(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩、抗酸化剤及び結合剤を含むソリフェナシン錠剤であって、前記結合剤が前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の１重量部に対して０．４〜１０重量部で含まれており、かつ前記結合剤が前記抗酸化剤の１重量部に対して２５〜２００重量部で含まれており、
前記ソリフェナシン錠剤は、溶媒を使用する工程を含まない直接打錠により調製されたものであるソリフェナシン錠剤。
【請求項２】
前記抗酸化剤が、前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の１重量部に対して０．０１〜０．０４重量部で含まれることを特徴とする、請求項１に記載のソリフェナシン錠剤。
【請求項３】
前記抗酸化剤が、ブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソールであることを特徴とする、請求項１に記載のソリフェナシン錠剤。
【請求項４】
前記結合剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする、請求項１に記載のソリフェナシン錠剤。
【請求項５】
前記結合剤が、前記抗酸化剤の１重量部に対して５０〜２００重量部で含まれることを特徴とする、請求項１に記載のソリフェナシン錠剤。
【請求項６】
前記ソリフェナシン錠剤が、崩解剤、滑沢剤、又はコーティング剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載のソリフェナシン錠剤。
【請求項７】
ソリフェナシン錠剤の製造方法において、前記製造方法は、
ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩、抗酸化剤及び結合剤を混合する混合工程、及び
前記混合工程により得られた混合物であって溶媒を含まない混合物を打錠する打錠工程を含み、
前記結合剤が前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の１重量部に対して０．４〜１０重量部で含まれており、かつ前記結合剤が前記抗酸化剤の１重量部に対して２５〜２００重量部で含まれている、ソリフェナシン錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）を含む安定した製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシンは下記化学式１で表わされる化合物であり、ムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用を有すると報告されている。
【０００３】
【化１】
0005993965.tif 000002
一方、前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩は、原料状態で安定しているとしても、製剤化して完成品を製造する過程で生じ得るいくつかの要素によって薬物が経時的に分解されるという問題がある。代表的な例としては、湿式顆粒製造過程で生成された非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩が短期間に容易に酸化し、特に主分解物（ソリフェナシンコハク酸塩の酸化体）が主薬物分解の主な原因であることが報告されている。即ち、工程中の反応温度、ｐＨ、反応時間、混合順序などの様々な工程条件や、ともに混入される賦形剤、結合剤、滑沢剤などの特性によって、主成分との接触時に相互反応が生じるなど、薬物の不安定さによって、好ましい処方や工程を導出するのが容易ではない。
【０００４】
また、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩は、凝集性が強いという点でも製造工程が煩瑣である。特許文献１によると、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩は、直接打錠法では、含量均一性の確保が困難であるだけでなく、打錠時にパンチ（ｐｕｎｃｈ）に付着するなど、制御が困難であるため、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩を含む製剤の製造法としては、湿式造粒法が好ましいと記載されている。
【０００５】
よって、ソリフェナシンコハク酸塩を含むベシケア（登録商標）などの市販製剤は湿式造粒法で製造されており、このように湿式造粒法で製造された製剤の安定性を高めるための様々な方法が提案されてきた。例えば、特許文献１は湿式造粒法で製造されるソリフェナシンコハク酸塩含有製剤において薬物の経時的な分解を抑制するための方法として、非晶質体が占める割合を一定量以下に制御して経時的な分解を抑制したり、又は製造過程中の製剤に含有される水分量の調節、製造後に組成物の加温及び／又は加湿処理によって非晶質体の含有量を抑制することができることを開示している。また、前記特許はソリフェナシン又はその塩を含有する製剤の製造時、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などを結合剤として使用することにより、ソリフェナシンの非晶質化が抑制され、ソリフェナシンの経時的な分解が抑制される製剤を製造することができることを開示している。
