(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１８５】
0005847193.tif 000206
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒ２またはＲ３は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１またはＣＯＮ（Ｒ１）２であるか；あるいはＲ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＲ１）−を形成し；
Ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ４または必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで各必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１つ以上のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）（ＯＲ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）であり；
各Ｒ７は、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１６は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり；
ただし、各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびＲ９ｂはＨではなく；そして
ただし、Ｒ９がＯＨでありかつＲ８ｂおよびＲ９ｂの両方がＨである場合、Ｒ８は
【化１８６】
0005847193.tif 000207
でもなく；
Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンであり；ここで該必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンのｓｐ３炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ４により必要に応じて置き換えられ；
Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロサイクレン、または必要に応じて置換されたシクロアルキレンであり；
Ｒ１２は、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そして
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２、Ｒ１６、Ａ、Ａ１またはＡ２が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＲａ、ＯＲａ、Ｒａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｒａ、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２およびＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）からなる群より選択される１つ以上の置換基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化１８７】
0005847193.tif 000208
によって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７はイソプロピルであり、そしてＲ５は
【化１９２】
0005847193.tif 000209
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９はＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１は、ＯまたはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ５は、１つ以上のＲ６で必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）（ＯＲ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）であり；
各Ｒ１６は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＯＲ４であり；
Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたは必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンであり；
Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレン、または必要に応じて置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
ここでＲ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２、Ｒ１６、Ａ１またはＡ２が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＲａ、ＯＲａ、Ｒａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｒａ、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２およびＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）からなる群より選択される１つ以上の置換基である、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ５は
【化１９３】
0005847193.tif 000210
であり；
各Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは
【化１９４】
0005847193.tif 000211
であり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたはフェニレンであり、ここで該アルキレン基またはアルケニレン基は、各々必要に応じて、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており；
Ａ２は、フェニレン、ピリジニレン、またはチエニレンであり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
【化２０１】
0005847193.tif 000212
【化２０２】
0005847193.tif 000213
から選択される請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１または１１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５ａインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
フラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法における使用のための薬学的組成物であって、請求項１もしくは１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、使用のための薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１６】
インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５ａインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、請求項に１５記載の使用のための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウイルスの新規インヒビター、このような化合物を含有する組成物、このような化合物の投与を包含する治療方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
フラビウイルス科を構成するＲＮＡウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（非特許文献１）。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、標準的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）、および羊のボーダー病（ＢＤＶ）など、経済的に重大な多くの動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない（非特許文献２）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのＣ型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス（Ｊｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝臓疾患の主要原因であるため（非特許文献３）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の改善された処置方法の開発に向けられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。多くのＨＣＶ処置が、非特許文献７によって再検討されている。慢性的に感染した患者における膨大な量の毎日のウイルス生産およびＨＣＶウイルスの高い自然変異性に起因して、慢性ＨＣＶ感染を持つ患者のウイルス学的治癒は達成するのが難しい（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。
【０００４】
現在、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている抗ウイルス化合物には主に、ヌクレオシドアナログであるリバビリン、およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）の２つの化合物がある。リバビリン単独ではウイルスのＲＮＡレベルを減少させるのに効果的でなく、かなりの毒性があり、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの組み合わせは、慢性Ｃ型肝炎の管理に効果的であることが報告されている（非特許文献１２）が、持続的な利益を示すのはこの治療を受けた患者の半数未満のみに過ぎない。従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療を開発することが必要とされている。
【０００５】
大環状物質であるサングリフェリン（ｓａｎｇｌｉｆｅｈｒｉｎ）および誘導体は、免疫調節性であり、そしてペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）シクロフィリンに独特の様式で結合する（特許文献１；特許文献２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。これらのシクロフィリンは、タンパク質の折り畳みをインビボで調節し、そしてＣ型肝炎ウイルスを阻害する、ペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）である（Ｌｉｎら，特許文献３）。しかし、サングリフェリンもその誘導体もいずれも、ヒト抗ウイルス治療のために利用可能ではない。従って、抗フラビウイルス科ウイルス活性、特に、抗ＨＣＶ活性を有する大環状サングリフェリンを開発する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９７／０２２８５号
【特許文献２】国際公開第９８／０７７４３号
【特許文献３】国際公開第２００６／１３８５０７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８
【非特許文献３】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３
【非特許文献７】Ｂｙｍｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）
【非特許文献８】Ｎｅｕｍａｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７
【非特許文献９】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４
【非特許文献１０】Ｄｏｍｉｎｇｏら，Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８
【非特許文献１１】Ｍａｒｔｅｌｌら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  １９９２，６６，３２２５−９
【非特許文献１２】Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６
【非特許文献１３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００３，１２５，３８４９−３８５９
【非特許文献１４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，９２５５−９２６０
【非特許文献１５】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，３８，２４４３−２４４６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、フラビウイルス科感染の処置のために有用な、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0005847193.tif 000002
によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルが提供され、
式Ｉにおいて：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒ２またはＲ３は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１またはＣＯＮ（Ｒ１）２であるか；あるいはＲ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＲ１）−を形成し；
Ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ４または必要に応じて置換された（Ｃ−１〜Ｃ２）アルキレンであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで各必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１つ以上のＲ６で置換されており；
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）（ＯＲ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）であり；
各Ｒ７は、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１６は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり；
ただし、各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびＲ９ｂはＨではなく；そして
ただし、Ｒ９がＯＨでありかつ各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂがＨである場合、Ｒ８は
【００１０】
【化２】
0005847193.tif 000003
でもなく；
Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンであり；ここでこの必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンのｓｐ３炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ４により必要に応じて置き換えられ；
Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロサイクレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニレンであり；
Ｒ１２は、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そして
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ、Ａ１またはＡ２が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＲａ、ＯＲａ、Ｒａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｒａ、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２およびＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）からなる群より選択される１つ以上の置換基である。
【００１１】
別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。式Ｉの化合物は、その必要があるヒト被験体（例えば、フラビウイルス科のウイルスに感染しているヒト）に投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、その必要があるヒト被験体（例えば、ＨＣＶウイルスに感染しているヒト）に投与される。１つの実施形態において、この処置は、患者におけるウイルス量の減少またはウイルスＲＮＡのクリアランスをもたらす。
【００１２】
別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患を処置および／または予防する方法が提供され、ここでこのウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされ、この方法は、その必要がある被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与することによる。
【００１３】
別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用が提供される。別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、式Ｉの化合物が提供される。１つの実施形態において、このフラビウイルス科ウイルス感染は、急性または慢性のＨＣＶ感染である。使用および化合物の各局面の１つの実施形態において、この処置は、患者における１つ以上のウイルス量の減少またはウイルスＲＮＡのクリアランスをもたらす。
【００１４】
別の局面において、ＨＣＶを処置または予防するための方法が提供され、この方法は、その必要がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。別の局面において、ＨＣＶの処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００１５】
別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の処置のための、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００１６】
別の局面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。式Ｉの薬学的組成物は、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有し得る。この１種以上のさらなる治療剤は、限定されないが、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物動態増強剤（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）およびＨＣＶを処置するための他の薬物、またはこれらの混合物から選択され得る。別の局面において、この１種以上のさらなる治療剤は、限定されないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、およびＣＣＲ５インヒビターからなる群より選択され得る。
【００１７】
別の局面において、感染した動物におけるＨＣＶ感染の症状または影響を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この動物に、有効量の式Ｉの化合物および抗ＨＣＶ特性を有する第二の化合物を含有する、薬学的組み合わせ組成物または処方物を投与する工程、すなわち、この動物をこの薬学的組み合わせ組成物または処方物で処置する工程を包含する。
【００１８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩およびエステル、ならびにその全てのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多型、偽多型、および非晶質形態が提供される。
【００１９】
別の局面において、式Ｉの化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体が提供される。
【００２０】
他の局面において、式Ｉの化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための新規方法が提供される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化１８５】
0005847193.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式Ｉにおいて：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒ２またはＲ３は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１またはＣＯＮ（Ｒ１）２であるか；あるいはＲ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＲ１）−を形成し；
Ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＮＲ４または必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり；
各ｎは独立して、０、１または２であり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで各必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１つ以上のＲ６で置換されており；
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）（ＯＲ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）であり；
各Ｒ７は、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１６は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり；
ただし、各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびＲ９ｂはＨではなく；そして
ただし、Ｒ９がＯＨでありかつ各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂがＨである場合、Ｒ８は
【化１８６】
0005847193.tif 000005
でもなく；
Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンであり；ここで該必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニレン、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンのｓｐ３炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ４により必要に応じて置き換えられ；
Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロサイクレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニレンであり；
Ｒ１２は、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そして
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ａ、Ａ１またはＡ２が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＲａ、ＯＲａ、Ｒａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｒａ、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２およびＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）からなる群より選択される１つ以上の置換基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式ＩＩ
【化１８７】
0005847193.tif 000006
によって表される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂがＨである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ８がメチルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａ１が、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ１が
【化１８８】
0005847193.tif 000007
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１５がＨである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ａ２が必要に応じて置換されたアリーレンである、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ａ２が
【化１８９】
0005847193.tif 000008
である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ａ２が
【化１９０】
0005847193.tif 000009
であり、ここで：
各Ｒ１０またはＲ１１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１またはＣＯＮ（Ｒ１）２であるか；あるいはＲ１１およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニレン環を形成し、ここで該必要に応じて置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニレン環のｓｐ３炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ４により必要に応じて置き換えられる、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｒ１０またはＲ１１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲンである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｒ１０およびＲ１１がＨである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５は、必要に応じて置換されたベンジルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５は、必要に応じて置換された
【化１９１】
0005847193.tif 000010
である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６は、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６はＯＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ７はイソプロピルであり、そしてＲ５は
【化１９２】
0005847193.tif 000011
である、項目２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ９はＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｘ１は、ＯまたはＮＲ１であり；
