(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006039025.tif 000166
（式中、
Xは、フッ素原子であり;
Rは、水素原子またはアルキルであり;
R1は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルであり;
R2は、アルキル、アルコキシまたは塩素原子であり；
R3は、
(1) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニル、または
(2) 式
【化２】
0006039025.tif 000167
（式中、
R10は、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルである）
で表される基である。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
R3が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
R3が、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
R3が、式
【化３】
0006039025.tif 000168
（式中、R10、R11、R13およびR15は、請求項１で定義したとおりである）
で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
R10、R11、R13およびR15が、水素原子である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Rが、水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
R1が、シクロプロピルまたは2-フルオロシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
R2が、メチル、メトキシまたは塩素原子である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
式
【化４】
0006039025.tif 000169
で表される化合物またはその塩。
【請求項１０】
式
【化５】
0006039025.tif 000170
で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
式
【化６】
0006039025.tif 000171
で表される化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する細菌感染症の予防または治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノロン化合物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症は、正常な腸内細菌
叢を破壊し、クロストリジウム・ディフィシルを定着させ、疾患を引き起こす抗生物質の消費と関連している。現在のところ、バンコマイシンまたはメトロニダゾールのみが治療に推奨されており、多くの患者が感染を再発する(Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(10), pp. 1389-1399)。
【０００３】
EP2177214 A1は、クロストリジウム・ディフィシルに対するオゼノキサシンの使用を記載している。
【０００４】
抗菌剤として有用なキノロン化合物が、特開平1-319463号公報、WO99/51588、WO99/03465、特公平3-66301号公報およびWO99/07682に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れた抗菌活性、特にクロストリジウム・ディフィシルに対して優れた抗菌活性を有する新規キノロン化合物を提供することである。本発明の別の目的は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症(Clostridium difficile-associated diarrhea; CDAD)のような抗生物質関連下痢症(antibiotics-associated diarrhea; AAD)を含む種
々の感染性疾患の予防または治療に有用な、当該キノロン化合物を含有する医薬組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、当該キノロン化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、CDADのようなAADを含む細菌感染症の予防または治療方法を提供する
ことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記項１〜２７に記載のキノロン化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物の使用、および細菌感染症の予防または治療方法を提供する。
項１．式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0006039025.tif 000002
【０００８】
（式中、
Xは、水素原子またはフッ素原子であり;
Rは、水素原子またはアルキルであり;
R1は、(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から選ばれる１または２個
の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり；または
R1およびR2は結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
R3は、
(1) 式
【０００９】
【化２】
0006039025.tif 000003
【００１０】
（式中、
【００１１】
【化３】
0006039025.tif 000004
【００１２】
は単結合または二重結合を表し、
X1は、C(R5)またはNであり、
R4は、水素原子またはアルキルであり、
R5は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) ヒドロキシ、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニルまたはアルキニル、
(h) アリール、または
(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員
環を形成してもよい）
で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
(2) 式
【００１３】
【化４】
0006039025.tif 000005
【００１４】
（式中、
X2は、C(R8)またはNであり、
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アルキニル、
(i) アリール、
(j) ホルミルまたはCH=N-OH、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、
(m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(n) アルケニルオキシである）
で表される基、
(3) 式
【００１５】
【化５】
0006039025.tif 000006
【００１６】
（式中、
X3およびX4はNであるか、または
X3はNであり、かつX4はCR"（式中、R"は、水素原子；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル；またはメルカプトである）であるか、または
X3はCHであり、かつX4はNであり、
R'は、水素原子、または置換ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
R6は、前記で定義したとおりである）
で表される基、
(4) 式
【００１７】
【化６】
0006039025.tif 000007
【００１８】
（式中、
【００１９】
【化７】
0006039025.tif 000008
【００２０】
は単結合または二重結合を表し、R6は前記で定義したとおりである）
で表される基、
(5) 下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、アルキニル、
(h) アリール、
(i) シクロアルキル、
(j) アルコキシ、
(k) アルキルアミノ、
(l) ジアルキルアミノ、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
(n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(o) ホルミル、
(p) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(6) ハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリジル、
(7) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい5-ピリミジニル、
(8) 下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキ
ルカルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ
、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換
基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素
環スルホニル基、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）、
(9) 式
【００２１】
【化８】
0006039025.tif 000009
【００２２】
（式中、
Y1、Y2、Y3およびY4のうち１個は、NまたはN+(-O-)であり、残りの３個は、それぞれC(R25)、C(R26)およびC(R27)であり、
Wは、O、S、NHまたはN(R23)であり、
R23は、水素原子またはアルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基、
(10) 式
【００２３】
【化９】
0006039025.tif 000010
【００２４】
（式中、
R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
R29は、水素原子またはアルキルである）
で表される基、
(11) 式
【００２５】
【化１０】
0006039025.tif 000011
【００２６】
（式中、
X5は、C(R11)またはNであり、
X6は、CH2, C(=O)、O、S、SO2またはN(R12)であり、
X7は、CH(R13)、C(=O)またはN(R14)であり、
X8は、CH(R15)またはC(=O)であり、
R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルであり、
X5がC(R11)のとき、R10およびR11は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
X6がN(R12)であり、かつX7がCH(R13)のとき、R12およびR13は結合して、５または６員環
を形成してもよい）
で表される基、
(12) 式
【００２７】
【化１１】
0006039025.tif 000012
【００２８】
（式中、R16は、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(d) ホルミル、
(e) カルボキシ、
(f) カルバモイル、
(g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
(h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(i) シアノである）
で表される基、
(13) 式
【００２９】
【化１２】
0006039025.tif 000013
【００３０】
（式中、
R18は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
nは、0または1であり、
R19、R20およびR33は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(e) アルコキシ、
(f) 下記(i)〜(v)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、
(iii) カルバモイル、
(iv) アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および
(v) ５ないし１０員飽和複素環基、
(g) カルボキシ、
(h) アルコキシカルボニル、
(i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(j) ホルミル、
(k) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノで置換されていてもよいアルキルである）、
(m) ニトロ、
(n) アミノで置換されていてもよい５ないし１０員飽和複素環基、
(o) フェニル、または
(p) -NHC(SMe)=CHCNである）
で表される基、
(14) 式
【００３１】
【化１３】
0006039025.tif 000014
【００３２】
（式中、
R30は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニル、
(f) アルキニル、
(g) アルコキシ、
(h) ホルミル、
(i) -CH=N-OH、または
(j) カルバモイルである）
で表される基、
(15) ナフチルまたはイソクロメニル、
(16) キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体、
(17) 式
【００３３】
【化１４】
0006039025.tif 000015
【００３４】
で表される基、
(18) 式
【００３５】
【化１５】
0006039025.tif 000016
【００３６】
（式中、
Uは、OまたはSであり、
R31は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(d) カルボキシ、
(e) ニトロ、
(f) シアノ、または
(g) アミノである）
で表される基、
(19) 式
【００３７】
【化１６】
0006039025.tif 000017
【００３８】
（式中、
R32は、
(a) ハロゲン原子、
(b) フェニル、または
(c) 式
【００３９】
【化１７】
0006039025.tif 000018
【００４０】
で表される基である）
で表される基、
(20) 式
【００４１】
【化１８】
0006039025.tif 000019
【００４２】
（式中、
R34およびR35は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、または
(b) アミノアルキルであるか、または
R34およびR35は結合して、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環を形成する）
で表される基、
(21) 式
【００４３】
【化１９】
0006039025.tif 000020
【００４４】
（式中、R36は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) ニトロ、または
(d) チエニルである）
で表される基、または
(22) 式
【００４５】
【化２０】
0006039025.tif 000021
【００４６】
で表される基である）で表される化合物またはその塩。
【００４７】
項１Ａ．Xが、水素原子またはフッ素原子であり；
Rが、水素原子またはアルキルであり；
R1が、(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
R2が、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、塩素原子またはシアノであり；または
R1およびR2が結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
R3が、
(1) 式
【００４８】
【化２１】
0006039025.tif 000022
【００４９】
（式中、
【００５０】
【化２２】
0006039025.tif 000023
【００５１】
は単結合または二重結合を表し、
X1は、C(R5)またはNであり、
R4は、水素原子またはアルキルであり、
R5は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) ヒドロキシ、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニルまたはアルキニル、
(h) アリール、または
(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員
環を形成してもよい）
で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
(2) 式
【００５２】
【化２３】
0006039025.tif 000024
【００５３】
（式中、
X2は、C(R8)またはNであり、
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アルキニル、
(i) アリール、
(j) ホルミルまたはCH=N-OH、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、または
(m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基である）
で表される基、
(3) 式
【００５４】
【化２４】
0006039025.tif 000025
【００５５】
（式中、
X3およびX4はNであるか、または
X3はNであり、かつX4はCR"（式中R"は、水素原子、アミノ、ヒドロキシ、アルキルまたはメルカプトである）であるか、または
X3はCHであり、かつX4はNであり、
R'は、水素原子、または置換ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
R6は、前記で定義したとおりである）
で表される基、
(4) 式
【００５６】
【化２５】
0006039025.tif 000026
【００５７】
（式中、
【００５８】
【化２６】
0006039025.tif 000027
【００５９】
は単結合または二重結合を表し、R6は前記で定義したとおりである）
で表される基、
(5) 下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニルまたはアルキニル、
(h) アリール、
(i) シクロアルキル、
(j) アルコキシ、
(k) アルキルアミノ、
(l) ジアルキルアミノ、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ,
(n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(o) ホルミル、
(p) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(6) ハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリジル、
