(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化２０】
0005993860.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｙはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｍは０〜６の整数を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（２）
【化２１】
0005993860.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記と同義である。）で表される化合物とフッ化水素を反応させる製造方法。
【請求項２】
一般式（２）で表される化合物を、一般式（３）
【化２２】
0005993860.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは請求項１と同義である。）で表される化合物と臭素化剤を反応させて得る、請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎ＝０、ｍ＝０である、請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎ＝０、ｍ＝０である、請求項２に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
農園芸用の作物の病害を防除する目的で、多数の薬剤が提案されている。例えば、特許文献１および特許文献２には、一般式（１）で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体
【化１】
0005993860.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｙはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｍは０〜６の整数を表す。）を含むものが開示され、それらが農園芸用殺菌剤として有用であることが知られている。そのため、一般式（１）で表される化合物を工業的規模で提供できる方法は重要である。【０００３】
しかしながら前記特許文献には、上記一般式（１）で表される４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の具体的な合成法は記載されていない。これらの化合物群を製造する際には、特許文献１で開示された一般式（４）
【化２】
0005993860.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記と同義である。）で表されるイソキノリン−４（３Ｈ）−オン誘導体のケトン基を脱酸素フッ素化する方法が効率的である。比較例に示したように、脱酸素フッ素化として代表的な試剤である（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（非特許文献１を参照）を用いて一般式（４）で表される化合物との反応を行ったところ、反応の進行は遅い上に収率も２８．９％と乏しいものであった。また、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリドは反応性が高いために大量生産での取り扱いが困難である欠点を有する。【０００４】
こうした背景で、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便に合成することが可能であり、かつ工業的規模での生産を実施できるような製造方法を開発することが切望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／７０９１７号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／７７５１４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４０巻、５７４−５７８頁（１９７５）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の簡便かつ効率的な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体と臭素化剤とを反応させて４，４−ジブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体に変換した後に、該４，４−ジブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体とフッ化水素とを反応させることにより、目的とする４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体が製造できることを見出した。この方法は４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便かつ効率的に供給することが可能なものであり、本発明を完成するに至った。【０００９】
即ち、本発明は、
［１］
一般式（１）
【化３】
0005993860.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、或いは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、Ｘは、ハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｙはハロゲン原子、置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基を表し、ｍは０〜６の整数を表す。）で表される化合物の製造方法であって、
一般式（２）
【化４】
0005993860.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記と同義である。）で表される化合物とフッ化水素を反応させる製造方法であり、
［２］
一般式（２）で表される化合物を、一般式（３）
【化５】
0005993860.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記［１］と同義である。）で表される化合物と臭素化剤を反応させて得る、［１］に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であり、
［３］
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎ＝０、ｍ＝０である、［１］に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法であり、
［４］
