(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスグレル又はその塩を含有する医薬組成物であって、該プラスグレル又はその塩が、分子性、イオン性、結晶性又は非微結晶性の形態で組成物中に存在し、該組成物は界面活性剤を含有し、プラスグレル又はその塩の界面活性剤に対する重量比は１：１０以下であって、該医薬組成物はプラスグレル又はその塩の溶出速度を高いpHで改善することを特徴とする固形製剤であり、前記固形製剤が下記を特徴とする、医薬組成物。
（１）医薬組成物の粒子径範囲：薬物の粒子径の90％は75 μm以下であり；
（２）前記界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウムである。
【請求項２】
医薬組成物の粒子径範囲：薬物の粒子径の90％が50 μm以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物の粒子径範囲：薬物の粒子径の90％が10 μm以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物の粒子径範囲：薬物の粒子径の90％が5 μm以下である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
プラスグレル又はその塩の界面活性剤に対する重量比は１：２以下であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記固形製剤が賦形剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記賦形剤が、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、乳糖又は／及びリン酸水素カルシウムから選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記賦形剤が、マンニトール及び微結晶性セルロースの組み合わせから選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記固形製剤が、潤滑剤を含有することを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記潤滑剤が、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸、硬化植物油、タルク粉又は／及びコロイド状二酸化ケイ素から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記潤滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせから選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
固形製剤の総重量を100％として、前記コロイド状二酸化ケイ素の重量比が0％〜5％であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
固形製剤の総重量を100％として、前記コロイド状二酸化ケイ素の重量比が0％〜3％であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
固形製剤の総重量を100％として、前記コロイド状二酸化ケイ素の重量比が0％〜2％であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
固形製剤の総重量を100％として、前記ステアリン酸マグネシウムの重量比が0.5％〜1％であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスグレル及びその塩を含有する医薬組成物並びにその製造方法に関する。特に本発明は、固体分散技術、包接技術及び界面活性技術を使用することにより、高いpHでプラスグレル及びその塩の溶出速度を改善する医薬組成物、並びにその医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスグレルの化学名は、酢酸5−（2−シクロプロピル−1−（2−フルオロフェニル）−2−オキソエチル）−4,5,6,7−テトラヒドロチオエノ［3,2−c］ピリジン−2−イルである。
【０００３】
【化１】
0005887040.tif 000002
【０００４】
その分子式はC20H20FNO3Sであり、その分子量は373.44である。
【０００５】
プラスグレルは経口血小板阻害抗凝固薬である。当初プラスグレルは、ステント留置術が必要な患者を含む経皮的冠動脈形成術が必要な急性冠症候群患者を対象に開発された。研究結果より、プラスグレルが非致死性心臓疾患や脳卒中に起因する死亡率をクロピドグレルより効果的に減少させ、明らかにステント血栓症リスクを減らすことが示されている。
【０００６】
2006年に、イーライリリー社により、プラスグレル塩酸塩に関する特許出願（米国特許出願公開第20080166893号明細書）（特許文献１）がなされており、投与方法が権利請求されている。現在ヨーロッパ及び米国では、5及び10