(7) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい5-ピリミジニル、
(8) 下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキ
ルカルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ
、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換
基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素
環スルホニル基、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）、
(9) 式
【００６０】
【化２７】
0006039025.tif 000028
【００６１】
（式中、
Y1、Y2、Y3およびY4のうち１個は、NまたはN+(-O-)であり、残りの３個は、それぞれC(R25)、C(R26)およびC(R27)であり、
Wは、O、SまたはN(R23)であり、
R23は、水素原子またはアルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基、
(10) 式
【００６２】
【化２８】
0006039025.tif 000029
【００６３】
（式中、
R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
R29は、水素原子またはアルキルである）
で表される基、
(11) 式
【００６４】
【化２９】
0006039025.tif 000030
【００６５】
（式中、
X5は、C(R11)またはNであり、
X6は、CH2、C(=O)、O、S、SO2またはN(R12)であり、
X7は、CH(R13)、C(=O)またはN(R14)であり、
X8は、CH(R15)またはC(=O)であり、
R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルであり、
X5がC(R11)のとき、R10およびR11は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
X6がN(R12)であり、かつX7がCH(R13)のとき、R12およびR13 は結合して、５または６員環を形成してもよい）
で表される基、
(12) 式
【００６６】
【化３０】
0006039025.tif 000031
【００６７】
（式中、R16は、
(a) 水素原子,
(b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(d) ホルミル、
(e) カルボキシ、
(f) カルバモイル、
(g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
(h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(i) シアノである）
で表される基、
(13) 式
【００６８】
【化３１】
0006039025.tif 000032
【００６９】
（式中、
R18は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
R19およびR20は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(e) アルコキシ、
(f) 下記(i)〜(iv)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていても
よいアミノ
(i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、
(iii) カルバモイル、および
(iv) アルキルまたはシクロアルキル、
(g) カルボキシ、
(h) アルコキシカルボニル、
(i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(j) ホルミル、
(k) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノで置換されていてもよいアルキル、または
(m) ニトロである）
で表される基、
(14) 式
【００７０】
【化３２】
0006039025.tif 000033
【００７１】
（式中、
R30は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニル、
(f) アルキニル、
(g) アルコキシ、
(h) ホルミル、または
(i) -CH=N-OHである）
で表される基、
(15) ナフチルまたはイソクロメニル、または
(16) キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体である、
項１に記載の化合物またはその塩。
【００７２】
項２．Xが、フッ素原子である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００７３】
項３．R3が、式
【００７４】
【化３３】
0006039025.tif 000034
【００７５】
（式中、
【００７６】
【化３４】
0006039025.tif 000035
【００７７】
、X1およびR4は、項１で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００７８】
項４．R3が、式
【００７９】
【化３５】
0006039025.tif 000036
【００８０】
（式中、X2、R6およびR7は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００８１】
項５．R3が、式
【００８２】
【化３６】
0006039025.tif 000037
【００８３】
（式中、X3、X4、R6およびR'は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００８４】
項６．R3が、式
【００８５】
【化３７】
0006039025.tif 000038
【００８６】
（式中、
【００８７】
【化３８】
0006039025.tif 000039
【００８８】
およびR6は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００８９】
項７．R3が、式
【００９０】
【化３９】
0006039025.tif 000040
【００９１】
（式中、R22は、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニルまたはアルキニル、
(f) アリール、
(g) シクロアルキル、
(h) アルコキシ、
(i) ホルミル、または
(j) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイルである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００９２】
項８．R3が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００９３】
項９．R3が、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていて
もよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
スルホニル基、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００９４】
項１０．R3が、式
【００９５】
【化４０】
0006039025.tif 000041
【００９６】
（式中、Y1、Y2、Y3、Y4、WおよびR24は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【００９７】
項１１．R3が、式
【００９８】
【化４１】
0006039025.tif 000042
【００９９】
（式中、R28およびR29は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１００】
項１２．R3が、式
【０１０１】
【化４２】
0006039025.tif 000043
【０１０２】
（式中、X5、X6、X7、X8およびR10は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１０３】
項１３．R3が、式
【０１０４】
【化４３】
0006039025.tif 000044
【０１０５】
（式中、R16aは、
(a) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(b) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(c) ホルミル、
(d) カルボキシ、
(e) カルバモイル、
(f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
(g) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(h) シアノである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１０６】
項１４．R3が、式
【０１０７】
【化４４】
0006039025.tif 000045
【０１０８】
（式中、
R18aは、アルキルであり、
R19aは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(d) アルコキシ、
(e) 下記(i)〜(iv)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよ
いアミノ
(i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、
(iii) カルバモイル、および
(iv) アルキルまたはシクロアルキル、
(f) カルボキシ、
(g) アルコキシカルボニル、
(h) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(i) ホルミル、
(j) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよいアルキルである）、または
(l) ニトロである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１０９】
項１５．R3が、式
【０１１０】
【化４５】
0006039025.tif 000046
【０１１１】
（式中、R30は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１１２】
項１６．R3が、ナフチルまたはイソクロメニルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１１３】
項１７．R3が、キノリルまたはイソキノリルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１１４】
項１８．Rが、水素原子である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１１５】
項１９．R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１１６】
項２０．R2が、メチル、メトキシまたは塩素原子である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１１７】
項２１．項１または１Ａに記載の化合物またはその塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【０１１８】
項２２．項１または１Ａに記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
【０１１９】
項２３．医薬として使用するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１２０】
項２４．抗菌剤として使用するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１２１】
項２５．細菌感染症の予防または治療に使用するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
【０１２２】
項２６．細菌感染症の予防または治療用医薬を製造するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩の使用。
【０１２３】
項２７．有効量の項１または１Ａに記載の化合物またはその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、細菌感染症を予防または治療する方法。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、種々の細菌に起因するヒト、その他の動物および魚類の種々の感染性疾患の予防または治療に有用であり、また医療用器具等の外用殺菌消毒剤としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、試験例２において化合物２−１８を投与した動物の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、試験例２においてバンコマイシンを投与した動物の結果を示すグラフである。
【０１２６】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）中の基の具体的な例は次のとおりである。
【０１２７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【０１２８】
「アルキル」および「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アルキルカルボニル」、「シクロアルキルアルキルスルホニル」、「シクロアルキルアルキル」、「アミノアルキル」および「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル
、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、1,2,2-
トリメチルプロピル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、イソヘキシル、3-メチルペンチル等の直鎖または分岐C1-6アルキルが挙げられる。
【０１２９】
「アルケニル」としては、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、2-ヘキセニル等の直鎖また
は分岐C2-6アルケニルが挙げられる。
【０１３０】
「アルキニル」としては、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、2-ヘキシニル等の直鎖または分岐C2-6アルキニルが挙
げられる。
【０１３１】
「アルコキシ」および「ハロアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」および「アルコキシカルボニルアミノ」の「アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、イソヘキシルオキシ、3-メチルペンチルオキシ等の直鎖または分岐C1-6アルコキシが挙げられる。
【０１３２】
「ハロアルコキシ」としては、１ないし３個のハロゲン原子で置換された直鎖または分岐C1-6アルコキシが挙げられる。その例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエ
トキシ、2-クロロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、2-クロロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ、5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ、5-クロロペンチルオキシ、6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシ、6-クロロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましい例としては、ジフルオロメトキシが挙げられる。
【０１３３】
「アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1-メチル-2-プロペニ
ルオキシ、2-ペンテニルオキシ、2-ヘキセニルオキシ等の直鎖または分岐C2-6アルケニルオキシが挙げられる。
【０１３４】
「アリール」および「アリールスルホニル」の「アリール」部分としては、フェニル、ナフチル(例、1-ナフチル、2-ナフチル)等のC6-14(好ましくはC6-10)アリールが挙げられる。好ましい例としては、フェニルが挙げられる。
【０１３５】
「５ないし１０員芳香族複素環基」および「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」および「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」の「５ないし１０員芳香族複素環」部分としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個(好まし
くは１ないし３個、より好ましくは１または２個)のヘテロ原子を含む５ないし１０員(好ましくは ５または６員)芳香族複素環基が挙げられる。その例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(例、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル)、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]
チオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル
、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。好ましい例としては、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル(例、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-
トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、
ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
【０１３６】
「アルキルアミノ」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、tert-ペンチルアミノ
、ヘキシルアミノ等のC1-6アルキルアミノが挙げられる。
【０１３７】
「ジアルキルアミノ」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ(sec-ブチル)アミノ、ジ(tert-ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジ(tert-ペンチル)アミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ等のジ(C1-6アルキル)アミノが挙げられる。
