(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンもしくはそのＨＣｌ塩および５，６−ジヒドロ−４−（３−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンではないことを条件とする、式（Ｉ）：
【化１】
0006018179.tif 000068
の化合物若しくはその立体異性体
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、またはＣ1〜4アルキルオキシであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、またはＣ1〜4アルキルオキシであり；
Ｒ3およびＲ4は水素であり；
或いは、Ｒ3とＲ4とは共に結合を形成し；
Ｈｅｔは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化２】
0006018179.tif 000069
（ｄ−１）および（ｄ−２）は、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）は、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｘ2は、ＯまたはＳであり；
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9の１個または２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、およびＸ13は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、およびＸ13の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ14は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ15は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ16は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ17は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ18は、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ19は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ20は、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ5とＲ6とは共に、下記式：
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n-m−  （ａ）、
−（ＣＨ2）n-m−Ｏ−（ＣＨ2）m−  （ｂ）、
−（ＣＨ2）s−  （ｃ）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−  （ｄ）
を有する二価の基−Ｒ5−Ｒ6−を形成し；
式中、前記二価の基−Ｒ5−Ｒ6−は、可能な場合、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、２、３、または４を表し；
ｓは、３、４、または５を表し；
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）は、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
但し、前記基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする）またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9の正確に１個がＮであり、その他がＣＨであり；
Ｘ15が、ＯまたはＳであり；
Ｒ5とＲ6が共に、下記式：
−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n-m−  （ａ）、
−（ＣＨ2）n-m−Ｏ−（ＣＨ2）m−  （ｂ）、または
−（ＣＨ2）s−  （ｃ）
を有する二価の基−Ｒ5−Ｒ6−を形成し；
式中、前記二価の基−Ｒ5−Ｒ6−が、可能な場合、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
ｍが、０、１、または２を表し；
ｎが、２、３、または４を表し；
ｓが、３、４、または５を表す、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、ハロ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ2が、水素、ハロ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が水素であり；
或いは、Ｒ3とＲ4とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、（ｄ−１１）、および（ｄ−１２）から選択される単環式または二環式複素環基であり；
（ｄ−１）および（ｄ−２）が、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ1が、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ2が、Ｓであり；
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9の１個または２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、およびＸ13が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、およびＸ13の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ14が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ15が、ＯまたはＳであり；
Ｘ16が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ17が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ18が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ19が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ20が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ5とＲ6とが共に、下記式：
−（ＣＨ2）s−（ｃ）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）
を有する二価の基−Ｒ5−Ｒ6−を形成し；
ｓが、３、４、または５を表し；
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、前記基（ｄ−１）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、ハロ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ2が、水素、ハロ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が水素であり；
或いは、Ｒ3とＲ4とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）から選択される単環式または二環式複素環基であり；
（ｄ−１）および（ｄ−２）が、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−１０）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ1が、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ2が、Ｓであり；
Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ3、Ｘ4、およびＸ5の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、およびＸ9の正確に１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、およびＸ13が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ12、およびＸ13の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ14が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ15が、ＯまたはＳであり；
Ｘ16が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ17が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ18が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ19が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ20が、ＮＨまたはＳであり；
式中、基（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）が、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする，請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、ハロ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ2が、水素、ハロ、またはＣ1〜4アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が水素であり；
或いは、Ｒ3とＲ4とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、
【化３】
0006018179.tif 000070
から選択され；
（ｄ−１０ａ）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ15が、ＯまたはＳであり；Ｘ16が、ＣＨまたはＮであり；Ｘ18が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
式中、基（ｄ−９ａ）および（ｄ−１０ａ）が、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−９ａ）および（ｄ−１０ａ）が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体。
【請求項６】
Ｈｅｔが（ｄ−９ａ）であり；
式中、基（ｄ−９ａ）が、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、但し、基（ｄ−９ａ）が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3とＲ4とが共に結合を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1またはＲ2が７位にあり水素以外である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）から選択され；
式中、基（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）が、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが（ｄ−９）および（ｄ−１０）から選択され；
式中、基（ｄ−９）および（ｄ−１０）が、Ｃ1〜4アルキルオキシ、ハロ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、Ｃ1〜4アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−９）および（ｄ−１０）が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容できる担体および、有効成分として、治療上有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に定義された化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項１３】
真菌感染の治療または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項１４】
前記真菌感染が、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされる、請求項１３に従って使用するための化合物。
【請求項１５】
前記真菌感染が、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、およびトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされる、請求項１３に従って使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対して活性のある、いずれも複素環誘導体により置換されている新規な抗真菌性の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンに関する。本発明は、さらに、そのような新規化合物を調製するプロセス、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、並びに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚糸状菌は、通常動物およびヒトに皮膚病を起こす３種の真菌の群の共通な表示である。これらのアナモルフィックな（無性または不完全菌類）属は、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、表皮糸状菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、および白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）である。これら３種の属に約４０の種がある。
【０００３】
皮膚糸状菌は、角質化した物質から栄養を得る能力のため、皮膚、髪、および爪の感染症を起こす。その微生物は角質組織にコロニーを形成し、代謝副生成物に対する宿主の反応により炎症が起こる。微生物は免疫能のある宿主の生命力のある組織に浸透できないので、通常表皮の角質化した層に限定されている。しかし、微生物は、ときとして皮下組織に侵入し、禿瘡を引き起こす。侵入は、軽度から重度にわたる宿主の反応を惹起する。報告によると、酸性プロテアーゼ、エラスターゼ、ケラチナーゼ、および他のプロテアーゼは病原性因子として作用する。
【０００４】
全身性真菌感染症（ＳＦＩ）は、悪性疾患を治療するための治療介入から生じることが多い免疫力が低下した患者をしばしば冒す、生死にかかわる病態である。現代の病院におけるＳＦＩの数は増え続けており、ＳＦＩに関与する異なる真菌の数は多く、なお増え続けている。侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の多くの症例にもかかわらず、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、および接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）、クモノスカビ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、およびケカビ属（Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）などの他のカビによる感染症の発生が増加した。したがって、これらの感染症全てを非常に良好に治療する効果的な治療剤は、非常に広い活性スペクトルを持つ必要がある。過去数十年に、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、および静脈内またはリポソームアムホテリシンがＳＦＩに使用されており、これらの薬剤のいずれにも、スペクトル、安全性、または投与の容易さに関してそれらの限界がある。より最近では、第三世代のアゾールが研究されて市場に導入され、集中治療室での治療選択を改善した。ボリコナゾール（Ｖｆｅｎｄ（商標））およびポサコナゾール（Ｎｏｘａｆｉｌ（商標））は、カンジダ症、アスペルギルス症などの生命にかかわる侵襲性ＳＦＩ、およびフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種による感染症への臨床的に関連のある用量（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｄｏｓａｇｅｓ）での治療の多くの向上を示す。さらに、ポサコナゾールは、出現しつつある接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ  ｓｐｐ．）により起こされる感染症に対して効能を示す。アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギンなどのエキノキャンディンは、真菌細胞壁における１，３−β−グルカン合成の非競合阻害剤であり、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）に対して高い効能を示すが、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、または接合菌綱（Ｚｙ
ｇｏｍｙｃｅｔｅｓ  ｓｐｐ．）に対しては活性がない。全抗真菌剤のうちで、アゾールは、なお、真菌におけるエルゴステロール生合成に必須な酵素である１４−α−デメチラーゼの阻害により最も広い抗真菌スペクトルを示す独特なクラスの化合物である。
【０００５】
爪真菌症は最もよく見られる爪の病気であり、爪の異常の約半分を占める。爪真菌症の罹患率は成人人口の約６〜８％である。爪真菌症の原因である病原体には皮膚糸状菌、カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ）、および非皮膚糸状菌カビがある。皮膚糸状菌は、温暖な欧米諸国において最も一般に爪真菌症の原因となる真菌であるが、カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ）および非皮膚糸状菌カビは熱帯地方および亜熱帯地方において関与していることがより多い。トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）は、爪真菌症に関与する最もよく見られる皮膚糸状菌である。関与し得る他の皮膚糸状菌は、トリコフィトン・インテルジキターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）、およびトリコフィトン・ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）である。原因となる他の病原体にはカンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ）および非皮膚糸状菌カビがあり、特に、カビ産生（ｍｏｕｌｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）（ネオシタリジウム（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）も）、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のメンバーがある。
【０００６】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２７３２−２７３４（１９７１）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，７１１−７１６（１９７６）；およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１６，２４１−２４４（１９７９）に記載されている。これらの参考文献に開示されている化合物はいずれも４位にフェニル部分を有し、これらの参考文献のいずれにも生物活性は報告されなかった。
【０００７】
アリール（ヘテロアリール）−環状ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンに至る新しい合成経路は、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，８，３３１６−３３２７（２０１０）に記載されている。
【０００８】
国際公開第０２／３４７５２号パンフレットは、４−置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを、新しいクラスの抗真菌化合物として記載している。しかし、国際公開第０２／３４７５２号パンフレットは、４位にフェニル部分を有する化合物を開示するのみである。
【０００９】
Ｄｅ  Ｗｉｔ  Ｋ．の博士論文は、抗真菌ピロロベンゾジアゼピンのインビトロおよびインビボの菌学的評価プラットフォームの実施並びに活性プロファイリングの実施を記載している（博士論文；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ
Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２０１１；２２０ｐ．）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の抗真菌化合物または本発明の化合物の一部は、従来技術に開示された化合物と
比べて構造的に異なり、向上した効力、向上した代謝安定性、向上した溶解度、向上した血漿結合、低減されたｈＥＲＧチャネル阻害、低減されたチトクロームＰ４５０傾向（ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）、または向上したバイオアベイラビリティを有し得る。好ましくは、前記化合物は広い抗真菌スペクトルを有し、充分に高い治療効能および充分に低い毒性または他の副作用を維持する。本発明の化合物は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤として有用である。
【００１１】
したがって、本発明の一目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服若しくは改善する抗真菌活性を有する新規化合物を提供することか、または有用な代替化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の化合物が抗真菌化合物として有用であることが見いだされた。
【００１３】
本発明は、５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌではないことを条件とする、式（Ｉ）：
【化１】
0006018179.tif 000002
の新規化合物およびその立体異性形態
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とは共に結合を形成し；
Ｈｅｔは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化２】
0006018179.tif 000003
