(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的有効量のテストステロンからなる有効成分及びヒマシ油を含む眼用エマルジョンであって、前記エマルジョンが、眼への局所的投与に好適であり、
テストステロンが、０．０１重量％〜０．３０重量％で前記エマルジョン中に存在する、エマルジョン。
【請求項２】
テストステロンが、０．０１重量％〜０．１０重量％で前記エマルジョン中に存在する、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項３】
テストステロンが、０．０１重量％〜０．０５重量％で前記エマルジョン中に存在する、請求項１又は２に記載のエマルジョン。
【請求項４】
前記エマルジョンが、増稠剤、中和剤、乳化剤、脂肪親和性ビヒクル、緩衝剤、浸透圧調節剤、緩和剤、防腐剤、可塑剤、密封剤、フィルム形成剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される追加的構成成分をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエマルジョン。
【請求項５】
溶解度増強剤を更に含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエマルジョン。
【請求項６】
ヒマシ油が、０．２５重量％で前記エマルジョン中に存在する、請求項１〜５の何れか１項に記載のエマルジョン。
【請求項７】
アンドロゲン欠損から生じる眼の症状を処置するためのエマルジョンであって、眼の症状の少なくとも１つの症候が軽減される、請求項１〜６の何れか１項に記載のエマルジョン。
【請求項８】
前記眼の症状が、眼瞼炎である、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項９】
前記眼の症状に関連する症候が抑制される、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項１０】
前記眼の症状に関連する症候が低減される、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項１１】
前記眼の症状に関連する症候が除去される、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項１２】
前記眼の症状の１つ以上の症候が低減されるまで繰り返し投与される、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項１３】
前記眼の症状の１つ以上の症候が除去されるまで繰り返し投与される、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項１４】
眼、上眼瞼、下眼瞼、又はこれらの組み合わせに投与される、請求項７に記載のエマルジョン。
【請求項１５】
生理学的有効量のテストステロン及びヒマシ油を含む眼用エマルジョンであって、
テストステロンが、０．０１重量％〜０．３０重量％で前記エマルジョン中に存在する、エマルジョンの、アンドロゲン欠損から生じる眼の症状を処置するための医薬の製造の為の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／４３６，２７４号に基づき、合衆国法典第 ３５ 巻１２０条による優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
眼瞼炎は、マイボーム腺の異常であり、これは涙液膜の脂質成分を生成する。上眼瞼及び下眼瞼の双方は、皮膚の下に位置する３０〜４０の腺を含んでいる。この腺の孔は、眼瞼縁上のまつ毛の基部の直ぐ後ろ側で開く。眼瞼炎によって、この腺が炎症するようになり、孔が遮断されることになる。眼瞼炎の症候としては、眼の刺激感、痛み、充血、及び眼瞼上への物質の蓄積が挙げられる。患者はまた、ドライアイも同様に経験する。これら症状の結果として、眼瞼炎は、結膜炎又はドライアイとして一般的に誤診される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
所定の場合、局所的アンドロゲン欠損が、眼瞼炎を発症させる可能性がある。アンドロゲンを含有する局所用組成物が、眼瞼炎の処置には望ましいと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、１つ以上の眼の症状を処置するための組成物及び方法を提供する。
【０００５】
一実施形態では、生理学的有効量のアンドロゲンを含む組成物が提供され、ここで組成物は、眼への局所的投与が好適である。
【０００６】
別の実施形態では、アンドロゲン欠損からもたらされる眼の症状を処置するための方法が開示される。この方法は、生理学的有効量のアンドロゲンを含む眼用組成物の有効量を投与することを含み、ここで組成物は、眼への局所的投与が好ましく、並びに眼の症状の少なくとも１つの症候が軽減される。
【０００７】
本開示は、生理学的有効量のアンドロゲンを含む眼用組成物を提供し、ここで組成物は、眼への局所的投与に好適である。
【発明の効果】
【０００８】
