(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IIIｂ)または(IVｂ)：
【化１】
0005921572.tif 000588
0005921572.tif 000589
〔式中、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｚ５はＣＲ５またはＮであり；
Ｚ６はＣＲ６またはＮであるか；またはそのＮ−オキシドであり;
Ｚ７はＣＨ、Ｃ(ＣＨ３)またはＮであり、ここで、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の０個または１個または２個はＮであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｉＰｒ、アミノ、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、モノ−、ジ−およびトリ−フルオロメチルまたはＮＨＭｅであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾール、シアノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピリジルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、モノ−およびジメチルアミノおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＬはＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ１５は水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、アミノまたはＯＣＨ２ＣＨ２ピロリルであり；
Ｒ１６は水素、フルオロ、メチル、アミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはアミノメチルであり；
Ｒ１７は水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ１９は水素であるかまたはＲ１９およびＲ１７が一体となってシクロプロピル環を形成し；または
Ｒ１５およびＲ１６が一体となってシクロプロピル環を形成し；
Ｇは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ２１は水素、メチルまたはエチルであり、該メチルおよびエチルは非置換であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−メチルアミノ、モルホリノメチルまたは場合により置換されていてよいアゼチジノメチルで置換されており、該アゼチジノ環は０個または１個のフルオロまたはメトキシで置換されており；
Ｒ２２は水素であり；または
ＣＲ２１Ｒ２２は一体となってシクロプロパン環を形成し；
Ｚはフェニル、ピリジル、ピラジニルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはそれぞれハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ジまたはトリフルオロメトキシ、ＳＦ５、ＣＯ２Ｈ、テトラゾールおよびＮＲ２３Ｒ２４から成る群から選択される１個、２個または３個の基で置換されており、非置換または置換フェニルおよび非置換または置換ピリジニル、該置換フェニルおよびピリジニルは、ハロゲンおよびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基を有する。〕
の１個により表される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0005921572.tif 000590
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0005921572.tif 000591
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(６−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が請求項２に記載の化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が請求項３に記載の化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が請求項４に記載の化合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症および関連眼疾患のような補体代替経路活性化に関連する状態および疾患を有する患者における、補体代替経路の阻害および特にＤ因子の阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
補体系は自然免疫系の重要成分であり、通常は不活性状態で存在するタンパク質類の群から成る。これらのタンパク質は、古典的経路、レクチン経路および代替経路の３種の活性化経路に組織化される(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391)。微生物、抗体または細胞成分由来の分子はこれらの経路を活性化でき、Ｃ３−コンバターゼおよびＣ５−コンバターゼとして知られるプロテアーゼ複合体の形成を起こす。古典的経路はカルシウム／マグネシウム依存カスケードであり、これは通常抗原−抗体複合体形成により活性化される。これはまた抗体非依存的方法でリガンドと複合体化したＣ−反応性タンパク質の結合により、そしてまたグラム陰性細菌を含む多くの病原体により活性化され得る。代替経路は、ある感受性表面上(例えば、酵母および細菌の細胞壁多糖類およびある種の生体高分子物質)へのＣ３の沈着および活性化により活性化されるマグネシウム依存的カスケードである。
【０００３】
Ｄ因子は、そのヒト血漿濃度が極めて低く(約１.８μg／mL)、代替補体経路の活性化の律速酵素であることが示されているため、補体経路におけるこの増幅の阻害に適する標的であり得る(P.H. Lesavre and H.J. Mueller-Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401)。
【０００４】
黄斑変性症は、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常と関連する中心視野の進行性喪失により特徴づけられる疾患群を表現するために使用される臨床用語である。網膜の中心には黄斑があり、これは直径約１／３〜１／２cmである。網膜黄斑は、錐状体の密度が高いためおよび神経節細胞(ganlion cells)の視細胞に対する高い割合のために、詳細な視覚を、特に中心部(網膜窩)において提供する。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞および網状層は全て(視細胞上に残るよりもむしろ)側面に偏位し、それにより光の錐状体へのより直接的な経路を可能とする。網膜下は神経網膜と脈絡膜の間の脈絡膜、ぶどう膜の対および網膜色素上皮(ＲＰＥ)である。脈絡膜血管は網膜およびその視細胞に栄養を提供する。
【０００５】
黄斑変性症の最も多い形態である加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)は、視野中央部分の視力の進行性喪失、色覚変化ならびに異常暗順応および感受性と関連する。ＡＭＤの二つの主要な臨床像が乾燥または萎縮型および新生血管または滲出型として報告されている。乾燥型は、読書、運転または顔認識のような活動に使用される詳細な視覚に必要な網膜中心または網膜黄斑の萎縮性細胞死と関連する。これらのＡＭＤ患者の約１０〜２０％が、新生血管ＡＭＤ(滲出型ＡＭＤとも言う)として知られるＡＭＤの第二形態へと進行する。
【０００６】
新生血管ＡＭＤは、網膜黄斑下の血管の異常増殖および血管漏出により特徴づけられ、網膜の移動、出血および瘢痕化を生じる。これは、数週間〜数年の期間をかけて視力悪化をもたらす。新生血管ＡＭＤ症例は、中間型または進行型乾燥ＡＭＤに由来する。新生血管形態は、ＡＭＤによる法的盲目の８５％の原因である。新生血管ＡＭＤにおいて、異常血管が体液および血液を漏出するため瘢痕組織が形成され、それが網膜中心を破壊する。
【０００７】
新生血管ＡＭＤにおける新血管は通常脈絡膜に由来し、脈絡膜新生血管(ＣＮＶ)と呼ばれる。新脈絡膜血管の病因はほとんど解明されていないが、炎症、虚血および血管形成因子の局所産生のような因子が重要であると考えられている。マウスレーザーモデルにおいてＣＮＶが補体活性化により起こされることを示唆する研究が発表されている(Bora P.S., J. Immunol. 2005;174; 491-497)。
【０００８】
ヒト遺伝学的証拠は、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)の病因における補体系、特に代替経路の関与を示唆している。ＡＭＤと補体因子Ｈ(ＣＦＨ)の多形との間の顕著な関係が判明している(Edwards AO, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4; Hageman GS, et al A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21; Klein RJ, et al Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Aug;47(8):3242-6; Simonelli F, et al. Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population.Br J Ophthalmol. 2006 Sep;90(9):1142-5; and Zareparsi S, et al Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. 2005 Jul;77(1):149-53.)。補体因子Ｂ(ＣＦＢ)および補体Ｃ２についても報告がある(Gold B, et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62 and Jakobsdottir J, et al. C2 and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715 genes. PLoS One. 2008 May 21;3(5):e2199)。最近、さらに補体Ｃ３についての報告がなされている(Despriet DD, et al Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009 Mar;116(3):474-480.e2; Maller JB, et al Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1200-1 and Park KH, et al Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Jul;50(7):3386-93. Epub 2009 Feb 21.)。これらを綜合すると、代替経路成分ＣＦＨ、ＣＦＢおよびＣ３における遺伝的変異により、症例のほぼ８０％の臨床結果を予測できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、乾燥ＡＭＤのための証明された医学療法はなく、新生血管ＡＭＤ患者の多くは、ルセンティスのような抗ＶＥＧＦ剤による現療法を行っても法定盲目となる。故に、補体仲介疾患の処置または予防および特にＡＭＤの治療のための治療剤の提供が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明は、代替補体経路の活性化を調節し、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明は、Ｄ因子活性および／またはＤ因子仲介補体経路活性化を調節し、好ましくは阻害する化合物を提供する。このようなＤ因子モジュレーターは、好ましくは、霊長類Ｄ因子、特にヒトＤ因子のような補体Ｄ因子の触媒活性を阻害する高親和性Ｄ因子阻害剤である。
【００１１】
本発明の化合物は、初期活性化機構(例えば古典的経路、レクチン経路またはフィコリン経路の活性化を含む)と無関係に、Ｃ３活性化により起こされる補体系の増幅を阻害または抑制する。
【００１２】
本発明の多様な態様をここに記載する。各態様で特定した特性を他に特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
【００１３】
ある態様において、ここで提供されるＤ因子モジュレーターは、式Ｉ
【化１】
0005921572.tif 000002
の化合物およびその塩類である。
【００１４】
他の態様において、ここで提供されるＤ因子モジュレーターは式VII
【化２】
0005921572.tif 000003
の化合物およびその塩類である。
【００１５】
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)またはその下位式で定義される化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)またはその下位式で定義される化合物および１種以上の治療活性剤を含む組み合わせ剤、特に医薬組み合わせ剤を提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、補体仲介疾患の処置または予防方法であって、補体調節療法を必要とする患者を同定し、式(Ｉ)またはその下位式の化合物を投与する過程を含む方法を提供する。補体仲介疾患は眼疾患(初期または新生血管加齢黄斑変性および地図状萎縮を含む)、自己免疫性疾患(関節炎、リウマチ性関節炎を含む)、呼吸器疾患、心血管疾患を含む。
【００１８】
本発明の他の態様を下に記載する。
【００１９】
発明の詳細な記載
上記のとおり、本発明は、補体系のＤ因子活性化および／またはＤ因子仲介シグナル伝達を調節する化合物を提供する。このような化合物は、インビトロまたはインビボで、種々の状況でＤ因子活性調節(好ましくは阻害)するために使用し得る。
【００２０】
第一の態様において、本発明は、補体系の代替経路を調節する式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩類を提供する。式Ｉの化合物は次の構造により表される。
【化３】
0005921572.tif 000004
〔式中、
Ｚ１はＣであり、Ｌは−Ｎ(Ｈ)−および−Ｃ(Ｈ)(Ｒ１)−から成る群から選択される二価基であるかまたは
Ｚ１はＮであり、ＬはＣＨ２であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｚ２はＣ(Ｒ２)またはＮであり；
Ｚ３はＣまたはＮであり；
Ｚ４はＣ(Ｒ４)またはＮであり；
Ｚ５はＣ(Ｒ５)またはＮまたはそのＮ−オキシドであり；
Ｚ６はＣ(Ｒ６)またはＮまたはそのＮ−オキシドであり；
Ｚ７はＣ(Ｒ７)またはＮまたはそのＮ−オキシドであり；
Ｚ８はＣまたはＮであり；
Ｚ９はＣまたはＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ８およびＺ９の１個はＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ８およびＺ９の３個はＣであり；
ここで、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の０個、１個または２個または３個はＮであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノまたはメチルアミノから成る群から選択され；
Ｒ４は水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
【００２１】
Ｒ５およびＲ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ２−Ｃ６アルケニルオキシから成る群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルケニルオキシの各々は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ８Ｒ９、場合により置換されていてよいフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロ環および５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４個までの置換基で置換されており、ここで、場合により存在するフェニルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＯ２Ｈから選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって４〜７個の環原子および０個、１個または２個のさらなる環Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する環を形成し；
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ−Ｃ６アルキル、ハロＣ−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２ＨおよびＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるかまたはＮＲ８Ｒ９は一体となって４〜７個の環原子および０個または１個のさらなる環Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する環を形成し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｘ１はＣＲ１４Ｒ１５または硫黄であり；
Ｘ２はＣＲ１６Ｒ１７、酸素、硫黄、Ｎ(Ｈ)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、ここで、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は炭素であるか；または
Ｘ１およびＸ２は一体となって式Ｃ(Ｒ１６)＝Ｃ(Ｈ)−または−Ｃ(Ｒ１６)＝Ｃ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−のオレフィンを形成し、ここでＣ(Ｒ１６)はＸ３に結合し；
Ｘ３は(ＣＲ１８Ｒ１９)ｍまたはＮ(Ｈ)であり、ここで、ｍは０、１または２であり、ここで、Ｘ１またはＸ２のいずれかが硫黄であるかまたはＸ２が酸素であるとき、Ｘ３はＣＲ１８Ｒ１９または(ＣＲ１８Ｒ１９)２であるか；または
Ｘ２およびＸ３は一体となって−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−または−Ｎ＝Ｃ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−であり、ここで、Ｃ(Ｈ)またはＣ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)はＸ１に結合し；
Ｒ１４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル置換基の各々はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から成る群からそれぞれ独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されていてよく；
【００２２】
Ｒ１６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＨもしくはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１８は水素、フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、該アルキル基は非置換であるかまたはヒドロキシ、アミノ、アジドおよびＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
ＣＲ１６Ｒ１７は一体となってスピロ環状３〜６員炭素環を形成し、それはハロゲンおよびメチルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されているか；または
Ｒ１６およびＲ１７は一体となって環外メチリデン(＝ＣＨ２)を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６は一体となってエポキシド環または３〜６員炭素環式環系を形成し、該炭素環式環はハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２ＨおよびＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されているか；または
Ｒ１６およびＲ１８またはＲ１７およびＲ１９は一体となって縮合３員炭素環式環系を形成し、それはハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２ＨおよびＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ１４およびＲ２０は一体となって縮合３炭素環式環系を形成し；
Ｒ１４およびＲ１９は一体となって１〜３個の炭素のアルキレンリンカーを形成し；
Ｒ１７およびＲ２０は一体となって１〜３個の炭素のアルキレンリンカーを形成し；
ＧはＣ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２−、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ、ＣＨ２Ｎ(Ｈ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｍｅ)、ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｈ)−およびＣＨ２Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｍｅ)−から選択される２価基であり、ここで、右端の基は−(ＣＲ２１Ｒ２２)ｑに結合し；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２１は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、イミダゾイルＣ１−Ｃ６アルキルヘテロ環Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで、該ヘテロ環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザ−スピロ[３.３]ヘプタン、２−オキサ−６−アザ−スピロ[３.３]ヘプタン、ピペラジニル、１,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプタンおよび２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプタンから選択され、その各々は場合によりフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
【００２３】
Ｒ２２は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
ｑが１、２、３または４であるとき、Ｒ２１およびＲ２２置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜６員炭素環または環酸素もしくは窒素を有する４〜６員ヘテロ環を形成するか；または
ｑが２、３または４であるとき、隣接炭素原子に位置する２個のＲ２１またはＲ２２基は、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜６員炭素環を形成し；
ＺはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、インダニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５員、６員、９員または１０員の飽和または一部不飽和の単環式または二環式ヘテロ環または５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであり、該ヘテロアリールは、該環が２個のＯまたはＳ原子を有しないならばＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、各基は非置換であるかまたは置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、ＣＨ２ＮＲ２３Ｒ２４、５員または６員ヘテロアリールおよび非置換または置換フェニルから成る群から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換フェニルは、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、アミノおよびＣＨ２ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基を有し、該置換アルキルまたはアルコキシは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはＮＲ２３Ｒ２４から成る群から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ２３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
ＮＲ２３Ｒ２４は一体となってＮ、ＯまたはＳから成る群から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４員、５員または６員ヘテロ環を形成し、それはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ２５は独立して各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＲ２３Ｒ２４から成る群から選択され；
Ｒ２６は各々アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから成る群から選択される。〕
またはその薬学的に許容される塩。
【００２４】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは式(Ｉａ)
【化４】
0005921572.tif 000005
で表される立体化学を有する。
【００２５】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)
【化５】
0005921572.tif 000006
〔式中、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘ１はＣＨＲ１５またはＳであり；
Ｘ２はＣＲ１６Ｒ１７またはＳであり、ここで、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は硫黄ではなく；
Ｘ３はＣＲ１８Ｒ１９またはＮ(Ｈ)であり；
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ４アルキルおよびＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択され、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＲ８Ｒ９から成る群からそれぞれ独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１８は水素、フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、該アルキル基は非置換であるかまたはヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミドまたはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アミドで置換されており；
Ｒ１９は水素であるか；または
ＣＲ１６Ｒ１７は一体となってスピロ環状３〜６員炭素環を形成するか；または
Ｒ１５およびＲ１６は一体となってハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されているシクロプロピル環を形成するか；または
Ｒ１７およびＲ１９は一体となってシクロプロピル環を形成する。〕
により表されるものを含む。
【００２６】
他の態様において、本発明は式(VII)
【化６】
0005921572.tif 000007
〔式中、
Ｌは−Ｎ(Ｈ)−および−Ｃ(Ｈ)(Ｒ１)−から成る群から選択される二価基であり、
Ｒ１は水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｚ１はＣまたはＮであり；
Ｚ２はＣ(Ｈ)またはＮであり；
Ｚ３はＣまたはＮであり；
Ｚ５はＣ(Ｒ５)、ＮまたはそのＮ−オキシドであり；
Ｚ６はＣ(Ｒ６)、ＮまたはそのＮ−オキシドであり；
Ｚ７はＣ(Ｒ７)、ＮまたはそのＮ−オキシドであり；
Ｚ８はＣまたはＮであり；
ここで、Ｚ１およびＺ３の一方はＮであり、他方はＣであり；
ここで、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の０個、１個、２個または３個はＮであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アミノまたはメチルアミノから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ(ＮＲ８)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ２−Ｃ６アルケニルオキシから成る群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルケニルオキシは、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ８Ｒ９、場合により置換されていてよいフェニル、４〜７個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有するヘテロ環、５個または６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールから独立して選択される４個までの置換基で置換されており、ここで、場合により存在するフェニルの置換基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＯ２Ｈから選択され；
【００２７】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって４〜７個の環原子および０個または１個のさらなる環Ｎ、ＯまたはＳ原子を有する環を形成し；
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ−Ｃ６アルキル、ハロＣ−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯ２ＨおよびＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるか、またはＮＲ８Ｒ９は一体となって４〜７個の環原子および０個または１個のさらなる環Ｎ、ＯまたはＳ原子を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択されるか、またはＮＲ８Ｒ９は一体となって４〜７個の環原子および０個または１個のさらなる環Ｎ、ＯまたはＳ原子を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル置換基の各々は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＲ１０Ｒ１１から成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ１６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ８Ｒ９、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＨまたはＮ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１８は水素、フェニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、該アルキル基は非置換であるかまたはヒドロキシ、アミノ、アジドおよびＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
ＣＲ１６Ｒ１７は一体となってスピロ環状３〜６員炭素環を形成し、これはハロゲンおよびメチルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
【００２８】
Ｒ１６およびＲ１７は一体となって環外メチリデン(＝ＣＨ２)を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６またはＲ１４およびＲ１７は一体となってエポキシド環または３〜６員炭素環式環系を形成し、該炭素環式環はハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２ＨおよびＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ１７およびＲ１９またはＲ１６およびＲ１８は一体となって縮合３員炭素環式環系を形成し、これはハロゲン、メチル、エチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ＣＯ２ＨおよびＮＨ８Ｒ９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ１４およびＲ２０は一体となって縮合３炭素環式環系を形成し；
Ｒ１４およびＲ１９は一体となって１〜３個の炭素のアルキレンリンカーを形成するか；または
Ｒ１７およびＲ２０は一体となって１〜３個の炭素のアルキレンリンカーを形成し；
ＧはＣ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２−、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ、ＣＨ２Ｎ(Ｈ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)、ＣＨ２−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｍｅ)、ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｈ)−およびＣＨ２Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｍｅ)−から選択される２価基であり、ここで、右端は−(ＣＲ２１Ｒ２２)ｑに結合し；
ｑは０、１、２、３または４であり；
Ｒ２１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびイミダゾイルＣ１−Ｃ６アルキルヘテロ環Ｃ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該ヘテロ環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１−オキサ−６−アザ−スピロ[３.３]ヘプタン、２−オキサ−６−アザ−スピロ[３.３]ヘプタン、ピペラジニル、１,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプタンおよび２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプタンから選択され、その各々は場合によりフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２２は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または
ｑが１、２、３または４であるとき、Ｒ２１およびＲ２２置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜６員炭素環または環酸素もしくは窒素を有する４〜６員ヘテロ環を形成するか；または
ｑが２、３または４であるとき、隣接炭素原子に位置する２個のＲ２１またはＲ２２基は、それらが結合している炭素原子と一体となって３〜６員炭素環を形成し；
【００２９】
ＺはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ナフチル、ナフチルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、インダニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を有する５員、６員、９員または１０員の飽和または一部不飽和の単環式または二環式ヘテロ環または５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであり、該ヘテロアリールは、該環が２個のＯまたはＳ原子を有しないならばＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、各基は非置換であるかまたは置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾリル、Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、ＣＨ２ＮＲ２３Ｒ２４、５員または６員ヘテロアリールおよび非置換または置換フェニルから成る群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、該置換フェニルはシアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ２５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２６、アミノおよびＣＨ２ＮＨ２から成る群から独立して選択される１個または２個の置換基を有し、該置換アルキルまたはアルコキシはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはＮＲ２３Ｒ２４から成る群から独立して選択される置換基を有し；
Ｒ２３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
ＮＲ２３Ｒ２４は一体となってＮ、ＯまたはＳから成る群から選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する４員、５員または６員ヘテロ環を形成し、それはフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ２５は独立して各々Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＲ２３Ｒ２４から成る群から選択され；
Ｒ２６は各々アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから成る群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
他の態様において、Ｘ１がＣＨＲ１５であり；Ｒ１５が水素、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたはＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ２−Ｃ４アルコキシであり；
Ｘ２がＣＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１６が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＲ８Ｒ９で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルまたはＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ２−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１７が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；または
Ｒ１５およびＲ１６が一体となってシクロプロピル環を形成するか；または
Ｒ１７およびＲ１９が一体となってシクロプロピル環を形成する、
式(Ｉ)または(II)の化合物が提供される。
【００３１】
さらに別の態様において、
Ｘ１がＳであり；Ｘ２およびＸ３がＣＨ２であるか；または
Ｘ１がＣＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５が水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシまたはアミノであり；Ｘ３がＣＨ２であり；Ｘ２がＣＲ１６Ｒ１７であり、ここで、Ｒ１６がフルオロ、アミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチルまたはメチルであり、Ｒ１７が水素またはフルオロであるか；または
Ｘ１がＣＨＲ１５であり、Ｘ２がＣＲ１６Ｒ１７であり、Ｘ３がＣＨＲ１９であり、ここで、Ｒ１７およびＲ１９が、一体となってシクロプロピル環を形成し、Ｒ１６が水素、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり、Ｒ１５が水素であるか；または
Ｘ１がＣＨＲ１５であり、Ｘ２がＣＲ１６Ｒ１７であり、Ｘ３がＣＨＲ１９であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６が、一体となってシクロプロピル環を形成し、Ｒ１７およびＲ１９が水素であるか；または
Ｘ１およびＸ２がＣＨ２であり、Ｘ３がＮ(Ｈ)である、
式(Ｉ)または(II)の化合物を提供する。
【００３２】
ここで提供される他の式(Ｉ)または(II)の化合物は、式
【化７】
0005921572.tif 000008
のヘテロ環式環が：
【化８】
0005921572.tif 000009
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３３】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物および式(II)の式
【化９】
0005921572.tif 000010
のヘテロ環式環が４−フルオロピロリジン、例えば、式
【化１０】
0005921572.tif 000011
のヘテロ環である。
【００３４】
ある態様において、式(Ｉ)または(II)の化合物は、式
【化１１】
0005921572.tif 000012
のヘテロ環式環が：
【化１２】
0005921572.tif 000013
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３５】
ある態様において、式(VII)の化合物は、式
【化１３】
0005921572.tif 000014
のヘテロ環式環が：
【化１４】
0005921572.tif 000015
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３６】
ここで提供される他の式(Ｉ)の化合物は、式：
【化１５】
0005921572.tif 000016
の二環式環系が：
【化１６】
0005921572.tif 000017
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３７】
ここで提供されるある種の他の式(Ｉ)の化合物は式：
【化１７】
0005921572.tif 000018
の二環式環系が：
【化１８】
0005921572.tif 000019
【化１９】
0005921572.tif 000020
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３８】
ここで提供される他の式(II)または式(VII)は、式(II)または式(VII)の二環式環系
【化２０】
0005921572.tif 000021
が：
【化２１−１】
0005921572.tif 000022
【化２１−２】
0005921572.tif 000023
から成る群から選択される化合物を含む。
【００３９】
ある種の好ましいここに提供する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(VII)またはそれらの任意の下位式の化合物は、Ｌが−Ｎ(Ｈ)−または−ＣＨ２−であるものを含む。ある種の他の好ましいここに提供する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(VII)またはそれらの任意の下位式の化合物は、Ｇが−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−であるものを含む。
【００４０】
さらに別の好ましいここに提供する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)または(VII)またはそれらの任意の下位式の化合物は、ｑが０または１であり；
Ｒ２１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２２が水素であるか；または
ＣＲ２１Ｒ２２が一体となってシクロプロピル環を形成し；
Ｚがフェニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＮＲ２３Ｒ２４で置換されているアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている
ものを含む。
【００４１】
さらに別の好ましいここに提供する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)または(VII)またはそれらの任意の下位式の化合物において、ｑが２であり；
Ｒ２１が、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルおよびＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２２が水素であるか；または
ＣＲ２１Ｒ２２ＣＲ２１Ｒ２２が、一体となってｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−シクロプロパン環を形成し；
Ｚがフェニル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、テトラゾール、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＮＲ２３Ｒ２４で置換されているアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００４２】
さらに別の好ましいここに提供する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)または(VII)またはそれらの任意の下位式の化合物は、ｑが０または１であり；
Ｒ２１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキルならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２２が水素であるか；または
ＣＲ２１Ｒ２２が、一体となってシクロプロピル環を形成し、
Ｚがフェニルであり、それは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、アミノならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、ここで各Ｎ−アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群から選択される０個または１個の基で置換されている
ものを含む。
【００４３】
さらに別の好ましいここに提供する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)または(VII)またはそれらの任意の下位式の化合物は、ｑが０、１または２であり；
Ｒ２１が水素であり；
Ｒ２２が水素、メチルまたはエチルであり、該メチルおよびエチルは非置換であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、アミノまたはモノ−またはジ−メチルアミノで置換されており；または
ＣＲ２１Ｒ２２が一体となってシクロプロパン環を形成し；
ｑが２であるとき、ＣＲ２１Ｒ２２ＣＲ２１Ｒ２２が、一体となってｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−シクロプロパン環を形成し；
Ｚがフェニルであり、それは非置換であるかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；または
Ｚがピリジルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている
ものを含む。
【００４４】
他の面において、本発明は、式(Ｉ)または式(II)の化合物を提供し、ここで、該化合物は式(III)、(IV)または(Ｖ)：
【化２２】
0005921572.tif 000024
〔式中、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｚ５はＣＲ５またはＮであり；
Ｚ６はＣＲ６またはＮであり；
Ｚ７はＣＨまたはＮであり、ここで、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の０個、１個または２個がＮであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｉＰｒ、アミノ、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチルまたはＮＨＭｅであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は、非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾール、シアノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピリジルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、モノ−およびジメチルアミノおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＬはＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ１５は水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、アミノまたはＯＣＨ２ＣＨ２ピロリルであり；
Ｒ１６は水素、フルオロ、メチル、アミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはアミノメチルであり；
Ｒ１７は水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ１９は水素であるかまたはＲ１９およびＲ１７が一体となってシクロプロピル環を形成し；または
Ｒ１５およびＲ１６が一体となってシクロプロピル環を形成し；
Ｇは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ２１は水素、メチルまたはエチルであり、該メチルおよびエチルは非置換であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、モノ−またはジ−メチルアミノ、モルホリノメチルまたは場合により置換されていてよいアゼチジノメチルで置換されており、該アゼチジノ環は０個または１個のフルオロまたはメトキシで置換されており；または
Ｒ２２は水素であり；
ＣＲ２１Ｒ２２は一体となってシクロプロパン環を形成しまたは
ｑが２であるとき、ＣＲ２１Ｒ２２ＣＲ２１Ｒ２２が、一体となってｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−シクロプロパン環を形成し；
Ｚはフェニル、ピリジルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはそれぞれハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾールおよびＮＲ２３Ｒ２４から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されている。〕
により表される。
【００４５】
本発明により提供されるある種の式(III)の化合物は、式(IIIａ)：
【化２３】
0005921572.tif 000025
〔式中、
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｉＰｒ、アミノ、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチルまたはＮＨＭｅであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は、非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾール、シアノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピリジルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、モノ−およびジメチルアミノおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ１５は水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、アミノまたはＯＣＨ２ＣＨ２ピロリルであり；
Ｒ１６は水素、フルオロ、メチル、アミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはアミノメチルであり；
Ｒ１７は水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ１９は水素であるかまたはＲ１９およびＲ１７が一体となってシクロプロピル環を形成し；または
Ｒ１５およびＲ１６が一体となってシクロプロピル環を形成し；
Ｇは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−であり；
ｑは０または１であり；
Ｚはピリジル、ピラジニルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはそれぞれハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾールおよびＮＲ２３Ｒ２４から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されている。〕
により表される化合物を含む。
【００４６】
他の態様において、第一の態様の化合物は式(IIIｂ)または(IVｂ)：
【化２４】
0005921572.tif 000026
〔式中、
Ｚ２はＣＨまたはＮであり；
Ｚ５はＣＲ５またはＮであり；
Ｚ６はＣＲ６またはＮであり；
Ｚ７はＣＨ、Ｃ(ＣＨ３)またはＮであり、ここで、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７の０個または１個または２個はＮであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｉＰｒ、アミノ、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＯＭｅ、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチルまたはＮＨＭｅであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、シアノ、テトラゾール、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルまたはシアノであり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ基は非置換であるかまたは５個までのハロゲン原子とヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、テトラゾール、シアノ、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、場合により置換されていてよいフェニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピリジルから成る群から選択される０個または１個のさらなる置換基で置換されており、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、モノ−およびジメチルアミノおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＬはＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ１５は水素、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、アミノまたはＯＣＨ２ＣＨ２ピロリルであり；
Ｒ１６は水素、フルオロ、メチル、アミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはアミノメチルであり；
Ｒ１７は水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ１９は水素であるかまたはＲ１９およびＲ１７が一体となってシクロプロピル環を形成し；または
Ｒ１５およびＲ１６が一体となってシクロプロピル環を形成し；
Ｇは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ２１は水素、メチルまたはエチルであり、該メチルおよびエチルは非置換であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、シアノ、アミノ、モノ−またはジ−メチルアミノ、モルホリノメチルまたは場合により置換されていてよいアゼチジノメチルで置換されており、該アゼチジノ環は０個または１個のフルオロまたはメトキシで置換されており；または
Ｒ２２は水素であり；
ＣＲ２１Ｒ２２が一体となってシクロプロパン環を形成し；
Ｚはフェニル、ピリジル、ピラジニルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはそれぞれハロゲン、メチル、シクロプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＳＦ５、ＣＯ２Ｈ、テトラゾールおよびＮＲ２３Ｒ２４、非置換または置換フェニルおよび非置換または置換ピリジニルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており、該置換フェニルおよびピリジニルは、ハロゲンおよびメチルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基を有する。〕
のいずれかにより表される化合物を含む。
【００４７】
ある種の式(Ｉ)または式(II)により提供される化合物またはその塩類は、式(VI)：
【化２５】
0005921572.tif 000027
〔式中、
ｑは０、１または２であり；
Ｒ２１は水素であり；
Ｒ２２は水素、メチルまたはエチルであり、該メチルおよびエチルは非置換であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、アミノまたはモノ−またはジ−メチルアミノで置換されており；または
ＣＲ２１Ｒ２２は一体となってシクロプロパン環を形成し；
ｑが２であるとき、ＣＲ２１Ｒ２２ＣＲ２１Ｒ２２が、一体となってｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−シクロプロパン環を形成し；
Ｚがフェニルであり、それは非置換であるかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、テトラゾールまたはＣＯ２Ｈから成る群から選択される１個、２個または３個の基で置換されており；または
Ｚはピリジルまたはチエニルであり、その各々は非置換であるかまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから成る群から選択される１個または２個の置換基で置換されている。〕
により表される化合物を含む。
【００４８】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は式(VI)
【化２６】
0005921572.tif 000028
の構造により表される。
【００４９】
他の態様において、個々の本発明の化合物は下の実施例の章に記載するものである。ある態様において、本化合物は次のものから成る群から選択される。
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルアミド１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−５−{[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−ヒドロキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−５−ジエチルアミノ−メチル−２−フルオロ−ベンジル−アミド)；
【００５０】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−５−{[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−５−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{３−クロロ−２−フルオロ−５−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジルアミド}；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{３−クロロ−５−[(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−２−フルオロ−ベンジルアミド}；
２−({[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸；
２−({[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メチル−ペンタン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−フェニルアミド；
【００５１】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルアミド１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
ギ酸塩としての(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−メチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−シアノ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−(３−ブロモ−ベンジルアミド)１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−ヒドロキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−フェノキシ−ベンジルアミド)；
ギ酸塩としての(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(ビフェニル−３−イルメチル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−ピロール−１−イル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５’−クロロ−[２,２’]ビチオフェニル−５−イルメチル)−アミド]；
【００５２】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(４−メチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(４−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(４−ヒドロキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２−ヒドロキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(５−クロロ−２−メトキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド)；
【００５３】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(５−クロロ−２−メチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−４−メチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３,５−ジクロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３,４−ジクロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(ナフタレン−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−メチル−チアゾール−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(４−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミド]；
ギ酸塩としての(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
ギ酸塩としての(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｒ)−１−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[１−(３−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(１−フェニル−シクロプロピル)−アミド]；
【００５４】
ギ酸塩としての(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンズヒドリル−アミド１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−シクロヘキシルメチル−アミド；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−シクロヘキシルアミド；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(６−クロロ−インダン−１−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(６−クロロ−クロマン−４−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(フェネチル−アミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニル−シクロプロピル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((Ｒ)−２−フェニル−プロピル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((Ｓ)−２−フェニル−プロピル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈインドール−３−イル)−アミド]２−{[２−(２−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
【００５５】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈインドール−３−イル)−アミド]２−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈインドール−３−イル)−アミド]２−{[２−(３−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[２−(３−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−フェノキシ−エチル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
(Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル；
(Ｒ)−２−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−メチル−酪酸メチルエステル；
(Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
(Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオン酸メチルエステル；
(Ｓ)−２−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；
(Ｓ)−{[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−フェニル−酢酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((１Ｓ,２Ｓ)−１−カルバモイル−２−メチル−ブチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−エチル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[((１Ｓ,２Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−イソプロピル−フェニル)−アミド]；
【００５６】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ビフェニル−３−イルアミド１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
３−{[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(ベンゼンスルホニルアミノ−メチル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−[(３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−[(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−[(３−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−[(３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−メチル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(Ｓ)−２−[(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(フェニルアセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−インドール−１−カルボン酸アミド；
[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチル]−カルバミン酸フェニルエステル；
[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イルメチル]−カルバミン酸３−クロロ−２−フルオロ−フェニルエステル；
３−({(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−({(Ｓ)−２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−カルボニル}−アミノ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
１−{２−オキソ−２−[(Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
【００５７】
(Ｓ)−１−[２−(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセチル]−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−アミノ−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(３−カルバモイル−インドリジン−１−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(３−カルバモイル−インドリジン−１−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−インドリジン−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)２−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−{[１−カルバモイル−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸メチルエステル；
【００５８】
(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
２−アザ−ビシクロ[２.１.１]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]１−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−(３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミド)１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｒ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
３−クロロ−５−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
３−({[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−メチル)−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸；
(Ｓ)−２,５−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(３−ブロモ−フェニル)−アミド]２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
【００５９】
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]１−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(３−ブロモ−フェニル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｒ)−２,２−ジメチル−チアゾリジン−３,４−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]４−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(４’−シアノ−ビフェニル−３−イル)−アミド]；
３−ブロモ−５−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−５−(２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−２−フルオロ−ベンジルアミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド]；
２−ブロモ−４−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(６−エチル−ピリジン−２−イル)−アミド]；
３−ブロモ−５−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｒ)−チアゾリジン−３,４−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]４−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(６−エチル−ピリジン−２−イル)−アミド]；
【００６０】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(５−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００６１】
(２Ｓ,５Ｒ)−５−アジドメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−５−アザ−スピロ[２.４]ヘプタン−５,６−ジカルボン酸５−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]６−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−ピペリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−２−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド]；
【００６２】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(２,３−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
３−ブロモ−５−{[(Ｓ)−３−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−チアゾリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド]；
(３Ｓ,５Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチルアミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００６３】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]；
