(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)塩基の存在下において、実施例143の化合物:
【化１】
0005847284.tif 000602
を実施例144の化合物:
【化２】
0005847284.tif 000603
で処理して式(V):
【化３】
0005847284.tif 000604
の化合物を製造すること;
(b)塩基の存在下において、式(V)の化合物を酢酸アンモニウムで処理すること;そして、
(c)工程(b)の生成物をメタノールで処理すること、
を含む、実施例145の化合物:
【化４】
0005847284.tif 000605
の製造方法。
【請求項２】
連続的な方法である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2009年11月11日に出願された米国仮特許出願第61/260,115号および2010年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/378,806号の利益を主張し、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の処置において有用な化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
ペグ-インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いる、HCVに対する現在の標準的な治療は、持続性ウイルス陰性化（sustained viral response）の達成において最高の成功率ではなく、また、多くの副作用を引き起こす。従って、この未達成の医学的必要性に対処する有効な治療法の開発が明確かつ長年にわたって切実に必要とされている。
【０００４】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、プルーフリーディング能が欠如しているコード化RNA依存性RNAポリメラーゼの高いエラー率に起因する、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、世界中に分布した50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの遺伝的多様性の臨床的意義によって、単独療法による処置の間に生じる変異の傾向が示されており、従って、用いられるさらなる処置の選択肢が望まれている。発症および療法における遺伝子型の潜在的な調節作用は依然として捉えにくい。
【０００５】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書においてNS3プロテアーゼとも称される)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在を補助することの両方によって、複数の機能を果たすと思われる。NS3-NS4A複合体の形成は、効率的なポリタンパク質プロセシング、切断イベントのタンパク質分解効率の増大をもたらす適切なプロテアーゼ活性に必要である。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(本明細書においてHCVポリメラーゼとも称される)はRNA-依存性RNAポリメラーゼであり、レプリカーゼ複合体において、他のHCVタンパク質（NS5Aを含む）を用いたHCVの複製に関与する。
HCV-感染患者の処置に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば、以下の文献:非特許文献１;非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６; Rice, C.らの特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願WO 2006/093867
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Tan, S.L. et al., Virology, 284:1-12 (2001)
【非特許文献２】Park, K.-J. et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003)
【非特許文献３】Tellinghuisen, T.L. et al., Nature, 435:374 (2005)
【非特許文献４】Love, R.A. et al., J. Virol., 83:4395 (2009)
【非特許文献５】Appel, N. et al., J. Biol. Chem., 281:9833 (2006)
【非特許文献６】Huang, L., J. Biol. Chem., 280:36417 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の処置において有用な化合物の製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様において、本発明は、式(I):
【化１】
0005847284.tif 000002
［式中、
XおよびX'は、各々独立して、CH、CR1、またはNから選択され;
YおよびY'は、各々独立して、CH、CR2、またはNから選択されるが;
ただし、X、X'、Y、およびY'のうちの２つ以下はNであり;
R1およびR2は、独立して、式:
【化２】
0005847284.tif 000003
から選択され;
各R3は、独立して、水素、シアノ、またはハロから選択され;
各R4は、独立して、水素、またはアルキルから選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合した3〜5員環を形成することができ、該環は適宜、1もしくは2個のメチル基で置換されているか;あるいは、R4およびそれが結合している炭素はエチレン基を形成し;
各R5は、独立して、水素または-C(O)R6から選択され;
各R6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、または(NRcRd)アルキルから選択され;そして、
各R7およびR8は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、
XおよびX'が、独立して、CHまたはCR1から選択され;そして、
YおよびY'が、独立して、CHまたはCR2から選択される、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
第１の態様の第２の実施態様において、本発明は、
XおよびX'が、独立して、CHまたはCR1から選択され;そして、
YおよびY'が、各々Nである、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第１の態様の第３の実施態様において、本発明は、
YおよびX'が、各々Nであり;
Xが、CHまたはCR1から選択され;そして、
Y'が、CHまたはCR2から選択される、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
第１の態様の第４の実施態様において、
X'が、Nであり;
Xが、CHまたはCR1から選択され;そして、
YおよびY'が、独立して、CHまたはCR2から選択される、
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、式(I)の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。第２の態様の第１の実施態様において、該組成物はさらに、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含有する。第２の態様の第２の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第２の態様の第３の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００１５】
第２の態様の第４の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
【００１６】
第２の態様の第５の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供する。第３の態様の第１の実施態様において、該方法はさらに、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に投与することを含む。第３の態様の第２の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の第３の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００１８】
第３の態様の第４の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
【００１９】
第３の態様の第５の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも１つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００２０】
第４の態様において、本発明は、
(a)式(II):
【化３】
0005847284.tif 000004
（式中、
R1は、水素または窒素保護基から選択され;そして
R2は、アミノ、アルコキシ、またはアリールアルコキシから選択される）
の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を塩基と反応させること、および
(b)工程(a)の生成物を水で処理すること、
を含む、
式(X):
【化４】
0005847284.tif 000005
（式中、R1は、水素または窒素保護基から選択される）の化合物の製造方法を提供する。
【００２１】
第４の態様の第１の実施態様において、R1は水素である。
【００２２】
第４の態様の第２の実施態様において、R1は窒素保護基である。第４の態様の第３の実施態様において、該窒素保護基はtert-ブトキシカルボニル基である。
【００２３】
第４の態様の第５の実施態様において、該塩基は金属アルコキシドまたは金属水酸化物から選択される。第４の態様の第６の実施態様において、該塩基は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、カリウムイソプロポキシド、カリウム tert-ブトキシド、リチウム tert-ブトキシド、または リチウムイソプロポキシドから選択される。
【００２４】
第４の態様の第７の実施態様において、該方法はさらに、式(I):
【化５】
0005847284.tif 000006
（式中、R1は水素である）
の生成物を窒素保護試薬で処理して、式(I):
【化６】
0005847284.tif 000007
（式中、R1は窒素保護基である）
の化合物を得ることを含む。
【００２５】
第４の態様の第８の実施態様において、該窒素保護基はtert-ブトキシカルボニルである。
【００２６】
第５の態様において、本発明は、
酢酸アンモニウムの存在下で、式(Q):
【化７】
0005847284.tif 000008
の化合物を塩基で処理することを含む、
式(Z):
【化８】
0005847284.tif 000009
（式中、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される）
の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００２７】
第５の態様の第１の実施態様において、該塩基は、第三級アミン、芳香族アミン、アニリン、または置換イミダゾールから選択される。第５の態様の第２の実施態様において、該塩基は、1,4-ジメチルピペラジン、3-キヌクリジノール、3-メチルピリジン、1-メチルイミダゾール、ジメチルブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ジメルカプロール（dimerpranol）、キノキサゾリン、クレアチニン、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾール、イミダゾール、モルホリン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、コリジン、4-クロロイミダゾール、2-クロロイミダゾール、4-シアノイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミンまたは2,6-ルチジンから選択される。第３の実施態様において、該塩基はイミダゾールである。
【００２８】
第６の態様において、本発明は、
(a)塩基の存在下において、実施例143の化合物:
【化９】
0005847284.tif 000010
を実施例144の化合物:
【化１０】
0005847284.tif 000011
で処理して、式(V):
【化１１】
0005847284.tif 000012
の化合物を製造すること、
(b)塩基の存在下において式(V)の化合物を酢酸アンモニウムで処理すること;および、
(c)工程(b)の生成物をメタノールで処理すること
を含む、実施例145の化合物:
【化１２】
0005847284.tif 000013
の製造方法を提供する。
【００２９】
第７の態様の第１の実施態様において、該方法は連続的な方法である。
【００３０】
本発明の他の態様は、本明細書において開示されている実施態様の適切な組合せを含んでよい。
【００３１】
さらに他の態様および実施態様は、本明細書の記載中に見いだされうる。
【００３２】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
【００３３】
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
【００３４】
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、R1およびR2が両者ともR4基を含む場合、該2つのR4基は同一でも異なっていてもよい。
【００３５】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書に用いられるように、以下の用語は以下に示される意味を有する。
【００３７】
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
【００３８】
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載の通り置換されていてよい。
【００３９】
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を言う。
【００４０】
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
【００４１】
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
【００４２】
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００４３】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、１、２、または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００４４】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
【００４５】
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
【００４６】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
【００４７】
本明細書において用いる用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本発明の化合物において、R4がアルキルである場合、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合した３員環を形成して、以下に示される構造
【化１３】
0005847284.tif 000014
（式中、nは1または2から選択される）
をもたらし得る。
【００４８】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００４９】
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００５０】
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００５１】
本明細書において用いる用語「アミノ」は、RqおよびRsが、独立して、水素、アルキル、またはアリールアルキルから選択される、-NRqRsを言う。
【００５２】
本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、４-から６-員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、もしくは-P(O)OR2から独立して選択される、１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、ここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルから選択され;そして、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第２のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される、１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
【００５３】
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００５４】
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
【００５５】
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、１、２、もしくは３個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される１もしくは２個のさらなる基で置換されており、ここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRxRy、もしくはオキソから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【００５６】
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
【００５７】
本明細書において用いる用語「塩基」は、プロトンを受け入れる化合物を言う。
【００５８】
本明細書において用いる用語「連続的な方法」は、形成された中間体を単離しない複数の工程の方法を言う。
【００５９】
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
【００６０】
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、３から１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、飽和単環式もしくは二環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、およびアダマンチルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、適宜、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、もしくは-NRxRyから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、ここで、該アリールおよび該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、もしくはオキソから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
【００６１】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００６２】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルオキシ基を言う。
【００６３】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００６４】
本明細書において用いる用語「エチレン」は、=CH2を言う。
【００６５】
本明細書において用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
【００６６】
本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Cl、Br、F、またはIを言う。
【００６７】
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００６８】
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
【００６９】
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、１、２、３、もしくは４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
【００７０】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する４-、５-、６-、もしくは７-員環を言う。該４-員環は０個の二重結合を有し、該５-員環は０から２個の二重結合を有し、該６-および７-員環は０から３個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基または３-から７-員の芳香もしくは非芳香炭素環に縮合している二環式基;ヘテロシクリル環が３-から７-員スピロ環で置換されている二環式基;ならびに架橋二環式基（例えば、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル）もまた含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、もしくはオキソから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第２のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
【００７１】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００７２】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。
【００７３】
本明細書で用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１、２、もしくは３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される１もしくは２個のさらなる基で置換されており、ここで、該アリールはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRxRyから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【００７４】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。
【００７５】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００７６】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００７７】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
【００７８】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
【００７９】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２、もしくは３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００８０】
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
【００８１】
本明細書において用いる用語「金属アルコキシド」は、Mがナトリウム、リチウム、またはカリウムから選択される金属であって、Rがアルキル基である、M-ORを言う。
【００８２】
本明細書において用いる用語「金属水酸化物」は、Mがナトリウム、リチウム、またはカリウムから選択される金属である、M-OHを言う。
【００８３】
本明細書で用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。
【００８４】
本明細書で用いる用語「窒素保護基」は、合成方法の間に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを目的とする基を言う。一般的なN-保護基としては、限定はされないが、アシル基（例えば、アセチル、ベンゾイル、2-ブロモアセチル、4-ブロモベンゾイル、tert-ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、2-クロロアセチル、4-クロロベンゾイル、α-クロロブチリル、4-ニトロベンゾイル、o-ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル; スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、およびp-トルエンスルホニル）; カルバメート形成基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、およびp-メトキシベンジルオキシカルボニル）が挙げられる。
【００８５】
本明細書で用いる用語「窒素保護試薬」は、反応条件下において保護可能な窒素原子に窒素保護基を付加する化合物を言う。
【００８６】
本明細書で用いる用語「-NRcRd」は、２個の基、窒素原子を介して親分子部分に結合しているRcおよびRdを言う。RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R'はアルキルまたは無置換のフェニルから選択され、ならびに、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、１個の-NReRf基で置換されており; 該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに、該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されている。
【００８７】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、式:
【化１４】
0005847284.tif 000015
（式中、RcおよびRdは本明細書に記載の通りであり、各Rqは独立して、水素またはC1-3アルキルである）
を言う。
【００８８】
本明細書で用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、１、２、もしくは３個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、C2アルキニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、もしくは(NReRf)カルボニルから選択される１もしくは２個のさらなる基で置換されており; ここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されている。
【００８９】
本明細書で用いる用語「-NReRf」は、２個の基、窒素原子を介して親分子部分に結合しているReおよびRfを言う。ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルキル、無置換のシクロアルキル、無置換の(シクロアルキル)アルキル、無置換のヘテロシクリル、無置換のヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。
【００９０】
本明細書で用いる用語「(NReRf)アルキル」は、１、２、もしくは３個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
【００９１】
本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
【００９２】
本明細書において用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
【００９３】
本明細書において用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
【００９４】
本明細書において用いる用語「-NRxRy」は、２個の基、窒素原子を介して親分子部分に結合しているRxおよびRyを言う。RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシカルボニル、無置換のアリールアルキル、無置換のシクロアルキル、無置換のヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される。
【００９５】
本明細書において用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、１、２、もしくは３個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
【００９６】
本明細書において用いる用語「(NRxRy)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRxRy基を言う。
【００９７】
本明細書において用いる用語「-NRxRy」は、２個の基、窒素原子を介して親分子部分に結合しているRxおよびRyを言う。RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択される。
【００９８】
本明細書において用いる用語「(NRx'Ry')カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRx'Ry'基を言う。
【００９９】
本明細書で用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
【０１００】
本明細書で用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
【０１０１】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、立体異性体生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでの立体異性体の直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当分野で公知の方法により製造および分割され得る。
【０１０２】
本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能でありうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明には、これら化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、互変異性体として存在する;従って、本発明はまた、全ての互変異性体を包含する。
【０１０４】
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容される立体異性体、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
【０１０５】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【０１０６】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
【０１０７】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性のアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０１０８】
治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
【０１０９】
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および処置に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
【０１１０】
本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
【０１１１】
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０１１２】
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォーム剤もしくはホイップ剤;または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
【０１１３】
例えば、経口投与用に、錠剤もしくはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
【０１１４】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤の有効性を高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
【０１１５】
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースもしくはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、もしくはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量と区別することができる。
【０１１６】
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
【０１１７】
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
【０１１８】
式(I)の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１１９】
式(I)の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
【０１２０】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
【０１２１】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
【０１２２】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）または水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤（water-in oil base）を用いてクリーム剤に製剤化されうる。
【０１２３】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体（とりわけ水性溶媒）に溶解もしくは懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０１２４】
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
【０１２５】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
【０１２６】
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
【０１２７】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
【０１２８】
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
【０１２９】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
【０１３０】
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野で通常の他の薬剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
【０１３１】
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
【０１３２】
該用語「処置」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは、臨床試験においてHCVに対する活性が示されている(Hepatology, 38:1282 (2003); Biochem. Biophys. Res. Commun., 313:42 (2004); J. Gastroenterol., 38:567 (2003))。
【０１３４】
以下の表1に、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表１
【表１】
0005847284.tif 000016
【表２】
0005847284.tif 000017
【表３】
0005847284.tif 000018
【表４】
0005847284.tif 000019
【０１３５】
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系（animal assay system）および構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処置もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
【０１３７】
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。
【０１３８】
特に以下の実施例を含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである: Phはフェニル; DMEは1,2-ジメトキシエタン; TFAはトリフルオロ酢酸; DCMはジクロロメタン; HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート; DMFはN,N-ジメチルホルムアミド; iPr2EtN、DIEA、もしくはDIPEAはジイソプロピルエチルアミン; h、hr、もしくはhrsは時間; MeODはCD3OD; MeOHはメタノール; minもしくはminsは分; EtOHはエタノール; Etはエチル; DMSOはジメチルスルホキシド; rtもしくはRTもしくはRtは室温もしくは保持時間(文脈によって決定される); EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩; Boc、boc、もしくはBOCはtert-ブトキシカルボニル; EtOAcもしくはEtOAcは酢酸エチル; THFはテトラヒドロフラン; TBDPSはt-ブチルジメチルシリル; DMAPは4-ジメチルアミノピリジン; TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド; OAcはアセテート; AcOHは酢酸; SEMClは2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド; dは日; TEAもしくはEt3Nはトリエチルアミン; ACNもしくはMeCNはアセトニトリル; NCSはN-クロロスクシンイミド; NBSはN-ブロモスクシンイミド; Et2Oはジエチルエーテル; DCEは1,2-ジクロロエタン; dは日; および、DEAはジエチルアミン。
【０１３９】
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
【０１４０】
出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立された文献の方法によって製造することができる。
【実施例】
【０１４１】
（共通のCAPの合成）
化合物分析条件
純度評価および低分解能質量分析を、Waters MICROMASS（登録商標） ZQ MS システムと連結した島津LCシステムで実施した。保持時間は装置間でわずかに変化しうることに留意すべきである。他に記載のない限り、本項に適用可能なさらなるLC条件。
条件-MS-W1
カラム = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件-MS-W2
カラム = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件-MS-W5
カラム = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 30
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件-D1
カラム = XTERRA（登録商標） C18  3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件-D2
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件-M3
カラム = XTERRA（登録商標） C18  3.0 X 50 mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 40
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件I
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件II
カラム = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 5 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
条件III
カラム = XTERRA（登録商標） C18 3.0 x 50mm S7
開始 ％B = 0
最終 ％B = 100
グラジエント時間 = 3分
停止時間 = 4分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA／10％メタノール/90％H2O
溶媒B = 0.1％TFA／90％メタノール/10％H2O
【０１４２】
Cap-1
【化１５】
0005847284.tif 000020
(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸
10％Pd/C(2.0g)／メタノール(10 mL)懸濁液を、(R)-2-フェニルグリシン(10g, 66.2 mmol)、ホルムアルデヒド(33 mLの37重量％／水)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合液に加え、H2(60 psi)で3時間処理した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-1のHCl塩を白色の針状晶（needle）として得た(4.0 g)。施光度: -117.1° [H2O中にc=9.95 mg/mL; λ=589 nm].  1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (条件I)): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.10; 実測値 180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算；計算値: 180.1025; 実測値 180.1017.
【０１４３】
Cap-2
【化１６】
0005847284.tif 000021
(R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニル酢酸
NaBH3CN(6.22g, 94 mmol)を、(R)-2-フェニルグリシン(6.02 g, 39.8 mmol)およびメタノール(100 mL)の冷却した(氷/水)混合液に、数分かけて少しずつ加え、5分間撹拌した。アセトアルデヒド(10 mL)を10分かけて滴下し、同じ冷却した温度で45分間、および周囲温度で〜6.5時間撹拌を続けた。該反応混合液を氷-水浴で冷却し戻し、水(3 mL)で処理し、次いで、該混合液のpHが〜1.5-2.0になるまで、〜45分かけて濃HClを滴下することによりクエンチした。該冷却浴を取り外し、該混合液のpHが1.5-2.0前後で維持されるように濃HClを加えながら、撹拌を続けた。該反応混合液を終夜撹拌し、濾過して白色の懸濁を除去し、該濾液を減圧濃縮した。該粗物質をエタノールから再結晶化して、Cap-2のHCl塩を輝く白色の固形物として2クロップで得た(クロップ-1: 4.16 g; クロップ-2: 2.19 g)。  1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, ブロードのs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (ブロードのm, 2H), 2.98 (ブロードのm, 2H), 1.20 (見かけ上のブロードのs, 6H).  クロップ-1: [α]25 -102.21°(c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7°(c=0.357, H2O).  LC (条件I)): 保持時間=0.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算；計算値: 208.13; 実測値 208.26.
【０１４４】
Cap-3
【化１７】
0005847284.tif 000022
(R)-2-フェニルグリシン(3.096g, 20.48 mmol)、1N HCl(30 mL)およびメタノール(40 mL)の冷却した(〜15℃)混合液に、アセトアルデヒド(5.0 mL, 89.1 mmol)およびメタノール/H2O(4mL/1 mL)中の10％Pd/C(720 mg)の懸濁液を連続的に加えた。該冷却浴を取り外し、該反応混合液をH2のバルーン下で17時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(10 mL, 178.2 mmol)を加え、H2雰囲気下で24時間撹拌を続けた[注:H2の供給は該反応の間中、必要に応じて補った]。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化して(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩を輝く白色の固形物として得た(2.846g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (ブロードのs, 1H), 9.55 (ブロードのs, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (ブロードのm, 1H), 2.73 (ブロードのm, 1H), 1.20 (見かけ上のt, J=7.2, 3H).  LC (条件I)): 保持時間=0.39分; ＞95％均一性指数; LC/MS: として計算；計算値: [M+H]+ C10H14NO2: 180.10; 実測値 180.18.
【０１４５】
メタノール/H2O(3 mL/1 mL)中の10％Pd/C(536 mg)の懸濁液を、(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸/HCl(1.492g, 6.918 mmol)、ホルムアルデヒド(20 mLの37重量％／水)、1N HCl(20 mL)およびメタノール(23 mL)の混合液に加えた。該反応混合液をH2のバルーン下で〜72時間撹拌した（H2の供給は必要に応じて補った）。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50 mL)から再結晶化して、Cap-3のHCl塩を白色の固形物として得た(985 mg). 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (ブロードのs, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.65 (ブロードのs, 3H), 1.24 (ブロードのm, 3H).  LC (条件I)): 保持時間=0.39分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12; 実測値 194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.1180; 実測値 194.1181.
【０１４６】
Cap-4
【化１８】
0005847284.tif 000023
(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸
冷却した(氷/水)、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート/HCl(9.877 g, 40.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(14.2 mL, 81.52 mmol)のTHF(410 mL)半溶液に、ClCO2Me(3.2 mL, 41.4 mmol)を6分かけて滴下し、同様の温度で5.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水(100 mL)および酢酸エチル(200 mL)間に分配した。有機層を1N HCl(25 mL)および飽和NaHCO3溶液(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物を、ヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン(100 mL)で洗浄して、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルアセテートを白色の固形物として得た(7.7 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).  LC (条件I)): 保持時間=1.53分; 〜90％均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算；計算値: 288.12; 実測値 288.15.
【０１４７】
冷却した(氷/水)上記生成物のCH2Cl2(160 mL)溶液に、TFA(16 mL)を7分かけて滴下し、冷却浴を取り外して、該反応混合液を20時間撹拌した。脱保護がまだ完了していなかったので、さらなるTFA(1.0 mL)を加えて、さらに2時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた油状の残渣をジエチルエーテル(15 mL)およびヘキサン(12 mL)で処理して、沈殿物を得た。  該沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3の比; 30 mL)で洗浄し、減圧乾燥させて、Cap-4を綿毛状の白色の固形物として得た(5.57 g)。施光度: -176.9° [c=3.7 mg/mL／H2O; λ=589 nm].  1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (ブロードのs, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H).  LC (条件I)): 保持時間=1.01分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値: 210.08; 実測値 210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算；計算値: 210.0766; 実測値 210.0756.
【０１４８】
Cap-5
【化１９】
0005847284.tif 000024
エタノール(40 mL)中の(R)-2-フェニルグリシン(1.0 g, 6.62 mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.57 g, 7.27 mmol)およびNa2CO3(2.10 g, 19.8 mmol)の混合液を、100℃で21時間加熱した。該反応混合液を周囲温度まで冷却して濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解させ、1N HClでpH 3-4まで酸性化し、揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製して、Cap-5のTFA塩を半-粘稠性の白色の泡状物質として得た(1.0 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (ブロードのs, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 2H), 3.05 (見かけ上のブロードのs, 2H), 1.95 (見かけ上のブロードのs, 4H); 保持時間=0.30分 (条件I); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12; 実測値 206.25.
【０１４９】
Cap-6
【化２０】
0005847284.tif 000025
Cap-6のTFA塩を、Cap-5の製造方法を用いることによって、(R)-2-フェニルグリシンおよび1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタンから合成した。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (ブロードのs, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (見かけ上のブロードのs, 4H), 3.08 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.81 (見かけ上のブロードのs, 2H); 保持時間=0.32分 (条件I); ＞98％; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.11; 実測値 222.20; HRMS:  [M+H]+ C12H16NO3として計算；計算値: 222.1130; 実測値 222.1121.
【０１５０】
Cap-7
【化２１】
0005847284.tif 000026
冷却した(-5℃)、(S)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセテート(10.0 g, 41.3 mmol)、トリエチルアミン(5.75 mL, 41.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.504 g, 4.13 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(8.65 g, 45.4 mmol)のCH2Cl2(200 mL)溶液を、温度を-5℃から0℃の間に維持しながら滴下した。該反応液を0℃で9時間撹拌した後、フリーザー(-25℃)で14時間保存した。周囲温度まで解凍し、水(200 mL)、1N HCl(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、ベンジル 2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテートを粘稠性の油状物として得て、それを静置で固化させた(16.5 g)。該生成物のキラル整合性（chiral integrity）は確認せず、該生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H).  保持時間=3.00 (条件III); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算；計算値: 419.09; 実測値 419.04.
【０１５１】
ベンジル 2-フェニル-2-(トシルオキシ)アセテート(6.0 g, 15.1 mmol)、1-メチルピペラジン(3.36 mL, 30.3 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2 mL, 75.8 mmol)のTHF(75 mL)溶液を、65℃で7時間加熱した。該反応液を周囲温度まで冷却し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製して、ベンジル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテートをオレンジ色がかった茶色の粘稠性の油状物として得た(4.56 g)。キラルHPLC分析(CHIRALCEL（登録商標） OD-H)により、該サンプルは38.2対58.7の比率の立体異性体の混合物であることが示された。該立体異性体の分離を以下のとおり達成した:該生成物を120 mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解させ、75 mL/分で85:15 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 μm)に注入(5 mL/注入)して、220 nmでモニタリングした。立体異性体-1(1.474 g)および立体異性体-2(2.2149 g)を粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (見かけ上のブロードのs, 8H), 2.25 (s, 3H).  保持時間=2.10 (条件III); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算；計算値: 325.19; 実測値 325.20.
【０１５２】
ベンジル 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0 g, 3.1 mmol)のいずれかの立体異性体のメタノール(10 mL)溶液を、10％Pd/C(120 mg)／メタノール(5.0 mL)の懸濁液に加えた。該反応混合液を、水素のバルーンで、注意深いモニタリングの下で、＜50分間処理した。反応の完了後ただちに、触媒を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮して、フェニル酢酸が混入したCap-7を、黄褐色の泡状物質として得た(867.6 mg;量は上記の理論的収量である)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (条件II); ＞90％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.14; 実測値 235.15; HRMS:  [M+H]+ C13H19N2O2として計算；計算値: 235.1447; 実測値 235.1440.
【０１５３】
以下に記載の通り、Cap-8およびCap-9の合成は、SN2置換工程における適切なアミン(すなわち、Cap-8については4-ヒドロキシピペリジンおよびCap-9については(S)-3-フルオロピロリジン)および各々の立体異性の中間体の分離についての改変条件を用いることにより、上記のCap-7の合成に従って実施した。
【０１５４】
Cap-8
【化２２】
0005847284.tif 000027
中間体 ベンジル 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートの立体異性体分離を、以下の条件を用いることにより達成した:該化合物(500 mg)をエタノール/ヘプタン(5 mL/45 mL)に溶解させた。得られた溶液を、10 mL/分で80:20 ヘプタン/エタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm)に注入(5 mL/注入)し、220 nmでモニタリングして、186.3 mgの立体異性体-1および209.1 mgの立体異性体-2を薄黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap-8を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).  保持時間=0.28 (条件II); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.13; 実測値 236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算；計算値: 236.1287; 実測値 236.1283.
【０１５５】
Cap-9
【化２３】
0005847284.tif 000028
中間体 ベンジル 2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートのジアステレオマー分離は、以下の条件を用いることにより達成した: 該エステル(220 mg)を、10 bar圧、流速70 mL/分、および温度35℃で、0.1％TFAを含有する95％CO2/5％メタノールを用いて溶出するキラルHPLCカラム(Chiracel OJ-H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm)で分離した。各々の立体異性体についてのHPLC溶出物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、水性媒体(10 mL 水+1 mL 飽和NaHCO3溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、92.5 mgのフラクション-1および59.6 mgのフラクション-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解して、Cap 9aおよび9bを製造した。Cap-9a(ジアステレオマー-1; 該サンプルはH2O/メタノール/TFA溶媒を用いた逆相HPLCでの精製により得られたTFA塩である): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (mのd, J=53.7, 1H), 5.09 (ブロードのs, 1H), 3.84-2.82 (ブロードのm, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H).  保持時間=0.42 (条件I); ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14; Cap-9b(ジアステレオマー-2): 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (mのd, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H).  保持時間=0.44 (条件I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算；計算値: 224.11; 実測値 224.14.
【０１５６】
Cap-10
【化２４】
0005847284.tif 000029
メタノール(15 mL)中のD-プロリン(2.0 g, 17 mmol)およびホルムアルデヒド(2.0 mLの37重量％／H2O)の溶液に、10％ Pd/C(500 mg)／メタノール(5 mL)懸濁液を加えた。該混合液を水素のバルーン下で23時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮して、Cap-10をオフホワイト色の固形物として得た(2.15 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H).  保持時間=0.28 (条件II); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算；計算値: 130.09; 実測値 129.96.
【０１５７】
Cap-11
【化２５】
0005847284.tif 000030
メタノール(20 mL)中の(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸(0.50 g, 3.8 mmol)、ホルムアルデヒド(0.5 mLの37重量％／H2O)、12 N HCl(0.25 mL)および10％ Pd/C(50 mg)の混合液を、水素のバルーン下で19時間撹拌した。該反応混合液を、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶化して、Cap-11のHCl塩を白色の固形物として得た(337.7 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H).  保持時間=0.28 (条件II); ＞98％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算；計算値: 148.08; 実測値 148.06.
【０１５８】
Cap-12(Cap-52と同一)
【化２６】
0005847284.tif 000031
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸
L-アラニン(2.0 g, 22.5 mmol)を10％炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(4.0 mL)のTHF(50 mL)溶液をそれに加えた。該反応混合液を周囲条件下で4.5時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解させ、1N HClを用いてpH〜2-3まで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、無色の油状物を得た(2.58 g)。500 mgのこの物質を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、150 mgのCap-12を無色の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (ブロードのs, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１５９】
Cap-13
【化２７】
0005847284.tif 000032
メタノール(30 mL)中のL-アラニン(2.5 g, 28 mmol)、ホルムアルデヒド(8.4 g, 37重量％)、1N HCl(30 mL)および10％ Pd/C(500 mg)の混合液を、水素雰囲気下(50 psi)で5時間撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を減圧濃縮し、Cap-13のHCl塩を油状物として得て、それを減圧下で静置して固化させた(4.4 g; 該量は上記の理論的収量である)。 該生成物をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (ブロードのs, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
【０１６０】
Cap-14
【化２８】
0005847284.tif 000033
(R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸
工程1:(R)-(-)-D-フェニルグリシン tert-ブチルエステル(3.00 g, 12.3 mmol)、NaBH3CN(0.773 g, 12.3 mmol)、KOH(0.690 g, 12.3 mmol)および酢酸(0.352 mL, 6.15 mmol)の混合液をメタノール中において0℃で撹拌した。この混合液に、グルタルアルデヒド(2.23 mL, 12.3 mmol)を5分かけて滴下した。該反応混合液を、撹拌して周囲温度に昇温させ、同じ温度で16時間撹拌を続けた。続いて、溶媒を除去し、残渣を10％NaOH水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで濃縮して、澄明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm;CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、中間体エステル(2.70 g, 56％)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).  LC/MS: C17H25NO2として計算；計算値: 275; 実測値: 276 (M+H)+.
【０１６１】
工程2:撹拌した中間体エステル(1.12g, 2.88mmol)／ジクロロメタン(10 mL)溶液に、TFA(3 mL)を加えた。該反応混合液を周囲温度で4時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、薄黄色の油状物を得た。該油状物を、逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)を用いて精製した。適切なフラクションを合わせて、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、残渣を最小量のメタノールに溶解させ、MCX LP抽出カートリッジ(2 x 6 g)にアプライした。該カートリッジをメタノール(40 mL)ですすいだ後、2Mアンモニア／メタノール(50 mL)を用いて目的の化合物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせて、濃縮し、残渣を水に溶解させた。この溶液を凍結乾燥させて、表題の化合物(0.492 g, 78％)を薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (ブロードのs, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (ブロードのs, 2H).  LC/MS: C13H17NO2として計算；計算値: 219; 実測値: 220 (M+H)+.
【０１６２】
Cap-15
【化２９】
0005847284.tif 000034
工程1:(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート
乾燥ジクロロメタン(100 mL)中のα-ブロモフェニル酢酸(10.75 g, 0.050 mol)、(S)-(-)-1-フェニルエタノール(7.94 g, 0.065 mol)およびDMAP(0.61 g, 5.0 mmol)の混合液に、固体のEDCI(12.46 g, 0.065 mol)を一度に加えた。得られた溶液を、Ar下において室温で18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O x 2、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 4:1)で処理して、表題の化合物(11.64 g, 73％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
【０１６３】
工程2:(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(0.464 g, 1.45 mmol)／THF(8 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61 mL, 4.35 mmol)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.215 g, 0.58 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(0.251 g, 2.18 mmol)／THF(2 mL)溶液を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した後、55-60℃(油浴温度)で4時間加熱した。次いで、冷却した反応混合液を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、まず第一に表題の化合物の(S,R)-異性体(0.306 g, 60％)を白色の固形物として得て、次に対応する(S,S)-異性体(0.120 g, 23％)もまた白色の固形物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).  LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.  (S,S)-異性体: 1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).  LCMS: C22H27NO3として計算；計算値: 353; 実測値: 354 (M+H)+.
【０１６４】
工程3:(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸
(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.185 g, 0.52 mmol)／ジクロロメタン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を淡い青みがかった固形物として得た(0,128 g, 98％)。 LCMS: C14H19NO3として計算；計算値: 249; 実測値: 250 (M+H)+.
【０１６５】
Cap-16
【化３０】
0005847284.tif 000035
工程1:(S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート
CH2Cl2(100 mL)中の2-フルオロフェニル酢酸(5.45 g, 35.4 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(5.62 g, 46.0 mmol)、EDCI(8.82 g, 46.0 mmol)およびDMAP(0.561 g, 4.60 mmol)の混合液を、室温で12時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残渣をH2O-酢酸エチルで分配した。相を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/0-20％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(8.38 g, 92％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０１６６】
工程2:(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート
(S)-1-フェニルエチル 2-(2-フルオロフェニル)アセテート(5.00 g, 19.4 mmol)／THF(1200 mL)溶液に、0℃にてDBU(6.19 g, 40.7 mmol)を加え、該溶液を30分間撹拌しながら室温に昇温させた。次いで、該溶液を-78℃まで冷却し、CBr4(13.5 g, 40.7 mmol)／THF(100 mL)溶液を加え、該混合液を-10℃まで昇温させ、この温度で2時間撹拌した。該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣にピペリジン(5.73 mL, 58.1 mmol)を加え、該溶液を室温で24時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-30％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製して、未反応の出発物質(2.53 g, 51％)とともに、ジアステレオマーの純粋な混合物(1H NMRにより、2:1の比)を黄色の油状物として得た(2.07 g, 31％)。該ジアステレオマー混合物をさらにクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-10％ジエチルエーテル-トルエン)で処理して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.737 g, 11％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52  (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LCMS: C21H24FNO2として計算；計算値: 341; 実測値: 342 (M+H)+.
【０１６７】
工程3:(R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸
エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(2-フルオロフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセテート(0.737 g, 2.16 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.070 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で2時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65  (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (ブロードのs, 4H), 1.62 (ブロードのs, 2H).  LCMS: C13H16FNO2として計算；計算値: 237; 実測値: 238 (M+H)+.
【０１６８】
Cap-17
【化３１】
0005847284.tif 000036
工程1:(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
(S)-1-フェニルエチル 2-ブロモ-2-フェニルアセテート(1.50 g, 4.70 mmol)／THF(25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.31 mL, 9.42 mmol)を加え、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.347 g, 0.94 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で5分間撹拌した後、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.00 g, 5.64 mmol)／THF(5 mL)溶液を加えた。該混合液を16時間撹拌した後、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、洗浄し(H2O x2、食塩水)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(0-60％ 酢酸エチル-ヘキサン)で精製して、1H NMRによる判定として約2:1のジアステレオマーの混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALCEL（登録商標） OJ-H, 30 x 250mm;35℃で、20％エタノール／CO2)を用いてこれらの異性体の分離を行い、まず第一に表題の化合物の(R)-異性体(0.534 g, 27％)を黄色の油状物として得て、次に対応する(S)-異性体(0.271 g, 14％)もまた黄色の油状物として得た。(S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+; (S,S)-異性体: H1NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LCMS: C27H29NO3として計算；計算値: 415; 実測値: 416 (M+H)+.
【０１６９】
以下のエステルを同様の方法で製造した。
【表５】
0005847284.tif 000037
保持時間決定用キラルSFC条件:
条件I
カラム: CHIRALPAK（登録商標） AD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/3mL メタノール
条件II
カラム: CHIRALCEL（登録商標） OD-H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒: 0.1％DEAを含む90％CO2-10％メタノール
温度: 35℃
圧力: 150 bar
流速: 2.0 mL/分
220 nmでUV測定
注入: 1.0 mg/mL メタノール
【０１７０】
Cap-17, 工程2:(R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸
(S)-1-フェニルエチル (R)-2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(0.350 g, 0.84 mmol)／ジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。続いて、揮発性物質を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 20 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、表題の化合物(TFA塩として)を白色の固形物として得た(0.230 g, 88％)。 LCMS: C19H21NO3として計算；計算値: 311.15; 実測値: 312 (M+H)+.
【０１７１】
同様の方法で、以下のカルボン酸を光学的に純粋な形態で製造した。
【表６】
0005847284.tif 000038
保持時間決定用LCMS条件:
条件I
カラム: PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm  S10
開始 ％B =0
最終 ％B =100
グラジエント時間 =4分
流速 =4 mL/分
波長 =220
溶媒A =10％メタノール-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B =90％メタノール-10％H2O-0.1％TFA
条件II
カラム: Waters-Sunfire  4.6 X 50 mm  S5
開始 ％B =0
最終 ％B =100
グラジエント時間 =2分
流速 =4 mL/分
波長 =220
溶媒A =10％メタノール-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B =90％メタノール-10％H2O-0.1％TFA
条件III
カラム: PHENOMENEX（登録商標） 10μ  3.0 X 50 mm
開始 ％B =0
最終 ％B =100
グラジエント時間 =2分
流速 =4 mL/分
波長 =220
溶媒A =10％メタノール-90％H2O-0.1％TFA
溶媒B =90％メタノール-10％H2O-0.1％TFA
【０１７２】
Cap-18
【化３２】
0005847284.tif 000039
工程1:(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート
4-ピリジル酢酸エチル(1.00 g, 6.05 mmol)／乾燥THF(150 mL)溶液に、アルゴン下において0℃で、DBU(0.99 mL, 6.66 mmol)を加えた。該反応混合液を、30分かけて室温まで昇温させた後、-78℃まで冷却した。この混合液にCBr4(2.21 g, 6.66 mmol)を加え、-78℃で2時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物を、ただちにフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(1.40 g, 95％)をやや不安定な黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).  LCMS: C9H10BrNO2として計算；計算値: 242, 244; 実測値: 243, 245 (M+H)+.
