してトップカウントで測定する。非特異的キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１２６】
５．評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下で試験物質を使用しないもの）の放射能（毎分の分解）を、全ての他の放射能値から差し引く。コントロール（試験物質のないキナーゼ活性）を、１００パーセントにセットし、全ての他の放射能値（ブランク値を差し引いた後のもの）を、それに関連してセットする（例えば、コントロールの％において）。
【０１２７】
計算：
【数２】
0005847091.tif 000005
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計プログラムを利用して決定する。
本発明の化合物についてのＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１２８】
【表１】
0005847091.tif 000006
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ＰＣ３細胞中のＰＤＫ１キナーゼ阻害剤の細胞試験のための方法
ＰＤＫ１キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、９６ウェル型においてルミネックスアッセイとして行う。ＰＣ３細胞を、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のハムＦ１２／１０％のＦＣＳ）中でウェル毎に２０，０００細胞で播種し、血清を含まない条件下で、次の日に３０分間、一連の濃度（７種の濃度）の試験物質でインキュベートする。細胞を、続いてウェル毎に９０μｌの溶解バッファー（２０ｍＭ  トリス／ＨＣｌ  ｐＨ  ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ）を使用して溶解させ、溶解物を、不溶性細胞構成成分から遠心分離により９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通して分離する。
【０１３０】
溶解物を、抗ＰＫＢ total抗体が結合したルミネックスビーズで振とうしながら４℃で一晩インキュベートする。検出を、次の日にホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種特異的ペルオキシターゼ標識二次抗体の添加により行う。ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢの検出を、ルミネックス１００装置中で、６０秒の測定時間におけるキャビティー(cavity)毎１００事象の測定により行う。薬理学的ブランクとして、１０μＭのスタウロスポリンで処理された細胞から得られたシグナルを、全ての他のバッチから差し引く。Ｔ３０８に対するＰＫＢの最大ホスホリル化に使用されるコントロール値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）で処理されたのみの細胞からのシグナルである。試験物質で処理されたバッチの値を、そこからコントロールのパーセントとして計算し、ＩＣ５０値を、ＲＳ１により決定する。
【０１３１】
分取ＨＰＬＣ法の説明：
カラムタイプ：Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出：ＵＶ  ２３０ｎＭ
溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
流速：３０ｍｌ／分
勾配：０分  ９９％の水、１０分  １％の水
【０１３２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法の説明：
カラムタイプ：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶媒Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
流速：２．４ｍｌ／分
勾配：０分  ４％のＢ、２．８分  １００％のＢ
【０１３３】
本発明の化合物を、以下の一般スキームに従って調製する：
【化３】
0005847091.tif 000007
【０１３４】
【化４】
0005847091.tif 000008
【０１３５】
例１
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１」）の調製
【化５】
0005847091.tif 000009
【０１３６】
１）ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を最初に導入し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した３−フルオロピリジン−４−カルバルデヒド（４．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温で滴加し、混合物をさらに１６時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に加え、次いでそれを酢酸エチルで２回抽出する。
【０１３７】
合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、Si-60、80g、勾配  ジクロロメタン／メタノール（２５分間にわたって０％〜５％）、流速：６０ｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）により精製し、所望の生成物を固体として得る（ＥＳＩ  １５６）。
【０１３８】
２）１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を続いて加え、懸濁液を８０℃で１．５時間およびＲＴで１６時間撹拌する。さらに、１当量の二酸化マンガンを加え、混合物を８０℃まで再度加温する。約４時間後、混合物を室温に冷却し、固体を分離し、ろ過残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ろ過物を蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、分離し、ジエチルエーテルで洗浄する。所望の生成物は、ろ過物中にあり、それを蒸発乾固し、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オンをシロップとして得る（ＥＳＩ  １５４）。
【０１３９】
３）臭化エチニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を最初に導入し、ＴＨＦ（〜１ｍｌ）中の１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと室温で撹拌しながら滴加する。混合物を、続いてＲＴでさらに１６時間撹拌する。反応混合物を、分液ロートに移し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、水相を３×酢酸エチルで抽出する。
【０１４０】
合わせた有機相を、２×水および１×飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、Si-60、SF25-40g、溶離液：勾配  ジクロロメタン／メタノール、流速：４０ｍｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）で精製し、３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ペンタ−１−イン−３−オールをシロップとして得る（ＥＳＩ  １８０）。
【０１４１】
４）３−（３−フルオロピリジン−４−イル）ペンタ−１−イン−３−オール（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、反応溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ懸濁液（６０％、パラフィン油中、１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を続いてゆっくりと加える。混合物を室温まで加温し、室温でさらに３０分間撹拌し、クロロメチルメチルエーテル（０．２５５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を、次に加える。反応混合物を、反応が完了するまで室温でさらに１６時間撹拌する。水をゆっくりと加え、混合物を、続いて酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発乾固する。得られた４−（１−エチル−１−メトキシメトキシプロパ−２−イニル）−３−フルオロピリジンを、さらに直接用いる（ＥＳＩ  ２２４）。
【０１４２】
【化６】
0005847091.tif 000010
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを、WO 2008155000 A1と対応する方法で調製することができる。
１）固体Ｃｓ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＭｏ（ＣＯ）６（４０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、最初に反応容器中に導入し、ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中に溶解させたｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）中に溶解させた４−（１−エチル−１−メトキシメトキシプロパ−２−イニル）−３−フルオロピリジン（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、連続して加える。最後に、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３（０．１７５ｍｌ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加える。
【０１４４】
反応混合物を、８０℃で１０分間撹拌する。反応混合物を、吸引しながら珪藻土を通してろ過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、Si-60、４０ｇ、勾配  ジクロロメタン／メタノール（２５分間にわたって０％〜５％）、流速：４０ｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）で精製し、１−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メトキシメトキシペンタ−２−イン−１−オンを、シロップ様化合物として得る（ＥＳＩ  ４４８）。
【０１４５】
１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４−メトキシメトキシペンタ−２−イン−１−オン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールモノエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジニウム（４９５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１３０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、水を加え、水相を酢酸エチルで２回抽出する。
