(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のためのプロセスであって、
溶媒であって、前記溶媒は溶媒混合物であり、第１の溶媒および第２の溶媒を含み、前記第１の溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールであり、前記第２の溶媒はテトラヒドロフランであり、
式［ＲｕＸＹＺ］Ｘの触媒
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
Ｙは２つのホスフィン基を有する二座有機配位子であり、
Ｚはアレーンである）
の存在下で、４−ハロアセト酢酸エステルを水素と反応させることを含み、
モル比、４−ハロアセト酢酸エステル／触媒は少なくとも３５，０００であり、
前記溶媒混合物中の前記４−ハロアセト酢酸エステルの濃度は、少なくとも２５％（ｖ／ｖ）である、プロセス。
【請求項２】
Ｙは式Ｘ’２Ｐ−Ｚ’−ＰＸ’２を有し、式中、
Ｚ’は少なくとも１つの芳香族炭化水素を含み、
残基Ｘ’は互いに独立に選択され、
残基Ｘ’はアリールまたはアラリール基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
Ｙは、式（Ｉ）
【化１】
0006018046.tif 000004
（式中、
Ａｒはアリールまたはアラリール基であり、Ａｒは互いに独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に選択され、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよび１〜１０個の炭素原子を有する有機側鎖から選択されるか、または残基Ｒ１とＲ２とを、および／もしくは残基Ｒ３とＲ４とを、および／もしくは残基Ｒ２とＲ３とを橋架けする環状アルコキシ基である）
を有するか、
あるいは、Ｙは、式（Ｉ）においてビフェニル環がビピリジン構造またはビチオフェン構造で置き換わっていて、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）における位置とは異なり、ヘテロ原子の隣のα位にある、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
Ｙは、ＢＩＮＡＰ、ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）、ＴｕｎｅＰｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＴＩＯＰ、ＢＩＰＨＥＰ、および少なくとも１つのさらなる置換基が少なくとも１つの芳香族環に結合しているそれらの誘導体から選択される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、（Ｓ）−（−）ＢＩＮＡＰ  Ｃｌ（シメン）ＲｕＣｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ｔｅｔｒａ−Ｍｅ−ＢＩＴＩＯＰ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓＲｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌおよび［（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌから選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の、（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のためのプロセスであって、
溶媒の存在下で、
式［ＲｕＸＡｒ’Ｙ］Ｘの触媒
（式中、
Ｘはハロゲンであり、
ＹはＢＩＮＡＰ、またはアルキル基で置換されている少なくとも１つの芳香環を有するＢＩＮＡＰの誘導体であり、
Ａｒ’は、アレーンである）
の存在下で、４−ハロアセト酢酸エステルを水素と反応させることを含む、プロセス。
【請求項７】
前記４−ハロアセト酢酸エステルは、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、１−ブチルエステル、２−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第１の溶媒はエタノールである、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記第２の溶媒に対する前記第１の溶媒の比は５：１〜１：５（ｗ／ｗ）である、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記プロセスはバッチプロセスである、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
反応混合物はさらなる酸または塩基を含まない、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒は、蒸留によって反応混合物から分離され、前記プロセスにおいて再使用される、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記４−ハロアセト酢酸エステルは４−クロロアセト酢酸エチルであり、前記生成物は（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルである、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記触媒は［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌである、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記反応は、５ｂａｒ〜２００ｂａｒの圧力の水素の存在下で、および／または７０℃〜１３０℃の温度で実施される、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
第１の蒸留によって前記溶媒混合物を前記反応混合物から分離した後に、前記４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルが、第２の蒸留によって分離される、請求項１２から請求項１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記４−ハロアセト酢酸エステルは、少なくとも９８％の収率および／または少なくとも９２％ｅｅのエナンチオマー純度で得られる、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｌ−カルニチンの製造のためのプロセスであって、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載のプロセスにおいて、４−クロロアセト酢酸エチルを（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルへと転化することと、そのあとに、（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルをＬ−カルニチンへと転化することとを含む、プロセス。
【請求項１９】
