(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）内部空間を規定するナノ多孔質構造を含む均一、硬質、球状の多孔質リン酸カルシウム粒子と、
活性剤とを、
均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の内部空間に入り、活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を生産するために十分な条件下にて非水溶媒の存在下で組み合わせ、
（ｂ）活性剤が充填された均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子から非水溶媒を負圧下で蒸発させて分離すること
を含み、さらに
均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の内部に存在するガスを除去するため、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を非水溶媒で予め湿らせることを含む方法。
【請求項２】
前記非水溶媒が有機溶媒であり、かつ前記有機溶媒が有機共溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤は、リスベラトロール活性剤を含むことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記活性剤は、レチノール活性剤を含むことを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年９月２３日出願の米国仮出願第６１／０９９，５００号に基づく優
先権を主張するものであり、当該出願の全内容は引用により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
多種多様な活性剤が、疾患および非疾患状態双方を含む、種々の状態の治療に用いるた
め、以前より開発されてきており、現在もなお開発が行われている。係る応用には、それ
を必要とする対象に活性剤の有効量を送達しなければならない。これまで種々の送達処方
と経路が開発されてきたが、当該経路は、活性剤の性質、活性剤を投与する対象のアイデ
ンティティなどにより異なる。通常は、浸透性送達経路の方が耐久性に優れており、それ
故に望ましい。
【０００３】
浸透性を最小限に抑えることができるため効果の高い送達経路の一つに、経皮経路があ
る。経皮経路では、対象に活性剤を送達するため、活性成分を皮膚に塗布する。現在利用
されているまたは評価の対象となっている多くの経皮送達技術は、完全に満足のいくもの
ではない。例えば、特定の経皮経路技術は、角質層（Ｓｃ）の統合性を破壊し、および／
または、浸透増強剤の存在に依存し、そのため不要な損傷および／または刺激を生じる可
能性がある。さらに、特定の経皮送達技術は、ポリマーおよび／またはリポソームに基づ
く技術であり、いずれの技術もＳｃを通じて真に送達することはない。さらには、これら
の技術は、高分子量分子の生物活性剤に応用することはできない。
【０００４】
斯くして、現在の経皮送達方式に存在する、１つまたはそれ以上の欠点を克服する新た
な経皮送達技術が引き続き求められている。
【発明の概要】
【０００５】
内部空間を規定する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子と、その内部
空間に存在する活性剤の量を提供する。また、活性剤を含む粒子を含む局所用送達組成物
、並びに、当該粒子と局所用組成物の製造方法を提供する。その粒子と組成物は、活性剤
送達の応用など、多種多様な応用法を見出す。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】（Ａ）、（Ｂ）は本発明の送達組成物に使用される、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す図である。
【図２】（Ａ）、（Ｂ）は本発明の送達組成物に使用される、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像を示す図である。
【図３】本発明の送達組成物に使用される、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の粒度分布を示す図である。
【図４】本発明の態様に従い、レスベラトロルと錯体を形成する、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の粒度分布を示す図である。
【図５】本発明の態様に従い、レスベラトロルと錯体を形成する、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の顕微鏡図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
内部空間を規定する均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子と、その内部
空間に存在する活性剤の量を提供する。また、活性剤を含む粒子を含む局所用的送達組成
物、並びに、当該粒子と局所用組成物の製造方法を提供する。その粒子と組成物は、活性
剤送達の応用など、多種多様な応用法を見出す。
【０００８】
本発明についてさらに詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に記載する特定の実施
形態に限定されず、従って多様であってもよいことを理解されたい。また、本発明の権利
範囲は添付のクレームにのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施
形態を記載する目的にのみ用いられ、限定されることを意図しない。
【０００９】
値の範囲が提供されている場合、文脈によって特に明示されない限り下限の１０分の１
の単位まで、その範囲の上限と下限の間にある各介在値およびその記載範囲内の何らかの
他の記載値または介在値は本発明内に包含されることを理解されたい。これらのより小さ
い範囲の上限および下限は、記載範囲内の何らかの具体的に除外された制限に従うことを
条件として、より小さい範囲内に独立的に含めることができる。記載範囲に１つまたは両
方の限界が含まれる場合、これら含まれる限界の一方または両方を除外した範囲も本発明
に含まれる。
【００１０】
本明細書で、特定の範囲が「約」という用語で始まる数値と共に提示される。本明細書
において、「約」という用語は、当該用語が先行する数字に近い数字または近似する数字
だけでなく、それが先行する正確な数字を文字通り支持するために使用されている。数字
が、具体的に記載されている数字に近いかまたは近似するかどうかを判断するにあたり、
記載されていないがそれに近いまたは近似する数字は、それが提示される文脈において、
具体的に記載された数字と実質的に等しい数字を提供するものであってもよい。
【００１１】
本明細書に記載の方法は、記載された事象の順序だけでなく、論理的に可能な記載事象
のいかなる順序であっても実施することができる。
【００１２】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発
明が属する分野の当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記
載のものと類似または同等のいかなる方法および材料であっても、本発明の実施又は試験
に用いることができるが、好ましい実施方法および材料は、ここに記載されている。
【００１３】
本明細書で言及するすべての文献は、当該文献の記載に関連する方法および／または材
料を開示および記載するために、本明細書に引用により含まれる。
【００１４】
本明細書および添付のクレームで使用されているように、単数形の「a」「an」および
「the」には、文脈によって特に明示されない限り、複数対象も含むことに留意しなけれ
ばならない。さらに、クレームの記載において、いかなる随意的な要素が除外されている
可能性のあることを留意するべきである。従って、本記載の意図は、「単なる」「唯一の
」などの排他的な用語を、記載のクレーム要素と関連づけながら使用するため、または「
否定的な」制限を使用するために、事前にその理由を提示することである。
【００１５】
本明細書で論じる文献は、本出願の出願日前のその開示のためだけに提供される。本明
細書において、先行発明のため、本発明が係る文献に先行しないことを認めるものと解釈
されるべきではない。さらに、提示される公開日は、実際の公開日とは異なる可能性があ
り、個別に確認する必要があり得る。
活性剤を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子
【００１６】
先に概要を示したように、本発明の態様として、活性剤を含む均一、硬質、球状のナノ
多孔質リン酸カルシウム粒子が含まれる。活性剤を含む粒子は、多孔質構造を含むリン酸
カルシウム粒子であり、その詳細については以下に記す。粒子の多孔質構造とは、粒子毎
に、粒子の多孔性が内部空間を定めているもののことである。内部空間とは、粒子の内部
に位置する空間領域または容積のことであり、一定量の活性剤を含めるよう配置されてい
る。本発明の活性剤を含む粒子においては、一定量の活性剤が内部空間に存在し、つまり
、一定量の活性剤が粒子の外部表面に存在するのではなく、粒子の内部に配置されている
。内部に一定量の活性を有する本発明の粒子は、当該粒子の表面に存在、例えば、表面か
ら吸収される活性剤を含む場合もあれば、含まない場合もある。
【００１７】
当該組成物の粒子に存在する内部活性剤の量は様々である。ある実施形態では、内部活
性剤の量は、内部活性剤を含む粒子の２重量％以上であり、例えば、４重量％以上、５重
量％以上、７．５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、並びに２０重量％以上
を含む。斯くして、ある事例においては、所定の粒子の内部空間に存在する活性剤の量は
、リン酸カルシウム粒子の１０重量％以上である。
【００１８】
均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子は、均一で、球状である。「均一
」であるとは、粒子の形が実質的に異ならないという意味であり、その結果、粒子は、実
質的に同じ球状をしている。「硬質」であるとは、粒子が硬いという意味であり、つまり
、それらは柔らかくない。「球状」という用語は、表面のどの地点においても中心から実
質的に等距離にあるという意味である。直径の中央値が２０μｍ以下であるリン酸カルシ
ウム粒子が対象となり、例えば１０μｍ以下、並びに５μｍ以下を含み、その中において
、ある事例では、直径の中央値が４μｍ以下であり、例えば、３μｍ以下、並びに２μｍ
以下を含む。
【００１９】
粒子はナノ多孔質である。「ナノ多孔質」とは、粒子の多孔率が３０％またはそれ以上
であり、例えば４０％以上、並びに５０％以上を含み、その中において、多孔率は３０％
〜８５％の範囲に及ぶ可能性があり、例えば４０％〜７０％、並びに４５％〜５５％を含
む。これらは、「ＡＳＴＭ  Ｄ４２８４−８８  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈ
ｏｄ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｐｏｒｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔ
ｉｏｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｏｒｏ
ｓｉｍｅｔｒｙ」に記載の水銀侵入ポロシメーター多孔率測定プロトコルにより決定され
る。多孔率はまた、「気孔の容積（ｍｌ／ｇ）」により表され、ある事例においては、多
くが０．１ｍｌ／ｇ〜２．０ｍｌ／ｇの範囲にある。ある事例においては、粒子は、その
内部表面積が１０ｍ2／ｇ〜１５０ｍ2／ｇの範囲である気孔を有しており、例えば、２０
ｍ2／ｇ〜１００ｍ2／ｇ、並びに３０ｍ2／ｇ〜８０ｍ2／ｇを含む。これらは、「ＡＳＴ
Ｍ  Ｄ３６６３−０３  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆ
ａｃｅ  Ａｒｅａ  ｏｆ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ」
に記載のＢＥＴ気体吸収表面積測定プロトコルにより決定される。気孔の直径は異なる可
能性があり、ある事例においては、２〜１００ｎｍの範囲であり、例えば、５〜８０ｎｍ
ｍ、並びに１０〜６０ｎｍを含む。さらに、粒子のタップ密度は０．２ｇ／ｃｍ3〜０．