【０１４６】
有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体をろ過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、Si-60,４０ｇ、勾配  ジクロロメタン／メタノール（２５分間にわたって０％〜５％）、流速：４０ｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）で精製し、４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミンを黄色固体として得る（ＥＳＩ  ４８９）。
【０１４７】
３）４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、２５％  ＨＣｌ（８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５５℃で約１２時間撹拌する。反応混合物を、３２％  ＮａＯＨを使用して塩基性にし、水相を、続いて酢酸エチルで３回抽出し、有機相を再び水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させる。
【０１４８】
残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで粉砕し、固体を吸引しながらろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１」）を固体として得る（ＥＳＩ  ４４５）；
【数３】
0005847091.tif 000011
【０１４９】
以下の化合物を同様にして得る：
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール
【化７】
0005847091.tif 000012
【０１５０】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ジメチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール
【化８】
0005847091.tif 000013
【０１５１】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール
【化９】
0005847091.tif 000014
【０１５２】
１−｛２−メチルアミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール
【化１０】
0005847091.tif 000015
【０１５３】
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール
【化１１】
0005847091.tif 000016
【０１５４】
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール
【化１２】
0005847091.tif 000017
【０１５５】
１−｛２−メチルアミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール
【化１３】
0005847091.tif 000018
【０１５６】
例２
１−｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ９」）
【化１４】
0005847091.tif 000019
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【０１５７】
【化１５】
0005847091.tif 000020
【０１５８】
例３
１−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１０」）および１−｛２−メトキシ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１１」）
【化１６】
0005847091.tif 000021
【０１５９】
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化１７】
0005847091.tif 000022
【０１６０】
例４
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１２」）の調製
【０１６１】
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、Selectfluor（登録商標）（３４０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、室温で７日間撹拌する。反応混合物を、水で３回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を、分取ＨＰＬＣで精製し、４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミンを固体として得る（ＥＳＩ  ４９１）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＞２ｅ−００５  Ｍ；
【化１８】
0005847091.tif 000023
【０１６２】
以下の化合物を、例１〜４と同様にして得る
【化１９】
0005847091.tif 000024
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１３」）；
ＥＳＩ  ４８１；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．３ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝１．２ｅ−００６  Ｍ；
【０１６３】
【化２０】
0005847091.tif 000025
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン（「Ａ１４」）；ＥＳＩ  ５２３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．９ｅ−００８  Ｍ；
【０１６４】
【化２１】
0005847091.tif 000026
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）；ＥＳＩ  ４５４（〜４５７）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５ｅ−００７  Ｍ；
【０１６５】
【化２２】
0005847091.tif 000027
１−［２−アミノ−６−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルブタン−１−オール（「Ａ１６」）；ＥＳＩ  ４３８（〜４４０）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．８ｅ−００７  Ｍ；
【０１６６】
【化２３】
0005847091.tif 000028
４−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１７」）；
【数４】
0005847091.tif 000029
【０１６７】
【化２４】
0005847091.tif 000030
４−（１−メトキシメトキシ−１−ｏ−トリルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１８」）；
【数５】
0005847091.tif 000031
【０１６８】
【化２５】
0005847091.tif 000032
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−ｏ−トリルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１９」）；ＥＳＩ  ４６８（〜４７２）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．５ｅ−００６  Ｍ；
【０１６９】
【化２６】
0005847091.tif 000033
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２０」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４２７；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．２ｅ−００９  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝１６．２２分；
【０１７０】
【化２７】
0005847091.tif 000034
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２１」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４２７；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．６ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝８．５１分；
【０１７１】
【化２８】
0005847091.tif 000035
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−ｍ−トリルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ２２」）；ＥＳＩ  ５００；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．９ｅ−００８  Ｍ；
【０１７２】
【化２９】
0005847091.tif 000036
４−（１−メトキシメトキシ−１−ｍ−トリルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）；ＥＳＩ  ４７０；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．３ｅ−００７  Ｍ；
【０１７３】
【化３０】
0005847091.tif 000037
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルエタノール（「Ａ２４」）；
【数６】
0005847091.tif 000038
【０１７４】
【化３１】
0005847091.tif 000039
４−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２５」）；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．８ｅ−００８  Ｍ；
【０１７５】
【化３２】
0005847091.tif 000040
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルプロパン−１−オール（「Ａ２６」）；ＥＳＩ  ４２７；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４．３ｅ−００８  Ｍ；
【０１７６】
【化３３】
0005847091.tif 000041
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ２７」）；
【数７】
0005847091.tif 000042
【０１７７】
【化３４】
0005847091.tif 000043
