(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0005851663.tif 000264
［式中、
Ｘは、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示し；
Ｒは、Ｒ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基を示し；
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示し；
Ｒａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基を示し；
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒｆａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し；
ｎは、０〜３の整数を示す。]
で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが０又は１である、請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが以下の群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
0005851663.tif 000265
【請求項５】
Ｒ1が、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり；
Ｒｆは、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサゾリル基で置換されたエチル基であり；
ｎは０又は１である、
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが以下の群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化３】
0005851663.tif 000266
（式中、Ｒ1は水素原子である）；
【化４】
0005851663.tif 000267
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し、
ＲｆはＲｆａで置換されたメチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基を示し、
Ｒｆａはメチルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化５】
0005851663.tif 000268
（式中、
Ｒ1はフェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基である）；
【化６】
0005851663.tif 000269
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
Ｒｆは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、Ｒｆａで置換されたメチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基を示し；
Ｒｆａは、トリフルオロメチルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基であり、
ｎは０又は１である）；
【化７】
0005851663.tif 000270
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ−イソプロピル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子、又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒｆは２，２，２−トリフルオロエチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基であり、
Ｒｆａはオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化８】
0005851663.tif 000271
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基であり、
ｎは０である）；
【化９】
0005851663.tif 000272
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆはヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化１０】
0005851663.tif 000273
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆはヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化１１】
0005851663.tif 000274
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
ｎは０である）；
【化１２】
0005851663.tif 000275
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）；又は、
【化１３】
0005851663.tif 000276
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）。
【請求項７】
Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化１４】
0005851663.tif 000277
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、Ｃ3-5シクロアルキルアミノスルホニル基、７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、フルオロ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換された６員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-4アルキルスルホニルピペラジニル基を示し；
Ｒｆは、フルオロ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-4アルキル基を示し；
Ｒｆａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はフルオロ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し；
ｎは、０又は１を示す、
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化１５】
0005851663.tif 000278
Ｒ1が、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒｆは、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたエチル基を示し；
ｎは、０又は１を示す、
請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘは、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化１６】
0005851663.tif 000279
Ｒ1が、水素原子、ヒドロキシ−イソプロピル基、イソプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒｆは、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基を示し；
ｎは０を示す、
請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
以下の化合物（１）〜（１９）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）４−（４−（（１，２，４−チアジアゾ−ル−５−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２）４−（４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３）４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（４）２−クロロ−４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（５）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（６）２−クロロ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（７）４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（８）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８，−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド；
（９）４−（４−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１０）４−（４−（（６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１１）４−（４−（（５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１２）４−（４−（（４−（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１３）４−（４−（（５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１５）２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（１６）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド；
（１７）（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（１８）（Ｒ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ニコチンアミド；
（１９）４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に抗アンドロゲン剤として有用な、新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物及びその塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、欧米では男性が罹患する最も頻度の高い癌であり、癌の二番目に多い死因である。日本においても、食生活の欧米化及び人口の高齢化に伴い、前立腺癌患者数が年々増加している。一般に前立腺癌細胞の増殖は、アンドロゲンにより刺激される。そのため、切除不能な進行前立腺癌の治療においては、外科的又は化学的去勢、及び／又は抗アンドロゲン剤の投与、いわゆるアンドロゲン除去療法により治療される。外科的又は化学的去勢により、体内のアンドロゲン循環レベルが低下し、アンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、以降ＡＲと呼ぶことがある）の活性が低下する。抗アンドロゲン剤の投与により、ＡＲへのアンドロゲン結合が阻害され、ＡＲ活性が低下する。これらの治療は、大多数の患者において初期には極めて有効であるが、その癌は数年以内に再発する。この再発前立腺癌は去勢抵抗性前立腺癌（Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ：ＣＲＰＣ）と呼ばれる。【０００３】
去勢抵抗性前立腺癌の原因としては、ＡＲ遺伝子増幅及び過剰発現が確認され報告されている（非特許文献１、２）。ＡＲの過剰発現によって、去勢治療による超低濃度のアンドロゲンに対しても去勢抵抗性前立腺癌は高い感受性を示す。即ち、ＡＲの過剰発現によって、ＡＲが活性化され、腫瘍増殖を引き起こす。また、ＡＲの変異も去勢抵抗性前立腺癌の原因として確認され報告されている（非特許文献３〜５）。ＡＲが変異を起こすことにより、アンドロゲン以外に、例えばエストロゲンや現在用いられている抗アンドロゲン剤そのものが、ＡＲアゴニストとして作用するようになる。【０００４】
最も一般的に用いられている抗アンドロゲン剤であるビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、ホルモン感受性前立腺癌においてＡＲに対するアンタゴニストとして阻害効果を示す。しかしながら、ビカルタミドをはじめとするアンドロゲン除去療法に用いられる抗アンドロゲン剤は、去勢抵抗性前立腺癌に対して有効性を持たない。主な原因は、去勢抵抗性前立腺癌ではＡＲが過剰発現しており、ＡＲアンタゴニスト活性が十分に発揮できないことと、ＡＲアゴニスト活性を示してしまうこと（非特許文献６、７）にある。したがって、去勢抵抗性前立腺癌の有する過剰発現したＡＲを阻害するために、現行の抗アンドロゲン剤より強力なＡＲアンタゴニスト活性を有し、かつＡＲアゴニスト作用を持たない抗アンドロゲン剤が求められている。さらに、抗アンドロゲン剤がＡＲ発現を低下させる効果を併せ有することにより、より有効な去勢抵抗性前立腺癌の治療剤となりうる。【０００５】
従来、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンは、バニロイド受容体１（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １：ＶＲ１）阻害剤として報告されている（特許文献１〜３）。特許文献１には、ＶＲ１受容体を阻害することによる、痛み、炎症性痛覚過敏や過活動膀胱及び尿失禁に有用なビシクロヘテロアリールアミン化合物が記載されている。また特許文献２と３には、炎症性疼痛等の処置に有用なビシクロヘテロアリールアミン化合物が記載されており、熱痛覚過敏に対する試験データが開示されている。しかしながら、これら特許文献１〜３において、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの７位にシアノベンゼンを有する化合物は報告されていない。加えて、抗腫瘍効果に関するデータの記載はなく、ＡＲアンタゴニスト活性あるいはＡＲ発現低下作用については全く記載がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報第２００６／０６２９８１号
【特許文献２】国際公開公報第２００５／０６６１７１号
【特許文献３】国際公開公報第２００６／１１８５９８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Koivisto Pら, “Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer”, Cancer Res 57:314-319, 1997
【非特許文献２】Gregory CWら, “Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen”, Cancer Res 61:2892-2898, 2001
【非特許文献３】Taplin MEら, “Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer”, N Engl J Med 332:1393-1398, 1995
【非特許文献４】Zhao XYら, “Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor”, Nat Med 6:703-706, 2000
【非特許文献５】Tan Jら, “Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgen-dependent human prostate cancer xenograft CWR22 and LNCaP cells”, Mol Endocrinol 11:450-459, 1997
【非特許文献６】Charlie D Chenら, “Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy”, Nature Medicine 10:33-39, 2004
【非特許文献７】Takahito Haraら, “Novel Mutations of Androgen Receptor: A Possible Mechanism of Bicalutamide Withdrawal Syndrome”, Cancer Res 63:149-153, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ビカルタミドをはじめとする現行の抗アンドロゲン剤よりも去勢抵抗性前立腺癌において過剰発現しているＡＲに対して強いアンタゴニスト活性を有するとともに、ＡＲに対してアゴニスト作用を示さず、かつＡＲ発現量の低下作用を有する新規なテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意探索した結果、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを基本構造とし、４位に−ＮＨＲで表される基を有し、かつ７位にシアノベンゼンを有する新規化合物群を見出した。これらの化合物群は、ＡＲに対するアンタゴニスト活性を有する一方でアゴニスト活性を示さず、ＡＲが発現する細胞に対する有効性に加え、ＡＲが過剰発現する細胞においても強い細胞増殖抑制効果を有する。また、これらの化合物群は、ＡＲに対するアンタゴニスト活性に加え、ＡＲ発現を低下させる作用を有し、去勢抵抗性前立腺癌の担癌マウスモデルにおいて抗腫瘍効果を示す。よって本発明者らは、これらの化合物群が癌を治療するための医薬として有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
したがって、本発明は、次の〔１〕〜〔２２〕を提供するものである。【００１１】
〔１〕下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0005851663.tif 000002
［式中、
Ｘは、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示し；
Ｒは、Ｒ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基を示し；
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示し；
Ｒａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基を示し；
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-6アルキル基を示し；
Ｒｆａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し；
ｎは、０〜３の整数を示す。]
で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１２】
〔２〕Ｘが塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基である、〔１〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１３】
〔３〕ｎが０又は１である、〔１〕又は〔２〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１４】
〔４〕Ｒが以下の群から選ばれる、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
0005851663.tif 000003
【００１５】
〔５〕Ｒ1が、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり；
Ｒｆは、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサゾリル基で置換されたエチル基であり；
ｎは０又は１である、
〔１〕〜〔４〕のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１６】
〔６〕Ｒが以下の群から選ばれる、〔１〕〜〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化３】
0005851663.tif 000004
（式中、Ｒ1は水素原子である）；
【化４】
0005851663.tif 000005
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し、
ＲｆはＲｆａで置換されたメチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基を示し、
Ｒｆａはメチルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化５】
0005851663.tif 000006
（式中、
Ｒ1はフェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基である）；
【化６】
0005851663.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
Ｒｆは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、Ｒｆａで置換されたメチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基を示し；
Ｒｆａは、トリフルオロメチルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基であり、
ｎは０又は１である）；
【化７】
0005851663.tif 000008
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ−イソプロピル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子、又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒｆは２，２，２−トリフルオロエチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基であり、
Ｒｆａはオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化８】
0005851663.tif 000009
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基であり、
ｎは０である）；
【化９】
0005851663.tif 000010
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆはヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化１０】
0005851663.tif 000011
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆはヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化１１】
0005851663.tif 000012
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
ｎは０である）；
【化１２】
0005851663.tif 000013
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）；又は、
【化１３】
0005851663.tif 000014
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）。【００１７】
〔７〕Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化１４】
0005851663.tif 000015
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、Ｃ3-5シクロアルキルアミノスルホニル基、７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、フルオロ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換された６員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-4アルキルスルホニルピペラジニル基を示し；
Ｒｆは、フルオロ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-4アルキル基を示し；
Ｒｆａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はフルオロ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基を示し；
ｎは、０又は１を示す、
〔１〕〜〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１８】
〔８〕Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化１５】
0005851663.tif 000016
Ｒ1が、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒｆは、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたエチル基を示し；
ｎは、０又は１を示す、
〔７〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１９】
〔９〕Ｘは、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化１６】
0005851663.tif 000017
Ｒ1が、水素原子、ヒドロキシ−イソプロピル基、イソプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、又はフッ素原子を示し；
Ｒｆは、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基を示し；
ｎは０を示す、
〔８〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２０】
〔１０〕以下の化合物（１）〜（１９）からなる群より選択される、〔１〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）４−（４−（（１，２，４−チアジアゾ−ル−５−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（２）４−（４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（３）４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（４）２−クロロ−４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（５）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（６）２−クロロ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル；
（７）４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（８）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８，−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド；
（９）４−（４−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１０）４−（４−（（６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１１）４−（４−（（５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１２）４−（４−（（４−(３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１３）４−（４−（（５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
（１５）２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
（１６）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド；
（１７）（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド；
（１８）（Ｒ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ニコチンアミド；
（１９）４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。【００２１】
〔１１〕〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。【００２２】
〔１２〕〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。【００２３】
〔１３〕〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。【００２４】
〔１４〕〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。【００２５】
〔１５〕抗アンドロゲン剤の製造のための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【００２６】
〔１６〕抗腫瘍剤の製造のための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【００２７】
〔１７〕医薬の製造のための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。【００２８】
〔１８〕アンドロゲン活性抑制に使用するための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２９】
〔１９〕腫瘍の治療に使用するための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３０】
〔２０〕医薬として使用するための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３１】
〔２１〕アンドロゲン活性抑制方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。【００３２】
〔２２〕腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項記載のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の新規テトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対してアンタゴニスト活性を示し、ＡＲの活性化に関与する疾患に有効である。ＡＲの活性化に関与する疾患としては、例えば、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、男性化症などが挙げられる。当該腫瘍としては、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、肝細胞癌等などが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が挙げられる。
【００３５】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−メチルプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、テキシル基などが挙げられる。また、本明細書における「Ｃ1-4アルキル基」及び「Ｃ1-3アルキル基」とは、それぞれ、上記に挙げた「Ｃ1-6アルキル基」のうち、炭素数１〜４及び１〜３のアルキル基をいう。
【００３６】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」は、１〜７個の上述したハロゲン原子で置換された上述のＣ1-3アルキル基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基などのフルオロ−Ｃ1-3アルキル基及びクロロ−Ｃ1-3アルキル基が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、「Ｃ6-14アリール基」は、炭素数６〜１４のアリール基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基などが挙げられる。
【００３８】
本明細書において、「ヘテロアリール基」は、酸素、窒素、又は硫黄のいずれかのヘテロ原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、芳香族性を有する単環又は多環の基である。ヘテロアリール基の例としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基などが挙げられる。
【００３９】
本明細書において、「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換された上述のＣ1-6アルキル基である。該「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、１，２，３−トリヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、炭素数３〜７の環状のアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
【００４１】
本明細書において、「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換された上述したＣ3-7シクロアルキル基である。該「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」としては、例えば、１−ヒドロキシシクロプロピル基、２−ヒドロキシシクロプロピル基、１，２−ジヒドロキシシクロプロピル基、１，２，３−トリヒドロキシシクロプロピル基、１−ヒドロキシシクロブチル基、１−ヒドロキシシクロペンチル基、１−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロへキシル基などが挙げられる。
【００４２】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基（イソブトキシ基）、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、テキシルオキシ基などが挙げられる。また、本明細書における「Ｃ1-4アルコキシ基」及び「Ｃ1-3アルコキシ基」とは、それぞれ、上記に挙げた「Ｃ1-6アルコキシ基」のうち、炭素数１〜４及び１〜３のアルコキシ基をいう。
【００４３】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基」は、１〜７個の上述したハロゲン原子で置換された上述のＣ1-3アルコキシ基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロイソプロポキシ基などのフルオロ−Ｃ1-3アルコキシ基及びクロロ−Ｃ1-3アルコキシ基が挙げられる。
【００４４】
本明細書において、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基」は、１個の上述したＣ3-7シクロアルキル基で置換されたアミノを有するスルホニル基である。該「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基」としては、例えば、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基などが挙げられる。
