(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャと、前記プロセッサアーキテクチャに関連付けられて、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つのメモリ素子と、を含むコントローラが実行する使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法であって、
前記使用者に関連する空腹時血糖値、前記使用者に関連する一日総インスリン値、および断食期間に前記使用者に送達されるインスリンを示す空腹時インスリン送達データに基づく前記使用者に対する最大インスリン注入速度であって、前記インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションの期間中に適用可能である最大インスリン注入速度を計算し、
閉ループオペレーションの前記期間中に現在のサンプリング点について取得される前記使用者に対する第１の閉ループインスリン注入速度を取得し、
前記取得された第１の閉ループインスリン注入速度が前記計算された最大インスリン注入速度より大きいときに、前記使用者に対する前記第１の閉ループインスリン注入速度より小さい第２の閉ループインスリン注入速度を提示することを含み、
前記第１の閉ループインスリン注入速度は、比例積分微分インスリンフィードバック（ＰＩＤ−ＩＦＢ）制御アルゴリズムに従って計算され、
前記方法は、前記取得された第１の閉ループインスリン注入速度が前記計算された最大インスリン注入速度より大きい場合に前記ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの積分成分の飽和を抑制するステップをさらに含むこと、
を特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記積分成分の飽和を抑制することは、
前記ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの比例成分の継続的更新を許しながら、また前記ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの微分成分の継続的更新を許しながら前記積分成分を凍結することを含むこと、
を特徴とする方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、
前記積分成分の凍結を、前記使用者に対する第３の閉ループインスリン注入速度が前記計算された最大インスリン注入速度以下である場合に解除することをさらに含み、前記第３の閉ループインスリン注入速度は閉ループオペレーションの前記期間中にその後のサンプリング点について取得され、前記その後のサンプリング点は前記現在のサンプリング点の後に出現することを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法であって、前記提示された第２の閉ループインスリン注入速度は、前記計算された最大インスリン注入速度に等しいこと、
を特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法であって、前記空腹時血糖値、前記一日総インスリン値、および前記空腹時インスリン送達データの一つ以上は、閉ループオペレーションの前記期間中に一定のままであること、
を特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法であって、
前記最大インスリン注入速度は、式
【数１】
0006039016.tif 000128
に従って計算され、
Ｕｍａｘは、ユニット／時で表される、前記最大インスリン注入速度であり、
Ｉbasal,0は、ユニット／時で表される、前記使用者に対する前記空腹時血糖値をもたらす推定される基礎速度であり、
ＢＧLBLは、ｍｇ／ｄＬで表され、Ｕｍａｘにおける前記インスリン注入デバイスのオペレーションに対応する、血糖下限であり、
ＦＢＧ0は、ｍｇ／ｄＬで表される、前記空腹時血糖値であり、
ＫＩは、
【数２】
0006039016.tif 000129
で表される、インスリンゲイン値であること、
を特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、
【数３】
0006039016.tif 000130
ＩＳは、ｍｇ／ｄＬ／ユニットで表される、前記使用者に対するインスリン感受性値であり、
ＩＳは、前記使用者について取得された前記一日総インスリン値から導かれ、
【数４】
0006039016.tif 000131
であり、
ＴＤＩは、ユニットで表される、前記使用者について取得された前記一日総インスリン値であること、
を特徴とする方法。
【請求項８】
使用者に対してインスリン注入デバイスを制御するシステムであって、
前記システムは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャと、前記プロセッサアーキテクチャに関連付けられて、プロセッサ実行可能命令を格納する少なくとも１つのメモリ素子と、を含み、
前記プロセッサ実行可能命令は、前記プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法を実行すること、
を特徴とするシステム。                                                          
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で説明されている発明の主題の実施形態は、一般的に薬物送達システムに関するものであり、より詳しくは状態変数フィードバックに基づきインスリンの注入速度を制御するためのシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月３０日に出願した米国仮特許出願第６１／６９４，９５０号、２０１２年８月３０日に出願した米国仮特許出願第６１／６９４，９６１号、２０１３年４月１７日に出願した米国仮特許出願第６１／８１２，８７４号、２０１３年４月２５日に出願した米国特許出願第１３／８７０，９０２号、２０１３年４月２５日に出願した米国特許出願第１３／８７０，９０７号、２０１３年４月２５日に出願した米国特許出願第１３／８７０，９１０号、２０１３年８月１３日に出願した米国特許出願第１３／９６６，１０９号、２０１３年８月１３日に出願した米国特許出願第１３／９６６，１０１号、２０１３年８月１３日に出願した米国特許出願第１３／９６６，１１４号、２０１３年８月１３日に出願した米国特許出願第１３／９６６，１２０号の利益を主張するものであり、上記の出願の内容は、本願に引用して援用する。
【０００３】
正常な健康人の膵臓は、インスリンを産生して、血漿中グルコースレベルの上昇に反応して血流中にインスリンを放出する。膵臓内に存在するベータ細胞（β細胞）は、必要に応じて、インスリンを産生して、インスリンを血流中に分泌する。β細胞が無力化されるか、または死ぬ、１型糖尿病と称される症状を発症した場合（または症例によってはβ細胞が産生するインスリンの量が不十分である、２型糖尿病の場合）、別の供給源からインスリンが人体に供給されなければならない。
【０００４】
従来インスリンは経口摂取され得ないので、インスリンは注射器で注入されていた。近年、注入ポンプ療法の使用が増えてきており、特に糖尿病患者向けのインスリン送達のための使用が増えてきている。例えば、外部注入ポンプがベルト、ポケット、または同様のものに装着され、経皮針またはカニューレを皮下組織内に留置して注入チューブを介してインスリンを人体に送達する。１９９５年の時点において、米国内の１型糖尿病患者の５％未満が、注入ポンプ療法を使用していた。現在では、米国内の９００，０００人を超える１型糖尿病患者の７％超が、注入ポンプ療法を使用しており、注入ポンプを使用する１型糖尿病患者のパーセンテージは、毎年２％を超える絶対速度で増加している。さらに、１型糖尿病患者の数も、毎年３％以上増加している。それに加えて、数が増えてきているインスリン使用２型糖尿病患者も注入ポンプを使用している。医者は、持続注入は糖尿病患者の症状の制御を向上させることを認識しており、また患者に対してそれを次第に処方していきつつある。制御は行えるけれども、ポンプ療法には、従来の外部注入ポンプの使用が使用者にとってはあまり望ましくないものとなるいくつかの厄介な問題を引き起こす可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，３９１，２５０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３９０，６７１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４８２，４７３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５８６，５５３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，２９９，５７１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９５４，６４３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，９５１，５２１号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５８６，５５３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，９５４，６４３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，４９７，７７２号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６６０，１６３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，７９１，３４４号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，５６９，１８６号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，０１１，９８４号明細書
【特許文献１５】国際公開第９９／２９２３０号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第００／１９８８７号パンフレット
【特許文献１７】米国特許第４，５６２，７５１号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，６７８，４０８号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，６８５，９０３号明細書
【特許文献２０】国際公開第００／１０６２８号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第４，３７３，５２７号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，５７３，９９４号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，８０７，３１５号明細書
【特許文献２４】米国特許第４，７５５，１７３号明細書
【特許文献２５】米国特許第４，３７３，５２７号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，５７３，９９４号明細書
【特許文献２７】国際公開第００／１０６２８号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第００／１８４４９号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ファン・デン・ベルフェＧ、ＮＥＪＭ  ３４５：１３５９−６７、２００１
【非特許文献２】コリンドＭ他、「インスリン依存糖尿病の患者における低血糖中のインスリンクリアランス(Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ)」、Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ，  １９９１  Ｊｕｌｙ；  ２３（７）：３３３−５
【非特許文献３】カーンＳ  Ｅ他、「人体におけるインスリン感度とベータ細胞機能の関係の数量化、双曲線関数の証明（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｙｐｅｒｂｏｌｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」、ダイアベーテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ），  １９９３  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；  ４２（１１）：１６６３−７２
【非特許文献４】アーサーＣ．ガイトン著、「医療生理学テキスト英文版（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗ．Ｂ．サンダースカンパニー（Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９１）」の第７８章、８６１ページの「インスリン分泌刺激の他の要因（Ｏｔｈｅｒ  Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｔｈａｔ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
インスリンポンプでは、ポンプがインスリンプロファイルの変化を許すので、注射に使用されるより遅効性のインスリンとは反対に即効性のインスリンを使用するのが普通である。インスリン製造会社はより即効性のインスリンを開発しているので、より即効性のインスリンはすぐに採用されることが多い。しかし、現在のポンプは、まだ、それらが使用しているインスリンの速度の制限を受ける。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書では、プロセッサによって実装される方法が提示される。この方法は、使用者向けにインスリン注入デバイスを制御するために使用され得る。この方法のいくつかの実施形態は、使用者の体内のアクティブインスリンの推定値を表す現在のインスリンオンボード（ＩＯＢ）値を取得するために少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャのオペレーションを伴う。この方法は、プロセッサアーキテクチャにより、取得された現在のＩＯＢ値に少なくとも一部は基づきＩＯＢ速度（IOB rate）を計算することによって継続する。この方法は、プロセッサアーキテクチャにより、計算されたＩＯＢ速度および非補償インスリン注入速度（uncompensated insulin infusion rate）に少なくとも一部は基づき調整済みインスリン注入速度を決定することによって継続する。プロセッサアーキテクチャは、インスリン注入デバイスに対する最終インスリン注入速度を選択し、決定された調整済みインスリン注入速度、非補償インスリン注入速度、または現在の基礎速度が、最終インスリン注入速度として選択される。
【０００９】
ここで、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する、プロセッサによって実装される方法も提示される。この方法のいくつかの実施形態は、使用者の体内のアクティブインスリンの推定値を表す現在のＩＯＢ値を生成することから始める。この方法は、生成された現在のＩＯＢ値に少なくとも一部は基づきＩＯＢ速度を計算することと、非補償インスリン注入速度を取得することと、式［ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ）＝ｍａｘ（０；ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）−ＩＯＢＲａｔｅ（ｎ））］に従って調整済みインスリン注入速度を決定することとによって継続する。この方法は、以下の式に従って最終インスリン注入速度を選択することによって継続する。
【数１】
0006039016.tif 000002
この式において、ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ）は決定された調整済みインスリン注入速度であり、ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）は取得された非補償インスリン注入速度であり、ＩＯＢＲａｔｅ（ｎ）は計算されたＩＯＢ速度であり、ＦｉｎａｌＲａｔｅ（ｎ）は選択された最終インスリン注入速度であり、Ｂａｓａｌは使用者に対してインスリン注入デバイスによって維持される現在の基礎速度である。
【００１０】
ここで、少なくとも１つのプロセッサデバイスを備えるプロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を有する有形の非一時的な電子記憶媒体も提示される。いくつかの実施形態において、この方法は、使用者の体内のアクティブインスリンの量を示す現在のＩＯＢ値を推定することから始める。この方法は、推定された現在のＩＯＢ値に少なくとも一部は基づきＩＯＢ速度を計算することと、計算されたＩＯＢ速度および非補償インスリン注入速度に少なくとも一部は基づき調整済みインスリン注入速度を決定することと、インスリン注入デバイスに対する最終インスリン注入速度を選択することとによって継続し、決定された調整済みインスリン注入速度、非補償インスリン注入速度、または現在の基礎速度は、最終インスリン注入速度として選択される。次いで、この方法は、インスリン注入デバイスによるインスリンの送達を調節するために選択された最終インスリン注入速度を規定する。
【００１１】
電子デバイスも、ここで提示される。電子デバイスのいくつかの実施形態は、プロセッサアーキテクチャおよびプロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子を備える。少なくとも１つのメモリ素子は、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を格納する。この方法は、使用者の体内のアクティブインスリンの量を示す現在のＩＯＢ値を計算することと、計算されたＩＯＢ値に少なくとも一部は基づきＩＯＢ速度を計算することと、計算されたＩＯＢ速度および非補償インスリン注入速度に少なくとも一部は基づき調整済みインスリン注入速度を決定することと、インスリン注入デバイスに対する最終インスリン注入速度を選択することとを伴う。選択ステップでは、決定された調整済みインスリン注入速度、非補償インスリン注入速度、または現在の基礎速度を最終インスリン注入速度として選択する。
【００１２】
インスリン注入デバイス用の電子コントローラも、ここで提示される。電子コントローラは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを備えるプロセッサアーキテクチャおよびプロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子を具備する。少なくとも１つのメモリ素子は、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者の体内のアクティブインスリンの量を示す現在のＩＯＢ値を推定するＩＯＢ補償モジュールを提供するプロセッサ実行可能命令を格納し、推定された現在のＩＯＢ値に少なくとも一部は基づきＩＯＢ速度を計算し、計算されたＩＯＢ速度および非補償インスリン注入速度に少なくとも一部は基づき調整済みインスリン注入速度を決定する。ＩＯＢ補償モジュールは、インスリン注入デバイスに対する最終インスリン注入速度を選択し、最終インスリン注入速度は、決定された調整済みインスリン注入速度、非補償インスリン注入速度、または現在の基礎速度のいずれかとして選択される。次いで、ＩＯＢ補償モジュールは、インスリン注入デバイスによるインスリンの送達を調節するために選択された最終インスリン注入速度を規定する。
【００１３】
電子デバイスの例示的な一実施形態も、ここで提示される。電子デバイスは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャおよびプロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子を備える。少なくとも１つのメモリ素子は、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を格納する。この方法は、使用者の身体にインスリンを送達するために閉ループモードでインスリン注入デバイスを動作させ、一番最近のサンプリング期間においてインスリン注入デバイスによって送達されるインスリンの量を示す現在のインスリン送達データを取得し、一番最近のサンプリング期間に対応する使用者に対する現在のセンサーグルコース値を示す現在のセンサーデータを取得し、一番最近のサンプリング期間の前に複数の履歴的サンプリング期間に対する履歴的（historical）インスリン送達データおよび履歴的センサーデータを処理して、履歴的期間に対する予測されたセンサーグルコース値を取得する。この方法は、現在のセンサーグルコース値と一番最近のサンプリング期間に対する予測された現在のセンサーグルコース値との間の差を計算することによって継続し、履歴的期間に対する予測されたセンサーグルコース値は、予測された現在のセンサーグルコース値を含む。この方法は、この差が誤差量閾値を超えるときにアラートを発生することによって継続する。
【００１４】
以下の詳細な説明は、少なくとも１つのプロセッサデバイスを備えるプロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を有する有形の非一時的な電子記憶媒体にも関係する。この方法は、使用者の身体にインスリンを送達するために閉ループモードによるインスリン注入デバイスのオペレーションを伴う。この方法は、使用者に対する履歴的センサーグルコース値から、学習開始サンプリング期間（begin-training sampling period）において取得されたベースラインとなる履歴的センサーグルコース値を識別することによって継続する。この方法は、センサーグルコース予測モデルへの複数の候補解を計算し、複数の候補解のそれぞれは、使用者に対する有界初期条件および履歴的インスリン送達データの関数として計算され、有界初期条件は、ベースラインのセンサーグルコース値の影響を受ける。この方法は、計算された複数の候補解からの最良適合解を、計算された複数の候補解からの予測されるセンサーグルコース値と履歴的センサーグルコース値のうちの第１の部分との比較の結果に基づき選択することによって継続する。最良適合解からの予測されるセンサーグルコース値が、履歴的センサーグルコース値の第２の部分と比較され、履歴的センサーグルコース値の第１の部分は、時間的に遠い履歴期間（distant history period）に対応し、履歴的センサーグルコース値の第２の部分は、最近の履歴期間に対応し、時間的に遠い履歴期間はデータサンプリングする最近の履歴期間の前にあった。この方法は、比較することに応答して、履歴的センサーグルコース値の第２の部分が少なくとも誤差量閾値分だけ最良適合解から外れているときにアラートを発生することによって継続する。
【００１５】
ここで、インスリン注入デバイスに対する電子コントローラの一実施形態も提示される。電子コントローラは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを備えるプロセッサアーキテクチャおよびプロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子を具備する。少なくとも１つのメモリ素子は、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーション中に、一番最近のサンプリング期間中にインスリン注入デバイスによって送達されたインスリンの量を示すインスリン送達データ、および一番最近のサンプリング期間に対応する使用者に対する現在のセンサーグルコース値を示す現在のセンサーデータを取得することをモデルスーパーバイザーモジュールに行わせるプロセッサ実行可能命令を格納する。モデルスーパーバイザーモジュールは、履歴的期間についてモデル学習期間およびモデル予測期間を定義し、モデル学習期間中に取得された履歴的センサーグルコース値に関して、センサーグルコース予測モデルの最良適合解を見つけ、最良適合解は、モデル学習期間中に取得されたベースラインのセンサーグルコース値の関数であり、また履歴期間中に取得された使用者に対する履歴的インスリン送達データの関数である。モデルスーパーバイザーモジュールは、最良適合解からの少なくとも１つの予測されるセンサーグルコース値をモデル予測期間にのみ対応する少なくとも１つの履歴的センサーグルコース値と比較し、比較することに応答して、少なくとも１つの履歴的センサーグルコース値が少なくとも誤差量閾値だけ少なくとも１つの予測されるセンサーグルコース値から外れているときにアラートを発生する。
【００１６】
また、ここには、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する、プロセッサによって実装される方法の詳細な説明が含まれる。この方法は、使用者の身体にインスリンを送達するために閉ループモードでインスリン注入デバイスを動作させることから開始することができる。この方法は、一番最近のサンプリング期間においてインスリン注入デバイスによって送達されるインスリンの量を示す現在のインスリン送達データを取得することと、一番最近のサンプリング期間に対応する使用者に対する現在のセンサーグルコース値を示す現在のセンサーデータを取得することと、一番最近のサンプリング期間の前に複数の履歴的サンプリング期間に対する履歴的インスリン送達データおよび履歴的センサーデータを処理して、履歴的期間に対する予測されたセンサーグルコース値を取得することとによって継続する。次いで、この方法は、現在のセンサーグルコース値と一番最近のサンプリング期間に対する予測された現在のセンサーグルコース値との間の差を計算し、履歴的期間に対する予測されたセンサーグルコース値は、予測された現在のセンサーグルコース値を含む。この差が誤差量閾値を超えるときにアラートを発生する。
【００１７】
また、ここには、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する、プロセッサによって実装される方法の詳細な説明が含まれる。この方法は、使用者の身体にインスリンを送達するために閉ループモードでインスリン注入デバイスを動作させることから開始できる。この方法は、使用者に対する履歴的センサーグルコース値から、学習開始サンプリング期間において取得されたベースラインとなる履歴的センサーグルコース値を識別することによって継続する。次に、センサーグルコース予測モデルへの複数の候補解が計算され、複数の候補解のそれぞれは、使用者に対する有界初期条件および履歴的インスリン送達データの関数として計算され、有界初期条件は、ベースラインのセンサーグルコース値の影響を受ける。この方法は、計算された複数の候補解からの最良適合解を、計算された複数の候補解からの予測されるセンサーグルコース値と履歴的センサーグルコース値のうちの第１の部分との比較の結果に基づき選択することによって継続する。最良適合解からの予測される少なくとも１つのセンサーグルコース値が、履歴的センサーグルコース値の第２の部分と比較され、履歴的センサーグルコース値の第１の部分は、時間的に遠い履歴期間に対応し、履歴的センサーグルコース値の第２の部分は、最近の履歴期間に対応し、時間的に遠い履歴期間はデータサンプリングする最近の履歴期間の前にあった。アラートが、比較することに応答して、履歴的センサーグルコース値の第２の部分が少なくとも誤差量閾値分だけ最良適合解から外れているときに発生する。
【００１８】
使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する、プロセッサによって実装される方法の別の実施形態も、以下に提示される。この方法は、使用者の身体にインスリンを送達するために閉ループモードでインスリン注入デバイスを動作させることと、履歴的期間についてモデル学習期間およびモデル予測期間を定義することと、モデル学習期間中に取得された履歴的センサーグルコース値に関して、センサーグルコース予測モデルの最良適合解を見つけることとを伴い、最良適合解は、モデル学習期間中に取得されたベースラインのセンサーグルコース値の関数であり、また履歴期間中に取得された使用者に対する履歴的インスリン送達データの関数である。この方法は、最良適合解からの少なくとも１つの予測されるセンサーグルコース値をモデル予測期間にのみ対応する少なくとも１つの履歴的センサーグルコース値と比較することによって継続する。アラートは、比較することに応答して、少なくとも１つの履歴的センサーグルコース値が少なくとも誤差量閾値だけ少なくとも１つの予測されるセンサーグルコース値から外れているときに発生する。
【００１９】
インスリン注入デバイスを制御する、プロセッサによって実装される追加の方法も、以下に提示される。例えば、一方法は、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャを操作して使用者の血糖を示すセンサー変数を生成する連続的グルコースセンサーに対するセンサー較正データを取得することを伴う。この方法は、センサー較正データから一番最近の較正係数を識別することによって継続し、この一番最近の較正係数はセンサー変数の第１の値を第１の血糖値に変換するために適用可能である第１の変換値を表す。この方法は、センサー較正データから以前の較正係数も識別し、以前の較正係数はセンサー変数の第２の値を第２の血糖値に変換するために適用可能である第２の変換値を表し、以前の較正係数は一番最近の較正係数と比べて前の時点に対応する。この方法は、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードに入るのを、一番最近の較正係数および以前の較正係数に基づき調節する。
【００２０】
また提示されているのは、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法の例示的な一実施形態を実行するプロセッサ実行可能命令を有する有形の非一時的な電子記憶媒体であり、この方法は使用者の血糖を示すセンサー変数を生成する連続的グルコースセンサーに対するセンサー較正データを取得することと、センサー較正データから一番最近の較正係数を識別することであって、この一番最近の較正係数はセンサー変数の第１の値を第１の血糖値に変換するために適用可能である第１の変換値を表す、識別することと、センサー較正データから以前の較正係数を識別することであって、以前の較正係数はセンサー変数の第２の値を第２の血糖値に変換するために適用可能である第２の変換値を表し、以前の較正係数は一番最近の較正係数と比べて前の時点に対応する、識別することと、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードに入るのを、一番最近の較正係数および以前の較正係数に基づき調節することとを含む。
【００２１】
電子デバイスの一実施形態も、ここで提示される。電子デバイスは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャと、プロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子とを備える。メモリ素子は、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を格納する。この方法は、使用者の血糖を示すセンサー変数を生成する連続的グルコースセンサーに対するセンサー較正データを取得することと、センサー較正データから一番最近の較正係数を識別することであって、この一番最近の較正係数はセンサー変数の第１の値を第１の血糖値に変換するために適用可能である第１の変換値を表す、識別することと、センサー較正データから以前の較正係数を識別することであって、以前の較正係数はセンサー変数の第２の値を第２の血糖値に変換するために適用可能である第２の変換値を表し、以前の較正係数は一番最近の較正係数と比べて前の時点に対応する、識別することと、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードに入るのを、一番最近の較正係数および以前の較正係数に基づき調節することとを伴う。
【００２２】
また、提示されるのは、インスリン注入デバイスに対する電子コントローラの一実施形態である。電子コントローラは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャと、プロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子であって、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに閉ループ開始モジュールを構成するプロセッサ実行可能命令を格納する、少なくとも１つのメモリ素子とを備える。開始モジュールは、使用者の血糖を示すセンサー変数を生成する連続的グルコースセンサーに対する一番最近の較正係数を取得することであって、この一番最近の較正係数はセンサー変数の第１の値を第１の血糖値に変換するために適用可能である第１の変換値を表す、取得することと、連続的グルコースセンサーに対する以前の較正係数を取得することであって、以前の較正係数はセンサー変数の第２の値を第２の血糖値に変換するために適用可能である第２の変換値を表す、取得することと、一番最近の較正係数および以前の較正係数に対する較正タイムスタンプデータを取得することと、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードに入るのを、一番最近の較正係数、以前の較正係数、および較正タイムスタンプデータに基づき調節することとを実行するように構成される。
【００２３】
使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する、プロセッサによって実装される方法の別の実施形態も提示される。この方法は、プロセッサアーキテクチャを操作してインスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードを開始することと、閉ループオペレーションモードを開始することに応答して、使用者に対する一番最近のセンサーグルコース値を取得することと、一番最近のセンサーグルコース値と目標グルコース設定点値との間の差を計算することとを伴う。計算された差が、最小閾値以下の場合、この方法は、目標グルコース設定点値から導かれる固定された最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を調整する。対照的に、計算された差が、最小閾値より大きい場合、この方法は、目標グルコース設定点値に向かって時間と共に減少する動的な最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を調整する。
【００２４】
また、ここに提示されているのは、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を有する有形の非一時的な電子記憶媒体である。この方法は、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードを開始することと、閉ループオペレーションモードを開始することに応答して、使用者に対する一番最近のセンサーグルコース値を取得することと、一番最近のセンサーグルコース値と目標グルコース設定点値との間の差を計算することとを伴う。計算された差が、最小閾値以下の場合、閉ループインスリン注入速度は、目標グルコース設定点値から導かれる固定された最終目標グルコース値に基づき、時間と共に調整される。計算された差が、最小閾値より大きい場合、閉ループインスリン注入速度は、目標グルコース設定点値に向かって時間と共に減少する動的な最終目標グルコース値に基づき、時間と共に調整される。
【００２５】
電子デバイスの別の例示的な実施形態も、ここで提示される。電子デバイスは、プロセッサアーキテクチャおよびプロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子を備える。少なくとも１つのメモリ素子は、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を格納する。この方法は、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードと、閉ループオペレーションモードを開始することに応答して、使用者に対する一番最近のセンサーグルコース値を取得することとを開始する。この方法は、一番最近のセンサーグルコース値と目標グルコース設定点値との間の差を計算することによって継続する。計算された差が、最小閾値以下の場合、この方法は、目標グルコース設定点値から導かれる固定された最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を調整する。計算された差が、最小閾値より大きい場合、この方法は、目標グルコース設定点値に向かって時間と共に減少する動的な最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を調整する。
【００２６】
インスリン注入デバイスに対する電子コントローラの別の例示的な実施形態も、ここで提示される。電子コントローラは、プロセッサアーキテクチャと、プロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子であって、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに閉ループ起動モジュールを構成するプロセッサ実行可能命令を格納する、少なくとも１つのメモリ素子とを備える。起動モジュールは、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーションモードを開始することと、閉ループオペレーションモードを開始することに応答して、使用者に対する一番最近のセンサーグルコース値を取得することと、一番最近のセンサーグルコース値と目標グルコース設定点値との間の差を計算することとを実行するように構成される。計算された差が、最小閾値以下の場合、起動モジュールは、目標グルコース設定点値から導かれる固定された最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を調整する。計算された差が、最小閾値より大きい場合、起動モジュールは、目標グルコース設定点値に向かって時間と共に減少する動的な最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を調整する。
【００２７】
使用者に対してインスリン注入デバイスを制御するプロセッサによって実装されるさらに別の方法が、ここに提示される。この方法は、使用者に関連する空腹時食血糖値、使用者に関連する一日総インスリン値、および断食期間に使用者に送達されるインスリンを示す空腹時インスリン送達データに基づく使用者に対する最大インスリン注入速度を計算する。最大インスリン注入速度は、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーション期間中に適用可能である。この方法は、使用者に対する第１の閉ループインスリン注入速度を取得することによって継続し、この第１の閉ループインスリン注入速度は、閉ループオペレーションの期間中に現在のサンプリング点について取得される。この方法は、取得された第１の閉ループインスリン注入速度が計算された最大インスリン注入速度より大きいときに使用者に対する第２の閉ループインスリン注入速度を規定し、第２の閉ループインスリン注入速度は、第１の閉ループインスリン注入速度より小さい。
【００２８】
また提示されるのは、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を有する有形の非一時的な電子記憶媒体である。この方法は、使用者に関連する空腹時食血糖値、使用者に関連する一日総インスリン値、および断食期間に使用者に送達されるインスリンを示す空腹時インスリン送達データに基づく使用者に対する最大インスリン注入速度を計算することを含み、最大インスリン注入速度は、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーション期間中に適用可能である。この方法は、使用者に対する第１の閉ループインスリン注入速度を取得し、この第１の閉ループインスリン注入速度は、閉ループオペレーションの期間中に現在のサンプリング点について取得される。この方法は、取得された第１の閉ループインスリン注入速度が計算された最大インスリン注入速度より大きいときに使用者に対する第２の閉ループインスリン注入速度を規定することによって継続し、第２の閉ループインスリン注入速度は、第１の閉ループインスリン注入速度より小さい。
【００２９】
電子デバイスの追加の実施形態も、ここで提示される。電子デバイスは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャと、プロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子であって、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに、使用者に対してインスリン注入デバイスを制御する方法を実行するプロセッサ実行可能命令を格納する、少なくとも１つのメモリ素子とを備える。この方法は、使用者に関連する空腹時食血糖値、使用者に関連する一日総インスリン値、および断食期間に使用者に送達されるインスリンを示す空腹時インスリン送達データに基づく使用者に対する最大インスリン注入速度を計算することであって、最大インスリン注入速度はインスリン注入デバイスの閉ループオペレーション期間中に適用可能である、計算することと、使用者に対する第１の閉ループインスリン注入速度を取得することであって、この第１の閉ループインスリン注入速度は閉ループオペレーションの期間中に現在のサンプリング点について取得される、取得することと、取得された第１の閉ループインスリン注入速度が計算された最大インスリン注入速度より大きいときに使用者に対する第２の閉ループインスリン注入速度を規定することであって、第２の閉ループインスリン注入速度は第１の閉ループインスリン注入速度より小さい、規定することとを伴う。
【００３０】
インスリン注入デバイスに対する電子コントローラの別の実施形態も提示される。電子コントローラは、少なくとも１つのプロセッサデバイスを有するプロセッサアーキテクチャと、プロセッサアーキテクチャに関連する少なくとも１つのメモリ素子であって、プロセッサアーキテクチャによって実行されたときに閉ループインスリン制限モジュールを構成するプロセッサ実行可能命令を格納する、少なくとも１つのメモリ素子とを備える。閉ループインスリン制限モジュールは、使用者に関連する空腹時食血糖値を取得することであって、この空腹時食血糖値は使用者に対する断食期間に対応する、取得することと、使用者に関連する一日総インスリン値を取得することと、断食期間に使用者に送達されるインスリンを示す空腹時インスリン送達データを取得することと、取得された空腹時食血糖値、取得された一日総インスリン値、および取得された空腹時インスリン送達データに基づき使用者に対する最大インスリン注入速度を計算することであって、最大インスリン注入速度は、インスリン注入デバイスの閉ループオペレーション期間中に適用可能である、計算することを実行するように構成される。
【００３１】
この概要は、以下の詳細な説明でさらに説明される簡素化された形式の概念の選択を導入するために用意されている。この概要は、請求されている主題の鍵となる特徴または本質的特徴を明示することを意図しておらず、また請求されている主題の範囲を確定する補助として使用されることも意図していない。
【００３２】
類似の参照番号は図全体を通して類似の要素を指している以下の図と併せて考察する際に詳細な説明および請求項を参照すると、発明の主題をより完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の一実施形態による閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図２】本発明の一実施形態による身体に配置される閉ループハードウェアの正面図である。
【図３】図３Ａは、本発明の一実施形態において使用するためのグルコースセンサーシステムの斜視図であり、図３Ｂは、図３Ａのグルコースセンサーシステムの側断面図であり、図３Ｃは、本発明の一実施形態において使用するための図３Ａのグルコースセンサーシステムのセンサーセットの斜視図であり、図３Ｄは、図３Ｃのセンサーセットの側断面図である。
【図４】図３Ｄのセンサーの感知端部の断面図である。
【図５】本発明の一実施形態において使用するための、貯蔵槽ドアが開位置にある注入デバイスの上面図である。
【図６】本発明の一実施形態において使用するための、挿入針が引き出されている輸液セットの側面図である。
【図７】本発明の一実施形態によるセンサーおよびその電源の回路図である。
【図８】図８Ａは、本発明の一実施形態による単一デバイスおよびそのコンポーネントの線図であり、図８Ｂは、本発明の一実施形態による２つのデバイスおよびそれらのコンポーネントの線図であり、図８Ｃは、本発明の一実施形態による２つのデバイスおよびそれらのコンポーネントの別の線図であり、図８Ｄは、本発明の一実施形態による３つのデバイスおよびそれらのコンポーネントの線図である。
【図９】図８Ａ〜Ｄのデバイスおよびそのコンポーネントを一覧にした表である。
【図１０】図３Ａのグルコースセンサーシステムのブロック図である。
【図１１】図１１Ａは、本発明の一実施形態による図１０のグルコースセンサーシステム用のＡ／Ｄコンバータの詳細ブロック図であり、図１１Ｂは、本発明の一実施形態によるパルス持続出力選択オプションを有する図１０のグルコースセンサーシステム用のＡ／Ｄコンバータの詳細ブロック図である。
【図１２】本発明の一実施形態によるノード信号のチャートを添付した図１０のＩ−Ｆ  Ａ／Ｄコンバータの回路図である。
【図１３】本発明の一実施形態によるノード信号のチャートを添付した図１０のＩ−Ｆ  Ａ／Ｄコンバータの別の回路図である。
【図１４】本発明の一実施形態によるノード信号のチャートを添付した図１０のＩ−Ｆ  Ａ／Ｄコンバータのさらに別の回路図である。
【図１５】本発明の一実施形態による図１０のＩ−Ｖ  Ａ／Ｄコンバータの回路図である。
【図１６】本発明の一実施形態によるプレフィルターおよびフィルターを有する図１０のグルコースセンサーシステムのブロック図である。
【図１７】本発明の一実施形態による図１６のプレフィルターの一例およびデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに対するその効果のチャートである。
【図１８】本発明の一実施形態による図１６のフィルターに対する周波数応答チャートである。
【図１９】図１９Ａは、本発明の一実施形態による時間と共に変わるフィルター処理済みおよびフィルター未処理のセンサー信号のグラフであり、図１９Ｂは、本発明の一実施形態による図１９Ａのグラフの一セクションの拡大図である。
【図２０】本発明の一実施形態による身体に取り付けられているセンサーセットおよび輸液セットの断面図である。
【図２１】本発明の一実施形態による時間遅延補正ウィナーフィルターの周波数応答チャートである。
【図２２】本発明の一実施形態による時間と共に変わる実際のグルコース測定値と比較した時間遅延補正の前後のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇのグラフである。
【図２３】図２３Ａは、グルコースクランプ（時間に関するグルコースレベル）の線図であり、図２３Ｂは、図２３Ａのグルコースクランプのさまざまな大きさに応答する正常耐糖能（ＮＧＴ）者の体内のインスリン濃度のグラフである。
【図２４】図２４Ａは、グルコースクランプの線図であり、図２４Ｂは、本発明の一実施形態による図２４Ａのグルコースクランプへの比例インスリン反応の線図であり、図２４Ｃは、本発明の一実施形態による図２４Ａのグルコースクランプへの積分インスリン反応の線図であり、図２４Ｄは、本発明の一実施形態による図２４Ａのグルコースクランプへの微分インスリン反応の線図であり、図２４Ｅは、本発明の一実施形態による図２４Ａのグルコースクランプへの比例、積分、および微分の組合せインスリン反応の線図である。
【図２５】図２５Ａは、運動負荷個人および正常人に対するグルコースクランプへのインスリン反応のグラフであり、図２５Ｂは、運動負荷個人および正常人に対するグルコース取り込み速度のバーチャートである。
【図２６】本発明の一実施形態によるグルコースレベルフィードバックに基づきインスリン注入を通じて血糖値を制御するための閉ループシステムのブロック図である。
【図２７】本発明の一実施形態による体内にある図２６の制御ループの一部分の詳細ブロック図である。
【図２８】図２８Ａは、本発明の一実施形態と共に使用するためのグルコースクランプに対する２人の異なる正常耐糖能（ＮＧＴ）者の測定されたインスリン反応のグラフであり、図２８Ｂは、本発明の一実施形態と共に使用するためのグルコースクランプに対する２人の異なる正常耐糖能（ＮＧＴ）者の測定されたインスリン反応のグラフである。
【図２９】図２９Ａは、本発明の一実施形態によるグルコースクランプ時のグルコース読み取り値と比較した２つの異なるグルコースセンサー出力のグラフであり、図２９Ｂは、本発明の一実施形態による図２９Ａのグルコースクランプへの反応におけるコントローラ指令インスリン濃度と比較した血中の実際のインスリン濃度のグラフである。
【図３０】本発明の一実施形態によるグルコース濃度とｐＨの両方を測定するためのマルチセンサーの端部の上面図である。
【図３１】図３１Ａは、本発明の一実施形態による時間と共に変わるセンサーで測定した血糖と比較した血糖の代表図であり、図３１Ｂは、本発明の一実施形態による図３１Ａと同じ期間にわたるセンサー感度の代表図であり、図３１Ｃは、本発明の一実施形態による図３１Ａと同じ期間にわたるセンサー抵抗の選択図である。
【図３２】本発明の一実施形態によるセンサーを再較正または交換する時期を決定するためにセンサー抵抗の微分を使用するブロック図である。
【図３３】図３３Ａは、本発明の一実施形態による時間と共に変わるアナログセンサー信号Ｉｓｉｇのグラフであり、図３１Ｂは、本発明の一実施形態による図３２Ａと同じ期間にわたるセンサー抵抗のグラフであり、図３３Ｃは、本発明の一実施形態による図３２Ｂのセンサー抵抗の微分のグラフである。
【図３４】図３４Ａは、本発明の一実施形態による遠隔測定特性モニターの底面図であり、図３４Ｂは、本発明の一実施形態による異なる遠隔測定特性モニターの底面図である。
【図３５】図３５Ａは、本発明の一実施形態による正常耐糖能（ＮＧＴ）者のグルコースクランプへの血漿インスリン反応の図であり、図３５Ｂは、本発明で一実施形態によるインスリンが血流中に直接送達されるのではなく皮下組織に送達されることに起因する遅延するときの図３５Ａの血漿インスリン反応の図である。
【図３６】図３６Ａは、本発明の一実施形態によるインスリンボーラスが血流中に直接送達された後の時間と共に変わる血漿インスリン濃度の図であり、図３６Ｂは、本発明の一実施形態によるインスリンボーラスが皮下組織中に送達された後の時間と共に変わる血漿インスリン濃度の図である。
【図３７】本発明の一実施形態によるコントローラ後補償器および微分フィルターを加えた図２６の閉ループシステムのブロック図である。
【図３８】図３８Ａは、本発明の一実施形態による時間に関するセンサー信号測定およびＶｉａ測定のグラフであり、図３８Ｂは、本発明の一実施形態による時間に関する測定された対向電極電圧Ｖｃｎｔのグラフであり、図３８Ｃは、本発明の一実施形態による時間に関する計算されたセンサー感度のグラフであり、図３８Ｄは、本発明の一実施形態による時間に関するセンサー抵抗Ｒｓ１の計算結果のグラフであり、図３８Ｅは、本発明の一実施形態による時間に関するセンサー抵抗Ｒｓ２の別の計算結果のグラフであり、図３８Ｆは、本発明の一実施形態による時間に関する図３８Ｄのセンサー抵抗Ｒｓ１の微分のグラフであり、図３８Ｇは、本発明の一実施形態による時間に関する図３８Ｅのセンサー抵抗Ｒｓ２の微分のグラフであり、図３８Ｈは、本発明の一実施形態による時間に関するセンサーが交換されたときのグラフである。
【図３９Ａ】本発明の実施形態による閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図３９Ｂ】本発明の実施形態による閉ループグルコース制御システムのブロック図である。
【図４０】本発明の一実施形態による自動採血および返血のブロック図である。
【図４１】図４１Ａは、本発明の一実施形態による実際の血糖濃度のグラフであり、図４１Ｂは、本発明の一実施形態による図４１Ａの血糖への反応におけるコントローラ指令インスリン濃度と比較した血中の実際のインスリン濃度のグラフである。
【図４２】本発明の一実施形態による状態変数フィードバックの制御フィードバックブロック図を示す。
【図４３】本発明の実施形態による異なる制御ゲインを使用する、時間と共に変わる基礎インスリン送達速度のグラフである。
【図４４】本発明の実施形態による異なる制御ゲインを使用する、時間と共に変わる皮下インスリンのグラフである。
【図４５】本発明の実施形態による異なる制御ゲインを使用する、時間と共に変わる血漿インスリンのグラフである。
【図４６】本発明の実施形態による異なる制御ゲインを使用する、時間と共に変わるインスリン効果のグラフである。
【図４７】本発明の実施形態による状態変数フィードバックありのＰＩＤコントローラおよび状態変数フィードバックなしのＰＩＤコントローラを使用する、時間と共に変わるシミュレートされたグルコース濃度のグラフである。
