(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005847710.tif 000050
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物であって、
式中、
ｎは１であり、
Ｒ１はＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４の少なくとも１つの対は、それらが結合している同じ炭素原子とともに、結合して、３〜６員環もしくは置換３〜６員環を形成することができ、
Ｒ５は、ＯＨまたは低級アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ７はＨであり、
Ｒ８は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、又は次のいずれか｛ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、もしくはハロアルコキシ｝によって置換されたフェニルであり、かつＲ９はＨであり、またはＲ８はＨでありかつＲ９は置換フェニルである、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立に、Ｈ、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立に、Ｈまたは低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのハロゲンと置換された部分である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が｛アルコキシまたはハロアルコキシ｝によって置換されたフェニル
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、フェニルまたは置換ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つが、置換フェニルまたは置換ピリジルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがフェニルであり、かつパラ位および／またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシと置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がピリジルであり、かつパラ位および／またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシと置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式ＩＩの化合物：
【化２】
0005847710.tif 000051
であり、
式中、
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
Ｚ１はＣＲ２３であり、かつＲ２３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
ただし、Ｒ２１およびＲ２２およびＲ２３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２１が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの１つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちのあと２つが各々Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２１およびＲ２３のうちの１つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２１およびＲ２３のうちのもう１つがＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２２がＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つが、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちのあと１つがＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２２がＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２１およびＲ２２のうちの１つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２１およびＲ２２のうちのもう１つがＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式ＩＩａの化合物：
【化３】
0005847710.tif 000052
であり、
式中、
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつ
Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
ただし、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２１がＨであり、かつＲ２２が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２１がＨであり、かつＲ２２が低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２１がメチルまたはＣ１−２ハロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２２がメチルまたはエチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２２がＨであり、かつＲ２１が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２２がＨであり、かつＲ２１が低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２１がメチルまたはＣ１−２ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２１がメチルまたはエチルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２１およびＲ２２が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２１およびＲ２２が、各々独立に、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２ハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
0005847710.tif 000053
であり、
式中、
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
Ｚ２はＮまたはＣＲ２６であり、かつＲ２６は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
ただし、Ｒ２４およびＲ２５および（存在する場合）Ｒ２６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚ２がＣＲ２６である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項３５又は３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚ２がＣＲ２６であり、Ｒ２６が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはトリフルオロメトキシである、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚ２がＣＲ２６であり、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちのあと２つが各々Ｈである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚ２がＣＲ２６であり、Ｒ２４およびＲ２６のうちの１つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２４およびＲ２６のうちのもう１つがＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ２がＣＲ２６であり、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つが、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちのあと１つがＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ２がＣＲ２６であり、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ２がＮである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２４およびＲ２５のうちの１つが、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつＲ２４およびＲ２５のうちのもう１つがＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式ＩＩＩａの化合物
【化５】
0005847710.tif 000054
であり、
式中、
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、かつ
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシであり、
ただし、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２４がＨであり、かつＲ２５が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２５がメチルおよびＣ１−２ハロアルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２５がＨであり、かつＲ２４が、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２４がメチルまたはＣ１−２ハロアルキルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２４およびＲ２５が、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、または低級ハロアルコキシである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（７−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（７−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（７−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−
２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（７−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（７−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−７−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｍ−トリル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ｐ−トリル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（８−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（８−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（８−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（８−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（８−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ｍ−トリル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ｐ−トリル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサ
ミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸；または
２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド）酢酸
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
薬学的に許容される賦形剤、補助剤または担体、および治療有効量の請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５４】
赤血球生成促進剤または化学療法剤をさらに含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物が、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌、炎症性障害、またはそれらの組合せの治療に有効な量で存在する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物が、ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性と関連する疾患、障害、または状態の治療に有効な量で存在する、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性と関連する疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌、炎症性障害、またはそれらの組合せである疾患、障害、または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年７月１５日に出願された中国優先権特許出願第２００９１００８９２７４．１号（特許文献１）に対する優先権の恩典を主張するものであり、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、置換複素環化合物、およびその組成物ならびにそれを低酸素模倣体として使用する方法に関する。本発明はさらに、対象におけるＨＩＦ（低酸素誘導因子）レベルもしくは活性を増大させるかまたは虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌、および炎症性障害などの、ＨＩＦレベルもしくは活性と関連する状態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞転写因子ＨＩＦ（低酸素誘導因子）は、広範囲に及ぶ生物の酸素恒常性において中心的な立場を占め、低酸素に対する応答の重要な調節因子である。ＨＩＦ転写活性によって調節される遺伝子は、血管新生、赤血球生成、ヘモグロビンＦ産生、エネルギー代謝、炎症、血管運動機能、アポトーシスおよび細胞増殖において極めて重要な役割を果たすことができる。ＨＩＦはまた、通常それが上方調節されている癌において、ならびに虚血および低酸素に対する病態生物学的応答において役割を果たす。
