(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）紫外線Ａ（ＵＶＡ）フィルター剤であるアボベンゾン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、メラジメート、及びエカムスルから成る群から選択される１又は複数の紫外線（ＵＶＲ）フィルター剤と、
ｂ）紫外線Ｂ（ＵＶＢ）フィルター剤であるオクトクリレン、オキシベンゾン、オクチサレート、ベンゾフェノン−４及びホモサレートから成る群から選択される少なくとも１つのＵＶＲフィルター剤と
を含む、局所組成物であって、
前記オクトクリレンを含む場合、前記オクトクリレンを０．５％〜７％（ｗｔ）の濃度で含有し、
前記オキシベンゾンを含む場合、前記オキシベンゾンを０．９％〜３．６％（ｗｔ）の濃度で含有し、
前記オクチサレートを含む場合、前記オクチサレートを１．１％〜４．２％（ｗｔ）の濃度で含有し、
前記ベンゾフェノン−４を含む場合、前記ベンゾフェノン−４を５％以下（ｗｔ）の濃度で含有し、
前記ホモサレートを含む場合、前記ホモサレートを０．５％〜７％（ｗｔ）の濃度で含有し、
前記ＵＶＲフィルター剤が、ＵＶＡに暴露された動物の皮膚に前記組成物を塗布した場合にＵＶＡをフィルターするのに有効な量で前記局所組成物中に存在し、
前記局所組成物が、皮膚の平方センチメートル毎に、０．０１〜５０ｍｇの量で塗布された場合に２９５〜３１５ｎｍの範囲のＵＶＲの２５％以上を通過させ、ＵＶＢに暴露された動物の皮膚に塗布された場合に、ビタミンＤを生成する２９５〜３１５ｎｍの範囲の照射を通過させるように前記紫外線Ａフィルター剤及び前記紫外線Ｂフィルター剤の含有量が調整されて構成されている前記局所組成物。
【請求項２】
皮膚に塗布した場合に紅斑の誘発を減少又は阻害する、請求項１に記載の局所組成物。
【請求項３】
皮膚に塗布した場合に皮膚の任意的な色素沈着を許す、請求項１又は２に記載の局所組成物。
【請求項４】
アボベンゾン、ホモサレート及びオクチサレートから成る群から選択される少なくとも１つのＵＶＲフィルター剤と、
ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、メラジメート、オキシベンゾン、ベンゾフェノン−４及びエカムスルから成る群から選択される少なくとも１つのＵＶＲフィルター剤と
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項５】
２９５〜３１５ｎｍの範囲に吸収極大を有する、５％（ｗｔ）超の濃度の１つ以下のＵＶＲフィルター剤と、
２９５〜３１５ｎｍの範囲に吸収極大を有する、３％（ｗｔ）超の濃度の２つ以下のＵＶＲフィルター剤と、
２９５〜３１５ｎｍの範囲に吸収極大を有する、０．２５％（ｗｔ）超の濃度の３つ以下のＵＶＲフィルター剤と、
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項６】
アボベンゾン、オクチサレート、ホモサレート、ベンゾフェノン−４、エカムスル及びオキシベンゾンから成る群から選択される少なくとも２つのＵＶＲフィルター剤と
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項７】
１．１％〜４．２％（ｗｔ）の濃度のオクチサレートを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項８】
０．９％〜３．６％（ｗｔ）の濃度のオキシベンゾンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項９】
１％〜５％（ｗｔ）の濃度のアボベンゾンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１０】
０．５％〜７％（ｗｔ）の濃度のホモサレートを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１１】
５％以下（ｗｔ）の濃度のベンゾフェノン−４を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１２】
０．５％〜７％（ｗｔ）の濃度のオクトクリレンを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１３】
ベンゾフェノン−８、シノキサート、オクチノキサート、４−メトキシ桂皮酸イソペンテニル、ビスオクトリゾール、酸化亜鉛、エンスリゾール、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、エチルヘキシルトリアゾン、トリエタノールアミンサリチル酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、ベモトリジノール、ベンゾフェノン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’，−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−（オクチロキシ）ベンゾフェノン、４−メチルベンジリデンカンファー、パラ−メトキシ桂皮酸ジエタノールアミン塩、パラ−メトキシ桂皮酸イソアミル、ジベンゾイルメタン、セリウム（ＩＶ）、アミノ安息香酸、パディメート−Ａ、グリセリルアミノ安息香酸塩、ジガロイルトリオレエート及びイスコトリジノールから成る群から選択されるＵＶＲフィルター剤のいずれかを０．２５％（ｗｔ）超の濃度で含まない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１４】
アラントイン−パラ−アミノ安息香酸複合体、パラ−アミノ安息香酸、アルミニウム、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ベンジルアルコール、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ニンジン油、カンファー、クローブ油、コエンザイムＱ１０、ココナッツ油、ココナッツオイル、メントキシプロパンジオール、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンテン−２−オン、ジプロピレンサリチル酸グリコール、ユーカリプタス葉油、グリセリルＰＡＢＡ、２−ヒドロキシ−１；４−ナフトキノン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、雲母小板をコーティングした微結晶チタン、ケラチン、アルブミン、赤色ワセリン、シアバター、及びトコフェリル酢酸塩から成る群から選択されるＵＶＲフィルター剤のいずれかを０．２５％（ｗｔ）超の濃度で含まない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１５】
ローション、クリーム、スプレー、保湿剤、ジェル、リップクリーム、防虫剤、化粧品、防水剤、浸透促進剤、カプセル化剤、乳化剤、液体溶媒、皮膚軟化剤、有機化学的安定剤、及びこれらの混合物から成る群から選択される局所塗布に適した、化粧品又は医薬として許容される担体を更に含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１６】
日焼け止め剤である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１７】
ＵＶＲへの暴露の前又はその間に動物の皮膚に対し１又は複数の複数回有効量で塗布される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１８】
前記組成物が身体の一部に塗布され、全スペクトルの日焼け止めが前記身体のその他の部分に塗布される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項１９】
前記組成物が身体の全部又は一部に塗布され、続いて、５分〜１２時間にわたる期間の後、全スペクトルの日焼け止めが前記身体の全部又は一部に塗布される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項２０】
前記動物がヒトである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項２１】
前記動物が伴侶動物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の局所組成物。
【請求項２２】
動物のビタミンＤ欠乏症の治療又は予防のための製品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の局所組成物の使用。
【請求項２３】
