(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞がん（ＨＣＣ）の処置を必要とする個体におけるＨＣＣを処置するための組合せ物であって、該組合せ物は、（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを含み、該他の薬剤が、ＳＴＭＮ１の阻害剤である、組合せ物。
【請求項２】
前記組成物と、前記他の薬剤とが、同時投与または逐次投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記組成物と、前記他の薬剤とが、共時投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記他の薬剤が、ガンボージもしくはその誘導体、またはＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡである、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記ＨＣＣが、肝細胞がん、ＨＣＣの線維層板状変異型、または混合型肝細胞胆管がんである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記ＨＣＣが、早期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行ＨＣＣ、局所進行ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期ＨＣＣ、再発性ＨＣＣ、付加療法の状況でのＨＣＣ、または新補助療法の状況でのＨＣＣである、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項７】
タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物が非経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項８】
タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物が静脈内投与、動脈内投与、肝内投与、または門脈内投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記タキサンが、パクリタキセルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、２００ｎｍ以下である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、２００ｎｍ未満である、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記ナノ粒子中の前記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記個体がヒトである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞がん（ＨＣＣ）は、世界で５番目に多いがんであり、がんに関連する死亡のうちで３番目に多い原因である。非特許文献１を参照されたい。ＨＣＣは、臨床症状発現の経過の後期において診断されることが多い。結果として、治癒的な手術の候補者となる患者は、１０〜１５％に過ぎない。ＨＣＣ患者の大半については、全身に対する化学療法または支持療法（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）が、頼みの綱の処置選択肢である。しかしながら、大半の化学療法剤が示す有効性は限定されたものであり、患者の生存を改善することは不可能であった。例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、および非特許文献５を参照されたい。近年における、Ｂ型肝炎に関連するＨＣＣ患者における、ＶＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、およびＲａｆの経口多重キナーゼ阻害剤である、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂについての第ＩＩＩ相無作為化試験は、初めて、進行病期患者の生存の延長を示した。Ｃｈｅｎｇ  Ａ．  Ｌ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１０巻：２５〜３４頁（２００９年）を参照されたい。しかし、メジアンの全生存は、プラセボ群における４．２カ月から処置群における６．５カ月へと延長されたに過ぎない。さらに、ＨＣＣは、化学療法耐性であることが多く、ＭＤＲ１（Ｐ−ｇｐ）などの多剤耐性遺伝子、および多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）を過剰発現することも公知である。例えば、Ｎｇ  Ｉ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１１３巻：３５５〜６３頁（２０００年）、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ  Ｊ．  Ａ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５８巻：１３７〜７１頁（１９８９年）、およびＰａｒｋ  Ｊ．  Ｇ．ら、Ｊ．  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８６巻：７００〜５頁（１９９４年）を参照されたい。大半のＨＣＣ患者の有害な臨床経過は、より有効な化学療法および標的化戦略の開発に対する多大な必要を強調している。
【０００３】
タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセルなど）は、広範なヒトのがんに対して抗腫瘍活性を及ぼす、ジテルペノイド薬のクラスである。パクリタキセルは、元来、イチイの樹皮から単離され、正常な微小管解体機能に干渉することにより作用することが公知であった。パクリタキセルは、微小管の構成要素であるチューブリンのβ−サブユニットに結合し、微小管構造の超安定化（ｈｙｐｅｒ−ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こす。結果としてもたらされるパクリタキセル／微小管構造を、分解不能とし、これにより、有糸分裂を停止させ、血管新生を阻害する。パクリタキセルは、乳がん、黒色腫、および卵巣がんなど、多様な悪性腫瘍細胞に対して有効であることが示されてきたが、ＨＣＣに対するその有効性は疑問視されてきた。ＨＣＣ患者を対象とするパクリタキセルについての第ＩＩ相臨床試験が、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、７８巻（１号）、２４〜３９頁、１９９８年において報告されたが、これによれば、パクリタキセルは、ＨＣＣ患者において、顕著な抗がん効果を示さないと結論づけられた。これに対し、ドセタキセルは、ＨＣＣ細胞に対して、パクリタキセルより有効であることが報告された（特許文献１）。
【０００４】
アルブミンベースのナノ粒子組成物が、タキサンなど、実質的に水に不溶性である薬物を送達するための薬物送達系として開発されている。例えば、特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；および特許文献６を参照し、また、特許文献７も参照されたい。アルブミンベースのナノ粒子技術は、タンパク質であるアルブミンが、実質的に水に不溶性である薬物を、疾患部位へと輸送および送達する天然の特性を用いる。これらのナノ粒子は、身体内の固有の輸送プロセスへの組込みが容易であり、腫瘍のアルブミンへの誘引を利用することが可能であることから、ナノ粒子における高濃度の活性薬物を標的部位へと送達することが可能となる。加えて、アルブミンベースのナノ粒子技術は、投与過程における溶媒などの有毒な化学物質に対する必要を回避し、これにより、溶媒関連の副作用を除去することを介して潜在的に安全性を改善することにより、薬物の溶解度を改善する可能性ももたらす。
【０００５】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第２００８／００４５５８４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献６】米国特許第７，８２０，７８８号明細書
【特許文献７】米国特許公開第２００７／００８２８３８号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐａｒｋｉｎ  Ｄ．  Ｍ．、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１年）２巻：５３３〜４３頁
【非特許文献２】Ｙｅｏ  Ｗ．ら、Ｊ．  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２００５年）９７巻：１５３２〜８頁
【非特許文献３】Ｇｉｓｈ  Ｒ．  Ｇ．ら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００７年）２５巻：３０６９〜７５頁
【非特許文献４】Ｒａｍａｎａｔｈａｎ  Ｒ．  Ｋ．ら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００６年）２４巻：４０１０頁
【非特許文献５】Ｏ’Ｄｗｙｅｒ  Ｐ．  Ｊ．ら、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００６年）２４巻：４１４３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一部の実施形態における本発明は、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（本明細書の後出ではまた、「ナノ粒子組成物」または「タキサンナノ粒子組成物」とも称する）を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、タキサンが、ドセタキセルである。一部の実施形態では、アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミンでコーティングしたパクリタキセル（またはドセタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物が、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態では、組成物が、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
【０００９】
したがって、例えば、一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００１０】
一部の実施形態では、組成物を静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を門脈内（ｉｎｔｒａｐｏｒｔａｌｌｙ）投与する。一部の実施形態では、組成物を動脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を腹腔内投与する。一部の実施形態では、組成物を肝内（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃａｌｌｙ）投与する。一部の実施形態では、肝動脈注入を介して組成物を投与する。
【００１１】
また、ＨＣＣを処置するための組合せ療法も提供される。したがって、例えば、一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、同時投与することもでき、逐次投与することもできる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、共時投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ  ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、タキサンが、ドセタキセルである。一部の実施形態では、アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミンでコーティングされたパクリタキセル（またはドセタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物が、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態では、組成物が、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
【００１２】
一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管の分解を促進する分子を直接的または間接的に阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管の分解を促進する分子の活性を阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子の発現を阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＡＢＰ１、ＡＲＨＧＡＰ４、ＨＳＰＡ８、ＬＣＰ１、ＰＡＣＳＩＮ２、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＴＭＮ１、チューブリン、およびＴＵＢＢ４からなる群より選択される分子を阻害する。
【００１３】
一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子を直接的または間接的に活性化する。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子の活性を増強する。一部の実施形態では、薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子の発現を増大させる。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＡＢＩ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＣＤＣ４２、ＣＨＲＭ３、ＣＮＮ３、ＣＳＭＤ１、ＤＤＯＳＴ、ＤＯＣＫ７、ＥＨＭＴ２、ＥＮＡＨ、ＥＲＭＡＰ、ＥＲＬＦ１、ＨＤＡＣ５、ＬＤＬＲＡＰ１、ＭＣＦ２、ＯＬＡ１、ＲＡＳＡ１、ＳＨＣ２、ＳＴＭＮ２、およびＴＲＩＰ１０からなる群より選択される分子を活性化する。
【００１４】
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１（スタスミン１）を阻害する有効量の薬剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物およびＳＴＭＮ１を阻害する薬剤が、ＨＣＣの処置に対して相乗効果を及ぼす。一部の実施形態では、ＳＴＭＮ１を阻害する薬剤が、ＨＣＣ細胞を、ナノ粒子組成物による処置に対して感作させる。
【００１５】
一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１の活性を阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１がチューブリンに結合することを阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１のリン酸化を増大させる。一部の実施形態では、薬剤が、キサントンファミリーの分子である。一部の実施形態では、薬剤が、ガンボージまたはその誘導体である。ガンボージおよび誘導体には、例えば、ガンボギン酸（ｇａｍｂｏｇｉｃ  ａｃｉｄ）（ＧＡ）およびガンボゲン酸（ｇｅｍｂｏｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ＧＥＡ）が含まれる。
【００１６】
一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１の発現を阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、抗ＳＴＭＮ１リボザイム（Ｒｚ１８４およびＲｚ３０５など）である。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１に対する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。したがって、例えば、一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の組成物とを投与するステップを含み、組成物が、ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物が、ＳＴＭＮ１に対する１つより多いｓｉＲＮＡを含む。
【００１７】