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２８」）；ＥＳＩ  ４２７；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝６．９ｅ−００９  Ｍ；
【０１７８】
【化３５】
0005847091.tif 000044
４−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２９」）；ＥＳＩ  ５０８、ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４ｅ−００８  Ｍ；
【０１７９】
【化３６】
0005847091.tif 000045
４−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３０」）；ＥＳＩ  ５２２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．３ｅ−００７  Ｍ；
【０１８０】
【化３７】
0005847091.tif 000046
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エタノール（「Ａ３１」）；ＥＳＩ  ４４２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４．４ｅ−００８  Ｍ；
【０１８１】
【化３８】
0005847091.tif 000047
４−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３２」）；
【数８】
0005847091.tif 000048
【０１８２】
【化３９】
0005847091.tif 000049
１−｛２−アミノ−６−［５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３３」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４７０；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．７ｅ−００７  Ｍ；
【０１８３】
【化４０】
0005847091.tif 000050
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３４」）；ＥＳＩ  ４６９（〜４７２）；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．７ｅ−００７  Ｍ；
【０１８４】
【化４１】
0005847091.tif 000051
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルブタン−１−オール（「Ａ３５」）；
【数９】
0005847091.tif 000052
【０１８５】
【化４２】
0005847091.tif 000053
４−（１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルブチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３６」）；ＥＳＩ  ４８５；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．６ｅ−００８  Ｍ；
【０１８６】
【化４３】
0005847091.tif 000054
４−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ３７」）；ＥＳＩ  ４８９；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．５ｅ−００８  Ｍ；
【０１８７】
【化４４】
0005847091.tif 000055
１−［４−（５−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン（「Ａ３８」）；ＥＳＩ  ５３５；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．４ｅ−００７  Ｍ；
【０１８８】
【化４５】
0005847091.tif 000056
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ３９」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝９．１ｅ−００８  Ｍ；
【０１８９】
【化４６】
0005847091.tif 000057
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４０」）；ＥＳＩ  ４４８；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．４ｅ−００８  Ｍ；
【０１９０】
【化４７】
0005847091.tif 000058
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ４１」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．４ｅ−００９  Ｍ：ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝９．８ｅ−００７  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６分、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝９．８４分；
【０１９１】
【化４８】
0005847091.tif 000059
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ４２」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．２ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝９．５ｅ−００７  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝６．６６分；
【０１９２】
【化４９】
0005847091.tif 000060
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ４３」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．６ｅ−００９  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝５．８１分；
【０１９３】
【化５０】
0005847091.tif 000061
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ４４」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．７ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝３．７５分；
【０１９４】
【化５１】
0005847091.tif 000062
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ４５」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ５３８；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝８．０ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝３．４８ｅ−００７  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝４．４１分；
【０１９５】
【化５２】
0005847091.tif 000063
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ４６」）；ＥＳＩ  ５３８；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．５ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝２．４９分；
【０１９６】
【化５３】
0005847091.tif 000064
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４７」）；ＥＳＩ  ４９４；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１ｅ−００７  Ｍ；
【０１９７】
【化５４】
0005847091.tif 000065
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４８」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．４ｅ−００７  Ｍ；
【０１９８】
【化５５】
0005847091.tif 000066
１−｛２−アミノ−６−［５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ４９」）；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．６ｅ−００８  Ｍ；
【０１９９】
【化５６】
0005847091.tif 000067
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ５０」）；
【数１０】
0005847091.tif 000068
【０２００】
【化５７】
0005847091.tif 000069
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５１」）；ＥＳＩ  ４８６（〜４９０）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝６．５ｅ−００７  Ｍ；
【０２０１】
【化５８】
0005847091.tif 000070
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５２」）；ＥＳＩ  ４８６（〜４９０）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＞３．０ｅ−００５  Ｍ；
【０２０２】
【化５９】
0005847091.tif 000071
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ５３」）；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．９ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝６．９２ｅ−００７  Ｍ；
【０２０３】
【化６０】
0005847091.tif 000072
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシプロピル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５４」）；ＥＳＩ  ４８６（〜４８９）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．５ｅ−００６  Ｍ；
【０２０４】
【化６１】
0005847091.tif 000073
［４−（３−｛２−アミノ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］アセトニトリル（「Ａ５５」）；
【数１１】