骨減少症、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、細菌性感染症、ウイルス感染、多発性硬化症、関節リウマチ、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、インフルエンザ、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、狼瘡、高血圧、脳卒中、心筋梗塞、歯周炎、及び痴呆から成る群から選択される疾患又は障害の治療又は予防のための製品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の局所組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１月５日出願の米国仮特許出願第６１／２０４１４６号に対して優先権を主張するものであり、その出願の内容は、参照によりその全体が本明細書中に援用されるものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一態様は、皮膚を日光の損傷効果から保護する日焼け止め製剤を対象とし、また一方で、身体のビタミンＤ生産を上昇させることによる健康効果を提供することを開示している。他の態様は、日焼け止め剤を塗布する方法を対象とする。
【０００３】
本発明のある例示的な実施形態は、障害性、発癌性を持つ紫外線は可能な限り遮断するが、身体によるビタミンＤの合成に使用され日焼けの為に用いられる波長の光は通過を許す、活性成分を有する日焼け止め製剤である。
【０００４】
日焼け止め剤は、広く公知であり、日光暴露の有害な影響を防止するために用いられている。日焼け止め剤中に使用されているそれぞれの異なる活性成分は、それが紫外線（ＵＶ）中のどの波長を吸収し、どの程度の割合を吸収することができるかに関する固有のプロファイルを有する。伝統的に、日焼け止め剤の策定者達は、日光を浴びる人々を皮膚癌及び皺から保護するという彼らの熱意において、放射光中で可能な限り最も幅広いスペクトルを遮断するようなスペクトルの重なりで紫外線をフィルターするように、相補的な活性成分を組み合わせてきた。この広いスペクトルを用いるアプローチは、残念なことに、放射光中の、皮膚におけるビタミンＤ合成に必要な、約２９５〜３１５ｎｍの有益な波長までも遮断してしまう。
【０００５】
ビタミンＤ研究者間において、食事のみから最適な健康状態に充分である量のビタミンＤを得ることが困難であること、低緯度において常識的な量の太陽光が皮膚を透過するときに充分な量のビタミンＤが生産されること、及び人口の大部分が高い濃度のビタミンＤから利益を得ていることについては、幅広い合意が得られている。
【０００６】
ビタミンＤは、骨の問題（中でも、高緯度に住む人々は１２人に１人が危険にさらされている）の予防、約１６の一般的な癌（それらは、併せると皮膚癌による死亡の３０倍多い死亡原因となっている）の予防、並びに神経筋機能及び免疫機能の調節において、基本的役割を果たしている。また、充分な濃度のビタミンＤが、炎症、多発性硬化症、関節リウマチ、高血圧、狼瘡、循環器系疾患、タイプ１糖尿病、及びタイプ２糖尿病の発病を防止する又は減少させることができることが、研究により示唆されている。肥満は、低い循環ビタミンＤ濃度と関係している。
【０００７】
本発明によって、重要で未開発な健康効果及び相当な商業的可能性が開示されている。
【０００８】
ビタミンＤは脂溶性ビタミンであり、食品中に天然に存在することはほとんど無く、食品に添加されるものであり、栄養補助食品として利用可能であり、日光（又は日焼け用ベッド）からの紫外線（ＵＶ）光が皮膚に入るときに生産されるビタミンである。基本的に、ヒトを含む全ての地球における脊椎動物は、日光への時々の暴露から必要とされるビタミンＤの大部分を得ている。日焼け止め剤の塗布、皮膚色素沈着の増加、老化、毛髪、及び衣類は、全て皮膚におけるビタミンＤ生産を減少させる。
【０００９】
ビタミンＤは、７−デヒドロコレステロールと呼ばれるコレステロールの誘導体が、皮膚に入ってきた放射光からのエネルギーを使ってプレビタミンＤ３に変換されるとき、身体において生産される。次いで、プレビタミンＤ３は、自体をその異性体であるビタミンＤ３へと自発的に変化させる。次いで、ビタミンＤ３は２５−ヒドロキシビタミンＤ３へと変化し、この２５−ヒドロキシビタミンＤ３は血清中で循環するか、又は必要となるまで肝臓内に貯蔵される。その後、２５−ヒドロキシビタミンＤ３は、肝臓又はその他の場所において、主たる生物学的活性型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３へと変化し、
以下に異名を示すと、プレビタミンＤ３はコレカルシフェロールであり、２５−ヒドロキシビタミンは２５（ＯＨ）Ｄ３又はカルシジオールであり、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は１，２５（ＯＨ）２Ｄ３又はカルシトリオールである。本特許において、ビタミンＤはビタミンＤ３を表し、ときには広義の意味で用いられる。
【００１０】
皮膚に塗布する日焼け止め剤（又は日焼け止めクリーム）の量は、到来する紫外線をどの程度大きく吸収するか影響し、より厚く層を作ると一般的に大きく放射光を吸収する。本発明は、特に高い濃度において粘着性又は油性であると知られている、特定の活性成分を排除している。本発明の従来の日焼け止め混合物に勝る１つの効果は、日焼け止め剤の使用者は、成分がそのように粘着性又は油性でない場合、より多い量を用い、より頻繁に塗り直すという行動をとる傾向にあるために、驚くべきことに、全体的により良い皮膚保護効果が得られることである。
【００１１】
表皮のビタミンＤ光合成の作用スペクトルは吸光曲線によってグラフで示すことが可能であり、この吸光曲線は、約２９７ｎｍにおいてビタミンＤ合成についての吸光度のピークがあり、２９５ｎｍ〜３０５ｎｍにおいてビタミンＤが多量に生産されることを示し、曲線のピークから離れた２９０〜２９５ｎｍ及び３０５〜３１５ｎｍにおいてビタミンＤがより少量生産されることを示す。（２７０〜２９０ｎｍの波長はビタミンＤの合成を引き起こすが、大気によってその大部分がフィルターされ、その結果一般的に身体に到達しない。）２９０ｎｍから３１５ｎｍに波長が上昇するにつれて、地球表面に到達するＵＶＢの相対強度も上昇する。従って実際には、ビタミンＤ前駆体による吸光度は２９５〜３００ｎｍの範囲において最も高くなるが、地球表面においては、２９５〜３００ｎｍの範囲よりも、３００〜３０５ｎｍの範囲の方が、皮膚はより高い強度のＵＶＢを利用出来る。
【００１２】
本発明における重要な考察事項は、本発明の適切なＵＶフィルターによってフィルターされる放射光の範囲は、ビタミンＤ生産のために必要とされる吸光範囲の全ての一部（すなわち、約２９５〜３１５ｎｍ）と重なっていてもよいが、本発明の活性成分は、身体が効果的にビタミンＤを生産するために充分な量および質の放射光を、通過出来るようにするということである。本発明は、スペクトルを完全に遮断する主流のアプローチから遠ざかる教示をしている、日焼け止め製剤における驚くべき改良を開示するものである。
【００１３】
ＵＶフィルター（すなわち、日焼け止め剤の活性成分）として公知である有機分子は、相互に関連して振動及び回転することができる複数の原子を有する。多くのエネルギー遷移が近接した位置にあることは、放射光中の厳密な波長を吸収しているのではなく、放射光中の一群の波長を吸収していることを意味する。この近接して位置する多くの吸光線が結合し、吸光帯を作り上げる。有機分子から作られる各日焼け止め剤は、様々な割合で放射光を吸収する。この吸光度の割合は、範囲（すなわち、最も短い吸収波長から最も長い吸収波長まで）及び吸光ピーク（すなわち、最も高い吸光度を示す波長）を持つ、吸光曲線としてグラフで示すことができる。吸光範囲及び吸光ピークは、有機分子によって様々である。異なる有機分子には、それらの吸光度がどれくらい急速に落ちるか（「痩せた（ｓｋｉｎｎｙ）」曲線と「太った（ｆａｔ）」曲線との比較）という点で違いがある
１つの有機分子の吸光範囲中でさえ、吸収は均一でなく、その範囲の端近くでは吸収は通常低くなることを理解することが重要である。日焼け止め剤の製造業者は、一般的にＵＶスペクトルの異なる部分を遮断するために複数の活性成分を使用しており、それによって放射光の広いスペクトルからの保護を提供している。
【００１４】
複数の要素が、ＵＶフィルター及びビタミンＤ生産の両方のための、吸光極大及びその他のスペクトル曲線のデータの決定に影響を与える可能性があり、そして本発明の最も重要な本質が、身体によるビタミンＤ合成は可能にするが、放射光のその他の有害な波長は遮断することであることは、理解されるべきである。例えば、４―アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）は、その結晶形をとるとき３００〜３０５ｎｍに、アルコールに溶かしたとき２８９ｎｍに、及び水に溶かしたとき２７８ｎｍに、吸光極大を持つ。従って、本発明で提示される、ＵＶフィルターの吸光極大又はその他の吸光曲線データに、全部又は一部基づいたＵＶフィルターを包含又は除外する製剤は、決定されたものではなく変更される可能性がある。
【００１５】