したがって、例えば、一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ここで、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている、組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の組成物（ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡを含む組成物など）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ここで、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である、組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の組成物（ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡを含む組成物など）とを投与するステップを含む方法が提供される。
【００１８】
一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ここで、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である、組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の組成物（ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡを含む組成物など）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体に（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の組成物（ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡを含む組成物など）とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセルと、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の組成物（ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡを含む組成物など）とを投与するステップを含む方法が提供される。
【００１９】
本明細書に記載される方法により処置されうるＨＣＣには、肝細胞がん、ＨＣＣの線維層板状変異型（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）、および混合型肝細胞胆管がん（ｍｉｘｅｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ＨＣＣが、早期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行ＨＣＣ、局所進行ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期ＨＣＣ、再発性ＨＣＣ、付加療法の状況でのＨＣＣ、または新補助療法の状況でのＨＣＣのうちのいずれかである。一部の実施形態では、ＨＣＣが、化学療法剤の非ナノ粒子処方物（パクリタキセルの非ナノ粒子処方物など）による処置に対して耐性である。
【００２０】
本明細書に記載される方法は、以下の目的：ＨＣＣの１またはそれより多くの症状を緩和すること、ＨＣＣの進行を遅延させること、ＨＣＣ患者における腫瘍サイズを縮小させること、ＨＣＣの腫瘍増殖を阻害すること、全生存を延長すること、無病生存（ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を延長すること、ＨＣＣ疾患進行までの時間を延長すること、ＨＣＣの腫瘍転移を予防するかもしくは遅延させること、既存のＨＣＣの腫瘍転移を軽減する（根絶するなど）こと、既存のＨＣＣの腫瘍転移の発生もしくは負荷を軽減すること、またはＨＣＣの再発を予防することのうちの任意の１またはそれより多くに用いることができる。
【００２１】
また、本明細書に記載される方法に有用な組成物（医薬組成物など）、医薬、キット、および単位用量も提供される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
肝細胞がん（ＨＣＣ）の処置を必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、該個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを包含する、方法。
（項目２）
ＨＣＣの処置を必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、該個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、該他の薬剤が、微小管の分解を阻害する、方法。
（項目３）
前記ナノ粒子組成物と、前記他の薬剤とを、同時投与または逐次投与する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ナノ粒子組成物と、前記他の薬剤とを、共時投与する、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記他の薬剤が、微小管の分解を促進する分子を直接的または間接的に阻害する、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記他の薬剤が、ＡＢＰ１、ＡＲＨＧＡＰ４、ＨＳＰＡ８、ＬＣＰ１、ＰＡＣＳＩＮ２、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＴＭＮ１、チューブリン、およびＴＵＢＢ４からなる群より選択される分子を阻害する、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記他の薬剤が、ＳＴＭＮ１の阻害剤である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記他の薬剤が、ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡである、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記他の薬剤が、ガンボージまたはその誘導体である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記他の薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子を直接的または間接的に活性化する、項目２に記載の方法。
（項目１１）
前記他の薬剤が、ＡＢＩ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＣＤＣ４２、ＣＨＲＭ３、ＣＮＮ３、ＣＳＭＤ１、ＤＤＯＳＴ、ＤＯＣＫ７、ＥＨＭＴ２、ＥＮＡＨ、ＥＲＭＡＰ、ＥＲＬＦ１、ＨＤＡＣ５、ＬＤＬＲＡＰ１、ＭＣＦ２、ＯＬＡ１、ＲＡＳＡ１、ＳＨＣ２、ＳＴＭＮ２、およびＴＲＩＰ１０からなる群より選択される分子を活性化する、項目２に記載の方法。
（項目１２）
前記ＨＣＣが、肝細胞がん、ＨＣＣの線維層板状変異型、または混合型肝細胞胆管がんである、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ＨＣＣが、早期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行ＨＣＣ、局所進行ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期ＨＣＣ、再発性ＨＣＣ、付加療法の状況でのＨＣＣ、または新補助療法の状況でのＨＣＣである、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物を非経口的に投与する、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物を静脈内投与、動脈内投与、肝内投与、または門脈内投与する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記タキサンが、パクリタキセルである、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ未満である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ナノ粒子中の前記タキサンが、アルブミンでコーティングされている、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記個体がヒトである、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【００２２】
本発明のこれらの態様および利点、ならびに他の態様および利点は、後続の詳細な説明および付属の特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書に記載される多様な実施形態の１つの特性、一部の特性、またはすべての特性を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａは、ＨＣＣにおいて上位１０位にランク付けされた機能的オントロジーを明らかにするＩｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓを示す。細胞のアセンブリおよび組織化に関与する上方制御された遺伝子および下方制御された遺伝子を示す。図１Ｂは、ＳＴＭＮ１−チューブリン軸経路を例示する。
【図２】図２Ａは、ＨＣＣにおいてタキサンおよびドキソルビシンの細胞毒性効果を示す。細胞株Ｈｅｐ３Ｂ、ＨＫＣｌ−９およびＳＫ−ＨＥＰ−１を、漸増濃度のドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびＮａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（登録商標））を用いて４８時間処理した。細胞の生存度に対する効果をＭＴＴにより調査し、ＩＣ５０値を決定した。実験を３回反復し、平均±ＳＤとして表した。図２Ｂは、ウエスタンブロッティングにより検出された、正常な肝臓およびＨＣＣ細胞株におけるＳＴＭＮ１の発現を示す。図２Ｃは、さまざまなＨＣＣ細胞株において試験された薬物のＩＣ５０値を示す。
【図３】図３は、Ｎａｂ−パクリタキセルを用いて処理したＨｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１細胞における微小管の形態を示す。５ｎｇ／ｍｌのＮａｂ−パクリタキセルを用いて、２４時間処理した細胞を４％のパラホルムアルデヒド中で固定し、β−チューブリンに関して染色した（ａ、ｄ、ｇ、ｊ）。核を、ＤＡＰＩを用いて対比染色した（ｂ、ｅ、ｈ、ｋ）。（ａからｃ）：Ｈｅｐ３Ｂコントロール；（ｄからｆ）：Ｎａｂ−パクリタキセルで処理されたＨｅｐ３Ｂ；（ｇからｉ）：ＳＫ−ＨＥＰ１コントロール；（ｊからｌ）：Ｎａｂ−パクリタキセルで処理されたＳＫ−ＨＥＰ１。図（ｄからｆ）および（ｊからｌ）中の挿入図は、同じスライド由来の異なる視野から捕捉する。Ｎａｂ−パクリタキセルで処理された細胞は、より高い程度の微小管の重合を示した（矢印）。２回の独立した実験由来の代表的画像を示す。
【図４】図４Ａは、Ｎａｂ−パクリタキセルで処理されたＨｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１の細胞周期プロファイルを示す。異なる濃度のＮａｂ−パクリタキセルを用いて１２時間処理された細胞を回収し、ＰＩを用いて染色し、フローサイトメトリにより分析した。図４Ｂはさまざまな濃度のＮａｂ−パクリタキセルに応答した、Ｈｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１中のＧ２Ｍ対Ｇ０／Ｇ１集団の比を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（一元ＡＮＯＶＡ（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ））。図４Ｃは、Ｎａｂ−パクリタキセル１００ｎｇ／ｍｌで４８時間の処理後にアポトーシス細胞数の増加を示した、Ｈｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１細胞におけるＴＵＮＥＬ分析を示す。核を、ＤＡＰＩを用いて対比染色した。示した画像は、２回の独立した実験の代表である。図４Ｄは、適用した漸増濃度のＮａｂ−パクリタキセルによるアポトーシス細胞の増加の百分率を示す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（一元ＡＮＯＶＡ）。図４Ｅは、Ｎａｂ−パクリタキセルを用いて処理されたＨｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１中のＰＡＲＰについてのウエスタンブロットを示し、これは、時間とともに切断されたＰＡＲＰの量が増加することを実証している。
【図５】図５Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＨＣＣ腫瘍成長に対するＮａｂ−パクリタキセルの効果を示す。図５Ｂは、薬物処置によるマウス体重における百分率での変化を示す。図５Ｃは、実験の間のマウスの状態に従ってプロットされた生存曲線を示す。ビヒクル群と薬物処置群との間に有意な差が観察された（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、ＰＢＳ群と比較）。図５Ｄは、代表的なコントロールおよびＮａｂ−パクリタキセル処置マウスのＩＶＩＳ画像を示す。
【図６】図６は、ＳＴＭＮ１遺伝子発現のサイレンシング後の薬物感受性に対する効果を示す。図６Ａは、ｓｉＲＮＡノックダウン後１日および３日のＳＴＭＮ１のレベルを示す。ＳＴＭＮ１の発現は、ウエスタンブロットにより決定した（図６Ａ）。画像は、３回の独立した実験の代表である。図６Ｂは、ＳＴＭＮ１のサイレンシングにより、Ｈｅｐ３Ｂ細胞の生存度が３日目に約４０％阻害されることを示す。データは、３回の独立した実験の平均±ＳＤとして表した（＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１  ｓｉＭｏｃｋ群と比較）。図６Ｃは、ＳＴＭＮ１発現のサイレンシングが、抗微小管薬に対してＳＴＭＮ１−過剰発現細胞を感作させたことを示す。ｓｉＳＴＭＮ１をトランスフェクトされたＨｅｐ３Ｂ細胞を、ドキソルビシン、パクリタキセルおよびＮａｂ−パクリタキセルを用いて４８時間処理した。Ｎａｂ−パクリタキセルにより明白な相乗効果が示唆された。示された結果は２回以上の独立した実験の平均±ＳＤを表す（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１  ｓｉＭｏｃｋ群と比較）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することにより、ＨＣＣを処置するための方法および組成物を提供する。また、微小管の分解を阻害する少なくとも１つの他の薬剤（ＳＴＭＮ１の阻害剤など）と共に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与することにより、ＨＣＣを処置するための組合せ療法も提供される。
【００２５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける細胞生存度アッセイと、マウス異種移植研究とを用いて、本発明者らは、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物、すなわち、Ｎａｂ−パクリタキセルが、パクリタキセルの非ナノ粒子処方物（ＰａｃｌｉｔａｘｅｌまたはＴａｘｏｌ（登録商標））およびドセタキセルの非ナノ粒子処方物（ＤｏｃｅｔａｘｅｌまたはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））の有効ＩＣ５０用量の１５分の１であり、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎの有効ＩＣ５０用量の約４５０分の１である有効ＩＣ５０用量を示すことを見出した。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける動物研究はまた、Ｎａｂ−パクリタキセルが、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、およびＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎと比較して、宿主細胞に対してより低い毒性で、異種移植腫瘍の増殖を容易に阻害することも示した。本発明者らは、Ｎａｂ−パクリタキセルと組み合わせた、微小管の主要な制御遺伝子であるＳＴＭＮ１に対する遺伝子サイレンシングが、ＨＣＣ細胞を死滅させるのに顕著な相乗効果を示すこともさらに見出した。したがって、本発明は、単独で、または微小管の分解を阻害する薬剤（ＳＴＭＮ１の阻害剤など）など、別の薬剤と組み合わせて、アルブミンおよびタキサンによるナノ粒子組成物を投与することにより、ＨＣＣを処置するための方法および組成物を提供する。
