(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス性病変又は感染症の予防及び／又は処置におけるその使用のための、式（Ｉ）：
【化８６】
0005947724.tif 000107
［式中、
−  ｎは、１又は２であり；
−  Ａは、ＣＨであるか、あるいはＡは、Ｃであって、Ｒ１、Ｒ２及びＣＯと一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子を含むヘテロシクリル基を形成し；
−  Ｘは、ＣＯ又はＣＳであり、
−  Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、及びアラルキル基（該アルキル又はアラルキル基は、場合により置換されている）よりなる群から選択され；
−  Ｒ２は、式：ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５の基であり（ここで、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＲａ、アルキル基、アラルキル基、及びアリール基から選択的され（Ｒａは、Ｈ、アルキル基、アリール基、及びアラルキル基よりなる群から選択される）（ここで、Ｒ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
Ｒ５は、アルキル基、アリール基、及びアラルキル基から選択される（ここで、Ｒ５は、これを結合している酸素原子と一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子のヘテロシクリル基を形成してもよい））；
−  Ｒ６は、Ｈ又はアルキル基であり；
−  Ｒ７は、アリール基、ヘテロアリール基、及び−ＮＨＰｈ（ここで、Ｒ７が、アリール、又はヘテロアリールであるとき、これは、少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている）よりなる群から選択される（ここで、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の５〜８員単環式の環系であって、１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はそのラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のための、下記式（II）：
【化８７】
0005947724.tif 000108
［式中、
−  Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義であり、そして
−  Ｒ８は、Ｈ、アシル基、及びヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の使用のための、式（III）：
【化８８】
0005947724.tif 000109
［式中、Ｒ４は、請求項１中と同義であり、そしてＲａは、Ｈ、アルキル基、アリール基、及びアラルキル基よりなる群から選択される］を有する化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の使用のための、式（IV）：
【化８９】
0005947724.tif 000110
［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の使用のための、式（Ｖ）：
【化９０】
0005947724.tif 000111
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の使用のための、式（VI）：
【化９１】
0005947724.tif 000112
［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の使用のための、式（VII）：
【化９２】
0005947724.tif 000113
［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義であり、そしてＲ８は、ヘテロアリール基である］を有する化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の使用のための、式（VIII）：
【化９３】
0005947724.tif 000114
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びアラルキルよりなる群から選択され、そしてＡ’は、ＣＨ２又はＮＨである］を有する化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の使用のための、式（IX）：
【化９４】
0005947724.tif 000115
［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の使用のための、式（Ｘ）：
【化９５】
0005947724.tif 000116
［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の使用のための、式（XI）：
【化９６】
0005947724.tif 000117
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の使用のための、以下の式（XII）：
【化９７】
0005947724.tif 000118
［式中、
−  Ｘ、Ａ、Ｒ１、及びＲ５は、請求項１中と同義であり、そして
−  Ｒ８は、Ｈ、アシル基、及びヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物。
【請求項１３】
式（I-bis）：
【化９８】
0005947724.tif 000119
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びＲ６は、請求項１中と同義であり、そして
−  Ｒ７は、少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５又は６個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はそのラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
【請求項１４】
式（I-ter）：
【化１００】
0005947724.tif 000120
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びＲ６は、請求項１中と同義である］を有する化合物。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の化合物を薬学的に許容しうるビヒクルと合わせて含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロフィリンの新しいインヒビター、更にはその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロフィリン（又はＣｙｐ）は、詳しくはシクロフィリンＡ（ＣｙｐＡ）、シクロフィリンＢ（ＣｙｐＢ）、及びシクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）を含む、イムノフィリン類のタンパク質のメンバーである。これらの遍在する細胞内タンパク質は、cis-transプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）活性を持ち（Fischer, G., H. Bang, and C. Mech. 1984. Determination of enzymatic catalysis for the cis-trans-isomerization of peptide binding in proline-containing peptides. Biomed. Biochim. Acta 43:1101-1111）、そしてタンパク質折り畳みに関与し、かつ細胞内輸送におけるシャペロンとして機能すると見なされる（Snyder, S. H., and D. M. Sabatini. 1995. Immunophilins and the nervous system. Nat. Med. 1:32-37）。シクロフィリンはまた、Trichoderma polysporumにより産生される環状ウンデカペプチド類である（Dreyfuss, M., E. Harri, H. Hoffmann, H. Kobel, W. Pache, and H. Tscherter. 1976. Cyclosporin A and C. New metabolites from Trichoderma polysporum. Eur. J. Appl. Microbiol. 3:125-133）、シクロスポリンの細胞内受容体分子であることが知られている（Handschumacher, R. E., M. W. Harding, J. Rice, R. J. Drugge, and D. W. Speicher. 1984. Cyclophilin: a specific cytosolic binding protein for cyclosporin A. Science 226:544-546）。シクロフィリンへのシクロスポリンの結合により、イソメラーゼ活性が遮断される。
【０００３】
これらのシクロフィリンは、ＨＩＶ感染（J. Luban et al., Cell, 1993, 73, 1067-1078; Daelemans et al., Antiviral Res. 2009 Oct 24）、マラリア（Bell et al., Int J Parasitol 2005）及び虚血（(Yang Y, Moir E, Kontopidis G, Taylor P, Wear MA, Malone K, Dunsmore CJ, Page AP, Turner NJ, Walkinshaw MD. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 30;363(4):1013-9）を包含する、幾つかの疾患の薬剤標的として知られている。
【０００４】
既知のシクロフィリンインヒビターとしては、［Ｄ−ＭｅＡｌａ］３−［ＥｔＶａｌ］４−シクロスポリン（Debio 025（Debiopharm）としても知られている）、更にはNIM811（［ＭｅｔＩｌｅ］４−シクロスポリン（Novartis））を引用することができる。化合物Debio 025は、環状ウンデカペプチドであり、詳しくはWenger et al. によりWO 00/01715に報告されている（CAS Registry Number 254435-95-5）。化合物NIM811は、環状ウンデカペプチドであり、詳しくはKo et al.によりEP 0 484 281に報告されている。
【０００５】
これらの既知のインヒビターは、高分子量を持つ分子である。
【０００６】
本発明の目的は、薬理学的プロフィールが改善した、ヒトシクロフィリンＡ、Ｂ、及びＤのようなシクロフィリンの新しいインヒビターを提供することである。
【０００７】
本発明の目的は、低分子量を有しており、かつ経口投与に適している、シクロフィリンの新しいインヒビターを提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、それぞれのシクロフィリンに対する選択的阻害活性を有する、シクロフィリンのインヒビターを提供することである。
【０００９】
本発明は、ウイルス性病変又は感染症の予防及び／又は処置におけるその使用のための、式（Ｉ）：
【化１】
0005947724.tif 000002
［式中、
−  ｎは、０、１、２又は３であり；
−  Ａは、ＣＨ又はＮであるか、あるいはＡは、Ｃであって、Ｒ１、Ｒ２及びＣＯと一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子を含むヘテロシクリル基を形成し；
−  Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＳであり、
−  Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、及びアラルキル基（該アルキル又はアラルキル基は、場合により置換されている）よりなる群から選択され；
−  Ｒ２は、式：ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５の基であり（ここで、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＲａ、アルキル基、アラルキル基、及びアリール基から選択的され（Ｒａは、Ｈ、アルキル基、アリール基、及びアラルキル基よりなる群から選択される）（ここで、Ｒ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
Ｒ５は、アルキル基、アリール基、及びアラルキル基から選択される（ここで、Ｒ５は、これを結合している酸素原子と一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子のヘテロシクリル基を形成してもよい））；
−  Ｒ６は、Ｈ又はアルキル基であるか、あるいはＲ２と一緒に、２０〜３０個の原子、好ましくは２５〜３０個の原子のヘテロシクリル基を形成してもよいか、又はＲ１と一緒に、１０〜３０個の原子のヘテロシクリル基を形成してもよく；
−  Ｒ７は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＨＰｈ、ヘテロシクリル基、及びアルキル基よりなる群から選択され、ここで、Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、これは、少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている
（ここで、
ＡがＮであるとき、Ｒ１及びＲ２は、Ａ及びＣＯと一緒に、場合により置換されている、５〜２０個の原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
【００１０】
「アルキル」（又は「Ａｌｋ」）という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖であっても分岐していてもよい、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。「分岐している」とは、１個以上の低級アルキル基（メチル、エチル又はプロピルなど）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖であっても分岐していてもよい鎖中の１〜４個の炭素原子を意味する。このアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、そして例えば、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシを包含する、１個以上の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。
【００１１】
「ハロ」（又は「Ｈａｌ」）という用語は、周期表の１７族の原子（ハロゲン）のことをいい、そして詳しくはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を包含する。
【００１２】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アルキルの水素原子が、アリール基（場合により置換されている）により置き換えられている、アルキル残基のことをいう。「アリールアルキル」又は「アラルキル」の例は、ベンジル及び９−フルオレニル基を包含する。
【００１３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、３〜１２個の炭素を有する、飽和の環式、二環式、三環式、又は多環式の炭化水素基を包含する（ここで、置換が可能な任意の環原子は、置換基により置換されていてもよい）。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロヘキシル及びアダマンチルを包含する。
【００１４】
「アリール」という用語は、芳香族の単環式、二環式、又は三環式の炭化水素環系のことをいう（ここで、置換が可能な任意の環原子は、置換基により置換されていてもよい）。アリール残基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを包含する。
【００１５】
「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、又は１１〜１４員三環式の環系であって、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子、又は三環式ならば１〜９個のヘテロ原子（該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される）（例えば、炭素原子と、単環式、二環式、又は三環式ならば、それぞれ１〜３個、１〜６個、又は１〜９個のＮ、Ｏ、又はＳのヘテロ原子）を有する環系のことをいう（ここで、置換が可能な任意の環原子は、置換基により置換されていてもよい）。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式、又は１１〜１４員三環式の環系であって、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子、又は三環式ならば１〜９個のヘテロ原子（該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される）（例えば、炭素原子と、単環式、二環式、又は三環式ならば、それぞれ１〜３個、１〜６個、又は１〜９個のＮ、Ｏ、又はＳのヘテロ原子）を有する環系のことをいう（ここで、置換が可能な任意の環原子は、置換基により置換されていてもよい）。
【００１７】
（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）シクリル基として、以下のものに言及することができる：
【化２】
0005947724.tif 000003
0005947724.tif 000004
【００１８】
−  Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち１個の原子は、Ｎを表し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうち残りの２個の原子は、ＣＨを表し、
−  Ｒｆは、Ｈ又はアルキル基であり、
−  Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、相互に独立に、以下の置換基：
Ｈ、
ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦなど）、
アルキル基（該アルキル基は、場合により、詳しくは以下の置換基：グアニジニル、ハロゲン、アルケニル又はアルキニル基、アリール基、ＣＯＲα、ＣＯＯＲα、ＳＲα、ＯＲα又はＮＲαＲβ基（Ｒα及びＲβは、相互に独立に、Ｈ、アルキル基又はアリール基を表す）よりなる群において選択される１個以上の置換基により置換されている）、
−ＣＨＯ、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
フェニル、
（ヘテロ）アリール又はヘテロシクリル（場合により置換されている）、
−ＳＲα、ＯＲα、−ＮＲαＲβ、−ＣＯＮＲαＲβ、及び−ＮＨＣＯＲα（Ｒα及びＲβは、上記と同義である）
よりなる群において選択される。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基のことをいう。
【００２０】
「置換基」という用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル又はヘテロアリール基上にその基の任意の原子で「置換されている」基のことをいう。適切な置換基は、特に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、スルファート、ホスファート、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキシル、オキソ、チオキソ、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ここで、ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ここで、ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ここで、ｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ここで、ｎは０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びこれらの組合せ）、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ヘテロシクリル、及び非置換シクロアルキルを包含する。
【００２１】
アリール又はヘテロアリール基上の好ましい置換基は、アミノ、アミン、アルコキシ、ハロ、ペルフルオロアルキル（ＣＦ３など）、ヘテロシクリル、アミド、及びエステルである。
【００２２】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル置換基（これらの基のいずれもが、置換基により更に置換されていてもよい）のことをいう。
【００２３】
「オキソ」という用語は、炭素に結合するとカルボニルを、窒素に結合するとＮ−オキシドを、そして硫黄に結合するとスルホキシド又はスルホンを形成する、酸素原子のことをいう。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、２〜１２個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を有する、部分不飽和、非芳香族の炭化水素基を包含する。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、２〜１２個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を有しており、かつ少なくとも１個の三重結合を含む、不飽和、非芳香族の炭化水素基を包含する。
【００２６】
本明細書において記述される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。当該分野では、ラセミ体の分割によるか、又は光学活性出発物質からの合成によるなどの、光学活性体を調製する方法は周知である。化合物の立体化学又は異性体が具体的に示されないかぎり、その全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が含まれる。
【００２７】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基あるいはそれと類似の基の存在に基づき、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。薬学的に許容しうる酸付加塩は、無機及び有機酸から調製してもよく、一方薬学的に許容しうる塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。薬学的に許容しうる塩の総説には、Berge, et al. （(1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1）を参照のこと。「非毒性の薬学的に許容しうる塩」という表現は、非毒性の、薬学的に許容しうる無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基と共に形成された非毒性塩のことをいう。例えば、この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導される塩、更には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸などのような有機酸から調製される塩を包含する。
【００２８】
本発明の化合物は、シクロフィリンＡ、Ｂ、及びＤのインヒビターである。
【００２９】
シクロフィリンは、癌（Iwona Ciechomska et al., Int J Cancer, 2005, 117, 59-67; Michael D Schneider, Sci STKE, 2005, pe26；及びAlexis Schubert and Stefan Grimm, Cancer Res, 2004, 64, 85-93）、フラビウイルス類に起因する疾患（デング熱、黄熱病、西ナイルウイルスなど）（Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3226-35. Epub 2009 May 18）、脱毛症（Iwabuchi et al., Journal of Dermatological Science 1995, 9, 64-69）、神経変性疾患（Waldmeier et al., Curr Med Chem, 2003, 10, 1485-1506; P. G. Sullivan and M. B. Thompson and S. W. Scheff, Exp Neurol, 1999, 160, 226-234；及びHeng Du et al., Neurobiol Aging, 2009）又はＣ型肝炎（Robert Flisiak and Jean-Maurice Dumont and Raf Crabbe, Expert Opin Investig Drugs, 2007, 16, 1345-1354; Robert Flisiak et al., Hepatology, 2008, 47, 817-826）を包含する、多くの疾患において有効な薬剤標的であると知られている。
【００３０】
詳しくは、シクロフィリンＡは、非小細胞肺癌における有効な薬剤標的であると知られている（Howard et al., Cancer Res. 2005, 65(19), 8853-60;及びCampa et al., Cancer research 2003, 63, 1652-1656）。イムノフィリン
【００３１】
ウイルス性病変又は感染症としては、デング熱、癌（詳しくは、乳癌、肺癌、膵癌、ＨＣＣ（肝細胞癌）及び口腔扁平上皮癌）、ＨＩＶ感染症、神経変性疾患又はＣ型肝炎に言及することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、脱毛症、更にはマラリア、黄熱病又は西ナイルウイルスの予防及び／又は処置のために使用することができる。
【００３２】
本発明に照らして、「処置すること」又は「処置」という用語は、本明細書において使用されるとき、このような用語が適用される障害若しくは病気、又はこのような障害若しくは病気の１つ以上の症状の進行を食い止めること、軽減させること、阻止すること、あるいはこのような障害若しくは病気又はその症状を予防することを意味する。
【００３３】
「神経変性疾患」という用語は、本明細書を通して、中枢神経系への損傷に起因し、そして神経細胞死により特定することができる疾患を特定するために使用される。更に、「神経変性疾患」という用語は、本明細書において使用されるとき、ｐ−５３介在性細胞周期消失及びアポトーシスと関連する「神経変性疾患」を記述する。典型的な神経変性疾患は、ＨＩＶ関連認知症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びピック病を包含する。
【００３４】
本明細書において使用されるとき、「神経変性疾患」という用語は、神経細胞死を特徴とする疾患を意味すると解釈される。神経変性疾患において観測される神経細胞死に先立ち、しばしば神経機能障害が、時には数年前に現れる。したがって、「神経変性疾患」という用語は、神経機能障害ひいては神経細胞死を特徴とする疾患又は障害を包含する。また、神経変性疾患はしばしば、神経細胞死の部位における神経膠症増加（例えば、星状細胞増加症又は小膠細胞症）を特徴とする。神経変性疾患において観測される細胞現象は、しばしば行動変化（例えば、思考及び／又は記憶の低下）及び／又は運動変化（例えば、振戦、運動失調、姿勢変化及び／又は硬直）として現れる。神経変性疾患の例は、例えば、ＦＴＬＤ、筋萎縮性側索硬化症、運動失調（例えば、脊髄小脳失調又はフリードライヒ失調症）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ポリグルタミン病（例えば、ハンチントン病又は球脊髄性筋萎縮症）、ハレルフォルデン−スパッツ病、特発性捻転病、レビー小体病、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、進行性核上麻痺、脊髄空洞症、斜頸、脊髄性筋萎縮症又はトリヌクレオチドリピート病（例えば、脆弱性Ｘ症候群）を包含する。
【００３５】
本化合物は、腫瘍、例えば、冠動脈再狭窄、並びに腫瘍性疾患、詳しくは結腸癌、家族性大腸腺腫症及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、前立腺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝細胞癌、神経芽細胞腫、腸癌、直腸癌、結腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌、脳腫瘍（膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍など）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫の処置に有用であろう。
【００３６】
式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、単独で投与することができるが、医薬組成物として提示することが好ましい。獣医学的使用及びヒトへの使用の両方に有用な本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の上記と同義の式（Ｉ）を有する化合物を、１種以上の薬学的に許容しうる担体と、そして場合により他の治療成分と一緒に含む。
【００３７】
ある好ましい実施態様において、併用療法に必要な活性成分は、同時投与用の単一の医薬組成物にして合わせることができる。
【００３８】
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる」という用語及びその文法的変化形は、これらが、組成物、担体、希釈剤及び試薬に言及するとき、互換的に使用され、そしてその物質が、吐き気、目まい、急性胃蠕動などのような不適切な生理作用を引き起こすことなく、哺乳動物に投与することができることを表す。
【００３９】
そこに溶解又は分散した活性成分を含有する薬理学的組成物の調製法は、当該分野において充分に解明されており、処方に基づいて限定する必要はない。典型的にはこのような組成物は、液体の溶液又は懸濁液のいずれかとして注射剤として調製される；しかし、使用前に液体に溶解又は懸濁するのに適した固体の形でも調製することができる。この調剤はまた、乳化することができる。詳しくは、本医薬組成物は、固体投与剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠又は顆粒剤に処方してもよい。
【００４０】
ビヒクル及びビヒクル中の活性物質の含量の選択は、一般には活性化合物の溶解度及び化学特性、投与の特定の様式並びに製剤業務において順守すべき規定により決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、並びにデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と合わせたある種の複合ケイ酸類は、錠剤を調製するために使用することができる。カプセル剤を調製するためには、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを使用するのが有利である。水性懸濁剤を使用するときには、これらは、乳化剤又は懸濁を促進する物質を含有することができる。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はこれらの混合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【００４１】
医薬組成物は、適切な製剤にしてヒト及び動物に局所又は全身投与（経口、直腸内、鼻内、口腔内、眼内、舌下、経皮、直腸内、局所、膣内、非経口（皮下、動脈内、筋肉内、静脈内、皮内、髄空内及び硬膜外投与を包含する）、大槽内及び腹腔内投与を包含する）により投与することができる。当然のことながら、好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変化させてもよい。
【００４２】
本製剤は、薬学分野において周知の方法のいずれかにより、単位投与剤形として調製することができる。このような方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成する担体と結びつける工程を包含する。一般に、本製剤は、活性成分を液体担体又は微粉化固体担体又はその両方と均一かつ密接に結びつけ、次に必要ならば、生成物を成形することによって調製する。
【００４３】
単回投与又は分割投与で対象に投与される本発明の化合物の総１日用量は、例えば、１日に約０．００１〜約１００mg/kg体重、そして好ましくは０．０１〜１０mg/kg/日の量となろう。投与単位組成物は、１日用量を構成するのに用いられるような、それの約数の量を含有することができる。しかし当然のことながら、任意の特定の患者に対して具体的な用量レベルは、体重、一般健康状態、性別、食生活、時間及び投与の経路、吸収及び排出の速度、他の薬剤との併用並びに処置される特定の疾患の重症度を包含する、種々の要因に依存するだろう。
【００４４】
特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｒ１と一緒に、１０〜３０個の原子のヘテロシクリル基を形成することができる。このような実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及び−ＣＨ（Ｒ６）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ−Ａ−から形成される分子内環を含有する。
【００４５】
特に好ましい実施態様では、Ｒ７は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＨＰｈ、ヘテロシクリル基、及びアルキル基よりなる群から選択される（ここで、Ｒ７が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、これは、少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている）。
【００４６】
別の好ましい実施態様では、Ｒ７は、アリール基、ヘテロアリール基、−ＮＨＰｈ、ヘテロシクリル基、及びアルキル基よりなる群から選択され、そして少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている。
【００４７】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、ＯＨにより置換されているアルキル基、詳しくは式：−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨの基（ｐは、１〜１２の整数である）である。
【００４８】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒に、下記式：
【００４９】
【化３】
0005947724.tif 000005
［式中、Ｒは、Ｈ、又は詳しくはアルキル（場合により置換されている）、アリール（場合により置換されている）、アミノ、ヒドロキシ、及びアルコキシよりなる群から選択される置換基である］を有する基を形成する。
【００５０】
好ましくは、Ｒは、アリール基（場合により置換されている）である。更に具体的には、Ｒは、式：
【化４】
0005947724.tif 000006
［式中、Ｒ’は、アルキル基（場合により、詳しくはヒドロキシ、アリール、アルコキシ又はヘテロシクリル基から選択される置換基で置換されている）である］を有する基である。
【００５１】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、エチルであり、そしてＲ４は、−Ｏ−アルキルアリール及びアルキル（ヘテロ）アリール（該アルキル（ヘテロ）アリール基は、場合により置換されている）よりなる群から選択される。
【００５２】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、エチルであり、そしてＲ４は、場合により置換されているベンジル基である。好ましくは、該ベンジル基は、アルコキシ、ハロゲン及びアルキルカルボニルから選択される１個又は２個の置換基で置換されている。
【００５３】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、エチルであり、そしてＲ４は、−ＣＨ２−（ヘテロ）アリール、及び好ましくは場合により置換されているベンジルである。好ましくは、該ベンジル基は、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、及びアルキルエステルから選択される１個又は２個の置換基で置換されている。
【００５４】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ３及びＲ４は、これらを結合している窒素原子と一緒に、式：
【化５】
0005947724.tif 000007
［式中、ｎは、０、１又は２であり、そしてＲは、Ｈ、又は場合により置換されているアリール、そして好ましくは場合により置換されているフェニルである］を有する基を形成する。
【００５５】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ７は、アリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基よりなる群から選択される。
【００５６】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ７は、場合により置換されているアリール基である。好ましくは、該置換基は、ヘテロシクリル、アミノ、ハロ、アミン、アルコキシ、ＣＦ３のようなペルフルオロアルキル、アミド及びエステルである。
【００５７】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ７は、アリール又はヘテロアリール基（場合により置換されている）である。好ましくは、該置換基は、ヘテロシクリル、アミノ、ハロ、アミン、アルコキシ、ＣＦ３のようなペルフルオロアルキル、アミド及びエステルである。
【００５８】
有利な実施態様では、上記式（Ｉ）において、Ｒ７は、ヘテロシクリル基（詳しくは５〜１０個の原子を含み、そして場合により置換されている）である。好ましくは、該置換基は、アルキル、アリール及びアラルキルである。
【００５９】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（II）：
【化６】
0005947724.tif 000008
［式中、
−  Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ（−Ｓ−アルキル）、アシル基（詳しくはアルキルカルボニル基）、及びヘテロアリール基（詳しくはフラニル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基、そして更に詳しくは２−フラニル、５−オキサゾリル、及び３−イソオキサゾリル基）よりなる群から選択される］を有する化合物に関する。
【００６０】
式（II）において、Ｒ８はまた、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を表してもよい。
【００６１】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（III）：
【化７】
0005947724.tif 000009
［式中、Ｒ４及びＲ’ａは、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【００６２】
有利な実施態様では、Ｒ’ａは、アルキル基［場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ（Ｒは、アルキル又はアリール基であって、該アルキル又はアリール基は、場合により置換されている）よりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換されている］である。
【００６３】
好ましくは、上記の式（III）において、Ｒ４は、アルキル、そして好ましくはエチルである。
【００６４】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（III）を有する化合物であって、式中、Ｒ’ａが、（ＣＨ２）ｎＲ９であり、ｎが、０、１又は２であり、そしてＲ９が、Ｏ−フェニル、フェニル、あるいはピリジニル（詳しくは２−、３−若しくは４−ピリジニル）又は２−ピラジニルのようなヘテロアリールである化合物に関する。Ｒ９が、フェニルであるとき、該フェニル基は、好ましくはＨａｌ、ＯＭｅのようなアルコキシ、ＮＯ２、ＯＰｈ、ＣＯＭｅのようなアルキルカルボニル、ＯＢｎ、及びＣＯＯＥｔのようなＣＯＯＡｌｋよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。
【００６５】
好ましくは、式（III）において、Ｒ’ａは、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０であり、ここでＲ１０は、Ｏ−アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル（場合により置換されている）、ＣＨ２ＣＯＯＥｔのようなＣＨ２ＣＯＯＡｌｋである。
【００６６】
