(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
存在する脳アミロイドプラークの数および／または体積を低減させるための組成物であって、該組成物は、低用量の選択的ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤を含み、該ＭＡＰＫ阻害剤は、ＶＸ−７４５であり、該低用量は、１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある、組成物。
【請求項２】
ＶＸ−７４５が、１ｍｇ〜５０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＶＸ−７４５が、１ｍｇ〜２０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ＶＸ−７４５が、１ｍｇ〜１０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ＶＸ−７４５が、１ｍｇ〜５ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１１年５月９日に出願された米国仮特許出願第６１／４８３，９１９号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、認知症の最もよくある原因であり、そして毎日の機能を妨害するほど十分重症の、知的および社会的能力の喪失によって特徴付けられる。アルツハイマー病において、健康な脳組織が変性し、記憶力および精神的能力の着実な減退を引き起こす。アルツハイマー病は、正常な加齢の一部ではないが、その障害のリスクは年齢と共に増加する。６５歳および７４歳の間の人々の約５％がアルツハイマー病を有し、一方８５歳より上の人々のほぼ半分がアルツハイマー病を有する。
【０００３】
アルツハイマー病を有する患者において、２つの型のニューロンの病理、プラークおよび変化（ｔａｎｇｌｅ）がよくある。細胞外プラークは、ベータアミロイド（Ａβ）と呼ばれる、通常は無害なタンパク質の塊であり、それは脳細胞間のコミュニケーションを妨害し得る。変化は、タウと呼ばれるタンパク質の正常な機能に依存する、脳細胞の内部支持構造である。アルツハイマー病に罹患した患者において、タウタンパク質の線維（ｔｈｒｅａｄ）が、ねじれを引き起こす変化を受ける。多くの研究者が、これがニューロンを重度に損傷し、それらの死を引き起こし、そして記憶欠損を引き起こし得ると考えている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＣＮＳ内でアミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、アミロイドプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
アミロイドプラークの量を低減させる方法であって、該低減させる必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、低用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、ＶＸ−７４５である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
アミロイドプラークの量を低減させる方法であって、以下：
（ｉ）被験体の脳を画像化して、神経画像を得る工程；
（ｉｉ）該神経画像を、参照画像と比較して、該アミロイドプラークの数および／または面積を決定する工程；および
（ｉｉｉ）該被験体が、該参照画像と比較した場合に増大した量のアミロイドプラークを有すると決定された場合に、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程
を含む、方法。
（項目５）
アミロイドプラークの量を低減させる方法であって、以下：
（ｉ）被験体の脳を画像化する工程；
（ｉｉ）該アミロイドプラークの数および／または面積を決定する工程；および
（ｉｉｉ）該アミロイドプラークの数および／または面積が所定の閾値を超える場合に、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程
を含む、方法。
（項目６）
前記被験体は、アルツハイマー病を発症するリスクのある患者である、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
前記被験体は、アルツハイマー病に罹患した患者である、項目４または５に記載の方法。
（項目８）
工程（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）が、一つ以上の所定の間隔で繰り返される、項目４または５に記載の方法。
（項目９）
前記所定の間隔が、約６ヶ月間である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記所定の間隔が、約一年間である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体の脳が、コンピューター断層撮影（ＣＡＴまたはＣＴ）、単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、または機能的核磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）から成る群から選択される神経画像処理技術を用いて画像化される、項目４または５に記載の方法。
（項目１２）
前記神経画像処理技術が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ａｍｙｖｉｄまたはＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂから選択される画像化剤をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ｐ３８阻害剤が、６ヶ月未満の期間に投与される、項目４または５に記載の方法。
（項目１５）
前記ｐ３８阻害剤が、４ヶ月未満の期間に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ｐ３８阻害剤が、２ヶ月未満の期間に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記ｐ３８阻害剤が、１ヶ月未満の期間に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記ｐ３８阻害剤が、約２週間の期間に投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
アルツハイマー病に罹患した患者において、ベータアミロイドプラークの数および／または体積を低減させる方法であって、該患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、方法。
（項目２０）
前記ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、低用量で投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、ＶＸ−７４５である、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
アルツハイマー病に罹患した患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減させる方法であって、該方法は、該患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含み、該治療的に有効な用量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである、方法。
（項目２３）
前記治療的に有効な用量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記治療的に有効な用量は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇである、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記治療的に有効な用量は、約１ｍｇ〜約５ｍｇである、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
アルツハイマー病を処置するための薬学的組成物であって、ｐ３８阻害剤および一つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２７）
前記ｐ３８阻害剤が、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＢＩＲＢ  ７９６、ＴＡＫ−７１５、ＳＣＩＯ  ４６９、ＲＷＪ  ６７６５７、ＳＢ  ６８１３２３、ＳＢ  ２４２２３５、ＳＢ  ２０３５８０、Ｌ−１６７３０７、ＲＰＲ−２０３４９４、ＲＰＲ−２００７６５Ａ、ＰＤ  １６９３１６、ＳＢ  ２０００２５、ＪＸ  ４０１、ＣＭＰＤ１、ＳＫＦ  ８６００２、ＳＸ  ０１１、ＳＤ  ２８２、ＥＯ  １４２８、ＳＤ  １６９、ＳＢ  ２２００２５、ＳＢ  ２０２１９０、ＳＢ  ２３９０６３、Ｏｒｇ  ４８７６２−０、ＬＹ２２２８８２０、ビノレルビン、ＰＨ−７９７８０４、アシアチン酸、４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）ピリジン、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（６−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール、３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、６−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−イル）−１−（イソプロピルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、４−（４−フルオロフェニル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）オキサゾール、（２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）フェニル）（ｏ−トリル）メタノン５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−６Ｈ−ピリミド［１，６−ｂ］ピリダジン−６−オン、６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ２−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−Ｎ４−フェニル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ｐ−トリルウレア、ならびに一つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、
から選択される、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
低用量の前記ｐ３８阻害剤を含む、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記ｐ３８阻害剤が、ＶＸ−７４５である、項目２８に記載の薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ＶＸ−７４５（３ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）の２週間投与後の皮質（図１Ａ）および海馬（図１Ｂ）におけるアミロイドプラークの面積のパーセンテージに対するＶＸ−７４５の効果をまとめる。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、ＶＸ−７４５（３ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）の２週間投与後の皮質（図１Ａ）および海馬（図１Ｂ）におけるアミロイドプラークの面積のパーセンテージに対するＶＸ−７４５の効果をまとめる。
【図２】図２は、野生型およびビヒクルコントロールと比較した、ＩＬ−１βに対するＶＸ−７４５の効果をまとめる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
キャリア：「キャリア」という用語は、活性薬剤（例えばｐ３８阻害剤）を含む組成物に、その薬剤の安定性および／または活性（例えばその薬剤の生物学的活性）を有意に妨害せずに組込み得る、任意の化学的実体を指す。ある実施態様において、「キャリア」という用語は、薬学的に許容可能なキャリアを指す。本明細書中で代表的なキャリアは、水である。
【０００７】