【００４５】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル基」は、環状のアルキル基のうち、１〜３個の酸素、窒素、硫黄から選択されるいずれかのヘテロ原子を炭素の代わりに有する３〜７員の単環のアルキル基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、オキサジナニル基、チアジナニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゼパニル基などが挙げられる。
【００４６】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルスルホニル基」は、上述したヘテロシクロアルキル基で置換されたスルホニル基である。該「ヘテロシクロアルキルスルホニル基」としては、例えば、ピペリジン−１−イルスルホニル基、モルホリノスルホニル基、１，４−チアゼパン−４−イルスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基などが挙げられる。
【００４７】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個のハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基であり、該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシ基で置換されたカルボニル基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシカルボニルアミノ基、トリクロロメトキシカルボニルアミノ基、２−フルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２−ジフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４８】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」は、１個の上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニル基で置換されたアミノ基であり、該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたカルボニル基である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基、トリクロロメチルカルボニルアミノ基、２−フルオロエチルカルボニルアミノ基、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「ヘテロシクロアルカンカルボニル基」は、上述したヘテロシクロアルキル基で置換されたカルボニル基であり、例えば、４−ピペリジン−１−カルボニル基、４−ピペラジン−１−カルボニル基、アジリジン−１−カルボニル基、モルホリン−４−カルボニル基などが挙げられる。
【００５０】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」は、１個の上述したＣ1-6アルキル基で置換されたピラゾリル基である。該「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」としては、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基などが挙げられる。
【００５１】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基」は、１個のＣ1-6アルキルスルホニル基で置換されたピペラジニル基であり、該「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」は、上述したＣ1-6アルキル基で置換されたスルホニル基である。該「Ｃ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基」としては、例えば、４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル基、４− (エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル基、４−(プロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル基、４−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−１−イル基、４−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−イル基、４−(メチルスルホニル)ピペラジン−３−イル基などが挙げられる。
【００５２】
本明細書において、「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」は、１個の上述したヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基で置換された上述のＣ1-6アルキル基である。該「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル基、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル基、２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル基、（１，２−ジヒドロキシシクロプロピル）メチル基、（１，２，３−トリヒドロキシシクロプロピル）メチル基などが挙げられる。
【００５３】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基」は、１個の上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたチアゾリル基であり、例えば、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、４−（トリクロロメチル）チアゾール−２−イル基、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル基などが挙げられる。
【００５４】
本明細書において、「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基」は、１個の上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルキルで置換されたオキサジアゾリル基であり、例えば、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−（２−フルオロエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、４−（トリフルオロメチル）−１，２，３−オキサゾール−５−イル基などが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」としては、薬学的に許容される塩の形態であればいずれでもよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、及び酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、基が置換基で「置換されていてもよい」とは、該基が該置換基で置換されているか、又は該置換基で置換されていない状態をいう。
【００５７】
本発明のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩は、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有し、該骨格の４位に−ＮＨＲ（Ｒは後述のとおり）で表される基を、かつ７位にシアノベンゼンを有し、該シアノベンゼンが、４位にシアノ基を有し、かつ３位に特定の置換基Ｘ（Ｘは後述のとおり）を有することが特徴である。本発明のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）に対してアンタゴニスト活性を有し、抗腫瘍効果を発揮する。一方、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン又は５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン骨格に代替した化合物では、上記ＡＲアンタゴニスト活性や抗腫瘍効果は発揮されない。また、上記の４位にシアノ基、かつ３位に置換基Ｘを有するシアノベンゼンを他のシアノベンゼンに代替した化合物では、上記の効果は発揮されない。
【００５８】
上記特許文献１〜３には、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有する化合物が開示されている。しかしながら、特許文献１〜３のいずれにも５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの４位に−ＮＨＲ（Ｒは後述のとおり）で示される基を有し、かつ７位にシアノベンゼンを有する化合物は開示されていない。また特許文献１〜３には、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン化合物の抗腫瘍剤としての有用性は全く開示されておらず、さらに当該化合物のＡＲに関する効果についての示唆もない。
【００５９】
本発明のテトラヒドロピリドピリミジン化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
【００６０】
【化１７】
0005851663.tif 000018
【００６１】
一般式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示す。Ｘで表される「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。Ｘで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」としては、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基である。一般式（Ｉ）中、Ｘは、好ましくは塩素原子、臭素原子又はトリフルオロメチル基であり、より好ましくは塩素原子、又はトリフルオロメチル基である。
【００６２】
一般式（Ｉ）中、Ｒは、Ｒ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基を示す。
【００６３】
Ｒに関する、上記「Ｒ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよいＣ6-14アリール基」におけるＣ6-14アリール基は、上述のＣ6-14アリール基であり、好ましくはフェニル基である。該「Ｃ6-14アリール基」に置換されているＲ1の個数は１個であり、Ｒ2の個数は０又は１個である。
【００６４】
Ｒに関する、上記「Ｒ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基」におけるヘテロアリール基は、上述のヘテロアリール基である。該「５員若しくは６員のヘテロアリール基」は、好ましくは、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、より好ましくは、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、又はチアジアゾリル基であり、さらに好ましくは、ピリジニル基、又はピリダジニル基である。該「５員若しくは６員のヘテロアリール基」に置換されているＲ1の個数は１個であり、Ｒ2の個数は０又は１個である。
【００６５】
一般式（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは以下の群より選ばれる基である。
【化１８】
0005851663.tif 000019
【００６６】
Ｒは、より好ましくは以下の群より選ばれる基である。
【化１９】
0005851663.tif 000020
【００６７】
Ｒは、さらに好ましくは以下の群より選ばれる基である。
【化２０】
0005851663.tif 000021
【００６８】
一般式（Ｉ）におけるＲ中、Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示す。
【００６９】
Ｒ1で表される「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基であり、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換された上述のＣ1-4アルキル基（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基）であり、より好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたエチル基（ヒドロキシ−エチル基）、又は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたイソプロピル基（ヒドロキシ−イソプロピル基）である。該ヒドロキシル基の個数は１個がより好ましい。さらに好ましくは、該「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、１−ヒドロキシエチル基、又は２−ヒドロキシプロパン−２−イル基である。
【００７０】
Ｒ1で表される「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基であり、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換された炭素数３〜５の環状のアルキル基（ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基）であり、より好ましくは、１〜３個のヒドロキシル基で置換されたシクロプロピル基（ヒドロキシ−シクロプロピル基）、又は１〜３個のヒドロキシル基で置換されたシクロブチル基（ヒドロキシ−シクロブチル基）である。該ヒドロキシル基の個数は１個がより好ましい。さらに好ましくは、該「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、１−ヒドロキシシクロプロピル基、又は１−ヒドロキシシクロブチル基である。
【００７１】
Ｒ1で表される「Ｒａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」は、０〜３個のＲａで置換された上述のＣ1-6アルコキシ基であり、好ましくは、０〜３個のＲａで置換された上述のＣ1-4アルコキシ基である。Ｒａの数は０又は１個が好ましい。
【００７２】
Ｒａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基を示す。Ｒａで表される「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」は、１個の上述したＣ1-6アルキル基で置換されたピラゾリル基であり、好ましくは１個の上述したＣ1-4アルキル基で置換されたピラゾリル基（Ｃ1-4アルキルピラゾリル基）であり、より好ましくは１個のメチル基で置換されたピラゾリル基（メチルピラゾリル基）であり、さらに好ましくは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基である。Ｒａで表される「Ｃ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基」は、上述のＣ1-6アルキル基で置換された１個のスルホニル基で置換されたピペラジニル基であり、好ましくは、上述のＣ1-4アルキル基で置換された１個のスルホニル基で置換されたピペラジニル基（Ｃ1-4アルキルスルホニルピペラジニル基）であり、より好ましくはメチル基で置換された１個のスルホニル基で置換されたピペラジニル基（メチルスルホニルピペラジニル基）である。
【００７３】
該「Ｒａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基であり、より好ましくは、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基である。
【００７４】
Ｒ1で表される「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基」は、上述のＣ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基であり、好ましくは、炭素数３〜５の環状アルキル基１個で置換されたアミノ基で置換されたスルホニル基（Ｃ3-5シクロアルキルアミノスルホニル基）であり、より好ましくはシクロプロピルアミノスルホニル基である。
【００７５】
Ｒ1で表される「３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基」は、上述したヘテロシクロアルキル基で置換されたスルホニル基であり、好ましくは７員の単環のヘテロシクロアルキル基で置換されたスルホニル基であり、より好ましくは１，４−オキサゼパニルスルホニル基である。
【００７６】
Ｒ1で表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基」は、上述したハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基であり、好ましくは、上述のフルオロ−Ｃ1-3アルコキシ基で置換された１個のカルボニル基で置換されたアミノ基（フルオロ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基）であり、より好ましくは２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基である。
【００７７】
Ｒ1で表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基であり、好ましくは、上述のフルオロ−Ｃ1-3アルキル基で置換された１個のカルボニル基で置換されたアミノ基（フルオロ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基）であり、より好ましくは、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基である。
【００７８】
Ｒ1で表される「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基」は、１個の上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のヘテロシクロアルカンで置換されたカルボニル基であり、好ましくは、１個の上述したヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換された６員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基であり、より好ましくは、１個の上述したヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基であり、さらに好ましくは、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジンカルボニル基である。
【００７９】
Ｒ1に関する「−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ」で表される基において、Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-6アルキル基を示す。ｎは０〜３の整数が挙げられ、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
【００８０】
Ｒｆで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、好ましくは上述のフルオロ−Ｃ1-3アルキル基であり、より好ましくは２，２，２−トリフルオロエチル基、又は２，２−ジフルオロエチル基であり、さらに好ましくは２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００８１】
Ｒｆで表される「ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基が挙げられ、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基（ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基）であり、より好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換された２−メチルプロピル基（ヒドロキシ−２−メチルプロピル基）であり、さらに好ましくは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基である。
【００８２】
Ｒｆで表される「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基であり、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換された炭素数５〜７の環状のアルキル基（ヒドロキシ−Ｃ5-7シクロアルキル基）であり、より好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換されたシクロへキシル基（ヒドロキシ−シクロへキシル基）であり、さらに好ましくは、４−ヒドロキシシクロへキシル基である。
【００８３】
Ｒｆで表される「ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基」は、上述のヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であり、好ましくは１〜３個のヒドロキシル基で置換された１個の炭素数３〜５の環状のアルキル基（ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基）で置換された上述のＣ1-4アルキル基（ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基）であり、より好ましくは、１〜３個のヒドロキシル基で置換された１個のシクロプロピル基（ヒドロキシ−シクロプロピル基）で置換されたメチル基（ヒドロキシ−シクロプロピルメチル基）であり、さらに好ましくは、（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル基である。
【００８４】
Ｒｆで表される「Ｒｆａで置換されたＣ1-6アルキル基」は、１〜３個のＲｆａで置換された上述のＣ1-6アルキル基であり、好ましくは、１〜３個のＲｆａで置換された上述のＣ1-4アルキル基である。Ｒｆａの数は１個が好ましい。
【００８５】
Ｒｆａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基を示す。Ｒｆａで表される「Ｃ1-6アルキルピラゾリル基」は、上述のＣ1-6アルキルピラゾリル基であり、好ましくはＣ1-4アルキルピラゾリル基であり、より好ましくはメチルピラゾリル基であり、さらに好ましくは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基である。Ｒｆａで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基であり、好ましくは、１個の上述したフルオロ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたチアゾリル基（フルオロ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基）であり、より好ましくは、１個のトリフルオロメチル基で置換されたチアゾリル基（トリフルオロメチルチアゾリル基）であり、さらに好ましくは、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基である。Ｒｆａで表される「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサゾリル基」は、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサゾリル基であり、好ましくは、１個の上述したフルオロ−Ｃ1-3アルキル基で置換されたオキサジアゾリル基（フルオロ−Ｃ1-3アルキルオキサゾリル基）であり、より好ましくは、１個のトリフルオロメチル基で置換されたオキサジアゾリル基（トリフルオロメチルオキサゾリル基）であり、さらに好ましくは、５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基である。
【００８６】
該「Ｒｆａで置換されたＣ1-6アルキル基」は、好ましくは、１個の上述のＣ1-4アルキルピラゾリル基、１個の上述のフルオロ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、１個のオキサジアゾリル基又は１個の上述のフルオロ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基のいずれかで置換された、上述のＣ1-4アルキル基である。より好ましくは、１個の上述のトリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、１個の上述のメチルチアゾリル基で置換されたエチル基、１個のオキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又は１個の上述のトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基である。さらに好ましくは、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル基、（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル基、１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル基、１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル基である。なお好ましくは、（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル基である。
【００８７】
好ましくは、一般式（Ｉ）中：
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、Ｃ3-5シクロアルキルアミノスルホニル基、７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、フルオロ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換された６員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり；
Ｒａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-4アルキルスルホニルピペラジニル基であり；
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ5-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-4アルキル基であり；
Ｒｆａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基であり；
ｎは、０又は１である。
【００８８】
より好ましくは、一般式（Ｉ）中：
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり；
Ｒｆは、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサゾリル基で置換されたエチル基であり；
ｎは０又は１である。
【００８９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示す。該「ハロゲン原子」としては、上述のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。該「ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基」としては、上述のハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基である。Ｒ2は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基である。より好ましくは、水素原子、又はフッ素原子である。
【００９０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、又はＲ1で置換されており、かつ同時にＲ2で置換されていてもよい５員若しくは６員のヘテロアリール基としては、以下が挙げられる：
【化２１】
0005851663.tif 000022
（式中、Ｒ1は水素原子である）；
【化２２】
0005851663.tif 000023
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは、Ｒｆａで置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｒｆａは、Ｃ1-6アルキルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化２３】
0005851663.tif 000024
（式中、
Ｒ1は、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、又はＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
ＲａはＣ1-6アルキルピラゾリル基、又はＣ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基である）；
【化２４】
0005851663.tif 000025
（式中、
Ｒ1は、上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は、水素原子、又はハロゲン原子であり、
Ｒａは、トリアゾリル基、又はテトラゾリル基であり、
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、Ｒｆａで置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｒｆａは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルチアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基であり、
ｎは０又は１である）；
【化２５】
0005851663.tif 000026
（式中、
Ｒ1は上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、３〜７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-6アルキル基であり、
Ｒｆａは、オキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化２６】
0005851663.tif 000027
（式中、
Ｒ1は、上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基であり、
ｎは０である）；
【化２７】
0005851663.tif 000028
（式中、
Ｒ1は上述した−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
Ｒｆは、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基であり、
ｎは０である）；
【化２８】
0005851663.tif 000029
（式中、
Ｒ1は上述した−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
Ｒｆは、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基であり、
ｎは０である）；
【化２９】
0005851663.tif 000030
（式中、
Ｒ1は上述した−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
Ｒｆは、ハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基であり、
ｎは０である）；
【化３０】
0005851663.tif 000031
（式中、
Ｒ1は上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のシクロヘテロアルカンカルボニル基であり、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基である）；又は、
【化３１】
0005851663.tif 000032
（式中、Ｒ1は上述したヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環のシクロヘテロアルカンカルボニル基である）。
【００９１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2のより好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：
【化３２】
0005851663.tif 000033
（式中、Ｒ1は水素原子である）；
【化３３】
0005851663.tif 000034
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し、
ＲｆはＲｆａで置換されたメチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基を示し、
Ｒｆａはメチルピラゾリル基、又はオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化３４】
0005851663.tif 000035
（式中、
Ｒ1はフェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基である）；
【化３５】
0005851663.tif 000036
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、イソプロポキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、
Ｒｆは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、Ｒｆａで置換されたメチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基を示し；
Ｒｆａは、トリフルオロメチルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基であり、
ｎは０又は１である）；
【化３６】
0005851663.tif 000037
（式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ−イソプロピル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子、又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒｆは２，２，２−トリフルオロエチル基、又はＲｆａで置換されたエチル基であり、
Ｒｆａはオキサジアゾリル基であり、
ｎは０である）；
【化３７】
0005851663.tif 000038
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基であり、
ｎは０である）；
【化３８】
0005851663.tif 000039
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆはヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化３９】
0005851663.tif 000040
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆはヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化４０】
0005851663.tif 000041
（式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは２，２，２−トリフルオロエチル基であり、
ｎは０である）；
【化４１】
0005851663.tif 000042
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）；又は、
【化４２】
0005851663.tif 000043
（式中、
Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）。
【００９２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2のさらに好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：
【化４３】
0005851663.tif 000044
（式中、Ｒ1は水素原子である）；
【化４４】
0005851663.tif 000045
（式中、Ｒ1は、イソプロポキシ基、又はメチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基である）；
【化４５】
0005851663.tif 000046
（式中、
Ｒ1は、上述したヒドロキシ−イソプロピル基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒ2は水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒｆは、２，２，２−トリフルオロエチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、トリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基であり、
ｎは０である）；
【化４６】
0005851663.tif 000047
（式中、Ｒ1は、イソプロポキシ基、又はテトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基である）；
【化４７】
0005851663.tif 000048
（式中、Ｒ1は、１，４−オキサゼパニルスルホニル基である）；
【化４８】
0005851663.tif 000049
（式中、
Ｒ1は、上述したヒドロキシ−イソプロピル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは、上述したヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；
【化４９】
0005851663.tif 000050
（式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり、
Ｒｆは、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基であり、
ｎは０である）；又は、
【化５０】
0005851663.tif 000051
（式中、Ｒ1はヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基である）。
【００９３】
好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化５１】
0005851663.tif 000052
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、Ｃ3-5シクロアルキルアミノスルホニル基、７員の単環のヘテロシクロアルキルスルホニル基、フルオロ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換された６員の単環のヘテロシクロアルカンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり；
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、又はＣ1-4アルキルスルホニルピペラジニル基であり；
Ｒｆは、フルオロ−Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル基、ヒドロキシ−Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基、又はＲｆａで置換されたＣ1-4アルキル基であり；
Ｒｆａは、Ｃ1-4アルキルピラゾリル基、フルオロ−Ｃ1-3アルキルチアゾリル基、オキサジアゾリル基、又はフルオロ−Ｃ1-3アルキルオキサジアゾリル基であり；
ｎは、０又は１である。
【００９４】
より好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは、以下の群から選ばれる基であり；
【化５２】
0005851663.tif 000053
Ｒ1は、水素原子、フェニル基、ヒドロキシ−エチル基、ヒドロキシ−イソプロピル基、ヒドロキシ−シクロプロピル基、ヒドロキシ−シクロブチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、メチルピラゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換されたエトキシ基、トリアゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、シクロプロピルアミノスルホニル基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルアミノ基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆであり；
Ｒ2は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒｆは、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシシクロへキシル基、ヒドロキシシクロプロピルメチル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、メチルチアゾリル基で置換されたエチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたエチル基であり；
ｎは、０又は１である。
【００９５】
さらに好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）中、
Ｘは、塩素原子又はトリフルオロメチル基であり；
Ｒは以下の群から選ばれる基であり；
【化５３】
0005851663.tif 000054
Ｒ1が、水素原子、ヒドロキシ−イソプロピル基、イソプロポキシ基、テトラゾリル基で置換された２−メチルプロポキシ基、メチルスルホニルピペラジニル基で置換されたｎ−プロポキシ基、１，４−オキサゼパニルスルホニル基、ヒドロキシ−イソプロピル基で置換されたピペリジンカルボニル基、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆを示し；
Ｒ2は、水素原子、又はフッ素原子であり；
Ｒｆは、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、トリフルオロメチルチアゾリル基で置換されたメチル基、オキサジアゾリル基で置換されたエチル基、又はトリフルオロメチルオキサジアゾリル基で置換されたエチル基であり；
ｎは０である。
【００９６】
本発明における好ましいテトラヒドロピリドピリミジン化合物の具体的な例としては、以下の（１）〜（１９）に記載の化合物が挙げられる。
（１）４−（４−（（１，２，４−チアジアゾ−ル−５−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１）
（２）４−（４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２）
（３）４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例５）
（４）２−クロロ−４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（実施例６）
（５）４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例７）
（６）２−クロロ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（実施例９）
（７）４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１０）
（８）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８，−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド（実施例１１）
（９）４−（４−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１３）
（１０）４−（４−（（６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１６）
（１１）４−（４−（（５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１７）
（１２）４−（４−（（４−(３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例１８）
（１３）４−（４−（（５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例２０）
（１４）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド（実施例３２）
（１５）２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例３４）
（１６）６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例３６）
（１７）（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド（実施例３８）
（１８）（Ｒ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ニコチンアミド（実施例４０）
（１９）４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（実施例４２）
【００９７】
本発明のテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその塩は、種々の方法により製造することができる。一般式（Ｉ）で表される化合物は、通常公知の方法に準じて製造できる。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記反応工程式１〜６に従い製造することができる。反応工程式１〜６中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2Ｒｆ、及びＲａは上述と同じ定義である。
【００９８】
反応工程式１
【化５４】
0005851663.tif 000055
【００９９】
本反応工程式は、式（II）より、一般式（Ｉ）を合成する反応工程式である。
【０１００】
（Ｓｔｅｐ１）
本工程は、上記反応工程式１中に示した式（II）化合物の保護基Ｐの脱保護の反応である。脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としては、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、及びベンジル基が挙げられる。保護基としてベンジル基を用いた場合、加水素分解の触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム／炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム−酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム／炭素である。試薬の使用量は、該式（II）化合物１当量に対し、０．００１〜１０当量であり、好ましくは０．０５〜２当量である。脱保護反応の温度は、０〜１００℃であり、好ましくは４０〜８０℃である。本工程により得られる式（III）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１０１】
（Ｓｔｅｐ２）
本工程は、式（III）で表されるアミンと式（IV）で表される脱離基Ｌ1置換の芳香環との求核置換反応により、式（V）で表される化合物を製造する工程である。脱離基Ｌ1としては、フッ素、塩素等のハロゲン原子のほか、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基などが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ピリジン等、又はその混合溶媒などが挙げられ、好ましくはＤＭＳＯである。当該反応に用いられる式（IV）で表される芳香環の当量は、式（III）で表されるアミン１モルに対し、０．１〜過剰モルであり、好ましくは０．５〜３モルである。該反応に塩基は用いても用いなくてもよい。塩基を使用する場合は、塩基はピリジン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、３級アミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。当該求核置換反応の温度は０〜２００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。本工程により得られる式（V）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１０２】
（Ｓｔｅｐ３）
本工程は、上記式（V）化合物の遊離の水酸基を脱離基Ｌ2に変換する工程である。脱離基Ｌ2としては、Ｌ1と同様の基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましい。上記変換反応は、無溶媒下又は溶媒中で行われる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、トルエン、ジクロロエタン、アセトニトリルなどが挙げられる。当該反応に用いられる塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。当該反応に用いられるハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン）の量は、該式（V）化合物１モルに対して、０．５〜２０モルであり、好ましくは５〜１５モルである。当該変換反応の時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１２０℃である。本工程により得られる式（VI）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１０３】
（Ｓｔｅｐ４）
本工程は、上記式（VI）化合物と、式（VII）化合物とを連結し、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程である。本工程の反応は、種々の塩基存在下、適当な溶媒中において、金属触媒とホスフィン配位子を用いて行われる。当該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)、酢酸パラジウム(II)などが挙げられる。ホスフィン配位子としては、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどが挙げられる。本工程の反応に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。本工程の反応に用いられる金属触媒の量は、該式（VI）化合物１モルに対して、０．００５〜１０モルであり、好ましくは０．０１〜１モルである。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１２０℃である。本工程により得られる一般式（Ｉ）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１０４】
本工程の別法において、一般式（Ｉ）で表される化合物は当該金属触媒とホスフィン配位子を用いずに、塩基のみを用いて得ることができる。塩基としては、炭酸カリウムなどが挙げられる。塩基の量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．００５〜１０モルであり、好ましくは１．０〜５．０モルである。本工程の反応に使用される溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル又はジオキサンなどが挙げられる。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１２０℃である。本工程により得られる一般式（Ｉ）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１０５】
本工程のさらなる別法として、上記式（VI）化合物と式（VII）化合物との連結はマイクロ波照射下で行うこともできる。この場合、塩基は本工程の上述の塩基を使用できるが、使用しなくてもよい。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリルなどが挙げられる。反応時間は、０．０１〜１０時間であり、好ましくは０．１〜１時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、１００〜２００℃である。本工程により得られる一般式（Ｉ）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１０６】
さらに本工程の別法として、上記式（VI）化合物と式（VII）化合物との連結は、当該金属触媒とホスフィン配位子を用いずに、酸を用いて行われる。上記式（VII）化合物の当量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．１〜過剰モルであり、好ましくは１〜１０モルである。用いる酸としては、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられる。酸の量は、上記式（VI）化合物１モルに対して、０．００５〜過剰モルであり、好ましくは０．１〜１０モルである。本工程の反応に使用される溶媒は、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、ジオキサンなどが挙げられる。反応時間は、０．１〜４８時間であり、好ましくは０．１〜２４時間である。反応温度は、０〜２００℃であり、好ましくは、５０〜１８０℃である。本工程により得られる一般式（Ｉ）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１０７】
反応工程式２
【化５５】
0005851663.tif 000056
【０１０８】
本反応工程式は、一般式（Ｉ）のＲに置換するＲ1が、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲｆ、又は、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環の含窒素ヘテロシクロアルキル基の場合に適用できる。
【０１０９】
（Ｓｔｅｐ５）
本工程は、式（I'）で表される化合物のエステル基を、通常公知の方法で加水分解し、式（VIII）で表される化合物を得る工程である。上記式（I'）中、ＡｒはＣ6-14アリール基、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ2は上述と同定義である。式（I'）化合物は、上記反応工程式１の手順に従って調製することができる。保護基Ｐ’の脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、上述したＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基Ｐ’としてはメチル基、エチル基などが挙げられる。この場合、塩基性条件での脱保護が好ましく、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。該塩基の使用量は式（I'）化合物１モルに対し、１〜１００モルである。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦなどが挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度は、０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。本工程により得られる式（VIII）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧乾燥、結晶化、再沈殿、溶媒抽出、クロマトグラフィー、などにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１１０】
（Ｓｔｅｐ６）
本工程は、上記式（VIII）で表される化合物を、式（IX）で表されるアミンと縮合することにより、一般式（X）で表される化合物を合成する工程である。式（IX）中の−Ｎ（Ｒｆ1）（Ｒｆ2）で表される基は、−ＮＨＲｆ、又はヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基で置換された３〜７員の単環の含窒素ヘテロシクロアルキル基である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ，トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどが挙げられ、好ましくはＤＭＦ又はメタノールである。縮合剤としては、ＤＣＣ、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下ＨＯＢｔ）、ＤＭＴ−ＭＭ、ＨＡＴＵなどが挙げられ、好ましくは、ＷＳＣ／ＨＯＢｔ、ＤＭＴ−ＭＭ、又はＨＡＴＵである。当該縮合剤の当量数は、該式（VIII）化合物１当量に対し、それぞれ０．２〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜１．５当量である。また、必要に応じてＤＩＰＥＡなどの塩基を用いることができる。反応温度は０〜１００℃であり、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１６時間である。本工程により得られる式（X）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧乾燥、結晶化、再沈殿、溶媒抽出、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１１１】
反応工程式３
【化５６】
0005851663.tif 000057
【０１１２】
本反応工程式は、一般式（Ｉ）のＲに置換するＲ1がハロゲノ−Ｃ1-3アルキルカルボニルアミノ基の場合に適用できる。
【０１１３】
（Ｓｔｅｐ７）
本工程は、式（I''）で表される化合物のニトロ基を、通常公知の接触還元法により、式（XI）で表される化合物を得る工程である。式（I''）化合物は、上記反応工程式１の手順に従って調製することができる。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが挙げられ、好ましくはメタノール又はエタノールである。本工程に使用する触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム／酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム／炭素である。該触媒の当量数は、該式（I''）化合物１当量に対し、０．００１〜１０当量であり、好ましくは０．０１〜５．０当量である。還元反応の温度は０℃〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は０．１〜７２時間であり、好ましくは６〜７２時間である。本工程により得られる式（XI）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１１４】
（Ｓｔｅｐ８）
本工程は、式（XI）で表される化合物と式（XII）で表されるカルボン酸のアミド化である。Ｒｅｅ2はハロゲノ−Ｃ1-3アルキル基を示す。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどが挙げられ、好ましくはＤＭＦ又はメタノールである。本工程に使用する縮合剤としてはＤＣＣ、ＷＳＣ／ＨＯＢｔ、ＤＭＴ−ＭＭ、ＨＡＴＵなどが挙げられ、好ましくは、ＷＳＣ／ＨＯＢｔ、ＤＭＴ−ＭＭ、又はＨＡＴＵである。該縮合剤の当量数は、それぞれ式（XI）化合物１当量に対して０．２〜５．０当量であり、好ましくは１．０〜１．５当量である。また、必要に応じてＤＩＰＥＡなどの塩基を用いることができる。アミド化反応の温度は０〜１００℃であり、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は０．１〜２４時間であり、好ましくは０．５〜１６時間である。本工程により得られる式（XIII）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１１５】
反応工程式４
【化５７】
0005851663.tif 000058
【０１１６】
本反応工程式は、一般式（Ｉ）のＲに置換するＲ1がハロゲノ−Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基の場合に適用できる。Ｒｅｅ2は上述のＲｅｅ2と同定義である。
【０１１７】
（Ｓｔｅｐ９）
本工程は、式（VIII'）で表される化合物から式（XV）で表される化合物を得る工程である。本工程は、式（VIII'）で表される化合物と式（XIV）で表されるアルコールのクルチウス転移反応である。本工程に使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。塩基の使用量としては、例えば該式（VIII'）化合物１当量に対して、１〜１０当量である。アジ化試薬としてはアジ化ナトリウム、ＤＰＰＡなどが挙げられる。該アジ化試薬の使用量としては、該式（VIII'）化合物１当量に対して１〜５当量である。該式（XIV）で表されるアルコールの使用量としては、該式（VIII'）化合物１当量に対して通常１〜１０当量であり、好ましくは２〜５当量である。本工程に使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ，トルエン、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度は０℃〜２００℃である。反応時間は０〜２４時間である。必要に応じてマイクロ波照射下、反応を行うこともできる。本工程により得られる式（XV）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１１８】
反応工程式５
【化５８】
0005851663.tif 000059
【０１１９】
本反応工程式は、一般式（Ｉ）のＲに置換するＲ1がＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基の場合に適用できる。−ＯＲ3はＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基である。
【０１２０】
（Ｓｔｅｐ１０）
本工程は、式（I'''）の保護基Ｐ''の脱保護反応である。式（I'''）化合物は、上記反応工程式１の手順に従って調製することができる。用いる脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、上述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基Ｐ''としては、ベンジロキシメチル基（ＢＯＭ）、メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基などが挙げられる。保護基Ｐ''としてベンジル基を用いた場合、加水素分解の触媒としては水酸化パラジウム、パラジウム／炭素、白金、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム−酸化アルミニウムなどが挙げられ、好ましくはパラジウム／炭素である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどが挙げられ、好ましくはメタノール又はエタノールである。該触媒の使用量は、該式（Ｉ'''）化合物１当量に対し、０．００１〜１０当量であり、好ましくは０．０５〜２当量である。反応温度は０〜１００℃であり、好ましくは４０〜８０℃である。本工程で得られる式（XVI）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１２１】
（Ｓｔｅｐ１１）
本工程は、上記式（XVI）化合物から式（XVIII）で表される化合物を製造する方法である。本工程は、公知の方法、いわゆる光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）を用いて行うことができる。本工程に用いられる式（XVII）で表される化合物の量は、該式（XVI）化合物１当量に対して０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。本反応に用いられるアゾ化合物としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。用いられる該アゾ化合物の量は、式（XVI）化合物１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１．１〜３当量である。本工程に用いられるホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、該式（XVI）化合物１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１．１〜３当量である。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、室温から還流温度である。反応時間は、１〜４時間である。本工程により得られる式（XVIII）の化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２２】
また本工程の反応は、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（角田試薬）などの試薬を用いて行うことができる。用いられる該試薬の量は、上記式（XVI）化合物１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１．１〜３当量である。反応に用いられる溶媒としては、本工程の上述の溶媒が挙げられる。反応温度は、通常室温から還流温度である。反応時間は１〜４８時間である。本工程で得られる式（XVIII）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２３】
反応工程式６
【化５９】
0005851663.tif 000060
【０１２４】
本反応工程式は、一般式（Ｉ）のＲに置換するＲ1がＲａで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基のうち、ＲａがＣ1-6アルキルスルホニルピペラジニル基の場合に適用できる。ここでは、Ｃ1-6アルコキシ基としてｎ−プロピル基を例示する。Ｒ7はＣ1-6アルキル基である。
【０１２５】
（Ｓｔｅｐ１２）
本工程は、式（XVIII'）で表される化合物の保護基Ｐ'''の脱保護の反応である。用いる脱保護の方法としては通常公知の方法、例えば、上述したＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基Ｐ'''の種類としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ基、トリチル基などが挙げられ，好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【０１２６】
保護基Ｐ'''がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、酸によって脱保護をすることができる。その際、本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール、水などが挙げられる。またその際、本工程に使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は、０〜１００℃であり、好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は、１〜４８時間であり、好ましくは１〜６時間である。本工程により得られる式（XIX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１２７】
（Ｓｔｅｐ１３）
本工程は、式（XIX）で表される化合物を用いて式（XXI）で表される化合物を製造する方法である。本工程の反応は、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、式（XX）で表されるスルホニルクロリドを用いて行うことができる。用いる該式（XX）化合物の量としては式（XIX）化合物１当量に対して０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。塩基の種類としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。本工程に使用する溶媒としては、反応に支障のないものであれば特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は、０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、０．５〜４８時間であり、好ましくは１〜６時間である。本工程により得られる式（XXI）化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１２８】
上記の手順で得られた上記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物（以下、「本発明の式（Ｉ）化合物」ともいうことがある）は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、それらはいずれも、本発明の式（Ｉ）化合物に包含される。当該異性体は、分割されてもよく、又は異性体の混合物のままでもよい。また、上記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物には下記に示す互変異性体が存在するが、いずれの互変異性体も本発明の式（Ｉ）化合物に包含される。
【化６０】
0005851663.tif 000061
【０１２９】
さらに、本発明の式（Ｉ）化合物は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。
【０１３０】
本発明の式（Ｉ）化合物は、通常公知の方法で塩を形成することができる。本発明の式（Ｉ）化合物の塩の形態としては、上述した薬学的に許容される塩の形態であればいずれでもよい。
【０１３１】
本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【０１３２】
本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を医薬として用いるにあたっては、予防又は治療の目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。該投与形態としては、経口及び非経口投与形態、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、塗布剤、貼付剤などが挙げられ、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【０１３３】
上記医薬は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物であってもよい。薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用される各種有機又は無機の担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、無痛化剤などが挙げられる。また該医薬は、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、矯味・矯臭剤などの製剤添加物を含有することもできる。
【０１３４】
薬学的に許容される担体及び製剤添加物としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられ；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられ；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられ；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられ；矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【０１３５】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、賦形剤、及び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを製造することができる。