0005847091.tif 000074
【０２０５】
【化６２】
0005847091.tif 000075
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５６」）；ＥＳＩ  ４５５（〜４５８）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．５ｅ−００７  Ｍ；
【０２０６】
【化６３】
0005847091.tif 000076
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルエタノール（「Ａ５７」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．８ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：３０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak IA、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝１０．１７分；
【０２０７】
【化６４】
0005847091.tif 000077
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−３−イルエタノール（「Ａ５８」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝８．５ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：３０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak IA、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝８．７８分；
【０２０８】
【化６５】
0005847091.tif 000078
２−［４−（３−｛２−アミノ−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾール−１−イル］−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ５９」）；
【数１２】
0005847091.tif 000079
【０２０９】
【化６６】
0005847091.tif 000080
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（「Ａ６０」）；ＥＳＩ  ５１２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．４ｅ−００８  Ｍ；
【０２１０】
【化６７】
0005847091.tif 000081
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ６１」）；
【数１３】
0005847091.tif 000082
【０２１１】
【化６８】
0005847091.tif 000083
１−｛２−アミノ−６−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ６２」）；ＥＳＩ  ３９９；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．８ｅ−００９  Ｍ
【０２１２】
【化６９】
0005847091.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオニルアミノ］エチル｝カルバマート（「Ａ６３」）；ＥＳＩ  ６１２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．１ｅ−００７  Ｍ；
【０２１３】
【化７０】
0005847091.tif 000085
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノール（「Ａ６４」）；ＥＳＩ  ４１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．３ｅ−００９  Ｍ；
【０２１４】
【化７１】
0005847091.tif 000086
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（「Ａ６５」）；ＥＳＩ  ５３９；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．５ｅ−００８  Ｍ；
【０２１５】
【化７２】
0005847091.tif 000087
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン（「Ａ６６」）；ＥＳＩ  ５３７；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝９．１ｅ−００８  Ｍ；
【０２１６】
【化７３】
0005847091.tif 000088
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン（「Ａ６７」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．８ｅ−００８  Ｍ；
【０２１７】
【化７４】
0005847091.tif 000089
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−プロパン酸（「Ａ６８」）；ＥＳＩ  ５３９；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝７．４ｅ−００８  Ｍ；
【０２１８】
【化７５】
0005847091.tif 000090
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（「Ａ６９」）；
【数１４】
0005847091.tif 000091
【０２１９】
【化７６】
0005847091.tif 000092
メチル３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオナート（「Ａ７０」）；ＥＳＩ  ４８４；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４．８ｅ−００８  Ｍ
【０２２０】
【化７７】
0005847091.tif 000093
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（「Ａ７１」）；ＥＳＩ  ４６９；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．５ｅ−００８  Ｍ；
【０２２１】
【化７８】
0005847091.tif 000094
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７２」）；ＥＳＩ  ４７２（〜４７５）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝９．５ｅ−００７  Ｍ；
【０２２２】
【化７９】
0005847091.tif 000095
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７３」）；ＥＳＩ  ４７２（〜４７５）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＞３．０ｅ−００５  Ｍ；
【０２２３】
【化８０】
0005847091.tif 000096
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド（「Ａ７４」）；ＥＳＩ  ５１３；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝６．８ｅ−００８  Ｍ；
【０２２４】
【化８１】
0005847091.tif 000097
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（「Ａ７５」）；ＥＳＩ  ５２７；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝７．９ｅ−００８  Ｍ；
【０２２５】
【化８２】
0005847091.tif 000098
４−（１−エトキシ−１−フェニルエチル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３  −ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７６」）；
【数１５】
0005847091.tif 000099
【０２２６】
【化８３】
0005847091.tif 000100
３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオン酸（「Ａ７７」）；ＥＳＩ  ５１４；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４．３ｅ−００８  Ｍ；
【０２２７】
【化８４】
0005847091.tif 000101
エチル３−（４−｛３−［２−アミノ−６−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）プロピオナート（「Ａ７８」）；ＥＳＩ  ５４２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝６．１ｅ−００８  Ｍ；
【０２２８】
【化８５】
0005847091.tif 000102
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（１−フルオロメチルビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ７９」）；ＥＳＩ  ４５６（〜４６８）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝６．８ｅ−００８  Ｍ；
【０２２９】
【化８６】
0005847091.tif 000103
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ８０」）；
【数１６】
0005847091.tif 000104
【０２３０】
【化８７】
0005847091.tif 000105
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ８１」）；ＥＳＩ  ４４４；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．９ｅ−００８  Ｍ；
【０２３１】
【化８８】
0005847091.tif 000106
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ８２」）；
【数１７】
0005847091.tif 000107
【０２３２】
【化８９】
0005847091.tif 000108
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ８３」）、ＥＳＩ  ４５２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５．９ｅ−００８  Ｍ；
【０２３３】
【化９０】
0005847091.tif 000109
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ８４」）；ＥＳＩ  ４６２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５ｅ−００８  Ｍ；