本発明の化合物の好ましい群は、上記の式（III）を有する化合物であって、式中、Ｒ４が、アルキルであり、そしてＲ’ａが、（ＣＨ２）ｎＲ９であり、Ｒ９及びｎが、上記と同義である化合物により構成される。
【００６７】
本発明の化合物の別の好ましい群は、上記の式（III）を有する化合物であって、式中、Ｒ４が、アルキルであり、そしてＲ’ａが、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１０であり、Ｒ１０及びｎが、上記と同義である化合物により構成される。
【００６８】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（IV）：
【化８】
0005947724.tif 000010
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義であるが、Ｒ３は、好ましくはエチルのようなアルキル基であり、そしてＲ４は、好ましくは（ヘテロ）アリール基である］を有する化合物に関する。
【００６９】
特定の実施態様では、式（IV）において、Ｒ４は、フェニル、ピリジニル（詳しくは２−又は３−ピリジニル）、ピラジニル（詳しくは２−ピラジニル）、ピリミジニル（詳しくは５−ピリミジニル）、及びピリダジニルよりなる群から選択される。
【００７０】
Ｒ４が、フェニルであるとき、該フェニル基は、好ましくはＣＯＭｅのようなアルキルカルボニル、並びにＣＨ２ＣＯＯＭｅ及びＣＨ２ＣＯＯＥｔのようなＣＨ２ＣＯＯＡｌｋよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。
【００７１】
Ｒ４が、ピリジニルであるとき、該ピリジニル基は、好ましくはＯＭｅのようなアルコキシ基から選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。
【００７２】
Ｒ４が、ピリダジニルであるとき、該ピリダジニル基は、好ましくはＳＣＨ３のような−Ｓ−Ａｌｋから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。
【００７３】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（IV-1）：
【化９】
0005947724.tif 000011
［式中、Ｒ”は、ＯＨ、Ｎ−フェニル−ピペラジニルのような場合により置換されているヘテロシクリル、アルコキシ、フェニルのようなアリール、ベンジルオキシのようなＯ−アルキルアリール、フェノキシのようなアリールオキシから選択される］を有する化合物に関する。
【００７４】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（IV-2）：
【化１０】
0005947724.tif 000012
［式中、Ｒは、Ｃｌのようなハロゲン、メトキシのようなアルコキシ、及びＣＯＭｅのようなアルキルカルボニルから選択される］を有する化合物に関する。
【００７５】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（IV-2）：
【００７６】
【化１１】
0005947724.tif 000013
［式中、Ｒは、ヒドロキシ、Ｆ又はＣｌのようなハロゲン、メトキシのようなアルコキシ、ＣＯＭｅのようなアルキルカルボニル、ニトロ、及びＣＯＯＥｔのようなアルキルエステルから選択される］を有する化合物に関する。
【００７７】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（Ｖ）：
【化１２】
0005947724.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【００７８】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（V-1）：
【化１３】
0005947724.tif 000015
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そしてｎは、０又は１である］を有する化合物に関する。
【００７９】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（Ｖ）又は（V-1）を有する化合物であって、式中、Ｒ３及びＲ４が、これらを結合している窒素と一緒に、複素環（少なくとも１個の窒素原子、並びに場合によりもう１個の窒素原子及び／又は１個の酸素原子を含む６個の原子の複素環などであって、該複素環は、詳しくはＣＯＯＡｌｋ基によって、そして好ましくはＣＯＯＥｔ基によって場合により置換されている）を形成する化合物に関する。
【００８０】
好ましくは、式（Ｖ）又は（V-1）において、Ｒ３は、アルキルであり、そしてＲ４は、フェニル又はＯＢｎである。
【００８１】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（VI）：
【化１４】
0005947724.tif 000016
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【００８２】
本発明はまた、式（VI）を有する化合物であって、式中、Ｒ３及びＲ４が、これらを結合している窒素と一緒に、複素環（少なくとも１個の窒素原子、並びに場合によりもう１個の窒素原子及び／又は１個の酸素原子を含む６個の原子の複素環などであって、該複素環は、詳しくはＣＯＯＡｌｋ基によって、そして好ましくはＣＯＯＥｔ基によって場合により置換されている）を形成する化合物に関する。
【００８３】
本発明はまた、式（VI）を有する化合物であって、式中、Ｒ３が、アルキルであり、そしてＲ４が、フェニル又はＯＢｎである化合物に関する。
【００８４】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（VII）：
【化１５】
0005947724.tif 000017
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
Ｒ８は、ヘテロアリール基（詳しくは、フラニル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基から、更に詳しくは２−フラニル、５−オキサゾリル、及び３−イソオキサゾリル基から選択される）である］を有する化合物に関する。
【００８５】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（VIII）：
【化１６】
0005947724.tif 000018
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びアラルキルよりなる群から選択され、そして
Ａ’は、ＣＨ２又はＮＨである］を有する化合物に関する。
【００８６】
本発明の化合物の好ましい群は、下記式（VIII-1）：
【化１７】
0005947724.tif 000019
［式中、
−  Ａ’は、式（VIII）中の上記と同義であり、
−  Ａ’１は、（ＣＨ２）ｍＣＯ、（ＣＨ２）ｍ、及びＯ（ＣＨ２）ｍ（ｍは、１〜５まで変化する整数である）よりなる群から選択され、そして
−  Ａ’２は、アリール及びヘテロアリール基から選択され、そして特にフェニルである］を有する化合物により構成される。
【００８７】
本発明の化合物の好ましい群は、下記式（VIII-2）：
【化１８】
0005947724.tif 000020
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立に、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、及びアラルキルよりなる群から選択される］を有する化合物により構成される。
【００８８】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（IX）：
【化１９】
0005947724.tif 000021
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【００８９】
本発明の化合物の好ましい群は、上記式（IX）を有する化合物であって、式中、Ｒ３及びＲ４が、これらを結合している窒素と一緒に、複素環（少なくとも１個の窒素原子、並びに場合によりもう１個の窒素原子及び／又は１個の酸素原子を含む６個の原子の複素環などであって、該複素環は、詳しくはＣＯＯＡｌｋによって、好ましくはＣＯＯＥｔによって場合により置換されている）を形成する化合物により構成される。
【００９０】
本発明の化合物の別の好ましい群は、上記式（IX）を有する化合物であって、式中、Ｒ３が、アルキルであり、そしてＲ４が、フェニル又はＯＢｎである化合物により構成される。
【００９１】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（Ｘ）：
【化２０】
0005947724.tif 000022
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【００９２】
本発明の化合物の好ましい群は、上記式（Ｘ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３及びＲ４が、これらを結合している窒素と一緒に、複素環（少なくとも１個の窒素原子、並びに場合によりもう１個の窒素原子及び／又は１個の酸素原子を含む６個の原子の複素環などであって、該複素環は、詳しくはＣＯＯＡｌｋによって、好ましくはＣＯＯＥｔによって場合により置換されている）を形成する化合物により構成される。
【００９３】
本発明の化合物の別の好ましい群は、上記式（Ｘ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３が、アルキルであり、そしてＲ４が、フェニル又はＯＢｎである化合物により構成される。
【００９４】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（XI）：
【化２１】
0005947724.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【００９５】
化合物の好ましい群は、式（XI）を有する化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈ又は下記式：
【化２２】
0005947724.tif 000024
で示され、ｎが、０又は１である化合物により構成される。
【００９６】
よって本発明は、上記のとおり使用するための、次のとおり式（XI-1）又は（XI-2）：
【化２３】
0005947724.tif 000025
を有する化合物に関する。
【００９７】
本発明の化合物の好ましい群は、上記式（Ｘ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３及びＲ４が、これらを結合している窒素と一緒に、複素環（少なくとも１個の窒素原子、並びに場合によりもう１個の窒素原子及び／又は１個の酸素原子を含む６個の原子の複素環などであって、該複素環は、詳しくはＣＯＯＡｌｋによって、好ましくはＣＯＯＥｔによって場合により置換されている）を形成する化合物により構成される。
【００９８】
本発明の化合物の別の好ましい群は、上記式（Ｘ）を有する化合物であって、式中、Ｒ３が、アルキルであり、そしてＲ４が、フェニル又はＯＢｎである化合物により構成される。
【００９９】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（XII）：
【化２４】
0005947724.tif 000026
［式中、
−  Ｘ、Ａ、Ｒ１、及びＲ５は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ８は、Ｈ、アシル基（詳しくはアルキルカルボニル基）、及びヘテロアリール基（詳しくはフラニル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基、そして更に詳しくは２−フラニル、５−オキサゾリル、及び３−イソオキサゾリル基）よりなる群から選択される］を有する化合物に関する。
【０１００】
本発明の化合物の好ましい群は、上記式の１つ：
【化２５】
0005947724.tif 000027
［式中、
−  Ｒ１は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ８は、Ｈ又はアシル基（ＣＯＣＨ３基など）である］を有する化合物により構成される。
【０１０１】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（XIII）：
【化２６】
0005947724.tif 000028
［式中、ｎ、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）中の上記と同義であるが、Ｒ７は、好ましくはアリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクリル基よりなる群から選択され、そしてｎは、好ましくは０である］を有する化合物に関する。
【０１０２】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（XIV）：
【化２７】
0005947724.tif 000029
［式中、Ｒ５は、式（Ｉ）中の上記と同義であるが、Ｒ５は、好ましくはエチルである］を有する化合物に関する。
【０１０３】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（XV）：
【化２８】
0005947724.tif 000030
［式中、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そしてＸ’は、Ｎ又はＣＨである］を有する化合物に関する。
【０１０４】
本発明はまた、上記のとおり使用するための、式（XXIII）：
【化２９】
0005947724.tif 000031
［式中、ｎ及びＲ５は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そしてＲ７は、少なくとも１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を環内に含み、かつ１個のＮＨ２基を置換基として含むヘテロアリール基である］を有する化合物に関する。
【０１０５】
本発明の化合物の好ましい群は、上記式の１つ：
【化３０】
0005947724.tif 000032
［式中、Ｒ５及びｎは、上記と同義であるが、ｎは、好ましくは１又は２であり、そしてＲ５は、好ましくはエチルである］を有する化合物により構成される。
【０１０６】
本発明は、以下の好ましい化合物に関する：
【化３１】
0005947724.tif 000033
0005947724.tif 000034
0005947724.tif 000035
0005947724.tif 000036
0005947724.tif 000037
0005947724.tif 000038
0005947724.tif 000039
0005947724.tif 000040
0005947724.tif 000041
0005947724.tif 000042
0005947724.tif 000043
0005947724.tif 000044
0005947724.tif 000045
0005947724.tif 000046
【０１０７】
本発明はまた、式（I-bis）：
【化３２】
0005947724.tif 000047
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ７は、少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５又は６個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する；ただし、以下の化合物を除く：
【化３３】
0005947724.tif 000048
【０１０８】
除外化合物は、それぞれRN 1174633-24-9及び343823-60-9を有する既知化合物である。
【０１０９】
好ましくは、式（I-bis）において、Ｒ６は、Ｈである。
【０１１０】
好ましくは、式（I-bis）において、Ｒ７は、アリール又は６個の環原子を含むヘテロアリール基であり、そしてパラ位で１個のＮＨ２基により置換されている。
【０１１１】
好ましい実施態様では、式（I-bis）において、Ｒ２は、式（Ｉ）中の上記と同義の式：ＮＲ３Ｒ４の基であり、そして好ましくはＲ１は、Ｈである。
【０１１２】
別の好ましい実施態様では、式（I-bis）において、Ｒ２は、式（Ｉ）中の上記と同義の式：ＯＲ５の基であり、そして好ましくはＲ１は、Ｈである。
【０１１３】
本発明はまた、式（I-ter）：
【化３４】
0005947724.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する；ただし、上記1174633-24-9及び343823-60-9化合物を除く。
【０１１４】
好ましくは、式（I-ter）において、Ｒ６は、Ｈである。
【０１１５】
好ましい実施態様では、式（I-ter）において、Ｒ２は、式（Ｉ）中の上記と同義の式：ＮＲ３Ｒ４の基であり、そして好ましくはＲ１は、Ｈである。
【０１１６】
別の好ましい実施態様では、式（I-ter）において、Ｒ２は、式（Ｉ）中の上記と同義の式：ＯＲ５の基であり、そして好ましくはＲ１は、Ｈである。
【０１１７】
本発明はまた、式（I-ter-1）：
【化３５】
0005947724.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する；ただし、上記1174633-24-9及び343823-60-9化合物を除く。
【０１１８】
本発明はまた、式（I-ter-2）：
【化３６】
0005947724.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【０１１９】
本発明はまた、式（I-ter-3）：
【化３７】
0005947724.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【０１２０】
本発明はまた、式（II-bis）：
【化３８】
0005947724.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義である］を有する化合物に関する。
【０１２１】
好ましくは、式（II-bis）において、Ｒ６は、Ｈである。
【０１２２】
好ましい実施態様では、式（II-bis）において、Ｒ２は、式（Ｉ）中の上記と同義の式：ＮＲ３Ｒ４の基であり、そして好ましくはＲ１は、Ｈである。
【０１２３】
別の好ましい実施態様では、式（II-bis）において、Ｒ２は、式（Ｉ）中の上記と同義の式：ＯＲ５の基であり、そして好ましくはＲ１は、Ｈである。
【０１２４】
本発明はまた、式（I-bis-1）：
【化３９】
0005947724.tif 000054
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ７は、好ましくは少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
【０１２５】
本発明はまた、式（I-bis-2）：
【化４０】
0005947724.tif 000055
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ７は、好ましくは少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
【０１２６】
本発明はまた、式（I-bis-3）：
【化４１】
0005947724.tif 000056
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ７は、好ましくは少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
【０１２７】
本発明はまた、式（I-bis-4）：
【化４２】
0005947724.tif 000057
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ａ、及びＲ６は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ７は、好ましくは少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
【０１２８】
好ましくは、式（I-bis-1）、（I-bis-2）、（I-bis-3）及び（I-bis-4）において、Ａは、ＣＨであり、そしてＲ１は、Ｈである。
【０１２９】
本発明はまた、式（I-1）；
【化４３】
0005947724.tif 000058
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＡは、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そして
−  Ｒ７は、好ましくは少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物若しくは水和塩、又はその多形結晶構造、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
【０１３０】
本発明はまた、式（XIII-bis）：
【化４４】
0005947724.tif 000059
［式中、Ｒ７は、少なくとも１個のＮＨ２基により置換されている、アリール基及び５又は６個の環原子を含むヘテロアリール基よりなる群から選択される］を有する化合物に関する。
【０１３１】
本発明はまた、式（XXIII）：
【化４５】
0005947724.tif 000060
［式中、ｎ及びＲ５は、式（Ｉ）中の上記と同義であり、そしてＲ７は、少なくとも１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を環内に含み、かつ１個のＮＨ２基を置換基として含むヘテロアリール基である］を有する化合物に関する。
【０１３２】
式（XXIII）の化合物の中では、上記と同義の式（XXIII-1）又は（XXIII-2）を有する好ましい化合物を引用することができる。
【０１３３】
本発明はまた、式（II）、（III）、（IV）、（IV-1）、（IV-2）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（VIII-1）、（VIII-2）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XI-1）、（XI-2）、（XII）、（XIII-bis）、（XIV）、及び（XV）（該式は、上記と同義である）の１つを有する化合物自体に関する。
【０１３４】
本発明はまた、上記と同義の式（I-bis）、（I-ter）、（II-bis）、（II）、（III）、（IV）、（IV-1）、（IV-2）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（VIII-1）、（VIII-2）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XI-1）、（XI-2）、（XII）、（XIII-bis）、（XIV）、及び（XV）の化合物を、薬学的に許容しうるビヒクルと合わせて含む、医薬組成物に関する。
【０１３５】
「薬学的に許容しうる」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、合理的なリスク対効果比に相応する、ヒト及び下等動物の細胞と接触させる使用に適していることを意味する。
【０１３６】
本発明はまた、化合物428〜433、436、490〜494、509〜533、536〜578、585〜588、590〜600、604、606〜609、611、及び612自体、更にはこれらの化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、化合物652〜667、671〜686、690〜717、720、及び730〜736自体、更にはこれらの化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。
【０１３７】
本発明はまた、上記と同義の式（III）を有する化合物の製造方法であって、化合物：ＨＮ（Ｒ４）（ＯＲ’ａ）（式（XVI）を有する）と下記式（XVII）：
【化４６】
0005947724.tif 000061
を有する化合物との反応を含む方法に関する。
【０１３８】
本方法は、２工程を含むが、第１の工程は、ＥＤＡＰ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で行われ、そして第２の工程は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で行われる。
【０１３９】
式（XVII）を有する化合物は、以下の反応スキームにより調製される：
【化４７】
0005947724.tif 000062
【０１４０】
式（XVI）を有する化合物は、以下の両方の反応スキームのうちの一方により調製される：
【化４８】
0005947724.tif 000063
【０１４１】
本発明はまた、上記と同義の式（IV）を有する化合物の製造方法であって、化合物：ＨＮ（Ｒ４）（Ｒ３）（式（XVIII）を有する）と上記の式（XVII）を有する化合物との反応を含む方法に関する。
【０１４２】
式（XVII）の化合物は、式：ＮＨ２（Ｒ４）の化合物から還元的アミノ化することにより得ることができる。
【０１４３】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（Ｖ）を有する化合物の製造方法に関する：
【化４９】
0005947724.tif 000064
【０１４４】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（VI）を有する化合物の製造方法に関する：
【化５０】
0005947724.tif 000065
【０１４５】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（VII）を有する化合物の製造方法に関する：
【化５１】
0005947724.tif 000066
【０１４６】
本発明はまた、上記と同義の式（VIII）を有する化合物の製造方法であって、上記式（XVII）を有する化合物と式（XIX）：
【化５２】
0005947724.tif 000067
［式中、Ａ’、Ｒ１１及びＲ１２は、式（VIII）中の上記と同義である］を有する化合物との反応を含む方法に関する。
【０１４７】
本方法は、２工程を含むが、第１の工程は、ＥＤＡＰ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ及びＤＣＭの存在下で行われ、そして第２の工程は、ＴＦＡ及びＤＣＭの存在下で行われる。
【０１４８】
式（XIX）を有する化合物は、下記式：
【化５３】
0005947724.tif 000068
を有する化合物から、ＥＤＡＰ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ及びＤＣＭの存在下で、そして次にＴＦＡ及びＤＣＭの存在下で調製される。
【０１４９】
本発明はまた、上記と同義の式（VIII-2）を有する化合物の製造方法であって、上記式（XVII）を有する化合物と式（XX）：
【化５４】
0005947724.tif 000069
［式中、Ｒ１１及びＲ１２は、式（VIII）中の上記と同義である］を有する化合物との反応を含む方法に関する。
【０１５０】
本方法は、２工程を含むが、第１の工程は、ＥＤＡＰ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ及びＤＣＭの存在下で行われ、そして第２の工程は、ＴＦＡ及びＤＣＭの存在下で行われる。
【０１５１】
本発明はまた、上記と同義の式（VIII-2）を有する化合物の製造方法であって、上記式（XVII）を有する化合物と式（XXI）：
【化５５】
0005947724.tif 000070
を有する化合物との、アミン：ＮＨ（Ｒ１１）（Ｒ１２）の存在下での反応を含む方法に関する。
【０１５２】
式（XX）及び（XXI）の化合物は、以下の反応スキームにより調製される：
【化５６】
0005947724.tif 000071
【０１５３】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（IX）を有する化合物の製造方法に関する：
【化５７】
0005947724.tif 000072
【０１５４】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（Ｘ）を有する化合物の製造方法に関する：
【化５８】
0005947724.tif 000073
【０１５５】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（XI-1）を有する化合物の製造方法に関する：
【化５９】
0005947724.tif 000074
【０１５６】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（XI-2）を有する化合物の製造方法に関する：
【化６０】
0005947724.tif 000075
【０１５７】
下記式：
【化６１】
0005947724.tif 000076
を有する化合物は、以下の反応スキームにより得ることができる：
【化６２】
0005947724.tif 000077
【０１５８】
本発明はまた、上記と同義の式（XIII）を有する化合物の製造方法であって、イソシアナト酢酸エチルと式：Ｈ２Ｎ−（ＣＨ（Ｒ６））ｎ−Ｒ７（ここで、ｎ、Ｒ６及びＲ７は、式（XIII）中と同義である）を有するアミンとの反応を含む方法に関する。
【０１５９】
本反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で行われる。
【０１６０】
本発明はまた、上記と同義の式（XIV）を有する化合物の製造方法であって、式（XIV-1）：
【化６３】
0005947724.tif 000078
を有するイソチオシアナト酢酸エステルと、下記式：
【化６４】
0005947724.tif 000079
を有するアミンとの反応を含む方法に関する。
【０１６１】
本発明はまた、以下の反応スキームによる、上記と同義の式（XV）を有する化合物の製造方法に関する：
【化６５】
0005947724.tif 000080
【０１６２】
式（XXII）を有する上記の化合物は、以下の反応スキームにより調製される：
【化６６】
0005947724.tif 000081
【０１６３】
本発明はまた、上記と同義の式（XXIII）を有する化合物の製造方法であって、式：Ｒ７−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（式中、Ｒ７及びｎは、式（XXIII）中の上記と同義である）を有する化合物と、式：Ｒ５Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＯ（ここで、Ｒ５は、式（Ｉ）中の上記と同義である）のイソシアナト酢酸エステル化合物との反応を含む方法に関する。
【０１６４】
実験の部
Ａ  化合物の合成
一般法。  全ての市販の試薬（Aldrich、Acros、Chembridge、Chemivate）及び溶媒（SDS）は、更に精製することなく使用した。質量スペクトルは、Micromass Q-Tofを用いてＥＳＩ条件下で得た。全ての化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いてBruker 200、300、400、500及び600MHz分光光度計で記録し、そしてプロトン共鳴に関する化学シフト（δ）データは、内部標準ＴＭＳに対して１００万分の１（ppm）単位で報告した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Macherey-Nagel製のシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いて実施して、ＵＶ光により視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、ＳＤＳシリカゲル６０（３５〜７０メッシュ）を用いて、ヘキサン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、石油エーテル（ＥＤＰ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）を溶離液として行った（クロマトグラフィー溶媒の比率は容量：容量に基づいて表される）。報告される化学収量は、最適化しなかった。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Waters Alliance 2790（検出器ＵＶ）；方法Ａ：カラム、Thermo Hypersil C18（５０×２．１mm）、溶離液の勾配、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１５分で９９．９％／０％／０．１％から１９．９％／８０％／０．１％）；方法Ｂ：カラム、Waters Atlantis C18（２５０×５mm）、溶離液の勾配、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（３０分で９９．９％／０％／０．１％から９．９％／９０％／０．１％）を用いて実施した。質量スペクトルは、Bruker製のMicromass Q-TofをElectroSpray（ＥＳＩ）法で用いて測定した。
【０１６５】
Ｉ  ウレア類（１〜４６）の合成：一般手順。
イソシアナト酢酸エチル（１当量、１００mg、８７μl、０．７７mmol）をＴＨＦ（０．４Ｍ）中又はＤＭＦ（０．４Ｍ）中に溶解した。トリエチルアミン１当量を加えたが、このアミンがＨＣｌの塩の形であるならば、アミン（１当量）は、一度に加え、そして反応混合物を室温で２時間放置した。反応が終了（ＴＬＣ管理）後、この反応混合物を濃縮して、様々な手順で精製した。
【０１６６】
化合物１〜４６は、以下の反応スキームに従って調製する：
【化６７】
0005947724.tif 000082
【０１６７】
これらは、式（XIII）（式中、ｎは、０である）を有する化合物に相当する。
【０１６８】
実施例１：  エチル ２−（３−（２−モルホリノベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１０）（１）の調製。
１を、ＡｃＯＥｔ／ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２００mg（８７％）を得た。Ｒｆ＝０．５２（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.82 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 6.32 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.3 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．３４mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例２：  エチル ２−（３−（３−フルオロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１１）（２）の調製。
２を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１９４mg（９８％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (m, 3H), 7.35 (m, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９８mn（９７．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３：  エチル ２−（３−（３−メトキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１２）（３）の調製。
３を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１９９mg（９７％）を得た。Ｒｆ＝０．７１（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.81 (m, 3H), 7.22 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９２mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例４：  エチル ２−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１３）（４）の調製。
４を、ＡｃＯＥｔ／ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１７７mg（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．５５（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９７mn（９８．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例５：  エチル ２−（３−（３−トリフルオロメチルベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１４）（５）の調製。
５を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２１３mg（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．５３（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 0.95 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.54 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.85 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.64 (m, 4H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１１．４５mn（９１．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例６：  エチル ２−（３−（２−（フェニルアミノ）エチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１５）（６）の調製。
６を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１９９mg（９７％）を得た。Ｒｆ＝０．４３（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.66 (sl, 1H), 3.15 (t, 2H, J= 4.5 Hz), 3.36 (q, 2H, J= 5.5 Hz), 3.91 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.15 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 5.25 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.53 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 6.62 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 7.09 (t, 2H, J= 7.5 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．３０mn（９６．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例７：  エチル ２−（３−（２−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１６）（７）の調製。
７を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２８２mg（９９％）を得た。Ｒｆ＝０．１４（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.66 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.89 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 4.08 (m, 4H), 4.28 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.12 (sl, 1H), 5.53 (sl, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (m, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．７０mn（９６．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例８：  エチル ２−（３−（４−ヒドロキシフェニルエチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１７）（８）の調製。