Ｌ−カルニチンの製造方法における、請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載のプロセスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ハロアセト酢酸エステルからの（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類の製造のためのプロセスに関する。また、本発明は、Ｌ−カルニチンの製造にも関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ケトエステル類のエナンチオ選択的水素化は、有機合成による光学活性な３−ヒドロキシエステル類の製造のための重要な工業的プロセスである。光学活性な３−ヒドロキシエステル類は、医薬品、ビタミン類または天然物を製造するための重要な中間体である。例えば、Ｌ−カルニチンは、それぞれのβ−ケトエステルの水素化によって得ることができる４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルのアミノ化によって製造される。
【０００３】
カルニチン（ビタミンＢｔ；３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニオ−ブタン酸）は、アミノ酸であるリジンおよびメチオニンから生合成される第四級アンモニウム化合物である。生細胞では、カルニチンは、代謝エネルギーの発生のための脂質の分解の際に、サイトゾルからミトコンドリアへの脂肪酸の輸送のために必要とされる。カルニチンは栄養補助食品として使用される。カルニチンは２つの立体異性体で存在する。生物活性体はＬ−カルニチンであり、一方、その鏡像異性体、Ｄ−カルニチン、は生物学的には不活性である。Ｌ−カルニチンを工業的なプロセスで製造するとき、生物活性のあるＬ体を高純度で製造することが望ましい。
【０００４】
β−ケトエステル類をβ−ヒドロキシエステル類へと転化するための種々の方法が、当該技術分野で記載されてきた。多くのプロセスでは、β−ケトエステル類は、光学活性なルテニウム触媒の存在下で水素化される。これらの触媒では、中心のルテニウムイオンは、キレート錯体として結合されている。
【０００５】
例えば、特許文献１は、２つのリン結合部位を有する二座配位子を含むルテニウムキレート錯体の存在下で、鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを調製するための方法を開示する。このキラル配位子は「Ｆｌｕｏｘｐｈｏｓ」と呼ばれ、４つのフッ素原子を含む。
【０００６】
β−ケト酸エステルから光学活性なアルコールを製造するためのさらなる触媒および方法が、特許文献２に開示されている。その発明者らは、ＢＩＮＡＰおよびそれらの誘導体を有するルテニウム触媒の使用を示唆する。実施例１〜１７では、このような触媒の存在下で種々の基質が水素化される。しかしながら、光学活性なアルコールの満足できる全体収率および光学収率は、いくつかの特定の反応についてしか得られない。
【０００７】
β−ケトエステル類を３−ヒドロキシエステル類へと転化するための他のルテニウム系キラル触媒が、特許文献３に開示されている。実施例では、多種多様な触媒を用いた３−ヒドロキシ酪酸メチルの水素化が研究されている。しかしながら、所望の生成物の全体収率および光学収率は、限られた数の触媒についてのみ十分であるだけである。ほとんどの触媒については、収率は９０％未満であり、これは、大規模な工業生産のためには満足できるものではない。
【０００８】
Ｐａｖｌｏｖら（非特許文献１）は、ＢＩＮＡＰルテニウム錯体の存在下での、β−ケトエステル類のエナンチオ選択的水素化の効率を研究した。Ｐａｖｌｏｖらは、溶媒、圧力および温度などのプロセス条件だけでなく、基質および触媒の特定の組み合わせが全体収率およびエナンチオマー収率に対して影響を及ぼすということを見出した。Ｐａｖｌｏｖらに従って実施される反応は、比較的多量の触媒および溶媒ならびに高圧を必要とするが、その一方で、収率は十分ではないことが多い。
【０００９】
このように、当該技術分野で公知のプロセスは、十分な収率を与えないことが多い。しかしながら、効率的な工業生産のためには、高い全体収率および高い光学収率を成し遂げることが重要である。この課題は、特許文献４（２〜３頁にかけての段落）で論じられている。その発明者らは、先行技術は商業スケールで実用的である方法を提供しないと結論する。さらに、先行技術は、良好なエナンチオ選択性を成し遂げるためには、低い基質  対  触媒比を必要とすると思われる。ＢＩＮＡＰまたは他のビスアリールビホスフィン系配位子触媒などのキラル配位子は高価であるので、低い基質  対  触媒比を必要とするプロセスは一般に不経済である。
【００１０】
それゆえ、この発明者らは、先行技術のプロセスの課題を克服するはずである特定の連続プロセスを示唆する。連続プロセスによって４−クロロアセト酢酸エチルを４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルへと転化するとき、比較的低い濃度の触媒を使用しつつ比較的高い収率および光学収率が得られた（実施例３、図）。しかしながら、これらの利点は、この反応を比較的複雑な連続プロセスにおいて実施することによってのみ、成し遂げられる。この水素化反応器は、高圧（９０〜１００ｂａｒ）および精密なプロセス制御を必要とする。連続プロセス条件を維持するために、高圧ポンプならびに成分を供給、除去および分離するための装置などの専用の設備が必要である。さらに、溶液状態のこのような金属触媒は、痕跡量の酸素による「被毒」に対して非常に敏感である。それゆえこの触媒は、保存中に、設備の漏れの際、または成分が十分に脱気されていないときに、不活性になる可能性がある。結果として、収率および選択性は低下する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４９５４５号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第０  ２９５  １０９（Ａ１）号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０  ３６６  ３９０（Ａ２）号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０９７５６９（Ａ１）号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．、２０００年、第４９巻、７２８−７３１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の根底にある課題は、上記の課題を克服する、４−ハロアセト酢酸エステル類から、水素化によって（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステル類を製造するための方法を提供することである。
【００１４】
このプロセスは、非常に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを製造するために応用可能であるべきである。エナンチオマー純度および全体収率が高くあるべきである。
【００１５】
このプロセスは、簡単に実施されるべきである。プロセス工程の数は比較的少なくあるべきであり、このプロセスは、複雑な装置を必要とするべきではない。全体として、このプロセスは、費用面および作業量の面で効率的であるべきである。
【００１６】
特に、このプロセスは、バッチプロセスで実施することができるほどに効率的であるべきである。このプロセスは、加圧下での反応のための標準的な設備を用いて、厳密なプロセス制御なしに、かつ複雑な設備なしに応用できるべきである。例えば国際公開第０３／０９７５６９号パンフレット（特許文献４）に開示されるような、この反応を連続プロセスで実施することが必要ではなくなるべきである。
【００１７】
さらに、このプロセスは、少量の必要な化合物、例えば溶媒および触媒、を必要とするだけであるべきである。できるだけ少ない溶媒および触媒が使用されるべきであるが、一方で、β−ケトエステルの基質濃度および基質／触媒比は高くあるべきである。さらなる化合物、とりわけ酸または塩基、の使用は回避されるべきである。
【００１８】