【０１３８】
「アミノアルキル」としては、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、6-アミノヘキシル等のアミノ-C1-6アルキルが挙げら
れる。
【０１３９】
「シクロアルキル」および「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキルアルキルスルホニル」の「シクロアルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル(例、2-ノルボルナニル)等のC3-8シクロアルキルが挙げられる。
【０１４０】
「シクロアルキルアルキル」としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ノルボルナニルメチル(例、ノルボルナン-2-イルメチル)等のC3-8シクロアルキ
ル-C1-6アルキルが挙げられる。
【０１４１】
「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子を含み、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４ないし７員(好ましくは５
または６員)環状アミノ基が挙げられる。その例としては、1-アゼチジニル、1-ピロリジ
ニル、1-イミダゾリジニル、1-ピラゾリジニル、ピペリジノ、1-ピペラジニル、モルホリノ、 チオモルホリノ、1-アゼパニル、1,4-オキサゼパン-4-イル等が挙げられる。好ましい例としては、1-ピロリジニル、ピペリジノ、1-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
【０１４２】
「アルコキシカルボニル」としては、C1-6アルコキシ-カルボニル（アルコキシ部分がC1-6アルコキシである）が挙げられる。その例としては、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１４３】
「アルコキシカルボニルアミノ」としては、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ（アル
コキシ部分がC1-6アルコキシである）が挙げられる。その例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルア
ミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１４４】
「アルキルカルボニル」としては、C1-6アルキル-カルボニル（アルキル部分がC1-6ア
ルキルである）が挙げられる。その例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル
等が挙げられる。
【０１４５】
「シクロアルキルオキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等のC3-8シクロアルキルオキシが挙げられる。
【０１４６】
「シクロアルキルカルボニル」としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等のC3-8シクロアルキル-カルボニルが挙げられる。
【０１４７】
「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」としては、５ないし１０員(好ましくは
５または６員)芳香族複素環カルボニル基（複素環部分は、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれる１ないし４個(好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２
個)のヘテロ原子を含む）が挙げられる。複素環部分の例は、前記５ないし１０員芳香族
複素環基の例と同様である。「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」の好ましい例としては、ピリジルカルボニル(例、2-ピリジルカルボニル、3-ピリジルカルボニル、4-
ピリジルカルボニル)が挙げられる。
【０１４８】
「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル(例、1-
ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル)等のC6-14(好ましくはC6-10)アリールスル
ホニルが挙げられる。好ましい例としては、フェニルスルホニルが挙げられる。
【０１４９】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」としては、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、シクロヘプチルメチルスルホニル、シクロオクチルメチルスルホニル、ノルボルナニルメチルスルホニル(例、ノルボルナン-2-イルメチルスルホニル)等のC3-8シ
クロアルキル-C1-6アルキルスルホニルが挙げられる。
【０１５０】
「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」としては、５ないし１０員(好ましくは
５または６員)芳香族複素環スルホニル基（複素環部分は、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれる１ないし４個(好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２
個)のヘテロ原子を含む）が挙げられる。複素環部分の例は、前記５ないし１０員芳香族
複素環基の例と同様である。「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」の好ましい例としては、イミダゾリルスルホニルが挙げられる。
【０１５１】
「アルキルスルホニル」としては、C1-6アルキルスルホニル（アルキル部分がC1-6アルキルである）が挙げられる。その例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等が挙げられる。
【０１５２】
「１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピル」としては、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル等の１個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロプロピルが挙げられる。
【０１５３】
「１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル」としては、2,4-ジフルオロフェニル等の２個のフッ素原子で置換されたフェニルが挙げられる。
【０１５４】
「５ないし１０員飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個(好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個)のヘテロ原子を含む）５ないし１０員(好ましくは ５または６員)飽和複素環基が挙げられる。その
例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。
【０１５５】
R34およびR35により形成される「アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環」としては、１個の窒素原子を含んでいてもよく、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環が挙げられる。その例としては、それぞれアミノまたはオキソで置換されていてもよい、シクロヘキセンおよびジヒドロピリジンが挙げられる。
【０１５６】
R1およびR2により形成される「アルキルで置換されていてもよい５または６員環」としては、１個の窒素原子を含み、１個の酸素原子をさらに含んでいてもよく、アルキルで置換されていてもよい５または６員(好ましくは６員)環が挙げられる。好ましくは、R1およびR2は結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、下記に示すように、キノロン環
のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
【０１５７】
【化４６】
0006039025.tif 000047
【０１５８】
R4およびR5により形成される「オキソで置換されていてもよい５または６員環」としては、１個の窒素原子を含み、１個の酸素原子をさらに含んでいてもよく、オキソで置換されていてもよい５または６員(好ましくは６員)環が挙げられる。好ましくは、R4およびR5は結合して、-CH2-O-(C=O)-（式中、カルボニルは、下記に示すように、キノロン環のフ
ェニル環に結合する）を形成してもよい。
【０１５９】
【化４７】
0006039025.tif 000048
【０１６０】
R10およびR11により形成される「アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環」としては、２または３個の窒素原子を含み、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員(好ましくは５員)環が挙げられる。好ましくは、R10およびR11は結合して、-(C=O)-NH-、-C(R31)=N-または-N=N-（式中、R31は、水素原子またはアルキルであり、窒素原子は、下記に示すように、縮合環のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
【０１６１】
【化４８】
0006039025.tif 000049
【０１６２】
R12およびR13により形成される「５または６員環」としては、１個の窒素原子を含む５または６員(好ましくは６員)環が挙げられる。好ましくは、R12およびR13は結合して、下記に示すように、-(CH2)4-を形成してもよい。
【０１６３】
【化４９】
0006039025.tif 000050
【０１６４】
Xは、水素原子またはフッ素原子であり、好ましくは、フッ素原子である。
【０１６５】
Rは、水素原子またはアルキルであり、好ましくは、水素原子である。
【０１６６】
R1は、(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルである。
【０１６７】
R2は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり、好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、塩素原子またはシアノであり、より好ましくは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ、塩素原子またはシアノであり、さらにより好ましくは、メチル、メトキシまたは塩素原子である。
【０１６８】
式(A)または(B)で表される縮合複素環基としては、式
【０１６９】
【化５０】
0006039025.tif 000051
【０１７０】
（式中、X1およびR4は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７１】
式(A)または(B)で表される縮合複素環基の好ましい例としては、式
【０１７２】
【化５１】
0006039025.tif 000052
【０１７３】
（式中、R4およびR5は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７４】
式(A)または(B)で表される縮合複素環基の他の好ましい例としては、式
【０１７５】
【化５２】
0006039025.tif 000053
【０１７６】
（式中、X1およびR4は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７７】
式(C)で表される基としては、式
【０１７８】
【化５３】
0006039025.tif 000054
【０１７９】
（式中、X2、R6およびR7は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【０１８０】
式(C)で表される基の好ましい例としては、式
【０１８１】
【化５４】
0006039025.tif 000055
【０１８２】
（式中、R6、R7およびR8は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【０１８３】
前記式において、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子およびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アルキニル、
(i) アリール、
(j) ホルミル、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、または
(m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、ピリジル、ト
リアゾリル）である。
【０１８４】
式(D)または(E)で表される基としては、式
【０１８５】
【化５５】
0006039025.tif 000056
【０１８６】
（式中、R6は、前記で定義したとおりである。R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ニトロまたはアミノである）
で表される基が挙げられる。
【０１８７】
好ましくは、R3は、下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アリール、
(i) シクロアルキル、
(j) アルコキシ、
(k) アルキルアミノ、
(l) ジアルキルアミノ、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
(n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル、
モルホリノ)、
(o) ホルミル、
(p) カルバモイル、および
(q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、トリアゾリル)である。
【０１８８】
より好ましくは、R3は、式
【０１８９】
【化５６】
0006039025.tif 000057
【０１９０】
（式中、R22は、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニル、
(f) アリール、
(g) シクロアルキル、
(h) アルコキシ、
(i) ホルミル、または
(j) カルバモイルである）
で表される基である。
【０１９１】
好ましくは、R22は、
(a) シアノ、
(b) ニトロ、
(c) アリール、
(d) ホルミル、または
(e) カルバモイルである。
【０１９２】
好ましくは、R3は、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである。
【０１９３】
好ましくは、R3は、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリルまたは6-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、モルホリノ、1-ピペラジニル)、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル(例、カンファースルホニル)、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
スルホニル基(例、イミダゾリルスルホニル)、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
である。
【０１９４】
より好ましくは、R3は、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ,
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、モルホリノ、1-ピペラジニル)、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル(例、カンファースルホニル)、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
スルホニル基(例、イミダゾリルスルホニル)、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
である。
【０１９５】
式(F)または(G)で表される基としては、式
【０１９６】
【化５７】
0006039025.tif 000058
【０１９７】
（式中、
R23は、水素原子またはアルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基が挙げられる。
【０１９８】
式(K)で表される基としては、式
【０１９９】
【化５８】
0006039025.tif 000059
【０２００】
（式中、X5、X6、X7、X8およびR10は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【０２０１】
式(K)で表される基の好ましい例としては、式
【０２０２】
【化５９】
0006039025.tif 000060
【０２０３】
【化６０】
0006039025.tif 000061
【０２０４】
（式中、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
【０２０５】
R10およびR11が結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成するとき、式(K)で表される基の好ましい例としては、式
【０２０６】
【化６１】
0006039025.tif 000062
【０２０７】
（式中、R31は、水素原子またはアルキルである）
で表される基が挙げられる。
【０２０８】
R12およびR13が結合して、５または６員環を形成するとき、式(K)で表される基の好ま
しい例としては、式
【０２０９】
【化６２】
0006039025.tif 000063
【０２１０】
で表される基が挙げられる。
【０２１１】
式(K)で表される基のより好ましい例としては、式
【０２１２】
【化６３】
0006039025.tif 000064
【０２１３】
（式中、R10aは、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11a、R13aおよびR15aは、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルであり、
R10aおよびR11aは結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよい。
但し、R10a、R11a、R13aおよびR15aは、同時に水素原子ではない）
で表される基が挙げられる。
【０２１４】
好ましくは、R3は、式
【０２１５】
【化６４】
0006039025.tif 000065
【０２１６】
（式中、R16は、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(d) ホルミル、
(e) カルボキシ、
(f) カルバモイル、
(g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
(h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、トリアゾリル).