８を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０１mg（９８％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.55 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 3.15 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.21 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.68 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 9.16 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．６４mn（９９．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例９：  エチル ２−（３−（３−クロロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１８）（９）の調製。
９を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０９mg（９９％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.27 (m, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．３７mn（９９．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１．３／２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例１０：  エチル ２−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５１９）（１０）の調製。
１０を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体６６mg（３５％）を得た。Ｒｆ＝０．８３（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.05 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.51 (m, 3H), 2.89 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 11.3 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.83 (dd, 2H, J = 10.3; 3.4 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.22 (t, 1H, J = 6.0 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．５４mn（９２．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例１１：  エチル ２−（３−（３，５−ジクロロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２０）（１１）の調製。
１１を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２１７mg（９２％）を得た。Ｒｆ＝０．７５（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.32 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.44 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 1.9 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 1.9 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１２．０８mn（９６．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．１／３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例１２：  エチル ２−（３−（２−（４−アミノフェニル）エチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２１）（１２）の調製。
１２を、ＡｃＯＥｔ／ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体６３mg（３１％）を得た。Ｒｆ＝０．３６（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.48 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.91 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.84 (s, 2H), 6.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.21 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 6.48 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 6.84 (d, 2H, J= 8.2 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．１２mn（９７．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１３：  エチル ２−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２２）（１３）の調製。
１３を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１４２mg（６５％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.09 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 6.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.62 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 8.3; 1.9 Hz), 7.80 (m, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．７６mn（９９．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例１４：  エチル ２−（３−（４−ブロモベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２３）（１４）の調製。
１４を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１００mg（４１％）を得た。Ｒｆ＝０．７０（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.20 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 8.1 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．９５mn（９８．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．１／３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例１５：  エチル ２−（３−（３−ピリミジン−２−イル）ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２４）（１５）の調製。
１５を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１５８mg（６５％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.25 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.85 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.40 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.50 (m, 3H), 8.32 (dd, 1H, J= 7.4, 1.2 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.95 (dd, 2H, J = 4.8, 1.2 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．０７mn（９３．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１６：  エチル ２−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２５）（１６）の調製。
残留物をＡｃＯＥｔを用いて取り、有機相を１０％クエン酸の溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６を白色の固体（１４８mg；６６％）として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.24 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.84 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.16 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.21 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.33 (m, 4H), 6.37 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.55 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.81 (m, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．３５mn（９９．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１７：  エチル ２−（３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２６）（１７）の調製。
１７を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体（９５％）１９６mgを得た。Ｒｆ＝０．４７（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.36 (s, 3H), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.10 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.19 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.07 (s, 1H), 6.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J= 6.0 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．７２mn（９９．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例１８：  エチル ２−（３−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２７）（１８）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製して、ウレア１８（２１０mg；８１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.34 (d, 4H, J = 4.2 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.61 (m, 4Hz), 3.87 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.40 (sl, 2H), 7.13 (m, 4H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．０２mn（９３．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例１９：  エチル ２−（３−（（２−フルフル−２−イル）ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２８）（１９）の調製。
１９を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２３０mg（９８％）を得た。Ｒｆ＝０．７１（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 6.39 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.63 (m, 1H), 6.68 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 3.3 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１１．７２mn（９１．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例２０：  ２−（３−（（２−モルホリノ−ピリジン−４−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５２９）（２０）の調製。
２０を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１３３mg（５３％）を得た。Ｒｆ＝０．１９（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.42 (t, 4H, J= 4.9 Hz), 3.69 (t, 4H, J= 4.9 Hz,), 3.78 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.15 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.33 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.72 (t, 1H, J= 6.1 Hz), 8.03 (d, 1H, J= 5.0 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．７２mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例２１：  エチル ２−（３−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５３０）（２１）の調製。
２１を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０８mg（８９％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.31 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.38 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.81 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.50 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.73 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．１６mn（９８．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例２２：  エチル ２−（３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５３１）（２２）の調製。
２２を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２２４mg（９５％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．１６mn（９６．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例２３：  エチル ２−（３−（２−フルオロ−６−アミノベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５３２）（２３）の調製。
粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ウレア２３（１８２mg；４３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．７６（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 6.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．２６mn（９９．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例２４：  エチル ２−（３−（ベンゾフラン−５−イルメチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５３３）（２４）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、そして最終的にＥＤＰ中に沈殿させて、ウレア２４（２９mg；１４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.28 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 6.70 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.53 (m, 2H), 8.00 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．９５mn（９８．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例２５：  エチル ２−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５３８）（２５）の調製。
残留物をＡｃＯＥｔを用いて取り、有機相を１０％クエン酸の溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。２５を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、黄色の固体９５mg（４４％）を得た。Ｒｆ＝０．８９（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.82 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.43 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 6.52 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.83 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 12.16 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．４８mn（９８．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２６：  エチル ２−（３−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５４８）（２６）の調製。
粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ウレア２６（８１mg；３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.34 (d, 4H, J = 4.2 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.61 (m, 4Hz), 3.87 (m, 2H), 4.06 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.24 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 5.40 (sl, 2H), 7.13 (m, 4H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．６４mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例２７：  エチル ２−（３−（３−アミノベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５４９）（２７）の調製。
粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、ウレア２７（１６０  ６１mg；３１％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.80 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.10 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.25 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.45 (m, 3H), 6.53 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J= 7.5 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．０２mn（９９．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例２８：  エチル ２−（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５７０）（２８）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥＤＰ  ８／２）により精製して、ウレア２８（３０mg；１７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＡｃＯＥｔ／ＥＤＰ  ８／２）。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.80 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10 (m, 4H), 6.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.70 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 8.83 (sl, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．９８mn（９８．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例２９：  エチル ２−（３−（２−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）エチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５７１）（２９）の調製。
反応混合物を、ＤＭＦ中で７０℃で２時間加熱した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７／３）により精製して、ウレア２９（５２mg；３３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.54 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.75 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.86 (s, 1H), 6.33 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 11.35 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．７８mn（９９．４）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例３０：  エチル ２−（３−（２，４−ジヒドロキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５７２）（３０）の調製。
残留物をＡｃＯＥｔを用いて取り、有機相を１０％クエン酸の溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、ウレア３０（２８mg；１９％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４４（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.01 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.11 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 6.16 (dd, 1H, J = 8.1; 2.3 Hz), 6.25 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.40 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.53 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 9.14 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．８８mn（９８．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例３１：  エチル ３−（（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）メチル）ベンゾアート（Ｆ５７８）（３１）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、ウレア３１（４１mg；２９％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.80 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.10 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 6.38 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.81 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.86 (m, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．０９mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例３２：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ４２８）（３２）の調製。
３２を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２２１mg（９２％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔ
【０２００】
実施例３３：  エチル ２−（３−（４−メトキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ４２９）（３３）の調製。
３３を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１８２mg（８３％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例３４：  エチル ２−（３−（４−クロロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ４３０）（３４）の調製。
３４を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０５mg（９８％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.27 (m, 3H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１．３／２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例３５：  エチル ２−（３−（２−モルホリノエチル）ウレイド）アセタート（Ｆ４３１）（３５）の調製。
３５を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０１mg（９３％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例３６：  エチル ２−（３−（３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）ウレイド）アセタート（Ｆ４３２）（３６）の調製。
３６を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０８mg（９６％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例３７：  エチル ２−（３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）ウレイド）アセタート（Ｆ４３３）（３７）の調製。
３７を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１９８mg（８９％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３８：  エチル ２−（３−（４−ニトロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ４３６）（３８）の調製。
３８を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０５mg（９４％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例３９：  エチル ２−（３−ベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ４９４）（３９）の調製。
３９を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２２２mg（９９％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例４０：  エチル ２−（３−（ピペリジン−４−イルメチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５０９）（４０）の調製。
粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ウレア３９（９２mg；３９％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 6.19 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (m, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．２６mn（９９．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例４１：  エチル ２−（３−（（ナフタ−１−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ４９０）（４１）の調製。
４１を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体１９７mg（９２％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例４２：  エチル ２−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ウレイド）アセタート（Ｆ４９１）（４２）の調製。
４２を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０２mg（９３％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例４３：  エチル ２−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）アセタート（Ｆ４９２）（４３）の調製。
４３を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０８mg（９４％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例４４：  エチル ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５３６）（４４）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ７／３）により精製して、ウレア４４（９０mg；７１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３）。1H NMR (DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.84 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.55 (s, 2H), 5.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.25 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.56 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．６５mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例４５：  エチル ２−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）アセタート（Ｆ４９３）（４５）の調製。
４５を、ＥＤＰ中での沈殿により精製して、白色の固体２０１mg（９２％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.14 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.61 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例４６：  （Ｒ）−エチル ２−（３−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ウレイド）アセタート（Ｆ７２９）（４６）の調製。
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，６−ジアミン（１当量、１００mg、０．４６mmol）及びトリエチルアミン（２．５当量、１５８μL、１．１５mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解した。反応混合物を０℃で冷却し、イソシアナト酢酸エチル（１当量、５９mg、５１μL、０．４６mmol）を滴下し、そして０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、化合物４６（２６mg、２１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２６。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.91 (d, J = 7.8, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.02-4.88 (m, 3H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87-2.57 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.72.1.56 (m, 1H), 1.31-1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．６０mn（９３．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ＩＩ − ウレア類（４７〜５２）の合成：一般手順
シアノ誘導体（Ｎ≡Ｃ−Ｒ７）（０．３ｇ、１当量）をＭｅＯＨ １００mlに溶解し、次に水素圧４０barを、ラネーニッケルの存在下で２０時間適用した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミンを得た。アミン（１当量）をＤＭＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次にイソシアナト酢酸エチル（１当量）を一度に加え、そして反応混合物を室温で２時間放置した。反応が完了した後（ＴＬＣ管理）、反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製してウレアを得た。
【０２１５】
化合物４７〜５２を、以下の反応スキームに従って調製する：
【化６８】
0005947724.tif 000083
【０２１６】
実施例４７：  エチル ２−（３−（（インドール−５−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５７５）（４７）の調製。
５−シアノ−インドール（０．３ｇ、２．１１mmol）を還元して、５−アミノメチルインドール（０．１８ｇ、５９％）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３、次にＭｅＯＨ）による精製後）。Ｒｆ＝０．０９（ＭｅＯＨ）。1H NMR (DMSO): δ 2.40 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (s, 1H), 11.00 (s, 1H)。５−アミノメチルインドール（５７mg、０．３９mmol）を使用して、ウレア４７（６３mg、６６％）を得た（ＥＤＰによる粗生成物の処理後）。Ｒｆ＝０．５７（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.21 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.81 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.28 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.58 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.38 (m, 3H), 11.03 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．３７mn（９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例４８：  エチル ２−（３−（４−ヒドロキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５７６）（４８）の調製。
４−シアノ−フェノール（０．３ｇ、２．５２mmol）を還元して、４−アミノメチルフェノール（０．１３ｇ、４３％）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３）による精製後）。Ｒｆ＝０．０９（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３）。1H NMR (DMSO): δ 2.40 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 6.69 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.20 (s, 1H)。４−アミノメチルフェノール（４８mg、０．３９mmol）を使用して、ウレア４８（２３mg、２６％、黄色の固体）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５  Ｒｆ＝０．３４）による粗生成物の精製後）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (m, 4H), 6.20 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.51 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.69 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 9.25 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．３９mn（９２．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例４９：  エチル ２−（３−（（４−アミノナフタ−１−イル）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ５７７）（４９）の調製。