各Ｒ１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルであり；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
Ｒ５は、１つ以上のＲ６で必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ６は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯ２Ｒ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）（ＯＲ１）、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２またはＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）であり；
各Ｒ１６は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはＯＲ４であり；
Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたは必要に応じて置換されたアリール（Ｃ０〜Ｃ２）アルキレンであり；
Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、または必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンであり；
Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；そして
ここでＲ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２、Ｒ１６、Ａ１またはＡ２が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＲａ、ＯＲａ、Ｒａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｒａ、ＮＨＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２およびＮＨＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｎ（Ｒａ）２）からなる群より選択される１つ以上の置換基である、
項目２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２４）
Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ５は
【化１９３】
0005847193.tif 000012
であり；
各Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは
【化１９４】
0005847193.tif 000013
であり；
各Ｒ８、Ｒ８ｂ、Ｒ９、またはＲ９ｂは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ａ１は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニレンまたはフェニレンであり、ここで該アルキレン基またはアルケニレン基は、各々必要に応じて、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており；
Ａ２は、フェニレン、ピリジニレン、チエニレン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、または（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニレンであり；そして
Ｒ１２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
項目２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２５）
【化１９５】
0005847193.tif 000014
【化１９６】
0005847193.tif 000015
【化１９７】
0005847193.tif 000016
【化１９８】
0005847193.tif 000017
から選択される化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２６）
治療有効量の項目１または２５に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目２７）
インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５ａインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
フラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の項目１もしくは２５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいは薬学的組成物を、フラビウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
前記ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５ａインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、およびＴＬＲ−７アゴニスト；またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目に２９記載の方法。
【００２１】
本発明は、本明細書全体にわたって記載されるような、局面および実施形態の組み合わせ、ならびに好ましいものを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造および式に図示される。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。そうではなく、本発明は、本明細書中で規定されるような本発明の範囲に入り得る、全ての代替例、改変物、および等価物を網羅することが意図される。
【００２３】
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００２４】
【化３】
0005847193.tif 000018
【００２５】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。
【００２６】
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００２７】
【化４】
0005847193.tif 000019
【００２８】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。
【００２９】
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００３０】
【化４Ａ】
0005847193.tif 000020
【００３１】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００３２】
【化５】
0005847193.tif 000021
【００３３】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。
【００３４】
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたヘテロアリーレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００３５】
【化６】
0005847193.tif 000022
【００３６】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００３７】
【化７】
0005847193.tif 000023
【００３８】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ａ２は
【００４０】
【化８】
0005847193.tif 000024
【００４１】
であり、ここで各Ｒ１０またはＲ１１は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル；ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１またはＣＯＮ（Ｒ１）２であるか；あるいはＲ１１およびＲ１０は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成し、ここでこの必要に応じて置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環のｓｐ３炭素原子は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ４により必要に応じて置き換えられる。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００４２】
【化９】
0005847193.tif 000025
【００４３】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。
【００４４】
式Ｉの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【００４５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換された
【００４６】
【化１０】
0005847193.tif 000026
【００４７】
である。
【００４８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００４９】
【化１１】
0005847193.tif 000027
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり；ここで全ての可変物は、式Ｉについてと同様に定義される。
【００５０】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００５１】
【化１２】
0005847193.tif 000028
【００５２】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。
【００５３】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００５４】
【化１３】
0005847193.tif 000029
【００５５】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００５６】
【化１４】
0005847193.tif 000030
【００５７】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。
【００５８】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００５９】
【化１５】
0005847193.tif 000031
【００６０】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００６１】
【化１６】
0005847193.tif 000032
【００６２】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００６３】
【化１７】
0005847193.tif 000033
【００６４】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００６５】
【化１８】
0005847193.tif 000034
【００６６】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。
【００６７】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたヘテロアリーレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００６８】
【化１９】
0005847193.tif 000035
【００６９】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００７０】
【化２０】
0005847193.tif 000036
【００７１】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００７２】
【化２１】
0005847193.tif 000037
【００７３】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００７４】
【化２２】
0005847193.tif 000038
【００７５】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。
【００７６】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された二環式アリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、そしてＡ１は、必要に応じて置換された（Ｃ２）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ２）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００７７】
【化２３】
0005847193.tif 000039
【００７８】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００７９】
【化２４】
0005847193.tif 000040
【００８０】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【００８１】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレンであり、そしてＡ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ２は
【００８２】
【化２５】
0005847193.tif 000041
【００８３】
である。
【００８４】
この実施形態の別の局面において、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００８５】
【化２６】
0005847193.tif 000042
【００８６】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００８７】
【化２７】
0005847193.tif 000043
