(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２９】
0005851038.tif 000047
［式中、
環Ａは、１つ又は２つの窒素原子を場合により含んでもよい６員芳香環であり、そして
Ｒは、Ｃｌであり、そして
Ｒは、環Ａのパラ−、メタ−又はオルト位のいずれかに位置してもよく、
Ｓ＊は、キラル中心を表す硫黄原子である］
で表される化合物或いは全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー又はラセミ体。
【請求項２】
Ｒが、Ｃｌであり、そして、Ｒが、環Ａのパラ位に位置している、請求項１に記載の式Ｉの化合物或いは全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー又はラセミ体。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群より選択される、請求項１又は２の一項に記載の式Ｉの化合物或いは全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー又はラセミ体。
【請求項４】
式II：
【化３０】
0005851038.tif 000048
で表される化合物である、請求項１〜３の一項に記載の化合物或いは全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー又はラセミ体。
【請求項５】
式III：
【化３１】
0005851038.tif 000049
で表される化合物である、請求項１〜３の一項に記載の化合物或いは全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー又はラセミ体。
【請求項６】
Ｓ＊が、Ｒ配置のキラル中心を表す硫黄原子を示す、請求項１〜５の一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｓ＊が、Ｓ配置のキラル中心を表す硫黄原子を示す、請求項１〜５の一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶無水化合物。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、６．８２Å及び１０．０９Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶無水化合物。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、４．１７Å及び３．６６Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶無水化合物。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、６．８２Å、１０．０９Å、３．９３Å及び４．９４Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶無水化合物。
【請求項１２】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、４．１７Å、３．６６Å、３．７３Å及び１８．４７Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶無水化合物。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．１２Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶二水和化合物。
【請求項１４】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．１２Å、４．２９Å及び５．１５Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶二水和化合物。
【請求項１５】
Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．１２Å、４．２９Å、５．１５Å、３．９５Å及び３．３６Åのｄ値を有する反射ピークを示す、請求項５に記載の式IIIの結晶二水和化合物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５の一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜１５の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患が、呼吸器疾患；消化器疾患；関節、皮膚又は眼の炎症性疾患；癌；及び末梢又は中枢神経系の疾患から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患が、気道の粘液産生増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う、呼吸器又は肺疾患から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患が、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、α１抗トリプシン欠乏症、慢性副鼻腔炎、喘息、及び慢性気管支炎から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患が、関節リウマチ、サルコイドーシス、ドライアイ症候群、及び緑内障からなる群より選択される、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患が、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症、又は頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷、ドライアイ症候群、及び緑内障から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１５の一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１５の一項に記載の式Ｉ、II又はIIIの化合物を、β模倣薬、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、その他のＰＤＥ４阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２−阻害剤、ＥＰ４−受容体拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、及びＳＹＫ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の活性物質を組み合わせて含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜１５の一項に記載の化合物の製造方法であって、
工程ａ）化合物Ｂ：
【化３２】
0005851038.tif 000050
（式中、ＨＹは、薬学的に許容しうる酸である）
をボランによって還元する工程；及び
工程ｂ）化合物Ａ：
【化３３】
0005851038.tif 000051
（式中、ＨＸは、薬学的に許容しうる酸である）
を得るために、薬学的に許容しうる酸ＨＸを加える工程を含む、方法。
【請求項２７】
工程ａ）の還元用のボランを直接加える、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程ａ）の還元用のボランをインサイチューで生成させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
工程ａ）の還元用のボランを、ＮａＢＨ４とＩ２の組み合わせ又はＮａＢＨ４とＢＦ３−ＯＥｔ２の組み合わせのいずれかから生成させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＸがトシル酸又は塩酸のいずれかである、請求項２６〜２９の一項に記載の方法。
【請求項３１】
化合物Ｂ中の薬学的に許容しうる酸ＨＹがＨＣｌである、請求項２６〜３０の一項に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜１５の一項に記載の化合物の製造方法であって、
工程Ａ）中間体Ｅ：
【化３４】
0005851038.tif 000052
を得るために、最初に４−シアノ−ピペリジンを酸と接触させ、次に、アンモニアと反応させる工程；及び
工程Ｂ）中間体Ｅを、塩基の存在下で、化合物Ｄ：
【化３５】
0005851038.tif 000053
と反応させる工程；及び
工程Ｃ）化合物Ｃ：
【化３６】
0005851038.tif 000054
（式中、ＨＸは、トシル酸、塩酸又は硫酸である）
を得るために、酸ＨＸを加える工程を含む、方法。
【請求項３３】
工程Ａ）において、中間体Ｅを得るために、４−シアノ−ピペリジンを塩酸と接触させ、次に、アンモニアと反応させる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程Ｂ）において、中間体Ｅを、ナトリウムメタノレートの存在下で、化合物Ｄと反応させる、請求項３２〜３３の一項に記載の方法。
【請求項３５】
式VIII：
【化３７】
0005851038.tif 000055
で表される中間体又はその塩。
【請求項３６】
式IX：
【化３８】
0005851038.tif 000056
（式中、Ｓ＊は、キラル中心を表す硫黄原子を示す）
で表される中間体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005851038.tif 000002
［式中、
環Ａは、１つ又は２つの窒素原子を場合により含んでもよい６員芳香環であり、そして
Ｒは、Ｃｌであり、そして
Ｒは、環Ａのパラ−、メタ−又はオルト位のいずれかに位置してもよく、
Ｓ＊は、キラル中心を表す硫黄原子である］
で表される新規ピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド、ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー及びラセミ体、水和物及び溶媒和物、ならびにＣＯＰＤ又は喘息などの気道の炎症性又はアレルギー性疾患の処置のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
１．背景技術
WO 2006/111549及びWO 2007/118793は、それぞれ、ピペリジンの代わりにピペラジンによって置換されているジヒドロチエノピリミジンスルホキシドを開示している。WO 2009/050248は、本発明の化合物と置換パターンが異なるピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンを開示している。加えて、それらの特定の置換パターンのため、本発明の化合物は、WO 2009/050248に開示されている化合物より強力なＰＤＥ４阻害剤であり、そして、望ましくない消化管副作用の発生の最小限の可能性を示す。
【０００３】
２．発明の説明
驚くべきことに、本発明の化合物が、それらの特定の置換パターンのため、炎症性疾患の処置に特に適することが見いだされた。本発明の化合物は、先行技術文献WO 2009/050248の対応するピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドよりもさらに優れている。
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005851038.tif 000003
［式中、
環Ａは、１つ又は２つの窒素原子を場合により含んでもよい６員芳香環であり、そして
Ｒは、Ｃｌであり、そして
Ｒは、環Ａのパラ−、メタ−又はオルト位のいずれかに位置してもよく、
Ｓ＊が、キラル中心である硫黄原子を表す］
で表される化合物ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー及びラセミ体、その水和物、溶媒和物及び多形体に関する。
【０００５】
本発明は、さらに、Ｒが、Ｃｌであり、そして、Ｒが、好ましくは、環Ａのパラ位に位置している、上記の式Ｉの化合物ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー及びラセミ体、その水和物、溶媒和物及び多形体に関する。
【０００６】
本発明は、さらに、環Ａが、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群より選択される、上記の式Ｉの化合物ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー及びラセミ体、その水和物、溶媒和物及び多形体に関する。本発明は、好ましくは、環Ａが、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群より選択され、Ｒが、パラ位のＣｌ置換基である、上記の式Ｉの化合物ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー及びラセミ体、その水和物、溶媒和物及び多形体に関する。
【０００７】
特に、本発明は、式II：
【化３】
0005851038.tif 000004
で表される化合物ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー及びラセミ体、その水和物、溶媒和物及び多形体に関する。
【０００８】
特に、本発明は、式III：
【化４】
0005851038.tif 000005
で表される化合物ならびに全てのその薬学的に許容しうる塩、そのエナンチオマー及びラセミ体、その水和物、溶媒和物及び多形体に関する。
【０００９】
本発明は、さらに、Ｓ＊が、Ｒ配置のキラル中心を表す硫黄原子を示す、式Ｉ、II又はIIIの１つに記載の上記化合物に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、Ｓ＊が、Ｓ配置のキラル中心を表す硫黄原子を示す、式Ｉ、II又はIIIの１つに記載の上記化合物に関する。
【００１１】
式IIIの化合物について、３つの異なる多形体、２つの異なる無水形態及び１つの二水和物形態が、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって同定及び特徴づけられる。
【００１２】
図３ａは、式IIIの無水物形態ＡのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す（実施例２を参照）。この式IIIの無水物形態ＡのＸＲＰＤダイアグラムにおいて、下記の２θ値及びｄ値を観測することができた（表１）。
【００１３】
表１：無水物形態Ａの全ての観測可能なピーク：
【表１】
0005851038.tif 000006
【００１４】
式IIIの化合物の無水物形態ＡのＸＲＰＤダイアグラムの主要ピークを表２に挙げる。
【００１５】
表２：無水物形態Ａの主要ピーク：
【表２】
0005851038.tif 000007
【００１６】
式IIIの化合物の無水物形態ＡのＸＲＰＤダイアグラムの最も突出したピークを表３に挙げる。
【００１７】
表３：無水物形態Ａの突出したピーク：
【表３】
0005851038.tif 000008
【００１８】
図３ｂは、式IIIの無水物形態ＢのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す（実施例２を参照）。この式IIIの無水物形態ＢのＸＲＰＤダイアグラムにおいて、下記の２θ値及びｄ値を観測することができた（表４）。
【００１９】
表４：無水物形態Ｂの全ての観測可能なピーク：
【表４】
0005851038.tif 000009
【００２０】