【０００４】
ＨＩＦ転写複合体はヘテロ二量体を含む。ＨＩＦは、酸素調節型ＨＩＦサブユニットと二量体化する構成的核タンパク質である。酸素調節は、ＨＩＦサブユニットのヒドロキシル化によって起こり、このサブユニットは、その後、プロテアソームによって速やかに破壊される。酸素化された細胞では、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制タンパク質（ｐＶＨＬ）が、ヒドロキシル化されたＨＩＦサブユニットに結合し、それによって、そのユビキチン依存的タンパク質分解を促進する。このプロセスは低酸素条件下で抑制され、ＨＩＦを安定化し、ＨＩＦ複合体による転写活性化を促進する。
【０００５】
ＨＩＦサブユニットのヒドロキシル化は、プロリンおよびアスパラギン残基上で起こり得、２−オキソグルタラート依存的酵素のファミリーによって仲介され得る。このファミリーには、ヒトＨＩＦ１のＰｒｏ４０２およびＰｒｏ５６４をヒドロキシル化するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼアイソザイム（ＰＨＤ）、ならびにヒトＨＩＦ１のＡｓｎ８０３をヒドロキシル化するＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）が含まれる。ＦＩＨまたはＰＨＤの阻害は、ＨＩＦの安定化および転写活性化をもたらす。例えば、ＳｃｈｏｆｉｅｌｄおよびＲａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，第５巻，３４３−３５４頁（２００４）（非特許文献１）を参照されたい。
【０００６】
したがって、ＨＩＦを調節する（例えば、ＨＩＦレベルまたは活性を増大させる）新しいまたは改善された薬剤は、例えば、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌、および炎症性障害などの、ＨＩＦ関連の状態または疾患または障害を治療する新しくかつより有効な医薬品を開発するために絶えず必要とされている。ＨＩＦレベルまたは活性を調節する新しいまたは改善された薬剤を開発する上で、溶解性、バイオアベイラビリティー、薬物動態、薬力学、毒性および／または少ない副作用（例えば、少ない心血管系副作用）などの化学的または生物学的特性が改善された薬剤を発見することも望ましいが、それが要求されるわけではない。本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、これらの必要性および他の目的に向けられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第２００８／００４８１７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＳｃｈｏｆｉｅｌｄおよびＲａｔｃｌｉｆｆｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，第５巻，３４３−３５４頁（２００４）
【非特許文献２】Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）
【非特許文献３】Ｄａｏ  ＪＨら，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９，３８４：２１３−２３
【非特許文献４】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ａら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８，１３４：１４５−５５
【非特許文献５】Ｈｓｉｅｈ  ＭＭ，ら，Ｂｌｏｏｄ．２００７，１１０：２１４０−７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、とりわけ、式Ｉの化合物：
【化１】
0005847710.tif 000002
薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、または前述のもののいずれかの混合物を提供するものであり、構成メンバーが以下に提供されている。
【００１０】
本発明はさらに、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、ＨＩＦを式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む、ＨＩＦの活性を調節する方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を用いてＨＩＦの活性を増大させる方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、対象（例えば、細胞または患者）におけるＨＩＦのレベルを調節する（例えば、増大させる）方法であって、対象に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、本明細書で示された様々なＨＩＦ関連の状態、疾患、および障害のうちの１つまたは複数を治療する方法であって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、治療で使用される式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、治療で使用される医薬品の製造／調製のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】（実施例Ｂに記載のアッセイを用いた）様々な化合物を投与した４時間後のマウスにおけるＥＰＯのレベルに対する特定の実例化合物の効果を示す。
【図２】（実施例Ｃに記載のアッセイを用いた）１日６０ｍｇ／ｋｇを７日間投与した後９日目のマウスにおける赤血球数（ＲＢＣ）のレベルに対する特定の実例化合物の効果を示す。
【図３】（実施例Ｃに記載のアッセイを用いた）１日６０ｍｇ／ｋｇを７日間投与した後９日目のマウスにおける血中ヘモグロビン（ＨＧＢ）のレベルに対する特定の実例化合物の効果を示す。
【図４】（実施例Ｄに記載のアッセイを用いた）５０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した後の特定の実例化合物のラットにおける薬物動態曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、とりわけ、式Ｉの化合物：
【化２】
0005847710.tif 000003
薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、または前述のもののいずれかの混合物を提供するものであり、
式中
ｎは１〜６であり、
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２およびスルホニルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は結合して、３〜６員環もしくは置換３〜６員環を形成することができ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルケニルシリル、置換アルケニルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−Ｘ−Ｒ１１から選択されるか、
または隣接対のＲ１およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、ならびにＲ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、結合して、４〜７員環または置換４〜７員環を形成することができ、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｙ−および−Ｙ−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され、かつ
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＮＲ３Ｒ４から選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨおよびＳＨから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はＯＨである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨおよび低級アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、Ｈ、低級アルキル、および低級ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、Ｈおよび低級アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は各々Ｈである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、３〜６員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、この３〜６員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＯＨから各々独立に選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基と任意に置換されている。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＯＨから各々独立に選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基と任意に置換された３〜６員シクロアルキルを形成する。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、未置換の３〜６員シクロアルキルを形成する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、およびＯＨから各々独立に選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基と任意に置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかのさらなる実施形態では、それらが結合している炭素原子とともに、Ｒ３およびＲ４によって形成されるヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから各々独立に選択される少なくとも１つまたは２つのヘテロ原子を含む。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、および低級アルコキシから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ５はＯＨおよびＳＨから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ５はＯＨである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ２、および低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ）から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＯＨ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ）、ならびに置換低級アルコキシから選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、隣接対のＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、ならびにＲ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、互いに（およびそれらが結合している２つの炭素原子とともに）結合して、４〜７員環または置換４〜７員環を形成することができる。いくつかのさらなる実施形態では、４〜７員環または置換４〜７員環は、少なくとも１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および低級ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ６およびＲ７は各々Ｈである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および低級ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９は各々Ｈである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、ハロ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、アルコキシまたは置換アルコキシから選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルキニルシリル、および置換アルキニルシリルから選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルから選択される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、チエニル、フラニルから選択されるヘテロアリールである。またさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）から選択されるヘテロアリールである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、置換アリール、および置換ヘテロアリールから選択される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、置換フェニル、および置換ピリジルから選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシと置換されたフェニルである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシと置換されたフェニルであり、かつＲ８およびＲ９のうちのもう１つは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシである。またさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシと置換されたフェニルであり、かつＲ８およびＲ９のうちのもう１つはＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシと置換されたピリジルである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシと置換されたピリジルであり、かつＲ８およびＲ９のうちのもう１つは、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシである。またさらなる実施形態では、Ｒ８およびＲ９のうちの１つは、パラ位またはメタ位でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシと置換されたピリジルであり、かつＲ８およびＲ９のうちのもう１つはＨである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。いくつかのさらなる実施形態では、ｎは１または２である。またさらなる実施形態では、ｎは１である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式ＩＩの化合物：