３−{[(Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
(Ｓ)−ピペリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(アセチルアミノ−メチル)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド}；
【００６４】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２,３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)アミド]３−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−アミド]；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−スルファモイル−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２,３−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(６−エチル−ピリジン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−５−メチルカルバモイル−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−フルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
３−({[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−メチル)−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド}；
{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−(３−クロロ−フェニル)−酢酸；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−エチル]−アミド}；
【００６５】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(モルホリン−４−カルボニル)−ベンジルアミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−メトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−５−ジエチルアミノ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−クロロ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ベンジルアミド２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル)−アミド]；
【００６６】
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)２−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｓ)−４−メチレン−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(５−アリルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド}２−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
３−ブロモ−５−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−フェニル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
２−ブロモ−４−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸；
【００６７】
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(６−アリルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−エチル]−アミド}；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)２−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−イソプロピル−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(６−ブロモ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}２−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−エチル]−アミド}２−[(１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド]；
【００６８】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチル]−アミド}；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−アゼチジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−５,５−ジメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−{[１−カルバモイル−５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−フルオロ−４−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イル)−酢酸エチルエステル；
(１Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１,２−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]１−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００６９】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−アミド]；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(６−アリルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(６−ベンジルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−エチル]−アミド}；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸エチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−４−イル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(１−カルバモイル−３−{[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｒ)−１−(３−クロロ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチル]−アミド}；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド}；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イル)−アミド]；
【００７０】
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−カルバモイル−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−メタンスルホニル−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(６−クロロ−クロマン−４−イル)−アミド](２個のジアステレオマー異性体の混合物)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−フルオロ−ピリジン−２−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{３−クロロ−５−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−２−フルオロ−ベンジルアミド}；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−[(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−アミド]２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
３−ブロモ−５−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(５−アリルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
３−クロロ−５−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸；
３−ブロモ−５−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル]−アミノ}−安息香酸；
３−ブロモ−５−{[(Ｓ)−３−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−チアゾリジン−２−カルボニル]−アミノ}−安息香酸；
３−ブロモ−５−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−(１−カルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル]−アミノ}−安息香酸；
３−ブロモ−５−{[(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−４−フルオロ−安息香酸；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド}２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[３−ブロモ−５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド}２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルアミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｒ,３Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
【００７１】
(２Ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(３Ｓ,５Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−５−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
(３Ｓ,５Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−５−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−３−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−(３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミド)１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジフルオロメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]５−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｒ)−４,５−ジヒドロ−ピラゾール−１,５−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００７２】
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド}；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−{[１−(２−ヒドロキシ−アセチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−５−シアノメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸；
(１−カルバモイル−３−{[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イル)−酢酸；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸；
【００７３】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−チアゾリジン−２,３−ジカルボン酸３−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−６−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−５−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−[(１−カルバモイル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００７４】
(１−カルバモイル−３−{[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボニル]−アミノ}−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸メチルエステル；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−{[１−カルバモイル−６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−アミド}３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(６−ベンジルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(Ｓ)−ピペラジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(４’−アミノメチル−ビフェニル−３−イル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(４’−アミノメチル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００７５】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−ホルミルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−{[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−エチル]−アミド}１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド]；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−{[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エチル]−アミド}；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アセチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｒ)−３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００７６】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−メチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(Ｓ)−４,４−ジメトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロベンジルアミド)；
３−{２−[(Ｓ)−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(Ｒ)−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
ピラゾリジン−１,５−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]５−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
(３Ｓ,５Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−５−(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(３−ブロモ−５−カルバモイル−フェニル)−アミド]１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(２−メトキシ−エチルカルバモイル)−ベンジルアミド]；
【００７７】
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル)−アミド]；
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−[(３−フェニル−イソキサゾール−５−イル)−アミド]；
３−{２−[(Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ジメチルアミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−チアゾリジン−３−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−５−メトキシ−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
【００７８】
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−３−{２−オキソ−２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−カルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−５−フルオロ−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−２−メチル−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−チアゾリジン−３−イル]−２−オキソ−エチル}−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−(２−{(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル}−２−オキソ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル]−２−オキソ−エチル}−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
【００７９】
３−{２−[５−(３−クロロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−２−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−インドール−１−カルボン酸アミド；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−インドール−１−カルボン酸アミド；
(１−カルバモイル−３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸；
３−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−６−(２−ヒドロキシ−エチル)−インドール−１−カルボン酸アミド；
１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−ピペリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ブロモ−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
３−[({(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル}−アミノ)−メチル]−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
【００８０】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)−アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
５−クロロ−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
７−クロロ−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
６−クロロ−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル−カルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−５,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−５−メトキシ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−５−シアノ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
【００８１】
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−ピペリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
５−ベンジルオキシ−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(Ｓ)−３−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−チアゾリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
【００８２】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジメチルアミノ−エチル]−アミド；
３−[({(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル}−アミノ)−メチル]−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルアミド；
３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−５−シアノ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
【００８３】
６−ベンジルオキシ−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−クロロ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−６−シアノ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−ベンジルオキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−６−ベンジルオキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−[２−(３−アセチル−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−３−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；
３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル；
３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２−ヒドロキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
【００８４】
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸メチルエステル；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；
(３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸メチルエステル；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２−ヒドロキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−エチル]−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−１−{２−[３−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−(２−ヒドロキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド；
【００８５】
(Ｓ)−１−[２−(３−ホルミル−インドール−１−イル)−アセチル]−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−[２−(３−ホルミル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２−ヒドロキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２−ヒドロキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−１−{２−[３−(２−メトキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−アセチル}−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−チアゾリジン−３−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−エトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(３−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(４−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド；
【００８６】
１−{２−[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−アミノ−３−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−６−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[３−アセチル−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−インドール−１−イル]−アセチル}−４−フルオロ−ピロリジン(yrrolidine)−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[３−アセチル−５−(ピリジン−２−イルメトキシ)−インドール−１−イル]−アセチル}−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
【００８７】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[３−アセチル−５−(ピリミジン−２−イルメトキシ)−インドール−１−イル]−アセチル}−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(３−カルバモイル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸メチルエステル；
(３−カルバモイル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸；
１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−６−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
(３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸；
(３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸；
３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−[(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アミド]２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド)；
【００８８】
３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸；
４−(３−アセチル−１−{２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−６−イルオキシメチル)−安息香酸；
３−アセチル−１−{２−[(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−２−イル]−２−オキソ−エチル}−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−６−ヒドロキシメチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
３−[({(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル}−アミノ)−メチル]−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸；
３−[({(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル}−アミノ)−メチル]−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸；
(２Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−メチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−(２−メトキシ−エチルアミノ)−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２ヒドロキシ−エチル]−アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−[２−(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]−アミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−アセチル−５−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバムイミドイル)−インドール−１−イル]−アセチル}−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−アセチル−６−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルバムイミドイル)−インドール−１−イル]−アセチル}−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[３−アセチル−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−インドール−１−イル]−アセチル}−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−{２−[３−アセチル−６−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−インドール−１−イル]−アセチル}−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−ｄ３−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−１−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ｄ３−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド；
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(１−アセチル−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドおよび；
{(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−インドール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イルメチル}−カルバミン酸３−クロロ−２−フルオロ−フェニルエステル。
【００８９】
他の態様において、１種以上の薬学的に許容される担体および治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９０】
他の態様において、治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物を含む組み合わせ剤、特に医薬組み合わせ剤が提供される。
【００９１】
他の態様において、対象における補体代替経路活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９２】
さらに別の態様において、対象における補体活性化が介在する、特に補体代替経路の活性化が介在する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９３】
他の態様において、対象における加齢性黄斑変性症の処置方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００９４】
他の面において、本発明は、医薬の製造のための、より具体的には対象における補体活性化または補体代替経路活性化が介在する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物の使用を提供する。ある種の他の面において、本発明は加齢黄斑変性の処置における式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物の使用を提供する。
【００９５】
他の態様において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)またはその下位式のいずれか一つの化合物の製造における合成中間体である化合物が提供される。特に、合成中間体としてここに提供される化合物は次の式の化合物を含む。
【表１】
0005921572.tif 000029
【００９６】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(VII)またはその下位式で定義される化合物または具体的に開示された本発明の化合物のいずれか一つおよび１種以上の治療活性剤(好ましくは下に挙げたものから選択される)を含む組み合わせ剤、特に医薬組み合わせ剤を提供する。
【００９７】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適当であるとき、単数表現で使用する用語はまた複数も包含し、その逆も包含する。
【００９８】
ここで使用する用語“アルキル”は、２０個までの炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特に断らない限り、アルキルは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する上に定義した二価アルキル基を意味する。それは１〜２０個の炭素原子を含む。特に断らない限り、アルキレンは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的に、ポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【０１０１】
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。
【０１０２】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環または互いに縮合した複数芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。
【０１０３】
非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は場合によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルのような１〜４個の置換基で置換されていてよい。
【０１０４】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【０１０５】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳは場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合環または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロ環の例はテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【０１０６】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているここで定義するヘテロ環式基を意味する。
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【０１０７】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特に断らない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【０１０８】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義する)のいずれも意味する。
【０１０９】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【０１１０】
用語“ヘテロアリール”はまたヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル(quinoliyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル(quinoliyl)、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオ���サジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
ヘテロアリール基は、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい。
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【０１１２】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１１３】
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り、非置換であるかまたは次のものから成る群から各々独立して選択される、１個以上、典型的に１個、２個、３個または４個の適当な非水素置換基で置換されている。
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【０１１４】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置の全てを意味する。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ると理解される。それ故に、特記しない限り、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指称する。化合物名中に示すアスタリスク(＊)はラセミ混合物を意味する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ則に従って特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学をＲまたはＳで特定し得る。絶対配置が未知である光学分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と指定できる。ここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を含み得て、故にエナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対配置に関して(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態または中間の混合物を含む全てのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよくまたは慣用法を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル上の置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変形態も包含することを意図する。
【０１１５】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものを除く、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸塩類および／または塩基塩類を形成できる。
【０１１６】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチック酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０１１７】
薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。塩類が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する。特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１１８】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学方法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることによりまたは適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実用的であれば好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１１９】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に包含できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質の組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【０１２０】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。こうした背景から、重水素が式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【０１２１】
ある態様において、式(Ｉ)の化合物の選択的重水素化は、Ｒ３の重水素化、Ｒ３がアルカノイルであるとき、例えば、Ｃ(Ｏ)ＣＤ３を含む。他の態様において、ピロール環上のある種の置換基を選択的に重水素化する。例えば、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０のいずれかがメトキシまたはエトキシであるとき、アルキル基は好ましくは重水素化されており、例えば、ＯＣＤ３またはＯＣ２Ｄ５である。ある種の他の化合物において、ピロール環上の２個の置換基が一体となってシクロプロピル環を形成するとき、非置換メチレン炭素が選択的に重水素化されている。ある種の好ましい重水素化化合物を、下の実施例６１９および６２０に示す。
【０１２２】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【０１２３】
本発明の化合物は本質的にまたは設計により溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する。それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両形態を包含することを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その塩類を含む)と、１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は医薬分野で一般的に使用されるものであり、それは、受容者に無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノール、ジメチルスルフオキシド、アセトンおよび他の一般的有機溶媒である。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの該複合体を意味する。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０１２４】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、溶液中で、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下に粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１２５】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られているとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。このような慣用の担体は、有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物における使用が意図される。
【０１２６】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下もしくは阻害または症状の軽減、状態の改善、疾患進行の減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)Ｄ因子が介在するまたは(ii)Ｄ因子活性と関連するまたは(iii)補体代替経路の活性(正常または異常)により特徴づけられる状態または障害または疾患または生物学的過程(例えば組織再生および複製)を少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび／または改善する；または(２)Ｄ因子の活性を減少または阻止する；または(３)Ｄ因子の発現を減少または阻止する；または(４)補体系の活性化を減少または阻止するおよび特に補体代替経路活性化により産生されるＣ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａまたは細胞膜傷害複合体の産生を減少または阻止する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または培地に添加したとき、Ｄ因子および／または補体代替経路の活性を少なくとも一部減少または阻止する；またはＤ因子および／または補体代替経路の発現を少なくとも一部減少または阻止するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。用語“治療有効量”は、上の態様でＤ因子および／または補体代替経路について定義したとおりである。
【０１２７】
ここで使用する用語“対象“は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【０１２８】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な減少を意味する。
【０１２９】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１３０】
対象が、処置により生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフに関して利益を得る場合、該対象は、ここでいう“処置を必要とする”に該当する。
【０１３１】
ここで使用する単数表現の用語は、本発明の情況で(特に特許請求の範囲の情況で)、特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【０１３２】
ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する何れかのおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、本発明をよりよく説明することのみを意図し、他の意味では限定していない本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【０１３３】
ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【０１３４】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【０１３５】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【０１３６】
最終産物または中間体について得られるすべてのラセミ体は、知られている方法により、例えば、光学活性酸または塩基と形成させたそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【０１３７】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１３８】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
【０１３９】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物へ化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関する方法は当業者に知られている。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な程度に低毒性でなければならない。
【０１４０】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能な程度に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、親油性増大、薬理学的作用時間延長、部位特異性増大、毒性および有害応答低減および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制)の１つ以上を実現するために使用できる。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【０１４１】
例示的プロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier(1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができ、またそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１４３】
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成部分ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(即ち、望まない二次反応なしに)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)に除去できることである。
【０１４４】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は当業者に周知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は、慣用法で、例えば、化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理して得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１４５】
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
【０１４６】
本発明で得られる異性体混合物を、当業者に知られた方法で個々の異性体に分割できる。ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーの手段により分離することにより分離できる。
【０１４７】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製できる。
【０１４８】
以下の記載は一般に本明細書に記載する全ての工程に当てはまる。
【０１４９】
全ての上記方法工程は、具体的に記載のものを含む当業者に知られている反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の存在下または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
【０１５０】
反応の全工程で、形成した異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的反応工程”の下に記載の方法に準じて分割できる。
【０１５１】
何らかの特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のものまたは方法の記載において特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、線状または分枝状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用できる。
【０１５２】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態でも得ることができ、またそれらの結晶は、、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。多様な結晶形態が存在し得る。
【０１５３】
本発明はまた中間体として任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するかまたは本発明の方法で得られる化合物を反応条件下に製造して、さらにインサイチュで加工する方法の形態にも関する。
【０１５４】
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成部分、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１５５】
典型的に、式(Ｉ)の化合物は下に提供するスキームに従い製造できる。
【０１５６】
式IVまたはＶの化合物は、例えば、対応するＮ−保護アミノ酸から下に記載するとおりに製造できる。
【化２７】
0005921572.tif 000030
【０１５７】
Ｎ−保護アミノ酸Ｉ(式中、ＰＧは保護基またはその反応性誘導体である)とアミノ化合物を、縮合条件下に反応させて、式IIの化合物を得る。保護基を除去し、式IIIの化合物とイソシアネートを反応させて、式IVの化合物を得るかまたは酸またはその反応性誘導体と縮合条件下に反応させて、式Ｖの化合物を得る。
【０１５８】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは反応材をその塩または光学的に純粋な物質の形態で使用する製造法の形態にも関する。
【０１５９】
本発明の化合物および中間体はまた当業者に一般的に知られた方法に従い互いに変換することもできる。
【０１６０】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１６１】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１６２】
錠剤は当分野で知られている方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【０１６３】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られている任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の添加物を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための知られている方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１６４】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１６５】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１６６】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、このような局所送達系は眼適用に、例えば、眼疾患の処置のために、例えば、加齢性黄斑変性症および他の補体介在眼障害の処置における治療的または予防的使用のために特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１６７】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
【０１６８】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物を滅菌条件下に薬学的に許容される担体および望ましいものであり得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０１６９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性成分に加えて、動物性または植物性脂肪類、油類、蝋類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび二酸化亜鉛またはそれらの混合物のような賦形剤を含み得る。
【０１７０】
散剤およびスプレー剤は、本発明の活性成分に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含み得る。スプレーはさらに慣用の推進剤、例えば、クロロフルオロハイドロカーボン類および揮発性非置換ハイドロカーボン類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１７１】
経皮パッチは本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する付加的利点を有する。このような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤も皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために使用できる。このような流動の割合を、速度制御膜の提供によりまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
【０１７２】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内であることを意図する。
【０１７３】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促し得るために、有効成分として本発明の化合物を含む無水化された医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１７４】
本発明の無水化医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水化医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水化組成物は、好ましくは適当な製剤キットに含め得るように、水への暴露を防止することで知られている物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる添加物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
予防的および治療的使用
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば次章に提供するインビトロおよびインビボ試験で示されるような、例えばＤ因子調節特性、補体経路調節特性および補体代替経路特性の調節を示し、それ故に治療に適応される。
【０１７７】
本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を投与することによる、補体活性上昇と関連する疾患または障害の処置方法を提供する。ある面において、本方補得は補体経路のＣ３増幅ループの活性上昇と関連する疾患の処置に提供される。ある態様において、補体活性化が抗体−抗原相互作用により、自己免疫性疾患の要素によりまたは虚血性損傷により誘発される補体仲介疾患の処置または予防方法が提供される。
【０１７８】
特定の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を投与することによる、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)の処置または予防方法を提供する。ある態様において、現在無症候性であるが、症候性の黄斑変性症関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物の投与に適当である。ＡＭＤの予防または処置方法は、眼ドルーゼの形成、眼または眼組織の炎症、視細胞喪失、視覚喪失(視力または視野喪失を含む)、血管新生(ＣＮＶを含む)、網膜剥離、視細胞変性、ＲＰＥ変性、網膜変性症、脈絡網膜変性症、錐状体変性、網膜機能不全、光への暴露に応答した網膜損傷、ブルッフ膜の損傷および／またはＲＰＥ機能喪失から選択されるＡＭＤの１種以上の症状または状況の処置または予防方法を含むが、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明の式(Ｉ)の化合物を、とりわけ、ＡＭＤ発症の予防に、初期ＡＭＤの新生血管ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む進行型ＡＭＤへの進行の予防に、地図状萎縮の進行遅延および／または阻止に、ＡＭＤまたは他の状態(例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎または術後または非外科的外傷)由来の網膜黄斑浮腫の処置または予防に、ＡＭＤによる視力喪失の阻止または減少におよび既存の初期または進行型ＡＭＤによる視力喪失の改善に使用できる。新生血管ＡＭＤ患者の処置または新生血管ＡＭＤの予防に、抗ＶＥＧＦ治療剤と組み合わせても使用できる。本発明は、さらに、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害はブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症および網膜静脈閉塞から選択される。
【０１８０】
ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供する。既知補体関連疾患または障害の例は、神経学障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望まない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、インターロイキン−２(ＩＬ−２)治療中のＩＬ−２誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、熱傷または凍傷を含む熱傷害、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再構築後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生および神経再生を含む。さらに、他の知られた補体関連疾患は、肺疾患および障害、例えば呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵および鉱物(例えば、シリコン、炭塵、ベリリウムおよびアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニアおよび塩酸のような刺激性ガスまたは化学物質による)、煙傷害、熱的傷害(例えば、熱傷、凍傷)、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫疾患、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病およびブドウ膜炎の他のサブタイプを含む)、抗リン脂質抗体症候群である。
【０１８１】
特定の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害は喘息、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、自己免疫性心臓疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、再灌流傷害症候群、血液透析、全身性狼瘡、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性状態、非定型溶血性尿毒症症候群(ａＨＵＳ)、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱性皮膚疾患(類天疱瘡、天疱瘡および表皮水疱症を含む)、瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  IIである。
【０１８２】
特定の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、糸球体腎炎の処置方法を提供する。糸球体腎炎の症状は、タンパク尿；糸球体濾過速度(ＧＦＲ)低下；高窒素血症(尿毒症、過剰の血中尿素窒素−−ＢＵＮ)を含む血清電解質変化および高血圧および浮腫をもたらす水保持に至る塩保持；血尿および赤血球円柱を含む異常尿沈渣；低アルブミン血症；高脂血症；および脂肪尿を含むが、これらに限定されない。特定の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物を含む組成物を補体Ｃ５阻害剤またはＣ５コンバターゼ阻害剤、例えばソリリスと併用してまたは併用せずに投与することによる、発作性夜間ヘモグロビン尿(ＰＮＨ)の処置方法を提供する。
【０１８３】
特定の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与することによる、体外循環と関連する免疫系および／または止血系の機能不全を軽減する方法を提供する。本発明の化合物は、患者の血液を、患者の血管から導管を経て再び患者の血管に戻す循環が関与するあらゆる方法に使用でき、該導管は補体活性化、血小板活性化、白血球活性化または血小板−白血球付着の少なくとも一つを誘導できる物質を含む管腔表面を有する。このような方法は、ＥＣＣの全ての形態、ならびに患者の血液循環系に人工もしくは外来の臓器、組織または血管を挿入することを含む方法を包含するが、これらに限定されない。より具体的には、これらの方法は、腎、肝、肺または心の臓器移植方法および島細胞移植方法を含む移植方法を包含するが、これらに限定されない。
【０１８４】
他の態様において、本発明の化合物は、肥満および他の代謝障害を含む脂肪酸代謝と関係する疾患および障害の処置への使用に適している。
【０１８５】
他の態様において、本発明の化合物を、血液アンプル、診断キットおよび血液の採取およびサンプリングに使用する他の装置に使用し得る。このような診断キットにおける本発明の化合物の使用は、採血に関係する補体経路のエクスビボ活性化を阻害し得る。
【０１８６】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１８７】
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１８８】
本発明の化合物の活性は次のインビトロおよびインビボ試験により評価できる。
【０１８９】
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に同一または異なる投与経路でまたは他剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与してよい。
【０１９０】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を組み合わせ製剤として含む、治療において同時に、連続的にまたは逐次的に使用するための製品を提供する。一つの態様において、治療は代替補体経路が介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される組成物は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物中に共に含むか、または式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を別々の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
【０１９１】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載する薬学的に許容される添加物を含み得る。
【０１９２】
一つの態様において、本発明は、２個以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個が、式(Ｉ)の化合物を含むキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に使用されている、ブリスターパックである。
【０１９３】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは個々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１９４】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に配送される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身によって、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の際に、組合せ治療に使用されてもよい。
【０１９５】
従って、本発明は、補体代替経路が介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬を他の治療剤との併用のために製造する。本発明はまた補体代替経路が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬は式(Ｉ)の化合物と併用する。
【０１９６】
本発明はまた補体代替経路が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を、他の治療剤との併用のために製造する。本発明はまた補体代替経路および／またはＤ因子が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物との併用のために製造する。本発明はまた補体代替経路および／またはＤ因子が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と併用する。本発明はまた補体代替経路および／またはＤ因子が介在する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と併用する。
【０１９７】
本発明はまた補体代替経路および／またはＤ因子が介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた補体代替経路および／またはＤ因子が介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
【０１９８】
医薬組成物は単独でまたは組織修復および再生が可能な分子および／または炎症を阻止する分子を含む、網膜接着または網膜組織損傷に有益な効果を有することが知られた他の分子と組み合わせて投与してよい。有用な共因子は、抗ＶＥＧＦ剤(例えばＶＥＧＦに対する抗体またはＦＡＢ、例えば、ルセンティスまたはアバスチン)、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)、毛様体神経栄養因子(ＣＮＴＦ)、axokine(ＣＮＴＦのムテイン)、白血病阻害因子(ＬＩＦ)、ニューロトロフィン３(ＮＴ−３)、ニューロトロフィン−４(ＮＴ−４)、神経増殖因子(ＮＧＦ)、インシュリン様増殖因子II、プロスタグランジン２、３０kD生存因子、タウリンおよびビタミンＡを含む。他の有用な共因子は、抗敗血症剤、抗生物質、抗ウイルスおよび抗真菌剤および鎮痛剤および麻酔剤を含む症状緩解共因子を含む。本発明の化合物との組み合わせ治療に適当な薬剤は、補体成分の活性を調節できることが知られている薬剤を含む。
【０１９９】
組み合わせ治療レジメンは相加的であってよくまたは相乗結果を生じ得る(例えば、２剤の併用による、予期される以上の補体経路活性の低下)。ある態様において、本発明は、本発明の化合物および抗血管形成、例えば抗ＶＥＧＦ剤(ルセンティスおよびアバスチンを含む)または光線力学的治療(例えばベルテポルフィン)による、ＡＭＤまたは上記の他の補体関連眼疾患の予防および／または処置のための組み合わせ治療を提供する。
【０２００】
ある態様において、本発明は、本発明の化合物およびＢ細胞またはＴ細胞調節剤(例えばシクロスポリンまたはそれらのアナログ、ラパマイシン、ＲＡＤ００１またはそれらのアナログなど)による、上記の自己免疫性疾患の予防および／または処置のための組み合わせ治療を提供する。特に、多発性硬化症のために、治療は本発明の化合物およびフィンゴリモド、クラドリビン、タイサブリ、ラキニモド、レビフ、アボネックスなどから選択される第二ＭＳ剤を含み得る。
【０２０１】
一つの態様において、本発明は、対象における補体代替経路の活性調節方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)で定義される化合物を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、さらに、Ｄ因子の活性調節により対象における補体代替経路活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)で定義される化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０２】
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)、(Ｉａ)、(VII)またはそのいずれかの下位式で定義される化合物を提供する。
【０２０３】
一つの態様において、本発明は、対象における補体活性化が介在する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(VII)またはそのいずれかの下位式で定義される化合物の使用を提供する。特に、本発明は、補体代替経路活性化が介在する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(VII)またはそのいずれかの下位式で定義される化合物の使用を提供する。
【０２０４】
一つの態様において、本発明は、対象における補体系の活性化により特徴づけられる障害または疾患の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉａ)で定義される化合物の使用を提供する。より具体的に対象における補体代替経路の過活性化により特徴づけＦられる疾患または障害の処置用医薬の製造における使用を提供する。
【０２０５】
一つの態様において、本発明は、対象における補体系の活性化により特徴づけられる障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)またはそれらの下位式で定義される化合物の使用を提供する。より具体的に、本発明は、補体代替経路または代替経路のＣ３増幅ループの過活性化により特徴づけられる疾患または障害の処置におけるここに提供される化合物の使用を提供する。ある態様において、使用は、網膜疾患(例えば加齢黄斑変性症)から選択される疾患または障害の処置における使用である。
【０２０６】
本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の式(Ｉ)の化合物を投与することによる、補体活性上昇と関連する疾患または障害を処置するための本発明の化合物の使用を提供する。ある面において、使用は補体経路のＣ３増幅ループの活性上昇と関連する疾患の処置のために提供される。ある態様において、補体仲介疾患の処置または予防の使用が提供され、ここで、補体活性化は抗体−抗原相互作用、自己免疫性疾患の要素または虚血性損傷により誘発される。
【０２０７】
特定の態様において、本発明は、加齢黄斑変性症(ＡＭＤ)の処置または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。ある態様において、現在無症候性であるが、症候性の黄斑変性症関連障害を発症するリスクのある患者が、本発明の化合物の投与に適当である。ＡＭＤの処置または予防における使用は眼ドルーゼの形成、眼または眼組織の炎症、視細胞喪失、視覚喪失(視力または視野喪失を含む)、血管新生(ＣＮＶを含む)、網膜剥離、視細胞変性、ＲＰＥ変性、網膜変性症、脈絡網膜変性症、錐状体変性、網膜機能不全、光への暴露に応答した網膜損傷、ブルッフ膜の損傷および／またはＲＰＥ機能喪失から選択されるＡＭＤの１種以上の症状または状況の処置または予防における使用を含むが、これらに限定されない。