【０２３４】
【化９１】
0005847091.tif 000110
｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝シクロペンチルフェニルメタノール（「Ａ８５」）；
【数１８】
0005847091.tif 000111
【０２３５】
【化９２】
0005847091.tif 000112
１−［２−アミノ−６−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルエタノール（「Ａ８６」）；ＥＳＩ  ４１０（〜４１２）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝８．９ｅ−００８  Ｍ；
【０２３６】
【化９３】
0005847091.tif 000113
２−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝ペンタン−２−オール（「Ａ８７」）；ＥＳＩ  ４０６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．６ｅ−００８  Ｍ；
【０２３７】
【化９４】
0005847091.tif 000114
２−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−メチルブタン−２−オール（「Ａ８８」）；
【数１９】
0005847091.tif 000115
【０２３８】
【化９５】
0005847091.tif 000116
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ｏ−トリルエタノール（「Ａ８９」）；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．９ｅ−００８  Ｍ；
【０２３９】
【化９６】
0005847091.tif 000117
１−（６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９０」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝２．１ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝９．７６分；
【０２４０】
【化９７】
0005847091.tif 000118
１−（６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９１」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝５ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝３．９２分；
【０２４１】
【化９８】
0005847091.tif 000119
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−１−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ９２」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４５５；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．５ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のイソプロパノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝１０．２５分；
【０２４２】
【化９９】
0005847091.tif 000120
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−１−メトキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）エタノール（「Ａ９３」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４５５；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４．８ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のイソプロパノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝４．８０分；
【０２４３】
【化１００】
0005847091.tif 000121
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−ｍ−トリルエタノール（「Ａ９４」）；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝６ｅ−００８  Ｍ；
【０２４４】
【化１０１】
0005847091.tif 000122
１−（６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９５」）；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．８ｅ−００８  Ｍ；
【０２４５】
【化１０２】
0005847091.tif 000123
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９６」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４４２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．８ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のイソプロパノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝６．９５分；
【０２４６】
【化１０３】
0005847091.tif 000124
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３  ｂ］−ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９７」）；絶対立体化学については未知；ＥＳＩ  ４４２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝３．８ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％のイソプロパノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝５．２８分；
【０２４７】
【化１０４】
0005847091.tif 000125
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ９８」）；ＥＳＩ  ４５６；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．２ｅ−００８  Ｍ；
【０２４８】
【化１０５】
0005847091.tif 000126
１−（２−アミノ−６−｛５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−４−イル）−１−フェニルエタノール（「Ａ９９」）；ＥＳＩ  ４４２；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝４．１ｅ−００８  Ｍ；
【０２４９】
【化１０６】
0005847091.tif 000127
１−［２−アミノ−６−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルエタノール（「Ａ１００」）；ＥＳＩ  ４１０；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．７ｅ−００６  Ｍ；
【０２５０】
【化１０７】
0005847091.tif 000128
１−［２−アミノ−６−（５−ピリダジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−１−フェニルエタノール（「Ａ１０１」）；ＥＳＩ  ４１０；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝７．４ｅ−００７  Ｍ；
【０２５１】
【化１０８】
0005847091.tif 000129
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０２」）（ラセミ体）；
【数２０】
0005847091.tif 000130
【０２５２】
【化１０９】
0005847091.tif 000131
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０３」）；（鏡像異性体、絶対立体化学については未知）；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝６．１ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％の２−プロパノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝８．０６分；
【０２５３】
【化１１０】
0005847091.tif 000132
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０４」）；（鏡像異性体、絶対立体化学については未知）；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．６ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝４．１ｅ−００８  Ｍ；
ＳＦＣによる分離：４０％の２−プロパノールおよび０．５％のジエチルアミンならびにＣＯ２；カラムタイプ：Chiralpak AD-H、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Ｒｔ＝１２．５０分；
【０２５４】
【化１１１】
0005847091.tif 000133
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０５」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］＝１．３ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０  ＰＣ３細胞［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］＝１．１ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］４３０。
【０２５５】
１−｛２−アミノ−６−［４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１０６」）の調製［「Ａ９」と同様である］
【化１１２】
0005847091.tif 000134
【０２５６】
４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を、最初に７５ｍｌの無水エーテル中に導入し、約−７０℃まで冷却し、ＢｕＬｉ溶液（１．６Ｍ、１８.４ｍｌ、２９．４４ｍｍｏｌ）を、−６５〜−７０℃でゆっくりとシリンジを使用して加える。混合物を、この温度でさらに約１／２時間撹拌し、７５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＮ−フルオロジベンゼンジスルホンイミド（５．７ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）の溶液を次に反応溶液に加える。