【化３】
0005847710.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Ｚ１はＮまたはＣＲ２３であり、かつ
Ｒ２３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、Ｒ２１およびＲ２２および（存在する場合）Ｒ２３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００４２】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００４３】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００４４】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＮである。
【００４５】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２３である。
【００４６】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２３であり、かつＲ２３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００４７】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２３であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちのあと２つは両方ともＨである。
【００４８】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２３であり、Ｒ２１およびＲ２３のうちの１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２１およびＲ２３のうちのもう１つはＨである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２２はＨである。
【００４９】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２３であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちの２つは、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうちのあと１つはＨである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２３はＨである。他のさらなる実施形態では、Ｒ２２はＨである。
【００５０】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２３であり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００５１】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｒ２１およびＲ２２のうちの１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２１およびＲ２２のうちのもう１つはＨである。
【００５２】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式ＩＩａの化合物
【化４】
0005847710.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつ
Ｒ２２は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、Ｒ２１およびＲ２２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００５４】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１はＨであり、かつＲ２２は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００５５】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１はＨであり、かつＲ２２は、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される。
【００５６】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１はＨであり、かつＲ２２は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２２は、メチルおよびＣ１ハロアルキルから選択される。
【００５７】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１はＨであり、かつＲ２２はＣ１−３アルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２２はメチルまたはエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２２はメチルである。
【００５８】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２２はＨであり、かつＲ２１は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００５９】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２２はＨであり、かつＲ２１は、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される。
【００６０】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２２はＨであり、かつＲ２１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２１は、メチルおよびＣ１ハロアルキルから選択される。
【００６１】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２２はＨであり、かつＲ２１は、Ｃ１−３アルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２１はメチルまたはエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
【００６２】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００６３】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される。
【００６４】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、メチルおよびＣ１ハロアルキルから選択される。
【００６５】
式ＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、Ｃ１−３アルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立に、メチルまたはエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は各々メチルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式ＩＩＩの化合物：
【化５】
0005847710.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
Ｚ２はＮまたはＣＲ２６であり、かつ
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、Ｒ２４およびＲ２５および（存在する場合）Ｒ２６のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００６８】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００６９】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２はＮである。
【００７０】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２はＣＲ２６である。
【００７１】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２はＣＲ２６であり、かつＲ２６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。
【００７２】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２はＣＲ２６であり、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちのあと２つは両方ともＨである。
【００７３】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２はＣＲ２６であり、Ｒ２４およびＲ２６のうちの１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２４およびＲ２６のうちのもう１つはＨである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２５はＨである。
【００７４】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ２はＣＲ２６であり、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちの２つは、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２４、Ｒ２５、およびＲ２６のうちのあと１つはＨである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２６はＨである。他のさらなる実施形態では、Ｒ２５はＨである。
【００７５】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ２６であり、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｒ２４およびＲ２５のうちの１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつＲ２４およびＲ２５のうちのもう１つはＨである。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩は、式ＩＩＩａの化合物
【化６】
0005847710.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、かつ
Ｒ２５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択され、
ただし、Ｒ２４およびＲ２５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００７９】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４はＨであり、かつＲ２５は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００８０】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４はＨであり、かつＲ２５は低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される。
【００８１】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４はＨであり、かつＲ２５はＣ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２５はＣ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２５は、メチルおよびＣ１ハロアルキルから選択される。
【００８２】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４はＨであり、かつＲ２５はＣ１−３アルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２５はメチルまたはエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２５はメチルである。