式IIIの化合物の無水物形態ＢのＸＲＰＤダイアグラムの主要ピークを表５に挙げる。
【００２１】
表５：無水物形態Ｂの主要ピーク：
【表５】
0005851038.tif 000010
【００２２】
式IIIの化合物の無水物形態ＢのＸＲＰＤダイアグラムの最も突出したピークを表６に挙げる。
【００２３】
表６：無水物形態Ｂの突出したピーク：
【表６】
0005851038.tif 000011
【００２４】
結果として、本発明は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶無水化合物に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、６．８２Å及び１０．０９Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶無水化合物に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、４．１７Å及び３．６６Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶無水化合物に関する。
【００２７】
また、本発明は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、６．８２Å、１０．０９Å、３．９３Å及び４．９４Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式ＩＩＩの結晶無水化合物に関する。
【００２８】
また、本発明は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．６２Å、４．１７Å、３．６６Å、３．７３Å及び１８．４７Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶無水化合物に関する。
【００２９】
図３ｃは、式IIIの二水和物形態ＣのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す（実施例２を参照）。この式IIIの二水和物形態ＣのＸＲＰＤダイアグラムにおいて、下記の２θ値及びｄ値を観測することができた（表７）。
【００３０】
表７：二水和物形態Ｃの全ての観測可能なピーク：
【表７】
0005851038.tif 000012
0005851038.tif 000013
【００３１】
式IIIの化合物の二水和物形態ＣのＸＲＰＤダイアグラムの主要ピークを表８に挙げる。
【００３２】
表８：二水和物形態Ｃの主要ピーク：
【表８】
0005851038.tif 000014
【００３３】
式IIIの化合物の二水和物形態ＣのＸＲＰＤダイアグラムの最も突出したピークを表９に挙げる。
【００３４】
表９：二水和物形態Ｃの突出したピーク：
【表９】
0005851038.tif 000015
【００３５】
結果として、本発明は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．１２Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶二水和化合物に関する。
【００３６】
本発明は、また、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．１２Å、４．２９Å及び５．１５Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶二水和化合物に関する。
【００３７】
本発明は、さらに、Ｘ線粉末回折ダイアグラムにおいて、４．１２Å、４．２９Å、５．１５Å、３．９５Å及び３．３６Åのｄ値を有する反射ピークを示す、式IIIの結晶二水和化合物に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、医薬として使用するための上記化合物に関する。
【００３９】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む方法に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関する。
【００４２】
本発明は、さらに、ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患を処置する上記方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含み、処置される疾患が、呼吸器疾患；消化器疾患；関節、皮膚又は眼の炎症性疾患；癌；及び末梢又は中枢神経系の疾患からなる群より選択されることを特徴とする方法に関する。
【００４３】
さらに、本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用に関し、ここで、処置される疾患は、呼吸器疾患；消化器疾患；関節、皮膚又は眼の炎症性疾患；癌；及び末梢又は中枢神経系の疾患からなる群より選択される。
【００４４】
さらに、本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害によって処置されうる疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関し、ここで、処置される疾患は、呼吸器疾患；消化器疾患；関節、皮膚又は眼の炎症性疾患；癌；及び末梢又は中枢神経系の疾患からなる群より選択される。
【００４５】
本発明は、さらに、気道の粘液産生増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う、呼吸器又は肺疾患からなる群より選択される疾患を処置する上記方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む方法に関する。
【００４６】
さらに、本発明は、気道の粘液産生増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う、呼吸器又は肺疾患からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む使用に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む、気道の粘液産生増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う、呼吸器又は肺疾患からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関する。
【００４８】
本発明は、さらに、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、特発性肺線維症、α１抗トリプシン欠乏症、喘息、及び慢性気管支炎からなる群より選択される疾患を処置する上記方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む方法に関する。
【００４９】
さらに、本発明は、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、特発性肺線維症、α１抗トリプシン欠乏症、喘息、及び慢性気管支炎からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用に関する。
【００５０】
さらに、本発明は、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、特発性肺線維症、α１抗トリプシン欠乏症、喘息、及び慢性気管支炎からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関する。
【００５１】
さらに、本発明は、関節リウマチ、サルコイドーシス、緑内障、及びドライアイ症候群からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用に関する。
【００５２】
さらに、本発明は、関節リウマチ、サルコイドーシス、緑内障、及びドライアイ症候群からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関する。
【００５３】
本発明は、さらに、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択される疾患を処置する上記方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む方法に関する。
【００５４】
さらに、本発明は、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用に関する。
【００５５】
さらに、本発明は、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関する。
【００５６】
本発明は、さらに、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症（anxiety state）、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症、又は頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷からなる群より選択される疾患を処置する上記方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つを投与する工程を含む方法に関する。
【００５７】
さらに、本発明は、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症、又は頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの少なくとも１つに従う上記化合物の１つの使用に関する。
【００５８】
さらに、本発明は、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症、又は頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷からなる群より選択される疾患の治療及び／又は予防のための、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の１つに関する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つに従う上記化合物の少なくとも１つを含む、医薬組成物に関する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉ、II又はIIIの少なくとも１つの上記化合物の少なくとも１つを、β模倣薬、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、その他のＰＤＥ４阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、ＥＰ４受容体拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、及びＳＹＫ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の活性物質と組み合わせて含有することを特徴とする、医薬組成物に関する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、化合物Ａ：
【化５】
0005851038.tif 000016
（式中、ＨＸは、薬学的に許容しうる酸である）
を製造する方法であって、
工程ａ）及びｂ）を含み、
ここで、工程ａ）において、化合物Ｂ：
【化６】
0005851038.tif 000017
（式中、ＨＹは、薬学的に許容しうる酸である）
をボランによって還元し；及び
ここで、工程ｂ）において、化合物Ａを得るために、薬学的に許容しうる酸ＨＸを加える
方法に関する。
【００６２】
化合物Ａを製造する上記方法の一実施態様において、工程ａ）の還元用のボランは、直接加えられる。
【００６３】
化合物Ａを製造する上記方法の別の実施態様において、工程ａ）の還元用のボランは、インサイチューで生成される。
【００６４】
化合物Ａを製造する上記方法の好ましい実施態様において、工程ａ）の還元用のボランは、ＮａＢＨ４とＩ２の組み合わせ又はＮａＢＨ４とＢＦ３−ＯＥｔ２の組み合わせのいずれかからインサイチューで生成される。
【００６５】
化合物Ａを製造する１つの上記方法の別の好ましい実施態様において、酸ＨＸは、トシル酸又は塩酸から選択される。
【００６６】
化合物Ａを製造する１つの上記方法のさらなる実施態様において、化合物Ｂ中の薬学的に許容しうる酸ＨＹは、ＨＣｌである。
【００６７】
別の態様において、本発明は、化合物Ｃ：
【化７】
0005851038.tif 000018
（式中、ＨＸは、トシル酸、塩酸又は硫酸である）
を製造する方法であって、
工程ｉ）、ii）及びiii）を含み、
ここで、工程ｉ）において、中間体Ｅ：
【化８】
0005851038.tif 000019
を得るために、最初に４−シアノ−ピペリジンを酸と接触させ、次に、アンモニアと反応させ；及び
ここで、工程ii）において、中間体Ｅを、塩基の存在下で、化合物Ｄ：
【化９】
0005851038.tif 000020
と反応させ；及び
ここで、工程iii）において、酸ＨＸを加える
方法に関する。
【００６８】
化合物Ｃを製造する上記方法の好ましい実施態様において、工程ｉ）では、中間体Ｅを得るために、４−シアノ−ピペリジンを塩酸と接触させ、次に、アンモニアと反応させる。
【００６９】
化合物Ｃを製造する上記方法の好ましい実施態様において、工程ii)では、中間体Ｅを、ナトリウムメタノレートの存在下で、化合物Ｄと反応させる。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、式VIII：
【化１０】
0005851038.tif 000021
で表される中間体及びその塩に関する。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、式IX：
【化１１】
0005851038.tif 000022
（式中、Ｓ＊は、キラル中心を表す硫黄原子を示す）
で表される中間体及びその塩に関する。
【００７２】
一般式Ｉ、II及びIIIの化合物は、塩基性基を含有する。従って、一般式Ｉ、II及びIIIの化合物は、薬学的に許容しうる無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸など）又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）と塩を形成しうる。
【００７３】
上述したように、式Ｉ、II及びIIIの化合物は、薬剤として使用するためにその薬理学的に許容しうる塩に変換されうる。例えば、これらの化合物は、無機酸又は有機酸と生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩を形成しうる。これらの式Ｉ、II及びIIIの化合物の酸付加塩を生成するために、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸を使用しうる。さらに、上記の酸の混合物を使用することも可能である。
【００７４】
式Ｉ、II及びIIIの化合物は、また、その個々の光学異性体もしくはエナンチオマーの形態、個々のエナンチオマーの混合物又はそのラセミ体の形態で、及び、その遊離塩基の形態又は薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸又はシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメチルスルホン酸などの有機酸との酸付加塩）の形態で存在しうる。
【００７５】
本発明の化合物は、また、そのラセミ体で存在しうるが、１つの純粋なエナンチオマーの形態（（Ｒ）型又は（Ｓ）型を意味する）で存在しうる。