【０００６】
また、特許文献２は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の粒子状組成物の製造におけるＴｇが１７４℃以下の結合剤を使用することによって、主成分の安定性を確保できると開示している。
【０００７】
このようにソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩は、凝集性が高いため原料の不安定性が高く、適切な製造方法の選定が非常に難しいことが分かる。従来提案されてきた方法は、一定程度の安定性を期待することはできるが、湿式顆粒工程中に顆粒の水分含有量は、反応時間、混合順序などの様々な工程条件により影響を受けるので、前記水分含有量を調節して非晶質体の割合を一定水準以下に制御することは、大量生産工程に適用した場合、製剤の安定性改善に効果が少ない可能性が高い。
【０００８】
また、湿式顆粒法による製剤化の場合、一般的には、製造工程中に使用される水やアルコールなどの有機溶媒などの相互作用や、これらの溶媒を除去するための加熱などにより主成分が経時的に分解される傾向がある。
【０００９】
さらに、湿式顆粒法上、特定の結合剤を選定及び活用することによってソリフェナシンの経時的な分解を抑制する方法もまた、湿式法による安定性の限界を依然として有している。特に、結合剤として提案されたもののうち、ポリエチレンオキサイドの場合、強酸化剤と配合禁忌であり（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、４ｔｈ）、また、乳糖又はマンニトールがポリエチレンオキサイドと配合された場合、錠剤の保存期間の経過とともに薬物の溶出挙動が変化することがあるので、配合禁忌であることが２００８年のＣＲＳ学会でＤＯＷ社によって発表された内容を通じて公開された（特許文献３参照）。したがって、主に使用される賦形剤の選択可能性を限定するという点でも、ポリエチレンオキサイドの配合は好ましくない。
【００１０】
よって、商業的生産環境において工程制御がより容易でありながら、ソリフェナシン又はその塩の経時的な分解を抑制することができる製剤に対する開発の需要は依然として高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】韓国公開特許第１０−２００７−００１０１３２号公報
【特許文献２】韓国公開特許第１０−２００７−００９８８８９号公報
【特許文献３】韓国公開特許第１０−２０１２−００９３５００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、商業的生産環境における工程制御がより容易であるとともに、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の経時的な分解を抑制することができる製剤を提供することである。また、本発明は湿式顆粒法ではなく、直接打錠法によって製造することのできる製剤の構成及び製造方法を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するために、本発明はソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩、抗酸化剤及び結合剤を含有するソリフェナシン製剤を提供する。
本発明において使用される用語「ソリフェナシン」とは、下記化学式１で表される、化学名（１Ｒ，３’Ｒ）−３’−キノクリニジル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシラートの化合物［ＩＵＰＡＣ化学名：１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル（１Ｒ）−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸塩］を意味する。
【００１４】
【化２】
0005993965.tif 000003
ソリフェナシンはムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用を有しており、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱拘縮や慢性膀胱炎などの泌尿器疾患や慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息や鼻炎などの呼吸器疾患の予防治療剤として有用であると報告されている。
【００１５】