５ｇ／ｃｍ3の範囲にある可能性があり、例えば０．２５ｇ／ｃｍ3〜０．４５ｇ／ｃｍ3
、並びに０．３ｇ／ｃｍ3〜０．４ｇ／ｃｍ3を含む。タップ密度は、「ＡＳＴＭ  ＷＫ１
３０２３−Ｎｅｗ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ
Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｐｏｗｅｒｅｄ  ｂｙ  ａ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｍ
ｅａｓｕｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄ」標準を使用して測定することができる。
【００２０】
粒子は、ある事例においては、化学的に純粋である。化学的に純粋とは、粒子が実質的
に１種類のリン酸カルシウムミネラルから作られているということである。ある事例では
、リン酸カルシウム粒は、分子式Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2で表されるリン酸カルシウ
ムから成る。
【００２１】
ある事例では、粒子はセラミック粒子である。セラミックとは、粒子を高温条件にさら
すステップを含む方法を利用して粒子を製造するという意味であり、このような条件につ
いては以下に示す。高温は、２００℃〜１０００℃の範囲におよぶ可能性があり、例えば
、３００〜９００℃並びに３００〜８００℃を含む。ある実施形態では、粒子の圧縮破壊
力は、２０〜２００ＭＰａで、例えば、５０〜１５０ＭＰａ並びに７５〜９０ＭＰａを含
む。これらは、欧州特許第ＥＰ１８４０６６１号に記載されているように、粒子を４００
℃〜９００℃で焼結させる、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＭＣＴ−Ｗ５００の微少圧縮試験機の粒
子強度測定プロトコルにより決定される。ある実施形態では、粒子は生分解可能であり、
それは、粒子が、例えば、生物学的条件下で経時的に溶解するなど、何らかの方法で分解
するという意味である。これらの実施形態における粒子は、生分解可能であり、少なくと
も、ｐＨ６またはそれ以下、例えば５．５またはそれ以下並びに５またはそれ以下を含む
、これらの条件下で検出可能な割合で溶解し始める。
【００２２】
本発明の送達組成物の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子は、従来の
プロトコルを使用して作成される。対象となる１つのプロトコルでは、粒子は、ナノリン
酸カルシウム（例えば、ヒドロキシアパタイト）結晶を含む懸濁液を乾かしながら噴射す
ることにより製造され、その結果、均一かつ球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子が作
り出される。その結果できあがった粒子を、次に機械的かつ化学的に安定的に硬質な球状
とするのに十分な時間を使って、焼結させる。この段階で、焼結させるための温度は、２
００℃〜１０００℃の範囲である可能性があり、例えば、３００℃〜９００℃並びに３０
０℃〜８００℃が含まれ、時間の範囲は１時間〜１０時間、例えば２時間〜８時間並びに
３時間〜６時間が含まれる。
【００２３】
先に概要を示したように、活性剤を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウ
ム粒子には、一定量の活性剤成分（１種類の活性剤、または、２つまたはそれ以上の異な
る種類の活性剤から成る）が粒子の内部空間に存在するが、それは先に述べたとおりであ
る。「活性剤」という用語は、生物学的結果、例えば、生物、例えば、ヒトなどの哺乳類
と接触に伴う有効または有益な結果を生み出す、任意の化合物または混合化合物のことを
指す。活性剤は、送達構成物の他の成分、例えば、担体、希釈剤、潤滑剤、結合剤、着色
剤等と区別することができる。活性剤は、生物対象における生物学的プロセスを調節する
能力を有する任意の分子、並びにその結合部分または断片であり得る。ある実施形態では
、活性剤は疾患の診断、治療または予防に、あるいは薬剤の構成要素として利用される物
質である可能性がある。
【００２４】
活性剤は、生物対象と相互作用する構成要素である。ターゲットは、多数の異なる種類
の天然起源の構造であり得、対象となるターゲットには、細胞内および細胞外ターゲット
の両方を含む。係るターゲットとして、タンパク質、リン脂質、核酸等が可能である。活
性剤には、ターゲットとの構造的相互作用に必要な１つまたはそれ以上の官能基、例えば
、疎水性、親水性、静電気または共有結合作用に必要な基を含むことができるが、それは
特定の活性剤およびその意図するターゲット次第である。その中において、対象となる機
能基には、水素結合、疎水性疎水性相互作用、静電気相互作用等にかかわる基が含まれ、
少なくともアミン、アミド、スルフヒドリル、カルボニル、ヒドロキシル、またはカルボ
キシル基が含まれて良く、例えば２つの官能化学基などである。
【００２５】
対象の活性剤には、１つ以上の上記官能基で置換された、環状炭素又は複素環式構造お
よび／または芳香族またはポリ芳香族構造を含むことが可能である。また、活性剤の部分
で対象となるのは、ペプチド、サッカリド糖類、脂肪、ステロイド、プリン、ピリミジン
、誘導体、構造的類似体、またはそれらの組み合わせ等、生物分子の中で見出される構造
である。係る化合物に関しては、対象の化合物を特定するためにスクリーニングすること
が可能であるが、当業者の間では多種多様なスクリーニングプロトコルが知られている。
【００２６】
活性剤は、天然起源または合成による化合物から抽出してもよく、合成または天然の化
合物ライブラリなど、多様なソースから取得が可能である。例えば、ランダム化されたオ
リゴヌクレオチドとオリゴペプチドの調合等、多様な有機化合物をランダムにまたは定方
向に合成するための手段が多数存在する。代替的に、バクテリア、真菌、植物および動物
の抽出物の形による天然化合物のライブラリも利用可能であるか、または容易に作成され
る。さらに、天然または合成により製造されたライブラリおよび化合物は、従来の化学的
、物理学的および生化学的手段を通じて容易に変更され、組み合わせのライブラリを作る
ために用いることもできる。知られている薬剤は、構造的類似体を生成するアシル化、ア
ルキル化、エステル化、アミド化等、定方向的またはランダムな化学的変更の対象とする
こともできる。
【００２７】
従って、活性剤は、無作為配列手段を通じて生成される化合物のライブラリ、すわなち
、化合物多様性の組み合わせライブラリ等、天然起源または合成の分子のライブラリから
取得することができる。係るライブラリから取得されると、使用される活性剤は、活性の
ための適切なスクリーニング試験において望ましい活性を表すことである。無作為配列ラ
イブラリ、並びに当該ライブラリの製作およびスクリーニングのための方法、当業者には
知られており、下記の文献で記載されている。すわなち、５，７４１，７１３；５，７３
４，０１８；５，７３１，４２３；５，７２１，０９９；５，７０８，１５３；５，６９
８，６７３；５，６８８，９９７；５，６８８，６９６；５，６８４，７１１；５，６４
１，８６２；５，６３９，６０３；５，５９３，８５３；５，５７４，６５６；５，５７
１，６９８；５，５６５，３２４；５，５４９，９７４；５，５４５，５６８；５，５４
１，０６１；５，５２５，７３５；５，４６３，５６４；５，４４０，０１６；５，４３
８，１１９；５，２２３，４０９であり、これら文献の開示は、本明細書に引用により含
められる。
【００２８】
対象の活性剤の広範なカテゴリには以下が含まれるが、この限りではない。すなわち、
心臓血管作用薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症剤等の鎮痛緩和剤、神経作用剤、化学療法（例
抗腫瘍薬）剤等である。対象の活性剤には以下が含まれるが、この限りではない。すな
わち、
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカ
シン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタイマイシン、イセパマイシ
ン、カナマイシン、ミクロノムシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロマイシン、リ
ボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイ
シン、トロスペクトマイシン等のアミノ酸糖体系、アジダンフェニコール、クロラムフェ
ニコール、フロルフェニコールおよびテイマフェニコール等のアンフェニコール系、リフ
ァミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン等のアンサマ
イシン系、カルバセフェム系、カルバペネム系、セファロスポリン系、セファマイシン系
、モノバクタム系、オキサフェム系、ペニシリン系等のｂ−ラクタム系、クリナマイシン
、リンコマイシン等のリンコマイシン系、クラリスロマイシン、ジルスロマイシン、エリ
スロマイシン等のマクロライド系、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等
のポリペプチド系、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ミノ
サイクリン等のテトラサイクリン系等の抗生物質、２，４-ジアミノピリミジン類、ニト
ロフラン類、キノロン類およびその類似体、スルホンアミド類、スルホン類等を含む抗菌
薬と、
アフォテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハ
チマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタ
チン、ペチロシン、ペリマイシン等のポリエン系等を含む抗真菌薬、ブテナフィン、ナフ
チフィン、テルビナフィン等のアリルアミン系、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロル
ダントイン、クロルミダゾール等のイミダゾール系、トルシクラート等のチオカルバマー
ト系、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール等のトリアゾール系等を含む
合成抗真菌薬と、
アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナ
フタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン
、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素、カル
バクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等を含む駆虫薬と、
アセダプソン、アモジアキン、アルテエーテル、アルエテメーテル、アルテミシニン、
アルテスネート、アトバコン、ベベリン、ベルベリン、チラタ、クロルグアニド、クロロ
キン、クロルプロガウニル、シンコナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲ
ンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ヒドロクロラ
イド、３-メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメサミン、
キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、ヒ酸水素2ナトリウム等を含む
抗マラリア薬と、
アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、ア
セタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダ
ゾール、ベンジダゾール、スラミン等を含む抗原虫薬と、
ザインカード（デクスラゾキサン）、抗凝固剤（例えば、クマジン（ワルファリンナト
リウム）、フラグミン（チンザパリンナトリウム）、ラブノックス（エノキサパリンナト
リウム）、オルガラン（ダナパロイドナトリウム））等の血管修飾剤、抗血小板剤（例え
ば、アグラスタット（チロフィバン塩酸塩）、アグレノックス（アスピリン／徐放性ジピ
リダモール）、アグリリン（アナグレリド塩酸塩）、エコトリン（アセチルサリチル酸）
、ホラン（エポプロステノールナトリウム）、ハーフプリン（腸溶性アスピリン）、イン