【００８８】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【００８９】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたアリーレンであり、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ａ２は
【００９０】
【化２８】
0005847193.tif 000044
【００９１】
である。
【００９２】
この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２はＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００９３】
【化２９】
0005847193.tif 000045
【００９４】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【００９５】
【化３０】
0005847193.tif 000046
【００９６】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【００９７】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は
【００９８】
【化３１】
0005847193.tif 000047
【００９９】
であり、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンであり、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そしてＸ１は、ＯまたはＮＲ１である。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換された
【０１００】
【化３２】
0005847193.tif 000048
【０１０１】
である。
【０１０２】
この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２はＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１０３】
【化３３】
0005847193.tif 000049
【０１０４】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１０５】
【化３４】
0005847193.tif 000050
【０１０６】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【０１０７】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は
【０１０８】
【化３５】
0005847193.tif 000051
【０１０９】
であり、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンであり、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１は、ＯまたはＮＲ１であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された
【０１１０】
【化３６】
0005847193.tif 000052
【０１１１】
である。
【０１１２】
この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２である。この実施形態の別の局面において、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２はＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１１３】
【化３７】
0005847193.tif 000053
【０１１４】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１１５】
【化３８】
0005847193.tif 000054
【０１１６】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【０１１７】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａ２は
【０１１８】
【化３９】
0005847193.tif 000055
【０１１９】
であり、ここでＲ１１およびＲ１０は、式Ｉについて上で定義されたとおりである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレン、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１２０】
【化４０】
0005847193.tif 000056
【０１２１】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１２２】
【化４１】
0005847193.tif 000057
【０１２３】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、必要に応じて置換された（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル；必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮ（Ｒ４）２であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【０１２４】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は
【０１２５】
【化４２】
0005847193.tif 000058
【０１２６】
であり、そしてＡ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１２７】
【化４３】
0005847193.tif 000059
【０１２８】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１２９】
【化４４】
0005847193.tif 000060
【０１３０】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【０１３１】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は
【０１３２】
【化４５】
0005847193.tif 000061
【０１３３】
であり、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンであり、そしてＲ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２はＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１３４】
【化４６】
0005847193.tif 000062
【０１３５】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１３６】
【化４７】
0005847193.tif 000063
【０１３７】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。
【０１３８】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は
【０１３９】
【化４８】
0005847193.tif 000064
【０１４０】
であり、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンであり、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、そしてＸ１は、ＯまたはＮＲ１である。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、必要に応じて置換された
【０１４１】
【化４９】
0005847193.tif 000065
【０１４２】
である。
【０１４３】
この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２はＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１４４】
【化５０】
0005847193.tif 000066
【０１４５】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１４６】
【化５１】
0005847193.tif 000067
【０１４７】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【０１４８】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ａ２は
【０１４９】
【化５２】
0005847193.tif 000068
【０１５０】
であり、Ａ１は、必要に応じて置換された（Ｃ４）アルキレンまたは必要に応じて置換された（Ｃ４）アルケニレンであり、Ｒ７は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１は、ＯまたはＮＲ１であり、そしてＲ５は、必要に応じて置換された
【０１５１】
【化５３】
0005847193.tif 000069
【０１５２】
である。
【０１５３】
この実施形態の別の局面において、Ｒ６は、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｒ１、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＲ１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２である。この実施形態の別の局面において、Ｒ６はＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ｒ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ９はＯＲ４であり、そしてＲ８は、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２はＨである。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１５４】
【化５４】
0005847193.tif 000070
【０１５５】
であり、ここで各Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４である。この実施形態の別の局面において、Ａ１は
【０１５６】
【化５５】
0005847193.tif 000071
【０１５７】
であり、ここで各Ｒ１３またはＲ１４は独立して、Ｈ、必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯＲ４であり、そして各Ｒ８ｂおよびＲ９ｂはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ８はメチルであり、そして各Ｒ８ａおよびＲ９ａはＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたは必要に応じて置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルである。
【０１５８】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は
【０１５９】
【化５６】
0005847193.tif 000072
【０１６０】
【化５７】
0005847193.tif 000073
あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルである。
【０１６１】
本明細書中で参照される各文書は、全ての目的で、その全体が参考として援用される。
【０１６２】
（定義）
他のことが記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句が具体的に定義されないという事実は、不明瞭さ、または明瞭さを欠くことと関連付けられるべきではなく、むしろ、本明細書中の用語は、その通常の意味で使用される。商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品、およびその商品名の製品の活性薬学的成分を独立して含むことを意図する。
【０１６３】
用語「処置」およびその文法上の等価物は、疾患を処置する文脈で使用される場合、疾患の進行を遅くするかまたは止めること、あるいは疾患の少なくとも１つの症状を軽減すること、より好ましくは、疾患の１つより多くの症状を軽減することを意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置は、ＨＣＶに感染した人間におけるＨＣＶウイルス量を減少させること、および／またはＨＣＶに感染した人間に存在する黄疸の重篤度を低下させることを包含し得る。
【０１６４】
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１個〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し得る。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し得る。適切なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有し得る。適切なアルケニル基の例としては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有し得る。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、炭化水素基をいう。例えば、アルキレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルケニレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルキニレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
「アリーレン」とは、親アリールの２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールをいう。代表的なアリーレン基としては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１７４】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み得る。例えば、アルキル部分が１個〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分が６個〜１４個の炭素原子である。