【００８３】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、かつＲ２４は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００８４】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、かつＲ２４は低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される。
【００８５】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、かつＲ２４はＣ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２４は、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２４は、メチルおよびＣ１ハロアルキルから選択される。
【００８６】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２５はＨであり、かつＲ２４はＣ１−３アルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２４はメチルまたはエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２４はメチルである。
【００８７】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、および低級ハロアルコキシから選択される。
【００８８】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、低級アルキルおよび低級ハロアルキルから選択される。
【００８９】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、メチルおよびＣ１ハロアルキルから選択される。
【００９０】
式ＩＩＩａの化合物または薬学的に許容されるその塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立に、Ｃ１−３アルキルから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ２４およびＲ２は、各々独立に、メチルまたはエチルから選択される。またさらなる実施形態では、Ｒ２４およびＲ２５は各々メチルである。
【００９１】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、補助剤、または担体、および治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物も本明細書で提供される。
【００９２】
赤血球生成促進剤または化学療法剤などの少なくとも１つのさらなる化合物と組み合わせた少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、補助剤、または担体、および治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が本明細書でさらに提供される。
【００９３】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または対象におけるＨＩＦレベルもしくは活性を調節する（例えば、増大させる）ための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書でさらに提供される。
【００９４】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、ＨＩＦ活性を調節することが望ましい状態を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用が本明細書でさらに提供される。
【００９５】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における貧血または虚血関連障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
【００９６】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌もしくは炎症性障害、もしくは２以上のそれらの組合せを治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
【００９７】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における貧血を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
【００９８】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または細胞を本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と接触させることを含む、細胞におけるＨＩＦの量を調節するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用がさらに提供される。
【００９９】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるヘモグロビンＦの量を増大させるための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用がさらに提供される。
【０１００】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象における血管新生を調節するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用がさらに提供される。
【０１０１】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における少なくとも１つの疾患を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用がさらに提供される。
【０１０２】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによる方法、または本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＨＩＦのヒドロキシル化を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用も提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態は、以下の説明に示されているか、または本発明の実施から習得することができる。
【０１０４】
別途示されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの分量を表す全ての数は、全ての場合に、「約」という用語で修飾されていると理解すべきである。したがって、反対のことが示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲で示される数値パラメータは、そのそれぞれの実験測定値に見られる標準偏差によって異なり得る近似値である。
【０１０５】
本明細書で使用するように、任意の変数が化学式の中で２回以上出現する場合、各出現に関するその定義は全ての他の出現でのその定義と無関係である。本開示の化合物は、１以上のキラル中心および／または二重結合を含み得るので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、全体的にまたは部分的に、相対配置で示された本明細書の範囲内の任意の化学構造は、図示された化合物の全てのあり得るエナンチオマーおよび立体異性体を包含し、これには、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋なもの、エナンチオマー的に純粋なものまたはジアステレオマー的に純粋なもの）およびエナンチオマーと立体異性体の混合物が含まれる。エナンチオマーと立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いてエナンチオマーまたは立体異性体の成分に分割することができる。
【０１０６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物の光学異性体、それらのラセミ化合物、および他の混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によってまたはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いるクロマトグラフィーなどの従来法によって達成することができる。さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物は、二重結合を有するＺ型およびＥ型（またはｃｉｓ型およびｔｒａｎｓ型）の化合物を含む。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物が様々な互変異性形態として存在する場合、本発明の化学物質は、化合物の全ての互変異性形態を含む。
【０１０７】
本開示の化合物は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその全ての形態を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、結晶形態（多形体およびクラスレートを含む）、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグ、および混合物が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態にある。これ以降使用するように、「化合物」という用語は、化合物それ自体だけでなく、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの混合物も包含する。
【０１０８】
上で述べたように、プロドラッグ（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物のエステル誘導体またはアミド誘導体）もまた、化学物質の範囲内に含まれる。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されたとき、例えば、プロドラッグの代謝的処理によって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの例には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物中の官能基（例えば、アルコール基またはアミン基）の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体、および安息香酸エステル誘導体ならびに同様の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、水和物（一水和物および半水和物を含む）などの薬学的に許容される溶媒和物である。
【０１１０】
本明細書中の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群でまたは範囲で開示される。本発明はそのような群および範囲のメンバーの各々のおよび全ての個々のサブコンビネーションを含むということが特に意図される。例えば、「Ｃ１−３アルキル」という用語は、メチル、エチル、ならびにＣ３アルキル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）を個々に開示することが特に意図される。
【０１１１】
変数が２回以上出現する本発明の化合物に関しては、各変数は、変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であることができる。例えば、構造が、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有すると記載される場合、この２つのＲ基は、Ｒについて定義されるマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。
【０１１２】
明確にするために別個の実施形態の文脈で記載される本発明のある種の特徴を、単一の実施形態で組み合せて提供することもできるということがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適なサブコンビネーションで提供することもできる。
【０１１３】
ｎが整数である場合の「ｎ員」という用語は、通常、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記載する。例えば、ピリジンは６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは５員ヘテロアリール基の例である。
【０１１４】
「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除くことにより誘導される、飽和分岐状または直鎖状の一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、およびシクロプロパン−１−イル）、ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル）などが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。本明細書で使用するように、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【０１１５】
「アルケニル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除くことにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分岐状、直鎖状または環状のアルキル基を指す。この基は、二重結合の周辺にＺ型もしくはＥ型（またはｃｉｓ配座もしくはｔｒａｎｓ配座）のいずれかで存在し得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル）；ブテニル（例えば、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル）などが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２〜６個の炭素原子（すなわち、「低級アルケニル」）を有する。
【０１１６】
「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除くことにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分岐状または直鎖状の基を指す。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル；ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２〜６個の炭素原子（すなわち、「低級アルキニル」）を有する。