テグレリン（エプチフィバチド）、ペルサンチン（ジピリダモールＵＳＰ）、プラビック
ス（クロピドグレル二硫酸塩）、プレタール（シロスタゾール）、レオプロ（アブシキシ
マブ）、チクリド（チクロピジン塩酸塩））、血小板溶解薬（アクチバーゼ（アルテプラ
ーゼ）、レタバーゼ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ））、カル
ジュラ（メシル酸ドキサゾシン）、ジベンジリン（塩酸フェノキシベンザミン）、ヒトリ
ン（塩酸テラゾシン）、ミニプレズ（塩酸プラゾシン）、ｍｉｎｉｚｉｄｅ（塩酸プラゾ
シンン／ポリチアジド）等のアドレナリン受容体遮断薬、ａｌｄｏｃｌｏｒ(メチルドパ
―クロロチアジド)、アルドメット（メチルドパ、メチルドペートＨＣＩ）、アルドリル
（メチルドパ―ヒドロクロロチアジド）、カタプレス（塩酸クロニジンＵＳＰ、クロニジ
ン）、ｃｌｏｒｐｒｅｓｓ(クロニジン塩酸塩とクロルタリドン)、ｃｏｍｂｉｐｒｅｓｓ
(クロニジン塩酸塩／クロルタリドン)、テネックス（塩酸グアンファシン）等のアドレナ
リン作用薬、ｃｏｒｅｇ(カルベジロール)、ノルモダイン（塩酸ラベタロール）等のα/
βアドレナリン受容体遮断薬、ａｃｃｕｐｒｉｌ(キナプリル塩酸塩)，アセオン（ペリン
ドプリルエルブミン）、アルテース（ラミプリル）、カプトプリル、ロテンシン（ベナゼ
プリル塩酸塩）、マビック（トランドラプリル）、モノプリル（フォシノプリル錠）、プ
リニビル（リシノプリル）、ｕｎｉｖａｓｃ（モエキシプリル塩酸塩）、バソテック（エ
ナラプリラート、エナラプリルマレイン酸塩）、ゼストリル（リシノプリル）等のアンギ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、ｌｅｘｘｅｌ(エナラプリルマレアート―フェロ
ジピンＥＲ)、ロトレル（アムロジンおよびベナゼプリル塩酸塩）、タルカ（トランドラ
プリル／ベラパミル塩酸塩ＥＲ）等の、カルシウム拮抗剤を伴ったアンジオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アキュレチック（キナプリルＨＣＩ／ヒドロクロロチアジド）、
ロテンシン（ベナゼプリル塩酸塩およびヒドロクロロチアジドＵＳＰ）、プリンザイド（
リシノプリル―ヒドロクロロチアジド）、ユニレチック（モエキシプリル塩酸塩／ヒドロ
クロロチアジド）、バセレチック（エナラプリルマレアート―ヒドロクロロチアジド）、
ゼストレチック（リシノプリルおよびヒドロクロロチアジド）等の、利尿剤を伴ったアン
ジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アタカンド（カンデサルタンシレキセチル）、
アバプロ（イルベサルタン）、コザール（ロサルタンカリウム）、ディオバン（バルサル
タンおよびヒドロクロロチアジド）、ヒザール（ロサルタンカリウム―ヒドロクロロチア
ジド）等のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、１群（例えば、メキシチール（塩酸メキ
シレチン、ＵＳＰ）、ノルペース（リン酸ジソピラミド）、ｐｒｏｃａｎｂｉｄ（塩酸プ
ロカインアミド）、ｑｕｉｎｔａｇｌｕｔｅ（キニジングルコン酸塩）、キニデックス（
硫酸キニジン）、キニジン（キニジングルコン酸塩注射、ＵＳＰ）、ｒｙｔｈｍｏｌ（プ
ロパフェノン塩酸塩）、タムボコル（酢酸フレカイニド）、トノカード（トカイニドＨＣ
Ｉ））、２群（例えば、ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣＩ）、ブレビブロック（塩酸
エスモロール）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、セクトラール（塩酸アセブトロ
ール））、３群（例えば、ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣＩ）、コルダローン（アミ
オダロン塩酸塩）、ｃｏｒｖｅｒｔ（イブチリドフマル酸塩注射）、パセロン（アミオダ
ロンＨＣＩ），チコシン（ドフェチリド））、４群（例えば、カラン（塩酸ベラパミル）
、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣＩ）、並びにアデノカード（アデノシン）、ラノキシカ
プス（ジゴシキン）、ラノキシン（ジゴキシン））等を含む抗不整脈薬、胆汁酸除去剤（
例えば、ｃｏｌｅｓｔｉｄ（微粉コルスチポール塩酸塩）、ウェルコール（コレセべラム
塩酸塩））等を含む抗高脂血症薬、フィブリン酸誘導体（例えば、アトロミド（クロフィ
ブラート）、ロピッド（ゲムフィブロジル錠、ＵＳＰ）、トリコロール（フェノブラート
カプセル））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、バイコール（セリバスタチンナ
トリウム錠）、レスコール（フルバスタチンナトリウム）、リピトール（アトルバスタチ
ンカルシウム）、メバコール（ロバスタチン）、
プラバコール（プラバスタチンナトリウム）、ゾコー（シムバスチン））、ニコチン酸（
例えば、Ｎｉａｓｐａｎ（ナイアシン徐放錠））、ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣＩ
）、ブロカドレン（マレイン酸チモロール）、ブレビブロック（塩酸エスモロール）、カ
ートロール（カルテオール塩酸塩）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、ケルロン（
塩酸ベタキソロール）、ナドロール、セクトラール（塩酸アセブトロール）、テノーミン
（アテノロール）、トプロール（メトプロロールコハク酸塩）、ゼベータ（ビソプロロー
ルフマル酸塩）等のβアドレナリン遮断薬、コルジド（ナドロールおよびベンドロフルメ
チアジド錠）、ｉｎｄｅｒｉｄｅ（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）
、テノレチック（アテノロールおよびクロルタリドン）、ｔｉｍｏｌｉｄｅ（マレイン酸
チモロール―ヒドロクロロチアジド）、ジアック（ビソプロロールフマル酸塩およびヒド
ロクロロチアジド）等の利尿剤を伴うβアドレナリン遮断薬、アダラート（ニフェジピン
）、カラン（塩酸ベラパミル）、カルデン（塩酸ニカルジピン）、カルジゼム（ジルチア
ゼムＨＣＩ）、ｃｏｖｅｒａ（塩酸ベラパミル），イソプチン（塩酸ベラパミル）、ニモ
トップ（ニモジピン）、ノルバスク（アムロジピンベシル酸塩）、プレンジル（フェロジ
ピン）、プロカジア（ニフェジピン）、スラー（ニソルジピン）、チアザック（塩酸ジル
チアゼム）、バスコール（ベプリジル塩酸塩）、ベレラン（塩酸ベラパミル）等のカルシ
ウム拮抗剤、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ダラナイド（ジクロルフェナミド））等の利
尿剤、利尿剤薬物群（例えば、アルダクタジド（ヒドロクロロチアジドを伴うスピロノラ
クトン）、ダイアジド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、マックスザイド
（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、モデュレティック（アミロリドＨＣＩ
―ヒドロクロロチアジド））、ループ利尿剤（デマデックス（トルセミド）、エデクリン
（エタクリニック酸、エタクリン酸ナトリウム）、フロセミド）、カリウム保持性利尿剤
（アルダクトーン（スピロノラクトン）、ジレニウム（トリアムテレン）、ミダモール（
アミロライドＨＣＩ））、サイアザイド関連利尿剤（例えば、ｄｉｕｃａｒｄｉｎ（ヒド
ロフルメチアジド）、ジウリル（クロロチアジド、クロロサイアジドナトリウム）、エン
ズロン（メチクロチアジド）、ヒドロクロロチアジド利尿剤）、インダパミド、ミクロジ
ド（ヒドロクロロチアジド）、ｍｙｋｒｏｘ（メトラゾン錠）、ｒｅｎｅｓｅ（ポリチア
ジド）, ｔｈａｌｉｔｏｎｅ（クロルサリドン  ＵＳＰ）、ｚａｌｏｘｏｌｙｎ（メトラ
ゾン））、ｄｉｇｉｔｅｋ（ジゴキシン）、ドブレックス（ドブタミン）、ラノキシカプ
ス（ジゴキシン）、ラノキシン（ジゴキシン）、プリマコール（乳酸ミルリノン）、アク
チバーセ（アルテプラーゼ組換え）等の強心薬、アドレナリン塩酸塩（エピネフリン注射
、ＵＳＰ）、デムセル（メチルロシン）、インベルシン（メカミラミンＨＣＩ），レオプ
ロ（アブシキシマブ）、ｒｅｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプ
トキナーゼ）、ｔｎｋａｓｅ（テネクテプラーゼ），冠血管拡張剤（例えば、ｉｍｄｕｒ
（イソソルビドモノニトラート）、ｉｓｍｏ（イソソルビドモノニトラート）、アイソー
ディル（硝酸イソソルビド）、ｎｉｔｒｏｄｕｒ（ニトログリセリン）、ニトロリンガル
（ニトログリセリンリンガルスプレー）、ニトロスタット（ニトログリセリン上、ＵＳＰ
）、ソルビトレート（硝酸イソソルビド））等の血管拡張剤、複数の末梢血管拡張剤およ
びその組み合わせ（例えば、ｃｏｒｌｏｐａｍ(フェノルドパムメシル酸塩),ｆｉｏｌａ
ｎ（エポプロステノールナトリウム），プリマコール（乳酸ミルリノン））、アラミン（
酒石酸水素メタラミノール）、エピペン（0.3ｍｇエピネフリン自動注射器のＥｐｉＰｅ
ｎ、０．１５ｍｇエピネフリン自動注射器のＥｐｉＰｅｎ Ｊｒ.），プロアマチン（ミド
ドリン塩酸塩）等の昇圧薬等を含む心保護薬と、
（１）全身麻酔剤（バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン類、ステロイド類、シクロ
ヘキサノン誘導体よびその他薬剤）、催眠鎮静薬（ベンゾジアゼピン、バルピツレート、
ピペリジンジオンおよびトリオン、キナゾリン誘導体、カルバミン酸塩、アルデヒドおよ
び誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンゾアゼピン誘導体および関連薬、フェノチアジ
ン等）、中枢性自発筋緊張修飾薬（ヒダントイン誘導体、バルピツレート、オキサゾリジ
ンジオン、スクシニミド、アシル尿素、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン類、第二級お
よび第三級アルコール、ジペンザゼピン誘導体、バルプロン酸および誘導体、ＧＡＢＡ類
似体等の抗痙攣薬）、鎮痛薬（モルヒネおよび誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン
誘導体、フェニルピペラジン、２，６−メタン−３−ベンゾアゼピン誘導体、ジフェニル
プロパンおよび同配体、サリチル酸誘導体、p‐アミノフェノール誘導体、５−ピラゾロ
ン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナム酸および同配体等）、および制吐薬（抗コリン
薬、抗ヒスタミン薬、抗ドーパミン薬等）等の中枢神経抑制薬、（２）中枢興奮薬（呼吸
促進剤、痙攣促進剤、精神運動促進剤等）、麻薬拮抗薬（モルヒネ誘導体、オリパビン誘
導体、２，６−メタン‐３‐ベンズオキサジン誘導体、モルフィナン誘導体）向知性薬等
の中枢神経興奮薬（３）精神安定剤（ベンゾジアゼピン類、プロパンジオールカルバマー
ト）、統合失調症治療薬（フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、その他三環化
合物、ブチロフェノンおよび同配体、ジフェニルボロン誘導体、置換されたベンズアミド
誘導体、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体等）、抗うつ薬（三環化合物、Ｍ
ＡＯ阻害剤等）等の精神薬理学剤、（４）中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイドおよびその
誘導体）等の呼吸気道薬等を含む精神薬理学的薬剤と、
（１）局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）等の末梢神経系薬、（２）コリン
作用薬、コリン作用遮断薬、神経筋遮断薬、アドレナリン作用薬、抗アドレナリン作用薬
等のシナプスまたは神経効果器接合部の作用薬、（３）鎮攣薬（抗コリン薬、ムスクロト
ロピックスパスモリティクス）、血管拡張剤、平滑筋刺激物等の平滑筋作用薬、（４）ヒ
スタミンおよびその誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン薬（Ｈ１拮抗薬、Ｈ２拮抗薬）
、ヒスタミン代謝薬等のヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬、（５）強心剤（植物抽出液、