【図４８】本発明の実施形態による状態変数フィードバックありのＰＩＤコントローラおよび状態変数フィードバックなしのＰＩＤコントローラを使用する、時間と共に変わるシミュレートされたインスリン送達のグラフである。
【図４９】閉ループシステムコントローラの例示的な一実施形態の処理モジュールおよびアルゴリズムを示すブロック図である。
【図５０】インスリン注入デバイスに対する制御プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５０Ａ】インスリン注入デバイスに対する閉ループ開始プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５０Ｂ】閉ループ開始モジュールによって処理されるセンサー較正係数に対する時間的な関係を示す例示的な時系列図である。
【図５０Ｃ】閉ループ開始モジュールによって処理されるセンサー較正係数に対する時間的な関係を示す別の例示的な時系列図である。
【図５０Ｄ】インスリン注入デバイスに対する閉ループ開始プロセスの別の例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５０Ｅ】インスリン注入デバイスに対する閉ループインスリン制御プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５０Ｆ】インスリン注入デバイスに対する動的閉ループ起動プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５１】積分クリップ値対センサーグルコースレベルのグラフである。
【図５１Ａ】インスリン制限モジュールの例示的な一実施形態の概略を示すブロック図である。
【図５１Ｂ】閉ループインスリン制限プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５２】インスリンオンボード（ＩＯＢ）補償モジュールの例示的な一実施形態の概略を示すブロック図である。
【図５３】ＩＯＢ補償プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５４】モデルスーパーバイザーモジュールのオペレーションに関連する特定の時間事象を示す線図である。
【図５５】センサーモデル監視プロセスの例示的な実施形態を示す流れ図である。
【図５６】図５５に示されているセンサーモデル監視プロセスと連動して実行され得る、センサーモデル学習プロセスの例示的な一実施形態を示す流れ図である。
【図５７】モデルスーパーバイザーモジュールによって検出され得る２つの例示的な障害状態を示す線図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下の詳細な説明は、本質的に単なる例にすぎず、発明の主題の実施形態またはそのような実施形態の応用および使用を制限することを意図していない。本明細書で使用されているような「例示的な」という単語は、「一例、事例、または例示として使用される」ことを意味する。本明細書に「例示的」と記載されたいかなる実装も、必ずしも他の実装よりも好ましいまたは有利であると解釈されるべきではない。さらに、前記技術分野、背景技術、概要、または以下の詳細な説明で提示されている明示された、または暗示された理論により束縛されることも意図していない。
【００３５】
技法および技術は、本明細書では、機能的および／またはブロックコンポーネントに関して、またさまざまなコンピューティングコンポーネントまたはデバイスによって実行され得るオペレーション、処理タスク、および機能の記号的表現を参照しつつ説明され得る。そのようなオペレーション、タスク、および機能は、ときには、コンピュータ実行、コンピュータ化、ソフトウェア実装、またはコンピュータ実装と称される。図示されているさまざまなブロックコンポーネントは、指定された機能を実行するように構成された任意の数のハードウェア、ソフトウェア、および／またはファームウェアコンポーネントによって実現され得ることは理解されるであろう。例えば、システムまたはコンポーネントの一実施形態は、１つ以上のマイクロプロセッサもしくは他の制御デバイスの制御の下でさまざまな機能を実行することができる、さまざまな集積回路コンポーネント、例えば、記憶素子、デジタル信号処理素子、論理素子、ルックアップテーブル、または同様のものを使用することができる。
【００３６】
ソフトウェアまたはファームウェアで実装される場合、本明細書で説明されているシステムのさまざまな要素は、本質的に、さまざまなタスクを実行するコードセグメントまたは命令である。プログラムまたはコードセグメントは、有形の、非一時的なプロセッサ可読媒体に格納され得る。「プロセッサ可読媒体」または「機械可読媒体」は、情報を格納または転送することができる媒体を含み得る。プロセッサ可読媒体の例として、電子回路、半導体メモリデバイス、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、消去可能ＲＯＭ（ＥＲＯＭ）、フロッピー（登録商標）ディスケット、ＣＤ−ＲＯＭ、光ディスク、ハードディスク、または同様のものが挙げられる。
【００３７】
本明細書で説明されているプロセスに関連して実行されるさまざまなタスクは、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、またはこれらの組合せによって実行され得る。説明されているプロセスは、いくつもの追加のまたは代替的なタスクを含むことができ、特定の図に示されているタスクは、図示されている順序で実行される必要はなく、説明されているプロセスは、本明細書で詳しくは説明されていない追加の機能性を有するより包括的なプロシージャまたはプロセスに組み込まれ得ることは理解されるであろう。さらに、図に示されているタスクのうちの１つ以上は、意図された全体的な機能性が損なわれない限り説明されているプロセスの一実施形態から省くことも可能である。
【００３８】
例示することを目的として図面に示されているように、本発明は、人体に対して行った検体濃度測定からのフィードバックに基づき使用者の体内への流体注入速度を調節するための閉ループ注入システムに具現化される。特定の実施形態において、本発明は、人体に対して行ったグルコース濃度測定の結果に基づき使用者の体内へのインスリン注入速度を調節するための制御システムに具現化される。好ましい実施形態では、システムは、膵臓ベータ細胞（β細胞）をモデル化するように設計される。言い換えると、システムは、体内の血糖濃度の変化に応答するときに完全に機能しているヒトβ細胞によって生じるような類似の濃度プロフィルにおいて使用者の体内にインスリンを放出する注入デバイスを制御するということである。
【００３９】
したがって、システムは、インスリンが代謝と細胞分裂の両方の効果を有するので、血糖値への身体の自然なインスリン反応をシミュレートし、インスリンを効率的に使用するだけでなく、他の身体機能にも対応できる。しかし、アルゴリズムでは、β細胞を精密にモデル化しなければならないが、それは、インスリンがどれだけ送達されるかに関係なく、体内のグルコース変動を最小にするように設計されているアルゴリズムは、過度の体重増加、高血圧症、およびアテローム性動脈硬化症を引き起こす可能性があるからである。本発明の好ましい実施形態において、システムは、インビボでのインスリン分泌パターンをエミュレートし、正常な健常人が受けるインビボでのβ細胞適応と一致するようにこのパターンを調整することが意図されている。インスリン感受性（ＳＩ）が広く変化する、正常耐糖能（ＮＧＴ）を有する被験者のインビボでのβ細胞反応は、グルコース恒常性の維持に対する最適なインスリン反応である。
【００４０】
好ましい実施形態は、図１に示されているように、グルコースセンサーシステム１０、コントローラ１２、およびインスリン送達システム１４を備える。グルコースセンサーシステム１０は、身体２０内の血糖値１８を表すセンサー信号１６を生成し、そのセンサー信号１６をコントローラ１２に送る。コントローラ１２は、センサー信号１６を受信して、インスリン送達システム１４に伝達されるコマンド２２を生成する。インスリン送達システム１４は、コマンド２２を受信し、コマンド２２に応答して身体２０内にインスリン２４を注入する。
【００４１】
一般的に、グルコースセンサーシステム１０は、グルコースセンサーと、電力をセンサーに供給し、センサー信号１６を生成するためのセンサー電気コンポーネントと、センサー信号１６をコントローラ１２に搬送するためのセンサー通信システムと、電気コンポーネントおよびセンサー通信システム用のセンサーシステムハウジングとを備える。
【００４２】
典型的には、コントローラ１２は、センサー信号１６に基づきインスリン送達システム１４に対するコマンドを生成するためのコントローラ電気コンポーネントおよびソフトウェア、ならびにセンサー信号１６を受信し、コマンドをインスリン送達システム１４に搬送するためのコントローラ通信システムを備える。
【００４３】
一般的に、インスリン送達システム１４は、注入デバイスおよび身体２０内にインスリン２４を注入するための注入チューブを備える。特定の実施形態において、注入デバイスは、コマンド２２に従って注入モーターを作動させるための電気コンポーネントと、コントローラ１２からコマンド２２を受信するための注入通信システムと、注入デバイスを保持するための注入デバイスハウジングとを備える。
【００４４】
好ましい実施形態では、コントローラ１２は、注入デバイスハウジング内に収納され、注入通信システムは、コントローラ１２から注入デバイスにコマンド２２を搬送する電気トレースまたは電線である。代替的実施形態では、コントローラ１２は、センサーシステムハウジング内に収納され、センサー通信システムは、センサー電気コンポーネントからコントローラ電気コンポーネントにセンサー信号１６を搬送する電気トレースまたは電線である。他の代替的実施形態では、コントローラ１２は、それ専用のハウジングを有するか、または付加デバイス内に入れられる。別の代替的実施形態において、コントローラは、注入デバイスおよびセンサーシステムをすべて１つのハウジング内に収めて配置される。さらなる代替的実施形態において、センサー、コントローラ、および／または注入通信システムは、ケーブル、電線、光ファイバー線材、ＲＦ、ＩＲ、または超音波送信機および受信機、または同様のものを電気トレースの代わりに利用することができる。
【００４５】
システムの概要
本発明の好ましい実施形態は、センサー２６、センサーセット２８、遠隔計測特性モニター３０、センサーケーブル３２、注入デバイス３４、注入チューブ３６、および輸液セット３８を備え、すべて、図２に示されているように、使用者の身体２０に装着される。遠隔計測特性モニター３０は、図３Ａおよび３Ｂに示されているように、プリント基板３３、電池３５、アンテナ（図示せず）、およびセンサーケーブルコネクタ（図示せず）を支持するモニターハウジング３１を備える。センサー２６の感知端部４０は、露出されている電極４２を有し、図３Ｄおよび４に示されているように、皮膚４６を通して使用者の身体２０の皮下組織４４内に挿入される。電極４２は、皮下組織４４全体を通して存在する間質液（ＩＳＦ）と接触している。センサー２６は、図３Ｃおよび３Ｄに示されているように、使用者の皮膚４６に接着されて固定される、センサーセット２８によって適所に保持される。センサーセット２８は、センサーケーブル３２の第１の端部２９に接続するようにセンサー２６のコネクタ端部２７を用意する。センサーケーブル３２の第２の端部３７は、モニターハウジング３１に接続する。モニターハウジング３１に備えられている電池３５は、プリント基板３３上のセンサー２６および電気コンポーネント３９に電力を供給する。電気コンポーネント３９は、センサー信号１６をサンプリングし、デジタルセンサー値（Ｄｓｉｇ）をメモリ内に格納し、次いで、メモリから、注入デバイスに備えられているコントローラ１２にデジタルセンサー値Ｄｓｉｇを定期的に送信する。
【００４６】
コントローラ１２は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇを処理し、注入デバイス３４に対するコマンド２２を生成する。好ましくは、注入デバイス３４は、コマンド２２に応答し、図５に示されているように、注入デバイス３４の内側に配置されている貯蔵槽５０からインスリン２４を強制的に押し出すプランジャ４８を作動させる。特定の実施形態において、貯蔵槽５０のコネクタ先端部５４は、注入デバイスハウジング５２を貫通し、注入チューブ３６の第１の端部５１が、コネクタ先端部５４に取り付けられる。注入チューブ３６の第２の端部５３は、輸液セット３８に接続する。インスリン２４は、注入チューブ３６を通して輸液セット３８および身体２０内に強制的に送り込まれる。輸液セット３８は、図６に示されているように、使用者の皮膚４６に接着されて取り付けられる。輸液セット３８の一部として、カニューレ５６は皮膚４６を貫通し、皮下組織４４内で終端し、貯蔵槽５０と使用者の身体２０の皮下組織４４との間の流体的連通を完成する。
【００４７】
代替的実施形態では、閉ループシステムは、病院向けのグルコース管理システムの一部であってよい。集中治療におけるインスリン療法が、被験者がすでに糖尿病を患っているかどうかに関係なく、創傷治癒を劇的に改善し、血液感染、腎不全、および多発性神経障害の死亡率を低減することが証明されていることを考えると（本願に引用して援用するファン・デン・ベルフェＧら、ＮＥＪＭ  ３４５：１３５９−６７、２００１（非特許文献１）を参照）、本発明は、集中治療の患者の血糖値を制御するためにこの病院環境において使用することができる。これらの代替的実施形態では、静脈（ＩＶ）フックは、典型的には、患者が集中治療環境（例えば、ＩＣＵ）内にいる間に患者の腕の中に埋め込まれるので、既存のＩＶ接続部からピギーバックオフする閉ループグルコース制御部が確立され得る。したがって、病院向けのシステムでは、ＩＶ流体を迅速に送達することを目的とする患者の脈管系に直接接続されるＩＶカテーテルも、採血および血管内腔内への物質（例えば、インスリン、抗凝血剤）の直接注入を円滑にするために使用され得る。さらに、グルコースセンサーを静脈ラインに通して血流からのリアルタイムグルコースレベルを与えることができる。したがって、病院向けシステムのタイプによっては、代替的実施形態は、好ましい実施形態において説明されているようなセンサー２６、センサーセット２８、遠隔計測特性モニター３０、センサーケーブル３２、注入チューブ３６、および輸液セット３８などの説明されているシステムコンポーネントを必ずしも必要としない。その代わりに、本願に引用して援用する２００２年９月２７日に出願した仮出願第６０／４１４，２４８号、名称「60/414,248Ｍｕｌｔｉ−ｌｕｍｅｎ  Ｃａｔｈｅｒｔｅｒ」で説明されているような標準的な血糖測定器または血管グルコースセンサーは、血糖値を注入ポンプ制御部に送るために使用され、既存のＩＶ接続部が、インスリンを患者に投与するために使用され得る。
【００４８】
病院向けシステムにおけるデバイスのさまざまな組合せが、本発明の閉ループコントローラと共に使用され得ることを理解することは重要である。例えば、図３９Ａの好ましいシステムと比較して図３９Ｂに説明されているように、自動血糖／静脈内インスリン注入システムは、自動的に、固定された間隔（好ましくは５〜２０分）で血液を採血し、グルコース濃度について分析し、より頻繁な間隔（好ましくは１分）で血糖値を外挿し、その外挿された信号を使用して以下で説明されているコントローラに従ってＩＶインスリン注入を計算することができる。修正された自動血糖／静脈内インスリン注入システムは、皮下センサー補償および皮下インスリン補償（以下で進み遅れ補償器に関して説明されているような）の必要性をなくす。自動採血、およびその後のグルコース判定は、既存の技術（例えば、ＶＩＡまたはＢｉｏｓｔａｔｏｒのような血糖分析器）を使用して、または図４０で説明されているシステムによって遂行され得る。図４０のシステムは、蠕動ポンプ４２０を使用して、電流測定センサー４１０（センサー２６で使用されているのと同じ技術）上で採血し、次いで、貯蔵槽４００から加えたフラッシュ（０．５から１．０ｍｌ）で返血する。フラッシュは、食塩液、ヘパリン、グルコース溶液、および／または同様のものの構成物からなるものとしてよい。血液試料が、１分超、２０分未満の間隔で得られる場合、血糖判定結果は、以下で詳しく説明されるようにコントローラの論理機能と連携して現在の値（ｎ）および以前の値（ｎ−１）に基づき外挿により分単位で外挿され得る。２０分を超える間隔で得られた血液試料については、ゼロ次ホールドが外挿に使用される。これらの血糖値に基づき、注入デバイスは、以下でさらに詳しく説明されている閉ループコントローラに基づきインスリンを投与することができる。
【００４９】
システムの他の修正形態において、手動血糖／静脈内インスリン注入システムが使用されるものとしてよく、標準血糖測定器（例えば、ＹＳＩ、Ｂｅｃｋｍａｎなど）から血糖値を手動入力し、より頻繁な間隔（好ましくは１分）でその値を外挿し、ＩＶインスリン注入を計算することに対する代理信号を発生する。あるいは、センサー血糖／静脈内インスリン注入システムで、頻繁な血糖判定に対して連続的グルコースセンサー（例えば、血管、皮下組織など）を使用することができる。さらに、インスリン注入分は、以下で説明されているコントローラによる前の例のうちの１つで静脈内ではなく皮下的に投与され得る。
【００５０】
さらなる代替的実施形態において、システムコンポーネントは、より少ないまたはより多くのデバイスに組み合わされ、および／またはそれぞれのデバイスの機能は、使用者のニーズに合わせて異なる仕方で割り当てられ得る。
【００５１】
コントローラ
上で説明されている好ましい実施形態などにおいて、閉ループシステムに対するハードウェアが構成された後、ハードウェアの人体への影響は、このコントローラによって判定される。好ましい実施形態では、コントローラ１２は、膵臓ベータ細胞（β細胞）をモデル化するように設計される。言い換えると、コントローラ１２は、血液中のインスリン濃度を身体２０内の血糖濃度に反応する完全に機能しているヒトβ細胞によって引き起こされるような類似の濃度プロファイルに追随させる速度で身体２０内にインスリン２４を放出することを注入デバイス３４に指令する。さらなる実施形態において、「半閉ループ」システムを使用することができ、そこでは、使用者はインスリンが実際に送達される前にインスリン送達の確認を促される。
【００５２】
血糖値への身体の自然なインスリン反応をシミュレートするコントローラは、インスリンが代謝と細胞分裂の両方の効果を有するので、インスリンを効率的に使用するだけでなく、他の身体機能にも対応できる。インスリンがどれだけ送達されるかに関係なく、体内のグルコース変動を最小にするように設計されているコントローラのアルゴリズムは、過度の体重増加、高血圧症、およびアテローム性動脈硬化症を引き起こす可能性がある。本発明の好ましい実施形態において、コントローラ１２は、インビボでのインスリン分泌パターンをエミュレートし、インビボでのβ細胞適応と一致するようにこのパターンを調整することを意図されている。インスリン感受性（ＳＩ）が広く変化する、正常耐糖能（ＮＧＴ）を有する被験者のインビボでのβ細胞反応は、グルコース恒常性の維持に対する最適なインスリン反応である。
【００５３】
β細胞とＰＩＤ制御
一般に、グルコースの変化に対するインビボでのβ細胞反応は、「第１相」および「第２相」インスリン反応によって特徴付けられる。この二相性インスリン反応は、図２３Ｂに示されているように、ＮＧＴ被験者に適用される高血糖性クランプにおいて明確に見られる。高血糖性クランプでは、図２３Ａに示されているように、グルコースレベルは、基礎レベルＧＢから新しいより高いレベルＧＣまで急速に増加し、次いで、より高いレベルＧＣで一定を保つ。グルコースの増加の大きさ（ΔＧ）は、インスリン反応に影響を及ぼす。図２３Ｂには、４つの異なるグルコースクランプレベルについて４つのインスリン反応曲線が示されている。
【００５４】
β細胞の二相性インスリン反応は、比例＋積分＋微分（ＰＩＤ）コントローラのコンポーネントを使用してモデル化され得る。ＰＩＤコントローラは、ＰＩＤアルゴリズムが広範な非医療動的システムに対して安定しているため選択され、ＰＩＤアルゴリズムは、システムダイナミックスにおいて大きく変わる外乱および変化に対して安定していることが判明している。
【００５５】
高血糖性クランプにおけるβ細胞のインスリン反応は、ＰＩＤコントローラのコンポーネントを使用してβ細胞をモデル化することで図２４Ａ〜Ｅに線図として示されている。ＰＩＤコントローラの比例成分ＵＰおよび微分成分ＵＤは、第１相インスリン反応４４０を表すために組み合わされ、これは数分間持続する。ＰＩＤコントローラの積分成分ＵＩは、第２相インスリン反応４４２を表し、これは高血糖性クランプ状態の下でインスリン放出の着実な増加である。それぞれの成分のインスリン反応への寄与の大きさは、以下の式によって記述される。
【００５６】
比例成分応答：ＵＰ＝ＫＰ（Ｇ−ＧＢ）
積分成分応答：
【数２】
0006039016.tif 000003
および
微分成分応答： 
【数３】
0006039016.tif 000004
【００５７】
ただし、式中、
ＵＰは、インスリン送達システムに送信されるコマンドの比例成分であり、
ＵＩは、インスリン送達システムに送信されるコマンドの積分成分であり、
ＵＤは、インスリン送達システムに送信されるコマンドの微分成分であり、
ＫＰは、比例ゲイン係数であり、
ＫＩは、積分ゲイン係数であり、
ＫＤは、微分ゲイン係数であり、
Ｇは、現在の血糖値であり、
ＧＢは、所望の基礎グルコースレベルであり、
ｔは、最後のセンサー較正以降経過した時間であり、
ｔ０は、最後のセンサー較正の時刻であり、
ＩＢは、ｔ０における基礎インスリン濃度であるか、またはＵＩ（ｔ０）として記述することもできる。
【００５８】
β細胞によるインスリン反応の２つの相をモデル化するＰＩＤ成分の組合せが、図２４Ｅに示されており、これは図２４Ａの高血糖性クランプに応答する。図２４Ｅは、第１相反応４４０の大きさが微分ゲインＫＤおよび比例ゲインＫＰによって駆動されることを示している。また、第２相反応４４２の大きさは、積分ゲインＫＩによって駆動される。
【００５９】
ＰＩＤコントローラのコンポーネントは、それの離散形式で表すこともできる。
比例成分応答： 
【数４】
0006039016.tif 000005
積分成分応答： 
【数５】
0006039016.tif 000006
微分成分応答： 
【数６】
0006039016.tif 000007
【００６０】
ただし、ＫＰ、ＫＩ、およびＫＤは、比例、積分、および微分ゲイン係数であり、ＳＧｆおよびｄＧｄｔｆは、それぞれフィルタリングされたセンサーグルコースおよび微分であり、上付き文字ｎは、離散時間を指す。
【００６１】
急性インスリン反応は、広い食後血糖変動を防止する上で極めて重要である。一般的に、グルコースレベルの急激な増加に対する初期インスリン反応が生じる結果、グルコースレベルを所望の基礎グルコースレベルに戻すのに必要な全インスリンは少なくなる。これは、インスリンの注入が身体の取り込むグルコースのパーセンテージを高めるからである。グルコース濃度が高い間に大量のインスリンを注入してグルコース取り込みのパーセンテージを高めると、結果として、インスリンの使用効率がよくなる。逆に、グルコース濃度が低い間に大量のインスリンを注入すると、結果として、大量のインスリンを使用して比較的少量のグルコースを取り除くことになる。言い換えると、大きい数のより大きなパーセンテージは、小さい数のより大きなパーセンテージを超えるということである。より少ない全インスリンを注入することは、使用者のインスリン耐性の発症を回避する助けとなる。同様に、第１相インスリンは、結果として肝臓でのグルコース生産を初期に抑制すると考えられる。
【００６２】
インスリン感受性は、固定されず、身体による運動の量に応じて身体内で劇的に変化し得る。一研究において、例えば、運動負荷の高い個人（週５日を超えて訓練した個人）のインスリン反応を高血糖性クランプで正常耐糖能（ＮＧＴ）を有する被験者のインスリン反応と比較した。運動負荷を受けた個人４４４のインスリン反応は、図２５Ａに示されているように、ＮＧＴ被験者４４６のインスリン反応の約１／２であった。しかし、これらの個人（運動負荷４４８または正常４５０）のそれぞれに対するグルコース取り込み速度は、図２５Ｂに示されているように、実質的に同一であった。したがって、運動負荷を受けた個人は、ＮＧＴ者と同じグルコース取り込みに至るインスリン感受性の２倍およびインスリン反応の半分を有すると推測することができる。図２５Ａからわかるように、運動の効果に起因して第１相インスリン反応４４０が減少するだけでなく、第２相インスリン反応４４２がインスリン感受性に適応することも示されている。
【００６３】
好ましい実施形態では、閉ループ制御システムを使用することで、機能が不十分であるβ細胞を補償するために身体にインスリンを送達することができる。それぞれの身体に対して所望の基礎血糖値ＧＢがある。所望の基礎血糖値ＧＢと現在の血糖値Ｇの推定値との間の差は、補正されなければならないグルコースレベル誤差ＧＥである。グルコースレベル誤差ＧＥは、図２６に示されているように、コントローラ１２への入力として与えられる。
【００６４】
グルコースレベル誤差ＧＥが正（血糖値Ｇの現在の推定値が所望の基礎血糖値ＧＢより高いことを意味する）である場合、コントローラ１２は、インスリン２４を身体２０に供給するように注入デバイス３４を駆動するインスリン送達コマンド２２を生成する。制御ループに関して、グルコースは正であると考えられ、したがって、インスリンは負である。センサー２６は、ＩＳＦグルコースレベルを感知し、センサー信号１６を生成する。センサー信号１６はフィルタリングされ、現在の血糖値４５２の推定値を生成するように較正される。特定の実施形態において、現在の血糖値Ｇの推定値は、ループを再び開始するため新しいグルコースレベル誤差ＧＥを計算するために所望の基礎血糖値ＧＢと比較する前に補正アルゴリズム４５４で調整される。
【００６５】
グルコースレベル誤差ＧＥが負（血糖値の現在の推定値が所望の基礎血糖値ＧＢより低いことを意味する）である場合、コントローラ１２は、グルコース誤差ＧＥの積分成分応答がまだ正であるかどうかに応じてインスリン送達を低減するかまたは停止する。
【００６６】
グルコースレベル誤差ＧＥがゼロ（血糖値の現在の推定値が所望の基礎血糖値ＧＢに等しいことを意味する）である場合、コントローラ１２は、微分成分（グルコースレベルが上昇しているかまたは下降しているか）および積分成分（どれだけ長い間、グルコースレベルが基礎血糖値ＧＢよりどれだけ高いか、または低いか）に応じてインスリンを注入するコマンドを発行するか、または発行し得ない。「半閉ループ」実施形態では、使用者は、コントローラ１２がインスリンを注入するコマンドを発行する前に促される。このプロンプトは、使用者に対してディスプレイ上に表示されるか、使用者に対して音で知らされるか、または他の何らかの方法で、システムがインスリンを送達する準備ができているという指示、例えば、振動もしくは他の触知性指示を使用者に与えるものとしてよい。それに加えて、送達されるインスリンの量は、その日に注入される全量またはインスリン送達による使用者の血糖値に対する潜在的な効果などの、他の情報と共に、またはなしで、表示され得る。それに応答して、使用者は、例えば、ボタン、キー、または他の入力を選択することによって、インスリンを送達すべきかすべきでないかを指示することができる。さらなる実施形態において、偶然にインスリンが送達されることのないように少なくとも２回キーストロークがなければならない。
【００６７】
制御ループに対して身体が有する効果をより明確に理解するために、インスリンが間質液（ＩＳＦ）中のグルコース濃度に対して有する生理学的効果のより詳細な説明が必要である。好ましい実施形態では、注入デバイス３４は、輸液セット３８のカニューレ５６を通してインスリンを身体２０の皮下組織４４のＩＳＦ中に送達する。また、図２７のブロック図で説明されているように、インスリン２４は、カニューレの周囲の局部ＩＳＦから血漿中に拡散し、次いで、主循環系で身体２０の全体に広がる。次いで、インスリンは、血漿から間質液ＩＳＦ中に、実質的に全身にわたって拡散する。インスリン２４は、体内組織の細胞上の膜受容体タンパク質と結合し、活性化させる。これは、活性化された細胞中へのグルコースの浸透を円滑にする。このようにして、身体２０の組織は、ＩＳＦからグルコースを取り込む。ＩＳＦグルコースレベルが減少すると、グルコースは、血漿からＩＳＦ中に拡散して、グルコース濃度を平衡状態に維持する。最後に、ＩＳＦ中のグルコースは、センサー膜に浸透し、センサー信号１６に影響を及ぼす。
【００６８】
それに加えて、インスリンは、肝臓のグルコース産生に直接的および間接的影響を及ぼす。インスリン濃度が増加すると、肝臓のグルコース産生は減少する。したがって、急性および即時インスリン反応は、身体がグルコースを効率よく取り込むのを助けるだけでなく、さらに肝臓が血流中にグルコースを加えることを実質的に停止する。代替的実施形態では、インスリンは、静脈、動脈、腹膜腔、または同様のもの中への送達など、間質液中に送達する代わりに、血流中により直接的に送達される。したがって、インスリンを間質液から血漿中に移動することに関連する遅延時間は短縮される。他の代替的実施形態では、グルコースセンサーは、血液または間質液以外の体液と接触するか、またはグルコースセンサーは、体外にあり、非侵襲的手段を通じてグルコースを測定する。代替的グルコースセンサーを使用する実施形態では、血糖値と測定された血糖値との間の遅延が短い場合も長い場合もある。
【００６９】
コントローラのゲインの選択
好ましい実施形態では、コントローラのゲインＫＰ、ＫＩ、ＫＤは、コントローラ１２からのコマンドが血液中のインスリン濃度を身体内の血糖濃度に反応する完全に機能しているヒトβ細胞によって引き起こされるような類似の濃度プロファイルに追随させる速度で、身体２０内にインスリン２４を放出することを注入デバイス３４に行わせるように選択される。好ましい実施形態では、ゲインは、健全な正常に機能しているβ細胞と共に、複数の正常耐糖能（ＮＧＴ）者のインスリン反応を観測することによって選択され得る。１セットのコントローラのゲインを決定する第１のステップは、ＮＧＴ者の群から血糖および血中インスリン濃度の測定を定期的に行うことである。第２に、この群の中のそれぞれの個人は、血糖および血中インスリン濃度を定期的に測定し記録することを続けながら、高血糖性クランプに曝される。第３に、最小二乗曲線適合が、それぞれの個人に対する時間と共に測定された記録済み血中インスリン濃度に適用される。この結果は、この群のそれぞれの個人に対する高血糖性クランプへのインスリン反応を表す１セットの曲線である。第４に、これらの曲線は、それぞれの個人について、コントローラのゲインＫＰ、ＫＩ、およびＫＤを計算するために使用される。そして最後に、個人のそれぞれからの比例ゲインが平均されて、コントローラ１２で使用される平均比例ゲインＫＰが得られる。同様に、積分ゲインＫＩおよび微分ゲインＫＤが平均され、コントローラ１２に対する平均積分ゲインＫＩおよび平均微分ゲインＫＤが得られる。あるいは、最大値、最小値、高い値、低い値、２または３シグマ偏差値、または同様の値などの、他の統計値を平均値の代わりに使用してもよい。群の中のさまざまな個人について計算されたゲインは、コントローラで使用されるゲインを統計的に計算する前に、フィルタリングして異常なデータ点を除去することができる。
【００７０】
一例において、図２８ＡおよびＢに示されているように、最小二乗曲線適合法を使用して、群の中の２人の断食している個人から代表的インスリン反応曲線を生成する。次いで、コントローラのゲインが、２人の代表的な個人のインスリン反応曲線から計算されており、これらは表１に示されている。コントローラのゲインを計算するときに、インスリンクリアランス速度（ｋ）は、１０（インスリンｍｌ）／分／（体重ｋｇ）であると仮定された。インスリンクリアランス速度ｋは、体内の血流からインスリンが取り出される速度である。最後に、それぞれのタイプのゲインに対する平均値が、表１に示されているように、群からの測定結果を使用して計算される。
【表１】
0006039016.tif 000008
【００７１】
コントローラのゲインは、さまざまな単位で表すことができ、および／または英国もしくはＳ．Ｉ単位、浮動小数点もしくは整数ソフトウェア実装、利用可能なソフトウェアメモリ、または同様のものに対する選好に応じて換算係数で修正され得る。表１のコントローラのゲインに対する単位のセットは以下の通りである。
ＫＰ：（グルコースｍｇ）／（血漿ｄｌ）当たり（インスリンｍＵ）／分／（体重Ｋｇ）
ＫＩ：（グルコースｍｇ）／（血漿ｄｌ）分当たり（インスリンｍＵ）／分／（体重Ｋｇ）
ＫＤ：（グルコースｍｇ）／（血漿ｄｌ）／分当たり（インスリンｍＵ）／分／（体重Ｋｇ）。
【００７２】
代替的実施形態では、血中インスリン濃度の測定結果からインスリン反応曲線を生成するために、他の曲線適合法が使用される。
【００７３】
それぞれのＮＧＴ者に対するインスリン反応曲線からコントローラのゲインを計算するために、インスリンクリアランス速度（ｋ）、個人の体重（Ｗ）、およびインスリン感受性ＳＩの推定値が必要である。インスリンクリアランス速度（ｋ）は、一般的に体重に比例し、文献に十分に記載されている。個人のインスリン感受性ＳＩは、静脈内耐糖能試験、高血糖クランプを使用して、または糖尿病患者の場合には、個人の日常インスリン必要量と日常炭水化物摂取量とを比較して測定され得る。
【００７４】
特定の実施形態において、インスリン感受性ＳＩとインスリンクリアランス速度ｋの２つのパラメータが、それぞれの個人について測定される。他の実施形態では、インスリンクリアランス速度ｋは、個人の体重が与えられたときに文献から推定される。他の特定の実施形態において、より長い、またはより短いインスリンクリアランス時間が使用される。さらに他の実施形態では、パラメータはすべて推定される。追加の実施形態では、１つ以上のパラメータが測定され、少なくとも１つのパラメータが文献から推定される。
【００７５】
他の代替的実施形態では、コントローラのゲインは、類似の体格を有する個人の群を使用して計算される。例えば、高血糖性クランプに対するインスリン反応は、背が高く痩せたＮＧＴの男性について測定されて、その群内のそれぞれの個人についてのコントローラインスリン反応ゲインを計算してもよい。次いで、これらのゲインが統計的に組み合わされ、背が高く痩せたＮＧＴの男性について１セットの代表的なコントローラのゲインが生成される。限定はしないが、背が低く重いＮＧＴ女性、中程度の背の高さで中程度の体重で運動負荷の高い女性、平均的な身長と体重の１０歳児などのような他の群について、同じことが行われ得る。次いで、コントローラのゲインが、それぞれの個別使用者についてそれらを最もよく表す群に基づき選択される。さらなる代替的実施形態において、コントローラのゲインは、それぞれの個別使用者について一意的に選択される。特定の実施形態において、１人の使用者に対するコントローラのゲインは、インスリン感受性、インスリンクリアランス時間、インスリン出現時間、インスリン濃度、体重、体脂肪率、身体代謝、または、妊娠、年齢、心臓状態、もしくは同様のものなどの他の身体特性の測定に基づいて選択される。
【００７６】
他の代替的実施形態では、コントローラのゲインは、使用者の体重Ｗおよびインスリン感受性ＳＩの関数として推定される。この方法を正当化するために、一連の観測結果が使用される。第１の観測結果は、コントローラのゲインが互いに比例することである。言い換えると、グルコース濃度の小さな変化は、小さな微分応答ＵＤ、小さな比例応答ＵＰ、および小さな積分応答ＵＩを引き起こすということである。そして、グルコース濃度のより大きな変化は、図２３Ｂに示されているように、比例的により大きな微分応答ＵＤ、比例的により大きな比例応答ＵＰおよび比例的により大きな積分応答ＵＩを引き起こす。グルコース濃度の変化は、コントローラ反応ＵＰＩＤの３つすべての成分に比例的に影響を及ぼす。第２の観測結果は、第１相インスリン反応（φ１）が微分ゲインＫＤに比例することである。そして第３の観測結果は、２つの定数が、公開文献の情報から容易に得られるか、または一般集団の断面から測定され得ることである。２つの定数は、体重が与えられた場合の人についてのインスリンクリアランス速度（ｋ）およびグルコース濃度の変化が与えられた場合の人についての体内動態指標（ＤＩ）である。
【００７７】
インスリンクリアランス速度ｋを計算するのに必要とされる複数の情報源が存在するが、１つの情報源は、Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ，  １９９１  Ｊｕｌｙ；  ２３（７）：３３３−５で公開されているコリンドＭらによって書かれた論文「インスリン依存糖尿病の患者における低血糖中のインスリンクリアランス（Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」（非特許文献２）である。インスリンクリアランス速度ｋは、注入されたインスリンを定常状態血漿インスリン濃度で割った値から得られる。個人の体重と無関係であるインスリンクリアランス定数Ａｋは、（特定の個人から測定された）インスリンクリアランス速度ｋを個人の体重で割ることによって得られるものとしてよい。インスリンクリアランス定数Ａｋは、個人が、ＨＩＶ、他の代謝に影響する疾病または同様のものにかかった後などの酌量すべき状況下にあるときを除いて、一般に、すべての人について同じである。
【００７８】
グルコース濃度の変化が与えられた場合の人についての体内動態指標（ＤＩ）は、ダイアベータス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ），  １９９３  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；  ４２（１１）：１６６３−７２で公開されているカーンＳ  Ｅらによって書かれた論文「人体におけるインスリン感度とベータ細胞機能の関係の数量化、双曲線関数の証明（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｅｔａ−ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｈｙｐｅｒｂｏｌｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」（非特許文献３）に提示される情報から入手可能である。
【００７９】
体内動態指標ＤＩおよびインスリンクリアランス速度ｋは共に、試験から直接測定されてもよい。体内動態指標ＤＩは、グルコースクランプ試験から測定される第１相インスリン反応およびインスリン感受性試験から測定される個人のインスリン感受性が与えられると計算されてもよい。インスリンクリアランス速度ｋは、インスリンクリアランス試験から測定され得る。グルコースクランプ試験およびインスリンクリアランス試験は、上述の論文に記載され、また、当技術分野でよく知られている。インスリン感受性ＳＩは、静脈内耐糖能試験または高血糖クランプ試験を使用して測定され得る。
【００８０】
これらの観測結果が与えられると、以下のパラメータ、すなわち、所望の第１相インスリン反応φ１、ＫＤとＫＰとの比、およびＫＤとＫＩとの比が、グルコースクランプに対するＮＧＴ者のインスリン反応から測定され得る。次いで、微分ゲインＫＤが、定数ｋおよびＤＩを使用して第１相インスリン反応φ１から計算され得る。そして最後に、ＫＰおよびＫＩが、ＫＤとＫＰとの比およびＫＤとＫＩとの比を使用して計算され得る。
【００８１】
第１相インスリン反応φ１は、グルコースクランプのほぼ最初の１０分の間の、インスリン反応曲線の下の面積として、ＮＧＴ者において観測され得る。グルコースクランプにおけるグルコース濃度の増加は、ΔＧ＝（Ｇ−ＧＢ）であり、ただし、Ｇは、クランプにおけるグルコース濃度、Ｇｃに等しく、ＧＢは、クランプの前の基礎グルコース濃度である。
【００８２】
第１相インスリン反応φ１の重要性は、正常耐糖能（ＮＧＴ）を有する被検者において、第１相インスリン反応φ１とインスリン感受性（ＳＩ）の積が体内動態指標、ＤＩ＝φ１ＳＩとして知られている定数であることを示す研究によって強調されてきた。したがって、
【数７】
0006039016.tif 000009
である。
【００８３】
異なるΔＧについて、異なるφ１、したがって、異なるＤＩが存在する。しかし、比ＤＩ／ΔＧは、異なるインスリン感受性を有する異なる個体についても実質的に一定である。
【００８４】
インスリン感受性ＳＩは、体内組織が、所定の量のインスリンについて取り込むことになるグルコース濃度のパーセンテージとして定義される。β細胞は、第１相インスリン反応φ１においてβ細胞が分泌するインスリンの量を調整することによってインスリン感受性の変化に自然に適応する。このことは、身体が、最適レベルの耐糖能を自然に求めることを示唆する。β細胞のこの特性を真似るコントローラは、身体の自然なインスリン反応をより正確にシミュレートする。
【００８５】
瞬時インスリン反応（ＲＩ）は、インスリンクリアランス速度（ｋ）および第１相インスリン反応φ１が与えられた場合に、ＲＩ＝ｋφ１として計算され得る。
【００８６】
インスリンクリアランス速度ｋは体重（Ｗ）に比例する、したがって、ｋの代わりに比例定数Ａｋと使用者の体重Ｗを用い、かつ、φ１をＤＩとＳＩとの比で置換えることで、式
【数８】
0006039016.tif 000010
が得られる。
【００８７】
瞬時インスリン反応ＲＩは、微分ゲインＫＤとグルコース濃度の変化ΔＧの積、ＲＩ＝ＫＤΔＧとして表現され得る。
【００８８】
互いに等しい、ＲＩについて２つの方程式を設定し、ＫＤについて解くと
【数９】
0006039016.tif 000011
が得られる。
【００８９】
上述のように、ＤＩ／ΔＧおよびＡｋは、公開文献内のデータから入手可能であるか、または公開文献内のデータから計算される定数である。これらの定数を組み合わせて単一の定数Ｑ、
【数１０】
0006039016.tif 000012
にすると、使用者の体重Ｗと使用者のインスリン感受性ＳＩの関数である微分ゲインＫＤ、
【数１１】
0006039016.tif 000013
に対する方程式が得られる。
【００９０】
微分ゲインＫＤが計算された後、比を使用して、比例ゲインおよび積分ゲインが計算される。比ＫＤ／ＫＰは、１０〜６０分、ただし、より典型的には２０〜４０分の範囲の、好ましくは３０分の、インスリン作用についての優位時定数に設定され得る。例えば、３０分の時定数を使用し、ＫＤが与えられたとしてＫＰを計算すると、関係式
【数１２】
0006039016.tif 000014
が得られる。同様にして、比ＫＤ／ＫＩは、ＮＧＴ者の母集団から測定される平均比に設定され得る。そしてＫＩがＫＤから計算され得る。
【００９１】
特定の実施形態において、使用者は、使用者の体重Ｗとインスリン感受性ＳＩを、コントローラを収容するデバイスに入力する。次いで、コントローラのゲインが、自動的に計算され、コントローラによって使用される。代替的実施形態では、個人が、使用者の体重Ｗとインスリン感受性ＳＩをデバイスに入力し、デバイスは、ゲインを計算するために情報をコントローラに供給する。
【００９２】
個人に対するインスリン反応が、入力としてグルコースセンサーを使用して再現され得ることを確認するために研究が行われた。この研究では、高血糖性クランプがＮＧＴ者に適用されている間に、グルコースおよびインスリン測定が行われた。図２９Ａに示されている、グルコースレベル測定は、ＰＩＤインスリン反応コントローラをシミュレートするために作成された数学的モデルへの入力として使用された。グルコースクランプに応答してコントローラによって指令されるインスリン投与は、図２９Ｂに示されているように、ＮＧＴ者における実際のインスリン出現を非常に精密に近似する。試験中に個人から取得される周期的な血液サンプル４５６から測定されるインスリン濃度は、図２９Ｂにおいてドットで表される。コントローラによって指令されるインスリン反応をシミュレートする数学的モデルからの出力は、図２９Ｂにおいて実線４５８として示されている。
【００９３】
３つの異なるデバイスが、研究中に個人の血糖を測定するために使用された。個人から取得される周期的な血液サンプルからの血糖測定器の読み取り値４６０は、図２９Ａにおいてドットで表される。２つのＭｉｎｉＭｅｄセンサー（以下で「センサー」という節で説明されているセンサーなど）が、個人の皮下組織内に留置され、センサーの読み取り値４６２、４６４は、図２９Ａにおいて線で示される。センサーの読み取り値４６２、４６４は、測定器の読み取り値４６０と比較して少し遅延する。遅延は、血糖と間質液（ＩＳＦ）グルコースとの間の遅延に起因する可能性が非常に高く、必要ならばフィルターの使用によって実質的に補正され得る。この研究では、遅延は、フィルターによって補正されず、ＮＧＴ者の自然な反応に一致するインスリン反応を指令するコントローラの能力にそれほど影響を及ぼさなかった。この研究は、ＰＩＤインスリン反応コントローラモデルが、健康なβ細胞の２相反応を捕えるインスリン分泌の良好な最小モデルであることを示す。遅延の補正は、モデルの精度を増すことのみが予想される。
【００９４】
コントローラのゲインの複数のセットのうちから選択するためのファジー論理機能
好ましい実施形態では、１セットのコントローラのゲインが特定の個人に使用される。代替的実施形態では、コントローラのゲインの２つ以上のセットが使用され、コントローラのゲインのセットを選択し、コントローラのゲインの１つのセットから別のセットへ変更するタイミングを決定するためにファジー論理機能が使用される。特定の代替的実施形態において、コントローラのゲインは、グルコースレベルが所望のグルコース基礎レベルより高いまたは低い場合に異なる。他の代替的実施形態では、コントローラのゲインは、グルコースレベルが増加しているかまたは減少している場合に異なる。ゲインの異なるセットについての正当化は、β細胞がターンオンするよりも速くターンオフすることを示す生理学的研究に由来する。さらに他の代替的実施形態では、コントローラのゲインは、グルコースレベルが所望のグルコース基礎レベルより高いかまたは低いかに応じて、また、グルコースレベルが増加しているかまたは減少しているかに応じて異なり、それにより、コントローラのゲインの４つのセットが生じる。追加の代替的実施形態では、コントローラのゲインは、低血糖値変動の大きさに応じて変化する。言い換えると、グルコースの小さな変化に対するコントローラのゲインは、グルコースの大きな変化に対するコントローラのゲインと異なるということである。
【００９５】
コントローラのゲインの自己調節
さらなる実施形態は、インスリン感受性の変化に対応するために、ゲインＫＰ、ＫＩおよびＫＤの１つ以上を自己調節するコントローラを備えることができる。特定の実施形態において、グルコースレベルの以前の測定値が、所望の基礎グルコースレベルＧＢと比較される。例えば、所望の基礎グルコースレベルＧＢは、以前のグルコースレベル測定値から減算される。次いで、所定の時間窓内の任意の負値が合計される（本質的には、基礎グルコースレベルＧＢより低いグルコースレベル測定値を積分する）。その結果得られる合計が、予め選択された低血糖積分閾値より大きい場合、コントローラのゲインは、（１＋α）倍増加する。逆に、予め定義された時間窓内で基礎グルコースレベルＧＢを超えて測定されたグルコースレベル測定値の積分値が、予め選択された高血糖積分閾値より大きい場合、コントローラのゲインは、（１−α）倍減少する。
【００９６】
特定の実施形態において、グルコース濃度積分がそれにわたって評価される予め定義された時間窓は、一般に２４時間であり、コントローラのゲインは、予め定義された各時間窓の終わりに、必要な場合に調整される。代替的実施形態では、グルコースレベル測定値の積分は、移動時間窓にわたって連続して計算され、いずれかの積分値が閾値を超える場合、ゲインが即座に調整される。特定の実施形態において、移動時間窓は１時間であり、また、時間窓は、ゲインが調整されるときはいつでも再始動されてもよい。他の代替的実施形態では、時間窓は、センサーの精度、個人のインスリン感受性が変化する速度、ハードウェアの計算能力、または同様のものに応じて長いか、または、短い。
【００９７】
特定の実施形態において、調整量（α）は０．０１である。代替的実施形態では、調整量αは、センサーの精度、個体のインスリン感受性が変化する速度、センサーの感受性ＳＩが変化する速度、または同様のものに応じて大きいか、または小さい。さらに他の代替的実施形態では、調整量αは、測定されるグルコースレベルの積分値が閾値を超える量に応じて大きくされるか、または、小さくされる。この方法で、ゲインは、測定されるグルコースレベルＧが所望の血糖値ＧＢから大幅に逸脱する場合により大きな量で調整され、測定されるグルコースレベルＧが所望の血糖値ＧＢにより近い場合に小さな量で調整される。追加の代替的実施形態では、コントローラはカルマンフィルターを使用する。
【００９８】
状態変数フィードバック
β細胞のインスリン反応を決定する一次信号はグルコースであるが、インスリン分泌を抑制するインスリン自体の推定上の効果も存在する。この効果は、血漿中のインスリン濃度（ＩＰ（ｔ））に直接関係するか、またはインスリン効果に比例するある信号（ＩＥＦＦ（ｔ））によって媒介される場合がある。β細胞は、これらの信号を直接感知する（すなわち、インスリン濃度および遊離脂肪酸などのインスリン効果に比例する２次信号を直接感知する）ことができる可能性がある。これらの仲介信号からのフィードバックは、状態変数フィードバックとして知られるものに似ている、すなわち、それは、被制御変数（この場合、グルコース）が、その変数に影響を及ぼす各仲介信号（血漿および間質液内のインスリン濃度）のフィードバックと共に使用されるフィードバックである。このタイプのフィードバックを用いると、望ましくないゆっくりした動態学的プロセスが、実際よりずっと速いように見える可能性がある。例えば、β細胞インスリン分泌が、インスリンが作用する間質液内のインスリン濃度に比例する信号によって抑制される場合、血漿と間質インスリンとの間の遅延は短いように見える可能性がある。人工的な閉ループアルゴリズムの場合、または「半閉ループ」アルゴリズムの場合、この有益な効果は、「状態観測器」（過去のインスリン送達の履歴を知ることで、身体の種々の部分におけるインスリン濃度を予測する数式）を使用することによって達成され得る。「半閉ループ」アルゴリズムでは、アルゴリズムは、閉ループアルゴリズムの場合と同じであるが、インスリンが実際に投与される前に、使用者確認ステップが存在する。状態変数フィードバックを使用することによって、インスリンが実際にそうであるより速く、インスリンポンプ内のインスリンが作用するようにさせることが可能である。
【００９９】
皮下インスリン濃度、血漿インスリン濃度、およびインスリン効果を推定するために、以下の方程式が使用され得る。
【０１００】
【数１３】
0006039016.tif 000015
【数１４】
0006039016.tif 000016
【数１５】
0006039016.tif 000017
【０１０１】
ここで、ＩＳＣは皮下腔内の正規化されたインスリン濃度の推定値であり、ＩＰは血漿内の正規化されたインスリン濃度の推定値であり、ＩＥＦはグルコースに対するインスリン効果の推定値であり、α１はインスリン送達と皮下インスリンコンパートメントとの間の速度定数であり、α２は皮下インスリンと血漿コンパートメントとの間の速度定数であり、α３は血漿コンパートメントとインスリン効果との間の速度定数である。ＩＤは、送達されるインスリンであり、３つの状態変数（ＩＳＣ、ＩＰおよびＩＥＦ）の関数であるものとしてよい。
【０１０２】
特定の実施形態において、開ループ固定基礎速度＋使用者要求ボーラスは、以下の式に従って、ボーラスがある量増加し、基礎速度が、その後同じ量減少することになる。
【０１０３】
ＩＤ’＝（１＋γ１＋γ２＋γ３）ＩＤ−γ１ＩＳＣ−γ２ＩＰ−γ３ＩＥＦ
【０１０４】
ここで、ＩＤは、使用者要求基礎（Ｕ／ｈ）＋ボーラス（Ｕ）プロファイルであり、ＩＤ’は、状態フィードバック調整プロファイルである。所定の動態学的変動について、要求されるインスリンの総量（ＩＤの曲線の下の面積）と送達されるインスリンの総量（ＩＤ’の曲線の下の面積）は同一であることに留意されたい。ここで、γ１、γ２、およびγ３は、状態フィードバックゲイン（スカラー）である。これらのゲインを注意深く選択することによって、ポンプがその送達速度を補正し、それにより患者の皮下層内への、血漿への、また、身体に対する実際のインスリン効果／作用に至るまでのボーラス注射によるインスリンの分散に伴う遅延が補償される。したがって、ボーラスからのインスリンがどれだけ、皮下層内にあるか、血漿内にあるか、または、患者のグルコースレベルに実際に作用するか（状態変数ＩＳＣ、ＩＰおよびＩＥＦ）を推定することによって、患者に対する時間と共に変わるインスリンの送達を最適化することが可能である。状態フィードバックを使用することで、ボーラスは、量（１＋γ１＋γ２＋γ３）だけ増加し、その量は、将来のインスリン送達から徐々に取り去られる（−γ１ＩＳＣ−γ２ＩＰ−γ３ＩＥＦ）。結果として、見かけのインスリン薬物動態的曲線がより速く見える。これは、即効性インスリンを開発することに似ているが、即効性インスリンは、前もってより多くを送達し、後で余分の量を取り除くことによって、単位ボーラス当たりのインスリン送達の分布を再配置することによってアルゴリズム的に達成される。３つのゲインは、時間遅延（１／α１、１／α２および１／α３）を任意の位置に移動するように選択され得る。制御理論では、これは極配置として知られる。
【０１０５】
状態フィードバックは、開ループおよび閉ループインスリン送達アルゴリズムにおいて、また「半閉ループ」送達アルゴリズムと共に使用され得る。状態フィードバックは、比例積分微分（ＰＩＤ）または任意の他のタイプの閉ループコントローラと共に使用され得る。γ１はＩＳＧに対して乗算されるフィードバックゲインであり、γ２はＩＰに対して乗算されるフィードバックゲインであり、γ３はＩＥＦに対して乗算されるフィードバックゲインである。
【０１０６】
上記の方程式から直接取られる物理的状態空間形式は、以下の通りである。
【数１６】
0006039016.tif 000018
【０１０７】
有限差分形式は、以下のように計算される（ここで、ｅＸは指数関数を示す）。
以下のように定義する。
Ｄｅｆｉｎｅ：
【数１７】
0006039016.tif 000019
【０１０８】
ラプラス形式は以下の通りであり、式中、ｓは、ラプラスの方程式で使用されるＳｔａｃｋｅｌ行列式を表す。