（ｄ−１）および（ｄ−２）は、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）は、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の１個または２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｘ１６は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８は、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０は、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ５とＲ６とは共に、下記式：
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ〜ｍ−  （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ〜ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−  （ｂ）、
−（ＣＨ２）ｓ−  （ｃ）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成し；
式中、二価の基−Ｒ５−Ｒ６−は、可能な場合、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基に
より置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、２、３、または４を表し；
ｓは、３、４、または５を表し；
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）は、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
但し、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする）並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
本化合物は、インビボで真菌と戦うために有用な薬剤である。
【００１６】
本発明に記載される新規化合物は、皮膚糸状菌により起こされる感染症、全身性真菌感染症、および爪真菌症；特に皮膚糸状菌により起こされる感染症の治療または予防に有用になり得る。
【００１７】
本発明に記載される新規化合物は、多種多様な真菌、例えばカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ケフィール（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジキターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・バーチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ
ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ
）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）に対して活性を持ち得る。
【００１８】
本化合物の上述の薬理作用を考えると、それらは医薬品としての使用に好適であるということになる。
【００１９】
本発明は、真菌感染症の治療または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物にも関する。
【００２０】
本発明の化合物または化合物の一部の一利点は、従来技術に開示された化合物と比べて、それらの向上したバイオアベイラビリティ、向上した代謝安定性、向上したＰＫ性、低減したｈＥＲＧチャネル阻害、または低減したチトクロームＰ４５０傾向にあり得る。
【００２１】
本発明はここでさらに記載される。以下の節において、本発明の異なる態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明らかに反対に示されない限り、任意の他の態様または複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されるいかなる特徴も、好ましいまたは有利であると示される他の任意の特徴または複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の化合物を記載する際に、使用される用語は、文脈が他のように指示しない限り、下記の定義に従って解釈されるものとする。
【００２３】
用語「置換されている」が本発明において使用される時はいつでも、特記されない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換されている」を使用する表現において示される原子または基の１個以上の水素、特に１から４個の水素、好ましくは１から３個の水素、より好ましくは１個の水素が、通常の原子価を超えないことと、置換により化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な程度の純度への単離および治療剤への製剤化を耐え抜くほど充分に強固な化合物になることを条件として、示された群から選択されたものにより置き換えられることを示すように意味される。
【００２４】
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２５】
基または基の一部（例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルにおいて）としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、ｎが１から４の範囲の数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカ
ルビル基を意味する。Ｃ１〜４アルキル基は１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、さらにより好ましくは１から２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖でも分岐鎖でもよく、本明細書に示されるとおり置換されていてよい。本明細書において下付数字が炭素原子の後に使用されている場合、下付数字は、示される基が含み得る炭素原子の数を意味する。このため、例えば、Ｃ１〜４アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖のアルキル基全てを含み、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、およびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００２６】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、ＲａがＣ１〜４アルキルである式−ＯＲａを有する基を意味する。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例には、メチルオキシ（メトキシともいう）、エチルオキシ（エトキシともいう）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシがある。
【００２７】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名法ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１；  Ｂｕｉｌｄ  ３３１０４，２７  Ｍａｙ  ２００９）を使用して、ケミカルアブストラクツサービスにより同意された命名規則に従って生成された。
【００２８】
互変異性形態の場合、描かれていない他の互変異性形態も本発明の範囲内に含まれていることは当然明らかである。
【００２９】
三環系中の原子は、下記の式（Ｑ）に示されるとおり番号づけられる：
【化３】
0006018179.tif 000004
【００３０】
ある構成要素に変数が２回以上起こる場合、各定義は独立である。
【００３１】
基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が１個以上の置換基により置換されている場合、これらの置換基は、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ１４、Ｘ１６〜Ｘ２０の定義におけるＮＨおよびＣＨ基を含む炭素または窒素原子に結合した任意の水素を置換できるが、但し、連結の炭素原子に対してα位にあるＮＨおよびＣＨ基が置換されていないことを条件とする。
【００３２】
例えば、（ｄ−１１）
【化４】
0006018179.tif 000005
は、位置ａ）にあるＣＨ基で置換され得るが、Ｘ２０がＮＨを表す場合、位置ｂ）にあるＮＨ基でも置換され得る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物の一部が、１個以上のキラル中心を有し、立体異性形態として存在し得ることが認識されるだろう。
【００３４】
前記および下記において、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その付加塩、溶媒和物、および立体異性体を全て含むように意味する。
【００３５】
前記および下記における用語「立体異性体」、「立体異性形態」、または「立体化学的異性形態」は、互換的に使用される。
【００３６】
本明細書において先に使用された用語「立体異性形態」は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能な異性形態を全て定義する。別に述べられるか示されるのでない限り、化合物の化学名称は、可能な立体化学的異性形態の全ての混合物を意味する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の全てを、純粋な立体異性体、または２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして含む。「式（Ｉ）の化合物」の定義は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の全てを、純粋な立体異性体、または２種以上の立体異性体の混合物のいずれかとして、本質的に含む。
【００３７】
エナンチオマーは、重ね合わせることのできない互いの鏡像である立体異性体である。１組のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。より詳細には、不斉中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒｓ）はＲ配置もＳ配置も有し得る。ジアステレオマー（すなわちジアステレオ異性体）は、エナンチオマーでない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関係していない。ある化合物が二重結合を含む場合、置換基は、前記二重結合でＥ配置にもＳ配置にもなり得る。二価の環式（部分）飽和基の置換基は、シス配置とトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、ある化合物が二置換シクロアルキル基を含む場合、置換基は、シス配置にもトランス配置にもなり得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性形態は、本発明の範囲内に包含されている。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を、化学的に可能な場合はいつでも含む。
【００３８】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ系により明示される。不斉原子での配置は、ＲとＳのいずれかにより明示される。絶対配置が分からない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向によって（＋）または（−）により表される。
【００３９】
具体的な立体異性体が特定される場合、それは、前記立体異性体が、実質的に他の異性体を含まず、すなわち、５０％未満の他の異性体、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体に関連することを意味する。そのため、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）であると明示される場合、これは、化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が例えばＥであると明示される場合、これは、化合物が実質的にＺ
異性体を含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が例えばシスであると明示される場合、これは、化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の一部は、その互変異性形態で存在し得る。そのような形態は、上記の式ではっきりとは示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４１】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容できない酸または塩基の塩も、例えば、薬学的に許容できる化合物の調製または精製に有用であり得る。薬学的に許容できてもできなくても、塩は全て本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
前述または後述の薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療的に活性な非毒性の酸および塩基付加塩形態を含むように意味される。薬学的に許容できる酸付加塩は、簡便には、塩基形態をそのような適切な酸により処理して得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および類似の酸などの無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸、および類似の酸などの有機酸を含む。逆に、前記塩形態は、適切な塩基により処理すると遊離塩基形態に転化できる。
【００４３】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機または無機の塩基により処理すると、その非毒性の金属塩またはアミン付加塩にも転化できる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類アルカリ金属塩（ｅａｒｔｈ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｍｅｔａｌ  ｓａｌｔｓ）、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、およびイソキノリンなどの一級、二級、および三級脂肪族および芳香族アミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、アミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどとの塩を含む。逆に、塩形態は、酸により処理すると遊離酸形態に転化できる。
【００４４】
用語溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態、並びにそれらの塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４５】
以下に記載されるプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーの混合物の形態で、特に当分野に公知である分割手順に従って互いから分離可能なエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成できる。エナンチオマー形態の式（Ｉ）の化合物を分離する方法は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性形態は、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態からも誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成されるだろう。これらの方法がエナンチオマー的に純粋な出発物質を利用すると有利だろう。
【００４６】
本願の枠組みにおいて、本発明の化合物は、その化学元素の同位体の組み合わせ全てを本質的に含むものとする。本願の枠組みにおいて、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に
関連して言及される場合、この元素の同位体および同位体混合物の全てを含む。例えば、水素が言及される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、およびこれらの混合物を意味するように理解される。
【００４７】
したがって、本発明の化合物は、１つ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つにより置換された放射能標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含み、１つ以上の元素の１つ以上の同位体およびこれらの混合物を含む化合物を本質的に含む。用語「放射能標識化合物」は、少なくとも１種の放射性原子を含む式（Ｉ）の任意の化合物またはその薬学的に許容できる塩を意味する。例えば、化合物は、ポジトロンにより、またはγ線放出放射性同位体により標識できる。放射性リガンド結合技術には、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が、置換すべき最適な原子である。画像化には、最もよく使用されるポジトロン放出（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎであり、これらは全て加速器により生成され、それぞれ半減期が２０、１００、２、および１０分である。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いため、その生成のために現場で加速器を有する施設でのみそれらを使用することが可能であり、それらの使用を制限している。これらのうち最もよく使用されるものは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ、および１２３Ｉである。放射性同位体の取扱い、その製造、単離、および分子への取り込みは、当業者に公知である。
【００４８】
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素、およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒの群から選択される。
【００４９】
本明細書および添付の請求項で使用されるとおり、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別なように示さない限り、複数の指示物も含む。例としては、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１種の化合物）」は、１種の化合物または２種以上の化合物を意味する。
【００５０】
先に記載された用語および本明細書において使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。
【００５１】
ここで本発明の化合物の好ましい特徴が述べられる。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
0006018179.tif 000006
の新規化合物およびその立体異性形態
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とは共に結合を形成し；
Ｈｅｔは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化６】
0006018179.tif 000007
（ｄ−１）および（ｄ−２）は、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）は、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の正確に１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５は、ＯまたはＳであり；
Ｘ１６は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８は、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０は、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ５とＲ６とは共に、下記式：
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ〜ｍ−  （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ〜ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−  （ｂ）、または
−（ＣＨ２）ｓ−  （ｃ）、
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成し；
式中、二価の基−Ｒ５−Ｒ６−は、可能な場合、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、２、３、または４を表し；
ｓは、３、４、または５を表し；
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）は、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
但し、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする）並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌではないことを条件とする、式（Ｉ）の新規化合物：
【化７】
0006018179.tif 000008
およびその立体異性形態
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とは共に結合を形成し；
Ｈｅｔは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化８】
0006018179.tif 000009
（ｄ−１）および（ｄ−２）は、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）は、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の正確に１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５は、ＯまたはＳであり；
Ｘ１６は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８は、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０は、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ５とＲ６とは共に、下記式：
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ〜ｍ−  （ａ）、
−（ＣＨ２）ｎ〜ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−  （ｂ）、または
−（ＣＨ２）ｓ−  （ｃ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成し；
式中、二価の基−Ｒ５−Ｒ６−は、可能な場合、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、およびオキソからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、２、３、または４を表し；