併用。本明細書中で使用する場合、「併用」、「併用する」という用語、および関連する用語は、本発明によって被験体が２つ以上の治療薬に同時に曝露されることを指す。例えば、本発明の薬剤（例えばｐ３８阻害剤）を、別の治療薬と共に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に、同時にまたは逐次的に投与し得る。よって、本発明は、中でも、少なくとも本発明の薬剤（例えばｐ３８阻害剤）、さらなる治療薬、および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを投与することを含む投薬レジメを提供する（その薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、典型的には上記ｐ３８阻害剤および上記さらなる治療薬の１つまたは両方と会合している）。
【０００８】
製剤。「製剤」という用語は、患者への投与のための、少なくとも１つの活性薬剤（例えばｐ３８阻害剤）を、１つ以上のキャリア、賦形剤、または他の医薬品添加物と共に含む組成物を指す。一般的に、特定のキャリア、賦形剤、および／または他の医薬品添加物を、活性薬剤（複数可）の所望の安定性、放出、分布、および／または活性を達成するために、当該分野における知識によって選択し、そしてそれは特定の投与経路に適当である。
【０００９】
低用量。本明細書中で使用される「低用量」という用語は、アルツハイマー病以外の疾患を処置するために投与した場合の、参照ｐ３８阻害剤の治療的に有効な量よりも低い用量を指す。いくつかの実施態様において、「低用量」という用語は、アルツハイマー病以外の疾患を処置するために投与した場合の、参照ｐ３８阻害剤の治療的に有効な量よりも、１けた以上低い用量を指す。いくつかの実施態様において、「低用量」という用語は、アルツハイマー病以外の疾患を処置するために投与した場合の、参照ｐ３８阻害剤の治療的に有効な量の、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、またはそれ未満である用量を指す。例えば、ヒトにおける関節リウマチの処置のためのＶＸ−７４５の治療的に有効な単位用量は２５０ｍｇである。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、約１ｍｇから約５０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、約１ｍｇから約３０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、約１ｍｇから約１０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、約１ｍｇから約５ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、約３ｍｇである。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、５〜１０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、１０〜２０ｍｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、ＶＸ−７４５の「低用量」は、２０〜３０ｍｇの範囲内である。
【００１０】
神経画像処理。本明細書中で使用される場合、「神経画像処理」という用語は、脳の構造または機能を直接または間接的に画像化する技術を指す。いくつかの実施態様において、「神経画像処理」という用語は、コンピューター断層撮影（ＣＡＴまたはＣＴ）、単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、または機能的核磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）から選択される技術を指す。いくつかの実施態様において、神経画像処理技術は、放射性、蛍光、または他の検出可能なリガンドなどの、１つ以上の画像化剤を用いる。いくつかの実施態様において、蛍光リガンドはＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ）  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂ（［Ｎ−メチル−１１Ｃ］２−（４’−メチルアミノフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチアゾール）、チオフラビンＴの蛍光アナログである。いくつかの実施態様において、放射性リガンドはＡｍｙｖｉｄ（登録商標）（フロルベタピルＦ１８）または１８Ｆ−フルテメタモールである。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、画像化剤としてＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂを用いるＰＥＴスキャンである。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、画像化剤としてＡｍｙｖｉｄ（登録商標）を用いるＰＥＴスキャンである。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、画像化剤として１８Ｆ−フルテメタモールを用いるＰＥＴスキャンである。
【００１１】
神経画像。本明細書中で使用される場合、「神経画像」という用語は、神経画像処理技術によって生成された画像または写真を指す。いくつかの実施態様において、「神経画像」は、１つ以上のＣＡＴ（またはＣＴ）、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩ、またはｆＭＲＩスキャンを指す。
【００１２】
非経口。本明細書中で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、上記組成物を、経口、腹腔内、または静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液を、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該分野において公知の技術によって製剤化し得る。滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口で許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容可能なビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を使用することができる。それに加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。
【００１３】
患者。本明細書中で使用される場合、「患者」という用語は、製剤または製剤を含む組成物を投与する哺乳類を意味し、そしていくつかの実施態様においてヒトを含む。
【００１４】
薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル。「薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それが一緒に製剤化される上記化合物の薬理学的活性を破壊しない、無毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用し得る薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むがこれに限らない。
【００１５】
選択的ｐ３８阻害剤。本明細書中で使用する場合、「選択的ｐ３８阻害剤」という語句は、別のキナーゼよりも少なくとも１ケタ高い、ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫとも呼ばれる）に対して生物学的効果（すなわち阻害または拮抗効果）を引き出す薬剤を指す。例えば、いくつかの実施態様において、選択的ｐ３８阻害剤は、他のタンパク質キナーゼまたはチロシンキナーゼよりｐ３８ＭＡＰＫに対して選択的である阻害剤である。いくつかの実施態様において、選択的ｐ３８阻害剤は、１つのｐ３８ＭＡＰＫアイソフォームに対して他のものよりも選択的である。例えば、いくつかの実施態様において、選択的ｐ３８阻害剤は、アルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）、またはデルタ（δ）ｐ３８ＭＡＰＫアイソフォームの１つに対して、他のアイソフォームよりも高い拮抗作用を有する阻害剤を指す。いくつかの実施態様において、選択的ｐ３８阻害剤は、ｐ３８β、ｐ３８γおよび／またはｐ３８δアイソフォームと比較して、ｐ３８αアイソフォームのＭＡＰＫに対してより高い拮抗作用を有する阻害剤を指す。代表的な選択的ｐ３８阻害剤は、ＲＷＪ６７６５７、ＳＣＩＯ４６９、ＥＯ１４２８、Ｏｒｇ４８７６２−０、ＳＤ１６９、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ２２００２５、ＶＸ７４５、ＳＢ２４２２３５、ＶＸ７０２、ＳＤ−２８２、ＰＨ−７９７８０４などを含むがこれに限らない。
【００１６】
治療薬。本明細書中で使用する場合、「治療薬」という語句は、生物体に投与した場合に、所望の生物学的または薬理学的効果を引き出すあらゆる薬剤を指す。
【００１７】
治療的に有効な量および有効な量。本明細書中で使用する場合、および他に特定しなければ、薬剤の「治療的に有効な量」および「有効な量」という用語は、疾患、障害、また状態の処置、予防、および／または管理において、治療的有用性を提供するのに、例えば処置する疾患、障害、または状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅らせる、または該症状を最小限にする（例えばその発生および／または程度を低減する）のに十分な量を指す。いくつかの実施態様において、組成物が、治療レジメの文脈において一回量として投与された場合に有効である量を含むなら、それは「治療的に有効な量」の薬剤を含むと言うことができる。いくつかの実施態様において、治療的に有効な量は、投薬レジメの一部として投与された場合に、疾患、障害、または状態の１つ以上の症状または副作用の発生を遅らせる、または該症状または副作用を最小限にする（発生および／または程度を低減する）可能性が統計的にある量である。いくつかの実施態様において、「治療的に有効な量」は、上記組成物が組み合わせて投与される別の薬剤の治療的効力を増強する量である。いくつかの実施態様において、ヒトへの投与のための、治療的に有効な量は、当該分野において公知であるように、動物モデルの体表面積と比較して、ヒトの体表面積に関して調節した参照量（例えばマウスモデルなどの動物モデルにおける治療的に有効な量）に対応する（例えば、Ｒｅａｇａｎ−Ｓｈａｗら、「Ｄｏｓｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」  Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２２：６５９−６６１（２００７）を参照のこと、その全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる）。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、例えば本明細書中で記載したように、マウスモデルにおいて治療的に有効である量である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約０．００１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．０１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約１ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約２．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約５０ｍｇ／ｋｇ��ら約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約１００ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施態様において、その参照の治療的に有効な量は、約２５０ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００１８】
処置または処置すること。本明細書中で使用される、「処置する」または「処置すること」という用語は、障害、疾患、または状態、あるいはその障害、疾患、または状態の１つ以上の症状または徴候を、部分的にまたは完全に緩和する、阻害する、その発症を遅らせる、その発生を低減する、予防する、改善する、および／または軽減することを指す。
【００１９】