ヒトの皮膚の色は主として、２つの要素、つまり恒常的な色素沈着（それは、遺伝的に決定された皮膚の色である）及び任意的な色素沈着（それは、後天的な日焼けである）によって決定される。約２９５〜３１５ｎｍの範囲のＵＶＢに皮膚を暴露してから約７２時間後に、長期的な日焼け（任意的な色素沈着）が最も顕著になる。この遅れて起こる日焼けは、メラニン形成と呼ばれるプロセスを通したメラニンの増加である。本発明は、２９５〜３１５ｎｍの範囲のＵＶＢの実用的な部分の通過を許し、それによって長期的な日焼けを可能にするがその他の有害な波長は遮断する、日焼け止め剤である。本発明の日焼け止め製剤は、他の全ての日焼け止め剤が光の広いスペクトルを遮断し、それによって人の長期的な日焼けをする能力を遮断してしまう点において、これらの日焼け止め剤とは驚くほどに異なっている。
【００１６】
紫外線（ＵＶ）は、ほとんどの場合太陽から来て、人間の目によって見ることはできないが、計測器によって測定することができる。紫外線は、一般的に波長によって３つの範囲、つまり、ＵＶＡ、ＵＶＢ、及びＵＶＣに分けられる。
【００１７】
ＵＶＡは、光中の３２０〜４００ｎｍの波長であり、地表に到達する太陽からのＵＶの９５％を占める。ＵＶＡは、表皮及び真皮を深く透過する能力を持つ。ヒトにおけるＵＶＡへの暴露は、メラノーマ、早期老化、たるみ、皮膚の皺、太陽による染み、日焼け、及び免疫作用に関連している。本発明の製剤は、ＵＶＡ範囲にわたる実用的な遮断法を提供する。
【００１８】
ＵＶＢは、光中の２８０〜３２０ｎｍの波長であり、大気中のオゾンによって、特に２８０〜２９０ｍの範囲が、部分的に吸収される。ＵＶＢは一般的に、表皮を通り越して透過するが、真皮の中まで透過する能力を持たない。ヒトにおけるＵＶＢへの充分な暴露は、皮膚が日焼けし、赤みを呈する（紅斑）原因となる。本発明で開示される日焼け止め製剤は、驚くべきことに、２９５〜３１５ｎｍ近辺のＵＶＢを、疾病に対抗する量のビタミンＤを身体に合成させるのに充分なだけ通過を許すが、顕著な紅班を引き起こしてしまうほどには通過を許さないという、安全でかつ賢明なバランスをもたらすものである。約２９５〜３１５ｎｍの範囲のＵＶＢは、ビタミンＤ合成に必要であり、本発明によると、この範囲は全体的に見て皮膚による吸光に望ましいものである。
【００１９】
ＵＶＣは、光中の２００〜２８０ｎｍの波長であり、事実上、大気中の酸素、オゾン、及び水蒸気によって、地球表面の到達する光から除去されている。ＵＶＣは潜在的に、ＤＮＡ及びＲＮＡに対して最も有害である。「２６０ｎｍの領域の紫外線放射は、デオキシリボ核酸分子中に、光化学反応を引き起こし、その反応は変異の原因となり、細菌及びウイルスを含む微生物を破壊しうる」（Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｕｒｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ、ｐ１９１７（ＵＶ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）、第７版、２００６）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の目的は、日焼け及びビタミンＤ生産を促進するが、皮膚を損傷から保護する、改良された日焼け止め剤を作製することである。
【００２１】
これは、紫外線に対する防御を提供するのに適切な組成物であって、１つ又は複数の活性ある紫外線吸収剤を含有するものであり、それにより、健康に良く疾病に対抗する量のビタミンＤ３及びその化学的前駆体を身体に生産させるのに十分な量の紫外線Ｂが、皮膚に入ることを許す組成物によって、本発明に従って達成されるものである。
【００２２】
特に、この組成物は、アボベンゾン（Ａｖｏｂｅｎｚｏｎｅ）又はエカムスル（Ｅｃａｍｓｕｌｅ）から選択されるＵＶＡフィルターを主とする１つ又は２つの活性成分と、オクトクレリン（Ｏｃｔｒｏｃｒｙｌｅｎｅ）、オキシベンゾン（Ｏｘｙｂｅｎｚｏｎｅ）、オクチサレート（Ｏｃｔｉｓａｌａｔｅ）、スリソベンゾン（Ｓｕｌｉｓｏｂｅｎｚｏｎｅ）、ホモサレート（Ｈｏｍｏｓａｌａｔｅ）、又はメラジメート（Ｍｅｒｄｉｍａｔｅ）、並びにこれらの混合物から選択されるＵＶＢフィルターを主とする１つ又は２つの活性成分とを有するものであって、全組成物重量について、約１％〜約５％のアボベンゼン、１％〜約１０％のエカムスル、０．５％〜約７％のオクトクリレン、０．５％〜約６％のオキシベンゾン、０．５％〜約６％のオクチサレート、０．５％〜約６％のスリソベンゾン、０．５％〜約７％のホモサレート、又は０．５％〜約５％のメラジメート、並びにこれらの混合物を有するものであってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明者が様々な濃度で製造したビタミンＤ促進日焼け止め製剤のサンプルについて、分光光度計を用いてその吸光スペクトルを計測した。
【００２４】
成人のヒト（２人の男性および２人の女性）が、太陽への暴露の前に、皮膚に様々な濃度のビタミンＤ促進日焼け止め剤を正常に塗布した。彼らのイニシャルは、ＮＳ、ＪＴ、ＥＡ、及びＡＧである。
【００２５】
近年の研究は、一部は本発明者による研究であるが、ビタミンＤ生産の範囲である放射光の有害な効果に対して、身体が防御機構を持っていることを示している。本発明の製剤のうちの１つの日焼け止め剤を用いたとき、使用者は不必要な又は過剰なＵＶＢから、以下の理由で保護されるであろう。
【００２６】
本発明のある驚くべき発見は、ＵＶＢからの防御という観点から見て、プレビタミンＤ３の吸光範囲（すなわち２９５〜３１５ｎｍ）は、まさにプレビタミンＤ３の吸光度のおかげで、その他の範囲のＵＶの吸収に比べて、安全であるという長所を持っていることである。従って、プレビタミンＤ３は、重要な生物学的機能を有する化学製品としてだけでなく、それ自体がその吸光範囲において他の生化学物質を保護するＵＶフィルターであるとして見なすことが出来る。本発明の、先行技術に対して、重要でかつ区別されるべきある特徴は、日焼け止め製剤の分野における当業者は、重なりのある広いスペクトルを持つ複数の活性成分であって、プレビタミンＤ３の吸光範囲において放射光を効果的に除去するものを、長年にわたって推奨してきたことである。
【００２７】
ウロカニン酸は、ヒトにおけるＵＶＢが引き起こすＤＮＡ損傷に対する、天然で内在性の日焼け止め剤又は光保護剤として作用する。ウロカニン酸は、皮膚の角質層において主に見つかる。ＵＶＢ照射に暴露したとき、自然に発生するトランスウロカニン酸は、サプレッサーＴ細胞を活性化させると知られる、シス異性体へと変換される。トランスウロカニン酸の吸光スペクトルは、２６５〜２９５の範囲で高く、２９５〜３１５ｎｍの範囲で中程度である。
【００２８】
天然の皮膚メラニン（ユーメラニン及びフェオメラニン）の光化学特性は、２９０〜３１５ｎｍ範囲を含む広いスペクトルにわたってＵＶを吸収するものであるので、この特性によりメラニンは優れた光保護剤となっている。
【００２９】
ＵＶへの暴露の後、表皮性肥厚化と呼ばれる過程を通して、３回もの皮膚角質層の厚化が起こり、これはその後の暴露に対する耐性の上昇に関連している。本発明の安全性特性へのもう一つの肯定的な貢献要素という点で、こうした厚い細胞層が、放射光を吸収、反射し、拡散させている。
【００３０】
一般的に、放射光の波長が長くなるほど、より皮膚の深くまで透過する。２９５〜３１５ｎｍの範囲の波長は、一般的に表皮より深くには透過しない。
【００３１】
本発明に適切と考えられるＵＶフィルターは、基本的にＵＶＡ遮断剤であるが、ホモサレート、オクチサレート、及びスリソベンゾンなども、２９０〜３２０ｎｍ範囲において軽度から中程度の防御を提供する。
【００３２】
本発明のある驚くべき発見は、ＵＶＢからの防御という観点から見て、アボベンゾンの２９５〜３１５ｎｍ範囲の放射光を吸収する能力が、経時的に実際に上昇することである。アボベンゾンは好ましい成分であるので、このことは、太陽の下で（すなわち、充分なビタミンＤ生産が起こった後で）、使用者がより多い回数日焼け止め剤を用いるにつれて、アボベンゾンがますます優れた２８０〜３１５ｎｍ範囲の被覆を提供することを意味している。
【００３３】
「非活性の」成分という用語は、それが微小量のＵＶＢ防御を提供するという点で不適切な名称である。例えば、アボベンゾンを光安定化させるために、ポリクリレン（Ｐｏｌｙｃｒｙｌｅｎｅ）及びオクトフルオレン（Ｏｃｔｏｆｌｕｏｒｅｎｅ）を、主に製剤に加えてもよいが、そうすることによって幾らかのＵＶＢ防御が提供される。
【００３４】
本発明の思いがけない、驚くべき利点は、本発明の製剤の結果、身体によりビタミンＤ前駆体として１，２５（ＯＨ）２Ｄ３が生産されることであり、まさにこの１，２５（ＯＨ）２Ｄ３が、ＵＶＢ誘発ＤＮＡ損傷に対して、初代ヒトケラチノサイトを保護するものである。（Ｄｅ  Ｈａｅｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  Ｂ．２００５  Ｆｅｂ  １；７８（２）：１４１−８．）
ＤＮＡの吸光スペクトルは、２５０〜２６５ｎｍにおいて高い吸光度を、２６５〜２９０ｎｍにおいて中程度の吸光度を、２９０〜３０８ｎｍにおいて低い吸光度からゼロの吸光度を示す。本発明の日焼け止め製剤の観点から、皮膚への透過が許される波長は、一般的に２９０〜３１５ｎｍであり、ＤＮＡ及びＲＮＡによる吸光が行われにくい範囲である。