【０１１７】
「アルコキシ」は、ラジカル−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルを表す）を指す。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているようなアルキルを表す）を指す。
【０１１９】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除くことにより誘導される、一価芳香族炭化水素基を指す。アリールは、５員および６員炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式でありかつ芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式でありかつ芳香族である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環と縮合した５員および６員炭素環式芳香環が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を含むことができる。しかしながら、アリールは、以下に個々に定義するようなヘテロアリールを決して包含しないかまたはそれと決して重複しない。したがって、１以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書で定義するような、ヘテロアリールであって、アリールではない。
【０１２０】
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、アリール基と置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルキル、アリールアルケニル、および／またはアリールアルキニルという用語体系を用いる。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ６−３０）アリールアルキルであることができ、例えば、アリールアルキル基のアルキル基は、（Ｃ１−１０）であることができ、アリール部分は（Ｃ５−２０）であることができる。
【０１２１】
「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）基を指す。
【０１２２】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【０１２３】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを指す。
【０１２４】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和であるが、非芳香族の環状アルキル基を指す。特定の飽和度が意図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という用語体系を用いる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３−６シクロアルキルなどのＣ３−１０シクロアルキルであることができる。
【０１２５】
「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の炭素原子（および任意の関連水素原子）が独立に、同一のまたは異なるヘテロ原子、および必要に応じて、その関連水素原子と置き換えられている、飽和または不飽和であるが非芳香族の環状アルキル基を指す。炭素原子に置き換わる典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが含まれるが、これらに限定されない。特定の飽和度が意図される場合、「ヘテロシクロアルカニル」または「ヘテロシクロアルケニル」という用語体系を用いる。典型的なヘテロシクロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。置換ヘテロシクロアルキルには、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの、１以上のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ）置換基と置換された環系も含まれる。
【０１２６】
「疾患」は、任意の疾患、障害、状態、症状、または適応症を指す。
【０１２７】
「ハロ」は、フロオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を指す。  
【０１２８】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一の原子から１個の水素原子を除くことにより誘導される、一価ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上、例えば、１〜４個、または特定の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜７員芳香族単環式環；ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個以上、例えば、１〜４個、または特定の実施形態では、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環中に存在する、多環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。
【０１２９】
例えば、ヘテロアリールには、５〜７員シクロアルキル環と縮合した５〜７員ヘテロ芳香環および５〜７員ヘテロシクロアルキル環と縮合した５〜７員ヘテロ芳香環が含まれる。これらの環のうちの１つだけが１以上のヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系の場合、結合点は、ヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあってもよい。ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子およびＯ原子の総数は２以下である。特定の実施形態では、芳香族複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリールは、上で定義したようなアリールを包含しないかまたはそれと重複しない。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、例えば、５〜１０員ヘテロアリールなどの、５〜２０員ヘテロアリールであることができる。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されたものであることができる。
【０１３０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロアリール基と置き換えられている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、および／またはヘテロアリールアルキニルという用語体系を用いる。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜３０員ヘテロアリールアルキルであることができ、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、１〜１０員であることができ、ヘテロアリール部分は、５〜２０員ヘテロアリールであることができる。
【０１３１】
「スルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているようなアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基である）を指す。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
「スルファニル」は、ラジカル−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているように任意で置換されていてもよい、本明細書で定義されているようなアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基である）を指す。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
「薬学的に許容される」とは、動物、特にヒトでの使用が一般に認められていることを指す。
【０１３４】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されている化合物であって、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）とともに形成されるか、もしくは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸など）とともに形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン）に置き換えられているか、もしくは有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなど）と配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１３５】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、または「薬学的に許容される補助剤」は、それぞれ、それとともに本開示の少なくとも１つの化合物が投与される賦形剤、担体または補助剤を指す。
【０１３６】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、それとともに本開示の少なくとも１つの化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体のいずれかを指す。
【０１３７】
「立体異性体」は、構成原子の空間的配置が異なる異性体を指す。互いの鏡像であり、かつ光学活性がある立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれ、互いの鏡像ではなく、かつ光学活性がある立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
【０１３８】
「対象」には、哺乳動物およびヒトが含まれる。「ヒト」および「対象」という用語は、本明細書で互換的に用いられる。
【０１３９】
「置換された」とは、１以上の水素原子が、各々独立に、同一のまたは異なる置換基と置き換えられている基を指す。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ３３、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲ３３、ＳＲ３３、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＲ３３Ｒ３４、＝ＮＲ３３、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３３）（ＯＲ３４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（Ｓ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ（ＮＲ３３）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｃ（ＮＲ３３）ＮＲ３３Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３５Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、およびＳ（Ｏ）Ｒ３３（ここで、各々のＸは独立にハロであり、各々のＲ３３およびＲ３４は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ３５Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３５もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５であるか、または任意にＲ３３およびＲ３４は、Ｒ３３およびＲ３４が結合している原子とともに、１以上のヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成し、かつＲ３５およびＲ３６は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または任意にＲ３５およびＲ３６は、Ｒ３５およびＲ３６が結合している窒素原子とともに、１以上のヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリール環を形成する）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、３級アミンまたは芳香族窒素は、１以上の酸素原子と置換されて、対応する窒素オキシドを形成していてもよい。
【０１４０】
「治療有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患、障害または症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および／もしくは疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および／もしくは疾患もしくは障害の重症度、治療すべき対象の年齢、ならびに／または治療すべき対象の体重によって異なり得る。任意の所与の場合の適切な量は、当業者にすぐに明らかとなり得るかまたは日常的な実験によって決定することができる。
【０１４１】
任意の疾患もしくは障害を「治療すること」または任意の疾患もしくは障害の「治療」は、疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止させるかもしくは改善すること、疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを低下させること、疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低下させること、または疾患、障害、もしくは疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症のリスクを低下させることを指す。「治療すること」または「治療」は、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、もしくは両方により、疾患もしくは障害を阻害すること、または対象には認識されない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを阻害することも指す。さらに、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害に曝露されているかまたはそれらに罹りやすい可能性がある対象において、その対象が、その疾患もしくは障害の症状をまだ経験していないかまたは示していないとしても、疾患または障害または少なくともそれらの症状の開始を遅延させることを指す。