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｎ＝０、ｍ＝０である、［２］に記載の一般式（１）で表される化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、大量の４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法を提供することが可能になった。また、目的とする化合物が簡便な操作で効率よく製造できるために、工業的製造方法として適している。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。
【００１２】
以下、一般式（１）の説明を記載する。
【００１３】
一般式（１）中のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立しており、同一もしくは異なっていても良い。
【００１４】
一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基での置換基とは、ハロゲン原子および炭素数１〜６のアルコキシ基を表す。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、よう素である。炭素数１〜６のアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブチロキシ基、２，２−ジメチルブチロキシ基、１，１−ジメチルブチロキシ基、１，２−ジメチルブチロキシ基、１，３−ジメチルブチロキシ基、２，３−ジメチルブチロキシ基、２−エチルブチロキシ基のような直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
【００１５】
一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基でのアルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基のような直鎖又は分岐のアルキル基を表す。好ましくは、炭素数１〜３のアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００１６】
一般式（１）中のＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になって形成した置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基での置換基とは、一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基での置換基と同義である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
【００１７】
一般式（１）中のＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒になって形成した置換されてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基でのシクロアルキル基とは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基のような炭素数３〜１０の単環又は複環シクロアルキル基である。好適にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基であり、さらに好適にはシクロペンチル基である。
【００１８】
一般式（１）中のＸにおけるハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、よう素である。
【００１９】
一般式（１）中のＸにおける置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基とは、一般式（１）中のＲ１およびＲ２における置換されてもよい炭素数１〜６のアルキル基と同義である。
【００２０】
一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基での置換基とは、ハロゲン原子であり、フッ素、塩素、臭素、よう素である。置換基の数は特に限定されることはなく、各置換基は、同一もしくは異なっていても良い。
【００２１】
一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基でのアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブチロキシ基、イソブチロキシ基、ｓ−ブチロキシ基、ｔ−ブチロキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブチロキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブチロキシ基、２，２−ジメチルブチロキシ基、１，１−ジメチルブチロキシ基、１，２−ジメチルブチロキシ基、１，３−ジメチルブチロキシ基、２，３−ジメチルブチロキシ基、２−エチルブチロキシ基のような直鎖又は分岐のアルコキシ基を表す。好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
【００２２】
一般式（１）中のｎは０〜４の整数である。
【００２３】
一般式（１）中のｎが２以上のときは、Ｘは同一もしくは異なっていてもよい。
【００２４】
一般式（１）中のＹにおけるハロゲン原子は、一般式（１）中のＸにおけるハロゲン原子と同義である。
【００２５】
一般式（１）中のＹにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基とは、一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルキル基と同義である。
【００２６】
一般式（１）中のＹにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基とは、一般式（１）中のＸにおける置換されてよい炭素数１〜６のアルコキシ基と同義である。
【００２７】
一般式（１）中のｍは０〜６の整数である。
【００２８】
一般式（１）中のｍが２以上のときは、Ｙは同一もしくは異なっていてもよい。
【００２９】
一般式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、一般式（１）と同義である。
【００３０】
以下に、一般式（２）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物に変換する方法について説明する。
【００３１】
反応に使用するフッ化水素は、フッ化水素単独で使用してもよく、また、三フッ化水素
トリエチルアミン、フッ化水素ピリジン、フッ化水素１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンのごとく水素結合によって安定化された試剤を使用することができる。フッ化水素を含有した試剤で、目的とする反応が進行する限りにおいて、その形態は特に制限されることはない。
【００３２】