【００３５】
遮断すべき放射光の下に来たときに、日焼け止め剤を適切に塗布することは重要である。低い紫外線防御指数（ｓｕｎｂｕｒｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ：ＳＰＦ）の製剤は、高いＳＰＦの製剤に比べて、より頻繁に使用され、より多量に塗布される傾向にあることが観察されている。これは、ＵＶフィルターを低い濃度で含むＳＰＦの製剤は、高いＳＰＦの製剤に比べて、油性が低く、閉塞性が少なく、皮膚に対する油っぽい感触が軽く小さい、という理由によるものである可能性がある。本発明の好ましい実施形態は、低いＳＰＦ濃度を必要とする。本発明のある驚くべき健康効果は、低いＳＰＦの日焼け止め剤を適切に塗布（及び再塗布）した人々は、高いＳＰＦの製剤を不適切に塗布した人々に比べて、多くの場合、実際に放射光をより安全でむらの少ない方法で遮断しているということである。
【００３６】
ビタミンＤは、細胞増殖、細胞分化、及び細胞死を制御するので、癌の進行に対して重大な保護的効果を持つことが、研究により示されている。ビタミンＤは細胞の受容体に結合することで機能する。イタリアの研究者達は、メラノーマとビタミンＤ代謝に関与する遺伝子との間に関連がある可能性を確認した。（Ｃａｎｃｅｒ．Ｎｏｖ．１，２００８）ビタミンＤ受容体遺伝子であるＢｓｍｌ間の遺伝子の相違は、人々がその身体において異なる濃度のビタミンＤを有する可能性があることを意味しており、ある人々が他の人々よりも、癌に対するビタミンＤ関連の防御をより大きく有する可能性がある。この研究の著者によると、これらの知見は、太陽への暴露がビタミンＤシステムの活性化を介した抗メラノーマ効果を有するという仮説を、間接的に支持している。
【００３７】
上述の、本発明の製剤についての安全性の考察は、広域スペクトルの日焼け止め製剤に対する驚くべき改善を示している。
【００３８】
本発明における主張は、先行技術における直射日光に関連する教示及び予想には、不備があり、良くても不完全なものであるということであり、また本発明が本技術分野の全てに対して、驚くべき、予期しないほどの改善を提供するものであるということである。
【００３９】
本発明の幾つかの製剤は、ビタミンＤを製造させるために身体によって用いられるＵＶの波長を高い割合で遮断する活性成分（ＵＶフィルター）を除外し、ビタミンＤを製造するために用いられるＵＶを高い割合で透過することを許す活性成分活性成分を含有するものである。本質的には、本発明の幾つかの実施形態は、太陽の放射光又は日焼け用ベッドの放射光のマイナスな効果からの防御を提供し、一方で身体による充分な量のビタミンＤ生産を可能にし、従って両者の長所を提供する、最適なバランスを予期するものである。
【００４０】
ＵＶフィルターがどの程度ＵＶを吸収するかの尺度となる振幅（吸光曲線の高さ）と、ＵＶフィルターがＵＶスペクトルをどの程度広く覆っているかを反映する広がり（吸光曲線の幅）を、様々なＵＶフィルターについて調べた。ビタミンＤ生産の範囲におけるＵＶが、適切な量皮膚に入ることを許すような、振幅及び広がりを持つＵＶフィルターのみが、本発明の製剤に含めるのに適切であると考えられた。
【００４１】
本発明の一実施形態で、実際の製品、一例として市販の日焼け止め剤を用いたものは、次の４つの活性成分を含んでいる。ホモサレート、アボベンゾン、オクチノクセート（Ｏｃｔｉｎｏｘａｔｅ）、オクチサレート。本発明の製剤の一例は、ホモサレート、アボベンゾン、及びオクチサレートのみを活性成分として含む（何故なら、これらは単独及び相互の組合せで、ビタミンＤ合成に必要なＵＶの一部分だけを遮断するからである）が、大体はオクチノクセートは除外されるであろう（何故なら、オクチノクセートはそれ自体でビタミンＤ合成に必要なＵＶの大部分を遮断するからであるしかしながら、微量のオクチノクセートは存在してもよい）。
【００４２】
本発明の様々な実施形態における適切な活性成分の組合せ例を、以下に示す（さらにより多くの組合せが可能であり、このリストは実証のみを目的としたものである）。スリソベンゾン、アボベンゾン、ホモサレート、オクチサレート；アボベンゾン、ホモサレート、オクチサレート；スリソベンゾン、アボベンゾン、ホモサレート；スリソベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート；スリソベンゾン、アボベンゾン；アボベンゾン、ホモサレート；アボベンゾン、アクチサレート。
【００４３】
本発明のある組合せにおいては、スリソベンゾン、ホモサレート、及びオクチサレートはそれぞれ低い濃度（これらは微小量のＵＶＢを吸収するので、５％以下の濃度）で、アボベンゾンは高い濃度（法律によって許される最大である、３〜５％の濃度）で使用される。
【００４４】
別の組合せにおいては、ホモサレート及びオクチサレートはそれぞれ低い濃度（これらは微小量のＵＶＢを吸収するので、５％以下の濃度）で、アボベンゾンは高い濃度（法律によって許される最大である、３〜５％の濃度）で使用される。
【００４５】
別の組合せにおいては、ホモサレート及びオクチサレートはそれぞれ低い濃度（これらは微小量のＵＶＢを吸収するので、５％以下の濃度）で、アボベンゾンは高い濃度（法律によって許される最大である、３〜５％の濃度）で、エカスムルは高い濃度（法律によって許される最大である、３〜１０％の濃度）で、使用される。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態の態様は、それによって、古くからの真言である「広域スペクトルの」太陽光遮断から遠ざかる教示を行い、驚くべき有用な利点を達成するものである。本発明の幾つかの態様は、広域スペクトルの日焼け止め剤による皮膚におけるビタミンＤ生産阻害の問題に対して、安全で、使い勝手が良く、実用的な解決策を記載するものである。
【００４７】
本発明の製剤の実施例において、含有が許容されると考えられる適切なＵＶフィルターには、以下に例を示すビタミンＤ生産範囲のＵＶを殆ど又はまったく吸収しないＵＶフィルターが、それ単独又は他の多くの適切なＵＶフィルターとの組合せによって、含まれるが、これらに限定はされない。
【００４８】
アントラニル酸塩の類から選択：
【実施例１】
【００４９】
メラジマート（メチルアントラニル酸塩、ＭＡ、メチル２−アミノベンゾエートまたはカルボメトキシアニリンとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：１３４−０９−８）は、アントラニル酸のエステルである。メラジマートは、３３６から３４０ｎｍの吸収極大（ピーク）、２６０から３８０ｎｍの吸収範囲、３６３ｎｍの臨界波長（ＣＷ）を有する。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足しているため、メラジマートは本発明の成分として適当である。
【００５０】
ベンゾフェノンの類から選択：
【実施例２】
【００５１】
スルイソベンゾン（ベンゾフェノン−４、エスカロール５７７、ユビナールＭＳ４０または２−ヒドロキシ−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸としても知られている、ＣＡＳ  ＃：４０６５−４５−６）は、いくつかの日焼け止めの成分である。スルイソベンゾンは、２６０から３７５ｎｍの吸収範囲を有する。ビタミンＤを生成する範囲において、いくらかわずかな吸収が最小となるため、スルイソベンゾンは本発明の成分として一般的に適当である。
【実施例３】
【００５２】
ユビナールＡプラス（ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエートまたはＤＨＨＢとしても知られている、ＣＡＳ  ＃  ３０２７７６−６８−７）は日焼け止めに使用されている。ユビナールＡプラスは約２１０ｎｍの吸収極大及び３５４から３５７ｎｍの吸収範囲を有する。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足するため、ユビナールＡプラスは本発明の成分として適当である。
【実施例４】
【００５３】
ベンゾフェノン−９（２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５，５’−ジナトリウムスルホン酸、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５，５’−ジスルホン酸ナトリウム塩またはユビナールＤ４９としても知られている、ＣＡＳ  ＃：７６６５６−３６−５）。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足しているため、ベンゾフェノン−９は本発明の成分として適当である。
【実施例５】
【００５４】
