(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［化学式１］
【化１】
0006039095.tif 000103
前記化学式で、
Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；５〜６員環のヘテロシクロアルキル；５〜６員環のヘテロシクロアルケニル；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシ；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；または５〜６員環のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリールであり；Ｒ１〜Ｒ３のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素；非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリール；またはシアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｘは、酸素または炭素である。
【請求項２】
前記化学式１のＲ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；メチル、ヒドロキシエチル、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジンで置換されたピラゾール；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたテトラヒドロピリジン；ハロゲン、モルホリノエトキシ、ピペラジニルエトキシ、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；モルホリノエトキシ；ピペラジニルエトキシ；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジンであり；Ｒ１〜Ｒ３のうち２つは、水素であることを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化学式１のＲ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素；Ｎ−メチルピラゾール；またはシアノまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ４及びＲ５のうち１つは、水素であることを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体は、下記の化学式２ないし５０で表される化合物で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［化学式２］
【化２】
0006039095.tif 000104
［化学式３］
【化３】
0006039095.tif 000105
［化学式４］
【化４】
0006039095.tif 000106
［化学式５］
【化５】
0006039095.tif 000107
［化学式６］
【化６】
0006039095.tif 000108
［化学式７］
【化７】
0006039095.tif 000109
［化学式８］
【化８】
0006039095.tif 000110
［化学式９］
【化９】
0006039095.tif 000111
［化学式１０］
【化１０】
0006039095.tif 000112
［化学式１１］
【化１１】
0006039095.tif 000113
［化学式１２］
【化１２】
0006039095.tif 000114
［化学式１３］
【化１３】
0006039095.tif 000115
［化学式１４］
【化１４】
0006039095.tif 000116
［化学式１５］
【化１５】
0006039095.tif 000117
［化学式１６］
【化１６】
0006039095.tif 000118
［化学式１７］
【化１７】
0006039095.tif 000119
［化学式１８］
【化１８】
0006039095.tif 000120
［化学式１９］
【化１９】
0006039095.tif 000121
［化学式２０］
【化２０】
0006039095.tif 000122
［化学式２１］
【化２１】
0006039095.tif 000123
［化学式２２］
【化２２】
0006039095.tif 000124
［化学式２３］
【化２３】
0006039095.tif 000125
［化学式２４］
【化２４】
0006039095.tif 000126
［化学式２５］
【化２５】
0006039095.tif 000127
［化学式２６］
【化２６】
0006039095.tif 000128
［化学式２７］
【化２７】
0006039095.tif 000129
［化学式２８］
【化２８】
0006039095.tif 000130
［化学式２９］
【化２９】
0006039095.tif 000131
［化学式３０］
【化３０】
0006039095.tif 000132
［化学式３１］
【化３１】
0006039095.tif 000133
［化学式３２］
【化３２】
0006039095.tif 000134
［化学式３３］
【化３３】
0006039095.tif 000135
［化学式３４］
【化３４】
0006039095.tif 000136
［化学式３５］
【化３５】
0006039095.tif 000137
［化学式３６］
【化３６】
0006039095.tif 000138
［化学式３７］
【化３７】
0006039095.tif 000139
［化学式３８］
【化３８】
0006039095.tif 000140
［化学式３９］
【化３９】
0006039095.tif 000141
［化学式４０］
【化４０】
0006039095.tif 000142
［化学式４１］
【化４１】
0006039095.tif 000143
［化学式４２］
【化４２】
0006039095.tif 000144
［化学式４３］
【化４３】
0006039095.tif 000145
［化学式４４］
【化４４】
0006039095.tif 000146
［化学式４５］
【化４５】
0006039095.tif 000147
［化学式４６］
【化４６】
0006039095.tif 000148
［化学式４７］
【化４７】
0006039095.tif 000149
［化学式４８］
【化４８】
0006039095.tif 000150
［化学式４９］
【化４９】
0006039095.tif 000151
［化学式５０］
【化５０】
0006039095.tif 000152
。
【請求項５】
前記トリアゾロピラジン誘導体は、前記の化学式６ないし９、１１ないし１３、１７、２３、２４、２６ないし３２及び３８で表される化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のうち何れか一項に記載のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物。
【請求項７】
請求項１ないし請求項５のうち何れか一項に記載のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含む異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
【請求項８】
前記異常増殖性疾患は、癌、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管性緑内障、紅色症、増殖性網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、骨関節炎、自己免疫疾患、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝経病症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒否、及び腎糸球体病症で構成された群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記癌は、肺癌、胃癌、膵膓癌、大腸癌、卵巣癌、腎臓細胞癌、前立腺癌または脳腫瘍であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ抑制活性を有する新規なトリアゾロピラジン誘導体及びそれを有効成分として含む多様な異常増殖性疾患（ｈｙｐｅｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の予防及び治療用薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残渣上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。前記タンパク質キナーゼは、細胞成長、分化及び増殖を引き起こす成長因子信号伝達に重要な役割を果たしている。したがって、タンパク質キナーゼの活性は、細胞生命のほとんどの様態に影響を及ぼす。
タンパク質キナーゼの突然変異や過発現による細胞信号伝逹体系の異常は、乾癬のように比較的生命に威嚇的ではない疾患から癌のような毒性（病原性）疾患にわたった基質（ｓｔｒｏｍａ）疾患に密接な影響を及ぼす。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、チロシンキナーゼ（ＴＫ）及びセリントレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）に分類することができる。
チロシンキナーゼの活性の主な様態のうちの１つは、これが成長因子受容体と関連があるということである。成長因子受容体は、細胞表面タンパク質であって、成長因子リガンドに結合された場合には、成長因子受容体が活性形態に転換されて、細胞膜の内部表面上のタンパク質と相互作用して、前記受容体とその他のタンパク質のチロシン残渣上でリン酸化が誘発され、細胞内部に各種の細胞質性シグナリング分子との複合体が形成されて、究極的には、多様な細胞反応、例えば、細胞成長、分化及び増殖、細胞外微小環境に対する代謝性の効果発現などが表れる（非特許文献１参照）。
チロシンキナーゼの活性を有した成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）として知られている。前記受容体チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を表す大きな系列の膜貫通（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ）受容体を含む。
【０００４】
従来、１９個以上の“ＨＥＲ  ＲＴＫ”と名付けられるようなサブファミリーの受容体チロシンキナーゼが知られており、前記ＨＥＲ  ＲＴＫには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４などが含まれる。前記受容体チロシンキナーゼは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びタンパク質上のチロシン残渣をリン酸化させる細胞内細胞質性ドメインからなる。
【０００５】
また、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン類似成長Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）及びインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）からなる。ＩＲ及びＩＧＦ−ＩＲは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩと相互作用して、細胞膜を横切り、キナーゼドメインを含有する２個のβ小単位体と２個の完全に細胞外グリコシル化されたα小単位体の異種四量体（ｈｅｔｅｒｏｔｅｔｒａｍｅｒ）を形成する。
【０００６】
また、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）として名付けられるＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−Ｋｉｔ、及びｃ−Ｆｍｓを含む。前記受容体は、可変数の免疫グロブリン類似ループと細胞内ドメインで構成されたグリコシル化細胞外ドメインからなる。ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性によって、前記ＰＤＧＦＲグループに含まれる胎児肝キナーゼ（Ｆｌｋ）受容体サブファミリーが知られている。前記Ｆｌｋサブファミリーは、キナーゼ挿入物ドメイン−受容体胎児肝キナーゼ−１（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ−１、Ｆｍｓ−類似チロシンキナーゼ１または３（Ｆｌｔ−１またはＦｌｔ−３）などからなる。
チロシンキナーゼ成長因子受容体系列であって、ＭＥＴは、ｃ−Ｍｅｔとして名付けられ、ヒト肝細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）として１次的腫瘍成長及び転移に一定の役割を行うものと思われている（非特許文献２参照）。
【０００７】
受容体チロシンキナーゼ以外にも、非受容体チロシンキナーゼまたは細胞性チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）と呼ばれる特定系列の完全な細胞内ＴＫが存在する。前記非受容体チロシンキナーゼは、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを含有せず、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ  Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、及びＡｃｋサブファミリーからなる。そのうち、Ｓｒｃサブファミリーは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、ＡＵＲ１（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）、ＡＵＲ２（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）、ＡＵＲ３（Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）、Ｙｒｋなどを含む（非特許文献３参照）。
【０００８】
受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼと関連した病原性疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、再発狭窄症、眼科疾患、リウマチ性関節炎、自己免疫疾患、粥状硬化症、腎臓障害などが含まれる。
前述したＰＫのうちからＢｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲなどの受容体チロシンキナーゼは、良い抗癌剤ターゲットとして多く研究され、グリベック、イレッサなどの抗癌剤が開発されて販売されている。
【０００９】
また、抗癌剤ターゲットとして研究されているＲＴＫのうちでも、肝細胞成長因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ／Ｓｃａｔｔｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ、ＨＧＦ／ＳＦ）受容体であるｃ−Ｍｅｔ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＨＧＦＲ）をターゲットとする抗癌剤が多く開発されている（非特許文献４、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４参照）。
【００１０】
ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍形成、増大した細胞運動性及び侵入性下での腫瘍進行、及び転移に伴われる肺癌、胃癌、皮膚癌、腎臓癌、直腸癌、膵膓癌などの多くのヒト癌で過発現または活性化されている（非特許文献５及び非特許文献６参照）。
【００１１】