【数１８】
0006039016.tif 000020
【数１９】
0006039016.tif 000021
【数２０】
0006039016.tif 000022
【数２１】
0006039016.tif 000023
【数２２】
0006039016.tif 000024
【０１０９】
状態フィードバックを有するインスリン送達の伝達関数を得るために、制御方程式は次の通りであり、ここで、Ｅは、実際のグルコース濃度と所望のグルコース濃度との誤差（Ｇ−ＧＤ）を表す。
ＩＤ＝ＰＩＤ・Ｅ−γ１ＩＳＣ−γ２ＩＰ−γ３ＩＥＦＦ                        （式６）
方程式（式１ｃ）、（式４）および（式５）を（式６）に代入し、並べ替えると、以下の伝達関数が得られる。ここで、ＧＭはゲイン乗数である。
【数２３】
0006039016.tif 000025
【数２４】
0006039016.tif 000026
【数２５】
0006039016.tif 000027
【数２６】
0006039016.tif 000028
【０１１０】
ゲイン乗数の計算も、状態変数フィードバック法で得られる。状態変数フィードバックが使用されると、ゲイン乗数（ＧＭ）は、状態フィードバックが使用されても使用されなくても、ステップ応答が強制的に同じ定常値に到達するようにするスカラーである。言い換えると、ＧＭは、単位ボーラス当たりに与えられる総量が両方の場合に同じになることを確実にする。状態フィードバックの場合、より多くのインスリンが前もって与えられるが、この余分なインスリンは後で取り去られる。特定の実施形態でＧＭを計算するために、制御システムからの「最終値定理」が使用される。最終値定理は、任意の入力Ｘ（ｓ）が与えられる場合に、任意の伝達関数Ｔ（ｓ）の定常状態を評価するために、入力に対する定常状態出力応答が、以下の式で与えられることを主張するものである。
ｙＳＳ（ｔ→∞）＝ｌｉｍｓ→０（ｓＴ（ｓ）Ｘ（ｓ））
【０１１１】
ステップ入力のラプラス形式は、
【数２７】
0006039016.tif 000029
で与えられ、最終値定理の定常状態解は、
ｙＳＳ（ｔ→∞）＝ｌｉｍｓ→０（Ｔ（ｓ））
に簡約される。
状態フィードバックが存在しない（γ１、γ２、およびγ３＝０）場合、定常状態解は、方程式（式７）から得られて、
ＩＤ（ｔ→∞）＝１                                                （式１１）
となる。
ゲイン補正因子の無い状態フィードバックを用いると、定常状態解は、
【数２８】
0006039016.tif 000030
になる。
次いで、ＧＭは、方程式（式１２）と方程式（式１１）との比として評価されて、ＧＭ＝１＋γ１＋γ２＋γ３が得られる。
【０１１２】
状態変数フィードバックを使用して、閉ループ制御方程式および状態フィードバックゲインが、極配置について決定される。具体的には、ゲインは、先に示したインスリン送達方程式について計算される。特定の実施形態では、これらは、以下のように決定される。最初に、状態フィードバックを用いて、方程式（式７）、（式８）、（式９）、および（式１０）の分母が以下のようになる。
Ｄ＝ｓ３＋（α１＋α２＋α３＋γ１α１）ｓ２＋
（α１α２＋（α１＋α２）α３＋γ２α１α２＋（α２＋α３）γ１α１）ｓ＋
（α１α２α３＋γ３α１α２α３＋γ２α１α２α３＋γ１α１α２α３）          （式１４）
【０１１３】
方程式（式７）、（式８）、（式９）または（式１０）内でシステムの極を得るため、Ｄはゼロに等しくなるようにされ、以下の特性方程式が得られる。
ｓ３＋（α１＋α２＋α３＋γ１α１）ｓ２＋
（α１α２＋（α１＋α２）α３＋γ２α１α２＋（α２＋α３）γ１α１）ｓ＋
（α１α２α３＋γ３α１α２α３＋γ２α１α２α３＋γ１α１α２α３）＝０        （式１６）
（式１６）の所望のシステム極または根が、固有値λ１、λ２、およびλ３によって定義される場合、特性方程式は、以下のように書かれ得る。
（ｓ−λ１）（ｓ−λ２）（ｓ−λ３）＝０
展開し、ｓの似た冪を集めることによって（式１６）は、以下のように書かれ得る。
ｓ３−（λ１＋λ２＋λ３）ｓ２＋（λ１λ２＋λ１λ３＋λ２λ３）ｓ−λ１λ２λ３＝０    （式１７）
【０１１４】
ｓの似た冪の係数を互いに等しくなるように設定すると、以下の連立方程式が得られる。
α１＋α２＋α３＋γ１α１＝−（λ１＋λ２＋λ３）                          （式１８）
α１α２＋α１α３＋α２α３＋γ２α１α２＋γ１α１（α２＋α３）＝
λ１λ２＋λ１λ３＋λ２λ３                                              （式１９）
α１α２α３＋γ３α１α２α３＋γ２α１α２α３＋γ１α１α２α３＝λ１λ２λ３    （式２０）
【０１１５】
この結果、３つの方程式と３つの未知数γ１、γ２、およびγ３が得られる。したがって、未知のゲインは、所望の極λ１、λ２、およびλ３、ならびにシステム時定数α１、α２、およびα３に関して解くことができる。これらの式によって、インスリンが異なるコンパートメントに現れるときに、インスリンの所望の薬物動態を制御することができる。
【数２９】
0006039016.tif 000031
【数３０】
0006039016.tif 000032
【数３１】
0006039016.tif 000033
【０１１６】
こうして、上記の計算を通じて、ゲインが計算され、以下のインスリン送達のための制御方程式において使用され得る。
ＩＤ＝ＰＩＤ・Ｅ−γ１ＩＳＣ−γ２ＩＰ−γ３ＩＥＦ
【０１１７】
ＰＩＤは、任意の他の閉ループ（または、「半閉ループ」）コントローラのＰＩＤコントローラの出力である。ゲインは、一般に１回だけ計算されるが、望ましければさらに多く計算することも可能である。制御方程式は、所定の期間後に、または連続して、反復ベースで計算されてもよい。例えば、限定はしないが、５分毎、１０分毎、３０分毎、または６０分毎に計算されてもよい。状態変数部分（γ１ＩＳＣ−γ２ＩＰ−γ３ＩＥＦ）だけが更新されるか、または方程式全体が更新されてもよい。制御方程式を更新することによって、患者に対するインスリンの送達を継続的に改善することが可能である。
【０１１８】
状態変数フィードバックを使用するポンプの一実施形態の制御フィードバックブロック図が図４２に示されている。図示されているように、患者の所望のグルコースＧＤ６００は、ＰＩＤコントローラ６１０に入力される。ＰＩＤコントローラの出力は、インスリン送達値ＩＤ６０１である。次いで、ブロックは、先に説明したように、インスリン送達値に加えて、どれだけの量のインスリンが実際にボーラスとして患者に送達されるべきか、またどれだけの量が基礎速度から取り去られるべきかを計算する。各離散的時間間隔Ｔｉ（Ｔ１  ６２０、Ｔ２  ６３０およびＴ３  ６４０）において、ポンプから皮下層内に入れられたインスリンの量が計算されて、ＩＳＣ６０２が提供される。その値は、γ１６０５で乗算され（または、そうでなければ因数分解され）、ＰＩＤコントローラの出力から減算されて、皮下インスリン濃度に基づいて改善された所望のインスリン値を提供することになる（他の計算が続く）。各離散的時間間隔Ｔｉにおいて、皮下コンパートメントから血漿内に入れられたインスリンの量が計算されて、ＩＰ６０３が提供される。その値は、γ２６０６で乗算され（または、そうでなければ因数分解され）、ＰＩＤコントローラの出力から減算されて、血漿インスリン濃度に基づいて改善された所望のインスリン値を決定することになる。各離散的時間間隔Ｔｉにおいて、実際に作用するインスリンの量または血漿内インスリンからの有効インスリンコンパートメントが計算されて、ＩＥＦ６０４が提供される。その値は、γ３６０７で乗算され（または、そうでなければ因数分解され）、ＰＩＤコントローラの出力から減算されて、有効インスリンに基づいて改善された所望のインスリン値を決定することになる。次いで、被検者６５０に実際に送達されるインスリンは、使用者６０８の血糖Ｇを変更することになり、次いで、血糖Ｇは、センサー６６０によって測定され、所望のグルコース６００と比較されることになる。
【０１１９】
図４３〜４６は、状態フィードバックの効果に関するグラフを示す。図４３は、上述のアルゴリズムを使用して達成される基礎インスリン送達速度に関する効果を示す。ボーラスは、時刻ゼロで与えられる。線７００は、状態フィードバックが使用されないときのインスリン送達を示す。この線は、送達される基礎速度の量を変えないため、インスリンボーラスの一定の送達と同じになり、０．００００として示される。他の３つの線は、状態フィードバックのすべてがゲインγ１、γ２、またはγ３のうちの１つであるときの、時間と共に変わるインスリン送達速度の変化を示す。これからわかるように、すべての状態フィードバックが、（皮下層について）ゲインγ１である場合、基礎インスリン送達速度７０１（標準的な基礎速度に関係する）は、低い値から始まり、定常状態に達するにつれて、ゼロの限界または状態フィードバックが無い状態の速度まで徐々に移動する。すべての状態フィードバックが、（血漿層について）ゲインγ２である場合、基礎インスリン送達速度７０２は、ゼロで始まり、低く降下し、その後、定常状態に達するにつれて、ゼロの限界まで徐々に戻る。すべての状態フィードバックが、（インスリン作用／効果について）ゲインγ３である場合、基礎インスリン送達速度７０３は、ゼロで始まり、低く、しかし、すべてのγ２送達速度の場合よりもゆっくりと降下し、その後、定常状態に達するにつれて、ゼロの限界まで徐々に戻る。すべての場合において、インスリンの総送達量は同じである。
【０１２０】
図４４は、皮下インスリンに対する単位ボーラス当たりの状態フィードバックの効果を示す。言い換えると、インスリンのボーラスは、時刻ゼロで患者に与えられており、図には、そのボーラスからの皮下層内のインスリンの量が、ゼロまで減少する速度が示されている。線７０５は、状態フィードバックが無い状態で時間と共に変わる皮下層内のインスリンの量を示す。線７０６は、すべての状態フィードバックがゲインγ１であるときに時間と共に変わる皮下層内のインスリンの量を示す。線７０７は、すべての状態フィードバックがゲインγ２であるときに時間と共に変わる皮下層内のインスリンの量を示す。線７０８は、すべての状態フィードバックがゲインγ３であるときに時間と共に変わる皮下層内のインスリンの量を示す。
【０１２１】
図４５は、血漿インスリンに対する単位ボーラス当たりの状態フィードバックの効果を示す。言い換えると、インスリンのボーラスは、時刻ゼロで患者に与えられており、図には、そのボーラスからの血漿層内のインスリンの量が、ゼロから増加し（インスリンの注射から、インスリンが皮下層から血漿内に移動するときまでに少し遅延が存在する）、そのピークに達し、その後、ゼロに戻る速度を示す。線７１０は、状態フィードバックが無い状態で時間と共に変わる血漿内のインスリンの量を示す。線７１１は、すべての状態フィードバックがゲインγ１であるときに時間と共に変わる血漿内のインスリンの量を示す。線７１２は、すべての状態フィードバックがゲインγ２であるときに時間と共に変わる血漿内のインスリンの量を示す。線７１３は、すべての状態フィードバックがゲインγ３であるときに時間と共に変わる血漿内のインスリンの量を示す。
【０１２２】
図４６は、インスリン効果に対する単位ボーラス当たりの状態フィードバックの効果を示す。言い換えると、インスリンのボーラスは、時刻ゼロで患者に与えられており、図には、そのボーラスからのインスリンの量が、ゼロで始まり（皮下層内への、および、血漿を通したインスリンの注射から、インスリン効果までにある遅延が存在する）、その最大点まで上昇し、ゼロまで減少しながら、身体にインスリン効果を生成する速度を示す。線７１５は、状態フィードバックが無い状態で時間と共に変わるインスリン効果を示す。線７１６は、すべての状態フィードバックがゲインγ１であるときに時間と共に変わるインスリン効果を示す。線７１７は、すべての状態フィードバックがゲインγ２であるときに時間と共に変わるインスリン効果を示す。線７１８は、すべての状態フィードバックがゲインγ３であるときに時間と共に変わるインスリン効果を示す。
【０１２３】
図４７および４８は、ＰＩＤ閉ループコントローラと共に使用されるインスリン状態変数フィードバックを、ＰＩＤ閉ループコントローラだけ（インスリン状態変数フィードバックを持たない）の使用と対照的なものとして比較する。図４７は、時間と共に変わる患者のシミュレートされたグルコース濃度を示す。食事は、８時間、１３時間、１８時間、２２時間、および３２時間で与えられる。インスリン状態フィードバックを有するＰＩＤを使用したグルコース濃度は、線８００で示される。インスリン状態フィードバックを持たないＰＩＤを使用したグルコース濃度は、線８０１で示される。グルコース濃度が与えられた場合、患者の濃度を高くし過ぎないように、または低くし過ぎないように維持することが常に好ましいため、閉ループプログラムが高い値および低い値を回避することができればできるほど、よりよい。図４７からわかるように、時間が経過するにつれて、インスリン状態フィードバックを有するＰＩＤを使用したグルコース濃度は、時間が経過するにつれて少ししか変動しない点で、（インスリン状態フィードバックを持たないＰＩＤを使用したグルコース濃度に対して）時間と共に改善し、患者をより安定したグルコースレベルに維持し、それにより、高血糖事象および低血糖事象を大幅に軽減することになる。図４８は、図４７と同じシステムからの平均のシミュレートされたインスリン送達プロファイルを示す。線８１０は、インスリン状態フィードバックを有するＰＩＤを使用したインスリン送達を表す。線８１１は、インスリン状態フィードバックを持たないＰＩＤを使用したインスリン送達を表す。これからわかるように、インスリン状態フィードバックを有するＰＩＤを使用したインスリン送達は、状態フィードバックから結果として生じる、より多くの急な上昇と急な下降とを含む。
【０１２４】
積分器リークを組み込むためのＰＩＤコントローラの修正
好ましい実施形態では、一定のゲイン成分ＫＰ、ＫＩ、ＫＤを有するＰＩＤ制御応答が説明された。好ましい制御応答は、ゼロ定常状態誤差（すなわち、定常状態グルコースから所望の基礎グルコースを引いた値（ＧＢ）＝０）を保証するけれども、本来、積分成分
【数３２】
0006039016.tif 000034
は、積分成分がインスリン反応の増加をモデル化するが、インスリン反応の一時的な終息が存在しないため、フィードバック制御を不安定にする。補正が無い状態で、積分成分は、インスリン反応の増加を過剰推定する傾向を有する。定常状態グルコースとＧＢとの小さな差は、通常、インスリン反応制御において許容可能であるため、積分成分の代替的モデリングは、不安定化効果の大きさを低減するために、積分器リークを組み込み得る。具体的には、ＵＩ（ｔ）の変化は、グルコースの誤差に比例する項およびＵＩの大きさに比例して漏洩する項によって記述され得る。これは、初期条件ＵＩ（ｔ０）と共に、式
【数３３】
0006039016.tif 000035
で表現され得る。
【０１２５】
パラメータＫＬＥＡＫは、漏洩速度の逆時定数（τＬＥＡＫ（分単位）＝１／ＫＬＥＡＫ）であり、ここで、τＬＥＡＫは、経験的データに基づいて設定され、かつ、他のゲイン成分ＫＰ、ＫＩ、ＫＤと結合され得る調節パラメータである。しかし、人工的なβ細胞の最新の実現は、使用者入力としてτＬＥＡＫを有する。ＵＩは、標準的な方法によっても離散形式で表現され得る。
【０１２６】
コントローラ後（進み／遅れ）補償器
好ましい実施形態では、インスリン送達システムが身体内のどこにインスリンを注入することになるかを考慮することなく、コントローラからコマンドが発行される。本質的に、身体による即座の使用のためにインスリンが血流内に直接送達されるか、または血流以外の身体内のどこかにインスリンを送達することによって生じる任意の時間遅延が、ＫＰ、ＫＩおよびＫＤを調整することによって補償され得ることが仮定される。この場合、コマンドは、一般に、β細胞インスリン分泌プロファイルをモデル化するが、その例は図３５Ａに示されている。そして、β細胞がインスリンを血流内に直接分泌するため、β細胞インスリン分泌プロファイルは、意図された血漿インスリン濃度プロファイルである。しかし、インスリン送達遅延は、図３５Ｂに示すように、意図された血漿インスリン濃度プロファイルを歪ませる場合がある。インスリン送達遅延は、インスリンを注入するためのコマンドがインスリン送達システムに与えられる瞬間とインスリンが血漿に達する時刻との間の時間量である。インスリン送達遅延は、図２０の矢印５２８を有する円によって表される拡散遅延によって引き起こされる場合があり、拡散遅延は、組織内に注入されたインスリンが血流内に拡散するのに必要とされる時間である。インスリン送達遅延の他の要因は、送達システムが、インスリンを注入するためのコマンドを受け取った後に身体内にインスリンを送達する時間、インスリンが、血流にいったん入って循環系全体に広がる時間、および／または他の機械的または生理学的原因を含んでもよい。さらに、投与インスリンが、インスリン送達システムから身体内に送達されている間でも、身体はインスリンをクリアランスする。インスリンが、身体によって血漿から連続してクリアランスされるため、血漿に非常にゆっくり送達されるか、または遅延する投与インスリンは、全投与インスリンが完全に血漿に達する前に、大幅にではないとしても、少なくとも部分的にクリアランスされる。そして、したがって、血漿中のインスリン濃度プロファイルは、遅延が全く存在しなかった場合に達成することになるのと同じピークを決して達成しない（また、同じプロファイルに追従しない）。投与インスリンが、時刻ゼロで血漿内に１回ですべて送達される場合、血漿中のインスリン濃度は、事実上瞬時に上昇し（図示せず）、次いで方程式
【数３４】
0006039016.tif 000036
に従って図３６Ａに示されているように、身体がインスリンをクリアランスする（使用する、または除去する）ため、時間と共に指数関数的に減少することになる。
ここで
ＣＰは血漿中のインスリン濃度であり、
Ｉ０は時刻ゼロで血漿に直接送達される投与インスリンの質量であり、
ＶＰは身体内の血漿の体積であり、
Ｐ１はインスリンクリアランスの時定数の逆数であり、
ｔは投与インスリンが血漿内に直接送達されてから経過した時間である。
【０１２７】
インスリンクリアランスＰ１に対する時定数は、方程式
【数３５】
0006039016.tif 000037
を使用して計算することができ、ここで
ｋは体積インスリンクリアランス速度であり、
ＶＰは身体内の血漿の体積である。
【０１２８】
または、インスリンクリアランスＰ１に対する時定数は、自分自身のインスリンを生成しない個人にインスリンを提供し、次いでインスリン濃度を求めて個人からの血液サンプルを周期的に試験することによって得ることができる。次いで、指数関数曲線適合ルーチンを使用して、インスリン濃度測定についての最良適合曲線に対する数学的表現が生成され、数学的表現内の時定数が観測される。
【０１２９】
血漿内に直接ではなく、皮下組織内へ同じインスリン投与量が与えられる（時刻ゼロで１回ですべてが送達される）と、血漿中のインスリンの濃度は、図３６Ｂに示すように、インスリンが間質液ＩＳＦから血漿内に拡散するにつれて、ゆっくり上昇し始めることになる。インスリンが血漿に入ると同時に、身体は、血液からインスリンをクリアランスし続ける。インスリンが血漿に入る速度はインスリンクリアランス速度を超える間、血漿中のインスリン濃度は増加し続ける。インスリンクリアランス速度が、インスリンが間質液ＩＳＦから血漿に入る速度を超えるとき、血漿中のインスリン濃度は減少し始める。そのため、血流内に直接行う代わりに、間質液ＩＳＦ内にインスリンを送達する結果として、血漿中のインスリン濃度は、事実上瞬時にピークまで増加しその後減衰するのではなく、時間と共に広がる。
【０１３０】
投与インスリンが皮下組織に送達される場合、２重指数方程式
【数３６】
0006039016.tif 000038
が使用されて、血漿中のインスリン濃度がモデル化される。ここで、
ＣＰは血漿中のインスリン濃度であり、
Ｉ０は時刻ゼロで皮下組織に送達される投与インスリンの質量であり、
Ｄは拡散係数（インスリンが間質液ＩＳＦから血糖内に拡散する速度）であり、
ＶＰは身体内の血漿の体積であり、
ＶＩＳＦはインスリンが送達される先の間質液ＩＳＦの容積であり、
Ｐ２は時定数であり、
Ｐ３はＰ２以上の時定数であり、
ｔは投与インスリンが間質液ＩＳＦ内に送達されてから経過した時間である。
【０１３１】
時定数は、以下の二次方程式の解の公式を使用して計算することができる。
【数３７】
0006039016.tif 000039
ただし、式中、
【数３８】
0006039016.tif 000040
および
【数３９】
0006039016.tif 000041
である。
【０１３２】
代替的実施形態では、図３７に示されているように、コントローラ後進み／遅れ補償器５２２を使用して、インスリン送達遅延および／またはインスリンクリアランス速度ｋを補償するようにコマンド（ＵＰＩＤ）を修正する。コントローラ後進み／遅れ補償器５２２は、形式
【数４０】
0006039016.tif 000042
であり、ここで、１／αおよび１／γは、それぞれ、進み定数および遅れ定数であり、ｓはラプラス変数であり、ＵＣＯＭＰは、進み−遅れ補償器５２２によって計算された補償済みコマンドである。
【０１３３】
ＰＩＤコントローラは、血漿内への所望のインスリン送達速度についてのコマンド（ＵＰＩＤ）を生成する。コマンドＵＰＩＤは、血糖値の予測される最大変化率、インスリン送達システムの最小インスリン投与量、インスリン感受性、最大および最小許容可能グルコース濃度、または同様のものに基づいて選択される、制御ループ用の更新速度に応じて周期的に計算され発行される。コマンドＵＰＩＤは、コントローラ後進み／遅れ補償器５２２への入力として使用される。
【０１３４】
特定の実施形態において、コントローラ後進み／遅れ補償器５２２から発行される補償済みコマンド（ＵＣＯＭＰ）は、コントローラからの２つ以上の値を使用する。特定の実施形態において、コントローラ後進み／遅れ補償器５２２は、現在のコマンド（ＵＰＩＤｎ）および以前のコマンド（ＵＰＩＤｎ−１）を使用して、以下の補償方程式に従って補償済みコマンドを計算する。
ＵＣＯＭＰｎ＝（１−γ）ＵＣＯＭＰｎ−１＋ＵＰＩＤｎ＋（１−α）ＵＰＩＤｎ−１、ただし、式中、
ＵＰＩＤｎは現在のコマンドであり、
ＵＰＩＤｎ−１は以前のコマンドであり、
ＵＣＯＭＰｎ−１は以前の補償済み制御出力であり、
αは進み時定数の逆数（１／分）であり、
γは遅れ時定数の逆数（１／分）である。
【０１３５】
これは、第１の前進差分方程式である。しかし、別法として、他の形式（例えば、第１の後退または双１次）が使用され得るが、すべて結果として、過去のＰＩＤ出力（ＵＰＩＤ）と過去の補償済み出力（ＵＣＯＭＰ）の両方の重み付き履歴からなる補償済み制御出力（ＵＣＯＭＰ）をもたらす。
【０１３６】
インスリン送達遅延および／またはインスリンクリアランスを補償するためにコマンド（ＵＰＩＤ）を修正する代替の方法は、過去のインスリン送達の重み付き履歴に基づいて実施され得る。一番最近の送達履歴により大きな重みを与えることによって、送達された以前のインスリンの重み付き履歴は、現在のＰＩＤ制御出力から減算されて、補償済み制御出力がもたらされ得る。ラプラス領域で表すと、この結果、
【数４１】
0006039016.tif 000043
が得られるが、ただし、式中、Ｅはラプラス変換された誤差信号（Ｇ−ＧＢ）であり、λは過去の制御出力の重み付き履歴に比例してどれだけのＰＩＤ出力が減少するかを決定し、αは履歴がどれだけ長く重み付けされるかを決定する時定数の逆数である（αの好ましい値は、支配的時定数の逆数または皮下インスリン出現Ｐ２に等しいことになる）。誤差の関数として補償済み信号を解くことによって、
【数４２】
0006039016.tif 000044
が得られ、これは先に述べた進み−遅れ補償と同一である。
【０１３７】
他の代替的実施形態では、追加の以前のコマンド値が使用されてもよい。さらに他の代替的実施形態では、補償方程式は、時定数Ｐ２とＰ３の両方を補償する。
【０１３８】
さらなる代替的実施形態において、コントローラ後進み／遅れ補償器がインスリン送達遅延を反映するためにコマンドを修正する必要がないように、コントローラのゲインは、コントローラ後進み／遅れ補償器の効果を含むように修正される。
【０１３９】
特定の実施形態において、インスリン送達システムは、コントローラからのコマンドに応じて身体内に有限インスリン投与量を供給する。インスリン送達システムが送達することができるインスリンの最小量が、最小有限インスリン投与量である。コントローラは、最小有限インスリン投与量の整数倍でないインスリン投与量を送達するコマンドを生成することができる。したがって、それより多過ぎるか、または少な過ぎるインスリンは、コマンドに応答してインスリン送達システムによって送達される。特定の代替的実施形態において、コントローラ後進み／遅れ補償器は、コマンドを最小有限インスリン投与量の最も近い整数倍に切り捨て、インスリンの指令された残りの体積を次のコマンドに加える。他の代替的実施形態では、補償器は、コマンドを最小有限インスリン投与量の最も近い整数倍に丸める。さらに他の代替的実施形態では、コマンドと最小有限インスリン投与量の最も近い整数倍との差を補償するために他の方法が使用される。他の実施形態では、補償は必要とされない。
【０１４０】
予測される血漿インスリンのフィードバックによる進み−遅れ補償器の排除
さらに別の代替的実施形態において、ＰＩＤ制御コマンドは、β細胞に対する血漿インスリンの効果をエミュレートするように修正され、これにより皮下インスリン注入による予測される血漿インスリンをフィードバックすることによって最適インスリン投与を決定することができる。こうしたフィードバックの正味の効果は、望ましくない動態をより望ましい動態と置換え、β細胞が達成することになる血漿インスリンプロファイルを達成することである。これは、（ラプラス変換された変数を使用して）以下のように考えられ得る。基礎を超えるグルコース（Ｇ−ＧＢ）とインスリン送達（ＩＤ）との間の関係が、線形伝達関数Ｄ（ｓ）＝Ｃ（ｓ）（Ｇ（ｓ）−ＧＢ）によって記述され、Ｃ（ｓ）は、必ずというわけではないが、ＰＩＤコントローラ伝達関数によって記述され得る、と仮定する。β細胞が、インスリン分泌を抑制するために末梢インスリン（ＩＰ（ｓ））レベルを使用している場合、インスリン送達の予測される速度は、Ｄ（ｓ）＝Ｃ（ｓ）（Ｇ（ｓ）−ＧＢ  ）−ｋＩｐ（ｓ）と修正されることになる。
【０１４１】
門脈インスリン送達の場合、ＩＤ（ｓ）と血漿インスリンＩＰ（ｓ）との間の関係は、単一時間遅延
【数４３】
0006039016.tif 000045
によって近似されることが知られている。
ＩＰ（ｓ）を前の式に代入し、ｋを大きくすると、
【数４４】
0006039016.tif 000046
が得られ、望ましくない時定数１／αを完全に消去することになる。実際、ｋの低い値が使用されると、
【数４５】
0006039016.tif 000047
が得られ、ここで、γ＝α＋ｋｋ１である（すなわち、αより大きい何かの値）。こうして、血漿インスリンフィードバックを付加するというβ細胞に対する効果は、門脈インスリン送達時定数（α）をより速い時定数（γ＝α＋ｋｋ１、γ＞α）で置換えることである。ブロック図形式では、
【数４６】
0006039016.tif 000048
であり、これは
【数４７】
0006039016.tif 000049
と等価である。
【０１４２】
このメカニズムを皮下インスリン送達に適用するために、必要なのは、ｓｃインスリン送達と血漿インスリンとの間の伝達関数である。この伝達関数は、２重指数時間推移（ボーラス反応）または
【数４８】
0006039016.tif 000050
したがって、
【数４９】
0006039016.tif 000051
によって適切に近似され、制限的な場合には、ｋｋ２／（ｓ＋α１）（ｓ＋α２）＞＞１であるため、これは、
【数５０】
0006039016.tif 000052
にほぼ等しく、ここでもまた、皮下インスリン送達に伴う望ましくない時定数が排除される。実際には、望ましくない時定数は、より望ましい速度定数（すなわち、より速い時定数）と置換えられるだけである。
【０１４３】
約２００分までの低血糖変動の補正（段階的縮小）
ＰＩＤコントローラを使用するβ細胞の先のモデリングは、増加したグルコースの長い期間の出現中に、「第１」相および「第２」相インスリン反応の優れた予測性を与える。しかし、増加したグルコースの出現の期間が、グルコース出現の急速な減少を伴う場合、ＰＩＤコントローラは、低いグルコースレベルに対するインスリン反応の終息を正しく予測することができないことになる。図４１Ｂは、臨床データ（データ点として示されている）、ＰＩＤモデリング（実線で示されている）、および低血糖変動に対するＰＩＤの補正（点線として示されている）に基づく図４１Ａの血糖値に対するインスリン反応を示す。
【０１４４】
好ましい実施形態では、ＰＩＤコントローラを、元のＰＩＤ方程式の修正形式である、適応的比例ゲインを有するＰＤコントロール（または双１次ＰＩＤコントローラ）に修正することによって、低血糖変動が補正される。先に述べたように、離散的ＰＩＤアルゴリズムは次の通りである。
比例成分応答：
【数５１】
0006039016.tif 000053
積分成分応答：
【数５２】
0006039016.tif 000054
および
微分成分応答：
【数５３】
0006039016.tif 000055
ただし、ＫＰ、ＫＩ、およびＫＤは、比例、積分、および微分ゲイン係数であり、ＳＧｆおよびｄＧｄｔｆは、それぞれフィルタリングされたセンサーグルコースおよび微分であり、上付き文字ｎは、離散時間を指す。
【０１４５】
双１次ＰＩＤコントローラでは、比例ゲインＫＰは積分された誤差項に基づく。それぞれの成分のインスリン反応への寄与の大きさは、以下の式によって記述される。
【数５４】
0006039016.tif 000056
【数５５】
0006039016.tif 000057
【数５６】
0006039016.tif 000058
ただし、比例ゲインは、次に速度ＫＩ（初期値ＫＰ０）で積分し、比例成分は、インターセプト値（ＩＮＴ）（ＩＮＴ＜ＧＳＰ）に関係する。修正された式は、図３９の破線として示されている適応的ＰＤ線として、系統誤差の無い状態で低血糖グルコース変動に適合するとみなせる。
【０１４６】
追加の実施形態では、双１次ＰＩＤコントローラは、以下のようにαなどの値を以前のＫＰに乗算して式を修正することによって積分器リークを組み込むこともできる。
【数５７】
0006039016.tif 000059
【０１４７】
低血糖グルコース変動を補正する代替的方法は、ＰＩＤ制御内への積分器クリップによって実施され得る。ＰＩＤコントローラは、一般に、過度の「終息」を防止する積分器リセットルールを有し、こうしたルールが使用されて、低血糖グルコース変動を補正し得る。例えば、この積分器は以下のようにクリッピングされ得る。
（ＳＧ≦６０ｍｇ／ｄｌ  ＡＮＤ  Ｉｃｏｎｎ−１＞ＫＰ（ＳＰ−６０））
の場合、
Ｉｃｏｎｎ−１＝ＫＰ（ＳＰ−６０）
この方程式は、センサーグルコースが６０ｍｇ／ｄｌ未満に降下する場合に、すべての安定した、または降下するセンサーグルコース信号について、インスリン送達がゼロになるように積分器をリセットする。このクリッピング限界は、人の逆調節反応に類似の絶対閾値を表す。
【０１４８】
しかし、β細胞をより正確にエミュレートし得る他の手法は、区分的連続関数の使用を含む。例えば、以下の関数は、漸進的クリッピングが調節されることを可能にする。
【数５８】
0006039016.tif 000060
【数５９】
0006039016.tif 000061
の場合、
【数６０】
0006039016.tif 000062
この方程式は、２つの付加的な調節パラメータ（γ０およびＴ１）を導入し、高い閾値の積分器出力をチェックし始める。例えば、γ０＝５およびＴ１＝１００ｍｇ／ｄｌである場合、積分器出力は、グルコースが９０ｍｇ／ｄｌまで降下すれば４ＫＰ６０、グルコースが８０ｍｇ／ｄｌまで降下すれば３ＫＰ６０などにクリッピングされることになり、ついには、グルコースが６０に達し、積分器出力がＫＰ６０にクリッピングされる。上記方程式で提案される以外の関数（例えば、グルコースの降下速度またはＩｃｏｎのパーセント減少に基づく関数）が代替的に使用されてもよい。
【０１４９】
システム構成
以下の節は、上述のコントローラと共に使用され得るコンポーネントの、限定はしないが例示的な、図を提示する。コンポーネント、さまざまなコンポーネントのレイアウト、要素の組合せ、または同様のもののさまざまな変更が、本発明の実施形態の範囲から逸脱することなく行われ得る。
【０１５０】
センサー信号１６は、コントローラ１２への入力として供給される前に、一般に、プレフィルターによるフィルタリング、フィルタリング、較正、または同様のものなどの信号調節を受ける。プレフィルター、１つ以上のフィルター、較正器、およびコントローラ１２などのコンポーネントは、分離されるか、または、物理的に一緒に配置されて、遠隔測定特性モニター送信機３０、注入デバイス３４、または付加デバイス内に含まれ得る。好ましい実施形態では、図８Ｂに示されているように、プレフィルター、フィルター、および較正器は、遠隔測定特性モニター送信機３０の一部として備えられ、コントローラ１２は、注入デバイス３４内に備えられる。代替的実施形態では、図８Ｃに示されているように、プレフィルターは、遠隔測定特性モニター送信機３０内に備えられ、フィルターおよび較正器は、注入デバイス内のコントローラ１２に備えられる。他の代替的実施形態では、図８Ｄに示されているように、プレフィルターは、遠隔測定特性モニター送信機３０内に備えられ得るが、フィルターおよび較正器は、付加デバイス４１内に備えられ、コントローラは注入デバイス内に備えられる。さまざまな実施形態を別の形で示すために、図９は、図８Ａ〜８Ｄからのさまざまなデバイス（遠隔測定特性モニター送信機、付加デバイス、または注入デバイス）内のコンポーネント（プレフィルター、フィルター、較正器、およびコントローラ）のグループ化の表を示している。他の代替的実施形態では、付加デバイスは、コンポーネントの一部（または全部）を収容する。
【０１５１】
好ましい実施形態では、センサーシステムは、デジタルセンサー値、プレフィルターでフィルタリングされたデジタルセンサー値、フィルタリングされたデジタルセンサー値、較正されたデジタルセンサー値、コマンド、または同様のものなどのセンサー信号に基づく情報を含むメッセージを生成する。メッセージは、シリアル番号、ＩＤコード、チェック値、他の感知されるパラメータの値、診断信号、他の信号、または同様のものなどの他のタイプの情報を含み得る。特定の実施形態において、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、遠隔測定特性モニター送信機３０でフィルタリングされ、次いでフィルタリングされたデジタルセンサー値が注入デバイス３４に送信されるメッセージに入れられ、フィルタリングされたデジタルセンサー値は較正され、コントローラ内で使用されるものとしてよい。他の実施形態では、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、注入デバイス３４内のコントローラ１２に送達される前にフィルタリングされ較正され得る。あるいは、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、フィルタリングされ、コントローラ内で較正され使用され、この後遠隔測定特性モニター送信機３０から注入デバイス３４に送達されるコマンド２２を生成する。
【０１５２】
さらなる実施形態において、較正後フィルター、ディスプレイ、記録装置、および血糖測定器などの追加のオプションのコンポーネントは、他のコンポーネントのうちの任意のコンポーネントと共にデバイス内に備えられるか、または独立型であってもよい。一般に、血糖測定器がデバイスの１つに組み込まれる場合、血糖測定器は、較正器を収容するデバイス内で同じ場所に配置される。代替的実施形態では、コンポーネントの１つ以上は使用されない。
【０１５３】
好ましい実施形態では、コンポーネントの群を含む、遠隔測定特性モニター送信機３０および注入デバイス３４などのデバイス間で通信するためにＲＦテレメトリが使用される。代替的実施形態では、電線、ケーブル、ＩＲ信号、レーザー信号、光ファイバー、超音波信号、または同様のものなどの他の通信媒体が、デバイス間で使用され得る。
【０１５４】
フィルタリング
好ましい実施形態では、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇおよび／またはデジタルセンサー値の微分が、処理され、フィルタリングされ、修正され、解析され、平滑化され、結合され、平均化され、クリッピングされ、スケーリングされ、較正されるなどして、コントローラへの入力として提供される前に、異常なデータ点の効果を最小にする。特定の実施形態において、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、図１６に示されているように、送信機７０に渡される前にプレフィルター４００、次いでフィルター４０２に通される。フィルターは、異常なデジタルセンサー値Ｄｓｉｇの効果を検出し、最小にするために使用される。デジタルセンサー値Ｄｓｉｇが異常である原因のいくつかとして、皮下組織からのセンサー分離によって引き起こされる一時的な信号過渡特性、センサー雑音、電源雑音、一時的な切断または短絡、および同様のものが挙げられる。特定の実施形態において、それぞれの個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、最大および最小閾値と比較される。他の特定の実施形態において、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇの連続する対の間の差は、増加値または減少値について変化率閾値と比較される。
【０１５５】
プレフィルター
特定の実施形態において、プレフィルター４００は、ファジー論理機能を使用して、個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇが調整される必要があるかどうかを判定する。プレフィルター４００は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇの群の部分集合を使用して、パラメータを計算し、次いでそのパラメータを使用して、全体としてその群と比較して、個々のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇが調整される必要があるかどうかを判定する。例えば、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇの群の部分集合の平均が計算され、次いで雑音閾値がその平均の上または下に置かれるものとしてよい。次いで、その群内の個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、雑音閾値と比較され、雑音閾値の外側にある場合には排除されるか、または修正される。
【０１５６】
プレフィルターの実施形態を限定はしないがより明確に示すために、より詳細な例を以下に示す。時刻ｉにおいてアナログセンサー信号Ｉｓｉｇからサンプリングされた、一番最近サンプリングされた値（Ｌとラベル付けされる）ならびに時刻（ｉ−１）から（ｉ−７）においてサンプリングされた７つの以前の値Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、ＤおよびＣを含む８つのデジタルセンサー値Ｄｓｉｇの群が図１７に示される。群内の時間的に中央の４つの値、時刻（ｉ−２）から（ｉ−５）においてサンプリングされたＨ、Ｇ、ＦおよびＥを使用して、平均値が計算される。計算された平均値は、平均鎖線／点線４０４として表される。高い雑音閾値４０６は、平均線４０４より高い１００％で確立される。言い換えると、高い雑音閾値４０６の大きさは、平均線４０４の大きさの２倍である。負の雑音閾値４０８は、平均線４０４より小さい５０％で確立される。言い換えると、負の雑音閾値４０８の大きさは、平均線４０４の大きさの半分である。８つの値Ｌ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、ＤおよびＣのそれぞれの個々の大きさは、高い雑音閾値４０６および負の雑音閾値４０８と比較される。値が、高い雑音閾値４０６より大きいか、または、負の雑音閾値４０８より小さい場合、値は、異常であると考えられ、異常値は、平均線４０４の大きさで置換えられる。図１７に示す例では、値Ｋは、高い雑音閾値４０６より大きいため、平均値Ｍで置換えられる。また、値Ｄは、負の雑音閾値４０８より小さいため、平均値Ｎで置換えられる。こうして、ノイジーな信号スパイクが減らされる。したがって、例では、値Ｌ、Ｋ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、ＤおよびＣがプレフィルター４００に対する入力であり、値Ｌ、Ｍ、Ｈ、Ｇ、Ｆ、Ｅ、ＮおよびＣがプレフィルター４００からの出力である。代替的実施形態では、他の雑音閾値レベル（またはパーセンテージ）が使用されてもよい。他の代替的実施形態では、閾値の外側の値は、以前の値などの平均値以外の値、最も近い閾値の値、以前のデータを通る傾向線を外挿することによって計算される値、閾値の内側にある他の値の間での内挿によって計算される値または同様なものなどの、平均値以外の値で置換えられてもよい。
【０１５７】
好ましい実施形態では、ある群の値がいずれも、雑音閾値４０６または４０８の外側にある場合、警告フラグがセットされる。１から３つの値が雑音閾値４０６または４０８の外側にある場合、「雑音」フラグがセットされる。３つを超える値が雑音閾値４０６または４０８の外側にある場合、「廃棄」フラグがセットされ、全体の群の値が無視され使用されないことを指示する。代替的実施形態では、「雑音」フラグまたは「廃棄」フラグをトリガーするために、より多くの値、またはより少ない値が、閾値４０６または４０８の外側にある必要がある。
【０１５８】
好ましい実施形態では、それぞれのデジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、飽和および切断があるかを調べられる。図１７の例に関して継続すると、それぞれの個別の値は、飽和閾値４１０と比較される。値が飽和閾値４１０以上である場合、「飽和」フラグがセットされる。特定の実施形態において、「飽和」フラグがセットされると、センサー２６が較正または交換を必要とする可能性があるという警告が使用者に提供される。さらなる特定の実施形態において、個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇが飽和閾値４１０以上である場合、個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、無視されるか、平均線４０４に等しい値に変更されるか、または個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに関連する値の群全体が無視され得る。好ましい実施形態では、飽和閾値４１０は、生成され得るデジタルセンサー値の範囲の最大値の約１６％下にセットされる。好ましい実施形態では、最大デジタルセンサー値は、１５０ｍｇ／ｄｌより大きいグルコース濃度を表す。代替的実施形態では、最大デジタルセンサー値は、予想される被測定グルコース濃度の範囲、センサー精度、閉ループ制御に必要とされるセンサーシステム分解能または同様のものに応じて、より大きなまたはより小さなグルコース濃度を表し得る。値の全範囲は、生成され得る最大デジタルセンサー値と最小デジタルセンサー値との差である。センサーの予想される信号範囲、センサー雑音、センサーゲイン、または同様のものに応じて、より高いかまたはより低い飽和閾値レベルを使用することができる。
【０１５９】
同様に、好ましい実施形態では、デジタル信号値Ｄｓｉｇが切断閾値４１２より小さい場合、「切断」フラグがセットされ、センサーが電源に適切に接続されていないこと、および電源またはセンサーが交換または再較正を必要とする可能性があることを使用者に指示する。さらなる特定の実施形態において、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇが切断閾値４１２より小さい場合、個別の値は、無視されるか、平均線４０４に等しい値に変更されるか、または個別のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに関連する値の群全体が無視され得る。好ましい実施形態では、切断閾値４１２は、値の全範囲の約２０％にセットされる。センサーの予想される信号範囲、センサーシステム雑音、センサーゲイン、または同様のものに応じて、より高いかまたはより低い切断閾値レベルが使用され得る。
【０１６０】
代替的実施形態では、変化率閾値、変化率２乗閾値、群の値の部分集合の平均に関するのではなく最小二乗適合線に関する雑音閾値、より高いもしくは低い雑音閾値線、または同様のものなどの、他の方法が使用されて、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇをプレフィルターによりフィルタリングする。
【０１６１】
雑音フィルター
デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、評価され、必要ならばプレフィルター４００によって修正された後、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇはフィルター４０２に渡される。特定の周波数帯の雑音を低減するためにフィルター４０２が使用され得る。一般に、身体の血糖値１８は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇが収集される速度と比較して比較的ゆっくり変化する。したがって、高周波数信号成分は、典型的には雑音であり、信号対雑音比を改善するためにローパスフィルターが使用され得る。
【０１６２】
好ましい実施形態では、フィルター４０２は、雑音を低減するために使用される有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルターである。特定の実施形態において、ＦＩＲフィルターは、図１８の例の周波数応答曲線４１４に示されているように、０から３サイクル／時間（ｃ／ｈｒ）の周波数に対するパスバンドおよび約６ｃ／ｈｒより大きい周波数に対するストップバンドを持つように調節された７次フィルターである。しかし、典型的には、０から約２ｃ／ｈｒと５ｃ／ｈｒとの間までの周波数に対するパスバンドおよび選択されたパスバンド周波数の１．２から３倍で始まるストップバンドを持つように調節されたＦＩＲフィルターは、センサー信号を通しながら、雑音を十分に低減する。特定の実施形態において、０から約２ｃ／ｈｒと１０ｃ／ｈｒとの間までの周波数に対するパスバンドおよび選択されたパスバンド周波数の１．２から３倍で始まるストップバンドを持つように調節されたＦＩＲフィルターは、雑音を十分に低減する。７次フィルターでは、８つのデジタルセンサー値Ｄｓｉｇのそれぞれに、固有の重み付け因子が適用される。デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、一番最近にサンプリングされた値と７つの以前の値を含む。１分間隔で収集されるデジタルセンサー値に対するローパスフィルターの影響が、図１９Ａおよび１９Ｂに示されている。デジタルセンサー値のフィルターに通されていないセンサー信号曲線４１６が、７次ＦＩＲフィルター４１８の効果の後の同じ信号の曲線と対比される。フィルタリングされた信号曲線４１８は、遅延され、ピークは、フィルターに通されていないセンサー信号曲線４１６と比較して平滑である。他の特定の実施形態では、より高いか、またはより低い次数のフィルターが使用され得る。さらに他の特定の実施形態では、フィルター重み付け係数は、身体の生理学的状態に基づく所望のセンサーサンプル速度、遠隔測定特性モニター送信機３０の計算能力、センサーの応答時間、または同様のものに応じて、１分より短いかまたは長い時間間隔で収集されるデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに適用され得る。代替的実施形態では、他の周波数応答を有するフィルターが使用され、これにより、センサーのタイプ、電源もしくは他の電子部品からの雑音、身体に関するセンサーの相互作用、センサー信号に対する身体の動きの影響、または同様のものに応じて、他の雑音周波数を排除することができる。さらに他の代替的実施形態では、フィルターは無限インパルス応答（ＩＩＲ）フィルターである。
【０１６３】
代替的実施形態では、変化率閾値、変化率２乗閾値、群の値の部分集合の平均に関するのではなく最小二乗適合線に関する雑音閾値、より高いもしくは低い雑音閾値線、または同様のものなどの、他の方法が使用されて、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇをプレフィルターによりフィルタリングする。
【０１６４】
遅延補償フィルター
雑音低減に加えて、フィルターは、時間遅延を補償するために使用され得る。理想的には、センサーは、血糖測定などの、制御システムが制御することを意図されているパラメータのリアルタイムの無雑音測定を行うであろう。しかし、現実には、センサー測定を血糖の現在値より遅らせる、生理学的な、化学的な、電気的な、およびアルゴリズムに関わる時間遅延源が存在する。
【０１６５】
生理学的遅延４２２は、グルコースが血漿４２０と間質液（ＩＳＦ）との間を移動するのに必要とされる時間に起因するものである。遅延は、図２０の円で囲んだ双頭矢印４２２で表される。一般に、上で説明されているように、センサー２６は、身体２０の皮下組織４４内に挿入され、センサーの先端部４０に近い電極４２は、間質液（ＩＳＦ）と接触している。しかし、測定される所望のパラメータは、血糖の濃度である。グルコースは、血漿４２０で全身に運ばれる。拡散プロセスを通じて、グルコースは、血漿４２０から皮下組織４４のＩＳＦ内へ移動し、またその逆に移動する。血糖値１８が変化すると、ＩＳＦ中のグルコースレベルも変化する。しかし、ＩＳＦ中のグルコースレベルは、血漿４２０とＩＳＦとの間のグルコース濃度平衡を身体が達成するのに必要とされる時間に起因して血糖値１８より遅れる。研究から血漿４２０とＩＳＦとの間のグルコース遅れ時間は０から３０分までの間で変動することがわかっている。血漿４２０とＩＳＦとの間のグルコース遅れ時間に影響を及ぼし得るいくつかのパラメータは、個人の代謝、現在の血糖値、グルコースレベルが上昇しているか、もしくは下降しているか、または同様のものである。
【０１６６】
化学反応遅延４２４は、図２０のセンサー２６の先端部を囲む円４２４で表される、センサー応答時間によって導入される。センサー電極４２は、電極４２をＩＳＦで湿潤した状態に維持し、グルコース濃度を減衰させ、電極表面上でのグルコース濃度変動を低減させる保護膜でコーティングされる。グルコースレベルが変化すると、保護膜は、ＩＳＦと電極表面との間でのグルコース交換速度を遅くする。それに加えて、単に、グルコースがグルコースオキシダーゼＧＯＸと反応して、過酸化水素を生成するための反応時間、ならびに２次反応、水、酸素および自由電子への過酸化水素の還元のための反応時間に起因する化学的反応遅延が存在する。
【０１６７】
アナログセンサー信号Ｉｓｉｇがデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに変換されるときの処理遅延も存在する。好ましい実施形態では、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、１分間隔にわたって積分され、次いでカウント数に変換される。本質的に、Ａ／Ｄ変換時間は結果として、３０秒の平均遅延をもたらす。特定の実施形態において、１分の値は、コントローラに送信される前に、５分の値になるよう平均化される。その結果得られる平均遅延は２分半である。代替的実施形態では、より長いかまたは短い積分時間が使用され、その結果遅延時間はより長いかまたは短くなる。他の実施形態では、アナログセンサー信号電流Ｉｓｉｇは、アナログ電圧Ｖｓｉｇに連続して変換され、Ａ／Ｄコンバータは電圧Ｖｓｉｇを１０秒毎にサンプリングする。次いで、６つの１０秒の値が、プレフィルターによりフィルタリングされ、平均されて、１分の値が生成される。最後に、５つの１分の値がフィルタリングされ、次いで平均されて、５分の値が生成され、その結果、２分半の平均遅延がもたらされる。他の実施形態では、他の電気コンポーネントまたは他サンプリング速度を使用し、その結果他の遅延期間が生じる。
【０１６８】
フィルターは、フィルターを動作させるため十分な数のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇを採取するのに必要とされる時間に起因する遅延も持ち込む。高次フィルターは、定義により、より多くのデジタルセンサー値Ｄｓｉｇを必要とする。一番最近のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに加えて、ＦＩＲフィルターは、フィルターの次数に等しい数の以前の値を使用する。例えば、７次フィルターは、８つのデジタルセンサー値Ｄｓｉｇを使用する。それぞれのデジタルセンサー値Ｄｓｉｇの間にある時間間隔が存在する。引き続き例を参照すると、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇ間の時間間隔が１分である場合、７次ＦＩＲフィルターで使用される最も古いデジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、７分古いことになる。したがって、フィルターで使用される値のすべてについての平均時間遅延は３分半である。しかし、値のそれぞれに関連する重み付け因子が等しくない場合、時間遅延は、係数の影響に応じて、３分半より長くても短くてもよい。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態は、上で説明されているように、約３０分までのさまざまな時間遅延と、これまた上で説明されている約１０ｃ／ｈｒより大きい高周波数雑音の両方を補償するＦＩＲフィルターを含む。特定の実施形態は、７次ウィーナ型ＦＩＲフィルターを使用する。このフィルターに対する係数は、時間遅れを補正し、その一方で、同時に高周波数雑音を低減するように選択される。周波数応答曲線４２６の例が、図２１に示されている。例示的な周波数応答曲線４２６は、約２０μＡ／１００ｍｇ／ｄｌの感度を有するセンサーの場合、ゼロから約８ｃ／ｈｒまでの周波数に対するパスバンドおよび約１５ｃ／ｈｒより大きい周波数に対するストップバンドを有するウィナーフィルターに対して生成される。ＦＩＲフィルターが、時間遅延を補償するのに使用され得ることは、センサーを犬に埋め込んで行った研究によって実証されている。この研究において、フィルターは、約１２分の時間遅延を補償するために使用された。図２２に提示されている結果は、血糖測定器で測定された実際の血漿グルコースレベルを表す点４２８、遅延補償無しでのセンサー測定を表す破線４３０および遅延補償を用いたセンサー測定を表す実線４３２を示す。試験中のセンサーは、感度が異常に低かった。人における平均感度のセンサーに関する研究は、約３〜１０分の時間遅延がより正常であることを示している。他のフィルター係数および他のフィルター次数を使用して、時間遅延および／または雑音を補償することができる。