で表される基である。
【０２１７】
より好ましくは、R3は、式
【０２１８】
【化６５】
0006039025.tif 000066
【０２１９】
（式中、R16aは、
(a) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(b) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(c) ホルミル、
(d) カルボキシ、
(e) カルバモイル、
(f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
(g) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、トリアゾリル)である）
で表される基である。
【０２２０】
好ましくは、R3は、式
【０２２１】
【化６６】
0006039025.tif 000067
【０２２２】
（式中、
R18は、ハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいアルキルであり、
R19およびR20は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル)、
(e) アルコキシ、
(f) 下記(i)〜(iii)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) 環状アミノ基(例、モルホリノ)で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、および
(iii) カルバモイル、
(g) カルボキシ、
(h) アルコキシカルボニル、
(i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(j) ホルミル、
(k) ５ないし１０員芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル)、または
(l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよいアルキルである）である）
で表される基である。
【０２２３】
より好ましくは、R3は、式
【０２２４】
【化６７】
0006039025.tif 000068
【０２２５】
（式中、
R18aは、アルキルであり、
R19aは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル)、
(d) アルコキシ、
(e) 下記(i)〜(iii)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよ
いアミノ
(i) 環状アミノ基(例、モルホリノ)で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、および
(iii) カルバモイル、
(f) カルボキシ、
(g) アルコキシカルボニル、
(h) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(i) ホルミル、
(j) ５ないし１０員芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル)、または
(k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよいアルキルである）である）
で表される基である。
【０２２６】
化合物（Ｉ）の好ましい例を以下に記載する。
［化合物Ｉ−１］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
【０２２７】
【化６８】
0006039025.tif 000069
【０２２８】
（式中、
X1は、C(R5)またはNであり、
R4は、水素原子またはC1-6 アルキルであり、
R5は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) ヒドロキシ、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g) C2-6アルキニル、
(h) C6-14アリール、または
(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり、
X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、-CH2-O-(C=O)-（式中、カルボニルは、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよい）
で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1-6アルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換され
ていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２２９】
［化合物Ｉ−２］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
【０２３０】
【化６９】
0006039025.tif 000070
【０２３１】
（式中、
X2は、C(R8)またはNであり、
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子およびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g) C2-6アルケニル、
(h) C2-6アルキニル、
(i) C6-14アリール、
(j) ホルミル、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、または
(m) C1-6アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、ピリジル
、トリアゾリル)である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２３２】
［化合物Ｉ−３］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２３３】
【化７０】
0006039025.tif 000071
【０２３４】
（式中、
X3およびX4はNであるか、または
X3はNであり、かつX4はCHであるか、または
X3はCHであり、かつX4はNであり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロまたはアミノである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２３５】
［化合物Ｉ−４］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3 が、式
【０２３６】
【化７１】
0006039025.tif 000072
【０２３７】
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２３８】
［化合物Ｉ−５］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
【０２３９】
【化７２】
0006039025.tif 000073
【０２４０】
（式中、R22が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ハロゲン原子、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6 アルキル、
(e) C2-6アルケニル、
(f) C6-14アリール、
(g) C3-8シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ、
(i) ホルミル、または
(j) カルバモイルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２４１】
［化合物Ｉ−６］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
【０２４２】
【化７３】
0006039025.tif 000074
【０２４３】
（式中、R22が、
(a) シアノ、
(b) ニトロ、
(c) C6-14アリール、
(d) ホルミル、または
(e) カルバモイルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２４４】
［化合物Ｉ−７］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２４５】
［化合物Ｉ−８］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノおよびジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6
アルキル、
(f) C1-6アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) C1-6 アルコキシ-カルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アル
キル-カルボニル
(A) １ないし３個のC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル
オキシ、
(B) C1-6アルキルアミノ、
(C) ジ(C1-6アルキル)アミノ、
(D) C1-6アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、モ
ルホリノ、1-ピペラジニル)、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) C3-8シクロアルキル-カルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されて
いてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(vi) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) C1-6アルコキシで置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル、
(viii) C1-6アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で
置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルホニル(例、カンファースルホニル)、
(ix) １ないし３個のC1-6アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複
素環スルホニル基(例、イミダゾリルスルホニル)、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、C1-6アルキルである）
である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２４６】
［化合物Ｉ−９］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２４７】
【化７４】
0006039025.tif 000075
【０２４８】
（式中、
R23は、水素原子またはC1-6アルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２４９】
［化合物Ｉ−１０］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２５０】
【化７５】
0006039025.tif 000076
【０２５１】
（式中、
R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
R29は、水素原子またはC1-6アルキルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２５２】
［化合物Ｉ−１１］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２５３】
【化７６】
0006039025.tif 000077
【０２５４】
【化７７】
0006039025.tif 000078
【０２５５】
（式中、
R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子または
(b) C1-6アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) C1-6アルキルアミノ、
(g) ジ(C1-6アルキル)アミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル、または
(i) C2-6アルケニルであり、または
R10およびR11は結合して、-(C=O)-NH-、-C(R31)=N-または-N=N-（式中、R31は、水素原子またはC1-6 アルキルであり、窒素原子は、縮合環のフェニル環に結合する）を形成して
もよく、または
R12およびR13は結合して、-(CH2)4-を形成してもよい）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２５６】
［化合物Ｉ−１２］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２５７】
【化７８】
0006039025.tif 000079
【０２５８】
（式中、R10aが、
(a) 水素原子または
(b) C1-6アルキルであり、
R11a、R13aおよびR15aは、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) C1-6アルキルアミノ、
(g) ジ(C1-6アルキル)アミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル、または
(i) C2-6アルケニルである。
但し、R10a、R11a、R13aおよびR15aは、同時に水素原子ではない）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２５９】
［化合物Ｉ−１３］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２６０】
【化７９】
0006039025.tif 000080
【０２６１】
（式中、R31は、水素原子またはC1-6アルキルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２６２】
［化合物Ｉ−１４］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり;
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２６３】
【化８０】
0006039025.tif 000081
【０２６４】