【０１７５】
「アリールアルキレン」とは、その基のアリール基からの１個の水素原子の除去、およびアルキル基からの他の水素原子の除去により誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールアルキルをいう。アリールアルキレン基の非限定的な例としては：
【０１７６】
【化５８】
0005847193.tif 000074
が挙げられる。
【０１７７】
アリールアルキル基またはアリールアルキレン基が、それぞれアリール（Ｃ０〜Ｃｎ）アルキルまたはアリール（Ｃ０〜Ｃｎ）アルキレンと記載される場合、アリール（Ｃ０）アルキルまたはアリール（Ｃ０）アルキレンの意味は、それぞれアリールまたはアリーレンと同じである。
【０１７８】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環としては３個〜７個の炭素原子、二環としては７個〜１２個の炭素原子、そして多環としては約２０個までの炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）または芳香族の環をいう。単環式炭素環は、３個〜７個の環原子なおより代表的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、もしくはビシクロ［６，６］系として配置される）、あるいは９個〜１０個の環原子（ビシクロ［５，６］系もしくはビシクロ［６，６］系、またはスピロ縮合環として配置される）を有する。単環式炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが挙げられる。
【０１７９】
「シクロアルキル」とは、単環としては３個〜７個の炭素原子、二環としては７個〜１２個の炭素原子、そして多環としては約２０個までの炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の環をいう。単環式シクロアルキル基は、３個〜６個の環原子、なおより代表的には、５個または６個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、７個〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ（４，５）系、（５，５）系、（５，６）系もしくは（６，６）系として配置される）、または９個もしくは１０個の環原子（ビシクロ（５，６）系もしくは（６，６）系として配置される）を有する。シクロアルキル基としては、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が挙げられ、縮合していても、有橋であっても、スピロであってもよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。ビシクロシクロアルキルの非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルなどが挙げられる。
【０１８０】
「シクロアルキレン」とは、親シクロアルキルの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなシクロアルキルをいう。代表的なシクロアルキレン基としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。
【０１８２】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。本明細書中で使用される場合の、分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）で独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、−ＣＦ３などのパーフルオロアルキル基のような置換基を包含すると解釈されるべきである。
【０１８３】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」とは、基−ＯＲａをいい、ここでＲａは、本明細書中で定義されるようなハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基としては、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３が挙げられる。
【０１８４】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、例としてであって限定ではなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８），特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで），特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を包含する。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書中で定義されるような「炭素環」を包含する。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和環、部分不飽和環、および芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）を包含する。置換ヘテロシクリルとしては、例えば、本明細書中に開示される置換基（カルボニル基を含めて）のうちのいずれかで置換された複素環式環が挙げられる。カルボニルで置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は：
【０１８５】
【化５９】
0005847193.tif 000075
【０１８６】
である。
【０１８７】
複素環の例としては、例としてであって限定ではなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【０１８８】
【化６０】
0005847193.tif 000076
【０１８９】
が挙げられる。
【０１９０】
例としてであって限定ではなく、炭素で結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。なおより代表的には、炭素で結合した複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【０１９１】
例としてであって限定ではなく、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。なおより代表的には、窒素で結合した複素環としては、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【０１９２】
「ヘテロサイクレン」または「ヘテロシクリレン」とは、親複素環の同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去、親複素環の２個の窒素原子からの２個の水素原子の除去、または親複素環の１個の窒素原子からの１個の水素原子の除去および１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導された、２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような「複素環」または「ヘテロシクリル」をいう。ヘテロサイクレンまたはヘテロシクリレンの非限定的な例は：
【０１９３】
【化６１】
0005847193.tif 000077
【０１９４】
である。
【０１９５】
「ヘテロアリール」とは、その環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、一価の芳香族ヘテロシクリルをいう。従って、「ヘテロアリール」とは、１個〜１４個の炭素原子、および酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択される１個〜６個のヘテロ原子の、芳香族基をいう。複数の環の系については、例として、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環と非芳香族環とを有する、縮合環系（例えば、二環式）、有橋環系、およびスピロ環系を包含する。１つの実施形態において、このヘテロアリール基の炭素環原子、窒素環原子、または硫黄環原子は、酸化されて、Ｃ（＝Ｏ）部分、Ｎ−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与え得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、およびベンゾフラニルなどが挙げられる。
【０１９６】
「ヘテロアリーレン」とは、親ヘテロアリール基の同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除くことによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような「ヘテロアリール」をいう。ヘテロアリーレン基の非限定的な例は：
【０１９７】
【化６２】
0005847193.tif 000078
【０１９８】
である。
【０１９９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがヘテロシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）をいう。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分は、上に記載されたヘテロシクリル基（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものが挙げられる）のいずれかを含む。当業者はまた、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得る（ただし、得られる基が化学的に安定である）ことを理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、２個〜２０個の炭素原子および１個〜６個のヘテロ原子を含む。例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、１個〜６個の炭素原子を含み、そしてヘテロシクリル部分は、１個〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例としては、例として限定ではなく、５員の、硫黄、酸素、リン、および／または窒素を含有する複素環（例えば、ピロリジルメチル、および２−テトラヒドロフラニリルエタン−１−イルなど）、６員の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環（例えば、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルエチル、およびテトラヒドロピラニルエチルなど）が挙げられる。
【０２００】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、および−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【０２０１】
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、隣接する原子に酸素によって結合している、ヘテロシクリル基を表す。
【０２０２】
硫黄原子が存在する場合、この硫黄原子は、様々な酸化レベル、すなわち、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＳＯ３にあり得る。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
【０２０３】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の特定の部分に関して、用語「必要に応じて置換された」（例えば、必要に応じて置換されたアリール基）とは、全ての置換基が水素である部分、またはその部分の水素のうちの１個以上が、置換基（例えば、「置換（された）」の定義に列挙される置換基、もしくは他に特定されるような置換基）によって置き換えられていてもよい部分をいう。
【０２０４】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど（例えば、「置換されたアルキル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアリール」、「置換されたアリールアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」、および「置換されたカルボシクリル」）に関連する用語「置換された」とは、他に示されない限り、１個以上の水素原子が各々独立して、水素ではない置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Ｘは独立して、ハロゲン、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、そして各Ｒｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基も同様に置換され得る。他に示されない限り、用語「置換された」が、置換が可能な２つ以上の部分を有する基（例えば、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分に結合しても、アルキル部分に結合しても、両方に結合てもよい。
【０２０５】
当業者は、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が１つ以上の置換基で置換される場合、これらの部分は代替的に、「アルキレン」部分、「アリーレン」部分、「ヘテロシクリレン」部分などと呼ばれ得る（すなわち、親の「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子のうちの少なくとも１個が、示される置換基で置き換えられていることを示す）ことを認識する。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が本明細書中で「置換された」といわれる場合、または図で置換されている（もしくは必要に応じて置換されている（例えば、置換基の数が０から正の整数までの範囲である場合））ように示される場合、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと交換可能であると理解される。
【０２０６】
当業者により理解されるように、本発明の化合物は、溶媒和形態または水和形態で存在し得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、これらの化合物は、エステル化が可能であり得る。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０２０７】