ブテノライド、ペンタジエナール、エリスロフレウム種からのアルカロイド、イオノホア
、アドレナリン受容体刺激物、降圧剤、抗高脂血症剤（クロフィブリン酸誘導体、ニコチ
ン酸誘導体、ホルモンおよび類似体、抗生物質、サルチル酸および誘導体）、抗静脈瘤薬
、止血剤等の心臓血管薬、（６）抗貧血薬、抗血液凝固薬（止血剤、血液凝固阻止剤、抗
血栓症、血栓溶解薬、血液タンパク質そのフラクション）等の血液および造血系薬、’（
７）消化薬（健胃酸、利胆薬）、抗潰瘍薬、下痢止め剤等の胃腸管作用薬、（８）局所作
用薬等を含む薬力学的薬剤と、
（１）外寄生生物撲滅薬（塩素化炭化水素、ピレスリン、硫黄化化合物）、駆虫剤、抗
原虫薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス薬、抗トリ
パノソーマ薬、スルホンアミド類、抗ミコバクテリア薬、抗ウイルス化学療法等の抗感染
症薬、（２）塩酸メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスタルゲン、ＨＮ２）
等のアルキル化薬、シクロホスファミド（サイトバン、エンドキサナ）、イホスファミド
（ＩＦＥＸ）、クロラムブシル（リューケラン）、メルファラン（フェニルアラニンマス
タード、Ｌ-サルコリジン、アルケラン、Ｌ−ＰＡＭ），ブスルファン（マイレラン），
チオテパ（トリエチレンチオホスホルアミド）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ,ＢＣＮＵ）
，ロムスチン（ＣｅｅＮＵ，ＣＣＮＵ），ストレプトゾシン（ザノサール）等の細胞増殖
抑制剤、すなわち、腫瘍用薬または細胞毒性薬物、ビンクリスチン（オンコビン）、ビン
ブラスチン（ベルバン、Ｖｅｌｂｅ）、パクリタクセル（タキソール）等の植物アルカロ
イド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（プリネソール、６ＭＰ）、チオ
グアニン（６−ＴＧ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（サイトサールＵ、
アラＣ）、アザシチジン（マイロサール、５−ＡＺＡ）等の抗代謝薬、ダクチノマイシン
（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノル
ビシン（ダウノマイシン、セルビジン）、イダルビシン（イダマイシン）、ブレオマイシ
ン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ピカマイシン（ミトラ、ミトラシン）、マイトマイシン（ム
タマイシン）等の抗生物質、および、ヒドロキシウレア（尿素）、プロカルバジン（Ｍｕ
ｔａｌａｎｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣドーム）、シスプラチン（プラチノール）カル
ボプラチン（パラプラチン）、アスパラギナーゼ（エルスパール）、エトポシド（ベプシ
ド、ＶＰ-１６-２１３）、アムサクリン（ＡＭＳＡは、ｍ−ＡＭＳＡ）ミトタン（リソド
レン）、ミトキサントロン（ノバントロン）等、その他の抗細胞増殖剤等を含む化学療法
薬。
【００２９】
対象の薬剤はまた、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎの「ＴＨＥ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （第９版）（Ｇｏｏｄｍａ
ｎ他編集）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）（１９９６）および「２００１Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」に列挙されている。
【００３０】
活性剤の具体的カテゴリおよぎ実例として、以下の表に記載されているものが含まれる
が、これに限定されない。
【表１】
0006008997.tif 000002
0006008997.tif 000003
0006008997.tif 000004
0006008997.tif 000005
0006008997.tif 000006
0006008997.tif 000007
0006008997.tif 000008
【００３１】
対象となる特定の化合物には以下が含まれるが、これに限定されない。すなわち、
抗悪性腫瘍薬は、米国特許第５８８０１６１号，第５８７７２０６号，第５７８６３４
４号，第５７６００４１号，第５７５３６６８号，第５６９８５２９号，第５６８４００
４号，第５６６５７１５号，第５６５４４８４号，第５６２４９２４号，第５６１８８１
３号，第５６１０２９２号，第５５９７８３１号，第５５３００２６号，第５５２５６３
３号，第５５２５６０６号，第５５１２６７８号，第５５０８２７７号，第５４６３１８
１号，第５４０９８９３号，第５３５８９５２号，第５３１８９６５号，第５２２３５０
３号，第５２１４０６８号，第５１９６４２４号，第５１０９０２４号，第５１０６９９
６号，第５１０１０７２号，第５０７７４０４号，第５０７１８４８号，第５０６６４９
３号，第５０１９３９０号，第４９９６２２９号，第４９９６２０６号，第４９７０３１
８号，第４９６８８００，第４９６２１１４号，第４９２７８２８号，第４８９２８８７
号，第４８８９８５９号，第４８８６７９０号，第４８８２３３４号，第４８８２３３３
号，第４８７１７４６号，第４８６３９５５号，第４８４９５６３号，第４８４５２１６
号，第４８３３１４５号，第４８２４９５５号，第４７８５０８５号，第４７６９２５号
，第４６８４７４７号，第４６１８６８５号，第４６１１０６６号，第４５５０１８７号
，第４５５０１８６号，第４５４４５０１号，第４５４１９５６号，第４５３２３２７号
，第４４９０５４０号，第４３９９２８３号，第４３９１９８２号，第４３８３９９４号
，第４２９４７６３号，第４２８３３９４号，第４２４６４１１号，第４２１４０８９号
，第４１５０２３１号，第４１４７７９８号，第４０５６６７３号，第４０２９６６１号
，第４０１２４４８号に開示されており、
精神薬理学的薬剤／向精神薬は、米国特許第５１９２７９９号，第５０３６０７０号，
第４７７８８００号，第４７５３９５１号，第４５９０１８０号，第４６９０９３０号，
第４６４５７７３号，第４４２７６９４号，第４４２４２０２号，第４４４０７８１号，
第５６８６４８２号，第５４７８８２８号，第５４６１０６２号，第５３８７５９３号，
第５３８７５８６号，第５２５６６６４号，第５１９２７９９号，第５１２０７３３号，
第５０３６０７０号，第４９７７１６７号，第４９０４６６３号，第４７８８１８８号，
第４７７８８００号，第４７５３９５１号，第４６９０９３０号，第４６４５７７３号，
第４６３１２８５号，第４６１７３１４号，第４６１３６００号，第４５９０１８０号，
第４５６０６８４号，第４５４８９３８号，第４５２９７２７号，第４４５９３０６号，
第４４４３４５１号，第４４４０７８１号，第４４２７６９４号，第４４２４２０２号，
第４３９７８５３号，第４３５８４５１号，第４３２４７８７号，第４３１４０８１号，
第４３１３８９６号，第４２９４８２８号，第４２７７４７６号，第４２６７３２８号，
第４２６４４９９号，第４２３１９３０号，第４１９４００９号，第４１８８３８８号，
第４１４８７９６号，第４１２８７１７号，第４０６２８５８号，第４０３１２２６号，
第４０２００７２号，第４０１８８９５号，第４０１８７７９号，第４０１３６７２号，
第３９９４８９８号，第３９６８１２５号，第３９３９１５２号，第３９２８３５６号，
第３８８０８３４号，第３６６８２１０号に開示されており、
循環器官用薬は、米国特許第４９６６９６７号，第５６６１１２９号，第５５５２４１
１号，第５３３２７３７号，第５３８９６７５号，第５１９８４４９号，第５０７９２４
７号，第４９６６９６７号，第４８７４７６０号，第４９５４５２６号，第５０５１４２
３号，第４８８８３３５号，第４８５３３９１号，第４９０６６３４号，第４７７５７５
７号，第４７２７０７２号，第４５４２１６０号，第４５２２９４９号，第４５２４１５
１号，第４５２５４７９号，第４４７４８０４号，第４５２００２６号，第４５２００２
６号，第５８６９４７８号，第５８５９２３９号，第５８３７７０２号，第５８０７８８
９号，第５７３１３２２号，第５７２６１７１号，第５７２３４５７号，第５７０５５２
３号，第５６９６１１１号，第５６９１３３２号，第５６７９６７２号，第５６６１１２
９号，第５６５４２９４号，第５６４６２７６号，第５６３７５８６号，第５６３１２５
１号，第５６１２３７０号，第５６１２３２３号，第５５７４０３７号，第５５６３１７
０号，第５５５２４１１号，第５５５２３９７号，第５５４７９６６号，第５４８２９２
５号，第５４５７１１８号，第５４１４０１７号，第５４１４０１３号，第５４０１７５
８号，第５３９３７７１号，第５３６２９０２号，第５３３２７３７号，第５３１０７３
１号，第５２６０４４４号，第５２２３５１６号，第５２１７９５８号，第５２０８２４
５号，第５２０２３３０号，第５１９８４４９号，第５１８９０３６号，第５１８５３６
２号，第５１４００３１号，第５１２８３４９号，第５１１６８６１号，第５０７９２４
７号，第５０７００９９号，第５０６１８１３号，第５０５５４６６号，第５０５１４２
３号，第５０３６０６５号，第５０２６７１２号，第５０１１９３１号，第５００６５４
２号，第４９８１８４３号，第４９７７１４４号，第４９７１９８４号，第４９６６９６
７号，第４９５９３８３号，第４９５４５２６号，第４９５２６９２号，第４９３９１３
７号，第４９０６６３４号，第４８８９８６６号，第４８８８３３５号，第４８８３８７
２号，第４８８３８１１号，第４８４７３７９号，第４８３５１５７号，第４８２４８３
１号，第４７８０５３８号，第４７７５７５７号，第４７７４２３９号，第４７７１０４
７号，第４７６９３７１号，第４７６７７５６号，第４７６２８３７号，第４７５３９４
６号，第４７５２６１６号，第４７４９７１５号，第４７３８９７８号，第４７３５９６
２号，第４７３４４２６号，第４７３４４２５号，第４７３４４２４号，第４７３００５
２号，第４７２７０７２号，第４７２１７９６号，第４７０７５５０号，第４７０４３８
２号，第４７０３１２０号，第４６８１９７０号，第４６８１８８２号，第４６７０５６
０号，第４６７０４５３号，第４６６８７８７号，第４６６３３３７号，第４６６３３３
６号，第４６６１５０６号，第４６５６２６７号，第４６５６１８５号，第４６５４３５
７号，第４６５４３５６号，第４６５４３５５号，第４６５４３３５号，第４６５２５７
８号，第４６５２５７６号，第４６５０８７４号，第４６５０７９７号，第４６４９１３
９号，第４６４７５８５号，第４６４７５７３号，第４６４７５６５号，第４６４７５６
１号，第４６４５８３６号，第４６３９４６１号，第４６３８０１２号，第４６３８０１
１号，第４６３２９３１号，第４６３１２８３号，第４６２８０９５号，第４６２６５４
８号，第４６１４８２５号，第４６１１００７号，第４６１１００６号，第４６１１００
５号，第４６０９６７１号，第４６０８３８６号，第４６０７０４９号，第４６０７０４
８号，第４５９５６９２号，第４５９３０４２号，第４５９３０２９号，第４５９１６０
３号，第４５８８７４３号，第４５８８７４２号，第４５８８７４１号，第４５８２８５
４号，第４５７５５１２号，第４５６８７６２号，第４５６０６９８号，第４５５６７３
９号，第４５５６６７５号，第４５５５５７１号，第４５５５５７０号，第４５５５５２
３号，第４５５０１２０号，第４５４２１６０号，第４５４２１５７号，第４５４２１５
６号，第４５４２１５５号，第４５４２１５１号，第４５３７９８１号，第４５３７９０
４号，第４５３６５１４号，第４５３６５１３号，第４５３３６７３号，第４５２６９０
１号，第４５２６９００号，第４５２５４７９号，第４５２４１５１号，第４５２２９４
９号，第４５２１５３９号，第４５２００２６号，第４５１７１８８号，第４４８２５６
２号，第４４７４８０４号，第４４７４８０３号，第４４７２４１１号，第４４６６９７
９号，第４４６３０１５号，第４４５６６１７号，第４４５６６１６号，第４４５６６１
５号，第４４１８０７６号，第４４１６８９６号，第４２５２８１５号，第４２２０５９
４号，第４１９０５８７号，第４１７７２８０号，第４１６４５８６号，第４１５１２９
７号，第４１４５４４３号，第４１４３０５４号，第４１２３５５０号，第４０８３９６
８号，第４０７６８３４号，第４０６４２５９号，第４０６４２５８号，第４０６４２５
７号，第４０５８６２０号，第４００１４２１号，第３９９３６３９号，第３９９１０５
７号，第３９８２０１０号，第３９８０６５２号，第３９６８１１７号，第３９５９２９