さらに、このプロセスは、エネルギー効率的でかつ比較的穏和な条件下で応用できるべきである。特に、長期の反応時間にわたる高圧および高温の使用は回避されるべきである。
【００１９】
特に、本発明のプロセスは、Ｌ−カルニチン前駆体、とりわけ（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを製造するために応用可能であるべきである。また、本発明は、Ｌ−カルニチンの製造のための簡単かつ効率的なプロセスをも提供するべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くべきことに、本発明の根底にある課題は、特許請求の範囲に係るプロセスによって解決される。さらなる本発明の実施形態は、詳細な説明全体にわたって開示されている。
【００２１】
本発明の主題は、（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のためのプロセスであって、
溶媒であって、この溶媒は溶媒混合物であり、第１の溶媒および第２の溶媒を含み、この第１の溶媒は脂肪族アルコールであり、第２の溶媒は非プロトン性でありかつ少なくとも１つの酸素原子を含む溶媒と、
式［ＲｕＸＹＺ］Ｘの触媒
（式中、
Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒ、またはＯＡｃ、アセトアセテート、アリルまたはＣｌＯ４であり、
Ｙは２つのホスフィン基を有する二座有機配位子であり、
Ｚはアレーン、好ましくはシメン、ベンゼン、キシレンもしくはトルエン、またはポリエン、好ましくはジエン、またはアルケンである）
との存在下で、４−ハロアセト酢酸エステルを水素と反応させることを含むプロセスである。
【００２２】
当該触媒はルテニウム触媒である。さらに、当該触媒は不斉触媒である。
【００２３】
２つの残基Ｘは、同一であってもよいしまたは互いに異なってもよい。両方の残基ＸがＣｌであることが好ましい。
【００２４】
基本的に、Ｚは、少なくとも１つの二重結合を含むいずれの配位性配位子であってもよい。好ましくは、Ｚは、４〜３０個、より好ましくは５〜１５個の炭素原子を含む。
【００２５】
好ましくは、Ｚはアレーンである。好ましくは、このアレーンは、置換もしくは非置換のベンゼンである。好ましくは、このベンゼンは、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボアルコキシ基またはハロゲン原子から選択される１以上の基で置換されている。好ましい実施形態では、Ａｒは、ベンゼン、シメン（ｐ−シメン、４−イソプロピルトルエン）、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、クメン（イソプロピルベンゼン）、安息香酸メチル、メチル安息香酸メチル、クロロ安息香酸メチル、アニソール、メチルアニソール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼンまたはフルオロベンゼンである。Ａｒがシメン、トルエン、キシレンまたはベンゼンであることが非常に好ましい。
【００２６】
Ｚは、ポリエンまたはアルケン、好ましくは環状ポリエンまたはアレーンであってもよい。例えば、このポリエンは、ブタジエンまたはシクロオクタジエンであってもよい。当該アルケンはシクロオクテンであってもよい。
【００２７】
配位子Ｙは、有機リン配位子である。配位子分子の２つのホスフィン基は、中心のルテニウム原子に配位する。各ホスフィン基は、３つの有機置換基を有する１つのリン原子を含む。これらの置換基のうちの１つは、第２のホスフィン基への連結（橋架け）要素を表す。この橋架け置換基は、２つの芳香環、好ましくは同一の環、が単結合を介して直接互いに結合しており、これによりビアリール基を形成している構造要素を含むことが好ましい。好ましくは、このビアリール基は、ビフェニル、ビピリジンまたはビチオフェン基である。好ましくは、各リンの他の２つの置換基は、アリール、アラリールおよび／またはアルキル置換基である。
【００２８】
配位子ＹはＣ２対称性であることが好ましい。好ましくは、配位子Ｙは、リン原子に直接結合した窒素原子を含まない。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、Ｙは、式
Ｘ２Ｐ−Ｚ−ＰＸ２
（式中、
Ｚは少なくとも１つの芳香族炭化水素を含み、
残基Ｘは互いに独立に選択され、
少なくとも１つの残渣Ｘはアリールまたはアラリール基である）
を有する。
【００３０】
好ましくは、Ｘは、アリールまたはアラリール、好ましくはフェニルまたは置換フェニル、好ましくはアルキルで置換されているフェニル、より好ましくはトリルまたはキシリルである。好ましくは、すべての４つのＸはアリールまたはアラリールである。好ましくは、すべてのＸは同一である。Ｚは、好ましくは、これまでに列挙したビアリール基を含む。好ましくは、各Ｘは、１〜１５個の炭素原子、または５〜１０個の炭素原子を有する。
【００３１】
より好ましい実施形態では、Ｙは、式（Ｉ）
【化１】
0006018046.tif 000002
（式中、
Ａｒは、アリールまたはアラリール、好ましくはフェニルまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル側鎖で置換されているフェニル、好ましくはフェニル、トリルまたはキシリルであり、すべてのＡｒは互いに独立に選択されるが、好ましくは同一であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に選択され、好ましくはＨ、ＯＨ、ハロゲンおよび１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する有機側鎖から選択され、この有機側鎖は、好ましくはアルコキシまたはアルキル、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、または残基Ｒ１とＲ２とを、および／もしくは残基Ｒ３とＲ４とを、および／もしくは残基Ｒ２とＲ３とを橋架けする環状アルコキシ基である）
を有する。この環状アルコキシ基は、好ましくは２個、３個、４個または５個の炭素原子を含む（Ｃｎ  ＴＵＮＥＰＨＯＳ、図４ｂ、のＣｎ部分のように）。
【００３２】
あるいは、Ｙは、少なくとも１つのフェニル環、好ましくは両方のビフェニル環、が、複素環式芳香環によって、好ましくは１つのヘテロ原子（好ましくは窒素または硫黄である）を含む環によって各々置換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体であってもよい。好ましくは、この複素環式誘導体は、ビピリジン構造、またはビピリジン構造の代わりにビチオフェン構造を含む。この実施形態では、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）における位置とは異なるその芳香環の位置に、好ましくはそのヘテロ原子の隣のα位にあってもよい（Ｐ−ＰｈｏｓまたはＢＩＴＩＯＰにおけるように。図４ｃ（、ｅ）を参照）。
【００３３】
好ましくは、Ｙは、ＢＩＮＡＰ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＴｕｎｅＰｈｏｓ、Ｐ−Ｐｈｏｓ、ＢＩＴＩＯＰ、ＢＩＰＨＥＰ、およびそれらの誘導体から選択される。この誘導体は、当該触媒の分子構造を有するが、少なくとも１つのさらなる置換基が少なくとも１つの芳香環に結合している誘導体である。好ましくは、このさらなる置換基はアルキル、アルコキシまたはハロゲンである。
【００３４】
