(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物。
【化１】
0005847003.tif 000025
（式（Ｉ）中、Ｑ１は、１８Ｆ又は式（１）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。）
【化２】
0005847003.tif 000026
【請求項２】
式（ＩＩ）で表される化合物。
【化３】
0005847003.tif 000027
（式（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜２４のアルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｑ１は、１８Ｆ又は式（１）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。）
【化４】
0005847003.tif 000028
【請求項３】
式（ＩＩＩ）で表される化合物。
【化５】
0005847003.tif 000029
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜２４のアルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｑ２は、置換スルホニル基、ハロゲン原子又は式（２）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。
【化６】
0005847003.tif 000030
（式（２）中、Ｑ３は、炭素数１〜４のトリアルキルアンモニウム基、−ＮＯ２又はハロゲン原子を示す。））
【請求項４】
式（ＩＩＩ）で表される化合物を［１８Ｆ］フッ素化する工程を含む、請求項２に記載の化合物の製造方法。
【化７】
0005847003.tif 000031
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜２４のアルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｑ２は、置換スルホニル基、ハロゲン原子又は式（２）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。
【化８】
0005847003.tif 000032
（式（２）中、Ｑ３は、炭素数１〜４のトリアルキルアンモニウム基、−ＮＯ２又はハロゲン原子を示す。））
【請求項５】
式（ＩＩ）で表される化合物を脱保護する工程を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【化９】
0005847003.tif 000033
（式（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜２４のアルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｑ１は、１８Ｆ又は式（１）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。）
【化１０】
0005847003.tif 000034
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１８Ｆ標識化化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子（ポジトロン）放出型断層撮影法（ＰＥＴ法）は、シングルフォトン断層撮影法（ＳＰＥＣＴ法）よりも、感度、解像度及び定量性に優れていることから近年特に注目されている。
【０００３】
ＰＥＴ法を行うには、機能を評価したいタンパク質又はペプチドにポジトロン核種を標識（ポジトロン標識）する必要がある。これまで、タンパク質又はペプチドへのポジトロン標識には、一般的にＮ−スクシイミジル４−１８Ｆ−フルオロベンゾエート（１８Ｆ−ＳＦＢ）が用いられてきた（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃａｉ  Ｗｅｉｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．４７  Ｎｏ．７，１１７２頁〜１１８０頁（２００６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
１８Ｆ−ＳＦＢは、タンパク質又はペプチドの一級アミノ基とのみ反応し、主にＮ末端のアミノ基が標識される。しかし、生理活性を有するタンパク質又はペプチドは、Ｎ末端部分が上記生理活性に重要な役割を果たしていることが少なくない。そのため、タンパク質又はペプチドのＮ末端を１８Ｆ−ＳＦＢによって標識すると、上記タンパク質又はペプチドの生理活性が低下してしまう場合がある。
【０００６】
一方、マレイミド基を有する化合物は、チオール基と特異的に結合することが知られており、システイン残基等を介してタンパク質又はペプチドを標識するために用いられている。マレイミド基を有するポジトロン標識化合物としては、１８Ｆ−ＳＦＢを経由する以下の合成スキームが知られている（非特許文献１参照）。
【０００７】
【化１】
0005847003.tif 000002
【０００８】
しかしながら、上記合成スキームでは、［１８Ｆ］フッ素化する工程から始めて４段階の工程を経る必要があるため、合成の工程が複雑で時間がかかり、自動合成に不向きであるという課題が残されていた。
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、Ｎ末端以外の部位でタンパク質又はペプチドを標識することができ、簡単に合成可能な、１８Ｆ標識化化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【化２】
0005847003.tif 000003
（式（Ｉ）中、Ｑ１は、１８Ｆ又は式（１）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。）
【化３】
0005847003.tif 000004
【００１１】
式（Ｉ）で表される化合物はマレイミド基を有するため、チオール基と選択的に反応できる。その結果、式（Ｉ）で表される化合物はシステイン残基等を介してタンパク質又はペプチドを標識することが可能になる。すなわち、Ｎ末端以外の部位でタンパク質又はペプチドを標識することが可能になる。
【００１２】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。
【化４】
0005847003.tif 000005
（式（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜２４のアルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｑ１は、１８Ｆ又は式（１）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。）
【００１３】
式（ＩＩ）で表される化合物は、マレイミド基がフラン誘導体とのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加体として保護されている。そのため、脱保護によってマレイミド基を生成することによって、１段階で式（Ｉ）で表される化合物を得ることが可能になる。