【０１７３】
工程2:(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート
(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-ブロモアセテート(1.40 g, 8.48 mmol)／DMF(10 mL)溶液に、室温にて、ジメチルアミン(2M／THF, 8.5 mL, 17.0 mmol)を加えた。反応の完了後(薄層クロマトグラフィーによる判定として)、揮発性物質を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）, 40+M SiO2カラム; 50％-100％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、表題の化合物(0.539 g, 31％)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz).  LCMS: C11H16N2O2として計算；計算値: 208; 実測値: 209 (M+H)+.
【０１７４】
工程3:(R,S)-2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸
THF-メタノール-H2O(1:1:1, 6 mL)混合液中の(R,S)-エチル 2-(4-ピリジル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.200 g, 0.960 mmol)の溶液に、室温で、粉末のLiOH(0.120 g, 4.99 mmol)を加えた。該溶液を、3時間撹拌した後、1N HClを用いてpH6まで酸性化した。  水相を酢酸エチルで洗浄し、その後凍結乾燥させて、表題の化合物の二塩酸塩を黄色の固形物として得た(LiCl含有)。該生成物をそのまま、その後の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
【０１７５】
以下の実施例を、上記のメソッドを用いて同様の方法で製造した。
【表７】
0005847284.tif 000040
【表８】
0005847284.tif 000041
【０１７６】
Cap-37
【化３３】
0005847284.tif 000042
工程1:(R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)-アセテート
エチル N,N-ジメチルアミノアセテート(0.462 g, 3.54 mmol)、K3PO4(1.90 g, 8.95 mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090 g, 0.176 mmol)およびトルエン(10 mL)の混合液を、Ar気流バブルにより15分間脱気した。次いで、該反応混合液を100℃で12時間加熱した後、室温まで冷却し、H2Oに注ぎ入れた。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、まず逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-5 mM NH4OAc)により精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(SiO2/ヘキサン-酢酸エチル, 1:1)により精製して、表題の化合物(0.128 g, 17％)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).  LCMS: C15H18N2O2として計算；計算値: 258; 実測値: 259 (M+H)+.
【０１７７】
工程2:(R,S) 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)酢酸
(R,S)-エチル 2-(キノリン-3-イル)-2-(N,N-ジメチルアミノ)アセテート(0.122 g, 0.472 mmol)および6M HCl(3 mL)の混合液を、100℃で12時間加熱した。溶媒を減圧除去して、表題の化合物の二塩酸塩(0.169 g, ＞100％)を薄黄色の泡状物質として得た。該未精製の物質をさらなる精製は行わずにその後の工程に用いた。 LCMS: C13H14N2O2として計算；計算値: 230; 実測値: 231 (M+H)+.
【０１７８】
Cap-38
【化３４】
0005847284.tif 000043
工程1:(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートおよび(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート
CH2Cl2(40 mL)中の(RS)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸(2.60 g, 13.19 mmol)、DMAP(0.209 g, 1.71 mmol)および(S)-1-フェニルエタノール(2.09 g, 17.15 mmol)の混合液に、EDCI(3.29 g, 17.15 mmol)を加え、該混合液を室温で12時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル-H2Oで分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2x)で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-50％ジエチルエーテル-ヘキサン)により精製した。次いで、得られた純粋なジアステレオマー混合物を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により分離して、まず第一に(S)-1-フェネチル (R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテート(0.501 g, 13％)、次に(S)-1-フェネチル (S)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-アセテート(0.727 g. 18％)を、両方ともそれらのTFA塩として得た。 (S,R)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+; (S,S)-異性体: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LCMS: C18H20FNO2として計算；計算値: 301; 実測値: 302 (M+H)+.
【０１７９】
工程2:(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)酢酸
エタノール(30 mL)中の(R)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩(1.25 g, 3.01 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.125 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。次いで、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題の化合物を無色の固形物として得た(0.503 g, 98％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).  LCMS: C10H12FNO2として計算；計算値: 197; 実測値: 198 (M+H)+.
【０１８０】
該S-異性体は、(S)-((S)-1-フェニルエチル) 2-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)アセテートTFA塩から、同様の方法で得られた。
【０１８１】
Cap-39
【化３５】
0005847284.tif 000044
(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(0.300 g, 1.62 mmol)、ホルムアルデヒド(35％水溶液, 0.80 mL, 3.23 mmol)および20％Pd(OH)2/C(0.050 g)の混合液を、室温および大気圧(H2バルーン)で4時間、水素化した。その後、該溶液をArでパージし、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相プレパラティブHPLC(Primesphere C-18, 30 x 100mm; CH3CN-H2O-0.1％TFA)により精製して、表題の化合物(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸のTFA塩を無色の油状物として得た(0.290 g, 55％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).  LCMS: C10H12ClNO2として計算；計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
【０１８２】
Cap-40
【化３６】
0005847284.tif 000045
H2O(5.5 mL)中の(R)-(2-クロロフェニル)グリシン(1.00 g, 5.38 mmol)およびNaOH(0.862 g, 21.6 mmol)の氷冷した溶液に、クロロギ酸メチル(1.00 mL, 13.5 mmol)を滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、濃HCl(2.5 mL)を加えることにより酸性化した。該混合液を酢酸エチル(2x)で抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)酢酸を黄-オレンジ色の泡状物質として得た(1.31 g, 96％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).  LCMS: C10H10ClNO4として計算；計算値: 243; 実測値: 244 (M+H)+.
【０１８３】
Cap-41
【化３７】
0005847284.tif 000046
2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸(2.00 g, 10.8 mmol)／THF(20 mL)懸濁液にモルホリン(1.89 g, 21.7 mmol)を加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。その後、該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H2O(2x)で抽出した。水相を凍結乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0-10％メタノール-CH2Cl2)により精製して、表題の化合物2-(2-(モルホリノメチル)フェニル)酢酸を無色の固形物として得た(2.22 g, 87％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (ブロードのs, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (ブロードのs, 4H).  LCMS: C13H17NO3として計算；計算値: 235; 実測値: 236 (M+H)+.
【０１８４】
以下の実施例をCap-41に記載の方法を用いて同様に製造した。
【表９】
0005847284.tif 000047
【０１８５】
Cap-45a
【化３８】
0005847284.tif 000048
HMDS(1.85 mL, 8.77 mmol)を(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸 p-トルエンスルホネート(2.83 g, 8.77 mmol)／CH2Cl2(10 mL)懸濁液に加え、該混合液を室温で30分間撹拌した。イソシアン酸メチル(0.5 g, 8.77 mmol)を一度に加え、30分間撹拌を続けた。H2O(5 mL)を加えることにより該反応液をクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、H2Oおよびn-ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3-メチルウレイド)-2-フェニル酢酸(1.5 g; 82％)を白色の固形物として回収し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H).  LCMS: C10H12N2O3として計算；計算値: 208.08  実測値 209.121 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX（登録商標） C-18 3.0 × 46 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=1.38分, 90％均一性指数.
【０１８６】
Cap-46
【化３９】
0005847284.tif 000049
Cap-45aに記載の方法に従って目的の生成物を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).  LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値: 222.10  実測値 223.15 (M+H)+.  HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 506 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％H3PO4, 保持時間=0.87分, 90％均一性指数.
【０１８７】
Cap-47
【化４０】
0005847284.tif 000050
工程1:(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート
DMF(40 mL)中の(R)-tert-ブチル-2-アミノ-2-フェニルアセテート(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.79 mL, 10.25 mmol)の撹拌した溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(0.38 mL, 4.18 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2O、1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテートを白色の固形物(0.86 g; 75％)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H).  LCMS: C15H22N2O3として計算；計算値: 278.16  実測値 279.23 (M+H)+; HPLC PHENOMENEX（登録商標） LUNA C-18 4.6 × 50 mm, 4分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.26分, 97％均一性指数.
【０１８８】
工程2:(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸
撹拌した((R)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニルアセテート(0.86 g, 3.10 mmol)／CH2Cl2(250 mL)溶液に、TFA(15 mL)を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、EtOAC:ヘキサン(5:20)の混合液を用いて、溶液から目的の化合物を析出させ、濾過して取り、減圧下で乾燥させた。(R)-2-(3,3-ジメチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物(0.59g, 86％)として単離し、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H).  LCMS: C11H14N2O3として計算；計算値: 222.24; 実測値: 223.21 (M+H)+.  HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％H3PO4, 保持時間=0.75分, 93％均一性指数.
【０１８９】
Cap-48
【化４１】
0005847284.tif 000051
工程1:(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート
DMF(15 mL)中の(R)-2-アミノ-2-フェニル酢酸塩酸塩(1.0 g, 4.10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.0 mL, 6.15 mmol)の撹拌した溶液に、イソシアン酸シクロペンチル(0.46 mL, 4.10 mmol)を10分かけて滴下した。室温で3時間撹拌した後、 該反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテートを不透明な油状物(1.32 g; 100％)として得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H).  LCMS: C18H26N2O3として計算；計算値: 318.19  実測値 319.21 (M+H)+; HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 50 mm, 4分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA, 保持時間=2.82分, 96％均一性指数.
【０１９０】
工程2:(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸
撹拌した(R)-tert-ブチル 2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニルアセテート(1.31 g, 4.10 mmol)／CH2Cl2(25 mL)溶液に、TFA(4 mL)およびトリエチルシラン(1.64 mL; 10.3 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、該粗生成物を酢酸エチル/ペンタン中で再結晶化させて、(R)-2-(3-シクロペンチルウレイド)-2-フェニル酢酸を白色の固形物として得た(0.69 g, 64％)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H).  LCMS: C14H18N2O3として計算；計算値: 262.31; 実測値: 263.15 (M+H)+.  HPLC XTERRA（登録商標） C-18 3.0 × 50 mm, 2分かけて0〜100％B, ホールド時間1分, A=90％水, 10％メタノール, 0.2％H3PO4, B=10％水, 90％メタノール, 0.2％H3PO4, 保持時間=1.24分, 100％均一性指数.
【０１９１】
Cap-49
【化４２】
0005847284.tif 000052
撹拌した2-(ベンジルアミノ)酢酸(2.0 g, 12.1 mmol)／ギ酸(91 mL)溶液に、ホルムアルデヒド(6.94 mL, 93.2 mmol)を加えた。70℃で5時間後、該反応混合液を、減圧下で20 mLまで濃縮し、白色の固形物を沈殿させた。濾過の後、母液を集め、減圧下でさらに濃縮して、粗生成物を得た。逆相プレパラティブHPLC(XTERRA（登録商標） 30 X 100 mm, 220 nmで検出, 流速 35 mL/分, 8分かけて0〜35％B; A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製して、表題の化合物 2-(ベンジル(メチル)-アミノ)酢酸（そのTFA塩として）(723 mg, 33％)を無色のロウ状物質として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H).  LCMS: C10H13NO2として計算；計算値: 179.09; 実測値: 180.20 (M+H)+.
【０１９２】
Cap-50
【化４３】
0005847284.tif 000053
撹拌した3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタン酸(0.50 g, 3.81 mmol)／水(30 mL)溶液に、K2CO3(2.63 g, 19.1 mmol)およびベンジルクロリド(1.32 g, 11.4 mmol)を加えた。該反応混合液を周囲温度で18時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出し、水層を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを逆相プレパラティブHPLC(XTERRA（登録商標） 30 x 100mm, 220 nmで検出, 流速 40 mL/分, 6分かけて20〜80％B; A=90％水, 10％メタノール, 0.1％TFA, B=10％水, 90％メタノール, 0.1％TFA)により精製し、2-(ベンジル(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸, TFA塩(126 mg, 19％)を無色のロウ状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H).  LCMS: C13H19NO2として計算；計算値: 221.14; 実測値: 222.28 (M+H)+.
【０１９３】
Cap-51
【化４４】
0005847284.tif 000054
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸
Na2CO3(1.83g, 17.2 mmol)を、L-バリン(3.9 g, 33.29 mmol)のNaOH(33 mLの1M/H2O, 33 mmol)溶液に加え、得られた溶液を氷-水浴で冷却した。クロロギ酸メチル(2.8 mL, 36.1 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲温度で3.25時間撹拌した。該反応混合液をエーテル(50 mL, 3x)で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、濃HClでpH1-2の範囲まで酸性化し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧エバポレートし、Cap-51を白色の固形物として得た(6 g)。主要な回転異性体についての1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).  HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算；計算値: 176.0923; 実測値 176.0922.
【０１９４】
Cap-51(別の経路)
【化４５】
0005847284.tif 000055
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸
DIEA(137.5 mL, 0.766 mol)を、(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(75.0 g, 0.357 mol)／THF(900 mL)懸濁液に加え、該混合液を0℃まで冷却した(氷/水浴)。クロロギ酸メチル (29.0 mL, 0.375 mol)を45分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、不均一な該混合液を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水(各1 L)間に分配した。有機層をH2O(1 L)および食塩水(1 L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲルのプラグ(1 kg)を通し、ヘキサン(4 L)および15:85 EtOAc/ヘキサン(4 L)で溶出して、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエートを澄明な油状物として得た(82.0 g, 99％収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 - 0.92 (m, 6 H).  13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95.  LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
【０１９５】
トリフルオロ酢酸(343 mL, 4.62 mol)およびEt3SiH(142 mL, 0.887 mol)を、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノエート(82.0 g, 0.355 mol)／CH2Cl2(675 mL)溶液に順次加え、該混合液を周囲温度で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた油状物を石油エーテル(600 mL)でトリチュレートして、白色の固形物を得て、それを濾過し、ヘキサン(500 mL)および石油エーテル(500 mL)で洗浄した。EtOAc/石油エーテルから再結晶化して、Cap-51を白色の鱗状結晶物として得た(54.8 g, 88％収率)。 MP = 108.5-109.5℃.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J = 8.9, 7.0, 6 H).  13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98.  LC/MS: [M+H]+ = 176.11.  C7H13NO4として計算；計算値: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99.  実測値: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99.  旋光度: [α]D = -4.16 (12.02 mg/mL; MeOH).  光学純度: ＞99.5％ ee.  注: 該光学純度評価は、Cap-51のメチルエステル誘導体（標準的なTMSCHN2(ベンゼン/MeOH)エステル化プロトコール下において製造された）で実施した。 HPLC分析条件: カラム, CHIRALPAK（登録商標） AD-H (4.6 x 250mm, 5μm); 溶媒, 95％ヘプタン/5％IPA(イソクラティック); 流速, 1 mL/分; 温度, 35℃; 205 nmにてUV測定.
[注: Cap 51はまた、Flammから購入できた。]
【０１９６】
Cap-52(Cap-12と同一)
【化４６】
0005847284.tif 000056
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸
Cap-52を、Cap-51の合成について記載した方法に従って、L-アラニンから合成した。キャラクタライズを目的として、該粗物質の一部を逆相HPLC(H2O/メタノール/TFA)により精製して、Cap-52を無色の粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (ブロードのs, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (見かけ上のブロードのs, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１９７】
Cap-53〜Cap-64
Cap-53からCap-64は、Cap-51の合成について記載した方法に従って、もしあれば記載の改変法を用いて、適切な出発物質から製造した。
【表１０】
0005847284.tif 000057
【表１１】
0005847284.tif 000058
【表１２】
0005847284.tif 000059
【０１９８】
Cap-65
【化４７】
0005847284.tif 000060
クロロギ酸メチル(0.65 mL, 8.39 mmol)を、Na2CO3(0.449 g, 4.23 mmol)、NaOH(8.2 mLの1M/H2O, 8.2 mmol)および(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.04 g, 7.81 mmol)の冷却(氷-水)した混合液に、5分かけて滴下した。該反応混合液を45分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに3.75時間撹拌を続けた。該反応混合液をCH2Cl2で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、濃HClでpH1-2の範囲まで酸性化した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をMeOH/CH2Cl2の2:1混合液(15 mL)に溶解させ、濾過し、該濾液をロータリーエバポレーターで処理して（rotervaped）、Cap-65を白色の半-粘稠性の泡状物質として得た(1.236 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (ブロードのs, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
【０１９９】
Cap-66およびCap-67は、適切な市販の出発物質から、Cap-65の合成について記載した方法を用いることにより製造した。
【０２００】
Cap-66
【化４８】
0005847284.tif 000061
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (ブロードのs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H).  [注: NHの主要なシグナルのみを記載した].
【０２０１】
Cap-67
【化４９】
0005847284.tif 000062
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (ブロードのs, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (ブロードのd, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (ブロードのs, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).  [注: NHの主要なシグナルのみを記載した].
【０２０２】
Cap-68
【化５０】
0005847284.tif 000063
クロロギ酸メチル(0.38 ml, 4.9 mmol)を、1N NaOH(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0 ml, 9.0 mol)、L-アスパラギン酸 β-ベンジル エステル(1.0 g, 4.5 mmol)およびジオキサン(9 ml)の混合液に滴下した。該反応混合液を周囲条件で3時間撹拌した後、酢酸エチル(50 ml, 3x)で洗浄した。水層を12N HClでpH〜1-2まで酸性化し、酢酸エチル(3 x 50 ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、Cap-68を薄黄色の油状物として得た(1.37g; 量は上記の理論的収量であり、該生成物をさらなる精製は行わずに用いた)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (ブロードのs, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H).  LC (条件2): 保持時間 = 1.90分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6として計算；計算値: 282.10; 実測値 282.12.
【０２０３】
Cap-69aおよびCap-69b
【化５１】
0005847284.tif 000064
冷却した(〜15℃)、アラニン(1.338 g, 15.0 mmol)の水(17 mL)/MeOH(10 mL)溶液に、NaCNBH3(2.416 g, 36.5 mmol)を何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド(4.0 mL, 71.3 mmol)を4分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で6時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(4.0 mL)を加え、該反応液を2時間撹拌した。該反応混合液に、pHが〜1.5に達するまで濃HClをゆっくりと加え、得られた混合液を40℃で1時間加熱した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残渣を、DOWEX（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、該化合物を18 mlのNH4OHと282 mlの水を混合して調製した希NH4OHで溶出した)で精製して、Cap-69(2.0 g)をオフホワイト色の柔らかい吸湿性の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
【０２０４】
Cap-70〜Cap-74x
Cap-70からCap-74xは、Cap-69の合成について記載された方法に従って、適切な出発物質を用いることにより製造した。
【表１３】
0005847284.tif 000065
【０２０５】
Cap-75
【化５２】
0005847284.tif 000066
Cap-75, 工程a
【化５３】
0005847284.tif 000067
H-D-Ser-OBzl HCl(2.0 g, 8.6 mmol)の冷却した(氷/水浴)水(25 ml)/メタノール(15 ml)溶液に、NaBH3CN(1.6 g, 25.5 mmol)を加えた。アセトアルデヒド(1.5 ml, 12.5 mmol)を5分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応液を12N HClで慎重にクエンチし、減圧濃縮した。該残渣を水に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H2O/TFA)で精製して、(R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエートのTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(1.9g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (ブロードのs, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H).  LC/MS (条件2): 保持時間 = 1.38分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3として計算；計算値: 252.16; 実測値 252.19.
【０２０６】
Cap-75
冷却(氷-水)した、上記で製造したTFA塩 (R)-ベンジル 2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート(0.3019 g, 0.8264 mmol)のTHF(3.0 mL)溶液に、NaH(0.0727 g, 1.82 mmol, 60％)を加え、該混合液を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(56 μL, 0.90 mmol)を加え、該浴を周囲条件に緩和しながら、18時間撹拌を続けた。該反応液を水でクエンチし、MeOHで予めコンディショニングしたMCX(6 g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄した後、2N NH3/メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去して、(R)-2-(ジエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸が混入したCap-75を、黄色の半-固形物として得た(100 mg)。該生成物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。
【０２０７】
Cap-76
【化５４】
0005847284.tif 000068
冷却した(〜15℃)、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(2.17 g, 9.94 mmol)の水/MeOH(各12 mL)溶液に、NaCNBH3(1.60 g, 24.2 mmol)を何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を2分かけて滴下し、該冷却浴を取り外し、該反応混合液を周囲条件で3.5時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド(2.7 mL, 48.1 mmol)を加え、該反応液を20.5時間撹拌した。ほとんどのMeOH成分を減圧除去し、残った混合液をそのpHが〜1.0に達するまで濃HClで処理し、その後、40℃で2時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を4 M HCl/ジオキサン(20 mL)で処理し、周囲条件で7.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、DOWEX（登録商標）50WX8-100 イオン交換樹脂(カラムを水洗し、18 mlのNH4OHと282 mlの水から調製した希NH4OHで化合物を溶出した)で精製して、中間体 (S)-2-アミノ-4-(ジエチルアミノ)ブタン酸をオフホワイト色の固形物として得た(1.73 g)。
【０２０８】
Na2CO3(0.243 g, 2.29 mmol)、NaOH(4.6 mLの1M/H2O, 4.6 mmol)および上記生成物(802.4 mg)の冷却(氷-水)した混合液に、クロロギ酸メチル(0.36 mL, 4.65 mmol)を11分かけて滴下した。該反応混合液を55分間撹拌した後、該冷却浴を取り外し、さらに5.25時間撹拌を続けた。該反応混合液を等量の水で希釈し、CH2Cl2(30 mL, 2x)で洗浄し、水相を氷-水浴で冷却し、pH2の範囲まで濃HClで酸性化した。その後、揮発性成分を減圧除去し、該粗物質をMCX樹脂(6.0g;カラムを水洗し、サンプルを2.0 M NH3/MeOHで溶出した)で遊離塩基にして、純粋でないCap-76をオフホワイト色の固形物として得た(704 mg)。 1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4として計算；計算値: 233.15; 実測値 233.24.
【０２０９】
Cap-77aおよびCap-77b
【化５５】
0005847284.tif 000069
Cap-7について記載された方法に従って、SN2置換工程に7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いることにより、および以下の条件を用いて中間体 ベンジル 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)-2-フェニルアセテートの立体異性体分離を達成することにより、Cap-77の合成を行った:該中間体(303.7 mg)をエタノールに溶解させ、得られた溶液を、キラルHPLCカラム(Chiracel AD-Hカラム, 30 x 250 mm, 5 μm)に注入し、70 mL/分および温度35℃で90％CO2-10％EtOHを用いて溶出して、124.5 mgの立体異性体-1および133.8 mgの立体異性体-2を得た。これらのベンジルエステルをCap-7の製造に従って水素化分解し、Cap-77を得た: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (見かけ上のブロードのs, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H).  LC (条件1): 保持時間 = 0.67分; LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2として計算；計算値: 232.13; 実測値 232.18.  HRMS: [M+H]+ C14H18NO2として計算；計算値: 232.1338; 実測値 232.1340.
【０２１０】
Cap-78
【化５６】
0005847284.tif 000070
MeOH(10 mL)中の(R)-2-(エチルアミノ)-2-フェニル酢酸のHCl塩Cap-3の合成における中間体; 0.9923 mg, 4.60 mmol)および(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.640 g, 9.40 mmol)の混合液に、NaCNBH3(0.5828 g, 9.27 mmol)を加え、該半-不均一な混合液を油浴を用いて50℃で20時間加熱した。さらなる(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(150 mg, 0.86 mmol)およびNaCNBH3(52 mg, 0.827 mmol)を加え、該反応混合液をさらに3.5時間加熱した。その後、周囲温度まで冷却して、濃HClを用いて〜pH2の範囲まで酸性化し、該混合液を濾過して該濾液をロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗物質をi-PrOH(6 mL)に溶解させ、加熱して溶解を効率よくし、溶解しなかった部分を濾過により除去して、該濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質の約1/3を逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)で精製して、Cap-78のTFA塩を無色の粘稠性の油状物として得た(353 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H).  LC (条件1): 保持時間 = 0.64分; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2として計算；計算値: 220.13; 実測値 220.21.  HRMS: [M+H]+ C13H18NO2として計算；計算値: 220.1338; 実測値 220.1343.
【０２１１】
Cap-79
【化５７】
0005847284.tif 000071
冷却した(-78℃)Cap-55(369 mg, 2.13 mmol)のCH2Cl2(5.0 mL)溶液に、オゾンを、該反応混合液が淡い青色になるまで約50分間バブルした。Me2S(10ピペット滴)を加え、該反応混合液を35分間撹拌した。-78℃浴を-10℃浴に置き換えてさらに30分撹拌を続けた後、揮発性成分を減圧除去して無色の粘稠性の油状物を得た。
【０２１２】
NaBH3CN(149 mg, 2.25 mmol)を上記粗物質およびモルホリン(500 μL, 5.72 mmol)のMeOH(5.0 mL)溶液に加え、該混合液を周囲条件で4時間撹拌した。氷-水温度まで冷却し、濃HClで処理してそのpHを〜2.0にした後、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)と逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製して、未知の量のモルホリンを含むCap-79を得た。
【０２１３】
モルホリン混入を消滅させるために、上記の物質をCH2Cl2(1.5 mL)に溶解させてEt3N(0.27 mL, 1.94 mmol)で処理した後、無水酢酸(0.10 mL, 1.06 mmol)で処理し、周囲条件で18時間撹拌した。THF(1.0 mL)およびH2O(0.5 mL)を加えて1.5時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残渣をMCX樹脂(MeOH洗浄; 2.0 N NH3/MeOH溶出)に通し、純粋でないCap-79を茶色の粘稠性の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０２１４】
Cap-80aおよびCap-80b
【化５８】
0005847284.tif 000072
冷却した(氷-水)、(S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブタン酸(10.04g, 44.98 mmol)およびMeOH(300 mL)の混合液に、SOCl2(6.60 mL, 90.5 mmol)を15分かけて滴下し、該冷却浴を取り外して、該反応混合液を周囲条件で29時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、該残渣をEtOAc(150 mL)と飽和NaHCO3溶液間に慎重に分配した。該水相をEtOAc(150 mL, 2x)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネートを無色の油状物として得た(9.706g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (見かけ上のt, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H).  LC (条件1): 保持時間 = 0.90分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4として計算；計算値: 238.11; 実測値 238.22.
【０２１５】
(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-アミノスクシネート(4.50 g, 19.0 mmol), 9-ブロモ-9-フェニル-9H-フルオレン(6.44 g, 20.0 mmol)およびEt3N(3.0 mL, 21.5 mmol)のCH2Cl2(80 mL)溶液に、Pb(NO3)2(6.06 g, 18.3 mmol)を1分かけて加え、該不均一な混合液を周囲条件で48時間撹拌した。該混合液を濾過し、該濾液をMgSO4で処理して再度濾過し、最終的な濾液を濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）精製(350 g シリカゲル, CH2Cl2溶出)で処理して、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートを高い粘稠性の無色の油状物として得た(7.93 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H, 溶媒と部分的に重複).  LC (条件1): 保持時間 = 2.16分; LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4として計算；計算値: 478.20; 実測値 478.19.
【０２１６】
冷却した(-78℃)、(S)-1-ベンジル 4-メチル 2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.907 g, 8.18 mmol)のTHF(50 mL)溶液に、LiHMDS(9.2 mLの1.0 M/THF, 9.2 mmol)を10分かけて滴下し、〜1時間撹拌した。MeI(0.57 mL, 9.2 mmol)を8分かけて該混合液に滴下し、冷却浴を室温に緩和しながら16.5時間撹拌を続けた。飽和NH4Cl溶液(5 mL)でクエンチした後、ほとんどの有機成分を減圧除去し、該残渣をCH2Cl2(100 mL)と水(40 mL)間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）(350 g シリカゲル; 25％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、〜1.0:0.65の比(1H NMR)の、3.65 gの1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネートの2S/3Sおよび2S/3Rジアステレオマー混合物を得た。主要な異性体の立体化学はこの時点では決定せず、該混合液を分離せずに次の工程に用いた。部分的な 1H NMR データ (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, CH2の1H), 3.33 (s, 3H, H2Oシグナルと重複), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 少量のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, CH2の1H), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H).  LC (条件1): 保持時間 = 2.19分; LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4として計算；計算値: 492.22; 実測値 492.15.
【０２１７】
冷却した(-78℃)、上記で製造した(2S)-1-ベンジル 4-メチル 3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)スクシネート(3.37 g, 6.86 mmol)のTHF(120 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(20.57 mlの1.0 M／ヘキサン, 20.57 mmol)を10分かけて滴下し、-78℃で20時間撹拌した。該反応混合液を冷却浴から取り外し、〜1M H3PO4/H2O(250 mL)に撹拌しながら迅速に注ぎ入れ、該混合液をエーテル(100 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して減圧濃縮した。該粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー(25％ EtOAc/ヘキサン; 重力溶出)で処理して、ベンジルアルコールが混入した1.1gの(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを無色の粘稠性の油状物として、および不純物として(2S,3R)立体異性体を含む(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを得た。後者のサンプルを、同一のカラムクロマトグラフィー精製条件で再処理して、750 mgの精製物質を白色の泡状物質として得た。[注:上記条件下において、該(2S, 3S)異性体を溶出した後、該(2S,3R)異性体を溶出した]。(2S, 3S)異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (見かけ上のt, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 〜2.5 (m, 1H, 溶媒シグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H).  LC (条件1): 保持時間 = 2.00分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.22.  (2S, 3R)異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (見かけ上のt, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H).  LC (条件1): 保持時間 = 1.92分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算；計算値: 464.45; 実測値 464.52.
【０２１８】
以下の方法を用いることにより各異性体から製造したラクトン誘導体で実施されたNOE研究に基づいて、DIBAL-還元生成物の相対的立体化学の帰属（relative stereochemical assignment）を行った: 冷却した(氷-水)、(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(62.7 mg, 0.135 mmol)のTHF(2.0 mL)溶液に、LiHMDS(50 μLの1.0 M/THF, 0.05 mmol)を加え、該反応混合液を同様の温度で〜2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をCH2Cl2(30 mL)、水(20 mL)と飽和NH4Cl水溶液(1 mL)との間に分配した。該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）精製(40 g シリカゲル; 10-15％ EtOAc/ヘキサン)で処理して、(3S,4S)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを無色のフィルム状固形物として得た(28.1 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(3S,4R)-4-メチル-3-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと同様に合成した。(3S,4S)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (見かけ上のt, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (見かけ上のt, J = 9.2, 1H), 〜2.47 (m, 1H, 溶媒シグナルと部分的に重複), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H).  LC (条件1): 保持時間 = 1.98分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.42.  (3S,4R)-ラクトン異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H).  LC (条件1): 保持時間 = 2.03分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算；計算値: 378.15; 実測値 378.49.
【０２１９】
(2S,3S)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(119.5 mg, 0.258 mmol)のCH2Cl2(3 ml)溶液に、TBDMS-Cl(48 mg, 0.312 mmol)を加えた後、イミダゾール(28.8 mg, 0.423 mmol)を加え、該混合液を周囲条件で14.25時間撹拌した。次いで、該反応混合液をCH2Cl2(30 mL)で希釈し、水洗し(15 mL)、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）(40 gシリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、TBDMSベースの不純物が混入した(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、無色の粘稠性の油状物として得た(124.4 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-ヒドロキシ-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートと同様に合成した。(2S,3S)-シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H).  LC (条件1, ラン時間を4分に延ばした): 保持時間 = 3.26分; LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siとして計算；計算値: 578.31; 実測値 578.40.  (2S,3R)-シリルエーテル異性体: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
【０２２０】
水素のバルーンを、EtOAc(16 mL)中の(2S,3S)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエート(836 mg, 1.447 mmol)および10％Pd/C(213 mg)の混合液に取り付け、該混合液を室温で〜21時間撹拌した（必要に応じて該バルーンをH2で再充填した）。該反応混合液をCH2Cl2で希釈し、珪藻土(セライト（登録商標）-545)のパッドにより濾過し、該パッドをEtOAc(200 mL)、EtOAc/MeOH(1:1 混合液, 200 mL)およびMeOH(750 mL)で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/i-PrOH/H2Oの8:2:1混合液)で処理して、(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物として得た(325 mg)。(2S,3R)-ベンジル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル-2-(9-フェニル-9H-フルオレン-9-イルアミノ)ブタノエートを、(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸と同様に合成した。(2S,3S)-アミノ酸異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44.  (2S,3R)-アミノ酸異性体: 1H NMR (メタノール-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).  [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算；計算値: 248.17; 実測値 248.44.
【０２２１】
(2S,3S)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸(41.9 mg, 0.169 mmol)およびNa2CO3(11.9 mg, 0.112 mmol)の混合液に、水(1 mL)およびNaOH(0.18 mLの1.0 M/H2O, 0.18 mmol)を加え、約1分間超音波処理して反応物の溶解を効率化した。次いで、該混合液を氷-水浴で冷却し、クロロギ酸メチル(0.02 mL, 0.259 mmol)を30秒かけて加え、同様の温度で40分間、その後周囲温度で2.7時間、激しく撹拌を続けた。該反応混合液を水(5 mL)で希釈し、氷-水浴で冷却して1.0 N HCl水溶液(〜0.23 mL)で滴下処理した。該混合液をさらに水(10 mL)で希釈し、CH2Cl2(15 mL, 2x)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮してCap-80aをオフホワイト色の固形物として得た。(2S,3R)-2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチルブタン酸を同様にCap-80bへと合成した。Cap-80a: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (ブロードのs, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (２つの１重線, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 〜0.84 (d, 0.9H, t-Buシグナルと重複), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (３つの重複した１重線, 6H).  LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.46.  Cap-80b: 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (ブロードのd, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).  LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算；計算値: 328.16; 実測値 328.53.  該粗生成物をさらなる精製は行わずに用いた。
【０２２２】
Cap-81
【化５９】
0005847284.tif 000073
Falb et al., Synthetic Communications, 23:2839 (1993)による記載の方法に従って製造した。
【０２２３】
Cap-82からCap-85
Cap-82からCap-85を、Cap-51またはCap-13に記載の方法に従って、適切な出発物質から合成した。該サンプルは、それらのエナンチオマー(すなわち、各々、Cap-4、Cap-13、Cap-51およびCap-52)と同様のスペクトル特性を示した。
【化６０】
0005847284.tif 000074
【０２２４】
Cap-86
【化６１】
0005847284.tif 000075
(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸
H2O(15 mL)中のO-メチル-L-トレオニン(3.0 g, 22.55 mmol)、NaOH(0.902 g, 22.55 mmol)の混合液に、ClCO2Me(1.74 mL, 22.55 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を12時間撹拌し、1N HClを用いてpH1まで酸性化した。該水相をEtOAc(2x250 mL)、および10％ MeOH／CH2Cl2(250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の油状物を得た(4.18 g, 97％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H).  LCMS: C7H13NO5として計算；計算値: 191; 実測値: 190 (M-H)-.
【０２２５】
Cap-87
【化６２】
0005847284.tif 000076
H2O(15 mL)中のL-ホモセリン(2.0 g, 9.79 mmol)、Na2CO3(2.08 g, 19.59 mmol)の混合液に、ClCO2Me(0.76 mL, 9.79 mmol)を0℃で滴下した。該混合液を48時間撹拌し、1N HClを用いてpH1に酸性化した。水相をEtOAc(2X250 mL)で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮して無色の固形物を得た(0.719 g, 28％)（それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H).  LCMS: C7H13NO5として計算；計算値: 191; 実測値: 192 (M+H)+.
【０２２６】
Cap-88
【化６３】
0005847284.tif 000077
DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、3-ブロモピリジン(1.8 mL, 18.7 mmol)、K2CO3(2.45 g, 17.7 mmol)およびCuI(169 mg, 0.887 mmol)の混合液を、100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却してH2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を加えた。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適切なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH2Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LCMS: C10H14N2O2として計算；計算値: 194; 実測値: 195 (M+H)+.
【０２２７】
Cap-89
【化６４】
0005847284.tif 000078
DMSO(10 mL)中のL-バリン(1.0 g, 8.54 mmol)、5-ブロモピリミジン(4.03 g, 17.0 mmol)、K2CO3(2.40 g, 17.4 mmol)およびCuI(179 mg, 0.94 mmol)の混合液を100℃で12時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却してH2O(約150 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(x2)で洗浄した。該有機層を少量のH2Oで抽出し、水相を合わせて、6N HClで約pH2に酸性化した。該量を約３分の１に減らし、20gのカチオン交換樹脂(Strata)を加えた。該スラリーを20分間静置し、カチオン交換樹脂(Strata)のパッド(約25g)にロードした。該パッドを、H2O(200 mL)、MeOH(200 mL)、次いでNH3(MeOH中で3M, 2X200 mL)で洗浄した。適切なフラクションを減圧濃縮し、該残渣(約1.1 g)をH2Oに溶解させ、凍らせて凍結乾燥させた（lyophyllized）。表題の化合物を泡状物質として得た(1.02 g, 62％)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD)により該混合物はバリンを含むことが示され、純度は推定できなかった。該物質をそのままその後の反応に用いた。 LCMS: C9H13N3O2として計算；計算値: 195; 実測値: 196 (M+H)+.
【０２２８】
Cap-90
【化６５】
0005847284.tif 000079
Cap-90をCap-1の製造について記載の方法に従って製造した。該粗物質をそのままその後の工程に用いた。 LCMS: C11H15NO2として計算；計算値: 193; 実測値: 192 (M-H)-.
【０２２９】
Cap-91からCap-116
以下のCapを、他に記載のない限り、Cap-51の製造に用いられた方法に従って製造した。
【表１４】
0005847284.tif 000080
【表１５】
0005847284.tif 000081
【表１６】
0005847284.tif 000082
【表１７】
0005847284.tif 000083
【０２３０】
Cap-117からCap-123
Cap-117からCap-123の製造に関して、該Bocアミノ酸は市販品であり、25％TFA／CH2Cl2での処理により脱保護した。LCMSにより反応が完了したと判定された後、該溶媒を減圧除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap-51に記載の方法に従ってクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
【表１８】
0005847284.tif 000084
【０２３１】
Cap-124
【化６６】
0005847284.tif 000085
L-トレオニン tert-ブチルエステルの塩酸塩をCap-51の方法に従ってカルバモイル化した。該粗反応混合液を1N HClでpH〜1に酸性化し、該混合液をEtOAc(2X50 mL)で抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮し、無色の油状物を得て、静置で固化させた。水層を減圧濃縮し、得られた生成物と無機塩の混合液をEtOAc-CH2Cl2-MeOH(1:1:0.1)でトリチュレートし、次いで有機相を減圧濃縮して無色の油状物を得て、LCMSによりそれは目的の生成物であることが示された。両方のクロップを合わせて0.52 gの固形物を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).  LCMS: C5H7NO4として計算；計算値: 145; 実測値: 146 (M+H)+.
