(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］の化合物
【化１１６】
0005993472.tif 000122
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、メトキシメチルであり；
Ａ７は、Ｃ−Ｒ７であり、Ａ８は、Ｎであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９であり；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＯＲ１２から選択され；
Ｒ１２は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表す］
または、その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が、全てＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、Ｃ１〜４アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がＯＲ１２であり、Ｒ１２は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；
４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；およびその薬学的に許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤として使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害を治療するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなる群から選択される第二の化合物と共に含むキット。
【請求項１５】
少なくとも８５％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、療法に有用な化合物、前記化合物を含む組成物、および前記化合物の投与を
含む疾患の治療の方法に関する。言及された化合物は、ニコチン性アセチルコリンα７受
容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネルの
スーパーファミリーに属し、カルシウムを含めたカチオンの流れをゲート開閉する。この
ｎＡＣｈＲは、アセチルコリン（ＡＣｈ）により内因的に活性化され、神経筋接合部のニ
コチン性受容体および神経細胞のニコチン性受容体（ＮＮＲ）に分割され得る。このＮＮ
Ｒは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）のいたるところに広範囲にわた
って発現される。このＮＮＲは、多くの神経伝達物質、例えば、ＡＣｈ、ノルエピネフリ
ン、ドーパミン、セロトニン、およびＧＡＢＡの放出を調節し、とりわけ、広範囲の生理
的影響をもたらすことによってＣＮＳ機能において重要な役割を果たすことが示されてい
る。
【０００３】
α２〜α１０、β１〜β４、γ、δおよびεとして認定される１７個のｎＡＣｈＲのサ
ブユニットがこれまで報告されている。これらのサブユニットからの、９つのサブユニッ
ト、α２からα７までとβ２からβ４までは、哺乳類の脳に際だって存在する。多くの機
能的に異なったｎＡＣｈＲ複合体が存在し、例えば、５つのα７サブユニットはホモマー
の機能性５量体としての受容体を形成することができ、または異なるサブユニットの組合
せは、α４β２およびα３β４受容体等のヘテロマーの受容体を形成することができる（
Gotti, C.ら、Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396; Gotti, C.ら、Biochemical Pharm
acology, 2009, 78: 703-711）。
【０００４】
ホモマーのα７受容体は、α４β２受容体と共に、それが、海馬、皮質、視床核、腹側
被蓋野および黒質中で大量に発現される脳中の最も豊富なＮＮＲの１つである（Broad, L
. M.ら、Drugs of the Future, 2007, 32(2): 161-170, Poorthuis RB, Biochem Pharmac
ol. 2009, 1;78(7):668-76）。
【０００５】
神経細胞シグナル伝達におけるα７ＮＮＲの役割は、盛んに研究されている。α７ＮＮ
Ｒは、介在神経細胞興奮性を制御し、興奮性ならびに抑制性神経伝達物質の放出を調節す
ることが実証されている。加えて、α７ＮＮＲは、細胞障害の実験モデルにおいて神経保
護効果に関与することが報告されている（Shimohama, S., Biol Pharm Bull. 2009, 32(3
):332-6）。
【０００６】
研究論文は、α７サブユニットが、生体外で組換え型を発現されたとき、急速に活性化
して脱感作し、そして他のＮＮＲの組合せと比較して相対的により高いカルシウム透過性
を見せることを示している（Papke, R.L.ら、J Pharmacol Exp Ther. 2009, 329(2):791-
807）。
【０００７】
ＮＮＲは、一般に、さまざまな認知機能、例えば、学習、記憶および注意力などに関与
し、それ故、中枢神経系障害、すなわち、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（
ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥレット症候群、統合失調症、双極性障害
、疼痛およびタバコ依存に関与する（Keller, J. J.ら、Behav. Brain Res. 2005, 162: 
143-52; Haydar, S.N.ら、Curr Top Med Chem. 2010;10(2):144-52）。
【０００８】
このα７ＮＮＲは、特に、例えば、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム障害、ＡＤ、軽度認
知障害（ＭＣＩ）、加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）老人性認知症、前頭側頭葉変性症、
ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連認知機能障害（ＨＩＶ−ＣＩ）、ピック病、レ
ビー小体と関連する認知症、多発性硬化症と関連する認知機能障害、血管性認知症、てん
かんにおける認知機能障害、脆弱Ｘと関連する認知機能障害、フリードライヒ失調症と関
連する認知機能障害、およびダウン症候群と関連する認知症、ならびに統合失調症と関連
する認知機能障害を含めた認知障害とも関連づけられている。加えて、α７−ＮＮＲは、
生体外（Jonnala, R. B.ら、J. Neurosci. Res., 2001, 66: 565- 572）と生体内（Shimo
hama, S., Brain Res., 1998, 779: 359-363）の両方ならびに疼痛情報伝達におけるニコ
チンの神経保護的効果に関与することが示されている。より詳しくは、神経変性は、ＡＤ
、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳
損傷に由来するＣＮＳ機能の低下を含むがこれらに限定されないいくつかの進行性のＣＮ
Ｓ障害の基礎をなす。例えば、ＡＤと関連するβアミロイドペプチドによるα７ＮＮＲの
機能障害は、疾患と関連する認知障害の発生における主要な要因として関係していると見
なされている（Liu, Q.-S.,ら、PNAS, 2001,98: 4734-4739）。それ故に、α７ＮＮＲの
活性を調節することは、上に示したさまざまな疾患、例えば、ＡＤ、その他の認知症、そ
の他の神経変性疾患、統合失調症および神経変性などを、例えば、学習、記憶および注意
力の局面を含めた認知機能に関係している基礎病理により予防または治療する有望な可能
性を実証する（Thomsen, M.S.ら、Curr Pharm Des. 2010 Jan;16(3):323-43; Olincy, A.
ら、Arch Gen Psychiatry. 2006, 63(6):630-8; Deutsch, S.I., Clin Neuropharmacol. 
2010, 33(3):114-20; Feuerbach, D., Neuropharmacology. 2009, 56(1): 254-63）。
【０００９】
α７リガンドを含めたＮＮＲリガンドは、また、体重管理、糖尿病炎症、強迫性障害（
ＯＣＤ）、血管新生においても、そして有望な鎮痛薬としても関わってきた（Marrero, M
.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 332(1):173-80; Vincler, M., Exp. Opin.Inve
st. Drugs, 2005, 14 (10): 1191-1 198; Rosas-Ballina, M., J. Intern Med. 2009 265
(6):663-79; Arias, H.R., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009, 41(7):1441-51; Tizabi
, Y., Biol Psychiatry. 2002, 51(2):164-71）。
【００１０】
ニコチンは、投与されたとき、注意力および認知能力、軽減された不安、高められた感
覚ゲーティング、ならびに鎮痛および神経保護効果を増強することが知られている。その
ような効果は、複数のニコチン受容体サブタイプにおけるニコチンの非選択的効果によっ
て媒介される。しかしながら、ニコチンは、また、有害事象、例えば、心臓血管および胃
腸の問題なども発現する（Karaconji, I.B.ら、Arh Hig Rada Toksikol. 2005, 56(4):36
3-71）。それ故に、有害作用を除去または減少しながら、ニコチンまたはＮＮＲリガンド
の有益な効果を保持するサブタイプ選択性の化合物を同定する必要性が存在する。
【００１１】
報告されているＮＮＲリガンドの例は、げっ歯類とヒトの両方における認知過程に関す
るいくつかの有益な効果を示しているα７ＮＮＲアゴニスト、例えば、ＤＭＸＢ−Ａ、Ｓ
ＳＲ１８０７１１およびＡＢＴ−１０７などである（H312: 1213-22; Olincy, A.ら、Arc
h Gen Psychiatry. 2006 63(6):630-8; Pichat, P.ら、Neuropsychopharmacology. 2007 
32(1):17-34; Bitner, R.S., J Pharmacol Exp Ther. 2010 1;334(3):875-86）。加えて
、α７ＮＮＲの調節は、統合失調症の患者における陰性症状を改善することが報告されて
いる（Freedman, R.ら、Am J Psychiatry. 2008 165(8):1040-7）。
【００１２】
ＮＮＲリガンドの有益な効果にもかかわらず、ＮＮＲに影響を及ぼすアゴニストによる
長期間処理が、ＮＮＲ、特にα７ＮＮＲサブタイプの持続的活性化および脱感作による準
最適の利点を提供することができるかどうかがはっきりしないままである。アゴニストと
は対照的に、陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、標的受容体を直接刺激す
ることなく内在性のコリン作動性伝達を強化することができる。ニコチン性ＰＡＭは、Ｎ
ＮＲにおけるＡＣｈの活性を選択的に調節して、この受容体の活性化速度および失活速度
を保つことができる。それに応じて、α７ＮＮＲ−選択性ＰＡＭは出現している（Faghih
, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106）。
【００１３】
このため、α７ＮＮＲ機能を、ＰＡＭを介して内因性神経伝達物質のアセチルコリンの
効果を高めることによって増すことは有益である。これにより、内在性のコリン作動性神
経伝達をアゴニストのようにα７ＮＮＲを直接活性化しないでも強化することができた。
実際に、チャネル活性を高めるためのＰＡＭは、ベンゾジアゼピン系化合物およびバルビ
ツール酸系化合物が固有の部位で影響を及ぼすＰＡＭとして作用するＧＡＢＡａ受容体に
対して臨床的に受け入れられることが証明されている（Hevers, W.ら、Mol. Neurobiol.,
1998, 18: 35-86）。
【００１４】
今日まで、ごくわずかのＮＮＲのＰＡＭ、例えば、５−ヒドロキシインドール（５−Ｈ
Ｉ）、イベルメクチン、ガランタミン、およびアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）
から誘導されたペプチドであるＳＬＵＲＰ−１などが知られている。キナーゼ阻害薬のゲ
ニステインも、α７応答を増大することが報告された。尿素誘導体のＰＮＵ−１２０５９
６は、ＡＣｈの効力を増し、ならびにラットにおいてアンフェタミンにより誘発される聴
覚ゲーティング障害を改善することが報告された。また、ＮＳ１７３８、ＪＮＪ−１９３
０９４２および化合物６は、ＡＣｈの応答を高め、げっ歯類における感覚および認知過程
の実験モデルにおいて有益な効果を発揮することが報告されている。その他のＮＮＲのＰ
ＡＭとしては、キヌクリジン、インドール、ベンゾピラゾール、チアゾール、およびベン
ゾイソチアゾールの誘導体が挙げられる（Hurst, R. S.ら、J. Neurosci. 2005, 25: 439
6-4405; Faghih, R., Recent Pat CNS Drug Discov. 2007, 2(2):99-106; Timmermann, D
.B., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323(1):294-307; Ng, H.J.ら、Proc. Natl. Acad
. Sci. U S A. 2007, 8;104(19):8059-64; Dinklo, T., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011
, 336(2):560-74）。
【００１５】
ＷＯ２００９／０４３７８４は、全体構造
【００１６】
【化１】
0005993472.tif 000002
の化合物を列挙しており、それらの化合物はα７ＮＮＲのＰＡＭであると言われている。
【００１７】
現在知られているα７ＮＮＲのＰＡＭは、一般に弱い活性を示すか、一連の非特異的効
果を有するか、またはα７ＮＮＲが豊富に発現される中枢神経系には限定された接近を達
成することができるのみである。したがって、α７ＮＮＲが関与する疾患および障害を治
療するためのα７ＮＮＲの新たなＰＡＭ化合物および組成物を同定して提供することは有
益である。そのような化合物が、α７ＮＮＲを選択的に調節することによって神経細胞の
ニコチン性受容体を標的とする化合物と関係する悪影響を減少しながら改善された治療の
効果を提供することができる場合は、それ以上に特に有益である。
【００１８】
ＷＯ２０１０／１３７３５１は、全体構造
【００１９】
【化２】
0005993472.tif 000003
の化合物をカルシウムまたはナトリウムチャネル遮断薬として列挙している。ＷＯ２０１
０／１３７３５１に開示されている化合物の例は、本発明に含まれることにはならない。
【００２０】
特に、化合物（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１
−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−
アミド、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパ
ンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
−２−イル］−エチル｝−アミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メト
キシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリ
フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミドがＷＯ２０１０／１３
７３５１には開示されており、本発明から権利が放棄される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７の陽性アロステリッ
クモジュレーター（ＰＡＭ）である化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の化合物は、下の式［Ｉ］：
【００２３】
【化３】
0005993472.tif 000004
によって定義され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびハロゲン
から選択されて、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニル
は、塩素およびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によっ
て置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６ア
ルコキシから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アル
キニルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびフッ素から独立して選択される１つま
たは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ａ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、Ａ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９
またはＮであり、ただし、Ａ７、Ａ８またはおよび９の少なくとも１つはＮであり、Ａ７
、Ａ８およびＡ９の２つ以下はＮであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３
、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、塩素、
フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複
数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよび
Ｃ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環
式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、結合して、下に示される部分
【００２４】
【化４】
0005993472.tif 000005
（式中、ｎは、１、２または３である）を形成することができ；
およびその薬学的に許容される塩であり；
ただし、式［Ｉ］の化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，
２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボ
ン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イ
ル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−
イル］−エチル｝−アミド
以外である。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための式［Ｉ］の化合物、および
その薬学的に許容される塩に関する。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、療法で使用するための式［Ｉ］の化合物、およびその
薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連す
る認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハ
イマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性
認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連す
る認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳
損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後
健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋
萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するため
の式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩
と、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物に関
する。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩
を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミ
ン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト
、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト
、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナ
ル伝達エンハンサーからなるリストから選択される化合物と共に含むキットに関する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連す
る認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハ
イマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性
認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連す
る認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳
損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後
健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋
萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法に関する
ものであり、その方法は、式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩の治療有
効量の投与を含む。
【００３１】
一実施形態において、本発明は、精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連す
る認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハ
イマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性
認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連す
る認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳
損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後
健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋
萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造の
ための式［Ｉ］の化合物、およびその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本文脈において、「場合によって置換された」とは、示されている部分が、置換されて
いるか置換されていないことを意味し、置換されているときは、例えば、１個、２個また
は３個の置換基により、一置換、二置換、または三置換されている。いくつかの例におい
て、その置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択され
る。当然のことながら、「場合によって置換された」部分に対して置換基が示されていな
い場合は、その位置は水素原子が占める。
【００３３】
本文脈において、「アルキル」とは、直鎖の、枝分れしたおよび／または環状の飽和炭
化水素を指すことが意図されている。特に「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５
または６個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが意図されている。Ｃ１〜６ア
ルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、２
−メチル−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。置換Ｃ１〜６アルキルの例と
しては、例えば、フルオロメチルおよびヒドロキシメチルが挙げられる。
【００３４】
本文脈において、「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んで
いる非芳香族の、直鎖の、枝分れしたおよび／または環状の炭化水素を指すことが意図さ
れている。特に「Ｃ２〜６アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有す
るような炭化水素を指すことが意図されている。Ｃ２〜６アルケニルの例としては、エテ
ニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニ
ルならびにシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３５】
本文脈において、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合および場
合によって１つまたは複数の炭素−炭素二重結合も含んでいる非芳香族の、直鎖の、枝分
れしたおよび／または環状の炭化水素を指すことが意図されている。特に「Ｃ２〜６アル
キニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような炭化水素を指すことが
意図されている。Ｃ２〜６アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プ
ロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび５−ブト−１−エン−３−
イニルが挙げられる。
【００３６】
本文脈において、「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを指すことが意図されている。
【００３７】
本文脈において、「アルコキシ」とは、式−ＯＲ’の部分を指すことが意図されており
、ここでＲ’は、上で定義されているアルキルを指す。特にＣ１〜６アルコキシは、アル
キル部分が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するような部分を指すことが意
図されている。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキ
シおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３８】
本文脈において、「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２アルキルを指すことが意
図されている。特に、Ｃ１〜６アルキルスルホニルは、アルキル部分が１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を有するような部分を指すことが意図されている。特に挙げられ
るのはメチルスルホニルである。
【００３９】
本文脈において、「単環式部分」とは、１つだけの環を含む環状部分を指し、前記環状
部分は、飽和または不飽和であり得る。
【００４０】
本文脈において、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、互換的に使用され、フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４１】
本文脈において、用語「シアノ」とは、炭素原子が窒素原子に三重結合して構成される
基−Ｃ≡Ｎを指す。
【００４２】
本文脈において、「環原子」とは、環を構成している原子を指し、環原子は、Ｃ、Ｎ、
ＯおよびＳから選択される。例として、ベンゼンおよびトルエンは、両方共環原子として
６個の炭素を有しており、一方でピリジンは、環原子として５個の炭素および１個の窒素
を有する。
【００４３】
本文脈において、「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄原子を指す。
【００４４】
本文脈において、「重水素」とは、その核中の１つの陽子および１つの中性子からなり
、したがっておおよその重量が２（２）である、水素の原子同位体を指す。重水素は、Ｄ
、ｄまたは２Ｈとして表される。重水素を含んでいる置換基の例は、（２，２，２−ｄ３
）−エトキシであり、ここでエトキシ中の３つの水素は、２Ｈ同位体である。
【００４５】
本文脈において、「鏡像体過剰率」とは、化合物鏡像異性体の混合物中の化合物の過剰
％を表す。例えば、鏡像体過剰率が９０％である場合、その化合物のその鏡像異性体に対
する比率は９５：５であり、鏡像体過剰率が９５％である場合、その化合物のその鏡像異
性体に対する比率は９７．５：２．５である。同様に、「ジアステレオマー過剰率」とは
、化合物ジアステレオマーの混合物中の化合物の過剰％を表す。
【００４６】
本文脈において、薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される酸付加塩、薬学
的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸
付加塩としては、無機酸のほかに有機酸の塩も挙げられる。
【００４７】
適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルフ
ァミン酸、硝酸などが挙げられる。
【００４８】
適切な有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、
メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン
酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸
、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸
、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン類、例えば、８−ブロモテオフィリ
ンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例としては
、参照により本明細書に組み込まれるBerge, S.M.らによる、J. Pharm. Sci. 1977,66,2 
に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４９】
金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが
挙げられる。
【００５０】
アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチ
ルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモ
ニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ｎ−ブチルアン
モニウム塩、ｓｅｃ−ブチルアンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、テトラ
メチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００５１】
本文脈において、薬剤キャリアとしては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水
溶液およびさまざまな有機溶剤が挙げられる。固体キャリアの例としては、ラクトース、
白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが
挙げられる。液体キャリアの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂
質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられるがこれらに限定さ
れない。同様に、該キャリアとしては、当技術分野では周知の任意の徐放性物質、例えば
、単独のまたはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸
グリセリルを挙げることができる。
【００５２】
本文脈において、用語「治療有効量」の化合物とは、前記化合物の投与を含む治療的介
入において、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治療、軽減または部分的に停止す
るために十分な量を意味する。これを達成するために適合した量が、「治療有効量」とし
て定義される。それぞれの目的に対する有効量は、患者の疾患または損傷の重症度ならび
に体重および全身状態に依存する。当然のことながら、適切な用量の決定は、常套の実験
手法を用いて、数値データのマトリックスを構成し、そのマトリックス中のさまざまな点
を試験することによって達成され得るものであり、それは全て訓練を受けた医師の通常の
技量の範囲内である。
【００５３】
本文脈において、用語「治療」および「治療する」は、疾患または障害等の状態と闘う
ための患者の管理および介護を意味する。この用語は、患者がそれにより苦しんでいる所
定の状態に対する治療の全範囲、例えば、症状または合併症を軽減するための、疾患、障
害または状態の進行を遅らすための、症状または合併症を軽減または取り除くための、お
よび／あるいはその疾患、障害または状態を治療または排除するための、ならびにその状
態を予防するための活性化合物の投与などを含むことが意図されており、ここで予防とは
、その疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理および介護として理解されるべき
であり、症状または合併症の発現を防止するために活性化合物を投与することを含む。と
はいえ、予防的（予防のための）および治療上の（治療のための）処置は、本発明の２つ
の別の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００５４】
本文脈において、用語「認知障害」とは、知覚、問題解決、言語、学習、作業記憶、記
憶力、社会的認識、注意および前注意過程の各面における異常によって特徴づけられる障
害、例えば、以下に限定はされないが、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペク
トラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害
（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、ピック病、レビー小体
と関連する認知症、およびダウン症候群と関連する認知症、多発性硬化症と関連する認知
機能障害、てんかんにおける認知機能障害、脆弱Ｘと関連する認知機能障害、神経線維腫
症と関連する認知機能障害、フリードライヒ失調症と関連する認知機能障害、進行性核上
性麻痺（ＰＳＰ）、ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）、ＨＩＶ関連認知機能障害（ＨＩＶ−Ｃ
Ｉ）、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷
、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘
、うつ病と関連する認知障害ならびに統合失調症と関連する認知機能障害を指すことが意
図されている。
【００５５】
化合物の認知促進性は、例えば、次元内（ＩＤ）対次元外（ＥＤ）の移行弁別学習によ
る実行機能の評価を可能にする動物モデルである注意セットの移行パラダイムによって評
価することができる。この調査は、Rodefer, J.S.らによりEur. J. Neurosci. 2005, 21:
1070-1076に記載されているように、その化合物が、ラットにおける亜慢性のＰＣＰ投与
によって引き起こされる「注意実行機能障害」を減弱するかどうかを調査することによっ
て実施することができる。
【００５６】
本文脈において、用語「自閉症スペクトラム障害」とは、社会的相互作用と言語および
非言語のやりとりの広範な異常、ならびに限定された関心、反復的な行動および注意によ
って特徴づけられる障害、例えば、以下に限定はされないが、自閉症、アスペルガー症候
群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、レット症候群、アンジェルマン症候
群、脆弱Ｘ、ディジョージ症候群および小児期崩壊性障害を指すことが意図されている。
【００５７】
本文脈において、用語「炎症性障害」とは、限定はされないが異常な炎症をもたらすア
レルギー反応およびミオパチーなどの、免疫システムにおける異常によって特徴づけられ
る障害、ならびに、限定はされないが癌、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、関節
リウマチおよび虚血性心疾患を含むと考えられる、炎症過程に病因を有する非免疫系の疾
患を指すことが意図されている。
【００５８】
発明の詳細な説明
本発明者らは、特定の新たな化合物が、ＮＮＲの陽性アロステリックモジュレーター（
ＰＡＭ）であり、それなりに、さまざまな障害の治療で使用され得ることを見出した。
【００５９】
ＮＮＲのＰＡＭは、特定の患者集団におけるより効果的な治療を達成するために他の薬
物と組み合わせて投与されてもよい。α７ ＮＮＲのＰＡＭは、別の薬物と相乗的に作用
することができ、これは、α７ＮＮＲとＤ２の拮抗作用を含めたニコチン性受容体に影響
を及ぼす化合物の組合せに関して動物において記載されている（Wiker, C., Int. J. Neu
ropsychopharmacol. 2008, 11(6):845-50）。
【００６０】
それ故に、本発明の化合物は、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミ
ン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２
アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタ
ゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニストおよびＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリ
ウムチャネル遮断薬ならびにＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーから選択される別の薬物
との組合せにおいて有用な治療であり得る。
【００６１】
一実施形態において、本発明の化合物は、上のリストから選択される別の薬物により既
に治療状態にある患者の治療に対して使用される。一実施形態において、本発明の化合物
は、前記の他の薬物との同時の投与に適応される。一実施形態において、本発明の化合物
は、前記の他の薬物との連続投与に適応される。一実施形態において、本発明の化合物は
、患者の治療において唯一の薬剤として使用される。一実施形態において、本発明の化合
物は、上のリストから選択される別の薬物による治療状態にまだない患者の治療に対して
使用される。
【００６２】
本発明による実施形態
下記においては、本発明の実施形態が開示される。最初の実施形態はＥ１と示され、２
番目の実施形態はＥ２と示され、以下同様である。
【００６３】
Ｅ１．  式［Ｉ］の化合物
【００６４】
【化５】
0005993472.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびハロゲ
ンから選択されて、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニ
ルは、塩素およびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によ
って置換されており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６ア
ルコキシから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アル
キニルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびフッ素から独立して選択される１つま
たは複数の置換基により場合によって置換されており；
Ａ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、Ａ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９
またはＮであり、ただし、Ａ７、Ａ８またはおよび９の少なくとも１つはＮであり、Ａ７
、Ａ８およびＡ９の２つ以下はＮであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３
、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、塩素、
フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１つ
または複数の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよび
Ｃ２〜６アルキニルを表し；
Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環
式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、結合して、下に示される部分
【００６５】
【化６】
0005993472.tif 000007
（式中、ｎは、１、２または３である）を形成することができる］
およびその薬学的に許容される塩であって、
ただし、式［Ｉ］の化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，
２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボ
ン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イ
ル］−エチル｝−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−
イル］−エチル｝−アミド
以外である、化合物およびその薬学的に許容される塩。
【００６６】
Ｅ２．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、メチル、フッ素
および塩素から選択され；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され
；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素および
ＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ
１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によっ
て置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環
式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
【００６７】
【化７】
0005993472.tif 000008
（式中、ｎは、１または２である）を形成することができる、
実施形態１に記載の化合物。
【００６８】
Ｅ３．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、メチル、フッ素
および塩素から選択される、実施形態１〜２のいずれかに記載の化合物。
【００６９】
Ｅ４．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の４つ以上がＨである、実施形態１〜３の
いずれかに記載の化合物。
【００７０】
Ｅ５．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全てがＨである、実施形態４に記載の化
合物。
【００７１】
Ｅ６．  Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルか
ら選択される、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
【００７２】
Ｅ７．  Ｒ６がメチルである、実施形態６に記載の化合物。
【００７３】
Ｅ８．  Ｒ６がヒドロキシメチルである、実施形態６に記載の化合物。
【００７４】
Ｅ９．  Ｒ６がメトキシメチルである、実施形態６に記載の化合物。
【００７５】
Ｅ１０．  Ｒ６がフルオロメチルである、実施形態６に記載の化合物。
【００７６】
Ｅ１１．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４
アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素
、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは
、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基によ
り場合によって置換されており；
Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環
式飽和環部分を表し；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
【００７７】
【化８】
0005993472.tif 000009
（式中、ｎは、１または２である）を形成することができる、
実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【００７８】
Ｅ１２．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜
６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独
立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまた
はＣ１〜６アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノから選択される１つ
または複数の置換基により場合によって置換されている、実施形態１および３〜１１のい
ずれかに記載の化合物。
【００７９】
Ｅ１３．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜
４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独
立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまた
はＣ１〜４アルコキシは、フッ素およびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複
数の置換基により場合によって置換されている、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化
合物。
【００８０】
Ｅ１４．  水素原子の１つまたは複数が、重水素で表される、実施形態１〜１３のいず
れかに記載の化合物。
【００８１】
Ｅ１５．  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１中の水素原子の１つまたは複数が、
重水素で表される、実施形態１４に記載の化合物。
【００８２】
Ｅ１６．  化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水
素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体
存在度で存在する、実施形態１４〜１５のいずれかに記載の化合物。
【００８３】
Ｅ１７．  化合物の少なくとも約９０％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水
素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体
存在度で存在する、実施形態１６に記載の化合物。
【００８４】
Ｅ１８．  Ａ７、Ａ８またはＡ９の１つ以下がＮである、実施形態１〜１７のいずれか
に記載の化合物。
【００８５】
Ｅ１９．  Ａ７がＮであり、Ａ８がＣ−Ｒ８であり、Ａ９がＣ−Ｒ９である、実施形態
１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【００８６】
Ｅ２０．  Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が全てＨを表す、実施形態１９に記載の化合物。
【００８７】
Ｅ２１．  Ａ８がＮであり、Ａ７がＣ−Ｒ７であり、Ａ９がＣ−Ｒ９である、実施形態
１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【００８８】
Ｅ２２．  Ｒ７、Ｒ１０およびＲ１１が、全てＨを表す、実施形態２１に記載の化合物
。
【００８９】
Ｅ２３．  Ｒ９が、メチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはシアノから選択され、前記メチ
ルは、Ｃ１〜４アルコキシあるいは１つまたは複数のフッ素により場合によって置換され
ている、実施形態１９〜２２のいずれかに記載の化合物。
【００９０】
Ｅ２４．  Ｒ９が、Ｃ１〜４アルコキシを表し、前記Ｃ１〜４アルコキシ中の水素原子
の１つまたは複数が重水素で表される、実施形態２３に記載の化合物。
【００９１】
Ｅ２５．  Ｒ９がＯＲ１４であり、Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有する単環式飽和環
部分を表し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである、実施形態１９〜２２のいず
れかに記載の化合物。
【００９２】
Ｅ２６．  Ａ９がＮであり、Ａ７がＣ−Ｒ７であり、Ａ８がＣ−Ｒ８である、実施形態
１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【００９３】
Ｅ２７．  Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が全てＨを表す、実施形態２６に記載の化合物。
【００９４】
Ｅ２８．  Ｒ１０が、メチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはシアノから選択され、前記メ
チルは、Ｃ１〜４アルコキシあるいは１つまたは複数のフッ素により場合によって置換さ
れている、実施形態２６〜２７のいずれかに記載の化合物。
【００９５】
Ｅ２９．  Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルコキシを表し、前記Ｃ１〜４アルコキシ中の水素原
子の１つまたは複数が、重水素で表される、実施形態２８に記載の化合物。
【００９６】
Ｅ３０．  Ａ７、Ａ８またはＡ９の２つが、Ｎである、実施形態１〜１７のいずれかに
記載の化合物。
【００９７】
Ｅ３１．  少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なく
とも９５％のジアステレオマー過剰率を有する、実施形態１〜３０のいずれかに記載の化
合物。
【００９８】
Ｅ３２．
１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イ
ソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メ
チル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；
３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メ
トキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メ
チル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シ
アノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ト
リフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エ
トキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エ
チル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メ
トキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−
（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−
（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−
エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；
１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−
［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチ
ル）−アミド；
１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−
［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチ
ル）−アミド；
１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−［１，
３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド；
１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２，
３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチル］−
アミド；
１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−
エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−
クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−
（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−
シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−
シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミ
ド；
２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミ
ド；
２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−ア
ミド；
３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−ア
ミド；
３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−
（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−
アミド；
３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキ
シ−エチル］−アミド；
３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−
エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−
２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒド
ロキシ−エチル］−アミド；
３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−
（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミ
ド；
３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキ
シ−エチル］−アミド；
３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−
（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エ
チル］−アミド；
３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒド
ロキシ−エチル］−アミド；
４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−
シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］
−アミド；
４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［
（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］
−アミド；
４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−
３−イル｝−エチル）−アミド；
４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テト
ラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプ
ロパンカルボキサミド；
４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニル）−シ
クロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン
−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−
エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；
４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロ
パンカルボキサミド；
４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラ
ヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロ
パンカルボキサミド；
４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキ
シ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エ
チル｝−アミド；
５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−
（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；
５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−
エタンスルホニル
−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−
エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
から選択される実施形態１に記載の化合物
および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
【００９９】
Ｅ３３．  薬剤として使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【０１００】
Ｅ３４．  療法で使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【０１０１】
Ｅ３５．  精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意
欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽
度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症
、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチント
ン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷
後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連す
る認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症およ
び疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための、実施形態１〜３２
のいずれかに記載の化合物。
【０１０２】
Ｅ３６．  前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム
障害、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および
疼痛から選択される、実施形態３５に記載の化合物。
【０１０３】
Ｅ３７．  前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクト
ラム障害から選択される、実施形態３６に記載の化合物。
【０１０４】
Ｅ３８．  前記疾患または障害が、統合失調症の陰性症状および／または認知的症状か
ら選択される、実施形態３７に記載の化合物。
【０１０５】
Ｅ３９．  実施形態３５〜３８のいずれかに記載の疾患または障害の治療において、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送
阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤ
Ｅ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣ
ＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達
エンハンサーからなるリストから選択される治療有効量の化合物と同時にまたは連続して
使用するための、実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【０１０６】
Ｅ４０．  実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に
許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
【０１０７】
Ｅ４１．  アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、
ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分ア
ゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタ
ゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢ
Ａシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物をさらに含む、
実施形態４０に記載の組成物。
【０１０８】
Ｅ４２．  前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態
４１に記載の組成物。
【０１０９】
Ｅ４３．  実施形態１〜３２のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリ
ン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、
５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リ
チウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリ
ストから選択される第二の化合物と共に含むキット。
【０１１０】
Ｅ４４．  前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態
４３に記載のキット。
【０１１１】
Ｅ４５．  精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意
欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽
度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症
、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチント
ン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷
後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連す
る認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症およ
び疼痛から選択される疾患または障害の治療のための方法であって、治療有効量の実施形
態１〜３２のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法
。
【０１１２】
Ｅ４６．  前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム
障害、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および
疼痛から選択される、実施形態４５に記載の方法。
【０１１３】
Ｅ４７．  前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクト
ラム障害から選択される、実施形態４６に記載の方法。
【０１１４】
Ｅ４８．  前記治療が、統合失調症の陰性症状および／または認知的症状の治療を含む
、実施形態４７に記載の方法。
【０１１５】
Ｅ４９．  前記治療が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アン
タゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト
、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−
ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬
およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物の
治療有効量の投与をさらに含む、実施形態４５〜４８のいずれかに記載の方法。
【０１１６】
Ｅ５０．  前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態
４９に記載の方法。
【０１１７】
Ｅ５１．  精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意
欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽
度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症
、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチント
ン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷
後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連す
る認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症およ
び疼痛から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、実施形態１〜
３２のいずれかに記載の化合物の使用。
【０１１８】
Ｅ５２．  前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤ、自閉症スペクトラム
障害、ＰＤ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体と関連する認知症および
疼痛から選択される、実施形態５１に記載の使用。
【０１１９】
Ｅ５３．  前記疾患または障害が、統合失調症、ＡＤ、ＡＤＨＤおよび自閉症スペクト
ラム障害から選択される、実施形態５２に記載の使用。
【０１２０】
Ｅ５４．  前記疾患が、統合失調症の陽性、陰性および／または認知的症状である、実
施形態５３に記載の使用。
【０１２１】
Ｅ５５．  前記製造が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アン
タゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト
、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−
ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬
およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物の
使用をさらに含む、実施形態５１〜５４のいずれかに記載の使用。
【０１２２】
Ｅ５６．  前記第二の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である、実施形態
５５に記載の使用。
【０１２３】
本発明の化合物は、非溶媒和の状態の他に溶媒和の状態で存在することができ、その溶
媒分子は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどから選択される。一般に
そのような溶媒和された形は、この発明の目的に対しては非溶媒和の形と同等であると考
えられる。
【０１２４】
１つまたは複数の原子が、通常自然の中で見出される原子質量または質量数とは異なる
原子質量または質量数を有する同じ元素の原子（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、
１５Ｎ、１８Ｆなど）によって表される式［Ｉ］で請求されているものと同一の、同位体
で標識された化合物も本発明には含まれる。特に、２Ｈ置換化合物、すなわち、１つまた
は複数のＨ原子が重水素で表される化合物が挙げられる。本発明の一実施形態において、
式［Ｉ］の化合物の水素原子の１つまたは複数は重水素で表される。元素は、殆どの合成
化合物において天然の同位体存在度で存在し、本来備わっている重水素の組み込みをもた
らすことが認められる。しかしながら、重水素のような水素同位体の天然の同位体存在度
は、本明細書に示されている化合物の安定な同位体置換度と比較して微々たるもの（約０
．０１５％）である。したがって、本明細書で使用される場合、ある位置における重水素
としての原子の表示は、重水素の存在度が重水素の天然存在度より著しく大きいことを示
す。特定の同位体として表示されていない原子はどれも、当業者には明らかなように、そ
の原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。
【０１２５】
一実施形態において、化合物中の「Ｄ」の位置の表示は、その位置において約６０％よ
り大きい、例えばその位置において約７０％より大きい、例えばその位置において約８０
％より大きい、例えばその位置において約８５％より大きい最低限の重水素組み込みを有
する。さらなる実施形態において、化合物中の「Ｄ」の位置の表示は、その位置において
約９０％より大きい、例えばその位置において約９５％より大きい、例えばその位置にお
いて約９７％より大きい、例えばその位置において約９９％より大きい最低限の重水素組
み込みを有する。
【０１２６】
本発明の化合物は、下の矢印によって示される固定した立体化学による３つの不斉中心
を有する。
【０１２７】
【化９】
0005993472.tif 000010
【０１２８】
本発明の化合物は、以下の例によって示されるように、１つおよび２つの不斉中心を有
する２つのキラル中間体から製造することができる。
【０１２９】
これに関連して、中間体の鏡像異性的形態を特定するとき、その中間体は鏡像異性的な
過剰状態にある、例えば本質的に純粋なモノ鏡像異性的形態をしていることが理解される
。したがって、結果として生じる本発明の化合物は、少なくとも８０％のジアステレオマ
ー過剰率を有している。本発明の一実施形態は、上で示した３つの不斉中心に関連して、
少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、好ましく
は少なくとも９５％または少なくとも９７％のジアステレオマー過剰率を有している本発
明の化合物に関する。
【０１３０】
個々の置換基Ｒ１〜Ｒ１４によって、本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる不
斉中心を有することができる。それは、分離した、純粋なまたは部分的に純粋にされた光
学異性体、および置換基Ｒ１〜Ｒ１４のどれかの中の不斉中心のために出現したラセミ混
合物、すなわち立体異性体の混合物を含めた任意のそれらの混合物の形の任意の光学異性
体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）が、本発明の範囲に含まれることを
意味する。
【０１３１】
ラセミ体は、既知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸により
分離し、その光学的に活性なアミン化合物を塩基で処理することにより遊離させることに
よって光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための
もう１つの方法は光学的に活性な基質のクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物は
、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割することもできる。当業者には周知の光学
異性体を分割するためのさらなる方法が使用され得る。そのような方法としては、J. Jaq
ues, A. ColletおよびS. Wilenにより「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」、J
ohn Wiley and Sons、New York (1981) に論じられているものが挙げられる。光学的に活
性な化合物は、また、光学的に活性な出発原料から調製することもできる。
【０１３２】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在するとき
は、幾何異性体が形成され得る。それは、分離した、純粋なもしくは部分的に純粋な幾何
異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれることを意味する。同様に、束縛
回転による結合を有する分子は、幾何異性体を形成することができる。これらもまた、本
発明の範囲に含まれることを意味する。
【０１３３】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、さまざまな互変異性体で存在することができ、
それらの化合物が形成することができる互変異性体はどれも本発明の範囲に含まれること
が意図される。
【０１３４】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独で、または薬学的に許容されるキャリアま
たは賦形剤との組合せで、単回または複数回投与のいずれかで投与することができる。本
発明による医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤ならびにRemington
：The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishin
g Co., Easton, PA, 1995 に開示されているもののような従来の技術に合致する任意のそ
の他の既知の補助剤および賦形剤と共に処方することができる。
【０１３５】
これらの医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（頬側および舌下を含む）、経皮
、嚢内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含
む）経路などの、経口経路が好ましいが任意の適切な経路によって投与するために、具体
的に処方することができる。当然のことながら、好ましい経路は、治療される患者の全身
状態および年齢、治療される状態および選択された活性成分の性質によって決まる。
【０１３６】
経口投与のための医薬組成物としては、固体の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖衣
錠、丸剤、ロゼンジ剤、粉末剤および顆粒剤などが挙げられる。適切な場合には、それら
はコーティングと共に調製することができる。
【０１３７】
経口投与のための液体の剤形としては、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤が挙げられる。
【０１３８】
非経口投与のための医薬組成物としては、無菌の水性および非水性の注射可能な溶液、
分散液、懸濁液または乳液ならびに使用前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成
される無菌の粉末が挙げられる。他の適切な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、ク
リーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、植込錠などが挙げられる。
【０１３９】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日につき体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ
から体重１ｋｇ当り約１００ｍｇまでの量で投与される。特に１日投与量は、１日につき
体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから体重１ｋｇ当り約５０ｍｇまでの範囲内であり得る。
正確な薬用量は、投与の頻度および様式、性別、年齢および体重、ならびに治療される患
者の全身状態、治療されるべき状態の性質および重症度、治療されるべき何らかの合併症