ｓは、３、４、または５を表し；
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）は、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
但し、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする）並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とは共に結合を形成し；
Ｈｅｔは、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化９】
0006018179.tif 000010
（ｄ−１）および（ｄ−２）は、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）は、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ２は、Ｓであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の１個または２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５は、ＯまたはＳであり；
Ｘ１６は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８は、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０は、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ５とＲ６とは共に、下記式：
−（ＣＨ２）ｓ−（ｃ）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成し；
ｓは、３、４、または５を表し
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）は、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合に
より置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする）並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌではないことを条件として、Ｒ１が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化１０】
0006018179.tif 000011
（ｄ−１）および（ｄ−２）が、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−４）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１が、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ２が、Ｓであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の正確に１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５が、ＯまたはＳであり；
Ｘ１６が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ５とＲ６とが共に、下記式：
−（ＣＨ２）ｓ−（ｃ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成し；
ｓが、３、４、または５を表し
式中、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−１）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌではないことを条件として、Ｒ１が、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；
Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、下記から選択される単環式または二環式複素環基であり
【化１１】
0006018179.tif 000012
（ｄ−１ａ）、（ｄ−２ａ）、（ｄ−４）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１２）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１が、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ２が、Ｓであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７，およびＸ９が、ＣＨであり；
Ｘ８が、Ｎであり、
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５が、ＯまたはＳであり；
Ｘ１６が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ５とＲ６とが共に、下記式：
−（ＣＨ２）ｓ−（ｃ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成し；
ｓが、３を表し；
式中、基（ｄ−１ａ）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、メトキシ、クロロ、フルオロ、メチルカルボニル、および１個以上のフルオロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−１ａ）〜（ｄ−５）および（ｄ−８）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌではないことを条件として、Ｒ１が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）から選択される単環式または二環式複素環基であり；
（ｄ−１）および（ｄ−２）が、位置ａ、ｂ、またはｃの結合で分子の残りに結合しており；
（ｄ−１０）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１が、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ２が、Ｓであり；
Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の正確に２個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９の正確に１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３が、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；但し、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、およびＸ１３の最大１個がＮであり、その他がＣＨであることを条件とし；
Ｘ１４が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１５が、ＯまたはＳであり；
Ｘ１６が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１７が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１８が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｘ１９が、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２０が、ＮＨまたはＳであり；
式中、基（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−５）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、
【化１２】
0006018179.tif 000013
であり；
Ｘ１５が、ＯまたはＳであり；特にＯであり；
式中、基（ｄ−９ａ）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−９ａ）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
或いは、Ｒ３とＲ４とが共に結合を形成し；
Ｈｅｔが、
【化１３】
0006018179.tif 000014
から選択され；
（ｄ−１０ａ）が、位置ａまたはｂの結合で分子の残りに結合しており；
Ｘ１５が、ＯまたはＳであり；特にＯであり；
Ｘ１６が、ＣＨまたはＮであり；特にＣＨであり；
Ｘ１８が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；特に、ＳまたはＯであり；より特にはＯであり；式中、基（ｄ−９ａ）および（ｄ−１０ａ）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−９ａ）および（ｄ−１０ａ）が連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが
【化１４】
0006018179.tif 000015
である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔがキノリニルである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３とＲ４が共に結合を形成し；かつ、Ｈｅｔがキノリニルである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が水素である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３とＲ４が共に結合を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６５】
他の実施形態において、本発明は、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群；
特に、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよい；
但し、基（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６６】
他の実施形態において、本発明は、
基（ｄ−１）〜（ｄ−２）および（ｄ−４）〜（ｄ−１１）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により場合により置換されていてもよく；
式中、基（ｄ−３）は、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基に置換されており；
但し、（ｄ−１）〜（ｄ−１１）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６７】
他の実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり；
特に、Ｈｅｔが、ピリジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり；
より特に、Ｈｅｔが、ベンゾフラニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり；
式中、前記基は、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
但し、前記基が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６８】
他の実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、ピリジニル、ベンゾフラニル、およびベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択される単環または二環の複素環式基であり；
式中、ベンゾフラニルおよびベンゾ［ｂ］チオフェニルが、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
式中、ピリジニルが、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されており；
但し、前記基が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００６９】
他の実施形態において、本発明は、
ピリジニルであるＨｅｔが、他の実施形態において定義された１個以上の置換基により置換されており；
但し、ピリジニルが連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７０】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水素以外である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素、クロロ、またはフルオロである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７２】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１またはＲ２が７位にあり、水素以外である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７３】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１が７位にあり、クロロまたはフルオロであり；特にＲ１が７位にあり、クロロである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７４】
他の実施形態において、本発明は、
Ｒ１が７位にあり、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；特に、Ｒ１が７位にあり、クロロまたはフルオロであり；より特には、Ｒ１が７位にあり、クロロであり；かつ、Ｒ２が他の位置のいずれかにあり、水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；特に、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；より特には、クロロまたはフルオロであり；さらにより特には、クロロである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７５】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ２が７位にあり、クロロ、フルオロ、またはメチルである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７６】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ２が７位にあり、クロロ、フルオロ、またはメチルであり；かつ、Ｒ１が他の位置のいずれかにあり、水素、クロロ、またはフルオロであり；特に、クロロまたはフルオロであり；より特には、クロロである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７７】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロである、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７８】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００７９】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が水素である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８０】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）から選択され；特に、Ｈｅｔが（ｄ−９）および（ｄ−１０）から選択され；より特には、Ｈｅｔが（ｄ−９）であり；
式中、前記複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８１】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）から選択され；式中、基（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−３）、（ｄ−９）、および（ｄ−１０）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８２】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−９）および（ｄ−１０）から選択され；式中、基（ｄ−９）および（ｄ−１０）が、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１
〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、および１個以上のハロ置換基により場合により置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；但し、基（ｄ−９）および（ｄ−１０）が、連結の炭素原子のα位で置換されていないことを条件とする、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８３】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）から選択され；式中、基（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）が、他の実施形態のいずれかに定義されるとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８４】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、（ｄ−１１）、および（ｄ−１２）から選択され；特に、Ｈｅｔが、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）、（ｄ−９）、（ｄ−１０）、および（ｄ−１１）から選択され；
式中、前記二環の複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８５】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、および（ｄ−５）から選択され；特に、Ｈｅｔが、（ｄ−３）および（ｄ−５）から選択され；より特には、Ｈｅｔが（ｄ−３）であり；
式中、前記単環の複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８６】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが、（ｄ−１）および（ｄ−２）から選択され；特に、Ｈｅｔが（ｄ−１）であり；
式中、前記単環の複素環式基が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８７】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−２）であり；式中、（ｄ−２）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８８】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−５）であり；式中、（ｄ−５）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００８９】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−４）であり；式中、（ｄ−４）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９０】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−８）であり；式中、（ｄ−８）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９１】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−１０）であり；式中、（ｄ−１０）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９２】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−１１）であり；式中、（ｄ−１１）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９３】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−１２）である、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９４】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが
【化１５】
0006018179.tif 000016
であり、
式中、Ｘ１５がＯまたはＳであり；特にＯであり；
式中、（ｄ−９ａ）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９５】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが
【化１６】
0006018179.tif 000017
から選択され、
（ｄ−１０ａ）が、位置ａまたはｂの結合により分子の残りに結合しており；
式中、Ｘ１５が、ＯまたはＳであり；特にＯであり；
式中、Ｘ１６が、ＣＨまたはＮであり；特にＣＨであり；
式中、Ｘ１８が、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；特にＳまたはＯであり；より特にはＯであり；
式中、基（ｄ−９ａ）および（ｄ−１０ａ）が、他の実施形態のいずれかに定義されたとおり置換されていてよい、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９６】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ５とＲ６が共に、下記の式：
−（ＣＨ２）ｓ−（ｃ）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９７】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ５とＲ６が共に、下記の式：
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９８】
他の実施形態において、本発明は、Ｈｅｔが（ｄ−１２）であり、Ｒ５とＲ６が共に、下記の式：
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｄ）
を有する二価の基−Ｒ５−Ｒ６−を形成する、他の実施形態のいずれかまたは他の実施形態の任意の組み合わせに関する。
【００９９】
次の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、立体異性形態を含む下記化合物：
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＢｒ、
１０−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＢｒ、
９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＢｒ、