ｃ−Ｍｅｔ及びそのリガンドであるＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、正常には、主に上皮及び間葉起源の細胞のそれぞれに限定されて発現される。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦ／ＳＦは、正常な哺乳動物の発育に必要であり、細胞転移、細胞増殖及び生存、形態形成性分化及び３−次元的冠状構造物（腎細尿管細胞、線形成など）の組織化で重要であると明かになった。ＨＧＦ／ＳＦは、新生血管生成因子であり、上皮細胞でのｃ−Ｍｅｔ信号伝逹は、新生血管生成に必須的な細胞反応（増殖、運動性、侵入性など）を誘導する。
【００１２】
また、ｃ−Ｍｅｔ及びそのリガンドであるＨＧＦは、多様なヒト癌で増加したレベルで共発現されると明かになった。しかし、受容体及びリガンドは、通常異なる細胞類型によって発現されるために、ｃ−Ｍｅｔ信号伝逹は、ほとんど普遍的に腫瘍−基質（ｔｕｍｏｒ−ｓｔｒｏｍａ）の相互作用によって調節される。
また、ｃ−Ｍｅｔの遺伝子増幅、突然変異及び再配列が多様なヒト癌で観察された。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化させる生殖系突然変異を有する部類は、多重腎臓腫瘍及び他の組織の腫瘍にかかりやすい。
ｃ−Ｍｅｔ及び／またはＨＧＦ／ＳＦの発現は、異なる類型の癌（肺、結腸、乳房、前立腺、肝、膵腸、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、骨などの癌）の疾患進行状態と関連されており、ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦ／ＳＦの過発現は、肺、肝、胃及び乳房を含んだ多くの主要ヒト癌で悪い予後及び疾患結果と相関されると明かになった。また、ｃ−Ｍｅｔは、膵膓癌、神経膠腫及び肝細胞癌のような成功的な治療法がない癌に直接関連されていると報告され、ｃ−Ｍｅｔが過発現されながら、ＥＲＢＢ３信号伝達体系活性化によって引き起こされた肺癌が、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ；イレッサ（商品名：Ｉｒｒｅｓａ））に耐性を有すると報告された（非特許文献７参照）。
【００１３】
ＨＧＦ／ＳＦは、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインに結合してｃ−Ｍｅｔを活性化させ、ｃ−Ｍｅｔの活性化は、それぞれＧａｂ１及びＧｒｂ２媒介されたＰＩ３−キナーゼ及びＲａｓ／ＭＡＰＫ活性化を通じるチロシンホスホリル化及びダウンストリームシグナル化を導いて、細胞運動性及び増殖を誘導する。
ｃ−Ｍｅｔは、受容体活性化、形質転換及び侵襲を導く他のタンパク質と相互作用すると明かになる。また、ｃ−Ｍｅｔは、焦点付着（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）を形成するα６β４インテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ：ラミリンのような細胞外基質（ＥＣＭ）成分に対する受容体）と相互作用して、ＨＧＦ／ＳＦ依存的侵襲的成長を促進すると報告された。
これにより、本発明者らは、タンパク質キナーゼ抑制剤を開発するための研究を行う途中、特定の構造のモルホリノピリミジン化合物が、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ｂ−Ｒａｆ、Ａｕｒｏｒａ−Ａのようなタンパク質キナーゼに対する優れた抑制効果を有するという事実を実験的に観察することによって、これらが異常増殖性疾患の予防及び治療に有用に利用されるということを確認した。
【００１４】
本明細書の全般に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体として本明細書に参照して挿入されて、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７６４１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０２１８８１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０２１８８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０６４７９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｓｃｈｌｅｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ｎｅｕｒｏｎ．９：３０３−３９１（１９９２）
【非特許文献２】Ｐｌｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９（１９９４）
【非特許文献３】Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．８：２０２５−２０３１（１９９３）
【非特許文献４】Ｊ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｂｕｒｒｏｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，２２５，１−２６
【非特許文献５】Ｊ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２５：１−２６（２００５）
【非特許文献６】Ｗ．Ｇ．Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５３：３５−６９（２００５）
【非特許文献７】Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｋ．Ｚｅｊｎｕｌｌａｈｕ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６：１０３９−１０４３（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、チロシンキナーゼに対する抑制活性を有する化合物を発掘することによって、非正常なチロシンキナーゼの活性によって誘発される多様な異常増殖性疾患を効率的に予防または治療用組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、今まで知られていない下記の化学式１の新規なトリアゾロピラジン（ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒａｚｉｎｅ）誘導体が肝細胞成長因子（ＨＧＦ）と結合してリン酸化を活性化させることによって、細胞の増殖、移動、浸潤及び新生血管の形成を触発するｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制させるという事実を見つけることによって、本発明を完成した。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、前記新規なトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらに他の目的は、前記新規なトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含む異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の一様態によれば、本発明は、下記の化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【００２３】
［化学式１］
【化１】
0006039095.tif 000002
前記化学式で、
Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；５〜６員環のヘテロシクロアルキル；５〜６員環のヘテロシクロアルケニル；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシ；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル、５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；または５〜６員環のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリールであり；Ｒ１〜Ｒ３のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素；非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリール；またはシアノ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ５アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｘは、酸素または炭素である。
【００２４】
本発明者らは、チロシンキナーゼに対する抑制活性を有する化合物を発掘することによって、非正常なチロシンキナーゼの活性によって誘発される多様な異常増殖性疾患を効率的に予防または治療するための組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、今まで知られていない前記化学式１の新規なトリアゾロピラジン誘導体が、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制させるという事実を見つけた。
【００２５】
本発明によれば、本発明の化学式１の化合物は、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）と結合してリン酸化を活性化させることによって、細胞の増殖、移動、新生血管の形成を触発するｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制する。したがって、本発明の化合物は、細胞の異常増殖活性化の過度な血管新生を媒介とする多様な異常増殖性疾患の治療または予防に有用に利用されうる。
【００２６】
本明細書で、用語“ハロゲン”は、ハロゲン族元素を表し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２７】
本明細書で、用語“ヘテロシクロアルキル”は、ヘテロ原子として環内に酸素、硫黄または窒素を含む飽和炭素環を意味する。望ましくは、ヘテロ原子は、窒素または酸素である。ヘテロ原子の個数は、１〜４であり、望ましくは、１〜２である。“５〜６員環のヘテロシクロアルキル”は、環を成す炭素及びヘテロ原子の数字の和が５〜６個であることを意味する。
【００２８】
本明細書で、用語“アルコキシ”は、アルコールから水素が除去されて形成されたラジカルを意味し、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。
【００２９】
本明細書で、用語“アルキル”は、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルなどを含む。Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、炭素数１〜５のアルキルユニットを有するアルキル基を意味し、Ｃ１〜Ｃ５アルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１で、Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、望ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、より望ましくは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
【００３０】
本明細書で、用語“ヘテロアリール”は、ヘテロ原子として環内に酸素、硫黄または窒素を含む芳香族へテロ環基を意味する。望ましくは、ヘテロ原子は、窒素または酸素であり、より望ましくは、窒素である。ヘテロ原子の個数は、１〜４であり、望ましくは、１〜２である。ヘテロアリールにおけるアリールは、望ましくは、モノアリールまたはビアリールである。
【００３１】
本発明の望ましい具現例によれば、本発明の化学式１のＲ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；メチル、ヒドロキシエチル、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジンで置換されたピラゾール；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたテトラヒドロピリジン；ハロゲン、モルホリノエトキシ、ピペラジニルエトキシ、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；モルホリノエトキシ；ピペラジニルエトキシ；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジンであり；Ｒ１〜Ｒ３のうち２つは、水素である。
【００３２】
本発明の望ましい具現例によれば、本発明の化学式１のＲ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素；Ｎ−メチルピラゾール；またはシアノまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ４及びＲ５のうち１つは、水素である。
【００３３】
本発明のより望ましい具現例によれば、本発明の化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体は、下記の化学式２ないし５０で表される化合物で構成された群から選択されることを特徴とするトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩である：
【００３４】
［化学式２］
【化２】
0006039095.tif 000003
【００３５】
［化学式３］
【化３】
0006039095.tif 000004
【００３６】
［化学式４］
【化４】
0006039095.tif 000005
【００３７】
［化学式５］
【化５】
0006039095.tif 000006
【００３８】
［化学式６］
【化６】
0006039095.tif 000007
【００３９】
［化学式７］
【化７】
0006039095.tif 000008
【００４０】
［化学式８］
【化８】
0006039095.tif 000009
【００４１】
［化学式９］
【化９】
0006039095.tif 000010
【００４２】
［化学式１０］
【化１０】
0006039095.tif 000011
【００４３】
［化学式１１］
【化１１】
0006039095.tif 000012
【００４４】
［化学式１２］
【化１２】
0006039095.tif 000013
【００４５】
［化学式１３］
【化１３】
0006039095.tif 000014
【００４６】
［化学式１４］
【化１４】
0006039095.tif 000015
【００４７】
［化学式１５］
【化１５】
0006039095.tif 000016
【００４８】
［化学式１６］
【化１６】
0006039095.tif 000017
【００４９】
［化学式１７］
【化１７】
0006039095.tif 000018
【００５０】
［化学式１８］
【化１８】
0006039095.tif 000019
【００５１】
［化学式１９］
【化１９】
0006039095.tif 000020
【００５２】
［化学式２０］
【化２０】
0006039095.tif 000021
【００５３】
［化学式２１］
【化２１】
0006039095.tif 000022
【００５４】
［化学式２２］
【化２２】
0006039095.tif 000023
【００５５】
［化学式２３］
【化２３】
0006039095.tif 000024
【００５６】
［化学式２４］
【化２４】
0006039095.tif 000025
【００５７】
［化学式２５］
【化２５】
0006039095.tif 000026
【００５８】
［化学式２６］
【化２６】
0006039095.tif 000027
【００５９】
［化学式２７］
【化２７】
0006039095.tif 000028
【００６０】
［化学式２８］
【化２８】
0006039095.tif 000029
【００６１】