４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（０．５ｇ、２．９８mmol）を還元して、４−アミノメチル−１−アミノ−ナフタレン（０．２２ｇ、４３％）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３）による精製後）。Ｒｆ＝０．０９（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ７／３）。1H NMR (DMSO): δ 1.99 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (m, 2H), 8.08 (m, 2H)。４−アミノメチル−１−アミノナフタレン（１５４mg、０．８９mmol）を使用して、ウレア４９（１２mg、５％、黄色の固体）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ  Ｒｆ＝０．５２）による粗生成物の精製後）。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.79 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.49 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.66 (s, 2H), 6.12 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.61 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．０６mn（８９，７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例５０：  エチル ２−（３−（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ６７４）（５０）。
４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリル（０．２ｇ、１．１２mmol）を還元して、４−（アミノメチル）−２−メトキシアニリン（ｍｔｈｅｏ＝２０２mg）を得た。粗物（２０２mg、１．１mmol）を使用して、ウレア（３４mg、２工程の全体的収率＝１０％、白色の固体）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製後）。Ｒｆ＝０．１４（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.74 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 6.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 (broad s, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz , 2H), 4.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．１１mn（９４．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例５１：  エチル ２−（３−（４−アミノ−３−メチルベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ６９０）（５１）。
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（０．２ｇ、１．５mmol）を還元して、４−（アミノメチル）−２−メチルアニリン（ｍｔｈｅｏ＝２０６mg）を黄色の油状物として得た。粗物（２０６mg、１．５mmol）を使用して、ウレア（１０８mg、２工程の全体的収率＝２７％、白色の固体）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製後）。Ｒｆ＝０．１８（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 6.88-6.96 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 (broad s, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．０７mn（９０．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例５２：  エチル ２−（３−（４−アミノ−３−エチルベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ６９２）（５２）。
４−アミノ−３−エチルベンゾニトリル（０．２ｇ、１．３７mmol）を還元して、４−（アミノメチル）−２−エチルアニリン（ｍｔｈｅｏ＝２０５mg）を黄色の油状物として得た。粗物（２０５mg、１．３７mmol）を使用して、ウレア（９２mg、２工程の全体的収率＝２４％、白色の固体）を得た（フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製後）。Ｒｆ＝０．３（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.02-6.88 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.62 (broad s, 2H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.4  Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．８６mn（８６．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ＩＩＩ − チオウレア類の合成
チオウレア類を、以下の反応スキームに従って合成する：
【化６９】
0005947724.tif 000084
【０２２３】
実施例５３：  エチル ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）チオウレイド）アセタート（Ｆ５６９）（５３）の調製。
イソチオシアナト酢酸エチル（１当量）をＴＨＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次にアミン（１当量、１８１mg）を一度に加え、そして反応混合物を室温で２時間放置した。反応が完了した後（ＴＬＣ管理）、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル／ヘキサン中での沈殿により精製して、チオウレア５０を白色の固体（２６４mg、８９％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１４．４３mn（９２．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ＩＶ − アミド類（５８〜１４５）の合成：一般手順
ＩＶ−１ − カルボン酸類の合成
【化７０】
0005947724.tif 000085
エステル５４及び５５の合成：
一般手順。イソシアナト酢酸エチル（１当量、１００mg、８７μl、０．７７mmol）をＴＨＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次にアミン（１当量）を一度に加え、反応混合物を室温で２時間放置した。反応が完了した後（ＴＬＣ管理）、反応混合物を濃縮し、そしてジエチルエーテル中での沈殿により精製した。
【０２２５】
エチル ２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）アセタート（５４）。白色の固体（７．８２ｇ、９９％）。1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.48 (s, 9H), 3.78 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 4.13 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 6.26 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.58 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H)。
【０２２６】
エチル ２−（３−（（６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）アセタート（５５）。白色の固体（７．６６ｇ、９７％）。1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.46 (s, 9H), 3.76 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.08 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 4.15 (d, 2H, J= 5.3 Hz), 6.37 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.73 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)。
【０２２７】
２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）酢酸（５６）。５０（７．５ｇ、２１．３mmol）をＭｅＯＨ ５０mlと水５０mlに溶解し、ＬｉＯＨ（４当量、２．０ｇ）を加え、そして反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水２００mlを加え、次にＡｃＯＥｔで２回抽出した。水を濃ＨＣｌ ３６％でｐＨ３に酸性化し、次にＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５６（６．８１ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.72 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.13 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.54 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 9.26 (s, 1H), 12.21 (s, 1H)。
【０２２８】
２−（３−（（６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）酢酸（５７）。５１（７．５ｇ、２１．３mmol）をＭｅＯＨ ５０mlと水５０mlに溶解し、ＬｉＯＨ（４当量、２．０ｇ）を加え、そして反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水２００mlを加え、次にＡｃＯＥｔで２回抽出した。水を濃ＨＣｌ ３６％でｐＨ５に酸性化し、次にＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５７（６．７４ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.97 (s, 2H), 4.16 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 6.09 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 6.71 (t, 1H, J= 5.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.12 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)。
【０２２９】
ＩＶ−２ − アミド類（５８〜１４５）の合成
一般手順。
酸誘導体５６又は５７（１当量）を２mlのＤＣＭ又はＤＭＦに溶解した。アミン（１．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．２当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＰ）（１．２当量）を連続して加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミドを得た。最終的に、アミドをＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用して沈殿により精製し、脱保護アミド５８〜９４bisを得た。
【０２３０】
アミド類５８〜１４５を、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７１】
0005947724.tif 000086
【０２３１】
実施例５４：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５３７）（５８）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製して、保護アミド（１００mg；４４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．０９（ＡｃＯＥｔ）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.81 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 6.06 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物５８を黄色の固体（７３mg、７０％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．６０mn（９５．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例５５：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−ベンジル−アセトアミド（Ｆ５３９）（５９）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１００mg；４０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.71 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.18 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.13 (m, 7H), 8.32 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物５９を黄色の固体（６４mg、６１％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．３３mn（９９．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例５６：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５４０）（６０）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（８４mg；３４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.80 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.89 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.89 (s, 1H), 6.05 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６０を黄色の固体（５３mg、５９％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．９２mn（９４．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例５７：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５４１）（６１）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１０７mg；４１％）を白色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.90 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.30 (m, 10H), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６１を黄色の固体（７８mg、６８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．５２mn（９７．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例５８：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ５４２）（６２）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１２０mg；４８％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.85 (m, 8H), 3.35 (m, 8H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 6.04 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６２を黄色の固体（９５mg、７３％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．６２mn（９９．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例５９：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（ピペリン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ５４３）（６３）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１０５mg；４４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 6H), 3.40 (m, 4H), 3.88 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.05 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６３を黄色の固体（６４mg、６１％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．８６mn（９９．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例６０：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５４４）（６４）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１１０mg；４６％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ   1.47 (s, 9H), 3.30 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.91 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.08 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６４を黄色の固体（５８mg、４８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．０５mn（９９．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例６１：  エチル １−（２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）アセチル）ピペリジン−３−カルボキシラート（Ｆ５４５）（６５）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１５８mg；５６％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.80 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.10 (m, 7H), 6.01 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.23 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６５を黄色の固体（７３mg、４３％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．９７mn（９８．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例６２：  （Ｓ）−メチル １−（２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（Ｆ５４６）（６６）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１１０mg；４１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。アミドを脱保護して、化合物６６を白色の固体（９３mg、８１％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 2.00 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 4.05 (sl, 2H), 4.21 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 4.35 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.1 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．４９mn（９７．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例６３：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−２−フェニル−エチルアセトアミド（Ｆ５４７）（６７）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１１５mg；４４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.70 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.61 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.10 (m, 4H), 6.12 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.21 (m, 3H), 7.30 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.28 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６７を黄色の固体（９３mg、７８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．９５mn（９９．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例６４：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アセトアミド（Ｆ５５０）（６８）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（５２mg；４０％）を橙色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.88 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.05 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、化合物６３を黄色の固体（１７mg、３１％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．３４mn（８８．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例６５：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−２−フェニル−エチル−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５５１）（６９）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１０８mg；４３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO) （主要な配座異性体）: δ1.47 (s, 9H), 2.73 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 7H), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物６９を黄色の固体（９０mg、７８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９９mn（９７．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例６６：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド（Ｆ５５２）（７０）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１１０mg；４６％）を橙色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.30 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.66 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.12 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.70 (m, 1H), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、化合物７０を黄色の固体（６７mg、５８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．６７mn（８７．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例６７：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（４−（フェノキシメチル）ベンジル）アセトアミド（Ｆ５５３）（７１）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（８２mg；５１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 5.08 (s, 2H), 6.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 8.31 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７１を黄色の固体（６３mg、７４％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１１．５４mn（８９．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例６８：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）モルホリノ）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５５４）（７２）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（１３５mg；７７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.80 (m, 8H), 4.05 (m, 5H), 6.05 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (m, 4H), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７２を黄色の固体（１０４mg、７４％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９１mn（９５．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例６９：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−４−メトキシフェニル−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５５５）（７３）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（８２mg；５８％）を白色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.14 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.05 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７３を黄色の固体（５９mg、６９％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．３３mn（９６．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例７０：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アセトアミド（Ｆ５５６）（７４）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（５４mg；３７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.64 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.80 (m, 3H), 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.80 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７４を黄色の固体（３０mg、５３％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．５２mn（９３．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例７１：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５５７）（７５）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（６２mg；４８％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 3.54 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 4.07 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 6.07 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７５を黄色の固体（２４mg、３４％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．８２mn（９２．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例７２：  （Ｒ）−メチル １−（２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）アセチル）ピロリジン−２−カルボキシラート（Ｆ５５８）（７６）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（５７mg；５３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO)（主要な配座異性体）： δ1.47 (s, 9H), 1.90 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.91 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.32 (m, 1H), 6.08 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７６を黄色の固体（３５mg、５９％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．３０mn（９６．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例７３：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）ベンジルアセトアミド（Ｆ５５９）（７７）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（４２mg；３４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.37 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.72 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.30 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.20 (m, 6H), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.35 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７７を黄色の固体（１８mg、４０％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．１６mn（９６．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例７４：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（３−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）アセトアミド（Ｆ５６０）（７８）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（８２mg；７３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.48 (s, 9H), 3.75 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.41 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 6.21 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.98 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 9.30 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７８を黄色の固体（６４mg、７６％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．１１mn（９７．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例７５：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５６１）（７９）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（４６mg；５１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 1.75 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 3.89 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.75 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 6.03 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物７９を黄色の固体（２３mg、４８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．９２mn（９１．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例７６：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（３−（１Ｈ，１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）アセトアミド（Ｆ５６２）（８０）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（５２mg；４７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.72 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.39 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.25 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.26 (s, 1H), 9.36 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物８０を黄色の固体（２３mg、４２％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．２０mn（９８．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例７７：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−３−メトキシベンジルアセトアミド（Ｆ５６３）（８１）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（６１mg；６１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物８１を橙色の固体（３３mg、５１％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．６９mn（９１．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例７８：  エチル １−（２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）アセチル）−３−オキソピペラジン−２−カルボキシラート（Ｆ５６４）（８２）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（５１mg；５７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）。1H NMR (DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.47 (s, 9H), 2.72 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.55 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.12 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.83 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.09 (m, 1H), 6.65 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物８２を橙色の固体（２４mg、４４％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．３４mn（９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例７９：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５６７）（８３）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（７２mg；８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物８３を黄色の固体（６８mg、９６％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１２．４１mn（９８．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例８０：  エチル １−（２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキシラート（Ｆ５６８）（８４）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（７２mg；７４％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物８４を黄色の固体（７１mg、９４％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝８．４７mn（９９．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