mgに製剤化されたプラスグレル塩酸塩（プラスグレル、エフィエント）のフィルムコートされたダイヤモンド形の錠剤が販売されている。60 mgの単剤初回量及び１日あたり10 mgの維持量が提案されており、同時に、毎日75〜325 mgのアスピリンが投与される。プラスグレル塩酸塩は、pH 1〜4ではわずかに溶け、pH 5では極めてわずかに溶け、pH 6〜7では溶けないが、胃内のより高いpHにおいては、その塩基型より生物学的利用率が高い。FDA審査からの関連する報告書によれば、プラスグレル塩酸塩又はプラスグレルの塩基型を、胃内pHを上昇させ、プラスグレルの塩基型の生物学的利用率をプラスグレル塩酸塩より明らかに低くするプロトンポンプ阻害薬又はH2受容体アンタゴニストと一緒に投与する場合、プラスグレル塩酸塩又はプラスグレルの塩基型を単独で投与するならば、生物学的利用率はほぼ等しい。プラスグレル塩酸塩又はプラスグレルの溶解度によれば、pH 1〜7におけるプラスグレルの溶解度はその塩酸塩より低く、プラスグレルの塩基型の生物学的利用率を改善すれば、異なるpH条件におけるプラスグレルの塩基型の溶解度ハードルを克服することができるということが分かる。
【０００７】
固体分散体は、薬物が、分子性、コロイド性、非結晶性及び微結晶性の形態で固体担体材料中に均一に分散された分散系である。固体分散技術は、難溶性薬物の可溶化速度及び溶出速度を増加することができるので、薬物の生物学的利用率を改善することができる。固体分散体は中間製造物として、カプセル剤、錠剤などに調製することができ、さらに薬物製剤を工業的に製造するのに好ましい。
【０００８】
界面活性剤は、親水性と親油性を有する両親媒性物質である。界面活性剤は薬物水和性を改善し、ミセルの可溶化により薬物粒子の合着を回避することができるので、疎水性薬物の溶解性や薬物の生物学的利用率が改善される。界面活性剤の種類は４分類することができる：すなわち、陰イオン界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両親媒性活性剤及び非イオン性活性剤である。
【０００９】
包接体とは、ひとつの薬物分子構造が他の物質の分子空洞にすべて又は部分的に包含されることにより形成された粒子複合体である。包接とは主として物理的過程であり、包接の形成条件は双極子のファン・デル・ワールス力、分散力及び引力に依存する。包接体の製造方法には、共沈法、粉砕法、超音波法、凍結乾燥法など多数ある。包接の能力がある材料には、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、尿素などがある。通常のシクロデキストリンには、α、β及γ型がある。シクロデキストリン包接技術は、調剤においてますます広く適用されるようになり、主として、水難溶性薬物の溶出速度を効率的に増加させるため、不安定な薬物の安定性を増加させるため、また薬物の刺激臭を隠すためなどに使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第20080166893号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、プラスグレル及びその塩を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。当該プラスグレル及びその塩は、分子性、イオン性、結晶性又は非微結晶性の形態で、組成物中に存在する。
【００１２】
前記医薬組成物は、プラスグレル及びその塩の溶出速度を高いpHで改善し；
前記溶出速度は、プラスグレル塩酸塩の溶出速度以上であり；
前記pH値は、1.0＜pH≦7.0の範囲にあり；
前記組成物は、界面活性剤を含有する。
【００１３】
前記プラスグレル及びその塩は包接体の形態で存在し、当該包接体はシクロデキストリン及びその誘導体を含有し、前記シクロデキストリン（CD）はβ−CD及びHP−β−CDから選ばれ、好ましくは、前記シクロデキストリンはβ−CDであり、プラスグレル又はその塩のシクロデキストリンに対する重量比は1：0.5〜1：30であり、好ましくは重量比が1：1〜1：15であり、より好ましくは重量比が1：1〜1：5である。
【００１４】
前記プラスグレル及びその塩は固体分散体の形態で存在し、前記組成物もまた親水性担体材料を含有し、当該親水性担体材料は、ポビドン（PVP）、ポリエチレングリコール、マンニトール、セルロース並びに／又はシクロデキストリン及びその誘導体から選ばれ、好ましくはPVP、セルロース及び／又はマンニトールから選ばれ、より好ましくはPVPから選ばれ、最も好ましくはPVP−K12及びPVP−K30から選ばれ、プラスグレル及びその塩の担体材料に対する重量比は1：1〜1：20の範囲にあり、好ましくは1：1〜1：10の範囲にあり、より好ましくは1：3〜1：5の範囲にある。
【００１５】
前記医薬組成物は固形製剤であり、当該固形製剤は下記を特徴とする：
（１）薬物の粒子径範囲：薬物の粒子径の90％は75 μm以下である。
（２）一定量の界面活性剤を含有する。