（式中、R16aは、
(a) シアノ、C1-6アルキルアミノおよびジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b) カルボキシで置換されていてもよいC2-6アルケニル、
(c) ホルミル、
(d) カルボキシ、
(e) カルバモイル、
(f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
(g) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換され
ていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル)である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２６５】
［化合物Ｉ−１５］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２６６】
【化８１】
0006039025.tif 000082
【０２６７】
（式中、
R18aが、C1-6アルキルであり、
R19aが、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6 アルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) C1-6アルキルアミノ、
(vi) ジ(C1-6アルキル)アミノ、および
(vii) C1-6アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル)、
(d) C1-6アルコキシ、
(e) 下記(i)〜(iii)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) 環状アミノ基(例、モルホリノ)で置換されていてもよいC1-6 アルキル-カルボニル、
(ii) C1-6アルキルスルホニル、および
(iii) カルバモイル、
(f) カルボキシ、
(g) C1-6アルコキシ-カルボニル、
(h) アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたはC1-6アルコキシ-カル
ボニルアミノで置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(i) ホルミル、
(j) ５ないし１０員芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル)、または
(k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはC1-6アルキルアミノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1-6アルキルである）である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２６８】
［化合物Ｉ−１６］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
【０２６９】
【化８２】
0006039025.tif 000083
【０２７０】
（式中、
R30は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(e) C2-6アルケニル、
(f) C2-6アルキニル、
(g) C1-6アルコキシ、
(h) ホルミル、または
(i) -CH=N-OHである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩は、通常の非毒性塩であり、例えば、無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば、有機アミン塩（例、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（例、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩のような塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
【０２７２】
化合物（Ｉ）は、下記の反応スキームに従う方法により製造することができる。
反応スキームI
【０２７３】
【化８３】
0006039025.tif 000084
【０２７４】
（式中、X、R1およびR2は、前記で定義したとおりであり、R32は、アルキルであり、R33
は、アルキルである）
【０２７５】
工程a
溶媒の存在下または非存在下、化合物(1)をハロゲン化剤と反応させることにより、化
合物(1)を酸ハライドに変換することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられる。ハロゲン
化剤としては、カルボキシ基のヒドロキシをハロゲン原子に変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が挙げられる。化合物(1)とハロゲン化剤の量は特に限定されず、溶媒を使用し
ない場合は、通常、ハロゲン化剤を大過剰量使用し、溶媒を使用する場合は、通常、化合物(1)1モルに対して、ハロゲン化剤を少なくとも1モル、好ましくは2〜4モル使用する。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、反応は、室温から約100℃の温度
で、約30分間〜約6時間行われる。
【０２７６】
得られた酸ハライドを、マロン酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩と反応させて、化合物(2)を得る。マロン酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩は、マロン酸エチ
ルカリウムのようなマロン酸モノアルキルエステルのカリウム塩から、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下、in situで製造することができる。
反応は、適当な溶媒中で行うことができる。反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；n-ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMF、DMSO、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド(HMPA)等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの溶媒の混合物が挙げられる。反応は、通常、約0℃〜約150℃、好ましくは約0℃〜約120℃の温度で、約0.5〜約20時間行われる。マロン酸モノアルキルエステルのカリウム塩は、通常、化合物(1)1モル
に対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用される。塩化マグネシウムおよび
塩基性化合物は、通常、化合物(1)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モ
ル使用される。
【０２７７】
工程b
化合物(3)は、化合物(2)をオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸トリアルキルと酢酸無水物中で反応させることにより製造することができる。反応は、通常、約0℃〜約200℃、好ましくは約0℃〜約150℃の温度で、約0.5〜約20時間行われる
。オルトギ酸トリアルキルは、通常、化合物(2)1モルに対して、少なくとも1モル、好ま
しくは1〜10モル使用される。
【０２７８】
工程c
化合物(4)は、化合物(3)を化合物(6)と反応させることにより製造することができる。
【０２７９】
化合物(3)と化合物(6)との反応は、適当な溶媒中で行うことができる。反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；n-ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応は、通常、約0℃〜約150℃、好ましくは室温から約100℃の温度で、約0.1〜約15時間行われる。化合物(6)は、通常、化合物(3)に対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用される。
【０２８０】
工程d
化合物(5)は、化合物(4)の環化により製造することができる。
【０２８１】
化合物(4)の環化は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下で行うことができる。反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；n-ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMF、DMSO、HMPA等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。反応で使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU
)、N-ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド等の有機塩基等が挙げられる。反応は、通常、約0℃〜約200℃、好ましくは室温から約150℃の温度で、約0.5〜約15時間行われる。塩基性化合物は、通常、化合物(4)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用される。
【０２８２】
反応スキームII
【０２８３】
【化８４】
0006039025.tif 000085
【０２８４】
（式中、X、R1、R2、R3およびR32は前記で定義したとおりである）
【０２８５】
工程a
化合物(Ia)は、化合物(5)と化合物(7)または化合物(8)とを、不活性溶媒中または溶媒
を使用することなく、塩基性化合物の存在下または非存在下、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより製造することができる
【０２８６】
不活性溶媒としては、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチルレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；およびDMF、DMSO、HMPA、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒
が挙げられる。これらの不活性溶媒は、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
【０２８７】
反応で使用されるパラジウム触媒は特に限定されないが、例えば、ヘキサクロロパラジム(IV)酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジム(IV)酸カリウム等の４価パラジウム触媒；塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、アセチルアセトン酸パラジウム(II)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(ア
セトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ(シクロオクタ-l,5-ジエン)パラジ
ウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
センジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)等の２価パラジウム触媒；トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の０価パラジウム触媒等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、単独でまた
は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【０２８８】
本反応において、パラジウム触媒の量は特に限定されないが、典型的には、化合物(5)1モルに対して、パラジウム換算で0.000001〜20モルの範囲である。パラジウム触媒の量は、好ましくは、化合物(5)1モルに対して、パラジウム換算で0.0001〜5モルの範囲である
。
【０２８９】
本反応は、適当なリガンドの存在下で有利に進行する。パラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、トリ-o-ト
リルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)等が挙げられる。これらのリガンドは、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用される。
【０２９０】
パラジウム触媒とリガンドの割合は、特に限定されない。リガンドの量は、パラジウム触媒1モルに対して、約0.1〜約100モルであり、好ましくは、パラジウム触媒1モルに対して、約0.5〜約15モルである。
【０２９１】
塩基性化合物としては、種々の公知の無機塩基および有機塩基を使用することができる。
【０２９２】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩；ナトリウムアミド等のアミド；および水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。
【０２９３】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、N-エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、l,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、l,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等のアミン類等が挙げられる。
【０２９４】
これらの塩基性化合物は、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。本反応において使用される、より好ましい塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
【０２９５】
塩基性化合物は、通常、化合物(5)1モルに対して、0.5〜10モル、好ましくは、化合物(5)1モルに対して、0.5〜6モル使用される。
【０２９６】
化合物(7)または化合物(8)は、通常、化合物(5)1モルに対して、少なくとも1モル、好
ましくは、化合物(5)1モルに対して、約1〜約5モル使用される。
【０２９７】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下または加圧下で行うことができる。