、その治療の望ましい効果ならびにその他の当業者には周知の要因によって決まる。
【０１４０】
成人に対する典型的な経口薬用量は、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合
物、例えば、１〜５００ｍｇ／日、１〜１００ｍｇ／日または１〜５０ｍｇ／日である。
都合よくは、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、
１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの本発明の化合物の量で、前記化
合物を含有する単位薬用量の形で投与される。
【０１４１】
非経口投与のために、無菌の水溶液、含水プロピレングリコール、含水ビタミンＥまた
はゴマ油もしくはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が使用され得る。そのような水
溶液は、必要ならば適切に緩衝すべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水ま
たはグルコースにより等張にするべきである。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内投与に特に適する。採用される無菌の水性媒体は、当業者には周知の標準的な技
術によって全て容易に入手できる。
【０１４２】
適切な医薬品のキャリアとしては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液お
よびさまざまな有機溶剤が挙げられる。固体キャリアの例は、ラクトース、白土、スクロ
ース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キ
ャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン
、ポリオキシエチレンおよび水である。本発明の化合物と薬学的に許容されるキャリアと
を組み合わせることによって形成された医薬組成物はその後、開示された投与の経路に適
するさまざまな剤形で容易に投与される。
【０１４３】
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有しており適当な
賦形剤を含んでいてもよいカプセル剤または錠剤のような別々の単位として与えられ得る
。その上、経口投与可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液
もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水型乳濁液の形であり得る。
【０１４４】
固体キャリアが経口投与のために使用される場合、その製品は、例えば、硬いゼラチン
カプセル中に粉末またはペレット状で入れられた、またはトローチもしくはロゼンジの形
の錠剤であり得る。その固体キャリアの量は、変化し得るが、通常は約２５ｍｇから約１
ｇまでである。液体のキャリアが使用される場合、その製品は、シロップ剤、乳剤、軟ゼ
ラチンカプセルまたは水性または非水性の液体懸濁液または溶液のような無菌の注射可能
な液体の形であり得る。
【０１４５】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合し、その後その混合物を
従来型の錠剤機中で圧縮することによって調製することができる。補助剤または希釈剤の
例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチ
ン、ラクトース、ガムなどである。着色、着香、保存料などの目的のために通常使用され
る任意のその他の補助剤または添加剤を、それらが活性成分と混合可能であることを条件
として使用することができる。
【０１４６】
本明細書に引用されている出版物、特許出願書類、および特許を含めた全ての参考文献
は、本明細書の他のどこかでなされた何らかの別に提供された特定の文献の取り込みと関
係なく、そしてあたかもそれぞれの参考文献が個々にかつ明確に参照により組み込まれて
示されており、本明細書においてそのまま説明されているのと同程度まで（法的に認めら
れる最大限度まで）、これによってそれら全体として参照により組み込まれる。
【０１４７】
本発明を説明している文脈における用語「a」および「an」と「the」ならびに類似の語
の指示物の使用は、本明細書に別段に示されているまたは文脈によってはっきりと否定さ
れることが無い限り、単数と複数の両方に及ぶものと解釈されるべきである。例えば、語
句「the compound（化合物）」は、別段の指示が無い限りは、本発明のさまざまな「複数
の化合物」または特定の記載された態様を指すものと理解されるべきである。
【０１４８】
単数元素または複数元素に関して「comprising（含む）」、「having（有する）」、「
including（含む）」、または「containing（含有する）」等の用語を使用している何ら
かの態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、別段に述べられているかまた
は文脈によってはっきりと否定されることが無い限り、その特定の元素または複数の元素
「からなる」、「から本質的になる」、または「を十分に含む」類似の態様または本発明
の態様を支援することが意図されている（例えば、特定の元素を含んでいるものとして本
明細書で説明されている組成物は、別段に述べられているかまたは文脈によってはっきり
と否定されることが無い限り、その元素からなる組成物を説明しているようにも理解され
るべきである）。
【０１４９】
本明細書に述べられている本発明のさまざまな態様、実施形態、実行および特徴は、別
々に、または任意の組合せで請求され得ることが理解されるべきである。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、有機化学の技術で知られている合成法、または当業者にはよく知られ
ている改良法と一緒に以下に記載されている方法により調製することができる。ここで使
用される出発原料は、市販されているかまたは当技術分野では周知の日常的方法、例えば
、「Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII」（Wiley-Interscienceに
よる発行）等の標準的な参考図書に記載されているような方法により調製することができ
る。好ましい方法としては、以下に記載されているものが挙げられるがそれらに限定され
ない。
【０１５１】
それらのスキームは、本発明の化合物を合成することにおいて有用な方法の典型である
。それらは本発明の範囲を多少なりとも拘束するものではない。
【０１５２】
本発明の化合物を調製する方法
式Ｉによる本発明の化合物は、スキーム１に記載されている中間体ＩＩＩおよびＩＩか
ら調製することができる。
【０１５３】
【化１０】
0005993472.tif 000011
【０１５４】
Ｘがヒドロキシルである場合、カルボン酸ＩＩおよびアミンＩＩＩは、例えば、教科書
Synthetic Peptides A user’s Guide (Edited by Gregory A. Grant, W. H. Freeman an
d company (1992) ISBN 0-7167-7009-1) に記載されている、または教科書 Houben-Weyl 
Volume E22a Synthesis of peptides (George Thiemes Verlag Stuttgart (2003) 4th ed
.) に記載されている標準的なペプチドカップリング化学反応を用いて縮合させ、アミド
Ｉを形成することができる。このアミド形成の１つの例は、カップリング試薬ＨＡＴＵ（
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート）の使用である。一般的には、１当量のＩＩが、適切な溶媒
例えばＤＭＦ中で、２当量の第三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下で１当量のＨ
ＡＴＵと反応させられる。短い時間帯（例えば５分間）の後、この混合物は１当量のＩＩ
Ｉと反応させられてＩを形成する。このアミド形成のもう１つの例は、適当な溶媒例えば
ＴＨＦ中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、水溶性カルボジイミドＥＤＣ（ＣＡ
Ｓ２５９５２−５３−８）およびトリエチルアミンと一緒に使用する。これらの反応は、
室温または０℃から５０℃の間で通常は実施される。
【０１５５】
Ｘが塩化物（例えば、カルボン酸ＩＩ、Ｘ＝ＯＨ、から塩化チオニルを用いて調製され
る）である場合、ＩＩＩは適当な溶媒中、第三級アミンの存在下でＩＩと反応させてＩを
形成することができる。別法では、このカルボン酸塩化物（ＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）は、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドと反応させてＨＯＳＵエステルを生成することができ、それは単
離して、その後ＩＩＩと反応させてＩを生成することができる。
【０１５６】
本発明の中間体を調製する方法
式ＩＩによる本発明の中間体は、市販されているか、スキーム２に記載されているよう
に調製することができるかのいずれかである。
【０１５７】
【化１１】
0005993472.tif 000012
【０１５８】
ジアゾ酢酸エチルは、スキームＩＩにおいてスチレンと反応させてラセミ−トランスＩ
Ｉエチルエステルを生成することができる。このエステルは、次に加水分解してラセミト
ランスＩＩにすることができ、これは次にＳＦＣを用いて２つの鏡像異性体に分離するこ
とができる。別法では、ラセミトランスＩＩは、教科書「Enantiomers, Racemates and R
esolutions」（J. Jaquesら、John Wiley and sons, New York (1981)）に記載されてい
る既知の方法によって２つの鏡像異性体に分離することができる。
【０１５９】
式ＩＩの化合物のもう１つの調製法がスキーム３に説明されている。この方法はＷＯ２
０１２／０３７２５８に詳細に記載されている。
【０１６０】
【化１２】
0005993472.tif 000013
【０１６１】
スキーム３に示されているベンズアルデヒドは、（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルのアニオンと反応させて示されている不飽和エステルを生成させ
ることができる。シロプロパネーション（Cylopropanation）およびそれに続く加水分解
は、そのとき、上記のように分離することができるラセミトランスＩＩを生成する。
【０１６２】
Ｒ６がＣＨ２ＯＨである式ＩＩＩによる本発明の中間体は、市販されているか、または
スキーム４に記載されているようにして調製することができる。
【０１６３】
【化１３】
0005993472.tif 000014
【０１６４】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドは、文献（Barrow, J. C
.ら、Tetrahedron Letters (2001) 2051）に記載されているように（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）アセトアルデヒドと反応させてスキーム４に示されているスルフィ
ンイミンを生成させることができる。有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬またはア
リールリチウム試薬（スキーム４に示されている））のこのスルフィニルイミンへの１，
２−付加は、そのとき、スキーム４に示されている２つのジアステレオマーに保護された
アミノアルコールを生じる。これらの異性体は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィー
によって分離することができ、保護基は、その後酸性条件下で除去される。
【０１６５】
エナンチオピュアなｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを用いるもう１つの方法は、ス
キーム５（Robak, M., Herbage, M., Ellman, Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740および
本明細書に引用されている参考文献）に示されている。簡単のために、この方法はＲ６＝
ＣＨ３について説明されているのみであるが、この方法はＲ６＝ＣＨ３に限定されない。
【０１６６】
【化１４】
0005993472.tif 000015
【０１６７】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドは、適切な溶媒、例えば
ＴＨＦ中、加熱条件下で適切なケトンおよびチタン（ＩＶ）エトキシドと反応させて、ス
キーム５に示されているスルフィニルイミンを生成させることができる。このイミンは、
適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、適切な温度（例えば−７０℃）で、還元剤（例えばＬ−
セレクトリド）を用いていくらかの選択性をもって還元し、スキーム５に示されている主
要な異性体および主要ではない方の異性体を生成させることができる。この主要な異性体
は、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離することができ、キラル補助基
は、その後酸（例えばＩＩＩを生成する水中のＨＣｌ）により除去することができる。
【実施例】
【０１６８】
本発明は、以下の非限定の実施例によって説明される。
【０１６９】
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸。αＤ＝比旋光度。Ａｑ＝水性の。ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素（ＤＣＭ溶液
として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ  １７，８９３−４）。Ｂｏｃ２Ｏ＝Ｂｏｃ無水物／
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １９，９１３−３）。ブライ
ン＝塩化ナトリウムの飽和水溶液。ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム（例えば、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ  ２２５７８９）。セライト＝濾過助剤。ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル／ヨードメタ
ン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２８，９５６−６）。Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ  ４４１９０２）。ＤＣＭ＝ジクロロメタン。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。ｄ６−ＤＭＳＯ＝重水素化ジメチルスルホキシド（
例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２９６１４７）。ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出。Ｅｔ３Ｎ＝トリ
エチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。９９％ＥｔＯＨ＝無水エタノール。Ｅｔ２Ｏ＝
ジエチルエーテル。ｈ＝時間。ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル
）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフロウルホスフェート。ＨＢＴ
Ｕ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフロウルホスフェート。ｉ＝イソ。Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム（例えば、Ａ
ｌｄｒｉｃｈ  ２０，９６１−９）。ＬＤＡ＝リチウムジ−ｉ−プロピルアミド（ＴＨＦ
／ヘプタン／エチルベンゼン溶液として使用される；Ｆｌｕｋａ  ６２４９１）。ＬＣ／
ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析計。ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
（１ＭのＴＨＦ溶液として使用される；Ａｌｄｒｉｃｈ  ２１，２７７−６）。ＭｅＯＨ
＝メタノール。ｍｉｎ＝分。ＮａＣＮＢＨ３＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ  １５，６１５−９）。ＮａＨ＝水素化ナトリウム（６０％分散液として使用され
る；Ａｌｄｒｉｃｈ  ４５，２９１−２）。ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウムの水溶液。Ｐｄ
／Ｃ＝パラジウム炭（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２０，５６９−９）。ＰＴＳＡ＝パラト
ルエンスルホン酸水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４０，２８８−５）。ｒｔ＝室温。
ＲＴ＝保持時間。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液。ｓａｔ．Ｎ
Ｈ４Ｃｌ＝塩化アンモニウムの飽和水溶液。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュクロマトグラフィ
ー。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４Åの分子篩により乾燥
されている）。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１７０】
化学名は、ＭＤＬ情報システムからのソフトウェアＭＤＬ  ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ  ２．
５を用いて取得した。
【０１７１】
分光法
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳを、陽イオンモードで操作するＡＰＰＩ源を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ１５０
ＥＸで作動させた。ＨＰＬＣは、ＳｈｉｍａdｚｕのＬＣ１０−ＡＤｖｐ  ＬＣポンプ、
ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ検出器（２５４ｎｍで操作）およびＳＣＬ−１０Ａシステム制
御装置から構成された。オートサンプラーは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５であり、カラムオー
ブンは、Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ７９９０Ｒであり、ＥＬＳ検出器
はＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５であった。
【０１７２】
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％ＴＦＡ（Ａ）およびメタノール＋０．０５％ＴＦ
Ａ（Ｂ）からなるバイナリー勾配の３．０ｍＬ／ｍｉｎにより６０℃で操作するＷａｔｅ
ｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ−１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍであった。
【０１７３】
勾配：
０．０１ｍｉｎ        １７％Ｂ
０．２７ｍｉｎ        ２８％Ｂ
０．５３ｍｉｎ        ３９％Ｂ
０．８０ｍｉｎ        ５０％Ｂ
１．０７ｍｉｎ        ５９％Ｂ
１．３４ｍｉｎ        ６８％Ｂ
１．６０ｍｉｎ        ７８％Ｂ
１．８７ｍｉｎ        ８６％Ｂ
２．１４ｍｉｎ        ９３％Ｂ
２．３８ｍｉｎ      １００％Ｂ
２．４０ｍｉｎ        １７％Ｂ
２．８０ｍｉｎ        １７％Ｂ
合計ランタイム：２．８ｍｉｎ。
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶトレースに基づいて分で表される。
【０１７４】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネジャー、バイナリーソルベントマネジャー、サンプルオーガナ
イザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで操
作するＡＰＰＩ源を備えたＳＱＤ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｃｑｕｉｔｙからなるＷ
ａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳで作動させた。
【０１７５】
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）およびアセトニトリル＋
５％水＋０．０３５％トリフルオロ酢酸（Ｂ）からなるバイナリー勾配の１．２ｍl／ｍ
ｉｎにより６０℃で操作するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；
２．１×５０ｍｍであった。
【０１７６】
勾配：
０．００ｍｉｎ        １０％Ｂ
１．００ｍｉｎ        １００％Ｂ
１．０１ｍｉｎ        １０％Ｂ
１．１５ｍｉｎ        １０％Ｂ
合計ランタイム：１．２ｍｉｎ。
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶトレースに基づいて分で表される。
【０１７７】
方法Ｃ：
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および
１００バールの逆圧で５０ｍＬ／ｍｉｎで操作するＢｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  
ＩＩにより実施した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ  ５ｕ、２５０×２１ｍｍであ
った。溶離液は、ＣＯ２（７０％）およびエタノール（３０％）であった。
【０１７８】
方法Ｄ：
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および
１４０バールの逆圧で６０ｇ／ｍｉｎで操作するＴｈａｒ  ＳＦＣ−８０により実施した
。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離液は、Ｃ
Ｏ２（８８％）およびエタノール（１２％）であった。
【０１７９】
方法Ｅ：
準備の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、スタック注入を用いて３５℃および
１４０バールの逆圧で１００ｇ／ｍｉｎで操作するＴｈａｒ  ＳＦＣ−２００により実施
した。カラムは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）であった。溶離液は
、ＣＯ２（９０％）およびエタノール（１０％）であった。
【０１８０】
方法Ｆ：
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、４０℃および１００バールの逆圧で３ｍｌ／ｍｉｎで操作
するＡｕｒｏｒａ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ａ５  ＳＦＣシステムにより測定した。カラムは、Ｃ
ｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ）であった。溶離液は、ＣＯ２（７０％）
およびエタノール＋０．１％ジエチルアミン（３０％）であった。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｔ＝３０３．３ＫにおけるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  
ＤＲＸ−５００測定器により５００．１３ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
ＡＶ−ＩＩＩ−６００測定器により６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、別段の
記載がない限りは、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値で表される。次の略語またはそ
れらの組合せが、多数のＮＭＲシグナルに対して使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、
ｍ＝多重線およびｂｒ＝広幅。
【０１８２】
中間体の調製
ブロモピリジンの調製
ＩＭ１：５−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン
【０１８３】
【化１５】
0005993472.tif 000016
油中の６０％ＮａＨ（１．５：１、水素化ナトリウム：鉱油、５．２０ｇ）を、Ｎ２下
の室温でイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に２分割して加えた。混合物を６０℃で
３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン（１０．００ｇ、５１．９６ｍｍｏ
ｌ）を２分割して加え、混合物を還流させながら４ｈ、そして次に８０℃で一晩撹拌した
。溶液を真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層分
離させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４により脱水し、濾過して溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）にかけて透明な油状物
としての標題化合物（８．７６ｇ、７８％）を生じた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.17
(s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.33 (s, 6H).