オキシベンゾン（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ベンゾフェノン−３、ユビナールＭ４０、ユーソレックス４３６０またはエスカロール５６７としても知られている、ＣＡＳ  ＃：  １３１−５７−７）は日焼け止めに使用されている。オキシベンゾンは２７０から３５０ｎｍの吸収範囲、及び、２８９ｎｍ及び３２９ｎｍの吸収極大を有する。オキシベンゾンは３６１ｎｍの臨界波長（ＣＷ）を有する。ビタミンＤを生成する範囲において、吸収が緩和するため最小であるので、オキシベンゾンは、本発明の成分として、わずかに適当である。含まれるのが、低濃度であれば好適である。
【実施例６】
【００５５】
メキセノン（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチル−ベンゾフェノン、ベンゾフェノン−１０またはメキセノンとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：１６４１−１７−４）は日焼け止めに使用されている。ビタミンＤが生成する範囲において、吸収が緩和するために最小であるので、メキセノンは、本発明の成分として適当である。含まれるのが、低濃度であれば好適である。
【００５６】
ショウノウの類からの選択：
【実施例７】
【００５７】
エカムスル（メックソリルＳＸ、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸またはＴＯＳＡとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：９０４５７−８２−２）はＬ’Ｏｒｅａｌの日焼け止めに使用されている。エカムスルは、３４５ｎｍに吸収極大を有し、３２０から３４０ｎｍの範囲で強力な保護を提供し、及び、２９０から４００ｎｍの範囲外でわずかな保護を提供する。ビタミンＤを生成する範囲において、ごくわずかな吸収のみを呈するので、エカムスルは本発明の成分として適当である。
【００５８】
桂皮酸エステルの類からの選択：
【実施例８】
【００５９】
オクトクリレン（ユビナールＮ５３９Ｔ、２−エチルヘキシルアルファ−シアノ−ベータ−フェニル桂皮酸、アルファ−シアノ−ベータ−フェニル桂皮酸またはパーソルＭＣＸ、ＣＡＳ  ＃：６１９７  −３０−４）は日焼け止めの成分として使用されている。オクトクリレンは、アボベンゾンを安定させることができる。オクトクリレンは、２５０から３６０ｎｍの吸収範囲を有し、３０３ｎｍに吸収極大を有する。オクトクリレンは、３５６ｎｍに臨界波長（ＣＷ）を有する。ビタミンＤが生成する範囲において、吸収が緩和するために最小であるので、オクトクリレンは、本発明の成分としてわずかに適当である。含まれるのが、低濃度であれば好適である。
【００６０】
ジベンゾイルメタンの類からの選択：
【実施例９】
【００６１】
アボベンゾン（別名４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、パーソル１７８９、ユーソレックス９０２０、エスカロール５１７、ネオヘリオパン３５７、ユビナールＢＭＤＭまたはブチルメトキシジベンゾイルメタンとして知られている、ＣＡＳ  ＃：７０３５６−０９−１）は日焼け止めに使用される成分である。それは、光不安定化を呈することがある。アボベンゾンは３２０から３９０ｎｍの吸収範囲を有し、３６０ｎｍにおいて放射線の吸収極大を有し、及び３８３ｎｍの臨界波長（ＣＷ）を有する。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足しているため、アボベンゾンは本発明の成分として適当である。
【実施例１０】
【００６２】
ユーソレックス８０２０（ユーソレックス８０２０、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタンまたはプロピルジベンゾイルメタンとして知られている、ＣＡＳ  ＃：  ６３２５０−２５−９）は日焼け止めに使用されている。一部の業者は市場からそれを回収した。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足しているため、ユーソレックス８０２０は本発明の成分として適当である。
【００６３】
混成体からの選択：
【実施例１１】
【００６４】
ポリシリコン−１５（ＢＭＰ、ジメチコジエチルベンザルマロネート、ジメチコジエチルベンザルマロネート、またはパーソルＳＬＸとしても知られている、ＣＡＳ  ＃２０７５７４−７４−１）は日焼け止めに使用されている。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足しているため、ポリシリコン−１５は本発明の成分として適当である。
【００６５】
イミダゾールの類からの選択：
【実施例１２】
【００６６】
ビスジスリゾールジナトリウム（ネオヘリオパンＡＰ、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸ジナトリウム、ビスイミダジレート、ＤＰＤＴまたはビスイミダジレートとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：１８０８９８−３７−７）は日焼け止めに添加されている。ビスジスリゾールジナトリウムは３００から３６５ｎｍの吸収範囲を有し、３３５ｎｍにおいて吸収極大を有する。ビタミンＤを生成する範囲において吸収が相対的に不足しているため、ビスジスリゾールジナトリウムは本発明の成分として適当である。
【００６７】
パラアミノ安息香酸の類からの選択：
【実施例１３】
【００６８】
ＰＥＧ−２５  ＰＡＢＡ（４−ビス（ポリエトキシ）パラアミノ安息香酸ポリエトキシエチルエステル、パラアミノ安息香酸またはユビナールＰ２５、ＣＡＳ  ＃：１１６２４２−２７−４）。ビタミンＤが生成する範囲において吸収が最少であるため、ＰＥＧ−２５  ＰＡＢＡは本発明の成分として適当である。
【００６９】
サリチル酸塩の類からの選択：
【実施例１４】
【００７０】
ホモサラート（３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチル酸塩としても知られている、ＣＡＳ  ＃：１１８−５６−９）は日焼け止めにおいて使用されている。ホモサラートは３００から３１２ｎｍの範囲において紫外線の高い吸収を有し、３２８ｎｍの臨界波長（ＣＷ）を有する。ビタミンＤが生成する範囲において、吸収が緩和するために最小であるので、ホモサレートは、本発明の成分としてわずかに適当である。含まれるのが、低濃度であれば好適である。
【実施例１５】
【００７１】
オクチサレート（オクチルサリチル酸塩、エスカロール５８７または２−エチルヘキシルサリチル酸塩、ＣＡＳ  ＃：１１８−６０−５）は日焼け止めの成分である。オクチサレートは約３０５から３０７ｎｍの放射線の吸収極大を有し、２８０から３２０ｎｍの吸収範囲を有し、及び、３２７ｎｍの臨界波長（ＣＷ）を有する。ビタミンＤが生成する範囲において、吸収が緩和するために最小であるので、オクチサレートは、本発明の成分としてわずかに適当である。含まれるのが、低濃度であれば好適である。
【００７２】
紫外線フィルターの実施例（例えば、活性日焼け止め成分）は、適当な活性成分が代表的なものであることを本明細書において意図したものとして含まれ、及び、確実に本発明が、完全にまたは部分的に、約２９５から３１５ｎｍの範囲において紫外線の皮膚への透過を可能にするための能力に基づく任意の分子を含むことを予期しているものである。
【００７３】
本明細書において使用されている用語「除外されて」及び「包含には不適当な」は、０パーセントの濃度であること、または、ごくわずか、微量、実質的に作用しない存在量であること、例を挙げると、０．１％（ｗｔ．）以下、０．０５％（ｗｔ．）以下、０．０１％（ｗｔ．）以下、０．２５％（ｗｔ．）以下、または０．００１％（ｗｔ．）以下である。本発明の製剤から除外される不適当なＵＶフィルターは、これに限定されるわけではないが、ビタミンＤが生成する範囲において紫外線吸収の高い割合を示す以下のＵＶフィルターを含む：ベンゾフェノン（ＣＡＳ  ＃：１１９−６１−９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（ベンゾフェノン−１、ＣＡＳ  ＃：  １３１−５６−６）、２，２’，４，４’，−テトラヒドロキシベンゾフェノン（ベンゾフェノン−２またはユビナールＤ５０、ＣＡＳ  ＃：１３１−５５−５）、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（ベンゾフェノン−６、ＣＡＳ  ＃：  １３１−５４−４）、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（ベンゾフェノン−８、ジオキシベンゾン、ＣＡＳ  ＃：  １３１−５３−３）、２−ヒドロキシ−４−（オクチロキシ）ベンゾフェノン（ベンゾフェノン−１２、オクタベンゾン、ＣＡＳ  ＃：  １８４３−０５−６）、４−メチルベンジリデンカンファー（４−ＭＢＣ、ユビナールＭＢＣ９５、エンザカメン、ユーソレックス６３００、パーソル５０００または３−（４−メチルベンジリデン）カンファーとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：  ３６８６１−４７−９）、シノキサート（２−エノキシ  パラ−メトキシ桂皮酸エチルとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：  １０４−２８−９）、オクチノキサート（メトキシ桂皮酸オクチル、ＯＭＣ、ユビナールＭＣ８０、ネオヘリオパンＡＶ、パーソルＭＣＸまたはメトキシ桂皮酸エチルヘキシルとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：５４６６−７７−３）、パラ−メトキシ桂皮酸ジエタノールアミン塩（メトキシ桂皮酸ジエタノールアミン塩またはメトキシ桂皮酸ＤＥＡ