【００２６】
一態様では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【００２７】
別の態様では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。
【００２８】
また、本明細書に記載される方法に有用な組成物（医薬組成物など）、医薬、キット、および単位用量も提供される。
【００２９】
定義
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐化すること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１またはそれより多くの他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。また、「処置」には、ＨＣＣの病理学的帰結の軽減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの側面のうちの任意の１または複数を意図する。
【００３０】
「個体」という用語は、哺乳動物を指し、これには、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類、または霊長類が含まれるがこれに限定されない。
【００３１】
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、ＨＣＣを発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載されるＨＣＣの発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体より、がんを発症する可能性が高い。
【００３２】
「付加療法の状況」とは、個体が、ＨＣＣの既往歴を有し、個体に治療が全般的に応答性である（しかし、必ずしもそうである必要はない）臨床状況を指し、これには、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らのＨＣＣの既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「付加療法の状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、付加療法の状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」とみなされる場合の）は、複数の因子に依存し、最初に処置された時における疾患の程度に依存することが最も通常である。
【００３３】
「新補助療法の状況」とは、方法を、主要な／決定的な治療の前に実施する臨床状況を指す。
【００３４】
本明細書で用いられる、ＨＣＣの発症を「遅延させること」とは、ＨＣＣの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。ＨＣＣの発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床研究に基づくことが典型的である。ＨＣＣの発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、腹部超音波法、凝血検査、動脈造影法、または生検が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とは、初期において検出されず、発生、再発および発病（ｏｎｓｅｔ）を含むＨＣＣの進行を指す場合がある。
【００３５】
本明細書で用いられる「組合せ療法」とは、第１の薬剤を、別の薬剤と共に投与することを意味する。「〜と共に」とは、同じ個体への他の薬剤の投与に加えた、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の投与など、別の処置モダリティーに加えた、１つの処置モダリティーの投与を指す。したがって、「〜と共に」は、個体に他の処置モダリティーを送達する前、送達する間、または送達した後における、１つの処置モダリティーの投与を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。ＨＣＣについて、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、またはＨＣＣにおける望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、ＨＣＣの発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。ＨＣＣの場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）ＨＣＣ細胞の数を低減することが可能であり、（ｉｉ）腫瘍のサイズを縮小させることが可能であり、（ｉｉｉ）末梢器官へのＨＣＣがん細胞の浸潤をある程度まで阻害し、遅滞させ、緩徐化し、好ましくは停止させることが可能であり、（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度まで緩徐化し、好ましくは停止させる）ことが可能であり、（ｖ）腫瘍の増殖を阻害することが可能であり、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防するかもしくは遅延させることが可能であり、かつ／または（ｖｉｉ）ＨＣＣと関連する症状のうちの１もしくは複数をある程度まで緩和することが可能である。
【００３７】
本明細書で用いられる「同時投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法と第２の療法とを、約１０分間、約５分間、または約１分間以内のうちのいずれかなど、約１５分間以内の時間間隔で投与することを意味する。第１の療法と第２の療法とを同時に投与する場合、第１の療法および第２の療法を同じ組成物（例えば、第１の療法および第２の療法の両方を含む組成物）中に含有させることもでき、別個の組成物中に含有させる（例えば、第１の療法を１つの組成物中に含有させ、第２の療法を別の組成物中に含有させる）こともできる。
【００３８】
本明細書で用いられる「逐次投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法および第２の療法を、約２０分間、約３０分間、約４０分間、約５０分間、約６０分間またはそれより長い時間のうちのいずれかなど、約１５分間を超える時間間隔で投与することを意味する。第１の療法をまず投与することもでき、第２の療法をまず投与することもできる。第１の療法と第２の療法とを別個の組成物中に含有させ、これらを同じパッケージまたはキットに含有させることもでき、異なるパッケージまたはキットに含有させることもできる。
【００３９】
本明細書で用いられる「共時投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法の投与と、第２の療法の投与とが、互いと重複することを意味する。
【００４０】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もしない、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
【００４１】
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなる」こと、および／または態様および実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
【００４２】
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
【００４３】
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
【００４４】
ＨＣＣを処置する方法
本発明は、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法も提供する。後出におけるＨＣＣを処置する方法に対する言及およびこれらについての説明は例示的なものであり、この説明は、組合せ療法を用いてＨＣＣを処置する方法にも同等に当てはまり、これらの方法も包含することが理解される。
【００４５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００４６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００４７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００４８】
一部の実施形態では、ＨＣＣが、早期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行ＨＣＣ、局所進行ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期ＨＣＣ、または再発性ＨＣＣである。一部の実施形態では、ＨＣＣが、切除可能な限局性ＨＣＣ（すなわち、手術による完全な除去を可能とする、肝臓の一部に限定された腫瘍）、切除不能な限局性ＨＣＣ（すなわち、この限局性腫瘍は、極めて重要な血管構造が関与しているため、または肝臓が損傷しているために、切除不能でありうる）、または切除不能ＨＣＣ（すなわち、この腫瘍は、肝臓の全葉に関与しており、かつ／または拡大して他の臓器（例えば、肺、リンパ節、骨）にも関与している）である。一部の実施形態では、ＨＣＣが、ＴＮＭ分類に従い、病期Ｉの腫瘍（血管浸潤を伴わない単一の腫瘍）、病期ＩＩの腫瘍（血管の浸潤を伴う単一の腫瘍、またはいずれもが５ｃｍを超えない複数の腫瘍）、病期ＩＩＩの腫瘍（いずれかが５ｃｍを超える複数の腫瘍、または門脈もしくは肝静脈の主枝に関与する腫瘍）、病期ＩＶの腫瘍（胆嚢以外の隣接臓器を直接的に浸潤するか、または内臓側腹膜の穿孔を伴う腫瘍）、Ｎ１腫瘍（局所的なリンパ節転移）、またはＭ１腫瘍（遠位の転移）である。一部の実施形態では、ＨＣＣが、ＡＪＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）の病期分類基準に従い、Ｔ１期のＨＣＣ、Ｔ２期のＨＣＣ、Ｔ３期のＨＣＣ、またはＴ４期のＨＣＣである。一部の実施形態では、ＨＣＣが、肝細胞がん、ＨＣＣの線維層板状変異型、および混合型肝細胞胆管がんのうちのいずれか１つである。
【００４９】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００５０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００５１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除可能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００５２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００５３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００５４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能な限局性ＨＣＣを処置する方法であって、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００５５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００５６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００５７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における切除不能ＨＣＣを処置する方法であって、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００５８】
本明細書で提供される方法を用いて、ＨＣＣと診断されたか、またはＨＣＣを有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置することができる。一部の実施形態では、個体がヒトである。一部の実施形態では、個体が、少なくとも、約３５歳、約４０歳、約４５歳、約５０歳、約５５歳、約６０歳、約６５歳、約７０歳、約７５歳、約８０歳、または約８５歳のうちのいずれかである。一部の実施形態では、個体が、アジア系である。一部の実施形態では、個体が男性である。一部の実施形態では、個体が女性である。一部の実施形態では、個体が、早期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行ＨＣＣ、局所進行ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期ＨＣＣ、または再発性ＨＣＣを有する。一部の実施形態では、個体が、ＡＪＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）の病期分類基準に従い、Ｔ１期のＨＣＣ、Ｔ２期のＨＣＣ、Ｔ３期のＨＣＣ、またはＴ４期のＨＣＣを有する。一部の実施形態では、個体が、ＨＢｓＡｇ陽性である。一部の実施形態では、個体が、ＨＢｓＡｇ陰性である。一部の実施形態では、個体が、根底にある肝硬変を有する。一部の実施形態では、個体が、根底にある肝硬変を有さない。一部の実施形態では、個体が、提示時に単一の病変を有する。一部の実施形態では、個体が、提示時に複数の病変を有する。一部の実施形態では、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））によるＨＣＣの処置に対して耐性である。一部の実施形態では、個体に、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）によるＨＣＣの処置が当初は応答するが、処置後に進行している。
【００５９】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００６０】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００６１】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陽性であり、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００６２】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００６３】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００６４】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体がＨＢｓＡｇ陰性であり、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００６５】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされている方法が提供される。
【００６６】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。
【００６７】
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にタキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標など））による処置に対して耐性であり、個体にパクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、ナノ粒子中のパクリタキセルがアルブミンでコーティングされており、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体にＮａｂ−パクリタキセルを含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体が、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による処置に対して耐性であり、個体に有効量のＮａｂ−パクリタキセルを投与するステップを含む方法が提供される。
【００６８】
一部の実施形態では、個体は、ＨＣＣと関連する１またはそれより多くの症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体が、ＨＣＣの早期にある。一部の実施形態では、個体が、ＨＣＣの進行期にある。一部の実施形態では、個体が、遺伝子的に、または他の形で、ＨＣＣを発症する素因を示す（例えば、危険因子を有する）。これらの危険因子には、年齢、性別、人種、食餌、疾患の既往歴、前駆疾患（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染、肝硬変）の存在、遺伝子的（例えば、遺伝的）検討事項（ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ）、および環境的曝露が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ＨＣＣの危険性がある個体には、例えば、ＨＣＣを経験した親族を有する個体、およびその危険性が、遺伝子マーカーまたは生化学マーカーを解析することにより決定される個体が含まれる。一部の実施形態では、個体が、ＳＰＡＲＣ発現について陽性である（例えば、ＩＨＣ基準に基づく）。一部の実施形態では、個体が、ＳＰＡＲＣ発現について陰性である。