【００７６】
先に述べたように、式Ｉ、II及びIIIの化合物の薬理学的に許容しうる塩もまた、本発明の好ましい態様である。これらの式Ｉ、II及びIIIの化合物の薬学的に許容しうる塩は、また、その水和物（例えば、一水和物又は二水和物）の形態及び／又はその溶媒和物の形態で存在しうる。
【００７７】
式Ｉ、II又はIIIの化合物の溶媒和物は、本明細書において、結晶格子内に溶媒分子（例えば、エタノール、メタノールなど）を含有する、各式Ｉ、II又はIIIの化合物の結晶塩として定義される。
【００７８】
式Ｉ、II又はIIIの化合物の水和物は、本明細書において、結晶格子内に結晶水を含有する、式Ｉ、II又はIIIの化合物の結晶塩として定義される。
【００７９】
３．合成方法
実施例１及び２の生成：
【化１２】
0005851038.tif 000023
【００８０】
３．１  化合物VIIの生成：
【化１３】
0005851038.tif 000024
【００８１】
３．１．１  ３−チアアジピン酸ジメチル（化合物III）の合成：
【化１４】
0005851038.tif 000025
【００８２】
チオグリコール酸メチル（２９２ｇ、２．６１mol）及びピペリジン（４．４３ｇ、０．０５２mol）を、添加漏斗、機械撹拌器、Ｎ２流路及び熱電対温度計を備えた不活性化（inerted）ジャケット付き反応器に投入した。次に、温度を約４５℃に維持しながら、メチル  アクリレート（２５０ｇ、２．８７mol）を３０分間かけてゆっくり加えた。添加が完了した時点で、混合物を４５℃で３０分間撹拌した。ピペリジン（１７．９ｇ、２１０mmol）を加え、撹拌を４５℃で３０分間続けた（過剰のアクリレートを除去するために）。tert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２５１ml）を投入し、混合物を１５℃まで冷却して、１Ｍ ＨＣｌ（２５１ml）を加えた。混合物を５分間撹拌し、有機層を回収して、水（２５１ml）で洗浄した。混合物を、減圧下、５０℃で蒸留することによって最少容量まで濃縮した。ジクロロメタン（２５１ml）を投入し、混合物を、減圧下、４０〜４５℃で蒸留することによって再度濃縮した。粗生成物ＩＩＩ（４８０ｇ）は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００８３】
３．１．２  ３−オキソ−テトラヒドロチオフェン−２−カルボン酸メチル（化合物ＩＶ）の合成：
【化１５】
0005851038.tif 000026
ＴｉＣｌ４（１．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２、１．１６Ｌ；１．１６mol）を、温度プローブ、機械撹拌器及び滴下漏斗を備えた不活性化乾燥ジャケット付き反応器に投入した。反応器の内容物を−１０℃まで冷却し、イソプロパノール（８９．６ml、１．１６mol）を−１０℃以下で投入した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、内部温度を−１０℃以下に維持しながら、３−チアアジピン酸ジメチル（２００ｇ、１．０１mol）を１時間かけてゆっくり投入した。反応物を−１０℃でさらに３０分間撹拌し、内部温度を−１０℃以下に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（４８９mL、３．４９mol）を１．５時間かけてゆっくり投入した。混合物を−１０℃以下で１．５時間撹拌した。内部温度を１０℃未満に維持しながら、３Ｎ ＨＣｌ（１．０１Ｌ；３．０３mol）をゆっくり投入した。３０℃まで昇温させ、混合物を１時間撹拌した。混合物を沈降させ、有機層を回収して、水層をジクロロメタンで２回抽出した（１回の抽出に１．５Ｌ）。合わせた有機部分を水で２回洗浄し（１回の洗浄に１．５Ｌ）、ＭｇＳＯ４（４０ｇ）で乾燥させた。得られた溶液を、減圧下、２５〜３５℃で最少容量まで濃縮して、粗物質ＩＶ（１４８．６ｇ）を得た。ＩＶのスペクトルデータは、文献値と一致する（Liu, H.-J.; Teng, K. N. Can. J. Chem. 1982, 60, 437）。
【００８４】
３．１．３  ３−ウレイド−４，５−ジヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｖ）の合成：
【化１６】
0005851038.tif 000027
尿素（２．１６kg、３５．９mol）を、撹拌器、Ｎ２流路及び熱電対温度計を備えた乾燥ジャケット付き反応器に投入した。３−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物IV、３．０kg）、続いて、メタノール（４．５Ｌ）を投入した。濃ＨＣｌ（２９７ml、３．５９mol）を２０〜２５℃で投入し、混合物を還流下で４〜６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収した。ケーキを水で２回洗浄し（１回の洗浄に水２Ｌ）、真空オーブン中５０℃で乾燥させて、４．１７kg（８３重量％）の化合物Ｖ（収率９５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.10 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.50 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.73 (s, 3 H), 6.50-7.20 (bs, 2 H), 9.47 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 28.7, 37.8, 52.4, 100.0, 151.6, 154.7, 165.7; LCMS (EI) C7H11N2O3S, (M+H)+ 計算値２０３．０、測定値２０３．０
【００８５】
３．１．４  ６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（化合物VI）の合成：
【化１７】
0005851038.tif 000028
化合物Ｖ（２．０kg、９．４７mol）を、標準室温で、水（６．０Ｌ）及びＮａＯＨ（３７９ｇ、９．４７mol）の溶液に加えた。上記混合物を８５℃で３時間撹拌した。０℃まで冷却した後、溶液のｐＨが０〜１になるまで濃ＨＣｌ（８６１ml、１０．４mol）をゆっくり加えた。混合物を０℃まで冷却して、５〜１０分間撹拌し、得られた固体を濾過によって回収した。ケーキを水で２回十分に洗浄し（１回のすすぎで１Ｌ）、２〜３時間風乾させ（吸引）、次に、真空オーブン中５０℃で１２〜１６時間さらに乾燥させて、１．６７kgの化合物VIを得た。
1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 3.11 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.31 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.5 Hz), 11.14 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H); 13C NMR (125 MHz, (CD3)2SO) δ 29.3, 35.4, 108.5, 150.5, 152.4, 160.4; LCMS (EI) C6H7N2O2S, (M+H)+ 計算値１７１．０、測定値１７１．０
【００８６】
３．１．５  ２．４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（化合物ＶＩＩ）の合成：
【化１８】
0005851038.tif 000029
８００ｇの固体の化合物VI（４．６６mol）を、温度プローブ、機械撹拌器及び滴下漏斗を備えた不活性化乾燥ジャケット付き反応器（反応器１）に投入した。温度を２５℃以下に維持しながら、１．５Ｌ（９．３１mol）のジエチルアニリンを３０分間〜１時間かけて投入した。内部温度を１０５〜１１０℃まで昇温させ、０．６８当量（８６８ml、全体の３４％）のオキシ塩化リンを、５〜１０分間かけて反応器（反応器１）に加えた。内部温度が低下し始めたら、内部温度を１１０℃に維持し、残りのＰＯＣｌ３（１．３２当量、全体の６６％）の添加を３０〜４０分間かけて再開した。内部温度を１０５〜１１０℃に調整し、１８〜２４時間又は完了するまで（ＨＰＬＣ分析）、混合物を撹拌した。混合物を４５℃まで冷却して、ＴＨＦ（４００mL）を４５℃で投入した。上記の粗混合物を、第二の乾燥容器又は反応器（容器又は反応器２）に入れた。４．８Ｌの水を反応器１に投入し、５℃まで冷却した。次に、粗反応混合物（反応器又は容器２中）を、温度を５〜１０℃に維持しながら、水を含有する反応器１にゆっくり投入した。混合物を５℃で３０分間〜１時間撹拌し、得られた固体を濾過によって集めた。ケーキを水で２回すすぎ（１回のすすぎに１．６Ｌ）、ケーキを漏斗内で６〜８時間風乾させて、９６４ｇ（９２重量％；収率８８％）の粗化合物VIIを得た。ジクロロメタン（４．６Ｌ）を１０Ｌの反応器に投入する。粗化合物VII及び活性炭（４６．２ｇ）を反応器に投入し、混合物を４０℃まで加熱し、２０分間撹拌する。活性炭を除去するために、得られた溶液を濾材に通して濾過によって回収し、ケーキをジクロロメタンで２回すすいだ（１回のすすぎに１７５ml）。溶液を撹拌可能な最少容量まで減圧下にて濃縮し、残りのジクロロメタンを最少量の石油エーテルと共に留去した。追加の石油エーテル（１．３Ｌ）を反応器に投入し、混合物を１０℃まで冷却して、１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ケーキを石油エーテルで２回すすいだ（１回のすすぎに１５０ml）。乾燥したように見えるまでケーキを漏斗内で風乾させた（吸引）。得られた固体の化合物VIIを適切な風袋を計られる容器に移し、オーブン中５０℃で６時間乾燥させて、最終生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.56 (m, 4H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 29.3, 36.5, 134.8, 151.0, 154.1, 175.9
【００８７】
３．２  実施例１の生成：
【化１９】
0005851038.tif 000030
【００８８】
３．２．１  化合物Ａの合成：
【化２０】
0005851038.tif 000031
【００８９】
ＮａＢＨ４（２８．６ｇ、７５７mmol、２．８７当量）及びＴＨＦ（５００ml）を、窒素下にて、２Ｌの反応器に投入し、混合物を−５℃まで冷却した。ＴＨＦ １２５mL中のＩ２（６３．６ｇ、２５１mmol、０．９５当量）の溶液を調製し、内部温度を−５〜５℃に維持しながら、反応器に４５分間かけてゆっくり加えた。次に、添加漏斗を４２mLのＴＨＦですすいだ。次に、化合物Ｂ（５０ｇ、２６４mmol、１当量）を−６℃で投入し、次に、約５℃まで昇温させた。次に、反応混合物を６５℃で２３時間加熱した（注記：反応の変換は、０．１mLの反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次に、０．５mLの５／２／２（ＴＨＦ／無水酢酸／ＴＥＡ）混合物で誘導化することにより、ＧＣ／ＦＩＤによって分析された）。次に、温度を２０〜２７℃に維持しながら、反応混合物に８３mLのＭｅＯＨを２０分間かけてゆっくり投入した。反応混合物を撹拌可能な最少容量まで濃縮し、５００mLの２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）を加えた。次に、２５重量％のＮａＯＨ水溶液４８５ｇ（１１．５当量）を加え、固体を溶解した。層を分離し、水相を５００mlの２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）で２回抽出した。次に、有機物をセライトパッド及びＭｇＳＯ４に通して濾過し、５０mLの２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）ですすいだ。ＭｅＴＨＦ（１００ml）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５１ｇ、２６４mmol、１当量）の溶液を調製し、有機物に加えた（あるいは、化合物ＡのＨＣｌ塩を得るためにＨＣｌを使用してもよい）。均一な明黄色の溶液が生じた。溶液を約２７５〜３００mLまで濃縮し、水分含量をチェックした。水分含量が＜０．１％になるまで、追加のＭｅＴＨＦを加え元の容量まで濃縮した。得られた固体を濾過し、５０mlのＭｅＴＨＦですすぎ、漏斗内で一晩乾燥させて、次に、真空オーブン中５０℃でさらに乾燥させた。６１．７１ｇの化合物Ａを回収した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.70-1.92 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.47 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (br s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 13.3, 20.8, 56.4, 63.5, 125.5, 128.1, 137.8, 145.4
【００９０】
３．２．２  化合物VIIIの合成：
【化２１】
0005851038.tif 000032
中間体VII（１８０ｇ、８５２mmol）とＡ（１２９ｇ、９３７mol）を、冷却器、熱電対温度計及び窒素流路を備えた多頚（multi-neck）容器に順次投入した。次に、アセトニトリル（９００ml）及びトリエチルアミン（５９４ml、４．２６mol）を２２℃で加え、混合物を７５〜７７℃で１２時間撹拌した。水（１．２Ｌ）を２０分間かけてゆっくり投入し、４０℃で混合物に化合物VIIIの種晶（０．３ｇ）を加え、次に、２時間かけて２５℃まで冷却した。混合物を標準室温でさらに１２時間撹拌し、得られた固体を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水／ＭｅＣＮの２：１混合物（４００mL）、続いて、水（２００ml）ですすいだ。得られた固体を、真空下、５０℃で１２時間乾燥させて、１３２ｇ（収率５７％）の化合物VIIIを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-2.05 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.67 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 14.8, 30.7, 31.2, 36.7, 59.7, 67.6, 114.7, 156.1, 156.2, 168.0
【００９１】
３．２．３  化合物IXの合成：
【化２２】
0005851038.tif 000033
化合物VIII（１２２ｇ、４２９mmol）、Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール（Ｓ−（−）−ＢＩＮＯＬ）（１２．４ｇ、４２．９mmol）、ジクロロメタン（６０８mL）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（６．５４mL、２１．４mmol）及び水（７．７２ml、４２９mmol）を、窒素下、２０℃にて２Ｌの多頚フラスコに投入し、１時間撹拌した。tert−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、６２．３ml、４７２mmol）を２１℃で一度に加えると；混合物は完全に均一になり、温度は約４０℃まで上昇した。混合物を標準室温まで放置し、１．５時間撹拌して、濾過した。ケーキを酢酸イソプロピルで２回すすぎ（１回のすすぎに２４３ml）、ケーキを濾過器内で＞６時間風乾させて、１１４．４ｇの化合物ＩＸを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.85 (m, 2H), 2.14-2.34 (m, 4H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.30-3.40 (不明瞭なm, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.91 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.5, 29.6, 29.8, 32.6, 48.6, 59.2, 62.8, 119.0, 157.8, 161.4, 175.3