フッ化水素の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して２当量以上あれば特に制限されることはないが、経済的観点から２当量以上２０当量以下が好ましい。
【００３３】
反応する際に溶媒を使用することができる。反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のウレア系溶媒、ピリジン、コリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の塩基性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の塩素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等を使用することができる。また、単独で使用することも、２種類以上で任意の割合で混合することも可能である。
【００３４】
使用する溶媒量は、反応が進行する限りにおいて特に限定されることはないが、経済的観点から一般式（２）で表される化合物に対して２重量倍以上３０重量倍以下が好ましい。
【００３５】
反応温度は、反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、３０℃以上、１２０℃以下もしくは溶媒の沸点以下である。反応状況において適宜設定することができる。
【００３６】
反応の後処理としては、反応混合物と、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムを溶解したアルカリ水溶液とを混合して、分液操作をすることが可能である。この際に、必要に応じて、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等の水と相溶することのない溶媒を追加することが可能である。また、これらの溶媒は、単独で使用することも、２種類以上で任意の割合で混合することも可能である。分液の回数は特に制限されることがなく、目的とする純度や収量に応じて実施することができる。
【００３７】
前記で得られた化合物（１）を含む反応混合物は、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム等の乾燥剤で水分を除去することができるが、必須ではない。
【００３８】
前記で得られた化合物（１）を含む反応混合物は、化合物が分解しない限りにおいて、減圧下で溶媒留去することが可能である。
【００３９】
溶媒留去後に得られた化合物（１）を含む反応混合物は、適当な溶媒により、洗浄、再沈殿や再結晶にて精製することができる。使用する溶媒としては、水や、メタノール、エタノール、イソプルピルアルコール等のアルコール溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。この際に、単独もしくは２種類以上の任意の割合で混合した溶媒を使用することが可能である。その他、カラムグロマトグラフィーによる精製も可能である。目的とする純度に応じて適宜設定すればよい。
【００４０】
さらに、化合物（１）を含む反応混合物は、一般式（４）
【化６】
0005993860.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは一般式（１）と同義であり、Ｚは酸を表し、ｐは０．５〜２である。）で表される化合物のような一般式（１）で表される化合物の塩として取り出すことも可能である。
【００４１】
一般式（４）中のＺにおける酸とは、塩酸、硫酸、りん酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸等の有機酸である。
【００４２】
一般式（４）中のｐは０．５〜２である。
【００４３】
一般式（４）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物を含む混合物に対して、適当な溶媒を加えた後に、酸を加えることによって調製できる。
【００４４】
一般式（４）で表される化合物を調製する際の溶媒は、水や、メタノール、エタノール、イソプルピルアルコール等のアルコール溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等が例示できる。また、使用形態としては、単独でも２種類以上の任意の割合で混合した溶媒でもよく、特に限定されることはない。
【００４５】
一般式（４）で表される化合物を調製する際の酸の使用量は、１当量以上あれば特に制限されることはないが、経済的観点から１当量以上１５当量以下である。
【００４６】
得られた塩は、酸が１価の場合はｐ＝１もしくは２であり、２価の場合はｐ＝０．５もしくは１である。塩の形態は、単独、もしくは１塩と２塩の混合物でもよく、特に制限されることはない。
【００４７】
一般式（４）で表される化合物は、適当な溶媒で、洗浄、再沈殿もしくは再結晶することが可能である。使用する溶媒例としては、水、メタノール、エタノール、イソプルピルアルコール等のアルコール溶媒や、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒や、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。この際の溶媒は、単独もしくは２種類以上の混合溶媒でよく、目的とする操作ができる限りにおいて制限されることはない。
【００４８】
一般式（４）で表される化合物は、塩基性物質により一般式（１）で表される化合物に変換することができる。塩基性物質とは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等であり、これらを水に溶解した状態で使用することができる。また、必要に応じて、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等の水と相溶することのない溶媒で抽出することが可能である。分液の回数は特に制限されることはなく、適宜設定すればよい。得られた一般式（１）で表される化合物は、前記した反応後の後処理と同様の操作で、洗浄、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製をすることができる。目的とする純度に合わせて適宜設定することが可能である。
【００４９】
以下、一般式（２）を得る方法について説明する。
【００５０】
一般式（３）中のＲ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、一般式（１）と同義である。
【００５１】
臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインやＮ−ブロモスクシンイミド等が例示できる。
【００５２】
一般式（３）で表される化合物は、特許文献１を参照に合成することができる。
【００５３】
一般式（３）で表される化合物を臭素化剤にて一般式（２）で表される化合物に変換する際には、過酸やアゾ化合物等のラジカル開始剤もしくは光照射を必要とする。