としても知られている、ＣＡＳ  ＃：５６２６５−４６−４）、パラ−メトキシ桂皮酸イソアミル（４−メトキシ桂皮酸イソペンテニル、ＩＭＣ、ネオへリオパンＥ１０００またはアミロキサート、ＣＡＳ  ＃：７１６１７−１０−２）、ジベンゾイルメタン（ジベンゾイルメタンとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：  １２０−４６−７）、ビスオクトリゾール（チノソーブＭ、メチレン  ビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノールまたはＭＢＢＴとしても知られている、ＣＡＳ  ＃  １０３５９７−４５−１）、酸化亜鉛（ＺｎＯとしても知られている）、二酸化チタン（酸化チタン（ＩＶ）、ＴｉＯ２またはチタニア）、酸化セリウム（ＩＶ）（セリア、酸化セリウムまたはＣｅＯ２としても知られている）、エンスリゾール（フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、フェニルベンズイミダゾール、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、ＰＢＳＡ、パーソルＨＳ、ＣＡＳ  ＃：２７５０３−８１−７）、アミノ安息香酸（４−アミノ安息香酸、パラ−アミノ安息香酸またはＰＡＢＡとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：１５０−１３−０）、パジメートＯ（他にはパジメートＯ、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、２−エチルヘキシル４−ジメチルアミノ安息香酸塩、エスカロール５０７、オクチルジメチルＰＡＢＡまたはＯＤ−ＰＡＢＡとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：２１２４５−０２−３）、パディメート−Ａ（アミル  パラ−ジメチルアミノ安息香酸塩、アミル  パラジメチルアミノ安息香酸塩またはアミルジメチルＰＡＢＡとしても知られている、ＣＡＳ  ＃  ２１２４５−０１−２）、グリセリルアミノ安息香酸塩（グリセリルパラ−アミノ安息香酸塩、グリセリルＰＡＢＡ、グリセリル１−（４−アミノ安息香酸塩）、モノグリセリルエステルまたはリサジメート、ＣＡＳ  ＃：１３６−４４−７）、エチルヘキシルトリアゾン（オクチルトリアゾン、エチルヘキシルトリアゾン、ユビナールＴ１５０またはＥＴとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：８８１２２−９９−０）、トロラミンサリチル酸（トリエタノールアミンサリチル酸またはＴＥＡサリチル酸、ＣＡＳ  ＃：００２１７４−１６−５）、ドロメトリゾールトリシロキサン（ＤＴＳ、メキソリルＸＬとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：１５５６３３−５４−８）、ベモトリジノール（チノソーブＳ、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ビス（エチルヘキシルオキシフェノール）トリアジン、ＢＥＭＴまたはアニソトリアジンとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：１８７３９３−００−６）、イスコトリジノール（Ｉｓｃｏｔｒｉｚｉｎｏｌ）（ユバソーブＨＥＢ、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ジオクチルブタミドトリアゾンまたはＤＢＴ、ＣＡＳ  ＃：１５４７０２−１５−５）、及び、ジガロイルトリオレエート（他には５−（３，３−ジメチルノルボルニリデン）−３ペンテン−２−オン、ＣＡＳ  ＃１７０４８−３９−４）。ビタミンＤが生成する範囲においてそれらの吸収のため、米国公報番号２００４／００９１４３３  Ａ１に記載されたような化学式の化合物は、本発明の成分としては不適当である。
【００７４】
不適切な活性成分として除かれたＵＶフィルター（ごくわずか、微量、実質的に作用しない存在量であるものは再掲しない）の実施例は、本明細書において代表的なものであるとして意図し、及び、確実に本発明は約２９５から３１５ｎｍの範囲において紫外線の皮膚への透過を完全にまたは十分に遮断する能力に基づく任意の分子の除外を予期するものである。他のＵＶフィルターは、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙに物質として記載されているか、または、オーストラリア、カナダ、中国、ＥＵ、日本、スウェーデン、オランダ、英国または米国の適当な規制機関またはＵＳ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ（ＣＩＲ）グループによって承認される、これらの全ては本明細書に参照によって組み込まれる。
【００７５】
以下の代表的な成分の例は、ビタミンＤが生成する範囲（約２９５から３１５ｎｍ）において、皮膚に入るために十分な照射を可能にする振幅及び横幅を有する吸収曲線となる１つの決定要因によって、本発明への包含が適当であるように、または不適当であるように選択される。ビタミンＤが生成する範囲（約２９５から３１５ｎｍ）において、照射が皮膚に入ることにより、健康的及び疾患に対抗するビタミンＤの生成が行われる：２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）ベンゾトリアゾール（ドロメトリゾール、ＣＡＳ  ＃：  ２４４０−２２−４）、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、モノナトリウム塩（ベンゾフェノン  ５、ＣＡＳ  ＃：  ６６２８−３７−１）、２−ヒドロキシサリチル酸エチル（ＣＡＳ  ＃：  ８７−２８−５）、３−ベンジリデンカンファー（３ＢＣとしても知られている、ＣＡＳ  ＃１５０８７  −２４−８）、３−［２−（４−ジエチルアミノフェニル）−２−オキソエチル］塩、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（ベンゾフェノン−７、ＣＡＳ  ＃：  ８５−１９−８）、エスクレチン（Ａｅｓｃｕｌｅｔｉｎ）（エスクレチン（ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ）、６，７−ジヒドロキシクマリン及びシコリゲニンとしても知られている）、アルテミア−サリーナプランクトン抽出物、ベンゾフェノン−５（ベンゼンスルホン酸としても知られている、ＣＡＳ＃  ６６２８−３７−１）、サリチル酸ベンジル（ＣＡＳ  ＃：１１８−５８−１）、ベンジリデンカンファースルホン酸（ＣＡＳ  ＃：５６０３９−５８−８）、ベータ，２−グラコピラノキシ  プロピル  ヒドロキシ  ベンゾフェノン、ビス（２，４−ヒドロキシフェニル）メタノン（ベンゾフェノン−１１、ベンゾフェノン−ｎ、ユビナールＭ４９３、ＣＡＳ  ＃：１３４１−５４−４）、ボルネロン（ＣＡＳ  ＃：  ２２２６−１１−１）、スルフォラファンを含むブロッコリースプラウト抽出物、褐藻類ポリフェノール（ＢＡＰｓ）、カンファーメト硫酸ベンザルコニウム（メキソリルＳＯ、ＣＡＳ＃  ５２７９３−９７−２）、ジベンゾイルメタン（ＣＡＳ  ＃：１２０−４６−７）、ジベンジリデンアセトン（ジベンザルアセトンまたはｄｂａとしても知られている）、ジヒドロキシアセトン、ジイソプロピル桂皮酸メチル（ＣＡＳ＃：３２５８０−７１−５）、ジメチコジエチルベンザルマロネート、ジメトキシフェニル−［１−（３，４）］−４，４’ジメチル１，３ペンタンジオン、サリチル酸ジプロピレングリコール、ジウレタンジメタクリレート（ＣＡＳ  ＃：  １０３５９７−４５−１）、エンドカンナビノイド、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸エチル（エトクリレン、ＣＡＳ  ＃：  ５２３２−９９−５）４−［ビス（ヒドロキシルプロピル）］アミノ安息香酸エチル（パラ−アミノ安息香酸エチルのプロポキシレートまたはロキサジメートとしても知られている、ＣＡＳ  ＃：  ５８８８２−１７−０）、桂皮酸エチル（ＣＡＳ  ＃：１０３−３６−６）、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、ジイソプロピル桂皮酸エチル（ＣＡＳ  ＃：  ３２５８０−７２−６）、メトキシ桂皮酸エチル（ＣＡＳ  ＃：  ９９８８０−６４−５）、エチルＰＡＢＡ（ベンゾカインとしても知られている）、ウロカニン酸エチル（ＣＡＳ  ＃：  ２７５３８−３５−８）、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリンプロピオン酸エチルヘキシル、フェルラ酸、フォルスコリン、ジメトキシ桂皮酸エチルヘキサン酸グリセリル、ジメトキシ桂皮酸オクタン酸グリセリル、サリチル酸イソプロピルベンジル（ＣＡＳ  ＃：９４１３４−９３−７）、イソペンチルトリメトキシ桂皮酸トリシロキサン、メトキシ桂皮酸イソプロピル（ＣＡＳ  ＃：５４６６−７６−２）、ローソン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、サリチル酸メンチル（ＣＡＳ  ＃：  ８９−４６−３）、パラアミノ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチルブタンアミドエステル、ワセリンゼリー（ＣＡＳ  ＃：  ８００９−０３−８）、フェニルベンズイミダゾール、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸Ｔｅａ（ＣＡＳ  ＃：  ７３７０５−００−７）、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー（ＣＡＳ  ＃  １１３７８３−６１−２）、クイックサン  クリア（Ｑｕｉｃｋｓｕｎ  Ｃｌｅａｒ）及びクイックサン  マット（Ｑｕｉｃｋｓｕｎ  Ｍａｔｔｅ）抽出物、サリチル酸、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸ナトリウム（ＣＡＳ  ＃：５９９７−５３−５）、ソルボヒドロキサム酸、ウンベリフェロン酸（４−イミダゾールアクリル酸、ＣＡＳ  ＃：  １０４−９８−３）、及びそれらのそれぞれの代謝物質、酸、水酸基、エステル、塩、アルコール、アシル基、関連する化学種、それらの薬学的に許容される塩など。
【００７６】
添加された有機スクリーニング剤は、前記包含のために、特に、アントラニル酸塩、ベンジリデンカンファー、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、桂皮酸塩、ジベンゾイルメタン、イミダゾリン、ＰＡＢＡ、サリチル酸塩、トリアジン及び、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む核酸から選択されることがある。
【００７７】
本発明の製剤に包含するために、適当な、または不適当なものとして提供されたＵＶフィルターの具体的な例に、それらのそれぞれの代謝物質、酸、水酸基、エステル、塩、アルコール、アシル基、関連する化学種、それらの薬学的に許容される塩などを加える。
【００７８】
本発明において適当な活性及び不活性成分を選択し、その決定における手本が、体のためにビタミンＤの十分な量を製造することを可能にするようにすること及び太陽から皮膚への過剰な副作用を防止することの間での釣合いであることを常に念頭に置く際に１つ考慮しなければならない様々な要因がある。適当な成分の選択において含まれるこれらの要因は、これに限定されることはないが、以下のことが挙げられる。活性成分、不活性成分及びビタミンＤ生成のための紫外線吸収範囲及び吸収極大（例えば、モル吸光係数）を示す研究報告は、分子のスペクトルデータが収集される際に使用される溶剤（例えば、水、メタノール、アセトニトリル、ｎ−ヘキサン）がどのようなものであるか、分光測定法の測定値の種類、計装の較正、試料の汚染物質、試料のｐＨ、油中水型、水中油型、生体内検定または生体外検定、分子の濃度、分子が照射に曝される時間の長さ、他の分子の存在または非存在、活性成分が曝された照射の強さ、分子の分解、肌質、グラスビーズのようなＳＰＦ伝爆薬、ＵＶ−パール、酸化防止剤及び三重項−三重項消光剤のような光安定化を改善するためのマイクロカプセルまたは成分、及び、データの解釈によって変化しうる。本発明は、全ての人々が他の人と同じように日焼け止めを厚く塗布するわけではないこと、及び、一般的に日焼け止めを厚く塗ることがＵＶ保護にはよりよいことを理解するものである。日焼け止め使用者は、一般的に、推奨される厚さの４分の１のみの日焼け止めの層を適用すると報告された。一般的に、厚さは、層において２，１及び０．５ｍｇ／ｃｍ２深さである。この厚みの問題は、包含または除外の決定に影響を及ぼしうる。このような違いは、ＵＶフィルター候補を包含することまたは除外するための決定におそらく影響し、包含リストから除外リスト（またはその逆）へ任意の変化は
当該特質により損なうことを除いて、本発明により考察される。例えば、オキシベンゾン、ＴＤＳＡ及びビスジスリゾールジナトリウムにおける吸収曲線の変動は、試料を中和するのに使用された基剤（ＴＥＡまたはＮａＯＨ）の結果として報告された。
【００７９】
本発明におけるそれぞれの活性成分の濃度は、変化することができ、日焼け（紅斑）から保護する製品の能力を反映して２から５０プラスまでのＳＰＦ数となり、及び、本質は少なくとも健康を促進するビタミンＤの量を合成可能にする濃度であるＵＶＡ放射、遮断するその能力を反映して、低、中、高、または最も高い「星」（または他の格付け）となる。
【００８０】
薬用日焼け止め（紫外線が皮膚を傷つけるのを防ぐ）が主な目的である日焼け止めに加えて、本発明は、これに限定されるわけではないが、ヘア製品、リップクリーム、クリーム、ローション、スプレー、虫除け、及び、ＵＶフィルターをしばしば含む化粧品において、ビタミンＤ生成を阻まない治療的な請求項に適用されることができる。
【００８１】
身体にとって有益でありうる約２９５から３１５ｎｍ（ビタミンＤ生成の範囲）以外の放射の波長がある。製剤によっては、本発明は、健康を増強する他の波長が皮膚へ入るのを可能にするように活性成分を包含または除外することがある。
【００８２】
本発明の一実施形態において、本発明に従った処方の日焼け止めを強化するビタミンＤは、第一に皮膚に塗布され、その後、日焼け止め使用者が、太陽に長時間（例えば、潜在的に紅斑を誘発するのに十分な長さ）露出することを望む場合、人は、本明細書でビタミンＤ生成には不適当と定義されるＵＶＢを遮断する成分を含む日焼け止めの第二または第三の層を塗布することがある。第二の塗布の時間によって生じる結果として、身体は、適当な健康のために一日あたり十分なビタミンＤの量をすでに合成する。第二の日焼け止めを塗布する前の期間は、ビタミンＤの有効量が吸収されることができるのに十分でなければならない。実施例は、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間を含む。
【００８３】
一実施形態において、本発明に従った処方の日焼け止めを強化するビタミンＤは、本明細書で、他の領域に塗布するのは不適当と定義されるＵＶＢを遮断する成分（及び、おそらく湿潤剤のような他の不活性成分）を有する付加的な日焼け止めとして同時に体の
特定の領域に塗布される。例えば、日焼け止め使用者は、彼または彼女の腕及び脚のみに適当な成分を有し、顔には不適当な成分を有する日焼け止めを同時に使用したくなることがある。
【００８４】
高齢者において特に好適なビタミンＤ生成の増加及び子どものための防水性など特定の考慮によって、本発明は、様々な年齢のヒトにおいて使用できるよう特別に処方されることがある。
【００８５】
本発明は、ウマ、イヌ及びネコのような家畜用に処方されることもある。ウシ、ブタ及びヤギのような家畜のビタミンＤレベルを上昇させることは、家畜に健康効果をもたらし、おどろくべきことに、それらの乳及び肉のビタミンＤ含有量を上昇させ、それらを消費する人間の健康効果にも恩恵をもたらす。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態は大人向けで、他は子ども向けであり、及び、実施形態は、ローション、クリーム、ゲル、油、スプレー、乳濁液、溶液、保湿液、軟膏、他の分子のための経皮送達システム、化粧品、ファンデーション、シャンプー、石鹸、スプレー、スティック、リップクリームなどとして処方されることがあり、粘着性、非粘着性、防水性、耐水性、耐摩耗性、または耐摩性、リンスオフ、つけたままなどにされることがあり、及び、湿潤剤、乳化剤、緩和剤、防腐剤及び増粘剤などを含むことができる。他の日焼け止め成分は、反刺激物及び細胞伝達（信号伝達）を補助し、及び、皮膚の構造及び機能を模倣する生成物を含むことがある。
【００８７】
本発明による構成において使用されることができる酸化防止剤または遊離基捕捉剤は、前述の特定の汚染防止の薬品の他に、ビタミンＥ及びトコフェリル酢酸塩のようなビタミンＥの誘導体、ビタミンＣ、パンテノール（プロビタミン８５）、レチニル  パルミテート（ビタミンＡパルミテート）、ビオフラボノイド、コエンザイムＱ１０、またはユビキノン、特定の酵素、例えば、カタラーゼ、過酸化ジスムターゼ、ラクトペルオキシダーゼ、グルタチオン  ペルオキシダーゼ及びキノン還元酵素、グルタチオン、ベンジリデンカンファー、ベンジルシクラノン、置換されたナフタレノン、ピドロ酸、フィタントリオール、ガンマオリザノール、リグナン、及びメラトニン、それらのそれぞれの塩、類似体及び代謝物質、からなる。