【０１３６】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などを製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく；緩衝剤としては、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ；安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【０１３７】
注射剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内又は静脈内用注射剤などを製造することができる。この場合、ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられ；安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられ；局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどなどが挙げられ；等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。
【０１３８】
坐剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【０１３９】
軟膏、クリーム、ゲル又はペーストなどの塗布剤を調製する場合は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩に、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を必要に応じて添加し、常法により混合し、製剤化する。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィンなどが挙げられ；保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【０１４０】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に、上記軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタンなどのフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【０１４１】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、これを適用すべき対象の症状、体重、年齢、性別や、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、本発明の式（Ｉ）化合物の量に換算して、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態の１日あたりの投与量は、対象の種、症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり、本発明の式（Ｉ）化合物の量に換算して、０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。なお本発明においては、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩として、該化合物又は塩のいずれか１種を単独で用いてもよいが、いずれか複数種を組み合わせて用いてもよい。
【０１４２】
本明細書において、抗アンドロゲン活性とは、アンドロゲンの作用を抑制する活性のことであり、当該抗アンドロゲン活性を有する化合物、組成物、又は医薬を抗アンドロゲン剤という。本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとして作用し、アンドロゲンに対するＡＲの応答を抑制することにより、抗アンドロゲン活性を発揮する。また、本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、ＡＲ発現を低下させる作用も有しており、その作用を介して抗アンドロゲン活性をもたらし得る。本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩は、当該抗アンドロゲン活性により、各種疾患の発生や進行、腫瘍の発生、進行若しくは再発腫瘍の進行若しくは再発を抑制する効果を発揮する。
【０１４３】
したがって、別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の、抗アンドロゲン剤の製造のための使用を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の抗アンドロゲン剤としての使用を提供する。また本発明は、抗アンドロゲン剤として使用するための本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４４】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための使用を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬としての使用を提供する。また本発明は、医薬として使用するための本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４５】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
【０１４６】
好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は抗アンドロゲン剤として使用される。また好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は、ＡＲの活性化に関与する疾患の治療剤である。また好ましい実施形態において、上記医薬又は医薬組成物は、抗腫瘍剤である。
【０１４７】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、アンドロゲン活性抑制方法を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、ＡＲの活性化に関与する疾患の治療方法を提供する。また本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、腫瘍の治療方法を提供する。
【０１４８】
本発明によるアンドロゲン活性抑制方法、ＡＲの活性化に関与する疾患の治療方法、及び腫瘍の治療方法において、上記対象としては、当該方法を必要とするヒト又は非ヒト動物が挙げられる。非ヒト動物としては、サル、チンパンジーなどの霊長類、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
上記対象に投与される本発明の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量や投与計画は、該対象の種、症状、体重、年齢、性別等に応じて、当業者が適宜決定することができる。例えば、該対象が成人の場合、通常１日あたり、本発明の式（Ｉ）化合物の量に換算して、０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇであり、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【０１５０】
上記ＡＲの活性化に関与する疾患としては、腫瘍、転移性骨疾患、前立腺肥大症、尋常性坐瘡、脂漏症、多毛症、男性型脱毛症、性的早熟症、男性化症などが挙げられる。当該腫瘍としては、例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、膵臓癌、肝細胞癌などが挙げられ、好ましくは、前立腺癌である。なお、当該腫瘍には、耐性化、再発、若しくは転移した腫瘍も含まれる。したがって、具体的な前立腺癌の例としては、通常の前立腺癌の他、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、ホルモン耐性前立腺癌（ＨＲＰＣ）、ＰＳＡ再燃前立腺癌、タキサン抵抗性前立腺癌、放射線耐性前立腺癌などが挙げられ、好ましくは去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１５１】
既存の抗アンドロゲン剤としては、例えばビカルタミドなどが挙げられるが、これらはＡＲに対するアゴニスト活性を有しており、その効果は長期間持続せず、いずれも奏功２年から５年後に再発癌が認められる。また、ＣＲＰＣでは、ＡＲが過剰発現していることが再発の要因と考えられている。本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、ＡＲに対する強力なアンタゴニスト活性を有する一方でアゴニスト活性はなく、ＡＲが過剰発現する細胞において強いＡＲ阻害作用を示す。また、本発明の式（Ｉ）化合物又はその塩は、ＡＲに対するアンタゴニスト活性に加え、ＡＲ発現を低下させる作用を有していることから、ＣＲＰＣなどのＡＲが過剰発現した癌に対して有効である。
【実施例】
【０１５２】
以下に実施例、試験例によって本発明を具体的に説明するが、これらは例示の目的で記載されているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【０１５３】
＜製造実施例＞
以下の実施例において、各種試薬は特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。【０１５４】
逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーは下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８，
３０×５０ｍｍ，５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１．０ｍＬ
グラディエント  水／アセトニトリル  １０％→６０％（７分）【０１５５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定には、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として測定し、δ値（ｐｐｍ）で化学シフトを示した。化学シフトは、括弧内にプロトン数、吸収パターン、カップリング定数（Ｊ値）を示した。吸収パターンに関しては以下の記号を使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐｔ＝セプテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ−ｓ＝ブロードシングレット。【０１５６】
マススペクトルは、低分解能質量分析計（以下、ＬＲＭＳ）を用いて行い、エレクトロスプレーイオン化法（以下、ＥＳＩ）にて測定した。【０１５７】
化合物の構造式に関しては、次の記号を使用する場合がある：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ＝フェニル、Ｂｎ＝ベンジル、Ａｃ＝アセチル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸。【０１５８】
溶媒・試薬等に関しては、次の略語を使用する場合がある：
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン；
ｄｂａ  ＝  ジベンジリデンアセトン；
ｄｐｐｆ  ＝  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ＝  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；
Ｂｏｃ2Ｏ  ＝  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＭＡＰ  ＝  ４−ジメチルアミノピリジン；
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸；
ＤＩＰＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＴ−ＭＭ  ＝  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド；
ＨＡＴＵ  ＝  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＷＳＣ  ＝  ＥＤＣＩ  ＝  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＤＢＵ  ＝  １、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕ウンデセン；
ＮＭＰ  ＝  Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＤＭＡ  ＝  ジメチルアセトアミド；
ＤＣＣ  ＝  Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＰＰＡ  ＝  ジフェニルリン酸アジド；
ＬＤＡ  ＝  リチウムジイソプロピルアミド。【０１５９】
（参考例１−１）
４−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６１】
0005851663.tif 000062
市販の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１２．６ｇ）と１０％パラジウム／炭素（２ｇ）とギ酸アンモニウム（１６．５ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて一晩撹拌した。反応液は不溶物をセライト濾過後濃縮し、精製することなく次反応に用いた。このものを４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（１０ｇ）とともにＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に懸濁し室温にて一晩撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、固体を濾別した。更に酢酸エチル１００ｍＬで懸濁洗浄し、加熱乾燥することで、標記化合物を得た（７．１ｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．０９（１Ｈ，Ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６０】
（参考例１−２）
４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６２】
0005851663.tif 000063
参考例１−１で得られた固体（１２．３ｇ）をジクロロエタン（６０ｍＬ）に懸濁し、オキシ塩化リン（３６ｍＬ）とトリエチルアミン（１２ｍＬ）を加え９０℃にて３０分間撹拌した。反応液を水（３００ｍＬ）にあけ、炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整したクロロホルム（３００ｍＬ×３回）で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、酢酸エチルで懸濁洗浄することで９．４ｇ（７２％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６１】
（参考例１−３）
２−クロロ−４−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化６３】
0005851663.tif 000064
市販の５，６，７，８−テトラヒドロピリド[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オール塩酸塩（１０．０ｇ）と２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（８．１ｇ）、トリエチルアミン（２２ｍL）をＤＭＳＯ（１８３ｍＬ）に加え、室温で２日間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨ４〜６に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルで懸濁洗浄した後乾燥し、精製することなく次反応へ用いた。得られた固体（６．４ｇ）をオキシ塩化リン（１５ｍＬ）中で１０分間還流した。減圧下濃縮後、水（４００ｍＬ）を添加し、水層を炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整した。析出した固体を濾取、乾燥後、トルエンで懸濁洗浄し、５．８ｇ（２段階収率４７％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６２】
（参考例２−１）
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸メチル
【化６４】
0005851663.tif 000065
参考例１−２で得られた化合物（１０．０ｇ）と６−アミノニコチン酸メチル（４．４９ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１．７０ｇ）、ｄｐｐｆ（１．６４ｇ）、炭酸セシウム（２４．１ｇ）をジオキサン（１２０ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、水を加え出てきた固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより９．４２ｇ（７０％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．８０（５Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，５．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６３】
（参考例２−２）
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸
【化６５】
0005851663.tif 000066
参考例２−１で得られた化合物（９．２１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を加えた後４０℃にて一晩攪拌した。反応液を放冷後、５．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ３付近に調整した。析出した固体を濾取し、蒸留水で洗浄した後風乾することにより、８．２４ｇ（９２％）の標記化合物を得た。この化合物は精製を行わず、直接次の工程で用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５９（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２３（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６４】
（参考例３）
２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オ−ル
【化６６】
0005851663.tif 000067
６−アミノニコチン酸メチル（５．０ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に懸濁し、メチルリチウムを−７８℃にて添加後、自然昇温させながら１５時間攪拌した。反応混合物へ氷水浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール＝５／１で３回抽出した。有機層を合一し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物２．２ｇ（４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．８２（１Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５３［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６５】
製造実施例Ａ
２−（６−アミノピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
（工程１）
６−アミノピリダジン−３−カルボン酸エチルの合成
【化６７】
0005851663.tif 000068
エタノール（８００ｍＬ）にナトリウム（７．２ｇ）を徐々に加え、室温にて２時間攪拌した。全てのナトリウムが溶解したことを確認した後、市販の６−アミノピリダジン−３−カルボン酸メチル（４０．０ｇ）を加えて更に１時間室温にて攪拌した。反応液に塩化水素（４．０ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、約８０ｍＬ）を滴下しｐＨ５程度に調整した。得られた反応液を濃縮乾固し、さらに蒸留水にて懸濁洗浄した後濾取、風乾することにより、標記化合物３９．９ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １６８［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６６】
（工程２）
２−（６−アミノピリダジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成
【化６８】
0005851663.tif 000069
参考例３に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに工程１で得られた化合物（４．００ｇ）を用い、同様の操作を行うことによって１．２１ｇ（３３％）の標記化合物を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５４［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６７】
製造実施例Ｂ
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸
（工程１）
メチル  ６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボキシレートの合成
【化６９】
0005851663.tif 000070
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに市販の６−アミノピリダジン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって３８ｍｇ（２８％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６８】
（工程２）
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸の合成
【化７０】
0005851663.tif 000071
参考例２−２に準じ、参考例２−１で得られた化合物の代わりに工程１で得られた化合物（２．３０ｇ）を用い、同様の操作を行うことによって２．０４ｇ（９１％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，６．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１６９】
製造実施例Ｃ
５−（（７−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸
（工程１）
５−（（７−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７１】
0005851663.tif 000072
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（７００ｍｇ）と６-アミノニコチン酸メチルの代わりに、５−アミノピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、３６０ｍｇ（３８％）の標記化合物を得た（収率６６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．９９（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ）
；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７０】
（工程２）
５−（（７−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化７２】
0005851663.tif 000073
参考例２−２に準じ、工程１で得た化合物（３６０ｍｇ）に対して、同様の操作を行うことで。３１０ｍｇの標記化合物を得た（収率８９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．０６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．３９（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７１】
製造実施例Ｄ
２−（（７−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
（工程１）
２−アミノピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７３】
0005851663.tif 000074
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，６，７２０に記載の方法により合成した３，３−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルプロペン−１−オール・ナトリウム塩（３．０ｇ）とグアニジン・塩酸塩をＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加え析出した固体を濾取し、減圧乾燥後、標記の化合物７２０ｍｇ（３０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６９（２Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５４［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７２】
（工程２）
２−（（７−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルの合成
【化７４】
0005851663.tif 000075
参考例２−１に準じ，参考例１−２で得られた化合物（３００ｍｇ）と、６-アミノニコチン酸メチルの代わりに、工程１で得た２−アミノピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（１６４ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、１２８ｍｇの標記化合物を得た（収率３２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．１１（２Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７３】
（工程３）
２−（（７−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
【化７５】
0005851663.tif 000076
参考例２−２に準じ、工程２で得た化合物（１２０ｍｇ）に対して同様の操作を行うことで、１１４ｍｇの標記化合物を得た（収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．６５（１Ｈ，ｓ），８．９４（２Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７４】
製造実施例Ｅ
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸
【化７６】
0005851663.tif 000077
参考例２−１〜２−２に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりにエチル  ５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（９２ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで１４１ｍｇの標記化合物を得た（２段階収率７２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７５】
実施例１
４−（４−（（１，２，４−チアジアゾ−ル−５−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７７】
0005851663.tif 000078
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）と、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに、５−アミノ−１，２、４−チアジアゾ−ル（４５ｍｇ）を、Ｐｄ（ｄｂａ）2の代わりにＰｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ）を、ｄｐｐｆの代わりにＸａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、１０ｍｇの標記化合物を得た（収率８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７６】
実施例２
４−（４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７８】
0005851663.tif 000079
参考例１−２で得られた化合物（１９ｍｇ）と４−イソプロポキシアニリン（１０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下１８０℃にて１０分間反応させた。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（１７ｍｇ，６０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），６．９６−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７７】
実施例３
４−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７９】
0005851663.tif 000080
参考例１−２で得られた固体（６００ｍｇ）とｐ−アニシジン（２６２ｍｇ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１８０℃にて２０分間攪拌した。得られた反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより５５５ｍｇの標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，４．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７８】
実施例４
４−（４−（（１，１’−ビフェニル）−３−イルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８０】
0005851663.tif 000081
参考例１−２で得られた固体（１００ｍｇ）と３−アミノビフェニル（１２５ｍｇ）をアセトニトリル（２．０ ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１８２ｍｇ）を加えて、８０℃にて８時間攪拌した。得られた反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１５ｍｇの標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．３３（７Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１７９】
実施例５
４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８１】
0005851663.tif 000082
（工程１）
５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【化８２】
0005851663.tif 000083
６−フルオロピリジン−２−アミン（２．４０ｇ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解し、遮光下、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（３．８１ｇ）を加え、遮光下、室温にて３昼夜攪拌した。反応液を濃縮乾固した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３．２２ｇ（７９％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．６１（１Ｈ，ｔ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８０】
（工程２）
６−アミノ−２−フルオロニコチン酸メチルの合成
【化８３】
0005851663.tif 000084
工程１で得られた固体（５００ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（１１８ｍｇ）、ｄｐｐｆ（２９０ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁し、一酸化炭素雰囲気下（０．４ＭＰａ）７５℃にて１８時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解した後、蒸留水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１３３ｍｇ（３０％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９１（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．０，８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８１】
（工程３）
２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成
【化８４】
0005851663.tif 000085
工程２で得られた固体（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．９６ｍＬ）を加えて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３２ｍｇ（１６％）の標記化合物を油状物として得た。この化合物はこれ以上の精製を行わず，直接次の工程で用いた．
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８２】
（工程４）
４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化８５】
0005851663.tif 000086
参考例２−１に準じ，６−アミノニコチン酸メチルの代わりに工程３で得られた油状物を用い、同様の操作を行うことによって２５ｍｇ（３０％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．０４−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，５．６Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８３】
実施例６
２−クロロ−４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化８６】
0005851663.tif 000087
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物の代わりに参考例１−３で得られた固体（１．８５ｇ）を用い、また６−アミノニコチン酸メチルの代わりに製造実施例Ａで得られた油状物（９７５ｍｇ）を用いて同様の操作を行うことによって６５０ｍｇ（収率２５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５１（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８４】