【０１７０】
代替的実施形態では、センサー信号から雑音の十分な部分を除去する限り他のタイプのフィルターも使用できる。他の代替的実施形態では、血糖値の変化率が時間遅延に比較して遅い場合、時間補償は全く使用されない。例えば、血漿グルコースとセンサー測定との間の５分遅延は、閉ループグルコース制御システムを機能させるために補正される必要はない。
【０１７１】
微分フィルター
さらなる実施形態は、コントローラが使用する前に、センサー信号の微分から雑音を除去するフィルターを備えることができる。デジタルセンサー値Ｄｓｉｇから微分を取り、その結果デジタル微分センサー値（ｄＤｓｉｇ／ｄｔ）が得られる。デジタル微分センサー値ｄＤｓｉｇ／ｄｔは、ＦＩＲフィルターに通される。特定の実施形態において、微分フィルターは、高周波雑音を除去するよう調節された少なくとも７次ＦＩＲフィルターである。代替的実施形態では、より高い、またはより低い次数のフィルターを使用し、フィルターをさまざまな周波数の雑音を除去するように調節することができる。他の代替的実施形態では、図３７に示されているように、微分は、グルコースレベル誤差ＧＥ値から取られ、次いで微分フィルター５２６に通される。さらなる代替的実施形態において、微分は、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇから取られ、雑音を除去するためにハードウェアフィルターが使用される。
【０１７２】
較正
好ましい実施形態では、フィルタリング後、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、１つ以上のグルコース基準値に関して較正される。グルコース基準値は、較正器に入力され、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇと比較される。較正器は、較正アルゴリズを適用して、典型的にはカウント数であるデジタルセンサー値Ｄｓｉｇを血糖値に変換する。特定の実施形態において、この較正法は、本願に引用して援用する２０００年２月２３日に出願された米国特許出願第０９／５１１，５８０号、名称「ＧＬＵＣＯＳＥ  ＭＯＮＩＴＯＲ  ＣＡＬＩＢＲＡＴＩＯＮ  ＭＥＴＨＯＤＳ」、で説明されているタイプのものである。特定の実施形態において、較正器は、注入デバイス３４の一部として備えられ、グルコース基準値が使用者によって注入デバイス３４に入力される。他の実施形態では、グルコース基準値は、遠隔測定特性モニター送信機３０に入力され、較正器は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇを較正し、較正されたデジタルセンサー値を注入デバイス３４に送信する。さらなる実施形態において、グルコース基準値は、較正が実行される補助デバイスに入力される。代替的実施形態では、血糖測定器は、注入デバイス３４、遠隔測定特性モニター送信機３０、または付加デバイスと通信し、これにより、グルコース基準値を血糖測定器の通信相手であるデバイス内に直接送信することができる。追加の代替的実施形態において、血糖測定器は、本願に引用して援用する１９９９年６月１７日に出願された米国特許出願第０９／３３４，９９６号、名称「ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＳＴＩＣ  ＭＯＮＩＴＯＲ  ＷＩＴＨ  Ａ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＳＴＩＣ  ＭＥＴＥＲ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ）」に示されているように、注入デバイス３４、遠隔測定特性モニター送信機３０、または付加デバイスの一部である。
【０１７３】
好ましい実施形態では、血糖基準値を得るために、１つ以上の血液サンプルが、身体２０から採取され、サンプルの血漿グルコース濃度を測定するために一般的な市販の血糖測定器が使用される。次いで、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇが、血糖測定器からの血糖測定値と比較され、数学的補正が適用されて、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇが血糖値に変換される。代替的実施形態において、本願に引用して援用する１９９９年９月１４日に出願された米国特許出願第０９／３９５，５３０号、名称「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＫＩＴ  ＦＯＲ  ＳＵＰＰＬＹＩＮＧ  Ａ  ＦＬＵＩＤ  ＴＯ  Ａ  ＳＵＢＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＰＬＡＣＥＭＥＮＴ  ＳＩＴＥ」で説明されているような方法および装置を使用することによって、または、注射、注入、噴射圧、管腔を通じての導入、または同様のものを使用することによって、既知のグルコース濃度の溶液が、センサー２６を囲む皮下組織内に導入される。デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、センサー２６が既知のグルコース濃度の溶液内に浸かっている間に収集される。因数、オフセット、方程式、または同様のものなどの数式が、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇを既知のグルコース濃度に変換するために導出される。次いで、その数式は、その後のデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに適用されて、血糖値が得られる。代替的実施形態において、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、フィルタリングの前に較正される。追加の代替的実施形態では、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、プレフィルターによるフィルタリングの後、およびフィルタリングの前に較正される。他の代替的実施形態では、センサーは、身体内で使用される前に較正されるか、または較正を全く必要としない。
【０１７４】
センサー信号処理システム
フィルタリングし較正する前に、一般に、センサー信号は、センサー信号を生の形式からフィルターおよび／または較正器での使用に許容可能な形式に変換するために処理される。好ましい実施形態では、図１０に示されているように、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、Ａ／Ｄコンバータ６８を通して二値量子化され、結果として送信機７０によって遠隔測定特性モニター送信機３０から別のデバイスに送信されるデジタルセンサー値Ｄｓｉｇをもたらす。特定の実施形態において、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、図１１（ａ）に示されているように、デジタル周波数測定の形態でデジタルセンサー値Ｄｓｉｇに変換されるアナログ電流値である。一般的な回路は、積分器７２、比較器７４、カウンター７６、バッファ７８、クロック８０および送信機７０を備える。積分器７２は、実質的に傾斜した電圧信号（Ａ）を生成し、ランプ電圧信号の瞬時傾斜は、瞬時アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの大きさに比例する。比較器７４は、積分器７２からのランプ電圧信号（Ａ）を方形波パルス（Ｂ）に変換する。比較器７４からの各パルスは、カウンター７６を増分し、また、積分器７２をリセットする。クロック８０は、バッファ７８を周期的にトリガーして、カウンター７６からの現在値を格納し、次いでカウンター７６をリセットする。バッファ７８に格納される値は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇである。クロック８０は、送信機７０に周期的に信号を送信して、バッファ７８から値を送信することもできる。好ましい実施形態では、クロック周期は１分である。しかし、代替的実施形態では、クロック周期は、測定が必要とされる頻度、センサー信号雑音、センサー感度、要求される測定分解能、送信される信号のタイプ、または同様のものに基づいて調整され得る。代替的実施形態において、バッファは使用されない。
【０１７５】
Ａ／Ｄコンバータ
さまざまなＡ／Ｄコンバータ設計が、本発明の実施形態において使用され得る。以下の例は、他のＡ／Ｄコンバータが使用され得るので、例示的であり、制限的ではない。
【０１７６】
ＩからＦ（電流から周波数（カウント））、単一コンデンサ、急速放電
好ましい実施形態において、積分器７２は、図１２に示されているように、第１のオペアンプ９２およびコンデンサ８２からなる。積分器７２は、コンデンサ電圧（Ａ’）がＨｉｇｈ基準電圧（ＶｒｅｆＨ）に達するまで、コンデンサ８２を充電することによって、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇ電流を総和する。コンデンサ電圧（Ａ’）は、第１のオペアンプ９２の出力のところで測定される。第２のオペアンプ９４は、比較器として使用される。コンデンサ電圧（Ａ’）がＶｒｅｆＨに達すると、比較器出力（Ｂ’）は、ＬｏｗからＨｉｇｈに変わる。Ｈｉｇｈ比較器出力（Ｂ’）は、リセットスイッチ８４を閉じ、これにより電圧源（Ｖ＋）を通じてコンデンサ８２を放電させる。Ｈｉｇｈ比較器出力（Ｂ’）は、また、基準電圧スイッチ８８が閉じるようにトリガーし、一方、実質的に同時に、インバータ８６が、比較器出力（Ｂ’）を反転させる。そして、インバータ出力（Ｃ’）は、基準電圧スイッチ９０が開くようにトリガーする。その結果、比較器の基準電圧は、ＶｒｅｆＨからＬｏｗ基準電圧（ＶｒｅｆＬ）に変わる。
【０１７７】
コンデンサ電圧（Ａ’）がＶｒｅｆＬまで放電されると、比較器出力（Ｂ’）は、Ｌｏｗに戻り、それによりパルスを形成する。Ｌｏｗ比較器出力（Ｂ’）は、リセットスイッチ８４を開き、コンデンサ８２が再び充電し始めることを可能にする。
【０１７８】
事実上同時に、Ｌｏｗ比較器出力（Ｂ’）は、また、基準電圧スイッチ８８が開くようにトリガーし、インバータ出力（Ｃ’）は、基準電圧スイッチ９０が閉じるようにトリガーし、比較器基準電圧がＶｒｅｆＬから元のＶｒｅｆＨに変わることになる。
【０１７９】
ＩからＦ、単一可逆コンデンサ
代替的実施形態において、１つ以上のコンデンサの極性を制御するために２つ以上の積分器スイッチが使用される。特定の実施形態が図１３に示されている。一般に、２つの積分器スイッチ１１０および１１２の一方だけが閉じ、他の積分器スイッチは開く。第１の積分器スイッチ１１０が閉じると、第２の積分器スイッチ１１２が開き、積分器オペアンプ１１４は、コンデンサ電圧（Ａ’’）がＨｉｇｈ基準電圧（ＶｒｅｆＨ）に達するまで、コンデンサ１１６を充電することによって、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇ電流を総和する。比較器１２０は、積分器出力（Ａ’’）を基準電圧（ＶｒｅｆＨ）と比較する。そして、コンデンサ電圧（Ａ’’）がＶｒｅｆＨに達すると、比較器出力（Ｂ’’）は、ＬｏｗからＨｉｇｈにシフトし、パルスを始動する。
【０１８０】
Ｈｉｇｈ比較器出力（Ｂ’’）パルスは、以下の方法を使用してコンデンサ極性を反転させる。Ｈｉｇｈ比較器出力（Ｂ’’）は、第２の積分器スイッチ１１２が閉じるようにトリガーし、一方、事実上同時に、インバータ１１８が、比較器出力（Ｂ’’）を反転させる。そして、Ｌｏｗインバータ出力（Ｃ’’）パルスが、第１の積分器スイッチ１１０が開くようにトリガーする。コンデンサの極性が反転すると、コンデンサ１１６は、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇに比例する速度で放電する。Ｈｉｇｈ比較器出力（Ｂ’’）パルスも、比較器の基準電圧がＶｒｅｆＨからＬｏｗ基準電圧（ＶｒｅｆＬ）に変わるようにトリガーする。コンデンサ電圧（Ａ’’）がＶｒｅｆＬまで放電すると、比較器出力（Ｂ’’）はＬｏｗに戻る。Ｌｏｗ比較器出力（Ｂ’’）は、第２の積分器スイッチ１１２を開き、事実上同時に、Ｈｉｇｈインバータ出力（Ｃ’’）は、第１の積分器スイッチ１１０を閉じ、コンデンサ１１６が再び充電し始めることを可能にする。Ｌｏｗ比較器出力（Ｂ’’）も、比較器基準電圧がＶｒｅｆＬからＶｒｅｆＨに変わるようにトリガーする。
【０１８１】
この実施形態の利点は、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの振幅が、コンデンサ１１６の充電速度と放電速度の両方を駆動するため、コンデンサ放電時間に起因して生成される可能性があるセンサー信号誤差が低減されることである。
【０１８２】
ＩからＦ、二重コンデンサ
さらなる代替的実施形態において、１つのコンデンサが充電するときに、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの大きさに比例する速度で、別のコンデンサが放電するように、２つ以上のコンデンサが使用される。この実施形態の例は図１４に示されている。各コンデンサについて、一連の３つのスイッチが使用される。第１の群のスイッチ２１０はラッチ電圧Ｃ’’’によって制御され、第２の群のスイッチ２１２は、Ｃ’’’の反転である電圧Ｄ’’’によって制御される。実質的に、１つの群のスイッチだけが一度に閉じる。第１の群のスイッチ２１０が閉じると、第１のコンデンサ２１６の両端の電圧は、オペアンプ２１４の出力のところの積分器電圧（Ａ’’’）が基準電圧（Ｖｒｅｆ）に達するまで、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇに比例する速度で増加する。それと同時に、これらのスイッチのうちの１つは、第２のコンデンサ２２２間の回路を短絡し、第２コンデンサ２２２を放電させる。比較器２２０は、積分器出力（Ａ’’’）を基準電圧Ｖｒｅｆと比較する。そして、積分器出力（Ａ’’’）がＶｒｅｆに達すると、比較器出力（Ｂ’’’）はパルスを生成する。積分器出力パルスは、カウンター７６を増分し、ラッチ２２１からのラッチ出力電圧Ｃ’’’が、Ｌｏｗ電圧からＨｉｇｈ電圧へトグルするようにトリガーする。ラッチ電圧Ｃ’’’の変化は、第２の群のスイッチ２１２が閉じ、第１の群のスイッチ２１０が開くようにさせる。第２の群のスイッチ２１２からのスイッチのうちの１つは、第１のコンデンサ２１６間の回路を短絡し、第１のコンデンサ２１６を放電させる。それと同時に、第２のコンデンサ２２２の両端の電圧は、オペアンプ２１４の出力の積分器電圧（Ａ’’’）が基準電圧（Ｖｒｅｆ）に達するまで、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇに比例する速度で増加する。ここでもまた、比較器２２０は、積分器出力（Ａ’’’）を基準電圧Ｖｒｅｆと比較する。そして、積分器出力（Ａ’’’）がＶｒｅｆに達すると、比較器出力（Ｂ’’’）はパルスを生成する。比較器出力パルスは、カウンター７６を増分し、ラッチ出力電圧Ｃ’’’が、Ｈｉｇｈ電圧からＬｏｗ電圧へトグルするようにトリガーし、それにより、第１の群のスイッチ２１０が閉じ、第２の群のスイッチ２１２が開く状態の初期位置にスイッチが戻る。
【０１８３】
要約すると、血糖値１８が増加するにつれて、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇが増大し、それにより、積分器７２から出る電圧がＨｉｇｈ基準電圧ＶｒｅｆＨまで急速に増加し、それにより、比較器７４がより頻繁にパルスを生成し、そのパルスが、急速にカウンター７６にカウントを加える。したがって、より高い血糖値は、１分当たりより多くのカウントを生成する。
【０１８４】
積分器７２で使用されるコンデンサに対する電荷蓄積容量ならびに基準電圧ＶｒｅｆＨおよびＶｒｅｆＬは、２００ｍｇ／ｄｌのグルコースレベルにおいて１分間で収集されるカウントについてのカウント分解能が、１ｍｇ／ｄｌ未満の血糖測定誤差を表すように選択される。特定の実施形態では、ＶｒｅｆＨは１．１ボルトであり、ＶｒｅｆＬは０．１ボルトである。アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの大きさ、コンデンサの容量および所望の測定分解能に基づいて、より大きいかまたは小さい基準電圧が選択され得る。ソース電圧Ｖ＋は、放電時間が、２００ｍｇ／ｄｌの血糖値において１分当たりのカウント数を大幅に減少させないように十分に急速に１つ以上のコンデンサを放電させるのに十分に高い電圧にセットされる。
【０１８５】
パルス幅出力機能
好ましい実施形態では、送信機７０は、クロック８０によってトリガーされるときにはいつでも、バッファ７８からデジタルセンサー値Ｄｓｉｇを送信する。しかし、特定の実施形態では、使用者または他の個人は、図１１Ｂに示されているように、セレクタ９６を使用して、送信機７０から送信される他の出力を選択することができる。好ましい実施形態では、セレクタ９６は、遠隔測定特性モニター送信機３０の表面にあるボタンを使用することによって使用者または別の個人によってアクセスされるスクリーン上に表示されるメニューの形態である。他の実施形態では、ダイアルセレクタ、専用ボタン、タッチスクリーン、遠隔測定特性モニター送信機３０に送信される信号、または同様のものが使用され得る。デジタルセンサー値Ｄｓｉｇ以外の、送信されるように選択され得る信号は、限定はしないが、単一のパルス幅、プレフィルターによるフィルタリングの前のデジタルセンサー値、プレフィルターによるフィルタリングの後かつフィルタリング前のデジタルセンサー値、フィルタリング後のデジタルセンサー値、または同様のものを含む。
【０１８６】
特定の実施形態において、パルス幅カウンター９８は、図１１Ｂに示されているように、比較器７４からのパルスの立上りエッジまたは立下りエッジによって、パルス幅カウンター９８がリセットされるまで、パルス幅クロック１００からのクロックパルスを計数する。パルス幅カウンター９８がリセットされるときに蓄積されているカウントは、比較器７４からの単一パルスの部分のパルス幅を表す。パルス幅カウンター９８からの蓄積されたカウントは、リセット信号によってトリガーされると、単一パルスバッファ１０２に格納される。個人が単一パルス出力を選択すると、送信機７０は、単一パルスバッファ１０２から値を送信する。比較器７４からの異なるパルス幅を定量化するのに十分な分解能を有する高いアナログセンサー信号Ｉｓｉｇが与えられる場合、パルス幅クロック１００の周期は、比較器７４からの個別のパルスエッジ間の期間より十分に短くなければならない。
【０１８７】
ＩからＶ（電流から電圧）、電圧Ａ／Ｄ
アナログセンサー信号Ｉｓｉｇをアナログ電流信号からデジタル電圧信号に変換するために代替的な方法が使用され得る。アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、図１５に示されているように、オペアンプ３０２および抵抗器３０４を使用してアナログ電圧Ｖｓｉｇに変換される。そしてその後周期的に、クロック３０８は、Ａ／Ｄコンバータ３０６が、アナログ電圧Ｖｓｉｇからサンプル値を取得し、サンプル値を、電圧の大きさを表すデジタル信号に変換するようにトリガーする。Ａ／Ｄコンバータ３０６の出力値は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇである。デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、バッファ３１０に、次いで送信機７０に、送信される。特定の実施形態において、センサー感度、測定される最大グルコース濃度、電圧Ａ／Ｄコンバータ３０６からの所望の分解能、または同様のものに応じて、電圧Ａ／Ｄコンバータ３０６の範囲のかなりの部分を使用するようにＶｓｉｇをスケーリングするために、抵抗器３０４が調整され得る。
【０１８８】
代替的実施形態において、バッファ３１０は必要とされず、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、Ａ／Ｄコンバータから送信機７０に直接送信される。他の代替的実施形態では、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇは、送信機７０に送信される前に、処理され、フィルタリングされ、修正され、解析され、平滑化され、結合され、平均化され、クリッピングされ、スケーリングされ、較正され、または同様の処理がなされる。好ましい実施形態では、クロック３０８は、１０秒毎に測定をトリガーする。代替的実施形態において、血糖値がどれほど急速に変化することができるか、センサー感度、送達システム１４を制御するのにどれほど頻繁に新しい測定が必要とされるか、または同様のことに応じて、クロック３０８は、速くまたは遅く動作し、頻度多くまたは少なく測定をトリガーする。
【０１８９】
最後に、他の代替的実施形態では、以下の「センサーおよびセンサーセット」の節で説明されているような、他のタイプのセンサーからの他のセンサー信号は、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇを別のデバイスに送信する前に、必要ならば、デジタルセンサー値Ｄｓｉｇに変換される。
【０１９０】
追加のコントローラ入力
一般に、比例＋積分＋微分（ＰＩＤ）インスリン反応コントローラは、入力としてグルコース（デジタルセンサー値Ｄｓｉｇ）だけを使用する。逆に、普通の耐糖能がある人体では、健康なβ細胞は、神経刺激、消化管ホルモン刺激、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の変化、および蛋白質刺激などの追加の入力から恩恵を受ける。そのため、他の代替的実施形態では、上で説明されているように、ＰＩＤコントローラは、１つ以上の追加の入力によって増強され得る。特定の代替的実施形態では、使用者は、食事の開始、食事の予想される炭水化物含有量、睡眠サイクルの開始、予想される睡眠期間、運動期間の開始、予想される運動期間、運動強度推定、または同様のものなどの付加的情報を手作業で入力するものとしてよい。次いで、モデル予測制御機能は、コントローラが付加的情報を使用して、グルコース濃度の変化を予想し、しかるべく出力コマンドを修正するのを補助する。例えば、ＮＧＴ者において、神経刺激は、血糖濃度が上昇し始めるかなり前である、食事が始まる前に、β細胞がインスリンを血流に分泌し始めるようにトリガーする。そのため、代替的実施形態では、使用者は、食事が始まっていることをコントローラに知らせ、コントローラは、食事を予想してインスリンを分泌し始めることになる。
【０１９１】
他の代替的実施形態では、使用者または別の個人は、制御システムに手作業でオーバライドするか、または異なるコントローラアルゴリズムを選択することができる。例えば、特定の代替的実施形態では、個人は、基礎グルコースレベルに即座に正規化するよう選択してもよく、β細胞をエミュレートするＰＩＤコントローラを使用する代わりに、異なるゲインを有するＰＩＤコントローラ、迅速なグルコース調整用のＰＩＤコントローラ、または同様のものなどの別のコントローラが取って代わることになる。追加の代替的実施形態は、グルコースレベルが正規化され、食事が予想されないと、個人がＰＩＤコントローラの積分成分をターンオフすることを可能にする。他の特定の代替的実施形態では、使用者は、コントローラを完全にターンオフするように選択することができ、したがって、閉ループシステムを係脱させることができる。閉ループシステムがインスリン投与を制御しなくなると、使用者は、基礎速度、可変基礎速度、ボーラス、または同様のものを注入デバイスにプログラムするか、または使用者は必要とされるときにそれぞれの個別の投与量を手作業で入力してもよい。
【０１９２】
さらに他の代替的実施形態では、複数の身体特性が測定され、測定値がコントローラへの入力として供給される。コントローラによって使用され得る測定される身体特性として、限定はしないが、血中グルコースレベル、血液および／またはＩＳＦのｐＨ、身体温度、血液中のアミノ酸（アルギニンおよび／またはリシンなどを含む）の濃度、血液またはＩＳＦ中の胃腸ホルモン（ガストリン、セクレチン、コレシストキニンおよび／または胃抑制ペプチドなどを含む）の濃度、血液またはＩＳＦ中の他のホルモン（グルカゴン、成長ホルモン、コルチゾール、プロゲステロンおよび／またはエストロゲンなどを含む）の濃度、血圧、身体の動き、呼吸数、心拍数および他のパラメータが挙げられる。
【０１９３】
ＮＧＴ者において、健康なβ細胞によるグルコース誘導性のインスリン分泌は、過剰のアミノ酸の存在下で２倍程度になり得る。しかし、血中グルコースの増加がない場合の、過剰のアミノ酸だけの存在は、アーサーＣ．ガイトン著、「医療生理学テキスト英文版（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｗ．Ｂ．サンダースカンパニー（Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９１）」の第７８章、８６１ページの「インスリン分泌刺激の他の要因（Ｏｔｈｅｒ  Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｔｈａｔ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」（非特許文献４）の節によれば、インスリン分泌を少し増加させるだけである。特定の代替的実施形態では、アミノ酸濃度が推定されるか、または測定され、コントローラのインスリン応答は、アミノ酸濃度が十分に高いときに増加する。
【０１９４】
ＮＧＴ者において、血液中における十分な量の胃腸ホルモンの存在は、血中インスリンの事前の増加を生じ、このことは、個人の食事の予想に起因して血糖が増加する前にβ細胞がインスリンを放出することを示唆する。特定の代替的実施形態では、胃腸ホルモン濃度が、測定されるか、または推定され、食事が予想されることを指示するのに濃度が十分に高いときに、コントローラコマンドは、血糖値が変化する前でも、身体にインスリン導入を生じるように調整される。他の代替的実施形態では、コントローラは、他のホルモンの測定値または推定値を使用して、インスリン分泌速度を修正する。
【０１９５】
ＮＧＴ者において、身体の細胞は、インスリンが著しく低いレベルでも激しい運動期間中にグルコースを吸収する。代替的実施形態では、身体の動き、血圧、パルス速度、呼吸数、または同様のものなどの生理学的パラメータを使用して、身体による激しい運動期間を検出し、したがって、身体に注入されるインスリンの量を減少させる（または排除する）入力をコントローラに提供し、それにより、グルコース濃度を補償する。
【０１９６】
センサー補償および寿命末期検出
特定の実施形態において、センサー感度５１０は、図３１Ｂに示されているように、時間と共に低下し得る。センサー感度５１０が変化すると共に、センサー信号精度は低下する。センサー感度５１０が著しく変化する場合、センサーは、再較正されるか、または交換されなければならない。診断信号は、センサー信号精度が変化したかどうかを評価するのに使用され、および／または信号を調整するか、またはセンサーを再較正するかもしくは交換する時期を指示するために使用され得る。センサー感度５１０が減少すると、センサー信号を使用した測定されるグルコースレベル５１２は、実際の血中グルコースレベル５１４を過小評価し、測定されるグルコースレベル５１２と実際の血糖値５１４との間の測定誤差５１６は、図３１Ａに示されているように、時間と共に大きくなる。センサー感度５１０は、図３１Ｃに示されているように、センサー抵抗Ｒｓの増加に起因して減少する。センサー抵抗Ｒｓは、図７の回路図内のＲ１とＲ２の和として示される、作動電極ＷＲＫと対向電極ＣＮＴとの間で身体によって提供される抵抗である。センサー抵抗Ｒｓは、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇおよび対向電極電圧Ｖｃｎｔを測定し、次いで抵抗Ｒｓ＝Ｖｃｎｔ／Ｉｓｉｇを計算することによって間接的に得ることができる。
【０１９７】
センサー抵抗Ｒｓが増加すると共に、所定のグルコース濃度に対するアナログセンサー信号Ｉｓｉｇ応答は、減少する。好ましい実施形態では、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの減少は、最後の較正以来、センサー抵抗Ｒｓが変化した量を識別し、補正アルゴリズム４５４において抵抗の変化を使用して、アナログセンサー信号値を調整することによって補償され得る。補正アルゴリズム４５４によって計算される補償値は、センサーアナログ信号値を高めるために使用される。補償値は、センサー抵抗Ｒｓが増加するにつれて時間と共に増大する。補正アルゴリズム４５４は、センサー抵抗Ｒｓの変化と共に変化する少なくとも１つの値を含む。特定の実施形態では、最後の較正以来センサー抵抗Ｒｓがどれだけ変化したかを評価する前に、ローパスフィルターをセンサー抵抗Ｒｓ測定に適用し、高周波雑音を減少させる。
【０１９８】
代替的実施形態において、センサー抵抗Ｒｓは、異なる方程式を使用して計算され得る。例えば、センサー抵抗Ｒｓ２は、以下のように計算され得る。
Ｒｓ２＝（Ｖ０−Ｖｃｎｔ／Ｉｓｉｇ）
【０１９９】
特定の実施形態では、Ｖ０はＶｓｅｔと同じ電圧である。この手法の利点は、この手法が、センサー毎に、および／またはモニター毎に、および／または、アナログセンサー信号が変化するにつれて、変動する可能性がある電圧レベルＶｓｅｔを反映することである。これは、Ｖｓｅｔの変動に伴う雑音および／またはオフセットを除去し、センサー抵抗のより正確な指示を提供することができる。他の特定の実施形態では、Ｖ０は、Ｖｓｅｔについて一般に使用される電圧である−０．５３５ボルトにセットされる。さらなる実施形態では、Ｖ０は、ＶｃｎｔとＩｓｉｇの対の測定値から計算される。最小二乗法または別の曲線適合法を使用することで、曲線を表す数式（典型的には、直線式）は、ＶｃｎｔとＩｓｉｇとの関係から導出される。次いで、Ｖ０は、曲線を外挿して、ＩｓｉｇがゼロであるときのＶｃｎｔについての値を見出すことによって得られる。
【０２００】
図３８Ａ〜Ｈは、Ｖ０を用いたセンサー抵抗の計算とＶ０を用いないセンサー抵抗の計算との比較を示している。図３８Ｇに示されているＲｓ２の微分のプロットは、より明確であり、図３８Ｆに示されているＲｓの微分のプロットに比べてより明確にセンサー故障を指示する。したがって、センサー抵抗Ｒｓ２が、上で説明されているセンサー抵抗Ｒｓの代わりに、またはセンサー抵抗Ｒｓと共に使用され得る。
【０２０１】
好ましい実施形態において、最後の較正以来のセンサー抵抗Ｒｓの変化が閾値を超えるか、センサー抵抗の変化率ｄＲｓ／ｄｔが別の閾値を超えるときに、センサーは再較正されるか、または交換される。特定の実施形態では、センサー抵抗の変化率ｄＲｓ／ｄｔは、図３２に示されているように、２つの閾値と比較され得る。ｄＲｓ／ｄｔが「交換」閾値を超える場合、センサーを交換するように使用者に警告が与えられる。ｄＲｓ／ｄｔが「再較正」閾値を超える場合、センサーを再較正するように使用者に警告が与えられる。
【０２０２】
図３３Ａ〜３３Ｃに示されている例において、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、図３３Ａからわかるように、ほぼ０．３日で劇的に減少する。アナログセンサー信号Ｉｓｉｇだけが与えられた場合、使用者は、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの減少は血中グルコースの減少のせいだと信じ込む。しかし実際には、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇの低下は、センサー感度の突然の変化に起因するものである。図３３Ａに示されているセンサー抵抗Ｒｓは、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇが約０．３日で低下すると増加する。図３３Ｃに示されているセンサー抵抗の微分ｄＲｓ／ｄｔは、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇが低下したときに約０．３日経ってから生じるスパイク５２２を明確に示す。センサー抵抗の変化ｄＲｓ／ｄｔにおけるスパイク５２２は、血糖の現実の低下ではなく、センサーの異常を指示する。閾値が、ｄＲｓ／ｄｔに関して±４に置かれた場合、使用者は、センサーを約０．３日で交換するという警告を受け取っているであろう。図３３Ａからわかるように、センサーは約１．４日まで交換されなかった。アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、センサーが約１．４日で交換されるまで、約０．３日から真のグルコースレベルを過小評価していた。
【０２０３】
特定の実施形態において、センサー抵抗Ｒｓの微分が取られる時間量ｄｔは、最後の較正以来の全時間である。他の実施形態では、微分が取られる時間量ｄｔは、固定されている、例えば、最後の時間、９０分、２時間、または同様のものである。
【０２０４】
代替的実施形態において、所定の時間窓にわたるセンサー抵抗Ｒｓの積分（∫Ｒｓｄ／ｄｔ）が所定の抵抗積分閾値を超えるときに、センサーは再較正されるか、または交換される。この手法にとっての利点は、この手法が、時折のスパイク、電圧レベルの突然の変動、または同様のものを含む、信号が受ける可能性のある潜在的な雑音をフィルタリング除去する傾向があることである。好ましくは、センサー抵抗Ｒｓの積分は、時間窓中の設定速度（１分、５分、または同様の時間）で得られるＲｓ測定値に基づいて、時間窓（１５分または同様の時間など）にわたって計算される。代替的実施形態において、時間窓は、より長いかまたは短くてもよく、また異なるサンプリング速度が使用されてもよく、選択は、雑音、システム応答、コントローラで使用されるサンプリング速度、または同様のものに依存する。さらなる実施形態では、時間窓およびサンプリング速度は、予想されるセンサー寿命の終わりに近づくとき、またはセンサーが劣化していることを方程式が示すときなど時間と共に変化し得る。
【０２０５】
上記のように、複数の閾値を使用することができる。例えば、∫Ｒｓｄ／ｄｔが「交換」閾値を超える場合、センサーを交換するように使用者に警告が与えられる。また、∫Ｒｓｄ／ｄｔが「再較正」閾値を超える場合、センサーを再較正するように使用者に警告が与えられる。さらなる代替的実施形態では、対向電極電圧Ｖｃｎｔが使用され、これによりセンサー精度、センサーバイオファウリング、センサー機能、センサー電圧動作範囲、センサー付着、または同様のものが評価される。
【０２０６】
ｐＨコントローラ入力
代替的実施形態では、コントローラは、間質液（ＩＳＦ）グルコースレベルとセンサーを囲むＩＳＦの局所ｐＨの両方の測定値を使用して、注入デバイスに対するコマンドを生成する。特定の代替的実施形態では、皮下組織内に配置された単一マルチセンサー５０８を使用し、グルコースレベルとｐＨの両方を測定する。３つの電極を有する、皮下組織内に留置されるマルチセンサー５０８の先端部が、図３０に示されている。作動電極５０２は、プラチナブラックでメッキされ、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）でコーティングされる。基準電極５０６は、銀−塩化銀でコーティングされる。そして、対向電極５０４は、酸化イリジウム（ＩｒＯｘ）でコーティングされる。アナログセンサー信号Ｉｓｉｇは、好ましいセンサー実施形態に関して説明されているように、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）とＩＳＦグルコースとの反応に起因して作用電極５０２において生成される。しかし、この代替的実施形態では、ＩＳＦ内のグルコースが作用電極上のグルコースオキシダーゼＧＯＸと反応し、グルコン酸が生成されるため、センサーを囲むＩＳＦ内の局所ｐＨは減少し、基準電極ＲＥＦに関して、対向電極５０４上の酸化イリジウムの電位を変化させる。そのため、ｐＨが減少するにつれて、対向電極５０４の電圧が増大する。したがって、グルコース濃度が増大するにつれて、局所ｐＨが減少し、対向電極電圧を増大させる。そのため、グルコース濃度は、対向電極電圧に基づいて推定され得る。グルコース濃度の対向電極での電圧推定値は、アナログセンサー信号Ｉｓｉｇからのグルコースレベルの推定値と比較され得る。グルコースレベルの２つの推定値は、重み付け平均によって結合されるか、または一方の推定値が、他の検知方法が適切に機能しているかどうかを確認するためのチェックとして単に使用されてもよい。例えば、２つの推定値間の差が、ある期間に１０％であり、次いで、突然、差が５０％まで増加する場合、センサーが交換されるか、または再較正される必要があり得ることを使用者に知らせる警告が発せられることになる。
【０２０７】
追加の代替的実施形態では、センサーの近くのｐＨレベルは、感染を検出するために使用され得る。時間と共に変わるｐＨの傾向を追跡することによって、ｐＨの劇的な変化を使用しセンサーの近くで感染が発症したことを識別することができる。センサーを交換するよう使用者に通知するために、警告が使用される。
【０２０８】
ｐＨセンサーは他の実施形態でも使用され得る。身体がグルコースを使用するのを補助するためにインスリンが利用可能でないとき、身体は、エネルギーを得るために脂肪を消費することにシフトする。エネルギーを得るために、グルコースを使用することからほとんど排他的に脂肪を使用することに身体がシフトするので、ケト酸（アセト酢酸およびβヒドロキシ酪酸）の濃度は、約１ｍＥｑ／リットルから１０ｍＥｑ／リットル程度まで増加する。特定の代替的実施形態において、ｐＨレベルを測定して、身体内のケト酸の増加を検出する。本発明の実施形態では、ＩＳＦのｐＨレベルが低過ぎるときに、使用者に警告が与えられる。
【０２０９】
ケト酸の濃度の増大の副作用は、ナトリウムが身体の細胞外流体から引き出され、身体が酸を排出するように酸と結合することである。これは、水素イオンの量の増加をもたらし、アシドーシスを著しく増加させる。重篤な事例では、急速深呼吸、アシドーシス性昏睡を生じ、さらには死ぬことすらある。他の代替的実施形態では、イオン選択性電極（ＩＳＥ）が使用され、これによりナトリウム濃度の変化を検出する。ＩＳＥがナトリウム濃度の変化だけを検知するようにＩＳＥをコーティングするために、特別な膜が使用される。特定の代替的実施形態では、ＩＳＥは、グルコースセンサーに付加される第４電極である。別の代替的実施形態では、銀−塩化銀基準電極ＲＥＦ、ＩｒＯｘ対向電極ＣＮＴ、およびナトリウムイオン選択性（Ｎａ  ＩＳＥ）作用電極ＷＲＫを有する３電極システムが使用される。
【０２１０】
ｐＨ測定、寿命末期測定、ホルモン測定、または同様のものは、インスリン送達の精度に著しく影響を及ぼす可能性がある入力をコントローラに付加するが、コントローラに対する基本入力は、一般にグルコース測定である。グルコース測定は、センサーシステムによって行われる。そしてコントローラがグルコース測定値を使用して、コマンドを生成すると、送達システムはコマンドを実行する。以下は、センサーシステムおよび送達システムについてのいくつかの装置実施形態の詳細な説明である。
【０２１１】
センサーシステム
センサーシステムは、コントローラによって使用されるグルコース測定値を提供する。センサーシステムは、センサー、必要ならばセンサーを保持するためのセンサーセット、遠隔測定特性モニター送信機、ならびに必要ならばセンサーと遠隔測定特性モニター送信機との間で電力および／またはセンサー信号を伝達するケーブルを備える。
【０２１２】
センサーおよびセンサーセット
好ましい実施形態において、グルコースセンサーシステム１０は、米国特許第５，３９１，２５０号（特許文献１）、名称「ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＦＡＢＲＩＣＡＴＩＮＧ  ＴＨＩＮ  ＦＩＬＭ  ＳＥＮＳＯＲＳ」、２０００年２月１０に出願した米国特許出願第０９／５０２，２０４号、名称「ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＳＥＮＳＯＲ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」に開示されるタイプなどの薄膜電気化学センサー、または同一譲受人による米国特許第５，３９０，６７１号（特許文献２）、米国特許第５，４８２，４７３号（特許文献３）、および米国特許第５，５８６，５５３号（特許文献４）で説明されているような他の典型的な薄膜センサーを含み、これらの特許は本願に引用して援用する。米国特許第５，２９９，５７１号明細書（特許文献５）も参照されたい。
【０２１３】
グルコースセンサーシステム１０は、本願に引用して援用する、米国特許第５，５８６，５５３号（特許文献４）、名称「ＴＲＡＮＳＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＳＥＮＳＯＲ  ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ  ＳＥＴ」（国際公開第９６／２５０８８号として公開された）、米国特許第５，９５４，６４３号（特許文献６）、名称「ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ  ＳＥＴ  ＦＯＲ  Ａ  ＴＲＡＮＳＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＳＥＮＳＯＲ」（国際公開第９８／５６２９３号として公開された）、および米国特許第５，９５１，５２１号（特許文献７）、名称「Ａ  ＳＵＢＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ  ＳＥＮＳＯＲ  ＳＥＴ  ＨＡＶＩＮＧ．  ＴＨＥ  ＣＡＰＡＢＩＬＩＴＹ  ＴＯ  ＲＥＭＯＶＥ  ＯＲ  ＤＥＬＩＶＥＲ  ＦＬＵＩＤＳ  ＴＯ  ＡＮ  ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ  ＳＩＴＥ」で説明されているようなセンサー２６をサポートするためのセンサーセット２８も備える。
【０２１４】
好ましい実施形態では、センサー２６は、挿入針５８を使用して使用者の皮膚４６を通して挿入され、挿入針５８は、センサーが皮下組織４４内に配置された後、取り除かれるか、または廃棄される。挿入針５８は、図３Ｃ、３Ｄおよび図４に示されているように、尖った先端部５９および皮膚４６内への挿入時にセンサーを保持する開いたスロット６０を有する。針５８およびセンサーセット２８のさらなる説明は、本願に引用して援用する、米国特許第５，５８６，５５３号（特許文献４）、名称「ＴＲＡＮＳＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＳＥＮＳＯＲ  ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ  ＳＥＴ」（国際公開第９６／２５０８８号として公開された）および米国特許第５，９５４，６４３号（特許文献８）、名称「ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ  ＳＥＴ  ＦＯＲ  Ａ  ＴＲＡＮＳＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＳＥＮＳＯＲ」（国際公開第９８／５６２９号として公開された）に記載されている。
【０２１５】
好ましい実施形態では、センサー２６は、図３Ｄおよび４に示されているように、皮下組織４４内で間質液（ＩＳＦ）に曝される３つの電極４２を有する。作用電極ＷＲＫ、基準電極ＲＥＦ、および対向電極ＣＮＴは、図７に示されているように、回路を形成するために使用される。適切な電圧が、作用電極ＷＲＫと基準電極ＲＥＦに供給されると、ＩＳＦは、電極４２間にインピーダンス（Ｒ１とＲ２）をもたらす。そして、アナログ電流信号Ｉｓｉｇが、作用電極ＷＲＫから身体を通って（合計してＲｓになるＲ１とＲ２）対向電極ＣＮＴに流れる。好ましくは、作用電極ＷＲＫは、プラチナブラックでメッキされ、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）でコーティングされ、基準電極ＲＥＦは、銀−塩化銀でコーティングされ、対向電極は、プラチナブラックでメッキされる。作用電極ＷＲＫの電圧は、一般にグラウンドに保持され、基準電極ＲＥＦの電圧は、設定電圧Ｖｓｅｔに実質的に保持される。Ｖｓｅｔは、３００ｍＶと７００ｍＶとの間、好ましくは約５３５ｍＶである。
【０２１６】
電極間の電圧差によって促進される最も顕著な反応は、グルコースの還元であるが、それは、グルコースが最初にＧＯＸと反応して、グルコン酸および過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）を生成するからである。その後、Ｈ２Ｏ２は、作用電極ＷＲＫの表面において水（Ｈ２Ｏ）と（Ｏ−）に還元される。Ｏ−は、センサーの電気コンポーネントから正電荷を引寄せ、それにより、電子をはじき、電流を引き起こす。この結果、アナログ電流信号Ｉｓｉｇが、センサー電極４２に接触するＩＳＦ内のグルコースの濃度に比例する。アナログ電流信号Ｉｓｉｇは、作用電極ＷＲＫから対向電極ＣＮＴに流れ、典型的には、フィルターを通ってオペアンプ６６のＬｏｗレールに戻る。オペアンプ６６への入力は、設定電圧Ｖｓｅｔである。オペアンプ６６の出力は、Ｉｓｉｇがグルコース濃度と共に変化するにつれて、対向電極ＣＮＴの逆電圧Ｖｃｎｔを調整する。作用電極ＷＲＫの電圧は、一般にグラウンドに保持され、基準電極ＲＥＦの電圧は、一般にＶｓｅｔに実質的に等しく、対向電極ＣＮＴの電圧Ｖｃｎｔは必要に応じて変動する。
【０２１７】
代替的実施形態において、血糖を測定するために、複数のセンサーが使用される。特定の実施形態では、冗長センサーが使用される。使用者は、センサーが故障したときにそのことを遠隔測定特性モニター送信機の電子機器によって通知される。また、インジケータは、まだ機能しているセンサーおよび／またはまだ機能しているセンサーの数を使用者に知らせることもできる。他の特定の実施形態では、センサー信号は、平均化手段または他の手段によって結合される。センサー信号間の差が閾値を超える場合、少なくとも１つのセンサーを再較正するか、または交換するように使用者に警告が出される。他の代替的実施形態では、複数のグルコースセンサーが使用され、グルコースセンサーは同じ設計でない。例えば、同時に血糖を測定するために内部グルコースセンサーと外部グルコースセンサーとが使用される。
【０２１８】
代替的実施形態では、他の連続血糖センサーおよびセンサーセットが使用され得る。特定の代替的実施形態では、センサーシステムは、本願に引用して援用する、１９９９年１２月１３日に出願した米国特許出願第０９／４６０，１２１号、名称「ＩＮＳＥＲＴＩＯＮ  ＳＥＴ  ＷＩＴＨ  ＭＩＣＲＯＰＩＥＲＣＩＮＧ  ＭＥＭＢＥＲＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」で説明されているような微小針検体サンプリングデバイス、または本願に引用して援用する、米国特許第５，４９７，７７２号（特許文献９）、第５，６６０，１６３号（特許文献１０）、第５，７９１，３４４号（特許文献１１）、および第５，５６９，１８６号明細書（特許文献１２）で説明されているような内部グルコースセンサー、および／または本願に引用して援用する、米国特許第６，０１１，９８４号（特許文献１３）で説明されているような、蛍光を使用するグルコースセンサーである。他の代替的実施形態では、センサーシステムは、国際公開第９９／２９２３０号（特許文献１４）で説明されているような他の感知技術、光ビーム、導電率、噴射サンプリング、微小透析、マイクロポレーション、超音波サンプリング、逆イオン泳動、または同様のものを使用する。さらに他の代替的実施形態では、作用電極ＷＲＫだけが、皮下組織内に、ＩＳＦと接触して配置され、逆電圧ＣＮＴおよび基準電極ＲＥＦは、身体の外部に、皮膚と接触して配置される。特定の実施形態では、対向電極ＣＮＴおよび基準電極ＲＥＦは、図３４Ａに示されているように、モニターハウジング５１８の表面上に配置され、遠隔測定特性モニターの一部として皮膚にくっつけられる。他の特定の実施形態では、対向電極ＣＮＴおよび基準電極ＲＥＦは、電極に電線を配線し電極を皮膚にテーピングする、皮膚に接触する時計の下側に電極を組み込む、または同様なことなどをして、他のデバイスを使用して皮膚にくっつけられる。さらなる代替的実施形態では、複数の作用電極ＷＲＫが、冗長性を持たせるために皮下組織内に留置される。追加の代替的実施形態では、対向電極は使用されず、基準電極ＲＥＦは皮膚と接触して身体の外に配置され、１つ以上の作用電極ＷＲＫはＩＳＦ内に配置される。基準電極ＲＥＦをモニターハウジング５２０上に配置することによって実装されるこの実施形態の例は、図３４Ｂに示されている。他の実施形態では、ＩＳＦは、個人の身体から収集され、身体に埋め込まれていない外部センサーの上を流れる。
【０２１９】
センサーケーブル
好ましい実施形態において、センサーケーブル３２は、本願に引用して援用する１９９９年２月２５日に出願した米国特許出願第６０／１２１，６５６号、名称「ＴＥＳＴ  ＰＬＵＧ  ＡＮＤ  ＣＡＢＬＥ  ＦＯＲ  Ａ  ＧＬＵＣＯＳＥ  ＭＯＮＩＴＯＲ」で説明されているタイプである。他の実施形態では、ｎＡの電流を伝送するシールドされた低雑音ケーブル、光ファイバーケーブル、または同様のものなどの他のケーブルが使用されてもよい。代替的実施形態では、短いケーブルが使用されるか、またはケーブルの必要性がない状態で、センサーがデバイスに直接接続されてもよい。
【０２２０】
遠隔測定特性モニター送信機
好ましい実施形態では、遠隔測定特性モニター送信機３０は、本願に引用して援用する１９９９年１２月１７日に出願された米国特許出願第０９／４６５，７１５号、名称「ＴＥＬＥＭＥＴＥＲＥＤ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＳＴＩＣ  ＭＯＮＩＴＯＲ  ＳＹＳＴＥＭ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」（国際公開第００／１９８８７号（特許文献１５）、名称「ＴＥＬＥＭＥＴＥＲＥＤ  ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＳＴＩＣ  ＭＯＮＩＴＯＲ  ＳＹＳＴＥＭ」として公開された）で説明されているタイプであり、図３Ａおよび３Ｂに示されているように、センサーセット２８に接続される。
【０２２１】
代替的実施形態において、センサーケーブル３２は、図８Ａに示されているように、注入デバイスハウジングに直接接続され、それにより、遠隔測定特性モニター送信機３０が不要になる。注入デバイスは、センサー２６を動作させ、センサー信号値を格納するための電源および電気コンポーネントを収容する。
【０２２２】
他の代替的実施形態では、遠隔測定特性モニター送信機は、さらなるセンサーデータについての更新または要求を受信するか、または情報が正しく受信されたことを指示する確認(ハンドシェイク信号)を受信するための受信機を備える。具体的には、遠隔測定特性モニター送信機は、注入デバイスから確認信号を受信しない場合に、情報を再送信する。特定の代替的実施形態では、注入デバイスは、定期的に、血糖値または他の情報を受信することを予想する。期待される情報が、必要とされるときに供給されない場合、注入デバイスは、「ウェークアップ」信号を送達して、遠隔測定特性モニター送信機に情報を再送信させる。
【０２２３】
インスリン送達システム
注入デバイス
センサー信号１６が受信され、コントローラ１２によって処理されると、注入デバイス３４を動作させるためのコマンド２２が生成される。好ましい実施形態では、本願に引用して援用する、米国特許第４，５６２，７５１号（特許文献１６）、米国特許第４，６７８，４０８号（特許文献１７）、米国特許第４，６８５，９０３号（特許文献１８）、および１９９９年６月１７日に出願された米国特許出願第０９／３３４，８５８号、名称「ＥＸＴＥＲＮＡＬ  ＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＤＥＶＩＣＥ  ＷＩＴＨ  ＲＥＭＯＴＥ  ＰＲＯＧＲＡＭＭＩＮＧ，  ＢＯＬＵＳ  ＥＳＴＩＭＡＴＯＲ  ＡＮＤ／ＯＲ  ＶＩＢＲＡＴＩＯＮ  ＣＡＰＡＢＩＬＩＴＩＥＳ」（国際公開第００／１０６２８号（特許文献１９）として公開された）で概要が説明されているような、外部タイプの半自動化薬剤注入デバイスが使用される。代替的実施形態では、本願に引用して援用する、米国特許第４，３７３，５２７号（特許文献２０）および第４，５７３，９９４号（特許文献２１）に概要が説明されているような、自動化埋め込み可能薬剤注入デバイスが使用される。
【０２２４】
インスリン