６号，第３９５１９５０号，第３９３３８３４号，第３９２５３６９号，第３９２３８１
８号，第３８９８２１０号，第３８９７４４２号，第３８９７４４１号，第３８８６１５
７号，第３８８３５４０号，第３８７３７１５号，第３８６７３８３号，第３８７３７１
５号，第３８６７３８３号，第３６９１２１６号，第３６２４１２６号に開示されており
、
抗微生物薬は、米国特許第５９０２５９４号，第５８７４４７６号，第５８７４４３６
号，第５８５９０２７号，第５８５６３２０号，第５８５４２４２号，第５８１１０９１
号，第５７８６３５０号，第５７８３１７７号，第５７７３４６９号，第５７６２９１９
号，第５７５３７１５号，第５７４１５２６号，第５７０９８７０号，第５７０７９９０
号，第５６９６１１７号，第５６８４０４２号，第５６８３７０９号，第５６５６５９１
号，第５６４３９７１号，第５６４３９５０号，第５６１０１９６号，第５６０８０５６
号，第５６０４２６２号，第５５９５７４２号，第５５７６３４１号，第５５５４３７３
号，第５５４１２３３号，第５５３４５４６号，第５５３４５０８号，第５５１４７１５
号，第５５０８４１７号，第５４６４８３２号，第５４２８０７３号，第５４２８０１６
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号，第３７８３１６０号，第３７６４６７６号，第３７６４６７７号に開示されており、
抗炎症薬は、米国特許第５８７２１０９号，第５８３７７３５号，第５８２７８３７号
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、
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り、
ステロイド薬は、米国特許第５８６３５３８号，第５８５５９０７号，第５８５５８６
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５号，第５１２６４８８号，第５１１６８２９号，第５１０８９９６号，第５０９９０３
７号，第５０９６８９２号，第５０９３５０２号，第５０８６０４７号，第５０８４４５
０号，第５０８２８３５号，第５０８１１１４号，第５０５３４０４号，第５０４１４３
３号，第５０４１４３２号，第５０３４５４８号，第５０３２５８６号，第５０２６８８
２号，第４９９６３３５号，第４９７５５３７号，第４９７０２０５号，第４９５４４４
６号，第４９５０４２８号，第４９４６８３４号，第４９３７２３７号，第４９２１８４
６号，第４９２００９９号，第４９１０２２６号，第４９００７２５号，第４８９２８６
７号，第４８８８３３６号，第４８８５２８０号，第４８８２３２２号，第４８８２３１
９号，第４８８２３１５号，第４８７４８５５号，第４８６８１６７号，第４８６５７６
７号，第４８６１８７５号，第４８６１７６５号，第４８６１７６３号，第４８４７０１
４号，第４７７４２３６号，第４７５３９３２号，第４７１１８５６号，第４７１０４９
５号，第４７０１４５０号，第４７０１４４９号，第４６８９４１０号，第４６８０２９
０号，第４６７０５５１号，第４６６４８５０号，第４６５９５１６号，第４６４７４１
０号，第４６３４６９５号，第４６３４６９３号，第４５８８５３０号，第４５６７００
０号，第４５６０５５７号，第４５５８０４１号，第４５５２８７１号，第４５５２８６
８号，第４５４１９５６号，第４５１９９４６号，第４５１５７８７号，第４５１２９８
６号，第４５０２９８９号，第４４９５１０２号に開示されている。これらの開示は、本
明細書に引用により含めるものとする。
【００３２】
２００９年５月６日出願の米国特許第６１／２７６，０５７号の添付書類Ａに列挙され
たそれらの活性剤もまた対象となり、当該出願の開示は本明細書に引用により含まれる。
【００３３】
特定の実施形態では、リスベラトロール活性剤を使用する。リスベラトロール活性剤と
は、リスベラトロール（すなわち、トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン
；３，４’，５−スチルベントリオール；トランス−リスベラトロール；（Ｅ）−５−（
ｐ−ヒドロキシスチリル）レゾルシノール)を意味し、化学式は以下の通りである。
【化１】
0006008997.tif 000009
または、その類似体あるいは派生物、例えば米国特許第７，０２６，５１８号、６，７９
０，８６９号および６，５７２，８８２号に開示されている。これら特許文献の開示は、
本明細書に引用により含まれる。
【００３４】
ある実施形態においては、活性剤は、レチノール活性剤で、例えば、レチニルパルミチ
ン酸、すなわち［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−
トリメチル−１−シクロヘキセニル）ノナ−２，４，６，８−テトラエニル］ヘキサデカ
ン酸等のレチノールのエステル（ビタミンＡ）である。
【００３５】
ある実施形態では、活性剤はサリチル酸、すわなち、２−ヒドロキシ安息香酸である。
【００３６】
対象の活性剤には、本出願の添付書類Ｉに記載のものも含まれる。
【００３７】
上記化合物の類似体も対象となる。
【００３８】
上記のすべての活性剤に関して、活性剤は、任意の便利な方式で存在することができる
。ある事例では、活性剤は単に水に溶けにくいという形式で存在する。単に水に溶けにく
いとは、活性剤が、難溶性または不溶性の形式で存在するという意味である。難溶性とは
、
作用剤が水に溶けにくいという意味である。このような実施形態では、作用剤の水溶性率
は、もし水に溶けるとすれば、０．５ｇ／リットル以下で、例えば、０．２５ｇ／リット
ル以下並びに０．１ｇ／リットル以下を含む。水不溶性の作用剤とは、たとえ溶解性を有
するとしても、実質的に水には全く溶けない作用剤のことである。対象の活性剤の形式の
例として以下が含まれるが、これに限定されない。すなわち、非電荷小分子、ペプチド及
び高分子タンパク質、ポリサッカリドおよび核酸等である。
【００３９】
いくつかの例において、粒子が被膜され、その結果、粒子はその外表面に被膜層を含む
。限定はしないが、目的の被膜層は、粒子から粒子の周囲までの、活性剤の調整された剥
離のために提供される物質の層を含む。目的の被膜は、生理学的に許容可能なポリマーコ
ーティングを含む。限定はしないが、調整された剥離被膜での使用を見出された物質は、
アメリカアブラヤシシードバター、アーモンドバター、アロエバター、アプリコットカー
ネルバター、アルガンバター、アッタレアマラカシードバター、アボカドバター、ババス
バター、バキュリバター、バグラソフトバター、バオバブソフトバター、バシアブチラセ
アシードバター、Ｂａｓｓｉａ・Ｌａｔｉｆｏｌｉａシードバター、クロフサスグリシー
ドバター、ブラジルナッツバター、アマナズナバター、ツバキバター、カンデリラバター
、カルナウババター、カルポットロシェ・ブラジリエンシスシードバター、カモミールバ
ター、ココアバター、ココナッツバター、コーヒーバター、コットンソフトバター、クラ
ンベリーバター、クプアスバター、グレープシードバター、へーゼルナッツバター、ヘン
プシードバター、ホーステールバター、イリッペバター、アフリカマンゴノキ核脂、ホホ
ババター、カリテバター、コクムバター、ククイバター、ラベンダーバター、レモンバタ
ー、ライムバター、マカダミアバター、マンゴーバター、マルーラバター、モノイバター
、モーラバター、Ｍｕｃａｊａバター、ムルムルバター、オレアバター、オリーブバター
、オレンジバター、パーム油、パッションバター、フルワラバター、ピスタチオバター、
ザクロバター、パンプキンバター、ラズベリーバター、ライスバター、サルバター、サプ
カイナバター、セサミバター、シアバター、大豆バター、タマヌバター、ヒマワリシード
バター、スイートアーモンドバター、タンジェリンバター、ツクマシードバター、Ｕｃｕ
ｕｂａバター、小麦胚芽バター、シェラック、蜜蝋、グリコワックス、硬化ヒマシ油、カ
ルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン
酸グリセリル、パルミチン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ポリ−Ｄ
Ｌ−乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、
ポリエチレン、ポリメタクリル酸エステル, メタクリル酸メチル、２−ヒドロキシメタク
リレート、メタクリル酸ヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、メタクリル酸エチレ
ングリコール、及び／またはポリエチレングリコールを含む。調整された剥離マトリック
ス組成において、マトリックス物質は例えば、水酸化メチルセルロース、ｃａｍａｕｂａ
ワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン
酸グリセリン、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン
、及び／またはハロゲン化フルオロカーボンもまた含み得る。
局所用組成物
【００４０】
さらなる態様には、対象の局所部位への適用のために構成される局所組成物が挙げられ
る。本発明の局所組成物には、（ａ）内部空間と内部空間に存在する活性剤の量を規定す
る多孔質構造を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子と、（ｂ）局
所用送達媒体が含まれる。
【００４１】
本発明の局所組成物は、たとえば、ヒト対象のような哺乳類対象の粘膜表面や角化皮膚
表面のような局所位置に活性剤を送達するために製剤化される組成物である。粘膜表面に
よって、たとえば、口の内部や鼻の内部のような粘膜を含む対象の位置を意味する。角化
皮膚表面によって、皮膚の位置、すなわち、動物の体の外部覆い又は外皮を意味する。本
発明の局所組成物は局所位置への送達のために製剤化されるので、それらが製剤化される
ための局所位置に生理的に適合するように製剤化される。従って、それらが製剤化される
ための標的の角化皮膚表面と接触した場合、局所用組成物は、たとえあったとしても、局
所組成物の使用を局所適用に好適ではないようにする実質的な生理的応答（たとえば、炎
症又は刺激）を起こさない。
【００４２】
上記で示したように、局所用組成物は、活性剤を負荷した均一で硬い球状のナノ多孔性
のリン酸カルシウム粒子の集団を含む。場合によっては、組成物は、組成物の粒子の少な
くとも一部、たとえば、実質的にすべて、たとえば、重量で９５％以上、９７％以上、９
９％以上を含む、たとえば、重量で１０％以上、２５％以上、５０％以上、７５％以上、
８０％以上、９０％以上が活性剤の内部量を含むものである。粒子に結合する活性剤成分
（１以上の別々の活性剤で構成される）の量は、粒子に結合する活性剤を構成する特定の
活性剤によって変化してもよく、特定に実施形態では、たとえば、１〜３００ｍｇ／ｇの
活性剤／ｇ粒子を含む０．１〜１００ｍｇ／ｇのような０．０１〜２０００ｍｇ／ｇに及
ぶ。
【００４３】
本発明の所与の局所組成物では、その粒子の直径の分布は、場合によっては、粒子の大
半（たとえば、６０％以上、７５％以上、９０％以上、９５％以上）が０．１〜２μｍを
含む、たとえば、０．１〜１０μｍのような０．０１〜２０μｍに及ぶ直径を有する場合
、存在し得る。場合によっては、２μｍ以下の平均粒子径を有する粒子の比率は、数で９
０％以上を含む、たとえば、数で７０％以上のような数で５０％以上である。
【００４４】
上記で示したように、本発明の局所用組成物はさらに、局所用送達媒体を含む。送達媒
体（すなわち、局所用送達組成物）は、粒子に充填される活性剤ではない局所用組成物の
その部分を指す。送達組成物に存在するので送達媒体と組み合わせられる粒子に充填され
る活性剤の量は変化し得る。一部の実施形態では、送達媒体に存在する粒子に充填される
活性剤の量は、送達媒体のグラム当たり１〜５０ｍｇ／ｇの粒子に充填される活性剤を含
む、たとえば、０．１〜１００ｍｇ／ｇのような０．０１〜２００ｍｇ／ｇに及ぶ。特定
の実施形態では、粒子は、約０．０５〜約６０重量％を含む、たとえば、約０．０１〜約
７０重量％のような約０．００１〜約８０重量％に及ぶ量で組成物に存在する。
【００４５】
当該送達ビヒクルには、経口、局所、注射、埋め込み、眼内、耳内、直腸、膣等の経路
の１以上を介した送達に好適である組成物が挙げられるが、これらに限定されない。特定
の実施形態では、ビヒクルは、たとえば、角化皮膚表面のような対象の局所領域又は表面
への塗布のために製剤化される。主題の組成物は、たとえば、水性溶媒にて成分の安定な
溶液又は懸濁液として製剤化され得る。所望であれば、成分を１以上のキャリア物質と組