【０１８４】
ＩＭ２：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
【０１８５】
【化１６】
0005993472.tif 000017
ＩＭ１と同様に調製して、次のステップに対して十分に純粋な無色の液体としての標題
化合物（２．７８ｇ、５４％）を生じた。
【０１８６】
ＩＭ３：５−ブロモ−２−プロポキシピリジン
【０１８７】
【化１７】
0005993472.tif 000018
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍ
Ｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（２．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および１−
プロパノール（１．２３０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物をマ
イクロ波反応器中で３０分間１２０℃で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）の混合物中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により
脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中
０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により、次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物とし
ての標題化合物（３．１３ｇ、９７％）を生じた。
【０１８８】
ＩＭ４：５−ブロモ−２−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン
【０１８９】
【化１８】
0005993472.tif 000019
市販の２，２，２−ｄ３−エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３
２９３４７）を用いてＩＭ３と同様に調製して、次のステップに対して十分に純粋な無色
の油状物としての標題化合物（２．５３ｇ、８２％）を生じた。
【０１９０】
ＩＭ５：５−ブロモ−２−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン
【０１９１】
【化１９】
0005993472.tif 000020
市販の１，１，２，２，２−ｄ５−エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタロ
グ番号４８９３３６）を用いてＩＭ３と同様に調製して、次のステップに対して十分に純
粋な無色の油状物としての標題化合物（１．１６ｇ、８７％）を生じた。
【０１９２】
ＩＭ６：５−ブロモ−２−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン
【０１９３】
【化２０】
0005993472.tif 000021
市販の１，１−ｄ２−エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３４７
４３４）を用いてＩＭ３と同様に調製して、次のステップに対して十分に純粋な無色の油
状物としての標題化合物（２．６１ｇ、８５％）を生じた。
【０１９４】
ＩＭ７：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン
【０１９５】
【化２１】
0005993472.tif 000022
２−メトキシエタノール（５．１２ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（
１２５ｍＬ）中に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．００ｇ、６２．４ｍｍ
ｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を１０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン
（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間還流させた。混合物
をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ４：１）により次のステップに対して十分に純粋な無色の油状物とし
ての標題化合物（８．７４ｇ、７３％）を生じた。
【０１９６】
ＩＭ８：５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン
【０１９７】
【化２２】
0005993472.tif 000023
エタノール（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に溶解した５−ブロモピリ
ジン−２−カルバルデヒド（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム（０．４０７ｇ、１０．８ｍｍｏｌを）少量ずつ加えた。４５分後、０．５ｍＬ
の水を加え、混合物を乾燥するまで蒸発させた。油状残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９０：５：５）にかけて淡黄色油状物
としての（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（４．８１ｇ、８６％）を生
じた。この（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（４．８０ｇ、２３．０ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化
ナトリウム（１．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のスラリーに５分間をかけて滴下方式で加
えた。混合物を１５分間撹拌し、その後ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のヨウ化メチル（１．５７
ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で加えた。混合物は室温に達するまでそのま
ま放置し、その後一晩撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機層をブラインで十分に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、乾燥するまで蒸発させて
次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物としての標題化合物（４．７７ｇ、９８
％）を生じた。
【０１９８】
ＩＭ９：５−ブロモ−２−シクロブトキシ−ピリジン
【０１９９】
【化２３】
0005993472.tif 000024
市販のシクロブタノールを用いてＩＭ３と同様に調製して、次のステップに対して十分
に純粋な透明な油状物としての標題化合物（２．７２ｇ、８０％）を生じた。
【０２００】
ＩＭ１０：５−ブロモ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］
−ピリジン
【０２０１】
【化２４】
0005993472.tif 000025
１００ｍＬのＤＭＦ中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（１０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、市販の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（６．８７ｇ、
７８．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３．８５ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を加え、得
られた混合物を９０℃に３６時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００
ｍｌ）で抽出し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、濃
縮して、シリカゲルに基づくクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：
１により溶離）によって精製し、固体としての５−ブロモ−２−［（Ｒ）−（テトラヒド
ロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン（５．９ｇ、収率：４７％）を提供した。1H
NMR (CDCl3 400MHz): δ8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61-7.64 (m, 1 H), 6.64 (d, J 
= 8.8 Hz, 1 H), 5.47-5.50 (m, 1 H), 3.85-4.02 (m, 4 H), 2.07-2.28 (m, 2 H).［α
］Ｄ２０＝＋１８．５（Ｃ＝０．１８９、ＣＨＣｌ３）。
【０２０２】
ＩＭ１１：５−ブロモ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］
−ピリジン
【０２０３】
【化２５】
0005993472.tif 000026
市販の（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いてＩＭ１０と同様に
調製して、固体としての５−ブロモ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル
）オキシ］−ピリジン（９．６２ｇ、収率：５１％）を提供した。1HNMR (CDCl3 400MHz)
: δ8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62-7.65 (m, 1 H), 6.64-6.66 (m, 1 H), 5.48-5.52
(m, 1 H), 3.99-4.03 (m, 2 H), 3.86-3.97 (m, 2 H), 2.20-2.29 (m, 1 H), 2.08-2.15
(m, 1 H).［α］Ｄ２０＝−２０．７（Ｃ＝０．２１、ＣＨＣｌ３）。
【０２０４】
ＩＭ１２：５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン
【０２０５】
【化２６】
0005993472.tif 000027
市販のテトラヒドロ−４−ピラノールを用いてＩＭ３と同様に調製して、次のステップ
に対して十分に純粋な標題化合物を生じた。
【０２０６】
ＩＭ１３：６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２０７】
【化２７】
0005993472.tif 000028
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジオール（１０．０ｇ、５
２．６３ｍｍｏｌ、市販品、ＣＡＳ  ３４２０６−４９−０）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（
２１．９７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（１０．９７ｇ、６３．１６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に１６ｈ加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、塩を濾別し
た。水を加え、相分離させ、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離液  石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製した。６−ブロモ
−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンの収量２．２ｇ（２１％）。1H NMR (40
0 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.20 (s, 2H)によ
り純粋。Ｍｐ６９〜７１Ｃ。
【０２０８】
ＩＭ１４：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン
【０２０９】
【化２８】
0005993472.tif 000029
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジオール（１０．０ｇ、５
２．６３ｍｍｏｌ、市販品、ＣＡＳ  ３４２０６−４９−０）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（
２１．７８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１１．８７ｇ、６３．
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に５ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、相分離させ、水層はさらなる酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗化合物を得た
。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  石油エーテル中１０％酢酸エチル
）により精製した。６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンの収量２
．２ｇ（１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.59 (d, 1H,
J = 2 Hz), 4.41 (m, 2H), 4.27 (m, 2H)により純粋。
【０２１０】
ピリジン類のアセチル化
ＩＭ１５：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン
【０２１１】
【化２９】
0005993472.tif 000030
丸底フラスコにＮ２下でＴＨＦ中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（５．３０ｇ、２
７．６ｍｍｏｌ）を仕込み、０℃で冷却した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１Ｍのイソプロピ
ルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液を１５分間かけて滴下方式で加えた。
７０分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．１ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下
方式で加えた。０℃で５分間撹拌後冷却槽を除去した。混合物を一晩撹拌したままにし、
その後１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて失活させた。混合物は、３×１００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４により脱水した。８０℃、１０ｍｂａでの１ｈにわたる揮発物の蒸発により、次の
ステップに対して十分に純粋な標題化合物（３．５９６ｇ、８４）を生じた。
【０２１２】
ＩＭ１６：１−（６−イソ−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン
【０２１３】
【化３０】
0005993472.tif 000031
丸底フラスコに、Ｎ２下でＴＨＦ（１００）中の５−ブロモ−２−イソ−プロポキシピ
リジン（ＩＭ１）（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を仕込み、アセトン／ドライアイス
槽中で−６６℃（内部温度）に冷却した。ヘキサン（１０．１ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）
中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を、内部温度を−５５℃より下に保ちながら１
０分間かけて滴下方式で加えた。混合物を−６５℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．０７ｍＬ、２８．９ｍｍ
ｏｌ）を次に内部温度を−６５℃より下に保ちながら１０分間かけて滴下方式で加えた。
１ｈ撹拌後、混合物はそのまま室温に到達させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注
ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により
脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ ４：１）により次のステップに対して十分に純粋な無色の油状物としての標
題化合物（３．２０ｇ、７７％）を生じた。
【０２１４】
ＩＭ１７：１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン
【０２１５】
【化３１】
0005993472.tif 000032
ＩＭ８からＩＭ１６までと同様にして調製して、次のステップに対して十分に純粋な無
色の液体としての標題化合物（０．３７９ｇ、１７％）を生じた。
【０２１６】
ＩＭ１８：１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル
］−エタノン
【０２１７】
【化３２】
0005993472.tif 000033
ＩＭ２からＩＭ１６までと同様にして調製して、次のステップに対して十分に純粋な無
色の液体としての標題化合物（１．２３４ｇ、４８％）を生じた。
【０２１８】
ＩＭ１９：１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノン
【０２１９】
【化３３】
0005993472.tif 000034
ＩＭ７からＩＭ１６までと同様にして調製して、次のステップに対して十分に純粋な無
色の液体としての標題化合物（２．１３ｇ、５７％）を生じた。
【０２２０】
ＩＭ２０：１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エタノン
【０２２１】
【化３４】
0005993472.tif 000035
ＩＭ１６と同様にして市販の４−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン、Ｓｙｎｃｈｅｍ  
ＯＨＧ  カタログ番号ＣＴ０９１、から調製して、次のステップに対して十分に純粋な無
色の液体としての標題化合物（１．２０ｇ、４９％）を生じた。
【０２２２】
ＩＭ２１：１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エタノン
【０２２３】
【化３５】
0005993472.tif 000036
丸底フラスコに、Ｎ２下のＤＭＦ（２５ｍｌ）中の６−ブロモ−［１，３］ジオキソロ
［４，５−ｂ］ピリジンＩＭ１３（１．７４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を仕込み、トリブチ
ル（１−エトキシビニル）スズ（３．６５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を６５℃で一晩撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに加え、相分離させた。有機
層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濾過し、ロータリーエバポレーターにか
けた。残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）と濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ
）の混合物を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。溶液をブラインに加え、そしてＮａＨ
ＣＯ３飽和溶液を溶液が少しアルカリ性になるまで加えた。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し
、相分離させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濾過し、ロータリ
ーエバポレーターにかけた。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およ
びヘプタン（２０ｍｌ）中に再溶解した。混合物を２５ｍｌが残るまで濃縮し、氷中で冷
却した。固体が沈殿し、それを濾過によって集めた。収量：０．９４２ｇ（６６％）のＩ
Ｍ２１． 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.53
(s, 3H).
【０２２４】
ＩＭ２２：１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−
７−イル）−エタノン
【０２２５】
【化３６】
0005993472.tif 000037
ＩＭ２１と同様にして７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３
−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）から調製して白色粉末としての標題化
合物（１．８４ｇ、７４％）を生じた。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.54
(s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
【０２２６】
ＩＭ２３：１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エタノン
【０２２７】
【化３７】
0005993472.tif 000038
乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２下でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−３
−ピリジニル）−１−エタノン（ＩＭ１５）（３．５９６ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）およ
び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ
）（１．６９４ｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ヘキサン中の１Ｍのジエチル亜鉛
（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下方式で加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
エタノール（０．５０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して３０分間還流
させた。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え
て失活させた。混合物をセライトのプラグを通して濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
た（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇ２ＳＯ４に
より脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、ヘプタン中０〜４０％
ＥｔＯＡｃ）により次のステップに対して十分に純粋な黄色の油状物としての標題化合物
（０．６９９ｇ、２０％）を生じた。
【０２２８】
キラルアミン類の調製
キラルアミンは、市販されていない場合は、スルフィニルイミンの１，２−立体選択的
な還元または有機金属試薬のスルフィニルイミンへの１，２−立体選択的付加のいずれか
について適切に記載されている手順に従って製造した。これらの方法は、Chellucci, G.
、Baldino, S.、Chessa, S.、Pinna, G.、Soccolini, S.のTetrahedron Asymmetry 2006,
17, 3163-3169、Evans, J.、Ellman, J.のJ. Org. Chem. 2003, 68, 9948-9957およびRo
bak, M.、Herbage, M., Ellman, J.のChem. Rev. 2010, 110, 3600-3740 により、そして
本明細書に引用されている参考文献に記載されている。
【０２２９】
ＩＭ２４：（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
【０２３０】
【化３８】
0005993472.tif 000039
ステップ１：スルフィニルイミンの形成：
１−（６−イソ−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノンＩＭ１６（３．２０ｇ
、１７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した。Ｒ（＋）−２−メチ
ル−２−プロパンスルフィンアミド（２．２１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびチタン（Ｉ
Ｖ）エトキシド（７．４０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流さ
せた。混合物をそのまま室温に到達させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し
、氷／ブライン中に注いだ。得られたスラリーを、セライトを通して濾過した。有機相を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１）により次のステップに対して十
分に純粋な黄色の油状物としての（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１
−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチリデン］−アミド（４．０４ｇ、
８０％）を生じた。
ステップ２：前記イミンの還元：
丸底フラスコに、Ｎ２下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−
スルフィン酸［１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチリデン］−アミ
ド（４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を仕込み、−６６℃（内部温度）に冷却した。ＴＨ
Ｆ中のＬ−セレクトリドの１．００Ｍ溶液（２９．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下方
式で１５分間かけて加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。冷たい混合物をＮＨ４
Ｃｌ飽和水溶液中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により無色の粉末としての（Ｒ）−２−メチル−プロパン
−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−アミド（２．９１ｇ、７２％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲに基づくジアステレオマー
過剰率＞９５％。
ステップ３：キラル補助基の除去：
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ
−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（４８ｍＬ）に溶解した。１２．０Ｍの水（４．２５ｍＬ）中のＨＣｌおよび水（４
．２５ｍＬ）の混合物を滴下方式で３分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を乾燥するまで蒸発させた。油状の残留物を短カラムによるフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／トリエチルアミン９０：５：５）にかけて、
次のステップに対して十分に純粋な淡黄色油状物としての（Ｓ）−１−（６−イソプロポ
キシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミンＩＭ２４（１．７１ｇ、９３％）を生じた。
１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタノンＩＭ１６からの全収率は５
４％であった。
【０２３１】
ＩＭ２５：（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
【０２３２】
【化３９】
0005993472.tif 000040
ＩＭ２４と同様にしてＩＭ２３から次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生
じた。
【０２３３】
ＩＭ２６：（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
【０２３４】
【化４０】
0005993472.tif 000041
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２３５】
ＩＭ２７：（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−
３−イル］−エチルアミン
【０２３６】
【化４１】
0005993472.tif 000042
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２３７】
ＩＭ２８：（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−
エチルアミン
【０２３８】
【化４２】
0005993472.tif 000043
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２３９】
ＩＭ２９：（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチルアミン
【０２４０】
【化４３】
0005993472.tif 000044
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２４１】
ＩＭ３０：（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ
］−ピリジン−３−イル｝−エチルアミン
【０２４２】
【化４４】
0005993472.tif 000045
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２４３】
ＩＭ３１：（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ
］−ピリジン−３−イル｝−エチルアミン
【０２４４】
【化４５】
0005993472.tif 000046
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２４５】
ＩＭ３２：（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エ
チルアミン
【０２４６】
【化４６】
0005993472.tif 000047
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２４７】
ＩＭ３３：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピ
リジン−７−イル）−エチルアミン
【０２４８】
【化４７】
0005993472.tif 000048
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２４９】
ＩＭ３４：（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミン
【０２５０】
【化４８】
0005993472.tif 000049
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２５１】
ＩＭ３５：２−［５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−ピリジン−２−イルオキシ］
−エタノール
【０２５２】
【化４９】
0005993472.tif 000050
ＩＭ２４と同様にして次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を調製した。
【０２５３】
ＩＭ３６：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エタ
ノール
【０２５４】
【化５０】
0005993472.tif 000051
ステップ１：
ペンタン中の１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（１５．２ｍＬ、２５．８ｍｍ
ｏｌ）を、Ａｒ下の−７８℃で無水ＴＨＦ（２９．４ｍＬ）中に溶解した５−ブロモ−２
−プロポキシピリジンＩＭ３（２．５４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下方式で
加えた。溶液をその後この温度で３０分間撹拌した。（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２
−スルフィン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］
−アミドＩＭ４９（３．２６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液
を、次に−７８℃で滴下方式で加え、溶液をこの温度で３０分間撹拌した。冷却バスを除
去し、混合物は一晩室温に達するままにした。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ
）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により失活させた。相分離し、有機層をブラインで洗
浄し、次にＭｇＳＯ４により脱水した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタ
ン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により、次のステップに対して十分に純粋な透明な油
状物としての（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル
）−エチル］−アミド、最速の溶離異性体、（２．３３ｇ、４８％）を生じた。１Ｈ  Ｎ
ＭＲに基づくジアステレオマー過剰率＞９５％。
ステップ２：
ジエチルエーテル中の塩化水素の２．００Ｍ溶液（２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下
の０℃でＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解した［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
（２．３３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。添加が完了した後、冷却
バスを除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を次に乾燥するまで蒸発させ、残留物
を塩化メチレン中に懸濁させ、シリカゲルの短カラムに移した。ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：
Ｅｔ３Ｎ（９０：５：５）により溶離した後、（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−プロポキ
シ−ピリジン−３−イル）−エタノール、ＩＭ３６、が油状物として得られた（０．８１
３ｇ、７４％）。５−ブロモ−２−プロポキシピリジンＩＭ３からの全収率は、３６％で
あった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.22 (t, 2
H), 4.06 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.02 (
m, 4H).