実施例８１：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−ベンジルオキシ）アセトアミド（Ｆ５７３）（８５）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（７４mg；７８％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 3.70 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.19 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.83 (m, 3H), 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 9.27 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物８５を黄色の固体（６８mg、９４％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１４．０１mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例８２：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル−３−（２−イソオキサゾリジン−２−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５８５）（８６）の調製。
粗生成物を、アセトン／ヘキサン中での沈殿により精製して、保護アミド（３１mg；５４％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物８６を黄色の固体（１８mg、５１％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１３．０７mn（９３．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例８３：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５９４）（８７）の調製。
粗生成物を、アセトン／ヘキサン中での沈殿により精製して、保護アミド（５５mg；８２％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物８７を黄色の固体（４７mg、７８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１３．６２mn（９７．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例８４：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−オキソ−２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ５８６）（８８）の調製。
粗生成物を、アセトン／ヘキサン中での沈殿により精製して、保護アミド（８３mg；９５％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物８８を黄色の固体（７９mg、８８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１３．９２mn（９９．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例８５：  （Ｓ）−１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−オキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ５８８）（８９）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製して、保護アミド（８１mg；８５％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物８９を黄色の固体（６４mg、７５％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１２．１９mn（９７．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例８６：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５８７）（９０）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（６６mg；８７％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９０を黄色の固体（５３mg、７６％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝２３．５７mn（９９．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例８７：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ５９３）（９１）の調製。
粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中での沈殿により精製して、保護アミド（８０mg；７５％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９１を黄色の固体（６２mg、７３％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１７．１９mn（９９．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例８８：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６０９）（９２）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９／１）により精製して、保護アミド（２１０mg；８８％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９２を黄色の固体（１９８mg、８８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝２３．４７mn（９９．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例８９：  １−（（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（Ｆ５９０）（９３）の調製。
粗生成物を、アセトン／ヘキサン中での沈殿により精製して、保護アミド（８０mg；８２％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９４を黄色の固体（６９mg、８１％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１９．５３mn（９１．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例９０：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−（メチルチオ）ベンジル）アセトアミド（Ｆ５９２）（９４）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（８４mg；８４％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９４を黄色の固体（７８mg、８７％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝２２．３１mn（９６．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例９１：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（Ｆ５９１）（９５）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８／２）により精製して、保護アミド（２６mg；３２％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９５を黄色の固体（１６mg、５３％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１５．０７mn（９４．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例９２：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５９５）（９６）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（６７mg；９０％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９６を黄色の固体（２１mg、２８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１８．８６mn（９７．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例９３：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｆ５９７）（９７）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製して、保護アミド（３６mg；６０％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９７を黄色の固体（１２mg、３０％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１７．１７mn（９４．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例９４：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｆ５９９）（９８）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護アミド（１０５mg；８９％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.10 (t, 3H, J= 6.7 Hz), 1.47 (s, 9H), 3.64 (q, 2H, J= 6.7 Hz), 3.99 (d, 2H, J= 4.4 Hz), 4.16 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.92 (s, 2H), 6.10 (t, 1H, J= 4.4 Hz), 6.71 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.45 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)。アミドを脱保護して、化合物９８を黄色の固体（１０７mg、９７％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１７．４９mn（９４．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例９５：  ２−（３−（（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｆ６０７）（９９）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製して、保護アミド（３１２mg；７７％）を白色の固体として得た。アミドを脱保護して、化合物９９を黄色の固体（３０７mg、９１％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.10 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.45 (m, 5H)。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１８．３２mn（９６．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例９６：  Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシベンジルオキシ）−２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｆ６５２）（１００）。
粗物（アミド；Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（２０mg；２工程の全体的収率＝８％）を得た。Ｒｆ＝０．０９（ＥＤＰ／ＥｔＯＡＣ  ３０／７０）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.12-8.05 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．５２mn（９３．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例９７：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジルオキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｆ６５３）（１０１）。
粗物（アミド；Ｒｆ＝０．４３（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（１０mg；２工程の全体的収率＝１０％）Ｒｆ＝０．１４（ＥＤＰ／ＥｔＯＡＣ  ３０／７０）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.03-6.95 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.97 (broad s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz,  2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．１５mn（９０．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例９８：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−（３−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−エチル−アセトアミド（Ｆ６５４）（１０２）。
粗物（アミド；Ｒｆ＝０．３１（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（５６mg；２工程の全体的収率＝２５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡＣ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.61-7.46 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 4H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．９７mn（９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．２／３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例９９：  １−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）メチル）−３−（４−アミノベンジル）ウレア（Ｆ６５５）（１０３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（５６mg；４７％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46-8.56 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.35 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。アミドを脱保護して、アミン（３０mg；７０％）を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.56 (dd, J = 4.1 Hz, 16.3 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 1H), 7.42-7.22 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.58-6.50 (m, 3H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.08 (broad s, 2H), 4.63 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.48-3.28 (m,2H) 1.19-0.96 (m, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．４２mn（８８．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１００：  １−（（Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）−３−（４−アミノベンジル）ウレア（Ｆ６５６）（１０４）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（３５mg；４３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.09 (m, 6H), 6.86-6.62 (m, 3H), 6.58-6.46 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H), 3.78 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.39-3.13 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20-0.94 (m, 3H)。アミドを脱保護して、アミン（１５mg；５３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.30 (dt, J = 8.0 Hz, 19.2 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.58-6.49 (m, 3H), 6.14-6.03 (m, 1H), 4.97 (broad s, 2H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.47-3.22 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．４６mn（９６．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１０１：  １−（（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）−３−（４−アミノベンジル）ウレア（Ｆ６５７）（１０５）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（４８mg；３４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.35-6.73 (m, 9H), 6.49 (s, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 3H), 3.24 (dq, J= 7 Hz, 20.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.06 (dt, J = 7.1 Hz, 21.6 Hz, 3H)。アミドを脱保護して、アミン（３１mg；８１％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.26-7.17 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 4H), 6.69-6.54 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.48 ( broad s, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.54-318 (m, 4H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．４２mn（９６．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１０２：  １  １−（（Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）−３−（４−アミノベンジル）ウレア（Ｆ６５８）（１０６）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（５０mg；５２％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.07 (m, 8H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.57 (broad s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.25 (dq, J= 7.1 Hz, 14.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.17-0.95 (m, 3H)。アミドを脱保護して、アミン（１０mg；２４％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．０６mn（９８．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．２／３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例１０３：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アセトアミド（Ｆ６５９）（１０７）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（３６mg；２工程の全体的収率＝３０％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．０５mn（９７．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１０４：  １−（（Ｎ−（５−アセチル−２−メトキシベンジル）−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）−３−（４−アミノベンジル）ウレア（Ｆ６６０）（１０８）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（１０mg；２５％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-785 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.33-7.14 (m, 6H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.53-6.43 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.44 (broad s, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.21-0.98 (m, 3H)。アミドを脱保護して、アミン（５mg；６３％）を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．１１mn（９２．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例１０５：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フルオロベンジルオキシ）アセトアミド（Ｆ６６１）（１０９）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護されたアミン（８８mg；４２％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３４（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。アミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（１５mg；２１％）を得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.65-7.47 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.04 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．７６mn（９８．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例１０６：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−メトキシベンジル−オキシ）アセトアミド（Ｆ６６２）（１１０）。
粗物（アミド；Ｒｆ＝０．３４（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（２０mg；２工程の全体的収率＝１２％）を得た。Ｒｆ＝０．０６（ＥＤＰ／ＥｔＯＡＣ  ３０／７０）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.45-7.34 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.99 (broad s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．７５mn（９７．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例１０７：  エチル ３−（９−（４−アミノフェニル）−３−エチル−４，７−ジオキソ−２−オキサ−３，６，８−トリアザノニル）ベンゾアート（Ｆ６６３）（１１１）。
粗物（アミド；Ｒｆ＝０．２８（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（２５mg；２工程の全体的収率＝１３％）を得た；Ｒｆ＝０．０９（ＥＤＰ／ＥｔＯＡＣ３０／７０）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 (broad s, 2H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.68 (q, J= 7.0, 2H), 1.37 (t, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.0, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．７６mn（９６．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１０８：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ニトロベンジルオキシ）アセトアミド（Ｆ６６４）（１１２）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護されたアミン（３２mg；１２％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。アミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（１０mg；３８％）を得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.70 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．６７mn（９７．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例１０９：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシ）アセトアミド（Ｆ６６５）（１１３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護されたアミン（７１mg；４２％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。アミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（２６mg；４６％）を得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.69 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．７８mn（９５．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１１０：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル−メトキシ）アセトアミド（Ｆ６６６）（１１４）。
粗物（アミド）を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、アミン（５０mg；２工程の全体的収率＝３０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.69-8.61 (m, 1H), 7.90 (t, J = 7.3 Hz , 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.1, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.67 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．２２mn（９９．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１１１：  １−（（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）−３−（４−アミノベンジル）ウレア（Ｆ６６７）（１１５）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。アミドを脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、アミン（１４mg；２工程の全体的収率＝７％）を得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９８／２）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.22 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.96 (broad s, 2H), 4.26 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J= 5.7 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．３８mn（７９．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１１２：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（ナフタレン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６７１）（１１６）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；２２．７mg；２工程の全体的収率＝１４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．８９mn（９２．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１１３：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６７２）（１１７）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；５４mg；２工程の全体的収率＝３３％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.21 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.80-6.61 (m, 3H), 6.43-6.33 (m, 1H), 5.33-5.09 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.79-3.64 (m, 6H), 3.56-3.04 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.98-1.54 (m, 4H), 1.47 (d, J = 2.1, 9H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．７３mn（９９．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１１４：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６７３）（１１８）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-6.80 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 5.42-5.13 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.79-3.20 (m, 3H), 2.40-2.07 (m, 1H), 2.00-1.53 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；９０mg；２工程の全体的収率＝５８％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．１６mn（８３．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１１５：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシ）アセトアミド（Ｆ６７５）（１１９）。
粗生成物（アミド；Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、アミン（１８mg；２工程の全体的収率＝１２％）を得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.73-8.68 (m, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.07-4.93 (m, 4H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.68 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．４７mn（８６．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１１６：  エチル １−（４−アミノフェニル）−７−エチル−３，６−ジオキソ−８−オキサ−２，４，７−トリアザウンデカン−１１−オアート（Ｆ６７６）（１２０）。
粗生成物（アミド；Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（１７mg；２工程の全体的収率＝１７％）を得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30-4.05 (m, 8H), 3.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．９７mn（９２．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例１１７：  エチル １−（４−アミノフェニル）−７−エチル−３，６−ジオキソ−８−オキサ−２，４，７−トリアザドデカン−１２−オアート（Ｆ６７７（１２１））。
粗生成物（アミド；Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミン（１３mg；２工程の全体的収率＝１１％）を得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.30-4.06 (m, 6H), 3.90 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08-1.88 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．６１mn（９３．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１１８：  ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル−メトキシ）アセトアミド（Ｆ６７８）（１２２）。