アンドロゲン欠損に関連する眼の症状を処置するための方法もまた、本明細書で開示される。この方法は、生理学的有効量のアンドロゲンを含む眼用組成物の有効量を投与することを含み、ここで組成物は、眼への局所的投与が好ましく、並びに眼の症状の少なくとも１つの症候が軽減される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書に開示される組成物は、アンドロゲンを含む。本明細書で使用するとき、別に特記されない限り、用語「アンドロゲン」は、全てのテストステロン及びテストステロン含有部分、その内因性のもの及び合成物、並びに異性体、同類体、エステル、そしてこれらの組み合わせを包含する。アンドロゲンは、内因的に生成されるステロイド性アンドロゲンであってもよく、これらとしては、テストステロン（すなわち、（１７β）−１７−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、及びアンドロステロンが挙げられるが、これらに限定されない。更に含まれものは、テストステロン含有部分であり、例えば、シピオネート、プロピオネート、フェニルプロピオネート、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート、エナンテート、フェニルアセテート、アセテート、ブシクレート、ヘプタノエート、カプレート、イソカプレート、及びデカノエートエステルなどのテストステロンのエステル、並びにオキシメトロン、１７α−メチルノルテストステロン、及び７−メチルノルテストステロン及びその酢酸塩エステルなどの他の合成アンドロゲンである。
【００１０】
眼の症状は、局所的又は全身的アンドロゲン欠損から生じる眼、眼瞼、腺、又は眼周辺皮膚のあらゆる状態である。所定の実施形態では、この眼の症状は眼瞼炎である。アンドロゲン欠損は、様々な理由のために、例えば、閉経期に又は自然の老化の過程の結果として起こり得る。アンドロゲン欠損は、シェーグレン症候群などの疾患又は症状に起因する可能性もある。
【００１１】
処置される患者は、任意の年齢又は性別の任意の哺乳類であってもよい。この哺乳類は、処置を必要とするヒト、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ等である。所定の実施形態では、この処置される患者は、男性又は女性のヒトである。
【００１２】
生理学的有効量とは、意図された目的又は効果を達成するのに十分である物質の量を指す。多様な生物学的因子が、有効であるために必要とされる量に影響を及ぼし得るが、これら因子は、例えば、年齢、性別、根底にある症状の重症性、及び患者の全般的な健康状態である。本明細書で使用するとき、これが処置される眼の症状に関連する症候を抑制し、低減し、又は排除する場合は、投与量が有効であると考えられる。
【００１３】
アンドロゲンは、本発明に記載の眼用組成物中に、約０．００１％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量で、又は約０．０９％〜約２重量％の量で、若しくは約０．０１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
【００１４】
開示された組成物は、エマルジョン、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、密封性フィルム、又は徐放性フィルムであることができ、これらは保存製剤又は非保存製剤であることができる。この組成物は、点眼剤、クリーム、軟膏、及び眼に塗布され得るフィルムとして製剤化され得る。この製剤は、眼、上眼瞼、下眼瞼、又はこれらの組み合わせに投与され得る。この組成物の局所的投与は、医薬品の最小の全身濃度で、該症状の部位での処置をもたらす。
表１に列挙されているものは、配合成分の例及び例示的濃度である。
【表１−１】
0006008876.tif 000002
【表１−２】
0006008876.tif 000003
【００１５】
開示された組成物のエマルジョンは、カルボマー及びＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）などの架橋されたポリアクリレートの族からの１つ以上の高分子電解質を使用して安定化され得る。Ｐｅｍｕｌｅｎは、アクリル酸と、ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋された長鎖アルキルメタクリレートとの高分子量コポリマーである。これらは、約５２％以上かつ約６２％以下のカルボン酸基を含有する。中和された１．０％の水性分散液の粘度は、約９，５００と約２６，５００センチポイズとの間である。更なる乳化剤としては、組成物の重量基準で、約０％〜約４％の又は約０．０１〜約２．０％の量でのポリソルベート−８０、ＰＯＥ−４０−ステアレート、ポリソルベート−２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート−６０、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
いくつかの実施形態では、この組成物は、例えば、ヒマシ油、スクワラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、イソステアリルイソステアレート、イソプロピルミリステート、ジプロピレングリコール、ジメチルエーテル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、鉱油、シリコーン油、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びこれらの組み合わせ等の脂肪親和性ビヒクルを含む。この脂肪親和性ビヒクルは、重量基準で、組成物の約０％〜約８５％、又は約１％〜約５０％、又は約２％〜約１５％の量で存在することができる。
【００１７】
開示された組成物は、水酸化ナトリウム及び有機塩基などの中和剤を、組成物の重量基準で約０〜約２．５％の量で含むことができる。
【００１８】