【０２５７】
混合物を、続いて低温で２時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および水を反応混合物に加え、それを次にＲＴまで加温する。混合物を、３×エーテルで抽出する。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、Ｓｉ−６０上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、カラム：Si-60、120g、溶離液：ＰＥ等張、流速：８５ｍｌ／分、検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ）により精製し、生成物を油として得る。
【０２５８】
【化１１３】
0005847091.tif 000135
【０２５９】
出発物質（３．３ｇ、１１．２８３ｍｍｏｌ）を、最初に７０ｍｌの無水ＴＨＦ中に保護ガス雰囲気下で導入し、約−７０℃まで冷却する。ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液（１．４Ｍ、１１７．７ｍｌ、２４．７４ｍｍｏｌ）を、続いて−６５〜−７０℃で加える。混合物を、この温度でさらに約１／２時間撹拌し、８０ｍｌの無水ＴＨＦ中の四臭化メタン（９．４ｇ、２８．１１５ｍｍｏｌ）を、次にシリンジを使用して加える。混合物を、続いてさらに約１時間撹拌する。
【０２６０】
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および水を反応混合物に加え、それを次にＲＴまで加温する。混合物を、酢酸エチルで抽出し、抽出物を、続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。得られた暗色油を、Ｓｉ−６０上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、カラム：Si-60、120g、溶離液：石油エーテル、等張、流速：８５ｍｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）にかけ、生成物を油として得る。
【０２６１】
【化１１４】
0005847091.tif 000136
【０２６２】
ＴＩＰＳ保護されたアザインドール（２．５ｇ、６．７３２ｍｍｏｌ）およびメチルピラゾロボロン酸エステル（２．５２２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解させ、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（１．１５６ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、窒素保護下で加え、混合物を一晩１００℃で撹拌する。混合物をＲＴまで冷却し、水／酢酸エチルを加え、混合物を吸引しながら珪藻土を通してろ過する。
【０２６３】
有機相を分離し、水相をさらに２×酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、２×飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、残渣をＳｉ−６０上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、Si-60、SF25-40g、勾配  石油エーテル／酢酸エチル、等張、流速：４０ｍｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）にかけ、生成物としてシロップを得る。
【０２６４】
【化１１５】
0005847091.tif 000137
【０２６５】
ＴＩＰＳ保護されたアザインドールを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．７ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、３×飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および１×飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。淡色固体を、さらに直接使用する。
【０２６６】
【化１１６】
0005847091.tif 000138
【０２６７】
フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５９０ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、ＫＯＨ（３３０ｍｇ、５．８８２ｍｍｏｌ）を加え、７ｍｌのＤＭＦ中の６００ｍｇのヨウ素液を、ゆっくりと滴加する。混合物をＲＴで２時間撹拌する。
【０２６８】
反応混合物を、わずかなチオ硫酸ナトリウムを含有する２００ｍｌの氷水上に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。固体残渣をエーテルで粉砕し、吸引ろ過し、真空中で乾燥する。
【０２６９】
【化１１７】
0005847091.tif 000139
【０２７０】
４−フルオロ−３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６３０ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．７１５ｍｌ、５．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．４４５ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌する。
反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、２×水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、さらに直接反応する生成物を油として得る。
【０２７１】
【化１１８】
0005847091.tif 000140
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（３３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を合わせて、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解させる。１−フルオロ−３−（１−メトキシメトキシ−１−メチルプロパ−２−イニル）ベンゼン（２２５ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解させ、加える。最後に、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３（１５０μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を、加える。
【０２７３】
混合物を、８０℃で１０分間撹拌する。混合物をＲＴまで冷却し、反応溶液を吸引しながら珪藻土を通してろ過する。残渣を、Ｓｉ−６０上に吸着させ、Ｓｉ−６０上でフラッシュクロマトグラフィー（Teledyne-Isco Combi Flash RF、カラム：Si-60、24g、溶離液：勾配  ＰＥ／ＥＡ、流速：３５ｍｌ／分、検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ）にかけ、生成物として暗色シロップを得る。
【０２７４】
【化１１９】
0005847091.tif 000141
【０２７５】
出発物質（１５５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、得られた固体を、次の反応で直接使用する。
【０２７６】
【化１２０】
0005847091.tif 000142
【０２７７】
１−［４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシメトキシペンタ−２−イン−１−オン（４０５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールモノメチルエーテル（７．５ｍｌ）中で溶解させ、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００３ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジニウム（３２５ｍｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３時間撹拌する。
【０２７８】
混合物を、ＲＴまで冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、相を分離する。水相を、さらに２×ＥＡで抽出し、合わせた有機相を、２×水および１×飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をＭＴＢエーテルで粉砕し、吸引ろ過し、真空中で乾燥し、生成物を固体として得て、これをさらに直接反応させる。
【０２７９】
【化１２１】
0005847091.tif 000143
【０２８０】
ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍ、２．５ｍｌ）を、出発物質（８５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に加え、混合物をＲＴで２時間撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して塩基性にし、２×ＥＡで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をエーテルで粉砕し、吸引ろ過し、真空中で乾燥する。
【数２１】
0005847091.tif 000144
【０２８１】
以下の化合物を、上記の例と同様にして得る：
【化１２２】
0005847091.tif 000145
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エタノール（「Ａ１０７」）；
【数２２】
0005847091.tif 000146
【０２８２】
【化１２３】
0005847091.tif 000147
４−［１−メトキシメトキシ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）エチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１０８」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］４．９０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４７１；
【０２８３】
【化１２４】
0005847091.tif 000148
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−ピリダジン−４−イルエタノール（「Ａ１０９」）；
【数２３】
0005847091.tif 000149
【０２８４】
【化１２５】
0005847091.tif 000150