み合わせて所望のように溶液、懸濁液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、エアゾール
、スプレーなどを形成してもよい。特定の実施形態で興味があるのは、水性の送達媒体、
すなわち、特定の量の水を含む水性媒体である。水性媒体の例にはヒドロゲル媒体、噴霧
剤、セラム等が挙げられる。
【００４６】
局所組成物は、たとえば、芳香剤、染料、緩衝液、冷却剤（たとえば、メントール）、
安定剤などのような、特に官能特性に関連する、生理学的に許容可能な賦形剤又はそのほ
かの少量の添加剤も含有してもよい。賦形剤及び少量の添加剤は、たとえば、０．００１
〜２重量％、場合によっては合計で１０重量％を超えない、約０．００１〜５重量％に及
ぶ従来の量で存在する。
【００４７】
上記で示したように、特定の実施形態で興味があるのは、たとえば、ゲル、クリーム及
び軟膏のような半固体の送達組成物である。そのような組成物は、（活性剤に加えて）、
水、水溶性ポリマー、保存剤、アルコール、多価アルコール、乳化剤、ワックス、溶媒、
増粘剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、保湿剤などの混合物であってもよい。さらに、そのような
組成物は、たとえば、芳香剤、染料、緩衝液、安定剤などのような生理学的に許容可能な
賦形剤又はそのほかの少量の添加剤も含有してもよい。
【００４８】
また興味深いのは、局所貼付製剤のような固形製剤である。局所貼付製剤は十分に変化
し得る。局所貼付製剤には、活性剤層、支持体、及び放出裏地が含まれ得る。活性剤層に
は、たとえば、芳香剤、染料、緩衝液、安定剤などのような生理学的に許容可能な賦形剤
又はそのほかの少量の添加剤が含まれ得る。支持体は、人体の動きに適合することが可能
である柔軟な材料で構成されてもよく、たとえば、プラスチックフィルム、種々の不織布
、織物、スパンデックスなどが含まれる。種々の不活性の覆いが採用されてもよいが、そ
れには、以下で記載される硬膏での使用が見出され得る種々の物質が含まれる。或いは、
不織布又は織物の覆い、特に熱輸送及び蒸気輸送を可能にするエラストマーの覆いが採用
されてもよい。これらの覆いは、機械的除去からゲルを保護する一方で大きな快適さを提
供する、疼痛部位の冷却を可能にする。放出裏地は従来の物質で構成されてもよいが、代
表的な放出フィルムにはたとえば、ＰＥＴ又はＰＰなどのポリエステル類が挙げられる。
【００４９】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成に
存在しない製剤に比べて、ＵＶＡ光及びＵＶＢ光の双方を含むＵＶ光に関してさらに大き
な安定性を示す。従って、本発明の組成物は、好都合なＵＶ光感受性アッセイを用いて判
定すると、好適な対照に比べてＵＶ光に対する低下した感受性を示す。
【００５０】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物
に存在しない製剤に比べてさらに大きなｐＨ安定性を示す。従って、本発明の組成物は、
従来のｐＨ感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて低下したｐＨに対す
る感受性を示す。特定の実施形態では、組成物は、たとえば、４．２５〜１０．７５のよ
うな、たとえば、４〜１１のような３〜１１に及ぶｐＨにて安定である。
【００５１】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物
に存在しない製剤に比べて酸化に関してさらに大きな安定性を示す。従って、本発明の組
成物は、従来の酸化感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて酸化に対し
て低下した感受性を示す。
【００５２】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物
に存在しない製剤に比べて熱分解に関して大きな安定性を示す。従って、本発明の組成物
は、従来の熱分解感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて熱分解に対し
て低下した感受性を示す。
【００５３】
組成物の実施形態は、活性剤のほかの製剤、たとえば、リン酸カルシウム粒子が組成物
に存在しない製剤に比べて機械的分解に関して大きな安定性を示す。従って、本発明の組
成物は、従来の機械的分解感受性アッセイを用いて判定すると、好適な対照に比べて機械
的分解に対して低下した感受性を示す。
製作方法
【００５４】
本発明の態様はさらに、活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カル
シウム粒子及びそれを含む局所用組成物の作製方法を包含する。活性剤を充填した均一、
硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子の作製方法に関して、これらの方法の態
様は、ある量の、内部空間を規定する多孔質構造を含む均一で、硬質、球状のナノ多孔質
のリン酸カルシウム粒子と活性剤を混ぜ合わせることを含む。粒子と活性剤は、活性剤が
均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子の内部空間に入り、活性剤を充填
した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を生じるのに十分な条件下で
非水性溶媒の存在下で混ぜ合わせられる。この工程は、非水性溶媒の存在下である量の、
活性剤を充填した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を含む液体組成
物の生成を生じ、非水性溶媒には１つ以上の共溶媒が含まれ得る。この混ぜ合わせ工程に
続いて、方法は、活性剤を負荷した均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒
子から非水性溶媒を分離して乾燥生産品組成物、すなわち、活性剤を充填した均一、硬質
、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子で構成される粉末を作製することを含む。
【００５５】
場合によっては、方法は、当初の量の均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウ
ム粒子を非水性溶媒で事前に濡らして均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム
粒子の内部に存在する気体を取り除くことを含む。たとえば、湿った粒子を生成するのに
十分な条件下である量の粒子を非水性有機溶媒と混ぜ合わせてもよい。粒子を非水性溶媒
と混ぜ合わせるのに採用されるプロトコルは変化してもよく、その際、当該プロトコルの
例には撹拌等を伴った又は伴わない浸漬が挙げられる。当該溶媒には、たとえば、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレン
グリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレングリコール、ジグリコールのメチル若
しくはエチルエーテル、環状ポリオール、エトキシ化若しくはプロポキシ化グリコール、
及びＵＳＰ４６７残留溶媒に列記された溶媒−たとえば、酢酸ヘプタン、アセトン、酢酸
イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブタノール、酢酸メチル、２−ブタノ
ール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン、２−メチル−１−プロパノール、
ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−ペンタノール、酢酸エチル、１−プ
ロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸のよ
うなクラス３残留溶媒、及びＵＳＰ４６７に列記された溶媒−たとえば、アセト二トリル
、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、１，２−
ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１
，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキ
サン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサ
ン、塩化メチレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テト
ラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、トリクロロエチレン、及びキシレンのようなク
ラス２残留溶媒のような、しかし、これらに限定されない化粧用溶媒又は皮膚科用医薬品
用の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。混ぜ合わせに続いて、過剰な溶媒を所
望のような粒子から分離させて湿った粒子を生成してもよい。
【００５６】
粒子（乾燥した又は上述のように事前に湿らせた）を非水性（たとえば、有機）溶媒に
存在する活性剤の溶液と混ぜ合わせて非水性の、たとえば、有機溶媒に粒子と活性剤を含
む液体組成物を生成してもよい。活性剤溶液の非水性、たとえば、有機溶媒は変化し得る
。当該溶媒には、たとえば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、ブチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレング
リコール、ジグリコールのメチル若しくはエチルエーテル、環状ポリオール、エトキシ化
若しくはプロポキシ化グリコール、及びＵＳＰ４６７残留溶媒に列記された溶媒−たとえ
ば、酢酸ヘプタン、アセトン、酢酸イソブチル、アニソール、酢酸イソプロピル、１−ブ
タノール、酢酸メチル、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、酢酸ブチル、メ
チルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルケトン、クメン
、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、ペンタン、エタノール、１−
ペンタノール、酢酸エチル、１−プロパノール、エチルエーテル、２−プロパノール、ギ
酸エチル、酢酸プロピル、ギ酸のようなクラス３残留溶媒、及びＵＳＰ４６７に列記され
た溶媒−たとえば、アセト二トリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、
１，２−ジクロロエタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレ
ングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチル
ブチルケトン、メチルシクロヘキサン、塩化メチレン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメ
タン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、トリクロロ
エチレン及びキシレンのようなクラス２残留溶媒のような、しかし、これらに限定されな
い化粧用溶媒又は皮膚科用医薬品用の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒
は、粒子を湿らせるのに用いられる溶媒と同一でもよいし、異なっていてもよい。異なる
場合、特定の実施形態では、活性剤溶液の溶媒は、粒子を湿らせるのに用いられる溶媒と
少なくとも混和性である。活性剤溶液は１つ以上の共溶媒を含んでもよく、その際、当該
共溶媒には、ポリエチレングリコール、たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００等、グリ
セリド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
従来のプロトコルを用いて、たとえば、撹拌によって活性剤溶液と粒子（乾燥した又は
上述のように事前に湿らせた）を混ぜ合わせて粒子と活性剤の双方を含む液体組成物を生
成してもよい。特定の例では、制御された圧力のもとで非水性溶媒の存在下にて均一で硬
い球状のナノ多孔性のリン酸カルシウム粒子と活性剤を混ぜ合わせる。制御された圧力の