【００６９】
本明細書で提供される方法は、付加療法の状況で実施することができる。一部の実施形態では、上記方法を、新補助療法の状況において実施する、すなわち、上記方法を、一次療法（ｐｒｉｍａｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ）／根治治療（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）の前に実施することができる。一部の実施形態では、上記方法を用いて、以前に処置された個体を処置する。本明細書で提供される処置方法のうちのいずれかを用いて、以前に処置されたことがない個体を処置することができる。一部の実施形態では、上記方法を、第一選択療法（ｆｉｒｓｔ  ｌｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）として用いる。一部の実施形態では、上記方法を、第二選択療法として用いる。
【００７０】
本明細書に記載される方法は、ＨＣＣ処置の多様な側面に有用である。一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣ細胞の増殖（ＨＣＣの腫瘍増殖など）を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％の（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のうちのいずれかを含む）細胞増殖を阻害する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７１】
一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣの腫瘍転移を阻害する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％の（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のうちのいずれかを含む）転移を阻害する。一部の実施形態では、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、肺への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７２】
一部の実施形態では、個体における既存のＨＣＣ腫瘍の転移（肺転移またはリンパ節への転移など）を軽減する（根治するなど）方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、転移を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のうちのいずれかを含む）縮小させる。一部の実施形態では、リンパ節への転移を軽減する方法が提供される。一部の実施形態では、肺への転移を軽減する方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７３】
一部の実施形態では、個体における既存のＨＣＣ腫瘍の転移（肺転移またはリンパ節への転移など）の発生または負荷を軽減する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７４】
一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣの腫瘍サイズを縮小させる方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のうちのいずれかを含む）縮小させる。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７５】
一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣの疾患の進行への時間を延長する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間のうちのいずれかだけ、ＨＣＣの疾患の進行への時間を延長する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７６】
一部の実施形態では、ＨＣＣを有する個体の生存を延長する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１８カ月間、または２４カ月間のうちのいずれかだけ、個体の生存を延長する。一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７７】
一部の実施形態では、ＨＣＣを有する個体における１またはそれより多くの症状を緩和する方法であって、個体に、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、静脈内投与を介して投与する。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子中のタキサンを、肝動脈内注入を介して投与する。
【００７８】
本節で説明される実施形態のうちのいずれかが、「組合せ療法」の節で提供される実施形態に適用されることが理解される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＣを有する個体における１またはそれより多くの症状を緩和する方法であって、個体にａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のＳＴＭＮ１の阻害剤とを投与するステップを含み、ナノ粒子組成物と、ＳＴＭＮ１阻害剤とを共時投与する方法が提供される。一部の実施形態では、ＨＣＣを有する個体における１またはそれより多くの症状を緩和する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量のナノ粒子と、ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含み、ナノ粒子組成物と、ＳＴＭＮ１阻害剤とを共時投与する方法が提供される。
【００７９】
一部の実施形態では、個体における既存のＨＣＣ腫瘍の転移（肺転移またはリンパ節への転移など）を軽減する（根治するなど）方法であって、個体にａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含み、ナノ粒子組成物と、ＳＴＭＮ１阻害剤とを共時投与する方法が提供される。一部の実施形態では、個体における既存のＨＣＣ腫瘍の転移（肺転移またはリンパ節への転移など）を軽減する（根治するなど）方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングしたパクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量のナノ粒子と、ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含み、ナノ粒子組成物と、ＳＴＭＮ１阻害剤とを共時投与する方法が提供される。
【００８０】
組合せ療法
一部の実施形態における、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法は、少なくとも１つの他の薬剤の投与と共に実施される。
【００８１】
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、微小管の分解を阻害する薬剤とを、共時投与する。
【００８２】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および他の薬剤が、ＨＣＣの処置に対して相乗効果を及ぼす。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＨＣＣ細胞を、ナノ粒子組成物による処置に感作させる。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管の分解を促進する分子を直接的または間接的に阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管の分解を促進する分子の活性を阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子の発現を阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＡＢＰ１、ＡＲＨＧＡＰ４、ＨＳＰＡ８、ＬＣＰ１、ＰＡＣＳＩＮ２、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＴＭＮ１、チューブリン、およびＴＵＢＢ４からなる群より選択される分子を阻害する。
【００８３】
一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子を直接的または間接的に活性化する。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子の活性を増強する。一部の実施形態では、薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子の発現を増大させる。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＡＢＩ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＣＤＣ４２、ＣＨＲＭ３、ＣＮＮ３、ＣＳＭＤ１、ＤＤＯＳＴ、ＤＯＣＫ７、ＥＨＭＴ２、ＥＮＡＨ、ＥＲＭＡＰ、ＥＲＬＦ１、ＨＤＡＣ５、ＬＤＬＲＡＰ１、ＭＣＦ２、ＯＬＡ１、ＲＡＳＡ１、ＳＨＣ２、ＳＴＭＮ２、およびＴＲＩＰ１０からなる群より選択される分子を活性化する。
【００８４】
一部の実施形態では、他の薬剤が、ＳＴＭＮ１を阻害する。ＳＴＭＮ１（スタスミン１）とは、有糸分裂紡錘体の構築および機能に関与する、微小管不安定化リンタンパク質である。Ｒａｎａら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅ．８巻（９号）、１４６１〜１４７０頁（２００８年）を参照されたい。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１を阻害する有効量の薬剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１の活性を阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１がチューブリンに結合することを阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１のリン酸化を増大させる。一部の実施形態では、薬剤が、ＳＴＭＮ１に対する抗体である。
【００８５】
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている組成物と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、ＳＴＭＮ１阻害剤とを、共時投与する。
【００８６】
一部の実施形態では、薬剤が、キサントンファミリーの分子である。一部の実施形態では、薬剤が、ガンボージまたはその誘導体である。ガンボージおよび誘導体には、例えば、ガンボギン酸（ＧＡ）およびガンボゲン酸（ＧＥＡ）が含まれる。したがって、例えば、一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（Ｎａｂ−パクリタキセルなど）を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、有効量のタキサンナノ粒子組成物と組み合わせると、ガンボージまたはその誘導体が、ＨＣＣにおける細胞の増殖または転移を阻害するのに相乗効果を及ぼす。一部の実施形態では、ガンボージまたはその誘導体が、ＨＣＣ細胞を、タキサンナノ粒子組成物（Ｎａｂ−パクリタキセルなど）に感作させる。
【００８７】
したがって、例えば、一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、（ｂ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、ガンボージまたはその誘導体とを、共時投与する。
【００８８】
一部の実施形態では、他の薬剤が、ＳＴＭＮ１の発現を阻害する。一部の実施形態では、薬剤が、抗ＳＴＭＮ１リボザイム（Ｒｚ１８４およびＲｚ３０５など）である。一部の実施形態では、ＳＴＭＮ１阻害剤が、ＳＴＭＮ１の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドである。一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴデオキシリボヌクレオチドである。他の実施形態では、ＳＴＭＮ１阻害剤が、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）である。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＳＴＭＮ１に対する１つより多いｓｉＲＮＡを含む組成物である。当技術分野では、ＳＴＭＮ１に対する適切なｓｉＲＮＡが公知である。例えば、ＳＴＭＮ１  ｓｉＧｅｎｏｍｅＳＭＡＲＴプールは、ＳＴＭＮ１に対する４つのｓｉＲＮＡの混合物である。
【００８９】
したがって、例えば、一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされている組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子中のタキサンがアルブミンでコーティングされており、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズが約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、（ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡとを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡとを、共時投与する。
【００９０】
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の別の薬剤とを投与するステップを含み、他の薬剤がＴＵＢＢ４阻害剤である方法が提供される。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＴＵＢＢ４の重合を阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＴＵＢＢ４の発現を阻害する。例えば、一部の実施形態では、ＴＵＢＢ４阻害剤が、ＴＵＢＢ４の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＴＵＢＢ４阻害剤が、ＴＵＢＢ４に対するｓｉＲＮＡである。一部の実施形態では、有効量のタキサンナノ粒子組成物およびＴＵＢＢ４阻害剤が、ＨＣＣにおける細胞の増殖または転移を相乗効果的に阻害する。一部の実施形態では、ＴＵＢＢ４阻害剤が、ＨＣＣ細胞を、タキサンナノ粒子組成物（Ｎａｂ−パクリタキセルなど）に感作させる。
【００９１】
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の別の薬剤とを投与するステップを含み、他の薬剤がＤＯＣＫ７の活性化剤である方法が提供される。
【００９２】
本明細書に記載される他の薬剤は、薬剤自体、薬学的に許容されるそれらの塩、および薬学的に許容されるそれらのエステルのほか、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物などでありうる。説明される１またはそれより多くの他の薬剤、ならびに薬剤（複数可）を含有する医薬組成物を投与することができ、この場合、医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアビヒクルなどを含む。
【００９３】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンに加えて、２つ以上の化学療法剤を投与する。これらの２つ以上の化学療法剤は、化学療法剤の異なるクラスに属する場合がある（しかし、必ずしも化学療法剤の異なるクラスに属するわけではない）。本明細書では、これらの組合せの例が提供される。また、他の組合せも意図される。
【００９４】