【０２０８】
本発明の式(Ｉ)の化合物を、特に、ＡＭＤ発症の予防、初期ＡＭＤの新生血管ＡＭＤまたは地図状萎縮を含む進行型ＡＭＤへの進行の予防、地図状萎縮の進行遅延および／または阻止、ＡＭＤまたは他の状態(例えば糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎または術後または非外科的外傷)由来の網膜黄斑浮腫の処置または予防、ＡＭＤによる視力喪失の阻止または遅延に、さらにまた既存の初期または進行型ＡＭＤによる視力喪失の改善に使用できる。新生血管ＡＭＤ患者の処置または新生血管ＡＭＤの予防のために、抗ＶＥＧＦ治療と組み合わせても使用できる。本発明は、さらに、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することによる、補体関連疾患または障害の処置方法を提供し、ここで、該疾患または障害はブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症および網膜静脈閉塞から選択される。
【０２０９】
ある態様において、本発明は補体関連疾患または障害のための使用を提供する。知られた補体関連疾患または障害の例は神経障害、多発性硬化症、卒中、ギラン・バレー症候群、外傷性脳傷害、パーキンソン病、不適切なまたは望まない補体活性化の障害、血液透析合併症、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、インターロイキン−２(ＩＬ−２)治療中のＩＬ−２誘発毒性、炎症性障害、自己免疫性疾患の炎症、クローン病、成人呼吸窮迫症候群、熱傷または凍傷を含む熱傷害、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパスまたは腎バイパスにおけるポストポンプ症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再構築後の腸間膜動脈再灌流、感染性疾患または敗血症、免疫複合体障害および自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生および神経再生を含む。さらに、他の知られた補体関連疾患は肺疾患および障害、例えば呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気腫、肺塞栓症および梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、不活性粉塵および鉱物(例えば、シリコン、炭塵、ベリリウムおよびアスベスト)、肺線維症、有機粉塵疾患、化学傷害(塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニアおよび塩酸のような刺激性ガスまたは化学物質による)、煙傷害、熱的傷害(例えば、熱傷、凍傷)、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺炎、寄生虫疾患、グッドパスチャー症候群、肺脈管炎、微量免疫型脈管炎、免疫複合体関連炎症、ブドウ膜炎(ベーチェット病およびブドウ膜炎の他のサブタイプを含む)、抗リン脂質抗体症候群である。
【０２１０】
特定の態様において、本発明は補体関連疾患または障害の処置のための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、該疾患または障害は喘息、関節炎(例えば、リウマチ性関節炎)、自己免疫性心臓疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、バラクワ・サイモン症候群、血液透析、全身性狼瘡、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および他の神経変性状態、非定型溶血性尿毒症症候群(ａＨＵＳ)、糸球体腎炎(膜増殖性糸球体腎炎を含む)、水疱性皮膚疾患(類天疱瘡、天疱瘡および表皮水疱症を含む)、瘢痕性類天疱瘡またはＭＰＧＮ  IIである。
【０２１１】
特定の態様において、本発明は糸球体腎炎の処置のための本発明の化合物を提供する。糸球体腎炎の症状はタンパク尿；糸球体濾過速度(ＧＦＲ)低下；高窒素血症(尿毒症、過剰の血中尿素窒素−−ＢＵＮ)を含む血清電解質変化および高血圧および浮腫をもたらす水保持に至る塩保持；血尿および赤血球円柱を含む異常尿沈渣；低アルブミン血症；高脂血症；および脂肪尿を含むが、これらに限定されない。特定の態様において、本発明は、処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を含む組成物を、補体Ｃ５阻害剤またはＣ５コンバターゼ阻害剤、例えばソリリスと同時に併用してまたは併用せずに投与することによる、発作性夜間ヘモグロビン尿(ＰＮＨ)の処置方法を提供する。
【０２１２】
特定の態様において、本発明は、体外循環と関連する免疫系および／または止血系の機能不全を軽減するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の化合物を患者の血液を患者の血管から導管を介して患者の血管に戻す循環が関与するあらゆる方法に使用でき、該導管は補体活性化、血小板活性化、白血球活性化または血小板−白血球付着の少なくとも一つを誘導できる物質を含む管腔表面を有する。このような方法はＥＣＣの全ての形態、ならびに患者の血液循環に人工または外来臓器、組織または血管を導入することが関与する方法を含むが、これらに限定されない。より具体的に、これらの方法は、腎、肝、肺または心移植方法および島細胞移植方法を含む移植方法を含むが、これらに限定されない。
【０２１３】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度(℃)で記載する。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０２１４】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。ここに記載する全ての方法は、ここで特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。
【０２１５】
特に次のインビトロ試験を使用できる。
ヒト補体Ｄ因子アッセイ：方法１
組み換えヒトＤ因子(標準法を使用して大腸菌で発現させ、精製した)を、１０nM濃度で種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、１mM  ＭｇＣｌ２、１Ｍ  ＮａＣｌおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７.５中でインキュベートする。合成基質Ｚ−Ｌｙｓ−チオベンジルおよび２,４−ジニトロベンゼンスルホニル−フルオレセインをそれぞれ２００μMおよび２５μMの最終濃度で添加する。蛍光の増強を４８５nmの励起および５３５nmの発光で、マイクロプレート蛍光分光計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としての補体Ｄ因子活性阻害パーセントから計算する。
【０２１６】
ヒト補体Ｄ因子アッセイ：方法２
組み換えヒトＤ因子(標準法を使用して大腸菌で発現させ、精製した)を、１０nM濃度で種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、７.５mM  ＭｇＣｌ２および０.０７５％(ｗ／ｖ)  ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  ＰＢＳ  ｐＨ７.４中でインキュベートする。コブラ毒因子およびヒト補体因子Ｂ基質複合体を２００nMの最終濃度で添加する。１時間、室温でインキュベート後、酵素反応を０.１５Ｍ  ＮａＣｌおよび４０mM  ＥＤＴＡ含有０.１Ｍ  炭酸ナトリウム緩衝液ｐＨ９.０の添加により停止させた。反応生成物であるＢａを酵素結合免疫吸着検定法の手段により定量した。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてのＤ因子活性阻害パーセントから計算する。
【０２１７】
次の実施例は、本発明の好ましい態様を代表するが、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
【０２１８】
略語：
【表２】
0005921572.tif 000031
【表３】
0005921572.tif 000032
【表４】
0005921572.tif 000033
【０２１９】
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応はＲＴで行う。
【０２２０】
相分離器：Biotage  −  Isolute相分離器(７０mLにはPart Nr:120-1908-Fおよび１５０mLにはPart Nr:120-1909-J)
【０２２１】
ＴＬＣ条件：ＴＬＣのＲｆ値は５×１０cm  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４、Merck, Darmstadt, Germanyで測定する。
【０２２２】
ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣをAgilent 1100または1200シリーズ装置を使用して測定した。マススペクトルおよびＬＣ／ＭＳをAgilent 1100シリーズ装置を使用して測定した。
【０２２３】
ａ：Waters Symmetry C18、３.５μm、２.１×５０mm、２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.６mL／分
【０２２４】
ｂ：Agilent Eclipse XDB-C18；１,８μm；４.６×５０mm  ２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１mL／分
【０２２５】
ｃ：Agilent Eclipse XDB-C18、１.８μm、４.６×５０mm、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１mL／分
【０２２６】
ｄ：Waters XBridge C18、２.５μm、３×３０mm、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１.７分／流速：１.４mL／分、９５％ＣＨ３ＣＮ／流速：０.７分／１.６mL／分、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ、０.０５％ＴＦＡおよび５％ＣＨ３ＣＮ含有Ｈ２Ｏ
【０２２７】
ｅ：Waters XBridge C18、２.５μm、３×３０mm、１％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分／流速：１.４mL／分、１〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１.７分／流速：１.４mL／分、９５％ＣＨ３ＣＮ／流速：０.７分／１.６mL／分、０.０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ、０.０５％ＴＦＡおよび５％ＣＨ３ＣＮ含有Ｈ２Ｏ
【０２２８】
ｆ：Waters Sunfire C18、２.５μm、３×３０mm、１０〜９８％を２.５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.４mL／分
【０２２９】
ｇ：Waters Sunfire C18、２.５μm、３×３０mm、０〜１０％を０.５分、１０〜９８％を２.５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.４mL／分
【０２３０】
ｈ：Waters Sunfire C18、２.５μm、３×３０mm、１０〜９８％を４.５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：１.４mL／分
【０２３１】
ｉ：Waters Sunfire C18、５μm、２１×５０mm、２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／２分、０.１％ＨＣＯＯＨ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.６mL／分
【０２３２】
ｊ：Waters Atlantis；２.１×３０mm、２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２.５分、９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.０５分、２０〜９５〜２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.４５分、０.１％ＨＣＯＯＨ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.６mL／分
【０２３３】
ｋ：Agilent Eclipse XDB-C18；１,８μm；２.１×３０mm  ５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／０.７５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.６mL／分
【０２３４】
ｌ：Agilent Eclipse XDB-C18；１,８μm；２.１×３０mm  ２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３分、１００％ＣＨ３ＣＮ／０.７５分、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：０.６mL／分
【０２３５】
ＵＰＬＣ条件：
ｍ：ＵＰＬＣ／ＭＳ：Waters Acquity；ＵＰＬＣカラムWaters Acquility HSS T3；１,８μm；２.１×５０mm  １０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１.５分、０.０５％ＨＣＯＯＨ含有Ｈ２Ｏおよび０.０４％ＨＣＯＯＨ含有ＣＨ３ＣＮ＋３.７５mM  ＮＨ４ＯＡｃ、流速：１.２mL／分
【０２３６】
化合物名に付したアスタリスク(＊)はラセミ混合物を意味する。
【０２３７】
パートＡ：置換芳香族性またはヘテロ芳香族性構成部分の合成：
スキームＡ１：種々のイソシアネート構成部分製造のための一般的プロトコル
【化２８】
0005921572.tif 000034
３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化２９】
0005921572.tif 000035
Ａ. １Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(５ｇ、３１mmol)のＤＭＦ(７０mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃で炭酸セシウム(１１ｇ、３１mmol)および臭化ベンジル(４.０５mL、３４.１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し、水に注加した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに取り込み、得られた沈殿を濾別して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.55; MS (LC-MS): 252.1 [M+H]+, 274.0 [M+Na]+, 525.1 [2M+Na]+, 250.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a) 3.77分
【０２３８】
Ｂ. １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル(３.５ｇ、１３.９mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、５℃で、ＮａＨ(鉱油中６０％、５５７mg、１３.９mmol)を添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、クロロスルホニルイソシアネート(２.４２mL、２７.９mmol)を温度を５〜１０℃に維持しながらゆっくり滴下した。淡黄色溶液をさらにＲＴで３.５時間撹拌した。酢酸(２２.５mL)を添加し(発熱)、得られた溶液をＲＴで１.５時間撹拌し、角氷および水(１００mL)を添加した。白色濃懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、沈殿を濾別し、ＭｅＯＨに取り込み、再び濾別して、所望の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 5.38 (s, 2H)
【０２３９】
Ｃ. １−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル(１.３３ｇ、４.５２mmol)をＤＭＦ／ＴＨＦ  １：１の混合物(２８mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１０％、２５０mg)を添加し、溶液を空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下で一夜撹拌し、触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を高真空下に濃縮して、帯黄色固体を得て、それをＥｔ２Ｏに取り込み、濾別して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 12.6 (m, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H)
【０２４０】
Ｄ. ３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１.３１ｇ、６.４２mmol)のトルエン(３０mL、トルエンの代わりにＣＨ２Ｃｌ２も使用可能)懸濁液に、窒素下、Ｅｔ３Ｎ(８９３μl、６.４２mmol)を添加した。１５分間後ＤＰＰＡ(１.５４mL、６.４２mmol)を添加し、反応混合物をさらにＲＴで一夜撹拌した。トルエンを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、沈殿を濾別して、アシルアジド中間体を得た(５６５mg)を得た。トルエン(２０mL)を添加し、懸濁液を、窒素雰囲気下に１.５時間、ＴＬＣでアシルアジドがもはや検出できなくなるまで還流した。トルエンを真空下に濃縮し、所望のイソシアネートをさらに精製することなく次工程で直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.39 (bs, 2H)
【０２４１】
３−イソシアナート−６−メトキシ−インドール−１−カルボン酸アミド
【化３０】
0005921572.tif 000036
を、６−メトキシ−インドール−３−カルボン酸からスキームＡ１の３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造について記載されたプロトコルを使用して製造した。
【０２４２】
１−(３−イソシアナート−インドール−１−イル)−エタノン
【化３１】
0005921572.tif 000037
Ａ. １−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル(６００mg、２.３９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で窒素下、ＮａＨ(鉱油中６０％、１９１mg、４.７８mmol)を添加した。混合物を２０分間、０℃で撹拌し、塩化アセチル(３３９μl、４.７８mmol)を添加し、得られた懸濁液をＲＴで４８時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 3: 1) = 0.38; MS (LC-MS): 294.1 [M+H]+, 316.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件a): 4.69分
【０２４３】
Ｂ. １−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル(３００mg、１.０２mmol)をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ(６０mg)を添加し、溶液を空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下に２時間撹拌し、触媒をセライトパットで除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で濃縮して、１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル混合物をＮＭＲで測定して〜７：３比で得た。所望の化合物をこの段階では精製せずに、次工程で直接使用した。１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸：TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.31; MS (LC-MS): 204.1 [M+H]+, 202.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.14分。１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル：MS (LC-MS): 206.1 [M+H]+, 228.1 [M+Na]+, 433.0 [2M+Na]+, 204.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 1.93分
【０２４４】
Ｃ. １−(３−イソシアナート−インドール−１−イル)−エタノン
１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(約３０％の１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル含有、１９４mg)のトルエン(５mL)懸濁液にＥｔ３Ｎ(１３０μl、０.９３５mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に１５分間撹拌した。ＤＤＰＡ(２２５μl、０.９３５mmol)を添加し、反応混合物をさらにＲＴで一夜撹拌した。トルエンを真空下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望のアシルアジド中間体を白色粉末として得た(９６mg; tR HPLC条件a: 3.86分)。トルエン(３mL)を添加し、混合物を反応が完了するまで１.５時間還流した。トルエンを真空下で濃縮して、所望のイソシアネートを得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 2) = 0.58; tR (HPLC条件a): 3.92分間. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.44 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.60 (s, 3H)
【０２４５】
スキームＡ２：３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸メチルアミドの製造
【化３２】
0005921572.tif 000038
Ａ. インドール−１,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−(４−ニトロ−フェニル)エステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル(１００mg、０.３９８mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液に、０℃で窒素下、ＮａＨ(鉱油中６０％、３２mg、０.７９６mmol)を添加し、得られた溶液を０℃１０分間撹拌し、０℃に冷却した撹拌中の４−ニトロフェニルクロロホルメート(１６０mg、０.７９６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液に滴下した。得られた溶液をＲＴで窒素下に４８時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を連続的にフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)および分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire C18-ODB、５μm、１９×５０mm、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ２.５分、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを１０分、０.１％ＨＣＯＯＨ含有ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ流速：２０mL／分)で精製して、純粋フラクションの抽出後、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.8; MS (LC/MS): 439.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件a): 4.58分
【０２４６】
Ｂ. １−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル
インドール−１,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−(４−ニトロ−フェニル)エステル(４５mg、０.１０８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１mL)溶液にメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、２７０μl、０.５４mmol)を添加し、反応物をＲＴで１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏに取り込み、濾過して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.52; MS (LC/MS): 309.1 [M+H]+, 331.1 [M+Na]+, 639.2 [2M+Na]+, 353.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.86分
【０２４７】
Ｃ. １−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１混合物(４mL)に溶解した１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジルエステル(１１５mg、０.３７３mmol)に、１０％  Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を添加し、溶液を、空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を窒素雰囲気下に置き、触媒をセライトパットで除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下に濃縮して、所望の化合物を得た。MS (LC/MS): 219.1 [M+H]+; tR (HPLC条件a): 2.54分
【０２４８】
Ｄ. ３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸メチルアミド
１−メチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(８０mg、０.３６７mmol)およびＥｔ３Ｎ(５１μl、０.３６７mmol)のトルエン／ＴＨＦ  １／１混合物(４mL)をＲＴで、窒素下３０分間撹拌した。ＤＰＰＡ(９０％、８８μl、０.３６７mmol)を添加し、反応混合物をさらにＲＴで、窒素下一夜撹拌した。溶媒を真空下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １−１)で精製して、アシルアジド中間体を白色結晶として得た(８３mg、tR (HPLC条件a): 3.40分)。アシルアジド中間体を、トルエン(２mL)中で１時間還流して、溶媒濃縮後、所望のイソシアネートを得た。化合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０２４９】
スキームＡ３：６−エチル−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造
【化３３】
0005921572.tif 000039
Ａ. ６−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
６−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒド(５ｇ、２２.３mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(４.４８ｇ、３３.５mmol)、ＰｄＣｌ２(３９６mg、２.２３mmol)、ＰＰｈ３(１.７５mg、６.７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.１８mg、６６.９mmol)を、窒素雰囲気下に置いた５００mLフラスコ中で合わせた。ＴＨＦ(１３５mL)およびＨ２Ｏ(１５mL)を添加し、黄色溶液を８５℃で２日間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.4; MS (LC/MS) : 172.0 [M+H]+ 170.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 2.95分
【０２５０】
Ｂ. ６−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
６−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(１.５ｇ、８.７６mmol)をＴＨＦ(４５mL)に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ(３００mg)を添加し、溶液を、空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下に４時間撹拌し、触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.40; MS (LC/MS): 174.1 [M+H]+, 196.1 [M+Na]+, 172.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.05分
【０２５１】
Ｃ. ６−エチル−３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸アミド
５℃に冷却したＮａＨ(鉱油中６０％、２５９mg、６.４７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、窒素下、６−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(１.１２ｇ、６.４７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を５℃で３０分間撹拌した。内部温度を５〜１０℃に維持しながら、クロロスルホニルイソシアネート(１.１２mL、１２.９mmol)を滴下し、溶液をさらにＲＴで一夜撹拌した。酢酸(１５mL)を添加し(わずかに発熱)、溶液をＲＴで１.５時間撹拌した。角氷および水(２５mL)を添加し、溶液をさらにＲＴで３０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の化合物を得た。LC/MS: 290.0 [M+H]+, 312.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件a): 3.02分
【０２５２】
Ｄ. １−カルバモイル−６−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−エチル−３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸アミド(７２０mg、３.３３mmol)をＴＨＦ(６０mL)およびｔ−ブタノール(１８mL)の混合物に溶解した。２−メチル−２−ブテン(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６６.６mL、１３３mmol)を添加し、続いて水(１６mL)溶液のＮａＣｌＯ２(８０％、３.７６ｇ、３３.３mmol)およびＮａＨ２ＰＯ４(３.２０ｇ、２６.６mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで４時間撹拌し、ＴＨＦを濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層を１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２)で精製して、所望の化合物を得た。tR (HPLC条件a): 2.17分間. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 12.9 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H),), 8.09 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H)
【０２５３】
Ｅ. ６−エチル−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
１−カルバモイル−６−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(３３０mg、１.４２mmol)のトルエン(８mL)溶液にトリエチルアミン(０.１９８mL、１.４２mmol)を添加し、得られた懸濁液をＲＴで窒素下に１５分間撹拌した。ＤＰＰＡ(０.３４mL、１.４２mmol)を添加し、反応混合物をさらにＲＴで３時間撹拌した。ＴＬＣは反応完了を示した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、懸濁液を濾過して、アシルアジド中間体を得た。トルエン(４mL)を添加し、反応混合物を３時間還流した。粗製の化合物を次工程で直接使用した。
【０２５４】
スキームＡ４：５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造のための一般的プロトコル
【化３４】
0005921572.tif 000040
Ａ. ５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール
５−ヒドロキシインドール(１.２３ｇ、９.２４mmol)および炭酸セシウム(３.０１ｇ、９.２４mmol)のＤＭＦ(４０mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で臭化アリル(８７９μl、１０.１６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.76; tR (条件a): 3.46分
【０２５５】
Ｂ. ５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
塩化オキサリル(１.２２mL、１４.１mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、０℃で窒素下、乾燥ＤＭＦ(１.３mL)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール(１.２５ｇ、７.２２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液を添加した。得られた溶液をＲＴにし、４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＴＨＦ(３５mL)および２０％酢酸アンモニウム水溶液(４８mL)に溶解し、３０分間加熱還流し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、濾別して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 2) = 0.56; MS (LC/MS): 202.0 [M+H]+, 224.1 [M+Na]+, 200.1 [M-H]-, 159.1 [M-H-アリル]-; tR (HPLC条件a): 2.89分
【０２５６】
Ｃ. ５−アリルオキシ−３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸アミド
ＮａＨ(鉱油中６０％、３５２mg、８.７９mmol)のＴＨＦ(１２mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、５℃で、５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(１.１８ｇ、５.８６mmol)のＴＨＦ(２８mL)溶液を添加し、得られた混合物を５℃で３０分間撹拌し、温度を５〜１０℃に維持しながらクロロスルホニルイソシアネート(１１.０２mL、１１.７mmol)をゆっくり添加した。溶液をさらにＲＴで４時間撹拌し、酢酸(１１mL)を添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌した。角氷および水(１００mL)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００％ｃ−ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 2) = 0.36; MS (LC/MS): 245.1 [M+H]+, 267.0 [M+Na]+, 200.1 [M-CONH2]-; tR (HPLC条件a): 2.95分
【０２５７】
Ｄ. ５−アリルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
５−アリルオキシ−３−ホルミル−インドール−１−カルボン酸アミド(５３０mg、２.１７mmol)をＴＨＦ(３８mL)およびｔ−ブタノール(１２mL)の混合物に添加した。２−メチル−２−ブテンＴＨＦ中２Ｍ溶液(４０mL、８０mmol)を添加し、続いて水(９.５mL)溶液のＮａＣｌＯ２(８０％、２.４５ｇ、２１.７mmol)およびＮａＨ２ＰＯ４(２.０８ｇ、１７.４mmol)を添加し、得られた溶液を出発物質が消費されるまで、ＲＴで１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ(３mL)を添加し、有機溶媒を濃縮した。残った水層を濾過し、得られた沈殿を水およびＥｔ２Ｏで洗浄して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 2) = 0.08; LC/MS: 261.1 [M+H]+, 259.0 [M-H]-, 216.1 [M-CONH2]-, 519.1 [2M-H]-; tR (HPLC条件a): 2.8分
【０２５８】
Ｅ. ５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
５−アリルオキシ−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(５００mg、１.９２mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(２６７μl、１.９２mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に１５分間撹拌した。ＤＤＰＡ(４６２μl、１.９２mmol)を添加し、反応物をさらにＲＴで窒素下、１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消費を示した。ＴＨＦを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、濾別して、粗製のアシルアジド中間体を得た(TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 2) = 0.65; tR (HPLC条件a): 3.50分)。アシルアジド中間体をトルエン(７mL)に懸濁し、反応が完了するまで２時間、窒素下に還流した。粗製のイソシアネートを次工程で使用した。
【０２５９】
６−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化３５】
0005921572.tif 000041
を、６−ヒドロキシ−インドールからスキームＡ４の５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造について記載されたプロトコルを使用して製造した。
【０２６０】
６−メチル−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化３６】
0005921572.tif 000042
を、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｃ、ＤおよびＥについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６１】
６−ブロモ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化３７】
0005921572.tif 000043
を、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｃ、ＤおよびＥについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６２】
６−クロロ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化３８】
0005921572.tif 000044
を、６−クロロインドールから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６３】
６−トリフルオロメチル−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化３９】
0005921572.tif 000045
を、６−トリフルオロメチルインドールからアシルアジド中間体をトルエンの代わりに１,２−ジメトキシエタン中で製造した以外、５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６４】
５−フルオロ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４０】
0005921572.tif 000046
を、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｃ、ＤおよびＥについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６５】
６−フルオロ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４１】
0005921572.tif 000047
を、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[2795-41-7]から５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｃ、ＤおよびＥについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６６】
３−イソシアナート−５−メトキシ−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４２】
0005921572.tif 000048
を、５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｃ、ＤおよびＥについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６７】
６−ベンジルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４３】
0005921572.tif 000049
を、６−ベンジルオキシインドールから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６８】
６−ジフルオロメトキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４４】
0005921572.tif 000050
を、６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール[200207-21-2]から５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２６９】
６−ジフルオロメトキシ−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール
【化４５】
0005921572.tif 000051
１−カルバモイル−６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１８０mg、０.６６mmol)のＴＨＦ(６mL)懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(１１１μl、０.８mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に１０分間撹拌した。ＤＤＰＡ(２２０μl、０.８mmol)を添加し、反応物をさらにＲＴで窒素下に３時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から１：１)で精製して、６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド(MS: 251 [M-H]-; tR (HPLC条件k): 3.57分)および１−カルバモイル−６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド(MS: 251 [M-CONH2]-; 268 [M-N2]+; tR (HPLC条件k): 3.46分)を得た。６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド中間体をトルエン(６mL)に懸濁し、反応が完了するまで３時間窒素下に還流した。粗製のイソシアネートを次工程で使用した。
【０２７０】
１−カルバモイル−６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
を、６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール[200207-21-2]から５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｄについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２７１】
３−イソシアナート−５−(２−メトキシ−エトキシ)−インドール−１−カルボン酸アミド
【化４６】
0005921572.tif 000052
を、５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドールから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２７２】
５−(２−メトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール
５−ヒドロキシインドール(５ｇ、１５mmol)をアセトン(７５mL)に溶解し、炭酸セシウム(５.３８ｇ、１６.５mmol)および２−ブロモエチルメチルエーテル(１.５５mL、１６.５mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、還流で一夜撹拌した。アセトンを濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.6; MS (LC-MS): 192.1 [M+H]+, 214.0 [M+Na]+, 405.1 [2M+Na]+; tR (HPLC条件f): 1.56分
【０２７３】
(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸メチルエステル
【化４７】
0005921572.tif 000053
を、(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸メチルエステルから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２７４】
(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸メチルエステル
５−ヒドロキシインドール(５.０７ｇ、３８.１mmol)および炭酸セシウム(１２.４ｇ、３８.１mmol)のアセトン(１５０mL)溶液を０℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル(３.９６mL、４１.９mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下に２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏに取り込み、濾別して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.55; MS (LC-MS): 206.1 [M+H]+, 433.0 [2M+Na]+; tR (HPLC条件f): 1.64分
【０２７５】
(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸メチルエステル
【化４８】
0005921572.tif 000054
を、(１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−酢酸メチルエステルから(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−酢酸メチルエステルの製造について記載されたプロトコルを使用して製造した。
【０２７６】
(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸エチルエステル
【化４９】
0005921572.tif 000055
を、(１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸エチルエステルから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２７７】
(１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸エチルエステル
６−エトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸メチルエステル(９６５mg、３.２５mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液にジメチルアミン(ＥｔＯＨ中〜５.６Ｍ、２４.４mL、４８.８mmol)を添加し、溶液をＲＴで一夜撹拌した。ＥｔＯＨを濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５)で精製して、所望の物質を得た。MS (UPLC): 204.2 [M+H]+, 221.2 [M+NH4]+, 248.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.87分
【０２７８】
６−エトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル(１.１２ｇ、４.４３mmol)、アセト酢酸エチル(１.２３mL、９.７４mmol)、酢酸パラジウム(２０mg、０.０８９mmol)、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル(５５mg、０.１７７mmol)およびＫ３ＰＯ４(２.５８ｇ、１２.２mmol)のトルエン(６mL)を、１００℃で、窒素下一夜加熱した。反応物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９３：７)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.3; MS (UPLC): 262.2 [M+H]+, 279.2 [M+NH4]+, 284.2 [M+Na]+, 523.3 [M+Na]+, 545.3 [2M+Na]+; tR (HPLC条件f): 2.11分
【０２７９】
６−ブロモ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモインドール(１.４６ｇ、７.４４mmol)のＤＭＦ(３５mL)溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ(鉱油中６０％、３２７mg、８.１９mmol)、続いてクロロギ酸メチル(６５２μL、８.１９mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで一夜撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を再び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８８：１２)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.75; MS (UPLC): 254.2/255.2 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.32分
【０２８０】
(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−５−イル)−酢酸エチルエステル
【化５０】
0005921572.tif 000056
を、５−ブロモインドールから(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸エチルエステルの合成について記載したとおりに製造した。
【０２８１】
(１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
0005921572.tif 000057
を、(１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２８２】
(１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモインドール(２ｇ、１０.２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、窒素雰囲気下、ＫＨ(ペンタンで脱気した鉱油中３０％、１.５ｇ、１１.２２mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌し、ＴＨＦ(２０mL)で希釈した[Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３ＰｄＢｒ]２(４０mg、０.０５１mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下に撹拌中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロライド(Ｅｔ２Ｏ中０.５Ｍ、２２.４mL、１１.２mmol)溶液に添加し、混合物をさらにＲＴで２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９４：６からｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.3; MS (UPLC): 232.2 [M+H]+, 176.1 [MH-tBu]+, 249.2 [M+NH4]+, 463.4 [2M+H]+, 273.3 [M+HCOO]-
【０２８３】
３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化５２】
0005921572.tif 000058
１−カルバモイル−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(２１０mg、０.９１６mmol)のトルエン(６mL)溶液にＥｔ３Ｎ(１２８μl、０.９１６mmol)を添加し、得られた黄色懸濁液をＲＴで窒素下に１５分間撹拌し、ＤＤＰＡ(２２０μl、０.９１６mmol)を添加した。反応混合物をさらにＲＴで一夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジドを得た(TLC, Rf (EtOAc) = 1); tR (HPLC条件a): 3.29分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 12.7 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (bs, 1H), 7.62 (dd, 1H)。トルエン(４mL)を添加し、反応混合物を３時間還流して、対応するイソシアネート(isocynate)を得て、それを精製せずに次工程で使用した。
【０２８４】
１−カルバモイル−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
を、６−シアノ−インドールから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてスキームＡ４において工程Ｂ〜Ｅについて記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２８５】
スキームＡ５：２−ベンジルオキシ−１−(３−イソシアナート−インドール−１−イル)−エタノンの製造
【化５３】
0005921572.tif 000059
Ａ. １−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
Ｔｏ溶液のインドール−３−カルボキシアルデヒド(２ｇ、１３.８mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、５℃で、窒素雰囲気下、ＮａＨ(鉱油中６０％、５５１mg、１３.８mmol)を添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、ベンジルオキシ塩化アセチル(２.６mL、１６.５３mmol)を、２０分間かけて、温度を５〜１０℃に維持しながら滴下した。得られた暗溶液をさらにＲＴで１時間撹拌した。反応が完了していなかったためベンジルオキシ塩化アセチル(１mL、６.４４mmol、０.５当量)およびＮａＨ(鉱油中６０％、５５１mg、１３.８mmol)を添加し、混合物をさらにＲＴで３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の化合物に対応する粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４−１)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.61; MS (LC/MS): 294.1 [M+H]+, 316.1 [M+Na]+; tR (HPLC条件a): 3.87分
【０２８６】
Ｂ. １−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(１.５３ｇ、５.２２mmol)のＴＨＦ(８０mL)およびｔ−ブタノール(２４mL)混合物中の溶液にＴＨＦ中２Ｍ  ２−メチル−２−ブテン溶液(１０４mL、２０９mmol)を添加し、続いて水(２０mL)溶液のＮａＣｌＯ２(８０％、５.９ｇ、５２.２mmol)およびＮａＨ２ＰＯ４(５ｇ、４１.７mmol)を添加し、得られた黄色溶液をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、水層を濾過し、得られた沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄して、所望の化合物を得た。LC/MS: 310.1 [M-H]-, 332.0 [M+Na]+, 308.0 [M-H]-, 617.0 [2M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.62分
【０２８７】
Ｃ. ２−ベンジルオキシ−１−(３−イソシアナート−インドール−１−イル)−エタノン
１−(２−ベンジルオキシ−アセチル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(２００mg、０.６４７mmol)およびＥｔ３Ｎ(９０μl、０.６４７mmol)のトルエン(３mL)溶液をＲＴで窒素下に１５分間撹拌した。ＤＤＰＡ(９０％、１５５μl、０.６４７mmol)を添加し、反応混合物をさらにＲＴで３時間撹拌した。トルエンを濃縮して、アシルアジド中間体を得た(TLC-Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.73; tR (HPLC条件a) = 4.26分)。粗製のアジドをトルエン(３mL)中で１時間還流し、トルエンを濃縮して、所望のイソシアネートを得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０２８８】
スキームＡ６：１−イソシアナート−インドリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化５４】
0005921572.tif 000060
Ａ. １−ベンジルオキシカルボニルメチル−ピリジニウムブロマイド
ブロモ酢酸ベンジル(１０ｇ、４３.７mmol)のアセトン(２００mL)溶液に、ピリジン(３.５１mL、４３.７mmol)のアセトン(２０mL)溶液を添加し、得られた混合物を週末の間６０℃で窒素下に撹拌した。ＲＴに冷却し、濃縮して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 228.1 [MH]+
【０２８９】
Ｂ. インドリジン−１,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンジルオキシカルボニルメチル−ピリジニウムブロマイド(１.５０ｇ、９.７４mmol)およびプロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３４mL、９.７４mmol)のＤＭＦ(８０mL)懸濁液にトリエチルアミン(４.１mL、２９.２mmol)のＤＭＦ(１０mL)を添加した。混合物を４時間、６０℃で空気雰囲気下に激しく撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 8: 2) = 0.6; MS (LC/MS): 725.3 [2M+Na]+; tR (HPLC条件a): 4.84分
【０２９０】
Ｃ. インドリジン−１,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
インドリジン−１,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、１.１４mmol)およびＴＦＡ(８７２μl、１１.４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の固体をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物に取り込み、沈殿を濾別し、最少量のＭｅＯＨで洗浄して、所望の化合物を白色粉末として得た。濾液を濃縮し、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)で精製して、再び所望の化合物を得た。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.6; MS (LC/MS): 296.0 [M+H]+ 294.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.64分
【０２９１】
Ｄ. １−イソシアナート−インドリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
を、インドリジン−１,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステルから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてのスキームＡ４の工程Ｅに記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２９２】
スキームＡ７：３−イソシアナート−インドリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
【化５５】
0005921572.tif 000061
インドリジン−１,３−ジカルボン酸３−アリルエステル１−ベンジルエステル
表題化合物を、１−イソシアナート−インドリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルの製造についてのスキームＡ６の工程ＡおよびＢに記載のプロトコルを使用して、工程Ａでブロモ−酢酸アリルエステルおよび工程Ｂでプロピオン酸ベンジルエステルを使用して製造した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1)= 0.8; MS (LC/MS): 336.1 [M+H]+, 358.1 [M+Na]+, 693.2 [2M+Na]+; tR (HPLC条件a): 4.55分
【０２９３】
Ａ. インドリジン−１,３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
インドリジン−１,３−ジカルボン酸３−アリルエステル１−ベンジルエステル(３００mg、０.８９５mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３４.５mg、０.０９mmol)およびモルホリン(２６０mg、８.９５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1)= 0.4: MS (LC/MS): 294.0 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.62分
【０２９４】
Ｂ. ３−イソシアナート−インドリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、インドリジン−１,３−ジカルボン酸１−ベンジルエステルから５−アリルオキシ−３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミドの製造についてのスキームＡ４の工程Ｅに記載したプロトコルを使用して製造した。
【０２９５】
スキームＡ８：(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸の製造
【化５６】
0005921572.tif 000062
Ａ. (１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステル
(１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステル(２.５ｇ、１２.３０mmol)のＴＨＦ(５８mL)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.３５４ｇ、１４.８mmol)をアルゴン下に少しずつ添加した。暗褐色溶液を０℃で４５分間撹拌し、クロロスルホニルイソシアネート(２.１４mL、２４.６mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌下にＲＴに温めた。酢酸(３mL)を混合物に添加し、それをＲＴで２０分間撹拌した。氷を混合物に添加し、それを６０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残存油状物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：３〜２：３)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc/シクロヘキサン1: 1) = 0.35; MS: 247 [M+H]+, 493 [2M+H]+; tR (HPLC条件b) 3.51分
【０２９６】
Ｂ. (１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸
(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステルのメタノール(６１mL)および水(６.１mL)懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１２.２mL、１２.２mmol)を添加し、得られた黄色溶液をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌに懸濁した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。MS: 219 [M+H]+, 437 [2M+H]+; tR (HPLC条件b) 2.16分
【０２９７】
(１−カルバモイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸
【化５７】
0005921572.tif 000063
を、(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸についてのスキームＡ８  工程Ｂに記載の方法に順じて(１−カルバモイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステルから出発して製造した。抽出後処理後に得た粗製の生成物(帯褐色固体)をさらに精製せずに次工程で直接使用した。MS: 233 [M+H]+; tR (HPLC条件b) 3.26分
【０２９８】
(１−カルバモイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステル
表題化合物を、スキームＡ８  工程Ａに記載の方法に順じて(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステル[21909-49-9](１.２０ｇ、５.５２mmol)、ＮａＨ(鉱油中６０％、３３１mg、８.２８mmol)およびクロロスルホニルイソシアネート(０.９５９mL、１１.１mmol)から出発して製造した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４〜１：１)による精製により、帯黄色固体を得た。TLC, Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 1) = 0.31; MS: 261 [M+H]+; tR (HPLC条件b) 3.54分
【０２９９】
(１−カルバモイル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸
【化５８】
0005921572.tif 000064
を、(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸についてのスキームＡ８  工程Ｂに記載の方法に順じて(１−カルバモイル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステルから出発して製造した。抽出後処理後に得た粗製の生成物(帯黄色固体)をさらに精製せずに次工程で直接使用した。MS: 236.9 [M+H]+; tR (HPLC条件b) 2.4分
【０３００】
(１−カルバモイル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸エチルエステル
表題化合物を、スキームＡ８  工程Ａに記載の方法に順じて(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸メチルエステル[497258-29-4](１５０mg、０.７２４mmol)、ＮａＨ(鉱油中６０％、３７.４mg、０.８６９mmol)およびクロロスルホニルイソシアネート(０.１２６mL、１.４５mmol)から出発して製造した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン勾配１：３〜２：３)での精製により、表題化合物を得た。TLC, Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 1) = 0.16; MS: 261 [M+H]+, 501 [2M+H]+; tR (HPLC条件b) 3.2分
【０３０１】
(１−カルバモイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸
【化５９】
0005921572.tif 000065
を、５−メトキシ−３−インドリル酢酸メチルエステルから(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ８に記載したプロトコルに従い製造した。Rf, TLC(EtOAC) = 0.2; MS (LC/MS): 248.9 [M+H]+, 271.0 [M+Na]+, 247.1 [M-H]-, 495.1 [2M-H]-, 204.1 [M-CONH2]-; tR (HPLC条件f): 1.54分
【０３０２】
５−メトキシ−３−インドリル酢酸メチルエステル
５−メトキシ−３−インドリル酢酸(５００mg、２.４４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL)懸濁液にＤＣＣ(５５３mg、２.６８mmol)、ＤＭＡＰ(３０mg、０.２４４mmol)およびメタノール(９９μL、２.４４mmol)を添加し、得られた白色懸濁液をＲＴで窒素下に２.５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得て、それをフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサンＥｔＯＡｃ  ８−２)で精製して、所望の物質を褐色油状物として得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.82; MS (LC-MS): 220.0 [M+H]+, 242.1 [M+Na]+, 461.0 [2M+Na]+, 218.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f) 3.2分
【０３０３】
スキームＡ９：[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸
【化６０】
0005921572.tif 000066
Ａ. (５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル
塩化オキサリル(３.１８mL、３７.６mmol)の乾燥エーテル(５０mL)溶液に５−ヒドロキシインドール(２.５ｇ、１８.８mmol)を少しずつ、１５分間かけて、−５℃で窒素下に添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。乾燥ＭｅＯＨ(６０mL)を注意深く添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、連続的にＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.75; MS (LC-MS): 220.0 [M+H]+, 242.1 [M+Na]+, 461.0 [2M+Na]+, 218.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.02分
【０３０４】
Ｂ. (５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸メチルエステル
(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(１ｇ、４.５６mmol)のジオキサン(１４mL)懸濁液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(４００mg)およびＮａＨ２ＰＯ２.Ｈ２Ｏ(４.８４ｇ、４５.６mmol)の水(２.３５mL)溶液を添加した。反応混合物を撹拌し、１.５時間加熱還流した。反応完了後混合物をＲＴに冷却し、触媒をセライトパットで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.85; MS (LC-MS): 206.1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 10.64 (bs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)
【０３０５】
Ｃ. [５−(２−アセトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸メチルエステル
(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸メチルエステル(６７０mg、３.２６mmol)のアセトン(１５mL)溶液に炭酸セシウム(１.１７ｇ、３.５９mmol)および２−ブロモ酢酸エチル(３９５μL、３.５９mmol)を添加した。懸濁液を一夜、窒素下に還流した。アセトンを濃縮し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.45; MS (LC-MS): 292.1 [M+H]+, 314.0 [M+Na]+, 290.0 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.70分
【０３０６】
Ｄ. ５−(２−アセトキシ−エトキシ)−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸メチルエステル
ＮａＨ(鉱油中６０％、４３mg、１.０６mmol)のＴＨＦ(２.５mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、５℃に冷却し、[５−(２−アセトキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸メチルエステル(２４９mg、０.７１mmol)のＴＨＦ(２.５mL)を添加した。混合物を３０分間撹拌し、クロロスルホニルイソシアネート(１２３μL、１.４２mmol)を５℃でゆっくり添加した。得られた溶液を一夜撹拌して、温度をゆっくりＲＴにした。酢酸(１.３mL)を添加し、溶液をＲＴで１時間撹拌し、氷および水(１６mL)を添加した。混合物をさらにＲＴで３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(１００％ｃ−ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.7; MS (LC-MS): 335.0 [M+H]+, 357.1 [M+Na]+, 333.1 [M-H]-, 290.0 [M-CONH2]-, 379.0 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.63分
【０３０７】
Ｅ. [１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸
５−(２−アセトキシ−エトキシ)−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸メチルエステル(５４mg、０.１５３mmol)をＭｅＯＨ(１.３mL)およびＨ２Ｏ(１３０μL)に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ(３０７μL、０.３０７mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質を１Ｎ  ＨＣｌに注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。水層に沈殿が形成され、濾別して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.15; MS (LC/MS): 279.1 [M+H]+, 301.0 [M+Na]+, 277.0 [M-H]-, 233.9 [M-CONH2]-; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 12.4 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (bs, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.64 (d, 2H)
【０３０８】
(６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イル)−酢酸
【化６１】
0005921572.tif 000067
を、(１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル((１−カルバモイル−３−イソシアナート−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造について記載)[１−カルバモイル−５−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル]−酢酸の製造についてのスキームＡ９  工程Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅに記載する婦吐露凝るに従い製造した。MS (LC/MS): 350.2/352.2 [M+NH4]+, 687.2/689.2 [2M+Na]+, 277.0/279.0 [MH-tBu]+, 288.0/290.0 [M-CONH2]-, 376.9/378.8 [M+HCOO]-, 662.8/664.7 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.79分
【０３０９】
１−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【化６２】
0005921572.tif 000068
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル(７００mg、２.３１mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１２mL)に熔解し、ＴＦＡ(２.６５mL、３４.６mmol)を添加し、溶液をＲＴで週末の間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.62; MS (LC/MS): 248.1 [M+H]+, 246.0 [M-H]- ; tR (HPLC条件a): 3.03分
【０３１０】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル(８００mg、４.２３mmol)および炭酸カリウム(１.３４ｇ、９.７２mmol)のＣＨ３ＣＮ(２１mL)懸濁液に、窒素下ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(８７５μL、５.９２mmol)を添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.77; MS (LC/MS) : 304.1 [M+H]+, 302.0 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 4.01分
【０３１１】
スキームＡ１０：(３−カルバモイル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化６３】
0005921572.tif 000069
Ａ. １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
氷冷している６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１ｇ、５.２３mmol)のＤＭＦ(３５mL)懸濁液に、ＮａＨ(油中６０％懸濁液；０.５２３ｇ、１３.１mmol)を一度に添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.８５mL、５.７５mmol)を滴下し、撹拌をＲＴで一夜続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により中和し、溶液を０.１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝２〜３に調節した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、続いて固体が沈殿するまで水を添加した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 306 [M+H]+, 328 [M+Na]+; tR (HPLC条件c): 4.67分
【０３１２】
Ｂ. (３−カルバモイル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(５００mg、１.２８mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物に連続的にＮＨ４Ｃｌ(１３７mg、２.５５mmol)、ＨＢＴＵ(１.２１ｇ、３.１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.９０mL、５.１１mmol)を添加し、撹拌をＲＴで１６時間続けた。さらにＮＨ４Ｃｌ(２当量)およびＤＩＰＥＡ(４当量)を反応混合物に添加した。１６時間撹拌後、水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Macherey Nagel, VP250/40, C18 nucleosil 100-10、溶離剤：２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０mL／分)で精製し、精製フラクションを凍結乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。MS: 305 [M+H]+, 609 [2M+H]+; tR (HPLC条件c): 4.26分
【０３１３】
Ｃ. (３−カルバモイル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
(３−カルバモイル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.９９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(９mL)溶液にＴＦＡ(４.５mL)をＲＴで添加し、撹拌を２時間続けた。メタノールを反応混合物に添加し、揮発物を真空で除去した。残渣をメタノールに取り込み、減圧下に濃縮して、表題化合物を灰色固体として得た。MS: 249 [M+H]+, 497 [2M+H]+; tR (HPLC条件c): 2.86分。こうして得た物質を次反応工程にさらに精製することなく使用した。
【０３１４】
スキームＡ１１：(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化６４】
0005921572.tif 000070
Ａ. (５−クロロ−３−ホルミル−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[８２７−０１−０](５００mg、２.７８mmol)およびＫ２ＣＯ３(８８５mg、６.４０mmol)の(１４mL)懸濁液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.５７６mL、３.９０mmol)をＲＴで滴下した。得られた混合物を１８時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、連続的に水(１×)および塩水(１×)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。MS (LC/MS): 294 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 5.45分。生成物をさらに精製することなく次反応工程で使用した。
【０３１５】
Ｂ. １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
(５−クロロ−３−ホルミル−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０２mg、２.９２mmol)のＴＨＦ(１２mL)およびｔｅｒｔ−ブタノール(４.８０mL)溶液に連続的に２−メチル−２−ブテン(９.２７mL、８８.０mmol)、ＮａＣｌＯ２(２.６４ｇ、２９.２mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(２.８０ｇ、２３.３mmol)の水(４.８０mL)溶液を添加し、続いてＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物を０.１Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ２〜３)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 310 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 5.16分
【０３１６】
Ｃ. (３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(４００mg、１.２９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)中の混合物に連続的にＮＨ４Ｃｌ(１３８mg、２.５８mmol)、ＨＢＴＵ(１.２２ｇ、３.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.９０２mL、５.１７mmol)を添加した。撹拌をＲＴで１６時間続けた。さらにＮＨ４Ｃｌ(２当量)およびＤＩＰＥＡ(４当量)を反応混合物に添加した。４時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、溶液を水(２×)、０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２×)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン勾配２：１〜１：０)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン2: 1) = 0.20; MS (LC/MS): 309 [M+H]+, 617 [2M+H]+; tR (HPLC条件b): 4.75分
【０３１７】
Ｄ. (３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸
(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５５mg、０.９７３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６.０mL)にＴＦＡ(３.０mL)をＲＴで添加し、撹拌を２時間続けた。メタノールを反応混合物に添加し、揮発物を真空で除去した。残渣をメタノールに取り込み、再び減圧下に濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×)で洗浄した。水相を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２まで酸性化し、白色懸濁液を形成させた。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、粗製の表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 253 [M+H]+, 505 [2M+H]+; tR (HPLC条件b): 3.99分。生成物をさらに精製することなく次反応工程で使用した。
【０３１８】
(３−カルバモイル−７−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸
【化６５】
0005921572.tif 000071
を、７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[1008-07-7]から(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１１に記載するプロトコルに準じる方法を使用して、製造した。白色固体。MS (LC/MS): 253 [M+H]+, 505 [2M+H]+; tR (HPLC条件b): 3.32分
【０３１９】
(６−ベンジルオキシ−３−カルバモイル−インドール−１−イル)−酢酸
【化６６】
0005921572.tif 000072
を、６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[９２８５５−６４−６]から(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１１に記載するプロトコルに準じる方法を使用して、製造した。白色固体。MS (LC/MS): 325 [M+H]+, 649 [2M+H]+; tR (HPLC条件b): 4.06分
【０３２０】
(５−ベンジルオキシ−３−カルバモイル−インドール−１−イル)−酢酸
【化６７】
0005921572.tif 000073
を、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[6953-22-6]から(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１１に記載するプロトコルに準じる方法を使用して、製造した。白色固体。MS (LC/MS): 325 [M+H]+, 649 [2M+H]+; tR (HPLC条件b): 4.04分
【０３２１】
(３−カルバモイル−７−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化６８】
0005921572.tif 000074
を、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[109021-59-2]から(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１１に記載する方法に順じて製造した。白色固体。MS (LC/MS): 249 [M+H]+, 497 [2M+H]+; tR (HPLC条件c): 3.05分
【０３２２】
(３−カルバモイル−５,６−ジフルオロ−インドール−１−イル)−酢酸
【化６９】
0005921572.tif 000075
を、５,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１１に記載する方法に順じて製造した。表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 255.0 [M+H]+, 509.0 [2M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.58分
【０３２３】
５,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
氷冷している塩化オキサリル(１.２１mL、１３.８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)溶液にＤＭＦ(２.０２mL)のＣＨ２Ｃｌ２(４０.０mL)溶液を添加した。反応物を３０分間撹拌し、５,６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール[169674-01-5](２.００ｇ、１３.１mmol)を一度に添加した。反応混合物をＲＴに一夜温めた。揮発物を蒸発させ、残渣をＴＨＦ(２０mL)に取り込み、２０％酢酸アンモニウム水溶液(２０mL)を添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(相分離器)、真空で蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体として得た。MS (LC/MS): 182.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 3.94分。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０３２４】
(３−カルバモイル−６−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７０】
0005921572.tif 000076
を、６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール[467451-91-8]から(３−カルバモイル−５,６−ジフルオロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造について記載する方法に準じて製造した。白色固体。MS (LC/MS): 303.0 [M+H]+, 605.0 [2M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.75分
【０３２５】
(６−ブロモ−３−カルバモイル−５−フルオロ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７１】
0005921572.tif 000077
を、６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール[２５９８６０−０８−７]から(３−カルバモイル−５,６−ジフルオロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造について記載する方法に準じて製造した。白色固体。MS (LC/MS): 315.0 [M+H]+, 631.0 [2M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.79分
【０３２６】
(３−カルバモイル−６−ジフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７２】
0005921572.tif 000078
を、６−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール[200207-21-2]から(３−カルバモイル−５,６−ジフルオロ−インドール−１−イル)−酢酸の製造について記載する方法に準じて製造した。白色固体。MS (LC/MS): 285 [M+H]+, 569 [2M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.64分
【０３２７】
(３−メチルカルバモイル−インドール−１−イル)−酢酸
【化７３】
0005921572.tif 000079
を、１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドから(３−カルバモイル−５−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸についてのスキームＡ１１に記載するプロトコルに準じる方法を使用して製造した(工程Ｃでメチルアミン塩酸塩を使用)。MS (LC/MS): 233 [M+H]+; 465 [M+H]+; 231 [M-H]-; 463 [M+H]-; tR (HPLC条件b): 1.8分
【０３２８】
スキームＡ１２：(３−カルバモイル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化７４】
0005921572.tif 000080
Ａ. (５−ベンジルオキシ−３−カルバモイル−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[6953-22-6]からスキームＡ１１の工程Ａ〜Ｃに記載する方法に準じて製造した。
【０３２９】
Ｂ. (３−カルバモイル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(５−ベンジルオキシ−３−カルバモイル−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.６５７mmol)をＴＨＦ(１３mL)に懸濁した。３回フラスコを脱気し、窒素で置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(２５mg)を溶液に添加し、それを再び脱気し、水素雰囲気下に置き、ＲＴで一夜撹拌した。触媒を０.４５ミクロンフィルターで除去し、真空で濃縮した。粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(SunFire C18-ODB、５μm、３０×１００mm、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０mL／分)で精製し、精製フラクションの凍結乾燥後、所望の化合物を白色固体として得た。MS: 291 [M+H]+, 313 [M+Na]+, 581 [2M+H]+, 603 [2M+Na]+; tR (HPLC条件c): 3.75分
【０３３０】
Ｃ. (３−カルバモイル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−カルバモイル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１７２mmol)のＤＭＳＯ(１.７mL)溶液にＣｓ２ＣＯ３(３３６mg、１.０３mmol)を添加した。混合物をＲＴで５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル(０.０４８mL、０.７７４mmol)を添加し、撹拌をＲＴで３日間続けた。反応混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機物を塩水で２回洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。MS (LC/MS): 305 [M+H]+, 327 [M+Na]+, 609 [2M+H]+; tR (HPLC条件c): 4.31分。こうして得た物質を次反応工程にさらに精製することなく使用した。
【０３３１】
Ｄ. (３−カルバモイル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
(３−カルバモイル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５.０mg、０.１１８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液にＴＦＡ(１.０mL)をＲＴで添加し、撹拌を３時間続けた。メタノールを反応混合物に添加し、揮発物を真空で除去した。残渣をメタノールに取り込み、再び減圧下に濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た。MS (LC/MS): 249 [M+H]+, 277 [M+Na]+; tR (HPLC条件c): 2.93分。こうして得た物質を次反応工程にさらに精製することなく使用した。
【０３３２】
スキームＡ１３：(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化７５】
0005921572.tif 000081
Ａ. １−(５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノン
５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インドール[262593-63-5](１.００ｇ、４.９７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、０℃に冷却し、塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中１Ｍ溶液７.４６mL、７.４６mmol)を滴下し、撹拌を３０分間続けた。塩化アセチル(０.５３２mL、７.４６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液を連続的に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。５％クエン酸水溶液(１００mL)を０℃で添加し、混合物を１５分間、ＲＴで撹拌した。混合物(二相)を濾過し、沈殿を５０℃で真空で１時間乾燥させて、表題化合物を得た。ベージュ色固体。MS : 244.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 4.60分。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した
【０３３３】
Ｂ. (３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノン(０.５０ｇ、２.０６mmol)のＣＨ３ＣＮ(１０mL)溶液にＫ２ＣＯ３(０.３１３ｇ、２.２６mmol)および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.３３４mL、２.２６mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(相分離器)、真空で蒸発させて、表題化合物を帯黄色油状物として得た。MS: 358.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 5.66分。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０３３４】
Ｃ. (３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６８０mg、１.９０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液にＴＦＡ(１.４７mL、１９.０mmol)を添加し、撹拌をＲＴで一夜続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで希釈し、揮発物を減圧下蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに取り込み、再び蒸発させた。粗製の物質を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(５mL)に取り込み、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、続いて６Ｍ  ＨＣｌ溶液添加によりｐＨ＝１に酸性化した。沈殿を濾過し、５０℃で真空で１時間乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た。MS: 302.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 4.40分。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０３３５】
(３−アセチル−６−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７６】
0005921572.tif 000082
を、６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール[467451-91-8]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の記載に準じる方法で製造した。MS: 302.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 4.39分
【０３３６】
(３−アセチル−６−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７７】
0005921572.tif 000083
を、１−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノン[99532-52-2]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程ＢおよびＣに記載の方法に準じて製造した。褐色固体。MS: 248 [M+H]+, 517 [2M+Na]+; tR (HPLC条件k): 2.30分
【０３３７】
(３−アセチル−６−クロロ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７８】
0005921572.tif 000084
を、６−クロロ−１Ｈ−インドールから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。褐色固体。MS: 252 [M+H]+, 274 [M+Na]+; tR (HPLC条件k): 2.89分
【０３３８】
(３−アセチル−６−シアノ−インドール−１−イル)−酢酸
【化７９】
0005921572.tif 000085
を、１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。MS: 243 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.72分
【０３３９】
(３−アセチル−５−シアノ−インドール−１−イル)−酢酸
【化８０】
0005921572.tif 000086
を、１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。MS (LC/MS): 241.2 [M-H]-; 243.2 [M+H]+; tR (HPLC条件a): 2.62分
【０３４０】
(３−アセチル−５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化８１】
0005921572.tif 000087
を、５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。MS: 324 [M+H]+, 346 [M+Na]+; tR (HPLC条件k): 3.34分
【０３４１】
(３−アセチル−６−ベンジルオキシ−インドール−１−イル)−酢酸
【化８２】
0005921572.tif 000088
を、６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。MS: 324 [M+H]+, 647 [2M+1]+; tR (HPLC条件k): 3.38分
【０３４２】
３−アセチル−１−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
【化８３】
0005921572.tif 000089
を、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。MS: 276 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.84分
【０３４３】
３−アセチル−１−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
0005921572.tif 000090
を、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。MS: 276 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.89分
【０３４４】
３−アセチル−１−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
0005921572.tif 000091
を、３−アセチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル[１０６８９６−６１−１]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程ＢおよびＣに記載の方法に準じて製造した。着色固体。MS: 276 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.80分
【０３４５】
(３−アセチル−６−メトキシカルボニルメチル−インドール−１−イル)−酢酸
【化８６】
0005921572.tif 000092
を、(３−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸メチルエステルから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３に記載の方法に準じて製造した。褐色固体。MS: 290 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.83分
【０３４６】
(３−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸メチルエステル
撹拌中の(３−アセチル−１Ｈ−インドール−６−イル)−酢酸[３９６８９−５８−２](５００mg、２.８５mmol)のＭｅＯＨ(１４mL)溶液に、０℃に冷却し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ溶液；６.００mL、１２.０mmol)を添加した。ＲＴで３０分間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を黄色蝋状物として得た。MS: 190 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.20分。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０３４７】
(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化８７】
0005921572.tif 000093
を、１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノン[83393-46-8]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程ＢおよびＣに記載の方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 219.2 [M+H]+, 217.2 [M-H]-, 263.3 [M+HCOO]-, 435.3 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.16分間. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 8.55 (bs, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.48 (s,3H)
【０３４８】
(３−アセチル−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化８８】
0005921572.tif 000094
を、１−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノン(J. Org. Chem. 2002, 67, 6226に従い製造)から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程ＢおよびＣに記載の方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 219.2 [M+H]+, 217.3 [M-H]-, 435.3 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.16分間. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 8.79 (bs, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.67 (s,3H)
【０３４９】
[３−(２,２,２−トリフルオロ−アセチル)−インドール−１−イル]−酢酸
【化８９】
0005921572.tif 000095
を、２,２,２−トリフルオロ−１−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノンから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１３(工程ＢおよびＣ)に記載の方法に準じて製造した。白色固体。MS: 272.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 4.59分
【０３５０】
[３−(２−ヒドロキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−酢酸
【化９０】
0005921572.tif 000096
を、２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノン[2400-51-3]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてスキームＡ１３(工程ＢおよびＣ)に記載の方法に準じて製造した。着色固体。MS: 234.0 [M+H]+, 489.0 [2M+Na]+; tR (HPLC条件c): 3.11分
【０３５１】
[３−(２−メトキシ−アセチル)−インドール−１−イル]−酢酸
【化９１】
0005921572.tif 000097
を、１Ｈ−インドールから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３(工程Ａにおいて、２−メトキシ塩化アセチルを塩化アセチルの代わりに使用した)に記載の方法に準じて製造した。褐色固体。MS: 248.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 3.42分
【０３５２】
３−アセチル−１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化９２】
0005921572.tif 000098
を、メチル３−アセチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボキシレートからスキームＡ１３、工程ＣおよびＤに記載のプロトコルに準じる方法を使用して製造した。MS (LC/MS): 277 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.68分
【０３５３】
メチル３−アセチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボキシレート
を、メチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボキシレートからスキームＡ１７、工程Ａに記載のプロトコルに準じる方法を使用して製造した。MS (LC/MS): 219 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.58分
【０３５４】
メチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボキシレート
撹拌中の１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸[898746-35-5](５００mg、３.０８mmol)のＭｅＯＨ溶液に２ＭトリメチルシリルジアゾメタンのＥｔ２Ｏ溶液を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 177 [M+H]+, 375 [2M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.71
【０３５５】
スキームＡ１４：(３−アセチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化９３】
0005921572.tif 000099
Ａ. １−トリイソプロピルシラニル−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−インドール
(１Ｈ−インドール−５−イル)−メタノール(１.００ｇ、６.７９mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％１.３６ｇ、３４.０mmol)を少しずつ添加した。５分間撹拌後、トリイソプロピルシリルクロライド(２.８８mL、１３.６mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃で添加して反応停止させた。水層をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ(１×)および塩水(１×)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤  勾配：ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)での精製により、表題化合物を白色固体として得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 9: 1) = 0.72. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.60 - 1.85 (m, 3H), 1.01 - 1.12 (m, 39H)
【０３５６】
Ｂ. ５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−インドール
１−トリイソプロピルシラニル−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−インドール(２.８０ｇ、６.０９mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)／ＴＨＦ(１０mL)／水(１０mL)懸濁液にＫ２ＣＯ３(４.２１ｇ、３０.４mmol)を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌで０℃で反応停止させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮した。油状残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤  勾配：ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 9: 1) = 0.29. tR (HPLC条件k): 5.02分. MS (LC/MS): 304 [M+H]+
【０３５７】
Ｃ. １−(５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノン
表題化合物を、５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−インドールから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程Ａに記載の方法に準じて製造した。褐色固体。MS: 346 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 6.86分
【０３５８】
Ｄ. (３−アセチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−インドール−１−イル)−酢酸メチルエステル
表題化合物を、１−(５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エタノンから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程Ｂに記載の方法に準じて製造した。MS: 418 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 4.75分
【０３５９】
Ｅ. (３−アセチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−インドール−１−イル)−酢酸
(３−アセチル−５−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−インドール−１−イル)−酢酸メチルエステル(１０９mg、０.１３８mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(０.５mL)溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(０.６９mL、０.６９mmol)を添加し、撹拌をＲＴで１６時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を黄色蝋状物として得た。MS (LC/MS): 404 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 4.35分
【０３６０】
スキームＡ１５：(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテートの製造
【化９４】
0005921572.tif 000100
Ａ. (３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ(鉱油中６０％、９０mg、２.２５mmol)のＤＭＦ(４.２mL)懸濁液に、０℃に冷却し、１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン(J. Org. Chem. 2002, 67, 6226に従い製造)(３００mg、１.８７mmol)のＤＭＦ(４.２mL)溶液を添加し、得られた懸濁液を０℃で窒素雰囲気下、３０分間撹拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７７μL、１.８７mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴにし、さらにＲＴで１.５時間撹拌した。反応完了後、混合物を最初にSiliaPrep Tosic Acid−(２×１０ｇ)(Varian)(溶離剤：ＭｅＯＨ(５０mL)から２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液(５０mL))でのキャッチ・リリースで精製して、位置異性体混合物である(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、続いてフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８５−１５)で精製して、(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色粉末として得た。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9-1) = 0.50; MS (UPLC/MS): 275.3 [M+H]+, 319.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.28 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.48 (s,3H), 1.45 (s, 9H)
【０３６１】
Ｂ. (３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３０mg、０.８mmol)およびＴＦＡ(０.９１５mL、１１.９５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３.１mL)溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を高真空で乾燥させた。得られた固体をＥｔ２Ｏに取り込み、濾過して、所望の化合物(ＴＦＡ塩)をベージュ色粉末として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 219.2 [M+H]+, 217.2 [M-H]-; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 9.50 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.57 (s,3H)
【０３６２】
(３−アセチル−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化９５】
0005921572.tif 000101
を、１−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン(J. Org. Chem. 2002, 67, 6226に従い製造)からスキームＡ１５における(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載の方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 219.1 [M+H]+, 217.2 [M-H]-, 435.3 [2M-H]-; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)
【０３６３】
(３−アセチル−６−メトキシ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化９６】
0005921572.tif 000102
を、１−(６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノンからスキームＡ１５における(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載の方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 249.2 [M+H]+, 497.3 [2M+H]+, 519.3 [2M+Na]+, 247.1 [M-H]-, 293.2 [M+HCOO]-, 495.3 [2M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.55分間. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 12.3 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.43 (s,3H)
【０３６４】
１−(６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノン
ＡｌＣｌ３(１.３７ｇ、１０.３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)懸濁液に、６−メトキシ−７−アザインドール(３１５mg、２.０７mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間窒素下に、撹拌した。塩化アセチル(７３６μL、１０.３mmol)を滴下し、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(８mL)を注意深く添加して反応停止させ、溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９３−７)および分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire C18-ODB、５μm、３０×１００mm、５％〜１００％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液を２５分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０mL／分)で精製し、中和(飽和ＮａＨＣＯ３水溶液)、精製フラクションの抽出(ＣＨ２Ｃｌ２)後、所望の化合物を得た。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.55; MS (UPLC/MS): 191.2 [M+H]+, 189.1 [M-H]-, 379.2 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.45分. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 8.35 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
【０３６５】
(３−アセチル−５−メトキシ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化９７】
0005921572.tif 000103
を、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルからスキームＡ１５における(３−アセチル−６−メトキシ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載した方法に準じて製造した。ＴLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 4: 1) = 0.50; MS (UPLC/MS): 191.2 [M+H]+, 189.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.23分
【０３６６】
(３−アセチル−６−シアノ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化９８】
0005921572.tif 000104
を、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−カルボニトリルからスキームＡ１５における(３−アセチル−６−メトキシ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載した方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 244.1 [M+H]+, 242.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.42分
【０３６７】
(３−アセチル−５−メチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化９９】
0005921572.tif 000105
を、１−(５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン(J. Org. Chem. 2002, 67, 6226に従い製造)からスキームＡ１５における(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載の方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 233.2 [M+H]+, 231.2 [M-H]-
【０３６８】
(５−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリダジン−７−イル)−酢酸
【化１００】
0005921572.tif 000106
を、１−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリダジン−５−イル)−エタノン(J. Org. Chem. 2002, 67, 6226に従い製造)からスキームＡ１５における(３−アセチル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載の方法に準じて製造した。MS (UPLC/MS): 220.1 [M+H]+, 178.0 [MH-CH3CO]+, 218.1 [M-H]-, 437.2 [2M-H]-
【０３６９】
(３−プロピオニル−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化１０１】
0005921572.tif 000107
を、１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オンからスキームＡ１５における(３−アセチル−６−メトキシ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載した方法に準じて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 9.56 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.0 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)
【０３７０】
１−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−プロパン−１−オン
６−アザインドール(５００mg、４.２３mmol)をＡｌＣｌ３(２.８２ｇ、２１.１６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)懸濁液にアルゴン雰囲気下に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、塩化プロピオニル(１.８４mL、２１.１６mmol)を滴下した。反応混合物を２.５時間撹拌し、ＭｅＯＨ(２０mL)を注意深く添加して反応停止させた。溶媒を減圧下に除去し、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８７：１３)で精製した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.35; MS (UPLC/MS): 175.2 [M+H]+, 173.1 [M-H]-, 347.3 [2M-H]-, 219.1 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 0.42分
【０３７１】
スキームＡ１６：(５−アセチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−酢酸トリフルオロアセテートの製造
【化１０２】
0005921572.tif 000108
Ａ. ５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
臭素(０.０８６mL、１.６８mmol)のＤＭＦ(５.５mL)溶液を７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(２００mg、１.６８mmol)のＤＭＦ(５.５mL)に添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含む氷および水の混合物に注加した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し(塩基性ｐＨまで)、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.45; MS (UPLC/MS): 198.1/200.1 [M+H]+, 196.1/198.1 [M-H]-
【０３７２】
Ｂ. (５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ(鉱油中６０％、３４mg、０.８５mmol)のＤＭＦ(１.５mL)懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下、５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(１４０mg、０.７１mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０４μL、０.７１mmol)をゆっくり添加した。混合物をさらにＲＴで３０分間撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。MS (UPLC/MS): 312.3/314.2 [M+H]+
【０３７３】
Ｃ. (５−アセチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(５−ブロモ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０mg、０.７１mmol)、トリ−ブチル(１−エトキシビニルスズ(２８５μL、０.８５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１６.２８mg、１４.１μmol)のトルエン(７mL)溶液を、１１０℃で７２時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９４：６)で精製した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.54; MS (UPLC/MS): 276.3 [M+H]+, 320.4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.40分
【０３７４】
Ｄ. (５−アセチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−酢酸
(５−アセチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６mg、０.５３mmol)およびＴＦＡ(０.８１４mL、１０.６２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.５mL)溶液をＲＴで２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 9.45 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)
【０３７５】
３−アセチル−１−カルボキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ベンジルエステル
【化１０３】
0005921572.tif 000109
を、３−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ベンジルエステルからスキームＡ１６  工程ＣおよびＤに記載したプロトコルに準じる方法を使用して製造した。MS (UPLC/MS): 553.4 [M+H]+, 351.4 [M-H]-, 703.6 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.10分
【０３７６】
３−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ベンジルエステル
を、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ベンジルエステルからスキームＡ２０  工程Ｃに記載のプロトコルに準じる方法を使用して製造した。MS (UPLC/MS): 445.4/447.3 [M+H]+; tR (UPLC条件m): 1.45分
【０３７７】
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸ベンジルエステル
３−ブロモ−インダゾール−１,６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０５ｇ、４.７５mmol)およびＴＦＡ(３.６６mL、４７.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液をＲＴで１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 331.2/333.2 [M+H]+, 329.3/331.2 [M-H]-; tR (UPLC条件m): 1.18分
【０３７８】
３−ブロモ−インダゾール−１,６−ジカルボン酸６−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−インダゾール−１,６−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８０ｇ、５.２８mmol)、臭化ベンジル(０.７５３mL、６.３３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.８９ｇ、５.８０mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.０９５ｇ、０.６３３mmol)を含むＤＭＦ(３０mL)溶液を１６時間、ＲＴで撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４)で精製した。MS (UPLC/MS): 431.2/433.2 [M+H]+; tR (UPLC条件f): 2.77分
【０３７９】
３−ブロモ−インダゾール−１,６−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸(１.４０ｇ、５.８１mmol)、トリエチルアミン(０.８９ml、６.３９mmol)、ＤＭＡＰ(０.０７１ｇ、０.５８mmol)および(Ｂｏｃ)２Ｏ(１.９０ｇ、８.７１mmol)を含むＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)溶液を１６時間、２５℃で撹拌した。揮発物を減圧下除去し、水およびＥｔ２Ｏを添加した。水層をＫＨＳＯ４(１０％水溶液)の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 441.2/443.2 [M+H]+
【０３８０】
３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
臭素(０.３８５mL、７.４８mmol)を１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸(１ｇ、５.９８mmol)の酢酸(３０mL)溶液に滴下し、反応混合物を暗所で１６時間、２５℃で撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液(１２mL)および塩水(２５mL)の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 239.1/241.1 [M-H]-, 481.3/483.3 [2M-H]-; tR (UPLC条件f): 1.59分
【０３８１】
スキームＡ１７：(３−アセチル−６−アミノ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１０４】
0005921572.tif 000110
Ａ. １−(６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノン
６−クロロ−７−アザインドール(１ｇ、６.５５mmol)をＡｌＣｌ３(４.３７ｇ、３２.８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)懸濁液に窒素雰囲気下に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、塩化アセチル(２.３４mL、３２.８mmol)を滴下した。得られた混合物をさらにＲＴで２時間撹拌した。完了後、ＭｅＯＨ(４０mL)を注意深く添加し、揮発物を減圧下除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５−５)で２回精製した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.5; MS (UPLC/MS): 195.1/197.1 [M+H]+, 193.1/195.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.54分
【０３８２】
Ｂ. １−[６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−エタノン
反応をOrg. Lett., 2010, 12(20), 4438-4441に記載のプロトコルに従い行った。１−(６−クロロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノン(１００mg、０.４９mmol)、BrettPhos(２.６２mg、４.８８μmol)およびBrettPhosプレ触媒(３.９mg、４.８８μmol)および磁気撹拌棒を含むバイアルをテフロン製ネジ蓋で密閉し、排気し、アルゴンを再充填した。アルゴンのバルーンをバイアルの頂上に置き、圧力平衡を可能にし、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、１１７２μL、１.１７mmol)を添加し、続いて４−メトキシベンジルアミン(７６μL、０.５９mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、６５℃で２２時間加熱し、ＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(１mL)の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.75; MS (UPLC/MS): 296.2 [M+H]+, 591.3 [2M+H]+, 613.2 [2M+Na]+; tR (HPLC条件f): 1.5分
【０３８３】
Ｃ. [３−アセチル−６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７μL、０.１８mmol)を１−[６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−エタノン(０.１７mmol)および炭酸カリウム(２７.５mg、０.２０mmol)のＣＨ３ＣＮ(０.３３mL)およびＴＨＦ(０.３３mL)の懸濁液に添加した。反応混合物をＲＴで７時間撹拌した。炭酸カリウム(２７.５mg、０.２０mmol)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７μL、０.１８mmol)を再び添加し、撹拌を一夜続け、この操作を翌日繰り返した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２)で精製した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.9; MS (UPLC/MS): 410.2 [M+H]+, 819.4 [2M+H]+, 841.3 [2M+Na]+, 454.1 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.30分
【０３８４】
Ｄ. (３−アセチル−６−アミノ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
[３−アセチル−６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１mg、０.１２５mmol)およびＴＦＡ(１９１μL、２.４９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(０.６mL)溶液をＲＴで２４時間撹拌した。揮発物を減圧下に除去し、こうして得た褐色固体をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 234.1 [M+H]+, 232.1 [M-H]-. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)
【０３８５】
スキームＡ１８：(３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化１０５】
0005921572.tif 000111
Ａ. (３−アセチル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−アセチル−５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(MS: 380.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 5.72分；５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール[1215-59-4]からスキームＡ１３(工程ＡおよびＢ)に記載の方法に準じて製造)(３.３ｇ、８.７０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(８０mL)溶液にＰｄ／Ｃ(０.０９３ｇ、０.８７０mmol)を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下にＲＴで５時間撹拌した。反応混合物をセライトパットで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＭｅＯＨ。揮発物を蒸発させ、粗製の混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１００％ＥｔＯＡｃ)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.35; MS: 312.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件c): 4.27分
【０３８６】
Ｂ. (３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３−アセチル−５−ヒドロキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.７３mmol)のＣＨ３ＣＮ(１５mL)溶液にＫ２ＣＯ３(３５８mg、２.５９mmol)およびヨードメタン(０.１６２mL、２.５９mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。さらにＫ２ＣＯ３(７１６mg、５.１８mmol)およびヨードメタン(０.３２４mL、５.１８mmol)を添加し、さらに２日間加熱を続けた。揮発物を蒸発させ、反応混合物を水に取り込み、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 304.0 [M+H]+, 629.0 [2M+Na]+; tR (HPLC条件c): 4.92分
【０３８７】
Ｃ. (３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸
(３−アセチル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５２０mg、１.７１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液にＴＦＡ(１.３２mL、１７.１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗製の物質を５mLの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に取り込み、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、それを廃棄した。水相を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 248.1 [M+H]+, 246.1[M-H]-; tR (HPLC条件c): 3.47分
【０３８８】
スキームＡ１９：(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造
【化１０６】
0005921572.tif 000112
Ａ. イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル酢酸(Ellanovalabs、２ｇ、１１.３５mmol)およびカンファースルホン酸(２.９ｇ、１２.４９mmol)のＭｅＯＨ(１２０mL)懸濁液を４時間還流した。ＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.55; MS (UPLC/MS): 191.1 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 0.4分
【０３８９】
Ｂ. (１−アセチル−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル
イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−酢酸メチルエステル(１.３８ｇ、７.２６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液をＡｌＣｌ３(２.９ｇ、２１.７７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１１５mL)懸濁液に添加し、混合物をＲＴで３０分間、窒素雰囲気下に撹拌した。塩化アセチル(１.５５mL、２１.７７mmol)を滴下し、混合物をさらに一夜撹拌した。ＡｌＣｌ３(１.９４ｇ、１４.５１mmol)および１５分間後塩化アセチル(１.０４mL、１４.５１mmol)を添加し、撹拌を一夜続けて反応を完了させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(３５mL)の添加により注意深く反応停止させた。溶媒を減圧下蒸発させ、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９４：６)で精製した。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.60; MS (UPLC/MS): 233.1 [M+H]+, 255.1 [M+Na]+, 487.1 [2M+Na]+; tR (HPLC条件f): 1.27分