実施例７
４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８７】
0005851663.tif 000088
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた固体（５０ｍｇ）と、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに参考例３で得られた固体（２５ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって１７ｍｇ（２６％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，５．４Ｈｚ），１．４５（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８５】
実施例８
４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８８】
0005851663.tif 000089
（工程１）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
【化８９】
0005851663.tif 000090
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）をＴＨＦに溶解させ、Ｂｏｃ2Ｏ（１．０ｇ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、標記化合物を得た（１．１４ｇ，８０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ］+．【０１８６】
（工程２）
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
【化９０】
0005851663.tif 000091
工程１で得られた化合物（４５０ｍｇ）をＴＨＦに溶解させ、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃にてメチルリチウム（３．０ｍｏｌ／Ｌジエトキシメタン溶液；１．７６ｍＬ）を滴下し、４０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、標記化合物を得た（４１０ｍｇ，９５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．０５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３６（１Ｈ，ｓ），１．７１（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ］+．【０１８７】
（工程３）
２−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）プロパン−２−オールの合成
【化９１】
0005851663.tif 000092
工程２で得られた化合物（２５０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、０℃にて６０時間、室温にて７時間攪拌した。飽和重曹水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、標記化合物を得た（５０ｍｇ，２９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．８９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３１（１Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８８】
（工程４）
４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化９２】
0005851663.tif 000093
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに工程３で得られた化合物（３７ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１５０℃にて２５分間反応させ、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（４８ｍｇ，６２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２９（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］+．【０１８９】
実施例９
２−クロロ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化９３】
0005851663.tif 000094
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物の代わりに参考例１−３で得られた化合物（３．０ｇ）を、また６−アミノニコチン酸メチルの代わりに参考例３で得られた化合物（１．５９ｇ）を用い，同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（１．０ｇ，２３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９０】
実施例１０
４−（４−（（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化９４】
0005851663.tif 000095
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに製造実施例Ａで得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１５０℃にて２５分間反応させ、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（３０ｍｇ，３６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．５１（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９１】
実施例１１
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８，−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化９５】
0005851663.tif 000096
参考例２−２で得られた化合物（８．２４ｇ）とＤＭＴ−ＭＭ（１０．３６ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に懸濁させ、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３．７１ｇ）を加えた後室温にて一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合一し、蒸留水、飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６．８０ｇ（７０％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５３（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．８４−８．８１（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２０（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，５．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９２】
実施例１２
４−（４−（（５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化９６】
0005851663.tif 000097
（工程１）
１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパノールの合成
【化９７】
0005851663.tif 000098
メチル６−クロロニコチンアミド（１ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下室温にてチタンテトライソプロポキシド（１．７６ｍＬ）を加えて３０分攪拌した。反応溶液を−７８℃に冷却したのち、エチルマグネシウムブロミド（３Ｍ，６．８ｍＬ）を加えて−７８℃で４時間攪拌した。さらに室温にて一晩攪拌し、反応溶液に水を加え、クロロホルムにて３回抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで油状物として標記化合物を得た（２８３ｍｇ，２９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７０［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９３】
（工程２）
１−（６−アミノピリジン−３−イル）シクロプロパノールの合成
【化９８】
0005851663.tif 000099
工程１で得られた化合物（２８３ｍｇ）とベンゾフェノンイミン（３６３ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７６ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４５ｍｇ）及び炭酸セシウム（７６１ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で３日間攪拌した。反応溶液を濾過後、残渣を酢酸エチルで洗浄したのち濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ塩酸を加えて室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて３回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（９８ｍｇ，３９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５１［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９４】
（工程３）
４−（４−（（５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化９９】
0005851663.tif 000100
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（５０ｍｇ）と工程２で得られた化合物（２７ｍｇ）を反応させることで標記化合物を得た（９．０ｍｇ，１３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６１（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９５】
実施例１３
４−（４−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１００】
0005851663.tif 000101
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに６−イソプロポキシピリジン−３−アミン（５４ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって４３ｍｇ（３２％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９６】
実施例１４
４−（４−（（４−(２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）フェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１０１】
0005851663.tif 000102
（工程１）
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールの合成
【化１０２】
0005851663.tif 000103
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．５７ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３０．５ｍＬ，１．６ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液）を加え、窒素雰囲気下−６０℃にて３０分、−１０℃にて４０分攪拌した。反応溶液にオキシラン（２．４２ｇ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を−１０℃にて滴下した。反応溶液を室温にて一晩攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（２．４２ｇ、４５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２７［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９７】
（工程２）
４−（４−（（４−(ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１０３】
0005851663.tif 000104
参考例２−１に準じ，６−アミノニコチン酸メチルの代わりに４−（ベンジルオキシ）アニリン（７０６ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記の化合物を得た（１．３９ｇ，９４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）δ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４７−７．２４（９Ｈ，ｍ），７．０２−６．９７（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９８】
（工程３）
４−（４−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１０４】
0005851663.tif 000105
工程２で得られた化合物（１，３９ｇ）と１０％パラジウム／炭素（５０％含水，３００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（８７２ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃にて一晩攪拌した。反応液を濾過後、残渣をクロロホルム−メタノールにて洗浄したのち水を加え、クロロホルム−メタノール（３：１）で４回抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し標記化合物を得た（９７１ｍｇ，８５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］+．【０１９９】
（工程４）
４−（４−（（４−(２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）フェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１０５】
0005851663.tif 000106
工程３で得られた化合物（８０２ｍｇ）とシアノメチレントリブチルホスホラン（角田試薬，５６５ｍｇ）、工程１で得られた２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（２４６ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、９５℃にて一晩攪拌した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（７２４ｍｇ，７１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］+．【０２００】
実施例１５
４−（４−（（６−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１０６】
0005851663.tif 000107
（工程１）
２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−５−ニトロピリジンの合成
【化１０７】
0005851663.tif 000108
２−クロロ−５−ニトロピリジン（３００ｍｇ）をＴＨＦに溶解させ、０℃にて水素化ナトリウム（１５１ｍｇ，６０％）を加えて１０分間攪拌し、さらに２−（１Ｈ−１，２，３トリアゾール−１−イル）エタノールを加えたのち０℃にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えたのち酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（３７６ｍｇ，９０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８７−４．７８（４Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０１】
（工程２）
６−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１０８】
0005851663.tif 000109
工程１で得られた化合物（２７０ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解後１０％パラジウム／炭素（１３５ｍｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、大気圧にて一晩攪拌した。反応溶液をハイフロスーパーセルにて濾過後、溶媒を濃縮することで標題化合物を無色油状物として得た（２００ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０２】
（工程３）
４−（４−（（６−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１０９】
0005851663.tif 000110
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（５０ｍｇ）と工程２で得られた化合物（３６ｍｇ）を反応させることで標記化合物を得た（２８ｍｇ，３７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０３】
実施例１６
４−（４−（（６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１１０】
0005851663.tif 000111
（工程１）
２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−１−オールの合成
【化１１１】
0005851663.tif 000112
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（３０ｇ）、オルトギ酸トリエチル（６４．８ｇ）及びアジ化ナトリウム（２６．３ｇ）を酢酸（１５０ｍＬ）に懸濁し、還流条件にて一晩攪拌した。反応溶液に濃塩酸（４０ｍＬ）を加えて生成した不溶物を濾過にて除去した。濾液を減圧濃縮にて溶媒の除いたのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで固体を得た。得られた固体をトルエンに懸濁したのち濾過し、トルエンにて洗浄後に減圧下乾燥することで標記化合物を得た（２８．５ｇ，６０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３９（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０４】
（工程２）
６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−アミンの合成
【化１１２】
0005851663.tif 000113
実施例１５の工程１、工程２に準じ、２−（１Ｈ−１，２，３トリアゾール−１−イル）エタノールの代わりに工程１で得られた２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２．８２ｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（３．８４ｇ，２段階収率８６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５４（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），１．７２（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０５】
（工程３）
４−（４−（（６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１１３】
0005851663.tif 000114
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（２．０ｇ）と工程２で得られた化合物（１．５２ｇ）を反応させることで標記化合物を得た（１．４９ｇ，４７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６０（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）１．７６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０６】
実施例１７
４−（４−（（５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１１４】
0005851663.tif 000115
（工程１）
２−ブロモ−５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジンの合成
【化１１５】
0005851663.tif 000116
実施例１６の工程１で得られた２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（３．２７ｇ）と６−ブロモピリジン−３−オール（４．００ｇ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（角田試薬，９．９９ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、還流下で一晩攪拌した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（５．０８ｇ，７４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），１．７６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０７】
（工程２）
ｔｅｒｔ−ブチル  （５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）カーバメートの合成
【化１１６】
0005851663.tif 000117
工程１で得られた化合物（４ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（４．７２ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．２３ｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２．３３ｇ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトシキシド（２．５８ｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、還流下で一晩攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて３回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（３．３６ｇ，７４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５９（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），１．７５（６Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０８】
（工程３）
５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１７】
0005851663.tif 000118
工程２で得られた化合物（１８５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶解させ、還流下で一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて３回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することで黄色油状物質として標記化合物を得た（１３０ｍｇ，１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．５２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），１．７６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２０９】
（工程４）
４−（４−（（５−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１１８】
0005851663.tif 000119
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（１．６ｇ）と工程３で得られた化合物（１．１４ｇ）を反応させることで標記化合物を得た（０．８０ｇ，３２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６−７．３４（３Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）１．７７（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１０】
実施例１８
４−（４−（（４−(３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１１９】
0005851663.tif 000120
（工程１）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（４−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２０】
0005851663.tif 000121
実施例１４（工程４）に準じ，２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（１４０ｍｇ，９２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４８−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４６−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９２（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３８［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１１】
（工程２）
４−（４−（（４−(３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１２１】
0005851663.tif 000122
工程１で得られた化合物（１４０ｍｇ）に１０％塩酸−メタノール溶液を加え５０℃にて３時間攪拌したのち、溶媒を濃縮することで脱Ｂｏｃ体を得た（１３２ｍｇ）。得られた固体の一部（３０ｍｇ）をジクロロメタンに懸濁し、トリエチルアミン（２２μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（５μＬ）を順次加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて３回抽出した後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、標記化合物を得た（６．７ｍｇ，２１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．５４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．９５−６．８９（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０−３．２３（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．５５（５Ｈ，ｍ）２．０２−１．９３（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１２】
実施例１９
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−スルホンアミド
【化１２２】
0005851663.tif 000123
（工程１）
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化１２３】
0005851663.tif 000124
６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（１２１ｍｇ）及びジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて３回抽出したのち硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することで標記化合物を得た（４４２ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．８１（１，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２５−２．１７（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．３６（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１３】
（工程２）
６−アミノ−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化１２４】
0005851663.tif 000125
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加えて、マイクロ波照射下１４０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（９０ｍｇ，２段階収率６６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．１３−２．０５（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．３３（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１４】
（工程３）
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルピリジン−３−スルホンアミドの合成
【化１２５】
0005851663.tif 000126
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（５０ｍｇ）と工程２で得られた化合物（３８ｍｇ）を反応させることで標記化合物を得た（２１ｍｇ，２８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２４−２．１５（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．３６（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１５】
実施例２０
４−（４−（（５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１２６】
0005851663.tif 000127
（工程１）
Ｎ−（５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【化１２７】
0005851663.tif 000128
２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロライド（２００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，４−オキサゼパン塩酸塩（１７０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（４２４μＬ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取することで標記化合物を得た（２００ｍｇ，７９％）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．０３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），３．９９−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．１０（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１６】
（工程２）
５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−アミンの合成
【化１２８】
0005851663.tif 000129
工程１で得られた化合物（１８３ｍｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（ジオキサン溶液；１．２ｍＬ）を加え７０℃にて４．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷冷下にてアンモニア水を加え、析出物を濾取することで標記化合物を得た（１１０ｍｇ，７０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），３．６７−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．２７（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．７８（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１７】
（工程３）
４−（４−（（５−（（１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル）チアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１２９】
0005851663.tif 000130
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに工程２で得られた化合物（４７ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１５０℃にて３０分間反応させ、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（１０ｍｇ，１２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．９７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，５．６Ｈｚ），３．６９−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．３０（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，５．６Ｈｚ），１．８４−１．７８（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１８】
実施例２１
２，２，２−トリフルオロエチル（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８，−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）カーバメート