［化学式２９］
【化２９】
0006039095.tif 000030
【００６２】
［化学式３０］
【化３０】
0006039095.tif 000031
【００６３】
［化学式３１］
【化３１】
0006039095.tif 000032
【００６４】
［化学式３２］
【化３２】
0006039095.tif 000033
【００６５】
［化学式３３］
【化３３】
0006039095.tif 000034
【００６６】
［化学式３４］
【化３４】
0006039095.tif 000035
【００６７】
［化学式３５］
【化３５】
0006039095.tif 000036
【００６８】
［化学式３６］
【化３６】
0006039095.tif 000037
【００６９】
［化学式３７］
【化３７】
0006039095.tif 000038
【００７０】
［化学式３８］
【化３８】
0006039095.tif 000039
【００７１】
［化学式３９］
【化３９】
0006039095.tif 000040
【００７２】
［化学式４０］
【化４０】
0006039095.tif 000041
【００７３】
［化学式４１］
【化４１】
0006039095.tif 000042
【００７４】
［化学式４２］
【化４２】
0006039095.tif 000043
【００７５】
［化学式４３］
【化４３】
0006039095.tif 000044
【００７６】
［化学式４４］
【化４４】
0006039095.tif 000045
【００７７】
［化学式４５］
【化４５】
0006039095.tif 000046
【００７８】
［化学式４６］
【化４６】
0006039095.tif 000047
【００７９】
［化学式４７］
【化４７】
0006039095.tif 000048
【００８０】
［化学式４８］
【化４８】
0006039095.tif 000049
【００８１】
［化学式４９］
【化４９】
0006039095.tif 000050
【００８２】
［化学式５０］
【化５０】
0006039095.tif 000051
。
【００８３】
本発明のさらに望ましい具現例によれば、本発明のトリアゾロピラジン誘導体は、前記の化学式６ないし９、１１ないし１３、１７、２３、２４、２６ないし３２及び３８で表される化合物からなる群から選択される。
【００８４】
本発明によれば、前記挙げた１８種の化合物は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害活性において、非常に低いＩＣ５０値を有するだけではなく、高効率で癌細胞の増殖を抑制する。したがって、これらは、癌を含めた多様な異常増殖性疾患の非常に効果的な治療組成物として有用に利用されうる。
【００８５】
本発明のトリアゾロピラジン誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使われ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸とを用いることができる。
【００８６】
望ましくは、本発明のトリアゾロピラジン誘導体の薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸塩、ブローム酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、グルクロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩、及びアスパラギン酸塩で構成された群から選択されうるが、これに制限されず、当業者に通常使われる多様な無機酸及び有機酸のいずれかを用いて形成される塩が含まれる。
【００８７】
また、本発明のトリアゾロピラジン誘導体は、溶媒化物（例えば、水化物）の形態でも存在することができる。
【００８８】
本発明の他の様態によれば、本発明は、本発明の前述したトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物を提供する。
【００８９】
本発明の他の様態によれば、本発明は、前述したトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含む異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
【００９０】
本発明で使われる新規なトリアゾロピラジン誘導体については、既に前述したので、過度な重複を避けるために、これを省略する。
【００９１】
本明細書で、用語“異常増殖性疾患”は、正常に成長中である動物体内で一般的な制限手段によって調節されない過度な細胞の成長、分裂及び移動に起因して誘発される病的状態を意味する。
【００９２】
本発明の組成物で予防または治療される異常増殖性疾患には、例えば、癌、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管性緑内障、紅色症、増殖性網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、骨関節炎、自己免疫疾患、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝経病症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒否、腎糸球体病症があるが、これに制限されず、細胞の非正常な増殖及び新生血管の過度な生成によって発生するあらゆる異常増殖性疾患が含まれる。
【００９３】
より望ましくは、本発明の組成物で予防及び治療することができる異常増殖性疾患の１つである癌は、肺癌、胃癌、膵膓癌、大腸癌、卵巣癌、腎臓細胞癌、前立腺癌または脳腫瘍である。
【００９４】
本発明の組成物が薬剤学的組成物として製造される場合、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常利用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本発明の薬剤学的組成物は、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含みうる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に詳しく記載されている。
【００９６】
本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口で投与し、非経口投与である場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与することができる。
【００９７】
本発明の薬剤学的組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因によって多様に処方されうる。本発明の薬剤学的組成物の１日投与量は、例えば、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００９８】
本発明の薬剤学的組成物は、当業者が容易に実施することができる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び／または賦形剤を用いて通常の製剤に剤形化することによって、単位容量の形態で製造されるか、または多容量容器内に内入させて製造可能である。
【００９９】
通常の剤形とは、例えば、経口（錠剤、カプセル剤、粉末剤）、口腔内、舌の下、直腸内、膣内、鼻腔内、局所または非経口（静脈内、海綿体内、筋肉内、皮下及び管内を含む）投与剤形を称する。例えば、本発明による化合物は、澱粉またはラクトースを含有する錠剤の形態で、または単独または賦形剤を含有するカプセルの形態で、または味をつけるか、色を帯びる化学薬品を含有するエリキシルまたは懸濁剤の形態で、経口、口腔内または舌の下に投与される。
【０１００】
液体製剤は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ハードファット（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）のような半合成グリセリドまたは杏仁油（ａｐｒｉｃｏｔ  ｋｅｒｎｅｌ  ｏｉｌ）とＰＥＧ−６エステルの混合物またはＰＥＧ−８とカプリック／カプリックグリセリドの混合物のようなグリセリド混合物）のような薬剤学的に許容可能な添加剤と共に製造される。
また、非経口的に、例えば、静脈内、海綿体内、筋肉内、皮下及び管内を通じて注射される場合、無菌の水溶液の形態として使うことが最も望ましく、この際、前記溶液は、血液との等張性を有するために、他の物質（例えば、塩（ｓａｌｔ）またはマンニトール、グルコースのような単糖類）を含有することもできる。
【０１０１】
本発明のさらに他の様態によれば、本発明は、本発明のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を投与する段階を含む異常増殖性疾患の予防または治療方法を提供する。
【０１０２】
本発明で利用されるトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物と、本発明の組成物で予防または治療される治療される異常増殖性疾患については、既に前述したので、過度な重複を避けるために、その記載を省略する。
【発明の効果】
【０１０３】
本発明の特徴及び利点を要約すれば、次の通りである：
（ａ）本発明は、新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、これらを有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物及び異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
（ｂ）本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの活性を効率的に抑制することによって、非正常なキナーゼの活性による過度な細胞増殖及び成長と関連した多様な異常増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症などの治療剤として有用に利用されうる。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって、本発明の範囲が、これら実施例によって制限されないということは、当業者にとって自明である。
【０１０５】
実施例
各化合物の製造方法
【化５１】
0006039095.tif 000052
【０１０６】
（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール
２−（ベンジルアミノ）エタノール３８．３ｍｌ（２７０．２２ｍｍｎｏｌ）と（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン２５ｇ（２７０．２２ｍｍｎｏｌ）とをＨ２Ｏ／ＩＰＡ（２６ｍｌ＋２６ｍｌ）に溶かした後、常温で一晩撹拌した。次いで、水に溶かしたＥｔ３ＮＯＨ（３５％）１３０ｍｌを１時間にわたって徐冷した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ９に合わせた後、Ｈ２ＯとＥＡとを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール無色オイル（５０％）が得られた。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δδ７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．４２（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０８】
（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸
（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール３６ｇ（１７３．６８ｍｍｎｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に溶かした後、ＴｓＣｌ（４９．６ｇ、２６０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．１２ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３６．３１ｍｌ、２６０．５２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸を白色の固形（６２．１５ｇ、９９％）で得られた。
【０１０９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸（６２ｇ、１７１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶かした後、ＢＯＣ２Ｏ（４４．９ｇ、２０５．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）をＨ２（ｇａｓ）５０ｐｓｉ下で、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過後、乾燥させた後、次の反応を進行した。
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δδ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１１１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（６３．７ｇ、１７１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＮ３（４４．５９ｇ、６８６．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩を白色の固体（３１．１ｇ、７５％）で得られた。
【０１１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δδ４．００−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１１３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（３１ｇ、１２７．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５％）（６ｇ）を入れ、Ｈ２（ｇａｓ）下で１時間撹拌した。反応終了後、セライトで濾過後、乾燥させた後、次の反応を進行した。