また、本発明において使用される用語「薬学的に許容可能な塩」とは、ソリフェナシン塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩又は第４級アンモニウム塩を意味する。このうち、ソリフェナシンのコハク酸塩が医薬品として提供するのに好ましいだけでなく、本発明によって安定化効果を著しく達成することができるので、特に好ましい。
【００１６】
本発明は、ソリフェナシンの製剤に関し、商業生産環境において工程制御がより容易でありながら、ソリフェナシンの経時的な分解を抑制することができる製剤に関する。ソリフェナシンは凝集性が大きいため、含量の均一性を確保するためには、従来湿式顆粒法を用いてきたが、ソリフェナシンは水分に敏感であるため、湿式顆粒法では、ソリフェナシンの分解を根本的に解決することができない。そこで、本発明では、抗酸化剤と結合剤を製剤の構成要素として含ませることによって、湿式顆粒法ではない直接打錠法においても含量均一性を確保することができ、水分に敏感なソリフェナシンの分解を根本的に解決することができる。
【００１７】
本発明において使用される用語「抗酸化剤」とは、ソリペナシンが製剤内で分解されるのを抑制する物質を意味するもので、特にブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソールを使用することができる。前記抗酸化剤は、前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の１重量部に対して０．０１〜０．０４重量部で含まれることが好ましい。前記０．０１重量未満では、有効成分の分解物の総量に対するソリフェナシン主分解物（以下、Ｆ１とする）の量を０．５％以下に維持させることができず、０．０４重量を超過して使用した場合、人体に毒性を与え得る。
【００１８】
本発明の一実施例（実施例１〜７）によれば、直接打錠法で製造する際に、ソリフェナシンの安定性を維持するための抗酸化剤を含む場合、ソリペナシンの分解産物が著しく減少することを確認することができた。
【００１９】
本発明において使用される用語「結合剤」とは、ソリフェナシンの製剤において結合力を付与する物質を意味し、特にヒドロキシプロピルセルロース、ガム類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、乳糖及びその水和物、微結晶セルロース及びエチルセルロースを使用することができる。特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することができる。本発明で使用される低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）は、ヒドロキシプロポキシ基の含量が５〜１６％で構成された小さなレベルの構造を有するヒドロキシプロピルセルロースを意味する。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの不水溶性の特性により、水溶液との接触時に膨張する現象があるため、直接打錠法において結合力を提供するだけでなく、それ自体が膨張する現象により間接的な崩解剤としての効果も期待できる。また、置換レベルに応じて粒子度が異なるため、直接打錠法において所望の粒子度に選定することができ、結合力を与えることができる。
【００２０】
前記結合剤は、前記ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の１重量部に対して０．４〜１０重量部で含まれることが好ましい。前記０．４重量未満では製剤の打錠時に結合力が低下して圧縮成形されなかったり、製品の硬度が低く製造工程中に破壊したり、商品価値が欠如して生産収率が低下するという問題がある。また、前記１０重量超過の結合剤が使用される場合、生体内の薬物放出パターンが市販の錠剤との生物学的同等性を満たし得ないため、ソリフェナシン含有錠剤としての実用性が阻害されることがある。また、前記結合剤は、前記抗酸化剤の１重量部に対して２５〜３００重量部で含まれることが好ましい。より好ましくは、前記結合剤は、前記抗酸化剤の１重量部に対して５０〜２００重量部で含まれてもよい。前記結合剤と抗酸化剤の含量比が前記範囲から外れた場合には、ソリフェナシンの安定性が確保できなかったり、直接打錠法により引き起こされる問題、例えば含量均一性などの問題を解消することができない。
【００２１】
前記のように、抗酸化剤と結合剤がソリフェナシンの製剤の構成要素として含まれることによって、類縁物質の発生を抑制し、直接打錠法によって製剤を製造することができ、市販製剤と同等なレベルのソリフェナシンの溶出パターンが可能となる。
【００２２】
本発明の一実施例（実施例８〜１１）によれば、抗酸化剤と結合剤を含有するソリフェナシン製剤は、直接打錠法により製造される場合にも、質量偏差が著しく減少することが確認できた。また、本発明の一実施例（実施例１２）によれば、抗酸化剤と結合剤を含有するソリフェナシン製剤は、湿式顆粒法で製造される製剤に相当する程度の含量均一性を示した。これにより、抗酸化剤と結合剤がソリフェナシン製剤の構成要素として含まれることによって、湿式顆粒法で製造された従来のソリフェナシン製剤の問題点を解決できることが確認できた。