単位用量。本明細書中で使用される「単位用量」という表現は、処置される被験体のために適当な製剤の物理的に別々の単位を指す（例えば一回量のための）；各単位は、必要に応じて所定の量で提供され得る薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、治療レジメに従って投与された場合に所望の治療効果を生じるために選択された（所望のまたは最適な効果を達成するために、複数回量が必要であり得ることが理解される）、所定の量の活性薬剤を含む。上記単位用量は、例えば、所定の量の１つ以上の治療薬を含むある体積の液体（例えば許容可能なキャリア）、所定の量の１つ以上の固体形態の治療薬、所定の量の１つ以上の治療薬を含む徐放製剤または薬物送達デバイス等であり得る。単位用量は、治療薬（複数可）に加えて、様々な成分を含み得ることが認識される。例えば、許容可能なキャリア（例えば、薬学的に許容可能なキャリア）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤等を、以下に記載するように含み得る。しかし、本発明の製剤の毎日の全使用量を、確かな医学的判断の範囲内で、主治医が決定することが理解される。あらゆる特定の被験体または生物のための特定の有効用量レベルは、処置する障害、およびその障害の重症度；用いられる特定の活性化合物の活性；用いられる特定の組成物；該被験体の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、およびその用いられる特定の活性化合物の排泄速度；その処置期間；用いられる特定の化合物（複数可）と組み合わせて、または同時に使用される薬物および／またはさらなる治療、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存し得る。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤の単位用量は、約１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇである。
【００２０】
アルツハイマー病の病理
アルツハイマー病の病理は、脳実質における細胞外アミロイドプラークの沈着およびニューロン内の神経原線維変化によって特徴付けられる。
【００２１】
アルツハイマー病患者の脳において見出される細胞外アミロイドプラークの主な成分は、異常にフォールディングしたベータアミロイドタンパク質（Ａβ）であり、それはセクレターゼとして公知である酵素によるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解によって生成する、３６から４３アミノ酸のペプチドである。ＡＰＰは、多くの組織において発現する不可欠な膜タンパク質であり、ニューロンのシナプスに集中している。その主な機能は未知であるが、シナプス形成、神経可塑性、および鉄の輸送の制御因子として関係があるとされている。最もよくあるＡβのアイソフォームは、Ａβ４０およびＡβ４２である；その短い形態は、典型的には小胞体で起こる切断によって生成し、一方、そのより長い形態は、トランスゴルジ網での切断によって生成する。上記２つのうちＡβ４０形態がより一般的であるが、Ａβ４２はより線維原性であり、そして従って疾患状態と関連する。早期発症アルツハイマー病と関連するＡＰＰの変異は、Ａβ４２の相対的な生成を増大させることが記載されており、そして従って、アルツハイマー病治療の１つの示唆された手段は、主にＡβ４０を産生するためにβセクレターゼおよびγセクレターゼの活性を調節することを含む。
【００２２】
対照的に、神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集物である。中枢神経系のニューロンに豊富であるが、他の場所では一般的でないタウタンパク質は、微小管を安定化させる。過剰リン酸化タウ（ｈＴａｕ）は、他のタウの線維と会合し、最終的に神経細胞体の内部に神経原線維変化を形成する。これが起こると、上記微小管は崩壊し、ニューロンの輸送システムを崩壊させ、ニューロン間の生化学的コミュニケーションの機能不全を引き起こし、そして最終的には細胞死を引き起こす。
【００２３】
最近の証拠は、神経炎症過程も、アルツハイマー病の病態生理に寄与することを示唆する。例えば、Ｈｕｌｌら、「Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、９、８３−８８を参照のこと、その全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。脳の常在性炎症性細胞であるミクログリアは、アルツハイマー病の脳において、形態の変化、増殖、細胞表面受容体の発現の増大、および炎症性サイトカインおよびケモカインの分泌を含む、高度に活性化された状態であることが見出される。ミクログリアは、中枢神経系（ＣＮＳ）内で、免疫反応およびホメオスタシスの維持の両方に関連する、多くの異なる仕事を遂行する。ミクログリアの主な役割は、食作用、または様々な物質を貪食することである。貪食する物質は、損傷したニューロン、プラーク、細胞の破片、およびウイルスおよび細菌などの感染性病原体を含む。ミクログリアは、アルツハイマー病の脳において、新規に形成されたＡβの沈着部位に集積し、そしてＡβを分解することによって、プラークの成長を制限することを助け得る。
【００２４】
最近の研究はまた、炎症性サイトカインであるＩＬ−１βの過剰発現は、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、Ａβ病理の低減をもたらすことを示した。しかし、慢性的に活性化されたミクログリアはまた、ＴＮＦαを含む炎症性サイトカインと関連しており、そのＴＮＦαはミクログリアのＡβを除去または分解する能力を実質的に阻害し得る。従って、アルツハイマー病の病態生理におけるミクログリアの役割は複雑であり、ミクログリアの活性化は、局所の状況に依存して、有用な、または有害な作用のいずれかを与える。
【００２５】
ニューロンおよびミクログリアが連絡する１つのシグナル伝達経路は、フラクタルカイン（ＣＸ３ＣＬ１）およびその同族受容体（ＣＸ３ＣＲ１）であり、それは、独特な１対１のリガンド−受容体ケモカインペアである。ＣＸ３ＣＬ１−ＣＸ３ＣＲ１シグナル伝達は、神経炎症および神経保護において重要な役割を果たすことが実証された。特に、ＣＸ３ＣＬ１はニューロンに高度に発現し、一方ＣＸ３ＣＲ１は、ミクログリアのみに発現する。１つの最近の研究は、ミクログリア受容体ＣＸ３ＣＲ１の阻害または欠失は、早期発症および段階的発症両方のアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、アミロイド病理の改善をもたらすことを実証した。Ｌｅｅら、「ＣＸ３ＣＲ１  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ａｌｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｂｅａｔ−Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｗｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌｓ」、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７７（５）：２５４９−２５６２（２０１０）を参照のこと、その全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。実際、ＣＸ３ＣＲ１欠損マウスは、アルツハイマー病のＡＰＰＰＳ１マウスモデルにおいて、Ａβ沈着の用量依存性の低減を示し、ＣＸ３ＣＲ１の欠損は、Ａβに応答するミクログリア活性化の有用な作用を利用することを示唆した。さらに、ノックアウトマウスにおいて、コントロールと比較して、プラーク結合ミクログリアの数が減少した。しかし、ＣＸ３ＣＲ１欠損動物におけるＡβ沈着周囲のミクログリアの数の減少にも関わらず、Ａβ沈着の有意な減少が観察され、それはミクログリアのＡβを除去する能力の増強と一致した。従って、ＣＸ３ＣＲ１シグナル伝達は、ミクログリアの食作用を阻害し、そして有効なＡβの除去を妨げるようである。これらの結果は、ＣＸ３ＣＬ１−ＣＸ３ＣＲ１シグナル伝達の変化は、ミクログリアの食作用能力の変化をもたらし得ることを示唆する。
【００２６】
ミクログリア神経炎症はまた、ＩＬ−１の過剰発現によって、ＭＡＰＴリン酸化および凝集を促進する。最近、ＣＸ３ＣＲ１欠損により、ヒト化タウマウスにおいて、ミクログリア活性化およびＭＡＰＴリン酸化／凝集の両方の増強が引き起こされることが示された。研究者らは、トランスジェニックヒト化タウマウスは、最初に３ヶ月齢で過剰リン酸化ＭＡＰＴを発達させ、９ヶ月齢でＭＡＰＴが凝集し、そして１５ヶ月齢までに神経が喪失することを示した。有意に、１２ヶ月齢までに、ヒト化タウマウスは、海馬において、ミクログリア活性化と一致する、より短い突起およびより丸い細胞体を有するミクログリアを示した。
【００２７】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、そのような炎症性シグナル、特に神経炎症過程に応答するミクログリアの活性化は、アルツハイマー病に関連するベータアミロイドプラークの蓄積を遅延させると考えられる。従って、炎症カスケードの阻害または抑制は、ミクログリアの活性化を防止し、ベータアミロイドプラークの蓄積の増大およびアルツハイマー病の進行をもたらす可能性がある。
【００２８】
ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤
炎症促進性サイトカインおよび他の炎症性メディエーターを含む、多くの細胞外刺激物質が、分裂促進因子−活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化によって、特異的な細胞反応を誘発する。ＭＡＰＫは、環境刺激物質を核に導入する、プロリンを標的とするセリン−スレオニンキナーゼである。一旦活性化されると、ＭＡＰＫは、リン酸化によって、潜在的な転写因子および基質を含む、他のキナーゼまたは核タンパク質を活性化する。新規哺乳類再活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８／ＰＫ）ＭＡＰＫは、細胞ストレスおよび炎症性シグナルに対する反応を媒介する、ストレス活性化タンパク質キナーゼである。
【００２９】
ｐ３８ＭＡＰＫ活性化は、アルツハイマー病の非常に初期の段階で起こり、そして脳の炎症の重要な寄与体である。例えば、Ｂｈａｓｋｅｒら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｕ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  Ｆｒａｃｔａｌｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｎｅｕｒｏｎ  ６８：１９−３１（２０１０）を参照のこと、その全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。実際、ミクログリア中のベータアミロイド原線維は、ｐ３８ＭＡＰＫの迅速な、一過性の活性化を刺激し、炎症性遺伝子発現および炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションをもたらす。従って、ｐ３８ＭＡＰＫ経路の活性化は、プラークの蓄積を軽減し、そしてミクログリアのプラーク分解を刺激する。
【００３０】
さらに、研究者らは、ＭＡＰＴリン酸化の増強が、ニューロンをインビトロで特異的ＭＡＰＫ阻害剤、ＳＢ２０３５８０とプレインキュベートすることによってブロックされ得ることを確認し、このことは、ＭＡＰＴリン酸化の増強が、ｐ３８ＭＡＰＫ依存性経路を介して起こったことを示している。従って、ｐ３８ＭＡＰＫはＡβプラークのミクログリアによる分解を刺激し、一方同時に、神経原線維変化およびニューロンの機能の喪失を引き起こし得る過程であるＭＡＰＴリン酸化を促進もするので、研究は、アルツハイマー病におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は複雑であることを明らかに示している。例えば、Ｍｕｎｏｚら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５８（３）：５６１−５６８（２０１０）を参照のこと、それはその全体において本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【００３１】
炎症の様々な段階におけるｐ３８ＭＡＰＫの役割は、ｐ３８を阻害し得るいくつかの化合物の発見を促した（ＳＢ２０３５８０、ＲＷＪ６７６５７、Ｌ−１６７３０７、ＶＸ−７４５、ＲＰＲ２００７６５Ａ等）。例えば、Ｋｕｍａｒら、「ｐ３８  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅｓ：  Ｋｅｙ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２：７１７−７２６（２００３）；Ｂｒｏｗｎら、「ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｊｏｉｎｔ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ５：２２（２００８）を参照のこと、それらそれぞれの全体は、本明細書中で参考文献によって組込まれる。これらの薬理学的阻害剤は、リポ多糖誘導腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）発現のインビトロおよびインビボにおける阻害に関与する、サイトカイン抑制抗炎症性薬物である。ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤は、長くアルツハイマー病研究者の興味のピークにあったが、その疾患の複雑性が、そのような薬剤の使用を制限していた。より具体的には、ｐ３８阻害剤はタウのリン酸化を阻害するが、結果としての炎症カスケードにおける減少は、ミクログリア活性化の欠如のためにＡβプラークの蓄積を増加させることが予測される。