【００８８】
一実施形態において、Ｓｐｅｃｔｒａｓｏｌｖ技術は、どのアボベンゾンが最も安定であるか油位相の誘電率を定式化するのに使用される。好適な一実施形態において、アボベンゾンは、Ｈａｌｌｓｔａｒまたは他の製造業者によるＯｃｔｏｆｌｕｏｒｅｎｅによって光安定化される。１から２パーセントの使用レベルで、Ｏｃｔｏｆｌｕｏｒｅｎｅは、ＳＰＦまたはビタミンＤ合成に影響しない最小量において紫外線を吸収し、及び、吸収の大部分がＵＶＡ範囲である場合にその吸光係数がよく適合する。好適な一実施形態において、アボベンゾンは光安定化し、及び、Ｈａｌｌｓｔａｒまたは他の製造業者によるポリクリレン（ＩＮＣＩ名：ポリエステル−８及びＣＡＳ：８６２９９３−９６−２）によって耐水性となる。１から２パーセントの使用レベルで、ポリクリレンは、ＳＰＦまたはビタミンＤ合成に影響しない最小量において紫外線を吸収する。ポリクリレンはまた、洗い流しに対する抵抗によって測定された日焼け止め製剤の持続性を改善する。好適な一実施形態において、アボベンゾンは、Ｈａｗａｉｉａｎ  Ｔｒｏｐｉｃ’ｓ  ＳｕｎＳｕｒｅの特許成分の組み合わせを使用することで光安定する。
【００８９】
ＵＶフィルター（適当なもの及び不適当なもの両方）のリストにおいて示される特定の分子に加えて、現在の特許は、それらのそれぞれの代謝物質、酸、水酸基、エステル、塩、アルコール、アシル基、薬学的に許容される担体、及び他の関連する化学種の包含または除外を考慮するものである。
【００９０】
好適な一実施形態において、クエン酸エステル  トリモリエントＢＣ（Ｔｒｉｍｏｌｌｉｅｎｔ  ＢＣ）（ＩＮＣＩ：クエン酸トリスＰＰＧ−３ベンジル）のような有機日焼け止め活性のためのＵＶ伝爆薬は、日焼け防止において利点を提供する。
【００９１】
日焼け止めにおいて「不活性」成分としていささか誤って呼ばれるいくつかの成分は、例えば、精製されていないシアバター、ココナッツオイル及び他のオイルは、軽度にＵＶを遮断する性質を有することが知られている。以下の成分（本発明の教示を強化するビタミンＤと調和できる他のもの）は、ビタミンＤが生成する範囲において、照射の吸収または非吸収に部分的に基づく本発明の成分に含まれる、または含まれないことがある：アクリル酸塩、Ｃ１０〜３０またはアクリル酸アルキルクロスポリマー、アルコール（エチル−、イソブチル−、イソプロピル−、メチル−、プロパ−及びブチルアルコールまたは他のアルコール）、アラントイン、パラ−アミノ安息香酸アラントイン  パラアミノ酸複合体、アルミニウム、アロエベラ葉汁、アロエベラ、アロエバーバデンシス葉汁、アルミナ、アミルアセテート、アミルジメチルＰＡＢＡ、パラ−アミノ安息香酸ジエチル、パラ−ジメチルアミノ安息香酸アミル、パラ−ジメチルアミノ安息香酸アミル、抗菌剤、抗真菌剤、抗酸化剤、芳香族アミノ酸（例えばフェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン）、パルミチン酸アスコルビル、バオバブパルプ、ミツロウ、ベンジルアルコール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、２−ブロモ−ニトロプロパン−１、３−ジオール、ＰＢＳまたはＨＥＰＥＳのようなバッファー、ルリヂサ種オイル、ニンジン油、カンファー、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、カルボマー９３４、カルボセット（ｃａｒｂｏｓｅｔ）、セルロースガム、セチルアルコール、セチルＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／１ジメチコン、クエン酸シノキサート、クローブ油、コエンザイムＱ１０、カカオバター、ココナッツオイル、コラーゲン、着色剤、制御された離型剤、コーラクト（ｃｏｏｌａｃｔ）１０（ｌ  ＮＣｌ：メントキシプロパンジオール）、クレアチン、タロイモの根の抽出物、誘電体球、ジヒドロキシアセトン（セルフタンニング成分）、ジアゾリジニルウレア、ジブチルアジペート、ジナトリウムＥＤＴＡ、ジメチコン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンテン−２−オン、３，４−ジメチルフェニル−ｇリオキシリック（ｌｙｏｘｙｌｉｃ）酸ナトリウム塩、ジメチルポリシロキサン、ジプロピレンサリチル酸グリコール、ＤＭＳＯ、色素、エーデルワイス、エラスチン、緩和剤、エミュ油、Ｅｍｕｌｉｕｍ  Ｋａｐｐａ、エチルアルコール、２−エチルヘキシル４−フェニルベンゾフェノン−２−カルボン酸、エチルヘキシルパリミテート、エチレンジアミン、ユーカリプタス葉油、フェルラ大豆グリセリド（ＦＳＧ）、果物抽出物（例えばグァバ、マンゴー、パパイア、トケイソウ）、ＦＤ＆Ｃ黄色Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ赤Ｎｏ．４、香料、ガラクトアラビナン、グリセリン、グリセリルＰＡＢＡ、ステアリン酸グリセリル、麻の実油、ヒドロキシアセトン（セルフタンニング成分）、イソヘキサデカン、ミリスチン酸イソプロピル、パルチミン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ（種）抽出物、ラノリン、ラノリンアルコール、ラノリン誘導体、ラノリン油、ローソン（２−ヒドロキシ−１；４−ナフトキノン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メントール、金属色素、ＵＶ−パールのようなマイクロカプセル、雲母小板をコーティングした微結晶チタン、微結晶ワックス、マイクロスフェア、鉱物油、ネオペンチルグリコール、オレス−３、オレス−３−リン酸塩、、Ｃ３０〜３８オレフィン／イソプロピルマレイン酸／ＭＡ共重合体、オゾケライト、パンテノール、パラベン（エチル−、イソブチル−、メチル−、プロパ−、及びブチル−プロピルパラベン）、パージナ抽出物、パラフィン、ＰＥＧ２ステアリン酸、ＰＥＧ８、浸透促進剤（テルペン及びテルペノイドなど）、香料、ワセリン、フェノキシエタノール、フェノキシエタノール、２−フェニルベンズイミダゾール、コラパンＴＱ（ジエチルヘキシル２，６−ナフタレート）及び三重項−三重項消光剤のような光安定化改善剤、高分子（分散及びレオロジーに関与する高分子を含む）、プロピレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、プルメリア抽出物、ポリソルベート６０、噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）４６、噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）１２／１１４、パラ−アミノ安息香酸エチルのプロポキシレート（ｐｒｏｐｏｘｙｌａｔｅ）、プロピルパラベン、プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、タンパク質（ケラチン及びアルブミンのような芳香族アミノ酸において豊富なタンパク質など）クオタニウム１５、赤色ワセリン、レチノイン酸、レチノール、コメ抽出物、バラ花びら抽出物、ヒマワリ種子油（Ｈｙｄｒｅｓｉａ）、ＳＤアルコール４０、グラスビーズのようなＳＰＦ伝爆薬、ゴマ油、シアバター、シリカカルボマーナトリウム（ｓｉｌａｃａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アスコルビルリン酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ソルビトール、安定化アロエベラゲル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、水添化ステアリール二量体ジリノレート共重合体、ヒマワリ油、合成鯨ロウ、テオブロマカカオ（ココア）種バター、トリエタノールアミンステアリン酸、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、Ｄ、８３、８６、Ｂ１２のようなビタミン、水、スイカ（ｗａｔｅｒｍｅｌｏｎ）（スイカ（Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ  ｌａｎａｔｕｓ））、ワックス、コムギ（コムギ胚芽）クコ（ゴジベリー）、胚芽油、Ｘ−ＴｅｎｄＴＭ２２６（オキシベンゾンとアボベンゾンにおいて高い可溶化能力を有する極性エステル）、キサンタンガム、及びそれらのそれぞれの代謝物質、酸、水酸基、エステル、塩、アルコール、アクリル基、関連する化学種、それらの薬学的に許容される塩など。
【００９２】
本願明細書において記載されている発明の様々な実施形態を考慮する際に、当該技術における知識を有するものは、これらが例示的のみであることを認める。このような実施形態は、本発明の範囲を制限するものではない。当該技術におけるこれらの知識を有するものは、多くの変化、置換、等価などの変更が本発明の範囲内においてなされることがあると認めるであろう。