【００１４】
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を提供する。
【化５】
0005847003.tif 000006
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜２４のアルキル基を示し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｑ２は、置換スルホニル基、ハロゲン原子又は式（２）で表される基を示し、ｎは１〜８の整数を示す。
【化６】
0005847003.tif 000007
（式（２）中、Ｑ３は、炭素数１〜４のトリアルキルアンモニウム基、−ＮＯ２又はハロゲン原子を示す。））
【００１５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、マレイミド基がフラン誘導体とのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加体として保護されているため、副反応を起こすことなく、［１８Ｆ］フッ素化が可能になる。すなわち、効率良く式（ＩＩ）で表される化合物を合成できる。
【００１６】
また本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を［１８Ｆ］フッ素化する工程を含む、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１７】
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物を脱保護する工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を経て２段階で製造することができる。そのため、放射能の減衰の影響を抑えることが可能になり、効率良く１８Ｆ標識化化合物を得ることができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、Ｎ末端以外の部位でタンパク質又はペプチドを標識することができ、簡単に合成可能な、１８Ｆ標識化化合物の提供が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＮＡｃＣｙｓ−［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆ（図１Ａ）及びＮＡｃＣｙｓ−ＭＩＰ２Ｆ（図１Ｂ）のＨＰＬＣチャートを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００２２】
本実施形態に係る１８Ｆ標識化化合物は、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という場合がある）である。
【化７】
0005847003.tif 000008
【００２３】
Ｑ１は、１８Ｆ又は式（１）で表される基である。式（１）で表される基における１８Ｆの位置は、オルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよいが、パラ位であることが好ましい。
【化８】
0005847003.tif 000009
【００２４】
ｎは１〜８の整数であり、２〜４が好ましい。
【００２５】
式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）という場合がある）は、上記化合物（Ｉ）の前駆体である。
【００２６】
【化９】
0005847003.tif 000010
【００２７】
式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）という場合がある）は、上記化合物（ＩＩ）の前駆体である。
【化１０】
0005847003.tif 000011
【００２８】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜１８のアルキル基である。
【００２９】
炭素数１〜２４のアルキル基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基及びオクタデシル基が挙げられる。
【００３０】
化合物（ＩＩＩ）から効率良く化合物（ＩＩ）を得るためには、炭素数１４〜１８のアルキル基が好ましい。Ｒ１及びＲ２が長鎖アルキル基の場合、反応溶液中で化合物（ＩＩＩ）が逆ミセルを形成するため、副反応が更に抑制されると本発明者らは考えている。
【００３１】
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＨ又は炭素数１〜６のアルキル基である。炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基及びｎ−ブチル基が挙げられる。好ましくは、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００３２】
ｎは１〜８の整数であり、２〜４が好ましい。
【００３３】
式（ＩＩ）において、Ｑ１は、１８Ｆ又は上記式（１）で表される基である。式（１）で表される基における１８Ｆの位置は、オルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよいが、パラ位であることが好ましい。
【００３４】
式（ＩＩＩ）において、Ｑ２は、置換スルホニル基、ハロゲン原子又は式（２）で表される基である。式（２）において、Ｑ３は、炭素数１〜４のトリアルキルアンモニウム基、−ＮＯ２又はハロゲン原子である。式（２）で表される基におけるＱ３の位置は、オルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよいが、パラ位であることが好ましい。
【化１１】
0005847003.tif 000012
【００３５】
上記置換スルホニル基としては、例えば、トシル基（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル基（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニル基（−ＯＴｆ）、ニトロベンゼンスルホニル基（−ＯＮｓ）が挙げられるが、−ＯＴｓが好ましく用いられる。
【００３６】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００３７】
炭素数１〜４のトリアルキルアンモニウム基としては、例えば、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基、トリプロピルアンモニウム基及びトリブチルアンモニウム基が挙げられる。
【００３８】
化合物（ＩＩＩ）は、公知の化合物から合成可能である。例えば、Ｑ２が−ＯＴｓである場合、以下の様な合成スキームを経て化合物（ＩＩＩ−１）が合成できる。
【化１２】
0005847003.tif 000013
【００３９】
さらに化合物（ＩＩＩ−１）から下記合成スキームを経てＱ２が式（２）で表される基である化合物（ＩＩＩ−２）が合成できる。
【化１３】
0005847003.tif 000014