【０１１４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２６ｇ、１２４．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶かした後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３７．８ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．９ｍｌ、１４９．７９ｍｍｏｌ）を入れ、１５０℃で９時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、ブライン（Ｂｒｉｎｅ）を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（３３．９ｇ、７０％）が得られた。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δδ７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．７８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０４−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１１６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（３３．９ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かした後、０℃でイソアミルニトリル（１４ｍｌ、１０４．７７ｍｍｏｌ）を徐冷した。次いで、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２４．３ｇ、７０％）が得られた。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１１８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２４．３ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．１ｇ、７３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．４８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（５９．４ｇ、１８２．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍｌ）：Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２脱気後、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２１．９ｇ、９０％）が得られた。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δδ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９２３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１２０】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２１．９ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（５．３ｇ、８２．０４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、次の反応を進行した。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δδ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１２２】
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式２）
【化５２】
0006039095.tif 000053
【０１２３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（１６．４ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に溶かした後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１２．７ｇ、６５．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７．６ｇ、２７３．４５ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で９時間撹拌した。反応終了後、ＥｔＯＨで再結晶して、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（１８．７ｇ、７５％）が得られた。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２８４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２５】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式７）
【化５３】
0006039095.tif 000054
【０１２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩５５０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を３５％ホルムアルデヒド０．５ｍｌとギ酸２．５ｍｌとに溶かし、窒素充填後、９０℃で１８時間撹拌した。反応後、氷槽でＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０程度に冷却させた後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝１０：１）で分離して、１６１ｍｇ（３４％）を得た。
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ１３ＯのＬＣＭＳ計算値＝５４１．２８、観察値＝５４２．１
【０１２７】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩（化学式４）
【化５４】
0006039095.tif 000055
【０１２８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩４６３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド２０ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解された４Ｍ  ＨＣｌ（過量）を加え、窒素充填後、室温で１８時間撹拌した。反応後、メチレンクロライドとジオキサンとを減圧濃縮して、黄色の固体４９３ｍｇ（１００％）を収得した。
Ｃ２５Ｈ２９Ｎ１３ＯのＬＣＭＳ計算値＝５２７．２６、観察値＝５２８．１
【０１２９】
（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（化学式８）
【化５５】
0006039095.tif 000056
【０１３０】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、２−ブロモエタノール６．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３  １５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素充填後、６０℃で４時間撹拌した。反応後、ジメチルホルムアミドで減圧濃縮後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝１０：１）で分離して、３３ｍｇ（６５％）を収得した。
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ１３Ｏ２のＬＣＭＳ計算値＝５７１．２９、観察値＝５７２．１
【０１３１】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１４）
【化５６】
0006039095.tif 000057
【０１３２】
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶かした後、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン１６．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３  ９８μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ２ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素充填後、１０５℃で１８時間撹拌した。反応後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で分離して、６ｍｇ（３１％）を得た。
Ｃ２９Ｈ３３Ｎ１１Ｏ３のＬＣＭＳ計算値＝５８３．２８、観察値＝５８３．８
【０１３３】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１５）
【化５７】
0006039095.tif 000058
【０１３４】
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶かした後、１−メチル−４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３  ９８μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ２ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素充填後、１０５℃で１８時間撹拌した。反応後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で分離して、０．７ｍｇ（４％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ１２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値＝５９６．３１、観察値＝５９７．２
【０１３５】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１８）
【化５８】
0006039095.tif 000059
【０１３６】
（Ｓ）−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド３ｍｌに溶かした後、モルホリン１４μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸５．７μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ２６．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素充填後、室温で１８時間撹拌した。反応後、Ｋ２ＣＯ３（ａｑ．）でｐＨ８に冷却させた後、ＭＣと水とで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で分離して、１８．７ｍｇ（４１％）を得た。
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ１１Ｏ２のＬＣＭＳ計算値＝５５３．２７、観察値＝５５４．０
【０１３７】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式２０）
【化５９】
0006039095.tif 000060
【０１３８】
（Ｓ）−４−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌとメチレンクロライド２ｍｌとに溶かした後、白金酸化物を過量加え、脱気した後、水素風船を接続して、常温で一日間反応する。反応後、セライトフィルターで白金酸化物を除去し、ＰＬＣ（メチレンクロライド：メタノール＝５：１）で分離して、黄色の固体１３．３ｍｇ（１８％）を収得した。
Ｃ２３Ｈ２９Ｎ１１ＯのＬＣＭＳ計算値＝４７５．２６、観察値＝４７５．８２
【０１３９】
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（化学式２１）
【化６０】
0006039095.tif 000061
【０１４０】
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール５４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌとメチレンクロライド２ｍｌとに溶かした後、白金酸化物過量を加え、脱気後、水素風船を接続して、常温で一日間反応させた。反応後、セライトフィルターで白金酸化物を除去し、ＰＬＣ（メチレンクロライド：メタノール＝５：１）で分離して、黄色の固体７．７ｍｇ（１４％）を収得した。
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ１１Ｏ２のＬＣＭＳ計算値＝５０５．２７、観察値＝５０６．２８
【０１４１】
【化６１】
0006039095.tif 000062
【０１４２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
密閉チューブ下で、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６．３ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）を溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝２：１）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（７１ｍｇ、８３％）が得られた。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１４４】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン塩酸塩（化学式９の塩）
【化６２】
0006039095.tif 000063
【０１４５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン塩酸塩（２９ｍｇ、９９％）が得られた。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０１４７】
（Ｓ）−４−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式１０）
【化６３】
0006039095.tif 000064
【０１４８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３５％ＨＣＨＯ（０．１ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）とに溶かした後、９５℃で一晩撹拌した。反応終了後、ＮａＯＨ（ａｑ．）を入れて、ｐＨ１１〜１２に合わせた後、Ｈ２ＯとＥＡとを用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−４−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（１６．９ｍｇ、５６％）が得られた。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
（２Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン３００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をジメトキシメタン１２ｍｌに溶かした後、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４５０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸セシウム６４１ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を蒸留水３ｍｌに溶かして、反応溶液に加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２（ｇａｓ）パージした後、８０℃で４時間撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。５％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐ  ＬＣに分離して、２９０ｍｇ（７７％）を得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ、１Ｈ  ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、４Ｈ）。
【０１５２】
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（化学式１１の塩）
【化６４】
0006039095.tif 000065
【０１５３】
（２Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン２９０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＭＣ  ２０ｍｌに溶かした後、４Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎジオキサン２ｍｌを加えた。室温で一晩撹拌後、反応が終結されれば、減圧濃縮して、ＭＣと４Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎジオキサンとを除去した後、エーテルを加えて、固体で析出した。Ｄｅｃａｎｔして、２３６ｍｇ（８９％）を得た。