「エステル」とは、分子の−−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ官能基により置き換えられているか、または分子の−ＯＨ官能基のいずれかが−ＯＣ（Ｏ）Ｒ官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、ここでこのエステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
式ＩおよびＩＩの化合物は、環構造内のＡ、Ａ１およびＡ２などの可変物を特徴とする。構造の表現がこれらの可変物について与えられる場合、これらは、式ＩＩにおいて、時計回り方向（すなわち、左から右）に存在するように表されるべきである。例として限定ではなく、式ＩＩのＡ２が部分
【０２０９】
【化６３】
0005847193.tif 000079
【０２１０】
によって表され、そしてＡ１が部分
【０２１１】
【化６４】
0005847193.tif 000080
【０２１２】
によって表される場合、式ＩＩの大環状構造は
【０２１３】
【化６５】
0005847193.tif 000081
【０２１４】
である。
【０２１５】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与される場合に、自発的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。
【０２１６】
当業者は、式ＩまたはＩＩの化合物の置換基および他の部分が、認容可能に安定な薬学的組成物に処方され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために充分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを認識する。このような安定性を有する式ＩまたはＩＩの化合物は、本発明の範囲内に入ることが想定される。
【０２１７】
当業者により理解されるように、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、この化合物は、エステル化が可能である。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。さらに、本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０２１８】
式Ｉ〜ＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、様々な多型または偽多型として存在し得る。本明細書中で使用される場合、結晶の多型性とは、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。多型性は一般に、温度、圧力、またはこれらの両方の変化に対する応答として、起こり得る。多型性はまた、結晶化プロセスのバリエーションからも生じ得る。多型は、当該分野において公知である種々の物理特性（例えば、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点）によって区別され得る。結晶の多型性は、結晶の充填の差異（充填多型性）、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異（配座多型性）から生じ得る。本明細書中で使用される場合、結晶の偽多型性とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の偽多型は、結晶の充填の差異に起因して（充填偽多型性）、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異に起因して（配座偽多型性）存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の全ての多型および偽多型を包含する。
【０２１９】
式Ｉ〜ＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、非晶質固体として存在し得る。本明細書中で使用される場合、非晶質固体とは、その固体中の原子の位置の長距離規則度が存在しない固体である。この定義は、その結晶サイズが２ナノメートル以下である場合も同様に適用される。添加物（溶媒が挙げられる）が、本発明の非晶質形態を作製するために使用され得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の全ての非晶質形態を包含する。
【０２２０】
本明細書中に記載される化合物の特定のものは、１つ以上のキラル中心を含むか、または他の方法で、複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明の範囲内にはまた、本発明の式により表わされる化合物の個々の異性体、およびその完全にかまたは部分的に平衡化された任意の混合物が含まれる。本発明はまた、上記式により表される化合物の個々の異性体を、１つ以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として、含む。
【０２２１】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。
【０２２２】
用語「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、空間中での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
【０２２３】
「ジアステレオマー」とは、２個以上のキラル中心を有し、そして分子が互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離され得る。
【０２２４】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である、１つの化合物の立体異性体をいう。
【０２２５】
本明細書中で使用される、立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。
【０２２６】
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬまたはＲおよびＳが、分子のキラル中心の周りでの絶対配置を記載するために、使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表わすために使用され、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語を有する化合物は、右旋性である。
【０２２７】
所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性も立体特異性もなかった場合に、起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物（光学活性を有さない）をいう。
【０２２８】
本発明の化合物の種々の種類および下位種類の定義および置換基は、本明細書中に記載および図示されている。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことが、当業者により理解されるべきである。「実施不可能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に従わない化合物構造（例えば、４つより多くの共有結合に結合している１個の炭素原子）、または非常に不安定であり、単離および薬学的に受容可能な剤形への処方を可能にしない化合物を意味する。
【０２２９】
本発明は、本明細書中に記載される化合物の塩または溶媒和物（塩の溶媒和物などのその組み合わせを含む）を含む。本発明の化合物は、溶媒和（例えば、水和）された形態および溶媒和されていない形態で存在し得、そして本発明は、全てのこのような形態を包含する。
【０２３０】
絶対ではないが代表的に、本発明の塩は、薬学的に受容可能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。
【０２３１】
適切な薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸付加塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩）；有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、ガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩）；酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；アンモニウム塩；有機塩基性塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）；ならびに塩基性アミノ酸との塩（例えば、リジン塩およびアルギニン塩）が挙げられる。これらの塩は、いくつかの場合において、水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。
【０２３２】
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載される値を包含し、そしてその文脈により決定される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。
【０２３３】
本明細書中に記載される化合物が１つより多くの同じ指定の基（例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」）で置換されている場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。波線
【０２３４】
【化６６】
0005847193.tif 000082
【０２３５】
は、隣接する置換基、基、部分、または原子への共有結合による結合の部位を示す。
【０２３６】
本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの非局在共鳴構造のみが図示され得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で想定される。例えば、エン−アミン互変異性体が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、これらの可能な互変異性形態の全てが、本発明の範囲内である。
【０２３７】
式Ｉ〜ＩＩの化合物を構成する選択された置換基は、反復可能な（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ）程度に存在し得る。この文脈において、「反復可能な置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を記載し得ることを意味する。複数の記載は、他の置換基の順序を通して直接的であっても間接的であってもよい。このような置換基の反復可能な性質に起因して、理論的には、多数の化合物が任意の所定の実施形態に存在し得る。薬化学の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、例として限定ではなく、物理特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇ  Ｐ）、用途の特性（例えば、意図される標的に対する活性）、および実用面での特性（例えば、合成の容易さ）が挙げられる。反復可能な置換基は、本発明の意図される局面であり得る。薬化学の当業者は、広範なこのような置換基を理解する。反復可能な置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、これらの置換基は、それ自体の別の例を、０回、１回、２回、３回、または４回記載し得る。
【０２３８】
式Ｉ〜ＩＩの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込む分子を含む。これらの同位体の非限定的な例としては、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃおよび１５Ｎが挙げられる。
【０２３９】
（保護基）
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
【０２４０】
保護基は、利用可能であり、一般的に公知であり、一般的に使用されており、そして合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法）の間に、保護された基との副反応を防止するために、必要に応じて使用される。大部分は、どの基を保護するか、いつ保護するか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、保護されるべき反応の化学（例えば、酸性であるか、塩基性であるか、酸化性であるか、還元性であるか、他の条件であるか）、および意図される合成の方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換される場合、これらのＰＧ基は、必ずしも同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基を保護などの官能基し、これによって、副反応を防止するため、または合成効率を他の方法で改善するために、使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者により決定されるような任意の順序で行われ得る。
【０２４１】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシルであれ、カルボン酸であれ、ホスホン酸であれ、他の官能基であれ）のための保護基としては、「エステル基またはエステル形成基」が挙げられる。エステル基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エステル基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドと一緒に含まれる。
【０２４２】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，第３章，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと、このような基としては、例として限定ではなく、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
【０２４３】