８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＢｒ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（６−エチル−３−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（２−ベンゾチアゾリル）−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−５，６−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−７−メチル−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（５−エチル−２−ピリジニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−７−メチル−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（２−メチル−５−ピリミジニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＢｒ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−１０−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−５，６−ジヒドロ−１０−メチル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−１０−メチル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（２−ベンゾフラニル）−７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０−メチル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（４−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−１０−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジ
ニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
９−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（２−メチル−６−ベンゾオキサゾリル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（６−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（２−ベンゾフラニル）−１０−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（７−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０−ジクロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０−ジクロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−メチル−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−（６−エチル−３−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾチアゾリル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾチアゾリル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン，．ＨＣｌ、
７−メチル−４−（２−メチル−５−ピリミジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，
４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−メチル−５−ピリミジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−クロロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾフラニル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−メチル−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−９−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾフラニル）−７，１０−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−１０−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−９−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−１０−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（５−エチル−２−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−エチル−２−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−メチル−４−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−メチル−４−（２−メチル−４−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾチアゾリル）−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−メチル−４−（７−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾチアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（７−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（７−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾチアゾリル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、
４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−エチル−４−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（５−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（６−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−１０−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（２−エチル−４−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６−エチル−３−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７，９−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（６−エチル−３−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−１０−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２−ベンゾフラニル）−７，９−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（４−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾチアゾリル）−９−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾチアゾリル）−１０−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（４−メチル−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（４−エチル−２−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（４−エチル−２−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−エチル−２−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−７−クロロ−１０−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（５−エチル−２−チアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−フルオロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（６−ベンゾチアゾリル）−７，９−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５，７−ジフルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（７−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾールｌ−５−イル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（５−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（５，７−ジフルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（７−クロロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（７−フルオロ−２−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−
６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５−ベンゾフラニル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（１，２，３−ベンゾチアジアゾールｌ−５−イル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
７−フルオロ−４−（２−メチル−６−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−メチル−６−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−９−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１−［５−（７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−ピリジニル］−エタノン、
４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジニル］−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジニル］−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジフルオロ−４−（２−メチル−６−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１−［５−（７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−ピリジニル］−エタノン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル−１０−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−ピリジニル］−９−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，
４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル−９−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１−［５−（７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−ピリジニル］−エタノン、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−メチル−６−ベンゾオキサゾリル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５−ベンゾチアゾリル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（５−クロロ−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５−ベンゾチアゾリル）−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−５−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（５−ベンゾチアゾリル）−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−フルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ベンゾチアゾリル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−５−ベンゾチアゾリル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（３−クロロ−６−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（３−クロロ−５−ベンゾフラニル）−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（３−クロロ−５−ベンゾフラニル）−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（１０−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
７−クロロ−４−（２−クロロ−５−ベンゾフラニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（３−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン、
４−（３−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（４−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−９−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−（３−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（６−キノキサリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（６−キノキサリニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
９−クロロ−４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−４−（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−７−メチル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−４−（７−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
５，６−ジヒドロ−７−メチル−４−（７−メチル−２−ベンゾフラニル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，１０−ジクロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
８，１０−ジクロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−（２−ベンゾフラニル）−９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
４−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−（３−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−（２−キノリニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、および
７−クロロ−４−（４−ピリジニル）−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
並びにその遊離塩基、薬学的に許容できる付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１００】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの調製方法も包含する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、以下に記載される連続した工程により調製できる。それらは、一般に、市販されているか、または当業者に明らかである標準的手段により調製される出発物質から調製される。本発明の化合物は、有機化学の当業者によ
り通常利用されている標準的合成プロセスを利用しても調製できる。
【０１０２】
当業者は、反応によっては、無水の状態が適用される必要があり、かつ／またはＮ２またはアルゴンなどの不活性の保護雰囲気を使用しなければならないことを理解するだろう。
【０１０３】
本発明の化合物は、スキーム１に従って調製できる。
【化１７】
0006018179.tif 000018
【０１０４】
Ｒ３とＲ４が共に追加の結合を形成し式（Ｉ−ｂ）により表される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）により表される化合物から、当分野に公知のアミンからイミンへの酸化反応により調製できる。これらの酸化反応は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、例えば四酢酸鉛ま
たは二酸化マンガンなどの酸化剤と、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはトリクロロメタンなどの反応不活性溶媒中で反応させて実施できる。反応速度は、反応混合物を撹拌し、場合により加熱することにより上げてもよい。
或いは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体の分子内環化により調製できる。酸、例えばＰＯＣｌ３などの存在下で、式（ＩＩ）の中間体中のアミドは、Ｃ−求電子試薬として機能でき、閉環を起こす。反応は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）などの中で実施できる。撹拌および加熱により、反応速度を上げることができる。
【０１０５】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体から、式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−との反応により塩（ＩＩＩ）に転化し、前記式（ＩＩＩ）の塩を、アルコールなどの溶媒、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール中で、高温で、好ましくは還流温度で式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させて調製できる。
【０１０６】
或いは、式（ＩＶ）の中間体を、まず式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させ、そのように形成したイミンを、式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で環化させて、式（Ｉ−ａ）の化合物にすることができる。
【０１０７】
或いは、式（Ｉ−ａ）の化合物は、当業者に周知である方法を利用して、式（Ｉ−ｂ）の化合物の還元により得ることができる。
【０１０８】
式（Ｉ−ｂ）の化合物の一部は、転化により他の式（Ｉ−ｂ）の化合物にすることができる。例えば、Ｈｅｔが（ｄ−１）〜（ｄ−１１）から選択され、ＨｅｔがＣ１〜４アルキルスルホニルにより置換されている式（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｈｅｔが（ｄ−１）〜（ｄ−１１）から選択され、ＨｅｔがＣ１〜４アルキルチオにより置換されている式（Ｉ−ｂ）の化合物の硫黄基の酸化により調製できる。典型的には、この反応は、オキソンなどの酸化剤および好適な溶媒、例えばＴＨＦの存在下で実施できる。
【０１０９】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応により調製できる。前記反応は、典型的には、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング剤の存在下で実施できる。反応は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で実施できる。或いは、（ＸＩＩＩ）の酸クロライド誘導体または（ＸＩＩＩ）の反応性エステル誘導体をこのタイプの反応に使用して、式（ＩＩ）の中間体を調製できる。
式（ＸＩＩＩ）の中間体またはその酸クロライド若しくはエステル誘導体は、当業者により容易に調製できる。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の１−（２−シアノ−フェニル）ピロール誘導体の還元により調製される。例えば下記などの当業者に周知である数種の手順を利用して、ニトリル官能基を還元できる：
１．ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ［Ｓ．  Ｒａｉｎｅｓ，Ｓ．Ｙ．Ｃｈａｉ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐ．Ｐａｌｏｐｏｌｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，７１１−７１６（１９７６）］
２．ｉ．ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミナート（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））７０％ｗ／ｗトルエン，ＲＴ：
ｉｉ．ＮａＯＨ  １０％、ＲＴ［Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１６，２４１−２４４（１９７９）］
３ａ．ｉ．ＫＢＨ４／ＣＦ３ＣＯＯＨ，ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ；ｉｉｉ．ＨＣｌ［Ｐ．Ｔ