【００９２】
Ｓ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールをＲ−（＋）−１，１’−ビ−２−ナフトールに交換する場合、化合物IXのその他のエナンチオマーが生成されうる。キラル剤とキラル条件を省いた当業者に公知の方法によって、化合物IXのラセミ体が生成されうる。ラセミスルホキシドを生成するためのそのような手順の例は、WO 06/111549に与えられる。
【００９３】
３．２．４．  実施例１の合成：
【化２３】
0005851038.tif 000034
スルホキシドIX（６．４８ｇ；２２．５mmol）、４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン塩酸塩Ｃ（５．７５ｇ；２４．８mmol）（あるいは、化合物Ｃのｐ−ＴｓＯＨ塩又はＨ２ＳＯ４塩）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ml；７２．１mmol）を４７mlのジオキサン中で混合した。得られた混合物を３つの２０mlバイアルに投入し、これをマイクロ波オーブン中１２０℃で２５分間加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾別し、５００mlの酢酸エチルに溶かして、加熱還流した。還流した後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物を濾別して、ドライボックス中、減圧下にて、５０℃で乾燥させて、７．５７ｇの実施例１を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.57 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 4H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 5H), 3.17-3.47 (m, 水のピークによって影響を受けた積分), 3.67-3.76 (m, 2H), 4.74-4.86 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 5H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.3, 29.4, 29.6, 32.3, 32.5, 41.4, 44.2, 48.5, 58.4, 63.6, 109.2, 128.2, 128.6, 130.5, 144.7, 157.6, 161.5, 174.7
【００９４】
３．３  実施例２の生成：
【化２４】
0005851038.tif 000035
【００９５】
３．３．１  化合物Ｇの生成：
【化２５】
0005851038.tif 000036
【００９６】
３．３．１．１  化合物Ｅの合成：
【化２６】
0005851038.tif 000037
【００９７】
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２２５ml、３当量、９００mmol）を、機械撹拌器、温度プローブ及びアルゴン流路を備えた５００mlの３口ジャケット付き反応器に投入した。溶液を０℃まで冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、４−シアノピペリジン（３３．０４ｇ、３００mmol）、続いて、メタノール（３６．４ml、９００mmol、３当量）を〜３０分間かけて投入した（温度が上昇した）。Ｄ２Ｏ中のアリコートを用いた１Ｈ ＮＭＲ分析によって変換が完了したことが観測されるまで、上記混合物を標準室温で６〜８時間撹拌した（３０分後、透明な溶液が白色のスラリーに変化した）。混合物を５℃まで冷却して、温度を１５℃未満に維持しながら、メタノール中の２５重量％のＮａＯＭｅ（１２９．６ｇ、６００mmol、２当量）を投入した。次に、混合物を１時間撹拌した。上記混合物にメタノール中の７．０Ｎアンモニア（６４．２ml、１．５当量、４５０mmol）を投入し、標準室温で２時間撹拌した。混合物を、減圧下、６０℃で〜２５０mlの容量まで濃縮し、粗化合物Ｅの溶液を得て、これを単離することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.80-1.95 (m, 2H), 2.15 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.02 (ddd, J = 13.2, 13.2, 3.0 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H)
【００９８】
３．３．１．２  化合物Ｇの合成：
【化２７】
0005851038.tif 000038
上記の中間体化合物Ｅの溶液を〜２０℃まで冷却し、メタノール中の２５重量％ＮａＯＭｅ（１６２ｇ、２．５当量、７５０mmol）を投入した。次に、混合物を３０分間撹拌した。上記混合物に、標準室温で、化合物Ｄ（＝（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（ジメチルアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタン−アミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ））（純度９５重量％の８２．３ｇ、０．８５当量、２５５mmol）を２回に分けて〜３０分間かけて投入し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下、６０℃で〜２００mlの容量まで濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（４００ml）を投入し、混合物を減圧下、６０℃でさらに〜１５０mlの容量まで濃縮した。２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ml）を投入し、混合物を〜２０℃まで冷却して、水（１５０ml）を加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、有機層を回収した。有機層を３０％ＮａＯＨ水溶液（１２０ml）で洗浄し、層を分離した。有機物を撹拌可能な最少容量（〜１５０ml）まで濃縮し、ｎ−プロパノール（３５０ml）を投入した。上記の透明な溶液に、〜６５℃で、ｎ−プロパノール中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液（０．８５当量、２５５mmol、ｎ−プロパノール１００ml中の４８．４ｇ）を１０分間かけて投入した。上記混合物を、減圧下、〜６５℃で濃縮して、〜３５０ml及び水＜１．０％を維持した（生成物の母液への損失を回避するために１．０％未満の水分含量を有することが推奨される）。バッチを、撹拌しながら３時間かけて２０℃まで冷却した。固体を濾過し、濾液で、次にｎ−プロパノール（１２０ml）ですすいで、真空オーブン中、６５℃で、１２時間真空乾燥させた後、１１１ｇ（アッセイにより６８重量％、７５．４８ｇ）の化合物Ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.83-1.99 (m, 2H), 2.13 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.0-3.11 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.47 (br, 2H), 8.91 (s, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 20.7, 27.0, 40.8, 42.8, 125.5, 128.1, 128.8, 137.9, 145.2, 155.8, 169.0
【００９９】
３．３．２  実施例２の合成：
【化２８】
0005851038.tif 000039
化合物IX（８６．５ｇ、２９１mmol、１当量）、化合物Ｇ（１６０ｇ、３０５mmol、１．０５当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４８４ml）、水（１２１ml）及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１２７ml、７２７mmol、２．５当量）の全てを、窒素下にて、３Ｌの丸底フラスコに投入し、６５℃で３時間加熱した。次に、水（１１２５ml、１３ml/g化合物IX）を６５℃の温度で投入し、２０℃に冷却しながら２時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをアセトン１７３mlで２回洗浄した。次に、ケーキを漏斗上で一晩乾燥させて、１１６．７ｇの実施例２を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.95 (m, 4H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.38 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 2.93-3.12 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 8.62 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.8, 30.0, 30.1, 30.6, 32.7, 44.3, 49.4, 59.1, 68.2, 107.5, 129.1, 155.5, 159.0, 162.3, 170.5, 174.6
【０１００】
３．３．２．１  実施例２の無水物形態Ａへの結晶化
種晶（無水物形態Ａ）の調製
少量の粗実施例２（１〜２mg）を、約０．１mlの下記溶媒に懸濁した：エタノール、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、１−プロパノール、２−ブタノール及びアセトニトリル。加熱／冷却サイクルの後、Ｘ線粉末回折で分析されるように、試料は結晶無水物形態Ａの懸濁液をもたらした。
【０１０１】
ａ．  酢酸、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル−２−ピロリドンからの結晶化：
約１ｇの粗実施例２を、＞６０℃の温度で、酢酸、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチル−２−ピロリドンなどの極性有機溶媒１０mlに溶解する。溶液を３０〜４０℃まで冷却し、イソプロピルアルコール、エチルアルコール又はアセトンなどの逆溶媒（約５〜１０ml）を加える。溶液に、実施例２の無水物形態Ａの種晶を加え、２０℃まで冷却する。収量を増やすために追加量の逆溶媒（５〜１０ml）を加える。得られたスラリーを冷却の１時間以内に濾過し、湿潤ケーキを真空下６０℃で乾燥させる。記録されている標準の無水物形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により認められるように、無水形態Ａを白色の固体として得た。
【０１０２】
ｂ．  テトラヒドロフラン／水からの結晶化：
約１ｇの粗実施例２を、＞６０℃の温度で、テトラヒドロフラン／水混合物（８：２、v/v）１０mlに溶解する。溶液を４０〜５０℃まで冷却し、実施例２の無水物形態Ａの種晶を加え、１時間以内に２０℃までさらに冷却する。逆溶媒（イソプロピルアルコール、エチルアルコール又はアセトンなどの有機溶媒）約５〜１０mlをスラリーに加える。逆溶媒を添加した後、得られたスラリーを１時間以内に濾過し、湿潤ケーキを真空下６０℃で乾燥させる。記録されている標準の無水物形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により認められるように、無水形態Ａを白色の固体として得た。
【０１０３】
ｃ．  二水和物からの乾燥：
約１ｇの実施例２の二水和物形態を、ブフナー漏斗上で、エタノール、メタノール、イソプロパノール又はアセトンなどの無水溶媒約５mlで洗浄する。次に、湿潤ケーキを真空下６０℃で乾燥させる。記録されている標準の無水物形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により認められるように、無水物形態Ａを白色の固体として得た。
【０１０４】
３．３．２．２  実施例２の無水物形態Ｂへの結晶化
無水物形態Ｂの種晶の調製
少量の粗実施例２（１〜２mg）を、２−プロパノールと水の混合物（１つは水３．３％、もう１つは水６．６％を含有する）約０．１mlに懸濁した。加熱／冷却サイクルの後、Ｘ線粉末回折分析により、試料は結晶無水物形態Ｂの懸濁液で得られた。無水２−プロパノール中の試料を同じ条件に供したところ、Ｘ線粉末回折で分析されたように、Ａ形態とＢ形態の混合物をもたらした。Ａ形態とＢ形態の混合物を、水と下記の溶媒：メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール及びアセトンの混合物（全て約９％の水を含有）中、２０℃で４日間かけてスラリーにしたところ、Ｘ線粉末回折で分析されたように、Ｂ形態をもたらした。
【０１０５】
ａ．  ｎ−プロパノール／水からの結晶化：
１０ｇの粗実施例２を、＞６５℃の温度で、ｎ−プロパノール／水混合物（９：１、v/v）１６０mlに溶解する。溶液を６０℃まで冷却し、実施例２の無水物形態Ｂの種晶を加え、０．５時間静置する。スラリーを少なくとも５時間かけて３０℃まで冷却する。場合により、収量を最大限に高めるために、スラリーを減圧下３０℃で蒸留して、約８０〜１００mlまで容量を減らす。スラリーを０℃までさらに冷却し、スラリーを少なくとも８時間又は無水形態Ａが検出されなくなるまで静置する。スラリーを濾過して、湿潤ケーキを真空下６０℃で乾燥させる。実施例２の無水物形態Ｂが、収率９０％で白色の固体として得られる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、記録されている標準の無水物形態Ｂと一致する。
【０１０６】
ｂ．  テトラヒドロフラン／水からの結晶化：
約１ｇの粗実施例２を、＞６０℃の温度で、テトラヒドロフラン／水混合物（８：２、v/v）１０mlに溶解する。溶液を４０〜５０℃まで冷却し、実施例２の無水物形態Ｂの種晶を加え、２時間かけて２０℃までさらに冷却する。逆溶媒（イソプロピルアルコール、エチルアルコール又はアセトンなどの有機溶媒）約１０mlをスラリーに加える。得られたスラリーを少なくとも８時間又は無水形態Ａが検出されなくなるまで静置する。次に、スラリーを濾過し、湿潤ケーキを真空下６０℃で乾燥させる。実施例２の無水物形態Ｂが、白色の固体として得られる。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、記録されている標準の無水物形態Ｂと一致する。
【０１０７】
ｃ．  二水和物からの変換：