【００１６】
前記粒子径範囲は、好ましくは50 μm以下であり、より好ましくは10μm以下であり、最も好ましくは5 μm以下である。前記界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩、ツイーン、スパン、ポリオキシエチレン又は／及びポロキサマーから選ばれ、好ましくは、界面活性剤はドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩又は／及びポロキサマーから選ばれ、より好ましくは、界面活性剤はドデシル硫酸ナトリウムである。前記プラスグレル及びその塩の界面活性剤に対する重量比は1：20以下であり、好ましくは1：10以下であり、より好ましくは1：2以下である。前記固形製剤は賦形剤を含有し、当該賦形剤はマンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、乳糖又は／及びリン酸水素カルシウムから選ばれ、好ましくは、マンニトール及び微結晶性セルロースの組み合わせから選ばれる。前記固形製剤は潤滑剤を含有し、当該潤滑剤はステアリン酸金属塩、ステアリン酸、硬化植物油、タルク粉又は／及びコロイド状二酸化ケイ素から選ばれ、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせから選ばれる。固形製剤の総重量を100％として、前記コロイド状二酸化ケイ素の重量比は0〜5％であり、好ましくは0〜3％であり、より好ましくは0〜2％であり、また前記ステアリン酸マグネシウムの重量比は0.5〜1％である。
【００１７】
また本発明は、上記に示した包接体の製造方法を提供することを目的とする。当該方法は、共沈法、混練法、超音波法、凍結乾燥法及び噴霧乾燥法から選ばれ、好ましくは共沈法、混練法、超音波法及び凍結乾燥法から選ばれ、より好ましくは共沈法及び混練法から選ばれる。使用される包接材料はシクロデキストリン及びその誘導体であり、好ましくはβ−CD及びその誘導体から選ばれ、より好ましくはβ−CDである。
【００１８】
また本発明は、上記に示した固体分散体の製造方法を提供することを目的とする。当該方法は、溶媒法、融解法、溶媒融解法及び粉砕法から選ばれ、好ましくは溶媒法及び粉砕法から選ばれ、より好ましくは溶媒法である。当該溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、DMF又は／及びエチルエーテルから選ばれ、好ましくはアセトン、エタノール、酢酸エチル又は／及び塩化メチレンから選ばれ、より好ましくはアセトン又は／及びエタノールから選ばれる。
【００１９】
単に微粒子化しただけで、pH 4.5及びpH 6.8の条件でのプラスグレルの溶出速度は改善するが、プラスグレル塩酸塩の微粒子化製剤の溶出速度に比較して依然隔たりがある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の目的は、以下の手順を経て達成される：
１．固体分散体の製造
本発明において言及される親水性担体材料は、PVP、ポリエチレングリコール（PEG）、界面活性剤、マンニトール、セルロース及びシクロデキストリン又はその誘導体を含む。PVPは、異なる粘度に従って、PVP−K12、PVP−K−17、PVP−K25、PVP−K29／32、PVP−K90、PVPP及びCPVDに分類される。固体分散体において使用されるPEGは、異なる分子量に従って、PEG4000、PEG6000、PEG12000及びPEG20000に分類される。使用される界面活性剤は、電荷に従って、陽イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両親媒性活性剤及び非イオン性活性剤に分類される。陰イオン界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、ジエチルコハク酸スルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及び胆汁酸塩が含まれる。非イオン性活性剤には、スパン、ツイーン、ポリオキシエチレン及びポロキサマーなどが含まれる。
【００２１】
薬物が難溶性であるため、固体分散体の製造において非水溶媒が必要である。本発明では、アセトン、エタノール、塩化メチレン、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、DMF及びエーテルなどの通常の有機溶媒の使用を検討した。
【００２２】
（１）固体分散体の製造のための溶媒法：担体材料及び薬物をそれぞれ1：1〜1：20の比率で取り、適切な有機溶媒を添加し、その溶液を撹拌しながら均一に混合し、25〜65℃の水浴中で0.1〜5時間回転蒸発させる。次に、これを25〜60℃の温度で5〜30時間真空乾燥させ、粉砕した後、60〜120メッシュ篩を通して選別する。
【００２３】
（２）固体分散体の製造のための噴霧乾燥法：担体材料及び薬物をそれぞれ1：1〜1：20の比率で取り、適切な有機溶媒を添加し、その溶液を撹拌しながら均一に混合した後、噴霧乾燥機により乾燥する。