ｒｉｎｋａ，Ｐ．Ｓｌｅｇｅｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｒｅｉｔｅｒ；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３３８，６７５−６７８（１９９６）］
３ｂ．ボラン−ジメチルスルフィド（１：１）、ＴＨＦ
４ａ．ＲａＮｉ（ラネーニッケル）／Ｈ２
４ｂ．ＲａＮｉ／チオフェン溶液／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）
ニッケル官能基を還元するさらに他の周知の方法も利用できる。
【０１１１】
次に、式（Ｖ）の中間体は市販されているか、或いは、例えば、式（ＶＩ）の２−アミノベンゾニトリル誘導体を、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性溶媒中で、４−クロロピリジン塩酸塩などの酸の存在下で、または氷酢酸などの酸性溶媒中で、高温で、好ましくは還流温度で、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランにより処理して容易に調製できる。或いは、式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体からも調製できる。典型的には、ＨａｌｏがＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、またはＦであると定義される式（Ｘ）の中間体をピロールと、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨなどの塩基の存在下で、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中で反応させる。
【０１１２】
或いは、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体を、ボラン−ジメチルスルフィド（１：１）により、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で処理して調製できる。反応は、典型的には、ＨＣｌなどの酸の存在下で実施できる。反応が進行した後、反応混合物を、ＮａＯＨなどの好適な塩基により塩基性化できる。反応は、高温で、好ましくは還流温度で実施できる。
【０１１３】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から調製できる。式（ＶＩＩＩ）の中間体を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏなどの窒素源とＨＯＢＴおよびＥＤＣＩの存在下で反応させることができる。このタイプの反応は、典型的には、ＤＭＦのような好適な溶媒中で実施できる。反応混合物の撹拌により反応速度を上げることができる。
【０１１４】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体をテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランにより、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、ピリジン塩酸塩（１：１）などの酸の存在下で、高温で、好ましくは還流温度で処理することにより容易に調製できる。或いは、（ＩＸ）の反応性エステル誘導体をこのタイプの反応に使用して、式（ＶＩＩＩ）の中間体を調製することもできる。
【０１１５】
出発物質は全て市販されているか、または当業者により容易に調製できる。出発物質の一部の合成は、実験の部において例示されている。
【０１１６】
これらの調製全てにおいて、反応生成物は反応媒体から単離することができ、必要な場合、当分野に一般的に知られている方法論、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション、およびクロマトグラフィーなどによりさらに精製できる。特に、立体異性体は、例えば、いずれも日本のダイセル化学工業から購入したキラルパック（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチルフェニルカルバマート）またはキラルパック（登録商標）ＡＳなどのキラル固定相を使用してクロマトグラフィー的に単離できる。
【０１１７】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当分野に公知である手順の適用により得ることができる。エナンチオマーは、光学活性な酸とのジアステレオマー塩の選択的な結晶化により互いから分離できる。或いは、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術により分離できる。前記純粋な立体異性形態は、反応が立体選択的または立体特異的に起こるという条件で、対応する純粋な立体異性形態の適切な出発物質からも誘導できる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体選択的または立体特異的な調製方法により合成されるだろう。これらの方法は、
キラル的に純粋な出発物質を利用すると好都合だろう。式（Ｉ）の化合物の立体異性形態は、本発明の範囲内に明らかに含まれるものとする。
【０１１８】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびそれらの塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。また、中間体のエナンチオマー混合物は、対応するコンフィグレーションを持つ式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、暗色不完全糸状菌類、二形性病原体（ｄｉｍｏｒｐｈｉｃ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ）、皮膚糸状菌、接合菌綱、無色不完全糸状菌類、酵母菌、および酵母様微生物に対して活性を有し得る。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、二形性病原体、酵母菌、および酵母様微生物に対して活性を有し得る。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カビに対して活性を有し得る。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ケフィール（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジキターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・バーチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  
ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ
ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジキターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・バーチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ
ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、  ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジキターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・バーチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ
ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）；特に、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ギ
プセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジキターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｓｐｐ．）、例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・バーチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えば、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；
特に、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；  アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；
より特には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオ
フォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；
特に、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、およびトリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）などの真菌に対して活性を有し得る。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ
ｃａｎｉｓ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）；
特に、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；  アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）；
より特に、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍ
ｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）などの真菌に対して活性を有し得る。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、およびスケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；特に、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、およびスケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）に対して活性を有し得る。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）などの真菌に対して活性を有し得る。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；
特に、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；
より特に、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍ
ａｎｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）に対して活性を有し得る。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）に対して活性を有し得る。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）Ｂ６２４８２、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）ＩＨＥＭ３８１７、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）ＩＨＥＭ２１１５７に対して活性を有し得る。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）Ｂ６２４８２、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）ＩＨＥＭ３８１７、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）ＩＨＥＭ２１１５７、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）ＩＨＥＭ５２２３、およびリゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）ＩＨＥＭ１３３９１に対して活性を有し得る。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ
）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）；特に、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）に対して活性を有し得る。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、およびトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）；
特に、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、およびトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４に対して活性を有し得る。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３、リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）ＩＨＥＭ５２２３、リゾムコール・ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）ＩＨＥＭ１３３９１に対して活性を有し得る。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３；特に、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３に対して活性を有し得る。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、皮膚、髪、および爪に感染する種々の真菌並びに皮下および全身性の真菌病原体に対して活性を有し得る。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；特に、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；およびトリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｓｐｐ．）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；特に、トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、およびミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、およびスケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；特に、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、およびトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、３つの皮膚糸状菌属：トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、およびエピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）；特に、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）およびミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）に対して活性を有し得る。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；特に、皮膚糸状菌およびアスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；より特には、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、およびアスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；さらにより特には、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、およびトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔ
ｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）に対して活性を有し得る。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；特に、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、およびアスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して活性を有し得る。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）；トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、例えば、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ  Ｓｐｐ．）；接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ  ｓｐｐ．）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）に対して活性を有し得る。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌に対して活性を有し得る。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して活性を有し得る。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、特に、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８に対して活性を有し得る。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、特に、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３に対して活性を有し得る。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、経口投与または局所投与される場合強力な抗真菌剤である。
【０１５１】
本発明の化合物は、エルゴステロール合成阻害剤として有用になり得る。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の効用を考慮すると、上述の疾病のいずれか１つを患っているヒトを含む温血動物を治療する方法またはヒトを含む温血動物が上述の疾病のいずれか１つを患うのを予防する方法が提供される。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬として使用するために提供される。また、真菌感染症を治療するのに有用な医薬品の製造における、式（
Ｉ）の化合物の使用が提供される。式（Ｉ）のさらなる化合物は、真菌感染症の治療における使用のために提供される。
【０１５３】
本明細書では、用語「治療」は、感染の進行の緩徐化、中断、阻止、または停止があり得るが、必ずしも全症状の完全な除去を示さない全てのプロセスを意味するものとする。
【０１５４】
本発明は、医薬品として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１５５】
本発明は、真菌感染症；特に、上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症の治療または予防のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０１５６】
本発明は、真菌感染症；特に、上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症の治療のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０１５７】
本発明は、真菌感染症；上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０１５８】
本発明は、真菌感染症；上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１５９】
本発明は、真菌感染症；特に上述の真菌からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされる真菌感染症の治療または予防、特に治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０１６０】
本発明は、真菌感染、特に上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１６１】
本発明は、真菌感染の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関するが、真菌感染は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされ；
特に、真菌感染は、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされ；
さらにより特には、真菌感染は、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、およびアスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされる。本発明は、真菌感染の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、および溶媒和物に関するが、真菌感染は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス・シェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）；ムコール・サルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされ；
特に、真菌感染は、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）；トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）；およびスケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされ；
より特には、真菌感染は、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇ
ｒｏｐｈｙｔｅｓ）、およびトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）からなる群から選択される１種以上の真菌により起こされる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性形態並びにその薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、上述の真菌の１種以上などの多種多様な真菌に対して活性を有し得る。