【化１３０】
0005851663.tif 000131
参考例２−２で得られた化合物（１００ｍｇ）、ジフェニルリン酸アジド（１８８ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（６８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波照射下１２５℃にて２時間攪拌した。得られた反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより５．８ｍｇ（２．４％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８９−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，５．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｈ］+．【０２１９】
実施例２２
２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１３１】
0005851663.tif 000132
（工程１）
２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸の合成
【化１３２】
0005851663.tif 000133
参考例２−１〜２−２に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに２−（６−アミノピリジン−３−イル）酢酸エチル（１７５ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記の化合物を得た（９４ｍｇ，２段階収率２６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２０】
（工程２）
２−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの合成
【化１３３】
0005851663.tif 000134
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに工程１で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（２９ｍｇ，８３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．９８−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
実施例２３
Ｎ−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【化１３４】
0005851663.tif 000135
（工程１）
４−（４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１３５】
0005851663.tif 000136
参考例２−１に準じ，６−アミノニコチン酸メチルの代わりに５−ニトロピリジン−２−アミン（９８６ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって８１０ｍｇ（３１％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，５．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２２】
（工程２）
４−（４−（（５−アミノピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１３６】
0005851663.tif 000137
工程１で得られた化合物（１００ｍｇ），１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）に懸濁させ，水素雰囲気下室温で２日間攪拌した．得られた懸濁液をセライト濾過し、濾液を濃縮乾固することにより、１２ｍｇ（１３％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２３】
（工程３）
Ｎ−（６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
【化１３７】
0005851663.tif 000138
実施例１１に準じ，６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸の代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン酸（７．０ｍｇ）を，２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに工程３で得られた化合物（１５ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって２．８ｍｇ（１５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２４】
実施例２４
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
0005851663.tif 000139
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに製造実施例Ｂで得られた化合物（５．０ｍｇ）を、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ（８．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８．１μＬ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物（１．２２ｍｇ）を得た（収率２１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｍ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２５】
実施例２５
３−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド
【化１３９】
0005851663.tif 000140
（工程１）
６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−アミンの合成
【化１４０】
0005851663.tif 000141
１，２，４−トリアジン−３−アミン（５．００ｇ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）、蒸留水（７５ｍＬ）に溶解し、遮光下、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（１０．０ｇ）を加え、遮光下、室温にて一晩攪拌した。反応液に蒸留水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）にて３回抽出した。得られた有機層を合一し、飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固することにより、２．６４ｇ（収率２９％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３８（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２６】
（工程２）
３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸メチルの合成
【化１４１】
0005851663.tif 000142
実施例５の工程に準じ、実施例５の工程１で得られた化合物の代わりに本実施例の工程１で得られた化合物（１．０ｇ）を用い、同様の操作を行うことによって７２８ｍｇ（収率８３％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２７】
（工程３）
３−アミノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドの合成
【化１４２】
0005851663.tif 000143
工程２で得た化合物（１００ｍｇ）をメタノール（６．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて３時間攪拌した。２Ｎ塩酸を用いてｐＨ４とし、その後減圧下濃縮乾固した。得られた残渣と２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１０２μＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ＤＭＴ−ＭＭを加えて一終夜攪拌した。反応液に蒸留水を加え，酢酸エチルにて３回抽出した．有機層を合一し，蒸留水，飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した．不溶物を濾別した後濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、標記の化合物（５６ｍｇ）を得た（収率３９％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２８】
（工程４）
３−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアジン−６−カルボキサミドの合成
【化１４３】
0005851663.tif 000144
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物（３０ｍｇ）と６−アミノニコチン酸メチルのかわりに工程３で得られた化合物（２３ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１４０℃，３０分撹拌した。その後、同様の操作を行うことで、３２ｍｇの標記化合物を得た（収率７０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２２９】
実施例２６
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１４４】
0005851663.tif 000145
（工程１）
エチル  ２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレートの合成
【化１４５】
0005851663.tif 000146
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりにエチル  ２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（３４１ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１５０℃にて３０分間反応させ、同様の操作を行うことで，標記化合物を得た（６７０ｍｇ，１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，２．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，７．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３０】
（工程２）
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１４６】
0005851663.tif 000147
工程１で得られた化合物（６７０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ）を加え６０℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、蒸留水で希釈し、２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ５付近に調整した。析出物を濾取することで、標記化合物を得た（２７５ｍｇ，４５％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３１】
（工程３）
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４７】
0005851663.tif 000148
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに工程２で得られた化合物（４０ｍｇ）をＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＯＢｔ（１３ｍｇ）、ＷＳＣ（１６ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（１１ｍｇ，２４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．０２（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．１１−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３２】
実施例２７
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ニコチンアミド
【化１４８】
0005851663.tif 000149
実施例１１に準じ、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡを用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（収率５８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４８（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３３】
実施例２８
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
0005851663.tif 000150
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに製造実施例Ｂで得られた化合物（５．０ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ（８．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（８．１μＬ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物（３．５２ｍｇ）を得た（収率６２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３４】
実施例２９
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
0005851663.tif 000151
（工程１）
６−（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチルの合成
【化１５１】
0005851663.tif 000152
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに６−アミノピリダジン−３−カルボン酸メチル（３５３ｍｇ）を用い、参考例１−２で得られた化合物の代わりに市販の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（２６７ｍｇ，３７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．３２（５Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３５】
（工程２）
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸メチルの合成
【化１５２】
0005851663.tif 000153
参考例１−１に準じ、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（３２２ｍｇ）を用い、工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）と同様の操作を行うことで標記化合物を得た（３４ｍｇ，１２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３６】
（工程３）
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−カルボン酸の合成
【化１５３】
0005851663.tif 000154
工程２で得られた化合物（３４ｍｇ）を用い、参考例２−２と同様の方法により標記化合物を得た（２７ｍｇ，８２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３７】
（工程４）
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
【化１５４】
0005851663.tif 000155
実施例１１に準じ、工程３で得られた化合物とトランス−４−アミノシクロヘキサノールを反応させることで、標記化合物を得た（５．６ｍｇ，５０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），４．６０−４．５２（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．７４（３Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．９０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．１８（３Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３８】
実施例３０
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
0005851663.tif 000156
実施例１１に準じ、製造実施例Ｂで得られた化合物（２０ｍｇ）と１−（アミノメチル）シクロプロパノール（３４ｍｇ）用い，同様の操作を行うことで標記化合物を得た（３．６ｍｇ，１６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２５−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．９５−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．７０（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２３９】
実施例３１
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド
【化１５６】
0005851663.tif 000157
（工程１）
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）イソニコチン酸の合成
【化１５７】
0005851663.tif 000158
参考例２−１〜２−２に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに２−アミノイソニコチン酸エチル（１３５ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（１４７ｍｇ，２段階収率４５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３５（１Ｈ，ｓ）８．６２（２Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４０】
（工程２）
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミドの合成
【化１５８】
0005851663.tif 000159
工程１で得られた化合物（２５ｍｇ）と２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１１ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加えたのち酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（２２ｍｇ，７３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４１】
実施例３２
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１５９】
0005851663.tif 000160
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに製造実施例Ｂで得られた化合物（２０ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４ｍｇ）を、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ（２６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１５μＬ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た．（４．２ｍｇ，１８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），４．６４−４．５４（３Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４２】
実施例３３
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１６０】
0005851663.tif 000161
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに製造実施例Ｃで得られた化合物（１０ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（８ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た。（６．４ｍｇ，５５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．０４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３４−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．１２（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４３】
実施例３４
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６１】
0005851663.tif 000162
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに製造実施例Ｄで得られた化合物（５ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（３．２ｍｇ，５３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．４２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），８．９５（２Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４４】
実施例３５
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル)−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１６２】
0005851663.tif 000163
（工程１）
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル  メタンスルホネートの合成
【化１６３】
0005851663.tif 000164
実施例１４の工程１で得られた２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（５３７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．８９ｍＬ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃にてメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温にて６時間攪拌後、反応溶液に水を加えクロロホルムにて３回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで無色油状物質として標記化合物を得た（９３０ｍｇ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４５】
（工程２）
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタンアミンの合成
【化１６４】
0005851663.tif 000165
工程１で得られた化合物（４４３ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（７０５ｍｇ）を加え６０℃にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加えたのち酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解後１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、大気圧にて一晩攪拌した。反応溶液をハイフロスーパーセルにて濾過後、溶媒を濃縮することで標記化合物を得た（１８０ｍｇ，７６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４２（１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４６】
（工程３）
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドの合成
【化１６５】
0005851663.tif 000166
工程２で得られた化合物（１７ｍｇ）と製造実施例Ｅで得られた化合物（３０ｍｇ）をＤＭＦに溶解させ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加えたのち酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（１７ｍｇ，４６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．０７−２．９４（４Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４７】
実施例３６
６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ニコチンアミド
【化１６６】
0005851663.tif 000167
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物（３０ｍｇ）と、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１６ｍｇ）を用い、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ（３９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ）を加え、同様の操作を行うことで、２０ｍｇの標記化合物を得た（収率４８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５３（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４８】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１６７】
0005851663.tif 000168
（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−ヒドラジニル−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメートの合成
【化１６８】
0005851663.tif 000169
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステル（２．０ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．６ｍＬ）を加えて一終夜攪拌した。反応終了後、酢酸エチル、水を加えて分配した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５００ｍｇ（収率２５％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．９１（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，  ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２４９】
（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カーバメートの合成
【化１６９】
0005851663.tif 000170
工程１で得た化合物をオルトギ酸トリエチル（１１ｍＬ）に溶解し、１５０℃で一終夜攪拌した。反応後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（９６０ｍｇ）を得た（収率８２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ）  ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５７［Ｍ−ｔｅｒｔブチル＋Ｈ］+．【０２５０】
（工程３）
（Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミンの合成
【化１７０】
0005851663.tif 000171
工程２で得た化合物（２００ｍｇ）を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（４．７ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下１５０℃で１時間攪拌した。冷却後、減圧下濃縮し、油状の標記化合物（９６ｍｇ）を得た（収率９１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１３（１Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）  ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２５１】
（工程４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７１】
0005851663.tif 000172
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに実施例２６（工程２）で得られた化合物（４５ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに工程３で得られた（Ｒ）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミン（１７ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、２９ｍｇの標記化合物を得た（収率５５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０［Ｍ＋Ｈ］+．【０２５２】
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド
【化１７２】
0005851663.tif 000173
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物（３０ｍｇ）と、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに実施例３７の工程３で得られた化合物（１５ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、１２ｍｇの標記化合物を得た（収率３３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５０（１Ｈ，ｓ），９．１８−９．１１（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２４−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２５３】
実施例３９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１７３】
0005851663.tif 000174
実施例１１に準じ、参考例２−２で得た化合物の代わりに製造実施例Ｅで得た化合物を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに実施例３７の工程３で得た化合物を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（収率４４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２５４】
実施例４０
（Ｒ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ニコチンアミド
【化１７４】
0005851663.tif 000175
（工程１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−１−（２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパン−２−イル）カーバメートの合成
【化１７５】
0005851663.tif 000176
実施例３７の工程１で得た化合物（４００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ）加えた。窒素雰囲気下−４５℃へ冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．５６ｍＬ）を加えた。その混合液を徐々に昇温し、室温で３０分攪拌した。減圧濃縮により、溶媒を除去した後、酢酸エチル、水を加えて分配した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２３６ｍｇ（収率４０％）の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．９０（１Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ］+．【０２５５】
（工程２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）カーバメートの合成
【化１７６】
0005851663.tif 000177
工程１で得た化合物（２３０ｍｇ）のアセトニトリル懸濁液（７．７ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（７８０μＬ）とトリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ）を加え、室温で５分攪拌した。ヘキサクロロエタン（４２０ｍｇ）を加えて室温で一終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去させ、残渣に酢酸エチルと水を加えて分配した。抽出後飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１４２ｍｇの標記化合物を得た（収率６５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．１８−５．１１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）【０２５６】
（工程３）
（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミンの合成
【化１７７】
0005851663.tif 000178
工程２で得た化合物（１４０ｍｇ）を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下１５０℃で１時間攪拌した。冷却後、減圧下濃縮し、油状の標記化合物を得た（９９ｍｇ、収率９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．４７−４．３６（３Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）【０２５７】