【０２５５】
ＩＭ３７：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−
エタノール
【０２５６】
【化５１】
0005993472.tif 000052
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
（１．０７ｇ、３６％のＩＭ１からの全収率）。
【０２５７】
ＩＭ３８：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノ
ール
【０２５８】
【化５２】
0005993472.tif 000053
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
（０．３６０ｇ、市販の５−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン、Ａｐｏｌｌｏカタログ番
号ＯＲ１３０６５、からの３５％の全収率）。
【０２５９】
ＩＭ３９：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ
−ピリジン−３−イル）−エタノール
【０２６０】
【化５３】
0005993472.tif 000054
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
（０．５００ｇ、２２％のＩＭ５からの全収率）。
【０２６１】
ＩＭ４０：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジ
ン−３−イル）−エタノール
【０２６２】
【化５４】
0005993472.tif 000055
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
（０．６４７ｇ、３０％のＩＭ４からの全収率）。
【０２６３】
ＩＭ４１：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−
３−イル）−エタノール
【０２６４】
【化５５】
0005993472.tif 000056
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
（０．３８０ｇ、１８％のＩＭ６からの全収率）。
【０２６５】
ＩＭ４２：（Ｒ）−２−アミノ−２−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−
イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタノール
【０２６６】
【化５６】
0005993472.tif 000057
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
。
【０２６７】
ＩＭ４３：（Ｒ）−２−アミノ−２−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−
イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エタノール
【０２６８】
【化５７】
0005993472.tif 000058
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
。
【０２６９】
ＩＭ４４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−
エタノール
【０２７０】
【化５８】
0005993472.tif 000059
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
。
【０２７１】
ＩＭ４５：（Ｒ）−２−アミノ−２−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ
）−ピリジン−３−イル］−エタノール
【０２７２】
【化５９】
0005993472.tif 000060
ＩＭ３６と同様にして調製し、次のステップに対して十分に純粋な標題化合物を生じた
。
【０２７３】
カルボン酸の調製
ＩＭ４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸
【０２７４】
【化６０】
0005993472.tif 000061
市販のラセミ体のトランス２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ２２３５４）を、キラルＳＦＣ分離、方法Ｃ、にかけ、放
置すると徐々に固化する油状物としてのＩＭ４６を生じた。鏡像異性体純度９５％ｅｅ（
方法Ｆ）。比旋光度＋３００．９°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１％ＥｔＯＨ）。（Ｌｉｔ：＋３
８９°［α］Ｄ２０（Ｃ＝０．６１、ＣＨＣｌ３）Kozikowskiら、J. Med. Chem. 2009, 
52, 1885-1902）、（Ｌｉｔ：＋３１１．７°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１．７７６、ＥｔＯＨ
）Walborskyら、Tetrahedron 1964, 20, 1695-1699。）
【０２７５】
ＩＭ４７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボ
ン酸
【０２７６】
【化６１】
0005993472.tif 000062
ステップ１：
丸底フラスコに無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中の３−フルオロスチレン（１３．０ｇ
、０．１０７ｍｏｌ）を仕込んだ。混合物に、酢酸ロジウム二量体（１．３０ｇ、触媒量
）を加えた。無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（３３．２８ｇ、０
．２９１ｍｏｌ）の溶液を、反応物にシリンジポンプによって５ｈかけて加え、暗所で１
ｈ室温で撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、それを水で、続いて
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：９）によりｒａｃ
−ｔｒａｎｓ２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステ
ル（１３．０ｇ、５９％）を次のステップに対して十分に純粋な無色の液体として生じた
。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｒａｎｓ２−（３−フルオロ−フェニル）−シク
ロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３．０ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に、０℃
でＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＫＯＨ（３５．０ｇ、０．６２５ｍｏｌ）の溶液を加えた
。塩基の添加後、反応混合物は、室温で１８ｈ撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、塩化
メチレンで抽出した（２×５０ｍＬ）。水層を１０％ＨＣｌで酸性化した。得られた混合
物を塩化メチレンで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により
脱水し、乾燥するまで蒸発させて、無色の結晶としてのｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−（３−
フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（９．５ｇ、８５％）を生じた。キラ
ルＳＦＣ（方法Ｄ）による異性体の分離によって次のステップに対して十分に純粋な無色
の結晶としての標題化合物（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプ
ロパンカルボン酸ＩＭ４７（３．２７ｇ、３−フルオロスチレンからの１７％の全収率）
を生じた。比旋光度＋２６３．４°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１％ＭｅＯＨ）
【０２７７】
ＩＭ４８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボ
ン酸
【０２７８】
【化６２】
0005993472.tif 000063
ＩＭ４８と同様にしてＳＦＣ方法Ｅを使用して調製し、次のステップに対して十分に純
粋な標題化合物を生じた（３．１ｇ、４−フルオロスチレンからの１３％の全収率）。比
旋光度＋２６３．２°［α］Ｄ２０（Ｃ＝１％ＭｅＯＨ）
【０２７９】
その他の中間体
ＩＭ４９：（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−アミド
【０２８０】
【化６３】
0005993472.tif 000064
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８．７０ｇ、７１．８
ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９０２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）
およびＭｇＳＯ４（４３．２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２５ｍＬ）中に懸
濁させた。塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）アセトアルデヒド（２５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下方式で加え
た。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４）により、次のステップに対して十
分に純粋な放置すると徐々に固化する油状物としての標題化合物（１８．３ｇ、９２％）
を生じた。
【実施例１】
【０２８１】
本発明の化合物例の調製：
化合物１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２８２】
【化６４】
0005993472.tif 000065
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸ＩＭ４６（０．５９０ｇ、
３．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１．１０ｍ
Ｌ、７．８９ｍｍｏｌ）を次に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を、ＤＭ
Ｆ（１５．０ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イ
ル）−エチルアミンＩＭ２４（０．６５５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下方式で２
分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残
留物をシリカゲルカラムに移し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１により溶離し、固体として
の化合物１を生じた。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液にヘプタン（５０
ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を真空中で約２５ｍＬまで濃縮し、溶液を氷／水槽中で
冷却した。白色の沈殿が生じた。固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させて無色の結
晶としての標題化合物を生じた（０．７９４ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５
．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ（方法Ａ）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.57 -
8.50 (m, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 -
7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (
m, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.41 - 1.
32 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (ddd, J = 8.5, 6.1, 4.1 Hz, 1H).１Ｈ
ＮＭＲに基づくジアステレオマー過剰率＞９５％。
【０２８３】
化合物２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
【０２８４】
【化６５】
0005993472.tif 000066
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７０
９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６６７ｇ、４
．９３ｍｍｏｌ）を、ＩＭ４６（０．６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および市販の（Ｓ）−
１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩（供給業者  Ｎｅｔｃｈ
ｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５２８１９３）（０．４２６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）なら
びにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５９ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２５ｍＬ）中の撹拌された混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水を加え、
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４により脱水し、濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ１：１）により精製した。化合物２の収量：１
１０ｍｇ（１６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．９１ｍｉ
ｎ（方法Ａ）。
【０２８５】
化合物３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２８６】
【化６６】
0005993472.tif 000067
ＩＭ４６および市販の（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルア
ミン（供給業者  Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５１７７０６）を用いて化合
物１と同様にして調製した。収量＝０．８８ｇ（６６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 
8.55 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2
H), 6.78 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (
m, 4H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３６ｍ
ｉｎ（方法Ａ）。
【０２８７】
化合物４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２８８】
【化６７】
0005993472.tif 000068
ＩＭ４６および市販の（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミ
ン（供給業者  Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５１９５２６）を用いて化合物
１と同様にして調製した。収量＝０．２７ｇ（２１％）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.
61 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, 2H)
, 4.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.20 (m,
1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０２８９】
化合物５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２９０】
【化６８】
0005993472.tif 000069
ＩＭ４６および市販の５−（（Ｓ）−１−アミノ−エチル）−ピリジン−２−カルボニ
トリル塩酸塩（供給業者  Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５４９４９３）を用
いて化合物２と同様にして調製した。収量＝０．１０４ｇ（２０％）。1H NMR (600 MHz,
DMSO) δ 8.76 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 
7.19 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.40 (d, 3
H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝
１．３１ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０２９１】
化合物６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２９２】
【化６９】
0005993472.tif 000070
ＩＭ４６および市販の（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）
−エチルアミン塩酸塩（供給業者  Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５１７６６
２）を用いて化合物２と同様にして調製した。収量＝０．３３ｇ（５５％）。1H NMR (50
0 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27 (m,
2H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.41
(d, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２（ＭＨ＋）、
ｔＲ＝１．５９ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０２９３】
化合物７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２９４】
【化７０】
0005993472.tif 000071
ＩＭ４６および市販の（Ｓ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルア
ミン塩酸塩（供給業者  Ｓｉａｌ  Ｇｍｂｈ、カタログ番号５２８２６１−ＨＣｌ、ロッ
ト番号ＬＮＡ０９８）を用いて化合物２と同様にして調製した。収量＝０．３０ｇ（３９
％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (
m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.
20 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）３１１．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０２９５】
化合物８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２９６】
【化７１】
0005993472.tif 000072
ＩＭ４６およびＩＭ２５を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．４４ｇ（
６５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H
), 7.10 (d, 2H), 4.96 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (m
, 4H), 1.21 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．９０ｍｉ
ｎ（方法Ａ）。
【０２９７】
化合物９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−
（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０２９８】
【化７２】
0005993472.tif 000073
ＩＭ４６およびＩＭ２６を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．１８ｇ（
４０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.63 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.
37 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.97 (m, 1H), 3.37 (s, 3H)
, 2.21 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３
１１．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０２９９】
化合物１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１
−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−
アミド
【０３００】
【化７３】
0005993472.tif 000074
ＩＭ４６およびＩＭ２７を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．６９５ｇ
（５０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 
7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (d), 4.97 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 
1.91 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５．３（ＭＨ＋
）、ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３０１】
化合物１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１
−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
【０３０２】
【化７４】
0005993472.tif 000075
ＩＭ４６およびＩＭ２８を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．７５８ｇ
（３０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 
7.26 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.32 (m, 2
H), 3.62 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.20 (
m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ（方法Ａ）
。
【０３０３】
化合物１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１
−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド
【０３０４】
【化７５】
0005993472.tif 000076
ＩＭ４６およびＩＭ２９を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．１１ｇ（
４８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.
19 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.26 (m, 2H)
, 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 7H), 1.22 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ
）３１１．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３０５】
化合物１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１
−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル
｝−エチル）−アミド
【０３０６】
【化７６】
0005993472.tif 000077
ＩＭ４６およびＩＭ３０を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．９８３ｇ
（６２％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.55 (d,1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7
.27 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.48 (m, 1H) 4.96 (m, 1H)
, 3.92 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (m,
4H),1.19 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ
（方法Ａ）。
【０３０７】
化合物１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１
−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル
｝−エチル）−アミド
【０３０８】
【化７７】
0005993472.tif 000078
ＩＭ４６およびＩＭ３１を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．６９６ｇ
（６２％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.56 (d,1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7
.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.47 (m, 1H) 4.92 (m, 1H)
, 3.91 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.37 (m,
4H),1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ
（方法Ａ）。
【０３０９】
化合物１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１
−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド
【０３１０】
【化７８】
0005993472.tif 000079
ＩＭ４６およびＩＭ３２を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．５７２ｇ
（４２％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.54 (d,1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7
.20-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (
m, 1H), 1.35 (m, 4H),1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ
＝０．６１ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３１１】
化合物１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１
−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エ
チル］−アミド
【０３１２】
【化７９】
0005993472.tif 000080
ＩＭ４６およびＩＭ３３を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．８７７ｇ
（３９％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 (d,1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7
.22 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.22 (d, 2H
), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 4H),1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３
２５．５（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３１３】
化合物１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１
−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド
【０３１４】
【化８０】
0005993472.tif 000081
ＩＭ４６およびＩＭ３４を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝０．１９５ｇ
（３２％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d,1H), 8.52 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7
.16 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (m, 1H
), 1.40 (d, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.31 (t, 3H),1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３
１２．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３１５】
化合物１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１
−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３１６】
【化８１】
0005993472.tif 000082
ＩＭ４６および市販の（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
（Ａｕｒｏｒａ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓカタログ番号Ａ０６．８１４．５５５
）を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝１．４０ｇ（７１％）。1H-NMR (500 
MHz, DMSO) δ 8.68 (d,1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (m, 2H
), 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.99 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.37 (m
, 4H),1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．２および３０３．１（ＭＨ＋）、ｔ
Ｒ＝０．６７ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３１７】
化合物１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１
−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
【０３１８】
【化８２】
0005993472.tif 000083
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロ
ロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物１８）（２．００ｇ、６．６５ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。オキセタン−３−オール（４．００ｇ、５
４ｍｍｏｌ）および炭酸ジセシウム（１６．２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
１００℃ ＯＮで加熱した。混合物をブライン中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃにより抽出した
。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濾過し、次に乾燥するまで蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルカラムに移し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１により溶離して固
体としての化合物１９を生じた。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）お
よびヘプタン（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を約１５ｍＬまで真空中で濃縮
し、溶液を氷／水槽中で冷却した。白色の沈殿が生じた。固体を濾過によって集め、真空
中で乾燥して無色の結晶としての標題化合物（０．０９７ｇ、４％）を生じた。1H-NMR (
500 MHz, DMSO) δ 8.55 (d,1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (m,2H), 7.15 (m,
1H), 7.10 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.53
(m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.37 (m, 4H),1.21 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／
ｚ）３３９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ（方法Ｂ）。Ｍｐ＝１５１〜１５３℃
【０３１９】
化合物２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１
−（６−シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３２０】
【化８３】
0005993472.tif 000084
最初のステップに向けて、化合物２０ａをＩＭ４６およびＩＭ３５を用いて化合物１と
同様にして調製した。化合物２０ａの収量＝１．５０ｇ（７１％）。ＴＬＣ（溶離液Ｅｔ
ＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）により純粋。この材料（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、Ｄ
ＭＳＯ（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物中に溶解し、１−ヒドロキシ−１
，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド（１．３４ｇ、４．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃの混合物に
加え、相分離させた。有機相をＭｇＳＯ４により脱水し、ロータリーエバポレーターで蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ）によって精製
した。化合物２０ｂの収量＝１．０８ｇ（７２％）。ＴＬＣ（溶離液ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝
０．７）により純粋。この材料（１．０５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ
）およびＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中に溶解し、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキソ
ール−３（１Ｈ）−オン１−オキシド（１．３６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のアンモニア水
（１３Ｍ、２５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の溶液に滴下方式
で加えた。混合物を室温ＯＮで撹拌した。有機相をＭｇＳＯ４により脱水し、ロータリー
エバポレーターで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ヘプ
タン中のＥｔＯＡｃ４：１）によって精製し、１７７ｍｇの不純な生成物を生じた。この
材料をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解し、ヘプタン（１０ｍ
ｌ）を加えた。混合物を約１０ｍｌの溶媒が残るまでロータリーエバポレーターにかけ、
その後氷浴中で冷却した。固体が沈殿し、それを集め、真空中で乾燥させた。化合物２０
の収量＝０．０５４ｇ（５％）。ＬＣＭＳおよびＨ−ＮＭＲにより純粋。Ｍｐ＝１６３〜
１６５℃。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ（方法Ａ
）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.60 (d,1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.27 (m, 
2H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 2.21 
(m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (m, 4H),1.21 (m, 1H).