【０２３２】
Cap-125
【化６７】
0005847284.tif 000086
メタノール(15 mL)中のPd(OH)2(20％, 100 mg)、ホルムアルデヒド水溶液(37重量％, 4 ml)、酢酸(0.5 mL)の懸濁液に、(S)-4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(1 g, 4.48 mmol)を加えた。該反応液を水素で数回パージして、水素バルーンとともに室温で終夜撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過して、該揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質をそのまま次の工程に用いた。 LC/MS: C11H22N2O4として計算；計算値: 246; 実測値: 247 (M+H)+.
【０２３３】
Cap-126
【化６８】
0005847284.tif 000087
この方法はCap-51の製造に用いたものの改変である。THF(10mL)およびH2O(10 mL)中の3-メチル-L-ヒスチジン(0.80 g, 4.70 mmol)の懸濁液に、0℃で、NaHCO3(0.88 g, 10.5 mmol)を加えた。得られた混合液をClCO2Me(0.40 mL, 5.20 mmol)で処理して、該混合液を0℃で撹拌した。約2時間撹拌した後、出発物質が残っていないことがLCMSにより示された。該反応液を6N HClでpH 2に酸性化した。
【０２３４】
該溶媒を減圧除去し、該残渣を20 mLの20％ MeOH／CH2Cl2に懸濁した。該混合液を濾過および濃縮し、薄黄色の泡状物質を得た(1.21 g,)。LCMSおよび1H NMRにより、該物質はメチルエステルと目的の生成物の9:1の混合物であることが示された。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、LiOH(249.1 mg, 10.4 mmol)を加えた。約1時間撹拌した後、エステルが残っていないことがLCMSにより示された。そこで、該混合液を6N HClで酸性化し、溶媒を減圧除去した。LCMSおよび1H NMRによりエステルがないことを確認した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩として得た(1.91 g, ＞100％)。該化合物をさらなる精製は行わずにそのままその後の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4として計算；計算値: 227.09; 実測値: 228.09 (M+H)+.
【０２３５】
Cap-127
【化６９】
0005847284.tif 000088
Cap-127を、上記のCap-126の方法に従って、(S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸(1.11 g, 6.56 mmol)、NaHCO3(1.21 g, 14.4 mmol)およびClCO2Me(0.56 mL, 7.28 mmol)から開始して製造した。表題の化合物を無機塩が混入したそのHCl塩(1.79 g, ＞100％)として得た。LCMSおよび1H NMRにより、約5％のメチルエステルの存在が示された。該粗混合物をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4として計算；計算値: 227.09; 実測値: 228 (M+H)+.
【０２３６】
Cap-128の製造
【化７０】
0005847284.tif 000089
工程1. (S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸（ynoate）(cj-27b)の製造
【化７１】
0005847284.tif 000090
CH2Cl2(100 mL)中のcj-27a(1.01 g, 4.74 mmol)、DMAP(58 mg, 0.475 mmol)およびiPr2NEt(1.7 mL, 9.8 mmol)の溶液に、0℃で、Cbz-Cl(0.68 mL, 4.83 mmol)を加えた。該溶液を0℃で4時間撹拌し、洗浄し(1N KHSO4、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(TLC 6:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題の化合物(1.30 g, 91％)を無色の油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).  LCMS: C17H21NO4として計算；計算値: 303; 実測値: 304 (M+H)+.
【０２３７】
工程2. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-28)の製造
【化７２】
0005847284.tif 000091
DMF-H2O(5 mL, 4:1)中の(S)-ベンジル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-イン酸(0.50 g, 1.65 mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(0.036 g, 0.18 mmol)、CuSO4-5H2O(0.022 g, 0.09 mmol)およびNaN3(0.13 g, 2.1 mmol)の混合液に、室温で、BnBr(0.24 mL, 2.02 mmol)を加え、該混合液を65℃に温めた。5時間後、LCMSにより低い変換が示された。さらなる部のNaN3(100 mg)を加えて12時間加熱を続けた。該反応液をEtOAcおよびH2Oに注ぎ入れ、振盪させた。層を分離し、該水層をEtOAcで3回抽出し、有機相を合わせて洗浄し(H2O x3、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュ(BIOTAGE（登録商標）, 40+M 0-5％ MeOH／CH2Cl2; TLC 3％ MeOH／CH2Cl2)により精製して薄黄色の油状物を得て、それを静置で固化させた(748.3 mg, 104％)。該NMRは目的の生成物と一致したが、DMFの存在が示唆された。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).  LCMS: C24H28N4O4として計算；計算値: 436; 実測値: 437 (M+H)+.
【０２３８】
工程3. (S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(cj-29)の製造
【化７３】
0005847284.tif 000092
(S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(0.52 g, 1.15 mmol)／CH2Cl2溶液に、TFA(4 mL)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮して無色の油状物を得て、それを静置で固化させた。この物質をTHF-H2Oに溶解させて0℃に冷却した。固体のNaHCO3(0.25 g, 3.00 mmol)を加え、続いてClCO2Me(0.25 mL, 3.25 mmol)を加えた。1.5時間撹拌した後、該混合液を6N HClでpH〜2に酸性化し、その後H2O-EtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して無色の油状物を得て(505.8 mg, 111％, NMRにより未同定の不純物の存在が示唆された)、それをポンピング下で放置の間に固化した。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H).  LCMS: C21H22N4O4として計算；計算値: 394; 実測値: 395 (M+H)+.
【０２３９】
工程4. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸(Cap-128)の製造
【化７４】
0005847284.tif 000093
(S)-ベンジル 3-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパノエート(502 mg, 1.11 mmol)をPd-C(82 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で12時間、水素化した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過して減圧濃縮した。(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、約10％のメチルエステルが混入した無色のガム状物質として得た(266 mg, 111％)。該物質をさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H).  LCMS: C7H10N4O4として計算；計算値: 214; 実測値: 215 (M+H)+.
【０２４０】
Cap-129の製造
【化７５】
0005847284.tif 000094
工程1. (S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(cj-31)の製造
【化７６】
0005847284.tif 000095
CH3CN(12 mL)中の(S)-ベンジル 2-オキソオキセタン-3-イルカルバメート(0.67 g, 3.03 mmol)、およびピラゾール(0.22 g, 3.29 mmol)の懸濁液を、50℃で24時間加熱した。該混合液を室温まで終夜冷却し、該固形物を濾過して(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(330.1 mg)を得た。該濾液を減圧濃縮した後、少量のCH3CN(約4 mL)でトリチュレートして第２のクロップを得た(43.5 mg)。総収量は370.4 mg (44％)。 m.p.  165.5 - 168℃.  lit m.p.  168.5 - 169.5 [Vederas et al., J. Am. Chem. Soc., 107:7105 (1985)].  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H).  LCMS: C14H15N3O4として計算；計算値: 289; 実測値: 290 (M+H)+.
【０２４１】
工程2. (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(Cap-129)の製造
【化７７】
0005847284.tif 000096
(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20 g, 0.70 mmol)を、Pd-C(45 mg)の存在下、MeOH(5 mL)中において大気圧で2時間、水素化した。該生成物はMeOHに不溶性であると思われたので、該反応混合液を5mLのH2Oおよび数滴の6N HClで希釈した。該均一な溶液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該MeOHを減圧除去した。残った溶液を凍らせて凍結乾燥させて黄色の泡状物質を得た(188.9 mg)。この物質をTHF-H2O(1:1, 10mL)に懸濁させた後、0℃に冷却した。該冷混合液に、NaHCO3(146.0 mg, 1.74 mmol)を慎重に加えた(CO2が発生)。ガスの発生が停止した後(約15分)、ClCO2Me(0.06 mL, 0.78 mmol)を滴下した。該混合液を2時間撹拌し、6N HClでpH〜2に酸性化してEtOAcに注ぎ入れた。層を分離し、該水相をEtOAC(x5)で抽出した。有機層を合わせて洗浄し(食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して表題の化合物を無色の固形物として得た(117.8 mg, 79％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (見かけ上のt, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).  LCMS: C8H11N3O4として計算；計算値: 213; 実測値: 214 (M+H)+.
【０２４２】
Cap-130
【化７８】
0005847284.tif 000097
Calmes, M. et al.,  Tetrahedron, 43(10):2285 (1987)に記載の方法と同様に、市販の(R)-フェニルグリシンのアシル化によってCap-130を製造した。
【０２４３】
Cap-131
【化７９】
0005847284.tif 000098
工程a: ジメチルカルバモイルクロリド(0.92 mL, 10 mmol)を、THF(50 mL)中の(S)-ベンジル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩(2.44 g; 10 mmol)およびヒューニッヒ塩基(3.67 mL, 21 mmol)の溶液に、ゆっくりと加えた。得られた白色の懸濁液を室温で終夜(16時間)撹拌し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルと水間に分配した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油状物を、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを集めて減圧下で濃縮し、2.35 g(85％)の澄明な油状物を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H).  LC (条件1): 保持時間 = 1.76分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3として計算；計算値: 279.17; 実測値 279.03.
【０２４４】
工程b: 上記で製造した中間体(2.35 g; 8.45 mmol)のMeOH(50 mL)溶液に、Pd/C(10％;200 mg)を加え、得られた黒色の懸濁液をN2(3x)でフラッシュし、H2の1気圧下に置いた。該混合液を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーのフィルターで濾過して触媒を除去した。次いで、得られた澄明な溶液を減圧下で濃縮して1.43 g(89％)のCap-131を白色の泡状物質として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H).  LC (条件1): 保持時間 = 0.33分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3として計算；計算値: 189.12; 実測値 189.04.
【０２４５】
Cap-132
【化８０】
0005847284.tif 000099
Cap-131について記載の方法に従って、(S)-ベンジル 2-アミノプロパノエート塩酸塩からCap-132を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H).  LC (条件1): 保持時間 = 0.15分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3として計算；計算値: 161.09; 実測値 161.00.
【０２４６】
Cap-133
【化８１】
0005847284.tif 000100
Cap-47について記載の方法に従って、(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-メチルブタノエート塩酸塩およびクロロギ酸2-フルオロエチルからCap-133を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
【０２４７】
Cap-134
【化８２】
0005847284.tif 000101
Cap-51について記載の方法に従って、(S)-ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルからCap-134を製造した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H).  LC (条件2): 保持時間 = 0.66分; LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4として計算；計算値: 204.12; 実測値 204.02.
【０２４８】
Cap-135
【化８３】
0005847284.tif 000102
メタノール(5 mL)中のD-2-アミノ-(4-フルオロフェニル)酢酸(338 mg, 2.00 mmol)、1N HCl／ジエチルエーテル(2.0 mL, 2.0 mmol)およびホルマリン(37％, 1 mL)の溶液を、10％パラジウム炭素(60 mg)により16時間、25℃でバルーン水素化処理した。ついで、該混合液をセライト（登録商標）により濾過し、Cap-135を白色の泡状物質として得た(316 mg, 80％)。 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v ブロードのs, 3H), 2.63 (v ブロードのs, 3H); 保持時間= 0.19分 (条件-MS-W5); 95％ 均一性指数; LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2として計算；計算値: 198.09; 実測値: 198.10.
【０２４９】
Cap-136
【化８４】
0005847284.tif 000103
冷却した(-50℃)、1-ベンジル-1H-イミダゾール(1.58 g, 10.0 mmol)／無水ジエチルエーテル(50 mL)懸濁液に、窒素下において、n-ブチル リチウム(2.5 M／ヘキサン, 4.0 mL, 10.0 mmol)を滴下した。-50℃で20分間撹拌した後、該反応混合液中に乾燥二酸化炭素(Drieriteを通した)を10分間バブルし、その後、25℃に昇温させた。反応混合液への二酸化炭素の添加により形成された重い沈殿物を濾過し、吸湿性の白色の固形物を得て、それを水(7 mL)に溶解させ、pH = 3に酸性化し、冷却し、スクラッチングを用いて結晶化を誘導した。この沈殿物を濾過して白色の固形物を得て、それをメタノール中に懸濁し、1N HCl/ジエチルエーテル(4 mL)で処理して、減圧濃縮した。該残渣を水(5 mL)から凍結乾燥させて、Cap-136を白色の固形物として得た(817 mg, 40％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間= 0.51分 (条件-MS-W5); 95％ 均一性指数; LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2として計算；計算値: 203.08; 実測値: 203.11.
【０２５０】
Cap-137
【化８５】
0005847284.tif 000104
Cap-137, 工程a
【化８６】
0005847284.tif 000105
無水ジオキサン(10 mL)中の、1-クロロ-3-シアノイソキノリン(WO 2003/099274の方法に従って製造)(188 mg, 1.00 mmol)、フッ化セシウム(303.8 mg, 2.00 mmol)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム ジクロリド(10 mg, 0.02 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)フラン(378 μL, 1.20 mmol)の懸濁液を、窒素下において80℃で16時間加熱した後、25℃に冷却し、飽和したフッ化カリウム水溶液で、1時間、激しく撹拌して処理した。該混合液を酢酸エチルと水間に分配し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(0％〜30％酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製し、Cap-137, 工程aを白色の固形物として得て(230 mg, 105％)、それをそのまま用いた。 保持時間= 1.95分 (条件-MS-W2); 90％均一性指数; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oとして計算；計算値: 221.07; 実測値: 221.12.
【０２５１】
Cap-137
【化８７】
0005847284.tif 000106
四塩化炭素(1 mL)、アセトニトリル(1 mL)および水(1.5 mL)中の、Cap-137, 工程a(110 mg, 0.50 mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(438 mg, 2.05 mmol)の懸濁液に、三塩化ルテニウム水和物（ruthenium trichloride hydrate）(2 mg, 0.011 mmol)を加えた。該混合液を25℃で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水間に分配した。該水層を分離し、ジクロロメタンでもう2回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣をヘキサンでトリチュレートして、Cap-137(55 mg, 55％)を灰色がかった色の固形物として得た。 保持時間= 1.10分 (条件-MS-W2); 90％均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2として計算；計算値: 200.08; 実測値: 200.08.
【０２５２】
Cap-138〜Cap-158
合成ストラテジー メソッドA
【化８８】
0005847284.tif 000107
Cap-138
【化８９】
0005847284.tif 000108
Cap-138, 工程a
【化９０】
0005847284.tif 000109
撹拌した、乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)中の5-ヒドロキシイソキノリン(WO 2003/099274の方法に従って製造)(2.0 g, 13.8 mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.3 g, 16.5 mmol)の懸濁液に、乾燥メタノール(0.8 mL)およびアゾジカルボン酸ジエチル(3.0 mL, 16.5 mmol)を少しずつ加えた。該混合液を室温で20時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣をシリカゲルに予め吸収させ（preabsorb）、精製（40％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）し、Cap-138，工程aを薄黄色の固形物として得た(1.00 g, 45％)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間= 0.66分 (条件 D2); 95％均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H10NOとして計算；計算値: 160.08; 実測値 160.10.
【０２５３】
Cap-138, 工程b
【化９１】
0005847284.tif 000110
撹拌した、Cap-138, 工程a(2.34 g, 14.7 mmol)／無水ジクロロメタン(50 mL)溶液に、室温で、メタ-クロロ過安息香酸(77％, 3.42 g, 19.8 mmol)を一度に加えた。20時間撹拌した後、粉末炭酸カリウム(2.0 g)を加え、該混合液を1時間室温で撹拌し、その後、濾過し、濃縮して、Cap-138，工程bを、淡い黄色の固形物として得て(2.15 g, 83.3％)、それはその後の工程に用いるのに十分純粋であった。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間= 0.92分, (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H10NO2として計算；計算値: 176.07; 実測値: 176.0.
【０２５４】
Cap-138, 工程c
【化９２】
0005847284.tif 000111
撹拌した、乾燥アセトニトリル(20 mL)中のCap-138, 工程b(0.70 g, 4.00 mmol)およびトリエチルアミン(1.1 mL, 8.00 mmol)の溶液に、室温で、窒素下において、トリメチルシリルシアニド(1.60 mL, 12.00 mmol)を加えた。該混合液を75℃で20時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させて溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5％酢酸エチル/ヘキサン〜25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で処理して、Cap-138，工程c(498.7 mg)を白色の結晶性固形物として得て、加えて223 mgのさらなるCap-138，工程cを濾過物から回収した。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間= 1.75分, (条件-D1); 90％均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算；計算値: 185.07; 実測値: 185.10.
【０２５５】
Cap-138
【化９３】
0005847284.tif 000112
Cap-138, 工程c(0.45 g, 2.44 mmol)を5N 水酸化ナトリウム溶液(10 mL)で処理し、得られた懸濁液を85℃で4時間加熱し、25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、1N 塩酸で酸性化した。該有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、1/4の容積まで濃縮し、濾過して、Cap-138を黄色の固形物として得た(0.44g, 88.9％)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (ブロードのs, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間= 0.70分 (条件-D1); 95％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算；計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
【０２５６】
合成ストラテジー  メソッドB(Tetrahedron Letters, 42:6707 (2001)から).
【化９４】
0005847284.tif 000113
Cap-139
【化９５】
0005847284.tif 000114
Cap-139, 工程a
【化９６】
0005847284.tif 000115
アルゴン-脱気した、無水トルエン(6 mL)中の1-クロロ-6-メトキシイソキノリン(1.2 g, 6.2 mmol; WO 2003/099274の方法に従って製造)、シアン化カリウム(0.40 g, 6.2 mmol)、1,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(0.27 g, 0.62 mmol)および酢酸パラジウム(II)(70 mg, 0.31 mmol)の懸濁液を含む、厚壁のスクリュートップバイアルに、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.29 mL, 2.48 mmol)を加えた。該バイアルの封をし、150℃で22時間加熱した後、25℃に冷却した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を、シリカゲル（5％酢酸エチル/ヘキサン〜25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製し、Cap-139，工程aを白色の固形物として得た(669.7 mg)。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間= 1.66分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算；計算値: 185.07; 実測値: 185.20.
【０２５７】
Cap-139
【化９７】
0005847284.tif 000116
Cap-139を、Cap-138について記載された方法に従って、5N NaOHを用いたCap-139, 工程aの塩基性加水分解から製造した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v ブロードのs, 1H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間= 0.64分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算；計算値: 204.07; 実測値: 204.05.
【０２５８】
Cap-140
【化９８】
0005847284.tif 000117
Cap-140, 工程a
【化９９】
0005847284.tif 000118
激しく撹拌した、乾燥ジメチルアセトアミド(2 mL)中の1,3-ジクロロ-5-エトキシイソキノリン(482 mg, 2.00 mmol; WO 2005/051410の方法に従って製造)、酢酸パラジウム(II)(9 mg, 0.04 mmol)、炭酸ナトリウム(223 mg, 2.10 mmol)および1,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(35 mg, 0.08 mmol)の混合液に、25℃で、窒素下において、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(60 mL, 0.40 mmol)を加えた。10分後、該混合液を150℃に加熱し、次いで、アセトンシアノヒドリンのストック溶液(457 μLのアセトンシアノヒドリン／4.34 mL DMAから製造)を、シリンジポンプを用いて、1 mLずつ、18時間かけて加えた。その後、該混合液を酢酸エチルと水間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該残渣を、シリカゲル（10％酢酸エチル/ヘキサン〜40％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製し、Cap-140，工程aを黄色の固形物として得た(160 mg, 34％)。 保持時間= 2.46分 (条件-MS-W2); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oとして計算；計算値: 233.05; 実測値: 233.08.
【０２５９】
Cap-140
【化１００】
0005847284.tif 000119
Cap-140を、下記のCap-141の製造方法において記載のように、12N HClを用いたCap-140，工程aの酸加水分解により製造した。 保持時間= 2.24分 (条件-MS-W2); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3として計算；計算値: 252.04; 実測値: 252.02.
【０２６０】
Cap-141
【化１０１】
0005847284.tif 000120
Cap-141, 工程a
【化１０２】
0005847284.tif 000121
Cap-141, 工程aを、Cap-140, 工程aの製造方法(vide supra)に記載のように、1-ブロモ-3-フルオロイソキノリン(J. Med. Chem., 13:613 (1970)に概説された方法を用いて3-アミノ-1-ブロモイソキノリンから製造)から製造した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間= 1.60分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H6FN2として計算；計算値: 173.05; 実測値: 172.99.
【０２６１】
Cap-141
【化１０３】
0005847284.tif 000122
Cap-141, 工程a(83 mg, 0.48 mmol)を12N HCl(3 mL)で処理して、得られたスラリーを80℃で16時間加熱した後、室温に冷却し、水(3 mL)で希釈した。該混合液を10分間撹拌した後、濾過し、Cap-141をオフホワイト色の固形物として得た(44.1 mg, 47.8％)。該濾過物をジクロロメタンで希釈し、食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、さらなるCap-141を得た(29.30 mg, 31.8％)（それはその後の工程でそのまま用いるのに十分純粋であった）。 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (ブロードのs, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H); 保持時間= 1.33分 (条件-D1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2として計算；計算値: 192.05; 実測値: 191.97.
【０２６２】
Cap-142
【化１０４】
0005847284.tif 000123
Cap-142, 工程a
【化１０５】
0005847284.tif 000124
Cap-142, 工程aを、Cap-138, 工程bおよびcの２つの工程の製造方法に記載のとおり、4-ブロモイソキノリン N-オキシドから製造した。 保持時間= 1.45分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2として計算；計算値: 232.97; 実測値: 233.00.
【０２６３】
Cap-142, 工程b
【化１０６】
0005847284.tif 000125
アルゴン-脱気した、無水トルエン(1 mL)中のCap-142, 工程a(116 mg, 0.50 mmol)、リン酸三カリウム(170 mg, 0.80 mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.4 mg, 0.015 mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(11 mg, 0.03 mmol)の懸濁液に、モルホリン(61 μL, 0.70 mmol)を加えた。該混合液を100℃で16時間加熱し、25℃に冷却し、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。シリカゲル（10％〜70％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で該残渣を精製し、Cap-142, 工程b(38 mg, 32％)を黄色の固形物として得て、その後の工程にそのまま用いた。 保持時間= 1.26分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oとして計算；計算値: 240.11; 実測値: 240.13.
【０２６４】
Cap-142
【化１０７】
0005847284.tif 000126
Cap-142を、Cap-138の方法に記載のとおり、5N 水酸化ナトリウムを用いて、Cap-142, 工程bから製造した。 保持時間= 0.72分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算；計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
【０２６５】
Cap-143
【化１０８】
0005847284.tif 000127
Cap-143, 工程a
【化１０９】
0005847284.tif 000128
撹拌した3-アミノ-1-ブロモイソキノリン(444 mg, 2.00 mmol)／無水ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60％, 未洗浄（unwashed）, 96 mg, 2.4 mmol)を一度に加えた。該混合液を25℃で5分間撹拌した後、2-ブロモエチルエーテル(90％, 250 μL, 2.00 mmol)を加えた。該混合液を、さらに25℃で5時間および75℃で72時間撹拌し、その後、25℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（0％〜70％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で該残渣を精製し、Cap-143, 工程aを黄色の固形物として得た (180 mg, 31％). 保持時間= 1.75分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oとして計算；計算値: 293.03; 実測値: 293.04.
【０２６６】
Cap-143
【化１１０】
0005847284.tif 000129
冷却した(-60℃)、Cap-143, 工程a(154 mg, 0.527 mmol)／無水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、n-ブチルリチウム／ヘキサン(2.5 M, 0.25 mL, 0.633 mmol)溶液を加えた。10分後、該反応混合液に乾燥二酸化炭素を10分間バブルし、その後、1N HClでクエンチし、25℃に昇温させた。次いで、該混合液をジクロロメタン(3 x 30 mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて減圧濃縮した。逆相HPLC(MeOH/水/TFA)により該残渣を精製し、Cap-143を得た(16 mg, 12％)。 保持時間= 1.10分 (条件-MS-W1); 90％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算；計算値: 259.11; 実測値: 259.08.
【０２６７】
Cap-144
【化１１１】
0005847284.tif 000130
Cap-144, 工程a
【化１１２】
0005847284.tif 000131
1,3-ジクロロイソキノリン(2.75 g, 13.89 mmol)を、発煙硝酸(10 mL)および濃硫酸(10 mL)の冷たい(0℃)溶液に少しずつ加えた。該混合液を0℃で0.5時間撹拌した後、徐々に25℃に昇温させ、そこで16時間撹拌した。次いで、該混合液を砕いた氷（chopped ice）および水の入ったビーカーに注ぎ入れ、得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌した後、濾過して、Cap-144, 工程a(2.73 g, 81％)を黄色の固形物として得て、それをそのまま用いた。 保持時間= 2.01分.  (条件-D1); 95％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C9H5Cl2N2O2として計算；計算値: 242.97; 実測値: 242.92.
【０２６８】
Cap-144, 工程b
【化１１３】
0005847284.tif 000132
Cap-144, 工程a(0.30 g, 1.23 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解させ、酸化白金(30 mg)で処理し、該懸濁液を、7 psi H2にて1.5時間、パール（Parr）水素化の処理をした。次いで、ホルマリン(5 mL)およびさらなる酸化白金(30 mg)を加え、該懸濁液を、45 psi H2にて13時間、パール水素化の再処理をした。その後、珪藻土(セライト（登録商標）)により吸引濾過し、1/4の容積まで濃縮した。生じた沈殿物を吸引濾過して、表題の化合物を黄色の固形物として得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル/ヘキサン〜25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で処理して、Cap-144, 工程b(231 mg, 78％)を淡黄色の固形物として得た。 保持時間= 2.36分 (条件-D1); 95％ 均一性指数;  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算；計算値: 241.03; 実測値: 241.02.  HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算；計算値: 241.0299; 実測値: 241.0296.
【０２６９】
Cap-144, 工程c
【化１１４】
0005847284.tif 000133
Cap-144, 工程cを、Cap-139, 工程aの製造について記載された方法に従って、Cap-144, 工程bから製造した。 保持時間= 2.19分 (条件-D1); 95％ 均一性指数; LCMS: [M+H]+ C12H11ClN3として計算；計算値: 232.06; 実測値: 232.03.  HRMS: [M+H]+  C12H11ClN3として計算；計算値:  232.0642; 実測値: 232.0631.
【０２７０】
Cap-144
【化１１５】
0005847284.tif 000134
Cap-141に記載の方法に従って、Cap-144を製造した。 保持時間= 2.36分 (条件-D1); 90％; LCMS: [M+H]+ C12H12ClN2O2として計算；計算値: 238.01; 実測値: 238.09.
【０２７１】
Cap-145〜Cap-162
Cap-145〜Cap-162を、他に記載のない限り以下に概説される通り、Cap-138(メソッドA)またはCap-139(メソッドB)の製造について記載された方法に従って、適切な1-クロロイソキノリンから製造した。
【表１９】
0005847284.tif 000135
【表２０】
0005847284.tif 000136
【表２１】
0005847284.tif 000137
【表２２】
0005847284.tif 000138
【表２３】
0005847284.tif 000139
【０２７２】
Cap-163
【化１１６】
0005847284.tif 000140
2-ケト酪酸(1.0 g, 9.8 mmol)／ジエチルエーテル(25 ml)溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(22 ml, 1M／THF)を滴下した。該反応液を、窒素下において、〜25℃で17.5時間、撹拌した。該反応液を1N HClで酸性化して、該生成物を酢酸エチル(3 x 100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、続いて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮した後、白色の固形物を得た。該固形物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶化して、Cap-163を白色の針状晶として得た(883.5 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (ブロードのs, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (ブロードのs, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (見かけ上のt, J = 7.4 Hz, 3H).
【０２７３】
Cap-164
【化１１７】
0005847284.tif 000141
MeOH(40 mL)中の2-アミノ-2-フェニル酪酸(1.5 g, 8.4 mmol)、ホルムアルデヒド(14 mL, 37％／水)、1N HCl(10 mL)および10％Pd/C(0.5 mg)の混合液を、パール（Parr）ボトル中で、50 psiにて42時間、H2に曝露した。該反応液をセライト（登録商標）により濾過して減圧濃縮し、該残渣をMeOH(36 mL)に溶解させ、該生成物を逆相HPLC(MeOH/H20/TFA)を用いて精製して、Cap-164のTFA塩を白色の固形物として得た(1.7 g)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (見かけ上のt, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２７４】
Cap-165
【化１１８】
0005847284.tif 000142
1,2-ジクロロエタン(7 ml)中の2-アミノ-2-インダンカルボン酸(258.6 mg, 1.46 mmol)およびギ酸(0.6 ml, 15.9 mmol)の混合液に、ホルムアルデヒド(0.6 ml, 37％／水)を加えた。該混合液を〜25℃で15分間撹拌した後、70℃で8時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、該残渣をDMF(14 mL)に溶解させ、逆相HPLC(MeOH/H20/TFA)により精製して、Cap-165のTFA塩を粘稠性の油状物として得た(120.2 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H).  LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算；計算値: 206.12; 実測値: 206.07.
【０２７５】
Cap-166aおよびCap-166b
【化１１９】
0005847284.tif 000143
Cap-166aおよびCap-166bを、ベンジルエステル中間体を85:15 ヘプタン/エタノール混合液により10 mL/分溶出速度で25分間溶出するsemi-prep Chrialcel OJ column, 20 x 250 mm, 10 μmを用いて分離したことを除いて、Cap-7aおよびCap-7bの合成について記載されたメソッドに従って、(1S, 4S)-(+)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2HBr)から製造した。 Cap-166b: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.16 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H).  LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2として計算；計算値: 247.14; 実測値: 247.11.
【０２７６】
Cap-167
【化１２０】
0005847284.tif 000144
ラセミのBoc-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドールカルボン酸(1.0g, 3.8 mmol)／20％ TFA/CH2Cl2溶液を、〜25℃で4時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去した。MeOH中の、得られた粗物質、ホルムアルデヒド(15 mL, 37％／水)、1N HCl(10 mL)および10％ Pd/C(10 mg)の混合液を、パールボトル中で23時間、H2(40 PSI)に曝露した。該反応混合液をセライト（登録商標）により濾過し、減圧濃縮して、Cap-167を黄色の泡状物質として得た(873.5 mg)。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).  LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2として計算；計算値: 178.09; 実測値: 178.65.
【０２７７】
Cap-168
【化１２１】
0005847284.tif 000145
ラセミのCap-168を、Cap-167の製造について記載された方法に従って、ラセミのBoc-アミノインダン-1-カルボン酸から製造した。該粗物質はそのままで用いた。
【０２７８】
Cap-169
【化１２２】
0005847284.tif 000146
MeOH(60 mL)中の2-アミノ-2-フェニルプロパン酸塩酸塩(5.0 g, 2.5 mmol)、ホルムアルデヒド(15 ml, 37％／水)、1N HCl(15 ml)、および10％Pd/C(1.32 g)の混合液を、パールボトルに入れ、水素(55 PSI)下において4日間振盪させた。該反応混合液を、セライト（登録商標）により濾過し、減圧濃縮した。該残渣をMeOHに溶解させ、逆相プレパラティブ-HPLC(MeOH/水/TFA)により精製して、Cap-169のTFA塩を粘稠性の半-固形物として得た(2.1 g)。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (ブロードのs, 3H), 2.47 (ブロードのs, 3H), 1.93 (s, 3H).  LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算；計算値: 194.12; 実測値: 194.12.
【０２７９】
Cap-170
【化１２３】
0005847284.tif 000147
(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸
(S)-2-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(505mg; 3.18mmol;Astatechから入手)／水(15ml)に、炭酸ナトリウム(673mg; 6.35mmol)を加え、得られた混合液を0℃に冷却した後、クロロギ酸メチル(0.26ml; 3.33mmol)を5分かけて滴下した。該反応液を、該浴を周囲温度まで緩和させながら、18時間撹拌した。次いで、該反応混合液を1N HClと酢酸エチル間に分配した。有機層を除去し、水層をさらなる２部の酢酸エチルでさらに抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap-170を無色の残渣として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, ブロードのs), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5として計算；計算値: 218.1; 実測値 218.1.
【０２８０】
Cap-171
【化１２４】
0005847284.tif 000148
酢酸エチル(7 ml)およびCH2Cl2(4.00 ml)中のメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イリデン)アセテート(200 mg, 0.721 mmol; Il Farmaco (2001), 56, 609-613)の溶液を、窒素を10分間バブルすることにより脱気した。次いで、二炭酸ジメチル(0.116 ml, 1.082 mmol)およびPd/C(20 mg, 0.019 mmol)を加え、該反応混合液を、水素バルーンを装着して周囲温度で終夜撹拌し、その時点で、TLC(95:5 CH2Cl2/MeOH: 1g Ce(NH4)2SO4、6g モリブデン酸アンモニウム、6ml 硫酸、および100ml 水から作製した染色液で可視化した)により変換の完了が示された。該反応液をセライト（登録商標）により濾過して濃縮した。該残渣を、BIOTAGE（登録商標）(25サンプレットにジクロロメタンとともにロード; 3CVのジクロロメタン、次いで250ml以上の0〜5％ MeOH/ジクロロメタン、その後250mlの5％ MeOH/ジクロロメタンでのホールドにより、25Sカラムで溶出; 9ml フラクション)により精製した。目的の物質を含有するフラクションを集めて、120mg(81％)の、無色の油状物としてのメチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテートまで濃縮した。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.29 - 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.31 (ブロードのs, 1 H).  LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5として計算；計算値: 204.2; 実測値 204.0.
【０２８１】
THF(2 mL)および水(0.5 mL)中のメチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテート(50 mg, 0.246 mmol)に、水酸化リチウム一水和物(10.33 mg, 0.246 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。TLC(1:1 EA/ヘキサン; Hanessian染色液[1g Ce(NH4)2SO4, 6g モリブデン酸アンモニウム, 6ml 硫酸, および100ml 水])により、〜10％の出発物質の残存が示された。さらなる3mgのLiOHを加えて終夜撹拌し、その時点で、TLCにより出発物質が残存しないことが示された。減圧濃縮して高真空に終夜設置し、55 mgのリチウム 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセテートを無色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
【０２８２】
Cap-172
【化１２５】
0005847284.tif 000149
Cap-172, 工程a
【化１２６】
0005847284.tif 000150
以下のジアゾ化工程は、Barton, A. et al., J. C. S. Perkin Trans I, 159-164 (1982)から適応させた: NaNO2(166 mg, 2.4 mmol)／水(0.6 mL)溶液を、水(7.5 mL)中のメチル 2-アミノ-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(186 mg, 1.0 mmol)、CuSO4・5H2O(330 mg, 1.32 mmol)、NaCl(260 mg, 4.45 mmol)およびH2SO4(5.5 mL)の、撹拌した、冷たい(0℃)溶液にゆっくりと加えた。該混合液を0℃で45分間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した後、CuCl(118 mg)を加えた。この混合液をさらに室温で16時間撹拌した後、食塩水で希釈し、エーテルで2回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、メチル 2-クロロ-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(すなわち、Cap-172, 工程a)(175 mg, 85％)をオレンジ色の油状物として得て(80％純粋)、それをそのまま次の反応に用いた。 保持時間= 1.99分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H9ClNO2Sとして計算；計算値: 206.01; 実測値: 206.05.
【０２８３】
Cap-172
THF/H2O/MeOH(20 mL/3 mL/12 mL)中のメチル 2-クロロ-5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(175 mg)の溶液に、LiOH(305 mg, 12.76 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、濃縮して減少させ、1N HCl／エーテル(25 mL)を用いて中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、エバポレートして、Cap-172(60 mg, 74％)を赤色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 1.78分 (条件-MD1);  LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sとして計算；計算値: 191.99; 実測値: 191.99.
【０２８４】
Cap-173
【化１２７】
0005847284.tif 000151
Cap-173, 工程a
【化１２８】
0005847284.tif 000152
以下のジアゾ化工程は、Barton, A. et al.,  J.C.S. Perkin Trans I, 159-164 (1982)から適応させた: NaNO2(150 mg, 2.17 mmol)／水(1.0 mL)溶液を、50％H3PO2(3.2 mL)中のメチル 2-アミノ-5-エチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(186 mg, 1.0 mmol)の、撹拌した、冷たい(0℃)溶液に滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌し、室温まで昇温させ、さらに2時間撹拌した。0℃まで再冷却した後、該混合液を、NaOH(85 mg)／水(10 mL)溶液でゆっくりと処理した。その後、該混合液を飽和NaHCO3溶液で希釈し、エーテルで2回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、メチル 5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(すなわち、Cap-173, 工程a)(134 mg, 78％)をオレンジ色の油状物として得て(85％ 純粋)、それをそのまま次の反応に用いた。保持時間= 1.58分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H10NO2Sとして計算；計算値: 172.05; 実測値: 172.05.
【０２８５】
Cap-173
THF/H2O/MeOH(18 mL/2.7 mL/11 mL)中のメチル 5-エチルチアゾール-4-カルボキシレート(134 mg)の溶液に、LiOH(281 mg, 11.74 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した後、濃縮して減少させ、1N HCl／エーテル(25 mL)を用いて中和した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、Cap-173(90 mg, 73％)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 1.27分 (条件-MD1);  LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sとして計算；計算値: 158.03; 実測値: 158.04.
【０２８６】
Cap-174
【化１２９】
0005847284.tif 000153
Cap-174, 工程a
【化１３０】
0005847284.tif 000154
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Triflic anhydride）(5.0 g, 18.0 mmol)を、CH2Cl2(80 mL)中の3-ヒドロキシピコリン酸メチル(2.5 g, 16.3 mmol)およびTEA(2.5 mL, 18.0 mmol)の冷たい(0℃)溶液に滴下した。該混合液を0℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。次いで、該混合液を飽和NaHCO3溶液(40 mL)でクエンチし、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(すなわち、Cap-174, 工程a)(3.38 g, 73％)を濃い茶色の油状物として得て(＞95％ 純粋)、それをさらなる精製は行わずにそのまま用いた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s). 保持時間= 1.93分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H7F3NO5Sとして計算；計算値: 286.00; 実測値: 286.08.