【０１４２】
次に、本開示の実施形態に対して詳細な言及を行なう。本開示の特定の実施形態を記載する際、本開示の実施形態をその記載された実施形態に限定することを意図しないことが理解されるであろう。それとは反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本開示の実施形態の精神および範囲の範囲内に含まれ得るような代替物、改変物、および等価物に及ぶことを意図する。
【０１４３】
本発明の特定の実施形態は、少なくとも１つの式Ｉの化合物：
【化７】
0005847710.tif 000008
薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合錯体、そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの混合物に関するものであり、
式中
ｎは１〜６であり、
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＨＳＯ２Ｒ２およびスルホニルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ハロアルキル、置換低級ハロアルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は結合して、３〜６員環もしくは置換３〜６員環を形成することができ、
Ｒ５は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、およびスルファニルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルケニルシリル、置換アルケニルシリル、アルキニルシリル、置換アルキニルシリル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、および−Ｘ−Ｒ１１から選択されるか、
または隣接対のＲ１およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、ならびにＲ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、結合して、４〜７員環または置換４〜７員環を形成することができ、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｙ−および−Ｙ−Ｎ（Ｒ１０）−から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、および置換アルキニレンから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され、かつ
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＮＲ３Ｒ４から選択される。
【０１４４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はＯＨおよびＳＨから選択される。
【０１４５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１４６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、Ｈ、低級アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、および置換低級アルキル（例えば、ヒドロキシルと置換された低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル）から選択される。
【０１４７】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は、ＯＨ、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ）、ならびに置換低級アルコキシから選択される。
【０１４８】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は結合して、３〜６員環または置換３〜６員環を形成する。３〜６員環は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、少なくとあと２つのヘテロ原子）を含むことができる。
【０１４９】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ６は結合して、４〜７員環または置換４〜７員環を形成することができる。４〜７員環は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、少なくとあと２つのヘテロ原子、および少なくとも３つのヘテロ原子）を含むことができる。
【０１５０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、ハロおよび少なくとも１つのハロゲン（例えば、トリフルオロメチル）と置換された部分から選択される。
【０１５１】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、アルコキシまたは置換アルコキシから選択される。
【０１５２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、アルキルシリル、置換アルキルシリル、アルキニルシリル、および置換アルキニルシリルから選択される。
【０１５３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ならびに置換ヘテロシクロアルキル（例えば、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換ピリダジン、置換テトラヒドロフラン、および置換ピペリジン）から選択される。
【０１５４】
式Ｉの化合物の特定の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つは、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ならびに置換アルキニル（例えば、イソプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキセンおよびシクロペンテン）から選択される。
【０１５５】
本開示の個々の代表的化合物、および本開示の組成物に含まれ、かつ本開示の方法で使用される化合物の例を表１に記載する。表１に記載の各化合物、すなわち、実施例１〜３８は、その構造、名称、分子量、水素ＮＭＲデータおよび少なくとも１つの合成法に関する情報を含む。
【０１５６】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、プロピルヒドロキシラーゼ（例えば、ＨＩＦプロピルヒドロキシラーゼ）を阻害する。種々のアッセイを用いて、化合物のプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を測定することができる。
【０１５７】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、例えば、ＨＩＦを安定化することによって、ＨＩＦレベルまたは活性を調節する。
【０１５８】
さらに、本開示の化合物は、１以上のキラル中心を含むことができる。そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。全てのそのような立体異性体、および濃縮されたその混合物は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体、および濃縮されたその混合物は、例えば、当技術分野で周知の光学活性のある出発材料または立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０１５９】
本開示の特定の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、補助剤または担体、および治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。少なくとも１つの化合物は、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌および炎症性障害から選択される少なくとも１つの疾患の治療に有効な量で存在することができる。
【０１６０】
本開示の他の実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、ＨＩＦ活性を調節することが望ましい状態を治療する方法に関する。状態は、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌および炎症性障害のうちの少なくとも１つから選択することができる。
【０１６１】
さらなる実施形態は、そのような治療を必要とする患者における少なくとも１つの疾患を治療する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法に関する。少なくとも１つの疾患は、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、異物移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、癌および炎症性障害から選択することができる。
【０１６２】
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、かつ多くの可能な合成経路のいずれかによって合成することができる。
【０１６３】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野の当業者が容易に選択することができる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度（例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの幅があり得る温度）で出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者が選択することができる。
【０１６４】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）（非特許文献２）に見出すことができ、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
反応は、当技術分野で公知の任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によってモニタリングすることができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、例えば、以下の一般的反応スキームおよび下記の手法のうちの１つまたは複数に従って調製することができる。
一般的スキームＩ
【化８】
0005847710.tif 000009
【化９】
0005847710.tif 000010
【実施例】
【０１６７】
本発明は、本発明による、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の調製を示す以下の実施例によってさらに例証されるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
実施例１
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェニル−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１０】
0005847710.tif 000011
１ｍＬのＨ３ＰＯ４を添加して、試薬１（４２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＡＣ２Ｏに溶解させ、５０℃で加熱した。それが終了した後、反応混合物を室温に冷却し、次に、５００ｍＬの水を添加し、加水分解が終了するまで５０℃で撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。得られた固体（化合物２）をさらに乾燥させた（４７ｇ）。
【０１６９】
化合物２（２５．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）および無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３．５ｇ）を４００ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２０．９ｇ）を０℃で少しずつ添加し、１０℃未満の温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液Ａを回収した。１３．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）のマロン酸ジメチルを８００ｍＬのＴＨＦにまず溶解させ、次に、７．２ｇの水素化ナトリウム（７０％分散）を添加した。撹拌しながら濾液Ａを添加し、室温で２時間反応させておいた。真空蒸留でＴＨＦを除去した後、４００ｍＬのメタノールおよび４００ｍＬの１０％ＨＣｌを添加し、一晩撹拌した。濾過後、得られた固体を４００ｍＬのメタノールで洗浄し、乾燥させ、１４ｇの化合物３を得た。
【０１７０】
グリシンｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（１３．４ｇ）およびナトリウムメトキシド（４．４ｇ）を２００ｍＬのメタノールに懸濁した。均質な懸濁液になるまで撹拌した後、それを蒸留して、メタノールを全て除去した。２００ｍＬのＴＨＦおよび化合物３（６．０ｇ）を添加し、反応を６０℃で一晩行なった。次に、真空蒸留でＴＨＦを除去し、４００ｍＬのメタノールを添加し、２時間撹拌した。濾過および乾燥後、４．５ｇの化合物４が得られた。 
【０１７１】