【００３２】
現在驚くべきことに、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、中枢神経系（ＣＮＳ）内でアミロイドプラークの量（ｂｕｒｄｅｎ）を低減することが見出された。よって、本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減するために有効であるという認識を包含する。いくつかの実施態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）内で、アミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。
【００３３】
代表的なｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤
上記で一般的に説明したように、様々な段階の炎症を処置するためのｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の発見に向けて大規模な研究が行われた。
【００３４】
代表的なｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を、例えば、Ｍａｙｅｒら、「ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ａ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ３（１）：４９−５４（２００６）；およびＲｅｇａｎら、「Ｐｙｒａｚｏｌｅ  Ｕｒｅａ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ：ｆｒｏｍ  Ｌｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、２９９４−３００８において見出し得、それらそれぞれの全体は、本明細書中で参考文献に組み込まれる。表１は、代表的なｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤を列挙する。
【００３５】
【表１−１】
0005851022.tif 000002
【００３６】
【表１−２】
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【００３７】
【表１−３】
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【００３８】
【表１−４】
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【００３９】
【表１−５】
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【００４０】
【表１−６】
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ＶＸ−７４５は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置のために、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された、ｐ３８ＭＡＰＫの選択的低分子阻害剤である。ＶＸ−７４５によるＭＡＰＫの阻害は、下流の炎症性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６の合成を遮断する。ＶＸ−７４５は、げっ歯類関節炎モデルにおいて、有意な抗炎症活性を示したので、Ｖｅｒｔｅｘは、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）において臨床試験を開始した。しかし、２５０ｍｇのＶＸ−７４５のｂ．ｉ．ｄ．で処置した患者が、下痢および腹痛などの胃腸の影響、および肝臓トランスアミナーゼの上昇を含む有害事象を経験した。さらに、ＶＸ−７４５は、動物において血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することが公知である。実際、高用量のＶＸ−７４５を投与された動物が、有害な神経学的影響を経験したが、これらの有害事象は、ヒトでは観察されなかった。ＲＡのための処置としてのｐ３８ＭＡＰＫの阻害に対する概念実証を確認したが、重篤な有害事象の可能性のために、ＶＸ−７４５は中止された。
【００４１】
関節炎モデルにおける参照化合物としてＶＸ−７４５を利用する別の研究は、１０ｍｇ／ｋｇの用量のＶＸ−７４５は、足の腫脹の阻害において、アッセイした他の化合物ほど有効ではないことが示された。Ｃｈｏｐｒａら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＡＷ−８１４１４１、ａ  ｎｏｖｅｌ、ｐｏｔｅｎｔ、ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０：４６７−４７３（２０１０）を参照のこと、その全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【００４２】
変形性関節症モデルにおいて、ＶＸ−７４５は、ラットに５０ｍｇ／ｋｇで投与した場合に、コントロール動物と比較して、統計的に有意な膝の変性の阻害を示した。ＶＸ−７４５をまた、痛覚過敏モデルにおいてもアッセイし、ラットに３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合に、痛覚過敏反応の有意な阻害を示した。その研究者らは、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスが痛覚過敏を示したことを発見した。しかし、上記研究者らは、３ｍｇ／ｋｇの用量において最低限の効果を観察した。Ｂｒｏｗｎら、「ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｊｏｉｎｔ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．、５：２２（２００８）を参照のこと、その全体は本明細書中で参考文献に組み込まれる。理論によって拘束されることを望まないが、ｐ３８阻害剤の、関節リウマチなどの慢性状態の処置の臨床的失敗は、その炎症経路の冗長性のためであると考えられる。かかる冗長性は、ｐ３８が慢性的に阻害された場合にフィードバックループのアップレギュレーションを引き起こし、全体として有効性の欠如をもたらす。
【００４３】
本発明の方法
上に記載したように、いくつかの実施態様において、本発明は、ＣＮＳ内でアミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、アミロイドプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。
【００４４】
いくつかの実施態様において、アミロイドプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、選択的ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。
【００４５】
ある実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの量を低減する必要のある患者に、低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与することによって、アミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、アミロイドプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ＶＸ−７４５を投与する事を含む。いくつかのそのような実施態様において、アミロイドプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、低用量のＶＸ−７４５を投与する事を含む。
【００４６】
薬剤の治療的効力は、薬剤が血漿タンパク質に結合する程度によって影響を受ける。タンパク質に結合する薬剤は、細胞膜を通過することができない、または体中を拡散することができないので、未結合の薬剤の画分のみが、任意の薬理学的効果を示す。従って、治療薬がより多く結合すればするほど、所望の薬理学的反応を誘起するために利用可能な薬剤の濃度は低くなる。しかし、脳内にはより少ないタンパク質しか存在しないので、血液脳関門を通過し得る治療薬は、所望の薬理学的反応を誘起するために利用可能な、より高い濃度の遊離の（ｆｒｅｅ）薬剤を有する。実際、ＶＸ−７４５は、タンパク質に高度に結合する薬剤であることが公知であるが、イヌにおけるその脳内レベルは、全身レベルの２倍である。
【００４７】
いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する必要のある患者に、低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する必要のある患者に、ＶＸ−７４５を投与する工程を含む、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する必要のある患者に、低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、アルツハイマー病に関連するアミロイドプラークの量を低減する方法を提供する。
【００４８】
いくつかの実施態様において、本発明は、（ｉ）プラークの量を低減する、および（ｉｉ）ＭＡＰＴのリン酸化を阻害する方法を提供する。いくつかの実施態様において、（ｉ）プラークの量を低減する、および（ｉｉ）ＭＡＰＴのリン酸化を阻害する方法は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。ある実施態様において、（ｉ）プラークの量を低減する、および（ｉｉ）ＭＡＰＴのリン酸化を阻害する方法は、その必要のある患者に、低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、（ｉ）プラークの量を低減する、および（ｉｉ）ＭＡＰＴのリン酸化を阻害する方法は、その必要のある患者に、ＶＸ−７４５を投与する工程を含む。ある実施態様において、（ｉ）プラークの量を低減する、および（ｉｉ）ＭＡＰＴのリン酸化を阻害する方法は、その必要のある患者に、低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む。
【００４９】
上記で議論したように、ＩＬ−１βの過剰発現は、Ａβのクリアランスを増強するが、ミクログリアの慢性的な活性化は、ミクログリアのＡβを分解する能力を低減する。従って、いくつかの実施態様において、本発明は、神経炎症を誘発せずに、プラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、神経炎症を誘発せずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、神経炎症を誘発せずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、神経炎症を誘発せずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ＶＸ−７４５を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、神経炎症を誘発せずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む。
【００５０】