所定の実施形態では、この組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、及びこれらの組み合わせ等の緩和剤を含んでもよい。この緩和剤は、組成物の重量基準で、約０〜約１０％、又は約２％、５％、７％、若しくは９％の量で存在することができる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、この組成物は、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール塩化カリウム、エリスリトール、及びこれらの組み合わせなどの浸透圧調節剤を、組成物の重量基準で約０〜約４％又は約０．０１％〜約３％の量で含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、この組成物は、１つ以上の緩衝剤を含んでもよい。好適な緩衝剤としては、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。使用される緩衝剤の量は、約６〜約８、又は約６．５〜約７．５の範囲で組成物のｐＨを維持するのに十分な量である。所定の実施形態では、この緩衝剤は、組成物の重量基準で約０〜約２．０％の量で存在する。
【００２１】
所定の実施形態では、この組成物は、増稠剤又は粘性剤を含む。この粘性剤は、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンゴム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。粘性剤は、組成物の重量基準で約０％〜約４％又は約０．０１％〜約３．０％の量で存在することができる。
【００２２】
所定の実施形態では、この組成物は、可溶化剤又は溶解度増強剤を含む。この可溶化剤又は溶解度増強剤は、シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル−β−シクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。この可溶化剤又は溶解度増強剤は、約０％〜約１０％の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、可溶化剤又は溶解度増強剤は、約０．０１％〜約７．０％の量で存在することができる。いくつかの実施形態では、この可溶化剤又は溶解度増強剤は、組成物の重量基準で約０．１〜約４％の量で存在することができる。
【００２３】
この組成物は、溶液（すなわち、液滴）、クリーム、軟膏、フィルム等の形態で局所的に投与され得る。この組成物は、左眼、右眼、又は両眼に投与され得る。この組成物が溶液として投与される場合、溶液の液滴は、涙液と接触する際に容易に分散せねばならない。
【００２４】
本開示の組成物又は本開示で使用される組成物は、１つ以上の有用な特性及び／又は利益をもたらすような有効な量で１つ以上の他の成分を含んでもよい。例えば、本組成物は添加された防腐剤成分を実質的に含み得ないが、他の実施形態では、本組成物は有効量の防腐剤成分を含む。かかる防腐剤成分の例としては、限定されるものではないが、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）、塩化ベンズアルコニウム（「ＢＡＣ」又は「ＢＡＫ」）等の四級アンモニウム防腐剤とポリオキサマー；ポリヘキサメチレンビグアナイド（ＰＨＭＢ）等のビグアナイド防腐剤；メチル及びエチルパラベン；ヘキセチジン；安定化二酸化塩素、金属クロライト等のクロライト成分；他の眼科的に許容可能な防腐剤並びにこれらの混合物が挙げられる。防腐剤成分が存在する場合、本組成物中の防腐剤成分の濃度は、組成物を保存するのに有効な濃度であり、（使用される特定の防腐剤の性質に依存して）組成物の約０体積％〜約４．０体積％又は約０．１体積％〜約２．０体積％の範囲で頻繁にかつ一般的に使用される。
【００２５】
所定の実施形態では、この組成物は、密封性フィルム又は徐放性フィルム等のフィルムの形態であることができる。更に、乾燥してフィルムを形成する液体でも検討される。フィルムが使用される場合、このフィルムは、取り扱い易さのために、約０．１〜１．０ｍｍの厚さを有して約０．５ｍｍ×０．５ｍｍの、通常は、約３〜１０ｍｍ×５〜１０ｍｍの範囲にあるであろう。フィルムの寸法及び形態は、放出の速度を制御するよう使用され得る。かかる組成物は、アクリレート／オクチルアクリルアミドコポリマー、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、シリコンゴム、ポリビニルピロリドン、他の徐放性高分子フィルム、及びこれらの組み合わせ等の１つ以上のフィルム形成剤を含むことができる。このフィルム形成剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
【００２６】
投与の頻度、持続期間、及び用量は、処方医師によって決定される。投与量は、投与形態に応じて変動し得る。組成物が溶液である場合、例えば、１滴、２滴、３滴、又はそれ以上の滴数が、投与毎に片眼当たりに投与され得る。投与の頻度は、毎日１回以上（毎日、１回、２回、３回、又は４回以上など）、隔週、及び／又は１ヶ月毎であることができる。投与の持続期間は、処置される症状が解決されるまで、すなわち、眼の症状の１つ以上の症候が低減又は除去されるまで継続される。結果的に、この組成物は、数時間、数日間、数週間、数ヶ月間、及び数年間投与され得る。
【００２７】
症候が抑制され、低減され、又は除去される場合、症候は軽減されたと考えられる。症候は、典型的には、眼の症状による特定の症候を経験する患者で（又は患者が、典型的に特定の症候を経験する同様な状態にある場合に）抑制され、そして、患者は開示された組成物の投与後に、症候の発症を経験することはない。症候の低減とは、重篤度又は眼の症状に関連する１つ以上の症候の持続時間において５％、１０％、２０％、５０％、７５％、９０％又はそれ以上の低減がある場合、達成されたと考えられる。眼の症状に関連する１つ以上の症候の除去は、この症状が患者において存在すること又は実質的に存在することが停止する場合、達成される。