【００２４】
（３）固体分散体の製造のための粉砕法：担体材料及び薬物を1：1〜1：20の比率で取り、これらを均一に混合し、乳鉢、ボールミル又はコロイドミルに入れ、一緒に粉砕し、取り出した後、80〜100メッシュ篩を通して選別する。
【００２５】
得られた固体分散体は、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤などに調製することができる。流動促進剤又は潤滑剤は、錠剤又はカプセル剤の製造中に添加される。流動促進剤及び潤滑剤には、タルク粉、ポリエチレングリコール、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム及びドデシル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物が含まれる。流動促進剤及び潤滑剤の重量は、錠剤又はカプセル剤の0.1〜5％である。クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルポリピロリドン及びカルボキシメチルデンプンナトリウムなどの崩壊剤を加えることもできる。デンプン、加工デンプン、マンニトール及び微結晶性セルロースなどの賦形剤を加えることもできる。
【００２６】
２．医薬組成物への界面活性剤の添加
単に微粒子化しただけで、プラスグレルの溶出速度は、プラスグレル塩酸塩製剤の溶出速度に比較して明らかに改善されるが、pH 6.8の条件では、プラスグレルの溶解性はプラスグレル塩酸塩より劣る。より高いpHでの微粒子化プラスグレルの溶出速度は、一定量の界面活性剤を添加することにより、微粒子化プラスグレル塩酸塩製剤以上となる。
【００２７】
界面活性剤は当業者により周知であり、ドデシル硫酸ナトリウム及び胆汁酸塩などの陰イオン界面活性剤、並びにツイーン、スパン、ポリオキシエチレン及びポロキサマーなどの非イオン性活性剤に分類される。プラスグレルの溶解性を改善するため、界面活性剤は好ましくはドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩及びポロキサマーから選ばれ、より好ましくはドデシル硫酸ナトリウム及び胆汁酸塩から選ばれ、最も好ましくはドデシル硫酸ナトリウムである。
【００２８】
本発明においては、薬物の粒子系も検討した。検討により、粒子系が小さいほどプラスグレルの溶出速度に対して有利であることが見いだされた。薬物粒子系は75 μm以下であり、好ましくは50 μm以下であり、より好ましくは10μm以下であり、最も好ましくは5 μm以下である。
【００２９】
本発明においては、界面活性剤の量も検討した。検討により、プラスグレルの界面活性剤に対する重量比は1：20以下であり、好ましくは1：10以下であり、より好ましくは1：2以下である場合、プラスグレルのより好ましい溶解性が得られることが見いだされた。
【００３０】
賦形剤は、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、乳糖又は／及びリン酸水素カルシウムから選ばれ、好ましくは、マンニトール及び微結晶性セルロースの組み合わせから選ばれる。
【００３１】
潤滑剤は、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸、硬化植物油、タルク粉又は／及びコロイド状二酸化ケイ素から選ばれ、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素から選ばれ、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの組み合わせから選ばれる。前記二酸化ケイ素の重量比は0〜5％であり、好ましくは0〜3％であり、より好ましくは0〜2％である。ステアリン酸マグネシウムの重量比は0.5〜1％である。
【００３２】
製造方法は、乾式造粒法でもよい。有効成分及び潤滑剤を除く界面活性剤を含むすべての成分は、予め共に混合し、この混合物は篩により選別し、圧縮して、潤滑剤を添加した後、混合物を錠剤に圧縮するか又はカプセルに直接充填する。界面活性剤が油状又は半固体である場合、界面活性剤は微結晶性セルロース又は二酸化ケイ素と混合してもよい。篩過した後、混合物をプラスグレルと混合し、次に乾式造粒を行う。
【００３３】
製造方法は、湿式造粒法でもよい。有効成分及び潤滑剤を除く界面活性剤を含むすべての成分は、共に混合し、この混合物を純水で湿らせ乾燥させるか、又は、湿潤剤としての純水に界面活性剤加えた後、混合物を造粒し乾燥させる。潤滑剤と共に混合した後、混合物を錠剤に圧縮するか又はカプセルに充填する。
【００３４】
製造方法は、直接打錠法でもよい。潤滑剤を除くすべての成分は共に混合する。篩過した後、均一に混合し、潤滑剤を添加して、混合物を錠剤に直接圧縮するか又はカプセルに充填する。
【００３５】
３．包接体の製造
（１）包接体の製造のための飽和水溶液法：包接材料の飽和溶液を調製し、溶液の温度を40℃に保持し、プラスグレルをアセトンに溶解して、撹拌しながら包接材料の飽和溶液中に滴下する。この溶液を一定温度で8時間撹拌した後、混合物を冷却し沈殿を得る。この沈殿をブフナー漏斗で濾過し、エチルエーテルで洗浄した後、残留する水及び有機溶媒を減圧下で除去する。