【０２８７】
Cap-174
メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(570 mg, 2.0  mmol)／DMF(20 mL)溶液に、LiCl(254 mg, 6.0 mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(761 mg, 2.4 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42 mg, 0.06 mmol)を加えた。該混合液を100℃で終夜加熱した後、KFの飽和溶液(20 mL)を該反応混合液に室温で加えた。この混合液を4時間撹拌した後、珪藻土(セライト（登録商標）)を通して濾過し、酢酸エチルを用いてセライト（登録商標）のパッドを洗浄した。次いで、濾液の水相を分離し、減圧濃縮して減少させた。残渣を4N HCl／ジオキサン(5 mL)で処理し、得られた混合液をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートして、Cap-174(260 mg)を緑色の固形物として得た（それにはわずかに無機塩が混入していたが、さらなる精製は行わずに用いた）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz). 保持時間= 0.39分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2として計算；計算値: 150.06; 実測値: 150.07.
【０２８８】
Cap-175
【化１３１】
0005847284.tif 000155
Cap-175, 工程a
【化１３２】
0005847284.tif 000156
メチル 3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(すなわち、Cap-174, 工程a)(570 mg, 2.0  mmol)（Cap-174の製造における中間体）／DMF(20 mL)溶液に、LiCl(254 mg, 6.0 mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(761 mg, 2.4 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42 mg, 0.06 mmol)を加えた。該混合液を100℃で4時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリル(50 mL)およびヘキサン(50 mL)に溶解させ、得られた混合液をヘキサンで2回洗浄した。次いで、アセトニトリル層を分離し、セライト（登録商標）を通して濾過し、エバポレートした。残渣を、Horizon機器でのフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル／ヘキサン〜65％酢酸エチル／ヘキサンでグラジエント溶出)により精製して、メチル 3-ビニルルピコリネート(すなわち、Cap-175, 工程a)(130 mg, 40％)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.99 (3 H, s).保持時間= 1.29分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H10NO2として計算；計算値: 164.07; 実測値: 164.06.
【０２８９】
Cap-175, 工程b
【化１３３】
0005847284.tif 000157
パラジウム炭素(10％, 25 mg)を、メチル 3-ビニルルピコリネート(120 mg, 0.74 mmol)／エタノール(10 mL)溶液に加えた。該懸濁液を、水素の雰囲気下において室温で1時間撹拌した後、セライト（登録商標）を通して濾過し、セライト（登録商標）のパッドをメタノールで洗浄した。該濾液を乾固するまで濃縮して減少させ、メチル 3-エチルピコリネート(すなわち、Cap-175, 工程b)を得て、それを次の反応にそのまま用いた。 保持時間= 1.15分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H12NO2として計算；計算値: 166.09; 実測値: 166.09.
【０２９０】
Cap-175
THF/H2O/MeOH(5 mL/0.75 mL/3 mL)中のメチル 3-エチルピコリネートの溶液に、LiOH(35 mg, 1.47 mmol)を加えた。該混合液を室温で2日間撹拌した後、さらなるLiOH(80 mg)を加えた。室温でさらに24時間後、該混合液を濾過し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣を4N HCl／ジオキサン(5 mL)を用いて処理し、得られた懸濁液を乾固するまで濃縮して減少させ、Cap-175を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間= 0.36分 (条件-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2として計算；計算値: 152.07; 実測値: 152.10.
【０２９１】
Cap-176
【化１３４】
0005847284.tif 000158
(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸
Cap-176, 工程a
【化１３５】
0005847284.tif 000159
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(15 g, 96 mmol)／EtOAc(150 mL)溶液を、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(10.45 mL, 83 mmol)およびEtOAc(150 mL)中のメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(21.21 g, 64.0 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で72時間撹拌した後、EtOAc(25 mL)で希釈した。有機層を、1N HCl(75 mL)、H2O(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）(5％〜25％ EtOAc/ヘキサン; 300g カラム)を介して精製した。その後、生成物を含むフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶化して、メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテートに相当する白色の結晶性物質を得た(6.2 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br. s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br. s.), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 - 1.83 (4 H, m).  LC (条件 OL1): 保持時間= 2.89分.  LC/MS: [M+Na]+ C19H23NNaO6として計算；計算値: 745.21; 実測値: 745.47.
【０２９２】
Cap-176, 工程b
【化１３６】
0005847284.tif 000160
エステルCap-176, 工程bを、Burk, M.J. et al. (J. Am. Chem. Soc., 117:9375-9376 (1995))およびその中の引用文献)の方法に従って、アルケンCap-176, 工程aから製造した: 500 mLの高圧ボトルに、N2ブランケット下において、脱気したMeOH(200 mL)中のアルケンCap-176, 工程a(3.5 g, 9.68 mmol)を入れた。次いで、該溶液に、(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.108 g, 0.194 mmol)を加え、得られた混合液をN2(3x)でフラッシュし、H2(3x)を充填した。該溶液を、70 psiのH2下において周囲温度で72時間、激しく振盪させた。溶媒を減圧下において除去し、残った残渣をEtOAc中に溶解させた。次いで、茶色がかった該溶液を、シリカゲルのプラグを通して濾過し、EtOAcで溶出した。溶媒を減圧下で濃縮し、エステルCap-176, 工程bに相当する澄明な油状物を得た(3.4 g)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 - 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 - 1.92 (4 H, m), 1.37 - 1.60 (5 H, m).  LC (条件 OL1): 保持時間= 1.95分.  LC/MS: [M+H]+ C19H26NO6として計算；計算値: 364.18; 実測値: 364.27.
【０２９３】
Cap-176, 工程c
【化１３７】
0005847284.tif 000161
エステルCap-176, 工程b(4.78 g, 13.15 mmol)をTHF(15 mL)に溶解させ、その後、水(10 mL)、氷酢酸(26.4 mL, 460 mmol)およびジクロロ酢酸(5.44 mL, 65.8 mmol)を連続的に加えた。得られた混合液を、周囲温度で72時間撹拌し、該反応液を、気体の放出が見られなくなるまで、激しく撹拌しながら、固体のNa2CO3をゆっくりと加えることにより、クエンチした。粗生成物を10％酢酸エチル-ジクロロメタン中に抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、BIOTAGE（登録商標）(0〜30％ EtOAc/ヘキサン; 25 g カラム)を介して精製し、ケトンCap-176, 工程c(3.86g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.41 (5 H, m), 5.55 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.46 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.18 - 2.46 (5 H, m), 1.96 - 2.06 (1 H, m), 1.90 (1 H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44 - 1.68 (2 H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz).  LC (条件 OL1): 保持時間= 1.66分.  LC/MS: [M+Na]+ C17H21NNaO5として計算；計算値: 342.13; 実測値: 342.10.
【０２９４】
Cap-176, 工程d
【化１３８】
0005847284.tif 000162
DEOXO-FLUOR（登録商標）(3.13 mL, 16.97 mmol)を、ケトンCap-176, 工程c(2.71 g, 8.49 mmol)／CH2Cl2(50 mL)溶液に加え、その後、触媒量のEtOH(0.149 mL, 2.55 mmol)を加えた。得られた黄色がかった溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を、飽和NaHCO3水溶液(25 mL)を加えることによりクエンチし、該混合液をEtOAc(3X75 mL))で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾燥させて、黄色がかった油状物を得た。残渣を、BIOTAGE（登録商標）クロマトグラフィー(2％〜15％ EtOAc/ヘキサン; 90g カラム)により精製して、ジフルオロアミノ酸ジフルオリドCap-176, 工程dに相当する白色の固形物(1.5 g)を得た。 1H NMR (400 MHz,, CDCl3-d) δ ppm 7.29 - 7.46 (5 H, m), 5.34 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.41 (1 H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 1.83 - 1.98 (1 H, m), 1.60 - 1.81 (4 H, m), 1.38 - 1.55 (2 H, m).  19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.15 (1 F, d, J=237.55 Hz), -102.44 (1 F, d, J=235.82 Hz).  LC (条件 OL1): 保持時間= 1.66分.  LC/MS: [2M+Na]+ C34H42F4N2NaO8として計算；計算値: 705.28; 実測値: 705.18.
【０２９５】
Cap-176, 工程e
【化１３９】
0005847284.tif 000163
ジフルオリドCap-176, 工程d(4 g, 11.72 mmol)を、MeOH(120 mL)に溶解させ、Pd/C(1.247 g, 1.172 mmol)を加えた。該懸濁液をN2(3x)でフラッシュし、該反応混合液を1 atmのH2(バルーン)下H2に置いた。該混合液を、周囲温度で48時間撹拌した。次いで、該懸濁液をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、減圧下において濃縮し、アミノ酸Cap-176, 工程eに相当する油状物(2.04 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (3 H, s), 3.20 (1 H, d, J=5.77 Hz), 1.91 - 2.09 (2 H, m), 1.50 - 1.88 (7 H, m), 1.20 - 1.45 (2 H, m).  19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.39 (1 F, d, J=232.35 Hz), -100.07 (1 F, d, J=232.35 Hz).  13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 175.51 (1 C, s), 124.10 (1 C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1 C, s), 51.39 (1 C, s), 39.23 (1 C, br. s.), 32.02 - 33.83 (2 C, m), 25.36 (1 C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1 C, d, J=9.25 Hz).  LC (条件 OL2): 保持時間= 0.95分.  LC/MS: [2M+H]+ C18H31F4N2O2として計算；計算値: 415.22; 実測値: 415.40.
【０２９６】
Cap-176, 工程f
【化１４０】
0005847284.tif 000164
クロロギ酸メチル(1.495 mL, 19.30 mmol)を、CH2Cl2(100 mL)中のアミノ酸Cap-176, 工程e(2 g, 9.65 mmol)およびDIEA(6.74 mL, 38.6 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、揮発性物質を減圧下において除去した。残渣を、BIOTAGE（登録商標）(0％〜20％ EtOAc/ヘキサン; 90g カラム)を介して精製した。減圧下で静置することにより固化した、カルバメートCap-176, 工程fに相当する澄明な油状物(2.22 g)を得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 5.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (2 H, m).  19F NMR (471 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.55 (1 F, d, J=237.13 Hz), -102.93 (1 F, d, J=237.12 Hz).  13C NMR (126 MHz, CDCl3-d) δ ppm 171.97 (1 C, s), 156.69 (1 C, s), 119.77 - 125.59 (1 C, m), 57.24 (1 C, br. s.), 52.48 (1 C, br. s.), 52.43 (1 C, s), 39.15 (1 C, s), 32.50 - 33.48 (2 C, m), 25.30 (1 C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1 C, d, J=9.60 Hz).  LC (条件 OL1): 保持時間= 1.49分.  LC/MS: [M+Na]+ C11H17F2NNaO4として計算；計算値: 288.10; 実測値: 288.03.
【０２９７】
Cap-176
【化１４１】
0005847284.tif 000165
(S)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸
LiOH(0.379 g, 15.83 mmol)／水(25 mL)溶液を、カルバメートCap-176, 工程f(2.1 g, 7.92 mmol)／THF(75 mL)溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で4時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、残った水相を、1N HCl溶液(2 mL)で酸性化した後、EtOAc(2 X 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、Cap-176に相当する白色の泡状物質(1.92 g)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 - 2.08 (2 H, m), 1.57 - 1.90 (5 H, m), 1.34 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz).  19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), -99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz).  LC (条件 OL2): 保持時間= 0.76分.  LC/MS: [M-H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09; 実測値: 250.10.
【０２９８】
Cap-177aおよびCap-177b
【化１４２】
0005847284.tif 000166
Cap-177aおよびCap-177b, 工程a
【化１４３】
0005847284.tif 000167
1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.985 mL, 7.85 mmol)を、撹拌したメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(2.0 g, 6.0 mmol)／EtOAc(40 mL)溶液に加え、該混合液をN2下において室温で10分間撹拌した。次いで、ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン[23462-75-1](0.604 g, 6.04 mmol)を加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。その後、該反応混合液をフリーザーにおいて10分間冷却し、クエン酸水溶液(1.5 g／20 mL 水)を用いて中和した。２つの相を分配し、２つの相を分配し、有機層を0.25 N HCl水溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、無色の油状物まで濃縮した。粗物質を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（flash silica クロマトグラフィー）(ローディング溶媒: DCM, EtOAc/ヘキサンで溶出, 20％〜30％ EtOAcのグラジエント)により精製して、２つの異性体生成物を得た:第１に溶出された生成物は(Z)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート(490 mg)(白色の固形物)であり、第２は(E)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート(433 mg)(白色の固形物)であった。 LC-MS 保持時間 1.398分(Z-異性体について)および1.378分(E-異性体について); m/z 304.08(Z-異性体について)および304.16(E-異性体について)(MH-). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。 MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) (Z-異性体について) δ ppm 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 6.18 (br. s., 1 H), 5.10 - 5.17 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.78 (br. s., 3 H), 2.93 - 3.02 (m, 2 H), 1.80 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 2 H), 1.62 (s, 2 H). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) (E-異性体について) δ ppm 7.31 - 7.44 (m, 5 H), 6.12 (br. s., 1 H), 5.13 - 5.17 (m, 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 5 H), 2.49 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H).  (注:絶対位置化学は、1H NMRシフトおよび結合定数によって決定された。)
【０２９９】
Cap-177aおよびCap-177b, 工程b
【化１４４】
0005847284.tif 000168
(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)-ロジウム(I)テトラフルオロボレート(28.2 mg, 0.051 mmol)を、撹拌した(Z)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート(310 mg, 1.015 mmol)／MeOH(10 mL)溶液に加え、該混合液を、N2、続いてH2で減圧フラッシュした後、該反応液を、H2(60 psi)下において室温で2日間、撹拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ローディング溶媒:DCM, 20％ EtOAc／ヘキサンで溶出)により精製して、(S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(204 mg)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.437分; m/z 307.89 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 - 7.46 (m, 5 H), 5.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.36 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 - 3.98 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 1.31 - 1.43 (m, 1 H).
【０３００】
他の立体異性体 ((E)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(2H-ピラン-3(4H,5H,6H)-イリデン)アセテート)(360 mg, 1.18 mmol)を同様の方法で還元して、(S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(214 mg)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.437分; m/z 308.03 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 5.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.31 (dd, J=8.7, 6.9 Hz, 1 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.5 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.81 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 - 1.46 (m, 1 H).
【０３０１】
Cap-177aおよびCap-177b, 工程c
【化１４５】
0005847284.tif 000169
10％Pd/C(69.3 mg, 0.065 mmol)を、MeOH(10 mL)中の(S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(200 mg, 0.651 mmol)および二炭酸ジメチル[4525-33-1](0.104 mL, 0.976 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を、N2、続いてH2で減圧フラッシュした後、該反応液をH2(55 psi)下において室温で5時間、撹拌した。該反応混合液をセライト（登録商標）/シリカパッドにより濾過し、該濾液を無色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ローディング溶媒:DCM, 30％ EtOAc／ヘキサンで溶出)により精製して、生成物(S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(132 mg)を無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.92分; m/z 231.97 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.29 - 3.38 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.2, 10.4 Hz, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 1.56 - 1.75 (m, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 1 H).
【０３０２】
別のジアステレオマー ((S)-メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート)を同様の方法で変換して、(S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテートを澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.99分; m/z 231.90 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.28 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 1.81 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1 H), 1.56 - 1.72 (m, 2 H), 1.33 - 1.46 (m, 1 H).
【０３０３】
Cap-177aおよびCap-177b, 工程d
【化１４６】
0005847284.tif 000170
室温で撹拌中の(S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート(126 mg, 0.545 mmol)／THF(4 mL)溶液に、1M LiOH(1.090 mL, 1.090 mmol)／水溶液を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、1M HCl(1.1 mL)で中和し、EtOAc(3x 10 mL)で抽出した。有機物質を乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)酢酸(Cap-177a)(125 mg)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.44分; m/z 218.00 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 3.91 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.24 - 3.32 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H).
【０３０４】
別のジアステレオマー ((S)-メチル 2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセテート)を同様の方法で 変換して、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)酢酸(Cap-177b)を澄明な無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 0.41分; m/z 217.93 (MH+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR  (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.18 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.37 (m, 1 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.42 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.35 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.01 - 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.59 - 1.76 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H).
【０３０５】
Cap-178
【化１４７】
0005847284.tif 000171
2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((2R,4S)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸
Cap-178, 工程a
【化１４８】
0005847284.tif 000172
水素化タンク（hydrogenation tank）中の、20 mLのMeOH中の(2S,3S,4S)-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイル ジアセテート(5 g, 23.34 mmol)の溶液に、Pd/C(150 mg, 0.141 mmol)を加えた。得られた混合液を、40 psiにて、パール（Parr）シェーカーにおいて1時間、水素化した。その後、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮してCap-178, 工程a(5.0 g)を澄明な油状物として得て、それを静置して固化させた。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.85 - 4.94 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J=9.46 Hz), 3.88 - 3.94 (1 H, m), 3.44 (1 H, td, J=12.21, 1.83 Hz), 3.36 (1 H, dq, J=9.42, 6.12 Hz), 2.03 - 2.08 (1 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.00 (3 H, s), 1.70 - 1.80 (1 H, m), 1.16 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０３０６】
Cap-178, 工程b
【化１４９】
0005847284.tif 000173
50 mLのMeOH中のCap-178, 工程a(5.0 g, 23 mmol)の溶液に、数滴のナトリウムメトキシドを加えた。室温で30分間撹拌した後、ナトリウムメトキシド(0.1 mL, 23.12 mmol)を加え、該溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をベンゼンで希釈し、濃縮して、対応するジオールを黄色の固形物として得た。該固形物を50 mLのピリジン中に溶解させ、この溶液に、-35℃にて塩化ベンゾイル(2.95 mL, 25.4 mmol)を滴下した。得られた混合液を、-35℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。該混合液を、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5％-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程b(4.5 g)を澄明な油状物として得て、それを長時間静置することによりゆっくりと結晶化させた。 LC/MS: [M+Na]+ C13H16NaO4として計算；計算値: 259.09; 実測値 259.0; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.02 - 8.07 (2 H, m), 7.55 - 7.61 (1 H, m), 7.45 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.01 (1 H, ddd, J=11.44, 8.70, 5.49 Hz), 3.98 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.54 (1 H, td, J=12.36, 2.14 Hz), 3.41 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.31 - 3.38 (1 H, m), 2.13 - 2.19 (1 H, m), 1.83 - 1.94 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J=5.80 Hz).
【０３０７】
Cap-178, 工程c
【化１５０】
0005847284.tif 000174
6 mLのCS2中のNaH(1.143 g, 28.6 mmol)(60％／鉱物油)の混合液に、40 mLのCS2中のCap-178, 工程b(4.5 g, 19 mmol)を15分かけて滴下した。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。該混合液は、いくらかの固形物を伴って薄いオレンジ色に変化した。その後、MeI(14.29 mL, 229 mmol)を20分かけて滴下した。次いで、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を、飽和NH4Cl溶液を用いて慎重にクエンチした。該混合液をEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 6％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程c(3.13 g)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ C15H18NaO4S2として計算；計算値: 349.05; 実測値 349.11; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94 - 8.00 (2 H, m), 7.50 - 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.96 (1 H, t, J=9.46 Hz), 5.28 (1 H, ddd, J=11.37, 9.38, 5.49 Hz), 4.02 (1 H, ddd, J=11.98, 4.96, 1.68 Hz), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.31 (1 H, dd), 1.88 - 1.99 (1 H, m), 1.28 (3 H, d).
【０３０８】
Cap-178, 工程d
【化１５１】
0005847284.tif 000175
40 mLのベンゼン中のCap-178, 工程c(3.13 g, 9.59 mmol)およびAIBN(120 mg, 0.731 mmol)の混合液に、80℃にて、水素化トリ-n-ブチルスズ(10.24 mL, 38.4 mmol)を加えた。得られた混合液を還流温度で20分間撹拌した後、室温まで冷却した。該混合液をジエチルエーテルで希釈し、100 mLのKF(10 g)水溶液を加え、該混合液を30分間激しく撹拌した。次いで、２つの層を分離し、水相をEtOAc(2X)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％ Et3N／ヘキサンを用いて不活性化させ、3％ Et3N／ヘキサンでフラッシュしてトリブチルスズ誘導体を除去し、次いで15％ EtOAc/ヘキサンで溶出した)により精製して、Cap-178, 工程d(1.9 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 - 8.07 (2 H, m), 7.52 - 7.58 (1 H, m), 7.43 (2 H, t, J=7.63 Hz), 5.08 - 5.17 (1 H, m), 4.06 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.50 - 3.59 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (1 H, m), 1.99 - 2.06 (1 H, m), 1.69 - 1.80 (1 H, m), 1.41 - 1.49 (1 H, m), 1.24 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０３０９】
Cap-178, 工程e
【化１５２】
0005847284.tif 000176
10 mLのMeOH中のCap-178, 工程d(1.9 g, 8.63 mmol)の混合液に、ナトリウムメトキシド(2 mL, 4.00 mmol)(2 M／メタノール)を加えた。得られた混合液を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該混合液を、飽和NH4Cl溶液を用いて中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-178, 工程e(0.8 g)を澄明な油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.01 (1 H, ddd, J=11.80, 5.02, 1.76 Hz), 3.73 - 3.83 (1 H, m), 3.36 - 3.46 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.43 - 1.56 (1 H, m), 1.23 (3 H, d), 1.15 - 1.29 (1 H, m).
【０３１０】
Cap-178, 工程f
【化１５３】
0005847284.tif 000177
トシル-Cl(2.63 g, 13.77 mmol)を、100 mLのCH2Cl2中のCap-178, 工程e(0.8 g, 6.89 mmol)およびピリジン(2.23 mL, 27.5 mmol)の溶液に加えた。得られた混合液を室温で3日間撹拌した。次いで、10 mLの水を該反応混合液中に加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。２つの層を分離し、有機相を水および1 N HCl水溶液で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-178, 工程f(1.75 g)を薄黄色の固形物として得た。該生成物を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 [M+H]+ C13H19O4Sとして計算；計算値: 271.10; 実測値 270.90; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.53 - 4.62 (1 H, m), 3.94 (1 H, ddd, J=12.13, 4.96, 1.83 Hz), 3.29 - 3.41 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.90 - 1.97 (1 H, m), 1.79 - 1.85 (1 H, m), 1.64 - 1.75 (1 H, m), 1.38 - 1.48 (1 H, m), 1.17 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０３１１】
Cap-178, 工程g
【化１５４】
0005847284.tif 000178
マイクロ波チューブに、エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.6 g, 5.92 mmol)およびCap-178, 工程f(1.6 g, 5.92 mmol)を入れた。10 mLのトルエンを加えた。該チューブを密閉し、LiHMDS(7.1 mL, 7.10 mmol)(1 N／トルエン)をN2下において滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波照射下において100℃で6時間、加熱した。次いで、該混合液に水を加え、該混合液をEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-3, 工程g(3.1 g)のジアステレオマー混合物をオレンジ色の油状物として得た。該粗混合物を分離せずに次の工程に用いた。 LC/MS: [M+H]+ C23H28NO3として計算；計算値: 366.21; 実測値 366.3.
【０３１２】
Cap-178, 工程h
【化１５５】
0005847284.tif 000179
20 mLのTHF中のエチル Cap-178, 工程gのジアステレオマー混合物の溶液に、HCl(30 ml, 60.0 mmol)(2 N 水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで抽出し、水層を濃縮して、Cap-178, 工程hのHCl塩(1.9 g)をオレンジ色の油状物として得た。該塩を、さらなる精製は行なわずに次の工程に用いた。 LC/MS: [M+H]+ C10H20NO3として計算；計算値: 202.14; 実測値 202.1.
【０３１３】
Cap-178, 工程i
【化１５６】
0005847284.tif 000180
20 mLのCH2Cl2中の、1.9 g Cap-178, 工程h(HCl塩)、DiPEA(4.19 mL, 24.0 mmol)およびクロロギ酸メチル(1.24 mL, 16.0 mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程i(1.1 g)を黄色の油状物として得た。 [M+Na]+ C12H21NNaO5として計算；計算値: 282.13; 実測値 282.14; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.16 (1 H, br. s.), 4.43 - 4.58 (1 H, m), 4.17 - 4.28 (2 H, m), 3.89 - 4.03 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (2 H, m), 3.67 - 3.72 (3 H, m), 2.07 - 2.19 (1 H, m), 1.35 - 1.77 (4 H, m), 1.30 (3 H, td, J=7.09, 2.89 Hz), 1.19 (3 H, d, J=6.53 Hz).
【０３１４】
Cap-178, 工程j
【化１５７】
0005847284.tif 000181
5 mLのTHFおよび2 mLの水中の Cap-178, 工程i(1.1 g, 4.2 mmol)の混合液に、LiOH(6.36 mL, 12.7 mmol)(2 N 水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合液を1 N HCl水溶液を用いて中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-178, 工程j(0.8 g)を澄明な油状物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H18NO5として計算；計算値: 232.12; 実測値 232.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.28 Hz), 4.54 (1 H, t, J=8.16 Hz), 3.95 - 4.10 (1 H, m), 3.66 - 3.85 (5 H, m), 2.15 - 2.29 (1 H, m), 1.41 - 1.85 (4 H, m), 1.23 (3 H, dd, J=6.53, 1.76 Hz).
【０３１５】
Cap-178, 工程k
【化１５８】
0005847284.tif 000182
10 mLのCH2Cl2中のCap-178, 工程j(240 mg, 1.04 mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(0.141 mL, 1.142 mmol)およびEDC(219 mg, 1.14 mmol)の溶液に、DMAP(13.95 mg, 0.114 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAcに溶解させ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-178, 工程kを２つのジアステレオマーの混合物として得た。該混合物を、15 mL/分にて、90％ 0.1％ジエチルアミン/ヘプタン-10％ EtOHで溶出するキラルHPLC(CHIRALPAK（登録商標） AS column, 21 x 250 mm, 10 um)により分離して、Cap-178, 工程k 立体異性体1(第１に溶出)およびCap-178, 工程k 立体異性体2(第２に溶出)を白色の固形物として得た。該異性体の立体化学は決定しなかった。
【０３１６】
Cap-178, 工程k 立体異性体1 (130 mg): LC/MS: [M+Na]+ C18H25NNaO5として計算；計算値: 358.16; 実測値 358.16; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 - 7.38 (5 H, m), 5.94 (1 H, q, J=6.71 Hz), 5.12 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.55 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.72 - 3.81 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.60 - 3.70 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (1 H, m), 1.59 (3 H, d, J=6.71 Hz), 1.38 - 1.47 (2 H, m), 1.30 (2 H, t, J=5.34 Hz), 0.93 (3 H, d, J=6.41 Hz).
【０３１７】
Cap-178, 立体異性体1
【化１５９】
0005847284.tif 000183
2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((2R,4S)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸
10 mLのEtOH中のCap-178, 工程k 立体異性体1((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-((2S,4R)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸)(150 mg, 0.447 mmol)の溶液に、Pd/C(20 mg, 0.188 mmol)を加え、該混合液をパールシェーカーにおいて40 psiで終夜、水素化した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap-178, 立体異性体1(100 mg)を粘着性の白色の固形物として得た。 LC/MS: [M+H]+ C10H18NO5として計算；計算値: 232.12; 実測値 232.1; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.14 - 5.27 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.90 - 4.07 (1 H, m), 3.60 - 3.83 (5 H, m), 2.06 - 2.27 (1 H, m), 1.45 - 1.77 (4 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.41 Hz).
【０３１８】
Cap-179
【化１６０】
0005847284.tif 000184
Cap-179, 工程a
【化１６１】
0005847284.tif 000185
2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン(10 g, 81 mmol)をエタノール(125 mL)に溶解させ、Pd/C(1 g, 0.94 mmol)を加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて、H2(0.325 g, 161 mmol)(70 psi)下、室温で12時間、水素化した。触媒を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(2％〜25％ EtOAc/ヘキサン; 160g カラム)により精製した。２つの澄明な油状物の画分を単離した。第１に溶出したものは(2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.8 g, 14.04 mmol, 17.43 ％収率)に相当し、一方、第２のものはCap-179, 工程a(1.8 g)に相当していた。
【０３１９】
(2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン データ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.69 (2 H, ddd, J=11.29, 5.95, 2.29 Hz), 2.24 - 2.36 (2 H, m), 2.08 - 2.23 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (6 H, m); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 206.96 (1 C, br. s.), 72.69 (2 C, s), 48.70 (2 C, s), 21.72 (2 C, s).
【０３２０】
Cap-179, 工程a データ: 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.69 - 3.78 (1 H, m), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.88 (2 H, dd, J=12.05, 4.73 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz), 1.10 (2 H, q, J=10.70 Hz); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 71.44 (2 C, s), 67.92 (1 C, s), 42.59 (2 C, s), 21.71 (2 C, s).
【０３２１】
Cap-179, 工程b
【化１６２】
0005847284.tif 000186
DEAD(2.311 mL, 14.59 mmol)を、ベンゼン(25 mL)中のCap-179, 工程a(0.38 g, 2.92 mmol)、4-ニトロ安息香酸(2.195 g, 13.14 mmol)およびPh3P(3.83 g, 14.59 mmol)の溶液に滴下した。熱の発生が見られ、得られた琥珀色の溶液を周囲温度で6時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をBIOTAGE（登録商標）(0〜15％ EtOAc/ヘキサン; 80g カラム)により精製した。Cap-179, 工程bに相当する白色の固形物(0.77 g)を単離した。 LC/MS: [M]+ C14H17NO5として計算；計算値: 279.11; 実測値 279.12. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 - 8.32 (2 H, m), 8.20 - 8.24 (2 H, m), 5.45 (1 H, ５重線, J=2.82 Hz), 3.92 (2 H, dqd, J=11.90, 6.10, 6.10, 6.10, 1.53 Hz), 1.91 (2 H, dd, J=14.80, 2.29 Hz), 1.57 (3 H, dt, J=14.65, 3.05 Hz), 1.22 (6 H, d, J=6.10 Hz).
【０３２２】
Cap-179, 工程c
【化１６３】
0005847284.tif 000187
LiOH(0.330 g, 13.8 mmol)／水(8 mL)溶液をCap-179, 工程b(0.77 g, 2.76 mmol)／THF(30 mL)溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で16時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、水層をさらなる水(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 X 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。白色の固形物を伴う油状の残渣を得た。該混合物をヘキサンでトリチュレートし、固形物を濾過して除き、Cap-179, 工程cに相当する澄明な油状物(0.34 g, 2.61 mmol, 95％収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.21 (1 H, ５重線, J=2.82 Hz), 3.87 - 3.95 (2 H, m), 1.72 (1 H, br. s.), 1.63 (2 H, dd, J=14.34, 2.14 Hz), 1.39 - 1.47 (2 H, m), 1.17 (6 H, d, J=6.41 Hz).
【０３２３】
Cap-179, 工程d
【化１６４】
0005847284.tif 000188
トシルクロリド(3.98 g, 20.89 mmol)をCH2Cl2(150 mL)中のCap-179, 工程c(1.36 g, 10.5 mmol)およびピリジン(3.38 mL, 41.8 mmol)の溶液に室温にて加え、24時間撹拌した後、黄色の油状物まで濃縮した。残った残渣をピリジン(20 mL)および水(30 mL)に加え、得られた混合液を周囲温度で 1 1/2 時間撹拌した。該混合液をEt2O(75 mL)で抽出し、有機層を分離して1 N HCl水溶液(4 X 50 mL)を用いて十分に洗浄した。その後、該有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Cap-179, 工程dに相当する白色の固形物(2.2 g)を単離した。 LC/MS: [2M+H]+ C28H41O8S2として計算；計算値: 569.22; 実測値 569.3. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.89 (1 H, ５重線, J=2.82 Hz), 3.77 - 3.88 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.77 (2 H, dd, J=14.93, 2.89 Hz), 1.36 (2 H, ddd, J=14.31, 11.54, 2.76 Hz), 1.13 (6 H, d, J=6.27 Hz).
【０３２４】
Cap-179, 工程e
【化１６５】
0005847284.tif 000189
LiHMDS(4.30 mL, 4.30 mmol)を、室温にて、密閉したマイクロ波バイアル中において、トルエン(25 mL)中のCap-179, 工程d(1.02 g, 3.59 mmol)およびベンジル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.181 g, 3.59 mmol)の溶液に加え、その後、得られた混合液を、マイクロ波照射下において100℃で5時間、撹拌した。該反応液を、水(10 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(0％〜6％ EtOAc/ヘキサン; 80g カラム)により精製し、Cap-179, 工程eに相当する黄色の油状物(1.2 g)を単離した。 [2M+Na]+ C58H62N2NaO6として計算；計算値: 905.45; 実測値 905.42. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64 - 7.70 (4 H, m), 7.29 - 7.44 (29 H, m), 7.06 (4 H, dd, J=7.65, 1.63 Hz), 5.18 (2 H, d, J=2.01 Hz), 3.89 (2 H, d, J=6.53 Hz), 3.79 - 3.87 (1 H, m), 3.46 (5 H, dquind, J=11.26, 5.87, 5.87, 5.87, 5.87, 1.88 Hz), 2.47 (2 H, s), 2.35 - 2.46 (2 H, m), 1.78 (1 H, dd, J=14.81, 3.01 Hz), 1.62 - 1.65 (1 H, m), 1.61 (2 H, s), 1.36 - 1.43 (3 H, m), 1.19 (7 H, d, J=6.27 Hz), 1.14 (11 H, dd, J=6.15, 2.89 Hz), 0.86 - 0.96 (3 H, m).
【０３２５】
Cap-179, 工程f(立体異性体1および立体異性体2)
【化１６６】
0005847284.tif 000190
Cap-179, 工程d(2.08 g, 4.71 mmol)をTHF(100 mL)に溶解させ、2 N HCl(9.42 mL, 18.84 mmol)で処理した。得られた澄明な溶液を周囲温度で4時間撹拌した後、THFを減圧下において除去した。残った水層を、ヘキサン(3 X 20 ml)で抽出し、H2O(20 mL)で希釈した後、水相を1 N NaOHでpH=10まで塩基性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(100 mL)に溶解させ、DIEA(2.468 mL, 14.13 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.401 mL, 5.18 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液を水(10 mL)でクエンチし、有機層を減圧下において除去した。その後、水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(10％ EtOAc/ヘキサン; 25 g カラム)により精製した。Cap-179, 工程fに相当する澄明な無色の油状物(1.05 g)を得た。 LC/MS: [M+H]+ C18H26NO5として計算；計算値: 336.18; 実測値 336.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.32 - 7.40 (5 H, m), 5.26 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.13 - 5.24 (2 H, m), 4.36 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.32 - 3.46 (2 H, m), 2.02 - 2.14 (1 H, m), 1.52 (1 H, d, J=12.82 Hz), 1.32 (1 H, d, J=12.51 Hz), 1.11 - 1.18 (6 H, m), 0.89 - 1.07 (2 H, m).
【０３２６】
CHIRALPAK（登録商標） AD-H カラム(30 x 250mm, 5μm)において調整剤として12％メタノールを用いることにより、立体異性体を分離するためにキラルSFCメソッドを開発した(温度=35℃, 圧力=150 bar, 波長=210 nm, 流速=70 mL/分で8分間, 溶媒A=CO2, 溶媒B=MeOH)。２つの分離された異性体、Cap-179 工程f(立体異性体1)(第１溶出)およびCap-179 工程f(立体異性体2)(第２溶出)は対応する混合物と同じ分析データを示した(上記参照)。
【０３２７】
Cap-179
【化１６７】
0005847284.tif 000191
2-((2R,4R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-
(メトキシカルボニルアミノ)酢酸
パールボトル中において、Cap-179 工程f(立体異性体1)(0.35 g, 1.044 mmol)をMeOH(50 mL)に溶解させ、Pd/C(0.111 g, 1.044 mmol)を加えた。次いで、該懸濁液をパールシェーカーに入れ、該混合液をN2(3X)でフラッシュし、40 psiのH2(2.104 mg, 1.044 mmol)下におき、室温で2時間振盪させた。触媒を、セライト（登録商標）のパッドにより濾過して除き、溶媒を減圧下において除去して、Cap-179 立体異性体1に相当する琥珀色の固形物(0.25 g, 1.019 mmol, 98％収率)を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (4 H, br. s.), 7.35 (4 H, d, J=6.10 Hz), 3.85 (4 H, br. s.), 3.53 (3 H, s), 3.35 (2 H, ddd, J=15.95, 9.99, 6.10 Hz), 1.97 (1 H, br. s.), 1.48 (2 H, t, J=13.28 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.82 - 1.00 (2 H, m)
【０３２８】
Cap-179 立体異性体2を、出発物質としてCap-179 工程f(立体異性体1)を用いて、Cap-179 立体異性体1の製造に用いられた方法に従って、得た。 Cap-179 立体異性体2: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (1 H, br. s.), 7.31 (1 H, br. s.), 3.84 (1 H, t, J=7.32 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.29 - 3.41 (2 H, m), 1.99 (1 H, s), 1.48 (2 H, t, J=14.34 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.95 (1 H, q, J=12.21 Hz), 0.87 (1 H, q, J=11.80 Hz).
【０３２９】
Cap-180
ラセミ混合物
【化１６８】
0005847284.tif 000192
Cap-180, 工程a
【化１６９】
0005847284.tif 000193
トシル-Cl(4.39 g, 23.0 mmol)を、CH2Cl2(50 mL)中のCap-179, 工程a(1.50 g, 11.5 mmol)およびピリジン(3.73 mL, 46.1 mmol)の溶液に室温にて加え、2日間撹拌した。該反応液を、CH2Cl2で希釈し、水、次いで1 N HClで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、黄色の油状物まで濃縮して、それをBIOTAGE（登録商標）(5％〜20％ EtOAc/ヘキサン; 40g カラム)により精製した。減圧下において固化した、Cap-180-2aに相当する、澄明な油状物(2.89 g)を単離した。 LC/MS: [2M+Na]+ C28H40NaO8S2として計算；計算値: 591.21; 実測値 591.3. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.35 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.59 (1 H, tt, J=11.37, 4.96 Hz), 3.36 - 3.46 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.91 (2 H, dd, J=12.05, 5.04 Hz), 1.37 (2 H, dt, J=12.67, 11.52 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz).