【００５４】
ラジカル開始剤としては、目的とする臭素化が進行する限りにおいて、特に制限されることはないが、１０時間半減期が９０℃以下のものが好ましい。
【００５５】
ラジカル開始剤の過酸として、ジイソブチリルペルオキシド、クミルペルオキシネオデカノエート、ジ−ｎ−プロピルペルオキシジカルボナート、ジイソプロピルペルオキシジカルボナート、ジ−ｓｅｃ−ブチルペルオキシジカルボナート、１，１，３，３−テトラメチルブチルペルオキシネオデカノエート、ジ（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボナート、ジ（２−エチルヘキシル）ペルオキシジカルボナート、ｔ−ヘキシルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルペルオキシネオヘプタノエート、ｔ−ヘキシルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ジ（３，５，５−トリメチルヘキサノイル）ペルオキシド、ジラウリルペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ペルオキシジコハク酸、２，５−ジメチル−２，５−ジ（２−エチルヘキサノイルペルオキシ）ヘキサン、ｔ−ヘキシルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジ（４−メチルベンゾイル）ペルオキシド、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジ（３−メチルベンゾイル）ペルオキシドとベンゾイル（３−メチルベンゾイル）ペルオキシドとジベンゾイルペルオキシドの混合物、ジベンゾイルペルオキシド、１，１−ジ（ｔ−ブチルペルオキシ）−２−メチルシクロヘキサン、１，１−ジ（ｔ−ヘキシルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン等が例示される。
【００５６】
ラジカル開始剤のアゾ化合物として、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２．４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２．４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル＝２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）等が例示される。
【００５７】
ラジカル開始剤の使用量は、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはない。経済的観点から、０．００１当量以上０．３０当量以下が好ましい。
【００５８】
臭素化剤の使用量は、目的とする反応が進行する限りにおいて特に制限されることはなく、臭素原子換算で２当量以上あればよい。経済的観点から、臭素原子換算で、２当量以上４当量以下が好ましい。
【００５９】
反応を行う際には、溶媒を使用することができる。溶媒の例としては、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の塩素系ベンゼン溶媒や四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒が挙げられる。
【００６０】
反応に使用する溶媒の量は、反応が進行する限りにおいて特に制限されることはないが、一般式（３）で表される化合物に対して３重量倍以上３０重量倍以下が好ましい。
【００６１】
反応温度は、ラジカル開始剤に合わせて設定すればよく、３０℃以上１５０℃もしくは溶媒の沸点以下である。
【００６２】
反応の後処理としては、臭素化剤から生じる副生成物（例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの場合は、５，５−ジメチルヒダントイン）が析出している場合は、濾過操作を行うことにより副生成物を除去することができる。
【００６３】
一般式（２）で表される化合物の反応混合物は、適当な溶媒にて、洗浄、再沈殿あるいは再結晶することができる。この際に使用する溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等が例示される。また、これらの溶媒は、単独、もしくは２種類以上の溶媒を任意の割合で混合することができる。その他、カラムクロマトグラフィーにて精製することも可能である。目的とする純度に合わせて適宜実施すればよい。
【００６４】
一般式（３）で表される化合物を臭素化剤にて変換した一般式（２）で表される化合物は、フッ化水素と反応させることによって、一般式（１）で表される化合物に変換することができる。
【００６５】
以上によって、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を効率よく製造することが可能になった。
【実施例】
【００６６】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンを化合物（Ｉ）、３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンを化合物（ＩＩ）、３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンを化合物（ＩＩＩ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインをＤＢＨ、高速液体クロマトグラフィーをＨＰＬＣと称する。【００６７】
［比較例１］３，３−ジメチル−１−（キノリン−３−イル）イソキノリン−４（３Ｈ）−オン（以下、化合物（ＩＶ）と称する）を基質にした化合物（ＩＩＩ）の合成
【化７】
0005993860.tif 000008
【００６８】
化合物（ＩＶ）４．５７ｇと塩化メチレン５ｍＬの混合物に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド２０ｍＬを加え、１３時間加熱還流した。空冷後、反応混合物を氷冷した飽和重曹水で処理した後に塩化メチレンで抽出した。得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、目的物（１．４２ｇ、収率２８．９％）を得た。同時に原料（２．８９ｇ、回収率６３．２％）を回収した。【００６９】
［実施例１］ＤＢＨによる化合物（ＩＩ）の合成
【化８】
0005993860.tif 000009
【００７０】
化合物（Ｉ）４．８ｇをクロロベンゼン４８ｍｌに溶解して、９３℃に昇温した。ＤＢＨ２．６４ｇと２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（以下、ＡＩＢＮ）０．４２ｇを加えて５分間撹拌した後に、再度ＤＢＨ２．６４ｇとＡＩＢＮ０．４２ｇを加えて２時間撹拌した。１５℃に冷却して１時間撹拌した後に濾過した。濾液を減圧下で溶媒留去した後に、残渣に酢酸エチルとヘキサンの混合液（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）５ｍｌを加えて１５℃で撹拌して、さらにヘキサン１５ｍｌを加えて同温で１時間撹拌した。析出物を濾取し、得られた淡黄色固体６．６８ｇは化合物（ＩＩ）であった。純度は９４．９％であった。【００７１】