【０２９８】
本反応は、通常、室温から約200℃、好ましくは室温から約150℃で進行し、通常、約1
〜約30時間で終了する。本反応は、マイクロ波反応器を用いて約100℃〜約200℃で約5分
間〜約1時間加熱することでも達成される。
【０２９９】
工程b
化合物(Ib)は、化合物(Ia)の加水分解により製造することができる。
【０３００】
化合物(Ia)の加水分解は、通常の加水分解の条件下で行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物；硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸；または酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸の存在下、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸；またはこれらの混合物等の溶媒中で行うことができる。反応は、通常、室温から約200℃
、好ましくは室温から約150℃の温度で、約0.1〜約30時間行われる。
【０３０１】
反応スキームIII
ボロン酸エステルおよびボロン酸の調製
【０３０２】
【化８５】
0006039025.tif 000086
【０３０３】
（式中、R3は、前記で定義したとおりであり、Zは、臭素原子またはヨウ素原子である）
【０３０４】
工程a
化合物(7)は、化合物(9)をビス(ピナコラト)ジボロン(10)と、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基性化合物の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０３０５】
不活性溶媒およびパラジウム触媒としては、反応スキームIIの工程aに記載したものと
同じものが挙げられる。
【０３０６】
反応で使用される塩基性化合物としては、酢酸カリウム、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【０３０７】
パラジウム触媒の量は特に限定されないが、典型的には、化合物(9)1モルに対して、パラジウム換算で0.000001〜20モルの範囲である。パラジウム触媒の量は、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、パラジウム換算で0.0001〜5モルの範囲である。
【０３０８】
塩基性化合物は、通常、化合物(9)1モルに対して、0.5〜10モル、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、0.5〜6モル使用される。
【０３０９】
ビス(ピナコラト)ジボロン(10)は、通常、化合物(9)1モルに対して、少なくとも1モル
、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、約1〜約5モル使用される。
【０３１０】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下または加圧下で行うことができる。
【０３１１】
本反応は、通常、室温から約200℃、好ましくは室温から約150℃で進行し、通常、約1
〜約30時間で終了する。
【０３１２】
工程b
化合物(8)は、化合物(9)をホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリ(イソプ
ロピル)、ホウ酸トリ(n-ブチル)等のホウ酸トリアルキルと、不活性溶媒中、n-ブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０３１３】
不活性溶媒としては、反応スキームIIの工程aに記載したものと同じものが挙げられる
。
【０３１４】
ホウ酸トリアルキルは、通常、化合物(9)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましく
は、化合物(9)1モルに対して、約1〜約5モル使用される。
【０３１５】
n-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドは、通常、化合物(9)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、約1〜約5モル使用され
る。
【０３１６】
反応は、通常、約-70℃〜約0℃の温度で、約0.1〜約15時間行われる。
【０３１７】
本発明の化合物（Ｉ）は、医薬的に許容される酸または塩基で処理することにより容易にその塩に変換することができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸等の有機酸が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
【０３１８】
このようにして得られた化合物は、例えば、溶媒抽出、希釈法、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等の通常の方法により容易に単離精製することができる。
【０３１９】
化合物（Ｉ）は、マイコプラズマ、緑膿菌、嫌気性菌、各種抗菌剤の耐性菌、臨床分離菌、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、化膿性ブドウ球菌(Staphylococcus pyogenes)等のグラム陰性およびグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を示し、これらの微生物に起因する疾患の治療のための抗菌剤として有用である。化合物（Ｉ）は、低毒性であり、かつ副作用が弱く、吸収性がよく、持続活性が長いという特徴を有している。
【０３２０】
化合物（Ｉ）は、クロストリジウム・ディフィシルに対して優れた抗菌活性を示すため、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症(Clostridium difficile-associated diarrhea; CDAD)のような抗生物質関連下痢症(antibiotics-associated diarrhea; AAD)を含
む腸管感染症の予防または治療に有用である。
【０３２１】
本発明の化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。医薬製剤は、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の通常の医薬的に許容される希釈剤または担体と混合して調製される。医薬製剤には、疾患の治療に適した種々の製剤が含まれ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の調製に際しては、通常の担体を使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオ脂、硬化油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸塩等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。錠剤は、通常のコーティング剤で被覆してもよく、例えば、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠、または二層錠もしくは多層錠の形態であってもよい。丸剤の調製に際しては、通常の担体を使用することができ、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の調製に際しては、通常の担体を使用することができ、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を使用できる。注射剤の調製に際しては、本化合物の液剤、乳剤または懸濁剤は殺菌され、好ましくは体液と等張にする。これらの液剤、乳剤および懸濁剤は、活性化合物を、水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の通常の希釈剤と混合することにより調製される。製剤を体液と等張にするのに充分な量の塩化ナトリウム、ブドウ糖またはグリセリンを製剤中に含有させることもできる。また製剤に、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることもでき、更に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤や他の医薬品を製剤中に含有させることもできる。ペースト、クリームまたはゲルの形態の製剤は、希釈剤として例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用することにより調製できる。注射液中に有効成分の化合物が沈殿するときは、例えば、メタンスルホン酸、プロピオン酸、塩酸、コハク酸、乳酸等の酸を必要に応じて注射液に加えることにより、注射液を安定な溶液の形態で保持しておくことができる。
【０３２２】
化合物（Ｉ）は製剤中にいかなる量で含有されていてもよく、通常、製剤の全体重量に対して１〜７０重量％含有される。
【０３２３】
本発明の医薬製剤はいかなる方法で投与してもよい。製剤形態、患者の年齢および性別、疾患の重症度等に応じて適切な投与方法が選択される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で、またはブドウ糖もしくはアミノ酸溶液のような補液と混合して静脈内投与される。また注射剤は、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０３２４】
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢および性別、疾患の重症度等に応じて変わり得るが、通常、化合物（Ｉ）の量は、１日当り、患者の体重１ｋｇ当り、約０．１〜約１００ｍｇの範囲、より好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇの範囲である。製剤は、通常、１日２〜４回に分けて投与される。
【０３２５】
以下の実施例、試験例および製剤例により本発明を説明する。本発明は、これらの実施例、試験例または製剤例に限定されるものではなく、本発明の範囲および精神から逸脱することなく様々な変更および修飾が可能である。
【実施例】
【０３２６】
一般スキームI.  中間体の合成
【０３２７】
【化８６】
0006039025.tif 000087
【０３２８】
我々の研究では、最終生成物を構築する重要反応として、鈴木カップリングを採用した。カップリングには、従来、キノロン類の合成に広く使用されたよく知られた方法によって、対応するヨード中間体を製造することができた（一般スキームI）。
【０３２９】
実施例1: 中間体の合成 5a (R2 = Me)
1.1. 化合物2: 化合物1(2 g, 6.71 mmol)および塩化チオニル(9.8 mL)の混合物を3時間還流させ、濃縮して、酸クロリドを得た。残渣に乾燥EtOAc(10 mL)を添加し、混合物を濃縮した。
【０３３０】
マロン酸エチルカリウム(1.6 g, 9.40 mmol)およびMgCl2(1.91 g, 20.13 mmol)の乾燥EtOAc中の混合物を50℃未満で30分間撹拌した。混合物にEt3N(2.83 mL, 20.13 mmol)を50
℃未満で添加した。次いで、混合物を１時間還流させた。混合物に酸クロリドの乾燥EtOAc(10 mL)溶液を50-70℃で滴下し、混合物を1.5時間還流させた。水(30 mL)および5 N HCl(30 mL)を反応混合物に氷冷下で添加した。このEtOAc溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物2を黄色油状物として得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３１】
1.2. 化合物3: 化合物2(11 g, 29.88 mmol)、オルトギ酸トリエチル(7.47 mL, 44.82 mmol)および酢酸無水物(6.77 mL, 71.72 mmol)の混合物を150℃で１時間加熱し、濃縮し、化合物3を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３２】
1.3. 化合物4: 化合物3(前記で得た)にEtOH(50 mL)およびシクロプロピルアミン(2.48 mL, 35.86 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、濃縮し、化合物4を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３３】
1.4. 中間体5a: 化合物4(前記で得た)を乾燥DMSO(100 mL)に溶解した。K2CO3(16.52 g, 119.53 mmol)をこの溶液に添加した。反応混合物を100℃で１時間撹拌した。反応が終了したことをTLC(EtOAc/ジプロピルエーテル=1/1)が示したら、混合物を室温に冷却し、水に
注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色固体を得て、
これをEtOAcから再結晶した。中間体5aを総収率75%で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
【０３３４】
以下の化合物を一般スキームIにしたがって合成した。
【０３３５】
実施例2: 中間体5b (R2 = OMe): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.97 (m, 2H).
【０３３６】
実施例3: 中間体5c (R2 = Cl): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (dd, J = 7.1,
2.2 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
【０３３７】
実施例4: 中間体5d: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.73 (dddd, J = 62.9, 6.3, 4.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (dt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.95
- 2.88 (s, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 1H).
【０３３８】
実施例5: 中間体5e: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.65 (dddd, J = 62.7, 6.0, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (dt, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 4H).