【０３９０】
Ｃ. リチウム(１−アセチル−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−アセテート
(１−アセチル−イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)−酢酸メチルエステル(１.１２ｇ、４.８２mmol)のＴＨＦ(１５mL)および水(７.５mL)にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２０２mg、４.８２mmol)を添加した。反応物をＲＴで５.５時間、反応が完了するまで撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 219.2 [M+H]+, 241.2 [M+Na]+, 217.2 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.03分
【０３９１】
スキームＡ２０：(３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテートの製造
【化１０７】
0005921572.tif 000113
Ａ. ３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(２ｇ、１５.０２mmol)および臭素(０.７７４mL、１５.０２mmol)の水(７１.５mL)溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ(２０％水溶液)で中和し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させた。黄色粉末。MS (UPLC/MS): 212/214 [M+H]+, 210/212 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 0.74分
【０３９２】
Ｂ. １−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン
３−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(２.１３ｇ、１０.０４mmol)、トリ−ブチル(１−エトキシビニルスズ(６.７８mL、２０.０９mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.７０５mg、１mmol)のＤＭＦ(１２.６mL)溶液を、８０℃で一夜、アルゴン雰囲気下に加熱した。減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＨＣｌ(２Ｎ)を添加し、層を分離し、水層をＮａＨＣＯ３(１Ｎ水溶液)の添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得た黄色油状物をさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (c-ヘキサンEtOAC 1: 1) = 0.05; MS (UPLC/MS): 176 [M+H]+, 174 [M-H]-
【０３９３】
Ｃ. (３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン(１ｇ、５.７１mmol)のＣＨ３ＣＮ(３０mL)溶液に炭酸カリウム(１.８１ｇ、１３.１３mmol)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.９２７mL、６.２８mmol)を添加した。反応混合物を１時間還流で撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜３：２)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサンEtOAC 1: 1) = 0.25; MS (UPLC/MS): 290 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 1.50分
【０３９４】
Ｄ. (３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
(３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２６mg、０.３７mmol)およびＴＦＡ(０.１７１mL、２.２２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液をＲＴで２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空で乾燥させた。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 234 [M+H]+, 232 [M-H]-, 465 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 0.53分
【０３９５】
(３−アセチル−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化１０８】
0005921572.tif 000114
を、からスキームＡ２０における(３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載したものに類似の方法を使用して製造した１−(１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン(Sphinx Scientific laboratory LLC, catalog number：PPY-CS0001)。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 9.57 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)
【０３９６】
(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化１０９】
0005921572.tif 000115
を、１−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−３−イル)−エタノン(Sphinx Scientific laboratory LLC, catalog number：PPY-1-CS01)からスキームＡ２０における(３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載したものに類似の方法を使用して製造した。MS (UPLC/MS): 220 [M+H]+; tR (HPLC条件l): 0.69分
【０３９７】
(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸トリフルオロアセテート
【化１１０】
0005921572.tif 000116
を、１−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)−エタノン(Sphinx Scientific laboratory LLC、[889451-31-4]、PYP-3-0043)からスキームＡ２０における(３−アセチル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の合成について記載したものに類似の方法を使用して製造した。MS (UPLC/MS): 220 [M+H]+, 218.2 [M-H]-; tR (HPLC条件k): 2.51分
【０３９８】
スキームＡ２１：２−(３−アセチル−６−(メトキシカルボニル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸の製造
【化１１１】
0005921572.tif 000117
Ａ. メチル３−ブロモ−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
表題化合物を、メチル３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート[192945-56-5]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程Ｂに記載の方法に準じて製造した。MS: 392 [M+Na]+, 313 [M-tBu]+; tR (HPLC条件k): 4.08分
【０３９９】
Ｂ. メチル３−アセチル−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート(１.００ｇ、２.７１mmol)、ｎ−ブチルビニルエーテル(１.７５mL、１３.５mmol)、酢酸パラジウム(６１mg、０.２７mmol)、トリフェニルホスフィン(１４２mg、０.５４mmol)およびトリエチルアミン(０.４５mL、３.２５mmol)の乾燥ＣＨ３ＣＮ(１０mL)溶液を、１００℃でマイクロ波照射下に７時間加熱した。混合物をさらに１２０℃で５時間、マイクロ波照射下に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＲＴで１６時間撹拌しながら４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。揮発物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、流速：４０mL／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製して、純粋フラクションの凍結乾燥後、表題化合物を得た。MS (LC-MS): 333 [M+H]+, 355 [M+Na]; tR (HPLC条件k): 3.83分
【０４００】
Ｃ. ２−(３−アセチル−６−(メトキシカルボニル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸
表題化合物を、メチル３−アセチル−１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートから、(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸についてスキームＡ１３の工程Ｃに記載の方法に準じて製造した。MS: 277 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.95分
【０４０１】
スキームＡ２２：２−(３−(２−ヒドロキシアセチル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸の製造
【化１１２】
0005921572.tif 000118
Ａ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
表題化合物を、１−(１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン[４４９８−７２−０]から(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程Ｂに記載の方法に準じて製造した。MS: 275 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.78分
【０４０２】
Ｂ. ２−(３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテートから、(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸についてスキームＡ１３の工程Ｃに記載の方法に準じて製造した。MS: 219 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.78分
【０４０３】
Ｃ. ２−(３−(２−ヒドロキシアセチル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸
表題化合物を、N. Yoshikawa et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 2556-2565により記載の方法に準じて製造した：２−(３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸(１００mg、０.４６mmol)、ＴＦＡ(０.７１mL、０.９２mmol)およびビス−(トリフルオロアセトキシ)−ヨードベンゼン(３９４mg、０.９２mmol)のＣＨ３ＣＮ(４mL)および水(０.６mL)中の混合物を、還流(９０℃)で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、流速：４０mL／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製し、精製フラクションの凍結乾燥後、表題化合物を得た。MS (LC-MS): 233 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.41分
【０４０４】
スキームＡ２３：２−(３−アセチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸の製造
【化１１３】
0005921572.tif 000119
Ａ. ５,６−ジメトキシ−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−２Ｈ−インダゾール
表題化合物をG. Luo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 5392-5395に記載の方法に準じて製造した：５,６−ジメトキシインダゾール[7746-30-7](３５６mg、２.００mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液にジシクロヘキシルメチルアミン(０.５１mL、２.４０mmol)、続いてＳＥＭ−Ｃｌ(０.４３mL、２.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止させた。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、蒸発させ。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１から１：１)で精製し、位置異性体５,６−ジメトキシ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−インダゾールから分離して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.37; MS (LC/MS): 309 [M+H; tR (HPLC条件k): 3.70分
【０４０５】
Ｂ. １−(５,６−ジメトキシ−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−２Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン
表題化合物をG. Luo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 5392-5395に記載の方法に準じて製造した：５,６−ジメトキシ−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−２Ｈ−インダゾール(２００mg、０.６５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃で２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(０.２９mL、０.７１mmol)を滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。塩化アセチル(０.０７mL、０.９７mmol)を滴下し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に添加し、続いて３０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０４０６】
Ｃ. １−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン
表題化合物をG. Luo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 5392-5395に記載の方法に準じて製造した：１−(５,６−ジメトキシ−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−２Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン(２００mg、０.５７mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液に１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液(２.８５mL、２.８５mmol)を添加し、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に水、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、蒸発させ。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、流速：４０mL／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製し、精製フラクションの凍結乾燥後、表題化合物を得た。MS (LC-MS): 221 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.61分
【０４０７】
Ｄ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−アセチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
表題化合物を、１−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノンから(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸の製造についてのスキームＡ１３の工程Ｂに記載の方法に準じて製造した。MS: 335 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.58分
【０４０８】
Ｅ. ２−(３−アセチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−アセチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテートから、(３−アセチル−５−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル)−酢酸についてスキームＡ１３の工程Ｃに記載の方法に準じて製造した。MS: 279 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.73分
【０４０９】
スキームＡ２４：２−(３−アセチル−５−(ピリミジン−２−イルメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸の製造
【化１１４】
0005921572.tif 000120
Ａ. ５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
表題化合物をF. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63、419-428に記載の方法に準じて製造した：５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[177941-16-1](３.５０ｇ、１３.１mmol)のＴＨＦ(７０mL)にＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(１.４０ｇ、１４.４mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、ピリジン(２.３０mL、２８.７mmol)を添加した。溶液を１.５時間およびＲＴで１時間撹拌した。ピリジン(２.１０mL、２６.１mmol)およびＥＤＣＩ(５.００ｇ、２６.１mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 312.0 [M+H]+, 334.0 [M+Na]+, 645.1 [2M+Na]+, 310.0 [M-H]-; tR (HPLC条件c): 4.44分
【０４１０】
Ｂ. Ｔｅｒｔ−ブチル５−(ベンジルオキシ)−３−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
表題化合物をF. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63、419-428に記載の方法に準じて製造した：５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド(３.４０ｇ、１０.９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７０mL)溶液にＤＭＡＰ(０.１３ｇ、１.０９mmol)、ＴＥＡ(１.６７mL、１２.０mmol)およびＢｏｃ無水物(３.８０mL、１６.４mmol)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、一夜でＲＴに戻した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５０mLの０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 434.0 [M+Na]+, 845.0 [2M+Na]+; tR (HPLC条件c): 5.79分
【０４１１】
Ｃ. Ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートおよび１−(５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン
表題化合物をF. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63、419-428に記載の方法に準じて製造した：ｔｅｒｔ−ブチル５−(ベンジルオキシ)−３−(メトキシ(メチル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート(４.７０ｇ、１１.４mmol)のＴＨＦ(６０mL)に、−７８℃に冷却し、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ溶液(２２.９mL、６８.５mmol)のＥｔ２Ｏ。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に添加し、温度をＲＴに上げた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題混合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０４１２】
Ｄ. １−(５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートおよび１−(５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン(３.８０ｇ、１０.４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)中の混合物にＴＦＡ(７.９９mL、１０４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１００mLの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。塩基性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、蒸発させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 267.0 [M+H]+, 289.0 [M+Na]+, 265.1 [M-H]-; tR (HPLC条件c): 4.71分
【０４１３】
Ｅ. メチル２−(３−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
１−(５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−イル)エタノン(３.５０ｇ、１３.１mmol)のＣＨ３ＣＮ(１００mL)溶液にＫ２ＣＯ３(４.５４ｇ、３２.９mmol)および２−ブロモ酢酸メチル(１.３３mL、１４.５mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄した。揮発物を蒸発させ、粗製の混合物フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：３)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 3) = 0.64; MS (LC/MS): 339.0 [M+H]+, 361.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件c): 5.09分
【０４１４】
Ｆ. メチル２−(３−アセチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−アセチル−５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート(３.７０ｇ、１０.９mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、４００mg)。反応混合物を５０℃で一夜Ｈ２雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトパットで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、揮発物を蒸発させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 248.9 [M+H]+, 271.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件c): 3.36分
【０４１５】
Ｇ. メチル２−(３−アセチル−５−(ピリミジン−２−イルメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−アセチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート(１.８０ｇ、７.２５mmol)のＣＨ３ＣＮ(７５mL)溶液に２−(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(１.３２ｇ、７.９８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５.９１ｇ、１８.１３mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製の混合物フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：３)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 3) = 0.35; MS (LC/MS): 340.9 [M+H]+, 363.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件c): 3.64分
【０４１６】
Ｈ. ２−(３−アセチル−５−(ピリミジン−２−イルメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−アセチル−５−(ピリミジン−２−イルメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート(１.９３ｇ、５.６７mmol)のＴＨＦ(１５mL)および水(１５mL)溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.２５ｇ、５.９５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を一夜凍結乾燥させて、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 327.0 [M+H]+, 325.1 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 3.24分
【０４１７】
(３−アセチル−５−ベンジルオキシ−インダゾール−１−イル)−酢酸
【化１１５】
0005921572.tif 000121
(３−アセチル−５−ベンジルオキシ−インダゾール−１−イル)−酢酸メチルエステル(スキームＡ２４に記載のとおりに製造、１.５０ｇ、４.４３mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に１０％ＮａＯＨ水溶液(５.３２mL、１３.３０mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC-MS): 325 [M+H]+; tR (UPLC条件m): 0.90分
【０４１８】
スキームＡ２５：(３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−酢酸の製造
【化１１６】
0005921572.tif 000122
Ａ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド[９０００４−０４−９](２.００ｇ、１２.４mmol)および炭酸カリウム(４.１２ｇ、２９.８mmol)のＣＨ３ＣＮ(６０mL)懸濁液に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.２０mL、１４.９mmol)をＲＴで滴下し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。残存油状物をさらに精製することなく次反応工程で直接使用した。MS (LC/MS): 276.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.22分
【０４１９】
Ｂ. (３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート(３.４２ｇ、１２.４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液にＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存固体をメタノールに懸濁し、再び真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 220 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 1.79分
【０４２０】
スキームＡ２６：２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸の製造
【化１１７】
0005921572.tif 000123
Ａ. ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン[271-47-6](４.００ｇ、３３.６mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液にヨウ素(１２.８ｇ、５０.４mmol)および水酸化カリウム(４.７０ｇ、８４.０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮した。MS (LC/MS): 246.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 0.48分
【０４２１】
Ｂ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(６.２４ｇ、２２.９mmol)および炭酸カリウム(７.２９ｇ、５２.７mmol)のアセトニトリル(５０mL)懸濁液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.０６mL、２７.５mmol)をＲＴで滴下し、得られた混合物を２時間加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。残存油状物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(勾配ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４、１：２、１：１)で精製した。MS (LC/MS): 360.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.93分
【０４２２】
Ｃ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート(３.７６ｇ、１０.５mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(１.３５ｇ、１１.５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８５５mg、１.０５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９５９mg、１.０５mmol)、水(４mL)およびＤＭＦ(３０mL)の混合物を１００℃で１６時間、アルゴン下に撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮した。残存油状物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：１  １００％ＥｔＯＡｃ)で精製した。MS (LC/MS): 259.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.10分。さらにカラムをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２で溶出し、分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18、５μm、４０×２５０mm、流速：４０mL／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテートを副生成物として得た。MS (LC/MS): 277.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.39分
【０４２３】
Ｄ. ２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート(６６３mg、２.４０mmol)のＴＦＡ(６mL)溶液を、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残存固体をＭｅＯＨに懸濁し、揮発物を再び真空で除去した。MS: 221.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 0.23分
【０４２４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテートから：
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート(６６３mg、２.４０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液にＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残存固体をメタノールに懸濁し、揮発物を再び真空で除去して、表題化合物を得た。
【０４２５】
(３−カルバモイル−５−エチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１１８】
0005921572.tif 000124
を、５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンから２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸(スキームＡ２６)の製造と同じ方法を使用して製造した。MS (LC-MS): 249 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.49分
【０４２６】
５−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
トリエチルアルミニウム(２１.７mL、４０.４mmol、トルエン中２５ｗｔ％溶液)を激しく撹拌している５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン[929617-35-6](４.００ｇ、２０.２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.１７ｇ、１.０１mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、アルゴン下添加した。反応混合物を６５℃で６０時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、廃棄した。濾液および合わせた洗浄液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮した。残存油状物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン５０：５０、７５：２５、１００：０)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 3) = 0.22; MS (LC-MS): 148 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.71分
【０４２７】
(３−カルバモイル−７−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１１９】
0005921572.tif 000125
を、７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンから出発して、２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸に準じる方法を使用して製造した(スキームＡ２６)。MS (LC-MS): 235 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.6分
【０４２８】
７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
トリメチルアルミニウム(２３.９mL、４７.８mmol、トルエン中２Ｍ溶液)を、激しく撹拌中の７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(３.６７ｇ、２３.９mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.３８ｇ、１.１９mmol)のＴＨＦ(１０９mL)溶液にアルゴン下添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、廃棄した。濾液および合わせた洗浄液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮して、７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンを固体として得た。MS (LC-MS): 134 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.25分
【０４２９】
７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン[１３３６２７−４５−９](３.０ｇ、２１.０mmol)の酢酸(３００mL)溶液を亜硝酸ナトリウム(１.４５ｇ、２１.０mmol)の水(２.５mL)溶液で処理した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、環境温度で２４時間静置した。さらに亜硝酸ナトリウム(５００mg、７.２５mmol)の水(１mL)溶液を混合物に添加し、それをＲＴで３時間静置した。酢酸を減圧下蒸発させ、残存水溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。不溶性固体を濾別し(真空下で乾燥；バッチ１)、有機濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮した(バッチ２)。２バッチを合わせて、７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンを固体として得た。MS (LC-MS): 153 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.9分
【０４３０】
(３−カルバモイル−５,７−ジメチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１２０】
0005921572.tif 000126
を、５,７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンから、２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸の製造について記載する方法に準じて製造した(スキームＡ２６)。MS (LC-MS): 249 [M+H]+, tR (HPLC条件c): 0.9分
５,７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
【０４３１】
激しく撹拌中の７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(３.６５ｇ、１４.６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(８４５mg、０.７３mmol)のＴＨＦ(６５mL)溶液にトリメチルアルミニウム(１４.６mL、２９.３mmol；トルエン中２Ｍ溶液)をアルゴン下に添加した。反応混合物を６５℃で６０時間撹拌し、ＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、廃棄した。濾液および合わせた洗浄液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮して、５,７−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンを固体として得た。MS (LC-MS): 148 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.50分
【０４３２】
７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
２−ブロモ−４,６−ジメチルピリジン−３−アミン[１０４８２９−９８−３](４.００ｇ、１９.９mmol)の酢酸(３００mL)溶液を亜硝酸ナトリウム(１.３７ｇ、１９.９mmol)の水(２.５mL)溶液で処理した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、環境温度で２４時間静置した。さらに亜硝酸ナトリウム(５００mg、７.２５mmol)の水(１mL)溶液を混合物に添加し、それをＲＴで１６時間静置した。酢酸を減圧下蒸発させ、残存水溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。沈殿を濾別し、洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮して、７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンを固体として得た。MS (LC-MS): 212 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 2.49分
【０４３３】
(３−カルバモイル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸
【化１２１】
0005921572.tif 000127
を、２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸の製造について記載する方法に準じて、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジンから出発して製造した(スキームＡ２６)。MS (LC-MS): 261 [M+H]+, tR (HPLC条件c): 1.84分
【０４３４】
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン(１３０mg、０.８８mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液を亜硝酸ナトリウム(６１mg、０.８８mmol)の水(０.５mL)溶液で処理した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、ＲＴで２４時間静置した。ＡｃＯＨを減圧下蒸発させ、残存水溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、濃縮した。MS (LC-MS): 160 [M+H]+, tR (HPLC条件c): 2.07分
【０４３５】
６−シクロプロピル−４−メチルピリジン−３−アミン
２−シクロプロピル−４−メチル−５−ニトロピリジン(２０１mg、０.９６mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液(９.６mL、２８.８mmol)およびＺｎ粉末(３７６mg、５.７５mmol)を添加した。混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮した。MS (LC-MS): 149 [M+H]+, tR (HPLC条件c): 2.22分
【０４３６】
２−シクロプロピル−４−メチル−５−ニトロピリジン
カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(８５７mg、５.７９mmol)、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン(５００mg、２.９０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２６mg、０.１２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.８３ｇ、８.６９mmol)およびｎ−ブチル−ジ−アダマンチルホスフィン(６２mg、０.１７mmol)を蓋付バイアルに仕込んだ。バイアルにアルゴンを通気し、セプタム・キャップで密閉した。トルエン／Ｈ２Ｏ  １０：１(１１mL)をシリンジにより添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。さらにカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(８５７mg、５.７９mmol)を混合物に添加し、それをさらに１００℃で７２時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、流速：４０mL／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／３０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／３分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製した。MS (LC-MS): 179 [M+H]+, tR (HPLC条件c): 4.26分
【０４３７】
(３−カルバモイル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸
【化１２２】
0005921572.tif 000128
を、２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸の製造について記載する方法に準じて、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(スキームＡ２６)から出発して製造した。MS (LC-MS): 289 [M+H]+, tR (HPLC条件c): 2.93分
【０４３８】
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
４−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン[944317-54-8](１.００ｇ、５.６８mmol)の酢酸(７５mL)を亜硝酸ナトリウム(３９２mg、５.６８mmol)の水(１mL)溶液で処理した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、環境温度で４８時間静置した。酢酸を減圧下蒸発させ、残存水溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮した。MS (LC-MS): 188 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 2.49分
【０４３９】
(３−カルバモイル−５−メトキシ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１２３】
0005921572.tif 000129
を、５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン[76006-07-0]から、２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)酢酸の製造について記載する方法に準じて製造した(スキームＡ２６)。MS (LC-MS): 251 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.62分
【０４４０】
スキームＡ２７：(３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の製造
【化１２４】
0005921572.tif 000130
Ａ. ３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン
５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン[７６００６−０６−９](１.００ｇ、７.５１mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液にヨウ素(２.８６ｇ、１１.３mmol)および水酸化カリウム(１.０５ｇ、１８.８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで６０時間撹拌した。混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。MS (LC/MS): 260.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 0.28分
【０４４１】
Ｂ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート
３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン(１.００ｇ、３.８６mmol)および炭酸カリウム(１.２８ｇ、９.２６mmol)のアセトニトリル(４０mL)懸濁液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.６８５mL、４.６３mmol)をＲＴで滴下し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。残存油状物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。MS (LC/MS): 374.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.96分
【０４４２】
Ｃ. Ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート(１.００ｇ、２.５５mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(３２９mg、２.５５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２０８mg、０.２５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２３３mg、０.２５mmol)、水(２.７mL)およびＤＭＦ(２０mL)の混合物を、１２０℃で３０分間、アルゴン下にマイクロ波照射した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮した。残存油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：２  １：１)で精製した。MS (LC/MS): 273.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.04分
【０４４３】
Ｄ. (３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)アセテート(２５０mg、０.９２mmol)のＴＦＡ(４mL)溶液を、１４０℃で９０分間、マイクロ波照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残存固体をメタノールに懸濁し、再び真空で濃縮した。MS: 235.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 0.24分
【０４４４】
(３−カルバモイル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１２５】
0005921572.tif 000131
を、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン[271-73-8]から、(３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の製造について記載した方法に準じて製造した(スキームＡ２７)。MS (LC-MS): 221 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.87分
【０４４５】
(３−カルバモイル−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１２６】
0005921572.tif 000132
を、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン[271-52-3]から、(３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の製造について記載の方法に準じて製造した(スキームＡ２７)。MS (LC-MS): 221 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.19分
【０４４６】
(３−カルバモイル−６−メチル−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸
【化１２７】
0005921572.tif 000133
を、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジンから、(３−カルバモイル−５−メチル−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジン−１−イル)−酢酸の製造について記載の方法に準じて製造した(スキームＡ２７)。MS (LC-MS): 235 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.29分
【０４４７】
６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン[1159828-70-2](７５０mg、４.４８mmol)をエタノール(２５mL)およびＴＨＦ(１０mL)混合物中で１０％Ｐｄ／Ｃ(７５mg、０.０７mmol)でＲＴで２４時間水素化した。反応混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。MS (LC-MS): 134 [M+H]+, tR (HPLC条件k): 0.23分
【０４４８】
スキームＡ２８：２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリダジン−１−イル)酢酸の製造
【化１２８】
0005921572.tif 000134
Ａ. メチル２−(３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリダジン−１−イル)アセテート
１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリダジン[２７１−７５−０](４５０mg、３.７５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にヨウ素(９５１mg、３.７５mmol)およびＫＯＨ(５２５mg、９.３７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１６時間、反応が完了するまで撹拌した。２−ブロモ酢酸メチル(０.３８０mL、４.１２mmol)を反応混合物に添加し、撹拌をＲＴで２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(１０mL)で洗浄し、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空下で蒸発させた。粗製の混合物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６６：３３)で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。ＴLC, Rf (c-Hex/EtOAc 1: 1) = 0.40; MS (LC/MS): 318.9 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 3.35分
【０４４９】
Ｂ. ２−(３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリダジン−１−イル)酢酸
メチル２−(３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリダジン−１−イル)アセテート(６７５mg、２.１２mmol)のＤＭＦ(７.５mL)および水(１.５mL)溶液にＺｎ(ＣＮ)２(２７４mg、２.３３mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(１９４mg、０.２１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１７３mg、０.２１mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ  １：１に懸濁し、固体を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣ(Macherey Nagel, VP250/40, C18 Nucleosil 100-10、流速：４０mL／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製して、凍結乾燥後に表題化合物を得た。MS (LC/MS): 222.1 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 1.34分
【０４５０】
パートＢ：種々の５員ヘテロ環の合成：
スキームＢ１：(２Ｓ,５Ｒ)および(２Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造を(７：１)比で、J. Org. Chem. 2003, 60, 7219に記載の方法に準じた。
【化１２９】
0005921572.tif 000135
Ａ(Ｓ)−５−アセトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
(Ｓ)−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(J. Org. Chem. 2003, 60, 7219に従い製造)(１.９ｇ、７.８mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、−７８℃に冷却し、ＤｉｂａｌＨ(トルエン中１Ｍ、１１.０mL、１１.０mmol)をアルゴン雰囲気下ゆっくり添加し、続いて溶液を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(３０mL)の添加により反応停止させた。混合物をＲＴに温め、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２０mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(７０mL)を添加した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)に溶解し、酢酸無水物(２.２１mL、２３.４mmol)、ＮＥｔ３(３.２６mL、２３.４mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(０.２ｇ、１.６mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０mL)および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配３：１〜１：１)で精製して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.5; MS: 310.0 [M+Na]+, 597.3 [2M+Na]+
【０４５１】
Ｂ. (２Ｓ,５Ｒ)−および(２Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
臭化銅−ジメチルスルフィド複合体(１.０９ｇ、５.３２mmol)のＥｔ２Ｏ(３０mL)懸濁液に、−４０℃に冷却し、メチルリチウム(Ｅｔ２Ｏ中１.６Ｍ；３.３２mL、５.３２mmol)をアルゴン雰囲気下滴下した。溶液を４５分間撹拌し、−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート(０.６７mL、５.３２mmol)を滴下した。１５分間後、(Ｓ)−５−アセトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(０.５１ｇ、１.７７mmol)のＥｔ２Ｏ(５mL)溶液を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、１時間かけてＲＴに温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液(１０mL)の１：１  (ｖ／ｖ)混合物の添加により反応停止させた。３０分間撹拌後、２層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２)で精製して、表題化合物をジアステレオ異性体７：１比の(ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ)混合物として得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 3: 1) = 0.42; MS: 266.0 [M+Na]+, 509.2 [2M+Na]+
【０４５２】
Ｃ. (２Ｓ,５Ｒ)−および(２Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,５Ｒ)−および(２Ｓ,５Ｓ)−５−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(０.３３ｇ、１.３５mmol；ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ比  ７：１)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(２mL)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらに一定量の１Ｎ  ＮａＯＨ(２mL)を添加し、混合物を５０℃で５時間加熱した。揮発物を減圧下除去し、水相を６Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、続いてＣＨ２Ｃｌ２(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物をジアステレオ異性体７：１比の(ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ)混合物として得た。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH(10%AcOH) 9: 1) = 0.41; MS (LC/MS): 227.9 [M-H]-
【０４５３】
(２Ｓ,５Ｓ)−５−エチル−ピロリジン−１,２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３０】
0005921572.tif 000136
Ａ(２Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
撹拌中の臭化銅−ジメチルスルフィド複合体(２.１５ｇ、１０.４mmol)の乾燥Ｅｔ２Ｏ(４０mL)懸濁液に、−４０℃に冷却し、エチルマグネシウムクロライド(Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ；５.２２mL、１０.４mmol；Aldrich 300330)をアルゴン雰囲気下に滴下した。４５分間撹拌後、混合物を−７８℃に冷却し、続いて三フッ化ホウ素エーテラート(１.３２mL、１０.４mmol)を滴下し、１５分間撹拌した。(Ｓ)−５−アセトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(１.００ｇ、３.４８mmol、スキームＢ１に記載のとおりに製造)の乾燥Ｅｔ２Ｏ(１０mL)溶液を滴下して、黒色懸濁液を得た。反応混合物を１５分間撹拌し、続いて１時間かけてＲＴに温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および濃ＮＨ３水溶液(１０mL)の(１：１)混合物の添加により反応停止させ、続いて３０分間撹拌した。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン２：８)で精製して、表題化合物を得た(１Ｈ−ＮＭＲによると１０％未満のマイナー(２Ｓ,５Ｓ)−ジアステレオ異性体を含む)。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 3) = 0.48
【０４５４】
Ｂ. (２Ｓ,５Ｓ)−５−エチル−ピロリジン−１,２−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,５Ｒ)−５−エチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(＜１０％のマイナー(２Ｓ,５Ｒ)−ジアステレオマー含有)(３４０mg、１.３２mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１.３２mL、２.６４mmol)を添加し、続いて反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。さらに一定量のＮａＯＨ(２当量)を添加し、撹拌を５０℃で６時間続けた。揮発物を減圧下除去し、残渣を水に取り込んだ。水層を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し(ｐＨ１)、続いてＣＨ２Ｃｌ２(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で蒸発させて、表題化合物を得た(１０％未満のマイナー(２Ｓ,５Ｓ)−ジアステレオ異性体含有)。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH(2%AcOH): 9: 1) = 0.40
【０４５５】
スキームＢ２：(２Ｓ,４Ｒ)および(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３１】
0005921572.tif 000137
Ａ. (Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレン−Ｌ−プロリン(１ｇ、４.４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)懸濁液ｏに３−(トリフルオロメトキシ)アニリン(０.７１mL、５.２８mmol)、ＨＢＴＵ(１.１４ｇ、６.６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.５１mL、８.８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。混合物を連続的に３０mLの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(相分離器)、真空下に濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：６５／３５)で精製して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc: 1: 1) = 0.55; MS (LC/MS): 287.0 [M-Boc]+, 385.0 [M-H]-
【０４５６】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)および(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、１.２９mmol)のＥｔＯＡｃ(１５mL)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に一夜置いた。反応混合物をセライトパットで濾過し、触媒残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を濃縮した。粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire  C18-ODB、５μm、３０×１００mm、溶離剤：２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０mL／分、ランあたり１５０mg充填)で精製し、精製フラクションの凍結乾燥後、所望の化合物(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：tR (HPLC条件b): 5.34分; LC/MS: 387.0 [M-H]-；(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：tR (HPLC条件b): 5.53分間; MS (LC/MS): 387.0 [M-H]-を得た。
【０４５７】
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
0005921572.tif 000138
Ａ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを、[ブト−３−エニル−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−アミノ]−酢酸ベンジルエステルから出発して、Tet. Lett. 1997, 38 (1), 89-92に記載の方法に従い製造した。
【０４５８】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メチル−１−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(２４５mg、０.７５８mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１６５mg、０.７５８mmol)をＭｅＯＨ(３.５mL)に溶解した。３回フラスコを脱気し、窒素で置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(７６mg)を添加し、溶液を再び脱気し、水素雰囲気下に置いた。混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、溶媒を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ(ｐＨ＝１)で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 12.5 (bs, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.47 (q, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.40および1.35 (2s, 9H), 0.96 (d, 3H)
【０４５９】
(３Ｓ,５Ｓ)−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【化１３３】
0005921572.tif 000139
Ａ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−シアノ−Ｌ−プロリンメチルエステル(８００mg、３.１５mmol)のＭｅＯＨ(２７mL)溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(７９２mg、１８.９mmol)を添加した。無色溶液をＲＴにし、４時間撹拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(７９２mg、１８.９mmol)を添加し、反応物をさらに１時間撹拌して、反応を完了させた。ＭｅＯＨを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで処理して、ｐＨを１に調節した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×２)で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC/MS): 263.0 [M+Na]+, 503.2 [2M+Na]+, 239.1 [M-H]-
【０４６０】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−シアノ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７００mg、２.９１mmol)、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(５５８mg、３.５０mmol)、ＨＢＴＵ(１.６６ｇ、４.３７mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物にＤＩＰＥＡ(１.５mL、８.７４mmol)を添加し、得られた混合物をＲＴで窒素下に４８時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(１×)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.40; MS: 404.0 [M+Na]+, 380.0 [M-H]-, tR (HPLC条件a): 3.45分
【０４６１】
Ｃ. (３Ｓ,５Ｓ)−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
クロロトリメチルシラン(５.６６mL、４４.８mmol)を乾燥ＭｅＯＨ(７.６mL)に０℃で滴下し、続いて(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９００mg、２.３６mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６.７mL)溶液を添加し、得られた混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。有機抽出物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(５１４mg、２.３６mmol)をＲＴで添加し、得られた溶液を一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、予測した化合物を得た。tR (HPLC条件a): 3.50分
【０４６２】
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
0005921572.tif 000140
(３Ｓ,５Ｓ)−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(５５０mg、１.３３mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液にリチウムボロハイドライド(ＴＨＦ中２Ｍ,１.４６mL、２.９２mmol)をＲＴで添加し、混合物をさらにＮ２雰囲気下、２時間撹拌した。完了後塩水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 409.1 [M+Na]+, 287.0 [MH-Boc]+, 385.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.82分
【０４６３】
(２Ｓ,３Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
0005921572.tif 000141