【０３３０】
Cap-180, 工程b
【化１７０】
0005847284.tif 000194
LiHMDS 1 N(7.09 mL, 7.09 mmol)をトルエン(30 mL)中のCap-180, 工程a(1.68 g, 5.91 mmol)およびエチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート(1.579 g, 5.91 mmol)の溶液に室温にて加えた後、得られた混合液を85℃で16時間撹拌した。該反応液を、水(50 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）(0％〜15％ EtOAc/ヘキサン; 40g カラム)により精製した。Cap-180, 工程bに相当する澄明な黄色がかった油状物(立体異性体の混合物)(0.64 g)を単離した。 LC/MS: [M+H]+ C24H30NO3として計算；計算値: 380.22; 実測値 380.03. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64 - 7.70 (2 H, m), 7.45 - 7.51 (3 H, m), 7.38 - 7.44 (1 H, m), 7.31 - 7.37 (2 H, m), 7.13 - 7.19 (2 H, m), 4.39 (1 H, d, J=10.54 Hz), 4.16 - 4.26 (2 H, m), 3.29 - 3.39 (1 H, m), 2.93 - 3.03 (1 H, m), 2.70 (1 H, m, J=9.41, 4.14 Hz), 1.42 - 1.49 (2 H, m), 1.31 - 1.37 (1 H, m), 1.29 (4 H, t, J=7.15 Hz), 1.04 (6 H, dd, J=7.78, 6.27 Hz).
【０３３１】
Cap-180, 工程c
【化１７１】
0005847284.tif 000195
Cap-180, 工程b(0.36 g, 0.949 mmol)をTHF(10 mL)に溶解させ、2 N HCl(1.897 mL, 3.79 mmol)で処理した。得られた澄明な溶液を周囲温度で20時間撹拌し、THFを減圧下において除去した。残った水層をヘキサン(3 X 20 mL)で抽出し、H2O(20 mL)で希釈した後、水相を1 N NaOHでpH=10まで塩基性化し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(10.00 mL)に溶解させ、DIEA(0.497 mL, 2.85 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.081 mL, 1.044 mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、該反応混合液を水(10 mL)でクエンチし、有機層を減圧下において除去した。水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Cap-180, 工程cに相当する琥珀色の油状物(0.21 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC/MS: [M+H]+ C13H24NO5として計算；計算値: 273.17; 実測値 274.06. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.03 Hz), 4.59 (1 H, t, J=10.16 Hz), 4.11 - 4.27 (3 H, m), 3.69 - 3.82 (2 H, m), 3.64 (3 H, s), 1.95 - 2.07 (1 H, m), 1.63 (1 H, d, J=13.80 Hz), 1.41 (2 H, dd, J=8.03, 4.02 Hz), 1.31 - 1.37 (1 H, m), 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1.16 (1 H, d, J=6.27 Hz), 1.12 (6 H, dd, J=6.15, 3.89 Hz).
【０３３２】
Cap-180
ラセミ混合物
【化１７２】
0005847284.tif 000196
Cap-180, 工程c(0.32 g, 1.2 mmol)をTHF(10 mL)に溶解させ、LiOH(0.056 g, 2.342 mmol)／水(3.33 mL)を0℃にて加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。THFを減圧下において除去し、残った残渣を水(15 mL)で希釈し、Et2O(2 x 10 mL)で洗浄した。その後、水層を1N HClを用いてpH〜2まで酸性化し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、Cap-180(立体異性体の混合物)(0.2 g)を白色の泡状物質として得た。 LC/MS: [M+H]+ C11H20NO5として計算；計算値: 246.13; 実測値 246.00. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.14 (1 H, d, J=9.03 Hz), 4.65 (1 H, t, J=9.91 Hz), 3.63 - 3.89 (5 H, m), 1.99 - 2.13 (1 H, m), 1.56 - 1.73 (2 H, m), 1.48 - 1.55 (1 H, m), 1.35 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, br. s.), 1.17 (6 H, d, J=6.02 Hz).
【０３３３】
（中間体）
スキーム1
【化１７３】
0005847284.tif 000197
【化１７４】
0005847284.tif 000198
文献 ChemComm, 2172-2174 (2005).
中間体1
2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン
および中間体2
2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン
の混合物
シクロヘキサン(500 mL)中のナフタレン(19.34 g, 151 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(84 g, 330 mmol)の脱気した溶液に、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(4.05 g, 15.1 mmol)およびジ-μ-メトキシビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(5.0 g, 7.5 mmol)を加えた。該フラスコを密閉し、80℃で16時間加熱した後、室温まで冷却した。該反応液色は加熱により濃い赤色に変化した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100％ 酢酸エチル/トルエンで溶出した)で精製して、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンおよび2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンの混合物(54.57 g, 95％収率, 1.5:1 比)を白色の固形物として得た。
【０３３４】
中間体1: 1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ ppm 8.70 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 24H).
【０３３５】
中間体2: 1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ ppm 8.77 (s, 2H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H).  1.15 (s, 24H).
【０３３６】
【化１７５】
0005847284.tif 000199
中間体3
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体4
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
1,2-ジメトキシエタン(50 mL)および水(12.5 mL)中の、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンおよび2,7-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(1.5:1)(1.25 g, 3.29 mmol)ならびに(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.01 g, 8.22 mmol)の混合液に、NaHCO3(1.38 g, 16.4 mmol)を加えた。該反応混合液を減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(190 mg, 0.164 mmol)を加え、圧力フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃にて16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去した。該残渣を酢酸エチルと水間に分配した。層を分離し、水相を数回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドによって濾過し、該濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、10-100％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製し、次いで(10％ メタノール/CH2Cl2)でフラッシュして、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートおよび(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(622 mg, 27.1％収率)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。アリコートを逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、各中間体（TFA塩として）の分析用サンプルを得た。
【０３３７】
中間体3についての分析データ: LC-MS 保持時間 1.46分; C42H46N6O4として計算；計算値: 698.36 実測値 m/z 699.26 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (ブロードのs, 2H), 8.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 8.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J=14.8, 8.7 Hz, 3H), 5.20 - 5.36 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.14 (５重線, J=6.9 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
【０３３８】
中間体4についての分析データ: LC-MS 保持時間 1.52分; C42H46N6O4として計算；計算値: 698.36 実測値 m/z 699.24 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (ブロードのs, 2H), 7.98 - 8.17 (m, 6H), 7.83 - 7.98 (m, 4H), 5.18 - 5.35 (m, 2H), 3.71 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 2.63 (ブロードのs, 2H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (s, 9H).
【０３３９】
【化１７６】
0005847284.tif 000200
中間体5
(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテート
および中間体6
(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテート
の混合物
フラッシュクロマトグラフィー精製の後、上記の反応によってまた、(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物を得た(658 mg)。HPLC分離(TFAバッファー)の間に、ボロン酸エステルを一部加水分解して、ボロン酸中間体と同じ混合物を得た。 LC-MS 保持時間 1.34分(ボロン酸)および2.05(ボロン酸エステル); (ボロン酸) C26H28BN3O4として計算；計算値: 457.22  実測値 m/z 458.14 [M+H]+.  (ボロン酸エステル) [M+H]+ C32H38BN3O4として計算；計算値: 539.3 実測値 m/z 490.16 [M]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。
【０３４０】
【化１７７】
0005847284.tif 000201
中間体7
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン
および中間体8
2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン
CH2Cl2(10 mL)中の、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートおよび(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(594 mg, 0.162 mmol)ならびにTFA(2 mL)の混合液を、周囲条件で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該粗物質を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(434 mg)を黄色の固形物として、および2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(204.8 mg)を黄色の固形物として得た。
【０３４１】
中間体7についての分析データ: LC-MS 保持時間 1.05分; C32H30N6として計算；計算値: 498.25 実測値 m/z 499.21 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 5.08 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.36 (m, 2H).
【０３４２】
中間体8についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.11分; C32H30N6として計算；計算値: 498.25  実測値 m/z 499.20 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (s, 2H), 8.01 (m, 4H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 7.69 - 7.82 (m, 4H), 5.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 2H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 2.60 - 2.73 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.19 - 2.36 (m, 4H).
【０３４３】
スキーム2
【化１７８】
0005847284.tif 000202
【化１７９】
0005847284.tif 000203
中間体9
(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
グリオキサール(2.0 mLの40％／水)をNH4OH(32 mL)および(S)-Boc-プロリナール(8.56 g, 43.0mmol)のメタノール溶液に11分かけて滴下し、該反応液を周囲温度で19時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル)により精製した後、再結晶化(酢酸エチル, 室温)して、(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色の綿毛状の固形物として得た(4.43g, 18.6 mmol, 43％収率)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11.68/11.59 (ブロードのs, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H).  LCMS.  RT = 0.87分; ＞95％均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2として計算；計算値: 238.16; 実測値 238.22.  該化合物は、以下に記載のキラルHPLC条件下において分析した場合、98.9 ee％を有することが示された。
カラム: CHIRALPAK（登録商標） AD, 10 um, 4.6 x 50 mm
溶媒: 1.7％ エタノール/ヘプタン (イソクラティック)
流速: 1 mL/分
波長: 220もしくは256 nmのいずれか
相対的保持時間: 3.25分 (R), 5.78分 (S)
【０３４４】
【化１８０】
0005847284.tif 000204
中間体10
(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
ヨウ素(16.17 g, 63.7 mmol)を、ジオキサン(72 mL)および水(72 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.87 g, 29.0 mmol)および炭酸ナトリウム(9.21 g, 87 mmol)の溶液に、周囲温度にて加えた。該フラスコをアルミホイルで覆い、16時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルおよびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。該混合液を15分間撹拌し、相を分離した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(12.5 g 88％)を黄褐色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.40分; C12H17I2N3O2として計算；計算値: 488.94 実測値 m/z 489.96 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.72 - 4.84 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.36 (ブロードのs, 1H), 1.88 - 2.08 (m, 3H), 1.47 (ブロードのs, 3H), 1.27 (ブロードのs, 6H).
【０３４５】
【化１８１】
0005847284.tif 000205
中間体11
(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
亜硫酸ナトリウム(10.31 g, 82 mmol)をエタノール(75 mL)および水(75 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.0 g, 8.2 mmol)の溶液に加えた。該懸濁液を、油浴を用いて、100℃で4時間および90℃で16時間、加熱した。該反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0〜40％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.17 g, 73.1％)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 0.930分; C12H18IN3O2として計算；計算値: 363.04 実測値 m/z 364.06 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.52-7.64 (m, 1H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 1.46 (s, 4H), 1.27 (s, 5H).
【０３４６】
【化１８２】
0005847284.tif 000206
中間体12
(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体13
(S)-tert-ブチル 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
1,2-ジメトキシエタン(11.2 mL)および水(2.8 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロアセテート(560 mg, 0.980 mmol)ならびに(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(463 mg, 1.27 mmol)の混合液に、NaHCO3(412 mg, 4.90 mmol)を加えた。該反応混合液を、5分間減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(57 mg, 0.049 mmol)を加え、該圧力フラスコの蓋をし、油浴を用いて100℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、50-100％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、部分的に精製された生成物の混合物を得て、それを逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)によりさらに精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-tert-ブチル 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩の混合物(74 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.32分; [M+H]+ C38H44N6O4として計算；計算値: 648.34 実測値 m/z 649.20 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。該混合物を、さらなる精製は行わずに用いた。
【０３４７】
【化１８３】
0005847284.tif 000207
中間体14
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
および中間体15
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
CH2Cl2(10 mL)中の、TFA塩としての(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 2-(5-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(74 mg)ならびにTFA(2 mL)の混合液を、周囲条件で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去した。該粗物質を逆相HPLC(0〜50％ 水/アセトニトリル/TFA)により精製して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(32 mg, 31％)を黄色の油状物として、および2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(16 mg)を黄色の油状物として得た。
【０３４８】
中間体14についての分析データ:  LC-MS 保持時間 0.081分; C38H28N6として計算；計算値: 448.24 実測値 m/z 449.20 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.92 - 7.97 (m, 1H), 7.87 7.92 (m, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 3H), 5.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.69 (m, 4H), 2.56 - 2.76 (m, 2H), 2.41 - 2.52 (m, 2H), 2.21 - 2.41 (m, 4H).
【０３４９】
中間体15についての分析データ:  LC-MS 保持時間 0.87分; C38H28N6として計算；計算値: 448.24 実測値 m/z 449.21 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 5.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.04 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.68 (m, 4H), 2.60 - 2.74 (m, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 2.41 (m, 4H).
【０３５０】
スキーム3
【化１８４】
0005847284.tif 000208
【化１８５】
0005847284.tif 000209
中間体16
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
EDCI・HCl(16.9 g, 88.0 mmol)をCH2Cl2(500 mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(15.0 g, 80.0 mmol)、N-Boc-L-プロリン(18.13 g, 84.0 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.28 g, 80.0 mmol)の混合液に加え、周囲条件で16時間撹拌した。その後、該混合液を水で希釈した。生じた白色の沈殿物を濾過して除き、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(食塩水; Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、茶色の泡状物質を得た。酢酸(300 mL)を該泡状物質に加え、該混合液を85℃(浴温度)で5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 0-37％ EtOAc/CH2Cl2)で処理した。部分的に純粋な物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 20-35％ EtOAc/CH2Cl2)で再度処理して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(17.98 g, 61.2 ％収率)を黄色の泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 1.23分; C16H20BrN3O2として計算；計算値: 365.07 実測値 m/z 368.07 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.59 - 7.75 (m., 1H), 7.38 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 0.3H), 4.94 - 5.00 (m, 0.7H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 2.34 - 2.51 (m., 1H), 1.95 - 2.12  (m., 3H), 1.47 (ブロードのs, 3H), 1.15 (s, 6H).
【０３５１】
【化１８６】
0005847284.tif 000210
中間体17
(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(50 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 12 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(6.55 g, 25.8 mmol)の混合液を含むフラスコに、酢酸カリウム(3.01 g, 30.7 mmol)を加えた。該反応フラスコを、減圧で5分間脱気した後、窒素をパージした。触媒 Pd(Ph3P)4(710 mg, 0.614 mmol)を加え、該フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃(浴温度)で16時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮した。該粗物質をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液間に分配し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、10-50％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.80 g, 55％収率)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.493分; C22H32BN3O4として計算；計算値: 413.25 実測値 m/z 414.23 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 - 8.08 (m, 1H), 7.40 - 7.68 (m., 2H), 4.95 - 5.13 (m, 1H), 3.68 - .3.79  (ブロードのs, 1H), 3.48 - 3.60 (ブロードのs, 1H), 2.35 - 2.52 (ブロードのs, 1H), 1.95-2.15 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.13 (s, 6H).
【０３５２】
【化１８７】
0005847284.tif 000211
中間体3
tert-ブチル 2-(5-(6-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
1,2-ジメトキシエタン(20 mL)および水(6 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.29 g, 33.1 mmol)および2,6-ジブロモナフタレン(446 mg, 1.56 mmol)の混合液に、NaHCO3(787 mg, 9.36 mmol)を加えた。該反応混合液を、減圧で10分間脱気し、窒素でフラッシュした。触媒 Pd(Ph3P)4(90 mg, 0.078 mmol)を加え、該フラスコの蓋をし、油浴を用いて100℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去した。残渣をCH2Cl2および水間に分配し、層を分離した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(食塩水, Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-70％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製して、tert-ブチル 2-(5-(6-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(605 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.46分; C42H46N6O4として計算；計算値: 698.36 実測値 m/z 699.26 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (ブロードのs, 2H), 8.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 8.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J=14.8, 8.7 Hz, 4H), 5.20 - 5.36 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.14 (５重線, J=6.9 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
【０３５３】
【化１８８】
0005847284.tif 000212
中間体18
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-ブロモ-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
上記反応によってまた、tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-ブロモ-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(519 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.88分; [M+H]+ C26H26BrN3O2として計算；計算値: 491.12 実測値 m/z 494.04 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 2H), 7.93 - 8.05 (m, 2H), 7.82 - 7.93 (m, 3H), 7.57 - 7.67 (m, 1H), 5.28 (ブロードのs, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 2.54 - 2.71 (m, 1H), 2.17 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.22 (s, 5H).
【０３５４】
【化１８９】
0005847284.tif 000213
中間体7
5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-(2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)
CH2Cl2(10 mL)中のtert-ブチル 2-(5-(6-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(591 mg.  0.844 mmol)およびTFA(2mL)の混合液を、周囲条件で2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラムにロードし、メタノールでフラッシュし、2.0 M NH3/メタノール溶出で遊離し、濃縮して、5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-(2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)(419 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.02分; C33H31N5として計算；計算値: 498.25 実測値 m/z 499.25 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 5.08 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.36 (m, 2H).
【０３５５】
スキーム4
【化１９０】
0005847284.tif 000214
【化１９１】
0005847284.tif 000215
中間体1
2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン
2,6-ジブロモナフタレン(8.0 g, 28 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(21.3 g, 84.0 mmol)、酢酸カリウム(3.01 g, 30.7 mmol)および1,4-ジオキサン(50 mL)の混合液を含む圧力フラスコを、減圧で5分間脱気し、窒素でパージした。触媒 Pd(Ph3P)4(710 mg, 0.614 mmol)を加えた。該フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃(浴温度)で16時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮して、該粗物質をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液間に分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、50-100％ CH2Cl2/ヘキサンで溶出した)で精製して、ビス(ピナコラート)ジボロンが混入した2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレンを得た。該固形物をCH2Cl2中に溶解させ、沈殿が観察されるまでメタノールを加えた。該沈殿物を濾過により集め、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(5.1g, 48％収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, ベンゼン-d6) δ ppm 8.70 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 24H).
【０３５６】
【化１９２】
0005847284.tif 000216
中間体3
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
1,2-ジメトキシエタン(42.1 mL)および水(10.5 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(2.0 g, 5.3 mmol)および(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.89 g, 7.89 mmol)の混合液に、NaHCO3(2.21 g, 26.3 mmol)を加えた。該反応混合液を、減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。触媒 Pd(Ph3P)4(90 mg, 0.078 mmol)を加えた。該フラスコの蓋をし、油浴を用いて100℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。層を分離し、水相を数回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドによって濾過し、該濾液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(761 mg, 21％収率)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.46分; C42H46N6O4として計算；計算値: 698.36 実測値 m/z 699.26 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (ブロードのs, 2H), 8.13 (t, J=8.7 Hz, 4H), 8.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J=14.8, 8.7 Hz, 4H), 5.20 - 5.36 (m, 2H), 3.70 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
【０３５７】
【化１９３】
0005847284.tif 000217
中間体5
(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
上記反応によってまた、(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.58 g, 56％収率)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.46分; C32H38BN3O4として計算；計算値: 539.3 実測値 m/z 540.24 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。
【０３５８】
スキーム5
【化１９４】
0005847284.tif 000218
【化１９５】
0005847284.tif 000219
中間体19
(S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(10 g, 87 mmol)／CH2Cl2(50 mL)溶液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(25.6 g, 93 mmol)、Et3N(12.1 mL, 87 mmol)およびDMAP(1.06 g, 8.7 mmol)を加えた。該混合液を、出発ピロリジノンが完全に消費されるまで室温で撹拌し、次いでCH2Cl2(50 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧でエバポレートし、該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 30〜100％のEtOAc/ヘキサン)で処理して、(S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(22.7 g, 74％収率)を無色の油状物として得た。  LC/MS (M+H)+ = 354.58.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (ブロードのs, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
【０３５９】
【化１９６】
0005847284.tif 000220
中間体20
(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
CH2Cl2(200 mL)中の(S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(31.2 g, 88.3 mmol)、Et3N(8.93 g, 88 mmol)およびDMAP(1.08 g, 8.83 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(38.5 g, 177 mmol)を固体で、10分かけて少しずつ加え、該反応混合液を24℃で18時間撹拌した。ほとんどの揮発性物質を減圧除去し、該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20％ EtOAc/ヘキサン〜50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(32.65 g, 82％収率)を白色の固形物として得た。  LC/MS (M-Boc+H)+ = 354.58.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
【０３６０】
【化１９７】
0005847284.tif 000221
中間体21
(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
温度計および窒素注入口を備えた３ツ口フラスコに、(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(10.05 g, 22.16 mmol)およびトルエン(36 mL)を入れ、-55℃の冷却浴に入れた。該混合液の内部温度が-50℃に達した後で、水素化トリエチルホウ素リチウム(23 mLの1.0 M/THF, 23 mmol)を30分かけて滴下し、該混合液を、内部温度を-50℃から-45℃の間に維持しながら、35分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(16.5 mL, 94 mmol)を10分かけて滴下した。その後、内部温度を-50℃から-45℃の間に維持しながら、DMAP(34 mg, 0.278 mmol)を一度に加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物(3.6 mL, 25.5 mmol)を15分かけて加えた。10分後に該浴を外し、該反応混合液を、周囲温度に昇温させながら14時間撹拌した。該反応混合液をトルエン(15 mL)で希釈し、氷-水浴で冷却し、水(55 mL)で5分にかけてゆっくりと処理した。該相を分離し、有機層を水(50 mL, 2x)で洗浄し、減圧濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(7.947 g, 82％収率)を無色の粘稠性の油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ = 460.19. 以下のHPLC条件下において、保持時間= 2.41分: 溶媒グラジエント 2分かけて100％A:0％B〜0％A:100％B(A=1:9 MeOH/水中の0.1％TFA; B=9:1 MeOH/水中の0.1％TFA)および1分間ホールド; 220 nmにて検出; PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0X50 mm S10 column.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (ブロードのs, 1H), 5.07/5.01 (重複するブロードのd, 1H), 4.18 (ブロードのs, 1H), 3.89 (ブロードのs, 0.5H), 3.69 (ブロードのs, 1.5H), 2.90-2.58 (ブロードのm, 2H), 1.40/1.26 (重複するブロードのs, 9H), 0.98 (s, 9H).
【０３６１】
【化１９８】
0005847284.tif 000222
中間体22
(3S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ジエチル亜鉛(19 mL of 〜1.1 M／トルエン, 21 mmol)を、冷却した(-30℃)(S)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(3.94 g, 9.0 mmol)のトルエン(27 mL)溶液に、15分かけて滴下した。クロロヨードメタン(銅で安定化; 3.0 mL, 41 mmol)を、10分かけて滴下し、該浴温度を25℃で1時間および25℃〜21℃で18.5時間維持しながら撹拌した。該反応混合液を空気に開放し、50％飽和NaHCO3溶液(40 mL)をゆっくり加えることによりクエンチした後、冷却浴から取り出し、周囲温度で20分間撹拌した。該反応混合液を濾紙により濾過し、白色のケーキを50 mLのトルエンで洗浄した。該濾液の有機相を分離し、水(40 mL, 2x)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(350 g シリカゲル; サンプルを、7％ EtOAc/ヘキサンとともにロードし; 7-20％ EtOAc/ヘキサンで溶出した)を用いることにより精製して、(3S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート (3.69 g, 90.7％)をシス/トランス異性体の混合物として得た。[注: 正確なシス/トランス-異性体比は、この段階では決定されなかった].  LC/MS: [M+Na]+ = 474.14. 保持時間= 2.39 min 以下のHPLC条件下において: 溶媒グラジエント 2分かけて100％A:0％B〜0％A:100％B(A=1:9 MeOH/水中の0.1％TFA; B=9:1 MeOH/水中の0.1％TFA)および1分間ホールド; 220 nmで検出; PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0X50 mm S10 column.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.77/3.67 (重複するブロードのs, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (見かけ上のブロードのs, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (非常に重複したs, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80 (m, 1H), 0.30 (m, 1H).
【０３６２】
【化１９９】
0005847284.tif 000223
中間体23
(3S)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
TBAF(7.27 mLの1.0 M／THF, 7.27 mmol)を、(3S)-tert-ブチル 3-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(シス/トランス異性体の混合物)(3.13 g, 6.93 mmol)のTHF(30 mL)溶液に5分かけて滴下し、該混合液を周囲温度で4.75時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(5 mL)を加えた後、ほとんどの揮発性物質を減圧除去し、残渣をCH2Cl2(70 mL)および50％飽和NH4Cl溶液(30 mL)間に分配した。水相をCH2Cl2(30 mL)で抽出して、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した後、高真空に終夜曝露した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 40-50％ EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、(3S)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.39 g, 94％収率)を、シス/トランス異性体の混合物として、および無色の油状物として得た。[注:正確なシス/トランス異性体比はこの段階では決定されなかった。]  LC/MS (M+Na)+ = 236.20.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) δ ppm 4.70 (t, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (ブロードのm, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (m, 1H).
【０３６３】
【化２００】
0005847284.tif 000224
中間体24
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
水(31 mL)中のNaIO4(6.46 g, 30.2 mmol)の半溶液を、CH3CN(20 mL)およびCCl4(20 mL)中の(3S)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(シス/トランス 異性体の混合物)(2.15 g, 10.08 mmol)の溶液に加えた。すぐにRuCl3(0.044 g, 0.212 mmol)を加え、該不均一な反応混合液を75分間激しく撹拌した。該反応混合液を水(60 mL)で希釈し、CH2Cl2(50 mL, 3x)で抽出した。有機相を合わせて1 mL MeOHで処理し、約5分間静置した後、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過した。該パッドをCH2Cl2(50 mL)で洗浄し、該濾液を減圧濃縮して、薄チャコール色の固形物を得た。該粗物質を、加熱しながらEtOAc(〜10 mL)に溶解させ、シーディングしながら周囲温度で静置した。冷却フェーズに入れて約15分後、急速に結晶の形成が観察された。約1時間後、ヘキサン(〜6 mL)を加え、該混合液を終夜冷蔵した(さらなる析出は見られなかった)。該混合液を濾過し、氷/水-冷却したヘキサン/EtOAc(2:1 比; 20 mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、第１クロップの(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(オフホワイト色の結晶物, 1.222 g)を得た。母液を減圧濃縮し、残渣を〜3 mLのEtOAcに加熱しながら溶解させ、周囲温度で1時間静置した後、3 mL ヘキサンを加え、冷蔵庫で〜15時間貯蔵した。第２クロップの(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を同様に得た(灰色の結晶物, 0.133 g)（収率は合わせて59％）。  LC/MS [M+Na]+ = 250.22. 以下のHPLC条件下において、保持時間= 1.48分: 溶媒グラジエント 3分かけて100％A:0％B〜0％A:100％B(A=1:9 メタノール/水中の0.1％TFA;B=9:1 メタノール/水中の0.1％TFA); 220 nmで検出; PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0X50 mm S10 column.  該第１クロップについての融点(分解) = 147.5-149.5℃.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 3.88 (見かけ上のブロードのs, 1H), 3.27 (見かけ上のブロードのs, 1H; 水シグナルと重複していた), 2.28 (ブロードのm, 1H), 2.07 (見かけ上のブロードのs, 1H), 1.56 (見かけ上のs, 1H), 1.40/1.34 (２つの重複したs, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H).  13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69.  C11H17NO4として計算；計算値: C, 58.13;H, 7.54; N, 6.16.  実測値(第１クロップについて): C, 58.24;H, 7.84; N, 6.07.  旋光度(CHCl3中の10 mg/mL): [α]D = -216および-212（第１および第２クロップ、各々について）.
【０３６４】
中間体24についての別の合成:
【化２０１】
0005847284.tif 000225
(1R,3R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(.CH3SO3H)を、特許WO 2004/052850中でその立体異性体の合成について記載された方法に従って製造した。
【０３６５】
【化２０２】
0005847284.tif 000226
中間体24
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸
窒素注入口、オーバーヘッド攪拌機、熱電対および加熱マントルを備えた1 L 丸底フラスコに、50 g(225 mmol)(1R,3R,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキサミド(.CH3SO3H)および250 mL イソプロパノールを入れた。該得られたスラリーに、252 mLの23重量％ NaOEt／EtOH(2.68 M, 675 mmol, 3.0当量)を入れ、50℃で約1時間撹拌した。該混合液に12.2 mL(675 mmol, 3当量)の水を加え、60℃まで加熱した。該得られたスラリーを、60℃で約18時間撹拌した。該スラリーを室温まで冷却し、250 mLの水および98.2 g(450 mmol, 2.0当量)のジ-t-ブチルジカーボネートを加えた。エタノールおよびイソプロパノールを減圧蒸留によって除去し、該水性混合液を0℃まで冷却した。該混合液を、内部温度＜5℃を維持しながら、76 ml(456 mmol)の6M HCl水溶液を用いて中和した。該生成物を500 mL MTBEで抽出し、リッチな有機層を100 mLの水で洗浄した。該澄明な溶液を、減圧蒸留によって150 mLまで濃縮減少させ、得られたスラリーに600 mLのヘプタンを加えた（その間、内部温度＞45℃を維持した）。該スラリーを、約30分かけて室温まで冷却し、室温で約2時間撹拌した。該生成物を濾過し、250 mL 4:1 ヘプタン:MTBEで洗浄し、70℃で減圧乾燥させ、40.5 g(178 mmol, 79％収率, 205 nmにて99.8 AP)の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を得た:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 1H), 2.19-2.0 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 9H), 0.83-0.60 (m, 1H), 0.33-0.55 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.7, 173.2, 155.0, 154.3, 79.4, 60.5, 60.2, 37.6, 32.6, 31.8, 28.4, 28.2, 15.6, 15.2, 14.4; HRMS C11H18NO4 (M + H; ESI+)として計算；計算値:  228.1236.  実測値:  228.1234.
【０３６６】
スキーム6
【化２０３】
0005847284.tif 000227
【化２０４】
0005847284.tif 000228
中間体25
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
EDCI・HCl(2.65 g, 13.8 mmol)を、CH2Cl2(80 mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン 2.35 g, 12.6 mmol)、(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(3.00 g, 13.2 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.93 g, 12.6 mmol)の混合液に加え、周囲条件で16時間撹拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(食塩水; MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、茶色の泡状物質を得た。酢酸(80 mL)を該泡状物質に加え、該混合液を75℃(浴温度)で5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ(食塩水; MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル; 50-100％ EtOAc/ヘキサン)で処理して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.01 g, 7.96 mmol, 63.3％収率)を薄オレンジ色の泡状物質として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。該反応によってまた、847 mgの同一の生成物（低い純度）で得られた。集めた物質のアリコートを、分析用サンプルとするために、さらにプレパラティブHPLC(C-18/ 30-100％ CH3CN-水+ 0.1 ％ NH4OAc)により精製した。  LC-MS 保持時間 1.248分; C17H21BrN3O2として計算；計算値: 378.08 実測値 m/z 380.05 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (ブロードのs, 1H), 7.43 (ブロードのs, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.75 (ブロードのs, 1H), 3.62 (ブロードのs, 1H), 2.50 - 2.57 - 2.31 (m, 1H), 2.31 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.85 (m, 1H), 1.45 (ブロードのs, 3H), 1.11 (ブロードのs, 6H), 0.87 (dt, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.66 (ブロードのs, 1H).
【０３６７】
【化２０５】
0005847284.tif 000229
中間体26
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(50 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.0 g, 5.3 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(2.69 g, 10.6 mmol)の混合液を含有する圧力フラスコに、酢酸カリウム(0.78 g, 7.9 mmol)を加えた。該反応フラスコを、減圧で10分間脱気し、窒素でパージした。Pd(Ph3P)4(305 mg, 0.264 mmol)を該反応混合液に加え、該フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃(浴温度)で16時間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮して、該粗物質をCH2Cl2(150 mL)および水性媒体(50 mL 水 + 10 mL 飽和NaHCO3溶液)間に分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、20-100％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.74g, 77％収率)を白色の泡状物質として得た。集めた物質のアリコートを、プレパラティブHPLC(C-18/ 30-100％ CH3CN-水+ 0.1 ％ NH4OAc)によりさらに精製した。  LC-MS 保持時間 1.78分; C23H32BN32として計算；計算値: 425.25 実測値 m/z 426.21 [M+H]+.  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0 X 50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mmol酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは95％アセトニトリル/5％水/10 mmol酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm  7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.56 (m, 1H), 4.83 (ブロードのs, 1H), 3.64 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.70 (m, 1H), 2.33 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.84 (m, J=8.5, 6.10, 5.8, 5.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.59 (ブロードのs, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.10 (ブロードのs, 6H), 0.88 (dt, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 0.66 (ブロードのs, 1H).
【０３６８】
【化２０６】
0005847284.tif 000230
中間体27
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)
1,2-ジメトキシエタン(21.7 mL)および水(6.50 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.50 g, 3.53 mmol)および2,6-ジブロモナフタレン(403 mg, 1.41 mmol)の混合液に、NaHCO3(356 mg, 4.23 mmol)を加えた。該反応混合液を、減圧で10分間脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(82 mg, 0.071 mmol)を加え、該反応混合液を、油浴を用いて100℃で16時間加熱した後、揮発性成分を減圧除去した。残渣をCH2Cl2および水(30 mL)間に分配し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-70％ 酢酸エチル/CH2Cl2で溶出した)で精製して、(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)(377 mg)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.49分; C44H46N6O4として計算；計算値: 722.36 実測値 m/z 723.26 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s, 2H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.00 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.93 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.01 (ブロードのs, 2H), 3.68 (ブロードのs, 2H), 2.76 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 2H), 1.87 (ブロードのs, 2H), 1.49 (ブロードのs, 9H), 1.19 (ブロードのs, 9H), 0.94 (dt, J=8.3, 6.1 Hz, 2H), 0.79 (ブロードのs, 2H).
【０３６９】
【化２０７】
0005847284.tif 000231
中間体28
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
上記反応によってまた、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(418 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.90分; C27H26BrN3O2として計算；計算値: 503.12 実測値 m/z 506.05 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (ブロードのs, 1H), 3.68 (ブロードのs, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 9.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.54 (m, 1H), 1.87 (ブロードのs, 1H), 1.49 (ブロードのs, 5H), 1.17 (ブロードのs, 4H), 0.87 - 0.98 (m, 1H), 0.79 (ブロードのs, 1H).
【０３７０】
【化２０８】
0005847284.tif 000232
中間体29
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン
CH2Cl2(10 mL)中の(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)(360 mg.  0.498 mmol)およびTFA(2mL)の混合液を周囲条件で3時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた物質をMCXカラムにロードし、メタノールでフラッシュし、2.0 M NH3/メタノールで溶出し、濃縮して、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンを黄色の固形物として得た(253 mg)。  LC-MS 保持時間 1.07分; C34H30N6として計算；計算値: 522.25 実測値 m/z 523.19 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (s, 2H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 4.84 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 2H), 2.80 (dd, J=12.8, 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 1.20 - 1.27 (m, 2H), 1.02 (q, J=7.7 Hz, 2H).
【０３７１】
スキーム7
【化２０９】
0005847284.tif 000233
【化２１０】
0005847284.tif 000234
中間体30
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート ビストリフルオロアセテート
および中間体31
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート ビストリフルオロアセテート
の混合物
1,2-ジメトキシエタン(10.0 mL)および水(2.0 mL)中の、(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-tert-ブチル 2-(6-(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(190 mg)、(S)-ベンジル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(特許出願: WO 2008/021928、WO 2008/021936およびWO 2008/021927)(213 mg, 0.499 mmol)の混合液に、NaHCO3(140 mg, 1.663 mmol)を加えた。該反応混合液を、5分間減圧で脱気し、窒素でフラッシュした。Pd(Ph3P)4(19 mg, 0.017 mmol)を加え、該圧力フラスコの蓋をし、油浴を用いて85℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。層を分離し、水相を数回、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-5％ メタノール/CH2Cl2で溶出した)で精製して、部分的に精製された生成物を得た。残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)によりさらに精製して、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩の混合物(381 mg)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 1.54分; C47H46N6O4として計算；計算値: 758.36 実測値 m/z 759.37 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。
【０３７２】
【化２１１】
0005847284.tif 000235
中間体32
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体33
(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
CH2Cl2(10 mL)中の、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩および(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(381 mg)ならびにTFA(2 mL)の混合液を、周囲条件で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、該粗物質を逆相HPLC(0〜50％ 水/アセトニトリル/NH4OAc)により精製して、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(70 mg, 21％収率)を黄色の油状物として得た。  LC-MS 保持時間 2.87分; C42H38N6O2として計算；計算値: 658.31 実測値 m/z 659.47 [M+H]+.  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、80％溶媒A/20％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mmol NH4OAcであって、溶媒Bは95％アセトニトリル/5％水/10 mmol NH4OAcであった）。  1H NMR (化合物の混合物, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 - 8.24 (m, 4H), 7.91 - 8.03 (m, 6H), 7.73 - 7.89 (m, 12H), 7.66 - 7.73 (m, 4H), 7.27 - 7.46 (m, 6H), 7.09 - 7.18 (m, 4H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 5.01 - 5.21 (m, 5H), 4.83 - 5.01 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 4H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 4H), 2.04 - 2.24 (m, 8H).
【０３７３】
【化２１２】
0005847284.tif 000236
中間体34
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール テトラトリフルオロアセテート
および中間体35
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール テトラトリフルオロアセテート
メタノール(5 mL)中の、(S)-ベンジル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-ベンジル 2-(5-(4-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(70 mg.  0.057 mmol)ならびに炭酸カリウム (K2CO3)の溶液に、パラジウム炭素(10％, 11 mg)／メタノール(2 mL)のスラリーを周囲温度にて加えた。該反応器を真空パージし、水素で充填し戻した（backfill）。該反応液を水素のバルーン下において16時間撹拌した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドによって減圧下で濾過し、該濾液を減圧エバポレートした。該粗物質を逆相HPLC(0〜50％ 水/アセトニトリル/TFA)により精製して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(50 mg)を白色の固形物として、および2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(24 mg)を白色の固形物として、得た。
【０３７４】
中間体34についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.06分; C34H32N6として計算；計算値: 524.27 実測値 m/z 525.26 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、80％溶媒A/20％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (d, J=10.4 Hz, 2H), 8.02 - 8.10 (m, 3H), 7.84 - 7.96 (m, 7H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 5.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 - 5.11 (m, 1H), 3.52 - 3.67 (m, 4H), 2.61 - 2.74 (m, 2H), 2.43 - 2.56 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 2H), 2.18 - 2.30 (m, 2H).
【０３７５】
中間体35についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.13分; C34H32N6として計算；計算値: 524.27 実測値 m/z 525.24 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、80％溶媒A/20％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 3H), 7.90 - 7.96 (m, 4H), 7.87 (td, J=8.2, 1.7 Hz, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 5.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.03 - 5.08 (m, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 4H), 2.61 - 2.74 (m, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 4H).