【００２３】
また、前記ソリフェナシン製剤は、本発明の効果を損なわない範囲内で、薬学的に許容可能な崩解剤、滑沢剤又はコーティング剤をさらに含むことができる。コーティング剤としては、前記ソリフェナシン製剤の外部表面上にフィルム層を形成することができ、例えば、遮光フィルム層、防湿フィルム層又は糖フィルム層などであってもよい。前記外部フィルム層は水溶性物質で形成されることが好ましく、水溶性フィルム層形成物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール（オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）；カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、米国）及びこれらの混合物を使用することができるが、これに限定されない。
【００２４】
また、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩の一日の投与量を考慮し、前記ソリフェナシン製剤は、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩を０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、最も好ましくは０．５  ｍｇ〜１０ｍｇ含む。
【００２５】
また、本発明は、下記の工程を含むソリフェナシン製剤の製造方法を提供する：
ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩、抗酸化剤及び結合剤を混合する工程（工程１）、及び
前記混合物を打錠する工程（工程２）。
【００２６】
一般的に、主成分の割合が少ない製剤を直接打錠法によって製造する場合、錠剤間の重量偏差や含量均一性の問題が生じる可能性が高く、特にソリフェナシンのように安定性の低い主成分の場合、主成分の安定性に対する要素も考慮する必要があるため、主成分であるソリフェナシンの特性に適した最適な製剤化の方法を見出すことは非常に容易ではない。
【００２７】
本発明では、前記抗酸化剤と結合剤を含有することにより、直接打錠法でも医薬品などの基準及び試験方法の審査依頼書審査規定改正（２００７．７．２食品医薬品安全庁告示第２００７−４７号）及び大韓薬典（第１０改正）において規定する医薬品の含量均一性の基準を満たすと同時に、薬物の分解産物と含量減少が生じない安定した組成物を提供する。本発明に従った直接打錠法による製剤の製造は、湿式顆粒法による製剤の製造よりも製造工程が単純で、大量生産工程に有利である。よって、前記ソリフェナシン製剤の製造方法では、溶媒を含まないことを特徴とする。
【００２８】
本発明ではソリフェナシン又はその塩を含む安定した医薬品の組成物を構成するために、製造工程上使用される粉砕機は、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェット粉砕機、コロイドミル、電動メッシュ、オシレーター、コーミルなどが挙げられるが、通常製薬学的に粉砕することができる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
【００２９】
粉砕に連続的に使用される各成分の混合装置としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナ混合機、高速撹拌混合機などが挙げられるが、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段のとも特に制限されない。
【００３０】
打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常通常製薬学的に圧縮成形物（好適には錠剤）が製造される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
【発明の効果】
【００３１】
本発明に従い、直接打錠法の単純化された製造工程によって、ソリフェナシン又はその薬学的に許容可能な塩を含有するソリフェナシン製剤を製造することができ、ソリフェナシン製剤の安定性も優れている。さらに、主成分の凝集力が高く、製剤中の主成分が占める割合が少なく、直接打錠法による製造にもかかわらず、抗酸化剤及び結合剤を使用することによって、製剤の含量均一性に優れ、重量偏差の問題がないという特徴がある。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１ａ】本発明による実施例８〜１１の溶出試験結果を対照薬（ベシケア（登録商標）錠）の溶出試験結果と比較して示したものである。
【図１ｂ】本発明による実施例１２と比較例３の溶出試験結果を対照薬（ベッシケア（登録商標）錠）の溶出試験結果と比較して示したものである。