【０１６３】
本発明に記載される新規化合物は、皮膚糸状菌により起こされる感染症、全身性真菌感染症、および爪真菌症からなる群から選択される疾病または病態の治療または予防に有用になり得る。
【０１６４】
本発明に記載される新規化合物は、例えば、皮膚糸状菌により起こされる感染症、全身性真菌感染症、または爪真菌症などの疾病または病態の治療または予防に有用になり得る。
【０１６５】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および溶媒和物の、医薬品の製造のための使用に関する。
【０１６６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、並びにその薬学的に許容できる酸または塩基付加塩および溶媒和物の、真菌感染症、特に上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症の治療または予防、特に治療のための医薬品の製造のための使用に関する。
【０１６７】
本発明の化合物は、真菌感染症、特に上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症の治療または予防、特に治療のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与できる。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の効用を考慮すると、真菌感染症、特に上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症を患っているヒトを含む温血動物を治療する方法またはヒトを含む温血動物が真菌感染症、特に上述の真菌の１種以上により起こされる真菌感染症を患うのを予防する方法が提供される。
【０１６９】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性形態、またはその薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１７０】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物のヒトを含む温血動物への投与、すなわち、全身または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１７１】
そのような疾病の治療における当業者ならば、以下に示す試験結果から有効な治療的１日量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄａｉｌｙ  ａｍｏｕｎｔ）を決定できるだろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特に０．０１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。本明細書において有効成分とも呼ばれる本発明の化合物は、治療上の効果を達成することが求められるが、その量は、当然ながら、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、受容者の年齢および病態、並びに治療される特定の疾患または疾病により変わるだろう。
【０１７２】
治療の方法は、１日当たり１回から４回の摂取のレジメンで有効成分を投与することも含み得る。これらの治療方法において、本発明の化合物は、好ましくは投与の前に製剤化
される。以下に記載されるとおり、好適な医薬製剤は、周知かつ容易に利用できる成分を利用して公知の手順により調製される。
【０１７３】
有効成分を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として呈することが好ましい。
【０１７４】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、真菌感染症を治療または予防するための組成物も提供する。
【０１７５】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性がありその受容者に有害でないという意味で「許容でき」なくてはならない。
【０１７６】
本発明の化合物は、真菌感染症を治療または予防するのに好適であるが、単独で投与しても、他の追加の治療剤と組み合わせて投与してもよい。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１種以上の追加の治療剤を含む単一の医薬用量製剤の投与並びにそれ自体の別々の医薬用量製剤中の式（Ｉ）の化合物およびそれぞれの追加の治療剤の投与がある。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、錠剤またはカプセルなどの単一の経口用量組成物中で一緒に患者に投与してもよいし、それぞれの薬剤を別々の経口用量製剤で投与してもよい。
【０１７７】
有用な薬理的性質を考慮すると、主題化合物は、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化できる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる酸または塩基付加塩、その立体化学的異性形態、またはその任意のサブグループ若しくは組み合わせは、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化できる。適切な組成物として、全身投与薬に通常利用される組成物の全てを挙げることができる。
【０１７８】
本発明の医薬組成物を調製するには、場合により付加塩形態にあってもよい有効量の特定の化合物を、有効成分として、薬学的に許容できる担体とよく混合させるが、担体は、投与に望まれる調合品の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口、直腸内、経皮、非経口注射による、または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形で組成物を調製する際、通常の医薬媒体、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および液剤などの経口液体調合物の場合には水、グリコール、油類、アルコール類など；散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤などの場合には、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体のいずれも使用できる。投与の容易さの理由で、錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口用量単位形態を表すが、その場合、固体の医薬担体が明らかに利用される。非経口組成物には、担体は、少なくとも大部分滅菌水を通常含むだろうが、例えば、溶解性を助ける他の成分も含まれ得る。例えば、担体が、食塩水、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。例えば、担体が、食塩水、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含む注射用液剤は、持続作用のための油の中に製剤化できる。この目的のために適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁剤も調製され得るが、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。使用直前の液体形態調合物への転化が意図される固体形態調合物も含まれる。皮下投与に好適な組成物において、担体は、場合により、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、場合により、皮膚に著しい有害作用を導入しない少量の任意の性質の好適な添加剤と組み合わせて含んでもよい。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物の調製に有用になり得る。これらの組成物は、種々の方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与できる。式（Ｉ）の化合
物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より増大した水溶解度のために、水性組成物の調製により好適である。
【０１７９】
経爪（Ｔｒａｎｓｕｎｇｕａｌ）組成物は溶液の形態であり、担体は、場合により、爪の角質した爪層へ入りそこを通る抗真菌剤の浸透に有利となる浸透促進剤を含んでもよい。溶媒媒体は、２から６個の炭素原子を有するアルコールなどの共溶媒、例えば、エタノールと混合された水を含む。
【０１８０】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を増加させるために、α−、β−、若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンの使用が好都合になり得る。アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度および／または安定性を高め得る。
【０１８１】
シクロデキストリンに対する有効成分の比は広範囲に変わり得る。例えば、１／１００から１００／１の比を利用できる。シクロデキストリンに対する有効成分の興味深い比は、約１／１０から１０／１である。シクロデキストリンに対する有効成分のより興味深い比は約１／５から５／１である。
【０１８２】
投与様式によって、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９重量％、より好ましくは０．１から７０重量％、さらにより好ましくは０．１から５０重量％の式（Ｉ）の化合物を含み、かつ１から９９．９５重量％、より好ましくは３０から９９．９重量％、さらにより好ましくは５０から９９．９重量％の薬学的に許容できる担体を含むだろうが、パーセンテージは全て組成物の総重量に対するものである。
【０１８３】
非経口組成物では、例えば溶解度を助けるための他の成分、例えば、シクロデキストリンも含まれていてよい。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンまたはそのエーテルおよび混合エーテルであって、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個以上のヒドロキシ基が、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、またはイソプロピルにより置換されているもの、例えば、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特に、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピル、またはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特に、カルボキシメチル、カルボキシ−エチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特に、アセチルにより置換されたものである。複合体形成剤および／または可溶化剤として特に注目すべきものは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤ、および（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、および特に、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１８４】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が異なる基、例えば、ヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルなどによりエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１８５】
平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモルあたりのアルコキシ単位のモルの平均数の尺度として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を意味する。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）、および赤外分光法（ＩＲ）などの種々の分析技術により決定できる。利用される技術によって、あるシクロデキストリン誘導体に対してわずかに異なる値が得られることがある。好ましくは、質量分析により測定して
、Ｍ．Ｓ．は０．１２５から１０の範囲であり、Ｄ．Ｓ．は０．１２５から３の範囲である。
【０１８６】
経口または直腸投与用の他の好適な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種以上の適切な薬学的に許容できる水溶性ポリマーを含む固体分散体からなる粒子を含む。
【０１８７】
用語「固体分散体」は、ある成分が他の成分または複数の成分（可塑剤、保存剤などの一般に当分野に公知である追加の薬学的に許容できる製剤化剤が含まれる場合）全体に幾分均一に分散する、少なくとも２成分、この場合式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含む固体状態（液体または気体状態に対して）の系を定義する。成分の前記分散体が、系が化学的および物理的に全体として均一または均質であるか、または熱力学に定義される１つの相からなるような場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれるだろう。固溶体は、その中の成分が通常、投与の対象となる生物にとって容易にバイオアベイラブルであるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、前記固溶体が、消化液などの液体媒体に接触した際に溶液を形成できる容易さにより説明できるだろう。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に要するエネルギーが、結晶または微結晶固相からの成分の溶解に要するエネルギーよりも低いという事実に少なくとも部分的に起因し得る。
【０１８８】
用語「固体分散体」は、固溶体よりも全体として均質性が低い分散体も含む。そのような分散体は、全体として化学的および物理的に均一ではないか、または２つ以上の相を含む。例えば、用語「固体分散体」は、非晶質、微結晶質、若しくは結晶質の式（Ｉ）の化合物または非晶質、微結晶質、若しくは結晶質の水溶性ポリマー、またはその両方が、水溶性ポリマー若しくは式（Ｉ）の化合物を含む他の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含む固溶体に幾分均一に分散しているドメインまたは小さい領域を有する系にも関する。前記ドメインは、幾つかの物理的特徴によりはっきりと示される固体分散体内の領域であり、大きさが小さく、固体分散体全体にわたって均一かつランダムに分布している。
【０１８９】
本抗真菌化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに充分な量で表面に表面改質剤が吸着しているナノ粒子の形態で製剤化することがさらに簡便になり得る。有用な表面改質剤は、抗真菌剤の表面に物理吸着するが抗真菌剤に化学結合しないものを含むと考えられる。
【０１９０】
好適な表面改質剤は、好ましくは、公知の有機および無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然の生成物、および界面活性剤がある。好ましい表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性界面活性剤がある。
【０１９１】
本化合物を製剤化するさらに他の興味深い方法は、本抗真菌剤が親水性ポリマーに取り込まれ、この混合物をコートフィルムとして多くの小ビーズに塗布し、それにより、簡便に製造できて経口投与用の医薬剤形を調製するのに好適な組成物を生み出す、医薬組成物を含む。
【０１９２】
前記ビーズは、中心にある円形または球状のコア、親水性ポリマーおよび抗真菌剤のコーティングフィルム、およびシールコート層を含む。
【０１９３】
ビーズのコアとして使用するのに好適な材料は多数あるが、但し、前記材料が薬学的に許容でき、適切な寸法および堅さを持つことが条件である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、糖類、およびこれらの誘導体である。
【０１９４】
投与の容易さおよび用量の均一性のために、上述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に好都合である。
【０１９５】
明細書における明細書および請求項で使用される単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に別々な単位を意味するが、各単位は、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコート錠剤）、カプセル剤、丸剤、坐剤、パウダーパケット、カシェ剤、注射用液剤または懸濁剤、茶さじ量、食さじ量など、およびこれらの分離された倍量である。
【０１９６】
本発明の化合物は強力な経口投与用化合物であるため、経口投与用の前記化合物を含む医薬組成物は特に有利である。
【０１９７】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【０１９８】
実験の部
以下では、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し；「ｑ．ｓ．」は充分な量を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し；「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；「Ｍｅ２Ｓ」はジメチルスルフィドを意味し；「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味する。
【０１９９】
当業者は、実施例の幾つかの反応では、無水条件が適用される必要があり、かつ／または例えば、Ｎ２若しくはアルゴンなどの不活性保護雰囲気を利用すべきであることを理解するだろう。
【０２００】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【化１８】
0006018179.tif 000019
２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（２５．０ｇ、０．１８９ｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（２５．０ｇ、０．１８９ｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２００ｍｌ）溶液を４時間還流した。反応後、溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させ、次の反応工程においてそのまま直接使用した。収量：３３．０ｇの中間体１。
【０２０１】
ｂ）中間体２の調製
【化１９】
0006018179.tif 000020
中間体１（３３．０ｇ、およそ０．１８１ｍｏｌ）およびボラン−ジメチルスルフィド（１：１）（Ｍｅ２Ｓ中のＢＨ３の１０Ｎ溶液２０ｍｌ、０．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、１６時間還流した。その後、ＨＣｌ（６Ｎ；５０ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を再び還流下で３０分間加熱した。溶液を０℃に冷却し（氷水浴）、ＮａＯＨ（固体；充分な量）をｐＨが１０を超えるまで加えた。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌ／ジオキサン（充分な量）で処理すると、２７ｇの中間体２（収率６７．５％；．ＨＣｌ）を得た。
【０２０２】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の調製
【化２０】
0006018179.tif 000021
２−アミノ−６−クロロベンゾニトリル（１７．７２ｇ、０．１１６ｍｏｌ）とテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（０．１１６ｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中の混合物を撹拌し、３０分間還流した。その後、混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離液：ＤＣＭ）。生成物のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから結晶化させた。収量：１８．８３ｇの中間体３（収率８０％）。
【０２０３】
ｂ）中間体４の調製
【化２１】
0006018179.tif 000022
ボラン−ジメチルスルフィド（１：１）（Ｍｅ２Ｓ中のＢＨ３の１０Ｎ溶液２．５ｍｌ、０．０２４７ｍｏｌ）を室温で、Ｎ２雰囲気下、中間体３（５．０ｇ、０．０２４７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１０時間還流加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌ（６Ｎ；１５ｍｌ）を滴加した。その後、混合物を３０分間還流加熱した。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（６Ｎ；充分な量）を加えた。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、油を与えた。ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過により回収して、乾燥させた。収量：５．１４ｇの中間体４（収率８６％；．ＨＣｌ）。
【０２０４】
中間体６
【化２２】
0006018179.tif 000023
は、中間体４の合成に記載されたのと類似のプロトコルにより調製した。
【０２０５】
ｃ）中間体５の調製
【化２３】
0006018179.tif 000024
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（０．２８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、および中間体４（０．３２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（充分な量）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙカラム１５０×３０ｍｍ；移動相：５５％−８５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流量２５ｍｌ／分；１９分）により精製した。生成物のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、中間体５を与えた（収率３８％）。
【０２０６】
実施例Ａ３
中間体７の調製
【化２４】
0006018179.tif 000025
５−ベンゾフランカルボン酸（０．２８５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、および中間体４（０．４２７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