【００３６】
（２）包接体の製造のための粉砕法：包接材料を乳鉢に入れ、適切量の水を添加し、包接材料を均一に粉砕した後、微粒子化したプラスグレルを乳鉢に加える。これらを一緒に粉砕し、ペーストを得た後、乾燥し、洗浄し、さらに減圧で乾燥する。
【００３７】
前記包接材料は、β−シクロデキストリン（β−CD）及びその誘導体から選ばれ、好ましくはβ−CDから選ばれる。前記溶媒は、アセトン、無水エタノール、ジクロロメタン、メタノール及びクロロホルムなどから選ばれる。
【００３８】
一方、本発明において、不均一系を使用する包接も検討した。しかしながら結果は、この包接の効果が劣ることが示された。
【００３９】
本発明の方法により製造されたプラスグレルの固体分散体及び包接体のすべては、製剤中間体であり、また直接カプセル剤又は錠剤に調製することもできる。
【００４０】
固体分散体又は包接体の中間体から製造されたカプセル剤又は錠剤は、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、ソルビトール及びショ糖から選ばれる賦形剤を含有してもよい。有効成分及び賦形剤を除き、医薬固形単位剤型は、崩壊剤や少量の潤滑剤などの種々の他の通常の賦形剤を含有してもよい。潤滑剤には、ステアリン酸金属塩（Mg、Ca、Na）、ステアリン酸、ワックス、硬化ヒマシ油、タルク粉及びコロイド状二酸化ケイ素が含まれる。崩壊剤には、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルポリピロリドン（PVPP）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、加工トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン及び未変性デンプンが含まれる。
【００４１】
プラスグレルの固体分散体及び包接体の製造方法は、打錠工程又は乾式造粒工程に直接使用することができる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明において、プラスグレル及び親水性担体材料は出発材料として使用され、界面活性剤を添加することにより、高いpHでのプラスグレル及びその塩の溶出速度を改善し、また固体分散技術又は包接技術を使用することにより、高pHでのプラスグレル塩基の生物学的利用率を改善することができる。本発明は、特に下記の利点を有する。
【００４３】
（１）高pHでのプラスグレルの生物学的利用率は、界面活性剤を添加することにより、また製剤設計において固体分散技術又は包接技術をしようすることにより改善される。また、プラスグレルの溶出速度は、高いpHにおいてプラスグレル塩酸塩の溶出速度以上である。
【００４４】
（２）プラスグレル固体分散体及び包接体の中間体は、さらにカプセル剤及び錠剤に調製することができ、薬物製品の工業的生産に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、下記の実施例により具体的に説明されるが、本発明の実施例は、本発明の技術案を説明することに用いられ、本発明の主旨と範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４６】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）                        5 g
ドデシル硫酸ナトリウム                      10 g
マンニトール                                73 g
微結晶性セルロース                          50 g
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム  7.5 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          3 g
ステアリン酸マグネシウム                    1.5 g
【００４７】
製造工程：
薬物（プラスグレル）を微粒子化し、ドデシル硫酸ナトリウムと混合して、微結晶性セルロース、マンニトール、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを同じきざみ幅で連続的に添加した。混合物は60メッシュ篩を通して5回選別し、ステアリン酸マグネシウム（60メッシュ篩を通す選別により前処理したもの）を最後に添加した。混合物は均一に混ぜ合わせた後、直接圧縮して錠剤を得た。
【実施例２】
【００４８】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）                        5 g
ドデシル硫酸ナトリウム                      5 g