化合物（ＩＩ）の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．２１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８２−７．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．１  Ｈｚ），  ７．４５−７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  １．７９  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．【００７２】
［実施例２］三フッ化水素トリエチルアミンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
【化９】
0005993860.tif 000010
【００７３】
キシレン３０ｍｌに実施例１で得られた化合物（ＩＩ）５．０ｇと三フッ化水素トリエチルアミン５．７３ｇを加えて９０℃で４時間反応した。次いで氷冷下で１８％水酸化カリウム水溶液５０ｇを滴下した後に、室温で撹拌した。得られた反応混合物を分液して、有機層を減圧下で濃縮した。残渣にメタノール１３ｍｌを加えたものを、５０％メタノール水溶液に滴下した。さらに水２６ｍｌを加えて撹拌した。得られた析出物を濾過すると表題の化合物が、淡黄色固体として３．３３ｇ得られた。収率は８８％であり、本方法は比較例１と比べて非常に優れた方法であると言える。また、得られた化合物は特許文献１に記載の１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。【００７４】
［実施例３］三フッ化水素トリエチルアミンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
アセトニトリル７．５ｍｌに三フッ化水素トリエチルアミン１．４７ｇを加えた後に、化合物（ＩＩ）１．２１ｇを加えて９０℃で４時間反応した。この時の反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると反応収率９０％で化合物（ＩＩＩ）が生成していた。室温まで冷却した後に反応混合物を水酸化カリウム水溶液に加えた。次いで、酢酸エチルで抽出した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後に残渣にメタノール水溶液を加えて撹拌し、析出物を濾取した。得られた淡黄色固体０．６７ｇは化合物（ＩＩＩ）であった。収率８０％。【００７５】
［実施例４］三フッ化水素トリエチルアミンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
トルエン４ｍｌに三フッ化水素トリエチルアミン０．８５ｇを加えた後に、化合物（ＩＩ）０．７０ｇを加えて９０℃で４時間反応した。この時の反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると反応収率９６％で化合物（ＩＩＩ）が生成していた。室温まで冷却した後に、５％の水酸化カリウム水溶液に該反応混合物を加えた。分液した後に、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール水溶液を加えて、析出物を濾取した。得られた淡黄色固体０．４３ｇは化合物（ＩＩＩ）であった。収率８４％。【００７６】
［実施例５］三フッ化水素トリエチルアミンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
ヘプタン６ｍｌに三フッ化水素トリエチルアミン０．８０ｇと化合物（ＩＩ）１．０ｇを加えて、９０℃で４時間反応した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩＩ）が反応収率９３％で生成していた。【００７７】
［実施例６］三フッ化水素トリエチルアミンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
ヘプタンを酢酸ブチルにする以外は実施例５と同様にして反応を行った。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩＩ）が反応収率７８％で生成していた。【００７８】
［実施例７］三フッ化水素トリエチルアミンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
トリエチルアミン４ｍｌに三フッ化水素トリエチルアミン０．８８ｇを加えた後に、化合物（ＩＩ）０．７２ｇを加えて９０℃で４時間反応した。この反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると８２％で化合物（ＩＩＩ）が生成していた。【００７９】
［実施例８］７０％フッ化水素ピリジンを使用した化合物（ＩＩＩ）の合成
７０％フッ化水素ピリジン０．４３ｇとピリジン２６３ｍｇをトルエン６ｍｌに加えた後に、化合物（ＩＩ）１．０１ｇを装入する。次いで８５℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物をＨＰＬＣにて分析すると化合物（ＩＩＩ）が反応収率８７％で生成していた。【００８０】
［実施例９］Ｎ−ブロモスクシンイミドによる化合物（ＩＩ）の合成
【化１０】
0005993860.tif 000011
【００８１】
化合物（Ｉ）１ｇを装入したクロロベンゼン１０ｍｌを９３℃に昇温した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド１．４０ｇとＡＩＢＮ２９ｍｇを加えて、同温で２時間反応した。反応混合物をＨＰＬＣにて観測すると化合物（ＩＩ）が反応収率９０％で生成していた。【００８２】
［実施例１０］化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩＩ）の合成
【化１１】
0005993860.tif 000012
【００８３】
化合物（Ｉ）２１．７３ｇを含むクロロベンゼン溶液４８３．８７ｇにＤＢＨ２６．０ｇおよびジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボナート（純度９３％）６５０．２ｍｇを加え６５℃まで加熱した。６５℃で２．５時間撹拌後、４５℃まで冷却し、減圧下で一部のクロロベンゼンを留去した。得られた該反応混合物２１３．７ｇを濾過し、濾液２２３．４ｇを得た。さらに減圧下でクロロベンゼンを留去し、８２．９１ｇの化合物（ＩＩ）のクロロベンゼン溶液（３７．９７重量％、収率９３．４％）を得た。【００８４】