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（１−オキシピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１１０」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］５．４ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］８．２０ｅ−００６  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４３；
【０２８５】
【化１２６】
0005847091.tif 000151
５−（１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（「Ａ１１１」）；
【数２４】
0005847091.tif 000152
【０２８６】
【化１２７】
0005847091.tif 000153
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（「Ａ１１２」）；
【数２５】
0005847091.tif 000154
【０２８７】
【化１２８】
0005847091.tif 000155
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリミジン−４−イルエタノール（「Ａ１１３」）；
【数２６】
0005847091.tif 000156
【０２８８】
【化１２９】
0005847091.tif 000157
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノール（「Ａ１１４」）；
【数２７】
0005847091.tif 000158
【０２８９】
【化１３０】
0005847091.tif 000159
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（「Ａ１１５」）；
【数２８】
0005847091.tif 000160
【０２９０】
【化１３１】
0005847091.tif 000161
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１１６」）；
【数２９】
0005847091.tif 000162
【０２９１】
【化１３２】
0005847091.tif 000163
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシブチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１７」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］４．５０ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］９．８０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］５０２；
【０２９２】
【化１３３】
0005847091.tif 000164
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１１８」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．９０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］２．４０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４５８；
【０２９３】
【化１３４】
0005847091.tif 000165
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１９」）；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］３．６０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］４．７０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４７４；
【０２９４】
【化１３５】
0005847091.tif 000166
１−｛２−アミノ−６−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１２０」）；
【数３０】
0005847091.tif 000167
【０２９５】
【化１３６】
0005847091.tif 000168
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２１」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］４．８０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．８０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４４；
ＳＦＣによる分離（ラセミ分割）、カラム：Chiralpak IA、溶離液：８８ｍｌのＣＯ２＋４２ｍｌのメタノール、Ｒｔ＝５．５４分；
【０２９６】
【化１３７】
0005847091.tif 000169
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２２」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］７．１０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．８０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４４；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak IA、溶離液：８８ｍｌのＣＯ２＋４２ｍｌのメタノール、Ｒｔ＝４．５４分；
【０２９７】
【化１３８】
0005847091.tif 000170
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（「Ａ１２３」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］７．８０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］２．５０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４６６；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ  Chiralpak AD-H、溶離液  ８４ｍｌのＣＯ２＋５６ｍｌの２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝８．７４分；
【０２９８】
【化１３９】
0005847091.tif 000171
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノール（「Ａ１２４」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］１．７０ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］４．８０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４６６；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ  Chiralpak AD-H、溶離液  ８４ｍｌのＣＯ２＋５６ｍｌの２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝６．４３分；
【０２９９】
【化１４０】
0005847091.tif 000172
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２５」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］７．９０ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．４０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４６２；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ  Chiralpak IA、溶離液：７２ｍｌのＣＯ２＋４８ｍｌの２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝７．１５分；
【０３００】
【化１４１】
0005847091.tif 000173
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ１２６」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］６．６０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］２．００ｅ−００９  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４６２；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ  Chiralpak IA、溶離液：７２ｍｌのＣＯ２＋４８ｍｌの２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝５．５３分；
【０３０１】
【化１４２】
0005847091.tif 000174
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１２７」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．８０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．１０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４０；
ＳＦＣによる分離、カラム：０．４６ｘ２５ｃｍ  Chiralpak IA、溶離液  ＣＯ２＋４０％のメタノール＋０．５％のジエチルアミン、５ｍｌ／分；
【０３０２】
【化１４３】
0005847091.tif 000175
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１２８」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．６０ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］４．７０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４０；
ＳＦＣによる分離、カラム：０．４６ｘ２５ｃｍ  Chiralpak IA、溶離液ＣＯ２＋４０％のメタノール＋０．５％のジエチルアミン、５ｍｌ／分；
【０３０３】
【化１４４】
0005847091.tif 000176
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１２９」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］１．６０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］７．００ｅ−００９  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４５８；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralcel OJ-H、溶離液：ＣＯ２＋４０％のメタノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝３．３４分；