マンニトール                                71.5 g
微結晶性セルロース                          50 g
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム  7.5 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          3 g
二酸化ケイ素                                1.5 g
ステアリン酸マグネシウム                    1.5 g
【００４９】
製造工程：
薬物（プラスグレル）を微粒子化し、界面活性剤及び潤滑剤を除く他の賦形剤と混合した。処方に従いドデシル硫酸ナトリウムを純水に溶解し、この溶液を湿潤剤として使用した。湿潤剤は混合した賦形剤に添加し、湿潤塊を調製した。この湿潤塊を30メッシュ篩に通して選別し、顆粒化して乾燥させた。混合物を、40メッシュ篩を通して選別した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、次に混合物を圧縮して錠剤を得た。
【実施例３】
【００５０】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）                        5 g
ポロキサマー                                5 g
マンニトール                                70 g
微結晶性セルロース                          50 g
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム  7.5 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          3 g
二酸化ケイ素                                3 g
ステアリン酸マグネシウム                    1.5 g
【００５１】
製造工程：
薬物（プラスグレル）を微粒子化し、界面活性剤及び潤滑剤を除く他の賦形剤と混合した。処方に従いポロキサマーを純水に溶解し、これを湿潤剤として使用した。湿潤剤は混合した賦形剤に添加し、湿潤塊を調製した。この湿潤塊を30メッシュ篩に通して選別し、顆粒化して乾燥させた。混合物を、40メッシュ篩を通して選別した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、次に混合物を圧縮して錠剤を得た。
【実施例４】
【００５２】
医薬組成物：
【００５３】
【表１】
0005887040.tif 000003
【００５４】
製造工程：
処方に従い薬物（プラスグレル）を秤量し、アセトンに溶解した。PVP−K30を担体材料として使用し、無水エタノールに溶解した。薬物溶液と担体物質溶液とをよく混合し、40℃の水浴中でロータリーエバポレーターにより蒸発させた。混合物を、真空下40℃で24時間乾燥させ、粉砕し、80メッシュ篩を通して選別し、プラスグレル固体分散体を得た。
【実施例５】
【００５５】
医薬組成物：
【００５６】
【表２】
0005887040.tif 000004
【００５７】
製造工程：
処方に従い薬物（プラスグレル）を秤量し、アセトンに溶解した。PVP−K30を担体材料として使用し、無水エタノールに溶解した。PVP−K30のエタノール溶液を薬物のアセトン溶液に添加し、よく混合した。混合溶液を結合剤としてのPVPP中に添加した後、均一に分散させ、混合物を40℃の水浴中でロータリーエバポレーターにより蒸発させた。混合物を、真空下40℃で24時間乾燥させ、粉砕し、80メッシュ篩を通して選別し、プラスグレル固体分散体を得た。
【実施例６】
【００５８】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）    2 g
アセトン            100 mL
PVP−K30                20 g
無水エタノール      50 mL
【００５９】
製造工程：
処方に従い薬物（プラスグレル）を秤量し、アセトンに溶解した。PVP−K30を担体材料として使用し、無水エタノールに溶解した。この２つの溶液をよく混合した。プラスグレル固体分散体は噴霧乾燥法により得た。
【実施例７】
【００６０】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）  1 g
アセトン            50 mL
PEG6000                  3 g
【００６１】
製造工程：
処方に従いPEG6000を秤量し、40℃でアセトンに溶解した。冷却した後、主薬を添加した。混合物を均質になるまで素早く撹拌した後、冷却し、固形物を沈澱させた。
【実施例８】
【００６２】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）  1 g