好ましくは、当該触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、（Ｒ）−ｔｅｔｒａ−Ｍｅ−ＢＩＴＩＯＰ［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［（Ｓ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ−Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（Ｒ）−Ｃ３−Ｔｕｎｅｐｈｏｓ］Ｃｌ、（Ｓ）−Ｔｅｔｒａ−Ｍｅ−ＢＩＴＩＯＰ［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ｐシメン）Ｃｌ］Ｃｌおよび［（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ｐシメン）Ｃｌ］Ｃｌから選択される。
【００３５】
さらに好ましいＢＩＮＡＰ触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ｔｏｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ｔｏｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｒ）−ｔｏｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ  ［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｓ）−ｔｏｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌおよび［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｓ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ）］Ｃｌである。
【００３６】
さらに好ましいＳＥＧＰＨＯＳ触媒は、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ｘｙｌ−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ｘｙｌ−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｓ）−ｘｙｌ−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌおよび［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（（Ｒ）−ｘｙｌ−ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌである。
【００３７】
さらに好ましいＰ−Ｐｈｏｓ触媒は、［（Ｓ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］Ｃｌ  ［（Ｒ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］Ｃｌおよび［（Ｓ）Ｐ−Ｐｈｏｓ−Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］Ｃｌである。
【００３８】
さらに好ましいＴｕｎｅＰｈｏｓ触媒は、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｓ）−Ｃ３−Ｔｕｎｅｐｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｒ）−Ｃ３−Ｔｕｎｅｐｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（Ｓ）−Ｃ１−Ｔｕｎｅｐｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（Ｒ）−Ｃ１−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｓ）−Ｃ１−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｒ）−Ｃ１−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（Ｓ）−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（Ｒ）−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｓ）−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌおよび［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｒ）−Ｃ５−ＴｕｎｅＰｈｏｓ］Ｃｌである。
【００３９】
さらに好ましいＢＩＴＩＯＰ触媒は、（Ｒ）−Ｔｅｔｒａ−Ｍｅ−ＢＩＴＩＯＰ［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２および（Ｒ）−Ｔｅｔｒａ−Ｍｅ−ＢＩＴＩＯＰ［ＲｕＣｌ２（ｐ−ベンゼンｌ）］２である。
【００４０】
さらに好ましいＢＩＰＨＥＰ触媒は、［（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（ベンゼン）Ｃｌ］Ｃｌ、［（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］Ｃｌおよび［（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−Ｒｕ（シメン）Ｃｌ］Ｃｌである。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態では、（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のためのプロセスは、溶媒の存在下で、式［ＲｕＸＡｒＹ］Ｘの触媒（式中、
Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、またはＯＡｃ、アリルまたはＣｌＯ４であり、
ＹはＢＩＮＡＰ、またはアルキル基で置換されている少なくとも１つの芳香環を有するＢＩＮＡＰの誘導体であり、
Ａｒはアレーン、好ましくはシメン、ベンゼン、キシレンまたはトルエンである）
の存在下で、４−ハロアセト酢酸エステルを水素と反応させることを含む。
【００４２】
本発明によれば、ＹがＢＩＮＡＰであることが好ましい。ＢＩＮＡＰは、有機リン化合物２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｓ）体のＣＡＳ番号：７６１８９−５６−５）についての略号である。ＢＩＮＡＰは、不斉合成で使用されるキラル配位子である。ＢＩＮＡＰは、１および１’位で連結した一対の２−ジフェニルホスフィノナフチル基からなる。下記の式（Ｉ）では、ＢＩＮＡＰは、すべてのＲがＨである化合物である。
【００４３】
ＢＩＮＡＰの誘導体は、ＢＩＮＡＰの分子構造を有するが、少なくとも１つのアルキル基が少なくとも１つの芳香環に結合している誘導体である。ＢＩＮＡＰの誘導体Ｙは、好ましくは、式（Ｉ）：
【化２】
0006018046.tif 000003
（式中、Ｒは、好ましくはＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルから選択される）のうちの１つである。残基Ｒは、１つの分子の中で同一であってもよいし、または互いに異なってもよい。いくつかの特定のＢＩＮＡＰ配位子は、図４ｆ）に示されている。
【００４４】
本発明に従って使用することができる二座ホスフィン配位子は当該技術分野で公知である。例えば、触媒および配位子ならびにそれらの応用例の要約は、ＴａｎｇおよびＺｈａｎｇ、２００３、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００３年、第１０３巻、３０２９−３０６９頁に与えられている。
【００４５】