好ましい実施形態では、注入デバイス貯蔵槽５０は、身体２０に注入されるＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）リスプロインスリンを収容する。あるいは、ＨＵＭＡＬＩＮ（登録商標）、ヒトインスリン、ウシインスリン、ブタインスリン、類似体、または本願に引用して援用する米国特許第５，８０７，３１５号（特許文献２２）、名称「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＯＦ  ＭＯＮＯＭＥＲＩＣ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ」、および２０００年１月２４日に出願した米国特許出願第６０／１７７，８９７号、名称「ＭＩＸＥＤ  ＢＵＦＦＥＲ  ＳＹＳＴＥＭ  ＦＯＲ  ＳＴＡＢＩＬＩＺＩＮＧ  ＰＯＬＹＰＥＰＴＩＤＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ」で説明されているようなインスリンタイプなどの他のインスリン、または同様のものなどの他の形態のインスリンも使用され得る。さらなる代替的実施形態では、本願に引用して援用する、１９９９年６月２５日に出願した米国特許出願第０９／３３４，６７６号、名称「ＭＵＬＴＩＰＬＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＴＨＥＲＡＰＹ」で説明されているポリペプチド、２０００年５月８日に出願した米国特許出願第０９／５６６，８７７号、名称「ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＯＦ  ＳＭＡＬＬ  ＭＯＬＥＣＵＬＥ  ＩＮＳＵＬＩＮ  ＭＩＭＥＴＩＣ  ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ」で説明されているような小分子インスリン模倣薬、または同様のものなどの他の成分がインスリンに添加される。
【０２２５】
注入チューブ
好ましい実施形態では、インスリン２４を注入デバイス３４から輸液セット３８に運ぶために注入チューブ３６が使用される。代替的実施形態では、注入チューブは、インスリン２４を注入デバイス３４から身体２０に直接運ぶ。さらなる代替的実施形態では、例えば、注入デバイスが皮膚に直接取り付けられ、インスリン２４が注入デバイスからカニューレまたは針を通って身体に直接流れる場合、注入チューブは必要でない。他の代替的実施形態では、注入デバイスは、身体の内部にあり、注入チューブは、注入デバイスの場所からインスリンを離れたところに運ぶのに使用されても、されなくてもよい。
【０２２６】
輸液セット
好ましい実施形態では、輸液セット３８は、本願に引用して援用する米国特許第４，７５５，１７３号（特許文献２３）、名称「ＳＯＦＴ  ＣＡＮＮＵＬＡ  ＳＵＢＣＵＴＡＮＥＯＵＳ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ  ＳＥＴ」で説明されているタイプである。代替的実施形態では、本願に引用して援用する米国特許第４，３７３，５２７号（特許文献２４）および第４，５７３，９９４号（特許文献２５）で説明されているような、他の輸液セットが使用される。代替的実施形態では、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ社のＲａｐｉｄセット、ＭｉｎｉＭｅｄ社のＳｉｌｈｏｕｅｔｔｅ、または同様のものなどの他の輸液セットが使用され得る。さらなる代替的実施形態では、例えば、注入デバイスが内部注入デバイスである場合または注入デバイスが皮膚に直接取り付けられる場合に、輸液セットは不要である。
【０２２７】
付加デバイスを有する構成
さらなる代替的実施形態では、プレフィルター、フィルター、較正器、および／またはコントローラ１２は、遠隔測定特性モニター送信機３０と注入デバイス３４の両方と通信する補助デバイス内に配置される。付加デバイスの例として、本願に引用して援用する２０００年１月２０日に出願した米国特許出願第０９／４８７，４２３号、名称「ＨＡＮＤＨＥＬＤ  ＰＥＲＳＯＮＡＬ  ＤＡＴＡ  ＡＳＳＩＳＴＡＮＴ  （ＰＤＡ）  ＷＩＴＨ  Ａ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」で説明されているようなハンドヘルド型携帯情報端末、コンピュータ、遠隔測定特性モニター送信機３０に取り付けられ得るモジュール、注入デバイス３４に取り付けられ得るモジュール、本願に引用して援用する１９９９年６月１７日に出願した米国特許出願第０９／３３４，８５８号、名称「ＥＸＴＥＲＮＡＬ  ＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＤＥＶＩＣＥ  ＷＩＴＨ  ＲＥＭＯＴＥ  ＰＲＯＧＲＡＭＭＩＮＧ，  ＢＯＬＵＳ  ＥＳＴＩＭＡＴＯＲ  ＡＮＤ／ＯＲ  ＶＩＢＲＡＴＩＯＮ  ＣＡＰＡＢＩＬＩＴＩＥＳ」（国際公開第００／１０６２８号（特許文献２６）として公開された）で説明されているようなＲＦプログラマ、または同様のものが挙げられる。特定の実施形態では、付加デバイスは、較正後フィルター、ディスプレイ、記録装置、および／または血糖測定器を含む。さらなる代替的実施形態では、付加デバイスは、ボタン、キーボード、タッチスクリーン、および同様のものなどの、注入デバイス３４および／または遠隔測定特性モニター送信機３０に伝達される情報を使用者が付加するかまたは修正するための方法を備える。
【０２２８】
特定の代替的実施形態では、付加デバイスは、検体モニターとＲＦプログラマとを組み合わせたコンピュータである。検体モニターは、遠隔測定特性モニター送信機３０からＲＦ信号を受信し、信号を格納し、必要なときに、信号をコンピュータにダウンロードする。ＲＦプログラマは、インスリン注入速度を再プログラムするための制御信号を注入デバイス３４に送達する。検体モニターとＲＦプログラマは共に、別個の通信ステーション内に留置される。通信ステーションは、検体モニターおよびＲＦプログラマと通信するためにＩＲ送信機およびＩＲ受信機を備える。センサー信号値は、遠隔測定特性モニター送信機３０を介して、通信ステーションのうちの１つに配置されている検体モニターに送信される。次いで、センサー信号値は、ＩＲ受信機を通して、第１の通信ステーションおよびコンピュータに伝達される。コンピュータは、１つ以上のフィルター、較正器、およびコントローラを通じてセンサー信号値を処理し、コマンド２２を生成する。コマンドは、第２の通信ステーションに送信され、通信ステーション内のＩＲ送信機によってＲＦプログラマに送信される。最後に、ＲＦプログラマは、コマンド２２を注入デバイス３４に送信する。通信ステーション、検体モニター、および注入デバイス３４は、本願に引用して援用する１９９９年９月２９日に出願した米国特許出願第０９／４０９，０１４号、名称「ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮ  ＳＴＡＴＩＯＮ  ＦＯＲ  ＩＮＴＥＲＦＡＣＩＮＧ  ＷＩＴＨ  ＡＮ  ＩＮＦＵＳＩＯＮ  ＰＵＭＰ，  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＭＯＮＩＴＯＲ，  ＡＮＡＬＹＴＥ  ＭＥＴＥＲ  ＯＲ  ＴＨＥ  ＬＩＫＥ」（国際公開第００／１８４４９号（特許文献２７）として公開された）で説明されているタイプであってよい。あるいは、ＲＦプログラマを省き、注入デバイスを通信ステーション内に留置するか、または注入デバイスは、ＲＦプログラマおよび／または通信ステーションを使用することなくコマンドを受信することもできる。
【０２２９】
夜間閉ループシステム
本明細書で説明されているタイプの閉ループインスリン送達システムは、さまざまな制御アルゴリズムを利用して、安全にかつ予測可能な形での患者の身体へのインスリンの送達を調節することができる。閉ループインスリン注入システムの夜間のオペレーションは、患者、使用者、または介護人によるインタラクティブな操作に依存することを必要としない自動化された方法で慎重に制御されるべきである。この点で、多数の安全保護手段がシステムにより実装され得る。これらの安全保護手段は、すぐに使用できるセンサーグルコース読み取り値を提供し、センサー読み取り値の精度を評価し、考えられるセンサー過剰読み取り状態に基づきインスリン送達を制約することが意図されている。これらの安全保護手段は、使用者に警告し、患者が適切な処置を講じることができるようにするものである。したがって、これらの安全保護手段は、夜間閉ループ制御の潜在的危険性を緩和する。
【０２３０】
システムによって利用される制御アルゴリズムは、インスリン抑制インスリン分泌の効果をエミュレートするという点である種の安全保護手段と考えられ得る。このシステムは、センサー性能安全保護手段も実装することができる。例えば、閉ループ開始アルゴリズムは、最近の較正係数を計算することによってシステムが閉ループモードに入り得るかどうかを判定する。開始アルゴリズムは、最近の較正係数と以前の較正係数との間の時間をチェックし、それらの読み取り値の間の相対的センサー誤差を判定する。センサー安全保護手段の別の例として、システムは、閉ループモードにおいてモデルスーパーバイザーを採用することができる。モデルスーパーバイザーは、実際のセンサーグルコース値に対してリアルタイムでモデル予測センサーグルコース値を比較することによって夜間閉ループモードにおける使用に適しているかチェックする。モデル予測グルコース値と実際の値とが著しく異なる場合、システムは、故障センサーを示すフェイルセーフアラートをトリガーする。このフェイルセーフアラートは、センサードリフト、センサー転位、センサー圧縮アーチファクトなどの多数のセンサー問題に応答して生成され得る。
【０２３１】
システムは、目標グルコースレベル安全保護手段も実装することができる。この点で、起動アルゴリズムは、閉ループモードに入っている間に目標グルコースレベルを徐々に調整することによって開ループモードと閉ループモードとの間の滑らかな遷移を実現するように展開することができる。調整された目標グルコースは、調整された目標グルコースが特定の設定点に収束するまで閉ループ制御アルゴリズムによって使用される。収束した時点で、設定点は、閉ループモードにおける将来の投与計算に使用され得る。
【０２３２】
システムは、少なくとも１つのインスリン限度をインスリン送達およびセンサー性能の安全保護手段として利用することもできる。この文脈において、インスリン限度は、潜在的なセンサー故障に起因する閉ループ制御システムによるインスリンの過剰送達を回避するために随時患者に送達されるインスリンの最大量を制約する。実際、インスリン限度は、それぞれの患者に特有の値であり、断食期間における患者の送達インスリン、断食血糖、およびインスリン感受性に基づき計算される。
【０２３３】
システムは、１つ以上のインスリン送達安全保護手段を採用することもできる。例えば、インスリン送達タイムアウトで、患者が長期間にわたってインスリン限度でインスリンを受けているかどうかを連続的に監視し（閉ループオペレーション中に）、もしそうであれば、フェイルセーフアラートをトリガーする。この安全保護手段は、システムが長期間にわたってインスリンを送達していないかも監視し、もしそうであれば、フェイルセーフアラートをトリガーする。補正ボーラスは、別のインスリン送達安全保護手段である。システムは、患者が指定された血糖値閾値を超える場合に閉ループモードの開始時に高血糖症を緩和するためのインスリンボーラス用量を計算する。この決定は、閉ループモードの開始時に血糖測定器の読み取り値を取得することによって達成され得る。補正ボーラスは、患者のインスリン感受性、インスリンオンボードの量、およびグルコース目標値に基づき計算される。インスリンオンボード（ＩＯＢ）補償は、さらに別のインスリン送達安全保護手段である。ＩＯＢ補償では、手動で投与されるボーラスに基づきインスリンオンボードの量を推定し、これにより、システムはＩＯＢを効果的に対応することができる。この点で、手動ボーラスは、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムによって計算されるインスリン投与量から減算される。
【０２３４】
システムは、１つ以上の通信安全保護手段を実装することもできる。例えば、「欠落センサー送信」機能は、コントローラによって受信されているデータを連続的に監視する。合計で１５分未満の動作時間となる欠落データパケットについて、システムは閉ループモードに入ったままである。ただし、この時間中、システムは、最後の有効なセンサーグルコース値に基づき閉ループ制御アルゴリズムを使用してインスリン投与量を計算し続ける。合計１５〜６０分となる欠落データパケットについては、この安全保護手段は、患者の夜間基礎率の半分として定義される、事前プログラミングされた安全基礎率に切り替わる。コントローラは、安全基礎速度の時間枠内でデータパケットの受信を開始する場合、システムは、再び、閉ループモードに切り替わる。合計で６０分超となる欠落データパケットについては、システムは開ループモードに切り替わり、そこで、事前プログラミングされた基礎速度（介護人によって設定され得る）で送達する。
【０２３５】
以下でさらに詳しく説明されている例示的な閉ループ制御アルゴリズム、方法論、および技法は、本開示の前の節で提示されているタイプのＰＩＤ制御アルゴリズムに基づくものとしてよい。いくつかの実施形態において、閉ループ制御アルゴリズムは、ＰＩＤインスリンフィードバック（ＰＩＤ−ＩＦＢ）制御アルゴリズムを利用する。より具体的には、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムは、夜間使用時に（および／または他の期間の使用時に）適用することができる追加の安全保護手段を代表する他のアルゴリズム、プロセス、および制御と連携する。これらの追加の安全保護手段として、限定はしないが、「インスリン限度」パラメータの使用、グルコースセンサー較正結果に基づく閉ループ開始回路、インスリンオンボード（ＩＯＢ）補償アルゴリズム、欠落送信の監視、および予測されるセンサーグルコースに対するセンサーグルコースの監視が挙げられる。
【０２３６】
実際、インスリン限度パラメータに対する最適な、または所望の設定が決定されるべきである。この点で、インスリン限度パラメータは、それぞれの患者に対するコントローラ論理機能への入力として使用され、これは、潜在的なセンサー誤差に起因するコントローラによるインスリンの過剰送達を回避するために追加の安全機能としてインスリン送達速度に上限を課す。いくつかの実施形態において、インスリン限度パラメータは、指定された断食期間中に患者に送達されるインスリンの量、患者の空腹時食血糖値、および患者のインスリン感受性から計算される。
【０２３７】
図１を再び参照すると、閉ループシステムは、一般に、グルコースセンサーシステム１０、コントローラ１２、およびインスリン送達システム１４を備えることがわかる。図１は、これらの一次要素を別個のブロックとして示しているけれども、システムの実施形態は、実施されているブロックのうちの２つ以上を単一の物理的コンポーネントに組み合わせることができる。例えば、閉ループシステムの治験構成は、伝統的な患者着用注入ポンプ（インスリン送達システム１４に対応する）、従来の連続的グルコースセンサー／送信機アセンブリ（グルコースセンサーシステム１０に対応する）、および適切に書かれたソフトウェアアプリケーションがインストールされているモバイルコンピューティングデバイス（コントローラ１２に対応する）を備えることができる。モバイルコンピューティングデバイスは、例えば、スマートフォン、タブレットコンピュータ、ネットブックコンピュータ、デジタルメディアプレーヤー、ハンドヘルドビデオゲームデバイス、または同様のものであるものとしてよい。モバイルコンピューティングデバイス上で実行されるように設計された１つ以上のコンピュータ実行可能プログラムまたはアプリケーションを使って所望の閉ループ制御機能が実行され得ることは理解されるであろう。治験構成は、コンピューティングデバイス（Ｗｉ−ＦｉまたはＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）データ通信プロトコルなどの標準ワイヤレスデータ通信技術を利用し得る）とグルコースセンサーシステム１０（通常モバイルコンピューティングデバイスと互換性のない専用データ通信プロトコルを使用し得る）との間のデータ通信インターフェースとして使用されるトランスレータデバイスも備え得る。
【０２３８】
他の実施形態では、グルコースセンサーシステム１０の機能は、インスリン送達システム１４内に、たぶん、インスリン送達システム１４のハウジングに取り付けられる交換可能な使い捨て型モジュールとして組み込まれることもあり得る。さらに他の実施形態では、コントローラ１２の機能は、別個の、異なるコントローラデバイスが患者によって実行される必要がないようにインスリン送達システム１４に組み込むことも可能である。実際、コントローラ１２によって利用される制御ソフトウェアは、インスリン注入ポンプ、ポンプモニターデバイス、または同様のものに取り付けるようにポーティングされ、これによりこれらのデバイス内にコントローラ１２の機能を実装することを、そうするのが望ましければ行うことができる。さらなる実施形態において、インスリン送達システム１４、グルコースセンサーシステム１０、およびコントローラ１２の機能に対応できるように単一のハードウェアデバイスプラットフォームが適切に設計され得る。これらの、および他の可能な実装も、本開示によって企図されており、閉ループシステムが構成され配備される特定の様式は、本明細書で説明されている閉ループ制御技法の範囲または適用を制限または他の何らかの形で制約することを意図されていない。
【０２３９】
図１には図示されていないけれども、閉ループシステムは、測定されたＢＧ値をコントローラ１２および／またはインスリン送達システム１４に供給する従来の血糖測定器（例えば、指先採血デバイス）を備えるか、または連携し、これによりグルコースセンサーシステム１０を較正することができる。いくつかの実施形態において、測定されたＢＧ値は、インスリン送達システム１４に送信され、次いで、このシステムはＢＧ値、センサー較正係数、および較正時間をコントローラ１２に送信する。コントローラ１２は、受信した情報を処理し、分析して、システムが閉ループオペレーションモードに入り得るかどうかを判定することができる。この点で、コントローラ１２は、グルコースセンサーシステム１０の較正が許容可能な範囲内にあることをチェックして確認してから、システムが閉ループモードに入るのを許すことができる。
【０２４０】
閉ループモードに入った後、インスリン送達システム１４は、所定のスケジュールに従って、例えば、５分間隔で、センサーグルコース（ＳＧ）値、センサーＩｓｉｇ値、較正係数、「送達済みインスリン」値、および他のデータを必要に応じてコントローラ１２に送信する。コントローラ１２は、閉ループアルゴリズムに基づき所望のインスリン投与量を決定して患者を目標グルコース設定点に維持し、好適な制御データおよび命令をインスリン送達システム１４に伝達する。インスリン送達システム１４は、コントローラ１２によって指定されたインスリン投与量を使用者に送達するように反応する。
【０２４１】
図４９は、閉ループシステムコントローラ９００の例示的な一実施形態の処理モジュールおよびアルゴリズムを示すブロック図であり、図５０は、インスリン送達システム１４を制御するためにコントローラ９００によって少なくとも一部は実行され得る制御プロセス１０００の例示的な一実施形態を示す流れ図である。図１に示されているコントローラ１２は、図４９に示されているものに従って構成され得る。図４９は、コントローラ９００のいくつかの入力および出力の概略を示し、ここでは、平行四辺形は入力を表し、卵形は出力を表し、矩形はコントローラ９００のさまざまな機能モジュールを表す。本明細書の説明の文脈において、「機能モジュール」は、プロセス、技法、方法、アルゴリズム、コンピュータ実行可能プログラム論理機能、または同様のもであってよい。この点で、コントローラ９００は、少なくとも１つのプロセッサデバイスを備えるプロセッサアーキテクチャおよびプロセッサアーキテクチャと連携し関連する少なくとも１つのメモリ素子を有する電子デバイスとして実現することも可能であろう。プロセッサアーキテクチャは、コントローラ９００が本明細書で詳しく説明されているさまざまな制御オペレーションおよび方法を実行することができるように少なくとも１つのメモリ素子内に格納されたプロセッサ実行可能命令を実行する適切な構成を取る。図４９は、便宜上、多数の独立した機能モジュールを図示しているけれども、コントローラ９００の全体的な機能および構成は、代替的に配置構成され得ること、および本明細書で説明されている機能、オペレーション、およびタスクは、必要に応じてモジュールのうちの１つ以上によって実行され得ることは理解されるであろう。
【０２４２】
コントローラ９００を実装するホスト電子デバイスは、インスリン注入デバイス用のモニターデバイスとして実現され、モニターデバイスおよびインスリン注入デバイスは、２つの物理的に明確に区別できるハードウェアデバイスである。このシステムの別の実施形態において、コントローラ９００を実装するホスト電子デバイスは、携帯型ワイヤレスデバイスとして実現され、携帯型ワイヤレスデバイスおよびインスリン注入デバイスは、２つの物理的に明確に区別できるハードウェアデバイスである。この文脈における携帯型ワイヤレスデバイスは、限定することなく、携帯電話デバイス、タブレットコンピュータデバイス、ラップトップコンピュータデバイス、携帯型ビデオゲームデバイス、デジタルメディアプレーヤーデバイス、携帯型医療機器、または同様のものであるものとしてよい。さらに他のシステム実施形態では、ホスト電子デバイスおよびインスリン注入デバイスは、単一のハードウェアデバイスに物理的に、また機能的に一体化され得る。このような実施形態では、インスリン注入デバイスは、本明細書で提示されているようにコントローラ９００の機能を含む。
【０２４３】
コントローラ９００のいくつかの実施形態は、夜間閉ループオペレーションモードで目標グルコース設定点に患者を保持するために送達されるインスリン投与量を決定するように設計され、構成された複数の連携する機能モジュールを備える。この点で、コントローラ９００の例示されている実施形態は、機能モジュールとして、限定はしないが、閉ループ開始モジュール９０２、起動モジュール９０４、比例積分微分インスリンフィードバック（ＰＩＤ−ＩＦＢ）制御モジュール９０６、インスリン制限モジュール９０８、インスリンオンボード（ＩＯＢ）補償モジュール９１０、インスリン送達タイムアウトモジュール９１２、モデルスーパーバイザーモジュール９１４、および欠落送信モジュール９１６を含み得る。
【０２４４】
図５０を参照すると、制御プロセス１０００は、閉ループオペレーションモードに入ることが望まれている場合にいつでも開始することができることがわかる。したがって、制御プロセス１０００は、使用者開始コマンドに応答して、通常は閉ループオペレーションを示す動作状態（例えば、スリーピング）の検出に応答して自動的に、または同様の様式で開始することができる。制御プロセス１０００のいくつかの実施形態は、１つ以上のシステムチェック（タスク１００２）が、システムが閉ループオペレーションモードに入ることが許されるかどうかを確認することから開始することができる。この特定の例では、システムが閉ループモードに進むことを許す前にセンサー較正チェックを使用する。図４９を参照すると、タスク１００２において閉ループ開始モジュール９０２が関わり得ることがわかる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、閉ループ開始モジュール９０２では、閉ループ開始を妨げるいくつかのセンサー性能基準を考慮するものとしてよい。このような基準として、限定はしないが、（１）較正が安定していないときの起動時、（２）センサー感度が著しく変化するとき、（３）センサーが、潜在的に無効な測定器読み取り値で較正されることがあり、したがってセンサー感度が著しく変化するとき、（４）指定された一定の期間にわたって間隔をあけて行われる多数の一番最近の較正（例えば、２つの一番最近の較正）についてセンサーと測定器との間の不整合を引き起こす可能性のある他の状況が挙げられる。
【０２４６】
閉ループ開始モジュール９０２の図示されている実施形態は、少なくとも、入力として、測定器（測定された）ＢＧ値９２０、少なくとも１つのセンサー較正係数９２２（すなわち、較正測定結果、較正データなど）、センサーＩｓｉｇ値９２４、およびＢＧ値９２０に関連する較正時間およびセンサー較正係数９２２を示すタイムスタンプデータ９２６を受け取る。この入力データの一部または全部は、インスリン送達システム１４（図１を参照）、トランスレータデバイス、モニターデバイス、または閉ループシステム内の任意のデバイスによって直接的にまたは間接的に提供され得る。この説明では、新しいセンサー較正係数９２２および新しいタイムスタンプデータ９２６が、それぞれの測定されたＢＧ値９２０について生成されると仮定しており、センサー較正係数９２２は、患者を監視するために使用されているグルコースセンサーシステム１０（図１を参照）の較正に関連付けられている。特に、センサー較正係数は、測定器ＢＧ値９２０および対応するセンサーＩｓｉｇ値９２４に基づくものとしてよい。
【０２４７】
閉ループ開始モジュール９０２は、入力データ（現在の値と過去の値の両方）を分析して、システムが閉ループモードに入るのを許されているかどうかを判定する。例えば、閉ループ開始モジュール９０２は、２つの連続する較正タイムスタンプ値の間の期間をチェックし、最近の較正係数値と以前の較正係数値とを比較し、および同様の作業を実行することができる。閉ループ開始モジュール９０２の「出力」は、システムの２つの動作モードに対応する。より具体的には、閉ループ開始モジュール９０２は、システムが開ループモード９２８で動作し続けているかどうか、またはシステムが閉ループモード９３０を開始するかどうかを制御する。
【０２４８】
図５０を参照すると、閉ループモードが許可されていない場合（クエリタスク１００４の「いいえ」分岐）、制御プロセス１０００は、開ループモードにとどまるようにシステムを動作させることがわかる（タスク１００６）。その一方で、閉ループモードが許可されている場合（クエリタスク１００４の「はい」分岐）、制御プロセス１０００は、適切な様式で閉ループモードを開始し起動することができる（タスク１００８）。図４９を再び参照すると、補正ボーラス９３２が計算され、送達されて（必要ならば）、閉ループモードの開始時に高血糖症を緩和することができることがわかる。この補正ボーラス９３２は、測定された測定器読み取り値が閾値より高い場合に目標血糖値を達成する追加の安全保護手段として使用される。制御プロセス１０００が、補正ボーラスが必要であると判定した場合、閉ループモードの開始時にインスリン送達システムによって実行される適切なインスリン投与命令が生成される。
【０２４９】
図４９を参照すると、始動モジュール９０４が、システムが閉ループ動作モードに進み得るという決定に応答して呼び出され得ることがわかる。システムが閉ループモードにいったん入った後、コントローラは、以下でさらに詳しく説明されているように処理され使用され得る履歴データを取り出す。いくつかの実施形態において、例えば、コントローラは、最近２４時間のデータを取得する（インスリン送達システムから、モニターから、または同様のものから）。これ以降、コントローラは、データパケットをサンプリング期間毎に１回取り出して、限定することなく、センサーグルコース（ＳＧ）値、センサーＩｓｉｇ値、センサー較正係数、送達されるインスリンの量に関係する情報、送達される手動ボーラスに関係する情報、およびセンサー較正係数を取得する。以下でさらに詳しく説明されているように、受信された情報は、さまざまな安全保護手段において、最終的なインスリン投与量を決定するために使用され得る。
【０２５０】
起動モジュール９０４は、センサーグルコース（ＳＧ）値９４０を入力として受け取り、起動モジュール９０４の機能は、閉ループモード９３０の起動に応答して開始され得る（このトリガー機構は、図４９の破線の矢印９４２によって表されている）。ＳＧ値９４０は、グルコースセンサーシステム１０によって直接的に提供されるか、またはインスリン送達システム１４、トランスレータデバイス、または閉ループシステム内の任意のデバイスによって間接的に提供され得る（図１を参照）。この説明では、ＳＧ値９４０は利用可能になったときに進行中に起動モジュール９０４によって受信される。起動モジュール９０４は、目標グルコース設定点９４４も利用することができ、これはコントローラ９００によって内部的に維持され、生成され、および／または提供され得る。ここで提示されている実装について、目標グルコース設定点９４４は、使用者が指定することができる固定された（一定の）値を表す（図４９は、目標グルコース設定点値９４４を破線で表し、その値が機能モジュールまたはシステムによって受信されたデータではなく使用者指定のパラメータであることを示す）。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、起動モジュール９０４は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６への入力として使用される、最終目標グルコース値９４６を計算する。最終目標グルコース値９４６は、システムが開ループモードと閉ループモードとの間でより滑らかな遷移を行うことを可能にする（最終目標グルコース値９４６を徐々に調整することによって）。起動モジュール９０４は、目標グルコース設定点値９４４を利用して、最終目標グルコース値９４６を計算することができる。この点で、起動モジュール９０４は、センサーグルコースが特定の閾値より高いと仮定して、最終目標グルコース値９４６を閉ループモードの開始時のセンサーグルコース値と同じレベルにまで高める。時間が進むにつれ、最終目標グルコース値９４６は、目標グルコース設定点値９４４まで徐々に減少しながら戻る（通常は、２時間ほどで）。図５０を参照すると、制御プロセス１０００が、最終目標グルコース値を計算し（タスク１０１０）、最終目標グルコース値に少なくとも一部は基づき非補償のインスリン注入速度ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）を計算することによって継続する（タスク１０１２）。この例では、起動モジュール９０４は、タスク１０１０で関わり、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、タスク１０１２で関わり得る。
【０２５２】
追加の安全保護手段として、インスリン制限モジュール９０８は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６と連携して、指定された断食期間に摂取する患者のインスリン、患者の断食血糖、および患者のインスリン感受性に基づき計算されるインスリン上限を与える。このインスリン限度は、潜在的なセンサー誤差に起因するシステムによるインスリンの過剰送達を回避するためにインスリン送達速度に上限を課す。
【０２５３】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、図１〜４８を参照しつつ上でより詳しく説明されている制御プロセスを実行するように構成され得る。いくつかの実施形態では、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、入力として、少なくとも、ＳＧ値９４０（ＳＧ値の変化率を示す変化率値を計算するために使用され得る）、現在のセンサーＩｓｉｇ値９５０、現在のセンサー較正係数９５２、および送達されるインスリンの量９５４を受信する。図４９に示されているように、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、インスリン制限モジュール９０８によって計算されるように、使用者に対するインスリン限度９５９（例えば、最大インスリン注入速度）を受信することもできる。ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６への入力は、インスリン送達システム１４、グルコースセンサーシステム１０、トランスレータデバイス、モニターデバイス、および／または閉ループシステム内の任意のデバイスによって直接的にまたは間接的に提供され得る（図１を参照）。ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、現在および過去のＳＧ値９４０、ＳＧ変化率、センサーＩｓｉｇ値９５０、センサー較正係数９５２、最終目標グルコース値９４６、および正常血糖を達成するために送達されるインスリン９５４に基づきインスリン注入速度を計算するように適宜構成される。これらの（および場合によっては他の）値は、進行中に利用可能になったときに、例えば、５分間隔で、または望ましいスケジュールに従ってＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって受信され得る。
【０２５４】
送達されるインスリン９５４は、インスリン送達システムによって患者に送達されたインスリンの量を示すパラメータまたは値である。したがって、送達されるインスリン９５４は、一定期間にわたって送達される最近のボーラス（典型的にはユニットで）示すことができる。いくつかの実装では、送達されるインスリン９５４は、限定はしないが１分、５分、３０秒、または任意の指定されたサンプリング時間であってよい、最後のサンプリング時間で送達されたインスリンの量に対応する。送達されるインスリン９５４は、過去の任意の定義された期間（例えば、最後のＮ時間）に基礎またはボーラスとして送達システムによって送達されるインスリンの量または最後のサンプリングサイクルでシステムによって送達されるインスリンの量も示し得る。実際、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６（およびＩＯＢ補償モジュール９１０）は、必要に応じて送達されるインスリン９５４に対して履歴値を収集し、保存するように「初期化」され得る。その後、送達されるインスリン９５４は、ボーラスまたは基礎チャネルによるものであれば最後のサンプリング期間にシステムによって投与されるインスリンの量を単純に示し得る。
【０２５５】
上で述べたように、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、患者特有のパラメータである、インスリン上限９５９を利用することができる。いくつかの実施形態において、インスリン上限９５９は、使用者、介護人、または同様の者によって入力され得る。あるいは、インスリン制限モジュール９０８が、そうするのが望ましければインスリン上限９５９を計算または他の何らかの形で管理することを受け持つものとしてよい。インスリン上限９５９は、潜在的なセンサー誤差に起因するコントローラ９００によるインスリンの過剰送達を回避するために追加の安全機能としてインスリン送達速度に上限を課す。したがって、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６がインスリン限度９５９より高い用量を推奨する場合、インスリン限度９５９は、送達されるインスリンをインスリン限度値に制約するために利用される。それに加えて、インスリン限度９５９の実装では、ＰＩＤの積分成分を以前の値に「凍結」し、最大値に達するまでグルコース誤差の連続的積分を引き起こし得る積分飽和を防ぐ。いくつかの実施形態において、インスリン上限９５９は、患者の基礎速度の５倍に設定されたデフォルト値を有する。したがって、最大値に達した場合、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムは、かなり攻撃的にインスリン投与量を計算する。したがって、積分飽和を最小にするために、インスリン限度９５９をＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６（図４９に示されているような）にフィードバックして、次のインスリン投与量計算で使用する。
【０２５６】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、現在のインスリン投与量９５８を出力値として計算するためにすでに説明されているように動作する（現在のインスリン投与量９５８は、本明細書では非補償インスリン注入速度ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）とも称される）。実際、現在のインスリン投与量９５８は、典型的には、注入速度（ユニット／時間）として表される。この説明の文脈において、現在のインスリン投与量９５８は、インスリン制限モジュール９０８による制限をすでに受けている、またＩＯＢ補償モジュール９１０によるさらなる調整または補償を受ける可能性のある、閉ループ注入速度を表すものとしてよい。したがって、インスリン制限モジュール９０８の出力（インスリン上限９５９）は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって与えられる潜在的に制限されているインスリン投与量を表す−限度が課されない場合、インスリン限度９５９はＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６の出力に影響を及ぼさず、課される場合、現在のインスリン投与量９５８は、インスリン上限９５９と同じになる。再び図５０を参照すると、制御プロセス１０００は、非補償インスリン注入速度に少なくとも一部は基づき調整されたインスリン注入速度ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ）を計算することによって患者の「オンボード」でインスリンを補償することができる（タスク１０１４）ことがわかる。この例について、ＩＯＢ補償モジュール９１０は、タスク１０１４において関わり得る。
【０２５７】
ＩＯＢ補償モジュール９１０は、入力として、少なくとも、現在のインスリン投与量９５８、および送達される手動ボーラス９６０に関する情報を受信する。送達される手動ボーラス９６０は、インスリン送達システム１４、トランスレータデバイス、モニターデバイス、および／または閉ループシステム内の任意のデバイスによって直接的にまたは間接的に提供され得る（図１を参照）。この説明では、送達される手動ボーラス９６０は、進行中に利用可能になったときに、例えば、５分間隔で、または望ましいスケジュールに従ってＩＯＢ補償モジュール９１０によって受け取られる。ＩＯＢ補償モジュール９１０は、コントローラ９００によるインスリンの過剰送達を回避するのを補助することを目的として最終注入速度を補償するために閉ループオペレーション前または閉ループオペレーション中に送達される手動ボーラスに基づきオンボードでインスリンを推定するように適宜構成される。したがって、ＩＯＢ補償モジュール９１０の出力は、最終注入速度（ユニット／時間）として表される最終インスリン投与量９６２であるものとしてよい。最終インスリン投与量９６２は、本明細書では調整済みインスリン注入速度ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ）とも称される。
【０２５８】
図５０を参照すると、制御プロセス１０００は、調整済みインスリン注入速度ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ）を使用して、インスリン注入デバイスを制御し、次いで、使用者の身体へのインスリンの送達を調節する（タスク１０１６）ことがわかる。いくつかの実施形態において、調整済みインスリン注入速度は、適切な様式（ワイヤレスデータ通信など）でインスリン注入デバイスに伝達される。制御プロセス１０００は、上で説明されているように、反復進行する様式で継続し、使用者の関与なく必要に応じて使用者の状態を監視し、インスリンを送達することができる。そうは言っても、制御プロセス１０００が、閉ループ動作モードを終了させるべきと決定した場合（クエリタスク１０１８の「はい」分岐）、制御プロセス１０００は、システムを開ループモードに切り替えて戻す（タスク１０２０）。閉ループモードは、使用者開始コマンドに応答して、通常は開ループオペレーションを示す動作状態の検出に応答して自動的に、または同様の様式で終了され得る。
【０２５９】
クエリタスク１０１８で、閉ループモードを続けるべきと決定した場合（クエリタスク１０１８の「いいえ」分岐）、制御プロセス１０００は、制御ルーチンの別の反復を実行するときであるかどうかをチェックすることができる。言い換えると、制御プロセス１０００は、次のサンプリング時間をチェックすることができる（クエリタスク１０２２）。次の反復の時間である場合、制御プロセス１０００はタスク１０１０に戻り、データ値の次のセットで計算を繰り返すことができる。例えば、制御ルーチンの次の反復で、限定することなく、ＳＧ値９４０、ＳＧ変化率、センサーＩｓｉｇ値９２４、送達されるインスリンの量９５４、および送達される手動ボーラス９６０のうちの一部または全部の現在値を取得し、処理することができる。これにより、制御プロセス１０００は、所定のスケジュール、指定されたサンプリングレート、または同様のものに従って進行中に最終インスリン注入速度を調整することができる。
【０２６０】
インスリン送達タイムアウトモジュール９１２は、コントローラによって指定された時間に対する最大インスリン限度またはゼロユニット／時間の最小許容可能注入でインスリンの連続的送達を受けているかどうかを監視する。したがって、インスリン送達タイムアウトモジュール９１２は、送達されるインスリン９５４を入力として受信することができる。指定された時間を超えた場合、システムはフェイルセーフアラート９６６をトリガーする。そうでない場合、システムは閉ループ動作モード９６８にとどまる。
【０２６１】
図４９を再び参照すると、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、入力として、少なくとも、送達されるインスリン９５４、センサーＩｓｉｇ値９５０、および１つ以上のセンサー較正係数９５２を受信する。モデルスーパーバイザーモジュール９１４への入力は、インスリン送達システム１４、グルコースセンサーシステム１０、トランスレータデバイス、モニターデバイス、および／または閉ループシステム内の任意のデバイスによって直接的にまたは間接的に提供され得る（図１を参照）。モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、送達されるインスリン９５４、センサーＩｓｉｇ値９５０、およびセンサー較正係数９５２に基づき、リアルタイムで（または実質的にリアルタイムで）使用者のグルコース濃度を推定するように適宜設計され構成される。モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって使用されるセンサー較正係数は、閉ループ開始モジュール９０２によって使用されるセンサー較正係数９２２に等しい。そうは言っても、閉ループ開始モジュール９０２は、特定の一時点においてセンサー較正係数９２２を利用するが、モデルスーパーバイザーモジュール９１４では、閉ループモードでのオペレーション中に進行中に連続的な様式でセンサー較正係数９５２を考慮する。モデル予測グルコースおよびセンサーグルコース値が著しく異なる場合、システムは閉ループモードを終了する。したがって、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、システムが閉ループモード９７４にとどまるか、または開ループモード９７６に切り替わるかを調節する。
【０２６２】
欠落送信モジュール９１６は、限定することなく、適宜、センサーＩｓｉｇ値９５０、ＳＧ値９４０、およびセンサー較正係数９５２を監視するように構成される。より具体的には、欠落送信モジュール９１６は連続監視で、システムが必要な情報および入力値を運ぶデータパケットを受信しているかどうかをチェックする。合計で下限閾値未満の時間（例えば、１５分）となる欠落データパケットについて、システムは、図４９のブロック９８０によって示されているように、閉ループモードに入ったままである。この時間中、システムは、最後の有効なセンサーグルコース値に基づく閉ループ制御方法を使用してインスリン投与量を計算し続ける。合計で下限閾値時間より長く、上限閾値時間より短い時間（例えば、６０分）となる欠落データパケットについて、欠落送信モジュール９１６は、図４９のブロック９８２に示されているように、システムを事前プログラムされた安全基礎速度に切り替える。いくつかの実施形態において、この安全基礎速度は、患者の夜間基礎速度の半分として定義され、このパラメータは、介護人または医師によってプログラムされ得る。欠落送信モジュール９１６が、安全基礎速度で投与されている間にデータパケットの受信を開始する場合、システムは、再び、閉ループモードに切り替わって戻る。合計で上限閾値を超える時間となる欠落データパケットについて、システムは、図４９のブロック９８４によって示されているように、開ループモードに切り替わる。この時点で、システムは、事前プログラムされた開ループ夜間基礎速度の送達を行うように制御される。
【０２６３】
要約すると、コントローラ９００は、少なくとも最近の測定器ＢＧ値９２０、センサー較正係数９２２、および較正タイムスタンプデータ９２６に応答して閉ループモードに入るかどうかを決定する。コントローラ９００は、閉ループ開始モジュール９０２を利用して、最後の２つの較正値の間のセンサー較正時間が許容可能な範囲内にあるかどうか、またこれら２つの較正値（最近の値と以前の値）との間の変化が許容可能であるかどうかをチェックする。そうならば、コントローラ９００は、システムを閉ループモードに切り替える。システムがいったん閉ループモードに入ると、コントローラ９００は、現在のＳＧ値９４０、現在のセンサーＩｓｉｇ値９５０、送達されるインスリン９５４、センサー較正係数９５２、および送達される手動ボーラス９６０を含むデータパケットを定期的に（例えば、５分おきに）受信する。いくつかの実施形態において、コントローラ９００によって受信されるデータパケットのそれぞれは、前の２４時間の間に収集されるデータを含む。
【０２６４】
起動モジュール９０４は、ＳＧ値９４０および目標グルコース設定点値９４４を利用して、最終目標グルコース値９４６を計算する。いくつかの実施形態では、目標グルコース設定点値９４４は、１２０ｍｇ／ｄＬに設定されるが、他の設定の使用も、そうするのが望ましければ可能である（設定の典型的な範囲は、例えば、７０〜３００ｍｇ／ｄＬであってよい）。この結果、開ループモードと閉ループモードとの間のより滑らかな遷移が、最終目標グルコース値９４６を徐々に調整することによって行われる。最終目標グルコース値９４６は、最終インスリン投与量９６２の計算に影響を与える１つの入力として使用するためにＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６に送信される。
【０２６５】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、最終目標グルコース値９４６、現在および過去のＳＧ値９４０、ＳＧ変化率値、および送達されるインスリン９５４を利用して、インスリン注入速度（現在のインスリン投与量９５８）を決定し、正常血糖を達成する。追加の安全保護手段として、インスリン限度モジュール９０８からのインスリン上限９５９（断食期間中の患者のインスリン摂取、断食血糖、およびインスリン感受性に基づき計算される）は、それぞれの患者についてコントローラ９００に入力され、これにより、コントローラ９００によるインスリンの過剰送達を回避するためにインスリン送達速度に上限を課す。ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、ＩＯＢ補償モジュール９１０に現在のインスリン投与量９５８を送信する前にインスリン上限９５９を考慮し、ＩＯＢ補償モジュール９１０は最終インスリン投与量９６２を計算するために、閉ループオペレーションの前または閉ループオペレーションの実行中に、手動ボーラスからのインスリンオンボードを推定する。最終インスリン投与量９６２は、コントローラ９００から直接的にまたは間接的にインスリン送達システム１４に伝達され、これにより、最終インスリン投与量９６２は閉ループオペレーションにおいて患者に送達され得る。
【０２６６】
追加の安全保護手段は、閉ループオペレーションにおいてシステムを監視するように実装することが可能であり、したがってシステムはいくつかの基準が満たされない場合に閉ループモードを終了する。例えば、コントローラ９００は、指定された数の連続データパケットが欠落している場合に閉ループモードを終了することを行わせることができる。これは、コントローラ９００が、通常、閉ループオペレーションにおいて連続的な様式でデータパケットを（インスリン送達システム１４から、モニターから、翻訳デバイスから、または同様のものから）受信することを仮定する。したがって、コントローラ９００が、閾値数より多い連続データパケットが予想通りに受信されないことを検出した場合、システムは、閉ループモードを終了するように指令される。この機能は、すでに説明されているように、欠落送信モジュール９１６に関連する。
【０２６７】
さらに、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、送達されるインスリン９５４、センサーＩｓｉｇ値９５０、およびセンサー較正係数９５２に基づき、進行中に使用者のグルコース濃度を推定する。モデル予測グルコースとセンサーグルコース値との間の差が、主張されている閾値より大きい場合、コントローラ９００は、システムに閉ループモードを終了させることができる。
【０２６８】
上で要約されているように、コントローラ９００は、閉ループオペレーションにおいてインスリンの送達を調節するため連携する多数のモジュールまたは機能、すなわち、閉ループ開始モジュール９０２、起動モジュール９０４、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６、インスリン制限モジュール９０８、およびＩＯＢ補償モジュール９１０を使用する。さらに、コントローラ９００は、閉ループオペレーションにおいてさまざまな安全保護機能を実行する多数のモジュールを使用することができる。これらの安全保護モジュールは、インスリン送達タイムアウトモジュール９１２、モデルスーパーバイザーモジュール９１４、および欠落送信モジュール９１６を含み得る。
【０２６９】
閉ループ開始モジュール
閉ループ開始モジュール９０２は、センサー感度の変化をチェックし、システムが閉ループモードに入るのを許されているかどうかを判定する。この目的のために、閉ループ開始モジュール９０２は、その後使用者／患者の現在の血糖値を示す、センサー変数（例えば、Ｉｓｉｇなどの電流）を生成する連続グルコースセンサーに関連するセンサー較正データを受信するか、取得するか、またはアクセスする。再び図４９を参照すると、センサー較正データは、閉ループ開始モジュール９０２へのさまざまな入力として図示されている。いくつかの実施形態において、所定の時点において閉ループ開始モジュール９０２のオペレーションに利用される入力は、現在の測定器ＢＧ値９２０、１つ以上のセンサー較正係数９２２、現在の測定器ＢＧ値の時点のセンサーＩｓｉｇ値９２４、およびセンサー較正係数９２２に対応する較正タイムスタンプデータ９２６を含む。代替的実施形態により、所定の時点において閉ループ開始モジュール９０２のオペレーションに利用される入力は、センサー較正係数９２２および較正タイムスタンプデータ９２６を含む（すなわち、現在の測定器ＢＧ値９２０およびセンサーＩｓｉｇ値９２４は使用する必要がない）。
【０２７０】
閉ループ開始モジュールおよびその関係する機能の文脈において、センサー較正係数は、センサー変数の所定の値（例えば、Ｉｓｉｇ値）を対応する血糖値に変換するために適用可能な翻訳または変換値を表す。ここで提示されている例示的な実施形態について、Ｉｓｉｇは、ナノアンペア（ｎＡ）単位で表される電流であり、血糖は、ｍｇ／ｄＬ単位で表され、したがって、センサー較正係数は、
【数６１】
0006039016.tif 000063
単位で表される。閉ループ開始モジュール９０２は、センサー較正係数を分析し、その時点で処理されるセンサー較正データに基づき、システムによって使用される連続的グルコースセンサーの較正および／または感度に関係する一連の条件をチェックする。すべての条件が満たされた場合、コントローラ９００は、閉ループ動作モードを開始する。この基準が満たされない場合、システムは開ループ動作モードのままである。
【０２７１】
図５０Ａは、インスリン注入デバイスに対する閉ループ開始プロセス５０００の例示的な実施形態を示す流れ図であり、プロセス５０００は、閉ループ開始モジュール９０２によって実行され得る（図４９を参照）。プロセス５０００は、ホストデバイス（例えば、コントローラデバイス、注入デバイス、または同様のもの）が閉ループ動作モードに入るためのコマンドを受信するとトリガーされ得る。図５０Ａに示されているプロセス５０００は、現在のサンプリング点または時間について実行される１回の反復を表す。したがって、プロセス５０００は、閉ループ開始モジュールの出力に対して影響を及ぼし得る入力を表す、センサー較正データを受信するか、取得するか、またはアクセスする（タスク５００２）。いくつかの実装によれば、タスク５００２で取得されたセンサー較正データは、それぞれの取得されるセンサー較正係数に対応する各較正タイムスタンプデータと共に、すでに計算されているセンサー較正係数を含む。他の実施形態によれば、タスク５００２で取得されたセンサー較正データは、現在の測定器ＢＧ値および測定器ＢＧ値の時点の対応するＩｓｉｇ値も含む。そのような実施形態に関して、プロセス５０００は、一番最近の測定器ＢＧ値に対する要求、メッセージ、またはプロンプトを生成し、患者または介護人が現在の測定器ＢＧ値を入力するまで待つ。実際、測定器ＢＧ値は、指先採血測定または患者からの血液サンプルに基づく同等の方法を介して取得され得る。
【０２７２】
以下でより詳しく説明されているように、閉ループ開始プロセス５０００は、少なくとも２つのセンサー較正係数を利用して、インスリン注入デバイスが閉ループオペレーションモードに遷移するのを許すかどうかの決定を下す。これら２つの較正係数のうちの一方は、一番最近の較正係数ＣＦＲである。この目的のために、プロセス５０００は、受信されたセンサー較正データから一番最近の較正係数を識別するか、または計算する（タスク５００４）。一方法によれば、タスク５００４は、受信された較正タイムスタンプデータに基づき、タスク５００２で受信された一番最近の較正係数を識別する。代替的方法によれば、タスク５００４は、現在のＩｓｉｇ値および現在の測定器ＢＧ値（上で述べたように、センサー較正データと共にさらに受信され得る）を使用して、一番最近の較正係数を計算する。一番最近の較正係数が、この様式で計算される場合、これは、過去の、またはすでに計算されている較正係数ではなく現在の、または瞬間的な較正係数を表す。