その後、混合物を濃縮し、水（充分な量）を加えた。水性混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム１５０×２５ｍｍ；移動相：５２％−７２％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流量２０ｍｌ／分；２０分）により精製した。生成物のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、０．１９０ｇの中間体７（収率３２％）を与えた。
【０２０７】
実施例Ａ４
中間体８の調製
【化２５】
0006018179.tif 000026
１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸（１．０１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．７６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．１２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、および中間体４（１．２６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を水で洗浄し（３×１００ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１から５／１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体８（７９％）。
【０２０８】
実施例Ａ５
ａ）中間体９の調製
【化２６】
0006018179.tif 000027
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５４．３ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、反応混合物を氷で冷却しながら、２分かけて加えた。添加後、反応混合物を氷浴により冷却し、１時間撹拌した。その後、反応混合物を１時間還流した。
次いで、水（１００ｍｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸一カリウム一ナトリウム塩四水和物（８４ｇ、２９６ｍｍｏｌ）（ロッシェル塩）の飽和溶液
５００ｍｌに加えた。激しく撹拌し氷冷しながら、最初に反応混合物を、次にＥｔＯＡｃ（１ｌ）をこの溶液に加えた。混合物を２時間撹拌しながら、混合物を室温まで放冷した。
【０２０９】
層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、黄色の半透明な油を与えた。この油をＥｔ２Ｏ（２ｌ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、充分な量）をこの溶液に加えた。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、１２．４ｇの中間体９を与えた（２つの生成物の混合物）。
【０２１０】
ｂ）中間体１０の調製
【化２７】
0006018179.tif 000028
Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．７０９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、３−キノリンカルボン酸（０．８３８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３．２０ｍｌ、１９．３５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加えた。この混合物を１０分間撹拌した。その後、中間体９（１ｇ）を加え、反応混合物を一晩室温のまま放置した。溶媒を減圧下で蒸発させた（キシレン／トルエンと同時蒸発させた）。水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を、粗製の油に加えた）。両方の層を分離し、有機層を１ＮＨＣｌ水溶液で２回洗浄した（２×２５ｍｌ）。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させると、黒い残渣を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗製の残渣を精製すると、０．９ｇの中間体１０をベージュの固体として与えた（２つの生成物の混合物）。
【０２１１】
実施例Ａ６
中間体１１の調製
【化２８】
0006018179.tif 000029
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１２５ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（２３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、反応混合物を氷で冷却しながら、２分かけて加えた。添加後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
氷水（１００ｍｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸一カリウム一ナトリウム塩四水和物（９６ｇ、３４１ｍｍｏｌ）（ロッシェル塩）の飽和溶液２００ｍｌに加えた。その後、激しく撹拌し氷冷しながら、最初に反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）をこの溶液に加えた。混合物を２時間撹拌しながら、反応混合物を室温に放冷した。
層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると、黄色の半透明の油を与えた。この油をＥｔ２Ｏ（８００ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（充分な量）をこの溶液に加えた。沈殿した塩を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾過残渣を真空中で一晩乾燥させると、１８ｇの中間体１１を黄色の固体として与えた。
【０２１２】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化２９】
0006018179.tif 000030
中間体２（１．５ｇ、０．００６７ｍｏｌ）とベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒド（１．４２ｇ、０．００８８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の混合物を撹拌し、４時間還流した。混合物を冷却し、次いで一晩再結晶させた。生成物を濾去し、真空中で乾燥させた。収量：１．４５ｇの化合物１（収率５９．２％；．ＨＣｌ）。
【０２１３】
ｂ）化合物２の調製
【化３０】
0006018179.tif 000031
化合物１（１．４ｇ、０．００３８ｍｏｌ）をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＭｎＯ２（６．５ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を４日間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５／１）により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．５５０ｇの化合物２（収率４４．３％）。
【０２１４】
実施例Ｂ２
化合物３の調製
【化３１】
0006018179.tif 000032
中間体５（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４．５ｍｌ）に溶解させた。混合物を一晩撹拌および還流した。その後、混合物を冷却し、水に注いだ。ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｙカラム１５０×３３ｍｍ；移動相：３３％−６５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流量２５ｍｌ／分；１８分）により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０６０ｇの化合物３（収率３０％）。
【０２１５】
実施例Ｂ３
ａ）化合物４の調製
【化３２】
0006018179.tif 000033
２−ベンゾフランカルボキサルデヒド（０．５４１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、中間体６（０．７５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を４時間撹拌および還流し、次いで冷却した。一晩放置後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２０／１）により精製した。生成物のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させると、１．０ｇの化合物４を与えた（収率８８％；．ＨＣｌ）。
【０２１６】
ｂ）化合物５の調製
【化３３】
0006018179.tif 000034
化合物４（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＭｎＯ２（２．８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２日間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を真空中で乾燥させた。収量：０．７２０ｇの化合物５（収率８３％）。
【０２１７】
実施例Ｂ４
ａ）化合物６の調製
【化３４】
0006018179.tif 000035
７−メチル−２−ベンゾフランカルボキサルデヒド（１．１８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、中間体４（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、４時間撹拌および還流し、次いで冷却した。一晩放置後、結晶を濾去し、真空中で乾燥させた。収量：１．５ｇの化合物６（収率６５％；．ＨＣｌ）。
【０２１８】
ｂ）化合物７の調製
【化３５】
0006018179.tif 000036
化合物６（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＭｎＯ２（４．０７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２日間撹拌した。沈殿物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ４／１）により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．３８０ｇの化合物７（収率２８％）。
【０２１９】
実施例Ｂ５
化合物８の調製
【化３６】
0006018179.tif 000037
中間体７（０．１９ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍｌ）に溶解させた。混合物を、一晩撹拌および還流した。その後、混合物を冷却し、水に注いだ。ＮａＯＨを加えてｐＨ７にした。混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発させた。収量：０．１６４ｇの化合物８（収率９１％）。
【０２２０】
実施例Ｂ６
化合物９の調製
【化３７】
0006018179.tif 000038
中間体８（１．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４ｍｌ）の混合物を一晩還流した。その後、混合物を冷却し、水に注いだ。ＮａＯＨを加えて、ｐＨ８〜９にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ３０／１）により精製した。所望のフラクションを回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．６７ｇの化合物９（収率４７％）。
【０２２１】
実施例Ｂ７
化合物１０、２１、２２、２３、および２４をＨＢｒ塩形態として得た。これらの化合物は、国際公開第０２／３４７５２号パンフレットに記載のものと類似の反応手順を利用して調製した。
【０２２２】
実施例Ｂ８
化合物２０１および２０２の調製
【化３８】
0006018179.tif 000039
ＰＯＣｌ３（９２７４μｌ、９９ｍｍｏｌ）を中間体１０（９００ｍｇ）に加えた。反応混合物を５時間還流した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。生じた油にＭｅＯＨを加えた。過剰のＭｅＯＨを蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（充分な量）およびＮａＯＨの２Ｍ水溶液を、生じた粗製物に加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると粗製物を与え、それをシリカ（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、２つの純粋なフラクションを与えた。両フラクションをＥｔＯ２中でトリチュレートすると、フラクション１：４１２ｍｇの化合物２０１；フラクション２：９９．４ｍｇの化合物２０２が生じた。
【０２２３】
上記実施例に記載のものに類似の反応プロトコルを利用して、表１ａおよび表１ｂの化合物を調製した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「Ｐｒ．」は化合物合成の際に従ったプロトコルの実施例番号を意味する。塩の形態が示されていない場合、化合物は遊離塩基として得られた。
【０２２４】
表１ａにおいてＲ３およびＲ４が水素であり具体的な立体化学が示されていない化合物は、ＲおよびＳエナンチオマーのラセミ混合物として得られた。化合物のＨＣｌ塩形態を
得るために、当業者に公知である幾つかの手順を利用した。典型的な手順では、化合物を例えば、２−プロパノールなどの溶媒に溶解させ、その後溶媒、例えば、２−プロパノールなどの中のＨＣｌ溶液を滴加した。特定の期間、典型的には約１０分間撹拌すると、反応の速度を高めることができる。
【０２２５】
【表１】
0006018179.tif 000040
【０２２６】
【表２】
0006018179.tif 000041
【０２２７】
【表３】
0006018179.tif 000042
【０２２８】
【表４】
0006018179.tif 000043
【０２２９】
【表５】
0006018179.tif 000044
【０２３０】
【表６】
0006018179.tif 000045
【０２３１】
【表７】
0006018179.tif 000046
【０２３２】
【表８】
0006018179.tif 000047
【０２３３】
【表９】
0006018179.tif 000048
【０２３４】
【表１０】
0006018179.tif 000049
【０２３５】
【表１１】
0006018179.tif 000050
【０２３６】
【表１２】
0006018179.tif 000051
【０２３７】
【表１３】
0006018179.tif 000052
【０２３８】
【表１４】
0006018179.tif 000053
【０２３９】
【表１５】
0006018179.tif 000054
【０２４０】
【表１６】
0006018179.tif 000055
【０２４１】
【表１７】
0006018179.tif 000056
【０２４２】
Ｃ．分析結果
ＬＣＭＳ−全般的手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（利用した波長２２０ｎｍ）、カラムヒーター、および以下のそれぞれの方法に明示されたカラムを含むＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分けた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を備えて構成されていた。質量スペクトルは、１００から１０００のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は、ポジティブイオン化モードで２５００Ｖ、ネガティブイオン化モードで３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は３５０℃で流量１０ｌ／分に保った。
【０２４３】
ＬＣＭＳ−全般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン（特記されない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、以下の方法のそれぞれに明示されたカラムを含むＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分光器に分けた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えて構成されていた。質量スペクトルは、０．１秒の滞在時間を利用し１秒で１００から１０００のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、ソース温度は１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０２４４】
ＬＣＭＳ−全般的手順Ｃ
ＬＣ測定は、二連ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下の方法のそれぞれに明示されたカラムを含むＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラム
からの流れをＭＳ分光器に分けた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えて構成されていた。質量スペクトルは、０．０２秒の滞在時間を利用し０．１８秒で１００から１０００のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、ソース温度は１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０２４５】
ＬＣＭＳ−全般的手順Ｄ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ、オートサンプラー、カラムヒーターの付いたカラムオーブンを含むＷａｔｅｒｓ  ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣシステムを使用して実施した。これは、ｗａｔｅｒｓ  ＴＵＶ（Ｔｕｎａｂｌｅ  ＵＶ）検出器およびｗａｔｅｒｓ  ＴＱＤ  ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）質量分析計に接続していた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えて構成されていた。ｗａｔｅｒｓ  ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムを使用した。特記しない限り、カラム温度は３０℃であり、流量は０．７ｍＬ／分であった。質量ＥＳポジティブモードスペクトルは、０．１秒で１５１から１０００のスキャニングにより取得した。ＥＳネガティブモードスペクトルは、０．１秒で１５１から１０００のスキャニングにより取得した。キャピラリーニードル電圧は２ｋＶであり、ソース温度は１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０２４６】
ＬＣＭＳ方法１
全般的手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで、流量０．８ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水と０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ）を使用した。最初に、１００％Ａを１分間保った。次いで４分で４０％Ａおよび６０％Ｂへの勾配を適用し、２．５分間保った。２μｌの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２４７】
ＬＣＭＳ方法２
全般的手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで、流量０．８ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水と０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮと０．０５％ＴＦＡ）を使用した。最初に、９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保った。次いで、３．７分で２０％Ａおよび８０％Ｂへの勾配を適用し、３分間保った。２μｌの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２４８】
ＬＣＭＳ方法３
全般的手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣは、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ５μｍカラムで、流量０．８ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ｃ：１０ｍｍｏｌ／ｌのＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｄ：ＣＨ３ＣＮ）を使用した。最初に、１００％Ｃを１分間保った。次いで、４分で４０％Ｃおよび６０％Ｄへの勾配を適用し、２．５分間保った。２μｌの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２４９】
ＬＣＭＳ方法４
全般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣは、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流量１．６ｍｌ／分で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル
；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ、および５０％Ｃへ、１分で１％Ａおよび９９％Ｂへの勾配状態を実施し、これらの状態を１分間保ち、１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入体積を利用した。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードで１０Ｖ、ネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０２５０】
ＬＣＭＳ方法５
全般的手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで、流量０．８ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：水と０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ）を使用した。最初に、７０％Ａおよび３０％Ｂを０．８分間保った。次いで、３．２分で１０％Ａおよび９０％Ｂへの勾配を適用し、３．５分間保った。２μｌの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２５１】
ＬＣＭＳ方法６
全般的手順Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ  ５μｍカラムで、流量０．８ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（移動相Ｃ：１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｄ：アセトニトリル）を使用した。最初に、９０％Ｃおよび１０％Ｄを０．８分間保った。次いで、３．７分で２０％Ｃおよび８０％Ｄへの勾配を適用し、３分間保った。２μｌの典型的な注入体積を利用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２５２】