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）ＳＴＭＮ１に対する有効量のｓｉＲＮＡと、ｃ）有効量のガンボージまたはその誘導体とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤と、ｃ）有効量のＴＵＢＢ４阻害剤とを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体にａ）タキサンおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のＳＴＭＮ１阻害剤と、ｃ）有効量のＤＯＣＫ７活性化剤とを投与するステップを含む方法が提供される。
【００９５】
また、本明細書に記載されるＨＣＣを処置する方法のうちのいずれかにおいて用いられる、タキサンおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む医薬組成物も提供される。
【００９６】
本明細書に記載されるＨＣＣを処置する方法（上記の節「ＨＣＣを処置する方法」）のうちのいずれもが、組合せ療法についての説明に当てはまり、これを包含することが理解される。一部の実施形態では、個別の療法に一般的に用いられる量と比較して少ない量の各々の薬学的に活性な化合物を、組合せ療法の一部として用いる。一部の実施形態では、個別の化合物のうちのいずれかを単独で用いることにより達成される治療上の利益と同じであるかまたはこれより大きな治療上の利益を、組合せ療法を用いて達成する。一部の実施形態では、個別の療法に一般に用いられる量よりも少量（例えば、低用量または低頻度の投与スケジュール）の薬学的に活性な化合物を組合せ療法において用いて、同じであるかまたはこれより大きな治療上の利益を達成する。例えば、少量の薬学的に活性な化合物の使用は、この化合物と関連する１またはそれより多くの副作用の数の減少、重症度の低下、頻度の低下、または持続の短縮を結果としてもたらしうる。
【００９７】
後出では、本明細書に記載される方法のための投与レジメンがさらに示される。
【００９８】
さらなる例示的な実施形態
一部の実施形態における本出願は、それを必要とする個体における肝細胞がん（ＨＣＣ）を処置する方法であって、個体にタキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９９】
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＨＣＣを処置する方法であって、個体に（ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを投与するステップを含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、同時投与または逐次投与する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、共時投与する。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管の分解を促進する分子を直接的または間接的に阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＡＢＰ１、ＡＲＨＧＡＰ４、ＨＳＰＡ８、ＬＣＰ１、ＰＡＣＳＩＮ２、ＲＵＮＸ１Ｔ１、ＳＴＭＮ１、チューブリン、およびＴＵＢＢ４からなる群より選択される分子を阻害する。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＳＴＭＮ１の阻害剤である。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＳＴＭＮ１に対するｓｉＲＮＡである。一部の実施形態では、他の薬剤が、ガンボージまたはその誘導体である。一部の実施形態では、他の薬剤が、微小管のアセンブリーを促進する分子を直接的または間接的に活性化する。一部の実施形態では、他の薬剤が、ＡＢＩ１、ＢＣＬ２Ｌ１１、ＣＤＣ４２、ＣＨＲＭ３、ＣＮＮ３、ＣＳＭＤ１、ＤＤＯＳＴ、ＤＯＣＫ７、ＥＨＭＴ２、ＥＮＡＨ、ＥＲＭＡＰ、ＥＲＬＦ１、ＨＤＡＣ５、ＬＤＬＲＡＰ１、ＭＣＦ２、ＯＬＡ１、ＲＡＳＡ１、ＳＨＣ２、ＳＴＭＮ２、およびＴＲＩＰ１０からなる群より選択される分子を活性化する。
【０１００】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、ＨＣＣが、肝細胞がん、ＨＣＣの線維層板状変異型、または混合型肝細胞胆管がんである。
【０１０１】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、ＨＣＣは、早期ＨＣＣ、非転移性ＨＣＣ、原発性ＨＣＣ、進行ＨＣＣ、局所進行ＨＣＣ、転移性ＨＣＣ、寛解期ＨＣＣ、再発性ＨＣＣ、付加療法の状況でのＨＣＣ、または新補助療法の状況でのＨＣＣである。
【０１０２】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、非経口的に投与する。一部の実施形態では、タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、静脈内投与、動脈内投与、肝内投与、または門脈内投与する。
【０１０３】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、タキサンが、パクリタキセルである。
【０１０４】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ未満である。
【０１０５】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、ナノ粒子中のタキサンが、アルブミンでコーティングされている。
【０１０６】
本節の上記で説明した方法のうちのいずれかに従う一部の実施形態では、個体がヒトである。
【０１０７】
ナノ粒子組成物を投与する用量および方法
個体（ヒトなど）に投与されるタキサンナノ粒子組成物の用量は、具体的な組成物、投与方式、および処置されるＨＣＣの種類によって変化しうる。一部の実施形態では、組成物の量が、客観的な応答（部分的な応答または完全な応答など）を結果としてもたらすのに有効である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体において完全な応答を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、タキサンナノ粒子組成物の量が、個体において部分的な応答を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、投与されるタキサンナノ粒子組成物の量（例えば、単独で投与される場合の）が、タキサンナノ粒子組成物により処置される個体の集団のうち、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６４％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％のうちのいずれかを超える全体的な応答率をもたらすのに十分である。本明細書に記載される処置方法に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定することができる。
【０１０８】
一部の実施形態では、組成物の量が、個体の無進行生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量が、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量（例えば、単独で投与される場合の）が、タキサンナノ粒子組成物により処置される個体の集団のうち、約５０％、約６０％、約７０％、または約７７％のうちのいずれかを超える臨床的利益をもたらすのに十分である。
【０１０９】
一部の実施形態では、組成物、第一療法、第二療法、または組合せ療法の量が、処置前の同じ被験体における、対応する腫瘍サイズ、ＨＣＣ細胞の数、もしくは腫瘍増殖速度と比較して、またはこの処置を受けていない他の被験体における対応する活性と比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、または約１００％のうちのいずれか、腫瘍サイズを縮小させるか、がん細胞の数を減少させるか、または腫瘍の増殖速度を低下させるのに十分な量である。標準的な方法を用いて、精製酵素によるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、またはヒトにおける試験など、この効果の大きさを測定することができる。
【０１１０】
一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、毒性作用（すなわち、臨床的に許容される毒性レベルを上回る作用）を誘導するレベル未満であるか、または組成物を個体に投与する場合に、潜在的な副作用を制御または忍容しうるレベルである。
【０１１１】
一部の実施形態では、組成物の量が、同じ投与レジメンに従う組成物の最大許容投与量（ＭＴＤ）に近接する。一部の実施形態では、組成物の量が、ＭＴＤの約８０％、約９０％、約９５％、または約９８％のうちのいずれかを超える。
【０１１２】
一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇのうちのいずれかで包含される。一部の実施形態では、有効量の組成物（例えば、単位剤形）におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度を、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含め、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）する。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度が、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、または５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれか以下である。
【０１１３】
ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）における例示的な有効量には、少なくとも約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のタキサン（例えば、パクリタキセル）のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。多様な実施形態では、組成物が、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２のタキサン（例えば、パクリタキセル）のうちのいずれか未満を包含する。一部の実施形態では、投与１回当たりのタキサン（例えば、パクリタキセル）の量が、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかで包含される。一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２である。
【０１１４】
上記の態様のうちのいずれかについての一部の実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかを包含する。多様な実施形態では、組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、少なくとも約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのタキサン（例えば、パクリタキセル）のうちのいずれか未満を包含する。
【０１１５】
ナノ粒子組成物を投与するための例示的な投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく毎週、４週間のうちの３週間、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、組成物を、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与する。一部の実施形態では、組成物を、一週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかで投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１週間以下である。
【０１１６】
一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、および１１回にわたる。一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、タキサン（例えば、パクリタキセル）を、少なくとも１０日間にわたり投与し、各投与間の間隔が、約２日間以下であり、各回の投与におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量が、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。
【０１１７】
組成物の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
【０１１８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の投与量が、３週間のスケジュールで与える場合、５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、毎週のスケジュールで与える場合、５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、３週間のスケジュールで約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０１１９】
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための、他の例示的な投与スケジュールには、休みなしに毎週１００ｍｇ／ｍ２；４週間のうち３週間にわたり毎週７５ｍｇ／ｍ２；４週間のうち３週間にわたり毎週１００ｍｇ／ｍ２；４週間のうち３週間にわたり毎週１２５ｍｇ／ｍ２；３週間のうち２週間にわたり毎週１２５ｍｇ／ｍ２；休みなしに毎週１３０ｍｇ／ｍ２；２週間ごとに１回１７５ｍｇ／ｍ２；２週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２；３週間ごとに１回２６０ｍｇ／ｍ２；３週間ごとに１８０〜３００ｍｇ／ｍ２；休みなしに毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２；毎週２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２；および毎週２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。組成物の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程にわたり調整することができる。
【０１２０】
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
【０１２１】
本明細書に記載される組成物は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体に組成物を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、組成物を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のうちのいずれか未満の注入期間にわたり投与する。一部の実施形態では、組成物を、約３０分間の注入期間にわたり投与する。
【０１２２】
ナノ粒子組成物におけるタキサン（一部の実施形態では、パクリタキセル）の他の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、毎週のスケジュールで与える場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得る。
【０１２３】
ナノ粒子組成物は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ）経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、組成物の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、門脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、動脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、腹腔内投与する。一部の実施形態では、組成物を、肝内投与する。一部の実施形態では、組成物を、肝動脈内注入を介して投与する。
【０１２４】
組合せ療法の投与方式
上記の節で説明した投与レジメンは、単剤療法状況および組合せ療法状況のいずれにも適用される。以下では、組合せ療法のための投与方式をさらに説明する。