粗生成物（アミド；Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ））を脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、アミン（３１mg；２工程の全体的収率＝２１％）を得た。Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９８／２）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66-8.55 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.03 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．４６mn（９５．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１１９：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−エトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６７９）（１２３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミンを黄色の固体（ＴＦＡ塩；１６mg；２工程の全体的収率＝２０％）として得た。Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．４６mn（９９．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１２０：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８０）（１２４）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.45 (m, 1H), 7.35-6.98 (m, 6H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.54 (broad s, 1H), 5.98 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.67-5.53 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.17-3.23 (m, 4H), 2.44-2.18 (m, 1H), 2.01-1.54 (m, 3H), 1.49 (m, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；１６mg；２工程の全体的収率＝１９％）を褐色の固体として得た。Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．２９mn（９６．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．２／４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例１２１：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２，５−ジメトキシフェニル）アゼパン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８１）（１２５）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；３０．２mg；２工程の全体的収率＝１８％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．１５mn（９６．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１２２：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８２）（１２６）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.01 (m, 7H), 6.82-6.56 (m, 1H), 6.04-5.80 (m, 1H), 5.68-5.44 (m, 1H), 4.46-4.13 (m, 4H), 3.80-2.85 (m, 2H), 2.03-1.53 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；３４．７mg；２工程の全体的収率＝２１％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．６６mn（９０．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．２／４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１２３：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８３）（１２７）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-6.52 (m, 9H), 5.35-5.06 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.80 and 3.68 (2s, 3H), 3.77-3.10 (m, 3H), 2.27-2.05 (m, 1H), 1.98-1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；６２mg；２工程の全体的収率＝３８％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．６４mn（９８．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．２／４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１２４：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−（メチルチオ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８４）（１２８）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-6.97 (m, 8H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.68-6.54 (m, 1H), 5.58-5.06 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.84-3.14 (m, 4H), 2.52-2.35 (m, 3H), 2.34-2.09 (m, 1H), 2-1.63 (m, 3H), 1.48 (m, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；７７．３mg；２工程の全体的収率＝４９％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．２５mn（９７．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１２５：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（ビフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８５）（１２９）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．５４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.02 (m, 13H), 6.52 (s, 1H), 5.70 (broad s, 1H), 5.20 (broad s, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00-2.91 (m, 4H), 1.96-1.37 (m, 7H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；３２mg；２工程の全体的収率＝１９％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１１．４８mn（８３．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１２６：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６８６）（１３０）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；１０．６mg；２工程の全体的収率＝６％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.04 (m, 14H), 6.69 (broad s, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 5.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.44-2.98 (m, 2H), 2.00-1.30 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１１．２５mn（９１．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１２７：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６９１）（１３１）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．６８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-6.82 (m, 3H), 6.53 (broad s, 1H), 5.90 (broad s, 1H), 5.55-5.00 (m, 1H), 4.50-3.95 (m, 4H), 3.90-2.70 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.15-1.35 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（８mg；２工程の全体的収率＝６％）を得た。Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．８９mn（７０．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１２８：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６９３）（１３２）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．５９（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.92-6.78 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.10-5.80 (m, 1H), 5.75-5.35 (m, 1H), 5.55-5.10 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.55 (m, 2H), 2.25-1.35 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（８mg；２工程の全体的収率＝７％）を得た。Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．５６mn（８９．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１２９：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６９４）（１３３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（１８mg、１５％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.36-4.20 (m, 4H), 4.19-3.71 (m, 2H), 3.05-2.55 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 18H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（６mg；２工程の全体的収率＝６１％）を得た；Ｒｆ＝０．４９（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．４６mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１３０：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６９５）（１３４）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．３（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-6.93 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 5.94 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、エーテル中で沈殿させて、アミン（ＴＦＡ塩；１０．６mg；２工程の全体的収率＝８％）を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (broad s, 2H), 3.20 (t, J= 8.3 Hz, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．６３mn（９５．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１３１：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（１−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ６９６）（１３５）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（１８mg、１５％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（６mg；６１％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．２８mn（８６．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１３２：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（ピラゾリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ６９７）（１３６）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（８０mg、５４％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（１２mg；２工程の全体的収率＝２６％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.00 (broad s, 2H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.45-3.29 (m, 2H), 2.86 (q, J = 6.6 Hz,, 2H), 2.05-1.84 (qn, J = 6.6 Hz, 2H)。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１３３：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（アジドメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７０３）（１３７）。
（Ｒ）−２−（アジドメチル）−１−Boc−ピロリジン（７０mg、０．３mmol）をＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置して、アミンをＴＦＡ塩（ｍｔｈｅｏ＝７３mg）として得た。溶媒を蒸発させ、次の工程は説明のように実施した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（１００mg、７５％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.30  (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.57 (broad s, 1H), 5.82 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17-3.17 (m, 7H), 2.15-1.76 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（６２mg；８０％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．６０mn（９９．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１３４：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７０４）（１３８）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（１０７mg、６９％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.08 (m, 8H), 6.55 (s, 1H), 6.15-5.90 (m, 1H), 5.80-5.45 (m, 1H), 4.42-3.90 (m, 5H), 3.85-2.65 (m, 4H), 1.99-1.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（７３mg；８５％）を橙色の固体として得た。Ｒｆ＝０．８（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．７８mn（９６．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．２／４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１３５：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ７０５）（１３９）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（１２０mg、７５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.02 (m, 8H), 6.57 (broad s, 1H), 5.98-5.82 (m, 1H), 5.66-5.46 (m, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 4.33-3.99 (m, 4H), 3.83-3.14 (m, 2H), 2.43-1.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（６４mg；６６％）を橙色の固体として得た。Ｒｆ＝０．７７（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．７７mn（９６．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１３６：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７０６）（１４０）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（１２０mg、８２％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.08 (m, 5H), 7.00-6.63 (m, 3H), 6.59 (broad s, 1H), 6.02 (broad s, 1H), 5.69 (broad s, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.34-3.99 (m, 4H), 3.78-3.16 (m, 2H), 2.40-1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（５１mg；５４％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．７０（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．３９mn（９５．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１３７：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７０７）（１４１）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（１２０mg、７６％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ６０／４０）。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（６４mg；６７％）を橙色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．１７mn（９４．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１３８：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７０８）（１４２）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（６０mg、４０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.06 (m, 9H), 6.50 (broad s, 1H), 5.00 (broad s, 1H), 4.90 (broad s, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 4.15-3.89 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.96-2.71 (m, 2H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.98-1.54 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（１８mg；３８％）を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６１（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．９４mn（８５．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１３９：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７０９）（１４３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（９４mg、６３％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-6.90 (m, 8H), 6.55 (broad s, 1H), 6.19-5.92 (m, 1H), 5.82-5.49 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.47-3.10 (m, 2H), 3.05-2.60 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（５８mg、７６％）を橙色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．１７mn（９７．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１４０：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７１０）（１４４）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミドを得た。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（３６mg；２工程の全体的収率＝２９％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-6.96 (m, 8H), 6.59 (s, 2H), 6.12-5.72 (m, 1H), 5.60-5.16 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.28 (m, 2H), 3.14-2.95 (m, 1H), 2.66-2.38 (m, 1H), 1.99-1.57 (m, 4H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．０４mn（９６．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．２／４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１４１：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（２−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７２８）（１４５）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護アミド（９８mg、６０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ）。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（２４mg、３１％）を得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．３１mn（９６．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．２／４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ＩＶ−３ − アミド類（１４６〜１４７）の合成
一般手順。
アミン誘導体２１又は２５（１当量）を、ＤＣＭ ２mlに溶解した。アセチルクロリド（１当量）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミドを得た。
【０３２０】
実施例１４２：  エチル  ２−（３−（２−アセトアミド−６−フルオロベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５６５）（１４６）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＥＤＰ  ５／５）により精製して、アミド１４６（３７mg；６７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５９（ＡｃＯＥｔ／ＥＤＰ  ５／５）。1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.30 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.52 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９０mn（９４．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１４３：  ２−（３−（３−アセトアミドベンジル）ウレイド）アセタート（Ｆ５６６）（１４７）の調製。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、アミド１４７（１７mg；１７％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (DMSO): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.03 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.22 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.13 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.30 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.52 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．３８mn（９７．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
Ｖ − ウレア１４９の合成
ウレア１４９を、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７２】
0005947724.tif 000087
（Ｓ）−メチル ２−（３−（（６−tert−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−３−フェニルプロパノアート（１４８）。
メチル （Ｓ）−２−イソシアナト−３−フェニルプロピオナート（１当量、４６３μl）をＴＨＦ（０．４Ｍ）に溶解し、次にアミン（１当量、４７４mg）を一度に加え、そして反応混合物を室温で２時間放置した。反応が完了した後（ＴＬＣ管理）、反応混合物を濃縮し、ヘキサン中での沈殿により精製して、ウレア１４８（８６０mg、９６％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.47 (s, 9H), 2.90 (dd, 1H, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 13.5, 5.5 Hz), 3.61 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.43 (dd, 1H, J = 13.5, 5.5 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.09 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)。
【０３２３】
実施例１４４：  （Ｓ）−メチル ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−３−フェニルプロパノアート（Ｆ５９８）（１４９）の調製。
ウレア１４８（２１０mg）をＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用して沈殿により精製し、脱保護ウレア１４９を黄色の固体（２０４mg、８９％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１７．９９mn（９５．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ＶＩ − スルホニルウレア１５６の合成
ＶＩ．１．  アミン１５２の合成
アミン１５２を、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７３】
0005947724.tif 000088
tert−ブチル ベンジルオキシカルバマート（１５０）：  Ｎ−ヒドロキシベンジル−アミン（１当量、１．６２ｇ）を、ＴＨＦ ３０mlに溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１当量、２．８７ｇ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５０を油状物（２．９２ｇ、９９％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.37 (m, 5H), 10.03 (s, 1H)。
【０３２５】
tert−ブチル ベンジルオキシ（エチル）カルバマート（１５１）：  １５０（１．６６ｇ、１当量）をＤＭＦ ２０mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却し、次にＮａＨ（１当量、１８０mg）を一度に加えた。反応混合物を０°で５分間放置し、次にヨウ化エチルを加え（１．２当量、１．４０ｇ）、そして反応混合物を室温で一晩放置した。ＡｃＯＥｔ １００mlを反応混合物に加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  １／９）により精製して、１５１を油状物（１．６７ｇ、９０％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.66 (s, 9H), 3.61 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.99 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.57 (m, 2H)。
【０３２６】
Ｏ−ベンジル−Ｎ−エチルヒドロキシルアミン（１５２）：  １５１（６１６mg）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ４mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５２を油状物（３２４mg、８８％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 0.99 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 2.82 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.50 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 7.32 (m, 5H)。
【０３２７】
ＶＩ．２．  スルホニルウレア１５６の合成
このスルホニルウレアを、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７４】
0005947724.tif 000089
ベンジル−Ｎ−（（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）スルファモイルカルバマート（１５３）：  ベンジルアルコール（２５９μl、１当量）を、ＤＣＭ（２０ml）中の撹拌したクロロスルホニルイソシアナート（２１８μl、１当量）溶液に０℃でゆっくり加え、撹拌を０℃で３０分間続けた。ＤＣＭ（１０ml）中のトリエチルアミン（２ml）を溶液に加えた。次に、得られた混合物を、ＤＣＭ（４０ml）中の４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジルアミン（０．５６ｇ、１当量）の氷冷懸濁液に滴下した。このように得られた溶液を２時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ（１００ml）に溶解した。有機相を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中で再結晶化して、１５３を白色の固体（７２０mg、６６％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.48 (s, 9H), 4.03 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.17 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.37 (m, 7H), 8.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.21 (s, 1H)。
【０３２８】
エチル ２−（ベンジルオキシカルボニル）（Ｎ−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）スルファモイル）アミノ）アセタート（１５４）：  １５３（２５３mg、１当量）をＤＭＦ ５mlに溶解し、次に炭酸カリウム（３９mg、０．５当量）及びブロモ酢酸エチル（１当量、６２μl）を連続して加えた。反応混合物を室温で２日間放置した。ＡｃＯＥｔ ５０mlを反応混合物に加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５／５）により精製して、１５４を白色の固体（２００mg、６９％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.55 (s, 9H), 4.21 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.37 (m, 5H)。
【０３２９】
エチル ２−（Ｎ−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）スルファモイルアミノ）アセタート（１５５）：  ＡｃＯＥｔ（２０ml）中の１５４（１９０mg）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１５５を白色の固体（１６２mg、９６％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.54 (s, 9H), 3.82 (m, 2H), 4.22 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 4.24 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 4.53 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 4.82 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J= 7.0 Hz) , 7.37 (d, 2H, J= 7.0 Hz)。
【０３３０】
実施例１４５：  エチル ２−（Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイル−アミノ）アセタート（Ｆ６０４）（１５６）の調製  ：  １５５（９６mg）をＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用して沈殿により精製し、脱保護スルホニルウレア１５６を黄色の固体（９２mg、８８％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１２．０１mn（９４．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ＶＩＩ − ウレア類１６２〜１６３の合成
ウレア１６２及び１６３を、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７５】
0005947724.tif 000090
エチル ２−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１５７）：  −５℃のＥｔＯＨ ２０mLに、撹拌しながら、ＳＯＣｌ２０．２mLをゆっくり加えた。清澄な無色の溶液を−５℃に冷却し、メタ−チロシン５１０mgを加えた。５分後、得られた溶液を一晩還流した。溶液を濃縮して、１５７をＨＣｌ塩（６９０mg、９９％）として得た。
【０３３２】
エチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１５８）：  １５７（１当量、２．８１mmol）を、ＤＣＭ １０mlに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１当量、２．８７ｇ）を連続して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ８／２）により精製して、１５８を白色の固体（７７０mg、８９％）として得た。
【０３３３】
エチル ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（１５９）：  １５８（７６０mg、１当量）をアセトン１５mlに溶解し、次に炭酸カリウム（３７３mg、１．１当量）及び臭化ベンジル（１．１当量、３２３μl）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、１５９を白色の固体（８６０mg、８８％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.38 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 1.69 (s, 9H), 3.22 (m, 2H), 4.31 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 4.71 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.20 (s,  2H), 6.90 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.56 (m, 4H)。
【０３３４】
エチル ２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート（１６０）：  １５９（８５０mg）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ４mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６０を白色の固体（５４０mg、８６％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.26 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 1.89 (s, 2H), 2.89 (dd, 1H, J= 13.1, 6.1 Hz), 2.97 (dd, 1H, J= 13.1, 6.1 Hz), 3.68 (t, 1H, J= 6.1 Hz), 4.16 (q, 2H, J= 6.5 Hz), 5.21 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.99 (s, 2H), 7.32 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.53 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 7.6 Hz)。
【０３３５】