いくつかの実施態様において、本発明は、炎症性サイトカインの発現および／またはレベルを増大させずに、プラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、炎症性サイトカインの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、炎症性サイトカインの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、炎症性サイトカインの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ＶＸ−７４５を投与する工程を含む。いくつかの実施態様において、炎症性サイトカインの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずに、プラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与する工程を含む。ある実施態様において、本発明は、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する必要のある患者に低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与することによって、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法は、その必要のある患者に、ＶＸ−７４５を投与する工程を含む。ある実施態様において、本発明は、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する必要のある患者に低用量のＶＸ−７４５を投与することによって、ＩＬ−１βの発現および／またはレベルを増大させずにプラークの量を低減する方法を提供する。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本発明は、１日１回、１日２回、１週間１回、１週間２回、または１ヶ月１回の、ｐ３８阻害剤、例えばＶＸ−７４５の投与を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、最大１、２、または３週間以上の間、１日あたり１、２、３または４回などの、より頻繁な間隔でのｐ３８阻害剤の投与、続いてｐ３８阻害剤の所望のレベルを維持するための漸減投薬スケジュールを提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、最大１、２、または３ヶ月間以上の間、１日あたり１、２、３または４回の間隔でのｐ３８阻害剤の投与、続いてｐ３８阻害剤の所望のレベルを維持するための漸減投薬スケジュールを提供する。より明確には、いくつかの実施態様において、本発明は、脳内で治療レベルを達成するために十分な間隔でのｐ３８阻害剤の投与、続くその投与量の漸減の投薬スケジュールを提供する。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者にｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に低用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に治療的に有効な用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法を提供する。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者にｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークＡβ４２の数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に低用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークＡβ４２の数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者にＶＸ−７４５を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークＡβ４２の数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークＡβ４２の数および／または体積を低減する方法を提供する。
【００５５】
いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、ベータアミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に治療的に有効な用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、該患者において、ベータアミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に低用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークＡβ４２の数および／または体積を低減する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した患者に低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークＡβ４２の数および／または体積を低減する方法を提供する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する必要のある患者に、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、アミロイドプラークの蓄積を予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する必要のある患者に、治療的に有効な量の低用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、アミロイドプラークの蓄積を予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する必要のある患者に、治療的に有効な量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、アミロイドプラークの蓄積を予防するための方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する必要のある患者に、治療的に有効な量の低用量のＶＸ−７４５を投与する工程を含む、アミロイドプラークの蓄積を予防するための方法を提供する。
【００５７】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約１ｍｇから約５０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約１ｍｇから約２０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約１ｍｇから約１０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約１ｍｇから約５ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約５ｍｇから約１０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約１０ｍｇから約２０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約２０ｍｇから約３０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約３０ｍｇから約４０ｍｇの間である、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの蓄積を予防する患者に治療的に有効な用量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む、該患者において、アミロイドプラークの数および／または体積を低減する方法であって、ここでその治療的に有効な用量は、約４０ｍｇから約５０ｍｇの間である、方法を提供する。
【００５８】
いくつかの実施態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を投与することを含む、アミロイドプラーククリアランスメカニズムを、その必要のある被験体に提供する。
【００５９】
いくつかの実施態様において、本発明は、プラークの量を低減する必要のある患者においてプラークの量を低減する方法であって、該患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を約６ヶ月未満の期間投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、プラークの量を低減する必要のある患者においてプラークの量を低減する方法であって、該患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を約４ヶ月未満の期間投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、プラークの量を低減する必要のある患者においてプラークの量を低減する方法であって、該患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を約２ヶ月未満の期間投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、プラークの量を低減する必要のある患者においてプラークの量を低減する方法であって、該患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を約１ヶ月未満の期間投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、プラークの量を低減する必要のある患者においてプラークの量を低減する方法であって、該患者に、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を約２週間未満の期間投与する工程を含む、方法を提供する。
【００６０】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの量を低減する方法を提供し、該方法は以下の工程を含む：
（ｉ）被験体の脳を画像化して、神経画像を得る工程；
（ｉｉ）該神経画像を、参照画像と比較して、アミロイドプラークの数および／または面積を決定する工程；および
（ｉｉｉ）もし該被験体が、該参照画像と比較した場合に増大した量のアミロイドプラークを有すると決定したら、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程。
【００６１】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークの量を低減する方法を提供し、該方法は以下の工程を含む：
（ｉ）被験体の脳を画像化する工程；
（ｉｉ）アミロイドプラークの数および／または面積を決定する工程；および
（ｉｉｉ）もし該アミロイドプラークの数および／または面積が、所定の閾値を超えていたら、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程。
【００６２】
いくつかの実施態様において、上記参照画像は、コントロール被験体の画像である。いくつかの実施態様において、上記参照画像は、正常な認知機能を有する被験体の画像である。いくつかの実施態様において、上記参照画像は、上記被験体の脳のベースラインの画像である。いくつかのそのような実施態様において、上記参照画像は、上記被験体の脳の以前のスキャンである。いくつかの実施態様において、上記被験体は、アルツハイマー病を発症するリスクがある。
【００６３】
いくつかの実施態様において、（ｉ）画像化する工程、（ｉｉ）参照画像とのアミロイドプラークを比較する工程、および／またはアミロイドプラークの数および／または面積を決定する工程、ならびに（ｉｉｉ）ｐ３８阻害剤を投与する工程を、１回以上の所定の間隔で繰り返す。いくつかのそのような実施態様において、所定の間隔は、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月である。いくつかの実施態様において、所定の間隔は、１年、２年、３年、４年、または５年である。いくつかの実施態様において、上記所定の間隔は、６ヶ月である。
【００６４】
いくつかの実施態様において、その患者は、アルツハイマー病を発症するリスクのある、またはそれに罹患した患者である。
【００６５】
いくつかの実施態様において、１つ以上の神経画像処理技術を用いて、被験体の脳を画像化する。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術を、コンピューター断層撮影（ＣＡＴまたはＣＴ）、単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、または機能的核磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）から成る群から選択する。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、コンピューター断層撮影（ＣＡＴまたはＣＴ）である。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である。いくつかのそのような実施態様において、上記ＰＥＴスキャンにおいて使用される画像化剤を、ａｍｙｖｉｄまたはＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂから選択する。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）である。いくつかの実施態様において、その神経画像処理技術は、機能的核磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）である。
【００６６】
当業者は、神経画像において、アミロイドプラークの数および／または面積をどのように決定または測定するのか理解している。例えば、Ｚｅｍａｎら、「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ」、１２  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ｏｎ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｇｈｏｌａｍｒｅｚａｎｅｚｈａｄ編の第８章、１９９−２２９（２０１１年１２月２２日）、およびＨｓｉａｏら、「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｐｈａｓｅ  １８Ｆ−ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ（ＡＶ−４５／Ａｍｙｖｉｄ）  ＰＥＴ  ｉｍａｇｅｓ  ｔｏ  ＦＤＧ  ｉｍａｇｅｓ：  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ、３９（４）、６１３−６２０（２０１２）を参照のこと、それらそれぞれの全体は、これによってその全体において参考文献に組み込まれる。