ＳＥＧＰＨＯＳ（ＣＡＳ番号２４４２６１−６６−３（Ｒ異性体）；２１０１６９−５４−３（Ｓ）異性体）は、図４ａ）に示されるようにビフェニル構造を含む、不斉合成のための公知の配位子である。
【００４６】
ＴｕｎｅＰｈｏｓは、図４ｂ）に示されるように、ビフェニル構造を含む別の公知の配位子である。環状脂肪族エーテル基の様々な鎖長を有するＴｕｎｅＰｈｏｓの種々の形態が利用できる。例えば、（Ｓ）−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ（ＣＡＳ番号４８６４２９−９９−６）は３個の炭素原子を有する環状脂肪族基を含む。
【００４７】
Ｐ−Ｐｈｏｓ（ＣＡＳ番号２２１０１２−８２−４（Ｒ）異性体）は、ビピリジン構造を含む、図４ｃ）に示される別の公知の配位子である。誘導体、例えばメチル基がフェニル環に結合している誘導体は、当該技術分野で公知であり、市販されている。
【００４８】
ＢＩＴＩＯＰは、オースチン・ケミカル社（Ａｕｓｔｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．）、米国から入手できる別の公知の配位子である。ＢＩＴＩＯＰはビチオフェン構造を含み、このビチオフェン構造は、ＴｅｔｒａＭｅ−ＢＩＴＩＯＰ（図４ｅ）におけるように、置換されていてもよい）。
【００４９】
ＢＩＰＨＥＰ（ＣＡＳ番号１３３５４５−１６−１（Ｒ）異性体）も、当該技術分野で公知であり、図４ｄ）に示されている。さらなる置換基、例えばさらなる塩素がビフェニル基に結合している誘導体は公知である。
【００５０】
触媒または配位子、特にＢＩＮＡＰまたはそれらの誘導体、は、（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体であることができる。エナンチオマー体は、所望の生成物に応じて選ばれる。
【００５１】
本発明の非常に好ましい実施形態では、触媒は［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌである。この特定の触媒を使用するとき、本発明の反応は非常に効果的であるということが見出された。
【００５２】
広い範囲の配位子Ｘ、ＹおよびＺおよび触媒［ＲｕＸＹＺ］Ｘ、特に［ＲｕＸＡｒＹ］Ｘ、は、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国、ストレム・ケミカルズ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、米国、または高砂香料工業（Ｔａｋａｓａｇｏ）、日本から市販されている。特定の触媒は、公知の方法、例えば欧州特許第０  ３６６  ３９０（Ａ２）号明細書に開示される方法により、調製することもできる。例えば、式［ＲｕＣｌ（Ａｒ）（ＢＩＮＡＰ）］ＣｌのＸがＣｌである化合物は、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ベンゼンまたは塩化メチレンまたはそれらの混合物中で、金属前駆体［ＲｕＣｌ２（Ａｒ）］２を、配位子ＢＩＮＡＰと、２５℃〜５０℃の温度で、３０分間〜３時間反応させ、溶媒を、減圧下での蒸留によって反応混合物から除去することにより、定量的に合成することができる。代替の経路では、当該触媒は、例えばＺｈａｎｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、第７０巻、１０７０−１０７２頁によって開示されたように、金属前駆体を対応する配位子と混合することにより、インサイツ（その場）で調製することができる。出発化合物［ＲｕＣｌ２（Ａｒ）］２は市販されているか、またはＧ．Ｗｉｋｈａｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第７巻、４８７頁（１９７６年）もしくはＲ．Ａ．Ｚｅｌｏｎｋａ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５０巻、３６４３頁（１９７２年）に開示されるプロセスによって調製することができる。ＢＩＮＡＰの代わりに他の二座配位子を使用するとき、他の触媒を調製することができる。
【００５３】
また、好ましいＢＩＮＡＰ触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（ＭｅＯ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（ｐ−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（ｍ−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（ｐ−Ｃｌ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（ｐ−Ｆ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（３，５−ＤｉＭｅｔ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉおよび［ＲｕＩ（ｐ−シメン）（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）］Ｉでもある。すべての触媒は、それぞれの所望の生成物に応じて、（Ｓ）−または（Ｒ）−ＢＩＮＡＰのいずれかを用いて使用することができる。
【００５４】
本発明の反応は、４−ハロアセト酢酸エステルを所望の（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルへと転化するためのものである。このエステルはあらゆるアルコールから誘導することができるが、このエステルが、アルキルエステル、特にメチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、１−ブチルエステル、２−ブチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルであることが好ましい。
【００５５】
本発明の反応は、ガス状水素の存在下で実施される水素化反応である。基本的には、ルテニウム触媒の存在下でのβ−ケトエステル類の水素化についての方法は、当該技術分野で、例えば欧州特許第０  ３６６  ３９０号明細書、欧州特許第０  ２９５  １０９号明細書または欧州特許出願公開第０  ３３９  ７６４（Ａ１）号明細書から公知である。従って、これらの特許文献で開示されたプロセスおよびプロセス条件は、参照により本願明細書に援用される。しかしながら、本発明のプロセスは、非常に効率的であり、従って物質の選択および量ならびに反応条件は、さらに下記に記載するように調整されるべきである。
【００５６】
本発明の好ましい実施形態では、当該４−ハロアセト酢酸エステルは４−クロロアセト酢酸エチルであり、生成物は（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルである。この実施形態では、［（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ−Ｃｌ（シメン）Ｒｕ］Ｃｌが好ましい触媒である。この実施形態では、生成物は、例えば欧州特許第１３１２７９号明細書に開示されているように、アミノ化およびその後の加水分解によってＬ−カルニチンへと転化することができる。
【００５７】