【図２】本発明による実施例１３の溶出試験結果を対照薬（ベシケア（登録商標）１０ｍｇ）の溶出試験結果と比較して示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、下記の実施例及び実験例により本発明をより詳細に説明する。しかしながら、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであり、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
錠剤の製造のために、ソリフェナシンコハク酸塩１６．６５ｇ、ブチルヒドロキシトルエン０．５ｇ及び乳糖１００．０ｇを倍散混合した後、３０メッシュの篩にかける（倍散混合−１）。連続的に微結晶セルロース５０．０ｇと乳糖水和物３２５．３５ｇを混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−２）。
【００３５】
前記倍散混合物１と２を１Ｋｇの混合機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ  ４０２／ｃｕｂｅｍｉｘｅｒ）において２００ｒｐｍで１５間混合した後、前記混合物を３０メッシュの篩にかけたステアリン酸マグネシウム７．５ｇと滑沢混合して単発打錠機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ  ４０１）を用いて円形錠剤に打錠した。得られた錠剤中、各成分の含量は下記表１のとおりである。
【００３６】
【表１】
0005993965.tif 000004
実施例２〜７、及び比較例１
組成物内の抗酸化剤の添加に伴う類縁物質又は不純物、若しくは未知の物質の発生程度を評価するために実施例２〜７及び比較例１を製造した。
【００３７】
実施例２〜７及び比較例１の製造のために、ソリフェナシンコハク酸塩１６．６５ｇとブチルヒドロキシトルエン（実施例２〜７に従い０．２５〜０．５ｇ）と乳糖水和物１００．０ｇ及び微結晶セルロース５０．０ｇを倍散混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−１）。連続的に微結晶セルロース１００．０ｇと乳糖水和物（実施例２〜７及び比較例１に従い２１２．３５〜２１２．８５ｇ）を混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−２）。
【００３８】
前記倍散混合物１と２を１Ｋｇ混合機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ  ４０２／ｃｕｂｅｍｉｘｅｒ）において２００ｒｐｍで１５分間混合した後、前記混合物を３０メッシュの篩にかけたステアリン酸マグネシウム７．５ｇと滑沢混合して単発打錠機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ４０１）を用いて円形錠剤に打錠した。出来上がった裸錠をオパドライ（黄色、ｏｐａｄｒｙ  ０３Ｂ５２２９３）でコーティングした。得られた錠剤中の各成分の含量は、表２のとおりである。
【００３９】
【表２】
0005993965.tif 000005
実施例８〜１２、並びに比較例２及び３
本発明による製剤の含量均一性及び溶出パターンを評価するために実施例８〜１１及び比較例２の組成を有する錠剤を製造した。
【００４０】
ソリフェナシンコハク酸塩１６．６５ｇとブチルヒドロキシトルエン０．５ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（実施例８〜１１及び比較例２の各組成に応じて、０．０〜１５０．０ｇ）及びイソマルト９５．０ｇを倍散混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−１）。
【００４１】
連続的に疎水性コロイド状二酸化ケイ素１０．０ｇと乳糖水和物（実施例８〜１１及び比較例２に従い２０７．３５〜３５７．３５ｇ）を混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−２）。
【００４２】
前記倍散混合物１と２を１Ｋｇ混合機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ  ４０２／ｃｕｂｅｍｉｘｅｒ）において２００ｒｐｍで１５分間混合した後、前記混合物を３０メッシュの篩にかけたステアリン酸マグネシウム７．５ｇと滑沢混合して単発打錠機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ４０１）を用いて円形錠剤に打錠した。出来上がった裸錠をオパドライ（黄色、ｏｐａｄｒｙ  ０３Ｂ５２２９３）でコーティングした。得られた錠剤中の各成分の含量は、下記表３のとおりである。
【００４３】
【表３】
0005993965.tif 000006