【０３７６】
スキーム8
【化２１３】
0005847284.tif 000237
【化２１４】
0005847284.tif 000238
中間体36
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
HATU(3.64 g, 9.57 mmol)を、撹拌したDMF(50 mL)およびDIPEA(3.19 mL, 18.3 mmol)中の5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.64 g, 8.70 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.87 g, 8.70 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を室温で3日間撹拌し、水(400 mL)で希釈し、EtOAc(150 mL)で抽出した。有機層を食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(110 g SiO2, 1-4％ MeOH/DCM)により部分的に精製して、3.36 gの固化した泡状物質を得た。該物質をAcOH(35.0 mL)に溶解させ、100℃で8時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCMとともにロード, 80g SiO2, 20-40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.73 g)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.33分; m/z 365, 367 (1:1) (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 (ブロードのs, 1H), 8.09 (ブロードのs, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 3H), 1.46 (s, 3.5H), 1.16 (s, 5.5H).
【０３７７】
【化２１５】
0005847284.tif 000239
中間体37
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体38
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
の混合物
NaH(0.120 g, 3.00 mmol)の60％分散液を、撹拌した(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.7 mmol)／DMF(25 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1.5時間撹拌した。次いで、SEM-Cl(0.483 mL, 2.72 mmol)を加え、該反応液を16時間撹拌した。該反応液を水(〜30 mL)およびEtOAc(〜35 mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留したクルードな黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(80g SiO2, 20-30％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(838 mg)を黄色の油状物として得た。該混合物をさらなる精製は行なわずに用いた。  LC-MS 保持時間 2.54分; m/z 497,499 (1:1) (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０３７８】
【化２１６】
0005847284.tif 000240
中間体39
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体40
(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルにおいて、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(57 mg, 0.150 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの混合物(112 mg)、炭酸セシウム(147 mg, 0.450 mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(12.3 mg, 0.030 mmol)を、THF(3 mL)および水(0.3 mL)に溶解させた。さらなる1.5 mLのTHFを加え、該反応液を、〜2 mLが蒸散するまで窒素をバブルしながらスパージした。該澄明な溶液に酢酸パラジウム(II)(3.37 mg, 0.015 mmol)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、密閉した後、マイクロ波照射を用いて120℃で30分間加熱した。該反応液をEtOAc(〜3 mL)で希釈し、水(2 mL)および食塩水(2 mL)で洗浄した。該反応液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の油状物まで濃縮して、それをフラッシュクロマトグラフィー(12 g SiO2, 25-75％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(74 mg)を澄明な無色の油状物として(SEM位置異性体の混合物)、および(S)-tert-ブチル 2-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(32 mg)を無色の油状物として(SEM位置異性体の混合物)、得た。それぞれを、さらなる精製は行わずに用いた。
【０３７９】
中間体39についての分析データ:  LC-MS 保持時間 3.42分; m/z 961.9 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) (SEM位置異性体の混合物) δ ppm 8.84 - 8.75 (m, 2H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.11 (ブロードのs, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 5.94 - 5.83 (m, 3H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 3.86 - 3.57 (m, 8H), 2.61 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 1.99 (m, 6H), 1.45 (s, 8H), 1.17 (s, 10H), 1.10 - 0.87 (m, 4H), -0.02 (s, 18H).
【０３８０】
中間体40についての分析データ:  LC-MS 保持時間 3.15分; m/z 671.5 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  (SEM位置異性体の混合物) δ ppm 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 8.11 (ブロードのs, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.89- 7.80 (m, 2H), 5.94 - 5.85 (m, 1.5H), 5.79 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.85 - 3.56 (m, 4H), 2.62 - 2.39 (m, 1H), 2.33 - 1.99 (m, 1H), 1.49 - 0.87 (m, 23H), -0.02 (s, 9H).
【０３８１】
【化２１７】
0005847284.tif 000241
中間体41
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン
4M 塩酸(2.0 mL, 8.0 mmol)／ジオキサンを、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(74 mg, 0.077 mmol)(SEM位置異性体の混合物)／メタノール(1 mL)溶液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌した後、乾固するまで濃縮して、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレンの塩酸塩(51.1 mg)を黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 0.83分; m/z 501.13 (MH+).  LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.76 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 4H), 7.86- 7.78 (m, 2H), 5.26 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.65 (m, 8H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 6H).
【０３８２】
スキーム9
【化２１８】
0005847284.tif 000242
【化２１９】
0005847284.tif 000243
中間体42
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
HATU(5.05 g, 13.3 mmol)を、撹拌したDMF(50 mL)およびDIPEA(4.42 mL, 25.3 mmol)中の5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(2.28 g, 12.1 mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(2.60 g, 12.0 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を室温で3日間、次いで90℃で1日間撹拌した。該反応混合液を水(350 mL)で希釈し、EtOAc(200 mL)で抽出した。有機層を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(110 g SiO2, 1-4％ MeOH/DCM)により部分的に精製して、1.9 gの固化した泡状物質を得た。該物質をAcOH(35.0 mL)に溶解させ、95℃で8時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(DCMとともにロード, 80g SiO2, 20-30％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(760 mg, 2.06 mmol, 17％収率)を黄色の固化した泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 1.28分; m/z 366, 368 (1:1) (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 - 8.43 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.46 (s, 3.5H), 1.17 (s, 5.5H).
【０３８３】
【化２２０】
0005847284.tif 000244
中間体43
(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体44
(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
NaH(75mg, 1.9 mmol)の60％分散液を、撹拌した(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(627 mg, 1.70 mmol)／DMF(15 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1.5時間撹拌した。その後、SEM-Cl(0.30 mL, 1.7 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該反応液を水(〜30 mL)およびEtOAc(〜35 mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該クルードな黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(40g SiO2, 20-30％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(421 mg)を澄明な無色の油状物として、および(S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(345 mg)を澄明な無色の油状物として、得た。該SEM基の絶対位置化学（absolute regiochemistry）は明確には確立されず、該命名(および構造)はこれらの中間体において交換されてもよい。
【０３８４】
中間体43についての分析データ: LC-MS 保持時間 2.43分; m/z 496, 498 (1:1)  (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 5.90 - 5.72 (m, 2H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 3.82 - 3.54 (m 4H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 1.98 (m, 3H), 1.43 (s, 4.5H), 1.15 (s, 4.5H), 1.07 - 0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
【０３８５】
中間体44についての分析データ:  LC-MS 保持時間 2.41分; m/z 496, 498 (1:1)  (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 5.88 - 5.71(m, 2H), 5.28 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.54 (m 4H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 1.98 (m, 3H), 1.43 (s, 4.5H), 1.15 (s, 4.5H), 1.09 - 0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
【０３８６】
【化２２１】
0005847284.tif 000245
中間体45
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体46
(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マイクロ波バイアルにおいて、2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(149 mg, 0.393 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(294 mg, 0.590 mmol)(もしくはSEM位置異性体)、炭酸セシウム(384 mg, 1.18 mmol)ならびにジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(32.3 mg, 0.079 mmol)を、THF(4 mL)および水(0.4 mL)中に溶解させた。さらなる1.5 mLのTHFを加え、該反応液を、1.5 mLが蒸散するまで、窒素をバブルしながらスパージした。該澄明な溶液に、酢酸パラジウム(II)(8.83 mg, 0.039 mmol)を加えた。該バイアルを窒素でフラッシュし、密閉した後、マイクロ波照射を用いて120℃で30分間加熱した。該反応液をEtOAc(〜3 mL)で希釈し、水(2 mL)および食塩水(2 mL)で洗浄した。該反応液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、黄色の油状物まで濃縮して、それをフラッシュクロマトグラフィー(12 g SiO2, 25-75％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(もしくはSEM位置異性体)(210 mg)を黄色の固化した泡状物質として、および(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(もしくはSEM位置異性体)(53.5 mg)を無色の油状物として、得た。
【０３８７】
中間体46についての分析データ:  LC-MS 保持時間 3.27分; m/z 963.89 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) (SEM位置異性体の混合物) δ ppm 9.29 - 9.15 (m 2H), 8.79 - 8.66 (m, 2H), 8.43 - 8.29 (m, 2H), 8.20 - 7.98 (m, 2H), 6.03 - 5.84 (m, 4H), 5.34 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 6H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.63 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 1.14 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 8H), 1.17 (s, 10H), 1.35- 0.85 (m, 4H), -0.02 (s, 18H).
【０３８８】
中間体46についての分析データ:  LC-MS 保持時間 3.07分; m/z 672.52 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０３８９】
【化２２２】
0005847284.tif 000246
中間体47
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレン
4M 塩酸(6.0 mL, 24 mmol)／ジオキサンを、撹拌した(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(210 mg, 0.218 mmol)(該SEMの絶対位置化学は確立されなかった)／メタノール(3 mL)溶液に加えた。該反応液を室温で16時間撹拌し、乾固するまで濃縮して、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレンの塩酸塩(143 mg)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 0.90分; m/z 503.21 (MH+). LCデータは、Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.59 (s, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 - 5.16 (m, 2H), 3.98 - 3.66 (m, 8H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.47- 2.28 (m, 6H).
【０３９０】
スキーム10
【化２２３】
0005847284.tif 000247
【化２２４】
0005847284.tif 000248
中間体48
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
DMF(30 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(885 mg, 1.78 mmol)、DMAP(10.8 mg, 0.089 mmol)およびトリエチルアミン(1.2 mL, 8.9 mmol)の溶液に、室温で、一度に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(387 mg, 1.78 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌し、BIOTAGE（登録商標）(80g シリカゲルカートリッジにドライロードし、0〜50％ DCM／MeOHのグラジエントを用いて溶出した)で精製して、tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(500 mg, 0.835 mmol, 47.1％収率)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.207分; m/z 599.25 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 - 8.17 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 3H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 5.28 - 5.35 (m, 1H), 5.11 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 2.60 - 2.74 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 2.21 - 2.38 (m, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.25 (s, 4H).
【０３９１】
【化２２５】
0005847284.tif 000249
中間体49
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
DMF(10 mL)中のtert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(400 mg, 0.668 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(176 mg, 1.00 mmol)およびDIEA(0.583 mL, 3.34 mmol)の溶液に、HATU(381 mg, 1.00 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u（0〜50％ ACN - 水 + 0.1％ TFAのグラジエントで溶出）を用いる)により精製して、tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレートのTFA塩(445 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.317分; m/z 756.28 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０３９２】
【化２２６】
0005847284.tif 000250
中間体50
メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
tert-ブチル (2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-バリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレートのTFA塩(445 mg)／DCM(10 mL)溶液に、室温にて、TFA(1 mL, 13 mmol)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌し、濃縮し、残渣をMeOHに希釈し、Strata XC MCXカートリッジにロードし、メタノールで洗浄した。該化合物を、2M アンモニア／メタノール溶液で溶出することによってカートリッジから遊離させ、その後、減圧下でエバポレートして、メチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(275 mg)をオレンジ色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.120分; m/z 656.27 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (ブロードのs, 1H), 8.22 (ブロードのs, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 3H), 8.04 - 8.08 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 3H), 7.73 - 7.82 (m, 2H), 5.88 - 5.93 (m, 0.1H), 5.37 - 5.44 (m, 0.9H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 0.8H), 4.06 - 4.10 (m, 0.2H), 3.94 - 4.02  (m, 1H), 3.59 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 5H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.00 - 1.04 (m, 0.4H), 0.94 - 1.00  (m, 3H), 0.88 - 0.93 (m, 2.6H).
【０３９３】
スキーム11
【化２２７】
0005847284.tif 000251
【化２２８】
0005847284.tif 000252
中間体51
(S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
および中間体52
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
マグネチック撹拌子を備えた100 mL 圧力容器に、DME(47.8 mL)および水(4.8 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(2.00 g, 5.26 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.10 g, 5.79 mmol)およびPd(Ph3P)4(0.058 g, 0.05 mmol)を入れた。該溶液を減圧で5分間脱気し、該反応器を窒素で充填し戻した。該容器を密閉し、該反応混合液を120℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を除去した。残渣を水およびEtOAc間に分配し、水層をさらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、BIOTAGE（登録商標）(90g シリカゲルカートリッジにドライロードし、0〜30％ EtOAc／DCMのグラジエントで溶出した)で精製し、そしてBIOTAGE（登録商標）(80g シリカゲルカートリッジにドライロードし、0〜50％ EtOAc／DCMのグラジエントで溶出した)で精製して、(S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(949 mg)を黄色の固形物として得た。該物質((2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートが混入していた)を、さらなる精製は行なわずに次の工程で用いた。 LC-MS 保持時間 1.760分; m/z 490.21 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０３９４】
次の反応液からのプレパラティブHPLCにより、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(92 mg, 0.111 mmol, 11％収率)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.113分; m/z 599.24 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (ブロードのs, 2H), 8.13 (ブロードのs, 2H), 8.08 (ブロードのs, 1H), 8.00 (ブロードのs, 1H), 7.95 (m, 2H), 5.18 (ブロードのs, 2H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 3.62 (ブロードのs, 2H), 2.51 - 2.68 (m, 2H), 2.21 (ブロードのs, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 4H), 1.50 (ブロードのs, 9H), 1.31 (ブロードのs, 9H).
【０３９５】
【化２２９】
0005847284.tif 000253
中間体53
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
マグネチック撹拌子を備えた100 mL 圧力容器に、DME(10 mL)および水(1.0 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.02 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(601 mg, 1.53 mmol)およびPd(Ph3P)4(58 mg, 0.05 mmol)を入れた。該溶液を減圧で5分間脱気し、該反応器を窒素で充填し戻した。該混合液を120℃で8時間加熱し、さらなるPd(Ph3P)4(57.8 mg, 0.05 mmol)を加え、該混合液を脱気し、130℃で終夜撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水およびEtOAc間に分配し、水層をさらなるEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、BIOTAGE（登録商標）(90g シリカゲルカートリッジにドライロードし、5〜100％ EtOAc／DCMのグラジエントで溶出した)で精製し、次いでプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u（MeOH -水 + 0.1％ TFAで溶出）を用いる)により再精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(50 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 1.278分; m/z 675.70 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, J=15.9 Hz, 2H), 8.14 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.05 (s, 0.6H), 7.96 - 8.03 (m, 4H), 7.85 - 7.94 (m, 3.4H), 5.11 - 5.23 (m, 2H), 3.69 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (ブロードのs, 2H), 2.51 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
【０３９６】
【化２３０】
0005847284.tif 000254
中間体54
2-((2S)-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(50 mg)／DCM(10 mL)溶液に、TFA(2.0 mL, 26 mmol)を一度に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を減圧下で濃縮して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(51.5 mg)をオレンジ色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 0.978分; m/z 475.19 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。HPLC-MS (TFA) 78457-087（Waters Sunfire C18 column 4.6 X 50 mm 5uを用いる）により、該反応は完了した。保持時間 = 0.978分のピークと示された。 MH+ = 475.19.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (dd, J=14.2, 8.7 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 7H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H,) 4.99 - 5.11 (m, 2H), 3.48 - 3.63 (m, 4H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 2H), 2.29 - 2.41 (m, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 2H).
【０３９７】
【化２３１】
0005847284.tif 000255
中間体55
4,4'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(82 mg)／DCM(2 mL)溶液に、室温にて、TFA(2.0 mL, 26 mmol)を一度に加えた。該混合液を室温で3時間撹拌し、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u（5〜90％ MeOH -水 + 0.1％ TFAのグラジエントで溶出）)により精製し、プレパラティブHPLC(PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 column 30 X 100 mm 10u（10〜90％ メタノール -水 + 0.1％ TFAのグラジエントで溶出）)により再精製して、4,4'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)のTFA塩(68 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 0.978分; m/z 399.18 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.91 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (s, 2H), 5.03 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.62 (m, 4H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 2H).
【０３９８】
スキーム12
【化２３２】
0005847284.tif 000256
【化２３３】
0005847284.tif 000257
中間体56
(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(750 mg, 2.07 mmol)およびヨウ化銅(I)(79 mg, 0.41 mmol)を、DMF(20 mL)およびトリエチルアミン(1.439 mL, 10.33 mmol)に溶解させた。該反応溶液を10分間減圧フラッシュ(アスピレーター減圧, 窒素でフラッシュした)した後、エチニルトリメチルシラン(1.2 mL, 8.3 mmol)および最後にPd(PPh3)4(119 mg, 0.103 mmol)を加えた。該フラスコを窒素でフラッシュし、密閉し、50℃で終夜加熱した。該反応液をクルードな黒色のタール（tar）まで濃縮し、DCMに溶解させ、BIOTAGE（登録商標） Horizon (80g SiO2, 20-40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(546 mg, 1.64 mmol, 79％収率)を黄色の固形物として得た。この物質を、さらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 1.393分; m/z 332.33 (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.13 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.04 - 2.83 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 0.25 (s, 3H), 0.23 (s, 6H).
【０３９９】
【化２３４】
0005847284.tif 000258
中間体57
(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(537 mg, 1.61 mmol)をMeOH(20 mL)に溶解させた後、炭酸カリウム(22 mg, 0.16 mmol)を加え、該反応液を室温で3時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、SiO2カラムにロードし、BIOTAGE（登録商標） Horizon (30-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(346 mg, 1.32 mmol, 82％収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 0.878分; m/z 260.35 (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.20 - 1.88 (m, 3H), 1.60 -1.45 (m, 9H).
【０４００】
【化２３５】
0005847284.tif 000259
中間体58
tert-ブチル (2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
(S)-tert-ブチル 2-(5-エチニル-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(340 mg, 1.30 mmol)、2,6-ジブロモナフタレン(744 mg, 2.60 mmol)およびヨウ化銅(I)(12.39 mg, 0.065 mmol)を、DMF(10 mL)およびトリエチルアミン(0.54 mL, 3.9 mmol)中にスラリーにした。該溶液を、窒素(5X)で減圧フラッシュし、Pd(PPh3)4(75 mg, 0.065 mmol)で処理し、次いで窒素(2X)で減圧フラッシュした。該濁った黄色の溶液を窒素下において室温で3時間撹拌した。該反応液を、黄-オレンジ色の半-固形物まで濃縮し、DMF/MeOH(〜1:1)中にスラリーにして、濾過し、５回注入してプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有のアセトニトリル/水, 15-100％)により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して、tert-ブチル (2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(70 mg, 0.11 mmol, 18％収率)を薄黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.448分; m/z 647.45 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 (ブロードのs, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H, 溶媒のピーク下), 4.95 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.51 (s, 18H).
【０４０１】
【化２３６】
0005847284.tif 000260
中間体59
4,4'-(2,6-ナフタレンジイルジ-2,1-エチンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイルビス(エチン-2,1-ジイル))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート(32 mg, 0.049 mmol)をジクロロエタン(2 mL)に溶解させた後、TFA(1 mL, 13 mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間撹拌した。該反応液を乾固するまで濃縮して、4,4'-(2,6-ナフタレンジイルジ-2,1-エチンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)のTFA塩(41.6 mg)を黄褐色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 4.89 - 4.84 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 2H).
【０４０２】
スキーム13
【化２３７】
0005847284.tif 000261
【化２３８】
0005847284.tif 000262
中間体60
(1R,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(7.69 mL, 44.0 mmol)を、撹拌した、乾燥MeCN(400 mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(12.23 g, 44.0 mmol)および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(10 g, 44 mmol)の溶液に加えた。該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。圧力容器において、残渣をキシレン(400 mL)に溶解させ、酢酸アンモニウム(33.9 g, 440 mmol)を加えた。該容器を密閉し、140℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(pH=9)、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該粗生成物（赤みがかったオレンジ色の泡状物質として）を塩化メチレンに溶解させ、300g Thompson シリカゲルカートリッジ(20％B〜100％B、4000 mLで溶出した（ここで、溶媒B=酢酸エチルおよび溶媒A=ヘキサン)で処理し、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(16.67 g, 39.1 mmol, 88.8％収率)を金色-茶色の泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 1.762分; m/z 403.94 [M+H]+.  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna S10 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分および分析時間 5分を用いた（ここで、溶媒Aは5％メタノール/95％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは95％メタノール/5％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (ブロードのd, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (ブロードのd, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.66 (ブロードのs, 1H), 3.58 (ブロードのs, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 0.97 (ブロードのs, 9H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.64 - 0.57 (m, 1H).
【０４０３】
スキーム14
【化２３９】
0005847284.tif 000263
【化２４０】
0005847284.tif 000264
中間体61
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(9.85 g, 43.3 mmol)／THF(200 mL)溶液に、0℃にて、ボラン-メチルスルフィド錯体(282 mL, 563 mmol)を30分かけて滴下した。該氷浴を取り外し、該混合液を1時間撹拌した後、2時間還流加熱した。該混合液を0℃まで冷却し、メタノール(〜200 mL)でゆっくりとクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、水(エマルション)、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.43 g, 39.5 mmol, 91％収率)を無色の油状物として得た。  LC-MS 保持時間 1.398分; m/z 236.20 [M+Na]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％メタノール/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.72 - 3.79 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 3H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 2.00 - 2.08 (m, 1H), 1.62 - 1.72 (m, 1H), 1.54 - 1.62 (m, 1H), 1.45 - 1.51 (m, 9H), 0.84 (ブロードのs, 1H), 0.36 (td, J=5.0, 2.4 Hz, 1H).
【０４０４】
【化２４１】
0005847284.tif 000265
中間体62
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4.85 g, 22.74 mmol)／DCM(125 mL)溶液に、0℃にて、デス-マーチン ペルヨージナン(11.57 g, 27.3 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、3時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた後、約〜20gのNa2S2O3を加え、1時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜40％ EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出）により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4.47 g, 21.2 mmol, 93％収率)を無色の油状物として得た。  LC-MS 保持時間 0.813分; m/z イオン化せず (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.48 (ブロードのs, 1H), 3.67 - 3.97 (m, 1H), 3.33 - 3.59 (m, 1H), 2.10 - 2.31 (m, 2H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.47 (ブロードのs, 9H), 0.80 (ブロードのs, 1H), 0.55 (ブロードのs, 1H).
【０４０５】
【化２４２】
0005847284.tif 000266
中間体63
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
水酸化アンモニウム(16.40 mL, 421 mmol)を、撹拌した(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-ホルミル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(4.4 g)／メタノール(15 mL)溶液に、0℃にて滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、45分間撹拌した。次いで、オキサルアルデヒド 40％ H2O(5.32 mL, 46.3 mmol)を滴下し、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応液色が時間とともに茶色に変化した。該反応液を食塩水で希釈し、濃縮して、揮発性溶媒を除去した。その後、残った水層を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜70％ EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出）により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.71 g, 14.9 mmol, 71％収率)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 0.772分; m/z 250.20 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm  10.43 (ブロードのs, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.86 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.35 (ブロードのs, 1H), 3.20 (ブロードのs, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 1.71 - 1.80 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.83 - 0.90 (m, 1H), 0.45 (ブロードのs, 1H).
【０４０６】
【化２４３】
0005847284.tif 000267
中間体64
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ヨウ素(I2, 12.43 g, 49.0 mmol)を、ジオキサン(56 mL)および水(56 mL)中の3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(5.55 g, 22.3 mmol)および炭酸ナトリウム(7.08 g, 66.8 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を、遮光で16時間、室温にて撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜100％ EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出）により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.3 g, 16 mmol, 71％収率)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.455分; m/z 502.07 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.51 (ブロードのs, 1H), 3.56 (ブロードのs, 1H), 2.40 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.20 - 1.40 (ブロードのs, 9H), 0.82 (dt, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.58 (ブロードのs, 1H).
【０４０７】
【化２４４】
0005847284.tif 000268
中間体65
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
撹拌子を備えた250 mL 圧力フラスコに、EtOH(83 mL)および水(83 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4,5-ジヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(8.3 g, 17 mmol)の溶液を入れた。次いで、亜硫酸ナトリウム(20.88 g, 166 mmol)を加え、該混合液を90℃で16時間加熱した。該反応混合液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜15％ EtOAc/DCMのグラジエントで溶出）により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(3.84 g, 10.2 mmol, 62％収率)を黄色の固形物として、ならびに完全に還元された生成物 (1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(550 mg, 2.21 mmol, 13％収率)を得た。  LC-MS 保持時間 0.932分; m/z 376.22 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.12 (ブロードのs, 1H), 4.59 (ブロードのs, 1H), 3.44 - 3.64 (ブロードのs, 1H), 2.40 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.27 (ブロードのs, 9H), 0.84 (dt, J=8.5, 5.7 Hz, 1H), 0.58 (ブロードのs, 1H).
【０４０８】
スキーム15
【化２４５】
0005847284.tif 000269
【化２４６】
0005847284.tif 000270
中間体66
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
および中間体67
(1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-tert-ブチル 3,3'-(5,5'-(4,4'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)
DME(20 mL)および水(2 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(1.0 g, 2.6 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.06 g, 2.63 mmol)、Na2CO3(0.837 g, 7.89 mmol)の溶液を減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱し、次いでPd(Ph3P)4(0.152 g, 0.132 mmol)を窒素気流下において加えた。該反応器を密閉し、さらに120℃で16時間加熱を続けた。DMEを減圧除去し、該粗物質をEtOAc/H2O間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜5％ MeOH/DCMのグラジエントで溶出）により精製して、部分的に純粋な目的の生成物（反応副生成物が混入）を得た。該純粋でない生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（50〜100％ EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出、次いで該カラムを10％ MeOH/DCMでフラッシュした）により再度精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(606 mg)を黄色の泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 1.608分; m/z 578.4 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d, 部分的NMR) δ ppm 4.89 (ブロードのs, 1H), 3.20 - 3.66 (m, 1H), 2.33 - 2.50 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 1H), 1.52 (ブロードのs, 9H), 1.24 - 1.32 (m, 12H), 0.87 - 0.93 (m, 1H), 0.51 (ブロードのs, 1H).
【０４０９】
【化２４７】
0005847284.tif 000271
中間体68
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
DME(10 mL)および水(2 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(568 mg)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(369 mg, 0.983 mmol)、Na2CO3(313 mg, 2.95 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱し、次いでPd(Ph3P)4(114 mg, 0.098 mmol)を窒素気流下において加えた。該反応器を密閉し、さらに130℃で終夜加熱を続けた。DMEを減圧除去し、該粗物質をEtOAc/H2O間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（20〜100％ EtOAc/ヘキサンのグラジエント、次いで5％ MeOH/DCMで溶出）により精製して、部分的に純粋な(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(277 mg)を得た。  LC-MS 保持時間 1.578分; m/z 699.56 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm  7.62 - 7.69 (m, 6H), 7.53 - 7.59 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 4.67 (ブロードのs, 2H), 3.46 - 3.56(m, 2H), 2.50 - 2.59 (m, 0.5H), 2.32 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (ブロードのs, 1.5H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.28 (br.  s, 18H), 0.80 - 0.88 (m, 2H), 0.53 - 0.66 (m, 2H).
【０４１０】
【化２４８】
0005847284.tif 000272
中間体69
(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(275 mg)／DCM(10 mL)溶液に、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗残渣を逆相HPLC(水/MeOH/TFA)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(106 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.153分; m/z 499.36 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm  8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.85 - 7.95 (m, 6H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.78 (q, J=9.4 Hz, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 2.65 - 2.74 (m, 4H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 0.97 - 1.05 (m, 2H).
【０４１１】
スキーム16
【化２４９】
0005847284.tif 000273
【化２５０】
0005847284.tif 000274
中間体70
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
ジオキサン(1 mL)およびH2O(0.2 mL)中の 6-ブロモ-2-クロロキノリン(30 mg, 0.12 mmol)、Na2CO3(39.3 mg, 0.371 mmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(116 mg, 0.272 mmol)の脱気した溶液に、Pd(Ph3P)4(14.3 mg, 0.012 mmol)を加え、該混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(60.6 mg, 0.057 mmol, 46.3％収率)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.05分; m/z 724  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.60 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 8.39 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.23 - 8.29 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.5 Hz), 5.02 - 5.12 (2H, m), 3.70 (2H, ブロードのs), 2.74 - 2.85 (2H, m), 2.45 - 2.57 (2H, m), 1.84 - 1.96 (2H, m), 1.05 - 1.68 (18H, m), 0.89 - 1.01 (2H, m), 0.77 - 0.86 (2H, m).
【０４１２】
【化２５１】
0005847284.tif 000275
中間体71
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリン
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(51 mg, 0.054 mmol)をHClのジオキサン溶液(0.5 mL, 2.00 mmol)と混合し、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を除去して、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンのHCl塩(53 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.20分; m/z 524  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４１３】
スキーム17
【化２５２】
0005847284.tif 000276
【化２５３】
0005847284.tif 000277
中間体72
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(14.24 mg, 0.012 mmol)を、ジオキサン(1.0 mL)およびH2O(0.2 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノキサリン(30 mg, 0.123 mmol)、NaHCO3(31.1 mg, 0.370 mmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(131 mg, 0.308 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を、100℃で2時間、次いで110℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、該濾液をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(67.6 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.13分; m/z  725  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J=8.8, 1.5 Hz), 8.45 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.26 - 8.35 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.06 - 8.11 (1H, m), 7.91 - 7.99 (2H, m), 5.02 - 5.13 (2H, m), 3.70 (2H, ブロードのs), 2.79 (2H, dd, J=13.4, 9.2 Hz), 2.43 - 2.57 (2H, m), 1.83 - 1.96 (2H, m), 1.07 - 1.65 (18H, m), 0.95 (2H, m), 0.77 - 0.85 (2H, m).
【０４１４】
【化２５４】
0005847284.tif 000278
中間体73
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)をtert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-6-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(65 mg)／DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物をろ過漏斗により集め、Et2Oですすいで、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリンのTFA塩(60 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.51分; m/z  525  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.52 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.22 - 8.33 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.08 (1H, s), 7.76 - 7.94 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.80 - 5.05 (2H, m), 3.45 - 3.61 (2H, m), 2.70 - 2.92 (2H, m), 2.50 - 2.67 (2H, m), 2.00 - 2.18 (2H, m), 1.26 (2H, ブロードのs), 1.04 (2H, ブロードのs).
【０４１５】
スキーム18
【化２５５】
0005847284.tif 000279
【化２５６】
0005847284.tif 000280
中間体74
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
NCS(0.51 g, 3.82 mmol)を、tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.55 mmol)／DMF(25 mL)溶液に加え、該混合液を50℃で終夜加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜10％ EtOAc/DCMのグラジエントで溶出）により精製して、部分的に純粋な(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.04 g)を黄色の泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 1.99分; m/z 427.12 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm  7.63 (s, 4H), 4.74 - 4.81 (m, 1H), 3.64 - 3.72 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.27 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.27 (m, 6H).
【０４１６】
【化２５７】
0005847284.tif 000281
中間体75
(S)-tert-ブチル 2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DME(10 mL)および水(2 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-ブロモフェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.04 g, 2.44 mmol)および2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(0.926 g, 2.44 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を約〜80℃で加熱し、窒素気流下においてPd(Ph3P)4(0.282 g, 0.244 mmol)を加え、該反応器を密閉した。130℃まで8時間、さらに加熱を続けた。さらなるPd(PPh3)4(100 mg)を加え、終夜加熱を続けた。DMEを減圧除去し、該粗物質をEtOAc/H2O間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜100％ EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出）により精製して、部分的に純粋な(S)-tert-ブチル 2-(4-クロロ-5-(4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート（トリフェニルホスフィンが混入）を得た(292 mg)。小量のアリコートを逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)によりさらに精製して、純粋な表題の物質を得た。残りの物質を、さらなる精製は行なわずにその後の工程で用いた。  LC-MS 保持時間 2.227分; m/z 598.46 (MH-)  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD, TFA塩, 部分的NMR) δ ppm 3.71 (ブロードのs, 2H), 3.55 (ブロードのs, 2H), 2.45 (ブロードのs, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (m, 6H), 1.31 (ブロードのs, 6H).
【０４１７】
【化２５８】
0005847284.tif 000282
中間体76
(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DME(10 mL)および水(2 mL)の溶媒混合液中の(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(163 mg, 0.450 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(163 mg, 0.450 mmol)、炭酸水素ナトリウム(113 mg, 1.350 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱し、次いでPd(Ph3P)4(52.0 mg, 0.045 mmol)を加え、該反応器を窒素でフラッシュし、密閉した。120℃まで16時間、さらに加熱を続けた。該フラスコを室温まで冷却し、DMEを減圧除去し、該粗物質をDCM/H2O間に分配した。層を分離し、水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（0〜100％ EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出）により精製して、部分的に純粋な(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート（トリフェニルホスフィンが混入）を得た(77 mg)。  LC-MS 保持時間 1.830分; m/z 709.43 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d 部分的NMR) δ ppm 5.00 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.52 (m, 4H), 3.10 (br.  s, 1H), 2.91 (ブロードのs, 1H), 2.09 - 2.33 (m, 4H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.54 (s, 18H).
【０４１８】
【化２５９】
0005847284.tif 000283
中間体77
4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール
TFA(2 mL)を(S)-tert-ブチル 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(75 mg)／DCM(10 mL)溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を1:1 メタノール/CH2Cl2の溶媒混合液に溶解させ、MCXカートリッジ(Strata XC)により濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、NH3／メタノール(2M)溶液で化合物を溶出した。適切なフラクションを減圧濃縮して、4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール(40 mg, 0.079 mmol)を黄色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 1.353分; m/z 509.32 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD, 一部の可溶物についてのみ) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.88 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 4.50 (t, J=7.28 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.15 Hz, 1H), 3.03 - 3.31 (メタノールにより一部が隠れていた, m, 4H), 2.24 - 2.42 (m, 2H), 1.88 - 2.21 (m, 6H).
【０４１９】
スキーム19
【化２６０】
0005847284.tif 000284
【化２６１】
0005847284.tif 000285
中間体79
(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
DME(14 mL)および水(1.8 mL)中の(S)-tert-ブチル 2-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(402 mg, 0.821 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(7-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(344 mg, 0.821 mmol)および炭酸水素ナトリウム(207 mg, 2.46 mmol)の溶液を、減圧下で10分間脱気した。該混合液を80℃で加熱した後、該フラスコを開け、Pd(Ph3P)4(76 mg, 0.066 mmol)を加えた。該フラスコを窒素でフラッシュし、密閉して、120℃で16時間加熱した。該フラスコを室温まで冷却し、DMEを減圧除去し、該粗物質をDCMおよびH2O間に分配した。層を分離し、水層をDCMで数回抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（20〜100％ EtOAc/ヘキサン、次いで0〜10％ メタノール/DCMのグラジエントで溶出）により精製して、(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(183 mg)を得た。  LC-MS 保持時間 1.543分; m/z 701.47 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０４２０】
【化２６２】
0005847284.tif 000286
中間体80
(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
酸化マンガン(IV)(1.53 g, 17.6 mmol)を(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(183 mg, 0.196 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過し、メタノール/DCM 1:1 溶液で洗浄した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(163 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.523分; m/z 699.53 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０４２１】
【化２６３】
0005847284.tif 000287
中間体81
2-((S)-ピロリジン-2-イル)-7-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール
撹拌した(S)-tert-ブチル 2-(7-(6-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(137 mg)／CH2Cl2(10 mL)溶液に、室温にて、TFA(2 mL, 26.0 mmol)を一度に加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を50％ メタノール/CH2Cl2に溶解させ、MCXカートリッジ(Strata XC)により濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、NH3／メタノール(2M)溶液で化合物を溶出した。適切なフラクションを減圧濃縮して、2-((S)-ピロリジン-2-イル)-7-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール(98 mg, 0.20 mmol)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.245分; m/z 499.30 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.01 - 8.10 (m, 3H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 3H), 2.61 - 2.77 (m, 2H), 2.45 - 2.58 (m, 2H), 2.33 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 2H).
【０４２２】
スキーム20
【化２６４】
0005847284.tif 000288
【化２６５】
0005847284.tif 000289
中間体82
(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(19.06 mg, 0.016 mmol)を、ジオキサン(1 mL)およびH2O(0.2 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノリン(40 mg, 0.165 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(150 mg, 0.363 mmol)およびNaHCO3(41.6 mg, 0.495 mmol)の撹拌して脱気した溶液に、加えた。次いで、該反応混合液を110℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(73 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.02分; m/z  700  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 - 8.74 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J=8.7, 1.6 Hz), 8.38 (1H, ブロードのs), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.14 - 8.21 (1H, m), 8.04 - 8.12 (1H, m), 7.90 - 8.00 (2H, m), 5.24 - 5.36 (2H, m), 3.73 - 3.83 (2H, m), 3.59 - 3.72 (2H, m), 2.57 - 2.74 (2H, m), 2.20 - 2.33 (2H, m), 2.09 - 2.20 (4H, m), 1.50 (9H, ブロードのs), 1.23 (9H, ブロードのs).
【０４２３】
【化２６６】
0005847284.tif 000290
中間体83
2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を、(2S,2'S)-tert-ブチル 2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ジピロリジン-1-カルボキシレートのTFA塩(65 mg)／DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで、2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンのTFA塩(61 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.12分; m/z  500  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.34 - 8.41 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 - 7.85 (2H, m), 5.05 - 5.19 (2H, m), 3.44 - 3.72 (4H, m), 2.61 - 2.75 (2H, m), 2.19 - 2.49 (6H, m).
【０４２４】
スキーム21
【化２６７】
0005847284.tif 000291
【化２６８】
0005847284.tif 000292
中間体84
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(0.382 g, 0.330 mmol)を、DME(52.9 mL)および水(13.2 mL)中の2,6-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン(2.51 g, 6.61 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.5 g, 6.6 mmol)および炭酸ナトリウム(2.78 g, 33.0 mmol)の脱気した溶液に、80℃にて加えた。該反応液を窒素で充填し戻し、密閉し、100℃で終夜加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、BIOTAGE（登録商標）(シリカゲルにドライロードし、90g シリカゲルカートリッジに充填し、0〜70％ 酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出した後、10％ MeOH/DCMでフラッシュした)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(1.8 g, 3.3 mmol, 49％収率)を黄色がかった固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.905分; m/z 552.47 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０４２５】
【化２６９】
0005847284.tif 000293
中間体85
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
マグネチック撹拌子を備えた200 mL 圧力丸底フラスコに、DME(9.5 mL)および水(2.4 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(795 mg, 1.44 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(538 mg, 1.43 mmol)および炭酸水素ナトリウム(502 mg, 5.97 mmol)を入れた。該溶液を減圧で5分間脱気し、該反応器をN2で充填し戻した。次いで、Pd(Ph3P)4(110 mg, 0.096 mmol)をN2気流下において加え、該反応器を密閉し、120℃で終夜加熱した。該反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAcおよび水間に分配し、水層をEtOAcで抽出した。有機物質を合わせて珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）)（50〜100％ EtOAc/ヘキサンのグラジエント、次いで10％ メタノール/DCMで溶出）により精製して、部分的に純粋な目的の生成物（出発物質が混入）、還元された出発物質および他の反応副生成物を得た。残渣をプレパラティブHPLC(ACN/水, 0.1％TFA)によりさらに精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(200.5 mg)を得た。副生成物もまた同じ反応混合液から得られ、それはTFA塩の(1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(108 mg)と同定された。  LC-MS 保持時間 1.497分; m/z 673.52 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 - 8.20 (m, 3H), 7.96 - 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 5.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.69 (ブロードのs, 2H), 2.70 - 2.84 (m, 2H), 2.48 (ブロードのs, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.51 (ブロードのs, 1H), 1.51 (ブロードのs, 9H), 1.31 (ブロードのs, 5H), 1.21 (ブロードのs, 4H), 0.89 - 0.99 (m, 2H), 0.82 (ブロードのs, 1H), 0.77 (ブロードのs, 1H).