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、４．９３−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン５００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）をジメトキシメタン８ｍｌに溶かした後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩４０６ｍｇ（１．３１ｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム４５３ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を蒸留水２ｍｌに溶かして、反応溶液に加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２  ４５ｍｇ（０．０５４７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２（ｇａｓ）パージした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。３％ＭｅＯＨ／ＭＣカラムクロマトグラフィーで分離して、４７８ｍｇ（７８％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１５７】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩（化学式９の塩）
【化６５】
0006039095.tif 000066
【０１５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩４７２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をＭＣ  １５ｍｌに溶かした後、ジオキサン２．５ｍｌに溶解された４Ｍ  ＨＣｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、ＭＣとジオキサンとに溶解された４Ｍ  ＨＣｌを除去した後、エーテルを加えて、固体で析出して３３０ｍｇ（７９％）の目的化合物を得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０１６０】
（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（化学式１２）
【化６６】
0006039095.tif 000067
【０１６１】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩３３０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム２７６ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）とブロモエタノール７１μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ  １ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで数回抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。７％ＭｅＯＨ／ＭＣカラムクロマトグラフィーで分離して、２１０ｍｇ（６２％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）。
【０１６３】
（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式１３）
【化６７】
0006039095.tif 000068
【０１６４】
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１５ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶かした後、４−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン１７ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム９８．４μｌ（０．０９８ｍｍｏｌ）とを加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ２ｍｇ（０．００１６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２（ｇａｓ）パージした後、１０５℃で４時間撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。４％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐ  ＬＣに分離して、７．８ｍｇ（４０％）を得た。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、４Ｈ）。
【０１６６】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌに溶かした後、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）８３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム８５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）とを加え、Ｎ２（ｇａｓ）パージを強く注入した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２  １１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）とｄｐｐｆ  ７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）とを加え、Ｎ２（ｇａｓ）パージした後、８０℃で一晩撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、未精製（ｃｒｕｄｅ）化合物１０９ｍｇ（１００％）を得た。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。
【０１６８】
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン１０９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３ｍｌと蒸留水３ｍｌとに溶かした後、ＮａＢＯ３  ６５ｍｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一時間撹拌後、反応が終結されれば、ＭＣと水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。４％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐ  ＬＣに分離して、５４ｍｇ（６３％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）。
【０１７０】
（Ｓ）−４−（５−（２−クロロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール１５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍｌに溶かした後、１−ブロモ−２−クロロメタン１６μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とを加え、６０℃で一晩撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと塩水とで数回抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。４％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐＬＣに分離して、９．７ｍｇ（５３％）を得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７２】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化合物１６）
【化６８】
0006039095.tif 000069
【０１７３】
（Ｓ）−４−（５−（２−クロロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン９ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍｌに溶かした後、１−メチルピペラジン４μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）とＫＩ  ４ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）とを加えた。７５℃で一晩撹拌後、反応が終結されれば、酢酸エチルと塩水とで数回抽出した後、有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。７％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐ  ＬＣに分離して、７．８ｍｇ（７６％）を得た。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９８−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０１７５】
計算されたＣ２４Ｈ３２Ｎ１２Ｏ２  ＬＣＭＳ値＝５２０．２８、測定値：５２０．９７
【０１７６】
【化６９】
0006039095.tif 000070
【０１７７】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
圧力チューブ下で、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）４２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム４３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ５．４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ  ３．７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌに溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮して、次の反応を進行した。
【０１７８】
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍｌ、Ｈ２Ｏ  ２ｍｌに溶かした後、ＮａＢＯ３  １６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール  ２９ｍｇ（２段階：６７％）が得られた。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１６）
【化７０】
0006039095.tif 000071
【０１８１】
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール  ２６ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍｌに溶かした後、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１４．８ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン５ｍｇ（１５％）が得られた。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、４Ｈ）。
【０１８３】
【化７１】
0006039095.tif 000072
【０１８４】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド１６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  ２ｍｌに溶かした後、１−メチルピペラジン７．４μｌ（０．０６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ  ２．３μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（５％）でｐＨ８に合わせた後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン１４．１ｍｇ（７６％）が得られた。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．３８（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０１８６】
３−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
圧力チューブ反応器に、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム４３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン２ｍｌ、１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｈ２Ｏ  ０．５ｍｌを加えた。窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、３−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を７０％の収率で得た。
【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．２６（ｍ、５Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３１）
【化７２】
0006039095.tif 000073
【０１８９】
３−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解された４Ｍ  ＨＣｌを加え、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、溶媒を除去した後、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．２６（ｍ、５Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０１９１】
２−フルオロ−５−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン２ｍｌ、１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｈ２Ｏ  ０．５ｍｌを加えた。窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。６０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、２−フルオロ−５−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を８０％の収率で得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ、５Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．７８−１．４９（ｍ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９３】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３２）
【化７３】
0006039095.tif 000074
【０１９４】