また、実施例１２と比較例３による錠剤を製造するために、ソリフェナシンコハク酸塩１６．６５ｇ、ブチルヒドロキシトルエン０．５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１２及び比較例３に従い０．０〜１５．０  ｇ）と乳糖水和物（実施例１２及び比較例３に従い１８．３５〜３３．３５ｇ）及びイソマルト３３．３５ｇを倍散混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−１）。
【００４４】
連続的に疎水性コロイド状二酸化ケイ素５．０ｇと乳糖３８８．１５ｇを混合した後、３０メッシュの篩にかけた（倍散混合−２）。
前記倍散混合物１と２を１Ｋｇ混合機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ  ４０２／ｃｕｂｅｍｉｘｅｒ）で２００ｒｐｍで１５分間混合を実施した後、前記混合物を３０メッシュの篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウム１０．０ｇと滑沢混合して単発打錠機（ｅｒｗｅｋａ  ＡＲ４０１  ）を用いて円形錠剤に打錠した。出来上がった裸錠をオパドライ（黄色、ｏｐａｄｒｙ  ０３Ｂ５２２９３）でコーティングした。得られた錠剤中、各成分の含量は、下記表４のとおりである。
【００４５】
【表４】
0005993965.tif 000007
実施例１３
ソリフェナシンコハク酸塩の含量構成比が他のソリフェナシンコハク酸塩含有製剤の溶出を評価するために実施例１３を製造した。製造工程は、実施例１２の製造工程と同様に行い、得られた錠剤中の各成分の含量は、下記表５のとおりである。
【００４６】
【表５】
0005993965.tif 000008
実験例１：製剤の組成による安定性の評価
実施例１〜７及び結合剤が添加された組成物（実施例８）によって製造されたソリフェナシンコハク酸塩含有製剤を、業界で通常使用されるＰＶＣ、ＰＶＤＣ、及びＨＤＰＥ容器に包装した後、厳しい安定性の条件（６０℃／相対湿度８０％）に保管して、初期及び１週間保管、並びに２週間保管及び４週間の類縁物質の変化を分析した。市販中のベシケア（登録商標）５ｍｇコーティング錠を対照薬とし、対照薬に対しても同じ条件で安定性試験を行った。
【００４７】
原料として、ソリフェナシンコハク酸塩の類縁物質または不純物の基準を本実施例に適用しており、その基準及び項目は下記表６のとおりである。
【００４８】
【表６】
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類縁物質の変化は、高速液体クロマトグラフィを用いて分析した。用いたＨＰＬＣ分析条件は以下のとおりである。
【００４９】
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５．０μｍ又は同等のカラム
流量：１．０ｍＬ／分
カラムの温度：約３５℃付近の一定温度
注入量：２０μＬ
測定範囲：１）検液を注入後、４０分間  ２）標準液を注入した後、２０分間
移動相：緩衝液＊／メタノール＝３５／６５
希釈液：移動相
＊緩衝液：リン酸水素ニカリウム３．４ｇを水１０００ｍＬによく溶解させ、トリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え、トリエチルアミンでｐＨ７．５になるようにする。この溶液を０．４５μｍフィルターで濾過し、脱気して使用する。
【００５０】
安定性を評価した結果を下記表７に示した。
【００５１】
【表７】
0005993965.tif 000010
実施例１の場合、裸錠ではあるが、厳しい条件で４週間まで包装材に関係なく含量及び類縁物質がすべて基準に適合し安定していた。しかし、対照薬の場合、ＹＭ−６４２５０類縁物質はＰＶＣ包装（厳しい条件で４週間）及びＨＤＰＥ（４週間）の材質において不適合であることが示され、ＹＭ−２１７８８０類縁物質は、ＰＶＣ包装（厳しい条件で１〜４週間）、ＨＤＰＥ（２、４週間）及びＰＶＤＣ（４週間）の材質において不適合基準で生じた。
【００５２】
実施例２の場合、厳しい条件で２週間、４週間までＨＤＰＥ容器で類縁物質ＹＭ−６４２５０が検出されたが、市販製剤に比べて低く、基準に適合した結果を示した。
全般に、実施例１〜７で使用した抗酸化剤ブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールがソリフェナシンコハク酸塩の安定性を改善させたことが確認できた。また、抗酸化剤及び結合剤が添加された実施例８においても類縁物質のレベルが基準に適合することが確認できた。
【００５３】
しかし、抗酸化剤が添加されていない比較例１及び対照薬の場合、包装材に関係なく、ソリフェナシンコハク酸塩の類縁物質又は不純物、若しくは未知の類縁物質が非常に高いレベルで生成された。したがって、本発明によるソリフェナシンコハク酸塩含有製剤でソリフェナシンコハク酸塩の類縁物質の生成が非常に効果的に抑制されただけでなく、対照薬に比べて優れた安定性を有することを確認することができた。
【００５４】
実験例２：製剤の組成による溶出率の評価
本発明によるソリフェナシンコハク酸塩含有製剤について対照薬（ベシケア（登録商標）５ｍｇ）と比べ溶出率を比較評価した。溶出評価に適用した条件は以下のとおりである。