【００６７】
いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、６ヶ月未満の期間投与する。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、４ヶ月未満の期間投与する。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、２ヶ月未満の期間投与する。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、１ヶ月未満の期間投与する。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、３週間未満の期間投与する。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、２週間未満の期間投与する。いくつかの実施態様において、ｐ３８阻害剤を、１週間未満の期間投与する。
【００６８】
いくつかの実施態様において、所定の閾値は、特定の被験体のベースラインである。例えば、いくつかの実施態様において、アルツハイマー病を発症するリスクのある被験体の脳の画像化し、そしてアミロイドプラークの数および／または面積を決定する、および／または測定する。そのプラークの数および／または面積が、その被験体のベースラインまたは所定の閾値であり、それに対して後の全ての脳の画像が比較される。
【００６９】
いくつかの実施態様において、所定の閾値は、アルツハイマー病の脳において典型的に見出されるアミロイドプラークの数および／または面積に基づく。いくつかのそのような実施態様において、所定の閾値は、アルツハイマー病の脳において典型的に見出されるアミロイドプラークの数および／または面積の平均である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本発明は、アルツハイマー病に罹患した、またはその発症のリスクがある被験体において、アミロイドプラークの量を低減する方法を提供し、該方法は以下の工程を含む：
（ｉｖ）被験体の脳を画像化する工程；
（ｖ）該アミロイドプラークの数および／または面積を決定する工程；および
（ｖｉ）もし該アミロイドプラークの数および／または面積が、所定の閾値を超えていたら、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークに煩わされている被験体を処置する方法であって、該被験体に治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含み、ここで該アミロイドプラークの数および／または面積が所定の閾値を超えている、方法を提供する。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラーク（ここで該アミロイドプラークの数および／面積は所定の閾値を超えている）に煩わされている被験体を処置する方法であって、以下の工程を含むを提供する：
（ｉ）治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を、６ヶ月未満の期間投与する工程；
（ｉｉ）規則的な間隔で、該被験体の脳を画像化する工程；および
（ｉｉｉ）もし該アミロイドプラークの数および／または面積が以前に測定したアミロイドプラークレベルを超えていたら、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程。
【００７３】
いくつかのそのような実施態様において、上記被験体にｐ３８阻害剤を、４ヶ月未満、２ヶ月未満、１ヶ月未満、または２週間未満の期間投与する。
【００７４】
いくつかの実施態様において、本発明は、アミロイドプラークに煩わされている被験体を処置する方法であって、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を、６ヶ月未満の期間投与する工程を含み、ここで１つ以上の神経画像処理技術によって測定した場合、該アミロイドプラークの数および／または面積は、所定の閾値を超えている、方法を提供する。いくつかのそのような実施態様において、上記神経画像処理技術は、ＰＥＴスキャンである。いくつかの実施態様において、上記方法はさらに、（ｉ）規則的な間隔で上記被験体の脳を画像化する工程；および（ｉｉ）もし上記アミロイドプラークの数および／または面積が、以前に測定したアミロイドプラークレベルを超えていたら、治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を投与する工程を含む。
【００７５】
併用療法
ある実施態様において、本発明は、被験体に治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を、１つ以上のさらなる治療薬と一緒に投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、被験体に治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト、ビタミンＥ、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗躁うつ病薬、および睡眠補助薬から選択される１つ以上のさらなる治療薬と一緒に投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。
【００７６】
代表的なコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が挙げられるが、それに限定されない。
【００７７】
代表的な抗うつ薬としては、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））およびデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎｅ（登録商標））が挙げられるが、それに限定されない。
【００７８】
代表的な抗不安薬としては、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（登録商標））が挙げられるが、それに限定されない。
【００７９】
代表的な抗精神病薬としては、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））が挙げられるが、それに限定されない。
【００８０】
代表的な抗躁うつ病薬としては、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））およびジバルプロエクス（Ｄｅｐａｋｏｔａ（登録商標））が挙げられるが、それに限定されない。
【００８１】
代表的な睡眠補助薬としては、ゾルピデム、ザレプロン、およびクロラール水和物が挙げられるが、それに限定されない。
【００８２】
代表的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニストとしては、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））が挙げられるが、それに限定されない。
【００８３】
いくつかの実施態様において、本発明は、被験体に治療的に有効な量のｐ３８阻害剤を、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、バレニクリン、ＰＦ−０４３６０３６５、リバスチグミン、ＬＹ４５０１３９、ＳＴ１０１、ブリオスタチン、ＥＶＰ−６１２４、アトモキセチン、ＨＦ０２２０、レスベラトロール、ガランタミン、ＰＦ−０１９１３５３９、セマガセスタット、３ＡＰＳ、免疫グロブリン、ジメボン、アルファ−トコフェロール、ＢＡＹ８５−８１０１、エストロゲン、プロゲステロン、ＡＣＣ−００１、イチョウ（ｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、ニセルゴリン、ピラセタム、ＮＩＣ５−１５、キサリプロデン（ＳＲ５７７４６Ａ）、インドメタシン、ＤＭＸＢ−Ａ、ＬＹ２０６２４３０、１１−Ｃ  ＰＩＢ、バピネオズマブ、エタネルセプト、ラミプリル、インターフェロンベータ−１ａ、シンバスタチン、リポ酸、魚油、クルクミン、ＰＦ−０４４４７９４３、フォレート、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ロイプロリド、ＩＮＭ−１７６、ＡＨ１１０６９０、トリプトファン、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、ＢＭＳ−７０８１６３、エスシタロプラム、ＴＲｘ００１４、ＢＡＹ９４−９１７２、セレブロライシン、没食子酸（ｇａｌａｔｅ）エピガロカテキン、ＳＢ−７４２４５７、リチウム、ロシグリタゾン、ジバルプロエクス、ＳＡＲ１１０８９４Ｄ、ＰＲＸ−０３１４０、ＣＸ５１６（Ａｍｐａｌｅｘ）、ニコチンアミド、ラサギリン、ＡＣ−１２０２（Ｋｅｔａｓｙｎ（登録商標））、ｅｎｄｕｒａｍｉｄｅ、ネラメキサン、ラザダイン、ＮＳ２３３０（Ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標））、タミバロテン、アシトレチン、メチルフェニデート、ミフェプリストン、ＺＴ−１、ＡＦＦＩＴＯＰＥ  ＡＤ０１、ＡＦＦＩＴＯＰＥ  ＡＤ０２、ＧＳＫ２３９５１２、ＧＳＫ９３３７７６、ＳＲ５７６６７Ｂ、ＰＰＩ−１０１９、ＭＰＣ−７８６９、ＡＺＤ３４８０、ＰＡＺ−４１７、ソラネズマブ、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＢＡＹ１００６５７８、ドコサヘキサエン酸、ＱＳ−２１、ＭＮＩ−５５８、遅効性レミニール（ｒｅｍｉｎｙｌ  ｒｅｔａｒｄ）、フルテメタモール、エストラジオール、メドロキシプロゲステロン、バルプロエート、Ｔ−８１７ＭＡ、ＡＺＤ１４４６、ＡＡＢ−００３（ＰＦ−０５２３６８１２）、モダフィニル、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ドキシサイクリン、トラゾドン（ｔｒａｚａｄｏｎｅ）、ナトリウムオキシベート、フペルジンＡ、ルテイン、ゼアキサンチン、ＡＣ−３９３３、デキストロアンフェタミン、ＥＰＡＸ  １０５０ＴＧ、ＳＲＡ−３３３、ＭＮＩ−１６８、ＣＡＤ１０６、ＳＧＳ７４２、ＮＰ０３１１１２、ＳＳＲ１８０７１１Ｃ、ＧＳＩ−９５３、プラゾシン、ＭＥＭ１００３、ＡｎｄｒｏＧｅｌ、ＡＶＥ１６２５、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍａｔｅ）、ＴＣ−５６１９−２３８、ＭＫ０２４９、レコゾタン、サーカディン、ＭＥＭ３４５４、ＰＰＩ−１０１９、ＵＢ３１１、ＰＦ−０４４９４７００、ＡＢＴ−０８９、ＬＹ４５１３９５、Ｅ２０２０、ロフェコキシブ、ＰＦ−０３６５４７４６、ＥＨＴ０２０２エタゾレート、ＤＣＢ−ＡＤ１、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＥＧｂ７６１（登録商標）、ガンテネルマブ、フロルベタピル、ＥＬＮＤ００５、プレドニゾン、ｎｏｖａｓｏｙ、チョウセンニンジン、ピオグリタゾン、カプリリデン（ｃａｐｒｙｌｉｄｅｎｅ）、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−３８４、ネフィラセタム、ＡＱＷ０５１、ピタバスタチン、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、ロルノキシカム、ＡＮ−１７９２、ＳＲ５７６６７Ｂ、メラトニン、ＳＡＭ−５３１、ＭＫ０９５２、ＭＫ０６７７、ＩＦＮ−アルファ２Ａ、ＢＡＹ９４−９１７２、ＰＹＭ５００２８、レコゾタンＳＲ、サリドマイド、トラミプロサート、ＦＫ９６２、ＩＶＩＧ、ＲＯ５３１３５３４、ビフェプルノクス、ＬＮＫ−７５４、ＥＬＮＤ００５、ＮＳＡ−７８９、ラメルテオン、フロルベタベン、ＳＲＡ−４４４、ＶＰ４８９６、セレコキシブ、ヒドロコドン、ＧＳＩ−１３６、ゾルピデム、ＭＫ３３２８、メトホルミン、ＣＴＳ２１１６６、ｅｌｏｎｔｒｉｌ、イブプロフェン、ｐｏｓｉｐｈｅｎタルタレート（ｐｏｓｉｐｈｅｎ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、ＪＮＪ−３９３９３４０６、テストステロン、ＢＲＬ−０４９６５３、ＢＭＳ−７０８１６３、ＳＡＭ−３１５、ケトコナゾール、フルコナゾール、ワルファリン、Ｅ２６０９、ＡＺＤ０３２８、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、Ｅ２２１２、アセトアミノフェン、ＬＹ２８１１３７６、ＡＢＴ−１２６、メラトニン、ＧＳＫ１０３４７０２、アルモダフィニル、デパコテ、ゲムフィブロジル、ＡＬ−１０８、レベチラセタム、およびキナクリンから成る群から選択される１つ以上のさらなる治療薬と一緒に投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。
【００８４】