【０４２６】
【化２７０】
0005847284.tif 000294
中間体86
(1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
中間体85合成からの反応混合液を精製した後で、TFA塩として得られた副生成物(108 mg)。  LC-MS 保持時間 1.882分; m/z 849.84 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (s, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.11 - 8.19 (m, 6H), 8.03 - 8.09 (m, 4H), 7.87 - 7.96 (m, 4H), 5.07 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.71 (ブロードのs, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 2H), 2.51 (ブロードのs, 2H), 1.86 - 1.94 (m, 2H), 1.52 (m, 10H), 1.22 (ブロードのs, 8H), 0.97 (ddd, J=8.4, 6.0, 5.8 Hz, 2H), 0.83 (ブロードのs, 2H).
【０４２７】
【化２７１】
0005847284.tif 000295
中間体87
6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
4M HCl／ジオキサン(10 mL, 40.0 mmol)を、撹拌した(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(151 mg)／DCM(3 mL)溶液に加えた。すぐに沈殿が生じた。該懸濁液を30分間撹拌した。揮発性成分を減圧下でエバポレートした。該粗残渣をDCM(3 mL)に溶解させ、TFA(2 mL)を加えた。該溶液を1時間撹拌した。揮発性成分を減圧下においてエバポレートした。残渣をMeOHに溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、2Mのアンモニア/メタノール溶液で溶出することによってカートリッジから化合物を遊離させた。該アンモニア/メタノール濾液を減圧下においてエバポレートして、6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(79 mg, 0.17 mmol)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.130分; m/z 473.35 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J=5.8, 1.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 3.11 (td, J=6.1, 2.4 Hz, 1H), 3.06 (td, J=6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.40 - 2.53 (m, 2H), 2.18 - 2.33 (m, 2H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 0.88 (ddd, J=6.6, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 0.79 - 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.68 (m, 1H), 0.55 - 0.60 (m, 1H).
【０４２８】
【化２７２】
0005847284.tif 000296
中間体88
6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフチル
TFA(2.0 mL, 26 mmol)を、TFA塩 (1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(108 mg)／DCM(5 mL)溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮して、6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフチルのTFA塩(22 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.722分; m/z 649.54 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (ブロードのs, 2H), 8.22 (ブロードのs, 2H), 8.09 - 8.15 (m, 4H), 8.01 - 8.07 (m, 4H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.87 (m, 4H), 4.85 - 4.98 (m, 2H), 3.51 - 3.57 (m, 2H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.01 - 1.09 (m, 2H).
【０４２９】
スキーム22
【化２７３】
0005847284.tif 000297
【化２７４】
0005847284.tif 000298
中間体89
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.4 mg, 0.015 mmol)を、ジオキサン(1.0 mL)およびH2O(0.2 mL)中の2,6-ジクロロ-1,5-ナフチリジン(30 mg, 0.151 mmol)、炭酸水素ナトリウム(38.0 mg, 0.452 mmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(141 mg, 0.332 mmol)の溶液に加え、該混合液を、110℃で2時間、加熱して混合した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(22.3 mg, 0.030 mmol)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.11分; m/z 725  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４３０】
【化２７５】
0005847284.tif 000299
中間体90
2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン
TFA(0.25 mL, 3.2 mmol)を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(20 mg, 0.028 mmol)／DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、 Et2Oですすいで、2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジンのTFA塩(26 mg, 0.022 mmol, 78％収率)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.41分; m/z  525  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (2H, s), 8.40 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.23 (2H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.74 - 4.97 (2H, m), 3.47 - 3.57 (2H, m), 2.78 - 2.88 (2H, m), 2.52 - 2.65 (2H, m), 2.04 - 2.15 (2H, m), 1.22 - 1.33 (2H, m), 0.99 - 1.11 (2H, m).
【０４３１】
スキーム23
【化２７６】
0005847284.tif 000300
【化２７７】
0005847284.tif 000301
中間体91
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
NCS(20 mg, 0.15 mmol)を、撹拌中のtert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(183 mg, 0.272 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、室温にて少しずつ加えた。次いで、該反応混合液を50℃で3時間加熱した。該反応液を0℃まで冷却し、さらなるNCS(15 mg, 0.112 mmol)を加え、該混合液を50℃で2時間撹拌した。該反応液を水(2 mL)およびメタノール(2 mL)で希釈し、揮発性物質を除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(TFA)により精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(140.4 mg)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.822分; m/z 707.54 (1:1) (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5 μm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (d, J=2.8 Hz, 2H), 8.03 - 8.18 (m, 4H), 7.87 - 7.98 (m, 3H), 5.04 - 5.10 (m, 1H), 4.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.71 (ブロードのs, 1H), 3.63 (ブロードのs, 1H), 2.74 - 2.87 (m, 1H), 2.59 (dd, J=13.3, 8.7 Hz, 1H), 2.51 (ブロードのs, 1H), 2.41 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.78 (ブロードのs, 1H), 1.12 - 1.63 (m, 18H), 0.97 (ddd, J=8.7, 6.0, 5.8 Hz, 1H), 0.79 - 0.91 (m, 2H), 0.66 (ブロードのs, 1H).
【０４３２】
【化２７８】
0005847284.tif 000302
中間体92
2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(131 mg, 0.140 mmol)／DCM(10 mL)溶液に加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をMeOHに溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノールで洗浄し、2Mのアンモニア/メタノール溶液で溶出することによってカートリッジから化合物を遊離させた。該アンモニア/メタノール濾液を減圧下においてエバポレートして、2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール(55 mg, 0.11 mmol)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.375分; m/z 507.33 (1:1) (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5 μm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 - 8.09 (m, 3H), 7.92 (ddd, J=12.1, 8.6, 1.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.64 (見かけ上のt, J=9.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.74 (m, 3H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 1H), 1.18 - 1.24 (m, 1H), 0.96 - 1.09 (m, 2H).
【０４３３】
スキーム24
【化２７９】
0005847284.tif 000303
【化２８０】
0005847284.tif 000304
中間体93
(1R,3S,5R)-3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(2.79 mL, 16.0 mmol)をアセトニトリル(25 mL)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(2.00 g, 8.80 mmol)および2-ブロモ-1-(3-ブロモフェニル)エタノン(2.22 g, 8.00 mmol)の撹拌中のスラリーに加え(該溶液は、澄明および琥珀色になった)、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、BIOTAGE（登録商標）(80g SiO2, 10-25％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3.37 g, 7.94 mmol)を粘稠性の薄黄色の油状物として得た。  LC-MS 保持時間 1.853分; m/z 423 および 425.98 (1:1) (MH+).  LCデータは、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、waters XTERRA（登録商標） MS 7u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.10 (m, 2H), 4.23 (ブロードのs, 1H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 2.58 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.85 (ブロードのs, 1H), 0.51 (s, 1H).
【０４３４】
【化２８１】
0005847284.tif 000305
中間体94
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
350 mL 高圧力容器において、酢酸アンモニウム(5.94 g, 77 mmol)を(1R,3S,5R)-3-(2-(3-ブロモフェニル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(3.33 g, 7.85 mmol)／キシレン(75 mL)溶液に加え、窒素下において5分間撹拌した。該容器を密閉した後、140℃まで加熱した油浴に入れ(反応液が濃い茶色になった)、該反応液を140℃で11時間維持した。さらなる酢酸アンモニウム(3.0g)を加え、該反応液を145℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、撹拌した(LCMSによると、＞90％変換)。該反応液を高真空下において茶色の油状物まで濃縮し、それをDCM(〜200 mL)および1/2飽和炭酸水素ナトリウム(〜200 mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該クルードなオレンジ色の固化した泡状物質を、BIOTAGE（登録商標） Horizon(20-50％ EtOAc/ヘキサン, 160 g SiO2)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(2.03 g, 5.02 mmol)を黄色の固化した泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 2.450分; m/z 404 および 406.06 (1:1) (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.29 (ブロードのs, 9H), 0.84 (dt, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.63 - 0.57 (m, 1H).
【０４３５】
【化２８２】
0005847284.tif 000306
中間体95
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
100 mL 圧力フラスコにおいて、THF(4 mL)および水(4 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(220 mg, 0.395 mmol)(中間体51と同じ方法で、中間体55から製造した)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(192 mg, 0.474 mmol)および炭酸セシウム(386 mg, 1.185 mmol)の溶液を、減圧下で5分間脱気した後、窒素で充填し戻した。酢酸パラジウム(II)(8.9 mg, 0.039 mmol)を加え、該混合液を120℃で4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOACおよびDCMで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗残渣をBIOTAGE（登録商標）システム(90g シリカゲルカートリッジ, 0〜100％ EtOAc／ヘキサンのグラジエントで溶出)で精製して、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(142 mg, 0.203 mmol)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.585分; m/z 699.57 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5um カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 - 8.24 (m, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 3H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 4.84 - 4.96 (m, 2H), 3.67 (ブロードのs, 2H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.47 (ブロードのs, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.19 - 1.63 (m, 18H), 0.89 - 0.97 (m, 2H), 0.77 (ブロードのs, 2H).
【０４３６】
【化２８３】
0005847284.tif 000307
中間体96
(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を、tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(130 mg, 0.20 mmol)／DCM(2 mL)溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(メタノール/水, 0.1％TFA)により精製して、(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(103 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.303分; m/z 499.13 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5 μM カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J=12.5 Hz, 2H), 8.02 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 4H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.78 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 4H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.02 (ddd, J=14.2, 7.3, 7.2 Hz, 2H).
【０４３７】
スキーム25
【化２８４】
0005847284.tif 000308
【化２８５】
0005847284.tif 000309
中間体97
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(Ph3P)4(28.5 mg, 0.025 mmol)を、ジオキサン(1 mL)およびH2O(0.2 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノキサリン(60 mg, 0.246 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(115 mg, 0.271 mmol)および炭酸水素ナトリウム(62.1 mg, 0.739 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を、110℃で2時間、次いで120℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(102.2 mg, 0.202 mmol, 82％収率)を明るい黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.31分; m/z  506 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４３８】
【化２８６】
0005847284.tif 000310
中間体98
2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イルボロン酸
Pd(Ph3P)4(23.28 mg, 0.020 mmol)を、ジオキサン(2 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(102 mg, 0.201 mmol)、KOAc(49.4 mg, 0.504 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(113 mg, 0.443 mmol)の脱気した溶液に加え、該反応液を83℃で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(20 mL)および飽和NH4Cl(水溶液)(5 mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、オレンジ色の油状物まで濃縮し、それをプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イルボロン酸 (57 mg, 0.121 mmol, 60.0％収率)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.94分; m/z 472 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４３９】
【化２８７】
0005847284.tif 000311
中間体99
tert-ブチル (1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(OAc)2(2.67 mg, 0.012 mmol)を、THF(1 mL)および水(0.25 mL)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イルボロン酸(56 mg, 0.119 mmol)、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(66.9 mg, 0.178 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(9.76 mg, 0.024 mmol)およびK2CO3(49.3 mg, 0.356 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を120℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(32 mg, 0.047 mmol)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.89分; m/z  675 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム.  溶媒B=5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=2分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.45 (ブロードのs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.49 - 4.57 (m, 1H), 3.56 - 3.70 (m, 2H), 2.50 - 2.73 (m, 2H), 2.31 - 2.47 (m, 2H), 1.67 - 1.86 (m, 2H), 1.31 (ブロードのs, 18H), 0.82 - 0.95 (m, 2H), 0.54 - 0.75 (m, 2H).
【０４４０】
【化２８８】
0005847284.tif 000312
中間体100
2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)キノキサリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(30 mg, 0.044 mmol)／DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートして、2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(32.7 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.33分; m/z  475  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.97 (m, 1H), 4.67 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.57 (m, 2H), 2.77 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.52 - 2.65 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 1.18 - 1.30 (m, 2H), 0.95 - 1.09 (m, 2H).
【０４４１】
スキーム26
【化２８９】
0005847284.tif 000313
【化２９０】
0005847284.tif 000314
中間体101
(1R,3S,5R)-3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
TFA(1 mL, 12.98 mmol)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(450 mg, 1.20 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、室温にて、滴下した。該混合液を室温で2時間撹拌し、次いで、揮発性物質を除去し、残渣をMeOH(5 mL)に溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過した。該カートリッジをメタノール(30 mL)で洗浄し、2Mのアンモニア/メタノール(40 mL)溶液で溶出することによってカートリッジから化合物を遊離させ、濃縮して、(1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(283 mg, 1.03 mmol, 86％収率)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 0.448分; m/z 275.94 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.17 (s, 1H), 4.20 (dd, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.08 (td, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=12.5, 7.3 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.7, 10.5, 4.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 0.85 (ddd, J=6.6, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.67 (m, 1H).
【０４４２】
【化２９１】
0005847284.tif 000315
中間体102
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
HATU(464 mg, 1.22 mmol)を、DMF(3 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(280 mg, 1.02 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(214 mg, 1.22 mmol)およびDIEA(1.8 mL, 10 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、次いで、MeOH(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100 酢酸エチル/ヘキサンで溶出した)で精製して、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(500 mg, 0.925 mmol, 91％収率)を黄色がかった油状物として得た。  LC-MS 保持時間 0.850分; m/z 432.97 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.09 (s, 1H), 5.09 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.60 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.59 -3.62 (m, 1H), 2.39 - 2.49 (m, 1H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (dq, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.11 (dt, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 0.94 - 1.02 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.76 (ブロードのs, 1H).
【０４４３】
【化２９２】
0005847284.tif 000316
中間体103
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
THF(7.9 mL)および水(0.8 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(573 mg, 1.04 mmol)、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(374 mg, 0.87 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(SPHOS, 71.0 mg, 0.173 mmol)および炭酸セシウム(846 mg, 2.60 mmol)の溶液を、0℃にて減圧下で5分間脱気し、その後、該反応器を窒素で充填し戻した。酢酸パラジウム(II)(19.4 mg, 0.087 mmol)を加え、該反応混合液を100℃で3時間加熱した。該冷却した溶液に水を加え、該反応液をEtOAc(15 mL)でさらに希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(15 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドにより濾過し、揮発性物質を減圧下において除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、20-100％ 酢酸エチル/ヘキサン次いで5％ MeOH/DCMで溶出した)で精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(246 mg, 0.337 mmol, 39.0％収率)を得た。  LC-MS 保持時間 1.448分; m/z 730.21 (MH+).LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (ブロードのs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 - 8.19 (m, 4H), 7.96 - 8.03 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 - 7.96 (m, 2H), 5.18 (dd, J=9.0, 7.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=8.9, 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.68 - 2.86 (m, 2H), 2.52 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.51 (ブロードのs, 4H), 1.41 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.20 (ブロードのs, 3H), 1.12 (ddd, J=8.7, 6.0, 5.9 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.87 - 1.00 (m, 5H), 0.83 (ブロードのs, 1H).
【０４４４】
【化２９３】
0005847284.tif 000317
中間体104
メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
TFA(2 mL,)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(226 mg, 0.310 mmol)／DCM(5 mL)溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(10 mL)に溶解させ、Strata XC MCXカートリッジにより濾過し、メタノール(25 mL)で洗浄した。2Mのアンモニア/メタノール(10 mL)溶液でカラムを洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させ、減圧下において濃縮して、メチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(131 mg, 0.208 mmol)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.235分; m/z 630.17 (MH+).LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.3, 6.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 4H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 3.03 (td, J=6.0, 2.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.59 (m, 3H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 1.10 - 1.18 (m, 1H), 1.00 - 1.08 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 - 1.04 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 - 0.84 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 1H).
【０４４５】
スキーム27
【化２９４】
0005847284.tif 000318
【化２９５】
0005847284.tif 000319
中間体105
メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート
HATU(846 mg, 2.23 mmol)を、DMF(5 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(510 mg, 1.85 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(483 mg, 2.23 mmol)およびDIEA(3.24 mL, 18.5 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(5 mL)および水(5 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、0-100％ 酢酸エチル/ヘキサン次いで10％ MeOH/DCMで溶出した)で精製して、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート(370 mg, 0.780 mmol, 42.1％収率)を白色の泡状物質として得た。純粋でない物質を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)でさらに精製して、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメートのTFA塩(387 mg)を無色の油状物として得た。  LC-MS 保持時間 0.690分; m/z 474.95 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 5.04 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.96 (td, J=11.7, 3.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 3.65 - 3.73 (m, 3H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.61 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.5 Hz, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 2H), 1.37 - 1.62 (m, 4H), 1.06 (dt, J=8.8, 5.9 Hz, 1H), 0.84 (td, J=5.6, 2.4 Hz, 1H).
【０４４６】
【化２９６】
0005847284.tif 000320
中間体106
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
THF(6.7mL)および水(0.7 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(407 mg, 0.738 mmol)、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-ヨード-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメートのTFA塩(350 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(60.6 mg, 0.148 mmol)および炭酸セシウム(721 mg, 2.21 mmol)のスラリーを、0℃にて減圧下で5分間脱気し、その後、該反応器を窒素で充填し戻した。酢酸パラジウム(II)(16.6 mg, 0.074 mmol)を加え、該混合液を100℃で3時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、該混合液を水(20 mL)およびEtOAc(20 mL)で希釈した。相を分離し、水層をEtOAc(20 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(サンプルを、シリカゲルにドライロードし、20-100％ 酢酸エチル/ヘキサン、次いで10％ MeOH/DCMで溶出した)により精製した。該残渣を、逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)により再度精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(231 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.395分; m/z 772.31 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.09 - 8.18 (m, 3H), 8.05 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.01 - 5.09 (m, 1H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.91 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (ブロードのs, 4H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 2.68 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 1.90 (ブロードのs, 1H), 1.43 - 1.61 (m, 8H), 1.14 - 1.31 (m, 4H), 1.07 - 1.13 (m, 1H), 0.97 (dt, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 0.91 (ブロードのs, 1H), 0.82 (ブロードのs, 1H).
【０４４７】
【化２９７】
0005847284.tif 000321
中間体107
メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート
TFA(2 mL, 26.0 mmol)を(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートのTFA塩(150 mg)／DCM溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をMeOH(15 mL)に溶解させ、Strata XC MCXカートリッジ(1g)により濾過し、メタノールで洗浄した。2Mのアンモニア/メタノール溶液(20 mL)でカラムを洗浄することによって該カートリッジから化合物を遊離させ、濃縮して、メチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート(100 mg, 0.149 mmol)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.772分; m/z 670.36 (M-H+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/10 mM 酢酸アンモニウムおよび溶媒であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウムおよび溶媒であった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.05 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 5.16 (dd, J=9.2, 7.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.88 (MeODにより部分的に隠されていた, m, 1H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.91 - 4.01 (m, 2H), 3.84 - 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.76 (m, 3H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 2.82 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.61 (td, J=12.0, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J=13.8, 6.8, 6.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.16 (m, 3H), 1.58 - 1.64 (m, 1H), 1.44 - 1.57 (m, 3H), 1.23 - 1.30 (m, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (q, J=7.8 Hz, 1H), 0.88 - 0.93 (m, 1H).
【０４４８】
スキーム28
【化２９８】
0005847284.tif 000322
【化２９９】
0005847284.tif 000323
中間体108
6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(17.30 mg, 0.025 mmol)を、ジオキサン(1.5 mL)中の6-ブロモ-2-クロロキノキサリン(60 mg, 0.246 mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(107 mg, 0.296 mmol)の溶液に加え、該混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン(36 mg, 0.129 mmol, 52.3％収率)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.76分; m/z  279  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４４９】
【化３００】
0005847284.tif 000324
中間体109
2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン
NBS(55.1 mg, 0.310 mmol)を、THF(2 mL)および水(0.500 mL)中の6-ブロモ-2-(1-エトキシビニル)キノキサリン(72 mg, 0.26 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン(50 mg, 0.15 mmol, 59％収率)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.40分; m/z 329  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４５０】
【化３０１】
0005847284.tif 000325
中間体110
(1S,3S,5S)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート
DIPEA(0.040 mL, 0.227 mmol)を、アセトニトリル(1.5 mL)中の2-ブロモ-1-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)エタノン(50 mg, 0.152 mmol)および(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(37.9 mg, 0.167 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をEtOAc(20 mL)/飽和NaHCO3水溶液(5 mL)間に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、クルードな(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(63 mg)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.74分; m/z 476  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４５１】
【化３０２】
0005847284.tif 000326
中間体111
(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
NH4OAc(102 mg, 1.323 mmol)を(1R,3S,5R)-3-(2-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-オキソエチル) 2-tert-ブチル 2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(63 mg, 0.13 mmol)／トルエン(3 mL)溶液に加え、該混合液を120℃で4時間撹拌した。さらなるNH4OAc(102 mg, 1.323 mmol)を加え、該反応液を120℃で4時間さらに加熱した。該反応液をEtOAc(20 mL)および飽和NaHCO3水溶液(5 mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/ヘキサンで溶出)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(25 mg, 0.055 mmol)を赤オレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.07分; m/z  456  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４５２】
【化３０３】
0005847284.tif 000327
中間体112
(1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート
Pd(OAc)2(1.230 mg, 5.48 μmol)を、THF(1 mL)および水(0.250 mL)中の(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(4-(6-ブロモキノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(25 mg, 0.055 mmol)、K2CO3(22.71 mg, 0.164 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.50 mg, 10.96 μmol)および(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(30.3 mg, 0.071 mmol)の脱気した溶液に加え、該混合液を110℃で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(12 mg, 0.018 mmol, 33％収率)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.90分; m/z  675 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム.  溶媒B=5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=2分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.22 (m, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 3.54 - 3.73 (m, 2H), 2.52 - 2.69 (m, 2H), 2.33 - 2.47 (m, 2H), 1.71 - 1.84 (m, 2H), 1.08 - 1.57 (m, 20H), 0.83 - 0.95 (m, 2H), 0.60 - 0.74 (m, 2H).
【０４５３】
【化３０４】
0005847284.tif 000328
中間体113
6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)キノキサリン
TFA(0.25 mL, 3.24 mmol)を、(1R,3S,5R)-tert-ブチル 3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(10 mg, 0.015 mmol)／DCM(0.5 mL)溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートした。得られた固形物をEt2Oですすぎ、6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(10.5 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.32分; m/z  475  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).
【０４５４】
【化３０５】
0005847284.tif 000329
中間体114
ベンジル (2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸ではなくむしろ(S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を出発物質として用いて中間体39と同様の方法で製造し、該中間体をSEM保護しなかった。ベンジル (2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジンカルボキシレート(20.8 mg)を白色の固形物として製造した。  LC-MS 保持時間 1.742分; m/z 769.41 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％H2O/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０４５５】
（実施例）
【化３０６】
0005847284.tif 000330
実施例1
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(59 mg, 0.15 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,7-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(37 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(68 μL, 0.40 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(27 mg, 0.15 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、15分間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)および逆相HPLC(水/アセトニトリル/NH4OAc)により2回精製して目的の生成物を得て、それをメタノールおよびTFAに懸濁させた。揮発性物質を減圧除去して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.3 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.34分; C46H52N8O6として計算；計算値: 812.4 実測値 m/z 813.42 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 4H), 7.96 - 8.02 (m, Hz, 2H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 5.36 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 6H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 2.19 - 2.31 (m, 4H), 2.08 (dd, J=13.6, 6.9 Hz, 2H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 6H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０４５６】
【化３０７】
0005847284.tif 000331
実施例2
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(82 mg, 0.217 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(69 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(126 μL, 0.723 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(51 mg, 0.29 mmol)に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(47 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.30分; C46H52N8O6として計算；計算値: 812.40 実測値 m/z 813.42 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (s, 2H), 8.07 - 8.16 (m, 4H), 8.02 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.91 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.37 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.18 (m, 2H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 6H), 2.57 - 2.70 (m, 2H), 2.32 - 2.45 (m, 2H), 2.19 - 2.32 (m, 4H), 2.09 (dq, J=13.6, 6.9 Hz, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０４５７】
【化３０８】
0005847284.tif 000332
実施例3
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-(1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(39 mg, 0.10 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(89 μL, 0.51 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(27 mg, 0.15 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-(1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(31.4 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.37分; C48H54N8O6として計算；計算値: 838.42 実測値 m/z 839.36 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 - 8.28 (m, 2H), 8.08 - 8.15 (m, 3H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.95 (m, 6H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=19.4, 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 3.96 - 4.03  (m, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 6H), 2.55 - 2.73 (m, 2H), 2.04 - 2.42 (m, 8H), 0.89 - 1.05 (m, 12H).
【０４５８】
【化３０９】
0005847284.tif 000333
実施例4
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(29 mg, 0.076 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(4-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(25 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(45 μL, 0.26 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(13 mg, 0.76 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で2.5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(14.2 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.40分; C48H54N8O6として計算；計算値: 838.42 実測値 m/z 839.36 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (ブロードのs, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 - 7.94 (m, 6H), 5.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 3.85 - 4.10 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.55 - 2.74 (m, 2H), 2.03 - 2.37 (m, 8H), 0.85 - 1.05 (m, 12H).
【０４５９】
【化３１０】
0005847284.tif 000334
実施例5
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(28.8 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメートのTFA塩(35.9 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.12分; C42H44N8O6として計算；計算値: 756.34 実測値 m/z 757.20 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 - 8.30 (m, 2H), 8.08 - 8.18 (m, 4H), 7.99 - 8.07 (m, 2H), 7.83 - 7.96 (m, 4H), 5.44 (dd, J=8.6, 5.2 Hz, 2H), 4.56 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.0 - 4.09 (m, 2H), 3.94 - 4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 6H), 2.58 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.38 (m, 6H), 1.32 - 1.45 (m, 6H).
【０４６０】
【化３１１】
0005847284.tif 000335
実施例6
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(41.0 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート(32.3 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.43分; C52H48N8O6として計算；計算値: 880.37 実測値 m/z 881.23 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 - 8.35 (m, 2H), 8.12 - 8.21 (m, 4H), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 7.90 - 8.00 (m, 4H), 7.38 - 7.54 (m, 10H), 5.62 (s, 2H), 5.38 - 5.53 (m, 2H), 4.04 - 4.18 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 2.46 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.35 (m, 4H), 2.02 - 2.13 (m, 2H).
【０４６１】
【化３１２】
0005847284.tif 000336
実施例7
5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(43.0 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、5,5'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)(44.3 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.18分; [M+H]+ C58H50N8O2として計算；計算値: 900.48 実測値 m/z 451.33 [1/2 M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。
【０４６２】
【化３１３】
0005847284.tif 000337
実施例8
(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg, 0.065 mmol)、(R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニル酢酸(35.1 mg)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、(1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2R)-2-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-N,N-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン(44.3 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.07分; C52H52N8O2として計算；計算値: 820.42 実測値 m/z 821.29 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 2H), 8.20 - 8.24 (m, 2H), 8.13 - 8.20 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.89 - 8.05 (m, 4H), 7.60 - 7.70 (m, 10H), 5.55 - 5.59 (m, 2H), 5.52 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 2H), 4.11 - 4.19 (m, 2H), 2.42 - 3.18 (m, 13H), 2.17 - 2.36 (m, 5H), 1.98 - 2.08 (m, 4H).
【０４６３】
【化３１４】
0005847284.tif 000338
実施例9
メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(37.4 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S,2R)-2-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-トレオニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(9.3 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.22分; [M+H]+ C46H52N8O8として計算；計算値: 844.39 実測値 m/z 845.25 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.99 - 8.08 (m, 2H), 7.83 - 7.96 (m, 4H), 7.58 - 7.77 (m, 4H), 5.70 - 5.75 (m, 0.4H), 5.35 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1.6H), 4.58 - 4.61 (m, 0.2H), 4.51 (d, J=4.9 Hz, 1.5H), 4.37 - 4.43 (m, 0.3H), 3.89 - 4.08 (m, 3H), 3.61 - 3.78 (m, 7H), 3.38 - 3.45 (m, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 5H), 1.93 - 2.57 (m, 9H), 1.10 - 1.28 (m, 6H).
【０４６４】
【化３１５】
0005847284.tif 000339
実施例10
メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg)、(S)-4-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(37.4 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-3-メトキシ-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-O-メチル-L-ホモセリル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメートのTFA塩(28.6 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.18分; [M+H]+ C46H52N8O8として計算；計算値: 844.39 実測値 m/z 845.22 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.09 - 8.18 (m, 4H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 7.84 - 7.97 (m, 4H), 5.84 -5.90 (m, 0.2H), 5.44 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1.8H), 4.65 (dd, J=9.2, 4.0 Hz, 1.8H), 4.38 - 4.45 (m, 0.2H), 3.91 - 4.11 (m, 4H), 3.66 - 3.78 (m, 6H), 3.39 - 3.55 (m, 4H), 3.27 - 3.38 (m, 7H), 2.59 - 2.75 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 5H), 2.16 (dddd, J=14.3, 7.0, 6.8, 4.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.93 (m, 2H).
【０４６５】
【化３１６】
0005847284.tif 000340
実施例11
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-1-シクロプロピル-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(74.5 mg, 0.196 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(40 mg, 0.065 mmol)、(S)-2-シクロプロピル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(33.9 mg, 0.196 mmol)およびDIEA(0.114 mL, 0.653 mmol)の撹拌中の溶液に加えた。該反応液を室温で9時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して、揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(1-シクロプロピル-2-オキソエタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(34.9 mg, 0.038 mmol, 58％収率)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.23分; C46H48N8O6として計算；計算値: 808.37 実測値 m/z 809.22 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 - 8.29 (m, 2H), 8.07 - 8.16 (m, 4H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 5.37 - 5.48 (m, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 3.87 - 4.03 (m, 4H), 3.64 - 3.74 (m, 6H), 2.65 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 6H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.47 - 0.67 (m, 6H), 0.30 - 0.46 (m, 2H).
【０４６６】
【化３１７】
0005847284.tif 000341
実施例12
ジメチル (2,7-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(47 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(30.9 mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)により精製して、ジメチル (1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(ナフタレン-2,7-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-フェニルエタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(38 mg)を薄黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.45分; C52H48N8O6として計算；計算値: 880.37 実測値 m/z 881.26 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H  NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 - 8.39 (m, 2H), 8.03 - 8.17 (m, 6H), 7.84 - 8.00 (m, 4H), 7.33 - 7.53 (m, 10H), 5.55 - 5.63 (m, 2H), 5.40 - 5.54 (m, 2H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.27 - 4.41 (m, 2H), 2.44 - 2.75 (m, 2H), 2.01 - 2.33 (m, 6H).
【０４６７】
【化３１８】
0005847284.tif 000342
実施例13
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(47 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(21.7mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(N-(メトキシカルボニル)-L-アラニル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート(20.9 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.16分; C42H44N8O6として計算；計算値: 756.34 実測値 m/z 757.27 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 8.02 (m, 4H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.60 - 7.75 (m, 4H), 5.42 - 5.46 (m, 0.3H), 5.34 (dd, J=7.9, 4.0 Hz, 1.7H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 1.7H), 4.31 - 4.37 (m, 0.3H), 3.80 - 3.98 (m, 4H), 3.67 (s, 5H), 3.47 (s, 1H), 2.39 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 2.36 (m, 4H), 1.92 - 2.01 (m, 2H), 1.31 - 1.42 (m, 6H).
【０４６８】
【化３１９】
0005847284.tif 000343
実施例14
メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンのTFA塩(47 mg)、(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(25.9 mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-((2R)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(25 mg)をベージュ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.36分; C46H52N8O6として計算；計算値: 812.40 実測値 m/z 813.36 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 (s, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 4H), 8.05 (dd, J=8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 4H), 5.49 (dd, J=8.6, 3.7 Hz, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.38 (m, 6H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０４６９】
【化３２０】
0005847284.tif 000344
実施例15
5,5'-(2,7-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)
HATU(56.2 mg, 0.148 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレンTFA塩(47 mg)、(R)-2-フェニル-2-(ピペリジン-1-イル)酢酸(32.4 mg, 0.148 mmol)およびDIEA(0.086 mL, 0.49 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を室温で5時間撹拌し、MeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、濃縮して揮発性物質を除去し、プレパラティブHPLC(0.1％TFA含有アセトニトリル/水)、次いでプレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、5,5'-(2,7-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-1-((2R)-2-フェニル-2-(1-ピペリジニル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール)(16.4 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.21分; [M+H]+ C58H60N8O6として計算；計算値: 900.48 実測値 m/z 451.43 1/2[M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 - 8.28 (m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 2.2H), 7.92 (d, J=1.0 Hz, 1.5H), 7.80 - 7.90 (m, 2.2H), 7.65 - 7.76 (m, 3.8H), 7.55 - 7.64 (m, 3.2H), 7.46 - 7.55 (m, 4.5H), 6.85 - 6.97 (m, 1.6H), 6.76-6.83 (m, 1H), 5.65 - 5.70 (m, 0.5H), 5.28 (dd, J=7.5, 3.3 Hz, 1.5H), 4.48 (ブロードのs, 0.5H), 4.02 - 4.12 (m, 1.5H), 3.90 - 3.98 (m, 0.5H), 3.74 - 3.84 (m, 0.5H), 3.25 - 3.40 (m, 3H), 2.51 - 2.93 (m, 8H), 1.89 - 2.33 (m, 8H), 1.62 - 1.75 (m, 8H), 1.47 - 1.59 (m  4H).
【０４７０】
【化３２１】
0005847284.tif 000345
実施例16
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(40 mg, 0.11 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(32 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(62 μL, 0.35 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(19 mg, 0.106 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で9時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 10 mM 酢酸アンモニウムを用いて1回、そして水/アセトニトリル 0.1％TFAを用いて2回)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(21 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.17分; C42H50N8O6として計算；計算値: 762.39 実測値 m/z 763.34 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 3H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 5.38 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=14.5, 7.2 Hz, 2H), 4.15 (ブロードのs, 2H), 3.86 - 4.01 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.55 - 2.69 (m, 2H), 2.19 - 2.39 (m, 6H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 0.86 - 1.05 (m, 12H).
【０４７１】
【化３２２】
0005847284.tif 000346
実施例17
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(20 mg, 0.053 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(7-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(16 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(31 μL, 0.18 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(9.3 mg, 0.053 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で9時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1％TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(7-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(7.9 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.20分; C42H50N8O6として計算；計算値: 762.39 実測値 m/z 763.35 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (dd, J=8.4, 3.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 3H), 7.77 - 7.87 (m, 2H), 5.37 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.30 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=15.4, 7.2 Hz, 2H), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 3.86 - 4.01 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.39 - 2.02  (m, 7H), 0.87 - 1.04 (m, 12H).
【０４７２】
【化３２３】
0005847284.tif 000347
実施例18
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(218 mg, 0.574 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(100 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(334 μL, 1.91 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(101 mg, 0.574 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で4時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1％TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(85 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.33分; C48H52N8O6として計算；計算値: 836.4 実測値 m/z 837.32 [M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (s, 2H), 8.05 - 8.13 (m, 4H), 7.96 - 8.02  (m, 2H), 7.82 - 7.92 (m, 4H), 5.22 - 5.32 (m, 2H), 4.59 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.75 (m, 6H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 0.98 - 1.05 (m, 6H), 0.94 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０４７３】
【化３２４】
0005847284.tif 000348
実施例19
(1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミン
HATU(109 mg, 0.287 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.167 mL, 0.957 mmol)および(R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニル酢酸, HCl(70.0 mg, 0.287 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を、逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1％TFA)、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル 10 mM 酢酸アンモニウム)、最後に逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1％TFA)により精製して、(1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2R)-2-(ジエチルアミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-N,N-ジエチル-2-オキソ-1-フェニルエタンアミンのTFA塩(25.2 mg)を白色の粉末として得た。  LC-MS 保持時間 1.15分; [M+H]+ C58H60N8O2として計算；計算値: 900.48 実測値 m/z 451.46 [1/2 M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (s, 2H), 8.08 - 8.17 (m, 4H), 7.96 (td, J=8.7, 1.5 Hz, 4H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.72 (m, 4H), 7.57 - 7.68 (m, 6H), 5.79 (s, 2H), 5.23 (dd, J=9.0, 6.3 Hz, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 3.25 - 3.48 (m, 4H), 3.06 (ブロードのs, 4H), 2.43 - 2.61 (m, 4H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 12H), 0.62 (ddd, J=8.7, 6.0, 5.8 Hz, 2H), -0.21 (td, J=5.7, 2.4 Hz, 2H).
【０４７４】
【化３２５】
0005847284.tif 000349
実施例20
メチル ((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメート
および実施例21
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(109 mg, 0.287 mmol)を、DMF(2 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.167 mL, 0.957 mmol)および(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸(60.0 mg, 0.287 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲条件で5時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1％TFA)、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル 10 mM 酢酸アンモニウム)、最後に逆相HPLC(水/アセトニトリル 0.1％TFA)により精製して、メチル ((1R)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-フェニルエチル)カルバメートのTFA塩(6.9 mg)を白色の固形物として、およびジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1R)-2-オキソ-1-フェニル-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのTFA塩(12.5 mg)を白色の固形物として得た。
【０４７５】
実施例20についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.46分; C54H48N8O6として計算；計算値: 904.37 実測値 m/z 453.35 [1/2 M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (d, J=4.6 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.37 - 7.48 (m, 8H), 5.85 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.39 (dd, J=9.0, 6.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 2.73 (dd, J=13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 3H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.23 - 1.30 (m, 1H), 1.10 (ブロードのs, 1H), 0.66 - 0.72 (m, 1H), 0.01 - 0.10 (m, 1H).
【０４７６】
実施例21についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.48分; [M+H]+ C54H48N8O6として計算；計算値: 904.37 実測値 m/z 453.35 [1/2 M+H]+.  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.11 (s, 2H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.90 (m, J=8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 4H), 7.36 - 7.48 (m, 6H), 5.85 (s, 2H), 5.29 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.55 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (ddd, J=13.3, 6.6, 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 0.63 - 0.74 (m, 2H), -0.02 - 0.10 (m, 2H).