上記反応により得られた化合物（ＩＩ）のクロロベンゼン溶液８２．７７ｇに、三フッ化水素トリエチルアミン５．１０ｇを加え、８５℃まで加熱し６時間撹拌した。６０℃まで冷却した後、２０％水酸化カリウム水溶液１７０．０ｇを加え、室温まで冷却した後に、１５分撹拌した。分液操作により９０．０５ｇの有機層を得た。該有機層をＨＰＬＣで分析した結果、９３．４％の収率で化合物（ＩＩＩ）が生成していることを確認した。減圧下で反応液を濃縮し、３５．２１ｇの黒色溶液を得た。得られた溶液にエタノール１８９．１１ｇおよび濃塩酸１２．９４ｇを加え７５℃まで加熱し、３０分撹拌した。溶液を２℃まで冷却し、３時間撹拌した後に、析出物を濾過した。得られた淡黄色固体２１．８５ｇは化合物（ＩＩＩ）の塩酸塩であった。純度９７．４％、収率８４％。【００８５】
化合物（ＩＩＩ）の塩酸塩の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ：  ９．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ８．３１  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．８  Ｈｚ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ３．９  Ｈｚ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．８８−７．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．４０  （６Ｈ，  ｓ）．
融点１８８−１９１℃
元素分析
Ｃ：６６．８％、Ｈ：５．０％、Ｎ：７．８％、Ｃｌ：１０％、Ｆ：１１％【００８６】
１０％水酸化ナトリウム水溶液２８．００ｇにメチル−ｔ−ブチルエーテル１０５．０ｇを加え、撹拌しながら前記の化合物（ＩＩＩ）の塩酸塩２１．００ｇを加えた。３０分室温で撹拌後、分液し、得られた有機層を水４０ｇで洗浄した。得られた有機層にエタノール２７．００ｇを加え５９℃まで加熱し、メチル−ｔ−ブチルエーテルを留去した。溶液を１０℃まで冷却した後、水８４．０ｇを加え室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ過した後乾燥して、化合物（ＩＩＩ）を１８．７９ｇの淡黄色固体１８．７９ｇ（純度９８．１％）として得た。【００８７】
［実施例１１］６−ブロモ−３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンの合成
【化１２】
0005993860.tif 000013
【００８８】
６−ブロモ−３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン３６．９８ｇをクロロベンゼン７４０ｍｌに溶解させ、ＤＢＨ３４．７４ｇおよびジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボナート（純度９３％）４．３３ｇを加え８０℃まで加熱した。８０℃で４時間撹拌後、１８℃まで冷却し、反応液を濾過した。濾液を減圧下で溶媒留去した後、残渣にクロロホルム１６８ｇを加えて６０℃まで加熱した後、同温で１０分間撹拌した。２０℃まで冷却した後、同温で２時間静置した。析出物を濾取し、得られた固体３６．０３ｇは表題の化合物であった。収率６８％。【００８９】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．１  Ｈｚ），  ８．０５  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．１  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  １．６５  （６Ｈ，  ｂｒｓ）．【００９０】
［実施例１２］６−ブロモ−３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンの合成
【化１３】
0005993860.tif 000014
【００９１】
６−ブロモ−３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン３５．９３ｇをトルエン２１６ｍｌに溶解させ、三フッ化水素トリエチルアミン３６．５４ｇを加え、８５℃まで加熱し、同温で４時間撹拌した。３０℃まで冷却した後、２０％水酸化カリウム水溶液２４８．０ｇを加え、３０分撹拌した。分液操作により得られた有機層を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、２７．１０ｇの褐色オイルを得た。得られた褐色オイルにエタノール６２．９０ｇを加え７０℃まで加熱し、１０分撹拌した。溶液を２℃まで冷却し、２時間撹拌した後に、析出物を濾過した。得られた白色固体２２．３１ｇは表題の化合物であった。収率８１％。【００９２】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．０５−８．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．１  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．０  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ０．８  Ｈｚ），  １．４６  （６Ｈ，  ｓ）．【００９３】
［実施例１３］７−ブロモ−３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンの合成
【化１４】
0005993860.tif 000015
【００９４】
６−ブロモ−３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンに代えて７−ブロモ−３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンを用いる以外は実施例１１と同様にして調製した７−ブロモ−３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン５５．７ｍｇをトルエン０．３３ｍｌに溶解させ、三フッ化水素トリエチルアミン６０ｍｇを加えた。９５℃まで加熱し同温で４時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、１０％水酸化カリウム水溶液６．０ｇを加え、１時間撹拌した。トルエン６ｍｌを加えた後、分液して得られた有機層を水６ｇで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固体２６．４ｍｇは表題の化合物であった。収率６２％。【００９５】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．３８−８．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７１−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．６  Ｈｚ），  １．４５  （６Ｈ，  ｓ）．【００９６】