約１ｇの実施例２の二水和物を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの無水溶媒５〜１０mlに懸濁する。懸濁液に実施例２の無水物形態Ｂの種晶を加え、２０〜４０℃で少なくとも４時間、又はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析によるチェックによって無水形態Ｂへの変換が完了するまで撹拌する。
【０１０８】
ｄ．  無水物形態Ａからの変換：
約１ｇの実施例２の無水物形態Ａを、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの無水溶媒５〜１０mlに懸濁する。懸濁液に実施例２の無水物形態Ｂの種晶を加え、２０〜４０℃で少なくとも４時間、又はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析によるチェックによって無水物形態Ｂへの変換が完了するまで撹拌する。
【０１０９】
３．３．２．３  実施例２の二水和物形態への結晶化
二水和物形態の種晶の調製
実施例２の無水物形態Ａと無水物形態Ｂの結晶混合物を、２−ブタノン／水（９％の水を含有する）中、２０℃で４日間かけてスラリーにしたところ、Ｘ線粉末回折分析によって確認されるように、二水和物の結晶をもたらした。
【０１１０】
ａ．  ｎ−プロパノール／水からの結晶化：
１０ｇの粗実施例２を、＞６５℃の温度で、ｎ−プロパノール／水混合物（８：２、v/v）１２０mlに溶解する。溶液を５０℃まで冷却し、実施例２の二水和物の種晶を加え、０．５時間静置する。水（約６０〜１００ml）をスラリーに加える。スラリーを少なくとも５時間かけて２０℃まで冷却し、次に、少なくとも８時間静置する。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを水で洗浄した後、風乾させる。
【０１１１】
ｂ．  ＴＨＦ／水中での結晶化：
約１ｇの粗実施例２を、＞６０℃の温度で、テトラヒドロフラン／水混合物（８：２、v/v）１０mlに溶解する。溶液を３０〜５０℃まで冷却し、実施例２の二水和物の種晶を加え、２時間かけて２０℃までさらに冷却する。約１０mlの水をスラリーに加える。得られたスラリーを少なくとも８時間静置する。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを水で洗浄した後、風乾させる。生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、二水和物のパターンを示す。
【０１１２】
ｃ．  無水物形態Ａ又は無水物形態Ｂからの変換：
約１ｇの実施例２の無水物形態Ａ又は無水物形態Ｂを、少なくとも３０％の水と有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン又はテトラヒドロフランの混合物約５〜１０mlに懸濁する。懸濁液に実施例２の二水和物の種晶を加え、２０℃で少なくとも４時間、又はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析によるチェックによって二水和物形態への変換が完了するまで撹拌する。スラリーを濾過し、湿潤ケーキを水で洗浄した後、風乾させる。
【０１１３】
実施例２の多形体は、図３ａ、３ｂ及び３ｃに示すようにＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ、Ｘ線粉末回折ダイアグラム及び全ての観測可能な反射ピークの表を示す。Ｘ線粉末回折分析を実行するために、Rigaku Miniflex II装置をパワー４５０Ｗ型のＸ線発生装置（３０kV−１５mA）（光学：可変発散スリット）と共に使用した。ゴニオメーターの範囲は３．０〜３５．０°２θであり、スキャンスピードは０．０２°２θ／分であり、精度は０．０１°超とした。モノクロメーターとして、ホイルフィルター／グラファイトを使用し、検出器として、シンチレーションカウンターＮａｌ（直径２３．０mm）を使用した。試料は、低バックグランドＳｉ（５１０）試料ホルダー上で分析された。
【０１１４】
実施例２の多形体は、図４ａ、５ａ及び６ａに示すように、TA Instruments DSC Q1000を用いた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられた。試料は、非密封アルミニウム製の皿中、Ｎ２流下で分析された。測定に使用するランプは、２０℃〜３００℃まで１０℃／分であった。
【０１１５】
実施例２の多形体は、図４ｂ、５ｂ及び６ｂに示すように、TA Instruments TGA Q500を用いた熱重量分析（ＴＧＡ）によってさらに特徴付けられた。試料は、開放した白金の試料皿中、Ｎ２流下で分析された。測定に使用するランプは、２０℃〜３００℃まで１０℃／分であった。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１ａ】実施例１を投与したラットの胃内容物排出を示す。
【図１ｂ】実施例１を投与したラットの腸管輸送を示す。
【図２ａ】実施例２を投与したラットの胃内容物排出を示す。
【図２ｂ】実施例２を投与したラットの腸管輸送を示す。
【図３ａ】実施例２の無水物形態ＡのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図３ｂ】実施例２の無水物形態ＢのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図３ｃ】実施例２の二水和物形態ＣのＸ線粉末回折ダイアグラムを示す。
【図４ａ】実施例２の無水物形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す（ＤＳＣは、約２３５℃において融解吸熱を示し、その後、その融解を超える加熱を続けると分解する）。
【図４ｂ】実施例２の無水物形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す（ＴＧＡは、微量の揮発性成分が示されるように、非溶媒和形態を示す（融点までの最少重量損失（０．１４５％））。
【図５ａ】実施例２の無水物形態Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す（ＤＳＣは、約２１８℃で起こる、固体−固体転移又は同時融解／再結晶のいずれかを示す。得られる形態は、Ａ形態の融点に相当する２３５℃で融解発熱により示されるように、ほとんど無水物形態Ａである。Ａ形態の融解後、化合物は２４０℃超で加熱すると分解する）。
【図５ｂ】実施例２の無水物形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す（ＴＧＡは、融点までの最少重量損失（０．０５７％）により示されるように、Ｂ形態の微量の揮発性成分（非溶媒和形態を示す）を示す）。
【図６ａ】実施例２の二水和物形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す（ＤＳＣは、＜１００℃で広範な吸熱により示されるように、低温脱水を示す。脱水固体は、Ａ形態に特徴的な約２３６℃で生じる融解吸熱により示されるように、ほとんどＡ形態である。Ａ形態はその後、融点を超えて加熱すると分解する）。
【図６ｂ】：実施例２の二水和物形態Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す（ＴＧＡは、＜１００℃の加熱により脱水することを示す形態Ｃについての大きな重量損失を示す。脱水物質（おそらくＡ形態）は融解（１００℃〜２３６℃）までほとんど重量損失を示さない。これは以前のＡ形態の観測と一致する）。
【実施例】
【０１１７】
４．実施例：
下記の実施例は、本明細書において上述した合成方法と同様にして調製した。
【０１１８】
表Ａ：本発明の実施例化合物の化学構造
【表１０】
0005851038.tif 000040
【０１１９】
下記の先行技術化合物Ａ〜Ｄは、先行技術の最も近い部分であるWO 2009/050248に開示されている構造的に最も近い化合物である。
【０１２０】
表Ｂ：WO 2009/050248に開示されている構造的に最も近い化合物の化学構造
【表１１】
0005851038.tif 000041
0005851038.tif 000042
【０１２１】
５．生物学的実験
５．１  ＰＤＥ４ＢのＩＣ５０値の決定（インビトロ）：
ＰＤＥ４Ｂ阻害能に関する本発明の化合物（実施例化合物１及び２）ならびに上記の先行技術化合物Ａ〜ＤのＩＣ５０値は、シンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイ（GE Healthcare, No. TRKQ7090）で決定した。
【０１２２】
シンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイは、環状３’−５’−アデノシン一リン酸塩（ｃＡＭＰ、低親和性）と線状５’−アデノシン一リン酸塩（ＡＭＰ、高親和性）のケイ酸イットリウムシンチレータービーズに対する、異なる親和性を検出することに基づいている。ｃＡＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＰＤＥ４Ｂは、トリチウム標識［３Ｈ］ｃＡＭＰの３’−リン酸ジエステル結合を切断して、［３Ｈ］５’−ＡＭＰにする。この［３Ｈ］５’−ＡＭＰは、より高い親和性のためにシンチレータービーズと会合して、シンチレーション（光フラッシュ）を引き起こし、これを、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターで測定することができる。
【０１２３】
１０μlの［３Ｈ］ｃＡＭＰ溶液（Ｈ２Ｏ中０．０５μCi、１０〜３０Ci/mmol）を、アッセイバッファー（５０mM Tris HCl pH７．５；８．３mM ＭｇＣｌ２；１，７Ｍメチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）；０．２５mg/mlウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中の８９μlのＰＤＥ４Ｂ酵素溶液（アミノ酸１５２〜４８４を含む活性部位フラグメント；０．１５〜０．１８ng）に加え、この混合物を、下記のａ）及びｂ）の条件にて３０℃で１時間インキュベートする：
ａ）  試験化合物の非存在下（１μlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下、１％ ＤＭＳＯに相当する）、及び
ｂ）  １２５μM、２５μM、５μM、１μM、２００nM、４０nM、8nM、１．６nM、０．３２nM、０．０６４nM、０．０１２８nMの濃度の試験化合物の存在下（希釈系列：１％ ＤＭＳＯの存在下、１２５μMから開始して０．０１２８nMまでの５倍希釈段階）。
【０１２４】
このインキュベーション後、５０μlのビーズ溶液（５００mgのビーズ／３５mlのＨ２Ｏ、１８mM硫酸亜鉛）を加えることによって反応を停止する。その後４５分間、ビーズは沈殿物を生成する機会を有する。その後、シンチレーションカウンターにてシンチレーションが測定される。試験化合物がＰＤＥ４Ｂ酵素の酵素活性を阻害できるのであれば、試験化合物の濃度に依存してより少ない［３Ｈ］ＡＭＰが生成し、より少ないシンチレーションが測定されうる。これらの結果はＩＣ５０値で表される。ＩＣ５０値は、ＰＤＥ４Ｂの酵素活性が半最大値に阻害される化合物濃度を示す。従って、ＩＣ５０値が低いほど、ＰＤＥ４Ｂ阻害が高い。
【０１２５】
表Ｃ：本発明の化合物及びWO 2009/050248に開示される先行技術化合物のＰＤＥ４Ｂ阻害に関する実験的に決定されたＩＣ５０値
【表１２】
0005851038.tif 000043
【０１２６】
先行技術化合物Ａ及びＤだけが、実施例１及び２と同じ効力範囲のＩＣ５０値を有する。結果として、さらなる実験は全て、実施例１及び２ならびに先行技術化合物Ａ及びＤだけを用いて実施した。
【０１２７】
５．２  雄のウィスターラットの気管支肺胞洗浄液へのＬＰＳ誘導性好中球流入の阻害に関する用量反応関係の決定及び半最大有効用量の算出
実施例１及び２ならびに先行技術化合物Ａ及びＤの抗炎症活性は、ラットのＬＰＳ誘導性肺炎症インビボモデルで評価した。
【０１２８】
上記化合物の薬理学的効力の指標として、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）へのリポ多糖誘導性（ＬＰＳ誘導性）好中球流入の阻害に関する半最大有効用量（ＥＤ５０）を、その用量反応関係を評価することによって決定した。細菌内毒素（リポ多糖［ＬＰＳ］）は、グラム陰性菌による感染の発生機序において重要な役割を担う細菌細胞の外膜成分である。そのようなエアロゾル化ＬＰＳの吸入は、ラットにおいて肺組織及び気腔への好中球の用量依存的な増加を誘導することが知られ、これは、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の好中球の量を分析することによって検出されうる。しかし、このＢＡＬＦ中の好中球の用量依存的な増加は、効果的なＰＤＥ４阻害剤の存在下では用量依存的方法で減少するはずである。
【０１２９】
認可されている現地流通業者からの雄のウィスターラット（HanWistar）を、実験に使用した。注文した動物の重量は２００〜２５０ｇの範囲であった。実験の前に動物を一晩絶食させた。各実験に合計３２匹の動物を使用した。処置群として１回の投与に８匹の動物（ｎ＝８）を使用し、ＬＰＳ対照（陽性対照）に２匹の動物、そして、陰性対照に２匹の動物を使用した。
【０１３０】
ＬＰＳ対照群及び陰性対照群の動物には、「媒体のみ」を接種した（「媒体のみ」は、１０ml/kg体重の０．５％ Natrosol溶液に相当する）。その他の群は、実施例化合物１、実施例化合物２、先行技術化合物Ａ又は先行技術化合物Ｄのいずれかの異なる用量を用いて処置された（表Ｄを参照）。
【０１３１】
各化合物について試験した最高濃度の化合物の量を、１０mlの０．５％ Natrosol（ヒドロキシエチルセルロース）溶液に懸濁し、次に、表Ｄに示す各濃度に希釈した。各化合物の懸濁液又は「媒体のみ」（１０ml/kg体重の０．５％ Natrosol溶液）を強制経口投与した。得られる個々の化合物の用量は、表Ｄに対応する：
【０１３２】
表Ｄ：試験化合物及びそれらの各用量
【表１３】
0005851038.tif 000044
【０１３３】
上記用量は、以前のＬＰＳ ＴＮＦエクスビボマウスモデルでの試験によって決定された。
【０１３４】
化合物適用の１時間後（先行技術化合物Ａ及び先行技術化合物Ｄについては０．５時間後）（時間は、以前の薬物動態実験から導かれるように十分な曝露を可能にするように設定される）、動物をネブライザー／エアロゾル化ＬＰＳに曝露した。プレキシグラス製チャンバー内にて、１２匹の動物それぞれについて全身曝露を実施した。動物を有孔金属板で分離／個別化した。エアロゾルを市販のネブライザー（PARI Master+PARI LLネブライザー（Pari GmbH））で発生させた。ネブライザーＬＰＳ溶液の濃度は１mg/ml空気とした。ＬＰＳ曝露の期間は３０分間とした。
【０１３５】
ＬＰＳ曝露終了の４時間後、動物をイソフルラン（Isoflorane）で麻酔し、その後頸椎脱臼によって安楽死させた。気管にカニューレを挿入し、２×５mLの洗浄バッファー（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）＋２％ＢＳＡ）を使用してＢＡＬＦを行った。
【０１３６】
ＢＡＬＦの好中球含有量の決定は、ADVIA 120血球計（Bayer Diagnostics）を使用して実施した。好中球のデータを正規化（陽性対照（＝ＬＰＳ単独処置）＝１００％、陰性対照（ＬＰＳ処置なし、「媒体のみ」の投与）＝０％）し、ＬＰＳ対照に対するパーセントとして表した。ＥＤ５０は非線形適合（Graph Pad Prismソフトウェア及びシグモイド用量反応適合を用いて）を使用して算出された。
【０１３７】