２−フルオロ−５−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解された４Ｍ  ＨＣｌを加え、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、溶媒を除去した後、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ、５Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０１９６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム８３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン３ｍｌとｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩７４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）とを加えた後、Ｈ２Ｏ  ０．５ｍｌを加えた。窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩１０４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を８７％の収率で得た。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９８】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３０）
【化７４】
0006039095.tif 000075
【０１９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩１０４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解された４Ｍ  ＨＣｌを加えた。常温で３時間撹拌後、反応が終結されれば、減圧濃縮して、溶媒を除去した後、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ３とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。減圧濃縮した後、５％ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を５１％の収率で得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０１】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３８）
【化７５】
0006039095.tif 000076
【０２０２】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍｌに溶かした。炭酸カリウム３６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール０．００９ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（２ｄｒｏｐ）後、窒素ガス下の常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと水とで２回以上抽出した後、減圧濃縮した。１０％ジクロロメタン／メタノールでＰＬＣして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル９ｍｇ（０．０  １７ｍｍｏｌ）を１９％の収率で得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０−８．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２０４】
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン
ＮＢＳ（１．０７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とをＣＣｌ４（１０ｍｌ）に溶かした後、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１３時間加熱還流した。反応が終結されれば、常温で冷却した後、生成された固体を濾過した。ＣＣｌ４と水とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。以後、減圧濃縮して、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を８９％の収率で得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。
【０２０６】
４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）モルホリン
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした後、ＫＩ（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、モルホリン（０．７８ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、ＤＭＦを除去した後、酢酸エチルと塩水とで２回以上抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した後、減圧濃縮して、３０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）モルホリン（２７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を４５％の収率で得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２０８】
４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン
圧力チューブ反応器に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＫＯＡｃ（２．２８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた。４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）モルホリン（１．６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素ガス下の８５℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと水とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。減圧濃縮して、３０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を９６％の収率で得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【０２１０】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式４１）
【化７６】
0006039095.tif 000077
【０２１１】
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）とを加えた。４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８５℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５％ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（モルフォリノメチル）フェニル）−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４６％の収率で得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．４５−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ），４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１３】
（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式４２）
【化７７】
0006039095.tif 000078
【０２１４】
圧力チューブ反応器に、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）とを加えた。４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８５℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、５％ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を４６％の収率で得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）。
【０２１６】
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
圧力チューブ反応器に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９３８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とを加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ｄｐｐｆ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（９６５ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）とをさらに加え、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を加え、窒素ガス下の８５℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと水とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。減圧濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを９６％の収率で得た。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【０２１８】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とを加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、１０５℃で３時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。エーテルとヘキサンとを用いて固体を生成した後、濾過して、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を９０％の収率で得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、２Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３９）
【化７８】
0006039095.tif 000079
【０２２１】
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした後、ＡｃＯＨ（０．００６ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０１１ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）とを加えた。常温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、５％Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨ８に調整した後、ジクロロメタンと水とで２回以上抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した後、減圧濃縮した。１０％ジクロロメタン／メタノールでＰＬＣして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を４５％の収率で得た。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．５０（ｍ、３Ｈ）、８．４３−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２２３】
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
圧力チューブ反応器に、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とを加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、１０５℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去し、減圧濃縮した。エーテルとヘキサンとを用いて固体を生成した後、濾過して、（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を７６％の収率で得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０２２５】
（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式４０）
【化７９】
0006039095.tif 000080
【０２２６】
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした後、ＡｃＯＨ（０．００６ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）とを加えた。常温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、５％Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨ８に調整した後、ジクロロメタンと水とで２回以上抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した後、減圧濃縮した。１０％ジクロロメタン／メタノールでＰＬＣして、（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を４６％の収率で得た。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２２８】
【化８０】
0006039095.tif 000081
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、ＮａＮ３（６．２４ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．３６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、９２％）が得られた。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５％ｍｏｌ）を入れ、Ｈ２（ｇａｓ）下で常温で９時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルター後、濾過、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．０２（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４．９７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶かした後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（８．５ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｍｌ）を入れ、１３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、ｔｗｏ  ｓｔｅｐｓ：２６％）が得られた。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７９−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．２５−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした後、０℃でイソアミルニトリル（０．９２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を徐冷する。次いで、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：８）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３９ｇ、６２％）が得られた。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、８９％）が得られた。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（５ｍｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。