【０１２５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および他の薬剤（本明細書に記載される特定の化学療法剤を含む）を、同時投与する。薬物を同時投与する場合、ナノ粒子中の薬物と、他の薬剤とは、同じ組成物（例えば、ナノ粒子および他の薬剤の両方を含む組成物）に含有される場合もあり、別個の組成物（例えば、ナノ粒子が１つの組成物に含有され、他の薬剤が別の組成物に含有されている）に含有される場合もある。
【０１２６】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、逐次投与する。ナノ粒子組成物または他の薬剤のいずれかを最初に投与することができる。ナノ粒子組成物と、他の薬剤とは、別個の組成物中に含有され、これらは、同じパッケージ内に含有される場合もあり、異なるパッケージ内に含有される場合もある。
【０１２７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物と、他の薬剤とを、共時投与する、すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と他の薬剤の投与期間とが、互いに重なり合う。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、他の薬剤の投与に先だって少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも、２サイクル、３サイクル、または４サイクルのいずれか）にわたり投与する。一部の実施形態では、他の薬剤を、少なくとも１、２、３、または４週間のうちのいずれかにわたり投与する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与を、ほぼ同時に（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間のうちのいずれか以内に）開始する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および他の薬剤の投与を、ほぼ同時に（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間のうちのいずれか以内に）終了する。一部の実施形態では、他の薬剤の投与を、ナノ粒子組成物の投与を終了した後、（例えば、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかにわたり）継続する。一部の実施形態では、他の薬剤の投与を、ナノ粒子組成物の投与を開始した後（例えば、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかの後）に開始する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、他の薬剤の投与とを、ほぼ同時に開始し、終了する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、他の薬剤の投与とを、ほぼ同時に開始し、他の薬剤の投与を、ナノ粒子組成物の投与を終了した後、（例えば、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかにわたり）継続する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、他の薬剤の投与とを、ほぼ同時に終了し、他の薬剤の投与を、ナノ粒子組成物の投与を開始した後、（例えば、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかの後）開始する。一部の実施形態では、方法が、１つより多い処置サイクルを含み、この場合、これらの処置サイクルのうちの少なくとも１つが、（ａ）タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびに（ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤の投与を含み、前記他の薬剤が、微小管の分解を阻害する。一部の実施形態では、処置サイクルが、約２１日間以上（約２１日間など）を含む。一部の実施形態では、処置サイクルが、約２１日間未満（例えば、毎週または毎日）を含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与と、他の薬剤の投与とが、非共時的（ｎｏｎ−ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）である。例えば、一部の実施形態では、ナノ粒子組成物の投与を、他の薬剤を投与する前に終了する。一部の実施形態では、他の薬剤の投与を、ナノ粒子組成物を投与する前に終了する。これらの２つの非共時投与間の期間は、約４週間など、約２〜８週間の範囲でありうる。
【０１２９】
薬物を含有するナノ粒子組成物および他の薬剤の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程にわたり調整することができる。別個に投与する場合、薬物を含有するナノ粒子組成物と、他の薬剤とは、異なる投与頻度または異なる投与間隔で投与することができる。例えば、薬物を含有するナノ粒子組成物を毎週投与しうる一方で、化学療法剤は、より高頻度で投与することもでき、より低頻度で投与することもできる。一部の実施形態では、薬物を含有するナノ粒子および／または化学療法剤の持続放出処方物を用いることができる。当技術分野では、持続放出を達成するための多様な処方物およびデバイスが公知である。また、本明細書に記載される投与構成の組合せも用いることができる。
【０１３０】
ナノ粒子組成物と、他の薬剤とは、同じ投与経路を用いて投与することもでき、異なる投与経路を用いて投与することもできる。一部の実施形態では（同時投与および逐次投与のいずれについても）、ナノ粒子組成物におけるタキサンと他の薬剤とを、所定の比で投与する。例えば、一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンと他の薬剤との重量比が、約１対１である。一部の実施形態では、重量比が、約０．００１対約１〜約１０００対約１の場合もあり、約０．０１対約１〜１００対約１の場合もある。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンと他の薬剤との重量比が、約１００：１、５０：１、３０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、および１：１のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンと他の薬剤との重量比が、約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、３０：１、５０：１、１００：１のうちのいずれかを超える。他の比も意図される。
【０１３１】
タキサンおよび／または他の薬剤に必要とされる用量は、各薬剤を単独で投与する場合に通常必要とされる用量よりも少ない可能性がある（しかし、必ずしもそうでなくともよい）。したがって、一部の実施形態では、治療量未満の量の、ナノ粒子組成物中の薬物および／または他の薬剤を投与する。「治療量未満の量（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）」または「治療レベル未満のレベル」とは、治療量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）未満の量、すなわち、ナノ粒子組成物中の薬物および／または他の薬剤を単独で投与する場合に通常用いられる量未満の量をいう。この低減は、所与の投与で投与される量に関して反映させることもでき、かつ／または所与の期間にわたり投与される量に関して反映させる（頻度の低減）こともできる。
【０１３２】
一部の実施形態では、同程度の処置を実施するのに必要とされるナノ粒子組成物における薬物の通常用量を、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のうちのいずれかだけ低減することを可能とするのに十分な化学療法剤を投与する。一部の実施形態では、同程度の処置を実施するのに必要とされる他の薬剤の通常用量を、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のうちのいずれかだけ低減することを可能とするのに十分な、ナノ粒子組成物における薬物を投与する。
【０１３３】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサン、および他の薬剤の両方の用量を、単独で投与される場合の各々の対応する通常用量と比較して低減する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサン、および他の薬剤の両方を、治療レベル未満のレベル、すなわち、低減させたレベルで投与する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または他の薬剤の用量は、確立された最大毒性用量（ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｘｉｃ  ｄｏｓｅ）（ＭＴＤ）よりも実質的に少ない。例えば、ナノ粒子組成物および／または他の薬剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である。
【０１３４】
本明細書に記載される投与構成の組合せを用いることができる。本明細書に記載される組合せ療法は、単独で実施することもでき、化学療法、放射線療法、手術、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、化学免疫療法、肝動脈ベースの療法、寒冷療法、超音波療法、肝移植、局所焼灼療法（ｌｏｃａｌ  ａｂｌａｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）、無線周波数焼灼療法（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）、光ダイナミック療法など、別の療法と組み合わせて実施することもできる。加えて、ＨＣＣを発症するリスクが大きい患者には、ＨＣＣの発症を阻害し、かつ／または遅延させる処置を受けることもできる。
【０１３５】
本明細書に記載される他の薬剤は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、および経皮経路を含む、非経口的に、各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、他の薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を、経口投与する。
【０１３６】
他の薬剤の投与頻度は、ナノ粒子組成物の投与頻度と同じ場合もあり、異なる場合もある。例示的な頻度は、上記に示した。さらなる例として、他の薬剤は、１日３回、１日２回、毎日、１週間に６回、１週間に５回、１週間に４回、１週間に３回、１週間に２回、毎週投与することができる。一部の実施形態では、他の薬剤を毎日２回または毎日３回投与する。他の薬剤の例示的な量には、以下の範囲：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇのうちのいずれかが含まれるがこれに限定されない。例えば、他の薬剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）の用量で投与することができる。例えば、一部の実施形態では、ＳＴＭＮ１阻害剤を、隔日で約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇを含む）、５回投与する。
【０１３７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約４５ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約８０ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約８０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約１７０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの有効量が、約２００ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２であり、他の薬剤の有効量が約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを含む）である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量が、約２６０ｍｇ／ｍ２である。上記の方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、他の薬剤の有効量が、約２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６０ｍｇ／ｋｇ、約６０〜７０ｍｇ／ｋｇ、約７０〜８０ｍｇ／ｋｇ、約８０〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜１２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３８】
一部の実施形態では、他の薬剤の適切な用量が、ほぼ、臨床的治療において既に用いられている用量であり、この場合、他の薬剤は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与される。
【０１３９】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、タキサン（パクリタキセルなど）と、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）（から本質的になる様々な実施形態において）含むナノ粒子を含む。水溶性が乏しい薬物（タキサンなど）のナノ粒子は、例えば、それらの各々が参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；および同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０１４０】
一部の実施形態では、組成物が平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、および１００ｎｍのうちのいずれか以下など、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下であるナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約２０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅまたはｍｅａｎ）直径が、約４０〜約２００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子が、滅菌濾過可能である。
【０１４１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約２０〜約２００ｎｍ、約４０〜約２００ｎｍ、約３０〜約１８０ｎｍ、ならびに約４０〜約１５０ｎｍ、約５０〜約１２０ｎｍ、および約６０〜約１００ｎｍを含む、約２０〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
【０１４２】
一部の実施形態では、アルブミンが、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドラール基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０１４３】
一部の実施形態では、ナノ粒子が、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（パクリタキセルなど）を含む。一部の実施形態では、組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのタキサンを含み（例えば、パクリタキセル溶液の形態、または可溶性アルブミン／ナノ粒子複合体の形態での）、組成物におけるタキサンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のタキサンが、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないタキサンのコアを含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、組成物が、その組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方においてアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、組成物の非ナノ粒子部分にある。