【００４０】
化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造する方法は、化合物（ＩＩＩ）を［１８Ｆ］フッ素化する工程によって行われる。例えば、Ｑ２が−ＯＴｓである場合、以下の合成スキーム（Ａ）で表される。Ｑ２が、他の置換スルホニル基、ハロゲン原子又は式（２）で表される基である場合にも同様の合成スキームで対応する化合物（ＩＩ）が合成可能である。
【化１４】
0005847003.tif 000015
【００４１】
化合物（ＩＩＩ）を［１８Ｆ］フッ素化する方法としては、化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、大環状配位子と［１８Ｆ］ＫＦとの複合体と反応させることで、［１８Ｆ］フッ素化することが可能である。
【００４２】
［１８Ｆ］フッ素化する工程における溶媒としては、出発物質をある程度溶解できるものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられ、アセトニトリルが好ましく用いられる。
【００４３】
大環状配位子としては、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋ［２．２．２］）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）等が挙げられ、Ｋ［２．２．２］が好ましく用いられる。
【００４４】
［１８Ｆ］フッ素化する工程における反応温度は、４０〜１００℃が好ましく、６０〜１００℃がより好ましく適用される。
【００４５】
［１８Ｆ］フッ素化する工程における反応時間は、５〜２０分が好ましく、１０〜１５分がより好ましく適用される。
【００４６】
化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する方法は、化合物（ＩＩ）を脱保護する工程によって行われる。脱保護する方法としては、例えば加熱による脱保護が好ましく用いられる。Ｑ１が１８Ｆである場合の合成スキームを合成スキーム（Ｂ）として以下に示す。
【化１５】
0005847003.tif 000016
【００４７】
脱保護する工程における溶媒としては、化合物（ＩＩ）をある程度溶解できるものであれば特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），キシレン等が挙げられ、ＤＭＦが好ましく用いられる。
【００４８】
脱保護する工程における反応温度は、１００〜１６０℃が好ましく、１２０〜１３０℃がより好ましく適用される。
【００４９】
脱保護する工程における反応時間は、５〜２０分が好ましく、１０〜１５分がより好ましく適用される。
【００５０】
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、マレイミド基を有するため、チオール基と選択的に反応できる。その結果、化合物（Ｉ）はシステイン残基等を介してタンパク質又はペプチドを標識することが可能になる。
【００５１】
化合物（Ｉ）は、合成スキーム（Ａ）及び（Ｂ）によって化合物（ＩＩＩ）から２段階で製造することができる。そのため合成時間が短く、合成に伴う放射能の減衰の影響を抑えることが可能になる。また、合成スキームが簡単であるため、本実施形態に係る製造方法は、自動合成に適している。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明について、実施例を挙げて更に詳細に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５３】
材料及び方法
４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（Ｋ［２．２．２］）及び炭酸カリウム・１．５Ｈ２ＯはＭｅｒｃｋ社（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）より購入した。アセトニトリル（無水）はＡｌｄｒｉｃｈ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＵＳＡ）より購入した。陰イオン交換樹脂ＡＧ１−Ｘ８（ＯＨ−ｆｏｒｍ，１００−２００ｍｅｓｈ）はＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＵＳＡ）より購入した。その他の試薬及び溶媒は全て分析グレードを使用し、特に記載が無ければそのまま使用した。標識化合物はＣＵＰＩＤシステム（住友重機械工業，東京）により合成した。
【００５４】
１，８−ジ−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３，６−ジオキサ−オクタン（化合物２）の合成
合成スキーム（Ｃ）に従って、化合物２を合成した。以下に詳細を示す。
【化１６】
0005847003.tif 000017
【００５５】
化合物１（１，８−ジヒドロキシ−３，６−ジオキサ−オクタン）（２．２５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１８ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．０１ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下２４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去し、残渣に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ社，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて精製することにより化合物２（６．８０ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ＣＤＣｌ３）  ２．４５（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【００５６】
８−フルオロ−３，６−ジオキサ−オクタン  ｐ−トルエンスルホネート（化合物３）の合成
合成スキーム（Ｄ）に従って、化合物３を合成した。以下に詳細を示す。
【化１７】
0005847003.tif 000018
【００５７】
化合物２（２．２９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で、テトラブチルアンモニウムフルオリド・１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去し、残渣に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ社，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて精製することにより化合物３（７３５ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４２（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，２８Ｈｚ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，４８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【００５８】