エチル ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）プロパノアート（１６１）：  １６０（５３０mg、１．７６mmol）をＡｃＯＥｔ（３０mL）に溶解し、トリホスゲン（０．３３当量、１７３mg）を撹拌しながら−１０℃で加えた。混合物を室温に温め、次に１時間還流した。４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジルアミン（３９１mg、１当量）及びトリエチルアミン（２当量）を連続して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５／５）により精製して、１６１を白色の固体（９６０mg、９９％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.28 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 1.61 (s, 9H), 3.01 (dd, 1H, J= 13.8, 8.3 Hz), 3.09 (dd, 1H, J= 13.8, 5.0 Hz), 4.19 (q, 2H, J= 6.5 Hz), 4.24 (d, 2H, J= 5.1 Hz), 4.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.38 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.61 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.50 (m, 5H), 7.57 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 9.35 (s, 1H)。
【０３３６】
実施例１４６：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート（Ｆ６１１）（１６２）の調製：
１６１（４６９mg）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ４mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６２を白色の固体（３５０mg、９１％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.28 (t, 3H, J= 6.5 Hz), 3.04 (m, 2H), 4.13 (d, 2H, J= 4.1 Hz), 4.19 (q, 2H, J= 6.5 Hz), 4.56 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.45 (m, 1H), 6.62 (d, 2H, J= 7.3 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.53 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 6.7 Hz)。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝２１．６５mn（９７．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１４７：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（Ｆ６１２）（１６３）の調製：
ＭｅＯＨ（２０ml）中の１６２（２０５mg）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１６３を白色の固体（１６０mg、９８％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.28 (t, 3H, J= 6.4 Hz), 2.97 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J= 6.4 Hz), 4.51 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.24 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.46 (m, 1H), 6.63 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 6.71 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.19 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 9.42 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１７．７５mn（９６．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ＶＩＩＩ − ウレア１６９の合成
ウレア１６９を、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７６】
0005947724.tif 000091
エチル ２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノアート（１６４）：  −５℃でＥｔＯＨ ３０mLに、撹拌しながら、ＳＯＣｌ２０．３７mLをゆっくり加えた。清澄な無色の溶液を−５℃に冷却し、Ｌ−ドーパ １ｇを加えた。５分後、得られた溶液を一晩還流した。溶液を濃縮して、１６４をＨＣｌ塩（１．３０ｇ、９９％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.29 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.35 (sl, 3H), 6.60 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.63 (s, 2H)。
【０３３９】
エチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノアート（１６５）：  １６４（１当量、５．０７mmol）を、ＤＣＭ ２０mlに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１当量、１．２５ｇ）を連続して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５／５）により精製して、１６５を白色の固体（１．２６ｇ、７６％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.27 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.49 (s, 9H), 2.82 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 6.59 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.74 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.88 (s, 2H)。
【０３４０】
エチル ３−（３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（１６６）：  １６５（１．２５ｇ、１当量）をアセトン２０mlに溶解し、次に炭酸カリウム（１．２７ｇ、２．２当量）及び臭化ベンジル（２．２当量、９２０μl）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、１６６を白色の固体（１．８２ｇ、９４％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.25 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.48 (s, 9H), 2.91 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 4.18 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 4.25 (m, 1H), 5.22 (s, 4H), 6.89 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.53 (m, 10H)。
【０３４１】
エチル ２−アミノ−３−（３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート（１６７）：  １６６（１．８０ｇ）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ４mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６７を白色の固体（１．３３ｇ、９２％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.25 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.65 (s, 2H), 2.84 (dd, 1H, J= 13.2, 6.5 Hz), 2.92 (dd, 1H, J= 13.2, 6.5 Hz), 3.69 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 4.15 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.24 (s, 4H), 6.83 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 7.51 (m, 4H), 7.58 (m, 5H)。
【０３４２】
エチル ３−（３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）プロパノアート（１６８）：  １６７（１．３２ｇ、３．２６mmol）をＡｃＯＥｔ（６０mL）に溶解し、トリホスゲン（０．３３当量、３２０mg）を撹拌しながら−１０℃で加えた。混合物を室温に温め、次に１時間還流した。４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジルアミン（７２５mg、１当量）及びトリエチルアミン（２当量）を連続して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５／５）により精製して、１６８を白色の固体（１．３５ｇ、６３％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.27 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.60 (s, 9H), 2.99 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J= 6.8 Hz), 4.24 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 4.52 (dd, 1H, J= 13.7, 6.0 Hz), 5.22 (m, 4H), 6.36 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 6.81 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.23 (d, 2H, J= 7.8 Hz), 7.46 (t, 1H, J= 6.9 Hz), 7.51 (m, 5H), 7.57 (m, 6H), 9.39 (s, 1H)。
【０３４３】
実施例１４８：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−３−（３，４−（ジベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート（１６９）の調製：
１６８（６００mg）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ４mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６９を白色の固体（４８０mg、９４％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.27 (t, 3H, J= 7.4 Hz), 2.95 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.22 (s, 4H), 6.22 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 6.27 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.37 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.00 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.24 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.64 (t, 1H, J= 8.0 Hz)。
【０３４４】
ＩＸ − ウレア１７６の合成
本化合物を、以下の反応スキームに従って調製した：
【化７７】
0005947724.tif 000092
ベンジル ２−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１７０）：  −５℃でベンジルアルコール１０mLに、撹拌しながら、ＳＯＣｌ２０．２mLをゆっくり加えた。清澄な無色の溶液を−５℃に冷却し、メタ−チロシン４９０mgを加えた。５分後、得られた溶液を１２０℃に一晩加熱した。ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７０を白色の固体（４３０mg、５９％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.90 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H, J= 13.1, 6.5 Hz), 2.94 (dd, 1H, J= 13.1, 6.5 Hz), 3.73 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 5.19 (s, 2H), 6.70 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 6.75 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.48 (m, 5H), 9.37 (s, 1H)。
【０３４５】
ベンジル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（１７１）：  １７０（１当量、４２５mg）を、ＤＣＭ １０mlに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１当量）を連続して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５／５）により精製して、１７１を白色の固体（５８０mg、９９％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.67 (s, 9H), 3.19 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 5.38 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.84 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.26 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.51 (m, 5H)。
【０３４６】
ベンジル ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（１７２）：  １７１（５８０mg、１当量）をアセトン１５mlに溶解し、次に炭酸カリウム（２３８mg、１．１当量）及び臭化ベンジル（１．１当量、２０６μl）を連続して加えた。反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、１７２を白色の固体（５１３mg、７１％）として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.64 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.25 (s, 4H), 6.95 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.07 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.27 (d, 2H, J= 7.4 Hz), 7.32 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.50 (m, 6H)。
【０３４７】
ベンジル ２−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノアート（１７３）：  １７２（６１０mg）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ４mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ ５０mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ２／８）により精製して、１７３を白色の固体（４８０mg、８５％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 2.90 (m, 2H), 3.73 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 5.19 (s, 4H), 6.70 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 6.74 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 7.48 (m, 2H), 9.37 (s, 2H)。
【０３４８】
ベンジル ３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）プロパノアート（１７４）：  １７３（４７０mg、１．３mmol）をＡｃＯＥｔ（３０mL）に溶解し、トリホスゲン（０．３３当量、１２８mg）を撹拌しながら−１０℃で加えた。混合物を室温に温め、次に１時間還流した。４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジルアミン（２８９mg、１当量）及びトリエチルアミン（２当量）を連続して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン  ５／５）により精製して、１７４を白色の固体（５４０mg、６８％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.61 (s, 9H), 3.02 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.22 (s, 4H), 6.38 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.62 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.75 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.47 (m, 11H), 9.35 (s, 1H)。
【０３４９】
２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１７５）：  ＭｅＯＨ（２０ml）中の１７４（４１０mg）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１７５を白色の固体（２８０mg、９７％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.61 (s, 9H), 2.93 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.17 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J= 5.9 Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.50 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 9.38 (s, 1H)。
【０３５０】
実施例１４９：  １−（４−アミノベンジル）−３−（３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）ウレア（１７６）の調製：
酸誘導体１７５（１当量）を、ＤＭＦ ２mlに溶解した。アミン（１．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．２当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＰ）（１．２当量）を連続して加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製して、アミドを白色の固体（８０mg、７３％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.48 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H, J= 13.4, 5.2 Hz), 3.77 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.08 (d, 2H, J= 5.3 Hz), 4.90 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 6.43 (t, 1H, J= 5.3 Hz), 6.60 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 9.25 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。保護ウレア（７８mg）をＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用して沈殿により精製し、脱保護ウレア１７６を黄色の固体（７５mg、９２％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１５．７７mn（９２．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
Ｘ − ウレア類１７７〜１８０の合成
一般プロトコル：  二環式アミン（１当量）をＡｃＯＥｔ（３０mL）に溶解し、トリホスゲン（０．３３当量）を撹拌しながら−１０℃で加えた。混合物を室温に温め、次に１時間還流した。４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジルアミン又は２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（２−アミノメチル）ピリジン（１当量）及びトリエチルアミン（２当量）を連続して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔ １００mlを加えた。有機相を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、保護ウレアを得た。最終的に、ウレアをＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用して沈殿により精製し、脱保護ウレア１７７−１８０を得た。
【化７８】
0005947724.tif 000093
【０３５２】
実施例１５０：  １−（４−アミノベンジル）−３−（５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−α］ピリミジン−６−イル）ウレア（Ｆ６０８）（１７７）の調製：
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製して、保護ウレア（１２３mg；６２％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.61 (s, 9H), 4.36 (d, 2H, J= 5.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.40 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 8.15 (d, 1H, J= 5.0 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。ウレアを脱保護して、化合物１７７を黄色の固体（１１２mg、８６％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１３．６７mn（９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１５１：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−３−（５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−α］ピリミジン−６−イル）ウレア（Ｆ５９６）（１７８）の調製：
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護ウレア（１０３mg；５７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO): δ 1.59 (s, 9H), 4.37 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 7.55 (t, 1H, J= 4.8 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 4.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 8.16 (d, 1H, J= 4.5 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H)。ウレアを脱保護して、化合物１７８を黄色の固体（９８mg、８９％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１３．６５mn（９７．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例１５２：  １−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ウレア（Ｆ５７４）（１７９）の調製：
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護ウレア（１３３mg；６７％）を白色の固体として得た。ウレアを脱保護して、化合物１７９を黄色の固体（１０８mg、８６％）として得た。1H NMR (DMSO): δ 4.09 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J= 5.5 Hz), 7.60 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１５．７８mn（９３．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１５３：  １−（４−アミノベンジル）−３−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ウレア（Ｆ６００）（１８０）の調製：
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、保護ウレア（１２３mg；６２％）を白色の固体として得た。ウレアを脱保護して、化合物１８０を黄色の固体（１０２mg、８２％）として得た。ＨＰＬＣ 方法Ｂ  ｔｒ＝１６．４９mn（９４．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
ＸＩ − １８１の合成
【化７９】
0005947724.tif 000094
【０３５７】
実施例１５４：  ２−（３−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアセトアミド（Ｆ６０６）（１８１）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ml）中の９８（３８mg）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１８１を白色の固体（１６mg、５７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ＸＩ − ウレア類１８２〜１８５の合成
一般手順。イソシアナト酢酸エチル（１当量、６４mg、５６μl、０．４９mmol）を、ＤＭＦ（０．４Ｍ）に溶解した。次に、アミン（１当量）を一度に加え、反応混合物を室温で２４時間放置した。反応が完了した後（ＴＬＣ管理）、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）により精製してウレアを得た：
【化８０】
0005947724.tif 000095
【０３５９】
実施例１５５：  エチル ２−（３−（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ６１５）（１８２）の調製。
１８２を精製して、黄色の固体８６mg（６８％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.06 (s, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．６６mn（９２．７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１５６：  エチル ２−（３−（２−（２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール）エチル））ウレイド）アセタート（Ｆ６１６）（１８３）の調製。
１８３を精製して、黄色の固体８７mg（６４％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.29 (m, 2H), 3.74 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.32 (m, 2H), 7.03 (s, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．８３mn（９８．０８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例１５７：  エチル ２−（３−（２−（４−アミノ−１，３−チアゾール）メチル）ウレイド）アセタート（Ｆ６１７）（１８４）の調製。
１８４を精製して、黄色の固体６０mg（４７％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.19 (s, 1H), 6.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.87 (s, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝４．７７mn（９８．９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１５８：  エチル ２−（３−（２−（２−（４−アミノ−１，３−チアゾール）エチル）ウレイド）アセタート（Ｆ６１８）（１８５）の調製。
１８５を精製して、黄色の固体６４mg（４８％）を得た。1H NMR (DMSO): δ 1.19 (t, 3H, J= 7.1 Hz), 3.22 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.74 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.13 (m, 2H), 6.23 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.82 (s, 2H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．２２mn（９６．３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ＸＩＩ − ウレア１８７の合成
【化８１】
0005947724.tif 000096
（Ｒ）−エチル ６−アセトアミド−２−アミノヘキサノアート（１８６）：  Boc−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＯＨ（１当量、０．２ｇ、０．６９mmol）を、ＥｔＯＨ（２mL）に溶解した。反応混合物を−１０℃で冷却し、ＳＯＣｌ２（１．５当量、７６μl、１．０３５mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、次に４０℃で２０時間加熱した（ＴＬＣ管理）。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物（１２０mg、８０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７０／３０）。
【０３６４】
実施例１５９：  （Ｒ）−エチル ６−アセトアミド−２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）ヘキサノアート（Ｆ６９９）（１８７）。
（Ｒ）−エチル ６−アセトアミド−２−アミノヘキサノアート１８６（１当量、１２０mg、０．５５mmol）を無水ＴＨＦ（４mL）に溶解し、トリホスゲン（０．３３当量、５５mg、０．１８mmol）を撹拌しながら−１０℃で加えた。混合物を室温に温め、次に２時間還流した。tert−ブチル−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］カルバマート（１当量、１２３mg、０．５５mmol）及びトリエチルアミン（２当量、１５４μl、１．１mmol）を連続して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３３０mlにより洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ ３×３０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、保護ウレア（２１mg、８％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.10-5.90 (m, 1H), 5.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.85-1.15 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。最終的に、ウレアをＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、脱保護ウレア（７mg、４４％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15-5.92 (m, 1H), 5.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.8, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.90-1.27 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．７５mn（９１．３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ＸＩＩＩ − ウレア１９１の合成
【化８２】
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（Ｒ）−エチル ２−アミノ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアート（１８８）：  Boc−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ（１当量、０．４ｇ、１．１mmol）を、ＥｔＯＨ（４mL）に溶解した。反応混合物を−１０℃で冷却し、ＳＯＣｌ２（１．５当量、１１９μl、１．６５mmol）を滴下した。混合物を室温に温め、次に４０℃で２０時間加熱した（ＴＬＣ管理）。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１８８（１７８mg、５５％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.54 (broad s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.95 (broad s, 1H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３６６】
（Ｒ）−エチル ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）ペンタノアート（１８９）：  （Ｒ）−エチル ２−アミノ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアート（１当量、１４６mg、０．５０mmol）を無水ＴＨＦ（４mL）に溶解し、トリホスゲン（０．３３当量、４９mg、０．１７mmol）を撹拌しながら−１０℃で加えた。混合物を室温に温め、次に２時間還流した。Tert−ブチル−Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］カルバマート（１当量、１１０mg、０．５０mmol）及びトリエチルアミン（２当量、１３８μl、１mmol）を連続して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３ ３０mlにより洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ ３×３０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、保護ウレア（１４６mg、５４％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５９（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (s, 5H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84-6.66 (m, 1H), 5.62-5.42 (m, 2H), 5.28-5.10 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.46-4.29 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.16-3.00 (m, 2H), 1.82-1.28 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３６７】
（Ｒ）−エチル ５−アセトアミド−２−（３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）ペンタノアート（１９０）：  （Ｒ）−エチル ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（３−（４−（tert−ブトキシ−カルボニルアミノ）ベンジル）ウレイド）ペンタノアート（１当量、１１５mg、０．２１mmol）をＭｅＯＨ ５０mlに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１２mg）及び無水酢酸（３当量、６０μl、０．６３mmol）。反応混合物を、水素下、室温で４時間撹拌した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＮａＨＣＯ３３０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３×３０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、アミド（８４mg、７８％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (broad s, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 5.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 4.52-4.35 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32-3.12 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.36 (m, 4H) 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０３６８】
実施例１６０：  （Ｒ）−エチル ５−アセトアミド−２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）ペンタノアート（Ｆ７００）（１９１）。
ウレアをＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、脱保護ウレア（４３mg、６１％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．５２mn（９８．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ＸＩＶ − ウレア１９２〜１９７の合成
【化８３】
0005947724.tif 000098
【０３７０】
ウレア（１９２−１９４）の合成：一般プロトコル：
Tert−ブチル ４−（アミノメチル）フェニルカルバマート（１当量）、イソシアナート（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）を、ＤＭＦに溶解した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３３０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３×２０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミドを得た。最終的に、アミドをＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、脱保護アミドを得た。
【０３７１】
実施例１６１：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−４−メチルペンタノアート（Ｆ６９８）（１９２）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミド（６１２mg、８３％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．４８（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）、1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (broad s, 1H), 5.17-5.01 (m, 2H), 4.55-4.38 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.33 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 6H)。アミド（２００mg、０．４９mmol）を脱保護して、アミン１９２（１３０mg、１００％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．６４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．９１mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例１６２：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）−４−（メチルチオ）ブタノアート（Ｆ７０２）（１９３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミド（５６９mg、７４％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．３２（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (broad s, 1H), 5.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62-4.36 (m, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.20-1.75 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。アミド（２００mg、０．４７mmol）を脱保護して、アミン１９３（１０１mg、９４％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．６８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．７２mn（９４．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例１６３：  エチル ２−（３−（４−アミノベンジル）ウレイド）プロパノアート（Ｆ７２０）（１９４）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミド（５６２mg、８６％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．２５（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (broad s, 1H), 5.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。アミド（２００mg、０．５５mmol）を脱保護して、アミン（７２mg、１００％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．７５（ＭｅＯＨ）。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.32-6.21 (m, 2H), 4.99 (broad s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．３８mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
ウレア（１９５−１９７）の合成：一般プロトコル：
エステル（１当量）及びＫＯＨ（２．５当量）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １／１に溶解した。反応混合物を５０℃で１時間３０分加熱した。次に、反応物を室温で冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させた。混合物をブライン３０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３０mlにより抽出した（不純物を有機相中で取り除いた）。水相をクエン酸によりｐＨ＝３で酸性化し、ＥｔＯＡｃ ３×３０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸を得た。
【０３７５】
カルボン酸（１当量）、２−（２−（メチルチオ）フェニル）ピロリジン（１．２当量）ＤＩＰＥＡ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．２当量）を、ＤＭＦ ２mlに溶解し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、ＥＤＡＰ（１．２当量）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３６０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３×４０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミドを得た（アミドを、２つのジアステレオ異性体として単離した）。最終的に、アミドをＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ １mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。混合物を濃縮し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミンを得た。
【０３７６】
実施例１６４：  ３  １−（４−アミノベンジル）−３−（４−メチル−１−（２−（２−（メチルチオ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ウレア（Ｆ７１２）（１９５）
エステル（１当量、３３２mg、０．８１mmol）、ＬｉＯＨ（２．５当量、５０mg、２．０８mmol）をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ ４ml／４mlに溶解し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した（中間体生成物を得た）。ＮａＯＨ（２．５当量、８２mg、２．０８mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。カルボン酸を、２番目の有機相中で白色の固体（２０７mg、６７％）として単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.31 (broad s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 1.80-1.27 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.95-0.87 (m, 6H)。カルボン酸を反応させて、アミドを得た。アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により、２つのジアステレオ異性体として単離した。１０８mg、黄色の固体、Ｒｆ＝０．１７（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。アミドを脱保護して、アミン１９５（５０mg、５６％）を橙色の固体として得た、Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１１．１８mn（９８．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１６５：  １−（４−アミノベンジル）−３−（１−（２−（２−（メチルチオ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ウレア（Ｆ７１４）（１９６）。
カルボン酸を、２番目の有機相中で白色の固体（２８３mg、９３％）として単離した。1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 12.48 (broad s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.05 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。カルボン酸を反応させて、アミドを得た。アミドをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により、２つのジアステレオ異性体として単離した。１１８mg、Ｒｆ＝０．１３（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。アミドを脱保護して、アミン１９６（５７mg、９５％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．７２（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．６３mn（９３．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１６６：  １−（４−アミノベンジル）−３−（４−（メチルチオ）−１−（２−（２−（メチルチオ）フェニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ウレア（Ｆ７１６）（１９７）。
カルボン酸を、２番目の有機相中で白色の固体（１５９mg、５３％）として単離した。1H NMR (200 MHz, DMSO)/ δ 12.63 (broad s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。カルボン酸を反応させて、アミドを得た。アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により、２つのジアステレオ異性体として単離した、５１mg、Ｒｆ＝０．１５（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ３０／７０）。アミドを脱保護して、アミン１９７（３０mg、７１％）を固体として得た、Ｒｆ＝０．７１（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝１０．５５mn（９５．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ＸＶ − ウレア２０１の合成
【化８４】
0005947724.tif 000099
３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（１９８）：  ３−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（１当量、５００mg、２．３８mmol）、イソシアナト酢酸エチル（１当量、２６７μl、２．３８mmol）及びＤＩＰＥＡ（２当量、８３０μl、４．７６mmol）を、ＤＭＦ ２mlに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ １００mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ １００mlにより抽出した（不純物を取り除いた）。水相をＨＣｌ ５％によりｐＨ３で酸性化し、ＥｔＯＡｃ ２×１００mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１９８（４２０mg、５２％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (200 MHz, DMSO): δ 12.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 5H)。
【０３８０】
３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）プロパン酸（１９９）。  ３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（１９７mg、０．５８mmol）を、ＭｅＯＨ １００mlに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（２０mg）をアルゴン下で加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（１．２当量、１５２mg、０．７０mmol）を加えた。反応混合物を、水素下１０barsで室温で２０時間撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１９９（１５５mg、６５％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56-6.42 (m, 1H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 2.87-2.74 (m,  2H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３８１】
エチル ２−（３−（１−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−オキソ−３−（プロパ−２−イニル−アミノ）プロピル）ウレイド）アセタート（２００）。  ３−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ウレイド）プロパン酸（１当量、１５０mg、０．３７mmol）、プロパルギルアミン塩酸塩（１当量、３３mg、０．３７mmol）、ＤＩＰＥＡ（２．２当量、１４０μl、０．８１mmol）及びＨＯＢｔ（１．２当量、６０mg、０．４５mmol）を、ＤＭＦ ２mlに溶解した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、ＥＤＡＰ（１．２当量、８４mg、０．４５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３３０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３×２０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物２００（１０８mg、６６％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 8.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３８２】
実施例１６７：  エチル ２−（３−（１−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−３−（プロパ−２−イニルアミノ）プロピル）ウレイド）アセタート（Ｆ７１１）（２０１）。
エチル ２−（３−（１−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−オキソ−３−（プロパ−２−イニルアミノ）プロピル）ウレイド）アセタート（１０８mg）をＤＣＭ ４mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で２時間放置した。混合物を濃縮し、粗生成物を逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン２０１（５０mg、６０％）を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。1H NMR (200 MHz, DMSO) δ 8.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05-4.79 (m, 3H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝５．１２mn（９８．１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ＸＶＩ − ウレア２０２−２０８の合成
【化８５】
0005947724.tif 000100
ウレア類の合成：一般手順
Ｆ７０３（１当量）、アルキン（１当量）、ＣｕＳＯ４（０．２当量；Ｈ２Ｏ中２０mMの溶液）、Ｎａ−Ｌ−Ａｓｃ（０．５当量、Ｈ２Ｏ中５０mMの溶液）を、ＥｔＯＨ ８mlに溶解した（反応溶液 ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ８／２）。反応混合物を４５℃で１時間、そして室温で一晩加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アミドを得た。最終的に、アミドをＤＣＭ ２mlに溶解し、ＴＦＡ ２mlを加え、次に反応混合物を室温で１時間放置した。反応混合物を濃縮し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、脱保護アミドを得た。
【０３８４】
実施例１６８：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（２−（（４−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ７３０）（２０２）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（１９mg、３６％）を得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 6H), 6.96 -6.83 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 3H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22- 4.09 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（７．２mg、４５％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．０２mn（９８．２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例１６９：  １−（４−アミノベンジル）−３−（２−（（２Ｒ）−２−（（４−（２−（３−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７３１）（２０３）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（２１mg、３６％）を得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.32-7.10 (m, 5H), 6.98-6.86 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 5.34-5.16 (m, 1H), 4.72-3.91 (m, 8H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.03-1.54 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（９．３mg、５２％）を得た。Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝９．７２mn（９８．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．３／５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例１７０：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（（４−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７３２）（２０４）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（２３mg、４３％）を得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (broad s, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.47-4.14 (m, 4H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.30-3.07 (m, 2H), 2.05-1.57 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（８．２mg、４３％）を得た。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．５０mn（９５．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例１７１：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７３３）（２０５）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（８．５mg、１７％）を得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（１．４mg、５２％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．３１mn（９６．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１７２：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（（４−（（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７３４）（２０６）。
１−（３（クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１当量、２００mg、０．８６mmol）、プロパルギルブロミド（１当量、１０２mg、０．８６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３当量、３５６mg、３mmol）を、ＤＭＦ ４mlに溶解した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した（ＴＬＣ管理）。混合物をＮａＨＣＯ３６０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３×３０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物（１５０mg、６３％）を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 3.35 (d, J = 2.4 Hz 2H), 3.29-3.18 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。生成物を、一般的な説明のように反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（５４mg、８７％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 3H), 4.03- 3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.02-1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（２５mg、５４％）を得た。Ｒｆ＝０．４４（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝８．２７mn（９２．３％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．４／５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１７３：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−オキソ−２−（２−（（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア（Ｆ７３５）（２０７）。
１−フェニルピペラジン（１当量、２００mg、１．２６mmol）、プロパルギルブロミド（１当量、１４７mg、１．２３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３当量、５１０mg、３．６９mmol）を、ＤＭＦ ４mlに溶解した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した（ＴＬＣ管理）。混合物をＮａＨＣＯ３６０mlにより洗浄し、ＥｔＯＡｃ ３×３０mlにより抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物（２０５mg、８２％）を白色の固体として得た、Ｒｆ＝０．３２（ＥＤＰ／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.24 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。生成物を、一般的な説明のように反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（５０mg、８５％）を得た。Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.90 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 3H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.01- 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（１２．４mg、３０％）を得た。Ｒｆ＝０．５８（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝７．１３mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例１７４：  （Ｒ）−１−（４−アミノベンジル）−３−（２−（２−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ウレア（Ｆ７３６）（２０８）。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、保護アミド（２２mg、４９％）を得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82-6.64 (m, 1H), 5.92-5.79 (m, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.33- 4.10 (m, 4H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。アミドを脱保護し、逆相（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、アミン（１１．３mg、４２％）を得た。Ｒｆ＝０．３６（ＭｅＯＨ）。ＨＰＬＣ 方法Ａ  ｔｒ＝６．５１mn（１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
Ｂ．生物試験結果
Ｂ．１．  シクロフィリンの発現及び精製
タンパク質、シクロフィリンＡ及びＢの発現及び精製：
Ｃ末端にヘキサヒスチジンタグ（Ｈｉｓ−Ｔａｇ）を持つシクロフィリンＡ、Ｂタンパク質を大腸菌（Escherichia coli）で発現させて精製した。簡単に述べると、Ｃ４１（ＤＥ３）細胞の培養物を、培養物が６００nmで０．６の光学密度に達するまで３７℃で≒１時間増殖させて、１mMイソプロピルβ−Ｄ−チオガラクトシドにより、シクロフィリンＡ及びシクロフィリンＢについてそれぞれ３７℃で４時間又は２２℃で一晩誘導した。細胞ペレット（１Ｌ）を溶解緩衝液（２０mM ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．８）、３００mM ＮａＣｌ、７mM β−メルカプトエタノール、１mg/mlリゾチーム、０．１U/μlデスオキシリボヌクレアーゼ及びコンプリート・プロテアーゼ・インヒビター・タブレット（Roche）中に再懸濁した。超音波処理細胞溶解物は、１０，０００ｇで４℃で４５分間遠心分離することにより清澄にして、Ｎｉ−ＮＴＡカラムのクロマトグラフィーに付し、緩衝液（２０mM ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．８）、３００mM ＮａＣｌ、５０mMイミダゾール、７mM β−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）で洗浄した。結合タンパク質は、緩衝液（２０mM ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．８）、３００mM ＮａＣｌ、２５０mMイミダゾール、７mM β−メルカプトエタノール、１０％グリセロール）により１ml画分で溶出して、Bradford比色分析法によりモニターした。各シクロフィリンの純度は、Coomassie染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により求めた。シクロフィリンが豊富な画分（純度＞９５％）をプールして、緩衝液（２０mM ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．８）、３００mM ＮａＣｌ、１mM ＤＴＴ、１mM ＥＤＴＡ、１０％グリセロール）に対して透析した。
【０３９２】
タンパク質、シクロフィリンＤ（Ｋ１３３ｌ）の発現及び精製：
本タンパク質は、大腸菌（Escherichia coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）株で発現させた。細菌を、ＬＢ培地中で３７℃で増殖させ、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）によりＯＤ ０．８前後で２時間誘導した。細胞を、超音波処理により、５０mMトリス（ｐＨ７．５）、２mM ＥＤＴＡ及び２mM β−メルカプトエタノールよりなる緩衝液（緩衝液Ａ）中で溶解した。細胞溶解物を４００００ｇで３０分間遠心分離した。上清を、緩衝液Ａで平衡化したＱ−セファロース及びＳ−セファロースカラムに順番に添加した。Ｓ−セファロースカラムを平衡化緩衝液で洗浄して、結合タンパク質を、０〜１Ｍ ＮａＣｌの線形勾配で溶出した。合わせたピーク画分を、２０mMトリス（ｐＨ７．５）、２００mM ＮａＣｌ、２mM ＥＤＴＡ及び１mMジチオトレイトールで平衡化したＳ７５カラムに添加した。この２段階精製プロトコールにより、充分に純粋なタンパク質を入手できた。
【０３９３】
ＮＭＲ実験用の１５Ｎ標識を達成するために、細菌をＭ９培地で増殖させて、１５Ｎ標識塩化アンモニウムを唯一の窒素源として存在させた。タンパク質は、上記のとおり精製した。
【０３９４】
シクロフィリン酵素測定法
シクロフィリンＰＰＩアーゼ活性は、標準的キモトリプシン結合測定法を用いることにより２０℃で測定した（Kofron JL, Kuzmic P, Kishore V, Colon-Bonilla E, Rich DH. Determination of kinetic constants for peptidyl prolyl cis-trans isomerases by an improved spectrophotometric assay. Biochemistry. 1991 Jun 25;30(25):6127-34）。測定緩衝液（２５mMヘペス、１００mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．８）及びＣｙｐＡ、Ｂ又はＤ（１９００nM原液）は４℃に予冷し、次にここに１mM ＨＣｌ中の５０mg/mlキモトリプシン５μLを加えた。反応は、急速に反転させながらＬｉＣｌ／ＴＦＥ溶液中の３．２mMペプチド基質（Suc-Ala-Ala-cis-Pro-Phe-pNA）２０μLを添加することにより開始させた。混合の開始から遅れて、反応が終了するまで（１分）ｐ−ニトロアニリンの吸光度を３９０nMで追跡した。測定中のＬｉＣｌの最終濃度は２０mMであった；ＴＦＥは４％（v/v）の濃度で存在した。吸光度の読みは１秒毎に分光光度計により収集した。化合物の阻害測定は、上記と同じやり方で実施した。ＤＭＳＯ中の化合物のアリコート５μLを測定緩衝液中のシクロフィリン溶液に加えた。測定は、基質の添加により開始した。シクロスポリンＡを対照として全ての測定に使用した。シクロフィリンＰＰＩアーゼ活性の阻害百分率は、傾きから算出したが、得られた値は、少なくとも２回の独立した測定の平均を表す。+/-ＳＤの平均は、＜１０％であった。
【０３９５】
レプリコンモデルにおける抗ウイルス活性の評価
遺伝子型１ｂの２シストロン性レプリコンをＨｕｈ７細胞（Krieger, N.,V. Lohman, and R Bartenschlager. 2001. J. Virol. 75:4614-4624）にトランスフェクトして、１０％ウシ胎仔血清、５０IU/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、０．１μg/mLファンギゾン（Fungizone）及び６００μg/mLジェネティシン（Geneticin）（Ｇ４１８、Invitrogen）を補足したダルベッコー修飾イーグル培地Glutamax II（Invitrogen, Carlsbad, California）中で増殖させた。
【０３９６】
ＨＣＶレプリコンを含む細胞は、９６ウェルプレートに１ウェルあたり５０００細胞の低密度で播種した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清及び１％ ＤＭＳＯを含有する（Ｇ４１８は含まない）ダルベッコー修飾イーグル培地中の上昇濃度の試験化合物で処理して、３日間培養した。RNeasy 96キット（Qiagen）を用いて全ＲＮＡを抽出した。ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ特異的プライマー（センス：5'-CGCCCAAACCAGAATACGA-3'及びアンチセンス：5'-AGATAGTACACCCTTTTGCCAGATG-3'、SEQ ID NO: 1及びSEQ ID NO: 2）及びプローブ（5'-6-FAM-CAATGTGTCAGTCGCG-TAMRA-3'、SEQ ID NO: 3）によりABI 7003装置（Applied Biosystems, Foster City, California）でTaqman法を用いる定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応測定法を利用して測定した。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルは、Nanodrop 1000分光光度計（Nanodrop Technologies, Wilmington, Delaware）を利用して測定した。結果は、ＧＡＰＤＨ遺伝子に対して正規化した。各データ点は、細胞培養物での少なくとも３回反復の平均を表す。処理後のＨＣＶ  ＲＮＡレベルの減少は、化合物処理細胞のＨＣＶ  ＲＮＡのレベルを１％ ＤＭＳＯで処理した対照細胞のレベルと比較することにより評価した。
【０３９７】
細胞培養物でのＪＦＨ１感染モデルにおける抗ウイルス活性の評価
ＪＦＨ１ ＨＣＶ遺伝子型２ａ分離株の完全長ｃＤＮＡ及びRenillaルシフェラーゼ遺伝子を含有する、プラスミドｐＪＦＨ１を使用して、以前に報告（Wakita T, Pietschmann T, Kato T, Date T, Miyamoto M, Zhao Z, Murthy K, Habermann A, Krausslich HG, Mizokami M, Bartenschlager R, Liang TJ. Production of infectious hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome. Nat Med 2005; 11:791-6）されたとおりＨｕｈ７細胞培養物中の感染性ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｃｃ）を作成した。Ｈｕｈ７細胞を２４ウェルプレートに３０，０００〜５０，０００細胞／ウェルの密度で播種して、２４時間後にＨＣＶｃｃ ２００μlで３７℃で２時間感染させた。インキュベーション後、上清を除去して、ＪＦＨ１感染細胞を新鮮培地で洗浄した。上昇濃度の試験化合物を、２％  ＤＭＳＯを含有する培地に添加して、細胞を３７℃でインキュベートした。感染の４４時間後、細胞をダルベッコーＰＢＳ（Invitrogen）で１回洗浄して、Renilla溶解緩衝液（Promega, Madison, Wisconsin）１００μlを各ウェルに加えた。細胞溶解物を−８０℃で凍結した。凍結試料を読み取りのため１バッチで解凍して、製造業者（Promega）が指定したとおり２０μlをルシフェラーゼ測定の基質と混合した。ルシフェラーゼ活性は、照度計で１０秒間測定した。
【０３９８】
化合物の細胞毒性の評価
Ｈｕｈ７及びＨＥＫ２９３細胞は、ＤＭＥＭ Glutamax-II−１０％ ＦＢＳ中で９６ウェルマイクロタイタープレートに１ウェルあたりそれぞれ２０００及び１０００細胞の密度で播種した。２４時間後、試験化合物の連続希釈液を加えた。細胞を３７℃で３日間増殖させた。次いで、以前に報告（Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Methods 1983;65:55-63）されたように臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム比色分析法で細胞の生存を評価した。
【０３９９】
マウスの急性毒性
Ｆ６８４の急性毒性をマウスで評価した。本試験において、メスのマウス（ｎ＝３／群）に陰性対照（ＰＢＳ）又はＦ６８４（ＰＢＳに溶解した１mg/kg、１０mg/kg、５０mg/kg及び１５０mg/kg体重）を腹腔内注射により１回投与した。注射時に、マウスは約５月齢であり、体重は２７〜３３ｇの範囲であった。全てのマウスは、予定の殺処分まで生き延びた。体重、飼料消費量、臨床観察又は肉眼的臓器剖検における差は、Ｆ６８４投与マウスとビヒクル対照群の間に観察されなかった。このような結果は、Ｆ６８４が急性毒性を持たないことを示す。
【０４００】
結果
シクロフィリンＡ（ＣｙｐＡ）の阻害
以下の結果は、ＣｙｐＡに及ぼす１００μMでの活性試験を示す。
【表１】
0005947724.tif 000101
【０４０１】
シクロフィリンＢ（ＣｙｐＢ）の阻害
以下の結果は、ＣｙｐＢに及ぼす１００μMでの活性試験を示す。
【表２】
0005947724.tif 000102
【０４０２】
シクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ）の阻害
以下の結果は、ＣｙｐＤに及ぼす１００μMでの活性試験を示す。
【表３】
0005947724.tif 000103
【０４０３】
以下の結果は、ＣｙｐＤに及ぼす１mMでの活性試験を示す。
【表４】
0005947724.tif 000104
【０４０４】
シクロフィリンＡ、Ｂ及びＤ（ＣｙｐＡ、ＣｙｐＢ及びＣｙｐＤ）の阻害
以下の結果は、ＣｙｐＡ、ＣｙｐＢ及びＣｙｐＤに及ぼすＩＣ５０を示す。
【表５】
0005947724.tif 000105
【０４０５】
レプリコンモデル及びＪＦＨ１モデルにおけるウイルス複製の阻害
以下の結果は、ＥＣ５０活性を示す。
【表６】
0005947724.tif 000106
【配列表】
0005947724000001.app