【０３０４】
【化１４５】
0005847091.tif 000177
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）ブタン−１−オール（「Ａ１３０」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］７．１０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．８０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４５８；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralcel OJ-H、溶離液：ＣＯ２＋４０％のメタノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝１．３２分；
【０３０５】
【化１４６】
0005847091.tif 000178
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１３１」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］３．８０ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．１０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４５；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak IA、溶離液：６０ｍｌのＣＯ２＋４０ｍｌのＭｅＯＨ＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝４．０６分；
【０３０６】
【化１４７】
0005847091.tif 000179
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ１３２」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］３．２０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．４０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４５；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak IA、溶離液：６０ｍｌのＣＯ２＋４０ｍｌのＭｅＯＨ＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝５．４８分；
【０３０７】
【化１４８】
0005847091.tif 000180
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルブタン−１−オール（「Ａ１３３」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］４．８０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．９０ｅ−００６  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４１；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak AS-H、溶離液：６５ｍｌのＣＯ２＋３５ｍｌの２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝６．４８分；
【０３０８】
【化１４９】
0005847091.tif 000181
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルブタン−１−オール（「Ａ１３４」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；
ＩＣ５０［ＰＤＫ１］４．１０ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］２．８０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４４１；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak AS-H、溶離液：６５ｍｌのＣＯ２＋３５ｍｌの２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝２．５４分；
【０３０９】
【化１５０】
0005847091.tif 000182
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ１３５」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］６．９０ｅ−００９  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］３．４０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］５３７；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ ５μｍ Chiralpak IA、溶離液：ＣＯ２  ６０ｍｌのイソプロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝１４．５分；
【０３１０】
【化１５１】
0005847091.tif 000183
２−（４−｛３−［２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ１３６」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．１０ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］８．７０ｅ−００７  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］５３７；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ ５μｍ Chiralpak IA、溶離液：ＣＯ２  ６０ｍｌイソプロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝１０．３１分；
【０３１１】
【化１５２】
0005847091.tif 000184
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１３７」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．８０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］１．４０ｅ−００８  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４６４；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ ５μｍ Chiracel OJ-H、溶離液：ＣＯ２  ８０ｍｌのメタノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝３．２１分；
【０３１２】
【化１５３】
0005847091.tif 000185
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ１３８」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］３．９０ｅ−００８  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］８．９０ｅ−００６  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４６４；
ＳＦＣによる分離、カラム：３ｘ２５ｃｍ ５μｍ Chiracel OJ-H、溶離液：ＣＯ２  ８０ｍｌのメタノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝１．６３分；
【０３１３】
【化１５４】
0005847091.tif 000186
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（（Ｒ）−１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１３９」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．１０ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］７．００ｅ−００６  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４５６；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak AD-H、溶媒系  ５ｍｌのＣＯ２＋２０％のイソプロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝１７．７５分；
【０３１４】
【化１５５】
0005847091.tif 000187
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ）−１−メトキシメトキシ−１−ピリジン−４−イルエチル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１４０」）、鏡像異性体、絶対立体化学については未知；ＩＣ５０［ＰＤＫ１］２．２０ｅ−００７  Ｍ；ＩＣ５０［Ｐ−ＰＫＢ  Ｔ３０８］８．９０ｅ−００６  Ｍ；ＨＰＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋］４５６；
ＳＦＣによる分離、カラム：Chiralpak AD-H、溶媒系  ５ｍｌのＣＯ２＋２０％のイソプロパノール＋０．５％のジエチルアミン、Ｒｔ＝１５．４４分。
【０３１５】
以下の例は、医薬に関する。
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３１６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３１７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３１８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３１９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３２０】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３２１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３２２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。