【０３２１】
化合物２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３２２】
【化８４】
0005993472.tif 000085
トリエチルアミン（０．３８４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、小瓶中のＤＭＦ（２ｍＬ
）中の懸濁されたｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸ＩＭ４６（
２２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２２ｍｇ、１．
３８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この小瓶を３０秒間激しく動かし、次いで５分間放置
した。混合物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−プロポキシ
−ピリジン−３−イル）−エタノールＩＭ３６（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に滴下方
式で加えた。１ｈ後混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の混合
物中に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４により脱水し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により白色固体と
しての標題化合物（０．１３４ｇ、２９％）を生じた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．０
（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ（方法Ａ）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 
- 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 
(m, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.2
3 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H),
1.23 - 1.13 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３２３】
化合物２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミ
ド
【０３２４】
【化８５】
0005993472.tif 000086
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３９
ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６６ｇ、２．
７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＩＭ４６（０．２２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）
および市販の（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル
）−エタノール塩酸塩（供給業者Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５１７８８２
）（０．４９４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．４７２ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌
した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍｌ）。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により脱水し、濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ１０：１）によって精製し
た。化合物２２の収量４７５ｍｇ（７８％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, 1H)
, 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (d,
2H), 5.04 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.37
(m, 1H), 1.23 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５１
ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３２５】
化合物２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３２６】
【化８６】
0005993472.tif 000087
ＩＭ４６および市販の６−（（Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチ
ノニトリル（供給業者  Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５４９８８５）を用い
て化合物２２と同様にして調製した。化合物２３の収量２３０ｍｇ（６１％）。1H-NMR (
500 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (
m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.05-4.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.20 (m, 1H
), 2.17 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１（ＭＨ
＋）、ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３２７】
化合物２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３２８】
【化８７】
0005993472.tif 000088
ＩＭ４６および市販の（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル
）−エタノール（供給業者  Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５１７９２６）を
用いて化合物２２と同様にして調製した。化合物２４の収量＝７６３ｍｇ（２２％）。1H
-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 
7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3
H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).ＬＣ−
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３２９】
化合物２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３３０】
【化８８】
0005993472.tif 000089
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３１
６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２２３ｇ、１
．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＩＭ４６（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）
および市販の（Ｒ）−２−アミノ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノー
ルジ塩酸塩（供給業者Ｎｅｔｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５４９９４５）（０．１
２８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７５ｍ
ｌ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水を
加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をロ-タリーエバポレーターにかけて１４
０ｍｇの化合物２５ａを生成した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝
１．４４ｍｉｎ（方法Ａ）。化合物２５ａをＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｍ）を加え、
混合物を３０分間撹拌した。固体が沈殿し、それを濾過によって単離し、真空中で乾燥さ
せた。化合物２５の収量＝１１０ｍｇ（３４％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.53 (d,
1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.77
(d, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 
2.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．３（ＭＨ＋
）、ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３３１】
化合物２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３３２】
【化８９】
0005993472.tif 000090
ＩＭ４６およびＩＭ３７を用いて化合物２１と同様にして調製した。化合物２６の収量
＝６６７ｍｇ（７７％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.
60 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (m, 1H)
, 4.92 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.35 (m,
1H), 1.24 (d, 6H), 1.19 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．０（ＭＨ＋）、ｔＲ
＝１．４５ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３３３】
化合物２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル
］−アミド
【０３３４】
【化９０】
0005993472.tif 000091
ＩＭ４７およびＩＭ３８を用いて化合物２１と同様にして調製した。化合物２７の収量
＝９０ｍｇ（１９％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62
(m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 
3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.22 (m, 1
H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３３５】
化合物２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキ−エチル］
−アミド
【０３３６】
【化９１】
0005993472.tif 000092
ＩＭ４８およびＩＭ３８を用いて化合物２１と同様にして調製した。化合物２８の収量
＝９３ｍｇ白色固体。（５４％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, 1H), 8.07 (s,
1H), 7.62 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83
(m, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.30 (m, 4H),
1.15 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．０（ＭＨ＋）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４
５．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３３７】
化合物２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−アミド
【０３３８】
【化９２】
0005993472.tif 000093
ＩＭ４７およびＩＭ３６を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１５０ｍｇ
（３０％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 
7.29 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.16 (t, 2
H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (
m, 1H), 0.93 (t, 3H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．５７ｍ
ｉｎ（方法Ａ）。
【０３３９】
化合物３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチ
ル］−アミド
【０３４０】
【化９３】
0005993472.tif 000094
ＩＭ４８およびＩＭ３６を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１７６ｍｇ
（３６％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 
7.14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (t, 2
H), 3.55 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (
m, 1H), 0.92 (t, 3H).
【０３４１】
化合物３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エ
チル］−アミド
【０３４２】
【化９４】
0005993472.tif 000095
ＩＭ４６およびＩＭ４０を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝７８５ｍｇ
（６６％）。1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (m, 2H),
7.20 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.31 (s, 
2H), 3.91 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
３３０．３（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３４３】
化合物３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３４４】
【化９５】
0005993472.tif 000096
ＩＭ４７およびＩＭ４１を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１０４ｍｇ
（４４％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 
7.29 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2
H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
３４７．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３４５】
化合物３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３４６】
【化９６】
0005993472.tif 000097
ＩＭ４６およびＩＭ３８を用いて化合物２２と同様にして調製した。収量＝９０ｍｇ（
２８％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.
26 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.87 (m, 1H)
, 4.25 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.28 (t,
3H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．５７ｍｉ
ｎ（方法Ｂ）。
【０３４７】
化合物３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−
イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３４８】
【化９７】
0005993472.tif 000098
ＩＭ４８およびＩＭ３９を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１３０ｍｇ
（４１％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 
7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m
, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.18 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ
）３５０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３４９】
化合物３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−
２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３５０】
【化９８】
0005993472.tif 000099
ＩＭ４８およびＩＭ４０を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１４４ｍｇ
（４１％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 
7.13 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.24 (s
, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ
−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．９（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３５１】
化合物３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル
］−アミド
【０３５２】
【化９９】
0005993472.tif 000100
ＩＭ４６およびＩＭ４１を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１４８ｍｇ
（６７％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 
7.50 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.85 (m, 1
H), 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (
m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ（方法Ｂ）
。
【０３５３】
化合物３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３５４】
【化１００】
0005993472.tif 000101
ＩＭ４８およびＩＭ４１を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１２３ｍｇ
（５２％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 
7.14 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.55 (m, 2
H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18 (m, 1H).ＬＣ−
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３５５】
化合物３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−アミド
【０３５６】
【化１０１】
0005993472.tif 000102
ＩＭ４６およびＩＭ３９を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝９８ｍｇ（
３２％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
26 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H)
, 3.55 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）３３２．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３５７】
化合物３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−
２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３５８】
【化１０２】
0005993472.tif 000103
ＩＭ４７およびＩＭ４０を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１０１ｍｇ
（２９％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 
7.28 (m, 1H), 7.0-6.95 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.22 (
s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３５９】
化合物４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３６０】
【化１０３】
0005993472.tif 000104
ＩＭ４６およびＩＭ４４を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝５３ｍｇ（
３０％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
25 (m, 2H) 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.90 (t, 1H),
4.82 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.76 (m, 
1H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．１（Ｍ
Ｈ＋）、ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３６１】
化合物４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
エチル］−アミド
【０３６２】
【化１０４】
0005993472.tif 000105
ＩＭ４７およびＩＭ４４を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝３８ｍｇ（
２０％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
27 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.82 (m,
1H), 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.61
(m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．１（ＭＨ＋）、
ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３６３】
化合物４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
エチル］−アミド
【０３６４】
【化１０５】
0005993472.tif 000106
ＩＭ４８およびＩＭ４４を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝８４ｍｇ（
４５％）。1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.
14 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.82 (m, 1H)
, 3.55 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.6
1 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.17 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．１（ＭＨ＋）、
ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３６５】
化合物４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２
−ヒドロキシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピ
リジン−３−イル｝−エチル）−アミド
【０３６６】
【化１０６】
0005993472.tif 000107
ＩＭ４６およびＩＭ４３を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝１．３４ｇ
白色固体（６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 
Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 3 H), 7.04-7.06 (m, 2 H), 6.68-6.71 (m, 1 H), 6.36-6.39 
(m, 1 H), 5.50-5.53(m, 1 H), 5.04-5.05(m, 1 H), 3.88-4.01 (m, 6 H), 2.48-2.50 (m
, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.11-2.13 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.27-1.31 (m
, 1 H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０４ｍｉｎ（方法ＷＸ
Ｅ−ＡＢ０１）。［α］Ｄ２０＝１７８．６（Ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ３）。
【０３６７】
化合物４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ
）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−
シクロプロパンカルボキサミド
【０３６８】
【化１０７】
0005993472.tif 000108
ＩＭ４６およびＩＭ４２を用いて化合物２１と同様にして調製した。収量＝２．１０ｇ
白色固体（５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (m, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H
), 7.29 (m, 1 H), 7.25-7.27 (m, 1 H), 7.20-7.21 (m, 1 H), 7.17-7.19 (d, J = 7.2 
Hz, 2 H), 6.70-6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34-6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.50-5
.53(m, 1 H), 5.04-5.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.94-4.03 (m, 2 H), 3.85-3.91 (m, 4 
H), 2.48-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.11-2.13 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2 
H), 1.27-1.31 (m, 1 H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝２．０３
ｍｉｎ（方法ＷＸＥ−ＡＢ０１）。［α］Ｄ２０＝１６０．９（Ｃ＝０．２１、ＣＨＣｌ
３）。
【０３６９】
化合物４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニ
ル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ
−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
【０３７０】
【化１０８】
0005993472.tif 000109
ＩＭ４６およびＩＭ４５を用いて化合物１と同様にして調製した。収量＝２．５ｇ白色
固体（４４％）。1H NMR ((400 MHz, CDCl3): δ8.09 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7
.27-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.26 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.06-7.08 (t, J = 4.2 Hz, 
2 H), 6.70-6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34-6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.18-5.21(
m, 1 H), 5.04-5.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.99 (m, 4 H), 3.56-3.62 (m, 2 H), 
2.46-2.50 (m, 1 H), 2.01-2.06 (m, 2 H), 1.74-1.80 (m, 2 H), 1.62-1.70 (m, 2 H), 
1.27-1.30 (m, 1 H).［α］Ｄ２０＝１４４．３（Ｃ＝０．２０４ｇ／１００ｍＬ、ＣＨ
Ｃｌ３）。
【０３７１】
化合物４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド
【０３７２】
【化１０９】
0005993472.tif 000110
ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液）（２．０６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁さ
せ、反応容器を氷浴中で冷却した。（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカル
ボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル
］−アミド（化合物３３）（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し
、５〜８℃の前記水素化ナトリウム懸濁液に２０分間かけて滴下方式で加えた。溶液を３
０分間撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解したヨウ化メチル（３．３０ｍｌ，５３．
０ｍｍｏｌ）を、５〜１２℃で１０分間かけて滴下方式で加え、混合物を７〜８℃で３０
分間撹拌した。混合物をブライン溶液に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をさら
なるブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濾過し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物
を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ヘプタン中ＥｔＯＡｃ４：１）により精製
した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびヘプタン（２５ｍｌ）中に再溶解した。混合物を
４０ｍｌが残るまで濃縮し、氷中で冷却した。白色の固体が沈殿し、それを濾過によって
集めた。収量：６．７５ｇ（４３％）の化合物４６。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．２（
ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ（方法Ｂ）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (d,1H), 8.08 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (m, 2
H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.55 -
3.46 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (t, 
3H), 1.20 (m, 1H).
【０３７３】
化合物４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）
−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シ
クロプロパンカルボキサミド
【０３７４】
【化１１０】
0005993472.tif 000111
化合物４３（０．９０ｇ）を用いて化合物４６と同様にして調製した。収量＝固体とし
て４９０ｍｇ（５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.
54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H), 6.
68-6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.37-6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.54 (m, 1 H)
, 5.10-5.12(m, 1 H), 3.87-4.04 (m, 4 H), 3.66-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H),
3.38 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.25
-1.28 (m, 1 H).ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ（方法Ｂ）、ｍ／ｚ＝３８３．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ２０＝１８８．２（Ｃ＝０．１７６、ＣＨＣｌ３）。
【０３７５】
化合物４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）
−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シ
クロプロパンカルボキサミド
【０３７６】
【化１１１】
0005993472.tif 000112
化合物４４（８４１ｍｇ）を用いて化合物４６と同様にして調製した。収量＝固体とし
て６４５ｍｇ（４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.10-8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H
), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H
), 6.68-6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.37-6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.51-5.54 (m,
1 H), 5.10-5.12(m, 1 H), 3.87-4.04 (m, 4 H), 3.66-3.69 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 
1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.45-2.46 (m, 1 H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 1.60-1.68 (m, 2 H),
1.25-1.28 (m, 1 H).ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ（方法Ｂ）、ｍ／ｚ＝３８３．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ２０＝１６２．５（Ｃ＝０．２２５、ＣＨＣｌ３）。
【０３７７】
化合物４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２
−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イ
ル］−エチル｝−アミド
【０３７８】
【化１１２】
0005993472.tif 000113
化合物４５を用いて化合物４６と同様にして調製した。収量＝固体として３４３ｍｇ（
２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.10-8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.57 (
m, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 7.05-7.07 (m, 2 H), 6.66-6.68 (
t, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.38-6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.20-5.21 (m, 1 H), 5.10-5.