（工程４）
（Ｒ）−６−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ニコチンアミドの合成
【化１７８】
0005851663.tif 000179
実施例１１に準じ、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに工程３で得た化合物を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（４１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．１５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４［Ｍ＋Ｈ］+【０２５８】
実施例４１
４−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１７９】
0005851663.tif 000180
（工程１）
エチル  ２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）オキサゾール−４−カルボキシレートの合成
【化１８０】
0005851663.tif 000181
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３８７ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１６０℃にて２０分間反応させ、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（５７０ｍｇ，６０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），４．４７−４．３４（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，５．５Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］+．【０２５９】
（工程２）
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
【化１８１】
0005851663.tif 000182
工程１で得られた化合物（５５０ｍｇ）を用い、エタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ）を加え６０℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、蒸留水で希釈し、２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ５付近に調整した。析出した固体を濾取することで、標記化合物を得た（４９５ｍｇ，９６％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６０】
（工程３）
４−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１８２】
0005851663.tif 000183
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに工程２で得られた化合物（１５ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（６ｍｇ）を、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ（２０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２μＬ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（４．８ｍｇ，２５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．４０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．９５−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），４．７５−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．８４−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６５（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６１】
実施例４２
４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１８３】
0005851663.tif 000184
（工程１）
エチル  ２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）オキサゾール−５−カルボキシレートの合成
【化１８４】
0005851663.tif 000185
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに２−アミノオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２７６ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１６０℃にて２５分間反応させ、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（１８０ｍｇ，２７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．７７（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），４．４５−４．３６（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，５．７Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６２】
（工程２）
２−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）オキサゾール−５−カルボン酸の合成
【化１８５】
0005851663.tif 000186
実施例４１の工程２に準じ、実施例４１の工程１で得られた化合物の代わりに本実施例の工程１で得られた化合物（１８０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（１３７ｍｇ，８１％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６３】
（工程３）
４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１８６】
0005851663.tif 000187
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに工程２で得られた化合物（２５ｍｇ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１０ｍｇ）を、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＯＢｔ（１０ｍｇ）、ＷＳＣ（１３ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（８．６ｍｇ，２７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），４．７５−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０６−２．９２（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．１Ｈｚ），１．３９−１．１６（９Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６４】
実施例４３
４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１８７】
0005851663.tif 000188
（工程１）
エチル  ５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートの合成
【化１８８】
0005851663.tif 000189
参考例２−１に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４１８ｍｇ）を用い、８０℃一晩攪拌の代わりにマイクロ波照射下１５０℃にて３０分間反応させ、同様の操作を行うことで、標記化合物を得た（１２０ｍｇ，１５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，２．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，７．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６５】
（工程２）
４−（４−（（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化１８９】
0005851663.tif 000190
工程１で得られた化合物（３０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３０μＬ）を加え、室温にて５分攪拌した。反応液を氷冷し、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ５付近に調整した後、濃縮乾固した。得られた固体をメタノール（１ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１１ｍｇ）とＤＭＴ−ＭＭ（２１ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に２−（ピペリジン−４−イル）プロパン２−オール（１０ｍｇ）とＤＭＴ−ＭＭ（８８ｍｇ）を加え、室温にてさらに６時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（５．０ｍｇ，１４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），４．６９−４．４３（４Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）３．１７−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．６１（３Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５７−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．０３（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７［Ｍ＋Ｈ］+．【０２６６】
実施例４４
２−ブロモ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１９０】
0005851663.tif 000191
（工程１）
６−（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピロドピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸メチルの合成
【化１９１】
0005851663.tif 000192
参考例２−１に準じ、市販の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５．３７ｇ）と６−アミノニコチン酸メチル（３．４５ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１．１９ｇ）、ｄｐｐｆ（１．１５ｇ）、炭酸カリウム（５．７０ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、８３℃にて一時間攪拌した。反応液を放冷後、水（４００ｍＬ）を加え出てきた固体を濾取し、メタノール／水（３／１，６０ｍＬ）で懸濁洗浄後、トルエン（６０ｍＬ）で懸濁洗浄し、加熱乾燥することで標記化合物（５．１８ｇ，収率６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（４Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］+。【０２６７】
（工程２）
２−（６−（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリドピロド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成
【化１９２】
0005851663.tif 000193
窒素雰囲気下、工程１で得た化合物（５．０ｇ）をＴＨＦ（１６ｍL）に懸濁し、氷冷下、１ｍｏｌ／ＬメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（４７ｍＬ）を５分かけて滴下した。滴下終了後室温まで昇温しそのままの温度で３．５時間攪拌した。再び反応容器を氷冷し、２０℃以下で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２４ｍＬ）を加えた。セライトで不溶物を除き、分層で得られた油層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物にｍ−キシレン（２５ｍＬ）を加え、氷冷下攪拌し、固体を晶析させた。析出した沈殿物を濾取後、加熱乾燥して標記化合物（２．４４ｇ，収率４９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．４０−７．２５（５Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．６５（４Ｈ，ｍ），１．４５（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
（工程３）
２−（６−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリドピロド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成
【化１９３】
0005851663.tif 000194
工程２で得られた化合物（１．０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５０％ウェット品、６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下６０℃で７時間攪拌した。セライトで不溶物を濾別し、母液を濃縮した。得られた油状物にメチルイソブチルケトン（１２ｍＬ）を加え、冷却して沈殿物を析出させた。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して析出した不溶物を濾取することにより、標記化合物を得た（５７６ｍｇ，収率７６％）を得た。【０２６９】
（工程４）
２−ブロモ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１９４】
0005851663.tif 000195
工程３で得られた化合物（２０ｍｇ）、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２１ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下１２５℃にて２５分間攪拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、標記化合物を白色アモルファスとして得た（１５ｍｇ，４６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６２（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］+。【０２７０】
実施例４５
２−クロロ−４−（４−（（４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１９５】
0005851663.tif 000196
（工程１）４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミンの合成
【化１９６】
0005851663.tif 000197
４−フルオロピリジン−２−アミン（１．２０ｇ）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に溶解し、遮光及び氷冷下でＮ−ヨードスクシンイミド（２．４１ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。得られた反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１３２ｍｇ（５％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。【０２７１】
（工程２）
６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
【化１９７】
0005851663.tif 000198
工程１で得られた化合物（１３２ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３１ｍｇ）、ｄｐｐｆ（７７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ）をエタノール（２６ｍＬ）に懸濁し、一酸化炭素雰囲気下（０．５ＭＰａ）６０℃にて二終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）、蒸留水（２０ｍＬ）を加え、セライト濾過した。有機相を蒸留水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６７ｍｇ（６６％）の標記化合物を灰白色固体として得た。【０２７２】
（工程３）
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリドピロド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロニコチン酸エチルの合成
【化１９８】
0005851663.tif 000199
参考例１−３で得られ化合物（１３９ｍｇ）、工程２で得られた化合物（６０ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３８ｍｇ）、炭酸セシウム（３１８ｍｇ）をジオキサン（１．２ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷後セライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１４ｍｇ（９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。【０２７３】
（工程４）
２−クロロ−４−（４−（（４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１９９】
0005851663.tif 000200
工程３で得られた化合物（１４ｍｇ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、氷浴下メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．１１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加え、クロロホルムにて３度抽出した。有機相を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥した後不溶物を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー精製することにより、２．１ｍｇ（１６％）の標題化合物を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］+。【０２７４】
実施例４６
２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２００】
0005851663.tif 000201
（工程１）
６−アミノ−２−フルオロニコチン酸エチルの合成
【化２０１】
0005851663.tif 000202
実施例５の工程２に準じ、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様の操作を行うことによって標題化合物を得た。【０２７５】
（工程２）
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロニコチン酸エチル
【化２０２】
0005851663.tif 000203
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物と工程１で得られた化合物を用い、同様の操作を行うことによって標題化合物を得た。【０２７６】
（工程３）
２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２０３】
0005851663.tif 000204
実施例４５の工程４に準じ、工程３で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことによって標題化合物（４．２ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］+。【０２７７】
実施例４７
４−（４−（（４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２０４】
0005851663.tif 000205
実施例４６に準じ、実施例５の工程２に準じて６−フルオロピリジン−２−アミンの代わりに４−フルオロピリジン−２−アミンを用いて合成した６−アミノ−４−フルオロニコチン酸エチルを用い、また参考例１−３で得られた化合物の代わりに参考例１−２で得られた化合物を用い、同様の操作を行うことによって標題化合物（２１．３ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２７８】
実施例４８
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピコリンアミド
【化２０５】
0005851663.tif 000206
（工程１）
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピコリン酸の合成
【化２０６】
0005851663.tif 000207
参考例２−１〜２−２に準じ、６−アミノニコチン酸メチルの代わりに５−アミノピコリン酸メチル（５４０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（４９６ｍｇ，２段階収率３８％）。【０２７９】
（工程２）
５−（（７−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル）ピコリンアミドの合成
【化２０７】
0005851663.tif 000208
実施例１１に準じ、参考例２−２で得られた化合物の代わりに工程１で得られた化合物（４０ｍｇ）を、ＤＭＴ−ＭＭの代わりにＨＡＴＵ（６９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６３ｕＬ）を、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを用い、同様の操作を行うことで標記化合物（２４ｍｇ）を得た（収率５２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１３（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．３３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８０】
実施例４９
６−（（７−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
0005851663.tif 000209
実施例２９に準じ、実施例２９の工程３で得られた化合物（９．０ｍｇ）と、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４．４ｍｇ）を反応させることで、標記化合物（７．０ｍｇ，６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２７（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），９．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８１】
実施例５０
４−（４−（（５−フルオロ−６−（２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２０９】
0005851663.tif 000210
実施例１５に準じ、２−クロロ−５−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）、及び２−（１Ｈ−１，２，３トリアゾール−１−イル）エタノールの代わりに実施例１６の工程１で得られた２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（９７ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（４０ｍｇ，４９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８２】
実施例５１
４−（４−（（５−フルオロ−６−（２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２１０】
0005851663.tif 000211
（工程１）
２−メチル−２−（１Ｈ―１，２，３―トリアゾール−１−イル）プロパン酸エチルの合成
【化２１１】
0005851663.tif 000212
２−アジド−２−メチルプロパン酸エチル（３．１ｇ）をトルエン（１９０ｍＬ）に溶解し、エチニルトリメチルシラン（１３ｍＬ）を加えて１３０℃にて３６時間撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗体の油状物（２．１６ｇ）を得た。得られた油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／ＬテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（９．８ｍＬ）を加えて室温にて１５時間攪拌した後、１．０ｍｏｌ／ＬテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（３．０ｍＬ）を加えて室温にて７時間攪拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別した後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を得た（５００ｍｇ，４２％）。【０２８３】
（工程２）
２−メチル−２−（１Ｈ―１，２，３―トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オールの合成
【化２１２】
0005851663.tif 000213
工程１で得た化合物（４２０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化アルミニウムリチウム（１３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を氷冷下加えた。氷冷下２時間攪拌した後、水（１３２μＬ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３２μＬ）、水（４００μＬ）を滴下した。反応液をセライト濾過後酢酸エチルにて洗浄した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物を得た（２４０ｍｇ，７４％）。【０２８４】
（工程３）
４−（４−（（５−フルオロ−６−(２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２１３】
0005851663.tif 000214
実施例１５に準じ、２−クロロ−５−ニトロピリジンの代わりに２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）、及び２−（１Ｈ−１，２，３トリアゾール−１−イル）エタノールの代わりに工程２で得られた２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−オール（８０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（５４ｍｇ，６６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８２（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８５】
実施例５２
４−（４−（（５−クロロ−６−(２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−３−イル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２１４】
0005851663.tif 000215
実施例１５に準じ、２−クロロ−５−ニトロピリジンの代わりに２、３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ）、及び２−（１Ｈ−１，２，３トリアゾール−１−イル）エタノールの代わりに実施例１６の工程１で得られた２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（８８ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（３３ｍｇ，３９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８６】
実施例５３
２−クロロ−４−（４−（（５−(２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２１５】
0005851663.tif 000216
実施例１７の工程４に準じ、実施例１７の工程３で得られた化合物（４２ｍｇ）と、参考例１−２で得られた化合物の代わりに参考例１−３で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、同様の操作を行うことで標記化合物を得た（２７ｍｇ，３３％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ−ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８７】
実施例５４
２−クロロ−４−（４−（（４−メトキシフェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２１６】
0005851663.tif 000217
参考例１−３で得られた固体（５．０ｍｇ）、４−メトキシアニリン（１１ｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（３．８ｍｇ）を２−プロパノール（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１２０℃にて１時間攪拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、標題化合物を得た（１．７ｍｇ，２６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８８】
実施例５５
２−クロロ−４−（４−（（３−メトキシフェニル)アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２１７】
0005851663.tif 000218
参考例１−３で得られた固体（１２ｍｇ）、３−メトキシアニリン（１５ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（５．３ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１１５℃にて４５分間攪拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、標題化合物を得た（５．５ｍｇ，３６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８４（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２８９】
実施例５６
２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２１８】
0005851663.tif 000219
（工程１）
１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル）シクロブタノールの合成
【化２１９】
0005851663.tif 000220
２−クロロ−６−フルオロピリジン（９１０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液、５．２ｍＬ）を滴下した。反応液を−７８℃にて４５分間撹拌した後、シクロブタノン（４８０ｍｇ）を滴下し、反応液を−７８℃にて９０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物を濾別した後、濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１．５ｇ）を無色油状物質として得た。【０２９０】
（工程２）
１−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジル）シクロブタノールの合成
【化２２０】
0005851663.tif 000221
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）、酸化銅（I）（３０ｍｇ）をＮＭＰ（２ｍＬ）及び２８％アンモニア水の混合溶媒に懸濁し、マイクロ波照射下１１０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧流去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（８．４ｍｇ、４．６％）を得た。【０２９１】
（工程３）
２−クロロ−４−（４−（（６−フルオロ−５−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリルの合成
【化２２１】
0005851663.tif 000222
参考例２−１に準じ、参考例１−２で得られた化合物の代わりに参考例１−３で得られた固体（７．２ｍｇ）を用い、また６−アミノニコチン酸メチルの代わりに工程２で得られた化合物（４．２ｍｇ）を用いることで、表題化合物（２．０ｍｇ，１９％）を黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８６（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．２２（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２９２】
実施例５７
４−（４−（（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２２２】
0005851663.tif 000223
（工程１）
４−（４−（（４−アセチルフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２２３】
0005851663.tif 000224
参考例１−２で得られた化合物（８．２ｍｇ）、１−（４−アミノフェニル）エタノン（８．３ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（２．９ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１３５℃にて９０分間攪拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を得た（７．９ｍｇ，７５％）。【０２９３】
（工程２）
４−（４−（（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２２４】