（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基としては：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）硫黄エステル形成基（例えば、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびスルフィン酸エステル）が挙げられる。
【０２４４】
（本発明の化合物の代謝産物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）された本発明の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独では抗感染活性を有さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。
【０２４５】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これらは、通常の実施に従って選択される）と処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）（その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、およびステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常は約７〜１０である。
【０２４６】
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物（獣医学用とヒトでの使用のためとの両方）は、少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。このキャリア（単数または複数）は、この処方物の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０２４７】
これらの処方物としては、上記投与経路に適したものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬局の分野において周知である方法のうちのいずれかによって、調製され得る。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）（その全体が本明細書中に参考として援用される）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つ以上の付属成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均質に緊密に合わせ、次いで必要であれば、製品を形成することによって、調製される。
【０２４８】
経口投与に適した本発明の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
【０２４９】
錠剤は、必要に応じて１種以上の付属成分と一緒に、圧縮または成型によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で水分を与えられた、粉末化された活性成分の混合物を成型することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得、または割り線を入れられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように処方される。
【０２５０】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの処方物は、好ましくは、例えば０．０７５％  ｗ／ｗ〜２０％  ｗ／ｗの量の活性成分（単数または複数）（０．１％  ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲、例えば、０．６％  ｗ／ｗ、０．７％  ｗ／ｗなどの活性成分が挙げられる）、好ましくは０．２％  ｗ／ｗ〜１５％  ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５％  ｗ／ｗ〜１０％  ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤として処方される場合、その活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの、軟膏剤基剤と一緒に使用され得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームに処方され得る。
【０２５１】
所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００が挙げられる）、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚浸透増強剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
【０２５２】
本発明のエマルジョンの油性層は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この層は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）しか含まないかもしれないが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた好ましい。乳化剤は、安定剤と一緒にか、または乳化剤なしで、いわゆる乳化蝋を作製し、この蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏剤基剤を作製し、この乳化軟膏剤基剤は、クリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０２５３】
本発明の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５４】
処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧目的を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、染色性ではなく、そして洗浄可能な製品であるべきであり、適切な粘ちゅう度を有して、チューブまたは他の容器からの溶出を回避するべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組み合わせで使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン）あるいは他の鉱油が使用される。
【０２５５】
本発明による薬学的処方物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与方法のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、１種以上の剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤）を、味の良い調製物を提供する目的で含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていても、公知の技術（マイクロカプセル化）によりコーティングされていてもよく、このコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。
【０２５６】
経口使用のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている）あるいは軟ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、水または油媒質（例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合されている）として提供され得る。
【０２５７】
本発明の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤１種以上の矯味矯臭剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０２５８】
油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって、処方され得る。これらの経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）および矯味矯臭剤が、味の良い調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により提供され得る。
【０２５９】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本発明の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の防腐剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
【０２６０】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であり得る。油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
【０２６１】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、本明細書中に記載される適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であっても、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌硬化油が、好都合に、溶媒または懸濁媒質として使用され得る。この目的で、任意のブランドの硬化油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
【０２６２】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出処方物は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を、適切な簡便な量のキャリア材料（これは、組成物全体の約５％〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合して含有し得る。この薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な体積の注入が行われ得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０２６３】
眼への投与に適した処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切なキャリア（特に、この活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁している。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５％  ｗ／ｗ〜２０％  ｗ／ｗ、有利には０．５％  ｗ／ｗ１０％  ｗ／ｗ、特に、約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０２６４】
口内への局所投与のために適した処方物としては、活性成分を矯味矯臭基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有するロゼンジ剤；活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含有する錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有するうがい薬が挙げられる。
【０２６５】
直腸投与のための処方物は、適切な基剤（例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０２６６】
肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、０．１μｍ〜５００μｍ（例えば０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍなどの増分の、０．１μｍ〜５００μｍの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、この処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるような感染の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒に送達され得る。
【０２６７】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
【０２６８】
非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。
【０２６９】
これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。
【０２７０】
上に具体的に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の薬剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。
【０２７１】
本発明の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された、本発明の１種以上の化合物を含有する組成物を提供する。
【０２７２】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか活性なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。有効用量は、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであると予測され得る。代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。より代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである。最も代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇである。例えば、約７０ｋｇの体重の成人についての毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇであり、そして単一用量または多用量の形態を取り得る。
【０２７３】
なお別の実施形態において、本願は、式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を開示する。
【０２７４】
（投与経路）