もとで混ぜ合わせる場合、当該圧力は変化してもよく、場合によっては０．０５トール〜
０．５トールを含む、たとえば、０．０１〜０．１トールのような０．００１〜１トール
に及ぶ。
【００５８】
次に、液体組成物の粒子から非水性溶媒を分離させて、内部空間と内部空間に存在する
活性剤の量を規定する多孔性構造を含む均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウ
ム粒子の所望の生産品を生成する。分離は従来のプロトコルを用いて達成してもよく、そ
の際、特定の実施形態では、分離には、負圧下での乾燥、たとえば、真空での、真空デシ
ケータ、真空乾燥器、噴霧乾燥器、回転エバポレータ等を介した乾燥が含まれる。所望で
あれば、この分離工程で高い温度を採用してもよい。
【００５９】
上記製作プロトコルは、活性剤を負荷した均一で硬い球状のナノ多孔性のリン酸カルシ
ウム粒子、すなわち、内部空間と内部空間に存在する活性剤の量を規定する多孔性構造を
含む均一で硬い球状のナノ多孔性のリン酸カルシウム粒子の乾燥粉末組成物の生成を生じ
る。
【００６０】
上述のような局所組成物を生成するには、ある量の、得られた活性剤を充填した均一、
硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子を所望のような当該送達媒体と混ぜ合わ
せてもよい。従来の製作プロトコルが採用されてもよい。
有用性
【００６１】
本発明の局所用組成物は、対象の局所位置に活性剤を送達する方法で使用され、その際
、局所位置は、皮膚表面の位置又は粘膜の位置であり得る。活性剤を対象の局所位置に送
達することにおいて、本発明の製剤は活性剤を充填した粒子を対象の皮膚表面直下にある
少なくとも表皮の位置に送達し得る。従って、本発明の実施形態は、対象の角化層に活性
剤を充填した粒子を送達する方法を含み、その際、方法は対象の深部角質層及び／又は真
皮への複合体の送達を生じ得る。「深部角質層」によって、皮膚表面より下の１０以上の
細胞層を含む、皮膚表面より下の５以上の細胞層のような皮膚表面より下の２以上の細胞
層である領域を意味する。場合によっては、複合体は、皮膚の表面から下の１５μｍ以上
を含む、たとえば、５μｍ以上のような２μｍ以上である角質層の領域に送達される。
【００６２】
その標的皮膚位置に達する際、酸性条件下、たとえば、角質層の生理的酸性条件のよう
なｐＨ５．０以下を含む、たとえば、５．５以下のようなｐＨ６．０以下の条件下で、均
一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子が溶解するにつれて、活性剤を充填
した粒子はその活性剤「最大充填量」を放出し、破壊し（皮膚のｐＨ勾配によって起きる
溶解を介して）始める。角質層における粒子の溶解に要する時間は変化してもよく、特定
の実施形態では、３０分間〜３時間を含む、たとえば、１０分間〜１２時間のような１分
間〜２４時間に及び、その時間にわたって、活性剤を結合する粒子から活性剤が放出され
る。活性剤を結合する粒子から放出される活性剤の比率は変化してもよく、特定の例では
、５０％以上（ｗ／ｗ）を含む、たとえば、１０％以上のような１％以上である。
【００６３】
従って、本発明の方法は、対象の少なくとも角質層への活性剤の送達を生じる。一部の
実施形態では、活性剤は角化層に残って所望の活性を発揮する。さらに他の実施形態では
、活性剤は、生体の１以上のそのほかの標的位置にてその活性を発揮し得る。当該生体の
追加の標的位置には、たとえば、透明層、顆粒層、有棘層、基底層のような、しかし、こ
れらに限定されない追加の表皮領域及び真皮が挙げられる。特定の実施形態では、活性剤
は真皮の領域に送達される。特定の実施形態では、活性剤は真皮の下の領域、たとえば、
皮下組織に送達される。本発明の皮膚送達製剤による送達の際、活性剤によって接触され
る位置によって、場合によっては、活性剤は対象に全身的に送達されてもよい。活性剤が
対象に全身的に送達される場合、活性剤の治療上の血漿レベルが達成される。活性剤の治
療上の血漿レベルは、特定の活性剤及び治療される状態によって変化し得る。特定の実施
形態では、達成される治療上の活性レベルは、１０ｎｇ〜１００ｎｇを含む、たとえば、
１ｎｇ〜１μｇのような１ｐｇ〜２０μｇに及ぶ。
【００６４】
本発明の方法の実践にて、局所組成物が対象の局所領域に塗布され、上述のように対象
への活性剤の所望の送達を生じるのに十分な時間、局所領域で維持される。局所領域は、
特定の実施形態では角質化した皮膚領域である。毛嚢、汗腺及び皮脂腺を含む角質下皮膚
領域は、種々の位置、たとえば、四肢、腕、脚；胴部、たとえば、胸、背中、腹；頭部、
たとえば、首、顔等に存在してもよい。特定の実施形態では、領域は、たとえば、顔領域
、たとえば、前頭部、後頭部、口の周り等の頭部領域である。組成物が塗布される局所領
域は、特定の実施形態では、３〜１０ｃｍ2を含む、たとえば、１〜５０ｃｍ2のような１
ｍｍ2〜３００ｃｍ2に及ぶ、面積に関して変化し得る。
【００６５】
塗布に続いて、所望の治療成績、たとえば、当該症状の改善、乾燥の抑制が生じるのに
十分な時間、塗布の部位で局所を維持する。時間は変化し得るし、特定の実施形態では、
１時間〜１２時間以上を含む、たとえば、３０分間〜１２時間のような１分間〜２４時間
以上に及ぶ。
【００６６】
本発明の方法の実践では、所与の時間にわたって単回用量又は２回以上用量が対象に投
与される。たとえば、１ヵ月の所与の治療期間にわたって、たとえば、２回以上の用量、
３回以上の用量、４回以上の用量、５回以上の用量等のような１回以上の用量が対象に投
与されてもよく、その際、用量は、週１回又は毎日又は１日当たり複数回ででも投与され
てもよい。
【００６７】
場合によっては、活性剤が均一、硬質、球状のナノ多孔質のリン酸カルシウム粒子に充
填されないことを除いて同一の活性剤と送達媒体から構成されるような好適なコントロー
ルと比べて、本発明は活性剤の高い浸透を生じる。コントロールと比べたとき、そのよう
な実施形態では、浸透は、１０倍以上を含む、たとえば、５倍以上のような２倍以上高め
られる。
【００６８】
主題の方法及び組成物は、種々の異なった種類の動物で使用されてもよく、動物は通常
、「哺乳類」又は「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食目（たとえば、イヌ及びネ
コ）、げっ歯類（たとえば、マウス、モルモット及びラット）、ウサギ目（たとえば、ウ
サギ）、及び霊長類（たとえば、ヒト、チンパンジー及びサル）を含む哺乳動物の部類の
範囲内である所望の生物に幅広く使用される。特定に実施形態では、対象又は患者はヒト
である。
【００６９】
主題の局所製剤は、活性剤を対象に送達することが所望である適用で使用される。特定
の実施形態では、主題の局所製剤は、疾患状態、たとえば、活性剤の投与に反応性である
疾患状態の治療に採用される。「治療」によって、対象を冒す状態と関連する症状の少な
くとも改善が達成されることを意味し、改善は、パラメータ、たとえば、治療される状態
に関連する症状の程度における少なくとも低下を指す広い意味で使用される。従って、治
療はまた、病的な状態又はそれに関連する少なくとも症状が、完全に抑制される、たとえ
ば、発生が防がれる、又は止められる、たとえば、状態又は状態を特徴とする少なくとも
症状で対象がもはや苦しまないように終了させる状況も含む。特定の実施形態では、疾患
状態で苦しんでいることが分かった対象に局所製剤が提供されるように、疾患状態の存在
について対象が診断され得る。
【００７０】
限定の目的ではなく、説明の目的で以下の実施例を提供する。
実施例
【００７１】
Ｉ．均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製作及び特徴付け
【００７２】
Ａ．製作
温度、ｐＨ、撹拌速度、試薬濃度、添加速度及び熟成時間の制御条件下、リン酸塩錯体
水溶液をカルシウム錯体水溶液または懸濁液に滴下することにより、リン酸カルシウムナ
ノ結晶スラリーを調製した。空気−液体流体ノズルを備えた圧力ノズル型噴霧乾燥機を使
用して、スラリーを噴霧乾燥し球状多孔質粉末を形成した。ガス釜または電気炉を用い乾
燥粉末を１〜２４時間の時間範囲、３００〜９００℃の温度範囲で焼結した。
【００７３】
Ｂ．特徴付け
図１（Ａ）及び（Ｂ）は、ＳＥＭ（Ａ）１００００倍、（Ｂ）５００００倍を用いて、
合成された２ミクロンの均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子（上述のよ
うに生産された）の多孔質構造を示す。図２（Ａ）及び（Ｂ）は、ＳＥＭ（Ａ）及びＴＥ
Ｍ（Ｂ）（１５０００倍）を用いて、２ミクロン均一で堅い球状のナノ多孔性リン酸カル
シウム粒子（上述のように生産された）の外部及び内部構造を示す。内部及び外部表面積
が大きい（２５〜５０ｍ2／ｇ）ことは、活性試薬との高い結合力を考慮に入れると実質
的である。図３は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ３粒子計数器により決定され
、走査型電子顕微鏡により確認された粒子サイズ分布を示す。平均粒子サイズは２μｍで
ある。
【００７４】
ＩＩ．均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の活性剤充填
Ａ．サリチル酸
【００７５】
抗挫創剤に有用な疎水性の小さい分子であるサリチル酸は水不溶性であり、ヒドロキシ
アパタイトに対する結合力は低い（ヒドロキシアパタイトへの結合能力は約１ｍｇ以下で
ある）。サリチル酸はエタノール及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）に３０％まで可
溶性である。ヒドロキシアパタイトは酸性溶液に可溶性であり分解する。
【００７６】
下記に示すように、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ
多孔質リン酸カルシウム粒子（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｅ、Ｏｌｙｍｐ
ｉｃ  Ｖａｌｌｅｙ  ＣＡ）と固体サリチル酸との比がリン酸カルシウム粒子の分離を防
ぐために十分小さい場合、より詳細を下記に示すように、減圧下、浸漬及び浸透工程後、
溶媒を除去することにより、高充填サリチル酸及びリン酸カルシウム粒子乾燥粉末複合体
が得られる。
【００７７】
２５％サリチル酸充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナ
ノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため次の原料を使用した。
【００７８】
サリチル酸                            １７．２４％      １２．５０ｇ
ＰＥＧ−８                            １３．８０％      １０．００ｇ
Ｈｙｄｒｏｘｙｓｏｍｅｓ（登録商標）  ６８．９６％      ５０．００ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                １００．００％      ７２．５０ｇ
溶媒：  エタノールを使用した。
【００７９】
手順
１．減圧下または減圧なしで、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、
球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を８９ｇのエタノールで３０分間浸漬することに
より、粒子懸濁液を調製する。
２．ビーカー中でサリチル酸、ＰＥＧ−８及び８１ｇのエタノールを均一になるまで混
合し、サリチル酸飽和溶液を調製する。
３．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カ
ルシウム粒子とサリチル酸溶液を３０分間混合する。
４．６００ｍｍＨｇの減圧下で２時間３０分、ロータリーエバポレーターを使用してエ
タノールを除去する。
５．乾燥粉末錯体が得られた。
【００８０】
Ｂ．溶剤なしのサリチル酸
２０％サリチル酸充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナ
ノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため次の原料を使用した。
サリチル酸                                  ２０％      １ｇ