Ａ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル[186132-96-7](５００mg、２.１６mmol；Chem-Impex International, Inc.)のアセトン(１０mL)溶液に連続的にＡｇ２Ｏ(１.６５ｇ、７.１４mmol)およびＭｅＩ(０.４７３mL、７.５７mmol)を添加し、続いてＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をアセトン(１０mL)に取り込んだ。この溶液にＡｇ２Ｏ(１.６５ｇ、７.１４mmol)およびＭｅＩ(０.４７３mL、７.５７mmol)を添加し、反応混合物を６０時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡＣ／ｃ−ヘキサン勾配１：２〜１：１)で精製して、表題化合物を無色油状物として得た。MS (LC/MS): 282 [M+Na]+; 160 [M-BOC]+; tR (HPLC条件b): 3.37分
【０４６４】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(１５０mg、０.５７８mmol)のＴＨＦ(４mL)および水(２.０mL)溶液にＬｉＯＨ(６９.３mg、２.８９mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで４０時間撹拌した。さらに一定量のＬｉＯＨ(６９.３mg、２.８９mmol)を添加した。撹拌をＲＴで６０時間および続いて５０℃で１６時間、反応が完了するまで続けた。水を添加し、揮発物を減圧下除去した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２〜３に調節し、続いてＥｔＯＡＣ(３×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 262 [M+Na]+, 190 [MH-tBu]+, 146 [MH-Boc]+, tR (HPLC条件b): 3.51分
【０４６５】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０.０mg、０.２４５mmol)、(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メタンアミン(０.０３４mL、０.２６９mmol)、ＨＢＴＵ(１３９mg、０.３６７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８５mL、０.４８９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の混合物を２０時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機物を続いて０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(３×)、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm；流速：４０mL／分；溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮで２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 387 [M+H]+, 331 [MH-tBu]+, 287 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.26分
【０４６６】
(２Ｒ,３Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３６】
0005921572.tif 000142
Ａ(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル[186132-96-7](５００mg、２.１６２mmol；Chem-Impex International, Inc.)のＭｅＯＨ(９.０mL)溶液に、０℃に冷却し、撹拌しながらＣｓ２ＣＯ３(７０４mg、２.１６２mmol)の水(６.０mL)溶液を添加した。混合物を回転蒸発により濃縮し、残渣をＤＭＦ(１７.０mL)に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、続いて臭化ベンジル(０.５１４mL、４.３２mmol)を添加し、一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および水(２×)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン２：３)で精製して、表題化合物を油状物として得た。MS (LC/MS): 322 [M+H]+, 665 [2M+Na]+; tR (HPLC条件b): 4.12分
【０４６７】
Ｂ. (２Ｒ,３Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物をJ. A. Hodges et al., J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127, 15923-15932に記載の方法により製造した：(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４９０mg、１.５３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ(１.０１mL、７.６２mmol)を滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、ＲＴに温め、一夜撹拌した。０℃に冷却後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させ、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。揮発物を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液(３×)、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：９)で精製して、表題化合物を得た(ＨＰＬＣで８９％純度／２１５nm)。MS (LC/MS): 346 [M+Na]+, 268 [MH-tBu]+, 224 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 5.31分
【０４６８】
Ｃ. (２Ｒ,３Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５２mg、０.７７８mmol；ＨＰＬＣで７２％純度／２１５nm)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液を、ＲＴ(１気圧)で、１０％  Ｐｄ／Ｃ(３５mg、１０％ｗ／ｗ)で２４時間水素化した。反応混合物を０.４５ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮して、粗製の表題化合物(ＨＰＬＣで７０％純度／２１５nm)を白色固体として得た。この物質をさらに精製することなく次反応工程で使用した。MS (LC/MS): 232 [M-H]+; tR (HPLC条件b): 2.78分
【０４６９】
Ｄ. (２Ｒ,３Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｓ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.５１４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に連続的に３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(０.０６５mL、０.５１４mmol)、ＨＢＴＵ(２９３mg、０.７７２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１８mL、１.０３mmol)を添加し、撹拌をＲＴで２０時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機物を０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２×)、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水(１×)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン勾配１：４〜１：３)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得た。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 1) = 0.62; MS (LC/MS): 397 [M+Na]+, 319 [MH-tBu]+, 275 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.72分
【０４７０】
(２Ｒ,３Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３７】
0005921572.tif 000143
Ａ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル[187039-57-2](５００mg、２.１６mmol)のＭｅＯＨ(９.０mL)の溶液に、０℃に冷却し、撹拌しながらＣｓ２ＣＯ３(７０４mg、２.１６２mmol)の水(６.０mL)溶液を添加した。混合物を回転蒸発により濃縮し、残渣をＤＭＦ(１７.０mL)に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、続いて臭化ベンジル(０.５１４mL、４.３２mmol)を添加し、一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および水(２×)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン２：３)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS (LC/MS): 665 [2M+Na]+, 266 [MH-tBu]+, 222 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.18分
【０４７１】
Ｂ. (２Ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物をL. Demange et al., Tetrahedron Letters 2001、42、651-653に記載の方法に準じて製造した：(２Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３６０mg、１.１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液に、−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ(０.７４０mL、５.６０mmol)を滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、ＲＴに温め、一夜撹拌した。０℃に冷却後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させ、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。揮発物を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機物をＮａＨＣＯ３水溶液(３×)、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：９)で精製して、表題化合物を得た(ＨＰＬＣで９９％純度／２１５nm)。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 4) = 0.2; MS (LC/MS): 346 [M+Na]+, 268 [MH-tBu]+, 224 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 5.01分
【０４７２】
Ｃ. (２Ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０.０mg、０.２１６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を、ＲＴ(１気圧)で、１０％  Ｐｄ／Ｃ(３５mg、５０％ｗ／ｗ)で４８時間水素化した。反応混合物を０.４５ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮して、粗製の表題化合物(１Ｈ−ＮＭＲで＞９５％純度)を白色固体として得た。MS (LC/MS): 232 [M-H]+; tR (HPLC条件b): 2.26分。この物質をさらに精製することなく次反応工程で使用した。
【０４７３】
Ｄ. (２Ｒ,３Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｒ)−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５.０mg、０.１９３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に連続的に３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(０.０２４mL、０.１９３mmol)、ＨＢＴＵ(１１０mg、０.２８９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６７mL、０.３８６mmol)を添加し、撹拌をＲＴで２０時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機物を０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２×)、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水(１×)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン勾配１：４〜１：３)で精製して、表題化合物を得た。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 1) = 0.31; MS (LC/MS): 397 [M+Na]+, 319 [MH-tBu]+, 275 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.37分
【０４７４】
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテートの製造のための方法１
【化１３８】
0005921572.tif 000144
Ａ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル[361367-97-7](２１０mg、０.７７７mmol；Sunshine Ltd)のＴＨＦ(６mL)溶液にＬｉＯＨ(５５.８mg、２.３３mmol)の水(３mL)溶液を添加し、続いてＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残存水相をＥｔＯＡｃ(３×)で洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２〜３に調節し、続いてＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、粗製の表題化合物を無色油状物として得た。粗製の生成物をさらに精製することなく次反応工程で使用した。MS (LC/MS): 279 [M+Na]+, 200 [MH-tBu]+, 157 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 2.77分
【０４７５】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg、０.６６３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１２mL)溶液に、連続的に３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(０.０９２mL、０.７３０mmol)、ＨＢＴＵ(３７７mg、０.９９５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２３２mL、１.３３mmol)を添加し、撹拌をＲＴで２０時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２×)、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(２×)および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。粗製の生成物を最初に分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18、５μm、４０×２５０mm；流速：２０mL／分；溶離剤：２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮで２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)および続いてフラッシュカラムシリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン勾配１：３〜１：１)の２工程で精製して、表題化合物を無色蝋状物として得た。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 1) = 0.41; MS (LC/MS): 420 [M+Na]+, 342 [MH-tBu]+, 298 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.66分
【０４７６】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテート
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８７mg、０.２２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液にＴＦＡをＲＴで添加し、撹拌を一夜、ＲＴで続けた。メタノールを反応混合物に添加し、揮発物を減圧下除去した。残渣をＭｅＯＨに取り込み、真空で濃縮して、粗製の表題化合物を無色蝋状物として得た。生成物をさらに精製することなく次反応工程で使用した。MS (LC/MS): 298 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.71分
【０４７７】
(２Ｓ,３Ｓ)−３−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテート
【化１３９】
0005921572.tif 000145
を、(２Ｓ,３Ｓ)−３−アジド−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル[361367-99-9]から、(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテートについての方法１に記載した方法に準じて製造した。MS (LC/MS): 298 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.68分
【０４７８】
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテートの製造の別法２
【化１４０】
0005921572.tif 000146
Ａ. (２Ｓ,３Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８００mg、３.４６mmol；J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127, 15923-15932に従い製造)のＣＨ２Ｃｌ２(３５mL)溶液に連続的に３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(０.４３５mL、３.４６mmol)、ＨＢＴＵ(１.９７ｇ、５.１９mmol)、ＤＩＰＥＡ(１.２１mL、６.９２mmol)を添加した。ＲＴで１８時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機物を水(２×)、０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２×)、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：２〜４：１  ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色蝋状物として得た。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 1) = 0.32; MS (LC/MS): 373 [M+H]+, 395 [M+Na]+, 767[2M+Na]+; tR (HPLC条件C): 4.42分
【０４７９】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷冷している(２Ｓ,３Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９８ｇ、２.６４mmol)の乾燥ピリジン(１３mL)溶液にメタンスルホニルクロライド(０.３１mL、３.９６mmol)を添加した。反応物を０℃で２時間およびＲＴで７２時間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、合わせた有機物を０.１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を得た。褐色油状物として得た。MS (LC-MS): 451 [M+H]+, 395 [MH-tBu]+, 351 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件c): 5.08分。こうして得られた物質をさらに精製せずに使用した。
【０４８０】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６０ｇ、２.３５mmol)およびＮａＮ３(０.３７０ｇ、５.６７mmol)の乾燥ＤＭＦ(１２mL)中の混合物を１１０℃で６０時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４〜１：２)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。MS (LC-MS): 398 [M+H]+, 342 [MH-tBu]+, 298 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件c): 5.15分
【０４８１】
Ｄ. (２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテート
(２Ｓ,３Ｒ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６０mg、１.４１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８mL)溶液にＴＦＡ(４mL)を添加し、溶液をＲＴで２時間撹拌した。メタノールを添加し、揮発物を減圧下除去した。残渣をメタノールに取り込み、真空で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色樹脂として得た。MS (LC/MS): 298.0 [M+H]+; tR (HPLC条件c): 3.59分。生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【０４８２】
スキームＢ３：−(２Ｓ,５Ｒ)−５−アジドメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドの製造
【化１４１】
0005921572.tif 000147
(２Ｒ,５Ｓ)−１−ベンジル−ピロリジン−２,５−ジカルボン酸モノエチルエステル
表題化合物をGazzetta Chimica Italiana, 1996, 126、543-554に記載の方法を使用して、ベンジルアミンおよびジエチルメソ−ジブロモアジペートからJ. Med. Chem. 2006, 49, 11, 3068-3076に記載の方法に従い製造した(２Ｒ,５Ｓ)−１−ベンジル−ピロリジン−２,５−ジカルボン酸ジエチルエステルから製造した。
【０４８３】
Ａ. (２Ｒ,５Ｓ)−１−ベンジル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル
(２Ｒ,５Ｓ)−１−ベンジル−ピロリジン−２,５−ジカルボン酸モノエチルエステル(２ｇ、７.２１mmol)のＤＭＦ(２５mL)懸濁液に３−(トリフルオロメトキシ)アニリン(１.５３mL、８.６５mmol)、ＨＢＴＵ(４.１９ｇ、１０.８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３.７８mL、２１.６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を５％のＮａＨＣＯ３含有水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜８０：２０)で精製して、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 437.2 [M+H]+; tR (HPLC条件b) 5.50分
【０４８４】
Ｂ. (２Ｓ,５Ｒ)−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
(２Ｒ,５Ｓ)−１−ベンジル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル(２.５ｇ、５.７３mmol)のＴＨＦ(４０mL)およびＥｔＯＨ(２０mL)の混合物中の溶液にＬｉＣｌ(４８６mg、１１.５mmol)続いてＮａＢＨ４（４５１mg、１１.５mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC/MS): 395 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 3.66分
【０４８５】
Ｃ. (２Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
(２Ｓ,５Ｒ)−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(５００mg、１.２７mmol)の５滴のＭｅＯＨを含むＴＨＦ(５mL)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、２７mg)を添加した。溶液を空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下に一夜撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮し、得られた物質を精製することなく次工程で使用した。MS (LC/MS): 305 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.89分
【０４８６】
Ｄ. (２Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(４２２mg、１.２７mmol)、(Ｂｏｃ)２Ｏ(４２０mg、１.９１mmol)およびＮａＨＣＯ３(１６１mg、１.９１mmol)の水／ジオキサン(２.５／２.５mL)中の混合物を４８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および０.１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。粗製の有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜１：１)で精製して、所望の化合物を得た。MS (LC-MS): 403 [M-H]-; tR (HPLC条件b) 4.76分
【０４８７】
Ｅ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９０mg、０.９７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３.５mL)溶液に０℃で窒素雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ(２９６μl、２.１２mmol)および塩化メシル(１６７μl、２.１２mmol)を添加し、混合物をさらにＲＴで３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および０.１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。粗製の有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を精製することなく次工程で使用した。MS (LC-MS): 383 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b) 5.1分
【０４８８】
Ｆ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−アジドメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
の(２Ｒ,５Ｓ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４６５mg、０.９７mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液にナトリウムアジド(３１３mg、４.８２mmol)の水(０.５mL)溶液を添加し、混合物を８０℃で窒素雰囲気下、一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜１：１)で精製して、所望の化合物を得た。MS (LC-MS): 330 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b) 5.75分
【０４８９】
Ｇ. (２Ｓ,５Ｒ)−５−アジドメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
(２Ｒ,５Ｓ)−２−アジドメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２３３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(０.２mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.１８mL、２.３３mmol)を添加し、溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、所望のＴＦＡ塩を得た。MS (LC/MS): 328 [M-H]-; tR (HPLC条件b): 3.45分
【０４９０】
(２Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
【化１４２】
0005921572.tif 000148
Ａ. (２Ｓ,５Ｒ)−１−ベンジル−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
(２Ｓ,５Ｒ)−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(３００mg、０.７６mmol)(スキームＢ３に記載のとおりに製造)、ＴＢＤＭＳＣｌ(１２９mg、０.８４mmol)およびイミダゾール(５７mg、０.８４mmol)を含むＤＭＦ(３mL)中の混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣ＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜１：１)で精製して、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 509.2 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 5.99分
【０４９１】
Ｂ. (２Ｓ,５Ｒ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
(２Ｓ,５Ｒ)−１−ベンジル−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(９７mg、０.１９mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、２０mg)を添加した。溶液を空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下に一夜撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire C18-ODB ５μm、１９×５０、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを１７分間、１００％ＣＨ３ＣＮを３分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：２０mL／分)で精製して、所望の化合物を得た。MS (LC/MS): 419 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 5.28分
【０４９２】
スキームＢ４：(２Ｓ,５Ｒ)−５−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドの製造
【化１４３】
0005921572.tif 000149
Ａ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(７９７mg、２.６２mmol)(スキームＢ３に記載のとおりに製造)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に窒素雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ(４４０μl、３.１４mmol)およびクロロギ酸ベンジル(４０６μl、２.８８mmol)を添加し、混合物をさらにＲＴで一夜撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および０.１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。粗製の有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜１：１)で精製して、表題化合物を得た。MS (LC-MS): 439 [M+H]+; tR (HPLC条件b) 4.88分
【０４９３】
Ｂ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｒ,５Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５００mg、１.１４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気下、Ｅｔ３Ｎ(３５０μl、２.５mmol)および塩化メシル(１９７μl、２.５mmol)を添加し、混合物をさらにＲＴで３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および０.１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。粗製の有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC-MS): 517 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b) 5.15分
【０４９４】
Ｃ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−アジドメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｒ,５Ｓ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(５８９mg、１.１４mmol)のＤＭＦ(４.５mL)溶液にナトリウムアジド(３７１mg、５.７mmol)の水(０.５mL)溶液を添加し、混合物を８０℃で窒素雰囲気下、一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜６：５)で精製して、所望の化合物を得た。MS (LC-MS): 464 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b) 5.73分
【０４９５】
Ｄ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−アミノメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｒ,５Ｓ)−２−アジドメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４６０mg、０.９９mmol)およびトリフェニルホスフィン(３１２mg、１.１９mmol)のＴＨＦ(４mL)中の混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応完了後、ＴＨＦを除去し、粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire C18-ODB ５μm、１９×５０、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを１７分間、１００％ＣＨ３ＣＮを３分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：２０mL／分)で精製して、表題化合物を得た。MS: 438 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 3.8分
【０４９６】
Ｅ. (２Ｒ,５Ｓ)−２−(アセチルアミノ−メチル)−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｒ,５Ｓ)−２−アミノメチル−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２００mg)およびＥｔ３Ｎ(７７μL、０.５５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液に窒素雰囲気下、０℃で塩化アセチル(３９μL、０.５５mmol)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜０：１００)で精製して、表題化合物を得た。MS (LC/MS): 480.1 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 4.69分
【０４９７】
Ｆ. (２Ｓ,５Ｒ)−５−(アセチルアミノ−メチル)−ピロリジン−２−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
(２Ｒ,５Ｓ)−２−(アセチルアミノ−メチル)−５−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４８mg、０.１mmol)のＴＨＦ(０.３mL)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、２.１mg)を添加した。溶液を空気を窒素に置き換えることにより３回脱気し、最後に窒素を水素に置き換えた。反応混合物をさらに水素雰囲気下で５時間撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC/MS): 346 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.94分
【０４９８】
スキームＢ５：３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドの製造
【化１４４】
0005921572.tif 000150
Ａ. Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル)−アクリルアミド
２−フルオロ−３−クロロベンジルアミン(１ｇ、６.２７mmol)およびＴＥＡ(１.０５mL、７.５２mmol)のＴＨＦ(２０.９mL)溶液に塩化アクリロイル(０.６１mL、７.５２mmol)を滴下し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を分離した。水層を再びＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配１００：０〜１：１)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 5: 5) = 0.41; MS (LC/MS): 214.0 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 3.35分
【０４９９】
Ｂ. (Ｓ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド
Ｎ−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル)−アクリルアミド(１.２５ｇ、５.８５mmol)のトルエン(５８.５mL)／ヘキサン(５８.５mL)の１／１混合物中の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(５.８５mL、１１.７mmol、ヘキサン中２Ｍ)を添加した。反応物を２３℃で２０時間、完了まで撹拌した。溶媒を真空で除去したＣＨ２Ｃｌ２(５８.５mL)、続いてＴＦＡ(０.４９mL、６.４４mmol)を添加し、反応混合物をさらに２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜０：１００)、続いて分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire C18ODB、５μm、３０ｘ１００、溶離剤：２０％ＣＨ３ＣＮ／８０％Ｈ２Ｏ〜１００％ＣＨ３ＣＮを２０分間、０.１％のＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速４０mL／分)で精製して、所望の物質を、精製フラクションの凍結乾燥後に得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.23; MS (LC-MS): 256.0 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.53分
【０５００】
Ｃ. (Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピラゾリジン−３−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド(６００mg、２.３５mmol)の氷酢酸(１０.４mL)溶液にＮａＣＮＢＨ３(３６９mg、５.８７mmol)を添加し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で反応停止させた。層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。残渣をＴＨＦ(９.４mL)に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ(０.８１７mL、３.５２mmol)、ＴＥＡ(０.６５４mL、４.６９mmol)およびＤＭＡＰ(２８.７mg、０.２３５mmol)を添加し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。粗製の物質を濃縮し、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜０：１００)で精製して、所望のラセミ物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.4; MS (LC/MS): 380 [M+Na]+, 258 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.22分
【０５０１】
ラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ(Chiralpak AD 00SC-JF004、５×５０cm、ヘプタン／イソプロパノール９０／１０、流速３５mL／分、検出２１０nM)で精製して、ピーク１(ｔＲ：６１.４３分)およびピーク２(ｔＲ：９９.７７分)を得た。ピーク１：(Ｒ§)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、MS: 258.0 [MH+-boc], 379.9 [MNa+]；tR (HPLC, Chiralpak AD、２５０mm×４.６mm、ヘプタン／イソプロパノール９１／１０、流速１mL／分、検出２２０nM)：１４.１分間。ピーク２：(Ｓ§)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、MS: 258.0 [MH+-boc] [MH+], 379.9 [MNa+]; tR (HPLC, Chiralpak AD, 250mm×４.６mm、ヘプタン／イソプロパノール９１／１０、流速１mL／分、検出２２０nM)：２２.３７分。絶対立体化学を、生物学的アッセイにおける実施例４３２および実施例４３３の最終化合物の試験結果に基づき仮決定した。
【０５０２】
スキームＢ６：((２Ｓ,４Ｓ)−４−[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４５】
0005921572.tif 000151
Ａ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−アミノピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(４.６ｇ、１０.７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)溶液に２,２,２−トリクロロエチルカーボノクロリデート(１.７３mL、１２.８８mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.８１mL、１６.１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水に注加した。所望の化合物をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC): 421 [M+H]+, 419 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.11分
【０５０３】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
Ｔｏ溶液の(２Ｓ,４Ｓ)−４−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(４２０mg、１mmol)およびヨウ化メチル(０.１８mL、３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、アルゴン下に０℃に冷却し、水素化ナトリウム(４４mg、１.１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水に注加した。所望の化合物をＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC): 436 [M+H]+, 434 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.35分
【０５０４】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
((２Ｓ,４Ｓ)−４−[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(３６０mg、０.８３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１.６６mL、１.６６mmol)を添加した。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC): 421 [M+H]+, 419 [M-H]- ; tR (HPLC条件f): 1.00分
【０５０５】
スキームＢ７：(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−５−カルボキシ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４６】
0005921572.tif 000152
Ａ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン(５００mg、２.１４mmol)、メチル３−アミノ−５−ブロモベンゾエート(５９２mg、２.５７mmol)およびＨＢＴＵ(１.２２ｇ、３.２２mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物にＤＩＰＥＡ(７３４μl、４.２９mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで、窒素下一夜撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン１００％〜ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 2) = 0.8; MS (LC/MS): 467.0/469.0 [M+Na]+, 345.1/347.0 [MH-Boc]+, 443.1/445.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.77分
【０５０６】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−５−カルボキシ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８０mg、１.０８mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２７１mg、６.４７mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴにし、５時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを添加し(ｐＨ＝１)、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC-MS): 453.0/455.0 [M+Na]+, 375.1/377.1 [MH-tBu]+, 331.1/333.1 [MH-Boc]+, 429.0/431.0 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.27分
【０５０７】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−４−カルボキシ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
0005921572.tif 000153
Ａ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−４−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５５mg、１.５２mmol)および４−アミノ−２−ブロモ−安息香酸メチルエステル(パートＣに記載のとおり製造)(３５０mg、１.５２mmol)、ＨＢＴＵ(８６５mg、２.２８２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５３１mL、３.０４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)中の混合物をＲＴで６０時間撹拌した。さらに(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg)、ＨＢＴＵ(５８０mg)およびＤＩＰＥＡ(０.２６５mL)を混合物に添加し、撹拌をＲＴで２０時間続けたおよび続いてａｔ  ４０℃で２４時間。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(３×)、ＮａＨＣＯ３水溶液(２×)および塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン勾配１：３〜１：２)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得た。TLC Rf (EtOAc/c-ヘキサン1: 2) = 0.24; MS (LC/MS): 468 [M+Na]+, 388/390 [MH-tBu]+, 345/347 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 4.36分
【０５０８】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−４−カルボキシ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−ブロモ−４−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、０.８９８mmol)のＭｅＯＨ(９mL)溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１.７８mL、３.５９mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、減圧下蒸発させた。残渣を水に取り込み、水相を０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化した(ｐＨ２〜３)。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(４×)で抽出し、合わせた有機物を減圧下濃縮して、粗製の表題化合物を淡黄色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次反応工程で使用した。MS (LC/MS): 454 [M+Na]+, 374 [MH-tBu]+, 330 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件b): 3.41分
【０５０９】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−{[カルボキシ−(３−クロロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４８】
0005921572.tif 000154
(２Ｓ,４Ｒ)−２−{[(３−クロロ−フェニル)−メトキシカルボニル−メチル]−カルバモイル}−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン(２００mg、０.８６mmol)、アミノ−(３−クロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(２３３mg、０.９４mmol)およびＨＢＴＵ(４８８mg、１.２９mmol)のＤＭＦ(２.５mL)中の混合物にＤＩＰＥＡ(２９４μl、１.７２mmol)を添加し、混合物をＲＴで、窒素下一夜撹拌した。水に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を再び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 4: 1) = 0.3; MS (LC/MS): 437.0 [M+Na]+, 315.1 [MH-Boc]+, 413.0 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.59分
【０５１０】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−{[カルボキシ−(３−クロロ−フェニル)−メチル]−カルバモイル}−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−２−{[(３−クロロ−フェニル)−メトキシカルボニル−メチル]−カルバモイル}−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ジアステレオマー混合物、３６５mg、０.８８mmol)のＭｅＯＨ(８mL)中の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２２２mg、５.２８mmol)を０℃で添加した。溶液をゆっくりＲＴにし、１時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性化した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.1; MS (LC-MS): 301.0/303.0 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件a): 3.20分
【０５１１】
３−クロロ−４−フルオロ−５−{[((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
【化１４９】
0005921572.tif 000155
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン(１４３mg、０.６１mmol)、３−アミノメチル−５−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル(パートＣに記載のとおり製造、２７５mg、０.６１mmol)およびＨＡＴＵ(０.３５ｇ、０.９２mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物に、ＤＩＰＥＡ(４３０μl、２.４５mmol)を添加し、得られた溶液を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を２バッチに分け、粗製の生成物を水性後処理をせずにＲＰ−分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０ml／分)で精製して、表題化合物を得た。MS (LC-MS): 333.0 [M-100]+; tR (HPLC条件c): 5.05分
【０５１２】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(５−カルボキシ−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg、０.３mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  ２：１：１  (４mL)中の混合物にＬｉＯＨ(７mg、０.３mmol)を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、環境温度および溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。MS (LC/MS): 319.0 [M-100]+. tR (HPLC条件c): 4.40分
【０５１３】
３−クロロ−４−フルオロ−５−{[((２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(５−カルボキシ−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６mg、０.３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)中の混合物にＴＦＡ(１mL)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、環境温度および溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。tR (HPLC条件c): 3.11分
【０５１４】
スキームＢ８：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミドおよび(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミドの製造
【化１５０】
0005921572.tif 000156
Ａ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、１.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液に３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルアミンジヒドロクロライド(パートＣに記載のとおり製造、３６５mg、１.３２mmol)、ＨＢＴＵ(６２６mg、１.６５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.５７６ml、３.３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、連続的に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(３０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(相分離器)、真空下で蒸発させた。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣ(C18 Nucleosil 100-10、流速：４０ml／分、溶離剤：５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製した。純粋フラクションを併せた後、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、凍結乾燥して、所望の化合物を得た。MS (LC/MS): 447.1 [M-H]-; tR (HPLC条件k): 4.62分
【０５１５】
Ｂ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミドおよび(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４４５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液にＴＦＡ(０.６８６ml、８.９mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応完了後混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｅＯＨおよび揮発物を真空下で除去した。ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を再び真空下で濃縮した。この操作を２回繰り返して、２／３比の(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド：MS (LC/MS): 349.2 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.06分；および(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸[３−ブロモ−５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−フェニル]−アミド：MS (LC/MS): 405.3 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 4.46分；の混合物を得た。
【０５１６】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルアミドおよび(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド
【化１５１】
0005921572.tif 000157
１：２混合物の(２Ｓ,４Ｒ)−２−[５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｒ)−２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８６mg、０.１９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液にＴＦＡ(１mL)を添加し、反応混合物を２時間、環境温度で撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それを分離せずに次工程で使用した。(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルアミド：MS (LC-MS): 343.0 [M]+; tR (HPLC条件c): 2.47分および(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド：MS (LC-MS): 399.0 [M]+; tR (HPLC条件c): 3.16分
【０５１７】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｒ)−２−[５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン(１０７mg、０.４６mmol)およびＨＡＴＵ(２６０mg、０.６９mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に１：２混合物の５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミンおよび３−クロロ−２−フルオロ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルアミン(製造はパートＣに記載、２２０mg、０.４６mmol)およびＤＩＰＥＡ(３１９μl、１.８mmol)を添加し、得られた溶液を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水性後処理をせずにＲＰ−分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０ml／分)で精製して、表題化合物(２Ｓ,４Ｒ)−２−[３−クロロ−２−フルオロ−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンジルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS (LC-MS): 343.0 [M-100]+; tR (HPLC条件c): 3.27分；および(２Ｓ,４Ｒ)−２−[５−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS (LC-MS): 499.0 [M]+; tR (HPLC条件c): 4.02分を得た。
【０５１８】
スキームＢ９：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１５２】
0005921572.tif 000158
Ａ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５０mg、３.３０mmol)、(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)エタン−１−オール(７４６mg、３.３０mmol)およびＨＢＴＵ(１.７５ｇ、４.６２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)中の混合物に、窒素下、ＤＩＰＥＡ(２.３１mL、１３.２０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×３)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１  ｔｏ  ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。MS (UPLC/MS): 399.3/401.3 [M+H]+, 443.4/445.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.28分
【０５１９】
Ｂ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ(鉱油中６０％、２５.７mg、０.６４mmol)のＴＨＦ(３mL)懸濁液に、アルゴン下に０℃に冷却し、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７０mg、０.６４mmol)を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン(０.０６mL、０.９７mmol)を添加した。１時間後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×３)で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：８０)で精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.65; MS (UPLC/MS): 413.4/415.4 [M+H]+, 457.4/459.4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.67分
【０５２０】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−メトキシ−プロピルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
0005921572.tif 000159
を、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからスキームＢ９(工程Ｂ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.82; MS (UPLC/MS): 427.4/429.4 [M+H]+, 471.4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.71分
【０５２１】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、(３Ｒ)−３−アミノ−３−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−オールから出発してスキームＢ９(工程Ａ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.55; MS (UPLC/MS): 413.4/415.4 [M+H]+, 457.5 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3,33分
【０５２２】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
0005921572.tif 000160
を、(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからスキームＢ９(工程Ｂ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.90; MS (UPLC-MS): 433.4/435.4 [M+H]+, 477.4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.73分
【０５２３】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１８に記載のとおり製造)からスキームＢ９(工程Ａ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.8; MS (UPLC-MS): 419.3 [M+H]+, 463.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件A): 3.35分
【０５２４】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル]−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
0005921572.tif 000161
を、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１８に記載のとおり製造)および(Ｒ)−３−アミノ−３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オールからスキームＢ９(工程Ａ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.55; MS (UPLC/MS): 433.3 [M+H]+, 477.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.26分
【０５２５】
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
0005921572.tif 000162
を、(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからスキームＢ９(工程Ｂ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc): 0.65; MS (UPLC/MS): 413.4/415,4 [M+H]+, 457.4/459,4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.67分
【０５２６】
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Enamine、EN-400-12629)からスキームＢ９(工程Ａ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.65; MS (UPLC/MS): 399.3/401,3 [M+H]+, 443.4/445,4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.28分
【０５２７】
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
0005921572.tif 000163
を、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからスキームＢ９(工程Ｂ)に従い製造した。TLC, Rf (EtOAc): 0.45; MS (UPLC/MS): 413.3/415.3 [M+H]+, 457.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.64分
【０５２８】
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、ラセミ(１Ｒ＊,２Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルからスキームＢ９(工程Ａ)に従い製造した。ジアステレオ異性体をキラルＨＰＬＣ(Chiralpak ADOOCM-EL001、５×５０cm、移動相：ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ  ７５／２５、流速：５０ml／分、検出：２２０nm)で精製して、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralpak  (２０μm)  ０４６×２５cm、ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ  ８０：２０、流速：１ml／分)：７.２５分；TLC, Rf(EtOAc) = 0.58; MS (UPLC/MS): 399.4 [M+H]+, 443.3 [M+HCOO]−および(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ｔＲ(ＨＰＬＣ、Chiralpak  (２０μm)  ０４６ｘ２５ｃｍ、ｎ−ヘプタン／ＩＰＡ  ８０：２０、流速：１ml／分)：８.３７分；ＴLC, Rf (EtOAc) = 0.58; MS (UPLC/MS): 399.3 [M+H]+, 443.3 [M+HCOO]−を得た。ジアステレオ異性体の絶対立体化学を生物学的アッセイにおける最終化合物実施例２１２の試験結果に基づき仮決定した。
【０５２９】
(１Ｒ＊,２Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミ(１Ｒ＊,２Ｓ＊,５Ｓ＊)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸(１０ｇ、７９mmol)(ABCR [22255-16-19])のＴＨＦ(８４mL)および水(４２mL)混合物中の溶液にＮａＯＨ(４.１８ｇ、１０５mmol)の水(４２mL、１０％ｗ／ｖ)溶液およびＢｏｃ２Ｏ(２７.４mL、１１８mmol)のＴＨＦ(８４mL)および水(４２mL)溶液を添加し、得られた二相混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、得られた水層をＥｔＯＡｃ(×５)で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ２〜３に酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ  ２：１(×３)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 226.2 [M-H]-; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 12,4 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1.35 (1, 9H), 0,65 (m, 1H), 0,54 (m, 1H)
【０５３０】
スキームＢ１０：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−１−(Ｒ−カルバモイル)ピロリジン−２−カルボン酸の製造
【化１５８】
0005921572.tif 000164