【０２４０】
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（化学式３）
【化８１】
0006039095.tif 000082
【０２４１】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶かした後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２８ｇ、７０％）が得られた。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（０．２ｇ、８２％）が得られた。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０２４５】
【化８２】
0006039095.tif 000083
【０２４６】
１−（（１−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（化学式３４）
【化８３】
0006039095.tif 000084
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３５％ＨＣＨＯ（０．２ｍｌ）＋ＨＣＯ２Ｈ（１ｍｌ）に溶かした後、９５℃で一晩撹拌した。反応終了後、ＮａＯＨ（ａｑ．）を入れて、ｐＨ１１−１２に合わせた後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、１−（（１−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１０ｍｇ、１６％）が得られた。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．９１−５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０２４９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（化学式３３）
【化８４】
0006039095.tif 000085
【０２５０】
１−（（１−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（９０ｍｇ、８２％）が得られた。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０２５２】
２−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（化学式３５）
【化８５】
0006039095.tif 000086
【０２５３】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした後、２−ブロモエタノール（１６μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、２−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（１０ｍｇ、１３％）が得られた。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９２−５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】
【化８６】
0006039095.tif 000087
【０２５６】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（０．３ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２８ｍｇ、７８％）が得られた。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８（ｍ、２Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍｍ、２Ｈ）、４９（ｄ、ｓ、２Ｈ）、４８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．４３（ｍ、１０Ｈ）。
【０２５８】
２−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（化学式３６）
【化８７】
0006039095.tif 000088
【０２５９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌに溶かした後、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮後、エーテルで精製して、２−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（２１．５ｍｇ、８３％）が得られた。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．４３（ｍ、４Ｈ）。
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（０．６ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２５ｍｇ、９０％）が得られた。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０２６３】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（化学式３７）
【化８８】
0006039095.tif 000089
【０２６４】
４−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（１８ｍｇ、７５％）が得られる。
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
【化８９】
0006039095.tif 000090
【０２６７】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸塩
（Ｓ）−エチルピペリジン−３−カルボン酸塩（３ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶かした後、ＢＯＣ２Ｏ（５ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍｌ、２８．６２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸塩（４．２７ｇ、８７％）が得られた。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸塩（４．２７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、０℃でＬｉＡｌＨ４（１．２６ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）を入れ、１時間撹拌し、再び常温で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏ（１．２６ｍｌ）を徐々に入れ、ＮａＯＨ（１５％、１．２６ｍｌ）を徐々に入れた。次いで、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）を入れ、常温で１時間撹拌した。セライトで濾過した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、減圧濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３．５ｇ、９９％）が得られた。
【０２７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．１８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３．５ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶かした後、ＴｓＣｌ（３．８ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．４７ｍｌ、２４．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＭＣ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（６ｇ、９７％）が得られた。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．１５（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０２７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、ＮａＮ３（６．２４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．３６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、９２％）が得られた。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２７５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５％ｍｏｌ）を入れ、Ｈ２（ｇａｓ）下で常温で９時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルター後、濾過、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０２−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．０２（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０２７７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４．９７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶かした後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（８．５ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｍｌ）を入れ、１３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、ｔｗｏ  ｓｔｅｐｓ：２６％）が得られた。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７９−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．２５−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２７９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした後、０℃でイソアミルニトリル（０．９２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を徐冷した。次いで、７０℃で１時間撹拌し、反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：８）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３９ｇ、６２％）が得られた。
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２８１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気した後に、８０℃で撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、８９％）が得られた。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２８３】
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（５ｍｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。
【０２８４】
（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶かした後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２８ｇ、７０％）が得られた。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２８６】
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１７）
【化９０】
0006039095.tif 000091
【０２８７】
（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶かし、Ｎ２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（２１０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２８８】
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（化学式４５）
【化９１】
0006039095.tif 000092
【０２８９】
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５８ｍｇ、９０％）が得られた。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９１】
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（４７ｍｇ、９０％）が得られる。
【０２９２】
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（化学式４６）
【化９２】
0006039095.tif 000093
【０２９３】
（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ、７４％）が得られた。
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０２９５】
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０２９６】
【化９３】
0006039095.tif 000094
【０２９７】
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、エーテルで精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（４６ｍｇ、９０％）が得られる。
【０２９８】
（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（化学式４７）