0005851663.tif 000225
工程１で得られた化合物（２．５ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．１ｍＬ）を室温にて加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｍｇ，６９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（４Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］+．【０２９４】
実施例５８
４−（４−（（１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２２５】
0005851663.tif 000226
実施例５７（工程１）で得られた化合物（１．７ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３ｍｇ）を室温にて加え、反応液を室温にて１５分間化撹拌した。窒素気流にて反応液を濃縮乾固した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー精製し、得られたフラクションを減圧濃縮することで、表題化合物を白色固体として得た（１．６ｍｇ，９４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．６０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ），４．８８−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．９３（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５６（３Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］+．【０２９５】
比較例１
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）
【化２２６】
0005851663.tif 000227
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（２６）：１０１８１−２に記載の方法で合成した。【０２９６】
比較例２
４−（４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２２７】
0005851663.tif 000228
（工程１）
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
【化２２８】
0005851663.tif 000229
エチル  １−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（５．３１ｇ）にホルムアミジン塩酸塩（１．６７ｇ）及びナトリウムメトキシド（３０ｍＬ，  ２８％  メタノール溶液）を加え、８５℃にて終夜攪拌した。反応溶液に水を加えたのちクロロホルムで５回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮することで標記化合物を得た（３．１６ｇ，７７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋Ｈ］+．【０２９７】
（工程２）
（４−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２２９】
0005851663.tif 000230
工程１で得られた化合物（３．１６ｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解後１０％パラジウム／炭素（６００ｍｇ，５０％含水）及びギ酸アンモニウム（４．１３ｇ）を加え、６０℃にて二日間攪拌した。反応溶液をハイフロスーパーセルにて濾過後、残渣をメタノール及びＤＭＳＯで洗浄したのち、濾液のメタノールを減圧留除した。得られた溶液に４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．７０ｇ）を加え、４０℃で二日間撹拌した。反応溶液に水を加えたのち酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで標記化合物を得た（４．０３ｇ，４４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］+．【０２９８】
（工程３）
（４−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２３０】
0005851663.tif 000231
工程２で得られた化合物（１．８２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解後、オキシ塩化リン（５．３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．７３ｍＬ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、固体の炭酸カリウムを注意深く加えて中和した。得られた溶液をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（１．０９ｇ，５７％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］+．【０２９９】
（工程４）
４−（４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２３１】
0005851663.tif 000232
工程３で得られた化合物（６０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、４−イソプロポキシアニリン（４０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下１８０℃にて３０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのちクロロホルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（８２ｍｇ，１００％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．４１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），６．９５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｂ−ｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］+．【０３００】
比較例３
４−（３−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２３２】
0005851663.tif 000233
（工程１）
２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジンの合成
【化２３３】
0005851663.tif 000234
２，３−ジクロロピラジン（２５ｇ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（１６．７ｍＬ）を加え、還流下１時間半攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体を濾取したのち減圧下乾燥した。得られた固体をエタノールから再結晶することで白色結晶として標記化合物を得た（１８．１２ｇ，７４％）。【０３０１】
（工程２）
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
【化２３４】
0005851663.tif 000235
工程１で得られた化合物（８ｇ）とオルトギ酸トリエチル（３２ｍＬ）の混合物を還流下で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち、析出した固体を濾過後、エタノールにて洗浄し、減圧下乾燥することで標記化合物を得た（８．１０ｇ，９５％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．５３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５５［Ｍ＋Ｈ］+．【０３０２】
（工程３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ５，６，−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２３５】
0005851663.tif 000236
工程２で得られた化合物（８．１０ｇ）と酸化白金（IV）及び１０％パラジウム／炭素（２ｇ，５０％含水）をメタノール（８ｍＬ）に溶解後、水素雰囲気下５０ｐｓｉ（Ｐａｒｒ）にて３４時間攪拌した。反応溶液をハイフロスーパーセルにて濾過後、溶媒を濃縮することで得られた油状物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのちクロロホルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（２．５５ｇ，２２％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋Ｈ］+．【０３０３】
（工程４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−５，６，−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２３６】
0005851663.tif 000237
工程３で得られた化合物（１ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（６８８ｍｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（８７３ｍｇ）を０℃で加え、室温で２時間半攪拌した・反応溶液に水を加えたのちクロロホルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した・得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（６９３ｍｇ，５１％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］+．【０３０４】
（工程５）
４−（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２３７】
0005851663.tif 000238
工程４で得られた化合物（５３ｍｇ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮することで得られた油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１１１ｍｇ）及び４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６４ｍｇ）を加えて２００℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えたのち酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（１９ｍｇ，３０％）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］+．【０３０５】
（工程６）
４−（３−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
【化２３８】
0005851663.tif 000239
工程５で得られた化合物（１９ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、４−イソプロポキシアニリン（１２ｍｇ）及び４Ｎ−塩酸−ジオキサン（６４μＬ）を加え、マイクロ波照射下１８０℃にて２０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのちクロロホルムで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を得た（１３ｍｇ，５７％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），６．８８−６．７９（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓｅｐｔ, Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８３（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］+．【０３０６】
比較例４
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３９】
0005851663.tif 000240
特許文献１又は３に記載の方法で合成した。【０３０７】
比較例５
３−クロロ−４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２４０】
0005851663.tif 000241
実施例４４の工程３で得られた化合物（７４ｍｇ）、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、１２０℃で３時間反応させた。不溶物を濾過後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて標記化合物を得た（２６ｍｇ，２４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+【０３０８】
比較例６
３−クロロ−５−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２４１】
0005851663.tif 000242
実施例４４の工程３で得られた化合物（７４ｍｇ）、３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、１２０℃で１５時間反応させた。不溶物を濾過後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて標記化合物（１７ｍｇ，収率１５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，s），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+【０３０９】
比較例７
２−クロロ−６−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２４２】
0005851663.tif 000243
実施例４４の工程３で得られた化合物（７４ｍｇ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、１２０℃で３時間反応させた。不溶物を濾過後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて標記化合物（１８ｍｇ，収率１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．４６（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］+【０３１０】
比較例８
６−（（７−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化２４３】
0005851663.tif 000244
（工程１）
６−（（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ニコチン酸の合成
【化２４４】
0005851663.tif 000245
実施例４４の工程１で得られた化合物（１５０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下１２０℃で１０分間反応させた。続いて５Ｎ塩酸（０．２４ｍＬ）を加えて出てきた固体を濾取、乾燥し、淡褐色の目的物を得た（１２０ｍｇ，８３％）。このものは精製することなく次の反応に用いた。
【０３１１】
（工程２）
６−（（７−ベンジル−５，６，７，８―テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミドの合成
【化２４５】
0005851663.tif 000246
工程１で得られた化合物（１２０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，７６μL）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ）を加えた。次に２，２，２−トリフルオロエタンアミン（４３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。続いて氷冷下、水（３ｍＬ）を加え１時間撹拌した。析出した固体は、濾取、乾燥し、標記化合物（７０ｍｇ，収率９２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０−７．３０（５Ｈ，ｍ），４．１３−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．７６−２．７２（４Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋Ｈ］+【０３１２】
（工程３）
６−（（５，６，７，８−テトラヒドロピリドピロド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化２４６】
0005851663.tif 000247
工程２で得られた化合物（６４０ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５０％ウェット品、３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下７０℃で５時間攪拌した。セライトで不溶物を濾別し、母液を濃縮した。得られた粗生成物にメチルイソブチルケトン（１ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）を加えて固体を析出させた。固体を濾取後、乾燥することで標記化合物（４４０ｍｇ，収率８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６−９．１０（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１３−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６２−２．６０（２Ｈ，ｍ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］+．【０３１３】
（工程４）
６−（（７−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８―テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミドの合成
【化２４７】
0005851663.tif 000248
工程３で得られた化合物（７４ｍｇ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、１２０℃で３時間反応させた。不溶物を濾過後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて標記化合物を得た（３１ｍｇ，２８％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．２０（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０３１４】
比較例９
６−（（７−（２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８―テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化２４８】
0005851663.tif 000249
比較例８の工程３で得られた化合物（７４ｍｇ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、１２０℃で３時間反応させた。不溶物を濾過後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて標記化合物（３２ｍｇ，収率２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，Ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１２（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１８−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０３１５】
比較例１０
６−（（７−（３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８―テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド
【化２４９】
0005851663.tif 000250
比較例８の工程３で得られた化合物（１４８ｍｇ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１６４ｍｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に加え、１２０℃で１５時間反応させた。不溶物を濾過後、逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて標記化合物（１８ｍｇ，収率１７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０５−８．００（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．８５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．０６（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］+．【０３１６】
比較例１１
４−（４−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５０】
0005851663.tif 000251
実施例４４の工程３で得られた化合物（２０ｍｇ）、４−フルオロベンゾニトリル（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下１２５℃にて２５分間攪拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（４．４ｍｇ，１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６２（６Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］+．【０３１７】
＜生物評価試験＞
試験例１：ＡＲに対するアンタゴニスト活性
ＡＲに対するアンタゴニスト活性を以下の方法で評価した。ｐＭＭＴＶ−ｌｕｃベクター（アンドロゲンレスポンスエレメントとしてマウス乳癌ウイルス末端反復配列（Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｕｓｅ  ｍａｍｍａｒｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｌｏｎｇ  Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｒｅｐｅａｔ）をもつレポータープラスミド）とｐＥＸ−ｈＡＲベクター（ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター：ＣＭＶプロモーターの制御下にヒトＡＲ遺伝子を発現する）を、トランスフェクション試薬としてＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標）Ｋｉｔ  Ｒ（Ｌｏｎｚａ）を使用し、Ａｍａｘａ（Ｌｏｎｚａ）を用いてＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）にトランスフェクションした。トランスフェクションしたＣＯＳ−７細胞をチャコール処理した牛胎児血清（以下、ＤＣＣ−ＦＢＳ）１０％を含むフェノールレッドフリーＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で１．５×１０4／ｗｅｌｌとなるようにクリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を含む評価培地（ＤＨＴの終濃度１ｎｍｏｌ／Ｌ）と、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地（該実施例化合物又は比較例化合物の終濃度５、１４、４１、１２３、３７０、１１１１、３３３３、又は１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、２４時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性は、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏTMＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。測定した転写活性から、１ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴによる転写活性値を１００％、評価培地のみの転写活性値を０％として、ロジスティック回帰により５０％転写活性阻害濃度（ＩＣ50値）を算出した。【０３１８】
結果を第１表に示す。本発明化合物はＢｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ（比較例１）と比べても同等以上のＡＲに対するアンタゴニスト活性を示した。一方、特許文献１及び３に記載された比較例４の化合物は、本発明の実施例化合物に見られるようなＡＲに対するアンタゴニスト活性を示さなかった。また、比較例２の５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン骨格を有する化合物、、比較例３の５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン骨格を有する化合物、及び比較例４の特許文献２〜３に記載の化合物は、実施例の５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有する化合物と異なり、ＡＲに対するアンタゴニスト活性を示さなかった。加えて、比較例５〜１０に記載の置換基Ｘを有するが本発明化合物とは異なるシアノベンゼンを有する化合物も、ＡＲに対するアンタゴニスト活性を示さなかった。さらに、比較例１１に記載の置換基Ｘを持たない化合物もＡＲに対するアンタゴニスト活性を示さなかった。【０３１９】
【表１−１】
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【０３２０】
【表１−２】
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【０３２１】
【表１−３】
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【０３２２】
【表１−４】
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【０３２３】
【表１−５】
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【０３２４】
【表１−６】
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【０３２５】
【表１−７】
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【０３２６】
【表１−８】
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【０３２７】
試験例２：アンドロゲン依存的前立腺癌細胞増殖阻害活性
アンドロゲン受容体遺伝子が増幅しているヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰ（非特許文献５）をＤＣＣ−ＦＢＳ  ５％を含むフェノールレッドフリーＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で４．０×１０3／ｗｅｌｌとなるようクリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、ＤＨＴを含む評価培地（ＤＨＴの終濃度１０ｎｍｏｌ／Ｌ）と、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地（該実施例又は比較例化合物の終濃度１０、３０、１００、３００、１０００、３０００、１００００、又は３００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、７２時間培養後、生細胞数を測定した。生細胞数はＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（同仁化学研究所）を用いて測定した。測定した生細胞数から、１０ｎｍｏｌ／Ｌ  ＤＨＴによる細胞増殖活性値を１００％、評価培地のみの細胞増殖活性を０％として、ロジスティック回帰により５０％増殖阻害濃度（ＧＩ５０値）を算出した。【０３２８】
結果を第２表に示す。実施例化合物は、Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ（比較例１）と比べて同等以上のアンドロゲン依存的前立腺癌細胞増殖阻害活性を示した。【０３２９】
【表２】
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【０３３０】
試験例３：ＡＲに対するアゴニスト活性
ＡＲ陽性ヒト前立腺癌細胞ＶＣａＰ（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  １５：１６３−１６８，２００１）ＤＣＣ−ＦＢＳ  ５％を含むフェノールレッドフリーＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で１．５×１０4／ｗｅｌｌとなるようクリアボトム９６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地（該実施例又は比較例化合物の終濃度２、５、１４、４１、１２３、３７０、１１１１、３３３３、又は１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加し、７２時間培養後、生細胞数を測定した（試験群）。対照として、評価培地のみ添加して培養し、生細胞数を測定した（対照群）。生細胞数はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏTMＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定した。測定した生細胞数から、評価培地のみの生細胞数を基準として実施例又は比較例化合物の細胞増殖率を算出した。
細胞増殖率（％）
＝（試験群の生細胞数−対照群の生細胞数）／（対照群の生細胞数）×100
評価培地のみの生細胞数の誤差を考慮し、評価した９濃度における細胞増殖率がいずれかの濃度で細胞増殖率が１０％を超えた場合、ＡＲに対するアゴニスト活性有りと判断した。【０３３１】
結果を第３表に示す。Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ（比較例１）と異なり、本発明化合物にＡＲに対するアゴニスト活性は認められなかった。【０３３２】
【表３】
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【０３３３】
試験例４：アンドロゲン受容体発現量の低下作用の評価
ＡＲ陽性ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰを、５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（以下、評価培地）で３．５×１０5／ｗｅｌｌとなるよう６ｗｅｌｌマイクロプレート（ＢＤ）に播種し、一晩培養した。この培養物に、実施例化合物又は比較例化合物を含む評価培地を、実施例化合物又は比較例化合物の終濃度が１００００ｎｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、４８時間培養した。４８時間培養後に培地を除き、細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌｙｓｉｓ  ｂｅｆｆｅｒ  （Ｍ−ＰＥＲにＰｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌを添加）０．１ｍＬを添加して、４℃で２０分間静置し、細胞を溶解後、細胞溶液を遠心分離して上清をＣｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅとして回収した。Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅの蛋白質濃度をそろえて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、抗ＡＲ抗体（サンタクルズ社、Ｎ−２０）を用いてＷｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔｔｉｎｇを行った。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を検出試薬として用い、ＬＡＳ−３０００（ＦＵＪＩＦＩＬＭ）で抗体反応バンド（抗ＡＲ受容体）を定量した。この定量において、評価培地コントロールと比べてＬＮＣａＰのＡＲ発現が５０％以上低下していた場合、ＡＲ発現低下作用ありと判断した。【０３３４】
結果を、第４表に示す。ＡＲ発現低下作用が５０％以上の場合を「低下」で示した。比較例１〜４は１０μＭにおいてＡＲ発現低下作用が１０％未満となり全く作用が認められなかったが、本発明化合物では１０μＭにおいて５０％以上のＡＲ発現低下作用が確認された。【０３３５】
【表４】
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【０３３６】
試験例５：去勢耐性前立腺癌ｉｎ  ｖｉｖｏモデルでの抗腫瘍作用の評価
ＡＲ陽性ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰから論文（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１  ７：２９４１−８）報告を基に、去勢耐性前立腺癌ＬＮＣａＰ−Ｘｅｎｏ−ＩＬ−６細胞（当該論文ではＬＮＣａＰ−ＩＬ−６＋細胞と報告）を樹立し、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験に用いた。ＬＮＣａＰ−Ｘｅｎｏ−ＩＬ−６細胞を雄ヌードマウス皮下に移植し、腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ3になったところで、去勢処置を行った。去勢後、媒体（０．５％ＨＰＭＣ）のみ、又は媒体に懸濁した実施例化合物を、２週間連日経口投与した。実施例化合物は曝露量を合わせて投与した。２週間投与後の腫瘍体積を記録し、媒体のみ投与群の平均腫瘍体積に対する評価化合物投与群の平均腫瘍体積を、Ｔ／Ｃ（％）として下記式に基づき算出した。
Ｔ／Ｃ（％）＝（評価化合物群の平均腫瘍体積）／（媒体投与群の平均腫瘍体積）【０３３７】
結果を第５表に示す。本発明化合物は、去勢抵抗性前立腺癌ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて抗腫瘍効果を示した。【０３３８】
【表５】
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【要約】
アンドロゲン受容体に対して阻害作用を有する化合物の提供。下記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピリドピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｘ及びＲは明細書で定義した通りである）。
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