Ａ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピロリジン−２−カルボン酸(７.７ｇ、１７.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)の懸濁液にＤＣＣ(４.２ｇ、２０.５mmol)、ＤＭＡＰ(０.２ｇ、１.７mmol)およびベンジルアルコール(１.７mL、１７.０８mmol)を添加し、得られた白色懸濁液をＲＴで窒素下に一夜撹拌した。ＴＬＣは反応完了を示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の残渣それをフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製して、表題化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 3: 1) = 0.25; MS (LC/MS): 565.3 [M+Na]+, 443.2 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件a): 4.5分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 7.91 (d, 2H,), 7.70 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.32 (m, 9H), 5.23-5.06 (m, 2H), 4.35-4.22 (m, 4H), 4.05 (q, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.41 (s, 4H), 1.28 (s, 5H)
【０５３１】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.３ｇ、１３.４９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４５mL)溶液にＴＦＡ(５.１mL、６７.５mmol)を添加した。溶液をＲＴで一夜撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と三回共蒸発させ、過剰のＴＦＡを除去した。粗製の残渣をジエチルエーテルに取り込み、得られた沈殿を濾別して表題化合物を白色粉末として得た。MS (LC/MS): 443.2 [MH]+; tR (HPLC条件a): 3.3分; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.45-7.33 (m, 9H), 5.28-5.21 (m, 2H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H)
【０５３２】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(３.０３ｇ、５.４５mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.１mL、８.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(６０mL)溶液に、３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド(１.１ｇ、５.４mmol、スキームＡ１に記載のとおりに製造)の乾燥ＴＨＦ(６０mL)溶液を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に２０分間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空化に蒸発させ(ロータリーエバポレーターの水浴の温度はＲＴに維持)、表題化合物を得た。Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 3) = 0.39 ; MS (LCMS): 644.2 [M+H]+, 666.2 [M+Na]+; tR (HPLC条件a): 4.0分
【０５３３】
Ｄ. (２Ｓ,４Ｓ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−１−(Ｒ−カルバモイル)ピロリジン−２−カルボン酸
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−１−(Ｒ−カルバモイル)ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(２.８３ｇ、４.４mmol)をＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１)の混合物(６０mL)に溶解した。３回フラスコを脱気し、窒素で置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(４２５mg)を溶液に添加し、それをさらに三回脱気し、窒素で再充填した。混合物を水素雰囲気下に置き、ＲＴで２時間撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに取り込み、得られた沈殿を濾別して表題化合物を得た。MS (LC/MS): 554.2 [M+H]+, 552.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 3.5分
【０５３４】
(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５９】
0005921572.tif 000165
Ａ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン(４.５ｇ、１９.２９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６８mL)懸濁液にＤＣＣ(４.７８ｇ、２３.１５mmol)、ＤＭＡＰ(０.２３６ｇ、１.９３mmol)およびベンジルアルコール(２mL、１９.２９mmol)を添加し、得られた白色懸濁液をＲＴで４８時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、無色油状物を得て、それをフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４−１)で精製して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 3: 1) = 0.3; MS: 346.0 [M+Na]+; tR (HPLC条件a): 3.85分
【０５３５】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.１６ｇ、９.７６mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)に溶解し、ＴＦＡ(７.４７mL、９８mmol)を添加し、溶液をＲＴで１６時間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、所望のＴＦＡ塩を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC/MS): 224.1 [M+H]+
【０５３６】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルＴＦＡ塩(４.４５ｇ、１３.２mmol)、３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド(２.６５ｇ、１３.２mmol)(スキームＡ１に記載のとおりに製造)およびＴＨＦ(６６mL)溶液にトリエチルアミン(５.５１mL、３９.６mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に１時間、反応が完了するまで撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜純粋ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の化合物を得た。TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9: 1) = 0.40; MS: 425.2 [M+H]+; tR (HPLC条件a): 3.6分
【０５３７】
Ｄ. (２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸
(２Ｓ,４Ｒ)−１−(１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル(２.５ｇ、５.８９mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(５００mg)を添加した。空気をフラスコから真空下に除去し、窒素に入れ替え、この操作を三回繰り返し、最後の窒素を除去し、水素に置き換えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。水素を真空下で除去し、窒素に置き換え、触媒をセライトパッドで濾過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を濃縮して、表題生成物を得た。MS (LC/MS): 335.0 [M+H]+, 691.2 [2M+Na]+, 333.1 [M-H]-; tR (HPLC条件a): 2.22分
【０５３８】
{１−(１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−[(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６０】
0005921572.tif 000166
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドＴＦＡ塩(６００mg、１.５４mmol)、Ｎ−Ｂｏｃ−２−(インドール−３−イル)−ＤＬ−グリシン(５３８mg、１.８５mmol)およびＨＢＴＵ(８７８mg、２.３２mmol)のＤＭＦ(５.１４mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(８０９μL、４.６３mmol)を添加し、反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に１Ｎ  ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液５％で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１００：０〜１：１)で精製して、各々一つのジアステレオ異性体を含む二個のフラクションＰ１およびＰ２を得た。Ｐ１：TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.25; MS (LC/MS): 545.2 [M-H]-; tR (HPLC条件b): 4.89分。Ｐ２：TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.15; MS (LC/MS): 545.2 [M-H]-; tR (HPLC条件b): 4.96分
【０５３９】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド
表題化合物を３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミンおよび(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、スキームＤ５(工程ＡおよびＢ)に従いＴＦＡ塩として製造した。MS (LC-MS): 274.9 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.23分
【０５４０】
スキームＢ１１：３−[((２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−インドール−１−カルボン酸アミドの製造
【化１６１】
0005921572.tif 000167
Ａ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３ｇ、１２.９mmol)の乾燥ＴＨＦ(１３０mL)溶液に、窒素下、−１０℃で４かけてボランジメチルスルフィド複合体(２ＮのＴＨＦ、１４.１mL、２８.３mmol)溶液を滴下し、得られた溶液をＲＴに温め一夜窒素下に撹拌した。メタノール(３０mL)の注意深い添加により反応停止させた。混合物をメタノール(２×１４０mL)と共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.70; 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 5.23 (d, 1H), 4.78 (bs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.7-3.3 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０５４１】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８７ｇ、１３.１mmol)を４５mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(２.５５mL、３２.８mmol)およびトリエチルアミン(４.５６mL、３２.８mmol)を添加した。混合物をＲＴに温め、１.５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  ３：７)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.4; MS: 320.0 [M+Na]+, 198.1 [MH-Boc]+, 617.2 [2M+Na]+
【０５４２】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３ｇ、１１.１mmol)およびＮａＮ３(７２１mg、１１.１mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物を７５℃で窒素下に一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し(×３)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００)で精製して、所望の物質を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 5.25 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.5-3.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.2-1.8 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)
【０５４３】
Ｄ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン
(２Ｓ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、２.４５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.５mL)溶液にＴＦＡ(１.８８mL、２４.６mmol)を添加し、溶液をＲＴで２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を濃縮し、粗製の物質を高真空で乾燥させて、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０５４４】
Ｅ. ３−[((２Ｓ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−インドール−１−カルボン酸アミド
(２Ｓ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン(２.４６mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.７mL、１２.３mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に３−イソシアナート−インドール−１−カルボン酸アミド(５４３mg、２.７０mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に２０分間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：４〜１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.7; MS (LC-MS): 346.1 [M+H]+, 368.0 [M+Na]+, 344.0 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.61分
【０５４５】
Ｆ. ３−[((２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−インドール−１−カルボン酸アミド
３−[((２Ｓ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル)−アミノ]−インドール−１−カルボン酸アミド(５００mg、２.８４mmol)をＴＨＦ(５mL)に懸濁させた。３回フラスコを脱気し、窒素で置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を溶液に添加し、それを再び脱気し、水素雰囲気下に置き、ＲＴで１.５時間撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LC-MS): 320.2 [M+H]+, 639.2 [2M+H]+, 661.3 [2M+Na]+, 318.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 0 + 1.02 + 1.61分
【０５４６】
スキームＢ１２：(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６２】
0005921572.tif 000168
Ａ. (Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレン−Ｌ−プロリン(５.３ｇ、２２.６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)溶液に３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(３.６１ｇ、２２.６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)続いてＨＢＴＵ(１０.３ｇ、２７.１mmol)およびＤＩＰＥＡ(５.８１mL、３３.９mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで窒素下に２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５〜ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.75; MS (LC-MS): 391.0/393.1 [M+Na]+, 313.0/315.0 [MH-tBu]+, 413.0/415.0 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.12分
【０５４７】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコにｔ−ブタノール(１３mL)、水(１３mL)およびＡＤ−ｍｉｘ−α(３.８ｇ)を仕込んだ。混合物を両相が透明になるまでＲＴで撹拌し、０℃に冷却した。(Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、２.７１mmol)を一度に添加し、不均質スラリーを０℃〜ＲＴで一夜激しく撹拌した。０℃で亜硫酸ナトリウム(４ｇ)を添加することにより反応停止させ、ＲＴに温め、４５分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２：１比のジアステレオ異性体混合物を得た。粗製の混合物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １−１〜１００％ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２)で精製して、(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(主異性体)：TLC, Rf (EtOAc) = 0.3; MS (LC-MS): 403.1/405.1 [M+H]+, 425.0/427.1 [M+Na]+, 827.2/829.2 [2M+Na]+, 347.0/349.0 [MH-tBu]+, 401.0/403.0 [M-H]-, 447.1/449.0 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.71分および(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(副異性体)：TLC, Rf (EtOAc) = 0.2; MS (LC-MS): 425.0/427.1 [M+Na]+, 827.2/829.2 [2M+Na]+, 347.0/349.0 [MH-tBu]+, 447.1/449.0 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.66分を得た。
【０５４８】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(７５mg、０.５mmol)、トリエチルアミン(６９μL、０.５mmol)およびＤＭＡＰ(６mg、０.０５mmol)を添加した。混合物をＲＴで、窒素下一夜撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(７５mg、０.５mmol)およびトリエチルアミン(６９μL、０.５mmol)を再び添加し、混合物をさらにＲＴで２.５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.50; MS (LC-MS): 518.2/520.2 [M+H]+, 540.2/542.2 [M+Na]+, 462.0/464.0 [MH-tBu]+, 516.0/518.2 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.72分
【０５４９】
Ｄ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.３５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＤＡＳＴ(９２μL、０.７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴにし、さらに１.５時間撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.75; MS (LC/MS): 541.2/543.1 [M+Na]+, 463.1/465.1 [MH-tBu]+, 419.0/421.1 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件f): 2.81分
【０５５０】
Ｅ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg、０.３４mmol)のＴＨＦ(１.５mL)およびＴＢＡＦ(６８０μL、０.６８０mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)溶液をＲＴで、窒素下３０分間撹拌した。反応完了後、混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配１：１〜ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.45; MS (LC-MS): 427.0 [M+Na]+, 349.0 [MH-tBu]+, 305.0 [MH-Boc]+, 403.1/405.1 [M-H]-, 449.2/451.1 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.91分
【０５５１】
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６３】
0005921572.tif 000169
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg、０.１９mmol)((２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載されたスキームＢ１２のプロトコルに準じて製造)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、−７８℃で窒素下にＤＡＳＴ(５０μL、０.３７５mmol)を添加し、溶液をＲＴにし、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配２：１〜１：３)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.72; MS (LC-MS): 429.1/431.0 [M+Na]+, 351.0/353.0 [MH-tBu]-, 451.1/453.1 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.14分
【０５５２】
スキームＢ１３：(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６４】
0005921572.tif 000170
Ａ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５３ｇ、８.７６mmol)(スキームＢ１２に記載して製造)およびＥｔ３Ｎ(１.４６mL、１０.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(９０mL)溶液に、０℃で窒素下、メタンスルホニルクロライド(８１９μL、１０.５２mmol)を滴下した。得られた溶液を０℃で１.５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：６)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.7, MS (UPLC/MS): 481.3/483.3 [M+H]+, 381.2/383.2 [MH-Boc]+, 425.2/427.2 [MH-tBu]+, 479.3/481.3 [M-H]-, 525.3/527.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.04分
【０５５３】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、２.０８mmol)をＴＨＦ(２１mL)に窒素雰囲気下溶解し、リチウムトリエチルボロハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、２０.８mL、２０.８mmol)を添加した。溶液をＲＴで１５分間撹拌し、冷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した(×２)。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (EtOAc) = 0.7; MS (UPLC/MS): 387.3/389.3 [M+H]+, 409.3/411.3 [M+Na]+, 331.2/333.2 [MH-tBu]+, 287.2/289.2 [MH-Boc]+, 795.5/797.6 [2M+Na]+, 385.3/387.2 [M-H]-, 431.3/433.3 [M+HCOO]-
【０５５４】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８６５mg、２.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)溶液に、窒素下、−７８℃でＤＡＳＴ(５５０μL、４.１６mmol)を添加し、溶液をゆっくりＲＴにし、１時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.75; MS (UPLC/MS): 389.3/391.3 [M+H]+, 411.3/413.2 [M+Na]+, 333.2/335. [MH-tBu]+, 289.2/291.2 [MH-Boc]+, 387.2/389.4 [M-H]-, 433./435.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.2分
【０５５５】
スキームＢ１４：(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６５】
0005921572.tif 000171
Ａ. (２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１６mmol)(スキームＢ１３に記載のとおりに製造)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、モルホリン(１８１mL、２.０７９mmol)を添加し、溶液を１６時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した(３回)。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 472.1/474.1 [M+H]+, 470.0/472.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.58分; 19F NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -120
【０５５６】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８５mg、０.１８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＤＡＳＴ(４７μL、０.３５９mmol)を添加した。反応混合物をＲＴにし、さらに１.５時間撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 474.1/476.2 [M+H]+, 472.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.59分
【０５５７】
(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６６】
0005921572.tif 000172
を、(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１３に記載のとおり(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造)から(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造についてスキームＢ１４に記載したプロトコルに準じて得た。MS (LC/MS): 474.1/476.2 [M+H]+, 472.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.62分
【０５５８】
スキームＢ１５：(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ジメチルアミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６７】
0005921572.tif 000173
Ａ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５８０mg、１.２１mmol)(スキームＢ１３に記載のとおりに製造)のＤＭＦ(２０mL)溶液にナトリウムアジド(３９２mL、６.０３mmol)を添加し、溶液を１６時間、８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した(３回)。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 430.1/432.1 [M+H]+, 374.1 [MH-tBu]+, 332 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件f): 2.22分
【０５５９】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４３０mg、１.０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＤＡＳＴ(２６６μL、２.０１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴに温め、さらに１.５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 474.1/476.2 [M+H]+, 472.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.23分間, 19F NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -120, -150
【０５６０】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８０mg、０.８８４mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで１Ｍ  ＰＭｅ３のＴＨＦ(１,０６mL、１.０６mmol)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 404/406 [M+H]+, 402 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.57分間, 19F NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -120, -154
【０５６１】
Ｄ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ジメチルアミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４５mg、０.６０７mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液にホルムアルデヒド(８３６μL、６.０７mmol)、ナトリウムシアノボロハイドライド(１２６mg、２.０mmol)および酢酸(６９.５μL、１.２１mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS): 432.1/434.1 [M+H]+, 430.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.62分間, 19F NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -121, -149
【０５６２】
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
0005921572.tif 000174
を、(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１３に記載のとおり(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造)から出発して、(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造についてのスキームＢ１５  工程Ａに記載したプロトコルに準じて得た。MS (UPLC/MS): 450/452 [M+Na]+, 472/474 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.08分
【０５６３】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６９】
0005921572.tif 000175
を、(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１３に記載のとおり(２Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造)から出発して、(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造についてのスキームＢ１５  工程ＡおよびＢに記載したプロトコルに準じて得た。MS (LC/MS): 474.1/476.2 [M+H]+, 472.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.180分間, 19F NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -120, -150
【０５６４】
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(アセチルアミノ−メチル)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７０】
0005921572.tif 000176
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７９mg、０.５１mmol)のＭｅＯＨ(５ml)溶液に酢酸無水物(０.５２mL、５.１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、６Ｎ  ＮａＯＨで反応停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２(３×３０mL)で抽出後、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 395 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.02分
【０５６５】
スキームＢ１６：(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７１】
0005921572.tif 000177
Ａ. (Ｓ)−４−メチレン−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(１００mL)に溶解した(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸(４ｇ、１７.６０mmol)に、０℃で臭化ベンジル(２.５１mL、２１.１２mmol)および炭酸セシウム(６.３１ｇ、１９.３６mmol)を添加した。溶液を１６時間、ＲＴで撹拌し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 218 [MH-tBu]+, tR (HPLC条件f): 2.44分
【０５６６】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＤ−ｍｉｘ−α(３０ｇ、２１.４３mmol)のｔＢｕＯＨ(１２０mL)および水(１２０mL)溶液を両相が透明になるまで撹拌し、０℃に冷却した。(Ｓ)−４−メチレン−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.４８ｇ、２０.４２mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を反応混合物を０℃で亜硫酸ナトリウム(１４.５ｇ)の添加により反応停止させ、ＲＴにし、１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で]抽出後、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の化合物を分離不可能な混合物として得た。MS (UPLC/MS): 352 [M+H]+, tR (HPLC条件f): 1.50分
【０５６７】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.４６ｇ、１５.５４mmol)のＤＭＦ(８０mL)溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(２.４５ｇ、１６.３２mmol)、トリエチルアミン(２.１６mL、１５.５４mmol)およびＤＭＡＰ(０.１９ｇ、１.５５mmol)を添加した。溶液を１６時間、ＲＴで撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS (UPLC/MS): 466 [M+H]+]+, 510 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.83分および(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS (UPLC/MS): 466 [M+H]+, 510 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.95分を得た。
【０５６８】
Ｄ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.２０ｇ、１１.１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ(２.２１mL、１６.７５mmol)を添加した。溶液を１６時間、ＲＴで撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 468 [M+H]+, 512 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 3.00分
【０５６９】
Ｅ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.１０ｇ、８.７７mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＲＴで１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ(１７.５３mL、１７.５３mmol)を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)で精製した。MS (UPLC/MS): 354 [M+H]+, 398 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.07分
【０５７０】
Ｆ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７６ｇ、４.９８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)および数滴のＮＥｔ３溶液をＲＴで１０分間撹拌し、メタンスルホニルクロライド(０.３９mL、５.０３mmol)を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(２.２５ｇ、４.２１mmol)をＤＭＦ(５０mL)に溶解し、ナトリウムアジド(１.６９ｇ、２６.１mmol)を添加した。溶液を１６時間、８０℃、ＲＴで撹拌しに冷却し、水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 379 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.44分
【０５７１】
Ｇ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−２−[(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.３２mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム(２.６４mL、２.６４mmol)を添加した。溶液を２時間、ＲＴで撹拌し、水で希釈し、メタノールを減圧下除去した。水層をＥｔ２Ｏ(２×１００mL)で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(１００mg、０.３４mmol)、(Ｓ)−１−(３−ブロモ−フェニル)−２−フルオロ−エチルアミン(パートＣに記載)(８３mg、０.３８mmol)およびＨＢＴＵ(１９７mg、０.５２mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.１２mL、０.６９mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌し、水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 488 [M+H]+, 532 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.32分
【０５７２】
スキームＢ１７：(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−{[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７２】
0005921572.tif 000178
Ａ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−アジドメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１に記載のとおりに製造６)(１ｇ、２.６４mmol)、トリメチルホスフィンのＴＨＦ溶液(３.１７mL、３.１７mmol)および水(０.１０mL、５.２９mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 353 [M+H]+, 411 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.62分
【０５７３】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−{[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノメチル−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液にＴｒｏｃ−Ｃｌ(０.０５mL、０.３４mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。(２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−[(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.０９mmol)およびヨウ化メチル(０.０２mL、０.２８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃で水素化ナトリウム(２.５０mg、０.１０mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を９０分間、０℃でおよび１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 541/543 [M+H]+, 586/587 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.66分
【０５７４】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−４−{[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−４−{[メチル−(２,２,２−トリクロロ−エトキシカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０mg、０.２０mmol)のメタノール(５mL)溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム０.４０mL、０.４０mmol)を添加した。溶液を２時間撹拌し、ＲＴ水で希釈し、メタノールを減圧下除去した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄した(２×２５mL)。水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣(８０mg、０.１７mmol)、(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メタンアミン(３３.９mg、０.２１mmol)およびＤＭＦ(５mL)に溶解したＨＢＴＵ(１０１mg、０.２６mmol)の溶液にＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３５mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 592/594 [M+H]+, 636/638 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.49分
【０５７５】
スキームＢ１８：(Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７３】
0005921572.tif 000179
Ａ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−(４−フルオロ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１６に記載のとおりに合成)(３００mg、０.８５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に４−フルオロフェニルチオノクロロホルメート(０.１８mL、１.２７mmol)およびＤＭＡＰ(３１１mg、２.５５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した(４０mL)、０.５  ＨＣｌ(５０mL)水溶液、水(５０mL)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｐフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)で精製して、所望の化合物を得た。MS (UPLC/MS): 508 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.73分
【０５７６】
Ｂ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−(４−フルオロ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９０mg、０.５７mmol)のジオキサン(５mL)溶液にＶＡＺＯ(６９mg、０.２８mmol)およびトリス(トリメチルシリル)シラン(０.２４mL、０.７７mmol)を添加した。反応混合物を３０分間還流し、１６時間、ＲＴで撹拌し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 338 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.38分
【０５７７】
Ｃ. (２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−４−メチル−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７００mg、２.０７５mmol)および１０％  Ｐｄ／Ｃ(２２１mg、２.０７５mmol)を含むＴＨＦ(６mL)溶液を窒素雰囲気下に置き、５時間撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去して、所望の物質を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 246,2 [M-H]-, 292,2 [M+HCOO-]-, 493,4 [2M-H]−
【０５７８】
スキームＢ１９：(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドの製造
【化１７４】
0005921572.tif 000180
Ａ. (Ｓ)−２,５−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(１０ｇ、４６.９mmol)のＤＭＦ(２４９mL)溶液に、０℃に冷却し、炭酸セシウム(１６.８ｇ、５１.６mmol)、臭化ベンジル(６.６９mL、５６.３mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜温めた。反応混合物を水(５００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３×２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製して、所望の物質を得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.25; MS (UPLC): 326 [M+Na]+, 204 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件f): 2.35分
【０５７９】
Ｂ. (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−２,５−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.１４ｇ、２０.２mmol)溶液に３−クロロ過安息香酸(６.９９ｇ、４０.５mmol)および４,４’−チオビス(６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール)(０.７２６ｇ、２.０２mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、一夜還流し、さらなるバッチの３−クロロ過安息香酸(６.９９ｇ、４０.５mmol)および４,４’−チオビス(６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール)(０.７２６ｇ、２.０２mmol)を添加した。還流を２４時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(５％)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。６５／３５比のジアステレオマーエポキシド(粗製の混合物のＮＭＲにより決定)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で分離して、(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.20; MS (LC/MS): 220 [MH-Boc]+, 342 [M+Na]+; tR (HPLC条件f): 2.14分および(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.15; MS (LC/MS): 220 [MH-Boc]+, 342 [M+Na]+; tR (HPLC条件f): 2.03分を得た。
【０５８０】
Ｃ. (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.６２ｇ、８.２１mmol)の酢酸エチル(３２mL)溶液を、Ｈ２下、水酸化パラジウム／炭素(１.１５ｇ、８.２１mmol)を用いて１夜水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで４回抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC): 230 [M+H]+, 228 [M-H]-
【０５８１】
Ｄ. (１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５５ｇ、６.７９mmol)、(３−クロロ−２−フルオロ)ベンジルアミン(１.６３ｇ、１０.１９mmol)およびＨＢＴＵ(３.８６ｇ、１０.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１７mL)中の混合物にジイソプロピルエチルアミン(１.７８mL、１０.１９mmol)を添加し、得られた溶液を一夜、ＲＴで窒素下に撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.65; MS (UPLC): 371 [M+H]+, 271 [MH-Boc]+; tR (HPLC条件f): 2.04分
【０５８２】
Ｅ. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.３ｇ、５.９５mmol)、ナトリウム
アジド(２.３２ｇ、３５.７mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(０.６３７ｇ、１１.９mmol)のＤＭＦ(２３mL)中の混合物とＨ２Ｏ(３.２２mL、１７９mmol)を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を氷に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、分離不可能な位置異性体(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を３：２比で得た(絶対立体化学をＮＭＲにより決定した)。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.3; MS (UPLC): 414 [M+H]+, 315 [MH-Boc]+, 412 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.06分
【０５８３】
Ｆ. (２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(比３／２、１.１４ｇ、２.７５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５５mL)溶液にＤＡＳＴ(１.４５６mL、１１.０２mmol)を−７８℃で添加し、反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物をｃａｒｅｆｕｌｌｙ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、２個の位置異性体の混合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(Sunfire prep C18-ODB、５μm、３０×１００mm、３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １.５分間、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ５８.５分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ流速：２０mL／分)で分割し、精製フラクションの凍結乾燥後(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.23; MS (LC/MS): 416 [M+H]+, 316 [MH-Boc]+; 414 [M-H]-, tR (HPLC条件h): 3.11分および(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.13; MS (LC/MS): 416[M+H]+, 316 [MH-Boc]+; 414 [M-H]-; tR (HPLC条件h): 3.02分を得た。
【０５８４】
スキームＢ２０：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７５】
0005921572.tif 000181
Ａ. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１９に記載)(４８５mg、１.１６mmol)、トリメチルホスフィンのＴＨＦ溶液(２.３３mL、２.３３mmol)および水(０.０４mL、２.３３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)で精製した。MS (UPLC/MS): 390/392 [M+H]+, 434/436 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.64分
【０５８５】
Ｂ. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−ジメチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９０mg、０.４８mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液にホルムアルデヒド(１３４μl、４.８７mmol)を添加した。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(１０１mg、１.６０mmol)および酢酸(５６μl、０.９７mmol)を添加した。３０分間撹拌後、溶液を濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の化合物を得た。MS (UPLC/MS): 418/420 [M+H]+, 462/464 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.61分
【０５８６】
スキームＢ２１：[(３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−５−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの製造
【化１７６】
0005921572.tif 000182
Ａ. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−ベンジルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ１９に記載)(５.４３ｇ、１１.９０mmol)、ナトリウムアジド(４.６４ｇ、７１.４mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１.２７ｇ、２３.８０mmol)のＤＭＦ(７４mL)溶液とＨ２Ｏ(６.４３mL、３５７mmol)を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を氷に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し(３×２５０mL)、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、所望の化合物を分離不可能な混合物として得た。MS (UPLC/MS): 307 [MH-tBu]+, 407 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.04分
【０５８７】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−ベンジルカルバモイル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−ベンジルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１７mg、１.４２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)、酸化銀(１.３２ｇ、５.７１mmol)およびヨウ化メチル(０.３５mL、５.７１mmol)の溶液を、封管中、１週間、４０℃で暗所で加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製して、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのみを得た。MS (UPLC/MS): 321 [MH-tBu]+, 421 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.40分
【０５８８】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０mg、１.１６mmol)のメタノール(３mL)溶液を、１０％パラジウム／炭素(１２４mg、１.１６mmol)で一夜水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、メタノールで洗浄し、真空で蒸発させた。残渣をＴＨＦ(２mL)に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３.０９mL、１.１１mmol)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦに溶解したＦｍｏｃＯＳｕ(７mL)を添加し、２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を残し、それをＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ(３mL)に溶解し、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(２６７mg、１.６７mmol)およびＨＢＴＵ(５２６mg、１.３８mmol)、ＤＩＰＥＡ(２９２μl、１.６７mmol)を添加した。得られた橙色溶液を一夜、ＲＴで撹拌した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)で精製して、表題化合物を得た。MS (UPLC/MS): 624/626 [M+H]+, 668/670 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.65分
【０５８９】
スキームＢ２２：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７７】
0005921572.tif 000183
Ａ. (２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ２１に記載)(３.９５ｇ、１０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)の溶液をアルゴン下、−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ(６.６２mL)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)で注意深く反応停止させ、３０分間撹拌し、０℃、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 365 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.40分
【０５９０】
Ｂ. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７８ｇ、７.６３mmol)のメタノール(２５mL)溶液を１０％パラジウム／炭素(８１２mg、０.７６mmol)で一夜水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。２００mg(０.０８４mmol)の残渣をＴＨＦ(２mL)に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１mL、１mmol)溶液を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ(７mL)に溶解したＦｍｏｃＯＳｕ(２８４mg、０.０８４mmol)を添加し、２時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、残渣それをＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ(３mL)に溶解し、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(１９２mg、１.２mmol)およびＨＢＴＵ(４５６mg、１.２mmol)、ＤＩＰＥＡ(２１０μl、１.２mmol)を添加した。得られた溶液を一夜、ＲＴで撹拌した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 612/614 [M+H]+, 656/658 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 0.75/0.76分
【０５９１】
スキームＢ２３：(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチルアミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７８】
0005921572.tif 000184
Ａ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−４−アジド−２−ベンジルカルバモイル−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アジド−２−ベンジルカルバモイル−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５２ｇ、８.９８mmol)(スキームＢ２２に記載)、トリメチルホスフィンのＴＨＦ(１７.９７mL、１７.９７mmol)および水(０.３２mL、１７.９７mmol)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS (UPLC/MS)：339 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 1.59分および(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：MS (UPLC/MS): 339 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 1.62分を得た。
【０５９２】
Ｂ. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６２mg、２.２５mmol)のメタノール(２０mL)溶液に酢酸無水物(３.１９mL、３３.８mmol)をアルゴン下に添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)精製した。MS (UPLC/MS): 381 [M+H]+, 281 [MH-Boc]-; tR (HPLC条件f): 2.00分
【０５９３】
Ｃ. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１５mg、０.８２mmol)のメタノール(２mL)溶液を１０％パラジウム／炭素(８８mg、０.８２mmol)で一夜水素化した。反応混合物をグラスファイバーで濾過し、濃縮した。残渣をそのまま次工程で使用した。
【０５９４】
Ｄ. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アセチルアミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４５mg、０.８４mmol)、(３−クロロ−２−フルオロ)ベンジルアミン(２０２mg、１.２６mmol)およびＨＢＴＵ(４８０mg、１.２６mmol)のＤＭＦ(７.５mL)中の混合物にＤＩＰＥＡ(０.２２mL、１.２６mmol)を添加し、得られた溶液を一夜、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×２０mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC/MS): 376 [MH-tBu]+, 476 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.93分
【０５９５】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチルアミノ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
0005921572.tif 000185
表題化合物を上記の方法に準じて(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。MS (UPLC/MS): 432 [M+H]+, 476 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.96分
【０５９６】
スキームＢ２４：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテートの製造
【化１８０】
0005921572.tif 000186
Ａ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
(１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸ジベンジルエステル(スキームＢ１９に記載のとおりに製造、４ｇ、１１.３mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ(１８.５mL、１１３mmol)を添加した。反応混合物を１３０℃(６×４０分)でマイクロ波処理し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注加し、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステルを主異性体として含む混合物を得た。MS (UPLC): 374 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.13分
【０５９７】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジル
氷浴で冷約した(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル(５３１mg、１.４２mmol)に、アルゴン下、ＮａＨ(鉱油中６０％、６２mg、１.５２mmol)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＩ(０.２６mL、４.２７mmol)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水で反応停止させた。ＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出後、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)で精製した。MS (UPLC): 388 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.36分
【０５９８】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル(４３０mg、１.１１mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、グラスファイバーで濾過し、ＭｅＯＨ(２５mL)および水(２５mL)で濯いだ。濃縮後、残渣を一夜凍結乾燥した。得られた粉末をＴＨＦ／水１／１(２０mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(０.７５５mL)およびＢｏｃ無水物(４１２mg、２.２２mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。濃縮後、粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１＋０.５％ＡｃＯＨ)で精製した。MS (UPLC): 264 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 0.65分
【０５９９】
Ｄ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.９０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン(３３０mg、２.１mmol)、ＨＢＴＵ(１.４ｇ、３.８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.３２mL、７.６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水(５０mL)に注加した。ＥＴＯＡｃ(３×３０mL)で精製後、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.37; MS (UPLC): 405.1/407.2 [M+H]+, 349.1/351.1 [MH-tBu]+, 449.2/451.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.12分間. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.20 (br.d, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 3H), 4.19 (ddd, 1H), 3.81- 3.65 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.42および1.27 (2 s, 9H)
【０６００】
Ｅ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミドトリフルオロアセテート
ＴＦＡ(０.８６mL、１１.１２mmol)を(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５０mg、１.１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ(１０mL)で摩砕し、沈殿を得て、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏ(１０mL)で洗浄し、高真空で乾燥させた。絶対立体化学をＸ線で確認した。tR (HPLC条件f): 0.40分; MS (UPLC): 349 [M+HCOO]-, 305 [M+H]+
【０６０１】
スキームＢ２５：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造の別法
【化１８１】
0005921572.tif 000187
Ａ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