１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−８−エン−３，５−ジオン（化合物６）の合成
合成スキーム（Ｅ）に従って、化合物６を合成した。以下に詳細を示す。
【化１８】
0005847003.tif 000019
【００５９】
化合物４（９７１ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で、化合物５（１０２１ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え封管し１００℃で１２時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出物をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥することにより化合物６（１４５３ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ＣＤＣｌ３）  ２．９０（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ）。
【００６０】
トルエン−４−スルホン酸  ２−｛２−［２−（３，５−ジオキソ−１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−８−エン−４−イル）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（化合物７、ＰＭＩＰ２ＯＴｓ）の合成
合成スキーム（Ｆ）に従って、化合物７を合成した。以下に詳細を示す。
【化１９】
0005847003.tif 000020
【００６１】
化合物６（３３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎージメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で、化合物２（２７５１ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を酢酸エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ社，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより化合物７（６５９ｍｇ、収率７３％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲの結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），３．４１−４．０９（ｍ，１０Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２６Ｏ８Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）：  ４５２．１３７９；  Ｆｏｕｎｄ：４５２．１３７６。
【００６２】
４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−８−エン−３，５−ジオン（化合物８、ＰＭＩＰ２Ｆ）の合成
合成スキーム（Ｇ）に従って、化合物８を合成した。以下に詳細を示す。
【化２０】
0005847003.tif 000021
【００６３】
化合物６（３３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で、化合物３（６１３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を酢酸エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ社，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて精製することにより化合物８（２９９ｍｇ、収率５０％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ等の結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ＣＤＣｌ３）  ２．８６（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，１０Ｈ），４．５５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，４８Ｈｚ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ３００  （Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１９ＦＮＯ５  （Ｍ＋Ｈ）：  ３００．１２４７；  Ｆｏｕｎｄ：３００．１２４０。
【００６４】
１−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピロール−２，５−ジオン（化合物９、ＭＩＰ２Ｆ）の合成
合成スキーム（Ｈ）に従って、化合物９を合成した。以下に詳細を示す。
【化２１】
0005847003.tif 000022
【００６５】
化合物８（１９０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ社，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）にて精製することにより化合物９（１３３ｍｇ、収率９１％）を無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ等の結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，ＣＤＣｌ３）  ３．６３−３．７６（ｍ，１０Ｈ），４．５４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，４８Ｈｚ），６．７０（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ２３２  （Ｍ＋Ｈ）。
ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１５ＦＮＯ４  （Ｍ＋Ｈ）：  ２３２．０９８５；  Ｆｏｕｎｄ：２３２．０９９０。
【００６６】
［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ［２．２．２］複合体の調製