【０４７７】
【化３２６】
0005847284.tif 000350
実施例22
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および実施例23
メチル ((1S)-1-(((2R)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(63.5 mg, 0.167 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.122 mL, 0.696 mmol)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレンの塩酸塩(45 mg)(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(29.3 mg, 0.167 mmol)の撹拌したスラリーに加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(19.2 mg)を白色の固形物として、およびメチル ((1S)-1-(((2R)-2-(6-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(16.5 mg)を白色の固形物として得た(ピロリジン立体中心がこの工程の間にラセミ化されたのか、あるいは前の工程でラセミ化されたのかは不明)。キラルHPLCによる2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレンの分割においてブロードのピークが示されたが、試みた条件下で個々のジアステレオマーを分割することはできなかった。
【０４７８】
実施例22についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.407分; m/z 815.60 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.82 - 8.71 (m, 2H), 8.32 - 8.18 (m, 4H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 5.37 - 5.29 (m, 2H), 4.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.54 - 1.98 (m, 10H), 1.03 - 0.89 (m, 12H).
【０４７９】
実施例23についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.442分; m/z 815.59 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.89 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.20 (m, 4H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 5.44 - 5.29 (m, 2H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.69 - 1.95 (m, 10H), 1.09 - 0.41 (m, 12H).
【０４８０】
【化３２７】
0005847284.tif 000351
実施例24
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および実施例25A
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
および実施例25B
メチル ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(63 mg, 0.17 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレンのHCl塩(45 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(29 mg, 0.17 mmol)の撹拌したスラリーに加えた。該反応混合液を室温で16時間撹拌し、MeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(10 mM 酢酸アンモニウム含有アセトニトリル/水)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(11.2 mg)を黄色の固形物として、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(17.3 mg)を黄色の固形物として、およびメチル ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(6-(2-((2R)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(6.7 mg)を黄色の固形物として得た(ピロリジン立体中心がこの工程の間にラセミ化されたのか、あるいは前の工程でラセミ化されたのかは不明)。キラルHPLCによる2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ナフタレンの分割においてブロードのピークが示されたが、試みた条件下で個々のジアステレオマーを分割することはできなかった。
【０４８１】
実施例24についての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.420分; m/z 817.59 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.14 - 9.06 (m, 2H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.37 - 8.29 (m, 2H), 8.18 - 8.11 (m, 2H), 5.59 - 5.30 (m, 2H), 4.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 6H), 2.57 - 2.01 (m, 10H), 1.07 - 0.92 (m, 12H).
【０４８２】
実施例25Aについての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.507分; m/z 817.56 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 9.14 - 9.02 (m, 2H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 - 3.81 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.62 - 1.97 (m, 10H), 1.09 - 0.46 (m, 12H).
【０４８３】
実施例25Bについての分析データ:  LC-MS 保持時間 1.562分; m/z 817.58 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０４８４】
【化３２８】
0005847284.tif 000352
実施例26
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(114 mg, 0.301 mmol)を、DMF(5 mL)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(175 μL, 1.0 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(65 mg, 0.30 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(2S)-2,1-ピロリジンジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのTFA塩(51.5 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.117分; m/z 897.31 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.27 (ブロードのs, 2H), 8.10 - 8.18 (m, 4H), 8.01 - 8.07 (m, 2H), 7.86 - 7.96 (m, 4H), 5.88 - 5.93 (m, 0.2H), 5.39 (t, J=7.0 Hz, 1.8H), 4.33 - 4.38 (m, 2H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 3.89 - 4.05 (m, 7H), 3.70 (s, 6H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.14 - 2.47 (m, 6.5H), 1.94 - 2.12 (m, 2.5H), 1.32 - 1.69 (m, 8H).
【０４８５】
【化３２９】
0005847284.tif 000353
実施例27
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(87 mg, 0.23 mmol)を、DMF(3 mL)中のメチル ((1S)-2-メチル-1-(((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート(50 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(133 μL, 0.76 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(50 mg, 0.23 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(5-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(36 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.177分; m/z 855.30 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 - 8.30 (m, 1.8H), 8.20 (ブロードのs, 0.2H), 8.07 - 8.17 (m, 4H), 8.00 - 8.06 (m, 1.8H), 7.98 (ブロードのs, 0.2H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 5.86 (m, 0.1H), 5.35 - 5.44 (m, 1.8H), 5.25 - 5.31 (m, 0.1H), 4.36 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 4.31 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.15 (ブロードのs, 1.5H), 3.87 - 4.05 (m, 4H), 3.69 (ブロードのs, 6H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 2.96 - 3.23 (m, 2H), 2.61 - 2.77 (m, 2.5H), 2.21 - 2.47 (m, 6H), 1.95 - 2.16  (m, 2H), 1.33 - 1.69 (m, 3.5H), 1.00 - 1.05 (m, 0.3H), 0.94 - 0.99 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 2.7H).
【０４８６】
【化３３０】
0005847284.tif 000354
実施例28
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(36.6 mg, 0.096 mmol)を、DMF(2 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-6-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールのTFA塩(29 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(56 μL, 0.32 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(21 mg, 0.10 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。その後、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/アセトニトリル/TFA)により精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(16.3 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.023分; m/z 847.31 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.29 (d, J=12.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 3H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 5.37 (dd, J=7.9, 6.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.39 (m, 2H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 3.88 - 4.04 (m, 7H), 3.65 - 3.77 (m, 6H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m, 6.5H), 2.01 (ブロードのs, 2.5H), 1.57 - 1.69 (m, 2.5H), 1.35 - 1.53 (m, 6.5H).
【０４８７】
【化３３１】
0005847284.tif 000355
実施例29
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(57.6 mg, 0.152 mmol)を、DMF(4 mL)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(47 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(88 μL, 0.51 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(26.5 mg, 0.152 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/酢酸アンモニウム)により再精製し、最後に逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(33.3 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.237分; m/z 789.29 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 3H), 5.69 - 5.72 (m, 0.2H), 5.24 - 5.35 (m, 1.8H), 4.27 (dd, J=7.2, 2.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 3.67 - 3.76 (m, 6H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.14 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 0.86 - 1.06 (m, 12H).
【０４８８】
【化３３２】
0005847284.tif 000356
実施例30
ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(54.6 mg, 0.144 mmol)を、DMF(5 mL)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン(25 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(84 μL, 0.48 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(31.2 mg, 0.144 mmol)の撹拌した溶液に加え、得られた混合液を周囲条件で4時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により精製し、逆相HPLC(水/アセトニトリル/酢酸アンモニウム)により再精製し、最後に逆相HPLC(水/メタノール/TFA)により再精製して、ジメチル (2,6-ナフタレンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートのTFA塩(8.2 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.220分; m/z 461.3 [1/2 M+H+].  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間1分および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは90％アセトニトリル/10％水/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.28 (ブロードのs, 2H), 8.07 - 8.18 (m, 4H), 8.00 - 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.96 (m, 4H), 5.23 - 5.31 (m, 2H), 4.59 - 4.67 (m, 2H), 3.85 - 4.01 (m, 6H), 3.70 (s, 6H), 3.28 - 3.44 (m, 4H), 2.71 - 2.80 (m, 2H), 2.58 (ddd, J=13.2, 6.5, 6.3 Hz, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 4H), 1.41 - 1.65 (m, 8H), 1.13 (ブロードのs, 2H), 0.97 (ブロードのs, 2H).
【０４８９】
【化３３３】
0005847284.tif 000357
実施例31
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(47.6 mg, 0.125 mmol)を、DMF(0.7 mL)およびTEA(0.047 mL, 0.33 mmol)中の2,6-ビス((2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)ナフタレンTFA塩(38 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(22 mg, 0.13 mmol)に加え、該澄明な黄色の溶液を終夜室温においた。該反応液を、MeOH(1mL)で希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(15〜100％ MeOH/水/TFAバッファー)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(37.1 mg)を薄黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.530分; m/z 759.61 (MH-).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０４９０】
【化３３４】
0005847284.tif 000358
実施例32
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
4,4'-(2,6-ナフタレンジイル)ビス(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール)のTFA塩(21 mg, 0.025 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(12.9 mg)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.043 mL, 0.246 mmol)に溶解させた。次いで、HATU(28.0 mg, 0.074 mmol)を加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、該粗生成物をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u  0〜90％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-((6-((2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-2-ナフチル)エチニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(10.4 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.158分; m/z 713.60 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.31 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 - 8.03 (m, 2H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 5.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J=7.02 Hz, 2H), 4.14 (t, J=10.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.53 - 2.67 (m, 2H), 2.31 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 0.88 - 1.08 (m, 12H).
【０４９１】
【化３３５】
0005847284.tif 000359
実施例33
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(120 mg, 0.316 mmol)を、DMF(5 mL)およびDIEA(0.18 mL, 1.1 mmol)中の2-((2S)-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールTFA塩(50 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(68.7 mg, 0.316 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u  10〜90％ MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u  10〜100％ACN -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(96 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.207分; m/z 873.63 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 5 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 1H), 7.94 - 8.03 (m, 4H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.80 - 7.90 (m, 3H), 5.74 (ブロードのs, 0.2H), 5.23 - 5.35 (m, 1.8H), 4.32 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=9.5, 7.3 Hz, 6H), 3.69 (s, 6H), 3.31 - 3.48 (m, 4H), 2.55 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 6H), 1.92 - 2.10 (m, 2H), 1.63 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.54 (m, 6H).
【０４９２】
【化３３６】
0005847284.tif 000360
実施例34
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(57 mg, 0.150 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.078 mL, 0.50 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(25 mg, 0.050 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(33 mg)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u  10〜100％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(27 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.280分; m/z 897.65 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 - 8.32 (m, 2H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 4H), 7.84 - 7.93 (m, 4H), 5.12 - 5.23 (m, 2H), 4.62 (dd, J=7.6, 4.0 Hz, 2H), 3.92 - 4.00 (m, 4H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.35 - 3.46 (masked with メタノール, m, 4H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 2H), 2.00 - 2.15 (m, 4H), 1.42 - 1.65 (m, 6H), 1.06 - 1.17 (m, 2H), 0.84 - 0.93 (m, 2H).
【０４９３】
【化３３７】
0005847284.tif 000361
実施例35
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(57 mg, 0.150 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.070 mL, 0.40 mmol)中の(1R,3S,5R)-3-(5-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(25 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(26 mg, 0.15 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u  10〜100％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(34.8 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.402分; m/z 813.69 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 3H), 5.16 (ddd, J=11.6, 9.2, 7.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.75 (m, 6H), 2.67 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (dq, J=12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.91 (ブロードのs, 2H).
【０４９４】
【化３３８】
0005847284.tif 000362
実施例36
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(32.7 mg, 0.086 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.059 mL, 0.34 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンの塩酸塩(25 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(15 mg, 0.086 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(8.3 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.88分; m/z  838 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 - 8.80 (1H, m), 8.49 - 8.62 (1H, m), 7.45 - 8.48 (9H, m), 5.21 - 5.52 (2H, m), 4.50 - 4.68 (2H, m), 3.82 - 4.13 (2H, m), 3.70 - 3.79 (2H, m), 3.68, 3.66 (6H, s, s), 2.48 - 2.83 (3H, m), 2.02 - 2.28 (3H, m), 1.09 - 1.30 (2H, m), 0.83 - 1.08 (14H, m).
【０４９５】
【化３３９】
0005847284.tif 000363
実施例37
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(25 mg, 0.066 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.045 mL, 0.26 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリンのTFA塩(28 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(11.5 mg, 0.066 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノキサリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(27 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.94分; m/z  839  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (TFA塩, 400 MHz, MeOD) δ ppm  9.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (見かけ上のdd, J=9.0, 6.8 Hz, 2H), 4.60 (見かけ上のd, J=6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 6H).
【０４９６】
【化３４０】
0005847284.tif 000364
実施例38
ジメチル (2,6-キノキサリンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(25.9 mg, 0.068 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.046 mL, 0.27 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノキサリンのTFA塩(29 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(14.8 mg, 0.068 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノキサリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(32.5 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間  1.74分; m/z  462  [1/2 M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (TFA塩, 400 MHz, MeOD) δ ppm  9.53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (ブロードのs, 1H), 8.08 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (見かけ上のdd, J=8.8, 6.8 Hz, 2H), 4.63 (見かけ上のd, J=7.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 6H), 3.69 (s, 6H), 3.44 - 3.29 (m, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 4H), 1.68 - 1.37 (m, 8H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
【０４９７】
【化３４１】
0005847284.tif 000365
実施例39
ジメチル (2,6-キノリンジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(34.0 mg, 0.089 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.061 mL, 0.350 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンの塩酸塩(26 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(19.4 mg, 0.089 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(6.0 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.65分; m/z 462  [1/2 M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.23 - 8.45 (5H, m), 8.17 (1H, s), 8.01 - 8.12 (1H, m), 7.88 - 7.97 (2H, m), 5.27 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.33 - 4.68 (2H, m), 3.84 - 4.02 (6H, m), 3.69 (6H, s), 3.35 - 3.47 (4H, m), 2.67 - 2.81 (2H, m), 2.49 - 2.64 (2H, m), 1.91 - 2.21 (4H, m), 1.35 - 1.71 (8H, m), 1.07 - 1.17 (2H, m), 0.85 - 1.00 (2H, m).
【０４９８】
【化３４２】
0005847284.tif 000366
実施例40
メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(45 mg, 0.118 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.070 mL, 0.40 mmol)中の4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール (20 mg) and (S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(25.6 mg, 0.118 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18  column 30 X 100 mm 5u  10〜100％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u  10〜100％ACN -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((2S)-2-(4-クロロ-5-(4-(6-(2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(12.9 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.595分; m/z 907.39 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.20 - 8.28 (m, 2H), 8.09 - 8.12 (m, 1H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 8.00 (m, 3H), 7.87 - 7.91 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 5.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 - 5.14 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 1H), 3.85 - 4.00 (m, 6H), 3.63 - 3.69 (m, 6H), 3.32 - 3.43 (m, 4H), 2.57- 2.64(m, 1H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.32 (m, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 2.09 (m, 2H), 1.34 - 1.64(m, 8H).
【０４９９】
【化３４３】
0005847284.tif 000367
実施例41
メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(45 mg, 0.118 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.070 mL, 0.40 mmol)中の4-クロロ-2-((S)-ピロリジン-2-イル)-5-(4-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール(20 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(20.7 mg, 0.118 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18  column 30 X 100 mm 5u  10〜100％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u  10〜100％ACN -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((2S)-1-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(3.6 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.715分; m/z 823.49 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.24 - 8.29 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 - 8.15 (m, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 1H), 7.81 - 8.01 (m, 7H), 5.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.12 (見かけ上のt, J=7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 2H), 3.57 - 3.74 (m, 6H), 2.56 - 2.67 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.28 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 4H), 0.90 - 1.09 (m, 12H).
【０５００】
【化３４４】
0005847284.tif 000368
実施例42
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(103 mg, 0.271 mmol)を、DMF(3 mL)およびDIEA(0.16 mL, 0.90 mmol)中の2-((S)-ピロリジン-2-イル)-7-(6-(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール(45 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(58.8 mg, 0.271 mmol)の溶液に加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、プレパラティブHPLC (Waters Sunfire C18  column 30 X 100 mm 5u  10〜100％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製し、次いでHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u  0〜90％ACN -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により再精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(8.7 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.307分; m/z 897.67 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 - 8.57 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.15 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 5.43 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.40 (m, 2H), 4.19 (ブロードのs, 2H), 3.88 - 4.07 (m, 6H), 3.70 (d, J=1.5 Hz, 6H), 3.26 - 3.45 (メタノールと重複, m, 4H), 2.57 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.42 (m, 3H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 1.93 - 2.10 (m, 2H), 1.58 - 1.68 (m., 2H), 1.34 - 1.58 (m, 6H).
【０５０１】
【化３４５】
0005847284.tif 000369
実施例43
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(7-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(24.5 mg, 0.065 mmol)を、DMF(1 mL)およびDIPEA(0.044 mL, 0.252 mmol)中の2,6-ビス(2-((S)-ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)キノリンのTFA塩(30 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(11.3 mg, 0.065 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6,6'-(キノリン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(34 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.82分; m/z 814  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.21 - 8.43 (5H, m), 8.18 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.88 - 7.96 (2H, m), 5.40 (2H, t, J=7.03 Hz), 4.31 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.09 - 4.21 (2H, m), 3.91 - 4.06 (2H, m), 3.68 (6H, s), 2.58 - 2.73 (2H, m), 2.20 - 2.49 (6H, m), 2.02 - 2.19 (2H, m), 0.96 (6H, dd, J=6.8, 1.8 Hz), 0.90 (6H, dd, J=6.7, 1.6 Hz).
【０５０２】
【化３４６】
0005847284.tif 000370
実施例44
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(82 mg, 0.22 mmol)を、DMF(3 mL)中の6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(34 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(37.8 mg, 0.216 mmol)およびDIEA(0.13 mL, 0.72 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 ml)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u  10〜80％ ACN-水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(49.8 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.357分; m/z 787.65 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.29 (d, J=10.7 Hz, 2H), 8.07 - 8.19 (m, 3H), 7.94 - 8.05 (m, 3H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=12.4, 6.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.91 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.67 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.61 (m, 2H), 2.07 - 2.27 (m, 4H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 6H), 0.88 - 1.00 (m, 8H).
【０５０３】
【化３４７】
0005847284.tif 000371
実施例45
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(82 mg, 0.216 mmol)を、DMF(3 mL)中の6-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(34 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(46.9 mg, 0.216 mmol)およびDIEA(0.13 mL, 0.72 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 ml)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5u  10〜80％ ACN-水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(38 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.240分; m/z 871.66 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.30 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.08 - 8.18 (m, 3H), 8.04 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 5.27 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 3.84 - 4.01 (m, 6H), 3.70 (s, 6H), 3.35 - 3.45 (m, 4H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.61 (m, 2H), 2.03 - 2.20 (m, 4H), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.40 - 1.56 (m, 6H), 1.07 - 1.17 (m, 2H), 0.97 (ブロードのs, 1H), 0.91 (ブロードのs, 1H).
【０５０４】
【化３４８】
0005847284.tif 000372
実施例46
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(22.7 mg, 0.060 mmol)を、DMF(3 mL)中の6,6'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフチルのTFA塩(22 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(10.5 mg, 0.060 mmol)およびDIEA(0.035 mL, 0.20 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 ml)および水(2 mL)で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 column 30 X 100 mm 5u  10〜80％ MeOH-水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6'-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,2'-ビナフタレン-6-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(15.6 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.765分; m/z 482.68 (1/2 M+H+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm  8.36 (s, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.12 - 8.18 (m, 4H), 8.11 (s, 2H), 8.05 (見かけ上のt, J=8.6 Hz, 4H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.12 - 2.26 (m, 4H), 1.13 - 1.21 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.99 (ブロードのs, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6H).
【０５０５】
【化３４９】
0005847284.tif 000373
実施例47
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1,5-ナフチリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(8.7 mg, 0.023 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.017 mL, 0.099 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジンのTFA塩(12 mg, 9.93 μmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(4.2 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (2S,2'S)-1,1'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(1,5-ナフチリジン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(3-メチル-1-オキソブタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(5.6 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.91分; m/z 420  [1/2 M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 - 8.67 (4H, m), 8.48 (2H, dd, J=8.8, 1.3 Hz), 8.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.29 (2H, dd, J=9.2, 6.7 Hz), 4.60 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.84 - 3.92 (2H, m), 3.68 (6H, s), 2.69 - 2.80 (2H, m), 2.51 - 2.62 (2H, m), 2.07 - 2.27 (4H, m), 1.10 - 1.21 (2H, m), 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 0.95 - 1.00 (2H, m), 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz).
【０５０６】
【化３５０】
0005847284.tif 000374
実施例48
ジメチル (1,5-ナフチリジン-2,6-ジイルビス(1H-ベンゾイミダゾール-5,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
HATU(8.68 mg, 0.023 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.016 mL, 0.089 mmol)中の2,6-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,5-ナフチリジンのTFA塩(12 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(5.0 mg, 0.023 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で3時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、ジメチル (1S,1'S)-2,2'-((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(6,6'-(1,5-ナフチリジン-2,6-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-2,1-ジイル)ジカルバメートのTFA塩(11 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.73分; m/z  462  [1/2 M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 - 8.68 (4H, m), 8.50 (2H, dd, J=8.8, 1.51 Hz), 8.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.28 (2H, dd, J=9.3, 6.8 Hz), 4.64 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.84 - 4.02 (6H, m), 3.69 (6H, s), 3.35 - 3.46 (4H, m), 2.75 (2H, dd, J=13.7, 9.2 Hz), 2.58 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.99 - 2.22 (4H, m), 1.36 - 1.69 (8H, m), 1.07 - 1.19 (2H, m), 0.96 (2H, m).
【０５０７】
【化３５１】
0005847284.tif 000375
実施例49
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(76 mg, 0.20 mmol)を、DMF(3 mL)中の2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール(34 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(35.2 mg, 0.201 mmol)およびDIEA(0.12 mL, 0.67 mmol)の溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(41.3 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.717分; m/z 821.58 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.01 - 8.13 (m, 4H), 7.84 - 7.98 (m, 3H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (m, 3H), 2.77 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.6, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 2.26 (m, 3H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 2H), 0.89 - 1.09 (m, 13H), 0.80 - 0.84 (m, 1H).
【０５０８】
【化３５２】
0005847284.tif 000376
実施例50
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(45.0 mg, 0.118 mmol)を、DMF(3 mL)中の2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール(20 mg, 0.039 mmol)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(25.7 mg)およびDIEA(0.069 mL, 0.39 mmol)の溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(28.1 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.597分; m/z 905.67 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm 5mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (s, 2H), 8.02 - 8.13 (m, 4H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 5.27 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.88 - 4.02 (m, 5H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.36 - 3.49 (m, 4H), 2.77 (dd, J=13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.7, 6.7, 6.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.53 (m, 2H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.40 - 1.70 (m, 4H), 1.08 - 1.20 (m, 2H), 0.94 - 1.00 (m, 1H), 0.80 - 0.84 (m, 1H).
【０５０９】
【化３５３】
0005847284.tif 000377
実施例51
メチル ((1S)-1-(((1S,3R,5S)-3-(4-(6-(3-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(47.8 mg, 0.126 mmol)を、DMF(3 mL)中の(1R,3S,5R)-3-(4-(3-(6-(2-((1S,3R,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンのTFA塩(40 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(22 mg, 0.13 mmol)およびDIEA(0.073 mL, 0.42 mmol)の混合液に加え、得られた混合液を周囲温度で2時間撹拌した。該反応混合液をメタノール(2 mL)および水(2 mL)で希釈し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を、逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)によりある程度精製し、次いで逆相HPLC(水/アセトニトリル, 0.1％TFA)により再精製して、メチル ((1S)-1-(((1S,3R,5S)-3-(4-(6-(3-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(45 mg)を白色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.458分; m/z 813.30 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, J=4.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.13 - 5.20 (m, 2H), 4.57 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.1 Hz, 6H), 2.67 - 2.77 (m, 2H), 2.51 (dq, J=13.7, 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 2.10 (dq, J=13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 1.03 (dd, J=6.7, 4.6 Hz, 6H), 0.95 (dd, J=6.7, 3.4 Hz, 6H), 0.92 (dd, J=5.3, 2.0 Hz, 2H).
【０５１０】
【化３５４】
0005847284.tif 000378
実施例52
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(13.16 mg, 0.035 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.024 mL, 0.135 mmol)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(14 mg, 0.015 mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(6.1 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.8 mg,)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.77分; m/z 789  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 2.45 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 2.27 (m, 4H), 1.07 - 1.21 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 0.93 (dd, J=6.3, 5.8 Hz, 6H).
【０５１１】
【化３５５】
0005847284.tif 000379
実施例53
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(15.0 mg, 0.040 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(0.027 mL, 0.16 mmol)中の2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(16 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(8.6 mg, 0.040 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAcバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(2-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(14.5 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.58分; m/z  873  [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.27 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 - 4.03 (m, 4H), 3.73 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.32 - 3.47 (m, 4H), 2.50 - 2.61 (m, 3H), 2.40 - 2.49 (m, 1H), 1.99 - 2.16 (m, 4H), 1.51 - 1.72 (m, 6H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.76 - 0.92 (m, 2H).
【０５１２】
【化３５６】
0005847284.tif 000380
実施例54
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(157 mg, 0.413 mmol)を、DMF(4 mL)中のメチル (S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(130 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(90 mg, 0.41 mmol)およびDIEA(0.36 mL, 2.1 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去した。該物質を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)で精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(194 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.307分; m/z 829.27 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.67 (m, 1H), 4.58 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.87 - 4.01 (m, 3H), 3.82 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 6H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 2.74 (td, J=13.3, 9.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.04 - 2.24 (m, 4H), 1.40 - 1.60 (m, 4H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.99 (m, 5H).
【０５１３】
【化３５７】
0005847284.tif 000381
実施例55
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(100 mg, 0.263 mmol)を、DMF(4 mL)中のメチル (S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルカルバメート(118 mg)、(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(46.2 mg, 0.263 mmol)およびDIEA(0.31 mL, 1.8 mmol)の溶液に加え、該反応液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液をMeOH(2 mL)および水(2 mL)で希釈した。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)で精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(55.3 mg)を得た。  LC-MS 保持時間 1.320分; m/z 829.42 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (s, 1H) 8.29 (s, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 3H), 8.04 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=9.3, 6.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=9.2, 7.3 Hz, 2H), 3.96 (td, J=10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.92 (m, 2H), 3.64 - 3.77 (m, 6H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 2.74 (ddd, J=19.3, 13.5, 9.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.62 (m, 2H), 2.06 - 2.26 (m, 4H), 1.45 - 1.63 (m, 4H), 1.06 - 1.22 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 - 1.01 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 - 091 (m, 1H).
【０５１４】
【化３５８】
0005847284.tif 000382
実施例56
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
NCS(14.98 mg, 0.112 mmol)を、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート(93 mg)／DMF溶液に加え、該反応混合液を50℃(油浴温度)で2時間加熱した。該粗反応混合液を逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)で精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(102.8 mg)を得た。  LC-MS 保持時間 1.648分; m/z 863.32 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (ブロードのs, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 3H), 7.85 - 7.94 (m, 3H), 5.28 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 3H), 3.66 - 3.77 (m, 7H), 3.35 - 3.44 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.8, 6.8, 6.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 2.22 (m, 4H), 1.44 - 1.63 (m, 4H), 1.13 (dt, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 - 1.02 (m, 4H), 0.83 (d, J=1.8 Hz, 1H).
【０５１５】
【化３５９】
0005847284.tif 000383
実施例57
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
NCS(10.31 mg, 0.077 mmol)を、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(64 mg)／DMF(2 mL)溶液に加え、該反応混合液を50℃で2時間加熱した。該粗反応混合液を、逆相HPLC(水/メタノール, 0.1％TFA)で精製し、逆相HPLC(水/ACN, 0.1％TFA)で再精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(6-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-2-ナフチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(44.7 mg)を黄褐色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.63分; m/z 863.39 (MH+).  LCデータは、Waters Sunfire C18 4.6 x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (TFA塩, 500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (ブロードのs, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 4H), 7.86 - 7.95 (m, 3H), 5.28 (dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 5.08 (t 見かけ上, J=7.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.65 - 3.74 (m, 6H), 3.36 - 3.46 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.7, 9.2 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=13.7, 6.7, 6.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=7.8, 3.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 3H), 1.41 - 1.51 (m, 1H), 1.09 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 1.06 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (ブロードのs, 1H).
【０５１６】
【化３６０】
0005847284.tif 000384
実施例58
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
HATU(5.64 mg, 0.015 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(10.13 μL, 0.058 mmol)中の6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンTFA塩(6.0 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(3.2 mg)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(5.5 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.60分; m/z 873 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=95％水/5％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム.  溶媒B=5％水/95％メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=2分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.41 - 8.50 (m, 2H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 - 5.33 (m, 3H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 3.81 - 4.04 (m, 6H), 3.62 - 3.77 (m, 6H), 3.34 - 3.46 (m, 4H), 2.65 - 2.82 (m, 2H), 2.45 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 2.22 (m, 4H), 1.40 - 1.65 (m, 8H), 1.03 - 1.17 (m, 2H), 0.83 - 0.98 (m, 2H).
【０５１７】
【化３６１】
0005847284.tif 000385
実施例59
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
HATU(5.64 mg, 0.015 mmol)を、DMF(0.5 mL)およびDIPEA(10.13 μL, 0.058 mmol)中の6-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-2-(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)キノキサリンのTFA塩(6.0 mg)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(2.60 mg, 0.015 mmol)の溶液に加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をプレパラティブHPLC(0.1％TFAバッファー含有H2O-MeOH)により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-キノキサリニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(3.6 mg)を黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.75分; m/z  789 [M+H]+.  (カラム PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10.  溶媒A=90％水:10％メタノール:0.1％TFA.  溶媒B=10％水:90％メタノール:0.1％TFA.  流速=4 mL/分.  開始％B=0.  最終％B=100.  グラジエント時間=3分.  波長=220).  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.41 - 8.48 (m, 2H), 8.30 (d, J=1.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.33 (m, 1H), 5.16 - 5.24 (m, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 3.78 - 3.91 (m, 2H), 3.68 (d, J=1.0 Hz, 6H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 2.46 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 2.26 (m, 4H), 1.07 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 6H), 0.94 - 1.01 (m, 2H), 0.92 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 6H).
【０５１８】
【化３６２】
0005847284.tif 000386
実施例60
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
【化３６３】
0005847284.tif 000387
実施例62
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
【化３６４】
0005847284.tif 000388
実施例63
メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート
NCS(13.0 mg, 0.097 mmol)を、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(6-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメート(79 mg)／DMF(2 mL)溶液に室温にて加え、該混合液を50℃で16時間加熱した。該粗生成物を、プレパラティブHPLC(TFA)（Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5uを使用、30〜90％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出）により精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(20.2 mg)を黄色の固形物として、ならびに2つのモノクロリド生成物の混合物を得て、それを、CHIRALPAK（登録商標） IB カラムでのSFCにより分離した後、プレパラティブHPLC(TFA)（Waters Sunfire C18 column 30 X 150 mm 5uを使用、25〜100％MeOH -水 + 0.1％TFAのグラジエントで溶出）により個々に再精製して、メチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.1 mg)を黄色の固形物として、およびメチル ((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(4-クロロ-5-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)カルボニル)-2-メチルプロピル)カルバメートのTFA塩(11.4 mg)を黄色の固形物として得た。
【０５１９】
実施例60について:  LC-MS 保持時間 2.133分; m/z 883.35 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (s, 2H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.95 (m, 6H), 5.08 (td, J=9.1, 6.0 Hz, 2H), 4.59 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.44 - 2.57 (m, 4H), 2.13 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 1.05 (dd, J=6.7, 1.5 Hz, 6H), 0.91 - 1.02 (m, 6H), 0.79 - 0.87 (m, 2H).
【０５２０】
実施例62について:  LC-MS 保持時間 1.745分; m/z 847.33 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (s, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.89 - 7.94 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.15 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.69 (d, J=3.1 Hz, 6H), 2.72 (dd, J=13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.54 (m, 3H), 2.14 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m, 2H), 1.00 - 1.08 (m, 6H), 0.96 (t, J=7.6 Hz, 6H), 0.92 (ブロードのs, 1H), 0.83 (ブロードのs, 1H).
【０５２１】
実施例63について:  LC-MS 保持時間 1.753分; m/z 847.32 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 3H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.69 (d, J=4.6 Hz, 6H), 2.73 (dd, J=13.4, 9.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.56 (m, 3H), 2.14 - 2.25 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.09 - 1.18 (m, 2H,) 1.00 - 1.08 (m, 6H), 0.96 (t, J=6.4 Hz, 6H), 0.92 (ブロードのs, 1H) 0.78 - 0.85 (m, 1H).
【０５２２】
【化３６５】
0005847284.tif 000389
実施例61
メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメート
中間体106の製造と同様のカップリング反応を介して、中間体105および適切なボロン酸(適切な出発物質を用いて中間体66と同様の方法で製造)を反応させることにより、メチル ((1S)-2-((1R,3S,5R)-3-(4-(6-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタノイル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-ナフチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバメートのTFA塩(91 mg)を淡黄色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 1.362分; m/z 855.31 (MH+). LCデータは、Waters Sunfire 5u C18 4.6x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％TFAであって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％TFAであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 4H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 2H).
【０５２３】
スキーム29
【化３６６】
0005847284.tif 000390
【化３６７】
0005847284.tif 000391
中間体114a
1-(4-(6-アセチルナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン
炭酸ナトリウム(5.43 g, 51.3 mmol)／水(35 mL)溶液を、トルエン(35.0 mL)およびエタノール(35.0 mL)中の1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(2.554 g, 10.25 mmol)および4-アセチルフェニルボロン酸(2.017 g, 12.30 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液に窒素を15分間バブルした。その後、Pd(PPh3)4(0.237 g, 0.205 mmol)を加え、該反応液を窒素でフラッシュし、窒素下において95℃で8時間加熱した後、室温で終夜撹拌した。該反応液を高真空下において乾固するまで濃縮し、次いで、DCM(〜200 mL)および水(〜150 mL)間に分配した。その後、有機層を食塩水(〜100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MsSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(〜120 mL)でトリチュレートし、残った固形物をDCMに溶解させ、乾固するまで濃縮した(〜2.7 gのオレンジ色の固形物)。この物質を温EtOAc(80 mL)に溶解させ、冷却した。得られた固形物を濾過により集め、Et2Oですすいで、1-(4-(6-アセチルナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(1.84 g)を得た。  LC-MS 保持時間 2.443分; m/z 288.98 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 5 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H).
【０５２４】
【化３６８】
0005847284.tif 000392
中間体114b
2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン
臭素(0.669 mL, 13.0 mmol)／DCM(10 mL)溶液を、撹拌した1-(4-(6-アセチルナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(1.827 g, 6.34 mmol)／DCM(30 mL)溶液に加え、該反応液を室温で1日間撹拌した。該反応混合液をDCM(〜20 mL)で希釈し、乾固するまで濃縮して、2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(2.83 g)を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 2.708分; m/z 446.71 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 5 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H).
【０５２５】
【化３６９】
0005847284.tif 000393
中間体115
(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
ヒューニッヒ塩基(1.662 mL, 9.52 mmol)を、アセトニトリル(60 mL)中の2-ブロモ-1-(4-(6-(2-ブロモアセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)エタノン(1.42 g, 3.17 mmol)および(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(1.45 g, 6.34 mmol)の撹拌したスラリーに加えた。該反応液を室温で1日間撹拌し(ゆっくりと澄明になった)、該澄明なオレンジ色の溶液を濃縮し、BIOTAGE（登録商標） Horizon(160g SiO2, 30〜40％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.81 g)をオフホワイト色の固化した泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 3.126分; m/z 765.87  (M+Na).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは10％MeOH/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％MeOH/0.1％トリフルオロ酢酸であった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.99 - 8.11 (m, 5 H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 5.24 - 5.76 (m, 4 H), 4.41 - 4.59 (m, 2 H), 3.93 - 4.11 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 4 H), 2.11 (br. s., 2 H), 1.77 (br. s., 2 H), 1.49 (br. s., 9 H), 1.48 (br. s., 9 H), 1.35 (br. s., 6 H).
【０５２６】
【化３７０】
0005847284.tif 000394
中間体116
tert-ブチル (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート
酢酸アンモニウム(3.76 g, 48.7 mmol)を、撹拌した(2S,5S)-2-(2-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボニルオキシ)アセチル)ナフタレン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル) 1-tert-ブチル 5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.81 g, 2.437 mmol)／トルエン(40 mL)溶液に加え、該スラリーを室温で10分間撹拌した後、100℃で12時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮して、残渣をDCM(〜150 mL)および1/2飽和NaHCO3(水溶液)(〜150 mL)間に分配した。有機層を食塩水(〜100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、固化した茶色の泡状物質まで濃縮して、それをBIOTAGE（登録商標） Horizon(160 g SiO2, 1.5〜3％ MeOH/DCM)により精製して、tert-ブチル (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(1.46 g)を黄-オレンジ色の固化した泡状物質として得た。  LC-MS 保持時間 2.92分; m/z 703.32 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。
【０５２７】
【化３７１】
0005847284.tif 000395
中間体117
2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール
TFA(0.500 mL, 6.49 mmol)を、撹拌したtert-ブチル (2S,5S)-2-(4-(4-(6-(2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5-メチル-1-ピロリジンカルボキシレート(228 mg, 0.324 mmol)／DCE(6 mL)溶液に滴下した。添加の間、沈殿物が生じて撹拌を妨げた。DCM(〜10 mL)を加え、該スラリーを、残りのTFAを加えながら撹拌した。該反応液を室温で30分撹拌し、さらなるTFAを加え(〜0.5 mL)、該反応液を3時間撹拌した。該反応液を濃縮して、2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-4-(4-(6-(2-((2S,5S)-5-メチル-2-ピロリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-ナフチル)フェニル)-1H-イミダゾールのTFA塩(102 mg, 113 mg, 114 mg)をオレンジ色の固形物として得た。  LC-MS 保持時間 2.756分; m/z 503.14 (MH+).  LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 4 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 3分、ホールド時間 1分、および分析時間 4分を用いた（ここで、溶媒Aは5％MeOH/95％H2O/10 mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％H2O/95％MeOH/10 mM酢酸アンモニウムであった）。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS（登録商標） Platformを用いて決定した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (見かけ上のt, J=8.2 Hz, 2 H), 7.85 - 7.95 (m, 6 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.02 (app q, J=8.0 Hz, 2 H), 3.92 (dddd, J=8.7, 7.0, 6.9, 4.8 Hz, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 4 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 1.55 (見かけ上のdd, J=6.7, 4.4 Hz, 6 H).
【０５２８】
スキーム30
【化３７２】
0005847284.tif 000396
【化３７３】
0005847284.tif 000397
中間体118
2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン
臭素(0.682 mL, 13.3 mmol)／DCM(20 mL)溶液を、1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(3.30 g, 13.3 mmol)(＞90％ 純度)／DCM(60 mL)溶液に加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮して、2-ブロモ-1-(6-ブロモナフタレン-2-イル)エタノン(4.35 g)をオフホワイト色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。  LC-MS 保持時間 2.177分; m/z 342.92 (MNa+). LCデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、220 nMの検出波長にてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速 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