(１Ｒ,２Ｓ,５Ｓ)−６−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸ジベンジルエステル(スキームＢ１９に記載のとおりに製造、３０ｇ、８５mmol)のＭｅＯＨ(１５０mL)溶液にAmberlyst 15(３０ｇ)を添加した。反応混合物を一夜、６５℃で加熱し、ＲＴに冷却し、濾過した。Amberlyst 15残渣をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を合わせ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン１００％〜ＥｔＯＡｃ  １００％)で精製して、２個の位置異性体の混合物を黄色油状物として得た。Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.5; MS (UPLC): 386.2 [M+H]+, 430.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 1.93分
【０６０２】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステルおよび(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル(１７.８ｇ、４６.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５０mL)溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、ＤＡＳＴ(１２.２mL、９２mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴにし、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く反応停止させた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００)で精製して、２個の位置異性体の混合物を黄色固体として得た。MS (UPLC/MS): 388.3 [M+H]+, 405.3 [M+NH4]+; tR (HPLC条件f): 2.34分
【０６０３】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、スキームＢ２４  工程Ｃに記載のプロトコルを使用して、混合物として得た。Rf, TLC(EtOAc) = 0.1
【０６０４】
Ｄ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５５ｇ、５.８９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン(１,０３ｇ、６.４８mmol)、プロピルホスホン酸無水物(５０％のＥｔＯＡｃ、５.２０mL、８.８３mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.０８mL、１７.７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.35; MS (UPLC): 405.1/407.2 [M+H]+, 349.1/351.1 [MH-tBu]+, 449.2/451.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.12分および(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.5; MS (UPLC): 405.1/407.2 [M+H]+, 349.0/351.1 [MH-tBu]+, 449.2/451.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.20分を得た。
【０６０５】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
0005921572.tif 000188
を、スキームＢ２５に記載のプロトコルに準じて、工程Ｄで(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチルアミンを使用して製造した。２個の位置異性体をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４)で分割して、((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。MS (UPLC): 405/407 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.14分
【０６０６】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】
0005921572.tif 000189
を、スキームＢ２５に記載のプロトコルに準じて、工程Ｄにおいて１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミンを使用して製造した。１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミンをパートＣに記載のとおり製造する。２個の位置異性体をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で分割して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。MS (UPLC): 431/433 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.21分
【０６０７】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−エトキシ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
0005921572.tif 000190
を、スキームＢ２５に記載のプロトコルに準じて、工程ＡにおいてＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに使用して製造した。２個の位置異性体をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４)で分割して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−エトキシ−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。MS (UPLC): 419/421 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.23分
【０６０８】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８５】
0005921572.tif 000191
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ２５に記載のとおりに製造、１.００ｇ、３.８０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気下、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン(６０９mg、４.５６mmol)を添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。２−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)アニリン(０.８１５mg、４.１８mmol)を添加し、続いてＤＩＰＥＡ(１.３２７mL、７.６０mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０〜１：１)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2: 1混合物の回転異性体 δ (ppm): 10.15 (m, 1H), 7.87 (m, 1/3H), 7.77 (m, 2/3H), 7.31 (m, 2H), 5.29-5.11 (m, 1H), 4.76 (d, 1/3H), 4.70 (d, 2/3H), 4.29 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). MS (UPLC-MS): 441 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.14分
【０６０９】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８６】
0005921572.tif 000192
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)−３−フルオロ−４−メトキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(スキームＢ２５に記載のとおりに製造、１００mg、０.３８０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.４mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気下、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン(５０.８mg、０.３８mmol)を添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。３−ブロモ−２−フルオロアニリン(１４４mg、０.７６mmol)を添加し、続いてＤＩＰＥＡ(０.２６５mL、１.５２mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire C18-ODB、５μm、３０×１００mm、溶離剤：０−０.５分間５％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液  流速：５mL／分、０.５−１８.５分間５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  流速：４０mL／分、１８.５−２０分間１００％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏの両者とも０.１％ＴＦＡ含有)で精製した。精製したＨＰＬＣフラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により中和し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。白色固体. Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.75; MS (UPLC): 435.1/437.1 [M+H]+, 433.1/435.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.06分
【０６１０】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(６−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
0005921572.tif 000193
を、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−ブロモ−２−フルオロ−フェニルカルバモイル)−４−フルオロ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について記載したものと同じプロトコルに従い製造した。白色固体。Rf, TLC(EtOAc) = 0.8; 418.1/420.1 [M+H]+, 416.2/418.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 2.0分
【０６１１】
スキームＢ２６：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１８８】
0005921572.tif 000194
Ａ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル(３９０mg、１.０４mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ(３９mg)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌し、グラスファイバーで濾過し、水で濯いだ。濃縮後、残渣をＴＨＦ／水２／１(３０mL)に溶解し、ＮａＯＨ水溶液(１Ｎ、２.０９mL、２.０９mmol)およびＢｏｃ無水物(４５６mg、２.０９mmol)を添加し、反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去し、水層をＥｔ２Ｏ(×２)で抽出し、ＫＨＳＯ４(１０％水溶液)の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０６１２】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９５ｇ、０.７８２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン(１５０mg、０.９４mmol)、プロピルホスホン酸無水物(５０％のＥｔＯＡｃ、０.３４６mL、１.１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.４１mL、２.３５mmol)を添加した。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。MS (UPLC): 391.3/393.1 [M+H]+, 435.4/437.4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.95分
【０６１３】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アリルオキシ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴で冷却中のＮａＨ(鉱油中６０％、８.６mg、０.２１５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、アルゴン下、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg、０.１７９mmol)を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ヨウ化アリル(０.０２５mL、０.２６９mmol)を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)で精製した。MS (UPLC): 431.4/433.1 [M+H]+, 475.5/577.5 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.29分
【０６１４】
Ｄ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−３−(２−オキソ−エトキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−アリルオキシ−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９mg、０.１３７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に−７８℃でオゾンを通気した。溶液が青色に変わったとき、オゾン添加を停止し、窒素を青色が変わらなくなるまで溶液に通した。トリフェニルホスフィン(３５.９mg、０.１３７mmol)をオゾニド溶液に−７８℃で添加し、反応混合物をゆっくりＲＴにした。反応混合物を濃縮し、こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC): 433.4/435.4 [M+H]+, 477.4/579.5 [M+HCOO]-
【０６１５】
Ｅ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粗製の先の工程で得た物質およびジメチルアミン(ＭｅＯＨ中２Ｎ、１７３μl、０.３４７mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、２５℃で連続的にＡｃＯＨ(１００μL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７３.５mg、０.３４７mmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ((Waters Sunfire, C18-ODB、５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／２０分間、１００％ＣＨ３ＣＮ／２分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ、流速：４０mL／分)で精製した。MS (UPLC): 462.4/464.4 [M+H]+, 506.5/508.5 [M+HCOO]-; tR (UPLC条件m): 0.70分
【０６１６】
スキームＢ２７：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１８９】
0005921572.tif 000195
Ａ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステル(１.９０ｇ、５.０９mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(０.８４４ｇ、５.６０mmol)、トリエチルアミン(０.７０９ml、５.０９mmol)およびＤＭＡＰ(０.０６２ｇ、０.５０９mmol)を添加した。反応混合物を２５℃で１週間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応停止させた。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製した。MS (UPLC): 588.4 [M+H]+, 505.5 [M+NH4]+, 510.4 [M+Na]+; tR (HPLC条件f): 2.90分
【０６１７】
Ｂ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ジベンジルエステルから、スキームＢ２６  工程Ａに記載のプロトコルに従い製造した。tR (UPLC条件m): 1.21分
【０６１８】
Ｃ. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−フルオロ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.８２５mmol)、１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルアミン(パートＣに記載のとおり製造、２７２mg、０.９０８mmol)およびＨＢＴＵ(３７６mg、０.９９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.４３２ml、２.４７６mmol)を、窒素雰囲気下、添加した。反応混合物を２時間、２５℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)で精製した。MS (UPLC): 531.5/533.5 [M+H]+, 505.5 [M+NH4]+, 510.4 [M+Na]+; tR (UPLC条件m): 1.55分
【０６１９】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−２−[１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｎ、０.５４７ml、０.５４７mmol)を(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[１−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４２mg、０.４５６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物を３０分間、２５℃で撹拌した。水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC): 417.5/419.5 [M+H]+, 461.5/463.5 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.04分
【０６２０】
スキームＢ２８：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９０】
0005921572.tif 000196
Ａ. (Ｓ)−４−ホルミル−２,３−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
ＰＯＣｌ３(７.５９mL、８３mmol)を２５分間で、０℃でＮ２雰囲気下にＤＭＦ(６.３９mL、８３mmol)に添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)を０℃で添加し、続いて(Ｓ)−２,３−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(１０ｇ、４１.４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液を添加した。混合物を３０分間、ＲＴで完了まで撹拌した。混合物をゆっくり氷冷１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１５０mL)に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(×２)、水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１)で精製して、所望の物質を黄色油状物として得た。Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.2; MS (UPLC-MS): 270 [M+H]+, 170 [M-Boc]-; tR (HPLC条件f): 1.93分
【０６２１】
Ｂ. (Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
(Ｓ)−４−ホルミル−２,３−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(３.３２ｇ、１２.３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５１.４mL)溶液を−７８℃で窒素雰囲気下に冷却し、固体ＮａＢＨ４（１ｇ、２４.７mmol)を、温度を−７８℃に維持しながら少しずつ添加した。ＭｅＯＨ(２５.７mL)を滴下し、反応混合物を０℃にし、１時間３０分、０℃で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の物質を黄色油状物として得た。Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.30; MS (UPLC-MS): 272.2 [M+H]+, 316 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.74分
【０６２２】
Ｃ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
(Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(１.１２ｇ、４.１３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１１５mL)溶液に、アルゴン下、−２０℃でジエチル亜鉛(ヘキサン中１Ｍ、８.２６mL、８.２６mmol)およびジヨードメタン(０.７３mL、９.０８mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をさらに−１０℃で２時間撹拌した。ジエチル亜鉛(ヘキサン中１Ｍ、８.２６mL、８.２６mmol)およびジヨードメタン(０.７３mL、９.０８mmol)を再び添加し、反応混合物をさらに−１０℃で２時間、反応の完了まで撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり(発熱)、−２０℃で添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出した。合わせた有機層に数結晶のＮａ２Ｓおよび水(比率ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ  ２０：１)を添加し、二相混合物を３０分間撹拌した。水を添加し、層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、ジアステレオ異性体混合物を得た。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、ジアステレオ異性体混合物(４：６  (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)／(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ))を得た。ジアステレオ異性体の絶対立体化学をＮＭＲで決定した。Rf, TLC(c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.25; MS (UPLC-MS): 186.1[MH-Boc]+, 230.2 [MH-tBu]+, 286.3 [MH+H]+, 308.2 [MH+Na]+, 330.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.75分
【０６２３】
あるいは(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルをJ. Amer. Chem. Soc., 1998, 120, 46, 11943に由来する下記方法で製造した。
乾燥ＤＭＥ(１９８μL、１.９１mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、−１０℃で冷却し、ジエチル亜鉛(ヘキサン中１Ｍ、２.０５mL、２.０５mmol)、続いてクロロヨードメタン(３３０μL、４.１mmol)を１５〜２０分間かけて、内部温度を−１０℃以下に維持しながら添加した。溶液をさらに１０分間、−１０℃で撹拌し、ブチルボロン酸Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｄ−酒石酸ジアミドエステル(３４６μL、１.３６mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液を５分間かけて添加し、直ぐに(Ｓ)−４−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−ピロール−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル(１８５mg、０.６８mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液を添加した。反応混合物を−１０℃で撹拌した。１mLの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１０％ＫＨＳＯ４(３mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(×２)で逆抽出した。合わせた有機層に６mLの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および１mLの３０％Ｈ２Ｏ２水溶液を含む溶液を添加し、得られた二相溶液を５分間激しく撹拌した。２層を分離し、有機層を連続的に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６−４)で精製して、ジアステレオ異性体混合物(約７０／３０(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)／(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ))を得た。
【０６２４】
Ｄ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(比率４：６、１００mg、０.３１mmol)のジアステレオ異性体混合物のＴＨＦ(１.５mL)およびＨ２Ｏ(０.１５mL)溶液に、０℃でＮａＯＨ(１Ｍ水溶液、０.６３mL、０.６３mmol)を添加した。溶液を１時間、ＲＴで撹拌し、１０％ＫＨＳＯ４(ｐＨ１まで)に注加し、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した(×３)。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (HPLC/MS): 256.2 [M-H]-, 258.3 [M+H]+, 280.3 [M+Na]+, 200.2 [MH-tBu]+, 515.54 [2M+H]+, 537.4 [2M+Na]+; tR (HPLC条件f): 1.28分
【０６２５】
Ｅ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体混合物(３１２mg、１.２１mmol)、３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(２３２mg、１.４６mmol)、ＨＢＴＵ(６９０mg、１.８２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.６２３mL、３.６４mmol)を添加し、得られた溶液をＲＴで、窒素下一夜撹拌した。ＤＩＰＥＡ(０.２１mL、１.２１mmol)、ＨＢＴＵ(２３０mg、０.６mmol)および３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン(９７mg、０.６０６mmol)を添加し、混合物をさらに一夜、ＲＴでＮ２下に撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(ｐＨ１)に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：６０)で精製して、(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：TLC, Rf (EtOAc) = 0.55 (ニンヒドリンで染色); MS (UPLC-MS): 399.2/401.2 [M+H]+, 299.2/301.2 [MH-Boc]+, 343.2/345.2 [MH-tBu]+, 443.2/445.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.95分、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：TLC, Rf (EtOAc) = 0.45 (ニンヒドリンで染色); MS (UPLC-MS): 399.2/401.2 [M+H]+, 299.2/301.2 [MH-Boc]+, 343.2/345.2 [MH-tBu]+, 443.2/445.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.89分を得た。
【０６２６】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９１】
0005921572.tif 000197
を、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルからスキームＢ２８  工程Ｄに記載したプロトコルに準じて得た。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.5 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.41および1.33 (2 s, 9H), 0.79 (m, 1H), 0.67 (m, 1H)
【０６２７】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(３６０ｇ)の混合物を、そのジアステレオ異性体に、分取キラルＨＰＬＣカラム：８  ＳＭＢカラムChiralpak AD、２０μm、２５０×３０mm；溶離剤：ヘプタン−ＥｔＯＨ  ８０：２０)で分割して、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル：tR (Chiralpak AD-prep、２０μM、２５０×４.６mm、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、流速  １mL／分、検出：２１０nmのＵＶ)：６.９４分および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル：tR (Chiralpak AD-prep、２０μM、２５０×４.６mm、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、流速  １mL／分、検出：２１０nmのＵＶ)：４.２０分を得た。
【０６２８】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９２】
0005921572.tif 000198
を、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルから出発して、(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造についてスキームＢ２８  工程ＤおよびＥに記載するプロトコルに従い得た。工程ＤにおいてＮａＯＨをＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの代わりにした。ジアステレオ異性体をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜ＥｔＯＡｃ)で分割して、無色油状物として(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.50; MS (UPLC/MS): 413.3/415.2 [M+H]+, 457.3/459.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.74分および無色油状物として(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.30; MS (UPLC/MS): 413.2/415.3 [M+H]+, 457.3/459.3 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件a): 3.57分を得た。
【０６２９】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−メトキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)および(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルａｓ混合物のジアステレオ異性体(３５：６５  (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)／(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ))(８４０mg、２.９４mmol)を、０℃でアルゴン下、ＮａＨ(鉱油中６０％、１４１mg、３.５３mmol)のＴＨＦ(９mL)懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン(０.２８mL、４.４２mmol)を０℃でゆっくり添加した。反応混合物をさらにＲＴで一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：８)で精製して、表題化合物を分割不能混合物のジアステレオ異性体として得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.70; MS (UPLC/MS): 300.3 [M+H]+, 599.5 [2M+H]+; tR (HPLC条件a): 3.45分。ジアステレオ異性体の絶対立体化学をＮＭＲにより生物学的アッセイにおける最終化合物実施例２１４および実施例１８４の試験結果に基づき、仮決定した。
【０６３０】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９３】
0005921572.tif 000199
リチウムトリエチルボロハイドライド(ＴＨＦ中１Ｎ、２.０６mL、２.０６mmol)を、０℃で(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８５mg、０.６７mmol)のＴＨＦ(６.８mL)溶液にアルゴン雰囲気下添加した。溶液を１０分間、０℃で撹拌し、冷水に注加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７５：２５)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 1: 1) = 0.55; MS (UPLC/MS): 383.3/385.3 [M+H]+, 427.5/429.4 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.24分
【０６３１】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９０mg、０.７２mmol)およびＥｔ３Ｎ(１４４μL、１.０４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６.５mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気下、メタンスルホニルクロライド(８１μL、１.０４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ(４８μL、０.３５mmol)およびメタンスルホニルクロライド(２７μL、０.３５mmol)を再び添加し、混合物をさらに０.５時間、反応完了まで撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。TLC, Rf (EtOAc) = 0.65; MS (UPLC/MS): 477.3/479.3 [M+H]+, 521.3/523.3 [M+HCOO]-
【０６３２】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９４】
0005921572.tif 000200
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(１８５mg、０.６９mmol)のＭｅＯＨ(１.１mL)、ＴＨＦ(１.１mL)およびＨ２Ｏ(１.１mL)溶液にＫＯＨ(７７mg、１.３７mmol)を添加した。溶液を２.５時間、ＲＴで撹拌し、ＨＣｌ(０.１Ｎ)を添加し(ｐＨ１まで)、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した(×２)。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得た物質(黄色油状物)をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.46 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.37 (m, 9H), 1.18 (s, 3H) 0.65 (m, 2H)
【０６３３】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２４mmol)のＤＭＥ(２.６mL)溶液に、連続的にＮａＩ(３５５mg、２.３７mmol)および亜鉛粉末(１５５mg、２.３７mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴン雰囲気下で還流し、ＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１.６mL)の添加により反応停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２(１.６mL)および数Ｎａ２Ｓ結晶を添加し、二相混合物をＲＴで１時間撹拌した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサンＥｔＯＡｃ)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサンEtOAc 2: 1) = 0.60; MS (UPLC/MS): 270.3 [M+H]+, 214.2 [MH-tBu]+, 170.2 [MH-Boc]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4.11 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.38 (m, 9H), 1.20 (t, 3H), 1.18 (s, 3H) 0.69 (dd, 1H), 0.64 (m, 1H)
【０６３４】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−メタンスルホニルオキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(５００mg、１.７５mmol)およびＥｔ３Ｎ(３６６μL、２.６３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１６mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２０５μL、２.６３mmol)を、０℃で窒素雰囲気下、添加した。反応混合物をゆっくりＲＴにし、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応停止させ、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。黄色油状物、TLC, Rf (EtOAc) = 0.80
【０６３５】
スキームＢ２９：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドヒドロクロライドの製造
【化１９５】
0005921572.tif 000201
Ａ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(５００mg、１.７５mmol)、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１７６μL、１.９３mmol)およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(３３mg、０.１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)中の混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製した。無色油状物。TLC, Rf (EtOAc) = 0.85; MS (UPLC/MS): 370.4 [M+H]+, 387.4 [M+H2O]+; tR (HPLC条件f): 2.28分
【０６３６】
Ｂ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(５１０mg、１.３８mmol)のＭｅＯＨ(２.３mL)、ＴＨＦ(２.３mL)および水(２.３mL)溶液に、ＫＯＨ(１５５mg、２.７６mmol)を添加した。反応物を６０℃で４５分間撹拌した。ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＨＣｌ(０.１Ｎ、ｐＨ１まで)の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。MS (UPLC/MS): 359.4 [M+NH4]+, 340.4 [M-H]-, 386.4 [M+HCOO]-, 681.5 [2M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.84分
【０６３７】
Ｃ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２９mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に、アルゴン下、０℃で１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン(５８μL、０.４４mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１.５時間撹拌した。２−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)アニリン(８６mg、０.４４mmol)を添加し、続いてＤＩＰＥＡ(１００μL、０.５９mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。水に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(×２)で抽出し、有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５)で精製した。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 2: 1) = 0.45; MS (UPLC/MS): 519.3 [M+H]+, 536.3 [M+NH4]+, 517.4 [M-H]-, 563.3 [M-HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.51分
【０６３８】
Ｄ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドヒドロクロライド
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−(２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−５−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０５mg、０.１９mmol)のジオキサン(０.５mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ、４８１μL、１.９２mmol)を添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌し、溶媒を減圧下除去し、こうして得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (UPLC/MS): 335.2 [M+H]+, 333.2 [M-H]-, 379.6 [M+HCOO]−
【０６３９】
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−[３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−オキセタン−３−イルカルバモイル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９６】
0005921572.tif 000202
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０mg、０.９６８mmol)、プロピルホスホン酸無水物(５０％のＥｔＯＡｃ、０.８５６ml、１.４５mmol)および３−(３−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−オキセタン−３−イルアミン(パートＣに記載のとおり製造、３５８mg、１.０６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.５０７ml、２.９０mmol)を、窒素雰囲気下、添加した。反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)で精製した。MS (LC/MS): 411.2/413.2 [M+H]+, 455.2/457.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 2.02分
【０６４０】
スキームＢ３０：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]−ヘキサン−３−カルボン酸の製造
【化１９７】
0005921572.tif 000203
Ａ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ、３.６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.２６ｇ、６.９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、臭化アリル(０.６mL、３.９mmol)を添加した。反応混合物を４０時間、ＲＴで撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：６)で精製した。MS (LCMS): 167.9 [MH-Boc]+, 290.0 [M+Na]+
【０６４１】
Ｂ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステルヒドロクロライド
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−アリルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６９ｇ、６.３２mmol)に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ(１５.８mL、６３.２mmol)を添加した。反応混合物を６時間、ＲＴで撹拌し、続いて凍結乾燥した。MS: 168.0 [M+H]+
【０６４２】
Ｃ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−アリルエステルヒドロクロライド(１.０３ｇ、６.４３mmol)、(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)−酢酸(パートＡに記載のとおり製造、１.３ｇ、５.９３mmol)およびＨＢＴＵ(２.７０ｇ、７.１２mmol)のＤＭＦ(１９.７mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(３.１１mL、１７.８mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)に注加し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０：１０)で精製した。Rf, TLC(EtOAc) = 0.6; MS (LCMS): 369.0 [M+H]+, 391.0 [MH+Na]+; tR (HPLC条件k): 2.78分
【０６４３】
Ｄ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸
アリルパラジウムクロライド二量体(０.０８４ｇ、０.２３１mmol)および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル(０.２８８ｇ、０.９２３mmol)をＤＭＦ(７.６９mL)にアルゴン雰囲気下溶解した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却後、ギ酸(０.５１３mL、１３.３８mmol)、続いてＴＥＡ(１.８６５mL、１３.３８mmol)および(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−アセチル−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル)アセチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸アリルエステル(１ｇ、２.３mmol)のＤＭＦ(１５.３８mL)溶液を添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)に注加し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−チオールカートリッジで濾過した。濾液を濃縮した。粗製の残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire C18-OBD、５μm、３０×１００mm、流速：４０mL／分、溶離剤：５％〜８０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液で２０分間、０.１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮおよびＨ２Ｏ)で精製し、純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥した。白色固体。MS (LCMS): 328.9 [M+H]+, 351.0 [MH+Na]; tR (HPLC条件l): 1.84分間. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.66 (dd, J=4.52, 1.59 Hz, 1 H), 8.58 (m, J=6.36 Hz, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 1 H), 8.54 - 8.61 (m, 1 H), 5.88 (d, J=16.87 Hz, 1 H), 5.55 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 4.14 - 4.24 (m, 1 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 1.80 - 1.95 (m, 1 H), 0.95 - 1.07 (m, 1 H), 0.67 - 0.81 (m, 1 H)
【０６４４】
スキームＢ３１：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸の製造
【化１９８】
0005921572.tif 000204
Ａ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５ｇ、１１.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.９４ｇ、１２.１mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、０℃で臭化ベンジル(２.２６ｇ、１３.２mmol)を滴下した。反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００)で精製して、所望の物質を無色油状物として得た。MS (LCMS): 318.2 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 2.23分
【０６４５】
Ｂ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.２７ｇ、９.７９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、ＴＦＡ(７.５４mL、９８mmol)を添加した。反応混合物を一夜、ＲＴで撹拌し、続いて減圧下濃縮して、所望の物質を黄色油状物として得た。MS (UPLC): 218.1 [M+H]+; tR (HPLC条件f): 1.24分
【０６４６】
Ｃ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(３.９ｇ、９.７７mmol)、(３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−酢酸(スキームＡ２５に記載のとおりに製造、２.２６ｇ、９.７７mmol)、ＨＢＴＵ(５.５６ｇ、１４.６６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(５.１２mL、２９.３mmol)を添加した。反応混合物を４８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を水に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜０：１０)で精製した。Rf, TLC(EtOAc) = 0.85; MS (UPLC): 436.3 [M+NH4]+, 463.2 [M+HCOO]-; tR (HPLC条件f): 1.82分
【０６４７】
Ｄ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−[２−(３−カルバモイル−インダゾール−１−イル)−アセチル]−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルエステル(３.９ｇ、８.８５mmol)をＴＨＦ(１２０mL)およびＥｔＯＡｃ(１２０mL)に溶解した。３回フラスコを脱気し、窒素で置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(３９０mg)を溶液に添加し、それを再び脱気し、水素雰囲気下に置き、ＲＴで４時間撹拌した。触媒をセライトパットで除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、こうして得た泡状物をさらに精製することなく次工程で使用した。MS (LCMS): 346.2 [M+NH4]+, 327.1 [M-H]-; tR (HPLC条件f): 1.12分
【０６４８】
スキームＢ３２：(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
0005921572.tif 000205
Ａ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ、２.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、１Ｍ  溶液のボラン−テトラヒドロフラン−複合体(４.４０mL、４.４０mmol)を添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間維持し、ＲＴで一夜温めた。水および続いてＥｔＯＡｃの注意深い添加により反応停止させた。有機層を続いてＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、水およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。MS (LC-MS): 214.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.99分。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０６４９】
Ｂ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷冷した(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４８０ｇ、２.１５mmol)のピリジン(５mL)溶液に、４−トルエンスルホニルクロライド(０.４９０ｇ、２.５８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ(３×)、ＮａＨＣＯ３水溶液(３×)およびＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤  勾配：ｃ−ヘキサンからｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１)で精製して、表題化合物を無色蝋状物として得た。TLC, Rf (c-ヘキサン/EtOAc 4: 1) = 0.2. MS (LC-MS): 390.0 [M+Na]+, 757.0 [2M+H]+. tR (HPLC条件k): 4.07分
【０６５０】
Ｃ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アジドメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４００ｇ、１.０８mmol)およびＮａＮ３(０.４２０ｇ、６.４７mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(８mL)中の混合物を６５℃で一夜撹拌した。冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水(×３)および塩水(×２)で洗浄した。有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。MS (LC-MS): 239.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 3.78分。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０６５１】
Ｄ. (１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(１Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)−３−アジドメチル−２−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９５mg、０.８２mmol)をＴＨＦ(１０mL)に懸濁させた。３回フラスコを脱気し、窒素で置換した。１０％  Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を溶液に添加し、それを再び脱気し、水素雰囲気下に置き、ＲＴで一夜撹拌した。触媒を０.４５ミクロンフィルターで除去し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。MS (LC-MS): 213.0 [M+H]+; tR (HPLC条件k): 2.51分。こうして得た物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０６５２】
パートＣ：アニリンおよびベンジルアミン中間体の合成：
４−アミノ−２−ブロモ−安息香酸メチルエステル
【化２００】
0005921572.tif 000206
２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル[１００９５９−２２−６](３５０mg、１.３５mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)懸濁液に、続いてスズ粉末(１.６ｇ、１３.５mmol)および３Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２７.８mL、８３mmol)を添加した。混合物を一夜、ＲＴで撹拌した。液体相を過剰のスズを傾捨し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液添加により中和した。等容積の水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン１：４)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た。MS (LC/MS): 230 [M+H]+; tR (HPLC条件b): 2.89分
【０６５３】
３'−アミノ−２−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
【化２０１】
0005921572.tif 000207
３−アミノフェニルボロン酸(２００mg、１.２９mmol)、３−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル(３１９mg、１.２９mmol)、ＴＢＡＣｌ(３５.９mg、０.１２９mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(７４.６mg、０.０６４mmol)をトルエン(４mL)および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液(４mL)の混合物に懸濁した。二相混合物をアルゴン下、９０℃で２０時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水相をトルエン(×２)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)で精製して、所望の物質を得た。MS (LC/MS) [M+H]+ = 213; tR (HPLC, Waters Atlantis, 2.1x30mm‬뗦龀⸰洶⽌裥Ⲇ䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⽎㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㔠胣㦜┵苣㊒㔮裥鎖‬㔹䌥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⁎蚈雩ⲓ㤠鲀䌥㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾ⱎ䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢誁苣뎁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃臣蒁臣貂苣もㄮ䠥佃䡏郥覜㨩㈠㠮蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂ꊂ菣ꪃ菣銃菣궃苣궃菣ꒂ菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈹㔱㈷琮晩㸢〰㔰㈹㔱㈷琮晩ꃂ〰㈰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯⺡銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣⦷菣뎃苣뎃戼㹲 醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣⦷菣뎃苣뎃㉛〱ⴶ㠱㔭⡝볯邼邼뷯膀볯醼볯涑潭⥬臣뺹蟧뒼볯ꚼ銼볯邼䱭뚺뛦ꮁ胣銈볯颼蓢ꮁ蛥뒍臣膀뷯銈볯閽볯覽躽裢颃苣떂菣궸볯⺒볯궼뫦늶볯閼䱭胣醼볯邼浭汯誁苣뎁뛧蒁臣뒼볯ꖼ볯ꆼ隼볯涐⥌苣뒻룤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣隼볯蚈雩膀裢鞼볯莄臣릒详鞁胣骶臣ꚁ菣Ꚃ듧⢠볯邼銼뷯膀볯銼볯涐潭⥬臣뺹蟧뒼볯ꚼ閼볯涐⥌뫦늶苣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣膀ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽냦뚺뛦⢲볯邼䱭꺁럦ꂊ臣袂苣趏뿥鲁귦閁臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼볯₮ꢼ볯貽臣鞴뗦鞁胣뒰臣袂臣ꦡ냦誁苣뎁볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣꺏駧ꦉ苣龜ꧧꞁ駩뮎臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀铧邈觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ迥鲿럥讨臣뾽铧鞁臣芀卍⠠䍌䴯⥓›〳⸶‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯⺢馃菣몂菣覃菣ꪃ菣뎃裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢ꢃ菣覃裢鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂馃菣벂菣⢳볯閼뷯膀볯醼浭汯꺁매ꖇ菣ꮃ苣뎃銼볯邼䱭뚺뛦ꮁ볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼��畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢鎼볯⺘볯螽胣醼볯邼浭汯膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯膽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⠾볯⺗볯銼뷯膀볯⺘볯涑潭⥬胣ꊼ볯꺼볯낼醼볯⺐볯螽胣醼볯⺖볯涒潭⥬臣袂臣馃菣몂菣覃菣ꪃ菣뎃苣龃菣⢳볯馼隼뷯膀볯邼볯涘潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁臣貁苣蒂뗦鞁胣늼볯ꮁ蛥뒍臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥貾胣议룦銂苣ꦃ菣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦銪该超볯邼볯薼뷯銈菣궂苣뎃臣覂뷯銈菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽†볯邼볯醼ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢‬〴‰䡍⥺›듎㜠㜮′猨‬䠱‬牁ⱈⰩ㜠㜮‰猨‬䠱‬牁⥈‬⸷㔴㜭㐮′洨‬䠱‬牁ⱈⰩ㜠㌮ⴷ⸷㌳⠠Ɑ㈠ⱈ䄠䡲Ⱙ㜠㈮ⴵ⸷㜱⠠Ɑ㌠ⱈ䄠䡲Ⱙ㜠〮‶猨‬䠱‬牁⥈‬⸷㔰⠠ⱳㄠⱈ䄠䡲⤬‬⸶㐸⠠ⱴㄠⱈ䨠㴠㠠䠠ⱺ䄠䡲Ⱙ㘠㜮‸琨‬䠱‬⁊‽‸穈‬牁⥈‬⸶㜶㘭㘮‴洨‬䠱‬牁⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꎼ‮볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂ꊂ菣ꪃ菣銃菣궃苣궃菣ꒂ菣㲉牢ਾ†菣뎃苣銃菣ꪃ菣螃菣銈銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣⦫裢ꊂ菣뎃鞼閼뷯膀볯邼浭汯꺁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯⢯볯邼䱭궸臣랷郥ꦉ臣鎼볯₮ꢼ볯貽냦뚺뛦⢲볯邼䱭銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖胣늼볯ꞁ鋦貋臣膀뛧蒁臣뒰苣뮷諥鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼銼韃볯邼䱭ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎뻥膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯⢣鯥骮鯧骼楇業楮㌠〰㕸洰膀닧邭뻥醼볯캐涼볯뚺ꫥ骼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꊼ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼胣Ꞝ볯隼볯銈볯邼慢⥲臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥辂臣龁菣ꦃ苣랂菣뎃臣覂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ臩ꊛꇥ몟臣鞁臣붊蟥鞁臣芀볯ꎼ뷯겂苣ꞁ鳦龩鯧銂菣隃菣뎃苣鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯钽볯ꢼ볯뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣覂蛥邵駦鞁臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒䐨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⱏ㐠〰䴠穈㨩츠₴⸷〴㜭㌮‵洨‬䠱‬牁⥈‬⸷㈳㜭㈮‷洨‬䠱‬牁⥈‬⸷㜲㜭ㄮ‹洨‬䠱‬牁⥈‮剈卍›㤱⸶㌰〸��䵛㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾挨污摣‮㤱⸶㌰〸‰潦⁲㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举⥏※湁污‮慃捬⹤映牯䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵䘾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢低›ⱃ㌠⸶ㄳ※ⱈ㈠㘮㬱丠‬⸶㔰※汃‬㔱㌮㬱䘠‬㈳㠮㬲䘠畯摮›ⱃ㌠⸵㠷※ⱈ㈠㘮㬳丠‬⸶㐱※汃‬㔱㘮㬹䘠‬ㄳ㤮‹㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣ꊂ菣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵ㄲ㜵⸲楴≦〾〰㤵ㄲ㜵⸲楴쉦゠〰〲㰹愯㰾䐯噉ਾꆼ‮볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢讃菣궃裢馃菣벂菣㲳牢ਾ†菣袃菣Ꚃ菣銼裢꾂菣궃裢銼銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⢈볯⺗볯钼뷯膀볯隼颼浭汯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ鎼閼볯螽胣銼볯⺕볯涓潭⥬臣꒼볯ꚼ醼볯涐⥌臣袂臣뒰銼閼䱭궸臣랷郥ꦉ臣膀볯醼볯莄臣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃菣閃苣躃菣ꮃ銼뷯膀볯銼隼볯涕潭⥬臣꒼볯ꚼ醼볯涐⥌뫦늶苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀럦袐觧銂냦ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦膀ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧붣臣ꦉ돨銂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃莽裢颃苣떂菣讁苣莽裢颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯₃醼볯醼ꞁ닧붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴瀨浰㨩㜠㜮‹琨Ɽㄠ⥈‬⸷㔴⠠ⱴㄠ⥈‬⸵㔱⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐴⠠Ɑㄠ⥈‮㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾䠨䱐ꆝ믤暶㨩㈠〮蚈ਠ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯⺢鎼裢뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢銼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢讃菣궃裢馃菣벂菣⢳볯⺒볯隼뷯膀볯邼钼볯涓潭⥬臣袂臣ꦡ賥릂苣⢺䥉⠩볯⺖볯銼뷯膀볯隼閼浭汯꺁볯銈菣궃菣躃菣ꮃ醼볯邼䱭궸臣랷郥ꦉ臣ꢼ볯貽鎼볯薼胣醼볯⺐볯颼汭胣醼볯閼浭汯銂돦辄럦辁럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼裥鎖胣醼볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣늼볯ꮁ蛥뒍臣膀냦ꞁ룥袇臣膀볯꺼†볯膽볯ꢼ臣邽볯銂볯邼臣뾪꿧鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦��꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⠠灰⥭›⸷㘰⠠ⱴㄠ⥈‬⸶㔹⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㜸⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㔵⠠摴‬䠱Ⱙ㔠〮‴戨ⱳ㈠⥈‮㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾䠨䱐ꆝ믤暶㨩ㄠ㤮蚈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣ꊂ菣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵ㄲ㜵⸲楴≦〾〰㤵ㄲ㜵⸲楴쉦゠〰ㄲ㰰愯㰾䐯噉ਾ 鎼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣ꊂ菣ꪃ菣⢳볯邼볯涐膀볯⺑볯閼浭汯膀苣꾂菣鞃菣钃菣鲃菣뎃藩⢸볯醼볯涘膀볯⺑볯鞼浭汯膀苣ꪃ苣ꂃ菣릂菣Ꞃ菣袃鞼볯銼杭胣鎼隼볯涘潭⥬臣袂臣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⢳볯馼閼杭胣邼醼볯閼浭汯꺁菣ꮃ苣뎃銼钼䱭誁苣뎁냦⢴볯銼볯캐䲼뚺뛦ꮁ胣낼뷯⢄볯ꆼ뷯⦃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢醼볯⺑볯涘膀볯⺐볯閼浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧꢁꫧꂴ臣붙鳥꺁뫤銺臣ꦁ铧⢨볯쎓⦗臣袂苣놄냦鞁胣醼볯邼蓢ꞁꫧꂴ룤ꮁ룤鲤諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣늼볯ꮁ蛥뒍臣膀냦ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣⢛볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ꺁껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뷯銈菣궂苣뎃臣覂뷯銈菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽†볯鎼裢鞼ꞁ닧붣臣龁胣咂䍌‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵‾挨颃苣떂菣䖳佴捁㈠›⤱㴠〠㜮※卍⠠偕䍌䴯⥓›㔱⸲‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㈹㔱㈷琮晩㸢〰㔰㈹㔱㈷琮晩ꃂ〰㈰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯⺡銼鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈껥꾁ꛩ뢅㝛㤴㌲ⴰㄵㄭ⡝볯⺑볯邼뷯膀볯⺕볯钼浭汯볯䶛汥潦摲䰠扡牯瑡牯敩⁳瑌⥤臣꒼볯ꚼ銼볯涐⥌뫦늶臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⠾볯⺑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