本発明に係る基質および触媒の特定の組み合わせを使用するとき、当該反応は非常に効率的であるということが見出された。これまでに記載された類似の反応におけるような、基質を多量の溶媒で希釈することは必要ではない。本発明のプロセスは、比較的少ない量の溶媒しか必要としない。本発明の好ましい実施形態では、溶媒中の４−ハロアセト酢酸エステルの濃度は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）である。好ましくは、溶媒中の４−ハロアセト酢酸エステルの濃度は、２５％〜７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは３５％〜６５％（ｗ／ｗ）である。約４５〜５５％（ｗ／ｗ）の濃度が適用できるということが見出された。より少ない溶媒を使用することのほかにも、少量の溶媒は、当該反応をより経済的にする。なぜなら、スループットはより高くなり、より小さい生産プラントを使用することができ、加熱するためにより少ないエネルギーしか消費されないからである。
【００５８】
本発明のプロセスの効率に起因して、少量の触媒しか必要ではない。モル比、４−ハロアセト酢酸エステル／触媒は、好ましくは３５，０００超、好ましくは５０，０００超、より好ましくは６０，０００超または７０，０００超である。好ましい実施形態では、この比は、３５，０００〜１００，０００、好ましくは５０，０００〜９０，０００または６０，０００〜８０，０００である。これまでに記載されたプロセスと比べて減らされた触媒の量によって、本発明のプロセスは著しくより安価になり、従って大きい工業規模の生産に適用できるようになる。好ましい実施形態では、触媒は再利用される。そのあと、触媒は、複数のバッチ反応において再使用することができる。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、当該プロセスはバッチプロセスである。バッチプロセスでは、水素化反応は連続的には実施されない。対照的に、反応は反応器の中で実施され、基質が生成物へと転化されると終了する。その後、生成物は反応器から取り出される。バッチプロセスは、連続プロセスよりも単純で融通性がある。バッチプロセスでは、必要に応じて生成物を生産することができる。連続プロセスは連続プロセス条件を必要とするので、このプロセスは、モニターされ、厳密に制御される必要がある。基本的に、バッチプロセスは連続的な生成物とは異なる。なぜなら、反応物質の量および濃度は、反応の進行のあいだに変わるからである。しかしながら、本発明の独創的なプロセスはバッチプロセスとして効率的であるが、本発明のプロセスは連続プロセスでも実施することができる。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態では、反応混合物はさらなる酸、例えばルイス酸、とりわけＨＣｌ、またはさらなる塩基、例えばアミンを含まない。本発明によれば、このような添加剤なしに、反応を実施することが可能である。好ましい実施形態では、基質、溶媒および触媒だけが、非ガス成分として反応混合物に加えられる。使用される溶媒によっては、安定剤、特に抗酸化剤および／または過酸化物抑制剤（ａｎｔｉ−ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を加えることができる。例えば、溶媒がＴＨＦを含むとき、過酸化物の形成を阻害するためにＢＨＴを加えることが有利である。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態では、当該４−ハロアセト酢酸エステルは、脂肪族アルコール、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールのエステルである。とりわけ好ましいものはメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソ−ブチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルである。最も好ましいものはメチルエステルおよびエチルエステルである。
【００６２】
特定の溶媒混合物を使用するとき、本発明の反応はとりわけ効果的であるということが見出された。この溶媒混合物は、第１のプロトン性溶媒および第２の非プロトン性溶媒を含む。好ましくは、この溶媒混合物は、上記第１の溶媒および第２の溶媒からなる。好ましくは、溶媒混合物全体の中の第１の溶媒および第２の溶媒の合わせた量は、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）または９５％（ｗ／ｗ）である。この溶媒混合物は、有機溶媒混合物であり、従って水を含まないか、または実質的に水を含まない。しかしながら、水は、少量または痕跡量、例えば５％（ｗ／ｗ）未満、１％（ｗ／ｗ）未満または０．１％（ｗ／ｗ）未満、存在してもよい。
【００６３】
第１の溶媒は、脂肪族アルコール、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールである。メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールはとりわけ好ましい。本発明の好ましい実施形態では、この第１の溶媒はエタノールまたはメタノールである。一般に、この第１の溶媒が、当該エステルのアルコールと同一である場合が非常に有利である。例えば、基質がエチルエステルである場合、エタノールを第１の溶媒として使用することが有利であるが、他方で、基質がメチルエステルである場合、第１の溶媒はメタノールであるべきである。これにより、混合エステルの形成が回避される。好ましくは、第１の溶媒はエタノールであり、エステルはエチルエステルであるか、または第１の溶媒はメタノールであり、エステルはメチルエステルである。
【００６４】
第２の溶媒は非プロトン性でありかつ少なくとも１つの酸素原子を含む。非プロトン性溶媒は、当該反応混合物の中ではＢｒｏｎｓｔｅｄ酸として作用しない。特に、非プロトン性溶媒は遊離のヒドロキシ基を有しない。この非プロトン性の第２の溶媒は極性の非プロトン性溶媒である。本発明の好ましい実施形態では、この第２の溶媒はエーテル、好ましくは環状エーテル、より好ましくはテトラヒドロフランである。別の好ましい実施形態では、第２の溶媒はケトン、好ましくはアセトン、または酢酸メチルもしくは酢酸エチルなどのエステルである。第２の溶媒は、この反応において不活性であるべきである。
【００６５】
本発明の非常に好ましい実施形態では、第１の溶媒はエタノールであり、第２の溶媒はＴＨＦであり、基質はエチルエステルである。エタノール／ＴＨＦの混合物の中で実施されるとき、本発明の反応は非常に効率的であるということが見出された。本発明の別の非常に好ましい実施形態では、第１の溶媒はメタノールであり、第２の溶媒はＴＨＦであり、基質はメチルエステルである。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態では、第２の溶媒に対する第１の溶媒の比は、５：１〜１：５（ｗ／ｗ）、より好ましくは２：１〜１：２（ｗ／ｗ）または１：１．５〜１．５：１（ｗ／ｗ）である。好ましい実施形態では、この比は約１：１である。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態では、当該反応は、５ｂａｒ〜２００ｂａｒ、好ましくは５ｂａｒ〜４０ｂａｒまたは１０〜５０ｂａｒの圧力の水素の存在下で、および／または５０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１３０℃の温度で実施される。好ましくは、この反応は、１０〜２０ｂａｒの圧力の水素の存在下で、および／または９０〜１１０℃の温度で実施される。圧力が少なくとも１５ｂａｒまたは少なくとも２０ｂａｒである場合に、収率はより高くなりうるということが見出された。さらに、反応温度を６０℃よりも高く上げるとき、収率が上昇しうることが多いということが見出された。好ましくは、この反応温度は、７０℃よりも高く、または８０よりも高く、または９０℃よりも高い。反応温度は、２００℃を超えなくてもよく、または１５０℃を超えなくてもよい。好ましくは、温度は、７５〜１５０℃、より好ましくは約１００℃である。
【００６８】