ＥＤ５０値は、ＢＡＬＦへのＬＰＳ誘導性好中球流入の阻害に関して、対象化合物の半最大有効用量である。結果として、非常に小さいＥＤ５０値は、各化合物のＬＰＳ曝露後の肺組織への好中球流入を抑制する良好な能力を示し、従って、各化合物の、肺組織の炎症を抑制する良好な能力を示す。ＥＤ５０値はＩＣ５０値と異なり、インビトロアッセイの結果でなく、ラットで実施されたインビボアッセイの結果であり、そして、本明細書においては、ＰＤＥ４Ｂ酵素の直接阻害だけでなく、ＬＰＳ曝露後の肺組織への好中球流入でも測定されるので、ＥＤ５０値は、すでに化合物がＣＯＰＤ及び喘息（これらは共に炎症性疾患である）のような炎症性気道疾患の治療薬として役立つための化合物の適合性のための非常に精度の高いパラメーターである。
【０１３８】
ＬＰＳによるラットへの曝露は、ＢＡＬＦへの異なる好中球流入をもたした。
【０１３９】
実施例化合物１、実施例化合物２、先行技術化合物Ａ及び先行技術化合物Ｄによるラットの前処置は、ＢＡＬＦへのＬＰＳ誘導性好中球流入の阻害をもたらした。種々の化合物について算出されたＥＤ５０値を表Ｅに示す。
【０１４０】
表Ｅ：実験データから算出された試験化合物のＥＤ５０値：
【表１４】
0005851038.tif 000045
【０１４１】
本発明の化合物の実験的に決定されたＥＤ５０値［実施例１について（ＥＤ５０＝０．３１mg/kg体重）、実施例２について（ＥＤ５０＝０．１mg/kg体重）を意味する］は、これらの本発明の化合物（実施例１及び実施例２）が、本アッセイにおいて、先行技術化合物Ａ及びＤより効力が３〜６６倍高いことを実証する。
【０１４２】
従って、本発明の化合物は、肺組織への好中球の流入を抑制するより良好な効力を示し、従って、喘息及びＣＯＰＤなどの炎症性呼吸器疾患を処置する治療薬として使用するのにより多く適している。
【０１４３】
５．３  覚醒ラットにおける胃内容物排出及び胃腸管輸送
治療的ＰＤＥ４阻害剤として役立つのに適する活性薬剤を同定するために、対象化合物が重大な胃腸管副作用を引き起こさない用量で効果的であるか否かを決定する必要がある。
【０１４４】
胃腸管副作用は、ＰＤＥ４阻害剤の分野において著名であることが知られている（Diamant, Z., Spina, D.; "PDE4-inhibitors: a novel targeted therapy for obstructive airways disease", Pulm. Pharmacol. Ther. 2011, 24 (4), pp. 353-360 及び Press, N.J.; Banner, K.H.; "PDE4 Inhibitors - A Review of the Current Field"; Progress in Medicinal Chemistry 2009, 47; pp. 37-74 を参照）。
【０１４５】
上記実験１．１及び１．２は、本発明の化合物が、ＰＤＥ４Ｂ酵素阻害について明らかにより高い効力を有すること及び／又は肺組織への好中球流入の抑制についてより高い効力を有することから、WO 2009/050248に開示される構造的に関連する化合物、特に、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと比較して優れていることを示している。
【０１４６】
本発明の化合物が胃腸管副作用をもたらすか否かを評価するために、本発明の化合物をラットに投与し、その３０分間後に、硫酸バリウムを含む試験食を与えた。その後、これらのラットの胃内容物排出及び／又は胃腸管輸送が、これらの化合物の存在によって影響を受けたか否かを調べた。
【０１４７】
実施例１及び実施例２の化合物が、覚醒ラットの胃内容物排出及び胃腸管輸送に及ぼす効果を下記のように調査した。
【０１４８】
体重１３０〜１６０ｇの雄雌のウィスターラット（齢数：雄７週齢、雌８週齢）を使用した。動物は認可されている現地流通業者から得られ、使用する前に少なくとも４日間の隔離が必要であり、その期間、動物を日常的な動物管理手順下に維持する。最大５匹の動物群を、温度と湿度が管理され室内のケージに収容し、明／暗サイクル（午前６時〜午後６時に明かりを付ける）下に置く。動物は、通常の齧歯動物の餌と水を自由に摂取することができるようにする。動物は、実験当日に実験室に移動させる。
【０１４９】
胃内容物排出ならびに小腸輸送を、硫酸バリウムの試験食を使用して決定する。５匹の雄雌のラットＣｒｌ：ＷＩ（Ｈａｎ）（ｎ＝１０）を使用した。動物には実験前の１７時間餌を与えないが、水は自由に摂取することができるようにする。調査する薬物（薬物は、０．５％ Natrosol溶液中１０ml/kg体重の濃度に懸濁した）又は陰性対照（媒体単独を１０ml/kg体重で与えた）を、試験食の３０分前に、ラットの有効性研究で見いだされたＥＤ５０の３倍、１０倍又は３０倍として算出した用量で投与した（p.o.）。
【０１５０】
【表１５】
0005851038.tif 000046
【０１５１】
試験食（１０mlの無塩水中の７．５ｇの硫酸バリウムの懸濁液）を、２ml／１００ｇ体重の用量で強制経口投与する。試験食投与の３０分後、動物をイソフルラン深麻酔下で頸椎脱臼によって屠殺した。次に、開腹で胃と腸を露出させて摘出した。
【０１５２】
摘出した胃を計量し、その後切開して、取り出した内容物と空の胃を再度計量する。
【０１５３】
定規を使用して、消化管の全体の長さに対する硫酸バリウムが移動した消化管の長さを直接測定して決定する。
【０１５４】
胃内容物排出の評価
胃内容物を満杯の胃と空の胃の重量の違いから算出し、１００ｇ体重に正規化した。従って、重量差の増加は胃内容物排出が機能していないことを示し、一方で、重量差の減少は胃内容物排出が増強したことを示す。
【０１５５】
腸管輸送の評価
定規を使用して、消化管の全体の長さ（幽門〜直腸）に対する硫酸バリウムが移動した消化管の長さ（目視検査により判断される）を直接測定して決定する。
【０１５６】
腸管輸送は、消化管の全体の長さに対する腸中の硫酸バリウムの移動率として算出される。結果として、腸管輸送の長さの増加は腸管輸送が促進されたことを示し、一方で、腸管輸送の長さの減少は腸管輸送が遅くなったことを示す。
【０１５７】
統計
データは平均±標準偏差（ＳＤ）で表す。各用量について、分散分析（ＡＮＯＶＡ）及びpost hoc Dunnett検定を用いて比較を行い、ＡＮＯＶＡが有意であった場合の種々の群と対照を比較した。ｐ＜０．０５を有意であるとした。
【０１５８】
結果として、本発明の化合物は、最大３０倍のＥＤ５０用量の用量でさえも、統計的に関連する胃腸管副作用を示さない。なぜなら、図１ａ及びｂならびに２ａ及びｂに示すように、実施例１又は２のいずれかを投与したラットは、最大３０倍のＥＤ５０用量の用量でさえも、胃内容物排出が実質的に増強又は低下することもなく、腸管輸送が実質的に促進又は遅くなることもなかった。
【０１５９】
実施例１の場合、胃内容物排出は、３倍のＥＤ５０の用量と１０倍のＥＤ５０の用量で関連性のある相違を示さず、３０倍のＥＤ５０の用量で、体重あたりの重量の違いにおいてわずかな増大を示したのみである。しかし、実施例化合物１を投与した対応する動物の腸管輸送は、最大３０倍のＥＤ５０の用量でさえも、陰性対照の腸管輸送と比較して有意な相違を示さなかった。
【０１６０】
実施例２の場合、胃内容物排出と腸管輸送の両方は、実施例化合物２の全ての試験用量で、さらに３０倍のＥＤ５０用量でさえも陰性対照と比較して関連性のある相違を示さなかった。
【０１６１】
結果として、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂ阻害について、WO 2009/050248に開示されている化合物（実験１．１及び１．２において示される）より効力が高いだけでなく、関連する胃腸管副作用も示さない。
【０１６２】
６．適応
式Ｉの化合物は、様々な治療領域において広範な可能性を有する。特に、本発明の式Ｉの化合物がその薬学的有効性のために、ＰＤＥ４阻害剤として好ましく適している適用について言及すべきである。例としては、呼吸器もしくは消化器の疾患又は症状、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌及び末梢又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
【０１６３】
特に、気道の粘液産生増加、炎症及び／又は閉塞性疾患を伴う、気道及び肺の疾患の予防及び治療に言及すべきである。例としては、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、感染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促迫症候群）、気管支浮腫（bronchial oedema）、肺水腫、気管支炎、誤嚥（aspiration）、有毒ガスの吸入もしくは気管支炎などの様々な要因によって引き起こされる肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線治療、化学療法、膵嚢胞線維症もしくはムコビシドーシスの結果として生じる肺炎又は間質性肺炎、又はα１抗トリプシン欠乏症が挙げられる。
【０１６４】
また、特筆に値するのは消化管の炎症性疾患の処置である。例としては、胆嚢炎における急性又は慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫症（pneumatosis cystoides intestinales）、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及び集塊、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患が挙げられる。
【０１６５】
また、好ましい言及はサルコイドーシスの処置にもされるべきである。
【０１６６】
また、好ましい言及は癌の処置にもされるべきである。例としては、全ての形態の急性及び慢性白血病、例えば、急性リンパ性及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性及び慢性骨髄性白血病、ならびに骨肉腫などの骨腫瘍及び全ての種類の神経膠腫、例えば、希突起膠腫及び膠芽細胞腫などが挙げられる。
【０１６７】
また、好ましい言及は末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療にもされるべきである。これらの例としては、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症、又は頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷が挙げられる。
【０１６８】
特に好ましくは、本発明は、肺を含む上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、膵嚢胞線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、α１抗トリプシン欠乏症、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息の処置のための医薬組成物を調製するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１６９】
炎症性及び閉塞性疾患、例えば、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息の処置のために式Ｉの化合物を使用することが最も好ましい。
【０１７０】
また、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症又は急性及び慢性疼痛、ならびに脳卒中、低酸素症、又は頭蓋大脳外傷により引き起こされる脳損傷などの末梢又は中枢神経系の疾患の処置のために式Ｉの化合物を使用することが好ましい。
【０１７１】
また、眼の炎症性疾患の処置のために、特に、「ドライアイ」症候群の処置及び緑内障の処置のために式Ｉの化合物を使用することが好ましい。「ドライアイ」症候群を有する個体は、眼の不快感（乾燥、ゴロゴロする感じ；かゆみ；刺すような／焼けるような痛み；疼痛／苦痛）及び視力低下で苦しむ。ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素は、二次メッセンジャーｃＡＭＰを分解することによって、宿主の生物学的プロセスを調節する。ｃＡＭＰレベルの増加が複数の細胞型で炎症応答を弱めることが知られていることから、ＰＤＥ４阻害剤は抗炎症薬として精力的に研究されている（Govek et al, Bioorganic & Med. Chem. Lett 20, (2010), pp. 2928-2932 を参照）。
【０１７２】
さらにまた、緑内障の発症の主要因である、ｃＡＭＰの増加が細胞死から誘導される高い細胞内圧（ＩＯＰ）から網膜神経節細胞を保護すること（Seki T. et al, J Mol Neurosci. 2011 Jan;43(1):30-4 を参照）及びｃＡＭＰの増加がＩＯＰの減少に関与すること（Naveh N. et al., Br J Ophthalmol. 2000 Dec;84(12):1411-4 を参照）が示されているため、眼の疾患の処置のために、特に、緑内障の処置のために式Ｉの化合物を使用することが好ましい。
【０１７３】
７．併用
式Ｉの化合物は、それ自体で使用しても、本発明の式Ｉのその他の活性物質と併用してもよい。所望であれば、式Ｉの化合物は、また、その他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。この目的のために、例えば、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、ド−パミン作動薬、Ｈ１−抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、ＥＰ４−受容体拮抗薬の中から選択される活性物質、又はそれらの二剤もしくは三剤併用、例えば、式Ｉの化合物と下記の中から選択される１つ又は２つの化合物を併用することが好ましい：
・ＥＰ４−受容体拮抗薬、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤及びコルチコステロイド、
・β模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＬＴＤ４−拮抗薬、
・抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＬＴＤ４−拮抗薬、
・ＰＤＥ４−阻害剤、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＬＴＤ４−拮抗薬、
・ＥＧＦＲ−阻害剤、ＰＤＥ４−阻害剤及びＬＴＤ４−拮抗薬、
・ＥＧＦＲ−阻害剤及びＬＴＤ４−拮抗薬、
・ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）、（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（本明細書において、以降「ＢＨ４」と称する）及びそれらの誘導体（WO 2006/120176に挙げられる）及びＳＹＫ−阻害剤（脾臓チロシンキナーゼ阻害剤）、
・抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤及びＭＲＰ４−阻害剤。
【０１７４】
本発明は、また、それぞれ上記の化合物カテゴリーの１つから選択される３つの活性物質の併用に関する。
【０１７５】