【０３３９】
実施例6: 中間体5f: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.16 Hz,
1H), 4.79 (q, J = 6.65 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 1.82, 11.36 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 2.20, 11.36 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 2.95, 7.09 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０３４０】
【化８７】
0006039025.tif 000088
【０３４１】
一般スキームII.  ボロン酸エステルおよびボロン酸の調製
【０３４２】
【化８８】
0006039025.tif 000089
【０３４３】
一般スキームIIは、必要なボロン酸およびボロン酸エステルの調製の概要を示す。これらは一般的な方法により容易に調製される。
【０３４４】
実施例7  ボロン酸7の合成
【０３４５】
【化８９】
0006039025.tif 000090
【０３４６】
7.1 ボロン酸7: 化合物6(10 g, 44.44 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(350 mL)溶液に、水素化ナトリウム(2 g, 66.66 mmol, 80%分散)を0℃で添加した。混合物を室温で30分間
撹拌した後、ドライアイス/アセトン浴中で-60℃未満に冷却し、n-ブチルリチウム(70 mL, 112 mmol, 1.6 M ヘキサン中)を30分間かけて添加した。混合物をさらに30分間撹拌し
、ホウ酸トリイソプロピル(40 mL, 177 mmol)を滴下した。反応混合物を10分間撹拌し、
次いで、氷浴中で0℃まで徐々に昇温した。HCl(5 N)を混合物に添加して、pH = 3-4に調
整し、混合物を20分間撹拌した。NaOH水溶液を混合物に添加し、pH = 10に調整した。ろ
過後、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル/THF(4/1; 2 x 120 mL)の混合物およびEtOAc(100 mL)で抽出した。水層をHClでpH = 5-6に調整した。生成した沈殿をろ取し、乾燥
して、ボロン酸7(3.5 g, 41%)を白色固体として得た。
【０３４７】
実施例8  ボロン酸エステル10の合成
【０３４８】
【化９０】
0006039025.tif 000091
【０３４９】
8.1 化合物9: 2-アミノニコチノニトリル8(100 g, 0.839 mol)をHOAc(800 mL)に溶解した。この溶液にNa2CO3(88.97 g, 0.839 mol)を添加した。次いで、Br2(46.4 mL, 0.923 mol)を滴下した。反応混合物を室温で50分間撹拌した。混合物に水(600 mL)を添加した。混
合物を約5℃に冷却した。生成した沈殿をろ取し、乾燥して、化合物9(207 g, 96%)を得た。
【０３５０】
8.2 ボロン酸エステル10: 化合物9(50 g, 0.224 mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(85.6 g, 0.337 mol)、KOAc(44.1 g, 0.449 mol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.77 g, 3.4 mmol)をフラスコに入れた。ジオキサン(400 mL)を添加した。反応混合物をAr下、100℃で2時間撹拌した。反応が終了したことをLC-MSが示したら、混合物を室温に冷却した。混合物を
、ジアトマイトを通してろ過し、濃縮し、酢酸エチルとヘキサンの混合物(3/1の比、1000
mL)で希釈し、シリカゲル(300-400 mesh)を通してろ過し、濃縮し、結晶化し、乾燥して、ボロン酸エステル10(32 g, 66%)を白色固体として得た。
【０３５１】
実施例9  ボロン酸エステル13の合成
【０３５２】
【化９１】
0006039025.tif 000092
【０３５３】
9.1 化合物12: 3-クロロピリジン-2-アミン(100 g, 0.778 mol)を酢酸(1200 mL)に溶解した。この溶液にNa2CO3(82.4 g, 0.778 mol)を添加した。次いで、Br2(39.1 mL, 0.856 mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水(800 mL)を添
加した。混合物を約5℃に冷却した。生成した固体をろ取し、乾燥して、化合物12(147 g,
91%)を白色固体として得た。
【０３５４】
9.2 ボロン酸エステル13: 化合物12(4 g, 17.2 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.79 g, 18.8 mmol)、KOAc(3.37 g, 34.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.210 g, 0.25 mmol)をフラスコに入れた。ジオキサン(80 mL)を添加した。混合物をAr下、85℃で2時間撹拌した。反応が終了したことをLC-MSが示したら、混合物を室温に冷却した。混合物を、ジ
アトマイトを通してろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(3/1, 100 mL)
で希釈し、シリカゲル(300-400 mesh)を通してろ過し、濃縮し、n-ヘキサンで結晶化し、ボロン酸エステル13(3.4 g, 78%)を白色固体として得た。
【０３５５】
一般スキーム III
【０３５６】
【化９２】
0006039025.tif 000093
【０３５７】
実施例10  化合物1-2の合成
【０３５８】
【化９３】
0006039025.tif 000094
【０３５９】
10.1 化合物16: 中間体5a(30 g, 65 mmol)、ボロン酸7(17 g, 71.6 mmol)およびK2CO3(27, 195 mmol)をフラスコに入れた。ジオキサン(600 mL)および水(60 mL)を添加した。この溶液をN2で15分間脱酸素化した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.8 g, 3.24 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応が終了したら、反応混合物を室温に冷却した。沈殿をろ過し、水に溶解し、ろ過し、EtOHで粉末にし、ろ過し、乾燥して、化合物16(16 g, 57%)をオフホワイト固体として得た。得られた化合物は、使用に十分な純度であ
った。
【０３６０】
有機ろ液を濃縮した。残渣に水、ジクロロメタンおよびEtOAcを添加した。生成した沈
殿をろ取し、HCl(5 N)に溶解した。Pd残渣を除去するためにろ過した後、ろ液をNaOH水溶液で塩基性(pH = 7-8)にした。沈殿をろ取し、乾燥して、化合物16(3 g, 11%)をオフホワイト固体として得た。
【０３６１】
10.2 化合物1-2: 化合物16(33 g, 76.1 mmol)をEtOH(300 mL)に懸濁した。NaOH水溶液(4 N, 100 mL)を懸濁液に添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。200 mLのEtOHを減圧下留
去した。残渣にHCl(5 N)を添加して、pH = 4に調整した。生成した沈殿をろ過し、EtOHで粉末にし、ろ過し、乾燥して、化合物1-2(30 g, 97%)をオフホワイト固体として得た。m.p. > 300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.64 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.92, 165.25, 162.85, 158.16, 155.72, 152.71, 150.92, 149.62, 139.29, 138.79, 137.62, 133.70, 133.52, 131.80, 127.47, 127.38, 123.75, 123.42, 113.89, 108.05, 107.81, 107.29, 41.29, 20.64, 20.62, 10.62. HPLC-MS m/z 406 (MH+). Anal. Calcd for C22H16FN3O4: C, 65.18, H, 3.98, N, 10.37. Found: C, 63.50, H, 4.00, N, 9.91.
【０３６２】
実施例11  化合物 2-18の合成
【０３６３】
【化９４】
0006039025.tif 000095
【０３６４】
11.1 化合物17: ボロン酸エステル10(14 g, 56.1 mmol)、中間体5a(20 g, 46.7 mmol)、Cs2CO3(15.22 g, 46.7 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.98 g, 1.2 mmol)をフラスコに
入れた。ジオキサン(500 mL)および水(5 mL)を添加した。混合物をAr下、110℃で終夜撹
拌した。混合物を室温に冷却した。混合物をろ過し、固体をジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。固体を熱CH2Cl2(1200 mL)に溶解し、この溶液を、ジアトマイトを通してろ
過した。この操作を２回繰り返した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣に酢酸エチル(200
mL)を添加した。固体をろ取し、酢酸エチル(60 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物17(17.6
g, 90%)を白色固体として得た。
【０３６５】
11.2 化合物2-18: 化合物17(43 g, 0.101 mol)をTHFおよびEtOH(1/1, 500 mL)に溶解した。この溶液にNaOH(60 mL, 4 N)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(63 mL, 4 N)を添加して、混合物を酸性(pH = 3-4)にした。固体をろ取し、EtOH(100 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物2-18(35.7 g, 99%)を白色固体として得た。m.p. > 300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.40 (tt, J = 3.74, 7.17 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.95, 176.92, 165.32, 159.60, 158.29, 155.86, 154.07, 152.67, 143.59, 139.32, 133.39, 133.22, 131.73, 127.13, 127.05, 116.93, 116.52, 107.96, 107.71, 107.27, 89.15, 41.32, 20.64, 20.62, 10.65. HPLC-MS m/z 379 (MH+). Anal. Calcd
for C20H15FN4O3: C, 63.49, H, 4.00, N, 14.81. Found: C, 62.04, H, 4.20, N, 13.9
7.
【０３６６】
実施例12  化合物 3-11の合成
【０３６７】
【化９５】
0006039025.tif 000096
【０３６８】
12.1 化合物18: ボロン酸エステル13(20 g, 75.4 mmol)、中間体5a(24.1 g, 58.03 mmol)、Cs2CO3(26.5 g, 81.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.42 g, 1.7 mmol)をフラスコ
に入れた。ジオキサン(400 mL)および水(4 mL)を添加した。混合物をAr下、100℃で終夜
撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物をろ過し、固体をジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。固体を熱CH2Cl2(1200 mL)に溶解し、この溶液を、ジアトマイトを通して
ろ過した。この操作を2回繰り返した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣に酢酸エチル(200 mL)を添加した。固体をろ取し、酢酸エチル(60 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物18(21 g, 85%)を白色固体として得た。
【０３６９】
12.2 化合物 19: 化合物18(39 g, 91.91 mmol)をTHFおよびEtOH(1/1, 600 mL)に溶解した。混合物にNaOH(4 N, 60 mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(4 N, 62 mL)を添加して、この溶液を酸性(pH = 3-4)にした。固体をろ取し、EtOH(100 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物19(34 g, 98%)を白色固体として得た。
【０３７０】
12.3 化合物3-11: クロロアセトアルデヒド(40%水中, 80 mL)を、化合物19(34 g, 91.9 mmol)のEtOH(600 mL)溶液に添加した。混合物を3時間還流させた。反応が終了したことをLC-MSが示したら、混合物を5℃に冷却し、ろ過した。固体を乾燥して、化合物3-11(21 g)
を得た。母液をNaOH水溶液で塩基性(pH=7-8)にした。沈殿をろ取し、EtOHで洗浄し、乾燥して、化合物3-11(11.5 g)を白色固体として得た。全体で32.5 gの化合物3-11を収率93%
で得た。m.p.: 307 - 311℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.53 (s, 1H), 8.98 - 8.84 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.89
Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.43 (tt, J = 3.70, 7.10 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 18.24 Hz, 2H). 13C NMR (101
MHz, DMSO) δ 176.91, 176.88, 165.23, 158.22, 155.77, 152.84, 139.98, 139.17, 139.16, 132.44, 132.15, 131.98, 131.54, 127.86, 127.78, 127.38, 120.72, 118.97, 116.37, 108.15, 107.91, 107.37, 41.38, 20.54, 20.52, 10.72. HPLC-MS: m/z 412 (MH+
). Anal. Calcd for C21H15ClFN3O3: C, 61.25, H, 3.67, N, 10.20. Found: C, 58.59, H, 3.86, N, 9.76.