好ましくは、この反応は、オートクレーブまたは圧力反応器の中で実施される。反応混合物および反応器は、酸素を含んではならないか、またはできるだけ少ない酸素しか含んではならない。従って、この反応器、反応混合物およびすべての液体は、当該反応の前に、不活性ガスで充填され処理されるべきである。
【００６９】
例えば、当該反応は、好ましくは撹拌下で、１〜１０時間、好ましくは１〜６時間、または２〜６時間、または１〜４．５時間実施されてもよい。特定の実施形態では、反応時間は３０分〜２．５時間であってもよい。
【００７０】
反応の終了後、生成物は反応混合物から単離される。本発明の好ましい実施形態では、溶媒は蒸留によって反応混合物から除去される。本発明の好ましい実施形態では、溶媒は蒸留によって反応混合物から分離され、当該プロセスで再利用される。本発明のプロセスは非常に効率的であり、少量の望まれない低分子量の副生成物しか得られないということが見出された。従って、この反応において、溶媒、とりわけ溶媒混合物、を再利用することが可能である。好ましくは、溶媒は、数回、例えば少なくとも５回または少なくとも２０回、再使用される。通常、溶媒は、溶液を例えば約２０〜６０℃へと加熱しながら、減圧下で、例えば約１００〜３００ｍｂａｒで除去することができる。
【００７１】
溶媒は、他の公知の方法、例えばパーベーパレーション、ナノ濾過、膜分離、膜濾過、電気透析、透析濾過、逆浸透、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）、ＨＰＬＣ、抽出、結晶化などによっても、反応混合物から除去することができる。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態では、第１の蒸留において溶媒混合物を反応溶液から分離した後、４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルが、第２の蒸留において分離される。この第２の蒸留は、特定の生成物に応じて、減圧中で、例えば１〜５ｍｂａｒで、およそ９０〜１５０℃、好ましくは１００〜１３０℃で実施することができる。この蒸留は、バッチプロセスまたは連続プロセスで実施することができる。
【００７３】
好ましい実施形態では、蒸留工程（複数可）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ−３００などの添加剤の存在下で実施される。
【００７４】
好ましい実施形態では、本発明の水素化反応では、反応生成物は、少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９８．５％または少なくとも９９％の収率で、および／または少なくとも９２％（ｅ．ｅ．）、好ましくは少なくとも９５％または少なくとも９６％（ｅ．ｅ．）のエナンチオマー純度で得られる。当該技術分野で公知のように、収率およびエナンチオマー収率は、高められた温度での後の蒸留で低下する可能性がある。しかしながら、反応混合物からの生成物の分離のあとでさえも、８０％超の全体収率および９２％超、好ましくは９５％超（ｅ．ｅ．）のエナンチオマー収率が得られるということが見出された。生成物の純度は９３％を超えていた。
【００７５】
鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、百分率での、各鏡像異性体のモル分率の間の絶対的な差として定義される。一例として、９０％のＳ異性体および１０％のＲ異性体を含む試料は、８０％  Ｓ異性体の鏡像体過剰率を有する。
【００７６】
また本発明の主題は、Ｌ−カルニチンの製造のためのプロセスであって、本発明のプロセスにおいて、４−クロロアセト酢酸エチルを（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルへと転化することと、そのあとに、（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルをＬ−カルニチンへと転化することを含むプロセスでもある。好ましくは、このあとのＬ−カルニチンへの転化は、好ましくは第三級アミンおよび金属水酸化物塩基の存在下での、より好ましくはトリメチルアミンおよび水酸化ナトリウムの存在下でのアミノ化および加水分解によって実施される。このプロセス工程は、例えば欧州特許出願公開第０  ３３９  ７６４（Ａ１）号明細書から、当該技術分野で公知である。本発明の別の実施形態では、Ｌ−カルニチンを製造するためのプロセスは、ジケテンの加水分解および開環によって、好ましくはジケテンのハロゲン化、とりわけ塩素化によってβ−ケトエステルが生成される最初の工程を含む。
【００７７】
当該反応生成物は、反応生成物の単離後の、または同じ反応器の中での、あとのアミノ化および加水分解によってＬ−カルニチンへと転化することができる。このＬ−カルニチン生成物は、結晶化、パーベーパレーション、ナノ濾過、膜分離、膜濾過、電気透析、透析濾過、逆浸透、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）、ＨＰＬＣ、抽出、イオン交換クロマトグラフィなどによってさらに精製されてもよい。
【００７８】
従って、本発明の別の主題は、Ｌ−カルニチンの製造方法における本発明のプロセスの使用である。
【００７９】
本発明のプロセスは、上記の課題を解決する。非常に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを、本発明のプロセスによって得ることができる。本発明のプロセスは、少ない数のプロセス工程で簡単に応用可能である。このプロセスは、高エナンチオマー純度かつ高収率で（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを与える。このプロセスは、当該技術分野で公知のプロセスと比較して、より少ない費用しかかからないものでありかつ作業量がかからないものである。
【００８０】
特に、当該プロセスは、少量の触媒しか用いず、かつさらなる添加剤、例えばさらなる酸または塩基を用いずに実施することができる。必要な溶媒の量は比較的少なく、このため、化学物質の消費量全体が著しく減少し、同時に高処理量である。なおさらに、生成物が高純度であるため、溶媒を再使用することができ、従って溶媒の消費量はさらに減少する。効率を高める特定の溶媒混合物は開示されている。本発明のプロセスは、簡単なバッチプロセスで実施することができる。
【００８１】
当該プロセスはエネルギー効率的でもある。なぜなら、少量の触媒しか使用されないが、反応時間は短いからである。さらに、圧力を、比較的低く維持することができ、これは、経済的理由および安全性の理由から、工業的な大規模なプロセスで有利である。
【００８２】
触媒と基質との本発明の特定の組み合わせおよびプロセス条件は、先行技術から公知ではない。例えば、欧州特許第０  ２９５  １０９号明細書は、本発明におけるような芳香族基Ａｒを含まないルテニウム触媒の使用を開示する。欧州特許第０  ３６６  ３９０号明細書は、本発明における触媒のいくつかを含む非常に多くの触媒を開示する。しかしながら、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌを用いてアセト酢酸メチルを反応させるとき、基質／触媒比５００が必要であり、低い全体収率および９０％未満の光学収率を得た（実施例３を参照）。Ｐａｖｌｏｖら（Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．、２０００年、第４９巻、７２８−７３１頁）は、β−ケトエステルと本発明に係るＢＩＮＡＰルテニウム触媒との特定の組み合わせを研究しているが、比較的多量の溶媒および触媒（表１および表２、図１）および高圧を必要とし、その一方で、エナンチオマー収率は十分ではないことが多い。
【００８３】