［実施例１４］３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）−７−フルオロキノリンの合成
【化１５】
0005993860.tif 000016
３−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）−７−フルオロキノリン１０３．２ｍｇをクロロベンゼン２ｍｌに溶解させ、ＤＢＨ１１６．３ｍｇおよびジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボナート（純度９３％）７．３ｍｇを加え７５℃まで加熱した。７５℃で３時間撹拌後、２５℃まで冷却し、反応液を濾過した。濾液を減圧下で溶媒留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体１０９．６ｍｇは表題の化合物であった。収率７０％。【００９７】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ６．１  Ｈｚ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．４５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  １．６８  （６Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．【００９８】
［実施例１５］３−（４，４−ジフルオロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）−７−フルオロキノリンの合成
【化１６】
0005993860.tif 000017
【００９９】
３−（４，４−ジブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）−７−フルオロキノリン１０１．０ｍｇをトルエン０．６ｍｌに溶解させ、三フッ化水素トリエチルアミン６０ｍｇを加えた。９０℃まで加熱し同温で４時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、１０％水酸化カリウム水溶液６．０ｇを加え、１時間撹拌した。トルエン６ｍｌを加えた後、分液操作により得られた有機層を水６ｇで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた無色のオイル５７．１ｍｇは表題の化合物であった。収率７７％。【０１００】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ７．９１−７．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２．４  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．７  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．４６  （６Ｈ，  ｓ）．【０１０１】
［実施例１６］３−（４，４−ジブロモ−３−クロロメチル−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンの合成
【化１７】
0005993860.tif 000018
【０１０２】
３−（３−クロロメチル−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン６５１．０ｍｇをクロロベンゼン１３．３５ｇに溶解させ、ＤＢＨ６９６．２ｍｇおよびジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカルボナート（純度９３％）８７．０ｍｇを加え６５℃まで加熱した。６５℃で５時間撹拌後、２５℃まで冷却し、反応液を濾過した。濾液を減圧下で溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体４６１．４ｍｇは表題の化合物であった。収率４８％。【０１０３】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．２０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．２  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  １．４３  （３Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．【０１０４】
［実施例１７］３−（３−クロロメチル−４，４−ジフルオロ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリンの合成
【化１８】
0005993860.tif 000019
【０１０５】
３−（４，４−ジブロモ−３−クロロメチル−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−イル）キノリン４６１．４ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解させ、三フッ化水素トリエチルアミン５２０ｍｇを加えた。９０℃まで加熱し、同温で６時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、２０％水酸化カリウム水溶液７．０ｇを加え、３０分撹拌した。酢酸エチルを加えた後、分液操作により得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体３３２．２ｍｇは表題の化合物であった。収率９７％。【０１０６】
表題化合物の物質データ
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ９．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．９０  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．９  Ｈｚ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｓ），  １．４８  （３Ｈ，  ｓ）．
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明によると、４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体を簡便な操作で効率よく提供することが可能になった。さらに、本発明は工業的にも有利に生産できるために産業上の利用価値は高い。