【０２７３】
一番最近の較正係数が、正確な表現をもたらす好適な方法を使用して生成され得るけれども、本明細書で提示されている例示的な実施形態は、式ＣＦＲ＝ｍｅｔｅｒＢＧ／（Ｉｓｉｇ−２）に従って一番最近の較正係数（ＣＦＲ）を計算する。この式において、ｍｅｔｅｒＢＧは、一番最近の測定器血糖値であり、Ｉｓｉｇは、連続的グルコースセンサーから受信されたｍｅｔｅｒＢＧ値の時点で取得されるセンサー電流である。この特定の実装について、一番最近の較正係数は、ただ１つのサンプリング点、すなわち、ただ１つの測定器ＢＧ読み取り値およびただ１つのＩｓｉｇ読み取り値に基づき計算される。この簡略化された微分は、プロセス５０００が素早く、効果的に、最近の較正係数を、遅延がほとんどないか、または全くなしで取得することを可能にするので、好ましい。
【０２７４】
図５０Ａを再び参照すると、プロセス５０００は、一番最近の較正係数に関して早い段階の時点に関連する、少なくとも１つの以前の較正係数ＣＦＰも識別することがわかる。この特定の実施形態について、タスク５００６は、以前の較正係数として使用するために第２の一番最近の較正係数を識別する。したがって、以前の較正係数は、最近の較正係数に関する一番最近の較正係数（時間単位）である。手短く簡単に言うため、この説明では、タスク５００６がただ１つの以前の較正係数ＣＦＰを識別すると仮定する。さらに、プロセス５０００の説明では、ＣＦＰの較正時間がＣＦＲの較正時間前の指定された期間以上において生じたと仮定する。この指定された期間は、ＣＦＲの較正時間に関する最小許容可能時間差であるｔＤｉｆｆｍｉｎとしても称される。ｔＤｉｆｆｍｉｎの値は、一方の実施形態と別の実施形態とでは異なることがあり、ｔＤｉｆｆｍｉｎは、いくつかの実施形態において調整可能であるか、または使用者構成可能であるものとしてよい。この例では、ｔＤｉｆｆｍｉｎのデフォルト値は、１２０分（２時間）である。
【０２７５】
前の段落で説明されている例示的なタイミングの要件に従って、定義により、一番最近の較正係数（ＣＦＲ）と以前の較正係数（ＣＦＰ）との間で取得された介在する較正係数はない。対照的に、図５０Ｃおよび図５０Ｄを参照しつつ以下でより詳しく説明されているように、タスク５００６は、追加のセンサー較正係数も識別し得る。例えば、タスク５００６は、一番最近の較正係数から１２０分以内に取得されるか、または計算された１つ以上の介在するセンサー較正係数を識別し得る。別の例では、タスク５００６は、一番最近の較正係数から１２０分以内に、また以前の較正係数の前に、取得されるか、または計算された１つ以上の介在するセンサー較正係数を識別し得る。さらに別の例として、タスク５００６は、冗長検査値として使用するため１つ以上の追加のセンサー較正係数を識別することができる。
【０２７６】
図５０Ｂは、本明細書で説明されている例と一致する、ＣＦＲおよびＣＦＰに対する時間的関係を示す時系列図である。時刻ｔ（時系列図５０２４の右側に現れる）は、システムが閉ループ動作モードに入ろうとしているときの時刻を表す。この文脈において、したがって、時刻ｔは、プロセス５０００の始まりに対応する。時系列図５０２４は、一番最近の較正係数が取得された時刻（ｔＲ）および以前の較正係数が取得された時刻（ｔＰ）も示す。とりわけ、時系列図５０２４は、タスク５００２で両方の較正係数を取得する一実施形態を示している。ｔＲは、閉ループ開始プロセス５０００の始まりでＣＦＲを動的に計算する実施形態に対して時刻ｔと同時（または実質的に同時）であることは理解されるであろう。
【０２７７】
時系列図５０２４は、第１の（最小）時刻５０２６と第２の（最大）時刻５０２８との間に定義されている時間窓５０２５も示す。この特定の例について、第１の時刻５０２６および第２の時刻は、ｔＲに関して定義される。より具体的には、第１の時刻５０２６は、Ｒ−ｔＤｉｆｆｍｉｎと定義され、ｔＤｉｆｆｍｉｎは、ｔＲに関する最小許容可能時間差である。他の時間値も利用可能であるけれども、ｔＤｉｆｆｍｉｎはこの例では２時間に等しい。したがって、第１の時刻５０２６は、図５０ＢではｔＲ−２とラベル付けされている。同様に、第２の時刻５０２８は、ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍａｘと定義され、ｔＤｉｆｆｍａｘは、ｔＲに関する最大許容可能時間差である。他の時間値も利用可能であるけれども、ｔＤｉｆｆｍａｘはこの例では８時間に等しい。したがって、第２の時刻５０２８は、図５０ＢではｔＲ−８とラベル付けされている。
【０２７８】
時系列図５０２４は、時刻ｔと最近の時刻５０３０との間に定義されている時間窓５０２９も示す。この特定の例について、最近の時刻５０３０は、時刻ｔに関して定義される。より具体的には、最近の時刻５０３０は、−ｔＲｅｃｅｎｔと定義され、ｔＲｅｃｅｎｔは、一番最近の較正係数の「新鮮度」を決定するために閉ループ開始モジュール９０２によって利用される所定の期間である。他の時間値も利用可能であるけれども、ｔＲｅｃｅｎｔはこの例では２時間に等しい。したがって、最近の時刻５０３０は、図５０Ｂではｔ−２とラベル付けされている。
【０２７９】
時系列図５０２４は、第１の時刻５０２６（すなわち、ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎによって定義された時刻）とｔＲ（一番最近の較正係数に対するタイムスタンプデータから取得される）との間に定義される時間窓５０３１も示す。閉ループ開始プロセス５０００は、ｔＰ（以前の較正係数に対するタイムスタンプデータから取得されるが時間の間５０３１内にないときに実行される。図５０Ｂは、このシナリオ、すなわち、ＣＦＰに対応するｔＰが第１の時刻５０２６の前にある、したがって、注目する時間窓５０３１の外にあることを示している。他のシナリオ−ｔＰが時間窓５０３１内に入るとき−は、図５０Ｃおよび図５０Ｄを参照しつつ以下で説明されている。
【０２８０】
図５０Ａを再び参照すると、閉ループ開始プロセス５０００は、インスリン注入デバイスが閉ループ動作モードに入るのを、一番最近の較正係数、以前の較正係数、および関連する較正タイムスタンプデータに基づき調節する。この点で、プロセス５０００は、特定の条件が満たされたときのみ閉ループモードに入るのを許可する。これらの条件のいずれも満たされていない場合、プロセス５０００は、閉ループモードに入るのを妨げる。
【０２８１】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つが、一番最近の較正係数の最近であることに関係する（クエリタスク５００８）。この点で、プロセス５０００は、最近の較正係数が比較的新しいか、または「新鮮」であるときのみ閉ループ動作モードに入るのを許可する。より具体的には、閉ループオペレーションは、ｔ−ｔＲｅｃｅｎｔ≦ｔＲ≦ｔのときのみ許される。ここで提示されている例について、ｔＲｅｃｅｎｔは、２時間であり、したがって、クエリタスク５００８は、一番最近の較正係数が２時間未満の古さを有するタイムスタンプを有するかどうかをチェックする。一番最近の較正係数のタイミングがこの条件を満たさない場合（クエリタスク５００８の「いいえ」分岐）、プロセス５０００は、開ループ動作モードのままである（タスク５０２０）。この例では、一番最近の較正係数は２時間未満の古さであることを仮定している（図５０Ｂを参照、これは指定された時間窓５０２９内に生じるｔＲおよびＣＦＲを示している）。
【０２８２】
すでに述べたように、最近の較正係数は、オンザフライで計算され得る。そのような実施形態では、クエリタスク５００８の最近チェックは、計算された最近の較正係数が２時間未満の古さであるとシステム側で安全に仮定することができるため実行される必要はない。あるいは、クエリタスク５００８は、それでも、最近条件がすでに満たされているとして実行することが可能である。
【０２８３】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つは、以前の較正係数ＣＦＰのタイミングに関係する。この点で、プロセス５０００は、以前の較正係数が指定された時間窓内に入るときのみ閉ループ動作モードに入るのを許可する（クエリタスク５０１０）。より具体的には、閉ループオペレーションは、Ｒ−ｔＤｉｆｆｍａｘ≦ｔＰ≦ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎのときのみ許される。ここで提示されている例について、ｔＤｉｆｆｍａｘは、８時間であり、ｔＤｉｆｆｍｉｎは、２時間である。したがって、クエリタスク５０１０は、以前の較正係数がｔＲ−８とｔＲ−２との間に入るタイムスタンプを有するかどうかをチェックする。以前の較正係数のタイミングがこの条件を満たさない場合（クエリタスク５０１０の「いいえ」分岐）、プロセス５０００は、開ループ動作モードのままである（タスク５０２０）。この例では、以前の較正係数は注目する時間窓内にあることを仮定している（図５０Ｂを参照、これは時間窓５０２５内に生じるｔＰおよびＣＦＰを示している）。
【０２８４】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つは、一番最近の較正係数ＣＦＲの値に関係する。この点で、プロセス５０００は、一番最近の較正係数が指定された値の範囲内に入るときのみ閉ループ動作モードに入るのを許可する（クエリタスク５０１２）。より具体的には、閉ループオペレーションは、ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＲ≦ＣＦｍａｘのときのみ許され、ＣＦｍｉｎは最小許容可能較正係数値であり、ＣＦｍａｘは最大許容可能較正係数値である。ここで提示されている例について、ＣＦｍｉｎは
【数６２】
0006039016.tif 000064
であり、ＣＦｍａｘは
【数６３】
0006039016.tif 000065
である。したがって、クエリタスク５０１２は、一番最近の較正係数が、この値の範囲内に入るかどうかをチェックする。そうでない場合（クエリタスク５０１２の「いいえ」分岐）、プロセス５０００は、開ループ動作モードのままである（タスク５０２０）。この例では、一番最近の較正係数が指定された範囲内に入ると仮定している。
【０２８５】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つは、以前の較正係数ＣＦＰの値に関係する。この点で、プロセス５０００は、以前の較正係数が指定された値の範囲内に入るときのみ閉ループ動作モードに入るのを許可する（クエリタスク５０１４）。より具体的には、閉ループオペレーションは、ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＰ≦ＣＦｍａｘのときのみ許される。したがって、クエリタスク５０１４は、以前の較正係数が、この値の範囲内にも入るかどうかをチェックする。そうでない場合（クエリタスク５０１４の「いいえ」分岐）、プロセス５０００は、開ループ動作モードのままである（タスク５０２０）。この例では、以前の較正係数が指定された範囲内に入ると仮定している。
【０２８６】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つは、以前の較正係数と一番最近の較正係数との間での変化に関係する。この点で、プロセス５０００は、閉ループ動作モードに入るのを、一番最近の較正係数と以前の較正係数との間の変化が閾値以下であるときのみ入るのを許可することによって調節することができる。ここで説明されている例では、以前の較正係数および一番最近の較正係数の値を使用して、変化のパーセンテージの値ＣＦｃｈａｎｇｅを計算する（タスク５０１６）。いくつかの実施形態では、ＣＦｃｈａｎｇｅは、式
【数６４】
0006039016.tif 000066
に従って計算される。
【０２８７】
ＣＦｃｈａｎｇｅが指定された閾値以下である場合（クエリタスク５０１８の「はい」分岐）、閉ループ開始プロセス５０００は、連続的グルコースセンサーが閉ループ動作モードの目的に関して正確であると判定し、プロセス５０００は、閉ループ動作モードを開始することによって継続する（タスク５０２２）。しかし、ＣＦｃｈａｎｇｅが指定された閾値より大きい場合（例えば、この例では３５％）、クエリタスク５０１８の「いいえ」分岐を辿り、インスリン注入デバイスは、開ループ動作モードのままである（タスク５０２０）。
【０２８８】
視覚的な手引きとして再び図５０Ｂを参照すると、閉ループ開始モジュールの実際のインスタンス化は、一番最近の較正係数に加えて較正係数をいくつでも取得し、処理することができる。上記の例では、第２の一番最近の較正係数を以前の較正係数ＣＦＰとして利用する。代替的な一実施形態は、その代わりに、ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍａｘとｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎとの間に入る適格な最近の較正係数を選択し、選択された較正係数をＣＦＰとして指定することができる。別のオプションとして、閉ループ開始モジュールは、複数の異なるＣＦＰに対する冗長検査を実行することができる（これらすべてが要求された時間窓５０２５内に入ると仮定して）。
【０２８９】
閉ループ開始プロセス５０００および時系列図５０２４は、以前の較正係数ＣＦＰが、第１の時刻５０２６とｔＲとの間に定義される時間窓５０３１の外にある状況に関係することに留意されたい。実際、図５０ＢのＣＦＰは、第１の時刻５０２６のかなり前に出現する。それと対照的に、センサー較正係数に対する時間的関係を示す別の例示的な時系列図５０３４を示す、図５０Ｃを参照されたい。時系列図５０３４は、時刻ｔ、ＣＦＲおよびその関連する時刻ｔＲ、時間窓５０２５、第１の時刻５０２６、第２の時刻５０２８、時間窓５０２９、最近の時刻５０３０、および時間窓５０３１を図５０Ｂに示されているものと一致する様式で示す。しかし、時系列図５０３４は、第２の一番最近の較正係数ＣＦＰが、第１の時刻５０２６とｔＲとの間に定義される時間窓５０３１内にある状況に対応する。したがって、この例によれば、第２の一番最近の較正係数は、一番最近の較正係数が決定される２時間以内に決定された。閉ループ開始モジュールは、図５０Ｂによって表されるシナリオと異なる仕方でこのシナリオを取り扱う。この点で、図５０Ｄは、インスリン注入デバイスに対する閉ループ開始プロセス５０５０の別の例示的な実施形態を示す流れ図である。
【０２９０】
プロセス５０５０は、多くの点で、閉ループ開始プロセス５０００に類似している。実際、プロセス５０５０は、上で説明されている様式でタスク５００２、５００４、および５００６を実行することができる。さらに、プロセス５０５０のいくつかの態様は、プロセス５０００に関してすでに説明されている対を成す一方の態様に類似しているかまたは同一である。手短く簡単に言うため、このような共通の態様は、プロセス５０５０の文脈で本明細書において重複して説明することはしない。
【０２９１】
閉ループ開始プロセス５０５０は、インスリン注入デバイスが閉ループ動作モードに入るのを、一番最近の較正係数、以前の較正係数、および関連する較正タイムスタンプデータに基づき調節する。この点で、プロセス５０５０は、特定の条件が満たされたときのみ閉ループモードに入るのを許可する。これらの条件のいずれも満たされていない場合、プロセス５０５０は、閉ループモードに入るのを妨げる。
【０２９２】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つが、一番最近の較正係数の最近であることに関係する（クエリタスク５０５２）。クエリタスク５０５２は、すでに説明されているプロセス５０００のクエリタスク５００８と同等である。ここで提示されている例では、クエリタスク５０５２は一番最近の較正係数が２時間未満の古さを有するタイムスタンプを有するかどうかをチェックする。一番最近の較正係数のタイミングがこの条件を満たさない場合（クエリタスク５０５２の「いいえ」分岐）、プロセス５０５０は、開ループ動作モードのままである（タスク５０６６）。この例では、一番最近の較正係数は２時間未満の古さであることを仮定している（図５０Ｃを参照、これは時間窓５０２９内に生じるｔＲおよびＣＦＲを示している）。
【０２９３】
いくつかの実施形態によれば、これらの条件のうちの１つは、一番最近の較正係数ＣＦＲの値に関係する。この点で、プロセス５０５０は、一番最近の較正係数が指定された値の範囲内に入るときのみ閉ループ動作モードに入るのを許可する（クエリタスク５０５４）。クエリタスク５０５４は、すでに説明されている、プロセス５０００のクエリタスク５０１２と同等である。したがって、クエリタスク５０５４は、一番最近の較正係数が、指定された値の範囲内に入るかどうかをチェックする。そうでない場合（クエリタスク５０５４の「いいえ」分岐）、プロセス５０５０は、開ループ動作モードのままである（タスク５０６６）。この例では、一番最近の較正係数が指定された範囲内に入ると仮定している。
【０２９４】
追加の安全保護手段として、プロセス５０５０は、一番最近の較正係数の前に、また第２の一番最近の較正係数の前に、決定されるかまたは取得された少なくとも１つの適格な較正係数が存在するかどうかもチェックする。この文脈において、以前の較正係数は、指定された時間窓５０２５において決定されるかまたは取得された場合に「適格」である（図５０Ｃを参照）。言い換えると、クエリタスク５０５６は、プロセス５０００のクエリタスク５０１０に対して上で説明されている条件を満たすより古い較正係数があるかどうかをチェックする。そうでない場合（クエリタスク５０５６の「いいえ」分岐）、プロセス５０５０は、開ループ動作モードのままである（タスク５０６６）。この例では、プロセス５０５０は、ＣＦＰ２と本明細書で称される、適格な較正係数を識別することを仮定する。図５０Ｃは、ＣＦＰ２がクエリタスク５０５６に関連する条件を満たす指定された時間窓５０２５内に生じることを示す。
【０２９５】
閉ループ開始モジュールは、ＣＦＰ２として使用するために適格な較正係数を選択するように適宜構成され得ることは理解されるであろう。例えば、プロセス５０５０は、最新の適格な較正係数（すなわち、指定された時間窓内に入る一番最近の較正係数）、最古の適格な較正係数、中間の適格な較正係数、ランダムに選択された適格な較正係数、最初に発見された適格な較正係数、または同様のものを選択することができる。いくつかの実施形態において、この例を説明することを目的として、プロセス５０５０は、一番最近の適格なより古い較正係数をＣＦＰ２として指定していることが仮定される。したがって、ｔＰ２とｔＲ−２（図５０Ｃに示されているような）との間に得られる介在する較正係数はない。ｔＲ−８とｔＰ２との間で得られる追加の較正係数はあり得るけれども、これらは、図５０Ｃには示されていないが、それは説明されている実施形態がそのような追加の較正係数を無視しているからである。
【０２９６】
プロセス５０５０は、タスク５０５８を実行して、ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎ（例えば、図５０Ｃに示されているようなｔＲ−２）とｔＰとの間の時間窓内に得られた介在する較正係数の一部または全部を識別するか、または指定することができる。この特定の時間窓は、ＣＦＰ２が時間窓５０２５内の一番最近の較正係数であると仮定されるため、またＣＦＰがＣＦＲに関して第２の一番最近の較正係数であると仮定されるため、この例に適用可能である。いくつかの好ましい実施形態において、タスク５０５８は、この時間窓内の介在する較正係数のすべてを識別する。単純にし理解しやすくするため、ただ１つの介在する較正係数（ＣＦＩＮＴ）が図５０Ｃの時系列図５０３４上に示されている。さらに、第２の一番最近の較正係数（ＣＦＰ）は、この説明のために介在する較正係数であるとも考えられる。
【０２９７】
プロセス５０５０は、そうするのが望ましければ他の較正係数を指定し、考慮するように適宜設計することも可能であることは理解されるであろう。例えば、プロセス５０５０が適格な較正係数をＣＦＰ２として選択することができる（一番最近の適格な較正係数を常に選択するのではなく）場合、プロセス５０５０は、ＣＦＰ２が取得された後に取得された追加の介在する較正係数を識別し、取り扱うこともできる。言い換えると、１つ以上の介在する較正係数は、時間窓５０２５内に入る可能性がある。別の例として、プロセス５０５０が時間窓５０３１内に入る較正係数をＣＦＰとして選択することができる（ＣＦＲに関して、第２の一番最近の較正係数を常に選択するのではなく）場合、プロセス５０５０は、時間窓５０３１の間に取得された追加の介在する較正係数を識別し、取り扱うこともできる。そのようなシナリオでは、１つ以上の介在する較正係数は、ｔＰとｔＲとの間に定義された時間窓で取得される可能性がある。さらに、いくつかの実施形態では、第２の一番最近の較正係数ＣＦＰのみを使用して正確な結果が得られるという仮定に基づき、時間窓５０３１内に入る介在する較正係数（ＣＦＰ以外）を無視することが望ましい場合がある。
【０２９８】
いくつかの実施形態によれば、閉ループ動作モードに入ることに対する条件のうちの１つは、介在する較正係数ＣＦＩＮＴの値に関係する。この点で、プロセス５０５０は、介在する較正係数のそれぞれが指定された値の範囲内に入るときのみ閉ループ動作モードに入るのを許可する（クエリタスク５０６０）。より具体的には、閉ループオペレーションは、考察対象のすべての介在する較正係数に対してＣＦｍｉｎ≦ＣＦＩＮＴ≦ＣＦｍａｘのときのみ許される。したがって、クエリタスク５０６０は、介在する較正係数のすべてが、この値の範囲内に入るかどうかをチェックする。そうでない場合（クエリタスク５０６０の「いいえ」分岐）、プロセス５０５０は、開ループ動作モードのままである（タスク５０６６）。この例では、識別された介在する較正係数のすべてが指定された範囲内に入ると仮定している。
【０２９９】
その後、プロセス５０５０は、プロセス５０００のタスク５０１６、５０１８、および５０２２について上で説明されている様式で継続する。したがって、プロセス５０５０は、変化のパーセンテージの値ＣＦｃｈａｎｇｅを、一番最近の較正係数およびＣＦＰ２として使用するために選択された適格な較正係数の値を使用して計算し（タスク５０６２）、ＣＦｃｈａｎｇｅを指定された閾値と比較する（クエリタスク５０６４）。ＣＦｃｈａｎｇｅが閾値以下である場合（クエリタスク５０６４の「はい」分岐）、閉ループ開始プロセス５０５０は、連続的グルコースセンサーが閉ループ動作モードの目的に関して正確であると判定し、プロセス５０５０は、閉ループ動作モードを開始することによって継続する（タスク５０６８）。しかし、ＣＦｃｈａｎｇｅが指定された閾値より大きい場合（例えば、この例では３５％）、クエリタスク５０６４の「いいえ」分岐を辿り、インスリン注入デバイスは、開ループ動作モードのままである（タスク５０６６）。
【０３００】
プロセス５０００およびプロセス５０５０によってチェックされるさまざまな条件は、示されている順序で、または特定の順序で実行される必要はないことは理解されるであろう。実際、これらの条件のうちの一部または全部が、そうするのが望ましければ並行してチェックされることとも可能である。もちろん、これらは条件のうちのどれか１つが満たされていない場合、プロセス５０００、５０５０は、残りのチェックを実行する代わりに、即座に終了し得る。
【０３０１】
すでに述べたように、閉ループ開始モジュールの機能は、適切に書かれたソフトウェアプログラム、アプリケーション、または実行可能論理機能を使用して実装され得る。この点で、以下の節は、ソフトウェア開発、アプリケーションプログラミング、および同様の活動の目的に役立つ形式の所望の機能の説明を含む。
【０３０２】
閉ループ開始モジュール：第１の表現
閉ループ開始モジュール９０２のいくつかの実施形態（図４９を参照）は、システムが閉ループモードに進むことができるかどうかを決定するために１つ以上の機能、アルゴリズム、または方法を実行する。以下は、閉ループ開始モジュール９０２の例示的な一実施形態によって使用されるパラメータおよび変数である。
ｔ＝閉ループモードに入ろうと試みるときの時刻、
最近の較正係数（ＣＦＲ）＝一番最近のセンサー較正係数（ＣＦ）値、
ｔＲ＝ＣＦＲが取得された時刻、
以前の較正係数（ＣＦＰ）＝ＣＦＲの前の最後のＣＦ値、
ｔＰ＝ＣＦＰが取得された時刻、
ＣＦｃｈａｎｇｅ＝較正係数の対に対する、以前のＣＦから現在のＣＦへの変化のパーセンテージ、ＣＦｃｈａｎｇｅは、次の式に従って計算され得る。
ＣＦｃｈａｎｇｅ＝（ａｂｓ（ＣＦｃｕｒｒｅｎｔ−ＣＦｐｒｅｖｉｏｕｓ）／ＣＦｐｒｅｖｉｏｕｓ）＊１００                                            （式５０）
ｔＲｅｃｅｎｔ＝閉ループモードを開始することを試みる前の一番最近の較正係数に対する時間窓（分）
ｔＤｉｆｆｍｉｎ＝最近の較正と最近の構成の前の較正との間の最小時間差（分）
ｔＤｉｆｆｍａｘ＝最近の較正と以前の較正との間の最大時間差（分）
ＣＦｍｉｎ＝最小許容可能ＣＦ（ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）
ＣＦｍａｘ＝最大許容可能ＣＦ（ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）
ＣＦｐｒｅｖｉｏｕｓ＝ＣＦ値の対におけるＣＦｃｕｒｒｅｎｔの前のＣＦ値
ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈ＝％の許容可能なＣＦｃｈａｎｇｅに対する閾値（ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）
【０３０３】
いくつかの実施形態では、閉ループ開始モジュール９０２は、一連の処理ステップの形態で実装される。以下で説明されている論理を使用することで、閉ループ開始モジュール９０２は、システムを閉ループモードに入れるかどうかを決定する。
【０３０４】
ケースＡ
ケースＡは、図５０Ｂに示されているシナリオを参照しており、一番最近の較正係数ＣＦＲは、すでに生成されている履歴値である。
Ｉｆ（ｔＰが時間窓（ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎ：ｔＲ）内にない）、以下の論理がチェックされる。
Ｉｆ（ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＲ≦ＣＦｍａｘ）、
Ｉｆ（ｔ−ｔＲｅｃｅｎｔ≦ｔＲ≦ｔ）
Ｉｆ（ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍａｘ≦ｔＰ≦ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎ）
Ｉｆ（ＣＦｍａｘ≦ＣＦＰ≦ＣＦｍａｘ）
上で述べた式５０において、ＣＦＲをＣＦｃｕｒｒｅｎｔとして、ＣＦＰをＣＦｐｒｅｖｉｏｕｓとして、ＣＦｃｈａｎｇｅを計算する
Ｉｆ（ＣＦｃｈａｎｇｅ≦ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈ）
閉ループに入る
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  閉ループに入れない
【０３０５】
上記の条件のどれも満たされない場合、システムは開ループモードのままである。したがって、閉ループモードに入るためには、ケースＡ（または以下で説明されているようにケースＢ）の条件のすべてを満たす新しい較正（複数可）が必要になる。
【０３０６】
ケースＢ
ケースＢは、図５０Ｃに示されているシナリオを参照しており、一番最近の較正係数ＣＦＲは、すでに生成されている履歴値である。
【０３０７】
Ｉｆ（ｔＰが時間窓（ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎ：ｔＲ）内にある）、
ＣＦＰ２＝ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍａｘ：ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎの時間窓内の一番最近のＣＦ値
ｔＰ２＝ＣＦＰ２が取得された時刻
Ｉｆ（ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＲ≦ＣＦｍａｘ）、
Ｉｆ（ｔ−ｔＲｅｃｅｎｔ≦ｔＲ≦ｔ）
Ｉｆ（利用可能なＣＦＰ２がある）
上で述べた式５０において、ＣＦＲをＣＦｃｕｒｒｅｎｔとして、ＣＦＰ２をＣＦｐｒｅｖｉｏｕｓとして、ＣＦｃｈａｎｇｅを計算する
Ｉｆ（ＣＦＰ２、ＣＦＲ、およびｔＰ２とｔＲとの間のすべてのＣＦ値が（ＣＦｍｉｎ：ＣＦｍａｘ）の範囲内に収まる）ＡＮＤ（ＣＦＰ２とＣＦＲとの間のＣＦｃｈａｎｇｅが≦ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈである）
閉ループに入る
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  その時点で閉ループに入れない
Ｅｌｓｅ  閉ループに入れない
【０３０８】
上記の条件のどれも満たされない場合、システムは開ループモードのままである。したがって、閉ループモードに入るためには、ケースＡまたはケースＢの条件のすべてを満たす新しい較正（複数可）が必要になる。
【０３０９】
閉ループ開始モジュール９０２のいくつかの変更形態によれば、システムは、閉ループモードに入るときに測定器ＢＧおよび関係する較正を要求する。このような代替的実施形態では、したがって、閉ループ開始モジュール９０２は、測定器ＢＧおよびＩｓｉｇを使用して、ＣＦＲを計算する。したがって、そのような一実装では、センサー電流は、閉ループ開始モジュール９０２への入力となる。したがって、ＣＦＲは閉ループ開始モジュール９０２それ自体により現在計算されているので、ケースＡおよびケースＢの条件（すなわち、ｔ−ｔＲｅｃｅｎｔ≦ｔＲ≦ｔをチェックする）が常に満たされる。
【０３１０】
特定の実装において、上で述べられているパラメータのいくつかは、固定することができる。この点で、以下の値は、例示的な一実施形態において利用され得る。これらの値は、ここでは、例示することを目的としてのみ与えられていること、また閉ループ開始モジュール９０２の実装は、そうするのが望ましければ異なる値を利用し得ることは理解されるであろう。
ｔＲｅｃｅｎｔ＝１２０分
ｔＤｉｆｆｍｉｎ＝１２０分
ｔＤｉｆｆｍａｘ＝４８０分
ＣＦｍｉｎ＝２．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ
ＣＦｍａｘ＝６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ
【０３１１】
閉ループ開始モジュール：第２の表現
いくつかの実施形態によれば、閉ループ開始モジュール９０２の機能は、以下のように表現され得る。閉ループ開始モジュール９０２は、一連のケースステップの形態で実装され得る。この点で、閉ループ開始モジュール９０２は、最初に、以下の式Ａ１に示されているような一番最近の測定器ＢＧおよびＩｓｉｇ値を使用して最近の較正係数値（ＣＦＲ）を計算する。
ＣＦＲ＝ｍｅｔｅｒＢＧ／（Ｉｓｉｇ−２）                          （式Ａ１）
ここで、ＣＦＲは、最近の較正係数値であり、ｍｅｔｅｒＢＧは、測定器ＢＧ値であり、Ｉｓｉｇは、センサーＩｓｉｇ値である。式Ａ１中の「−２」は、較正係数およびセンサーグルコースを計算するときに較正アルゴリズムによって使用される定数オフセットを表す。
【０３１２】
ケースＣまたはケースＤについて以下で説明されている論理を使用することで、閉ループ開始モジュール９０２は、システムを閉ループモードに入れるかどうかを決定する。それぞれのケースの条件は、一番最近の以前の較正係数（ＣＦＰ）が取得された時刻に依存する。
【０３１３】
ケースＣ
ケースＣは、以前の較正の時刻が一番最近の較正から１２０分超前であるシナリオに対応する。それに加えて、最近の較正係数（ＣＦＲ）および以前の較正係数（ＣＦＰ）は、以下の論理式に示されているような限度内にある。
ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＲ≦ＣＦｍａｘ                                        （式Ａ２）
ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＰ≦ＣＦｍａｘ                                        （式Ａ３）
ここで、ＣＦＲは、最近の較正係数値であり、ＣＦＰは、以前の較正値であり、ＣＦｍｉｎは、２．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡとして設定されている較正係数に対する最小値であり、ＣＦｍａｘは、６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡとして設定されている較正係数に対する最大値である。
【０３１４】
ケースＣについて、以前の較正の時刻（ｔＰ）は、以下の論理式に示されているような最近の較正係数の時刻より２から８時間前に生じる。
ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍａｘ≦ｔＰ≦ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎ              （式Ａ４）
ここで、ｔＰは、以前の較正の時刻であり、ｔＲは、ＣＦＲが取得された時刻であり、ｔＤｉｆｆｍａｘは、最近の較正と以前の較正との間の最大時間差（４８０分（８時間）として設定されている）であり、ｔＤｉｆｆｍｉｎは、最近の較正と最近の較正の前の較正との間の最小時間差（１２０分（２時間）として設定されている）である。
【０３１５】
ケースＣについて、較正の変化（ＣＦｃｈａｎｇｅ）は、以下の論理式に示されているように３５％未満であり、ＣＦｃｈａｎｇｅは、式Ａ６に従って計算される。
ＣＦｃｈａｎｇｅ＝（ａｂｓ（ＣＦＲ−ＣＦＰ）／ＣＦＰ）×１００    （式Ａ５）
ＣＦｃｈａｎｇｅ≦ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈ                            （式Ａ６）
ここで、ＣＦｃｈａｎｇｅは、較正係数の任意の対について以前の較正係数から現在の較正係数への較正係数の変化のパーセンテージであり、ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈは、許容可能なＣＦｃｈａｎｇｅに対する閾値であり（これは、この例では３５％に設定されている）、ＣＦＲは、一番最近の較正係数値であり、ＣＦＰは、ＣＦＲの前の最後の較正係数である。
【０３１６】
前記の条件のすべてが、ケースＣ（式Ａ２〜Ａ６）について満たされている場合、閉ループ開始モジュール９０２は、補正ボーラスを計算するための方法を開始することができる（必要ならば）。しかし、どのような条件も満たされない場合、コントローラ９００は開ループモードのままである。したがって、閉ループモードに入るためには、ケースＣまたはケースＤの条件のすべてを満たす新しい較正（複数可）が必要になる。
【０３１７】
ケースＤ
ケースＤは、以前の較正の時刻が一番最近の較正から１２０分未満前であるシナリオに対応する。以前の較正が、最近の較正から２時間未満前である場合、追加の以前の較正係数（ＣＦＰ２）が分析に含まれる。これは、閉ループ開始モジュール９０２が少なくとも２時間の範囲を有するセンサー感度を評価することを可能にする。
【０３１８】
ケースＤについて、閉ループ開始モジュール９０２は、以下の論理式に示されているように最近の較正係数（ＣＦＲ）の時刻より前の２から８時間の時間窓の範囲内で一番最近である時間的に前の第２の以前の較正係数（ＣＦＰ２）を見つける。
ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍａｘ≦ｔＰ２≦ｔＲ−ｔＤｉｆｆｍｉｎ            （式Ａ７）
ここで、ｔＰ２は、第２の以前の較正係数（ＣＦＰ２）が取得される時刻であり、ｔＲは、ＣＦＲが取得された時刻であり、ｔＤｉｆｆｍａｘは、ｔＰ２とｔＲとの間の最大時間差（この例では４８０分（８時間）として設定されている）であり、ｔＤｉｆｆｍｉｎは、ｔＰ２とｔＲとの間の最小時間差（この例では１２０分（２時間）として設定されている）である。
【０３１９】
ケースＤについて、閉ループ開始モジュール９０２は、以下の論理式に示されているように、複数の較正係数（ＣＦ１．．．ＣＦＮ）が第２の以前の較正係数（ＣＦＰ２）の時刻と最近の較正係数（ＣＦＲ）の時刻との間で利用可能かどうかも判定する。
ｔＰ２≦ｔ１．．．ｔｎ≦ｔＲ                                      （式Ａ８）
ここで、ｔ１．．．ｔｎは、さらに多くの較正係数（ＣＦ１．．．ＣＦＮ）が観測されるときの時刻であり、ｔＲは、ＣＦＲが取得された時刻であり、ｔＰ２は、ＣＦＰ２が取得された時刻である。
【０３２０】
ケースＤについて、最近の較正係数（ＣＦＲ）、以前の較正係数（ＣＦＰ）、第２の以前の較正係数（ＣＦＰ２）、およびＣＦ１．．．ＣＦＮを含むすべての較正係数は、以下の論理式に示されているような限度内にある。
ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＲ≦ＣＦｍａｘ                                    （式Ａ９）
ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＰ≦ＣＦｍａｘ                                    （式Ａ１０）
ＣＦｍｉｎ≦ＣＦＰ２≦ＣＦｍａｘ                                  （式Ａ１１）
ＣＦｍｉｎ≦ＣＦ１...ＣＦＮ≦ＣＦｍａｘ                            （式Ａ１２）
ここで、ＣＦＲは、最近の較正係数であり、ＣＦＰは、以前の較正係数であり、ＣＦＰ２は、第２の以前の較正係数であり、ＣＦ１．．．ＣＦＮは、ｔＰ２とｔＲとの間で取得される較正係数であり、ＣＦｍｉｎは、較正係数に対する最小値（この例では２．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡとして設定される）であり、ＣＦｍａｘは、較正係数に対する最大値（この例では、６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡとして設定される）である。
【０３２１】
ケースＤについて、ＣＦＲとＣＦＰ２との間の較正の変化（ＣＦｃｈａｎｇｅ）は、以下の論理式に示されているように、３５％未満であり、ＣＦｃｈａｎｇｅは、式Ａ１５に従って計算される。
ＣＦｃｈａｎｇｅ＝（ａｂｓ（ＣＦＲ−ＣＦＰ２）／ＣＦＰ２）×１００  （式Ａ１３）
ＣＦｃｈａｎｇｅ≦ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈ                              （式Ａ１４）
ここで、ＣＦｃｈａｎｇｅは、較正係数の任意の対について以前の較正係数から現在の較正係数への較正係数の変化のパーセンテージであり、ＣＦｃｈａｎｇｅＴｈは、許容可能なＣＦｃｈａｎｇｅに対する閾値であり（これは、この例では３５％に設定されている）、ＣＦＲは、一番最近の較正係数値であり、ＣＦＰ２は、式Ａ７に記述されている時間範囲内の一番最近の較正係数値である。
【０３２２】
前記の条件のすべてが、ケースＤ（式Ａ７〜Ａ１４）について満たされている場合、閉ループ開始モジュール９０２は、補正ボーラスを計算するための方法を開始することができる（必要ならば）。しかし、どのような条件も満たされない場合、コントローラ９００は開ループモードのままである。したがって、閉ループモードに入るためには、ケースＣまたはケースＤの条件のすべてを満たす新しい較正（複数可）が必要になる。
【０３２３】
ＩＯＢ補償のある補正ボーラス
上で説明されているように、補正ボーラス９３２は、閉ループモードの始めにコマンドで指令され得る。補正ボーラスの目的は、閉ループモードの開始時に高血糖を緩和するためのインスリン投与量を与えることである。これは、最初に閉ループの開始直前に血糖測定器の読み取り値を取得することによって達成され得る。そのＢＧ測定器読み取り値が、特定の補正閾値（この例では１８０ｍｇ／ｄＬである、ＣＴＨ）より高い場合、コントローラ９００は、患者のインスリン感受性（ＩＳＦ、ｍｇ／ｄＬ／ユニット）、インスリンオンボード、および所望の目標グルコースレベル（ＴＧ、ｍｇ／ｄＬ）に基づき投与インスリンを送達し、被験者のグルコースレベルを目標グルコースレベルにする。
【０３２４】
いくつかの実装によれば、補正ボーラス（ＣＢ）は、以下に示されているように、閉ループモードの開始時に取得される測定器ＢＧ値（ｍｄ／ｄＬ単位）に基づき送達される。
【数６５】
0006039016.tif 000067
ここで、ＣＢは、補正ボーラスであり、ＢＧは、血糖測定器の値（ｍｇ／ｄＬ）であり、ＴＧは、目標グルコース（ｍｇ／ｄＬ）であり、ＩＳＦ（式Ａ１８を参照）は、患者の調整済みインスリン感受性係数（ｍｇ／ｄＬ／ユニット）であり、ＣＴＨは、血糖に対する補正閾値であって、これを超えると較正ボーラスが送達される値であり（ｍｇ／ｄＬ）、ＩＯＢ（ｎ）は、ｎをすでに説明されているような現在のサンプリング点とする手動ボーラス（ユニット）からの活性インスリンオンボードである。
ＩＳＦ＝ＩＳＦｆａｃｔｏｒ×ＩＳＦ０                            （式Ａ１８）
ここで、ＩＳＦは、患者の調整済みインスリン感受性係数（ｍｇ／ｄＬ／ユニット）であり、ＩＳＦ０は、患者の確定したインスリン感受性係数（ｍｇ／ｄＬ／ユニット）であり、ＩＳＦｆａｃｔｏｒは、ＩＳＦ調整係数（無名数）である。ＩＳＦｆａｃｔｏｒに対するデフォルト値は、１に設定され、これによりＩＳＦ＝ＩＳＦ０となる。しかし、この特定の例に関しては、ＩＳＦｆａｃｔｏｒは、患者のインスリン感受性係数を最適化する柔軟性を高めるために０．５から２の範囲を有する調整可能なパラメータとして割り当てられている。
【数６６】
0006039016.tif 000068
ここで、ＣＢは、ユニットで表される補正ボーラスである。式Ａ１９が利用されるのは、コントローラ９００がポジティブボーラス（positive boluses）しか送達し得ないからであることは理解されるであろう。
【０３２５】
起動モジュール
再び図４９を参照すると、起動モジュール９０４は、閉ループモードの始めに「作動」または開始されることがわかる。起動モジュール９０４は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６への入力として使用される、最終目標グルコース値９４６を生成するように適宜構成される。起動モジュール９０４は、目標グルコース設定点値９４４（いくつかの実施形態では１２０ｍｇ／ｄＬに設定される）と共に、閉ループモードが開始するときに、またはそれに近い時刻に取得されたセンサーグルコース（ＳＧ）値９４０を処理して、最終目標グルコース値９４６を計算し、次いでこの値はＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６への入力として使用される。したがって、最終目標グルコース値９４６は、最終インスリン投与量９６２を計算するためにＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６に送信される。
【０３２６】
図５０Ｅは、インスリン注入デバイスに対する閉ループインスリン制御プロセス５１００の例示的な実施形態を示す流れ図である。プロセス５１００は、制御プロセス１０００と連動して実行され得る例示的な一実施形態を表す。より具体的には、プロセス５１００の一部または全部は、図４９に示されている起動モジュール９０４によって実行され得る。
【０３２７】
プロセス５１００は、インスリン注入デバイスの閉ループ動作モードを起動または開始することによって始まるものとしてよい（タスク５１０２）。この点で、タスク５１０２は、上で説明されている様式で閉ループ開始モジュール９０２によってトリガーされ得る。プロセス５１００は、使用者に対する一番最近のセンサーグルコース値、例えば、現在のサンプリング点について取得されたセンサーグルコース値を受信またはアクセスすることによって閉ループ動作モードの開始に応答する（タスク５１０４）。図４９を参照すると、一番最近のＳＧ値９４０は、タスク５１０４に利用されることがわかる。図４９に示されているように、起動モジュール９０４は、使用者に対する目標グルコース設定点値９４４を取得またはアクセスすることもできる。
【０３２８】
プロセス５１００は、一番最近のセンサーグルコース値（タスク５１０４で取得される）と目標グルコース設定点値との間の差を計算することによって継続する（タスク５１０６）。この差ＤｅｌｔａＧｌｕは、式ＤｅｌｔａＧｌｕ＝ＳＧ−Ｓｅｔｐｏｉｎｔに従って計算することができ、ここで、ＳＧは、一番最近のセンサーグルコース値であり、Ｓｅｔｐｏｉｎｔは、目標グルコース設定点値である（ＤｅｌｔａＧｌｕは、そうするのが望ましければより複雑な関係または式を使用して導くことも可能であることは理解されるであろう）。閉ループ動作モードの始めに、起動モジュール９０４は、以下の式５１によって示されているように、現在のＳＧ値９４０と目標グルコース設定点値９４４との間の差を計算する。
【数６７】
0006039016.tif 000069
式５１中、ＳＧは、一番最近のセンサーグルコース値であり、ｎは、現在のサンプリング点であり、Ｓｅｔｐｏｉｎｔは、使用者によって定義された目標グルコース設定点値であり、ｍは、閉ループオペレーションにおけるサンプリング時間である（ｍ＝１は、閉ループモードの開始を示し、ｍは、閉ループモードにおいてサンプルが受信される毎に増加する）。ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、ｍ＞１のときに、さらには式５２で記述される以下の状況において強制的にゼロにされる。言い換えると、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、最終目標グルコース値９４６の初期計算のみについて計算された差に等しい。対照的に、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、最終目標グルコース値９４６のその後のすべての計算についてはゼロに等しい。
【０３２９】
再び図５０Ｅを参照すると、プロセス５１００は、ＤｅｌｔａＧｌｕの初期値を最小閾値と比較する（クエリタスク５１０８）ことがわかる。最小閾値は、本明細書ではＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕと称される。ＤｅｌｔａＧｌｕの初期値（すなわち、計算された差）が、ＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕ以下である場合（クエリタスク５１０８の「いいえ」分岐）、プロセス５１００は、目標グルコース設定点値９４４から導かれる固定された最終目標グルコース値９４６に基づき、時間と共に変わる閉ループインスリン注入速度（図４９に示されている最終インスリン投与量９６２）を計算し、調整する（タスク５１１０）。言い換えると、起動モジュール９０４の出力は、この特定のシナリオについて定数値である。いくつかの実装では、固定された最終目標グルコース値は、目標グルコース設定点値９４４に等しい。他の実装では、固定された最終目標グルコース値は、目標グルコース設定点値９４４の関数であってもよい。
【０３３０】
本明細書で説明されている実施形態によれば、タスク５１１０は、適当なＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムに従って閉ループインスリン注入速度を調整する。この閉ループ制御は、閉ループ動作モードを終了するときになるまで進行しながら実行される（クエリタスク５１１２の「はい」分岐）。したがって、タスク５１１０は、閉ループモードがアクティブである間、必要に応じて最終インスリン投与量９６２を更新するためにそれぞれのサンプリング点について繰り返される。
【０３３１】
クエリタスク５１０８の「はい」分岐を参照すると、ＤｅｌｔａＧｌｕの初期値が、ＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕより大きい場合、プロセス５１００は、目標グルコース設定点値に向かって時間と共に徐々に減少する動的な最終目標グルコース値に基づき、時間と共に閉ループインスリン注入速度を計算し、調整する（タスク５１１４）ことがわかる。このアクションで、患者が、閉ループ動作モードの開始時のインスリン注入速度の著しい変化に付随する「バンプ」を受けないことが保証される。むしろ、プロセス５１００は、患者の実際のセンサーグルコース読み取り値と所望の目標グルコース設定点との間の差を企図する様式でインスリン注入速度を変化させる。
【０３３２】
本明細書で説明されている実施形態によれば、タスク５１１４は、適当なＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムに従って閉ループインスリン注入速度を調整する。この閉ループ制御は、閉ループ動作モードを終了するときになるまで進行しながら実行される（クエリタスク５１１６の「はい」分岐）。したがって、タスク５１１４は、閉ループモードがアクティブのままである間、必要に応じて最終インスリン投与量９６２を更新するためにそれぞれのサンプリング点について繰り返される。特に、動的な最終目標グルコース値は、最終的に、以下でさらに詳しく説明されているように、目標グルコース設定点値に等しい（または実質的に等しい）値に整定する。この整定時間は、典型的には、閉ループモードの開始後２時間程度で生じる。
【０３３３】
図５０Ｆは、インスリン注入デバイスに対する動的閉ループ起動プロセス５１５０の例示的な実施形態を示す流れ図である。プロセス５１５０は、動的な最終目標グルコース値に基づき閉ループインスリン注入速度を調整するための好適な一方法を表す。この点で、プロセス５１５０は、閉ループインスリン制御プロセス５１００のタスク５１１４および５１１６において実行することが可能である。
【０３３４】
プロセス５１５０は、それぞれのサンプリング点について最終目標グルコース値が生成されるという点で反復的である。この説明のために、変数ｎは、現在のサンプリング点を表す。したがって、プロセス５１５０の最初の反復について、ｎは、１などの初期値を割り当てられる（タスク５１５２）。式５１を参照して上で述べたように、プロセス５１５４は、ＤｅｌｔａＧｌｕの初期値を、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）＝ＳＧ（ｎ）−Ｓｅｔｐｏｉｎｔと計算する（タスク５１５４）。言い換えると、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、動的なグルコース設定点値の初期計算のみについて初期センサーグルコース値と目標グルコース設定点値との間の計算された差に等しい。そうでなければ、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、動的なグルコース設定点値のその後のすべての計算についてゼロに等しい（動的なグルコース設定点値の初期計算の後）。
【０３３５】
実際、したがって、起動モジュール９０４はＤｅｌｔａＧｌｕを、コントローラ９００で設定されている特定の閾値（ＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕと称される）未満である場合に強制的にゼロにする。以下の説明から明らかであるように、この様式でＤｅｌｔａＧｌｕを強制的にゼロにすると、その結果、固定された最終目標グルコース値に基づき最終インスリン投与量９６２が計算される（プロセス５１００のタスク５１１０を参照しつつ上で説明されているように）。そうでなければ、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、式５２に記述されているように、コントローラ９００で設定されている閾値より大きい場合にその値を保持する。
【数６８】
0006039016.tif 000070
ここで、ＤｅｌｔａＧｌｕは、上の式５１から計算された、現在のＳＧ値と定義済みの目標グルコース設定点値９４４との間の差であり、ＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕは、現在のＳＧ値９４０と目標グルコース設定点値９４４との間の許容可能な最小差（コントローラ９００において設定されている）である。プロセス５１５０の目的に関して、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）の初期値はＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕを超えると仮定されている。
【０３３６】
プロセス５１５０は、現在のサンプリング点について動的なグルコース設定点値（ＤｙｎＳＰ）を計算することによって継続することができる。この特定の実装について、ＤｙｎＳＰ（ｎ）は、離散化２次伝達関数モデルに従って計算される。より具体的には、ＤｙｎＳＰ（ｎ）は、式５３に記載されている式に従って計算される。
ＤｙｎＳＰ（ｎ）＝ｃｄ１・ＤｙｎＳＰ（ｎ−１）＋ｃｄ２・ＤｙｎＳＰ（ｎ−２）＋ｃｎ０・ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）＋ｃｎ１・ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ−１）    （式５３）
ここで、ＤｙｎＳＰは、動的な設定点値であり、ｎは、現在のサンプリング点であり、ｎ−１は、最後のサンプリング点であり、ｎ−２は、最後から２番目のサンプリング点である。この例では、ＤｙｎＳＰ（ｎ−１）は、動的なグルコース設定点値の初期計算について（すなわち、プロセス５１５０の最初の反復で）ゼロに等しい。同様に、ＤｙｎＳＰ（ｎ−２）は、動的なグルコース設定点値の初期計算についてゼロに等しく、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ−１）は、動的なグルコース設定点値の初期計算についてゼロに等しい。