12(m, 1 H), 3.94-3.99 (m, 2 H), 3.57-3.69 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m,
1 H), 2.02-2.08 (m, 2 H), 1.61-1.79 (m, 4 H), 1.25-1.28 (m, 1 H) α]D20 = 159.3
(c = 0.198 g/100mL, CHCl3).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３．１５（ＭＨ＋）：ｔＲ＝０
．５４ｍｉｎ（方法Ｂ）。
【０３７９】
化合物５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１
−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド
【０３８０】
【化１１３】
0005993472.tif 000114
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロ
ロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物１８）（２．００ｇ、６．６５ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（５．００ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）および炭酸ジセシウム（２５ｇ、７６．７ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を９５℃で３日間加熱した。混合物をブライン中に注ぎ出し、ＥｔＯ
Ａｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して濾過し、次い
で乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムに移し、ＥｔＯＡｃで溶離して固
体としての化合物５０を生じた。固体を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）
およびヘプタン（１０ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を約１０ｍｌの体積まで濃縮
し、溶液を氷／水槽中で冷却した。白色の沈殿物が形成された。固体を濾過によって集め
、真空中で乾燥して白色固体としての標題化合物（０．０４４ｇ、２％）を生じた。1H-N
MR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (d,1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (m,2H), 7.17
(m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.98 (m, 6H), 2.19 (m, 1H), 
1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 4H),1.21 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．２（ＭＨ＋）
、ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ（方法Ｂ）。Ｍｐ＝１７１〜１８１℃。
【０３８１】
化合物５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１
−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド
【０３８２】
【化１１４】
0005993472.tif 000115
ＩＭ４６および（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル
アミン（市販の５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリジンＣＡＳ９８６２６−９５−
０から調製された１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エタノンからＩ
Ｍ２４と同様にして調製）を用いて化合物１と同様にして調製した。ＩＭ４６からの収量
＝１．５４ｇ（６８％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.80 (d,1H), 8.72 (s, 1H), 8.0
2 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 5.08 (m, 1H), 3.27 (s, 3H),
2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.37 (m, 1H),1.22 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）３４５．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ（方法Ａ）。
【０３８３】
化合物５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１
−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【０３８４】
【化１１５】
0005993472.tif 000116
ＩＭ４６および（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−エ
タノール（ＩＭ３６と同様にして市販の２−ブロモ−５−エトキシ−ピリジンＣＡＳ４２
８３４−０１−５から調製）を用いて化合物２１と同様にして調製した。化合物５２をＳ
ＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＪ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０ｍＬ／ｍｉ
ｎにおけるスーパークリタル（Supercrital）ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝５５／４
５、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００バール、ノズル温度＝６０℃、蒸発器温度＝
２０℃、トリマー温度＝２５℃、検出器：２２０ｎｍ）によってさらに精製した。収量＝
１６３ｍｇ。1H NMR (CDCl3 400MHz, TMS): δ 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.08-7.31 
(m, 6 H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.11-5.15 (m, 1 H), 4.00-4.08 (m, 3 H), 3.8
7-3.90 (m, 1 H), 2.47-2.52 (m, 1 H), 1.63-1.76 (m, 3 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 
H), 1.27-1.31 (m, 1 H);［α］２０、Ｄ＝１８２．０（ｃ＝０．２３４ｇ／１００ｍＬ
、ＥｔＯＨ）
【０３８５】
インビトロアッセイ
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、そ
の活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。これら
２つの個々のアッセイが実施例２および実施例３においてそれぞれ説明される。
【実施例２】
【０３８６】
α７ＮＮＲフラックスアッセイ
ニコチン性アセチルコリン受容体α７は、カルシウム透過性イオンチャネルであり、そ
の活性は哺乳類細胞または卵母細胞中の過剰発現によって測定することができる。このバ
ージョンのアッセイにおいて、ヒトのα７受容体はラットのＧＨ４Ｃ１細胞株内で安定し
て発現される。このアッセイを、α７受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡ
Ｍ）を確認するために使用した。チャネルの活性化は、細胞にカルシウム感受性の蛍光染
料Ｃａｌｃｉｕｍ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓからのアッセイキット）を
充填し、その後、試験化合物による処理による蛍光のリアルタイムの変化を測定すること
によって測定した。
Ｇｅｎｉｏｎｉｃｓからの細胞株ＣｈａｎＣｌｏｎｅ  ＧＨ４Ｃ１−ｎＡＣｈＲａｌｐｈ
ａ７は、実験当日に約８０％の融合層を形成するように、実験の２〜３日前に凍結ストッ
クから培地中の３８４ウェルのプレート中に播種した。
【０３８７】
細胞プレーティングおよび染料添加
細胞培養物は、約１００×１０３細胞／ｃｍ２を有する「２２．５ｃｍ×２２．５ｃｍ
」のプレートに分けた。３７℃および５％ＣＯ２の加湿された培養器中での４日間の培養
の後、それは８０〜９０％の融合層に成長し、細胞を採取した。
培地：
５００ｍＬ  ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ  ３１３３１）
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １００９１−１５５、ｌｏｔ  ４５３２６９ＦＤ）
５ｍＬ  ピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ  １１３６０）
５ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０）
０．１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ−４１８（Ｇｉｂｃｏ  １１８１１−０６４）
【０３８８】
実験の２日または３日前に細胞をＧｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅからの３８４ウェル
プレート（７８１９４６、ＣＥＬＬＣＯＡＴ、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ、ｂｌａｃｋ
、μＣｌｅａｒ）に播種した。
この培地を注ぎ出し、プレートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そのまま排出さ
せた。５ｍＬのトリプシンを加え、細胞を洗浄して約１０秒間（室温で）インキュベート
した。トリプシンを素早く注ぎ、細胞を３７℃で２分間インキュベートした（細胞が既に
分離されていない場合）。細胞を１０ｍＬの培地に再懸濁させ、５０ｍＬの管に移した。
【０３８９】
細胞懸濁液を、全体のバッチの合計細胞数を見積もるために最初のプレートから数えた
（ＮｕｃｌｅｏＣｏｕｎｔｅｒ、総細胞数）。
細胞は、細胞懸濁液を撹拌しながら、または別の方法で細胞が沈殿することを防ぎながら
、３０μＬ／ウェル（３００００細胞／ウェル）の３８４ウェルプレートに播種した。
そのプレートは、室温で３０〜４５分間インキュベートした。
そのプレートは、２日間培養器中に置いた（３７℃および５％ＣＯ２）。
【０３９０】
細胞添加
添加緩衝液は、アッセイ緩衝液中５％ｖ／ｖのＣａｌｃｉｕｍ−４キットおよび２．５ｍ
Ｍプロベニシドであった。
１９０ｍＬアッセイ緩衝液
１０ｍＬキット溶液
２ｍＬの２５０ｍＭプロベニシド
この量は、３×８個の細胞プレートに対して十分であった。
【０３９１】
培地を細胞プレートから除去し、２０μＬの添加緩衝液を各ウェルに加えた。これらの
細胞プレートはトレイ中に置き、培養器（３７℃）中で９０分間インキュベートした。そ
の後、これらのプレートは、さらに光から保護して室温で３０分間インキュベートした。
【０３９２】
その時点でこれらの細胞プレートは、機能的薬物スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）
で作動する用意ができた。
アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４および３ｍＭのＣａＣ
ｌ２によるハンクのバランス電解液（ＨＢＳＳ）であった。
【０３９３】
ＦＤＳＳ  Ｃａアッセイ
ＤＭＳＯ中の２００ｎＬの１０ｍＭの化合物溶液を５０μＬのアッセイ緩衝液中で希釈
した。セルプレート中の最終試験濃度は、２０−１０−５−２．５−１．２５−０．６２
５−０．３１２−０．１５６−０．０７８−０．０３９μＭであった。アッセイ緩衝液お
よび３μＭのＰＮＵ−１２０５９６を対照のために使用した。
アゴニストのアセチルコリンを２０μＭの最終濃度（〜ＥＣ１００）に加えた。
ＦＤＳＳ７０００中でＥｘ４８０−Ｅｍ５４０を１秒間隔で測定した。ベースラインは、
試験化合物の添加前には５つのフレームでできており、アセチルコリンの添加前にさらに
９５フレームがつくられた。測定は２回目の添加後３０フレームで停止した。
各ウェルについての生データは、１００〜１３１秒間隔での「最大蛍光カウント」として
、および９６〜１００秒間隔での「平均蛍光カウント」として集めた。２回目の添加にお
ける陽性アロステリックモジュレーションは、アゴニスト単独と比較した試験化合物によ
るアゴニスト反応の高まりであった。
【０３９４】
結果は、１００％に設定された基準のＰＮＵ−１２０５９６と対比した試験化合物の調
節％として計算した。これらのデータからＥＣ５０曲線が生成され、ＥＣ５０、丘および
最大刺激を与えた。
【０３９５】
本発明の化合物は、α７受容体のＰＡＭであるように示された。フラックスアッセイで
特徴づけられた本発明の化合物は、２０．０００ｎＭ未満、例えば１０．０００ｎＭ未満
などのＥＣ５０値を一般に有する。多くの化合物が、実際に５．０００ｎＭ未満のＥＣ５
０値を有する。表１は、本発明の例示的な化合物についてのＥＣ５０値を示している。
【０３９６】
【表１】
0005993472.tif 000117
【実施例３】
【０３９７】
α７ＮＮＲ卵母細胞アッセイ
アフリカツメガエル卵母細胞中のα７ｎＡＣｈ受容体の発現
卵母細胞は、０．４％ＭＳ−２２２中で１０〜１５分間麻酔させた成熟した雌のアフリ
カツメガエルから摘出した。卵母細胞を、次に室温で２〜３時間、ＯＲ２緩衝液（８２．
５ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＫＣｌ、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２および５．０ｍＭのヘ
ペス、ｐＨ７．６）中で、０．５ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼ（タイプＩＡ  Ｓｉｇｍａ−
Ａｌｄｒｉｃｈ）により分解した。濾胞層を避けた卵母細胞を選択し、２ｍＭのピルビン
酸ナトリウム、０．１Ｕ／ｌのペニシリンおよび０．１μｇ／ｌのストレプトマイシンが
追加された変法バース塩類緩衝液（８８ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、１５ｍＭのヘ
ペス、２．４ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．４１ｍＭのＣａＣｌ２、０．８２ｍＭのＭｇＳＯ
４、０．３ｍＭのＣａ（ＮＯ３）２）中で２４時間インキュベートした。段階ＩＶの卵母
細胞が確認され、ヒトα７ｎＡＣｈ受容体をコードする０．１〜１．２ｎｇのｃＲＮＡま
たはラットα７ｎＡＣｈ受容体をコードする３．０〜３２ｎｇのｃＲＮＡを含有するヌク
レアーゼを含まない４．２〜４８ｎｌの水を注入し、それらを電気生理学的記録のために
使用するときには１８℃で１〜１０日間インキュベートした。
【０３９８】
卵母細胞中に発現したα７ｎＡＣｈ受容体の電気生理学的記録
卵母細胞は、注入の１〜１０日後に、電気生理学的記録のために使用した。卵母細胞は
１ｍＬの浴中に置き、リンガー緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１
０ｍＭのヘペス、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．５）と共
に潅流した。細胞は、３ＭのＫＣｌを含有する寒天が詰まった０．２〜１ＭΩの電極およ
びＧｅｎｅＣｌａｍｐ  ５００Ｂ増幅器によって−９０ｍＶで固定された電圧により突き
刺した。この実験は、室温で実施した。卵母細胞は、リンガー緩衝液により連続して潅流
し、薬物は潅流液中に注いだ。３０秒間注いだＡＣｈ（３０μＭ）を、α７ｎＡＣｈ受容
体の活性化のための標準アゴニストとして使用した。標準のスクリーニングの設定におい
ては、新たな試験化合物（１０μＭまたは３０μＭ）を、アゴニスト活性の評価を可能に
させる１分間の前投与のために注ぎ、その後ＰＡＭ活性の評価を可能にさせる３０秒間の
ＡＣｈ（３０μＭ）との同時投与を続けた。同時投与の反応は、ＡＣｈ単独で得られたア
ゴニスト反応と比較した。ピーク応答および総電荷（ＡＵＣ）応答の両方に対する薬物誘
発効果を計算し、かくして対照の応答の倍率調節（fold modulation）としての薬物に誘
発されたＰＡＭ活性の効果が与えられた。
【０３９９】
より複雑な研究に対しては、用量反応曲線が、ピークおよびＡＵＣ応答の両方のための
最大倍率の調節とＥＣ５０値の評価のために仕上げられ得る。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
（１）式［Ｉ］の化合物
【化１１６】
0005993472.tif 000118
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびハロゲンから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、塩素およびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；  Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびフッ素から独立して選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；  Ａ７は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり、Ａ８は、Ｃ−Ｒ８またはＮであり、Ａ９は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、ただし、Ａ７、Ａ８またはおよび９の少なくとも１つはＮであり、Ａ７、Ａ８およびＡ９の２つ以下はＮであり；  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲンおよびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ１〜６アルコキシは、塩素、フッ素、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；  Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを表し；  Ｒ１４は、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；  あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、結合して、下に示される部分
【化１１７】
0005993472.tif 000119
（式中、ｎは、１、２または３である）を形成することができる］  およびその薬学的に許容される塩であって、  ただし、式［Ｉ］の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド；  （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミド以外である、化合物およびその薬学的に許容される塩。
（２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、Ｈ、メチル、フッ素および塩素から選択され；  Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択され；  Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；  Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；  あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
【化１１８】
0005993472.tif 000120
（式中、ｎは、１または２である）を形成することができる、上記（１）に記載の化合物。
（３）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の４つ以上がＨである、上記（１）または（２）に記載の化合物。
(４）Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびフルオロメチルから選択される、上記（１）から（５）のいずれかに記載の化合物。
（５）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチルスルホニル、フッ素、塩素およびＯＲ１４から選択され、前記Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素、Ｃ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており；  Ｒ１４が、４〜６個の環原子を有し、前記環原子の１つがＯであり、残りがＣである単環式飽和環部分を表し；  あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、結合して、下に示される部分
【化１１９】
0005993472.tif 000121
（式中、ｎは、１または２である）を形成することができる、上記（１）から（４）のいずれかに記載の化合物。
（６）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノおよびハロゲンから独立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルコキシは、フッ素およびＣ１〜４アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、上記（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物。（７）水素原子の１つまたは複数が、重水素で表される、上記（１）から（６）のいずれかに記載の化合物。
（８）化合物の少なくとも約８５％が、重水素と指定されたそれぞれの位置に重水素原子を有しており、重水素と指定されていない任意の原子が、およそその天然の同位体存在度で存在する、上記（７）に記載の化合物。
（９）Ａ７、Ａ８またはＡ９の１つ以下がＮである、上記（１）から（８）のいずれかに記載の化合物。
（１０）少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する、上記（１）から（９）のいずれかに記載の化合物。
（１１）１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド；３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；１０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；１１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；１２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド；１３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；１４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；１５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｓ）−１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エチル）−アミド；１６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−エチル］−アミド；１７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；１８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；１９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シアノメトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；２４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；２７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；２８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；２９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；３０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；３１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１−ｄ２）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（１，１，２，２，２−ｄ５）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；３９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−（２，２，２−ｄ３）−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；４０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；４１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；４２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；４３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−３−イル｝−エチル）−アミド；４４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；４５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｚ）−１−メチレン−ペンタ−２，４−ジエニル）−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；４６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド；４７：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；４８：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］エチル］−２−フェニル−シクロプロパンカルボキサミド；４９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−メトキシ−１−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；５０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［６−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−アミド；５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；５２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミドから選択される上記（１）に記載の化合物、および任意のこれらの化合物の薬学的に許容される塩。
（１２）薬剤として使用するための、上記（１）から（１１）のいずれかに記載の化合物。
（１３）精神病、統合失調症、認知障害、統合失調症と関連する認知機能障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、老人性認知症、エイズ認知症、ピック病、レビー小体と関連する認知症、ダウン症候群と関連する認知症、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷性脳損傷、てんかん、外傷後ストレス、ウェルニッケ・コルサコフ症候群（ＷＫＳ）、外傷後健忘、うつ病と関連する認知障害、糖尿病、体重管理、炎症性障害、血管新生の減少、筋萎縮性側索硬化症および疼痛から選択される疾患または障害の治療において使用するための、上記（１）から（１１）のいずれかに記載の化合物。
（１４）上記（１）から（１１）のいずれかに記載の化合物と、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
（１５）上記（１）から（１１）のいずれかに記載の化合物を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸受容体アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、ノルアドレナリン輸送阻害薬、Ｄ２アンタゴニスト、Ｄ２部分アゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ＫＣＮＱアンタゴニスト、リチウム、ナトリウムチャネル遮断薬およびＧＡＢＡシグナル伝達エンハンサーからなるリストから選択される第二の化合物と共に含むキット。