【００２８】
開示された組成物の所定の実施形態は、局所麻酔薬を組み込み、これは、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、β−ユーカイン、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシルレート、レボキサドール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネーパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、及びその塩の群から選択され得る。本明細書に記載した組成物中の局所麻酔薬の濃度は、治療的に有効であってもよく、即ち、患者に害を与えることなく治療的利益を提供するのに十分な濃度である。
【００２９】
組成物は、任意の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの、眼科的に許容され得る抗炎症剤を、眼内の炎症を低下させるのに有効な量で含んでもよい。非限定的な例としては、それらの全エステル及び薬学的に許容され得る塩を含む、ナプロキセン、フルルビプロフェン、オキサプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン等のプロピオン酸；ケトロラクトロメタミン；スリンダク、インドメタシン、及びエトドラク等の酢酸誘導体；ジクロフェナク、ブロムフェナク、及びスプロフェンなどのフェニル酢酸；ネパフェナク、及びアンフェナク等のアリール酢酸プロドラッグ；アスピリン、サルサレート、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチレート（ＣＭＴ）等のサリチル酸；アセトアミノフェン等のパラ−アミノフェノール誘導体；ナブメトン等のナフチルアルカノン；ピロキシカム及びメロキシカム等のエノール酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸及びフルフェナミン酸等のフェマネート；トルメチン等のピロール酢酸；フェニルブタゾン等のピラゾロン；セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、及びルアリコキシブ等のＣＯＸ−２選択的阻害剤を含むがこれらに限定されない、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１及び／又は−２酵素を阻害する薬剤が挙げられる。所定の実施態様では、限定されるものではないが、ステロイド系抗炎症剤も組み込むことができ、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンを挙げることができる。
【００３０】
開示した組成物中で使用するのに好適な抗菌剤としては、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、及びバンコマイシン等のアミノグリコシド；クロラムフェニコール等のアンフェニコール；セファゾリンＨＣｌ等のセファロスポリン；アンピシリン、ペニシリン、カルベニシリン、オキシシリン、メチシリン等のペニシリン；リンコマイシン等のリンコサミド；ポリミキシン及びバシトラシン等のポリペプチド抗生物質；テトラサイクリン等のテトラサイクリン；シプロフラキシン等のキノロン；クロラミンＴ等のスルホンアミド；並びに親水性実体としてのスルファニル酸等のスルホン等の抗生物質；並びに抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、アジドチミジン、ジデオキシイノシン、及びジデオキシシトシン等が挙げられるが、これらに限定されない。抗真菌剤及び任意の他の眼科用に好適な抗菌薬も、本明細書にて検討される。
表２、３、及び４は、それぞれ非限定的例示の点眼剤、クリーム、及びフィルム製剤を提供する。
【表２】
0006008876.tif 000004
【表３】
0006008876.tif 000005
【表４】
0006008876.tif 000006
表５及び６は、本発明の実施により検討される追加の非限定的例示製剤を記載する。
【表５】
0006008876.tif 000007
【表６】
0006008876.tif 000008
【００３１】
実施例１
処置実施例
５０歳の男性は、両眼性充血、眼の炎症及び刺激感を有する。患者は眼瞼炎と診断され、表２に開示した組成物で処置される。処置の３日後に、症候は軽減され、処置の１週間後に、症候は除去される。
【００３２】
実施例２
代替え的処置実施例
５５歳の閉経後の女性は、両眼に進行性刺激感、充血及び物質蓄積を有する。患者は眼瞼炎と診断され、表３に開示した組成物で処置される。２日後に、患者は刺激感及び充血の低下を経験し、１週間以内に症候の完全停止を経験する。
【００３３】
実施例３
代替え的処置実施例
４７歳の男性は、眼瞼炎と診断される。患者は、表４に開示した組成物で２週間処置され、この症状に関連する全ての症候の除去を経験する。
【００３４】