【００５５】
流出機及び検液のサンプリングの製造社：Ａｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
溶出機のモデル名：７０８−ＤＳ．  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｐｐａｒａｔｕｓ
検液のサンプリングモデル名：Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｓｔａｔｉｏｎ
検液のサンプリング方法：時間別自動検液採取（ａｕｔｏ  ｓａｍｐｌｉｎｇ）
溶出方法：大韓薬典第１０改正、第２法（パドル速度：５０ｒｐｍ）
検液の採取時間：５、１０、１５、３０（及び４５分）
検体数：４錠
溶出媒質：精製水とｐＨ６．８リン酸塩緩衝液
溶出媒質の温度：３７．５℃±０．５
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
【００５６】
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＵＧ−５（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、Ｎｏｍｕｒａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）又はそれと同等のカラム。
カラムの温度：４０℃
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル混合液（６５：３５）
流量：毎分１．０ｍＬ（ソリフェナシンの維持時間が７〜１１分になるように調整する。）
試験時間：約１２分
実験の結果、ｐＨ６．８リン酸塩緩衝液における各製剤毎の溶出率は、下記表８のとおりである。
【００５７】
【表８】
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実施例８〜１１の結果、結合剤の使用量が多いほど溶出率が減少していた。実施例１１の場合、３０分の時点で溶出率が市販製剤である対照薬の８０％に及ばないため、薬物の性質上即時放出が求められるソリフェナシン含有製剤として活用するには、生物学的同等性の面から放出プロファイルが不適合である（食品医薬品安全処医薬品同等性試験基準告示第２０１３−２０１号により市販製剤の平均溶出率が１５〜３０の間に８５％に達した場合、市販製剤の平均溶出率が６０、８５％付近である二つの時点で比較対象薬の平均溶出率が±１５％以内のとき、同等であると判定し得る）。また、平均溶出率の偏差が大きく示される点においても不適合である。
【００５８】
結合剤が全く添加されない場合（比較例２）は、平均溶出率の偏差が大きくなり、製剤の安定した生体内放出を期待するのは困難である。
実験例３：製剤の組成による溶出パターンの評価
実施例８〜１１及び比較例２に従い、直接打錠法によって製造された錠剤の精製水における放出パターンを観察して対照薬の溶出パターンと比較し、その結果を図１ａに示した。溶出を評価するための条件は、実験例２に記載されたものと同じだった。
【００５９】
実施例８〜１０及び比較例２の場合、市販製剤と判定される時点である１５分では５４．８〜８４．８％以内であり、３０間の判定時点では７４．９〜１０４．９％以内であるため、同等な放出プロファイルを有した（食品医薬品安全処医薬品同等性試験基準告示第２０１３−２０１号により、市販製剤の平均溶出率が１５〜３０分の間に８５％に達するとき、市販製剤の平均溶出率が６０、８５％付近である二つの時点での比較対象薬の平均溶出率が±１５％以内である場合、同等であると判定し得る）。
【００６０】
しかし、実施例１１は、１５分では５５．９％と同等であるが、３０分では等価性の範囲である±１５％時点よりも低い７２．２％を示した。従って、生物学的同等性の面から見た組成をソリフェナシン含有製剤として使用するには適していない。
【００６１】
実施例１２と比較例３の溶出パターンを対照薬と比較して評価し、その結果を図１ｂに示した。溶出を評価するための条件は、実験例２に記載されたものと同じであった。
評価した結果、実施例１２は、対照薬と同等レベルの放出プロファイルを示した。しかし、比較例３の溶出率は対照薬に比べて、同等レベルであると認められる範囲を超えている。
【００６２】
ソリフェナシンとして１０ｍｇを含有する組成物（実施例１３）についても、溶出パターンを対照薬と比較して評価した結果、対照薬と同等レベルの放出プロファイルを示した（図２）。溶出を評価するための条件は、実験例２に記載されたものと同様であった。
【００６３】
評価の結果、本発明によるソリフェナシンとして１０ｍｇを含有する製剤についても対照薬と比べて、同等の溶出パターンを確認することができた。
実験例４：含量均一性及び崩解度の評価
様々な組成の実施例間の質量偏差、崩解度を比較評価し、その結果を表９に示した。実施例８〜１１及び比較例２は、すべて同一硬度を有するように製造された。
【００６４】