薬学的組成物
いくつかの実施態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を、１つ以上の治療薬および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと共に含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、低用量のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤を、１つ以上の治療薬および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと共に含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ｐ３８阻害剤および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、アルツハイマー病を処置するための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＢＩＲＢ  ７９６、ＴＡＫ−７１５、ＳＣＩＯ  ４６９、ＲＷＪ  ６７６５７、ＳＢ  ６８１３２３、ＳＢ  ２４２２３５、ＳＢ  ２０３５８０、Ｌ−１６７３０７、ＲＰＲ−２０３４９４、ＲＰＲ−２００７６５Ａ、ＰＤ  １６９３１６、ＳＢ  ２０００２５、ＪＸ  ４０１、ＣＭＰＤ１、ＳＫＦ  ８６００２、ＳＸ  ０１１、ＳＤ  ２８２、ＥＯ  １４２８、ＳＤ  １６９、ＳＢ  ２２００２５、ＳＢ  ２０２１９０、ＳＢ  ２３９０６３、Ｏｒｇ  ４８７６２−０、ＬＹ２２２８８２０、ビノレルビン、ＰＨ−７９７８０４、およびアシアチン酸から選択されるｐ３８阻害剤、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、アルツハイマー病を処置するための薬学的組成物を提供する。いくつかのそのような実施態様において、アルツハイマー病を処置するための薬学的組成物は、低用量のｐ３８阻害剤を含む。いくつかの実施態様において、本発明は、ＶＸ−７４５を含む、アルツハイマー病を処置するための薬学的組成物を提供する。いくつかのそのような実施態様において、薬学的組成物は、低用量のＶＸ−７４５を含む。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＶＸ−７４５を、１つ以上の治療薬および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルと共に含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、低用量のＶＸ−７４５、１つ以上の治療薬、および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、低用量のＶＸ−７４５、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎｅ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））、オキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（登録商標））、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標））、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ジバルプロエクス（Ｄｅｐａｋｏｔａ（登録商標））、ゾルピデム、ザレプロン、クロラール水和物、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、バレニクリン、ＰＦ−０４３６０３６５、リバスチグミン、ＬＹ４５０１３９、ＳＴ１０１、ブリオスタチン、ＥＶＰ−６１２４、アトモキセチン、ＨＦ０２２０、レスベラトロール、ガランタミン、ＰＦ−０１９１３５３９、セマガセスタット、３ＡＰＳ、免疫グロブリン、ジメボン、アルファ−トコフェロール、ＢＡＹ８５−８１０１、エストロゲン、プロゲステロン、ＡＣＣ−００１、イチョウ（ｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、ニセルゴリン、ピラセタム、ＮＩＣ５−１５、キサリプロデン（ＳＲ５７７４６Ａ）、インドメタシン、ＤＭＸＢ−Ａ、ＬＹ２０６２４３０、１１−Ｃ  ＰＩＢ、バピネオズマブ、エタネルセプト、ラミプリル、インターフェロンベータ−１ａ、シンバスタチン、リポ酸、魚油、クルクミン、ＰＦ−０４４４７９４３、フォレート、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ロイプロリド、ＩＮＭ−１７６、ＡＨ１１０６９０、トリプトファン、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、ＢＭＳ−７０８１６３、エスシタロプラム、ＴＲｘ００１４、ＢＡＹ９４−９１７２、セレブロライシン、没食子酸エピガロカテキン、ＳＢ−７４２４５７、リチウム、ロシグリタゾン、ジバルプロエクス、ＳＡＲ１１０８９４Ｄ、ＰＲＸ−０３１４０、ＣＸ５１６（Ａｍｐａｌｅｘ）、ニコチンアミド、ラサギリン、ＡＣ��１２０２（Ｋｅｔａｓｙｎ（登録商標））、ｅｎｄｕｒａｍｉｄｅ、ネラメキサン、ラザダイン、ＮＳ２３３０（Ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ（登録商標））、タミバロテン、アシトレチン、メチルフェニデート、ミフェプリストン、ＺＴ−１、ＡＦＦＩＴＯＰＥ  ＡＤ０１、ＡＦＦＩＴＯＰＥ  ＡＤ０２、ＧＳＫ２３９５１２、ＧＳＫ９３３７７６、ＳＲ５７６６７Ｂ、ＰＰＩ−１０１９、ＭＰＣ−７８６９、ＡＺＤ３４８０、ＰＡＺ−４１７、ソラネズマブ、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ＢＡＹ１００６５７８、ドコサヘキサエン酸、ＱＳ−２１、ＭＮＩ−５５８、遅効性レミニール、フルテメタモール、エストラジオール、メドロキシプロゲステロン、バルプロエート、Ｔ−８１７ＭＡ、ＡＺＤ１４４６、ＡＡＢ−００３（ＰＦ−０５２３６８１２）、モダフィニル、ラロキシフェン、アトルバスタチン、ドキシサイクリン、トラゾドン、ナトリウムオキシベート、フペルジンＡ、ルテイン、ゼアキサンチン、ＡＣ−３９３３、デキストロアンフェタミン、ＥＰＡＸ  １０５０ＴＧ、ＳＲＡ−３３３、ＭＮＩ−１６８、ＣＡＤ１０６、ＳＧＳ７４２、ＮＰ０３１１１２、ＳＳＲ１８０７１１Ｃ、ＧＳＩ−９５３、プラゾシン、ＭＥＭ１００３、ＡｎｄｒｏＧｅｌ、ＡＶＥ１６２５、シクロホスファミド、ＴＣ−５６１９−２３８、ＭＫ０２４９、レコゾタン、サーカディン、ＭＥＭ３４５４、ＰＰＩ−１０１９、ＵＢ３１１、ＰＦ−０４４９４７００、ＡＢＴ−０８９、ＬＹ４５１３９５、Ｅ２０２０、ロフェコキシブ、ＰＦ−０３６５４７４６、ＥＨＴ０２０２エタゾレート、ＤＣＢ−ＡＤ１、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＥＧｂ７６１（登録商標）、ガンテネルマブ、フロルベタピル、ＥＬＮＤ００５、プレドニゾン、ｎａｖａｓｏｙ、チョウセンニンジン、ピオグリタゾン、カプリリデン、ＡＢＴ−２８８、ＡＢＴ−３８４、ネフィラセタム、ＡＱＷ０５１、ピタバスタチン、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））、ロルノキシカム、ＡＮ−１７９２、ＳＲ５７６６７Ｂ、メラトニン、ＳＡＭ−５３１、ＭＫ０９５２、ＭＫ０６７７、ＩＦＮ−アルファ２Ａ、ＢＡＹ９４−９１７２、ＰＹＭ５００２８、レコゾタンＳＲ、サリドマイド、トラミプロサート、ＦＫ９６２、ＩＶＩＧ、ＲＯ５３１３５３４、ビフェプルノクス、ＬＮＫ−７５４、ＥＬＮＤ００５、ＮＳＡ−７８９、ラメルテオン、フロルベタベン、ＳＲＡ−４４４、ＶＰ４８９６、セレコキシブ、ヒドロコドン、ＧＳＩ−１３６、ゾルピデム、ＭＫ３３２８、メトホルミン、ＣＴＳ２１１６６、ｅｌｏｎｔｒｉｌ、イブプロフェン、ｐｏｓｉｐｈｅｎタルタレート、ＪＮＪ−３９３９３４０６、テストステロン、ＢＲＬ−０４９６５３、ＢＭＳ−７０８１６３、ＳＡＭ−３１５、ケトコナゾール、フルコナゾール、ワルファリン、Ｅ２６０９、ＡＺＤ０３２８、ＬＹ２８８６７２１、ＣＨＦ５０７４、Ｅ２２１２、アセトアミノフェン、ＬＹ２８１１３７６、ＡＢＴ−１２６、メラトニン、ＧＳＫ１０３４７０２、アルモダフィニル、デパコテ、ゲムフィブロジル、ＡＬ−１０８、レベチラセタム、およびキナクリンから選択される１つ以上の治療薬、および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む薬学的組成物を提供す��。
【００８６】
ある実施態様において、本発明の薬学的に許容可能な組成物を、経口投与のために製剤化する。本発明の薬学的に許容可能な組成物を、カプセル、カプレット、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれに限らない、あらゆる経口で許容可能な剤形で経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的にはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も加える。カプセル形態における経口投与に関して、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁剤が必要である場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望の場合、一定の甘味料、香味料、または着色料も加え得る。
【００８７】
単一剤形の組成物を生成するために、キャリア材料と組み合わせる本発明の化合物の量は、上記患者および特定の投与方式に依存して変動する。好ましくは、これらの組成物を受ける患者に、１〜５０ｍｇ／日の間のｐ３８阻害剤（すなわち、ＶＸ−７４５または他のｐ３８阻害剤）の用量が投与され得るように、提供される組成物を製剤化するべきである。組成物の例は、これらの組成物を受ける患者に、１日あたり１〜１０ｍｇ、１０〜２５ｍｇ、または２５〜５０ｍｇの間のｐ３８阻害剤の投与量を投与するために製剤化された組成物を含む。本発明の他の実施態様において、組成物は、これらの組成物を受ける患者に、１日あたり３〜５ｍｇ、５〜１０ｍｇ、１０〜２０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、３０〜４０ｍｇ、または４０〜５０ｍｇの間の投与量の上記阻害剤を投与するために製剤化された組成物を含む。いくつかの実施態様において、上記組成物を、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または５０ｍｇの活性組成物を含む用量へと製剤化する。これらの製剤の投薬レジメは、単回投与の投薬、毎日１回、２回、または３回の投薬、週１回の投薬、および月１回の投薬を含み得るが、これに限らない。
【００８８】
いくつかの処置レジメにおいて、上記薬物の高い組織濃度を達成するために、患者を最初に、より高い用量の本発明の化合物（「負荷投与量」）で、一定の期間（「負荷期間（ｌｏａｄｉｎｇ  ｐｅｒｉｏｄ）」）処置し、その後、活性組成物の血清濃度または組織濃度を維持するために、より低い用量の該活性組成物（「維持量」）で、より長い期間（「維持期間」）処置する。
【００８９】
いくつかの処置レジメにおいて、上記阻害剤の患者への投与を、一次的に停止する（「休薬日」）。いくつかの実施例において、患者は、１ヶ月間の毎日の用量の阻害剤、続く１ヶ月の休薬日のサイクルを有し得る。別の実施例において、患者は６ヶ月間の阻害剤の毎日の投薬、続く１ヶ月の休薬日を有し得る。別の実施例において、患者は、３週間の阻害剤の毎日の用量、続く１週間の休薬日を有し得る。さらに別の実施例において、患者は、１週間の薬物の毎日の用量、続く３週間の休薬日を有し得る。別の実施例において、患者は、６週間の薬物の週１回の用量、続く３週間の休薬日のサイクルを有し得る。
【００９０】
あらゆる特定の患者のための特定の投与量および処置レジメは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置する医師の判断、および処置する特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解されるべきである。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、該組成物中の特定の化合物に依存する。
【実施例】
【００９１】
実施例１
本研究の目的は、アルツハイマー病（ＡＤ）トランスジェニックＴｇ２５７６マウスモデルにおいて、ベータアミロイド（Ａβ）の蓄積およびプラークの量および炎症に対する、１日２回２週間の経口ＶＸ−７４５処置の効果を評価することであった。
【００９２】
動物。トランスジェニックマウスを、２６ヶ月齢から開始して、ビヒクルまたはＶＸ−７４５のいずれかで２週間処置した。２週間の処置後、上記動物を屠殺し、そして脳を、Ａβ１−４２ＥＬＩＳＡおよびＡβ免疫組織化学検査による、不溶性のアミロイドベータレベルおよびプラークの量の生化学的および免疫組織学的分析のために使用した。炎症を、腹側皮質ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αＥＬＩＳＡによって分析し、そして小膠細胞症を、ＣＤ１１ｂ免疫組織化学検査によって分析した。エンドポイントで血漿を回収し、そしてＰＫ分析のために依頼主（ｃｌｉｅｎｔ）に送った。