【０１４５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれかの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとタキサンとの重量比が、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれかである。
【０１４６】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
【０１４７】
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４８】
一部の実施形態では、薬学的に許容されるキャリアは、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。
【０１４９】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、タキサンの多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。パクリタキセルおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、Ｒｅｖ．  Ｅｓｐ．  Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．  Ｒｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
【０１５０】
組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は一般に、タキサンのキャリアとして役立つ、すなわち、組成物におけるアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較して、タキサンを、水性媒体中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁物を維持する一助となる。これは、タキサンを可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にタキサンを投与することによる１またはそれより多くの副作用を軽減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ナノ粒子組成物を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。
【０１５１】
本明細書に記載される組成物におけるアルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でタキサンを安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンが、水性媒体におけるタキサンの沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、タキサンのナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
【０１５２】
タキサンは、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、タキサンは、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションも粒子凝集も、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときにフロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
【０１５３】
一部の実施形態では、アルブミンが、特定の濃度の水性懸濁物においてタキサンを安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のタキサンの濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、タキサンの濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンが、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
【０１５４】
一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン、例えば、アルブミン対タキサンの重量比が、十分な量のタキサンが、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。アルブミンとタキサンとの異なる組合せに対して、アルブミン対タキサンの重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン、例えば、アルブミン対タキサンの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対タキサンの重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とタキサンとの重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
【０１５６】
一部の実施形態では、アルブミンにより、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。一部の実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）が、ヒトへのタキサン投与の１またはそれより多くの副作用を軽減するのに有効な量である。「タキサン投与の１またはそれより多くの副作用を軽減すること」という用語は、タキサンにより引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにタキサンを送達するのに用いられる送達ビヒクル（タキサンを注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ  ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、タキサンと関連する他の副作用または副作用の組合せも軽減することができる。
【０１５７】
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたパクリタキセルの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、パクリタキセルの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）の範囲にわたる広範な濃度で、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を再構成することができる。
【０１５８】
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、タキサン（パクリタキセルなど）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；および同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
【０１５９】
簡潔に言うと、タキサン（パクリタキセルなど）を、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
【０１６０】
ナノ粒子組成物における他の成分
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、１種または複数の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
【０１６１】
一部の実施形態では、組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なナノ粒子組成物の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，０９６，３３１号および同第７，８２０，７８８号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
【０１６２】
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
【０１６３】
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ  （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
【０１６４】
一部の実施形態では、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
【０１６５】
キット、医薬、および組成物
本発明はまた、本明細書に記載される方法のうちのいずれかで使用するためのキット、医薬、組成物、および単位剤形も提供する。
【０１６６】
本発明のキットは、タキサンを含有するナノ粒子組成物（または単位剤形および／もしくは製品）および／または別の薬剤（本明細書で記載されるような薬剤など）を含む１またはそれより多くの容器を含み、そして、一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のうちのいずれかに従う、使用のための指示書もさらに含む。キットは、処置に適する個体を選択するための説明もさらに含みうる。本発明のキットに供給される指示書は、ラベルまたはパッケージの添付文書（例えば、キット内に包含される紙製シート）に書かれた指示であることが典型的であるが、機械により読み取り可能な指示（例えば、磁気的保存ディスクまたは光学的保存ディスク上に保持された指示）もまた許容可能である。
【０１６７】
例えば、一部の実施形態では、キットが、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）ＨＣＣを処置するためにナノ粒子組成物を投与するための指示書とを含む。一部の実施形態では、キットが、ａ）タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）有効量の少なくとも１つの他の薬剤とを含み、この場合、他の薬剤が、微小管の分解を阻害する。一部の実施形態では、キットが、ａ）タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）ＨＣＣを処置するためにこのナノ粒子組成物を投与するための指示書とを含む。一部の実施形態では、キットが、ａ）タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）微小管の分解を阻害する、有効量の少なくとも１つの他の薬剤と、ｃ）ＨＣＣを処置するためにこのナノ粒子組成物および他の薬剤を投与するための指示書とを含む。ナノ粒子と、他の薬剤とは、別個の容器に存在させることもでき、単一の容器に存在させることもできる。例えば、キットは、１つの異なる組成物を含む場合もあり、２つ以上の組成物を含み、一方の組成物がナノ粒子を含み、もう一方の組成物が別の薬剤を含む場合もある。
【０１６８】
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封された（ｓｅｌｅｄ）Ｍｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
【０１６９】
ナノ粒子組成物の使用に関する指示は一般に、意図される処置のための投与量、投与スケジュール、および投与経路についての情報を包含する。容器は、単位用量の場合もあり、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）の場合もあり、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）の場合もある。例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間以上のうちのいずれかなどの長期間にわたり、個体の有効な処置をもたらすのに十分な投与量の、本明細書で開示されるタキサン（タキサンなど）を含有するキットを提供することができる。キットはまた、複数単位用量のタキサンおよび医薬組成物および使用のための指示書を包含し、薬局、例えば、院内薬局および調剤薬局において保存および使用されるのに十分な量でこれを包装することも可能である。
【０１７０】
また、本明細書に記載される方法に有用な医薬、組成物、および単位剤形も提供される。一部の実施形態では、ＨＣＣの処置に使用するための医薬（または組成物）が提供され、これは、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、別の薬剤とともに、ＨＣＣの処置に使用するための医薬（または組成物もしくは単位剤形）が提供され、これは、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、他の薬剤は、微小管の分解を阻害する。一部の実施形態では、ＨＣＣを処置するのに用いられる医薬（または組成物もしくは単位剤形）が提供され、これは、タキサンおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子と、少なくとも１つの他の薬剤とを含み、他の薬剤は、微小管の分解を阻害する。
【０１７１】
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
【実施例】
【０１７２】
（実施例１）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの肝細胞がん（ＨＣＣ）モデルにおけるナノ粒子（Ｎａｂ−パクリタキセル）の有効性の評価
この実施例はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏのＨＣＣモデルにおけるＮａｂ−パクリタキセルの活性を実証する。
【０１７３】
材料および方法
発現プロファイリングおよび情報科学的分析
４３対のＨＣＣ腫瘍および隣接する非腫瘍肝臓についての遺伝子発現プロファイリングを、Ｗｏｎｇ  Ｎ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１：１３１９〜２６頁（２００５年）により記載された方法に従って実施した。研究された症例の人口統計学的情報を表１に示す。３つの個体由来の正常な肝臓ＲＮＡをプールし、アレイハイブリダイゼーションにおける参照コントロールとして使用した（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ；およびＳｔｒａｔｅｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。簡潔に言うと、試験試料由来の逆転写されたＲＮＡおよび正常な肝臓のプールを、蛍光Ｃｙ５−ｄＣＴＰまたはＣｙ３−ｄＣＴＰを用いて差次的に標識した。標識されたｃＤＮＡを、１９Ｋ  ｃＤＮＡアレイに共ハイブリダイズした（Ｏｎｔａｒｉｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｎａｄａ）。ＳｃａｎＡｒｒａｙ  ５０００（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、ＵＫ）により捕捉されたハイブリダイズされたシグナルを、ＧｅｎｅＰｉｘ  Ｐｒｏ４．０（Ａｘｏｎ、ＣＡ）により分析した。重複したスポットおよび色素交換実験の結果を平均し、各転写産物に関する正規化された強度比を情報科学的分析に供し、悪性ＨＣＣ形質転換に関与する影響力の大きい遺伝子を決定した。
【０１７４】
【表１】
0005847156.tif 000002
組み合わせたパラメトリック分析およびノンパラメトリック分析を、得られたマイクロアレイプロファイルについて実施した。各遺伝子に関する統計的有意性（Ｐ値）を、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ（ＳＡＭ）および両側ウィルコクソンの符号付き順位検定（ｐａｉｒｅｄ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｓｉｇｎｅｄ  ｒａｎｋ  ｔｅｓｔ）を使用して、ペアワイズ並べ替えｔ検定（ｐａｉｒ−ｗｉｓｅ  ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔ−ｔｅｓｔ）に基づいて計算した。多重仮説検定に関する補正を、ボンフェローニ法または偽発見率（Ｆａｌｓｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒａｔｅ）分析を使用して実施した。遺伝子の有意性を確立するために、ＳＡＭおよびウィルコクソン検定からの合わせたＰ値を平均し、ランク付けにより優先順位を付けた。上位５％パーセンタイルにランク付けられた遺伝子（メジアンの≧１．８倍の上方制御または下方制御）を選択し、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ；ｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂのｉｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍ）による機能的オントロジー分析にさらに供した。