使用される適切なβ模倣薬は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、ツロブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−tert−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸エチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３．４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン及び１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノールの中から選択される化合物、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、及び場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態である。
【０１７６】
本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩（hydrosulphate）、リン酸水素塩（hydrophosphate）、メタンスルホン酸水素塩（hydromethanesulphonate）、硝酸水素塩（hydronitrate）、マレイン酸水素塩（hydromaleate）、酢酸水素塩（hydroacetate）、クエン酸水素塩（hydrocitrate）、フマル酸水素塩（hydrofumarate）、酒石酸水素塩（hydrotartrate）、シュウ酸水素塩（hydrooxalate）、コハク酸水素塩（hydrosuccinate）、ヒドロ安息香酸塩（hydrobenzoate）及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩の中から選択される。本発明によれば、上記の酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
【０１７７】
使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸メトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸メトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸メトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸メトブロミド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジル酸メトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオン酸メトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸メトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジル酸メトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸メトブロミドの中から選択される化合物、場合によりその溶媒和物又は水和物の形態である。
【０１７８】
上記の塩において、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学的に活性な成分である。アニオンとして、上記の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を含有しうるが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０１７９】
特に重要なものは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明の薬剤併用は、好ましくは、これを結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態で含有する（WO 02/30928から公知である）。本発明の薬剤併用において臭化チオトロピウムが無水形態で使用される場合、無水の結晶性臭化チオトロピウム（WO 03/000265から公知である）を使用することが好ましい。
【０１８０】
本明細書において使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸（Ｓ）−フルオロメチル及び６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）の中から選択される化合物、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、及び場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０１８１】
特に好ましいのは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ＮＳ−１２６、６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸（Ｓ）−フルオロメチル及び６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）の中から選択されるステロイド、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、及び場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０１８２】
ステロイドへの言及は、存在しうる任意のその塩及び誘導体、水和物又は溶媒和物への言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩であってもよい。
【０１８３】
使用してもよいその他のＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、ariflo（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］酢酸（Ｒ）−（＋）−エチル、［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］酢酸（Ｓ）−（−）−エチル、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、及び場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０１８４】
上記のＰＤＥ４−阻害剤が形成することができる、薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩の中から選択される塩を意味する。
【０１８５】
使用してもよいＥＰ４受容体拮抗薬は、好ましくは、下記の中から選択される化合物である：
［Ｎ−｛［４−（５，９−ジエトキシ−６−オキソ−６，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−７−イル）−３−メチルベンジル］スルホニル｝−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド］；
５−ブチル−２，４−ジヒドロ−４−［［２’−［Ｎ−（３−メチル−２−チオフェン−カルボニル）スルファモイル］ビフェニル−４−イル］メチル］−２−［（２−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゾールスルホンアミド；
４−［［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）フェノキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−フランカルボキサミド；
１１α，１５α−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−９−オキソ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−１３（Ｅ）プロスタン酸メチルエステル；
４−シアノ−２−［［２−（４−フルオロ−１−ナフタレニル）−１−オキソプロピル］アミノ］−ベンゼン酪酸、及び
Ｎ−｛２−［４−（４，９−ジエトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］アセチル｝ベンゼンスルホンアミド。
【０１８６】
使用してもよいＮＳＡＩＤＳは、好ましくは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylsaure）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル（Antolmetinguacil）、アニロラク、アントラフェニン（Antrafenin）、アザプロパゾン（Azapropazon）、ベノリラート（Benorilat）、ベルモプロフェン、ビンダリット、ブロムフェナク、ブクロキシン酸（Bucloxinsaure）、ブコローム（Bucolom）、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラト（Butixirat）、カルバサラートカルシウム、カルプロフェン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリット、デボキサメト、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン 、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸（Enfenaminsaure）、エテルサラト（Etersalat）、エトドラク、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェクロブゾン（Feclobuzon）、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナミン酸（Flufenaminsaure）、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナク、フルプロフェン、グルカメタシン、イブフェナク、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロベンザリット、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミン酸（Meclofenaminsaure）、メクロフェン、メフェナム酸（Mefenaminsaure）、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸（Nifluminsaure）、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム（Priroxicam）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン（Prifelon）、プリノモド（Prinomod）、プログルメタシン、プロカゾン（Proquazon）、プロチジニン酸（Protizininsaure）、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸、サルミステイン（Salmistein）、サルナセジン、サルサラート 、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマト（Talniflumat）、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸（Tiaprofensaure）、タラミド（Taramid）、チルノプロフェンアルバメル（Tilnoprofenarbamel）、チメガジン（Timegadin）、チノリジン、チオピナック、トルフェナム酸（Tolfenaminsaure）、トルメチン、ウフェナマート（Ufenamat）、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン及びゾリプロフェンの中から選択される化合物である。
【０１８７】
使用してもよいＣＯＸ２−阻害剤（コキシブ）は、好ましくは、セレコキシブ，メロキシカム、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブの中から選択される化合物である。
【０１８８】
使用してもよいＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２．３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸及び［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、場合により薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態、及び場合により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０１８９】
ＬＴＤ４−拮抗薬が形成することができる、薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩の中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４−拮抗薬が形成することができる塩及び誘導体とは、例えば、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【０１９０】
使用されるＥＧＦＲ−阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（
cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホ��ン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ及びＭａｂ  ＩＣＲ−６２の中から選択される化合物、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの���態、場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態である。
【０１９１】
ＥＧＦＲ−阻害剤が形成することができる、薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩の中から選択される塩を意味する。
【０１９２】
使用してもよいド−パミン作動薬の例としては、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザンの中から選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記ド−パミン作動薬への言及は、存在しうる任意のその薬理学的に許容しうる酸付加塩及び場合により水和物への言及を含む。上記ドーパミン作動薬によって形成されうる、生理学的に許容しうる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容しうる塩を意味する。
【０１９３】
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例としては、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン（desloratidine）及びメクロジンの中から選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記Ｈ１−抗ヒスタミン剤への言及は、存在しうる任意の薬理学的に許容しうる酸付加塩への言及を含む。
【０１９４】
ＰＡＦ−拮抗薬の例としては、好ましくは、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物が挙げられる。
【０１９５】