【０３３７】
パラメータｃｄ１、ｃｄ２、ｃｎ０、およびｃｎ１は、離散化２次伝達関数モデルの係数である。パラメータｃｄ１、ｃｄ２、およびｃｎ１のそれぞれは、以下で示されているように、離散化２次伝達関数モデルの２つの時定数（τｓｐ１およびτｓｐ２）に基づき計算される。
【数６９】
0006039016.tif 000071
ただし、
ａｘｘ１＝１／τｓｐ１
ａｘｘ２＝１／τｓｐ２
ｅａｘｘ１＝ｅ−ａｘｘ１・Ｔｓ
ｅａｘｘ２＝ｅ−ａｘｘ２・Ｔｓ
ｄａｘｘ２１＝ａｘｘ２−ａｘｘ１
上記の式において、Ｔｓはサンプリング間隔（分）を示し、τｓｐ１およびτｓｐ２は、設定点モデルの時定数である。さらに、ａｘｘ１は、時定数τｓｐ１の逆数であり、ａｘｘ２は、時定数τｓｐ２の逆数であり、ｅａｘｘ１は、τｓｐ１に対する指数関数的減衰係数であり、ｅａｘｘ２は、τｓｐ２に対する指数関数的減衰係数であり、ｄａｘｘ２１は、τｓｐ１およびτｓｐ２の逆数の間の差である。
【０３３８】
これらの係数の値は、そうするのが望ましければ、時間と共に変わるＤｙｎＳＰの軌跡特性を定義するために調整することも可能である。この点で、これらの係数の値は、減衰時系列を変える、減衰軌跡曲線の形状を変える、または同様のことのために、必要に応じて変更することが可能である。
【０３３９】
再び図５０Ｆを参照すると、プロセス５１５０は、動的なグルコース設定点値（式５３で計算された）を目標グルコース設定点値に加えることによって、現在のサンプリング点における動的な最終目標グルコース値ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）を計算することがわかる。この点で、ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）は、式５４に記載されている式に従って計算される。
ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）＝Ｓｅｔｐｏｉｎｔ＋ＤｙｎＳＰ（ｎ）    （式５４）
特に、ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）は、図４９に示されている最終目標グルコース値９４６に対応し、Ｓｅｔｐｏｉｎｔは、図４９に示されている目標グルコース設定点値９４４に対応する。
【０３４０】
閉ループ動作モードの終わりで（クエリタスク５１６０の「はい」分岐）、プロセス５１５０は終了する。閉ループ動作モードがアクティブのままである場合（クエリタスク５１６０の「いいえ」分岐）、変数ｎが、１などの適切な量だけ増分される（タスク５１６２）。上で述べたように、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）は、第１の反復以外のプロセス５１５０のすべての反復について強制的にゼロにされる。したがって、プロセス５１５０は、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）をゼロに設定し（タスク５１６４）、その後、タスク５１５６に戻り、動的なグルコース設定点値の次の値を計算する。再び式５３を参照すると、ＤｙｎＳＰの現在値、すなわちＤｙｎＳＰ（ｎ）は、ＤｙｎＳＰの２つの前の値から計算されることがわかる。さらに、式５３の結果、時間と共にＤｙｎＳＰの２次減衰が生じ、それにより、ＤｙｎＳＰはゼロに効果的に近づき、その後、動的な最終目標グルコース値は、最終的に、目標グルコース設定点値を近似する（式５４を参照）。
【０３４１】
再び式５３を参照すると、ＤｙｎＳＰは、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）が強制的にゼロにされる場合に初期反復についてゼロとなる（これはＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）が最小閾値以下である場合に生じる）。さらに、ＤｙｎＳＰは、ＤｅｌｔａＧｌｕ（ｎ）がその後の反復について強制的にゼロにされるので、またＤｙｎＳＰの履歴値（すなわち、ＤｙｎＳＰ（ｎ−１）およびＤｙｎＳＰ（ｎ−２））もゼロになるので、その後のすべての反復についてゼロとなる。したがって、ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）は、クエリタスク５１０８の「いいえ」分岐を辿るときにすべてのサンプリング点についてＳｅｔｐｏｉｎｔに等しくなる（図５０Ｅを参照）。
【０３４２】
特定の実装において、起動モジュール９０４に対する上で述べられているパラメータのいくつかは、固定することができる。この点で、以下の値は、例示的な一実施形態において利用され得る。これらの値は、ここでは、例示することを目的として与えられていること、また起動モジュール９０４の実装は、そうするのが望ましければ異なる値を利用し得ることは理解されるであろう。
Ｓｅｔｐｏｉｎｔ＝１２０ｍｇ／ｄＬ
ＭｉｎＤｅｌｔａＧｌｕ＝３０ｍｇ／ｄＬ（公称）、０ｍｇ／ｄＬ（下限）、６００ｍｇ／ｄＬ（上限）
τｓｐ１＝２５分（公称）、０．１分（下限）、２５０分（上限）
τｓｐ２＝３０分（公称）、０．１分（下限）、２５０分（上限）
【０３４３】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、現在および過去のセンサーグルコース値９４０、センサーＩｓｉｇ値９５０、センサーグルコース値の変化率、センサー較正係数９５２、最終目標グルコース値９４６、目標グルコース設定点値９４４、インスリン上限９５９などのインスリン限度、および正常血糖を達成するために送達されるインスリン９５４に基づき現在のインスリン投与量９５８を計算する。いくつかの実施形態において、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、その入力を５分おきに受け取り、したがって、インスリンフィードバック成分の計算では、コントローラ９００によって入力データが受け取られる頻度を考慮する。
【０３４４】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、式５５に従って現在のインスリン投与量９５８を計算する。
ｕ（ｎ）＝Ｐ（ｎ）＋Ｉ（ｎ）＋Ｄ（ｎ）−γ１ＩＳＣ−γ２ＩＰ−γ３ＩＥＦＦ  （式５５）
ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）≡ｕ（ｎ）であることに留意されたい。式５５において、インスリン注入速度ｕ（ｎ）は、図４９に示されている現在のインスリン投与量９５８を表す。式５５、Ｐ（ｎ）、Ｉ（ｎ）、およびＤ（ｎ）は、それぞれ、ＰＩＤコントローラの比例、積分、および微分成分である。インスリンフィードバック成分は、残りの項に対応する。変数γ１、γ２、およびγ３は、調節係数を表す。いくつかの実施形態によれば、γ１＝０．６４９３５、γ２＝０．３４１２８、およびγ３＝０．００９３６６７であるが、他の値も使用することができる。パラメータＩＳＣ（ｎ）、ＩＰ（ｎ）、およびＩＥＦＦ（ｎ）は、それぞれ、皮下、血漿、および有効部位コンパートメントに対応するインスリン薬物動態モデルの状態に対応する。したがって、送達されるインスリンの量は、異なるコンパートメント内の予測されるインスリン濃度に比例して低減される。
【０３４５】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって使用される制御アルゴリズムの例示的な実装は、離散（サンプリングされる）時間で実装される。使用される表記中、ｎは、現在の時間ステップであり、ただし＝ｎＴｓであり、ｔは、サンプリング期間Ｔｓを使用しているときの連続時間（分）である。
【０３４６】
比例成分Ｐ（ｎ）は、以下のように計算される。
Ｐ（ｎ）＝Ｋｐ［ＳＧ（ｎ）−ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）］        （式５６）
ここで、Ｋｐは、コントローラの総ゲイン（（ユニット／時）／（ｍｇ／ｄＬ））であり、ＳＧ（ｎ）は、現在のセンサーグルコースであり、ｎは、現在のサンプリング点を示し、ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）は、式５４から計算された最終目標グルコース設定点である。Ｋｐは、患者特有の値であり、したがってＫｐの実際の値は、人によって異なることは理解されるであろう。範囲は、患者に応じて変化し得るけれども、ほとんどの典型的なシナリオでは、Ｋｐの値は０．００８から０．２００の範囲内にあるものとしてよい。
【０３４７】
積分成分Ｉ（ｎ）は、以下のように計算できる。
【数７０】
0006039016.tif 000072
ここで、Ｉ（ｎ−１）は、前のサンプリング点からの積分成分であり、ｎは、現在のサンプリング点を示し、ｎ−１は、前のサンプリング点を示し、Ｋｐは、コントローラの総ゲインであり、Ｔｓは、サンプリング期間であり、Ｔ１は、積分時定数であり、ＳＧ（ｎ）は、現在のセンサーグルコースであり、ＦｉｎａｌＴａｒｇｅｔ（ｎ）は、式５４から計算された最終目標グルコース設定点である。
【０３４８】
微分成分Ｄ（ｎ）は、以下のように計算できる。
Ｄ（ｎ）＝Ｋｐ×ＴＤ×ｄＳＧｄｔ（ｎ）    （式５８）
ここで、Ｋｐは、コントローラの総ゲインであり、ＴＤは、微分時定数であり、ｄＳＧｄｔ（ｎ）は、センサーグルコース値の微分（プレフィルターで雑音を除去）であり、ｎは、現在のサンプリング点を示す。
【０３４９】
コントローラ９００に対して設定（調節）される必要のあるパラメータは、ＫＰ、τＩ、およびτＤである（式５６、５７、および５８を参照）。最初の３つのＰＩＤパラメータについて、これらは、以下で述べている前の研究に従って計算される（これらの前の手法を取った結果、コントローラの性能が改善された）。公称（すなわち、インスリンフィードバックのない場合の）コントローラのゲインＫＰ０は、式５９に示されているように、被験者の一日総インスリン投与量ＩＴＤＤ（ユニット／日）に基づき計算される。
【数７１】
0006039016.tif 000073
ここで、ＫＰ０は、デフォルトのコントローラのゲインであり、ＩＴＤＤは、被験者の一日総インスリン投与量（ユニット／日）である。
【０３５０】
インスリンフィードバックの目的は、コントローラ９００がより多くのインスリンを前もって（例えば、食事障害の開始時に）送達するが、インスリンの過剰注入を防ぐことを可能にすることであり、これはボーラスの積み重ねを防ぐために既存のインスリンポンプで使用されるボーラス推定量計算と似た様式である。したがって、インスリンフィードバックが使用される場合、コントローラのゲインＫＰは、定常状態において（すなわち、基礎送達条件において）、インスリン送達システムが正常な場合と同じ量のインスリンを送達するように調整され得る。これは、以下に示されているように、公称のコントローラのゲインＫＰ０（インスリンフィードバックなしについて計算される）に（１＋γ１＋γ２＋γ３）を乗ずることによって達成される。
ＫＰ＝ＫＰｆａｃｔｏｒ・ＫＰ０・（１＋γ１＋γ２＋γ３）              （式６０）
ここで、ＫＰは、コントローラの総ゲインであり、ＫＰｆａｃｔｏｒは、ＫＰに対するゲイン係数であり、ＫＰ０は、デフォルトのコントローラのゲインであり、γ１（０．６４９３５）は、皮下インスリン濃度に対する調節係数であり、γ２（０．３４１２８）は、血漿インスリン濃度に対する調節係数であり、γ３（０．００９３６６７）は、有効インスリン濃度に対する調節係数である。
【０３５１】
積分成分Ｉ（ｎ）は、積分飽和問題を解消するために飽和防止機能および飽和制約も設けられる。これは、以下の式で示されているように積分クリップ値（積分成分に対する上限ＩＣｌｉｐ）を計算することによって達成される。
【数７２】
0006039016.tif 000074
Ｉｍａｘ（ｎ）＝Ｉｍａｘｆａｃｔｏｒ×Ｂａｓａｌ×（１＋γ１＋γ２＋γ３）    （式６１ａ）
ここでＩｍａｘｆａｃｔｏｒは、Ｉｍａｘに対するゲイン係数であり、Ｂａｓａｌは、被験者の夜間基礎速度である。これらの式により、ＩＣｌｉｐは、センサーグルコース値が閾値上限（ＵｎｗｉｎｄＨｉｇｈ）より高いときにＩｍａｘ（定数値である）に等しくなる。いくつかの実施形態において、Ｉｍａｘの値（ユニット／時単位で表される）は、約１５に達し得る。典型的な場合において、Ｉｍａｘは、５．０のデフォルト値を有することができる。センサーグルコース値が、閾値上限と閾値下限（ＵｎｗｉｎｄＬｏｗ）との間にある場合、ＩＣｌｉｐはＩｒａｍｐ（ｎ）に等しくなり、これは式６２に示されているように計算される。
【数７３】
0006039016.tif 000075
ここで、Ｋｐは、コントローラの総ゲインであり、ＳＧ（ｎ）は、現在のセンサーグルコースであり、ＵｎｗｉｎｄＬｏｗは、センサーグルコース閾値下限であり、ＵｎｗｉｎｄＨｉｇｈは、センサーグルコース閾値上限であり、Ｉｍａｘは、定数値であり、Ｓｅｔｐｏｉｎｔ（ｎ）は、使用者定義の目標グルコース設定点である。
【０３５２】
最後に、センサーグルコースが、ＵｎｗｉｎｄＬｏｗ閾値より低い場合、ＩＣｌｉｐは、式６１によって計算され得る、Ｉｌｏｗ（ｎ）の値を取る。
Ｉｌｏｗ（ｎ）＝Ｋｐ［Ｓｅｔｐｏｉｎｔ（ｎ）−Ｕｎｗｉｎｄｌｏｗ］    （式６３）
ここで、Ｋｐは、コントローラの総ゲインであり、Ｓｅｔｐｏｉｎｔは、使用者によって定義された目標グルコースであり、ＵｎｗｉｎｄＬｏｗは、センサーグルコース閾値下限である。
【０３５３】
図５１は、一例によるＩＣｌｉｐ（ユニット／時）対センサーグルコースレベル（ｍｇ／ｄＬ）のグラフである。図５１は、この特定の例に対するＩｍａｘ、Ｉｌｏｗ、ＵｎｗｉｎｄＬｏｗ、およびＵｎｗｉｎｄＨｉｇｈの間の関係を示している。
【０３５４】
式５７で計算されるような積分成分Ｉ（ｎ）は、式６４に示されているようなＩＣｌｉｐ値以下でなければならない。
【数７４】
0006039016.tif 000076
【０３５５】
インスリンフィードバック成分は、残りの項に対応する。上で述べたように、この特定の例については、γ１＝０．６４９３５、γ２＝０．３４１２８、およびγ３＝０．００９３６６７（調節係数）であるが、パラメータＩＳＣ（ｎ）、ＩＰ（ｎ）、およびＩＥＦＦ（ｎ）は、それぞれ、皮下、血漿、および有効部位コンパートメントに対応するインスリン薬物動態モデルの状態に対応する。したがって、送達されるインスリンの量は、異なるコンパートメント内の予測されるインスリン濃度に比例して低減される。
【０３５６】
インスリン薬物動態（インスリンＰＫ）を記述するモデルは、以下の式によって与えられる。
ＩＳＣ（ｎ）＝α１１×ＩＳＣ（ｎ−１）＋β１×ＩＤ（ｎ）    （式６５）
ただし、
【数７５】
0006039016.tif 000077
【数７６】
0006039016.tif 000078
ここで、Ｔｓは、サンプリング時間（この例では５分）であり、τｓは、分単位の推定された皮下インスリンレベルの時定数（この例では５０分に設定される）である。
ＩＰ（ｎ）＝α２１×ＩＳＣ（ｎ−１）＋α２２×ＩＰ（ｎ−１）＋β２×ＩＤ（ｎ）    （式６５ｃ）
ただし、
【数７７】
0006039016.tif 000079
【数７８】
0006039016.tif 000080
【数７９】
0006039016.tif 000081
ここで、Ｔｓは、サンプリング時間であり、この例では５分であり、τｓは、分単位の推定された皮下インスリンレベルの時定数であり、この例では５０に設定され、τｐは、分単位の推定された血漿インスリンレベルの時定数であり、この例では７０に設定される。
ＩＥＦＦ（ｎ）＝α３１×ＩＳＣ（ｎ−１）＋α３２×ＩＰ（ｎ−１）＋α３３×ＩＥＦＦ（ｎ−１）＋β３×ＩＤ（ｎ）    （式６６）
式６６について、
【数８０】
0006039016.tif 000082
【数８１】
0006039016.tif 000083
【数８２】
0006039016.tif 000084
【数８３】
0006039016.tif 000085
ここで、Ｔｓは、サンプリング時間であり、この例では５分であり、τｓは、分単位の推定された皮下インスリンレベルの時定数であり、この例では５０に設定され、τｐは、分単位の推定された血漿インスリンレベルの時定数であり、この例では７０に設定され、τｅは、分単位の推定された間質インスリンレベルの時定数であり、この例では５５に設定される。
【０３５７】
ＩＤ（ｎ）は、計算され、投与されるインスリン注入である。
表記（ｎ−１）は、前の時間ステップにおける値を示す。
ＩＳＣは、皮下インスリンモデル推定／予測である。
ＩＰは、血漿インスリンモデル推定／予測である。
ＩＥＦＦは、有効部位インスリンモデル推定／予測である。
【０３５８】
この特定の例について、インスリンＰＫモデルパラメータα１１、α２１、α２２、α３１、α３２、α３３、β１、β２、およびβ３  は、０．９８０２、０．０１４０４３、０．９８５８２、０．０００１２７、０．０１７８８９、０．９８１９８、１．１８８１、０．００８４７４１、および０．００００５にそれぞれ設定される。これらの値は、実証的研究および調査の一部としてインスリンについてＰＫ−ＰＤデータから計算された。ここで提示されている特定の値が好適な値の可能な１つのセットを反映しているに過ぎないこと、およびこれらの値のうちの１つ以上が特定の実施形態に適切であるように調整され得ることは理解されるであろう。
【０３５９】
上で述べたように、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６を構成し、および／または動作させるために、前の研究を活用することができる。第１の研究（研究１、パンテレオンら、２００６）では、８頭の糖尿病犬に関する研究におけるコントローラのゲインを変更する効果を考察した。公称ゲインは、１つの実験についてインスリンの一日総用量に基づき計算され、再現実験では、この公称ゲインは５０％増減した。６時間の食後期間におけるインスリン送達は、ゲインの増加と共に増加する傾向があったが、これは統計的有意性を達成しなかった。これは、フィードバックに起因するもので、グルコースレベルが低下すると送達されるインスリンも減った。本質的に、ゲインが高ければ高いほど、早い段階でより多くのインスリンを与える傾向があり（かなりよいグルコース調節を行う）、後で注入を減らすが、ゲインが低ければ低いほど、グルコースレベルが目標値より著しく高いままとなることに起因して、長期間にわたりインスリン注入を基礎値より高く維持する傾向が有していた。コントローラのゲインは、積分および微分項を含む、ＰＩＤアルゴリズムのコンポーネントのすべてに影響を及ぼすことに留意されたい。
【０３６０】
第２の研究（研究２、シュタイルら、２００６）では、ＰＩＤコントローラを１０人のヒト被験者に適用した。この研究では、公称のコントローラのゲインは、本明細書で提案されているものよりも約４２％高く、積分時定数は同じであるが（したがって、より高い積分応答でもある）、わずかに低い微分時定数（昼間または夜間応答の代わりに、立上がりまたは立下がり血糖に関して定義される）であった。ここで提示されている提案実施形態において、夜間微分時定数は、研究２で使用されたものに比べてわずかに低いだけである。
【０３６１】
第３の研究（研究３、ワインジマーら、２００８）では、ＰＩＤコントローラを１７人のヒト被験者に適用した。８人の被験者のサブセットについて、食事前ボーラスを与えず、残り９人の被験者では、標準食事ボーラスの約５０％を食事の約１５分前に与えた。コントローラの調節は、本明細書で提案されているものと同じであった。両方の場合において、性能は許容可能な範囲であり、食事前ボーラスは食後ピークグルコース変動を下げるのに役立った。標準ポンプ療法を使用する在宅治療と比較した場合、両方の閉ループアルゴリズムが優れており、１８０ｍｇ／ｄｌより高くい場合及び７０ｍｇ／ｄｌより低い場合の両方のグルコース変動を低減した。
【０３６２】
研究３の観察結果の１つは、食事関係のインスリン注入は食事から少なくとも４時間経過して食事前レベルより高く持続したことである。この結果から、すでに送達されているインスリンを補償するために使用される、アルゴリズムにインスリンフィードバックが導入されたが、それと同時に、必要な場合に、食事の開始時により積極的なアクションを許容する。
【０３６３】
特定の実装において、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６に対する上で述べられているパラメータのいくつかは、固定することができる。この点で、以下の値は、例示的な一実施形態において利用され得る。これらの値は、ここでは、例示することを目的として与えられていること、またＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６の実装は、そうするのが望ましければ異なる値を利用し得ることは理解されるであろう。
γ１＝０．６４９３５
γ２＝０．３４１２８
γ３＝０．００９３６６７
α１１＝０．９０４８３７４１８０３５９６
α２１＝０．０６５５６３４０４１７０１５８
α２２＝０．９３１０６２７７９７０４０２３
α３１＝０．００２９７４９５０４２９６３５７１
α３２＝０．０８３８２２９６２６３４８８２
α３３＝０．０８３８２２９６２６３４８８２
β１＝５．７０９７５４９１７８４２４３
β２＝０．２０２４２８９６７５４９１５３
β３＝０．２０２４２８９６７５４９１５３
【０３６４】
上で述べたＰＩＤパラメータ（ＫＰ、τＩ、およびτＤ）は、変更することが予想されていないが、変更するとグルコース変動の応答を改善するのであれば調整することが望ましい場合がある。これらのＰＩＤパラメータに対する公称値は、例示的な許容可能な範囲と共に、表２に示されている。
【表２】
0006039016.tif 000086
【０３６５】
コントローラのゲインＫＰ０に対する下限は、これを公称値から９５％だけ下げ、その結果、コントローラ９００の全体的な攻撃的応答が下がり、またその結果、同じグルコースレベルおよび動向について送達されるインスリンが減る。この上限により、このゲインを公称値から最大２０倍まで高められる。この結果、より多くのインスリンが与えられることになるけれども、これは、常に、実際のグルコースレベルに関するものであり、急速に血糖を下げる、その微分は、血糖値の上昇があるとしても、結果として、微分成分に起因してインスリンの送達の減少を引き起こす。
【０３６６】
積分時定数τＩは、所望のグルコース目標値からの血糖の逸脱がどれだけ速く蓄積するかを決定する。値が高ければ高いほど、結果として、目標値からのグルコースの持続的逸脱に対応する応答は遅くなる。最後に、微分時定数τＤは、ゼロになるまで安全に減少させることができ、低ければ低いほど、送達されるインスリンは少なくなる。５００分の上限を超えてかなり高いと、コントローラは、センサーグルコースの変化率のわずかな変化にも敏感になり、必ずしも危険ではないとしても、全体的性能に関して望ましくない。
【０３６７】
インスリン限度
図４９を参照しつつすでに述べたように、インスリン限度モジュール９０８は、閉ループインスリン注入速度に上限を課し、この上限は、必要に応じて生成される（例えば、それぞれの閉ループ動作期間の始めに、２４時間毎に１回、１日２回、または同様の頻度で）。図５１Ａは、コントローラ９００の一部５２００の概略を示すブロック図であり、図５１Ａは、インスリン限度モジュール９０８の例示的な一実施形態をより詳しく示している。ここで説明されている例示的な実施形態について、上限は、閉ループオペレーションのそれぞれの期間について１回計算される。閉ループモードで（またはもっぱら閉ループモードで）頻繁に動作するシステムでは、上限は、１日１回、または所望のスケジュールに従って、計算され得る。
【０３６８】
インスリン限度モジュール９０８の図示されている実施形態は、少なくとも、入力として、使用者／患者に関連する空腹時食血糖値５２０２、使用者／患者に関連する一日総インスリン値５２０４、および使用者／患者に関連する空腹時インスリン送達データ５２０６を受信する。この入力データの一部または全部は、インスリン送達システム１４（図１を参照）、トランスレータデバイス、モニターデバイス、または閉ループシステム内の任意のデバイスによって直接的にまたは間接的に提供され得る。インスリン限度９５９は、インスリン限度モジュール９０８の出力と考えることができ、これはインスリン限度９５９をＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６に供給する。
【０３６９】
インスリン限度モジュール９０８のオペレーションについて、図５１Ａおよび図５１Ｂを参照しつつ説明することにするが、この図は閉ループインスリン限度プロセス５２５０の例示的な一実施形態を示す流れ図である。プロセス５２５０は、閉ループ動作モードを起動した後に実行される（タスク５２５２）。好ましい実装では、プロセス５２５０の第１の反復は、閉ループモードで初期サンプリング点について実行される。したがって、プロセス５２５０は、空腹時食血糖値５２０２、一日総インスリン（ＴＤＩ）値５２０４、および閉ループオペレーションの期間に使用される空腹時インスリン送達データ５２０６を受信し、アクセスし、または計算することができる（タスク５２５４）。
【０３７０】
空腹時食血糖値５２０２は、断食の期間後に取られる血糖の患者特有の尺度を示す。例えば、空腹時食血糖値５２０２は、患者が目覚めた後の午前中に取得された１つ以上の血糖測定値に基づくものとすることが可能である（夜間に食物を摂取していないなどを仮定する）。実際、空腹時食血糖値５２０２は、連続的グルコースセンサー、血液サンプルデバイス−指先採血測定デバイスなど、またはこれらの組合せから取得され得る。もちろん、患者の実際の断食血糖は、１日毎に、毎週、または同様の間隔で変化し得る。したがって、タスク５２５４で取得された現在の空腹時食血糖値５２０２は、平均値、中央値、または少なくともいくつかの履歴的患者データに基づき計算され得る統計値であってよい。空腹時食血糖値５２０２は、プロセス５２５０が実行されると必ず瞬時に（履歴データに基づき）計算することが可能であるか、または空腹時食血糖値５２０５は所望のスケジュールに従って事前計算され、格納されることが可能であり、これによりタスク５２５４で事前計算された値にアクセスできる。空腹時食血糖値５２０２が取得されるか、または導かれる様式に関係なく、特定の値は好ましくは閉ループオペレーションの期間に一定のままである。
【０３７１】
ＴＤＩ値５２０４は、指定された２４時間の期間にわたって、患者に送達されるインスリンの量を示す。人に送達されるインスリンの量は、１日毎に、さまざまな要因に応じて変化する。したがって、タスク５２５４で取得されたＴＤＩ値５２０４は、平均値、中央値、または少なくともいくつかの履歴的患者データに基づき計算され得る統計値であってよい。いくつかの実施形態において、例えば、ＴＤＩ値５２０４は、最後の５日間に基づく移動平均として計算され、インスリン送達情報は、インスリン注入デバイスによって記録され、提供される。実際、ＴＤＩ値５２０４は、プロセス５２５０が実行されると必ず瞬時に（履歴データに基づき）計算することが可能であるか、またはＴＤＩ値５２０４は所望のスケジュールに従って事前計算され、格納されることが可能であり、これによりタスク５２５４で事前計算された値にアクセスできる。ＴＤＩ値５２０４が取得されるか、または導かれる様式に関係なく、特定の値は好ましくは閉ループオペレーションの期間に一定のままである。
【０３７２】
この実装について、空腹時インスリン送達データ５２０６は、空腹時食血糖値５２０２に対応する時間に先行する断食期間などの、指定された断食期間に使用者に送達されるインスリンの量を示す。この点で、空腹時食血糖値５２０２が、所定の１０時間の時間窓について取得された場合、空腹時インスリン送達データ５２０６は、同じ１０時間の時間窓にも対応する。したがって、空腹時インスリン送達データ５２０６は、この様式で空腹時食血糖値に相関する。いくつかの実施形態において、空腹時インスリン送達データ５２０６は、それぞれのインスリン送達オペレーション（指定された断食期間に行われた）に関する情報を含む。この文脈において、空腹時インスリン送達データ５２０６は、限定はしないが、インスリンの量（ユニット）、インスリン送達速度（ユニット／時単位）、タイムスタンプデータ、および注目するそれぞれのインスリン送達オペレーションに対する他のデータを含み得る。したがって、空腹時インスリン送達データ５２０６は、単純な蓄積されたインスリンの全体積または量ではなく、断食期間中のインスリン送達に関連するタイミング情報を含む。
【０３７３】
図５１Ｂを再び参照すると、プロセス５２５０は、使用者に対する最大インスリン注入速度を計算することによって継続する（タスク５２５６）ことがわかる。この特定の実施形態について、最大インスリン注入速度は、空腹時食血糖値５２０２、ＴＤＩ値５２０４、およびタスク５２５４で取得された空腹時インスリン送達データ５２０６から計算される。この例によれば、計算された最大インスリン注入速度は、閉ループオペレーションの期間中、その全体にわたって適用可能である。したがって、最大インスリン注入速度は、閉ループモードにおいて現在のインスリン投与量９５８（図４９を参照）に上限を課すために閉ループ動作モードの開始時に（またはその前に）計算され得る。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、最大インスリン注入速度Ｕｍａｘは、以下の式（式６７）に従って計算される。
【数８４】
0006039016.tif 000087
ここで、Ｕｍａｘは、ＢＧＬＢＬを上限とする最大インスリン注入速度（ユニット／時で表される）であり（以下の式６７ａを参照）、Ｉｂａｓａｌ，０は、患者の断食血糖をＦＢＧ０に等しい値にする推定基礎速度（ユニット／時で表される）である。そのため、Ｉｂａｓａｌ，０は、理論上患者について取得される空腹時食血糖値５２０２をもたらす基礎速度である（図５１Ａを参照）。この文脈では、ＦＢＧ０は、ｍｇ／ｄＬで表される、空腹時食血糖値５２０２を表し、ＢＧＬＢＬ（ｍｇ／ｄＬで表される）は、Ｕｍａｘに達したときのバッファ下限（lower buffer limit）血糖であり、ＫＩは、以下の式６８によって計算されるようなインスリンゲイン値である。
ＢＧＬＢＬ＝Ｓｅｔｐｏｉｎｔ−ＩＬＢ                              （式６７ａ）
ここで、ＢＧＬＢＬ（ｍｇ／ｄＬ）は、Ｕｍａｘにおけるインスリン注入デバイスのオペレーションに対応する血糖下限であり、Ｓｅｔｐｏｉｎｔは、使用者によって定義されている目標グルコース設定点値９４４（図４９）であり、ＩＬＢは、システムがより高いインスリン必要量を扱えるように追加のバッファとして許容する量（ｍｇ／ｄＬ単位）である、インスリン限度バッファである。例えば、ＩＬＢが５０であれば、システムは、追加のインスリンを送達してＳｅｔｐｏｉｎｔから５０ｍｇ／ｄＬだけ下げることができる。本明細書に提示されている非限定的な一例によれば、Ｓｅｔｐｏｉｎｔ＝１２０ｍｇ／ｄＬであり、したがって、ＢＧＬＢＬ＝１２０−５０＝７０ｍｇ／ｄＬとなる。ＢＧＬＢＬの他の値も、そうするのが望ましければ利用することが可能であることは理解されるであろう。実際、ＢＧＬＢＬの値は、最大インスリン注入速度を計算するために予め決定され定数として与えられる。言い換えると、式６７ａによって示されている計算は、プロセス５２５０では実行される必要がない。
【数８５】
0006039016.tif 000088
ここで、ＫＩは、インスリンゲインであり、ＩＳは、ｍｇ／ｄＬ／Ｕで表される、使用者に対するインスリン感受性値である。この特定の実施形態について、ＫＩは、ＩＳ＝１８００／ＴＤＩ（ただし、ＴＤＩはＴＤＩ値５２０４である）として「１８００ルール」によって推定される。したがって、ＩＳおよびＫＩは、使用者について取得されたＴＤＩ値５２０４から導かれる。典型的な一実装において、Ｕｍａｘの値は、患者毎に計算され、Ｕｍａｘに対する典型的な範囲は、０．５から３．０ユニット／時である。
【０３７５】
再び図５１Ａおよび図５１Ｂを参照すると、プロセス５２５０は、閉ループオペレーションの期間中に現在のサンプリング点について計算された閉ループインスリン注入速度を受信するか、取得するか、またはアクセスすること（タスク５２５８）によって継続する。プロセス５２５０は、閉ループインスリン注入速度（ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュールによって計算されるような）を計算された最大インスリン注入速度と比較する（クエリタスク５２６０）。取得された閉ループインスリン注入速度が、Ｕｍａｘより大きい場合（クエリタスク５２６０の「はい」分岐）、コントローラは、取得された閉ループインスリン注入速度より小さい異なる閉ループインスリン注入速度を使用する。このシナリオについて、いくつかの実施形態により、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、計算されたインスリン限度９５９を現在のインスリン投与量９５８として使用する（タスク５２６２）。この点で、現在のインスリン投与量９５８は、以下の式６９で示されているように最大インスリン限度９５９（Ｕｍａｘ）を超えないように制限される。
【数８６】
0006039016.tif 000089
【０３７６】
ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６を参照しつつすでに説明されているように、インスリン投与量ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）は、比例成分、積分成分、および微分成分を考慮するＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムに従って計算される。プロセス５２５０は、インスリン注入速度が制限される場合に積分成分の飽和を抑制または防止するように適宜設計される。この点で、プロセス５２５０は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって計算された閉ループインスリン注入速度が計算されたインスリン限度９５９より大きい場合に積分飽和防止スキームを開始する（タスク５２６４）ことができる。この例示的な実施形態について、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの比例および微分成分の継続的更新を許しながら積分成分を効果的に凍結することによってインスリン限度９５９の適用に応答する。
【０３７７】
したがって、インスリン限度９５９がアクティブである場合、ＰＩＤアルゴリズムの積分成分は、前の値に凍結される。この機能は、積分飽和の防止を補助するために使用され得る。この情報は、ここで示されているように、次のＰＩＤ計算中に使用するためＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって使用される。
【数８７】
0006039016.tif 000090
式７０において、Ｉ（ｎ）は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの積分成分の現在値を表す。積分飽和スキームは、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの比例および微分成分を、他の場合には積分成分に関連するであろう誤差を蓄積しない様式でＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）を動的に調整するためにアクティブのままにすることができる。
【０３７８】
再び図５１Ｂを参照すると、プロセス５２５０は、計算された閉ループインスリン注入速度を、計算された速度がＵｍａｘ以下である場合に現在のインスリン投与量９５８として使用する（タスク５２６６）。上記の式６９は、このシナリオも反映し、ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）の取得された値は、調整または制限することなく提供される。したがって、取得された閉ループインスリン注入速度が、Ｕｍａｘ以下である場合、プロセス５２５０は、積分飽和防止スキームを、もし現在アクティブであれば終了し、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御アルゴリズムの積分成分の凍結を解除する（タスク５２６８）。タスク５２６８は、積分成分がＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）の進行中の計算に関して考慮されるようにＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって実行され得る。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、Ｕｍａｘは、閉ループオペレーションのそれぞれの期間について１回計算される。したがって、閉ループオペレーションの現在の期間に対する次のサンプリング点に到達している場合（クエリタスク５２７０の「はい」分岐）、プロセス５２５０は、タスク５２５８に戻り、次の閉ループインスリン注入速度（Ｕｍａｘのすでに計算されている値によって制限される必要がある場合もない場合もある）を計算し、上で説明されているように進行する。閉ループ動作モードが終了している場合、プロセス５２５０は、閉ループオペレーションの次の期間の始めにリスタートできるように終了する。
【０３８０】
ＩＯＢ補償モジュール
図５２は、ＩＯＢ補償モジュール９１０の好適な一実施形態の概略をさらに詳しく示すブロック図である。上で簡単に述べたように、ＩＯＢ補償モジュール９１０は、最終インスリン投与量９６２（すなわち、インスリン注入デバイスによって使用される最終調整済み注入速度）を生成するために必要に応じて現在のインスリン投与量９５８（すなわち、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって規定されるインスリン注入速度）を調整する。ＩＯＢ補償モジュール９１０は、最終インスリン投与量９６２の現在値を計算することを目的として、および／または最終インスリン投与量９６２の将来の値を計算することを目的として、基礎速度データ９９０および送達される手動ボーラス９６０に関係する情報を入力として受信することもできる。基礎速度データ９９０は、使用者に送達されているインスリンの現在の基礎速度を示し、送達される手動ボーラス９６０は、それぞれのボーラスの送達日時に対応するタイムスタンプデータと共に、使用者に投与されるそれぞれのボーラスに対する量を示し得る。この点で、送達される手動ボーラス９６０は、過去に送達されたボーラスの数についての情報を含むものとしてよく、送達される手動ボーラス９６０は、いずれは送達されるそれぞれのボーラスに応答して必要に応じて更新され得る。さらに、基礎速度は、（システムによって自動的に、使用者、介護人などによって）必要とされるか、または望まれる場合に動的に調整することも可能である。
【０３８１】
送達される手動ボーラス９６０は、ボーラス履歴９９２として使用するためＩＯＢ補償モジュール９１０に関連して収集され保存され得る。この点で、ボーラス履歴９９２は、所定の期間中に投与された任意の数の過去のボーラス量を含み得る。ＩＯＢ補償モジュール９１０は、多数の定数、パラメータ、係数、構成設定、ゲイン値、または同様のものを使用することもできる（簡単のため、図５２に示されている定数９９４は、最終インスリン投与量９６２を計算するためにＩＯＢ補償モジュール９１０によって使用されることもあり得るこれら、および他の量を包含することが意図されている）。図５２は、すでに計算されているＩＯＢ値（すなわち、過去のサンプリング時間について計算された履歴ＩＯＢ値）を表す、ＩＯＢ履歴９９６も示す。以下でさらに詳しく説明されているように、ＩＯＢ履歴９９６およびボーラス履歴９９２は、最終インスリン投与量９６２の決定に影響を及ぼし得る。ボーラス履歴９９２、定数９９４、およびＩＯＢ履歴９９６は、ホストシステムの１つ以上のメモリ記憶素子に格納され、維持され得ることは理解されるであろう。図５２は、簡単のため、また説明しやすくするために、ＩＯＢ補償モジュール９１０の「内側」にこれらのデータ項目を示している。
【０３８２】
ＩＯＢ補償モジュール９１０は、閉ループモードの作動前に送達された手動ボーラスから患者の身体のインスリンオンボードを推定し、最終インスリン投与量９６２を補償し、インスリンの過剰送達を回避するのを助ける追加の安全保護手段を提供する。システムが、最初に、閉ループモードに入るときに、ＩＯＢ補償モジュール９１０は、定義されている期間（例えば、最後の８時間）にわたって投与されている送達された手動ボーラス９６０を考慮し、手動ボーラスを差し引く。これ以降、閉ループモードにおいて、ＩＯＢ補償モジュールは、それぞれのサンプリング期間において（例えば、５分おきに）送達された手動ボーラスに合わせて調整する。
【０３８３】
図５３は、ＩＯＢ補償プロセス１１００の例示的な実施形態を示す流れ図であり、これはＩＯＢ補償モジュール９１０によって実行され得る。プロセス１１００は、現在のサンプリング点または時間ｎについて実行される１回の反復を表す。したがって、プロセス１１００は、ＩＯＢ補償モジュールの出力に対して影響を及ぼし得るさまざまな入力を受信するか、取得するか、またはアクセスする（タスク１１０２）。例えば、プロセス１１００は、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって生成されるような、非補償のインスリン注入速度ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）の現在値を利用することができ、この入力は、本明細書では現在のインスリン投与量９５８とも称される。プロセス１１００は、必要に応じて、現在の基礎速度（基礎速度データ９９０と共に提供される）、ボーラス履歴９９２の一部、および／またはＩＯＢ履歴９９６の一部も使用することができる。
【０３８４】
プロセス５１００の文脈において、ＩＯＢ補償モジュール９１０は、それぞれのサイクルで手動ボーラスからインスリンオンボードを計算し、アクティブなＩＯＢが特定の閾値より大きい場合にコントローラ出力速度（インスリン注入速度）を補償する。したがって、プロセス１１００は、使用者の身体内のアクティブインスリンの推定値を表す現在のＩＯＢ値を計算するか、生成するか、または他の何らかの形で取得する（タスク１１０４）。いくつかの実施形態において、アクティブなＩＯＢは、以下に示されているように、離散化された３コンパートメントインスリン薬物動態（ＰＫ）モデルに従って推定される。
ＩＯＢ（ｎ）＝ｃｉ１・ＩＯＢ（ｎ−１）＋ｃｉ２・ＩＯＢ（ｎ−２）＋ｃｉ３・ＩＯＢ（ｎ−３）＋ｃｂ０・Ｕｂｏｌｕｓ（ｎ）＋ｃｂ１・Ｕｂｏｌｕｓ（ｎ−１）＋ｃｂ２・Ｕｂｏｌｕｓ（ｎ−２）                                                （式７１）
【０３８５】
ここで、ＩＯＢは、アクティブなインスリンオンボードであり、Ｕｂｏｌｕｓは、１サンプル当たりのユニット数単位の送達される手動ボーラスの量であり、ｎは、現在のサンプリング点であり、ｎ−１は、最後のサンプリング点であり、ｎ−２は、最後から２番目のサンプリング点であり、ｎ−３は、最後から３番目のサンプリング点である。したがって、プロセス１１００は、使用者に対する過去の履歴ボーラス送達データに少なくとも一部は基づき、現在のＩＯＢ値ＩＯＢ（ｎ）を取得する（図５２の送達される手動ボーラス９６０およびボーラス履歴９９２を参照されたい）。パラメータｃｉ１、ｃｉ２、ｃｉ３、ｃｂ０、ｃｂ１、およびｃｂ２は、インスリン吸収モデルの係数である。これらのパラメータは、以下に示されているように、インスリン薬物動態モデルの３つの時定数（τｓｃ、τｐ、およびτｅｆｆ）に基づき計算される。
ｃｉ１＝ｅａｘｘ３＋ｅａｘｘ４＋ｅａｘｘ５                      （式７１ａ）
ｃｉ２＝−（ｅａｘｘ３×ｅａｘｘ４＋（ｅａｘｘ３＋ｅａｘｘ４）×ｅａｘｘ５）    （式７１ｂ）
ｃｉ３＝ｅａｘｘ３×ｅａｘｘ４×ｅａｘｘ５                      （式７１ｃ）
ｃｂ０＝１
ｃｂ１＝ｄｐｒｏｄ×（−（ｄａｘｘ２２×ｅａｘｘ３＋ｄａｘｘ２２×ｅａｘｘ４）×ａｘｘ３×ａｘｘ４＋（ｄａｘｘ３１×ｅａｘｘ３＋ｄａｘｘ３１×ｅａｘｘ５）×ａｘｘ３×ａｘｘ５−（ｄａｘｘ３２×ｅａｘｘ４＋ｄａｘｘ３２×ｅａｘｘ５）×ａｘｘ４×ａｘｘ５）    （式７１ｄ）
ｃｂ２＝ｄｐｒｏｄ×（ｄａｘｘ２２×ｅａｘｘ３×ｅａｘｘ４×ａｘｘ３×ａｘｘ４＋ｄａｘｘ３２×ｅａｘｘ４×ｅａｘｘ５×ａｘｘ４×ａｘｘ５−ｄａｘｘ３１×ｅａｘｘ３×ｅａｘｘ５×ａｘｘ３×ａｘｘ５）                            （式７１ｅ）
ただし、
ａｘｘ３＝１／τＳＣ                                            （式７１ｆ）
ａｘｘ４＝１／τｐ                                              （式７１ｇ）
ａｘｘ５＝１／τｅｆｆ                                            （式７１ｈ）
ｅａｘｘ３＝ｅ−ａｘｘ３・ＴｓＣ                                      （式７１ｉ）
ｅａｘｘ４＝ｅ−ａｘｘ４・ＴｓＣ                                      （式７１ｊ）
ｅａｘｘ５＝ｅ−ａｘｘ５・ＴｓＣ                                      （式７１ｋ）
ｄａｘｘ２２＝ａｘｘ４−ａｘｘ３                                （式７１ｌ）
ｄａｘｘ３１＝ａｘｘ５−ａｘｘ３                                （式７１ｍ）
ｄａｘｘ３２＝ａｘｘ５−ａｘｘ４                                （式７１ｎ）
ｄｐｒｏｄ＝−１／（ｄａｘｘ２２×ｄａｘｘ３１×ｄａｘｘ３２）  （式７１ｏ）
上記の式では、ＴｓＣは、ＴｓＣ＝Ｔｓ＊６／ＣｕｒｖｅＳｐｅｅｄとして計算され得る、分単位の修正されたサンプリング間隔を示し、ただし、Ｔｓは、サンプリング間隔であり、ＣｕｒｖｅＳｐｅｅｄは、インスリンオンボード減衰速度（時）である。τＳＣ、τｐ、およびτｅｆｆは、インスリンＰＫモデルの皮下、血漿、および有効コンパートメントの各時定数である。
【０３８６】
式７１によって計算されるようなＩＯＢ（ユニット）は、最終インスリン送達速度の計算のため考慮されなければならない手動ボーラス（閉ループモードの開始前または閉ループオペレーションの実行中に投与されている可能性がある）からの身体中の残留アクティブインスリンを表す。これは、以下に示されているように、最初にＩＯＢ速度を計算し（タスク１１０６）、次いで、ＩＯＢ速度をＰＩＤ−ＩＦＢの計算済み注入速度から差し引くことによって達成される。したがって、いくつかの状況において、プロセス１１００は、計算されたＩＯＢ速度および非補償インスリン注入速度ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）に少なくとも一部は基づき調整済みインスリン注入速度を決定する（タスク１１０８）。
【数８８】
0006039016.tif 000091
ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ）＝ｍａｘ（０，ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ）−ＩＯＢＲａｔｅ（ｎ））                                                          （式７３）
プロセッサ１１００は、現在のＩＯＢ値ＩＯＢ（ｎ）に少なくとも一部は基づきＩＯＢ速度ＩＯＢＲａｔｅ（ｎ）を計算することに留意されたい。１時間当たりのユニット数（Ｕ／ｈ）で表されるＩＯＢ速度は、時間単位で手動ボーラスから体内に蓄積されたアクティブインスリンの量を表す。したがって、体内にすでに存在しているこの追加のインスリンは、コントローラ送達速度（ＰＩＤＲａｔｅ）から差し引かれる。これは、使用者によって投与されているすべての手動ボーラスを考慮し、コントローラによる過剰送達の可能性を最小限度に抑える。ここで、ＧａｉｎＩＯＢは、ＩＯＢ減衰速度（ｈ−１）であり、ＭｉｎＩＯＢは、ＰＩＤＲａｔｅを補償するために必要な最小ＩＯＢである（ただし、ＭｉｎＩＯＢはユニットで表される）。したがって、ＩＯＢ速度は、現在のＩＯＢ値が最小ＩＯＢ値より大きいときにＩＯＢ減衰速度を掛けた現在のＩＯＢ値に等しいものとして計算され、また現在のＩＯＢ値が最小ＩＯＢ値以下であるときにゼロに等しいとして計算される。この点で、ＭｉｎＩＯＢは、ＩＯＢに対する最小閾値であり、これより低いときにグルコースに対するＩＯＢの効果は無視できると考えられ、したがって、補償される必要はない。
【０３８７】
式７３に反映されているように、プロセス１１００は、ゼロまたは非補償インスリン注入速度と計算されたＩＯＢ速度（タスク１１０６）から）との間の差のうちの最大の値となるように調整されたインスリン注入速度を選択する。ＰＩＤＲａｔｅとＩＯＢＲａｔｅとの間の差は、これらの値が異なるソースから計算されるので、負である可能性があることに留意されたい。ＰＩＤＲａｔｅは、コントローラ計算注入速度であり、ＩＯＢＲａｔｅは、手動ボーラスから取得された体内に蓄積されたアクティブインスリンである。したがって、式７３は、ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅがゼロより低くならないことを保証する。
【０３８８】
次に、プロセス１１００は、最終インスリン注入速度を計算するか、選択するか、または他の何らかの形で決定することができる（タスク１１１０）。いくつかの実施形態において、最終インスリン注入速度（図４９の最終インスリン投与量９６２）は、以下に示されているように計算される。
【数８９】
0006039016.tif 000092
この式によって示されているように、プロセス１１００は、調整済みインスリン注入速度（ＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅ（ｎ））、非補償インスリン注入速度（ＰＩＤＲａｔｅ（ｎ））、または現在の基礎速度（Ｂａｓａｌ）をインスリン注入デバイスに対する最終インスリン注入速度（ＦｉｎａｌＲａｔｅ（ｎ））として選択する。ここで、ＰＩＤＲａｔｅは、ＰＩＤ−ＩＦＢ制御モジュール９０６によって計算されるようなインスリン注入速度であり、Ｂａｓａｌは、現在の事前プログラムされたポンプ基礎速度である。したがって、タスク１１１０は、最終インスリン注入速度を、現在の基礎速度が非補償インスリン注入速度以上であるときに非補償インスリン注入速度に等しいものとして選択する。対照的に、現在の基礎速度が、非補償インスリン注入速度より低い場合、タスク１１１０は、最終インスリン注入速度を、現在の基礎速度または調整済みインスリン注入速度のうちのいずれか高い方として選択する。
【０３８９】
タスク１１１０の文脈において、ＰＩＤＲａｔｅは、ＦｉｎａｌＲａｔｅとして使用され（ＰＩＤＲａｔｅがＢａｓａｌ以下である場合）、これにより、潜在的な低血糖症を防ぐためにコントローラが「ブレーキを掛ける」（言い換えると、インスリン送達速度を抑制する）ことができる。その一方で、ＰＩＤＲａｔｅがＢａｓａｌより大きいときに、ＦｉｎａｌＲａｔｅは、ＢａｓａｌまたはＡｄｊｕｓｔｅｄＲａｔｅの最大値となり、これにより、インスリン調整は基礎ではなくボーラスに由来するインスリンのみを考慮することが保証される。下限（すなわち、Ｂａｓａｌの値）がＦｉｎａｌＲａｔｅに適用されるのは、ＰＩＤＲａｔｅがＢａｓａｌより大きいときであり、この下限は、これらの状況の下でインスリンオンボードの過剰補償を防ぐために利用される。
【０３９０】
プロセス１１００は、最終インスリン注入速度ＦｉｎａｌＲａｔｅ（ｎ）をインスリン注入デバイスに伝達するか、または他の何らかの形で供給することによって継続することができる（タスク１１１２）。プロセス１１００が、インスリン注入デバイスそれ自体によって独自に実行される実施形態では、プロセス１１００は、単純に、最終インスリン注入速度を注入デバイスの処理論理機能または流体送達制御モジュールに送るものとしてよい。次いで、インスリン注入デバイスは、最終インスリン注入速度に従ってインスリンの送達を調節することによって応答する。
【０３９１】
この説明では、プロセス１１００がそれぞれのサンプリング時間について繰り返されると仮定している。したがって、次のサンプリング時間では、ｎの値は、１だけ（または所望の量だけ）増分され、プロセス１１００の次の反復に対するインデックスを確定することができる（タスク１１１４）。この後、プロセス１１００は、タスク１１０２に戻り、最新の入力データ値を取得し、上で説明されているさまざまなタスクを繰り返し得る。したがって、プロセス１１００は、システムが閉ループモードで動作している間に、最終インスリン注入速度を連続的に調整することによって、制御され継続される様式で、使用者の身体へのインスリン送達の調節を円滑にする。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、ＩＯＢ補償モジュール９１０によって利用されるパラメータのうちのいくつかを調整することは、そうすることで性能が改善されるのであれば望ましいものとしてよい。これらのパラメータに対する公称値は、例示的な許容可能な範囲と共に、表３に示されている。
【表３】
0006039016.tif 000093
【０３９３】
インスリン送達タイムアウトモジュール
インスリン送達タイムアウトモジュール９１２は、患者が長期間にわたってインスリン限度でインスリンを摂取しているか（Ｕｍａｘ）、またはインスリンを全く摂取していないか（Ｕｍｉｎ、これはインスリン送達のユニット／時単位の量がほとんどないか、または全くないものとして定義され得る）を（閉ループモードのときに）連続的に監視するように適宜設計され、構成される。これらのインスリン送達条件のうちの１つが検出された場合、システムは、警告を発し、閉ループモードの下で動作を継続する。すでに述べているように、インスリン送達タイムアウトモジュール９１２は、送達されるインスリン９６０を入力として処理することができる。
【０３９４】