ＬＣＭＳ方法７
全般的手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流量０．８ｍｌ／分で実施した。２つの移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂへの勾配状態を実施し、０．３分間保った。０．５μｌの注入体積を利用した。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、ネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０２５３】
ＬＣＭＳ方法８
全般的手順Ｄに加えて：溶媒Ａ：水と０．１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリルと０．１％ギ酸。１．７５分で、９５％Ａ、５％Ｂから９５％Ｂ、５％Ａへ、次いで０．２５分９５％Ｂ、５％Ａ、０．７５分で５％Ｂへ再平衡化。ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ、ＭＳ極性：ポジティブおよびネガティブ。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで１０Ｖであった。１μｌの典型的な注入体積を利用した。
【０２５４】
融点
幾つかの化合物では、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．から購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置で融点（ｍ．ｐ．）を測定した。融点は、線形の加熱速度０．２〜５．０℃／分で測定した。報告される値は、溶融範囲である。最高温度は３００℃であった。
【０２５５】
化合物２０では、ｍ．ｐ．はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で測定した。ｍ．ｐ．は、３０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は４００℃であった。値を、ピーク値として示す。
【０２５６】
分析測定の結果を表２に示す。
【０２５７】
【表１８】
0006018179.tif 000057
【０２５８】
【表１９】
0006018179.tif 000058
【０２５９】
【表２０】
0006018179.tif 000059
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ
幾つかの化合物では、標準的なパルスシーケンスを利用し、それぞれ３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで運転しているＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器で、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０２６１】
Ｃｏ．Ｎｏ．１１８：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）  ５．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４６−６．５７（ｍ，１Ｈ）  ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０（ｓ，１Ｈ）  ７．２１−７．４３（ｍ，６Ｈ）  ７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１５：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．４７−６．５８（ｍ，１Ｈ）  ６．８６−７．０２（ｍ，１Ｈ）  ７．１５−７．４５（ｍ，７Ｈ）  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１６：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．６６（ｓ，３Ｈ）  ４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．１９−７．５２（ｍ，７Ｈ）  ７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５９（ｓ，３Ｈ）  ３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）  ４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）  ５．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．１５−６．２８（ｍ，１Ｈ）  ６．２８−６．３９（ｍ，１Ｈ）  ７．２７−７．５７（ｍ，７Ｈ）  ７．８１−８．１１（ｍ，２Ｈ）  １０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  １０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．８２：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），  ５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），  ６．４２−６．５４（ｍ，２Ｈ），  ６．５８（ｓ，１Ｈ），  ７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），  ７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８７（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．８８：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）  ４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．３６−６．６３（ｍ，２Ｈ）  ７．１６−７．３７（ｍ，３Ｈ）  ７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）  ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０２（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１５０：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．５３−７．６６（ｍ，１Ｈ）  ７．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）  ７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１３０：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．６２（ｓ，３Ｈ）  ４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．３９−６．５８（ｍ，１Ｈ）  ６．８４−６．９８（ｍ，１Ｈ）  ７．０７−７．２２（ｍ，３Ｈ）  ７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）  ７．３５−７．４７（ｍ，４Ｈ）  ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１８４：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．４２−６．５１（ｍ，１Ｈ）  ６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）  ７．３９（ｍ，Ｊ＝３．１，３．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ）  ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ９．０６（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．７：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．６０（ｓ，３Ｈ）  ４．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）  ５．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．１７（ｍ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ）  ７．２３−７．４９（ｍ，５Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１７：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）  ４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）  ６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）  ７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）  ７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）  ７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ）  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１７５：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．４８（ｍ，Ｊ＝３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）  ６．５７（ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３０−７．３９（ｍ，２Ｈ）  ７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．３：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），  ５．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），  ６．４２−６．５７（ｍ，２Ｈ），  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），  ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），  ８．０５（ｓ，１Ｈ），  ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１９４：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．５１（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）  ６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）  ７．３８−７．４７（ｍ，２Ｈ）  ８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）  ８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）  ８．３０（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．６５：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）  ３．１２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）  ４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）  ６．４８（ｍ，Ｊ＝３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）  ６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）  ７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５７（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１７３：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４６−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１７２：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１８５：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．８５：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１０５：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１２６：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１３１：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１３８：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．４５（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１７４：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．３２（ｄ，Ｊ＝１１
．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１２３：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ４．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．７６：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１４１：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１９：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃｏ．Ｎｏ．１２１：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ４．２４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６２】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：インビトロでの抗真菌活性の測定
標準的な感受性スクリーンを９６ウェルプレート（Ｕ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）で実施する。２０ｍＭ化合物ストック溶液の段階希釈液（２倍または４倍）を１００％ＤＭＳＯで作り、次いで、水で中間希釈ステップを行う。次いで、これらの段階希釈液（１０μｌ）をテストプレートにスポッティングするが、それは暗所で４℃で最長２週間の期間保存できる。最高試験中濃度として６４μＭを含む十分に広範な用量範囲を包含する。培地ＲＰＭＩ−１６４０にＬ−グルタミン、２％グルコースを補ない、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０±０．１に緩衝する。
【０２６３】
種々の真菌種／単離株（表３ａ）を低温保存し、使用直前に培地で１／１０００希釈する。次いで、１０３コロニー形成単位（ｃｆｕ）を含有する２００μｌの標準接種物を各ウェルに添加する。陽性対照（１００％増殖＝抗真菌薬を含まない真菌培養物）および陰
性対照（０％増殖＝ＲＰＭＩ−ＭＯＰＳ培地）を各プレートに含める。最適インキュベーション時間および温度は真菌種に依存し、酵母での２４時間（３７℃）から皮膚糸状菌での１週またはそれ以上（２７℃）まで変動する。生存細胞が非蛍光の青色レサズリンを桃色で蛍光のレゾルフィンに転化して追加インキュベーション時間（表３ａに挙げられる「ｒｅｓａ」時間）後に蛍光測定示度（λｅｘ５５０ｎｍおよびλｅｍ５９０ｎｍ）を可能にするという原理に基づき、真菌増殖の阻害を、１０μｌの０．００５％（ｗ／ｖ）レサズリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加した後に測定する。結果をｐＩＣ５０値として表３ｂに示す。
【０２６４】
【表２１】
0006018179.tif 000060
【０２６５】
【表２２】
0006018179.tif 000061
【０２６６】
【表２３】
0006018179.tif 000062
【０２６７】
【表２４】
0006018179.tif 000063
【０２６８】
【表２５】
0006018179.tif 000064
【０２６９】
【表２６】
0006018179.tif 000065
【０２７０】
【表２７】
0006018179.tif 000066
【０２７１】
【表２８】
0006018179.tif 000067
【０２７２】
Ｅ．組成物実施例
これらの実施例にわたって使用される「有効成分」は、その立体化学的な異性形態、その薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物；特に、例示された化合物のいずれか１種に関する。
【０２７３】
実施例Ｅ１：注射用溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの水酸化ナトリウムを約０．５ｌの沸騰注射用水に溶解させる。約５０℃に冷却した後に、攪拌しながら０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を添加する。該溶液を室温に冷却し、充分な量の注射用水を補充して１ｌとすると、４ｍｇ／ｍｌの有効成分を含む溶液が生じる。溶液を濾過により滅菌し、無菌容器に充填する。
【０２７４】
実施例Ｅ２：経爪組成物
０．１４４ｇのＫＨ２ＰＯ４、９ｇのＮａＣｌ、０．５２８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏを８００ｍｌのＨ２Ｏに加え、混合物を攪拌する。ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整し、５００ｍｇのＮａＮ３を添加する。エタノール（４２ｖ／ｖ％）を添加し、ｐＨをＨＣｌで２．３に調整する。
【０２７５】
１５ｍｇの有効成分を２．２５ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）に添加し、混合物を攪拌し、超音波で処理する。０．２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）を加え、有効成分が全て溶解するまで、混合物をさらに攪拌し、超音波で処理すると、所望の経爪組成物が生じる。
【０２７６】
実施例Ｅ３：経口滴剤
５００グラムのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの水酸化ナトリウム溶液および１．５ｌのポリエチレングリコールに溶解させる。３０〜４０℃に冷却した後、３５ｌのポリエチレングリコールを添加し、混合物を十分に攪拌する。その後、２．５ｌの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、攪拌しながら２．５ｌのカカオ香料および充分な量のポリエチレングリコールを５０ｌの体積まで加えると、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口滴剤溶液を提供する。生じる溶液を好適な容器に充填する。
【０２７７】
実施例Ｅ４：カプセル剤
２０グラムのＡ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムのデンプン、５６グラムの乳糖、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２グラムのステアリン酸マグネシウムを激しく攪拌する。その後、生じる混合物を、１０００個の好適な硬化ゼラチンカプセルに充填するが、それぞれ２０ｍｇの有効成分を含む。
【０２７８】
実施例Ｅ５：フィルムコート錠
錠剤核の製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムの乳糖および２００グラムのデンプンの混合物を十分に混合し、その後、約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、再びふるいにかける。次いで、１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの硬化植物油を加える。全体を十分に混合し、圧縮して錠剤にすると、それぞれ１０ｍｇの有効成分を含む１０，０００個の錠剤を与える。
【０２７９】
被覆
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次いで、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加え、次いで、２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン、および３０ｍｌの濃縮色素懸濁液を加えて、全体を均質化する。このように得られた混合物で、コーティング装置中で、錠剤コアを被覆する。
【０２８０】
実施例Ｅ６：２％クリーム
ステアリルアルコール（７５ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、モノステアリン酸ソルビタン（２０ｍｇ）、およびミリスチン酸イソプロピル（１０ｍｇ）を二重壁ジャケット付き容器に導入し、混合物が完全に融解するまで加熱する。この混合物を、液体用ホモジナイザーを使用しながら、７０から７５℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール（２００ｍｇ）、およびポリソルベート６０（１５ｍｇ）の別に調製した混合物に加える。生じた混合物の混合を続けたまま、２５℃より低温に冷却する。次に、Ａ．Ｉ．（２０ｍｇ）、ポリソルベート８０（１ｍｇ）および１ｇにするのに充分な量の精製水の溶液、並びに精製水中の無水亜硫酸ナトリウム（２ｍｇ）の溶液を、混合を続けながら乳液に添加する。クリームを均質化し、好適なチューブに充填する。
【０２８１】
実施例Ｅ７：２％クリーム
Ａ．Ｉ．（２ｇ）、ホスファチジルコリン（２０ｇ）、コレステロール（５ｇ）、およびエチルアルコール（１０ｇ）の混合物を完全な溶解まで５５〜６０℃で攪拌および加熱し、精製水（１００ｇにする）中のメチルパラベン（０．２ｇ）、プロピルパラベン（０．０２ｇ）、エデト酸二ナトリウム（０．１５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．３ｇ）の溶液に均質化しながら加える。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１．５ｇ）を加え、膨潤が完了するまで混合を続ける。