使用されるＭＲＰ４−阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−硫酸塩、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−二硫酸塩、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−硫酸塩、エストロン３−硫酸塩、フルルビプロフェン、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸塩、グリココール酸塩、クリコリトコール酸（clycolithocholic acid）硫酸塩、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸硫酸塩、メトトレキサート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩，タウロリソコール酸塩、タウロリトコール酸硫酸塩、トポテカン、トレキンシン、ザプリナスト、及びジピリダモールの中から選択される化合物、場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、及び薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物である。
【０１９６】
薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸水素塩の中から選択される塩を意味する。
【０１９７】
ｉＮＯＳ阻害剤として使用してもよい化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、ＡＲ−Ｃ１０２２２２（J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916）、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０��（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmacol.  Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチル（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）の中から選択される化合物及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。
【０１９８】
また、本発明の範囲内のｉＮＯＳ−阻害剤の例としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳをコードする核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを挙げることもできる。例えば、WO 01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現を調節するためのｉＮＯＳをコードする核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドが記載されている。従って、特に、WO 01/52902に記載されているｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドは、また、ｉＮＯＳ−阻害剤と類似の効果を示すことから本発明のＰＤＥ４−阻害剤と併用してもよい。
【０１９９】
ＳＹＫ−阻害剤として使用してもよい化合物は、好ましくは、下記の中から選択される化合物である：
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
６−［［５−フルオロ−２−［３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；
４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２，５−ジアミン；
Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］エチル］チオ］−エタノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；
Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］アミノ］プロピル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチル。
【０２００】
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物及び２つさらなる活性薬剤（共に、別のＰＤＥ４Ｂ−阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗薬、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＰＡＦ−拮抗薬、Ｈ１−抗ヒスタミン剤、ドーパミン作動薬、ＳＹＫ阻害剤などの上記の活性薬剤群から互いに独立して選択される）を含む３剤併用を含有する、医薬調製物に関する。本発明は、さらに、そのような二剤もしくは三剤併用調製物及び呼吸器の症状を処置するためのそれらの使用に言及する。
【０２０１】
８．製剤
適切な投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入粉剤又はエアロゾルである。各場合の薬学的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは、０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、本明細書下記において規定される用量範囲を達成するのに十分な量とすべきである。
【０２０２】
調製物は、錠剤の形態で、粉剤として、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）中の粉剤として、液剤又は懸濁剤として経口投与してもよい。吸入によって投与する場合、活性物質の併用物は、粉末、水溶液もしくはエタノール水溶液として、又は推進剤ガス製剤を使用して提供してもよい。
【０２０３】
好ましくは、従って、医薬製剤は、上記の好ましい実施態様の式Ｉの１つ以上の化合物を含有することを特徴とする。
【０２０４】
式Ｉの化合物が経口投与される場合が特に好ましく、また、これらが１日に１回又は２回投与されることが特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質と公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリビニル酢酸などの遅延放出剤を混合することによって得てもよい。錠剤は、また、いくつかの層を含んでもよい。
【０２０５】
コーティング錠は、錠剤と同様にして作製したコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えば、コリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製してもよい。遅延放出を達成するために、又は不適合性を防止するために、コアは複数の層から構成されていてもよい。同様に、遅延放出を達成するために、錠剤コーティングは、上記の錠剤用の賦形剤を使用することにより複数の層から構成されていてもよい。
【０２０６】
本発明の活性物質又はそれらの併用物を含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物などの香味料を追加で含有してもよい。これらは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤又は増粘剤、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物などの湿潤剤又はｐ−ヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤を含有してもよい。
【０２０７】
１つ以上の活性物質又は活性物質の併用物を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質とラクトース又はソルビトールなどの不活性担体を混合して、これらをゼラチンカプセル剤に充填することによって調製してもよい。
【０２０８】
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造してもよい。
【０２０９】
使用してもよい賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容しうる有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、サトウキビ、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０２１０】
経口投与の場合、錠剤は、当然のことであるが、上記の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加物を、デンプン、好ましくは、ジャガイモデンプン、ゼラチンなどの種々の添加物と一緒に含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤を、打錠プロセス用に同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上記の賦形剤の他に種々の風味増強剤又は着色剤と組み合わせてもよい。
【０２１１】
また、式Ｉの化合物が吸入により投与される場合が好ましく、これらが１日に１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は、吸入に適する剤形で利用可能にされるべきである。吸入調製物には、吸入粉剤、推進剤含有定量エアロゾル又は推進剤不含吸入液剤が含まれ、これらは、場合により従来の生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する。
【０２１２】
本発明の範囲内で、推進剤不含吸入液剤という用語には、また、濃縮物又は無菌の調製済み吸入液剤が含まれる。本発明に従って使用してもよい調製物は、本明細書の次項でより詳しく記載される。
【０２１３】
吸入粉剤
式Ｉの活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する場合、本発明の吸入粉剤を調製するために、下記の生理学的に許容しうる賦形剤を使用してもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、一方、特に限定されないが、その水和物の形態におけるラクトース又はグルコースの使用が好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、一方、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉化して、最終的に成分を一緒に混合することによる、本発明の吸入粉剤の調製方法は、先行技術から公知である。
【０２１４】
推進剤含有吸入エアロゾル
本発明に従って使用してもよい推進剤含有吸入エアロゾルは、式Ｉの化合物を推進剤ガスに溶解した形態又は分散した形態で含有してもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用してもよい推進剤ガスは、先行技術から公知である。適切な推進剤ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上記の推進剤ガスは、これら自体で又はそれらの混合物で使用してもよい。特に好ましい推進剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される推進剤駆動型の吸入エアロゾルは、また、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤などのその他の成分を含有してもよい。これらの成分の全てが当技術分野で公知である。
【０２１５】
推進剤不含吸入液剤
本発明の式Ｉの化合物は、好ましくは、推進剤不含吸入液剤及び吸入懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水性又はアルコール性、好ましくは、エタノール性溶液が含まれる。溶媒は、水自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を使用して、ｐＨ２〜７、好ましくは、ｐＨ２〜５に調整される。ｐＨは、無機酸又は有機酸から選択される酸を使用して調整してもよい。特に適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、１つの活性物質とすでに酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中でも、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、特に、それらの酸性化特性の他に、例えば、香味料、抗酸化剤又は錯化剤などのその他の特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
【０２１６】
共溶媒及び／又はその他の賦形剤を、本発明の目的のために使用される推進剤不含吸入液剤に加えてもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又はその他の極性基、例えば、アルコール、特に、イソプロピルアルコール、グリコール、特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有するものである。本内容において、賦形剤及び添加物という用語は、活性物質製剤の定性的性質を改善するために、活性物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒中で活性物質（１つ以上）と製剤化することができる、任意の薬理学的に許容しうる物質を示す。好ましくは、これらの物質は、薬理効果を有さないか、又は所望の療法に関して、顕著なもしくは少なくとも望ましくない薬理効果を有さない。賦形剤及び添加物は、例えば、界面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、最終的な医薬製剤の保存期間を保証又は延長するその他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は防腐剤、香味料、ビタミン及び／又は当技術分野で公知のその他の添加物が含まれる。添加物は、また、等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容しうる塩が含まれる。好ましい賦形剤は、アスコルビン酸（例えば、ｐＨを調整するために使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び類似のビタミン又はヒトの体内で生じるプロビタミンなどの抗酸化剤を含む。防腐剤は、製剤を病原菌の混入から保護するために使用されうる。適切な防腐剤は、当技術分野で公知のものであり、特に、先行技術から公知の濃度での、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。
【０２１７】
上述した処置形態について、呼吸器の症状の処置のための医薬の調製済み包装が提供され、この包装は、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という用語が記載されている同封の説明書と、ジヒドロチエノピリミジン及び上述したものから選択される１つ以上の併用パートナーを一緒に含む。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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