【００９３】
全ての動物実験を、実験動物の飼育および使用のためのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）ガイドラインに従って行い、そしてＳｔａｔｅ  Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｆｉｎｌａｎｄによって承認された。Ｔａｃｏｎｉｃから購入した、雌性トランスジェニックＴｇ２５７６マウス（ｎ＝１２）および野生型マウス（ｎ＝５）を本実験のために使用した。動物を、標準的な温度（２２±１℃）および光調節環境（午前７時から午後８時まで点灯）で収容し、食物および水を自由に取れるようにした。上記Ｔｇ２５７６トランスジェニック系統を、「Ｓｗｅｄｉｓｈ」二重変異を有するｈＡＰＰ６９５構築物およびハムスタープリオンタンパク質コスミドベクターのＣ５７Ｂ６／Ｊ×ＳＪＬ宿主への挿入によって開発した；プリオンプロモーターは、脳内のニューロンに対する変異ＡＰＰの過剰発現を制限する。結果として、上記Ｔｇ２５７６マウスは、６〜８ヶ月齢までに高い脳内レベルの可溶性Ａβ１−４０およびＡβ１−４２を、そして１０〜１６ヶ月までに新皮質および海馬においてＡβを含む老人斑を発達させる。上記マウスを、以下のように処置群に分けた：
・ビヒクルで処置する５匹の野生型コントロールマウス
・ビヒクルで処置する６匹のＴｇ２５７６マウス
・ＶＸ−７４５（３ｍｇ／ｋｇ）で処置する６匹のＴｇ２５７６マウス。
【００９４】
化合物の保存および処方のための指示。ＶＸ−７４５が、スポンサーによって乾燥化合物としてＣｅｒｅｂｒｉｃｏｎに配達された。利用するビヒクルは、１％プルロニックＦ１０８であった。保存および溶解の指示が、スポンサーによって提供された。上記化合物の化学物質安全性データシートまたは同様の文書が、スポンサーによって提供された。その溶液を、スポンサーによって提供された指示に従って保存した（溶液の保存条件および有効期限）。ビヒクルは、スポンサー／Ｃｅｒｅｂｒｉｃｏｎによって提供された。
【００９５】
薬物の送達。経口経管栄養（１０ｍｌ／ｋｇ）によるＶＸ−７４５またはビヒクルの経口投与を、２６ヶ月齢から始めてＢＩＤで行い、そして１４日間続けた。屠殺の日、屠殺の２時間前に処置を行った。
【００９６】
一般的な健康状態および人道的なエンドポイント。動物を、研究所員が１日２回モニターした（午前８時および午後４時）。動物の一般的な健康状態が著しく悪化した場合、そのマウスをＣＯ２の過量投与によって屠殺し、断頭し、そして脳を下記で詳細に述べるように処理した。許容可能なエンドポイントの定義は以下のものを含む：自発運動無しおよび２４時間の観察期間中飲むまたは食べることができない、大量出血、自然に起こる炎症、解剖学的構造の喪失（ｍｉｓｓｉｎｇ  ａｎａｔｏｍｙ）、腫脹または腫瘍。
【００９７】
血漿および脳サンプルの採取。最後の投薬から２時間後、上記マウスをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ  Ｍｅｂｕｎａｔ、Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ、Ｆｉｎｌａｎｄ）で深く麻酔した。そのマウスに心臓穿刺を行い、そして血液サンプルを前もって冷却した（氷浴）ＥＤＴＡチューブに採取した。そのチューブを氷上に維持し、そしてできるだけ早く２０００ｇ（＋４℃）での遠心分離によって血漿を分離した。各マウスから１５０〜２００ｌμｌの血漿を、前もって冷却したポリプロプレンのチューブに移し、そしてＰＫ分析のためにスポンサーに送られるまで、−８０℃で凍結して維持した。
【００９８】
脳を、ヘパリン処理していない食塩水で灌流した。０．１ＭのＰＢ中４％のＰＦＡに浸すことによって、右半球を後固定した。リン酸緩衝液で短時間洗浄した後、それを、ＰＢ中３０％のショ糖中で２〜３日凍結保護し、その後、液体窒素中で凍結し、そしてさらなる分析（免疫組織化学検査）のために−８０℃で保存した。左半球（氷上で海馬、腹側および背側皮質、および残りの画分に解剖した）を、ドライアイス上で新鮮凍結し、そして生化学的分析（ＥＬＩＳＡ）のために−８０℃で保存した。小脳を新鮮凍結し、そして任意の将来のＰＫ／他の分析のために−８０℃で保存した。
【００９９】
免疫組織化学検査。固定、凍結保護、および凍結した半球から、２０μｍの厚さの冠状切片をクリオスタットで調製し、そしてＳｕｐｅｒＦｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓガラススライドに載せた。免疫組織化学的分析のために、選択された切片を使用した。皮質構造物および海馬構造物におけるプラークの量およびアミロイド凝集物の程度を、アミロイドベータ免疫組織化学染色によって分析した。
【０１００】
隣接する切片から、小膠細胞症の程度を、ＣＤ１１ｂ免疫組織化学検査によって分析した。
【０１０１】
ＡβおよびＣＤ１１ｂ免疫組織化学検査：簡単には、免疫組織化学検査において使用した組織切片を解凍し、そして空気乾燥した。内部ペルオキシダーゼ活性および非特異的結合のブロッキング、および洗浄の後、切片を以下のものと室温（ＲＴ）で一晩反応させた：
・抗Ａβ（マウス抗−Ａβ［４−１０］、ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ＡＢ０２、１：２０，０００、クローンＷ０−２）
・抗ＣＤ１１ｂ（ラット抗ＣＤ１１ｂ、ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｉｎｃ．ＭＣＡ７１１、１：５００）。
【０１０２】
その後、その切片を適当なビオチン化２次抗体およびアビジン−ビオチン複合体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅキット、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）とともにそれぞれ２時間インキュベートした。ペルオキシダーゼを含むアビジン−ビオチン複合体を、基質としてニッケル増強ＤＡＢを用いて視覚化した。最後に、その切片をすすぎ、脱水し、カバーガラスをかけて、そしてＬｅｉｃａ３０００ＲＢ顕微鏡で調査した。
【０１０３】
画像分析。海馬の前後軸に沿った、等間隔の冠状組織切片（各動物から３〜４枚の組織切片）を、ＩｍａｇｅＰｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて、免疫染色の強度に関して分析した。免疫反応性染色の画像を、カラーＣＣＤカメラを備えた明視野顕微鏡で、規定の光およびフィルターの設定で捕捉した。Ａβ免疫反応性プラークの沈着およびニューロン内のＡβ凝集物の捕捉された画像、およびＣＤ１１ｂの免疫反応性の画像を、グレースケールの画像に変換し、縁をシャープにするために描写機能（ｄｅｌｉｎｅａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）で処理して、正確な分割を可能にした。その画像を、自動閾値コマンドで分割した（ＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓ、ＭｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）。その結果を、面積の分数として表し（染色面積ｔｏｔ／測定した面積ｔｏｔ、％で表す）、そして個々のトランスジェニックマウスそれぞれから分析した組織切片間の平均値±ＳＥＭとして示した。腹側皮質および背側海馬を、上記冠状切片から分析した（背側海馬のＡＰレベルで）。
【０１０４】
不溶性および可溶性アミロイドベータ１−４２ＥＬＩＳＡ。アミロイドベータ１−４２ＥＬＩＳＡ分析を、腹側皮質においてＡβ１−４２の不溶性および可溶性形態を検出するために適用した。
【０１０５】
上記腹側皮質組織サンプルをホモジナイズし、そしてサンプルを製造業者の詳細な指示に従って調製した（ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｈＡｍｙｌｏｉｄ  Ｂ４２  Ｂｒａｉｎ  ＥＬＩＳＡ）。簡単には、上記組織を、１：１０（組織重量：溶解緩衝液）の比で、溶解緩衝液中で、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（氷上で２×１０ストローク）でホモジナイズした。溶解緩衝液は、プロテアーゼ阻害剤を含む、Ｔｒｉｓ緩衝化食塩水（ＴＢＳ；２０ｍＭのＴｒｉｓ−塩基および１３７ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）であった。そのホモジネートを、１３，０００ｒｐｍで、＋４℃で１０分間遠心分離し、そして上清をアリコートに分けて、そして分析の前に−２０℃で凍結保存した（＝可溶性Ａβ）。
【０１０６】
そのペレットを、蒸留水中の冷却７０％ギ酸中で再度ホモジナイズし、１０分間音波処理し、１５×体積の１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４で中和し、そして１３，０００ｒｐｍで、＋４℃で１０分間遠心分離した。その上清を−２０℃で凍結保存した（＝不溶性Ａβ）。
【０１０７】
脳組織サンプルからの不溶性および可溶性画分中のＡβ１−４２レベルを、製造業者の指示に従って、Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｂｅｔａ  １−４２  ＥＬＩＳＡキット（ｈＡｍｙｌｏｉｄ  Ｂ４２  Ｂｒａｉｎ  ＥＬＩＳＡｓ、Ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＥＬＩＳＡによって分析した。標準曲線の範囲は、２５から５００ｐｇ／ｍｌであった。図１Ａおよび１Ｂは、２週間のＶＸ−７４５の３ｍｇ／ｋｇＢＩＤの投与後の、トランスジェニックマウスのＡβ１−４２アミロイドプラークの面積のパーセンテージを示す。特に、本研究を、老齢マウスで行った（２６ヶ月齢）。他の研究はアミロイドプラークの蓄積を予防することを試み、そして従って約４および／または８ヶ月齢のマウスで行う（例えば、Ｚｈｕら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、３１（４）：１３５５−１３６（２０１１）を参照のこと、その全体において本明細書中で参考文献に組み込まれる）。２６ヶ月齢のＴｇ２５７６マウスは、６−８ヶ月齢までに、可溶性アミロイドプラークの増大した脳内レベルを有する。本実験は、ｐ３８阻害剤（すなわちＶＸ−７４５）のアミロイドプラーク除去能力を評価するためにデザインされた。重要なことに、ＶＸ−７４５は、ビヒクルと比較して、皮質においてアミロイドプラーク面積の３２．５％の減少を示した（コントロールにおける平均２７．７％のアミロイドプラーク面積対ＶＸ−７４５処置動物における平均１８．７％のアミロイドプラーク面積）。ＶＸ−７４５は、ビヒクルと比較して、海馬においてアミロイドプラーク面積の６１．８％の減少を示した（コントロールにおける平均１３．６％のアミロイドプラーク面積対ＶＸ−７４５処置動物における平均５．２％のアミロイドプラーク面積）。
【０１０８】
ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ。ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αレベルを、製造業者の指示に従って、可溶性背側皮質脳組織画分から、マウスＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔｓ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｍ  ＣｙｔｏｋｉｎｅマウスＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡキット、ＲＮＤ−Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＬＢ００およびＭＴＡ００、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）を用いて分析した。図２は、ＶＸ−７４５の３ｍｇ／ｋｇＢＩＤの２週間の投与後の、トランスジェニックマウスにおけるＩＬ−１βレベルを示す。炎症、特に神経炎症における増大は、ＭＡＰＴリン酸化およびＩＬ−１の過剰発現による凝集を引き起こすことが公知である。図２は、処置マウス対コントロールおよび野生型マウスにおけるＩＬ−１βレベルを示す。特に、ＶＸ−７４５処置マウスは、野生型またはコントロール動物と比較した場合に、ＩＬ−１βレベルの増大を示さなかった。
【０１０９】
統計分析。全てのデータを、平均値±標準偏差（ＳＤ）または平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として示し、そしてＰ＜０．０５レベルで差異を統計的に有意であるとみなした。統計分析を、ＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを用いて行った。群の平均値間の差異を、対応のないｔ検定を用いて分析した。
【図１Ａ】
0005851022.tif 000008
【図１Ｂ】
0005851022.tif 000009
【図２】
0005851022.tif 000010