【化９４】
0006039095.tif 000095
【０２９９】
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６２ｍｇ、９８％）が得られた。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０３０１】
（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
【０３０２】
【化９５】
0006039095.tif 000096
【０３０３】
（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、エーテルで精製して、（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（５９ｍｇ、９０％）が得られる。
【０３０４】
（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（化学式４８）
【化９６】
0006039095.tif 000097
【０３０５】
（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ、７４％）が得られた。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０３０７】
（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
【０３０８】
【化９７】
0006039095.tif 000098
【０３０９】
（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４Ｎ  ＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４６ｍｇ、９０％）が得られる。
【０３１０】
（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式４９）
【化９８】
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【０３１１】
（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（１２．１ｍｇ、３３％）が得られた。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．３５（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−ａｃｅｔイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式５０）
【化９９】
0006039095.tif 000100
【０３１４】
（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２（ｇａｓ）脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（１５．１ｍｇ、４１％）が得られた。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０３１６】
製剤例
製剤例１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ  ０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤を作製した。
【０３１７】
製剤例２：錠剤（湿式組立て）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇとを混合した。ポリソルベート８０（０．３ｍｇ）を純水に溶かした後、この溶液を適量添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コロイド状二酸化ケイ素２．７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇを混合した。微粒を加圧して錠剤を作製した。
【０３１８】
製剤例３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇを混合した。混合物を適当な装置を使って、硬いＮｏ．５ゼラチンカプセルに満たした。
【０３１９】
製剤例４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他の成分として、マンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ  ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
【０３２０】
実験例
実験例１．ｃ−Ｍｅｔキナーゼ抑制活性の実験
本発明によるトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の異常細胞の増殖抑制活性を細胞段階で測定するために、下記のような実験を行った。
ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を時間分解蛍光度（Ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＴＲＦ）の一種である分離増強されたランタン族フルオロ免疫分析（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒｏ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ａｓｓａｙ、ＤＥＬＦＩＡ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて分析した。グライナー９６ウェルＶ型底プレートに試験化合物として、本発明で製造された化合物１０ｍｌを加え、ｃ−Ｍｅｔ酵素を混ぜたチロシンキナーゼバッファ（２０ｍｌ）を加えた後、前記酵素及び試験化合物を１５分間混合して培養した。ここに、ＡＴＰ溶液（１０ｍｌ）を加えて、常温で３０分間キナーゼ反応させた後、５０ｍＭ  エチレンジアミンテトラアセト酸溶液（ＥＤＴＡ、４０ｍｌ）を加えて反応を中止させた。以後、ストレプトアビジンがコーティングされたプレートに反応物を移し、振盪培養し、２時間後、ＰＢＳ−Ｔ緩衝液（ＰＢＳ  ０．０５％トウイーン２０）で３回洗浄した。
ユウロピウムが張り付いた抗ホスホチロシン抗体を１：２，５００で希釈させてウェル当たり１００ｍｌずつ加え、振盪培養し、１時間後、ＰＢＳ−Ｔ緩衝液（ＰＢＳ  ０．０５％トウイーン２０）で５回洗浄した。改善剤（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１００ｍｌ）を加え、５分間振盪培養した後、ワラックエンビジョン２１０３（Ｗａｌｌａｃ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０３）機器で６１５／６６５ｎｍの波長範囲で判読した。前記実験を行った試験化合物のＩＣ５０は、２個ずつのデータセットとして決定し、プリズム（バージョン５．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ酵素活性を５０％に減少させる前記化合物のＩＣ５０値を、下記の表１に表した。
【０３２１】
各化合物のｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０（μＭ）値
【表１】
0006039095.tif 000101
ほとんどの新規化合物のＩＣ５０値は、いずれも０．０１μＭ以下であることによって、ｃ−Ｍｅｔに対して非常に優れたインビトロ活性を示している。これにより、本発明による新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する優れた抑制効果があるということが分かる。
【０３２２】
実験例２．癌細胞増殖抑制の実験
本発明による新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の癌細胞増殖抑制能を調べるために、下記のような実験を行った。
【０３２３】
＜２−１＞実験材料
細胞培養液であるＲＰＭＩ  １６４０培地、ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）、及びトリプシンは、ｇｉｂｃｏ社（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入し、炭酸水素ナトリウム、アムホテリシンＢ及びゲンタマイシンは、シグマケミカル社製品を使った。また、細胞毒性測定実験に使った試薬であるＳＲＢ（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ）Ｂ、トリスマ塩基（Ｔｒｉｓｍａ  ｂａｓｅ）、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）などの試薬は、シグマケミカル社から購入した。ＭＴＳ分析のためには、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６Ｒ  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ製品をプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から購入した。また、細胞培養のために使ったＴ−２５培養容器、９６ウェル（ｗｅｌｌ）プレート及びその他の細胞培養に使った使い捨てガラス類は、パルコン社（Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）製品を使った。
細胞毒性の測定のためのエライザリーダー機（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）は、ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）のＥ−ｍａｘやＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０機種を使った。
【０３２４】
＜２−２＞実験方法
実験に使った薬物は、所望の濃度まで実験用培地として希釈して使い、最終のジメチルスルホキシド濃度は、０．５％以下になるようにした。
実験に使った癌細胞株は、いずれも人体起源癌細胞株であって、胃癌細胞株であるＨｓ７４６Ｔ、及びＭＫＮ−４５を使った。培養液としては、１０％  ＦＢＳが添加されたＲＰＭＩ  １６４０培地を使って、３７℃及び５％二酸化炭素インキュベーターで培養し、３〜４日に一回ずつ継代保持した。
９６ウェル平らな底マイクロプレート（ｆｌａｔ−ｂｏｔｔｏｍ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ）の各ウェルにＨｓ７４６Ｔは、５×１０３ｃｅｌｌｓを分取し、ＭＫＮ−４５は、１×１０４ｃｅｌｌｓを分取し、細胞が底面に付着するように、２４時間培養した後、培養液を除去し、これに、本発明の化合物がそれぞれ含まれた培養液を加え、７２時間培養した。前記化合物との培養が終了した後、細胞毒性の測定は、タンパク質染色試薬であるＳＲＢを用いて測定するか、ＭＴＳ分析法を用いて測定した。
【０３２５】
具体的に、本発明の化合物との培養が終了した後、培養液を除去し、各ウェルに冷たいＴＣＡ溶液を処理し、４℃で１時間放置して、細胞を固定させた。前記ＴＣＡ溶液を除去し、室温で乾燥させた後、１％酢酸溶液に０．４％ＳＲＢを溶かした染色溶液を加えて、室温で３０分間放置して、細胞を染色した。細胞と結合していない余分のＳＲＢを１％酢酸溶液で洗浄して除去し、染色された細胞にｐＨ１０．３〜１０．５の１０ｍＭトリス緩衝溶液（Ｔｒｉｓｍａ  ｂａｓｅ；ｕｎｂｕｆｆｅｒｅｄ）を加えて、ＳＲＢを溶出させた。各ウェルの吸光度は、エライザリーダー機を用いて５２０ｎｍの波長範囲で測定した。
薬物を加えていないウェル（Ｃ）と薬物を加えた各ウェル（Ｔ）及び薬物を初めて加える時のウェル（Ｔｚ）のＯＤ値から、
Ｔｚ＝Ｔである場合には、［（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００の数式によって、または；
Ｔｚ＞Ｔである場合には、［（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｔｚ）］×１００の数式によって、薬物の細胞毒性を計算した。
【０３２６】
ＭＴＳ分析法を利用した癌細胞増殖抑制の測定は、次のように実験した。具体的に、本発明の化合物との培養が終了した後、Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６Ｒ  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ製品を構成しているＰＭＳ溶液とＭＴＳ溶液とを混ぜた後、ウェル当たり２０μｌを入れた。４時間培養器に置いた後、取り出して常温で１０分間放置した。ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ社のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０機種を用いて４９０ｎＭでの吸光度を測定した後、ＩＣ５０値を計算した。
【０３２７】
癌細胞（Ｈｓ７４６Ｔ）増殖を５０％に抑制する前記化合物のＩＣ５０は、下記の表２に表した。
【０３２８】
各化合物の癌細胞（Ｈｓ７４６Ｔ）増殖抑制分析［ＩＣ５０（μＭ）］
【表２】
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表２に表したように、癌細胞であるＨｓ７４６Ｔに対するあらゆる化合物のＩＣ５０値は、いずれも０．０１μＭ以下であり、特に、化学式６ないし９、１１ないし１３、１７、２３、２４、２６ないし３２及び３８の化合物は、０．００１μＭ以下の非常に低い値を表した。これにより、本発明による新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、癌細胞などの増殖を抑制する非常に優れた効果があるということが分かる。
【０３２９】
下記に、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
＜１−１＞散剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体２ｇ
乳糖１ｇ
前記の成分を混合した後、気密布に充填して散剤を製造した。
【０３３０】
＜１−２＞錠剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体１００ｍｇ
トウモロコシ澱粉１００ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。
【０３３１】
＜１−３＞カプセル剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体１００ｍｇ
トウモロコシ澱粉１００ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【０３３２】
＜１−４＞注射液剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体１０μｇ／ｍｌ
薄い塩酸ＢＰ  ｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ最大１ｍｌ
適当な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰ中に、本発明によるトリアゾロピラジン誘導体を溶解させ、生成された溶液のｐＨを薄い塩酸ＢＰを使って、ｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを使って、容積を調節し、十分に混合した。溶液を透明ガラスからなる５ｍｌタイプＩアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることによって、空気の上部格子下に封入させ、１２０℃で１５分間以上オートクレーブさせて殺菌して、注射液剤を製造した。
【０３３３】
以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したので、当業者にとって、このような具体的な技術は、単に望ましい具現例であり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物とによって定義される。