化合物４（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８５．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液および４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。得られた溶液を窒素ガス下で一晩８０℃に加熱した。それが終了した後、反応混合物を室温に冷却した。１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、撹拌した。有機層を保持し、水でさらに２回洗浄した後、シリコンゲルカラムに素早く通して、溶媒を除去した。次に、５ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間撹拌した。それが終了した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。得られた生成物を、ＣＨ３ＯＨ−ＴＨＦを用いる再結晶化によってさらに精製すると、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３３８、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物６が得られた。
【０１７２】
実施例２
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１１】
0005847710.tif 000012
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７３、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．３２（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７３】
実施例３
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１２】
0005847710.tif 000013
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７３、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７４】
実施例４
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１３】
0005847710.tif 000014
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７３、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７５】
実施例５
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１４】
0005847710.tif 000015
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４０６、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７−７．７６（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７６】
実施例６
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１５】
0005847710.tif 000016
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４０６、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７７】
実施例７
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１６】
0005847710.tif 000017
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４２２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７８】
実施例８
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１７】
0005847710.tif 000018
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４２２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１７９】
実施例９
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１８】
0005847710.tif 000019
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４０７、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２−７．７８（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８０】
実施例１０
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化１９】
0005847710.tif 000020
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７４、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８１】
実施例１１
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２０】
0005847710.tif 000021
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３９２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７−７．８５（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８２】
実施例１２
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２１】
0005847710.tif 000022
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３６８、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８３】
実施例１３
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２２】
0005847710.tif 000023
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３６８、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８４】
実施例１４
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２３】
0005847710.tif 000024
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３５２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０（ｔ，３Ｈ，１．８Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８５】
実施例１５
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２４】
0005847710.tif 000025
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３５２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０（ｔ，３Ｈ，１．８Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１８６】
実施例１６
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−フェニル−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２５】
0005847710.tif 000026
実施例１の合成手順と同様に、１ｍＬのＨ３ＰＯ４を添加して、試薬７（２７ｇ）を１３０ｍＬのＡＣ２Ｏに溶解させ、５０℃で加熱した。それが終了した後、反応混合物を室温に冷却し、次に、５００ｍＬの水を添加し、加水分解が終了するまで５０℃で撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。得られた固体（化合物８）をさらに乾燥させた（２４．４ｇ）。
【０１８７】
化合物８（１３ｇ）および無水１−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢｔ、６．８ｇ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１０．４ｇ）を０℃で少しずつ添加し、１０℃未満の温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液Ｂを回収した。６．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のマロン酸ジメチルを４００ｍＬのＴＨＦにまず溶解させ、次に、３．８ｇの水素化ナトリウム（７０％分散）を添加した。撹拌しながら濾液Ｂを添加し、室温で２時間反応させておいた。真空蒸留でＴＨＦを除去した後、２００ｍＬのメタノールおよび２００ｍＬの１０％ＨＣｌを添加し、一晩撹拌した。濾過後、得られた固体を、２００ｍＬのメタノールで洗浄し、乾燥させ、６ｇの化合物９を得た。
【０１８８】
グリシンｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（１３．５ｇ）およびナトリウムメトキシド（４．４ｇ）を２００ｍＬのメタノールに懸濁した。均質な懸濁液になるまで撹拌した後、それを蒸留して、メタノールを全て除去した。２００ｍＬのＴＨＦおよび化合物９（６．０ｇ）を添加し、反応を６０℃で一晩行なった。次に、真空蒸留でＴＨＦを除去し、４００ｍＬのメタノールを添加し、２時間撹拌した。濾過および乾燥後、３．５ｇの化合物１０が得られた。
【０１８９】
化合物１０（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８５．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液および４ｍＬのＤＭＦに溶解させた。得られた溶液を窒素ガス下で一晩８０℃に加熱した。それが終了した後、反応混合物を室温に冷却した。１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、撹拌した。有機層を保持し、水でさらに２回洗浄した後、シリコンゲルカラムに素早く通して、溶媒を除去した。次に、５ｍＬのジクロロメタンおよび５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で４時間撹拌した。それが終了した後、反応混合物を真空中で蒸発させた。得られた生成物を、ＣＨ３ＯＨ−ＴＨＦを用いる再結晶化によってさらに精製すると、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３３８、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．６５−７．４５（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物１２が得られた。
【０１９０】
実施例１７
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２６】
0005847710.tif 000027
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７３、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９１】
実施例１８
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２７】
0005847710.tif 000028
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７３、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９２】
実施例１９
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２８】
0005847710.tif 000029
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７３、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５３（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９３】
実施例２０
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化２９】
0005847710.tif 000030
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４０６、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９−７．７６（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９４】
実施例２１
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３０】
0005847710.tif 000031
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４０６、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，７．８，１．５Ｈｚ），７．９３−７．８６（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９５】
実施例２２
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３１】
0005847710.tif 000032
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４２２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，７．８，１．５Ｈｚ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ，７．５，１．５Ｈｚ），７．７０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ，７．８Ｈｚ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９６】