【表９】
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結合剤が３０％以上添加された実施例１１は、他の実施例に比べて打錠偏差が大きく現れており、他の実施例と比較した際の質量偏差も大きく現れている。結合剤が全く添加されていない比較例２の場合にも、打錠時の個別重量に対する偏差が平均重量±７％前後と非常に大きく現れている。
【００６５】
崩解度、及びｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液媒質において製剤の崩解時間を評価した結果、実施例１１の場合溶出にかなりの時間を要することが確認された。これは主成分であるソリフェナシンコハク酸塩が速効性のために即時放出されなければならないことを考慮した場合、放出パターンとして不適合である。
【００６６】
下記表１０は、実施例１２と比較例３について、市販の対照薬（ベシケア（登録商標）錠）と比べて１錠当りに含まれるソリフェナシンコハク酸塩の含量均一性を比較評価した結果である。含量均一性試験（ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）のために大韓薬典（ＫＰ１０）一般試験法の製剤均一性試験のうち含量均一性試験法に従って試験した。
【００６７】
１）希釈液：水／アセトニトリル混合液＝７／３
２）検液の調製：約１錠を２０ｍＬ容量のフラスコに入れ、希釈液で約８０％を満たした後、検体が崩解されるまで、時々振りながら振盪した後、室温で冷やす。希釈液を加えて２０ｍＬにした後、ＰＶＤＦ  ０．４５ｕｍの膜フィルターで濾過し、検液とする。
【００６８】
３）標準液の調製：ソリフェナシンコハク酸塩標準品５０ｍｇを１００ｍＬ容量のフラスコに正確に採取し、希釈液を標線まで入れ標準液とする。
４）操作及び計算：検液及び標準溶液をそれぞれ１０ｕＬに、含量試験と同一操作条件下で、液体クロマトグラフ法により実施して、次の計算式を用いてコハク酸ソリフェナシンの量を求める。
【００６９】
５）計算式
【００７０】
【数１】
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ＡＴ：検液のクロマトグラムにおけるソリフェナシンコハク酸塩のピーク面積
ＡＳ：標準液のクロマトグラムにおけるソリフェナシンコハク酸塩のピーク面積
ＷＳ：ソリフェナシンコハク酸塩標準品を採取した量（ｍｇ）
Ｃ：この約１錠中ソリフェナシンコハク酸塩の表示量（ｍｇ）
Ｐ：ソリフェナシンコハク酸塩標準品の純度（％）
Ｄ：希釈倍数（５）
【００７１】
【表１０】
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含量均一性試験の結果、結合剤を添加して直接打錠法で製造した実施例１２の製剤均一性及び個々の錠剤に対する含量の結果値は対照薬と同等のレベルであり、結合剤のない組成物（比較例３）に比べてよい結果を示すことが分かる（市販製品のソリフェナシンコハク酸塩の含量基準範囲に対する勧告基準は９３．０〜１０５．０％の範囲である）。
【００７２】
前記結果から、直接打錠法を単純に適用する場合、打錠機のダイ（ｄｉｅ）内に十分に満たされない場合や、混在している顆粒物中で分層又は分極現象により質量偏差が大きい場合や、含量の不均一の発生、スティッキング（ｓｔｉｃｋｉｎｇ）、キャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）などの打錠障害が発生することを確認した。
【００７３】
しかし、本発明の組成を適用する場合、ソリフェナシンコハク酸塩の直接打錠法よりも、打錠障害及び質量偏差などの問題が生じることなく、対照薬と同等レベルの生体内放出を期待し得る製剤を製造できることが確認できた。
【００７４】
高速打錠機を用いて製造する場合、主成分の含量が影響を受けるか否かを評価するために、実施例１２の組成物を高速打錠で製造した後、打錠時間に伴うソリフェナシンコハク酸塩の含量を測定した。高速打錠機は、ピッコラ８ステーション打錠機  （８−ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｉｃｃｏｌｏ  ｒｏｔａｒｙ  ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ  、製造社ＲＩＶＡ）  を用いてタレット（ｔｕｒｒｅｔ）を毎分２５ｒｐｍで回転させて測定時間に打錠される検体をランダムに取得して、３つの錠剤を採取した後、平均含有量試験を実施した。錠剤の取得時間は、初期、５、１０、１５、３０、４５、及び６０分まで行われて終了した。実験結果は、下記表１１のとおりである。高速打法で製造した場合にも、単発打錠機によって製造した場合と同様に、含量の変化はなかった。
【００７５】
【表１１】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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