要約すれば、本発明は、（Ｓ）−または（Ｒ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造のための新規で、簡単で効率的なプロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】ＢＩＮＡＰ触媒を用いる、例示となる本発明のプロセスの流れ図を提供する。以下の略語が使用される。４−ＣＡＡＥｔ：４−クロロアセト酢酸エチルＴＨＦ：テトラヒドロフランＲｕＢＩＮＡＰ：（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ−Ｃｌ（シメン）ＲｕＣｌＢＨＴ：ブチルヒドロキシトルエンＰＥＧ：ポリエチレングリコールＨＢＵＳＥｔ：（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルサンプはボトム生成物を含む。
【図２】作業実施例３〜１７の条件および結果を要約する表１を含む。
【図３】作業実施例１８〜２２の条件および結果を要約する表２、ならびに作業実施例２３〜２７の条件および結果を要約する表３を含む。
【図４】配位子、ａ）ＳＥＧＰＨＯＳ、ｂ）Ｃｎ−ＴｕｎｅＰｈｏｓ、ｃ）Ｐ−Ｐｈｏｓ、ｄ）ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ｅ）ｔｅｔｒａＭｅ−ＢＩＴＩＯＰおよびｆ）ＢＩＮＡＰの構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
実施例１：（Ｒ）−４−クロロヒドロキシ酪酸エチル（ＨＢｕｓＥｔ）の合成
１．  バッチプロセス水素化
不活性雰囲気中で、１００ｇの４−クロロアセト酢酸エチル（ＣＡＡＥｔ）、５０ｇのエタノール、５０ｇのＴＨＦおよび８．１ｍｇの（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ−Ｃｌ（シメン）ＲｕＣｌ（高砂香料工業（Ｔａｋａｓａｇｏ）、日本から購入した）をオートクレーブの中に充填する。この溶液を１００℃に加熱し、水素を用いて１５ｂａｒに加圧し、３〜４．５時間撹拌する。転化率は９９％および９５．５％ｅｅであった。蒸留による溶媒の除去およびその後の残渣の蒸留によって、（Ｒ）−ＨＢｕｓＥｔを９５〜９７％収率（＞９３％純度、９５．５％ｅｅ）で得る。
【００８６】
反応パラメータ：
エタノール（無水）：工業用グレード
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：ＢＨＴ（過酸化物抑制剤）で安定化した、工業用グレード
以下のバッチでは、再利用した溶媒を使用した。ＴＨＦを安定化して過酸化物の形成を回避するためにＢＨＴを加えた。
４−ＣＡＡＥｔ：９０．６〜９７％、工業用グレード
水素：酸素含有量のため、クオリティ５．０
Ｔ：１００℃
ｐ（Ｈ２）：１５ｂａｒ
モル比基質／触媒（Ｓ／Ｃ）：７０，０００
溶媒：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ  １：１（重量％）
［Ｓ］：５０重量％
反応時間：３．２〜４．４時間
転化率：９９％
【００８７】
実施例２  蒸留
２．１  バッチ
ＰＥＧ−３００（ＨＢｕＳＥｔに対して２５〜５０重量％）を粗製反応混合物に加えることにより、蒸留をバッチ式で実施した。第１の工程では、低沸点物、主にＥｔＯＨおよびＴＨＦとわずかのクロロアセトン、を、４８℃〜６０℃までゆっくり加温しながら、２００ｍｂａｒの減圧を使用して、留去した。中間留分を２００ｍｂａｒにおいて、６０〜１００℃で単離した。最後に、高沸点物（ＨＢｕｓＥｔ）を、１〜５ｍｂａｒおよび１００〜１３０℃で蒸留した。
【００８８】
結果：
収率（反応と蒸留）：８３．８〜８５．８％
純度＞９５％
ｅｅ（反応と蒸留）：９５．５％
【００８９】
２．２  連続：
溶媒を、連続蒸留で再利用した。直径２８ｍｍのカラムを使用した。以下のパラメータを使用した。
供給量：２００ｇ／ｈ
供給場所：カラムの中央部にて
Ｒ／Ｄ：４：１
Ｐ：８０ｍｂａｒ
ヘッドＴ：１９〜２１℃
サンプＴ：９８〜１０３℃
【００９０】
留出分の組成をガスクロマトグラフィによって決定し、遺失量のＴＨＦおよびＥｔＯＨは、新しい物質で調整した。
【００９１】
（Ｒ）−ＨＢｕｓＥｔを、以下のパラメータを用いて、蒸留によって単離した。
供給量：３００ｇ／ｈ
ヘッドＴ：９９〜１０２℃
ジャケットＴ：１４８℃
ＰＥＧ−３００：１％ｗ／ｗ
圧力：７〜８ｍｂａｒ
【００９２】
結果：
収率（反応と蒸留）：９５〜９６％
純度：＞９３％
ｅｅ（反応と蒸留）：９５．５％
【００９３】
実施例３〜１７
異なる触媒を用い、かつ様々な条件下で、実施例１の反応を実施した。具体的な触媒、条件および結果を図２の中の表１に要約する。図２に特段の記載がない限り、上記反応を、実施例１について上記のとおりに実施した。すべての反応で使用した溶媒は、ＥｔＯＨ／ＴＨＦであった。比、基質／触媒（Ｓ／Ｃ）、はほとんどの実験において比較的高かった。従って、本発明の反応では、少量の触媒しか必要ではない。さらに、基質Ｓの濃度は比較的高く３Ｍまたは４Ｍに選択した。これは、およそ５０％（ｗ／ｗ）という濃度に等しい。温度は１００℃であった。圧力は、１５〜４０ｂａｒの比較的低いレベルに調整した。
【００９４】
結果は、触媒の全量が非常に低いにもかかわらず、ほとんどすべての触媒について、高い絶対収率（転化率）および高いエナンチオマー収率（ｅｅ）が得られたということを示す。さらに、圧力は比較的低かった。これは、大規模な工業的応用にとって有利である。１．３〜３時間という比較的短い反応時間の後でさえも、高収率を得ることができた（実施例８〜１３）。全体として、これらの実施例は、本発明の反応が効率的であり、少量の触媒および溶媒を用いて実施することができるということを示す。反応時間は短く、（低い溶媒レベルに起因して）加熱するべき体積は小さく、圧力は低いので、当該反応はエネルギー効率的でもある。
【００９５】
実施例１８〜２２
（Ｓ）−（−）ＢＩＮＡＰ  Ｃｌ（シメン）ＲｕＣｌを用い、異なる溶媒の存在下で上記反応を実施した。溶媒、条件および結果を図３の中の表２に要約する。実施例１８、２１および２２は比較例である。表２に特段の記載がない限り、当該反応を、実施例１について上記のとおりに実施した。結果は、最高のエナンチオマー収率はＥｔＯＨ／ＴＨＦおよびＥｔＯＨ／アセトンを用いて得られるが、反応時間は著しく短いということを示す。
【００９６】
実施例２３〜２７
図３の表３に要約した特定の条件下で、上記反応を実施した。表２に特段の記載がない限り、当該反応を、実施例１について上記のとおりに実施した。反応を、６０℃という比較的低温（実施例２３、２５、２７）または比較的低い圧力（実施例２４、２６）で実施した。結果は、この反応は６０℃では比較的遅い可能性があるということを示す。より多量の触媒を使用するとき、この反応は６０℃でも効率的である可能性がある（実施例２７）。１５ｂａｒでは、いくつかの反応は、より高い圧力と比較してわずかに遅いことがあり、そしてより長い反応時間を必要とすることがある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ）】
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【図４ｂ）】
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【図４ｃ）】
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【図４ｄ）】
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【図４ｅ）】
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【図４ｆ）】
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