実施例２３
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３２】
0005847710.tif 000033
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４２２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，８．１，１．５Ｈｚ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９７】
実施例２４
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３３】
0005847710.tif 000034
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４０７、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，８．１，１．５Ｈｚ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９８】
実施例２５
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３４】
0005847710.tif 000035
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３７４、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０１９９】
実施例２６
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３５】
0005847710.tif 000036
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３９２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２００】
実施例２７
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３６】
0005847710.tif 000037
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３６８、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２０１】
実施例２８
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３７】
0005847710.tif 000038
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３６８、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２０２】
実施例２９
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３８】
0005847710.tif 000039
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３５２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２０３】
実施例３０
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化３９】
0005847710.tif 000040
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３５２、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２０４】
実施例３１
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４０】
0005847710.tif 000041
実施例１と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３６９、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），８．０２３（ｄ，１Ｈ，８．１Ｈｚ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，８．７Ｈｚ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５１（ｍ，３Ｈ）の表題化合物が得られた。
【０２０５】
実施例３２
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４１】
0005847710.tif 000042
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３３９の表題化合物が得られた。
【０２０６】
実施例３３
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４２】
0005847710.tif 000043
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３３９、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２０７】
実施例３４
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−フェノキシ−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４３】
0005847710.tif 000044
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３５４、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，１Ｈ，８．７Ｈｚ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２０８】
実施例３５
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−７−ブロモ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４４】
0005847710.tif 000045
合成は、実施例１の化合物４のところで示した。次に、同様の手順により、カルボキシラート基上のｔ−ブチル基を脱保護し、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３４１、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ）の表題化合物が得られた。
【０２０９】
実施例３６
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−ブロモ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４５】
0005847710.tif 000046
合成は、実施例１６の化合物１０のところで示した。次に、同様の手順により、カルボキシラート基上のｔ−ブチル基を脱保護し、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３４１、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２１０】
実施例３７
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−ブロモ−３−クロメニル）カルボニル］グリシンの合成
【化４６】
0005847710.tif 000047
先の実施例と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ３４１、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２１１】
実施例３８
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−３−クロメニル）カルボニル］アラニンの合成
【化４７】
0005847710.tif 000048
グリシンｔ−ブチルエステルの代わりにアラニンｔ−ブチルエステルを用いることを除いて、実施例２０と同様の手順に従うと、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ｍ／ｚ４２０、および１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），４．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）の表題化合物が得られた。
【０２１２】
実施例Ａ．ＨＩＦ−ＰＨＤ２酵素活性のアッセイ
ホモジニアスなＴＲ−ＦＲＥＴ技術を用いてＨＩＦ−ＰＨＤ２活性を測定した（米国特許第２００８／００４８１７号（特許文献１）；Ｄａｏ  ＪＨら，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９，３８４：２１３−２３（非特許文献３）も参照されたい）。１／２面積の９６ウェルプレートの各ウェルに、ＤＭＳＯ中の試験化合物２μＬと、６００ｎＭの全長ＰＨＤ２を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ＰＨ７．４）／０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ／１ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌのカタラーゼ／１０μＭのＦｅＳＯ４）４０μＬとを添加した。室温で３０分間のプレインキュベーションの後、８μＬの基質（最終濃度０．２μＭの２−オキソグルタラートおよび０．５μＭのＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ）を添加して酵素反応を開始させた。室温で２時間の後、反応を停止させ、最終濃度１ｍＭのオルト−フェナントロリン、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｎＭの抗（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬、１００ｎＭのＡＦ６４７標識ストレプトアビジン、および３０ｎＭの（Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ−エロンギンＢ−エロンギンＣ複合体となるよう、５０μＬのクエンチ／検出混合物を添加して、シグナルを発生させた。６６５ｎｍでの時間分解蛍光シグナルと６２０ｎｍでの時間分解蛍光シグナルの比を測定し、同時に行なった阻害されていない対照試料と比べて阻害率を算出した。
【０２１３】
実施例Ｂ．正常マウスにおけるエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導の測定
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに、２０、６０および１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与した。投与６時間後、眼窩静脈叢から血液試料を採取し、血清を回収した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ａら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８，１３４：１４５−５５（非特許文献４）；Ｈｓｉｅｈ  ＭＭ，ら，Ｂｌｏｏｄ．２００７，１１０：２１４０−７（非特許文献５）も参照されたい）。製造元の指示書に従って、電気化学発光に基づくイムノアッセイ（ＭＳＤ）により、試料をＥＰＯについて解析した。
【０２１４】
実施例Ｃ．正常マウスにおける血液学の測定
８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに、１週間の間、１日１回、６０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与した。投与１、３および５日後を含む時点で、眼窩静脈叢から血液試料を採取した。自動化血液学分析装置ＭＥＫ−６３１８Ｋを用いて、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）などの血液学的パラメータを測定した。
【０２１５】
実施例Ｄ．薬物動態試験
試験化合物を、絶食させた雄のＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（ｎ＝６／群）に、５０ｍｇ／ｋｇで単回経口投与として溶液に含めて投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間および２４時間で、各々の個々の動物の眼窩静脈叢から血漿試料を採取した。血漿試料中の化合物血液濃度をＨＰＬＣで測定した。
【０２１６】
実施例Ａの酵素アッセイにおける本発明の特定の実施例化合物のＩＣ５０値を以下のように表１に示す。
【表１】
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【０２１７】
本発明は、その特定の好ましいバージョンに関してかなり詳細に記載されているが、他のバージョンが可能である。それゆえ、本発明の精神および範囲は、本明細書に記載の好ましいバージョンの記載に限定されるべきではない。
【０２１８】
要約および図面を含む、本明細書に開示された全ての特徴、ならびに開示された任意の方法またはプロセスにおける全ての工程は、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。要約および図面を含む、本明細書に開示された各々の特徴は、別途明示的に記述されない限り、同一、同等または同様の目的にかなう代わりの特徴に置き換えることができる。したがって、別途明示的に記述されない限り、開示された各々の特徴は、包括的な一連の同等または同様の特徴の一例に過ぎない。前述の記載から、当業者には、本明細書に記載された改変の他に、本発明の様々な改変が明白となるであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【０２１９】
本出願に引用された各々の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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