したがって、インスリン送達タイムアウトモジュール９１２は、長期間の間、インスリン限度（Ｕｍａｘタイムアウト）で、またはインスリンなし（Ｕｍｉｎタイムアウト）でのインスリンの送達に対する以下で説明されているような一連のステップをチェックする追加の安全保護手段を導入する。これは、インスリン時間窓として識別されている事前に指定された移動窓において閉ループモードでシステムによって送達されるインスリンの総量を計算することによって達成される。
【０３９５】
Ｕｍｉｎタイムアウト条件に関して、Ｕｍｉｎに対するインスリン時間窓（０ユニット／時でインスリンを送達するものとして定義され得る）に、閉ループモードの開始から到達した後、システムは、使用者指定のインスリン時間窓で送達されているインスリンの量を監視し、それを、以下の論理式で示されているように、同じ時間範囲に対する患者の基礎速度で動作している場合に送達された可能性のある量と比較する。
【数９０】
0006039016.tif 000094
ここで、ＰｕｍｐＤｅｌｉｖｅｒｙＲａｔｅ（ユニット／時）は、式７４からのＦｉｎａｌＲａｔｅ（すなわち、閉ループモードのときにコントローラによって計算される注入速度）または開ループオペレーションのときに使用される事前プログラムされた夜間基礎速度のいずれかに等しい、注入速度である。量
【数９１】
0006039016.tif 000095
は、Ｕｍｉｎに対する使用者指定インスリン時間窓において閉ループ制御アルゴリズムによって送達されるインスリンの総量（ユニット）であり、量
【数９２】
0006039016.tif 000096
は、Ｕｍｉｎに対する同じインスリン時間窓において事前にプログラムされた夜間基礎速度で動作している場合に送達される可能性のあるインスリンの総量である。パラメータＭｉｎＤｅｌｉｖｅｒｙＴｏｌは、閉ループモードにとどまるためにシステムが送達しなければならない、
【数９３】
0006039016.tif 000097
のパーセンテージの、使用者指定の許容範囲である。
【０３９６】
この特定の例によれば、閉ループ制御は、システムによりインスリン時間窓（この例では１２０分に設定されている）において送達されるインスリンの総量が、基礎の５パーセント（この例ではデフォルトの最小許容範囲）で動作している場合に送達された可能性のあるインスリンの総量より大きい限り継続する。さらに、フェイルセーフアラートが、システムによってインスリン時間窓（１２０分）において送達されるインスリンの総量が基礎の５パーセント未満となった後にトリガーされる。
【０３９７】
Ｕｍａｘタイムアウト条件に関して、Ｕｍａｘに対するインスリン時間窓に、閉ループモードの開始から到達した後、システムは、使用者指定のインスリン時間窓で送達されているインスリンの量を監視し、それを、以下の論理式で示されているように、同じ時間範囲に対するＵｍａｘ速度で動作している場合に送達される可能性のある量と比較する。
【数９４】
0006039016.tif 000098
ここで、ＰｕｍｐＤｅｌｉｖｅｒｙＲａｔｅは、ＦｉｎａｌＲａｔｅ、または開ループモードでのオペレーションにおいて使用される事前プログラムされた夜間基礎速度のいずれかに等しい注入速度である。量
【数９５】
0006039016.tif 000099
は、Ｕｍａｘに対する使用者指定インスリン時間窓において閉ループ制御アルゴリズムによって送達されるインスリンの総量（ユニット）であり、量
【数９６】
0006039016.tif 000100
は、計算されたＵｍａｘ速度で動作している場合に使用者指定の移動窓における送達された可能性のあるインスリンの総量である。パラメータＭａｘＤｅｌｉｖｅｒｙＴｏｌは、閉ループモードにとどまるためにシステムが順守しなければならない、
【数９７】
0006039016.tif 000101
のパーセンテージの、使用者指定の許容範囲である。
【０３９８】
この特定の例によれば、閉ループ制御は、システムによりインスリン時間窓（この例では６００分に設定されている）において送達されるインスリンの総量が、Ｕｍａｘの９５％（この例ではデフォルトの最大許容範囲）で動作している場合に送達された可能性のあるインスリンの総量より小さい限り継続する。さらに、フェイルセーフアラートが、システムによってインスリン時間窓（６００分）において送達されるインスリンの総量がＵｍａｘの９５％で動作している場合に送達された可能性のある総量より多くなった後にトリガーされる。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、インスリン送達タイムアウトモジュール９１２によって利用されるパラメータのうちのいくつかを調整することは、そうすることで性能が改善されるのであれば望ましいものとしてよい。これらのパラメータに対する公称値は、例示的な許容可能な範囲と共に、表４に示されている。
【表４】
0006039016.tif 000102
【０４００】
モデルスーパーバイザーモジュール
モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、閉ループオペレーションの実行中にシステムを監視し、規制するという点でインスリン送達タイムアウトモジュール９１２に類似している。実際、閉ループシステムは、測定デバイス（複数可）によって提供されている信号（入力）に気づくだけである。測定結果が真の値から逸脱している場合、制御システムはこの逸脱に反応し得る。連続的グルコースセンサーを糖尿病に使用している場合、センサーは、測定結果を閉ループ制御システムに送り、これらの測定結果に基づき、インスリンが被験者に送達される。したがって、センサーの性能および完全性は、細かく監視されるべきである。幸運なことに、インスリンおよび食事摂取と血糖反応との間には関係がある。この関係は、送達されたインスリンに基づきセンサーグルコース反応を予測することができる数学的モデルに翻訳され得る。送達されるインスリンに対するセンサーグルコースの感度は、患者特有のものである（感度は、通常、それぞれの患者について３日から６日の期間にわたって学習され得る）。
【０４０１】
モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、患者特有の血糖時間依存反応の個人化を可能にする数学的モデルを使用する。このモデルは、センサーグルコース時間依存反応をインスリンおよび食事の摂取量の関数として記述する。本明細書で説明されている例示的な数学的モデルには、多数のメリットおよび利点がある、すなわち、線形である、生理学に基づく、測定可能なデータ（センサーグルコースおよび送達されるインスリン）との直接的つながりを有するパラメータのみを含むという点が挙げられる。これらの特徴は、線形モデルの分析および予測が容易であるため重要である。さらに、生理学に基づくモデルは、予測の元となるもの（例えば、インスリン感度、食事摂取など）の理解を高め、測定可能なデータを使用することで、観測されない変数（例えば、代謝作用、細胞活動など）を推定する必要性が減じる。
【０４０２】
図５４は、モデル監視に対するいくつかの時間事象を定義する図である。ラベル「現在」は、一番最近のサンプリング時間またはサンプリング期間１１２０を示し、ｋは、現在のサンプリング時間から、サンプリング時間における予測範囲の長さ（ＬＰＨ）に対応する期間を引いた値に等しい。図５４は、モデル学習期間を指す、サンプリング時間における学習範囲の長さ（ＬＴＨ）に対応する期間も示す。インスリン履歴は、血漿インスリンを推定するために必要なデータの長さとして定義される。モデルスーパーバイザーモジュール９１４が障害を推定することができるようにするために、これは、過去のインスリン履歴にＬＴＨおよびＬＰＨサンプリング期間を足した期間にわたって送達されたインスリンの記録、およびｋ−ＬＴＨおよびｋからのＩｓｉｇ（電気信号）測定結果の少なくとも８０パーセントを考慮する。
【０４０３】
以下でさらに詳しく説明されているように、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、現在（一番最近のサンプリング期間１１２０）から遡ってＬＴＨの始めまでと定義されている履歴的期間１１２２を含む「移動窓」を考慮する。モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって考慮される移動窓は、図５４に示されているように、ＬＴＨに先行するインスリン履歴も含み得る。それぞれの時間窓で取得されたデータは、現在の時刻または近い時刻において、また好ましくは次のサンプリング期間が終了する前に、処理され、分析される。したがって、それぞれの新しいサンプリング期間の終わりに、「移動窓」は、サンプリング期間１つ分だけシフトし、これにより、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、更新された時間窓内にもはや出現しないデータを無視しながら現在のサンプリング期間に対する一番最近に取得されたデータを考慮することができる（すなわち、最も古いデータはもはや考慮されない）。履歴的期間１１２２は、ＬＴＨおよびＬＰＨによって定義されるものとしてよく、この例では、ＬＴＨにすぐ続く（図５４に示されているように）。ＬＰＨは、本明細書では、以下の説明から明らかになる理由により「最近の履歴期間」または「モデル予測期間」とも称され得る。ＬＴＨは、本明細書では、以下の説明から明らかになる理由により「時間的に遠い履歴期間」または「モデル学習期間」とも称され得る。この点で、ＬＴＨ（時間的に遠い履歴期間）は、学習開始サンプリング期間１１２４から学習終了サンプリング期間１１２６までのこの期間も含めた期間に対応するが、ＬＰＨ（最近の履歴期間）は、予測開始サンプリング期間１１２８から一番最近のサンプリング期間１１２０までのこの期間も含めた期間に対応する。したがって、定義により、現在のサンプリング期間（すなわち、一番最近のサンプリング期間１１２０）はＬＰＨ内にある。この特定の例では、予測開始サンプリング期間１１２８は、学習終了サンプリング期間１１２６に対応する。あるいは、予測開始サンプリング期間１１２８は、学習終了サンプリング期間１１２６のすぐ後に続くものとしてよい。
【０４０４】
図５５は、センサーモデル監視プロセス１１５０の例示的な実施形態を示す流れ図であり、これはモデルスーパーバイザーモジュール９１４によって実行され得る。プロセス１１５０は、理解しやすいように機能に注目する簡素化された様式で図示され、説明されている。プロセス１１５０のいくつかの態様は、モデルスーパーバイザーモジュール９１４の特定の表現を参照しつつ以下でさらに詳しく取り扱われる。
【０４０５】
プロセス１１５０は、一番最近のサンプリング期間に対応する、現在のサンプリング点または時間について実行される１回の反復を表す。この例では、インスリン注入デバイスは、閉ループモードですでに動作しており（タスク１１５２）、インスリンを使用者の身体に送達していること、およびプロセス１１５０が所定のスケジュール（例えば、５分のサンプリング期間）に従って関連するデータを受信することを仮定する。したがって、プロセス１１５０は、モデルスーパーバイザーモジュール９１４のオペレーションに対して影響を及ぼし得るさまざまな入力を受信するか、取得するか、またはアクセスする（タスク１１５４）。例えば、プロセス１１５０は、現在のサンプリング期間について少なくとも、一番最近のサンプリング期間においてインスリン注入デバイスによって送達されるインスリンの量を示す現在のインスリン送達データ、一番最近のサンプリング期間に対応する使用者に対する現在のセンサーグルコース値を示す現在のセンサーデータと、最近の測定器に基づく較正を補償するために必要と思われる、現在のセンサー較正係数とを受信することができる。そうするのが望ましければタスク１１５４において履歴データをいくつか受信することも可能である。したがって、ある程度の冗長性がシステムに組み込まれ得る（これは、欠落送信、損失パケット、または同様のものを考慮するために望ましい場合がある）。センサーデータは、好適な形態で受信され、処理され得る。例えば、連続的グルコースセンサーは、センサーグルコース値にマッピングされ得るＩｓｉｇ（電流）値を生成することができる。モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、Ｉｓｉｇ値を直接処理するように適宜構成され得るか、または生のＩｓｉｇ値を所望の表現に翻訳またはマッピングすることも可能である。
【０４０６】
プロセス１１５０は、過去のサンプリング期間に受信された履歴データをアクセスまたは取り出すこともできる（タスク１１５６）。タスク１１５６は、以下でさらに詳しく説明されているさまざまな計算、分析、および機能についてモデルスーパーバイザーモジュール９１４を準備するために必要に応じてグリッド、行列、または他の種類のデータベース構造に初期値を埋める初期化ルーチンを表すものとしてよい。プロセス１１５０のその後の反復（閉ループモードにおいて進行中に実行される）は、履歴データの初期化を繰り返す必要がないことは理解されるであろう。むしろ、タスク１１５６は、単純に、新規に受信されたデータを反映するようにデータ履歴を調整することができる。ここで説明されている実施形態について、モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって処理され得る履歴データは、限定することなく、使用者に対する履歴的インスリン送達データ、および使用者に対する履歴的センサーグルコース値であるものとしてよい。履歴的インスリン送達データは、注目するそれぞれの履歴的サンプリング期間においてインスリン注入デバイスによって送達されるインスリンの量に対応し、履歴的センサーグルコース値は、注目するそれぞれの履歴的サンプリング期間において取得された各センサーグルコース測定結果に対応し得る。いくつかの実装では、それぞれの履歴的センサーグルコース値は、履歴的Ｉｓｉｇ値およびセンサー較正係数に関連付けられるか、またはそれらから導かれ得る。
【０４０７】
プロセス１１５０は、本質的に反復的であり、それぞれの反復では、定義済みの履歴的期間に関連するデータを考慮する（図５４を参照）。したがって、プロセス１１５０は、履歴的期間に対するモデル学習期間およびモデル予測期間を定義することができる（タスク１１５８）。この点で、タスク１１５８は、どのデータサンプルがモデル学習期間（図５４のＬＴＨ）に入り、および／またはどのデータサンプルがモデル予測期間（図５４のＬＰＨ）に入るかを識別するか、または指定することができる。タスク１１５８は、ゆくゆくは考慮される必要がない「陳腐化した」データサンプルを識別するか、または指定するためにも使用され得る。実際、最も古いサンプリング期間に対するデータが、何らかの理由により欠落している場合、プロセス１１５０は、適切な調整を行うことができる（例えば、最も近い利用可能なデータサンプルを探索する、次のサンプリング期間を待つ、または同様のことを行う）。
【０４０８】
次に、プロセス１１５０は、履歴データの少なくとも一部を処理して、センサーグルコース予測モデルに対する最良適合解を決定する（タスク１１６０）。タスク１１６０は、最良適合センサーグルコース予測関数を求める学習手順であると考えることができ、次いでこれを使用してグルコースセンサーの完全性および品質をチェック（予測）することができる。いくつかの実施形態において、センサーグルコース予測モデルは、初期条件を与えて解いたときに、モデル予測センサーグルコース値を出す４次常微分方程式として表される。特に、タスク１１６０は、モデル学習期間に取得された実際のセンサーグルコース値を使用して（またモデル予測期間に取得された実際のセンサーグルコース値のどれも使用しないで）、どの候補解が最良適合解として選択されるかを決定する。概念的には、タスク１１６０は、複数の曲線（またはこの説明の目的に関して曲線を視覚化するために使用され得る離散値）を生成し、モデル学習期間内の曲線の一部分をモデル学習期間に取得された実線のセンサーグルコース値と比較する。完全に適合するという理想的なシナリオでは、生成される曲線の１つは、モデル学習期間内の実際のセンサーグルコース値を正確に追跡する。しかし、実際には、生成される曲線は、実際のセンサーグルコース値から逸脱する。したがって、タスク１１６０は、実際のセンサー値と最良適合する計算された曲線を識別する。この最良適合曲線は、モデル学習期間を超えて、モデル予測期間に入り込むモデル予測センサーグルコース値も含む。
【０４０９】
プロセス１１５０は、モデル予測期間に取得された少なくとも１つの履歴的センサーグルコース値を、最良適合解の少なくとも１つの対応する予測されたセンサーグルコース値と比較することによって継続し得る（タスク１１６２）。いくつかの実施形態において、タスク１１６２は、ただ１つの実際のセンサーグルコース値である、一番最近のサンプリング期間に取得された現在のセンサーグルコース値をチェックする。他の実施形態では、モデル予測期間に取得されたセンサーグルコース値のどれか、またはすべてが、タスク１１６２において分析されることも可能である。本明細書で説明されているわかりやすい例では、タスク１１６２における比較が単純で、わかりやすいものとなるように現在のセンサーグルコース値のみを考慮する。この点で、タスク１１６２では、現在のセンサーグルコース値（すなわち、一番最近の履歴値）と一番最近のサンプリング期間に対する予測された現在のグルコース値との間の差を計算することができ（差は、絶対値として表され得る）、プロセス１１５０は、計算された差を誤差量の閾値と比較することによって継続することができる（クエリタスク１１６４）。他の実施形態では、タスク１１６２で実行される比較は、より高度な方法、例えば、モデル予測期間内の複数のサンプリング点を考慮する曲線当てはめ、統計的分析、または同様のものを伴い得る。例えば、プロセス１１５０は、点毎に誤差を計算する代わりに、適切な方法を利用して、モデル予測期間内の履歴的センサーグルコース値が（少なくとも閾値量だけ）最良適合解における対応するモデル予測値から逸脱するかどうかを判定することも可能である。
【０４１０】
モデル予測グルコース値（複数可）と対応する実際の履歴的センサーグルコース値（複数可）との間の計算された誤差が、誤差閾値以下であるか、または他の何らかの形で、モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって監視されている所定の基準を満たす場合に、クエリタスク１１６４の「いいえ」分岐を辿り、プロセス１１５０は、引き続き次のサンプリング期間に進む（タスク１１６６）。この時点で、プロセス１１５０はタスク１１５２に戻り、これにより、プロセス１１５０のコアが繰り返され、次のサンプリング期間で受信されるデータを考慮することができる。したがって、プロセス１１５０の前の反復で考慮されていた最も古いデータは、無視され、新規に受信されたデータが、「一番最近の」データとして指定され、プロセス１１５０の現在の反復に対する履歴的期間または「分析窓」は、サンプリング期間１つ分だけシフトする（図５４を参照）。
【０４１１】
計算された誤差が、誤差閾値量を超える場合（クエリタスク１１６４の「はい」分岐）、プロセス１１５０は、アラート、警報、および／またはメッセージを生成することができる（タスク１１６８）。実際、アラート、警報、またはメッセージは、描写、告知、送達、録音再生などのためモデルスーパーバイザーモジュール９１４によって開始され得る。例えば、アラートは、インスリン注入デバイス、遠隔監視ステーション、ハンドヘルドコントローラデバイス、または同様のものに提示することも可能である。いくつかの実施形態において、プロセス１１５０は、誤差閾値量を超えたときに閉ループモードから開ループモードに（またはインスリン送達が低減されるある種の安全動作モードに）切り替わる（タスク１１７０）。
【０４１２】
プロセス１１５０の重要な一態様は、最良適合センサーグルコース予測モデルが選択される様式に関係する（タスク１１６０を参照）。この点で、図５６は、図５５に示されているセンサーモデル監視プロセス１１５０と連動して実行され得る、センサーモデル学習プロセス１１８０の例示的な一実施形態を示す流れ図である。プロセス１１８０は、理解しやすいように簡素化された様式で図示され、説明されている。プロセス１１８０のいくつかの態様は、モデルスーパーバイザーモジュール９１４の特定の実装を参照しつつ以下でさらに詳しく取り扱われる。
【０４１３】
すでに述べたように、本明細書に利用されている例示的なセンサーグルコース予測モデルは、４次常微分方程式として表される。従来の数学によれば、時間単位のモデル予測センサーグルコース値（Ｇ）は、２つのモデル予測初期条件Ｇ０およびｄＧ０の関数として計算される。ここで、Ｇ０は、学習開始サンプリング期間１１２４（図５４のＬＴＨの開始）の推定されたセンサーグルコース値であり、ｄＧ０は、Ｇ０の微分である。したがって、初期条件の値が異なると、結果として、センサーグルコース予測モデルの解も異なり、初期条件のそれぞれの明確に区別できるセットは、異なる予測モデルに対応する。処理効率のために、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、初期条件の値に制限または境界を課して、管理可能な数の候補解を計算し、分析する。この点で、センサーモデル学習プロセス１１８０は、それぞれの有界初期条件について範囲または境界を計算することによって開始することができる（タスク１１８２）。
【０４１４】
ここで提示されている例示的な実施形態について、初期条件ｄＧ０は、所定のパラメータ（調整可能であるものとしてよい）に基づく単純な様式で有界である、つまり、ｄＧ０＝±ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄ。対照的に、初期条件Ｇ０に対する境界は、学習開始サンプリング期間１１２４に取得されたセンサーグルコース値などの、モデル学習期間に取得されたベースラインの履歴的センサーグルコース値に基づく（または他の何らかの形で影響を受ける）。したがって、プロセス１１８０は、履歴的センサーグルコース値から、初期条件Ｇ０に対する境界を計算する目的のために使用されるベースラインのセンサーグルコース値を識別することができ、Ｇ０はＧ０＝ＳＧｋ−ＬＴＨ±０．１４・ＳＧｋ−ＬＴＨと表され、式中、ＳＧｋ−ＬＴＨは、分析対象の履歴期間における最も早いサンプリング期間に取得されたベースラインのセンサーグルコース値である（図５４を参照）。特に、Ｇ０に対する境界は、ベースラインのセンサーグルコース値の関数となっており、これはシステムのオペレーションにおいて進行中に変化し、またプロセス１１８０の１つの反復から次の反復にかけて変化し得る。実際、センサーグルコースデータが、学習開始サンプリング期間１１２４について欠落している場合、プロセス１１８０は、適切な対策を講じる、例えば、最も近い利用可能なセンサーグルコースデータ点を探索する、次のサンプリング期間を待つ、または同様のことを行うことができる。
【０４１５】
次いで、プロセス１１８０は、初期条件の次のセットを決定するか、計算するか、または他の何らかの形で取得することによって継続することができる（タスク１１８４）。プロセス１１８０が異なる初期条件を選択し、１ステップずつ進める様式は、この文脈では重要でない。初期条件の現在のセットは、センサーグルコース予測モデルへの候補解を計算するために使用される（タスク１１８６）。上で述べたように、それぞれの候補解は、２つの有界な初期条件の関数として計算される。さらに、それぞれの候補解は、使用者に対する推定された血漿インスリンの関数として計算され、この関数は使用者に送達されるインスリンの量の関数として計算される。したがって、タスク１１８６が使用者に対する血漿インスリンを推定するために、現在のインスリン送達データ（一番最近のサンプリング期間に取得された）、履歴的インスリン送達データ、および使用者に対するインスリン基礎速度に基づくものとしてよい。実際、タスク１１８６では、すべてのサンプリング期間について全インスリン（基礎、ボーラス、および他の送達されるインスリン）を考慮する。これにより、プロセス１１８０は、推定される血漿インスリンに少なくとも一部は基づき、また分析対象の最も早いサンプリング期間で取得されたベースラインのセンサーグルコース値に少なくとも一部は基づき、センサーグルコース予測モデルへの候補解を取得することができる。
【０４１６】
プロセス１１８０は、候補解に対する学習誤差値、量、または関数を生成することによって継続することができる（タスク１１８８）。学習誤差は、候補解からの予測されたセンサーグルコース値を対応する履歴的センサーグルコース値と比較し、予測された値が実際の値にどれだけ正確に一致するかを示す計量を取得することによって計算され得る。いくつかの実施形態において、学習誤差は、モデル学習期間（図５４のＬＴＨ）に対する予測された値および実際の値にのみ基づき、したがって、タスク１１８８は、モデル予測期間（図５４のＬＰＨ）に対する予測された、または実際の値を考慮しない。
【０４１７】
プロセス１１８０が、初期条件のすべての組合せを考慮した場合（クエリタスク１１９０の「はい」分岐）、プロセス１１８０は、タスク１１９２に進むことができる。初期条件のさらに多くのセットが残っている場合（クエリタスク１１９０の「いいえ」分岐）、プロセス１１８０はタスク１１８４に戻り、初期条件の次のセットを取り出し、上で説明されているように継続することができる。タスク１１９２は、複数の異なる候補解が、初期条件の異なるセットを使用して計算された後、実行される。タスク１１９２は、複数の計算された解から最良適合候補解を選択するために実行され得る。この特定の実施形態では、選択は、タスク１１８８において生成される学習誤差に基づく。例えば、最低の学習誤差を有する候補解は、最良適合解として選択され得る。
【０４１８】
プロセス１１８０は、例示されている順序で実行される必要がないこと、およびいくつかのタスクは、並列実行され得ることは理解されるであろう。例えば、学習誤差の計算（タスク１１８８）は、その代わりに、候補解のすべてが取得され、保存された後に実行され得る。さらに、プロセス１１８０は、所定の誤差閾値を超える学習誤差を有する候補解を（タスク１１８８の完了に続いて）即座に排除するように設計することも可能である。別のオプションとして、プロセス１１８０は、関連する学習誤差がいくつかの基準を満たしている場合に候補解を最良適合解として即座に指定するように設計することも可能である。
【０４１９】
前記の概念および方法は、モデルスーパーバイザーモジュール９１４の実用的な実施形態において実装され得る。以下の説明は、上で提示されている一般的な概念を実装する２つの可能な実施形態に関するものである。以下で説明されている特定の実施形態は完全なものではないこと、および実施形態の説明は、本明細書で掲示されている発明の主題の範囲または適用を制限または制約することを意図していないことは理解されるであろう。
【０４２０】
モデルスーパーバイザーモジュール：第１の表現
モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、潜在的に障害のあるセンサー測定結果を検出するように適宜設計され構成される。モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、オフラインで学習した数学的モデルを利用することができる。例えば、オフラインで推定され得るパラメータとして、限定はしないが、ＫＩ（インスリンゲイン（（ｍｇ／ｄＬ）／（Ｕ／ｈ））、τ１（第１のインスリン時定数（分））、τ２（第２のインスリン時定数（分））、Ｉｂａｓａｌ（基礎インスリン（Ｕ／ｈ））、およびＳＧｂａｓｅ（Ｉｂａｓａｌのインスリンが送達されるときの、断食時の血糖（ＢＧ）（ｍｇ／ｄＬ））が挙げられる。
【０４２１】
モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、モデル予測初期条件Ｇ０およびｄＧ０をサンプリング時間毎に学習する。Ｇ０およびｄＧ０は、ｋ−ＬＴＨにおけるＢＧ（ｍｇ／ｄＬ）およびＢＧ微分（ｍｇ／ｄＬ／分）推定値を表し（図５４を参照）、ただし、ＬＴＨは、学習データの長さ（サンプリング時間）であり、ｋは、現在のサンプリング時間からＬＰＨを引いた値である。この文脈において、ＬＰＨは、予測範囲の長さ（サンプリング時間）である。Ｇ０およびｄＧ０推定値は、式７７として以下でまとめて識別されている式によって定式化される。これらの初期条件およびその境界も、センサーモデル学習プロセス１１８０のタスク１１８２を参照しつつ上で説明されたことに留意されたい。
Ｇ０＝ＣＧＭｋ−ＬＴＨ±０．１４・ＣＧＭｋ−ＬＴＨ    （式７７）
ｄＧ０＝±ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄ
式７７について、ＣＧＭｋ−ＬＴＨは、サンプリング時間ｋ−ＬＴＨにおけるＣＧＭ測定であり、ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄは、時間を単位とする定義済み絶対最大ＢＧ微分（ｍｇ／ｄＬ／分）である。
【０４２２】
モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、式８１に従って、ｋ−ＬＴＨインスリン履歴およびｋ−ＬＴＨ（図５４を参照）からのインスリン履歴記録を使用してｋ−ＬＴＨにおける血漿インスリンＩｐを推定する。推定されたＩｐ、Ｇ０、およびｄＧ０があるので、モデル予測は、現在までの現在−ＬＴＨ−ＬＰＨから生成される（センサーモデル学習プロセス１１８０のタスク１１８６について上で説明されているように）。モデル予測により、ＴｅｒｒおよびＰｅｒｒの２つの値の計算が可能になる。Ｔｅｒｒは、モデル予測とｋ−ＬＴＨおよびｋからのＣＧＭ記録との間の誤差平均平方和として定義される（式７８）。Ｐｅｒｒは、モデル予測とｋおよび現在からのＣＧＭ記録との間の絶対平均誤差として定義される（式７９）。Ｔｅｒｒは、プロセス１１８０のタスク１１８８について上で説明された、一種の学習誤差であり、Ｐｅｒｒは、センサーモデル監視プロセス１１５０のタスク１１６２およびクエリタスク１１６４について上で説明されているような、一種の予測誤差である。Ｐｅｒｒ＜ｅｒｒ１かつＴｅｒｒ＞ｅｒｒ２（式８０）である場合に障害が定義される。
【数９８】
0006039016.tif 000103
【数９９】
0006039016.tif 000104
【数１００】
0006039016.tif 000105
式８０では、Ｆａｕｌｔ  １は、障害のあるセンサーを示し、Ｆａｕｌｔ  ０は、障害のないセンサーを示し、Ｆａｕｌｔ  −１は、決定すべき十分な情報がないことを示す。図５５を再び参照すると、Ｆａｕｌｔ  １は、クエリタスク１１６４の「はい」分岐に対応する。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって使用されるパラメータのうちのいくつかは、調整可能であるものとしてよい。表５は、これらのパラメータに対するいくつかの例示的な値と共に、調整可能なパラメータを明記している。
【表５】
0006039016.tif 000106
【０４２４】
以下の式は、ラプラス変換形式で数学的モデル方程式を記述している。
【数１０１】
0006039016.tif 000107
この式において、α＝３５００、β＝１２０、および
【数１０２】
0006039016.tif 000108
は偏差形式のＩＰである。
【数１０３】
0006039016.tif 000109
およびｄＩＰ０は、それぞれ、
【数１０４】
0006039016.tif 000110
および微分初期条件である。
【０４２５】
すべてのインスリン状態は、以下の式８２によって表されるときに所定のインスリン値Ｉｂａｓａｌから偏差形式で定式化される。
【数１０５】
0006039016.tif 000111
式８２中、ｘはＤ、ｉｎ、またはＰを表す。
【０４２６】
以下の式８３は、ＳＧｂａｓｅからの偏差形式でＢＧを表す。式８３は、センサーグルコース予測モデルに対する１つの好適な式を表し、これは４次常微分方程式であることに留意されたい。
【数１０６】
0006039016.tif 000112
式８３において、以下の関係が成り立つ。
α＝１２０＋τ１＋τ２
β＝３５００＋１２０τ１＋１２０τ２＋τ１τ２
χ＝３５００τ１＋３５００τ２＋１２０τ１τ２
δ＝３５００τ１τ２
さらに、式７８において、
【数１０７】
0006039016.tif 000113
、ＫＩ、
【数１０８】
0006039016.tif 000114
、ｄＧ０、τ１、およびτ２は、それぞれＳＧｂａｓｅからの偏差形式のＢＧ、インスリンゲイン、偏差形式のＢＧ初期条件、ＢＧ微分初期条件、および２つの時定数である。
【０４２７】
モデルスーパーバイザーモジュール：第２の表現
いくつかの実施形態によれば、モデルスーパーバイザーモジュール９１４の機能は、以下のように表現され得る。上で述べたように、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、送達されるインスリン、センサーＩｓｉｇ値、およびセンサー較正係数に基づき、リアルタイムで使用者のグルコース濃度を推定する。モデル予測センサーグルコース値（ＳＧ）および実際のＳＧ値が、著しく異なる場合、システムは、収集されたデータが不明な挙動を含むことを指示するフェイルセーフアラートをトリガーし、この挙動は、障害のあるセンサーおよび／またはインスリン送達、または予告なしの食事摂取に関連し得る。
【０４２８】
モデルスーパーバイザーモジュール９１４に対する時間枠および基準期間は、図５４に示されているように定義される。モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって実行される方法は、過去の時間枠について受信されたデータパケットを使用して、血漿インスリンおよびモデル予測グルコースを推定し、障害条件を推定する。サンプリング時間は、２つの連続するデータパケットの間の時間間隔であり、この特定の例では５分である。図５４のインスリン履歴は、血漿インスリンを推定するために必要とされる定義済みの過去の時間枠に対応する（この例では、インスリン履歴は４時間または４８サンプリング期間に対応する）。この例の学習範囲の長さ（ＬＴＨ）は、２４個のデータパケットを含み、これらは１２０分の過去の時間枠に対応する。この例の予測範囲の長さ（ＬＰＨ）は、２４個のデータパケットを含み、これらは１２０分の過去の時間枠に対応する。図５４において、ｋは、データパケットの現在の数からＬＰＨを引いた値に等しく、「現在」は、一番最近のサンプリング時間を示す。
【０４２９】
以下の式は、ラプラス変換形式で数学的モデルを記述している。式８４は、血漿インスリンの推定値を与え、式８５は、モデル予測ＳＧ値を与える。したがって、この特定の実施形態によるモデルスーパーバイザーモジュール９１４は、以下のように血漿インスリンを推定する。
【数１０９】
0006039016.tif 000115
この例については、ε＝３５００、γ＝１２０、
【数１１０】
0006039016.tif 000116
は、偏差形式の推定された血漿インスリンであり、（ｓ）はラプラス変換形式を指し、
【数１１１】
0006039016.tif 000117
は、偏差形式のシステムから送達されるインスリンである。さらに、
【数１１２】
0006039016.tif 000118
は、ｋ−ＬＴＨとして識別されるサンプリング時間に対する偏差形式の推定される血漿インスリンであり（図５４を参照）、ｄＩＰ０は、推定される血漿インスリンの微分であり、αおよびβは、定数である。
【０４３０】
上で説明されているインスリン状態は、以下の式によって表されるときに所定のインスリン値Ｉｂａｓａｌから偏差形式で定式化される。
【数１１３】
0006039016.tif 000119
式８５において、ｘは、ＤまたはＰを表し（ただし、Ｄは送達されるインスリンを指し、Ｐは血漿インスリンを指す）、Ｉｂａｓａｌ，０は、患者を値ＦＢＧ０（ｍｇ／ｄＬ）の断食血糖（ＦＢＧ）にするためにそれぞれの使用者について定義されている推定基礎速度である。
【０４３１】
この第２の実施形態について、時間単位のモデル予測センサーグルコース値
【数１１４】
0006039016.tif 000120
は、モデルスーパーバイザーモジュール９１４の第１の実施形態について説明されているように、式８３および関連する関係に従って計算される。この点で、
【数１１５】
0006039016.tif 000121
は、ＦＢＧ０からの偏差形式のモデル予測ＳＧ値であり（夜間の終わりの測定器血糖読み取り値を使用して推定された血糖）、（ｓ）は、ラプラス変換形式を指し、τ１およびτは、患者がインスリンに対してどれだけ速く反応するかに関係する、それぞれの患者に対して識別された２つのインスリン時定数であり、ＫＩは、インスリンゲインであり、そして
【数１１６】
0006039016.tif 000122
は、偏差形式の推定される血漿インスリンである。さらに、
【数１１７】
0006039016.tif 000123
は、以下の式８６に従って計算されるように、ｋ−ＬＴＨのサンプリング時間に対する偏差形式の推定されるＳＧ値（ｍｇ／ｄＬ）であり（図５４を参照）、ｄＧ０（以下の式８７によって計算される）は、ｋ−ＬＴＨのサンプリング時間に対する推定されるＳＧ値（ｍｇ／ｄＬ／分）の微分である。定数α、β、χ、およびδは、式８３の文脈において上で述べたように計算される。
【０４３２】
推定される血糖値は、モデル予測初期条件Ｇ０およびｄＧ０の関数として計算される。この特定の実施形態については、Ｇ０およびｄＧ０に対する推定は、以下の式によって定式化されるように有界である。これらの初期条件およびその境界も、センサーモデル学習プロセス１１８０のタスク１１８２を参照しつつ上で説明されたことに留意されたい。
Ｇ０＝ＳＧｋ−ＬＴＨ±０．１４・ＳＧｋ−ＬＴＨ                            （式８６）
ｄＧ０＝±ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄ                                    （式８７）
ここで、Ｇ０は、ｋ−ＬＴＨのサンプリング時間に対する推定されるＳＧ値（ｍｇ／ｄＬ）であり、ＳＧｋ−ＬＴＨは、ｋ−ＬＴＨのサンプリング時間に対するＳＧ測定であり、ｄＧ０は、ｋ−ＬＴＨのサンプリング時間に対する推定されるＳＧ値の微分（ｍｇ／ｄＬ／分）であり、ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄは、時間を単位とする定義済み絶対最大ＳＧ微分（ｍｇ／ｄＬ／分）である。いくつかの実施形態では、ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄは、固定されたパラメータである。本明細書で提示されている例については、ｇｒａｄ＿ｂｏｕｎｄは、値５ｍｇ／ｄＬ／分を有する。
【０４３３】
モデル予測により、ＴｅｒｒおよびＰｅｒｒの２つの値の計算が容易になる。Ｔｅｒｒは、以下の式８８によって計算されるようにｋ−ＬＴＨおよびｋとして識別されるサンプリング時間に対するモデル予測ＳＧ値と実際のＳＧ記録との間の平均絶対誤差として定義される。Ｐｅｒｒは、以下の式８９によって計算されるようにｋから現在まで（図５４を参照）として識別されるサンプリング時間に対するモデル予測ＳＧ値と実際のＳＧ記録との間の平均絶対誤差として定義される。
【数１１８】
0006039016.tif 000124
ここで、Ｔｅｒｒは、ｋ−ＬＴＨおよびｋとして識別されるサンプリング時間に対するモデル予測ＳＧ値（Ｍｏｄｅｌｉ）とＳＧ記録（ＳＧｉ）との間の平均絶対誤差として定義される。
【数１１９】
0006039016.tif 000125
ここで、Ｐｅｒｒは、現在の（一番最近の）サンプリング時間におけるモデル予測とＳＧ測定との間の誤差のパーセンテージとして定義される。
【０４３４】
この特定の実装によれば、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、式９０に基づき障害シナリオを推定し、ただし、Ｆａｕｌｔ  １は、障害のあるセンサーを示し、Ｆａｕｌｔ  ０は、障害のないセンサーを示し、Ｆａｕｌｔ  ３は、学習誤差を示し、Ｆａｕｌｔ  −１は、決定を下すのに利用可能な十分なデータがないことを示す。
【数１２０】
0006039016.tif 000126
式９０において、ｅｒｒ１は、平均絶対誤差に対する上限閾値である（式８８を参照）。したがって、学習誤差がこの閾値より高い場合、学習の信頼性が疑わしいので、障害はトリガーされ得ない。ｅｒｒ２は、式８９に対する下限閾値である。モデルの予測値およびセンサー測定結果が目下のところこの閾値より高く、学習誤差がｅｒｒ１より小さい場合、障害がトリガーされる。ｅｒｒ３は、学習期間に対する下限閾値を定義する。式８８がこの閾値より高い値を示す場合、学習の不良に関連する警告がトリガーされ得る。
【０４３５】
図５７は、障害のないセンサー（Ｆａｕｌｔ  ０）および障害のあるセンサー（Ｆａｕｌｔ  １）に対応する例示的なセンサー条件を示す図である。共通水平軸は、ＬＰＨおよびＬＴＨによって識別される期間と共に、最も右のところに現在のサンプリング時間を示す。サンプリング時間１２０２は、現在の時刻におけるモデルスーパーバイザーモジュール９１４によって考慮される最も古いデータに対応する。したがって、サンプリング時間１２０２の前に現れたサンプリング時間に対する履歴データ１２０４は無視される。
【０４３６】
図５７の上のプロット１２０６は、障害のないセンサー（Ｆａｕｌｔ  ０）を示し、真ん中のプロット１２０８は、障害のあるセンサー（Ｆａｕｌｔ  １）を示し、下のプロット１２１０は、血漿インスリンを推定しモデル予測ＳＧ値を生成するために必要とされる、投与されるインスリンを示す。プロット１２０６、１２０８において、実線１２１２は、モデル予測ＳＧ値を表し、点は、実際のＳＧ測定結果を表す。破線の垂直線１２１４は、ＬＴＨ時間枠とＬＰＨ時間枠との間の境界を表す。実線１２１２と点との間の直線は、モデル予測ＳＧ値と実際のＳＧ測定結果との間の差（誤差）を表す。破線は、ＬＰＨ時間枠で利用され、この例では１５分間または３つのサンプリング期間に対応する。
【０４３７】
上のプロット１２０６を参照すると、モデル予測ＳＧ値（実線１２１２によって表される）と実際のＳＧ測定結果（点によって表される）との間に良好な呼応関係があることがわかる。言い換えると、実際の測定結果は、予測値から著しくは逸脱しない。いくつかの実施形態において、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、ＬＰＨ時間枠内にある実際の測定値を比較するだけである。例示的な一実施形態によれば、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、一番最近に取得されたデータ、すなわち、最後のサンプリング時間に受信された情報だけに基づき障害ステータスを決定する。図５５に示されているこの例については、Ｐｅｒｒは、ｅｒｒ２以下である。したがって、式９０によれば、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、Ｆａｕｌｔ  １を返し、システムは、閉ループモードにとどまるように指令される。
【０４３８】
図５７の真ん中のプロット１２０８を参照すると、ＬＴＨ期間において（この期間、式９０においてＴｅｒｒはｅｒｒ１未満である）モデル予測ＳＧ値と実際のＳＧ測定結果との間に良好な呼応関係がある。ただし、最後のモデル予測ＳＧ値と実際の最後のＳＧ測定結果１２１８との間に有意な差が観察されることに留意されたい（Ｐｅｒｒは、式９０においてｅｒｒ２より大きい）。このシナリオでは、したがって、モデルスーパーバイザーモジュール９１４は、フェイルセーフアラートを発行し、および／または他の適切な対策を講じる。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、モデルスーパーバイザーモジュール９１４によって使用されるパラメータのうちのいくつかは、調整可能であるものとしてよい。表６は、これらのパラメータに対するいくつかの例示的な値と共に、この実施形態に対するいくつかの調整可能なパラメータを明記している。
【表６】
0006039016.tif 000127
【０４４０】
欠落送信モジュール
欠落送信モジュール９１６は、コントローラが処理のためデータパケット（ＳＧ値を含む）を受信しているかどうかを連続的にチェックする。欠落送信モジュール９１６は、提示されている数より少ないデータパケットが欠落している（例えば、１列に４つより少ないデータパケット、１５分未満の時間範囲を表すデータパケットの総数、または同様のもの）場合についてシステムを閉ループモードでの動作状態に保つ。この時間中、システムは、最後の有効なセンサーグルコース値またはセンサーＩｓｉｇ値に基づく閉ループ制御アルゴリズムを使用してインスリン投与量を計算し続ける。下限時間閾値より長く、上限時間閾値より長い時間（例えば、１５分から６０分の間）を表す欠落データパケットについて、欠落送信モジュール９１６は、システムを、患者の夜間基礎速度の半分として定義され得る事前プログラムされた安全基礎速度に切り替える。コントローラが、安全基礎速度の時間枠内でデータパケットの受信を開始する場合、システムは、閉ループモードに切り替わって戻る。しかし、上限時間閾値より長い時間を表す欠落データパケットについては、欠落送信モジュール９１６は、医療サービス提供者または介護人によって設定され得る、事前プログラミングされた夜間基礎速度で送達するようにシステムを開ループモードに切り替える。
【０４４１】
欠落送信モジュール９１６は、送信中にパケットがいつ喪失し、またどのような種類のパケットが喪失したかに関して異なるシナリオをチェックする。喪失した送信のタイプに応じて異なるステップが実行される。４つの異なるシナリオの詳細について以下で説明する。
【０４４２】
ケース１
センサーＩｓｉｇ値およびＳＧ値が両方ともコントローラによって受信される場合、
（ａ）センサーＩｓｉｇは、コントローラによって保存され、
（ｂ）ＳＧ値は、コントローラによって保存され、
（ｃ）ゼロ次ホールド（ＺＯＨ）カウントは、ゼロに設定され、
（ｄ）システムは、すでに説明されているように閉ループモードにとどまる。
【０４４３】
ケース２
センサーＩｓｉｇ値がコントローラによって受信されないが、ＳＧ値は受信される場合、
（ａ）ＺＯＨカウントは、ゼロに設定され、
（ｂ）Ｉｓｉｇは、ＳＧ値およびセンサー較正係数を使用して式９１（以下を参照）によって計算され、
（ｃ）システムは閉ループモードにとどまる。
Ｉｓｉｇｃａｌｃ＝（ＳＧ／ＣＦ’）＋２    （式９１）
【０４４４】
ケース３
センサーＩｓｉｇ値がコントローラによって受信されるが、ＳＧ値は受信されない場合、
（ａ）ＺＯＨカウントは、ゼロに設定され、
（ｂ）ＳＧは、Ｉｓｉｇ値およびセンサー較正係数を使用して式９２（以下を参照）によって計算され、
（ｃ）システムは閉ループモードにとどまる。
ＳＧｃａｌｃ＝（Ｉｓｉｇ−２）×ＣＦ’    （式９２）
【０４４５】
ケース４ａ
センサーＩｓｉｇ値もＳＧ値もコントローラによって受信されない場合（すなわち、両方の値が受信されない）、かつ
ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ≦ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍａｘ
である場合、
（ａ）センサーＩｓｉｇおよびＳＧに対するＺＯＨカウントは、前の値に基づき計算され、
（ｂ）ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ＝ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ＋１、
（ｃ）ＴｉｍｅｏｕｔＣｏｕｎｔ＝０、
（ｄ）システムは閉ループモードにとどまる。
【０４４６】
ケース４ｂ
センサーＩｓｉｇ値もＳＧ値もコントローラによって受信されない場合（すなわち、両方の値が受信されない）、かつ
ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ＞ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍａｘ
である場合、
（ａ）センサーＩｓｉｇおよびＳＧ値に対する「無効」プレースホルダーは、保存され、
（ｂ）システムは閉ループモードにとどまるが、開ループモードに入っているときの患者の夜間基礎速度の半分である、一時的安全基礎速度に切り替わり、
（ｃ）安全基礎速度で送達している間にパケットがシステムによって受信される場合、システムは、閉ループモードに遷移して戻り、
（ｄ）システムが安全基礎速度で送達している１分おきに、ＴｉｍｅｏｕｔＣｏｕｎｔは、増分され、すなわち、ＴｉｍｅｏｕｔＣｏｕｎｔ＝ＴｉｍｅｏｕｔＣｏｕｎｔ＋１となり、
（ｅ）ＴｉｍｅｏｕｔＣｏｕｎｔ＞Ｔｉｍｅｏｕｔ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍａｘである場合、システムは、開ループモードに切り替わる。
【０４４７】
いくつかの実施形態によれば、ＺＯＨ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍａｘは、２の固定された値を有し、Ｔｉｍｅｏｕｔ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍａｘは、４５の固定された値を有するが、特定の実装に対して適切であれば異なる値も使用することができる。さらに、欠落送信モジュール９１６によって使用される安全基礎速度は、調整可能であってもよい。この点で、安全基礎速度は、約０から５ユニット／時の範囲内で調整可能であるものとしてよい。
【０４４８】
前記の詳細な説明では、少なくとも１つの例示的な実施形態が提示されたが、膨大な数の変更形態が存在することは理解されるであろう。本明細書で説明されている１つ以上の例示的な実施形態は、請求されている発明の主題の範囲、応用性、または構成を制限することをいっさい意図していないことも理解されるであろう。むしろ、前記の詳細な説明は、当業者に対して、説明されている１つ以上の実施形態を実装するための従来のロードマップを提供する。請求項によって定められた範囲から逸脱することなく要素の機能および配置構成に対してさまざまな変更を加えることができ、これは本特許出願の出願時点において知られている等価物および予見可能な等価物を含むことは理解されるであろう。
【図１】
0006039016.tif 000132
【図２】
0006039016.tif 000133
【図３】
0006039016.tif 000134
【図４】
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【図５】
0006039016.tif 000136
【図６】
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【図７】
0006039016.tif 000138
【図８】
0006039016.tif 000139
【図９】
0006039016.tif 000140
【図１０】
0006039016.tif 000141
【図１１】
0006039016.tif 000142
【図１２】
0006039016.tif 000143
【図１３】
0006039016.tif 000144
【図１４】
0006039016.tif 000145
【図１５】
0006039016.tif 000146
【図１６】
0006039016.tif 000147
【図１７】
0006039016.tif 000148
【図１８】
0006039016.tif 000149
【図１９】
0006039016.tif 000150
【図２０】
0006039016.tif 000151
【図２１】
0006039016.tif 000152
【図２２】
0006039016.tif 000153
【図２３】
0006039016.tif 000154
【図２４】
0006039016.tif 000155
【図２５】
0006039016.tif 000156
【図２６】
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【図２７】
0006039016.tif 000158
【図２８】
0006039016.tif 000159
【図２９】
0006039016.tif 000160
【図３０】
0006039016.tif 000161
【図３１】
0006039016.tif 000162
【図３２】
0006039016.tif 000163
【図３３】
0006039016.tif 000164
【図３４】
0006039016.tif 000165
【図３５】
0006039016.tif 000166
【図３６】
0006039016.tif 000167
【図３７】
0006039016.tif 000168
【図３８】
0006039016.tif 000169
【図３９Ａ】
0006039016.tif 000170
【図３９Ｂ】
0006039016.tif 000171
【図４０】
0006039016.tif 000172
【図４１】
0006039016.tif 000173
【図４２】
0006039016.tif 000174
【図４３】
0006039016.tif 000175
【図４４】
0006039016.tif 000176
【図４５】
0006039016.tif 000177
【図４６】
0006039016.tif 000178
【図４７】
0006039016.tif 000179
【図４８】
0006039016.tif 000180
【図４９】
0006039016.tif 000181
【図５０】
0006039016.tif 000182
【図５０Ａ】
0006039016.tif 000183
【図５０Ｂ】
0006039016.tif 000184
【図５０Ｃ】
0006039016.tif 000185
【図５０Ｄ】
0006039016.tif 000186
【図５０Ｅ】
0006039016.tif 000187
【図５０Ｆ】
0006039016.tif 000188
【図５１】
0006039016.tif 000189
【図５１Ａ】
0006039016.tif 000190
【図５１Ｂ】
0006039016.tif 000191
【図５２】
0006039016.tif 000192
【図５３】
0006039016.tif 000193
【図５４】
0006039016.tif 000194
【図５５】
0006039016.tif 000195
【図５６】
0006039016.tif 000196
【図５７】
0006039016.tif 000197