【０１７５】
細胞培養およびタキサン薬物
ＡＴＣＣから取得したヒト肝臓がん細胞株Ｈｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１を、１０％ウシ胎仔血清を補足したＧｌｕｔａｍａｘ−１（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）含有ダルベッコ変法イーグル培地中で培養した。ＨＫＣｌ−９を、（Ｃｈａｎ  Ｋ．Ｙ．Ｙ．ら、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １９：１５４６〜５４頁（２００６年）に記載のように）１％Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎仔血清を補足したＡＩＭＶ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）において培養した。すべての細胞を５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で３７℃において培養した。
【０１７６】
ドキソルビシンはＥＢＥＷＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｇｅｓ（Ｕｎｔｅｒａｃｈ、Ａｕｓｔｒｉａ）から入手し、２ｍｇ／ｍｌの濃度で４℃において保存した。パクリタキセル（タキソール（登録商標））をＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）から入手し、５２７ｍｇの精製ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび４９．７％無水アルコール中６ｍｇ／ｍｌの濃度で−２０℃において保存した。ドセタキセル（タキソテール（登録商標））は、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ（Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）から入手し、１３％ｗ／ｗエタノール中１０ｍｇ／ｍｌの濃度で４℃において保存した。ナノ粒子アルブミン−結合（ｎａｂ）−パクリタキセル（Ｎａｂ−パクリタキセル）をこの実験に使用した。供給されたＮａｂ−パクリタキセルの各バイアルは１００ｍｇのパクリタキセルを含有し、９００ｍｇのアルブミン中で安定化させた。再構成の際に、２０ｍｌのＰＢＳを加え、５ｍｇ／ｍｌのＮａｂ−パクリタキセルのストック濃度とし、−２０℃において使用まで保存した。
【０１７７】
細胞の生存度アッセイ
細胞の生存度をＭＴＴアッセイにより測定した。３０００細胞／ウェルの密度で９６−ウェルプレートにおいて成長させた細胞を、示されるように、薬物またはｓｉＲＮＡトランスフェクションで処理した。パクリタキセル、ドセタキセルおよびＮａｂ−パクリタキセルを、０から４０μｇ／ｍｌの範囲のさまざまな濃度において４８時間試験し、一方、ドキソルビシンは、０から１５０μｇ／ｍｌの範囲の濃度において４８時間試験した。形成されたホルマザンを５７０ｎｍにおいて測定し、細胞の生存度を、３回の独立した実験での５つの複製物から最大吸光度の百分率として表す。細胞の生存を５０％阻害した薬物の濃度（ＩＣ５０）を、細胞の生存曲線から決定した。
【０１７８】
免疫蛍光分析
滅菌１８×１８ｍｍのガラスカバースリップにプレーティングした細胞を、２４時間接着させ、その後、５ｎｇ／ｍｌのＮａｂ−パクリタキセルまたは培地を用いて、さらに２４時間処理した。４％パラホルムアルデヒド中に固定した細胞を、その後、１：１００希釈の抗βチューブリン（Ｚｙｍｅｄ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と一緒にインキュベートした。二次抗体Ａｌｅｘａ−５９８−結合抗マウス免疫グロブリン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ、ＵＳＡ）を１：２００希釈で適用した。ＤＡＰＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中で対比染色した細胞の核を、蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  ＥＦＤ−３、Ｊａｐａｎ）下で検査した。捕捉後の画像分析および画像スタックの処理を、ａｎａｌｙＳＩＳソフトウェアを使用して実施した。
【０１７９】
細胞周期のフローサイトメトリ分析
細胞周期分布を、さまざまな濃度のＮａｂ−パクリタキセルに曝露後測定した。１２時間後、剥離した細胞を含むすべての細胞を回収し、７０％エタノール中で４℃において一晩固定した。固定した細胞を、フローサイトメトリ分析（ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（商標）、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）前に、ＲＮａｓｅ  Ａおよびヨウ化プロピジウムとともにインキュベートした。Ｇ０−Ｇ１、ＳおよびＧ２−Ｍ期の平均値を、２回の独立した実験から計算した。
【０１８０】
ＴＵＮＥＬアッセイ
ＴＵＮＥＬアッセイを、Ｉｎ−Ｓｉｔｕ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の手順に従って実施した。簡潔には、さまざまな濃度のＮａｂ−パクリタキセルを用いて処理した細胞を固定し、ＴＵＮＥＬ反応混合物と一緒に１時間、３７℃においてインキュベートした。ＤＡＰＩ中で対比染色した細胞の核を、蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  ＥＦＤ−３、Ｊａｐａｎ）により検査した。アポトーシス細胞の百分率を、少なくとも４つのランダムに選択された視野に基づいて計算し、合計で約２００細胞であった。
【０１８１】
ｓｉＲＮＡトランスフェクション
ｓｉＲＮＡ配列は、ＳＴＭＮ１  ｓｉＧＥＮＯＭＥ  ＳＭＡＲＴｐｏｏｌ（ｓｉ−ＳＴＭＮ１）およびｓｉＣＯＮＴＲＯＬ  Ｎｏｎ−Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｉＲＮＡ（ｓｉ−ｍｏｃｋ）を含んだ。すべてのｓｉＲＮＡを、二本鎖ＲＮＡ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ）として化学的に合成し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）により、製造業者の指示書に従って細胞株に導入した。簡潔に言うと、細胞を、１００ｎＭのｓｉＲＮＡ（ｓｉ−ＳＴＭＮ１またはｓｉ−ｍｏｃｋ）と一緒にインキュベートした。トランスフェクションの６時間後、培地を新鮮な成長培地と交換した。ＳＴＭＮ１の発現をウエスタンブロットによりモニターし、少なくとも３日間発現が抑制されたことが示された。０μｇ／ｍｌ〜４０μｇ／ｍｌの範囲の濃度のパクリタキセルおよびＮａｂ−パクリタキセルを、ｓｉＲＮＡのトランスフェクション後６時間目に適用した。細胞の生存度に関するＭＴＴアッセイを４８時間のときに実施し、ＩＣ５０値を計算した。
【０１８２】
免疫ブロッティング
Ｎａｂ−パクリタキセルを用いて４８時間処理した細胞および未処理のコントロール細胞からのタンパク質溶解産物を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して定量した。等量のタンパク質溶解産物（３０〜６０μｇ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に電気転写（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｆｅｒ）した。使用した一次抗体は、抗ＳＴＭＮ１（１：１０００希釈）、抗ＰＡＲＰ（１：１０００希釈）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、抗ＧＡＰＤＨ（１：１０，０００希釈）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）を含んだ。ペルオキシダーゼ結合体化二次抗体（抗ＧＡＰＤＨに関しては１：１０，０００希釈；他の一次抗体に関しては１：２０００）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）と一緒のインキュベーション後、タンパク質発現を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して検出した。
【０１８３】
ＳＫ−ＨＥＰ１／Ｌｕｃ＋異種移植片モデル
ＳＫ−ＨＥＰ１ルシフェラーゼ安定クローンを、ＳＫ−ＨＥＰ１細胞にホタルルシフェラーゼ発現ベクターをトランスフェクトすることによって調製し、５００ｕｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を用いて４週間選択した。個別のコロニーを、生物発光活性に関してＸｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ（登録商標）ｉｍａｇｅｒ（Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用してスクリーニングした。安定した発光の発現を有するクローンをｉｎ−ｖｉｖｏ研究に使用した。
【０１８４】
平均体重約２０ｇを有する６〜８週齢の雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、塩酸ケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）（Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ、ＩＡ、ＵＳＡ）＋キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ、ＭＯ、ＵＳＡ）の腹腔内注射により麻酔をかけた。麻酔をかけた動物は、その後、２００μｌ無血清培地に懸濁された５×１０６のＳＫ−ＨＥＰ１／Ｌｕｃ＋細胞を、背面側腹部の下への皮下注射により与えられた。薬物処置を、腫瘍細胞の接種後１４日に開始した。マウスを５群に分割した：ＰＢＳ（ｎ＝１３）、Ｎａｂ−パクリタキセル（ｎ＝１４）、パクリタキセル（ｎ＝９）、ドセタキセル（ｎ＝９）およびドキソルビシン（ｎ＝１０）。すべての薬物を、２日ごとに５回、用量３５ｍｍｏｌ／ｋｇで与えた。Ｄｅｓａｉ  Ｎ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２：１３１７〜２４頁（２００６年）を参照されたい。腫瘍成長を、毎週２回のｉｎ−ｖｉｖｏ生物発光の画像化および式［（長さ×幅２）／２］を使用した外部からのカリパス測定により、２４日間モニターした。ｉｎ−ｖｉｖｏ生物発光の画像化のために、１５０ｍｇ／ｋｇのＤ−ルシフェリンを腹腔内注射することによって与え、ルシフェリン注射の１０分後、マウスにイソフルランにより麻酔をかけ、腫瘍細胞の生存度をＸｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ（登録商標）ｉｍａｇｅｒにより測定した。
【０１８５】
統計的分析
データは平均±ＳＤで表した。スチューデントｔ検定、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線および一元ＡＮＯＶＡ分析を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して実施した。差は、Ｐ＜０．０５で統計的に有意とみなされた。
【０１８６】
結果
ＨＣＣの発症に関与する機能的オントロジー
マイクロアレイデータセット由来の遺伝子は、最初にランク付けされ、統計的な方法に従った有意な差次的発現の証拠により選択された。約１，０００の重要な公知の遺伝子のＩＰＡ分析（上位５％パーセンタイルの変化）により、いくつかの有意な遺伝子オントロジーが示唆され、これらは、細胞のアセンブリおよび組織化、細胞の機能および維持、細胞死、細胞周期、細胞の組成、薬物および脂質の代謝ならびに小分子生化学を含んだ（図１）。特に、細胞のアセンブリおよび組織化のカテゴリーはもっとも有意な事象にランク付けされ、ＳＴＭＮ１およびＴＵＢＢ４などの微小管関連遺伝子の過剰提示が見出だされた（図１）。
【０１８７】
ＨＣＣ細胞に対するタキサンの細胞毒性効果
ＳＴＭＮ１発現の上昇を示したＨＣＣ細胞株についてのパクリタキセル、ドセタキセルおよびＮａｂ−パクリタキセルの効果を評価した（図２Ｂ）。タキサン系薬物に対する高度の感受性は、ＨＣＣを含む多くのがんに広範囲に使用されている化学療法剤のドキソルビシンと比較して、全般に、Ｈｅｐ３Ｂ、ＳＫ−ＨＥＰ１およびＨＫＣｌ−９において見出された（図２Ａ）。顕著なことに、Ｎａｂ−パクリタキセルは、試験した３種すべての細胞株において、もっとも少ない有効投与量でもっとも高い効能を示した。Ｎａｂ−パクリタキセルについて得られたＩＣ５０は０．２９±０．０２ｎＭから１０．４２±１．３７ｎＭにおよび、これはドキソルビシンの約１／４４から１／１０８２であった（ＩＣ５０値は１０５．９５±１０．５８ｎＭから４５５．９３±３５．７２ｎＭにおよぶ）（図２Ｃ）。
【０１８８】
Ｎａｂ−パクリタキセル処理誘導性の細胞周期の遮断およびアポトーシス
より高い程度の微小管重合がＮａｂ−パクリタキセル処理細胞において見出された（図３Ａおよび３Ｂ）。さらにＨｅｐ３ＢおよびＳＫ−ＨＥＰ１の両方において、フローサイトメトリ分析により、漸増濃度のＮａｂ−パクリタキセルを適用すると、Ｇ２／Ｍ集団の増加が見出されることが示され、用量依存性の細胞周期の停止を示唆している（Ｐ＜０．０５；図４Ｂ）。フローサイトメトリプロファイルは、Ｎａｂ−パクリタキセルを用いた処理後に現れるサブＧ１（ｓｕｂ−Ｇ１）部分をさらに示した（図４Ａ）。アポトーシス細胞の存在を、ＳＫ−ＨＥＰ１およびＨｅｐ３ＢにおいてＴＵＮＥＬ分析によりさらに確認し、これはＴＵＮＥＬ陽性細胞数が、使用したＮａｂ−パクリタキセルの量に対応することを示した（Ｐ＜０．００１；図４Ｃおよび図４Ｄ）。核タンパク質ＰＡＲＰの切断を、８９ｋＤａ切断産物の存在をモニターすることによって決定した。ＰＡＲＰの切断は処理後１２時間で明らかになり、４８時間にわたって徐々に増加した（図４Ｅ）。
【０１８９】
ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植片の成長に対するＮａｂ−パクリタキセルの効果
ＳＫ−ＨＥＰ１／Ｌｕｃ＋細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下注射し、ｉｎ−ｖｉｖｏにおけるさまざまな組成物の抗腫瘍効果を検査した。発達した異種移植片を、処置の初日、その後週に２回、ＩＶＩＳ画像化およびカリパス測定により腫瘍サイズに関して測定した。図５Ａは、時間とともに各処置群における腫瘍サイズ変化の百分率を示す。コントロールＰＢＳ群は、研究期間にわたって腫瘍サイズが徐々に増加することを示した。各処置群が腫瘍サイズの減少を示す一方で、ドキソルビシン、パクリタキセルおよびドセタキセル由来の毒性は特に重篤であり３回以内の注射で多くのマウスの大幅な体重減少および死亡をもたらした（図５Ｂおよび図５Ｃ）。体重減少は、Ｎａｂ−パクリタキセル注射を用いても観察されたが、最も重篤ではなく、マウスは全般に、９日目の最終の注射後に体重が回復できた。Ｎａｂ−パクリタキセルの抗腫瘍効果は高度に有意であり、コントロール群と比較して腫瘍サイズに対する相当な阻害が存在した（Ｐ＝０．０００７）。さらに、６０％を上回るマウスが実験終了まで生存した（図５Ｂ）。
【０１９０】
ＳＴＭＮ１のノックダウンがタキサン薬物に対する感受性を増加させる
本発明者らはＳＴＭＮのノックダウンとＮａｂ−パクリタキセルとの間の相乗効果を観察した。図６Ａは、１日目および３日日目のｓｉＲＮＡノックダウン後のＨｅｐ３ＢにおけるＳＴＭＮ１タンパク質レベルを示す。Ｈｅｐ３Ｂにおける特異的ＳＴＭＮ１ノックダウンは、トランスフェクション後３日のｍｏｃｋと比較して、細胞の生存度が約４０％減少したことを示した（図６Ｂ）。タキサンを用いた比較研究（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｙ  ｓｔｕｄｙ）において、ｓｉ−ＳＴＭＮ１をトランスフェクトされたＨｅｐ３Ｂは、Ｎａｂ−パクリタキセルに対して７．７倍超、感受性であり（ＩＣ５０、０．０４±０．００４ｎＭ対０．３１±０．０４ｎＭ）、パクリタキセルに対して、２．７倍超、感受性であった（ＩＣ５０、１．９５±０．２８ｎＭ対５．１７±０．０６ｎＭ）（図６Ｃ）。対照的に、ＳＴＭＮ１のノックダウンは、微小管を標的としない薬物であるドキソルビシンの感受性には効果がなかった。
【０１９１】
前述の発明を、明確な理解の目的で例示および実施例を用いて少し詳しく記載したが、特定のわずかな変形および修正が実践されるであろうことは当業者には明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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