【０３７１】
以下の表中の化合物を一般スキーム IIIにしたがって合成した。
【０３７２】
【表１−１】
0006039025.tif 000097
【０３７３】
【表１−２】
0006039025.tif 000098
【０３７４】
【表１−３】
0006039025.tif 000099
【０３７５】
【表１−４】
0006039025.tif 000100
【０３７６】
【表１−５】
0006039025.tif 000101
【０３７７】
【表１−６】
0006039025.tif 000102
【０３７８】
【表１−７】
0006039025.tif 000103
【０３７９】
【表１−８】
0006039025.tif 000104
【０３８０】
【表１−９】
0006039025.tif 000105
【０３８１】
【表１−１０】
0006039025.tif 000106
【０３８２】
【表２−１】
0006039025.tif 000107
【０３８３】
【表２−２】
0006039025.tif 000108
【０３８４】
【表２−３】
0006039025.tif 000109
【０３８５】
【表２−４】
0006039025.tif 000110
【０３８６】
【表２−５】
0006039025.tif 000111
【０３８７】
【表２−６】
0006039025.tif 000112
【０３８８】
【表２−７】
0006039025.tif 000113
【０３８９】
【表２−８】
0006039025.tif 000114
【０３９０】
【表３−１】
0006039025.tif 000115
【０３９１】
【表３−２】
0006039025.tif 000116
【０３９２】
【表３−３】
0006039025.tif 000117
【０３９３】
【表３−４】
0006039025.tif 000118
【０３９４】
【表３−５】
0006039025.tif 000119
【０３９５】
【表３−６】
0006039025.tif 000120
【０３９６】
【表３−７】
0006039025.tif 000121
【０３９７】
【表３−８】
0006039025.tif 000122
【０３９８】
【表３−９】
0006039025.tif 000123
【０３９９】
【表３−１０】
0006039025.tif 000124
【０４００】
【表３−１１】
0006039025.tif 000125
【０４０１】
【表３−１２】
0006039025.tif 000126
【０４０２】
【表４−１】
0006039025.tif 000127
【０４０３】
【表４−２】
0006039025.tif 000128
【０４０４】
【表４−３】
0006039025.tif 000129
【０４０５】
【表４−４】
0006039025.tif 000130
【０４０６】
【表４−５】
0006039025.tif 000131
【０４０７】
【表４−６】
0006039025.tif 000132
【０４０８】
【表４−７】
0006039025.tif 000133
【０４０９】
【表４−８】
0006039025.tif 000134
【０４１０】
【表４−９】
0006039025.tif 000135
【０４１１】
【表４−１０】
0006039025.tif 000136
【０４１２】
【表４−１１】
0006039025.tif 000137
【０４１３】
【表４−１２】
0006039025.tif 000138
【０４１４】
【表５−１】
0006039025.tif 000139
【０４１５】
【表５−２】
0006039025.tif 000140
【０４１６】
【表５−３】
0006039025.tif 000141
【０４１７】
【表５−４】
0006039025.tif 000142
【０４１８】
【表５−５】
0006039025.tif 000143
【０４１９】
【表５−６】
0006039025.tif 000144
【０４２０】
【表５−７】
0006039025.tif 000145
【０４２１】
【表６−１】
0006039025.tif 000146
【０４２２】
【表６−２】
0006039025.tif 000147
【０４２３】
【表６−３】
0006039025.tif 000148
【０４２４】
【表６−４】
0006039025.tif 000149
【０４２５】
【表６−５】
0006039025.tif 000150
【０４２６】
【表６−６】
0006039025.tif 000151
【０４２７】
【表６−７】
0006039025.tif 000152
【０４２８】
【表６−８】
0006039025.tif 000153
【０４２９】
【表７−１】
0006039025.tif 000154
【０４３０】
【表７−２】
0006039025.tif 000155
【０４３１】
【表７−３】
0006039025.tif 000156
【０４３２】
【表８−１Ａ】
0006039025.tif 000157
【０４３３】
【表８−１Ｂ】
0006039025.tif 000158
【０４３４】
【表８−２Ａ】
0006039025.tif 000159
【０４３５】
【表８−２Ｂ】
0006039025.tif 000160
【０４３６】
【表８−２Ｃ】
0006039025.tif 000161
【０４３７】
【表９−１】
0006039025.tif 000162
【０４３８】
【表９−２】
0006039025.tif 000163
【０４３９】
【表９−３】
0006039025.tif 000164
【０４４０】
試験例1
In vitro抗菌活性
全ての化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO, Merck, 純度 >99.9%)に溶解して、所望の濃度、最終1 mg/mlにした。
【０４４１】
MIC(最小阻害濃度; minimum inhibitory concentration)を、96ウェル微量希釈プレー
トを用いて微量液体希釈法により決定した。0.008〜8 μg/mlのMIC範囲を使用して抗菌剤を試験した。プレートを、最終抗生物質濃度を含有する１ウェル当たり100 μlの強化ク
ロストリジウム培地(Oxoid; Unipath Ltd., Basingstoke, イギリス)で満たした。プレートを温め、80% N2、15% CO2および5% H2の雰囲気を含有する嫌気性チャンバー(Thermal, 米国)内で3時間プレインキュベートした。接種菌は、強化クロストリジウム培地の48時間培養液からの増殖物を懸濁することにより調製した。最終接種菌は、約1.0 x 105-6CFU/wellであった。プレートを嫌気性チャンバー内で、37℃で48時間培養した。MICは、視認できる細菌増殖を阻害する最小抗生物質濃度として定義した。シプロフロキサシン、バンコマイシンおよびメトロニダゾールを陽性コントロールとして使用した。結果を表１０に示す。
【０４４２】
【表１０】
0006039025.tif 000165
【０４４３】
試験例2
In Vivo抗菌効力
In vivoの効力をハムスター腸管感染症治療モデルで評価した。雄性ゴールデンシリア
ンハムスターは、チャールス・リバー・ラボラトリーズ(Kingston, ニューヨーク州, 米
国)から購入し、試験開始時に約6週齢、体重80〜100gであった。給水瓶を備え、フィルターを付けたポリカーボネート製シューズボックス型ケージでハムスターを個別に飼育し、Harlan Teklab Global Diet 2016をフードホッパーにより自由に摂取できるようにした。ハムスターは、アラビアゴムで製剤化したクリンダマイシン(1 mg/kg, p.o.)およびバン
コマイシン(50 mg/kg, p.o.)で、0日目および7日目に前処置し、各ハムスターに、C. difficile ATCC 43255 (105CFU/body, p.o.)の懸濁液0.5 mLをチューブで経口投与して接種
した。この接種菌を調製するために、C. difficileをGAM寒天(日本)で、37℃で5日間培養し、細菌を遠心分離により回収し、アラビアゴムで2回すすぎ、アラビアゴムに再懸濁し
、正確な細菌密度を希釈平板法により測定した。粉砕し、アラビアゴムで製剤化した化合物の経口投与を、翌日（8日目）から開始した。1群5匹のハムスターに、所定の投与量(10, 2および0.4 mg/kg)で、1日1回5日間連続で投与して処置した。コントールは、非感染群および感染させたが処置していない群であり、陽性コントロールとしてバンコマイシンを使用した。ハムスターを毎日観察して、臨床徴候（持続期間、発症時間、回復時間または死亡）を記録し、不活発で明らかにひん死の状態の動物は安楽死させた。試験の終了時（37日目）に、死亡が確認された、または安楽死させた動物に対して剖検を行った。結果を図１および図２に示す。
【０４４４】
製剤例1
下記の成分から注射剤を調製する。
成分 分量
化合物１−２                      200 mg
ブドウ糖                          250 mg
注射用蒸留水                      適  量
全量                                5 ml
化合物１−２およびブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、この溶液を5 mlのアンプルに注入し、窒素ガス置換後、121℃で15分間滅菌を行って注射剤を得る。
【０４４５】
製剤例2
下記の成分からフィルムコーティング錠を調製する。
成分 分量
化合物２−１８                    100 g
アビセル（登録商標）               40 g
コーンスターチ                     30 g
ステアリン酸マグネシウム            2 g
ＴＣ−５（登録商標）               10 g
ポリエチレングリコール６０００      3 g
ヒマシ油                           40 g
エタノール                         40 g
化合物２−１８、アビセル(結晶セルロースの登録商標、旭化成株式会社製、日本)、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混練し、混合物を汎用の糖衣用杵(R 10 mm)(株式会社菊水製作所製、日本)を用いて打錠する。得られた錠剤を、ＴＣ−５(ヒドロキシプロピルメチルセルロースの登録商標、信越化学工業株式会社製、日本)、ポリエチ
レングリコール６０００、ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆し、フィルムコーティング錠を得る。
【０４４６】
製剤例3
下記の成分から軟膏を調製する。
成分 分量
化合物３−１１                      2 g
精製ラノリン                        5 g
サラシミツロウ                      5 g
白色ワセリン                       88 g
全量                              100 g
サラシミツロウを加温して液状にし、化合物３−１１、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加え、混合物を液状になるまで加温する。混合物を固化するまで撹拌して、軟膏を得る。
【図１】
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【図２】
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