Ｈｙｄｒｏｘｙｓｏｍｅｓ（登録商標）        ８０％      ４ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                      １００％      ５ｇ
溶媒：  エノール１０ｇを使用した。
手順
１．ビーカー中でサリチル酸及び１０ｇのエタノールを均一になるまで混合し、サリチ
ル酸飽和溶液を調製する。
２．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カ
ルシウム粒子懸濁液をサリチル酸溶液に加える。
３．６００ｍｍＨｇの減圧下で１時間３０分、ロータリーエバポレーターを使用してエ
タノールを除去する。出発圧力は１７３ｍｂａｒ、最終圧力は３０ｍｂａｒであった。
４．乾燥粉末錯体が得られた。
【００８１】
Ｃ．レスベラトロール
実施例Ｉで上述したように、レスベラトロール充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商
標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を調製した。２０％レスベラ
トロール充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リ
ン酸カルシウム粒子錯体を作るため次の原料を使用した。
【００８２】
レスベラトロール                          ２０％        ２．５ｇ
Ｈｙｄｒｏｘｙｓｏｍｅｓ（登録商標）      ８０％      １０ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                    １００％      １２．５ｇ
溶媒：  エタノール３８ｇを使用した。
【００８３】
手順
１．ダイアフラム真空ポンプを用いた圧力条件下、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商
標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を１８ｇのエタノールで３０
分間浸漬してＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リ
ン酸カルシウム粒子懸濁液を調製する。
２．ビーカー中でレスベラトロール及び２０ｇのエタノールを均一になるまで混合して
レスベラトロール溶液を調製する。
３．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カ
ルシウム粒子懸濁液及びレスベラトロール溶液を３０分間混合する。
４．８５ｍｂａｒの減圧下４０℃で８時間、ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ  
Ｒ  ｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−２１５）を使用してエタノールを除去する。
５．乾燥粉末レスベラトロール錯体が得られた。
水性調剤に溶解する上述のレスベラトロール錯体の最大量を遊離レスベラトロールと比
較した。遊離レスベラトロールと比較して、７倍多い量のレスベラトロールが水性調剤に
均一に分散し調剤されることがわかった。
【００８４】
Ｄ．レチニルパルミタート
実施例Ｉで上述したように、レチニルパルミタート充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登
録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を調製した。１６．７％
レチニルパルミタート充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状の
ナノ多孔質リン酸カルシウム粒子錯体を作るため、次の原料を使用した。
【００８５】
レチニルパルミタート                      １６．７％        １０ｇ
ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）      ８３．３％        ５０ｇ
（均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子）
合計：                                    １００％            ６０ｇ
溶媒：  エタノール２８０ｇを使用した。
【００８６】
手順
１．ダイアフラム真空ポンプを用い減圧条件下、ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標
）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を８０ｇのエタノールで３０分
間浸漬してＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン
酸カルシウム粒子懸濁液を調製する。
２．ビーカー中でレチニルパルミタート及び２００ｇのエタノールを均一になるまで混
合しレチニルパルミタート溶液を調製する。
３．ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カ
ルシウム粒子懸濁液及びレチニルパルミタート溶液を３０分間混合する。
４．７５ｍｂａｒの減圧下４０℃で８時間、ロータリーエバポレーター（Ｂｕｃｈｉ  
Ｒ  ｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−２１５）を使用してエタノールを除去する。
５．乾燥粉末レチニルパルミタート錯体が得られた。
合成されたレチニルパルミタートＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質
、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子を水性調剤中の錯体として好結果で調剤された
。
【００８７】
Ｅ．他の水可溶性活性体の実施例
ポリフェノール、カロチノイド、フラボノイド、アントシアニン、ビタミンＡ、ビタミ
ンＥ、アスタキサンチン、（ジパルミトイルヒドロキシプロリン）、ユビキノールのよう
な脂肪親和性活性体、アダパレン、ジクロフェナク、リドカインのような脂肪親和性薬剤
を、上述の方法に従ったＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）の均一、硬質、球状のナ
ノ多孔質リン酸カルシウム粒子上に充填できる。
【００８８】
ＩＩＩ．活性試薬充填の均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の
特徴付け
Ａ．粒子サイズ分布
上述のように生産されたレスベラトロール充填ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）
錯体の粒子サイズ分布をＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−３００  レーザー粒子サイズ分析装置を使
用して評価した。ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）及びレスベラトロール錯体の両
方は、図４に示すように均一な粒子サイズ分布で約６μｍの重量に基づく平均粒子サイズ
を示した。
【００８９】
Ｂ．機械的安定性
ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）及びレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥ
Ｓ（登録商標）錯体の機械的安定性をＳｈｉｍａｚｕ  ＭＣＴ  マイクロ圧縮試験器を使
用して測定した。ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）とレスベラトロールＨＹＤＲＯ
ＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体間に破壊点力の変化はなかった。均質化工程及び混合工
程中のレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体の機械的安定性をＨ
ｏｒｉｂａ  ＬＡ−３００  レーザー粒子分析装置を使用して評価した。工程後の粒子サ
イズ変化はなかった。
【００９０】
Ｃ．顕微鏡検査
顕微鏡観察により、図５に示すようなレスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登
録商標）錯体の球状の均一な構造が示された。
【００９１】
Ｄ．充填の確認
レスベラトロールＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標）錯体についてメタノール抽出
の逆相ＨＰＬＣ分析により、次のように錯体中のレスベラトロールの真の充填量がわかっ
た。
【００９２】
試料                                                  レスベラトロール含有量
１５％充填                                                      １３．０４％
（１５：８５  レスベラトロール：ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標））
２０％充填                                                      １６．６７％
（２０：８０  レスベラトロール：ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標））
２５％充填                                                      ２０．００％
（２０：５７  レスベラトロール：ＨＹＤＲＯＸＹＳＯＭＥＳ（登録商標））
【００９３】
先の発明は明白に理解するため図解及び例により詳細に示されているが、添付のクレー
ムの趣旨または範囲から離れることなく変更及び修正が行われることは、この発明の教示
を考慮に入れ当業者に直ちに理解される。
【００９４】
従って、上記は単に発明の原理を示しているにすぎない。ここで明快に述べられていな
いまたは示されていないが、当業者は発明の原理を具体化し趣旨及び範囲内に含まれる様
々な取り合わせを考案できることがわかる。更に、ここで列挙される全ての例及び条件付
き言語は主に、当該分野を進める発明者が寄与する発明の原理及び考えを理解する際に読
者を手助けすることを目的とし、特に列挙される実施例及び条件に限定されることなく構
成される。更に、特定の実施例と同様に発明の原理、態様及び実施形態を列挙する全陳述
はその構造的及び機能的に均等物を含むことを意図する。そのうえ、そのような均等物は
従来公知の均等物及び将来開発される均等物、つまり構造にかかわらず同じ機能を実行す
るように開発された要素の両方を含む。そのため、この発明の範囲はここに示され述べら
れた実施形態に限定されるものではない。むしろ、この発明の範囲及び精神は添付のクレ
ームにより具体化される。
【００９５】
付表Ｉ
【化２】
0006008997.tif 000010
0006008997.tif 000011
0006008997.tif 000012
0006008997.tif 000013
0006008997.tif 000014
0006008997.tif 000015
0006008997.tif 000016
0006008997.tif 000017
0006008997.tif 000018
0006008997.tif 000019
0006008997.tif 000020
0006008997.tif 000021
0006008997.tif 000022
0006008997.tif 000023
0006008997.tif 000024
0006008997.tif 000025
0006008997.tif 000026
0006008997.tif 000027
0006008997.tif 000028
0006008997.tif 000029
0006008997.tif 000030
0006008997.tif 000031
0006008997.tif 000032
0006008997.tif 000033
【図１】
0006008997.tif 000034
【図２】
0006008997.tif 000035
【図３】
0006008997.tif 000036
【図４】
0006008997.tif 000037
【図５】
0006008997.tif 000038