［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｉｄｅはサイクロトロン（ＨＭ−１８，住友重機械工業，東京）で加速した陽子ビームを［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに照射し、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応により製造した。［１８Ｆ］Ｆｌｕｏｒｉｄｅを陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で吸着後、４０ｍＭのＫ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）で陰イオン交換樹脂より溶出した。この溶出液にＫ［２．２．２］（１５ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。Ｈｅ気流下（４００ｍＬ／ｍｉｎ）で１１０ｏＣで５分間共沸脱水により水分を除去した。さらに、残渣にアセトニトリル（１ｍＬ）を加えて共沸脱水を２度繰り返した。その後、残渣を減圧下で１分間乾燥した。最後にＨｅ気流（５０ｍＬ／ｍｉｎ）により１分間、反応器をパージして完全に水分を除去した後，反応器を室温まで冷却して、［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ［２．２．２］複合体を得た。
【００６７】
１−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピロール−２，５−ジオン（［１８Ｆ］化合物９、［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆ）の合成
合成スキーム（Ｉ）に従って、［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆを合成した。以下に詳細を示す。
【化２２】
0005847003.tif 000023
【００６８】
上記［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ［２．２．２］複合体にＰＭＩＰ２ＯＴｓ（化合物７、約１０ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）のアセトニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液（０．５ｍＬ）を加え、８０℃で１０分間［１８Ｆ］フッ素化を行った。反応混合物を冷却後、ジエチルエーテル（４ｍＬ）を加えて希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｓｉｌｉｃａカートリッジを通して次の反応器に移送した。さらに反応容器をジエチルエーテル（８ｍＬ）で共洗いし、同様に次の反応器に移送した。Ｈｅ気流下に溶媒を留去し、［１８Ｆ］化合物８（［１８Ｆ］ＰＭＩＰ２Ｆ）を含む残渣にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて溶解後、１５０℃で１５分間脱保護を行った。反応混合物にＨＰＬＣの移動相（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝１５／８５）（１．５ｍＬ）を加えてＨＰＬＣインジェクターに移送した。ＨＰＬＣの移動相（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝１５／８５）（１．５ｍＬ）で共洗いし、同様にＨＰＬＣインジェクターに移送した。粗生成物をＨＰＬＣ［カラム  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  （５μ，１０ｘ２５０ｍｍ，ＹＭＣ），移動相アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝１５／８５，流速６ｍＬ／ｍｉｎ，波長２５４ｎｍ］により精製した。保持時間１２．８分の放射能ピークを分取し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８カートリッジに保持させた。Ｈｅ気流によりカートリッジ内の水分を除去後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で溶出し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｄｒｙカートリッジにより水分を除去して、［１８Ｆ］化合物９である［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆ  １．８８ＧＢｑを回収した。
【００６９】
生成物の一部を採り、ＨＰＬＣ［カラムＴｒｉａｒｔ  Ｃ１８  （３μ，４．６ｘ１００ｍｍ，ＹＭＣ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ），移動相アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸＝２５／７５，流速１ｍＬ／ｍｉｎ，波長２５４ｎｍ］により分析した。半減期補正した放射化学的収率は４．７％、放射化学的純度は１００％であった。
【００７０】
（Ｎ−アセチルシステインメチルエステルとの反応）
合成スキーム（Ｊ）に従って、［１８Ｆ］ＭＩＰ２ＦをＮ−アセチルシステインメチルエステルに標識した。詳細を以下に示す。
【化２３】
0005847003.tif 000024
【００７１】
ＮＡｃＣｙｓ（Ｎ−アセチルシステインメチルエステル）（０．６ｍｇ）をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ）（０．５ｍＬ）に溶解し、上記の反応で得られた［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆに加えて、室温で３０分間反応した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、１０ｘ２５０ｍｍ、ワイエムシィ、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝２０／８０）により精製し、分取フラクション（保持時間１６．８〜１７．４のフラクション）をエバポレータにより濃縮し、ＮＡｃＣｙｓ−［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆを得た。
【００７２】
合成スキーム（Ｊ）において、［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆを用いる代わりにＭＩＰ２Ｆを用いて、標準品としてのＮＡｃＣｙｓ−ＭＩＰ２Ｆを得た。
【００７３】
得られたＮＡｃＣｙｓ−［１８Ｆ］ＭＩＰ２ＦをＨＰＬＣ［カラムＴｒｉａｒｔ  Ｃ１８  （３μ，４．６ｘ１００ｍｍ，ＹＭＣ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ），移動相アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸＝２０／８０，流速１ｍＬ／ｍｉｎ，波長２２０ｎｍ］で展開し、放射能で検出したところ、保持時間５．７７５分のところにピークが観察された（図１Ａ）。対照実験として、標準品としてのＮＡｃＣｙｓ−ＭＩＰ２ＦをＨＰＬＣで展開し、ＵＶ吸収で検出したところ、保持時間５．５５７分のところにピークが観察された（図１Ｂ）。この結果から、［１８Ｆ］ＭＩＰ２Ｆは、チオール基を介したポジトロン標識に適した化合物であることが示唆された。
【図１】
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