マンニトール          15 g
【００６３】
製造工程：
処方に従い、微粒子化した薬物（プラスグレル）及びマンニトールを秤量し、ボールミルに加えて、6時間粉砕した。混合物を取り出し、80メッシュ篩を通して選別し、プラスグレル固体分散体を得た。
【実施例９】
【００６４】
医薬組成物：
薬物（プラスグレル）  1 g
マンニトール          10 g
微結晶性セルロース    5 g
【００６５】
製造工程：
処方に従い、薬物（プラスグレル）、マンニトール及び微結晶性セルロースを秤量し、ボールミルに加えて、6時間粉砕した。混合物を取り出し、80メッシュ篩を通して選別し、プラスグレル固体分散体を得た。
【実施例１０】
【００６６】
医薬組成物：
【００６７】
【表３】
0005887040.tif 000005
【００６８】
製造工程：
β−CDを40℃で飽和溶液とした。薬物（プラスグレル）をアセトンに溶解し、β−CD飽和溶液中へ撹拌しながら滴下した。混合物を8時間分散させ、温度は40℃に保持した。冷却後、固体を沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄後、乾燥させて、プラスグレル包接体を得た。
【実施例１１】
【００６９】
医薬組成物：
【００７０】
【表４】
0005887040.tif 000006
【００７１】
製造工程：
処方に従いβ−CDを秤量し、乳鉢に入れ、水を３回添加した。薬物（プラスグレル）を秤量し、当該乳鉢に入れ、混合物がペースト状に見えるまで一緒に粉砕した。混合物は洗浄し、乾燥して、プラスグレル包接体を得た。
【試験例１】
【００７２】
PVPを担体材料として使用し、固体分散体を溶媒法（薬物：担体＝1：10）で製造した。インビトロで溶解度を評価する方法を下記に示す。
【００７３】
（１）薬物（プラスグレル）5 mgを含有する固体分散体を計量した。溶解度試験法（附属書類XC、第一方法）に従い、pH 4.5のリン酸緩衝液1000 mLを溶出媒体として使用し、回転速度を1分間に50回転とした。方法に従い、5 mLの溶液を、5、10、15、20、30、45及び60分で採取し（5 mLの溶液を採取後、5 mLの溶出媒体を追加した。）、濾過した。濾液を試験溶液として採取し、HPLCにより測定した。
【００７４】
（２）薬物5 mgを含有する固体分散体を計量した。溶出速度試験法（附属書類XC、第一方法）に従い、pH 6.8のリン酸緩衝液1000 mLを溶出媒体として使用し、回転速度を1分間に50回転とした。方法に従い、5 mLの溶液を、5、10、15、20、30、45及び60分で採取し（5 mLの溶液を採取後、5 mLの溶出媒体を追加した。）、濾過した。濾液を試験溶液として採取し、HPLCにより測定した。
【００７５】
（３）薬物（プラスグレル塩酸塩）の対照処方を下記のように製造した。
プラスグレル塩酸塩                          5.49 g
マンニトール                                79.51 g
微結晶性セルロース                            50 g
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム     7.5 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            3 g
二酸化ケイ素                                  3 g
ステアリン酸マグネシウム                    1.5 g
【００７６】
製造工程：
対照薬物（プラスグレル塩酸塩）を微粒子化し、微結晶性セルロース、マンニトール、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを連続的に添加し、混合した。混合物は60メッシュ篩を通して5回選別した。ステアリン酸マグネシウム（60メッシュ篩を通す選別により前処理したもの）を最後に添加した。混合物は均一に混ぜ合わせた後、直接圧縮して錠剤を得た。
【００７７】
実施例１〜１１の溶出速度は、上記の評価系により評価した。溶出速度の結果より、プラスグレル固形製剤の溶出速度が顕著に改善されたことが示された。実施例１，実施例５及び実施例１０の製造物並びに実薬対照薬（プラスグレル塩酸塩）錠剤の、pH 4.5及びpH 6.8における溶出速度の比較データを以下に示した。
【００７８】
溶出速度をpH 4.5リン酸緩衝液で評価した：
【００７９】
【表５】
0005887040.tif 000007
【００８０】
【表６】
0005887040.tif 000008
【００８１】
【表７】
0005887040.tif 000009
【００８２】
溶出速度をpH 6.8リン酸緩衝液で評価した：
【００８３】
【表８】
0005887040.tif 000010
【００８４】
【表９】
0005887040.tif 000011
【００８５】
【表１０】
0005887040.tif 000012