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている成分の量、分子量等の特性、反応条件を表現する全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されていることと理解される。従って、反対に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲に明記される数値パラメータは、本発明により獲得しようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。最低限でも、また特許請求の範囲の等価物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告されている有意な数字の数に照らして、また、通常の四捨五入法を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す明記された数値範囲及びパラメータは近似値であるにも関わらず、特定の実施例に明記される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値はいずれも、それらの対応する試験測定にて見出される標準偏差から必然的に生じる所定の誤差を本来含んでいる。
【００３５】
本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）にて使用される用語「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」及び類似する指示対象は、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、単数及び複数の双方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内に含まれる別個の各値を個別に参照することの省略方法としての役割を果たすことが意図される。本明細書にて特に示されない限り、個々の各値は、個別にて本明細書に引用されるが如く、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言葉（例えば、「〜等」）の使用は、単に本発明をより詳しく説明することを意図し、別様に特許請求された本発明の範囲の限定をもたらすものではない。明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必須である、特許請求されていないいずれかの要素を示すものと解釈するべきではない。
【００３６】
本明細書に開示した代替的要素又は実施態様の分類は、限定とは解釈されない。各グループのメンバーは、個別に、又はグループの他のメンバー若しくは本明細書に見出される他の要素と共に任意の組み合わせにて参照され、特許請求され得る。グループの１つ又はそれ以上のメンバーは、利便性及び／又は特許性の理由により、グループに包含され又は削除され得ることが予測される。任意のそのような包含又は削除が生じた際、明細書は、修正されたグループを含み、それ故、添付の特許請求の範囲に使用されているマーカッシュグループ全部の書面による明細を実現すると見なされる。
【００３７】
本発明の所定の実施形態を、本明細書に記載する。勿論、当業者は、前述の明細書を読んだ後、これら記載した実施態様の変更物が明らかとなるであろう。本発明者は、当業者がそのような変更物を適宜使用することを予想し、また、本発明は本明細書に詳細に記載されているものとは別様に実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法令により許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲内に引用される主題の全ての修正及び等価物を含む。更に、上述した要素の、その可能な全ての変更物を含む任意の組み合わせは、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、本発明に包含される。
【００３８】
本明細書に開示した特定の実施態様は、更に特許請求の範囲内で、からなる、又は、から本質的になるという言葉を使用して限定され得る。特許請求の範囲内で使用される際、出願時のもの、又は補正毎に加えられたもののいずれであっても、移行用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｒｍ）「からなる」は、特許請求の範囲内に特定されていない任意の要素、工程、又は成分を排除する。移行用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている材料又は工程並びに基本的な及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものに限定する。かように特許請求される本発明の実施態様は、本明細書にて本質的に又は明白に記載され、本明細書にて可能とされる。
【００３９】
最後に、本明細書に開示した本発明の実施態様は、本発明の原理の例示であると理解される。使用し得る他の修正物は、本発明の範囲内にある。従って、本明細書の教示に従って本発明の代替的構成を、例として、しかし非限定的に使用することができる。従って、本発明は、正確に示され、記載されたものに限定されない。
【００４０】
本明細書に開示した特定の実施態様は、更に特許請求の範囲内で、からなる、又はから本質的になるという言葉を使用して限定され得る。特許請求の範囲内で使用される際、出願時のもの、又は補正毎に加えられたもののいずれであっても、移行用語「からなる」は、特許請求の範囲内に特定されていない任意の要素、工程、又は成分を排除する。移行用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている材料又は工程並びに基本的な及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものと限定する。かように請求される本発明の実施態様は、本明細書にて本質的に又は明白に記載され、本明細書にて可能とされる。