１種以上の本発明の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路（肺投与、頬投与および舌下投与が挙げられる）、膣投与ならびに非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、鞘内経路および硬膜外経路が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、そして経口投与され得ることである。
【０２７５】
（ＨＣＶおよびＨＩＶの併用療法を含めた併用療法）
別の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。適切な組み合わせの非限定的な例としては、本発明の１種以上の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン−アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、エンドセリンアンタゴニスト、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、薬物速度論増強剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物；またはこれらの組み合わせとの組み合わせが挙げられる。
【０２７６】
より具体的には、本発明の１種以上の化合物は、以下からなる群より選択される１種以上の化合物と併用され得る：
１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アルファナチベ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンα−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−β（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、バイオメド（Ｂｉｏｍｅｄ）５１０）、アルブインターフェロン（ａｌｂｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）α−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化インターフェロンλ（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、およびベロロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ））、
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（ビラミジン））、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７））、
４）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）、
５）ヘパトプロテクタント（例えば、エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ）、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター（例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＧＳ−６６２０およびＭＫ−０６０８）、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ））、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０）、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター（例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２）、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０）、
１０）シクロフィリンインヒビター（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１）、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター（例えば、ＭＣＩ−０６７）、
１２）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））、
１３）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））
１４）メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト（例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼインヒビター（例えば、ヒメグルシン（ｈｙｍｅｇｌｕｓｉｎ））、スクアレン合成インヒビター（例えば、ザラゴジン酸（ｚａｒａｇｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）））；
１５）アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ））；
１６）アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル）；
１７）他の抗線維症剤（例えば、アミロライド）ならびに
１８）エンドセリンアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ））
からなる群より選択される１つ以上の化合物と組み合わせられ得る。
【０２７７】
なお別の実施形態において、本願は、
ａ）本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含有する、第一の薬学的組成物；ならびに
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターのＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する、第二の薬学的組成物、
を含有する、組み合わせ薬学的剤を提供する。
【０２７８】
式Ｉ〜ＩＩの化合物とさらなる活性治療剤との組み合わせは、ＨＣＶおよび他のさらなる状態（例えば、ＨＩＶ感染）に感染している患者を処置するように選択され得る。従って、式Ｉ〜ＩＩの化合物は、ＨＩＶを処置する際に有用な１種以上の化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、およびＨＣＶを処置するための他の薬物）と組み合わせられ得る。
【０２７９】
より具体的には、本発明の１種以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、２）逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（例えば、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、３）逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキシビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、４）逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチドインヒビター（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ））、ＢＭＳ−７０７０３��、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、６）ｇｐ４１インヒビター（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ  ９）、７）ＣＸＣＲ４インヒビター（例えば、ＡＭＤ−０７０）、８）侵入インヒビター（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、９）ｇｐ１２０インヒビター（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、１０）Ｇ６ＰＤオキシダーゼインヒビターおよびＮＡＤＨオキシダーゼインヒビター（例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ））、１０）ＣＣＲ５インヒビター（例えば、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ））、１１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチムン、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン）、１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、１３）ＮＳ５インヒビター（例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２）、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、１６）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、１７）ヘパトプロテクタント（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、１９）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、１９）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン）、２０）ＲＮＡｓｅ  Ｈインヒビター（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、２１）他の抗ＨＩＶ抗原（例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、サイトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせられ得る。
【０２８０】
なお別の実施形態において、本願は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１種のさらなる活性剤、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。さらなる活性剤の非限定的な例としては、上に開示されたものが挙げられる。なお別の実施形態において、本願は、単一の剤形で２種以上の治療剤を用いる、組み合わせ薬剤を提供する。従って、本発明の任意の化合物を、１種以上の他の活性な剤と、単一剤形で組み合わせることもまた可能である。
【０２８１】
併用療法は、同時投薬計画または連続投薬計画で施され得る。連続的に投与される場合、この組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。
【０２８２】
本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との同時投与は、一般に、本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との、同時の投与または連続的な投与をいい、その結果、治療有効量の、本発明の化合物と１種以上の他の活性な剤との両方が、患者の身体内に存在する。
【０２８３】
同時投与は、１種以上の他の活性な剤の単位投薬量の投与前または投与後の、単位投薬量の本発明の化合物の投与（例えば、１種以上の他の活性な剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本発明の化合物の投与）を包含する。例えば、単位用量の本発明の化合物が最初に投与され得、その後数秒以内または数分以内に、単位用量の１種以上の他の活性な剤が投与される。あるいは、単位用量の１種以上の他の活性な剤が最初に投与され得、その後、単位用量の本発明の化合物が数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの場合において、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、その後、数時間（例えば、１時間〜１２時間）後に、単位用量の１種以上の他の活性な剤を投与することが望ましくあり得る。他の場合において、単位用量の１種以上の他の活性な剤を最初に投与し、その後、数時間（例えば、１時間〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましくあり得る。
【０２８４】
併用療法は、「共同作用」および「相乗作用」を提供し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、これらの化合物を別々に使用することにより生じる効果の合計より大きい。相乗作用は、活性成分が：（１）一緒に処方されて投与されるか、または組み合わせられた処方物中で同時に送達される場合；（２）別々の処方物として交互にかまたは平行して送達される場合；あるいは（３）他の何らかの投薬計画により、達成され得る。交互の治療で送達される場合、相乗作用は、これらの化合物が連続的に（例えば、別々の錠剤、丸剤またはカプセル内で、あるいは別々の注射器内の異なる注射により）投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互の治療中、有効投薬量の各活性成分は、連続的に（すなわち、順番に）投与され、一方で、併用療法において、有効投薬量の２種以上の活性成分は、一緒に投与される。
【０２８５】
当業者により理解されるように、ＨＣＶなどのフラビウイルス科ウイルス感染を処置する場合、このような処置は、種々の方法で特徴付けられ得、そして種々の終点により測定され得る。本発明の範囲は、全てのこのような特徴付けを包含することを意図される。
【実施例】
【０２８６】
（合成実施例）
特定の略語および頭字語が、実験の詳細を記載する際に使用される。これらの語のほとんどは当業者により理解されるが、表１は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含む。
【０２８７】
【表１Ａ−１】
0005847193.tif 000083
【０２８８】
【表１Ａ−２】
0005847193.tif 000084
【０２８９】
【化６７】
0005847193.tif 000085
実施例Ｉ．化合物１：（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３８４９に記載されるように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５−６．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．００  （ａｐｐ  ｐｅｎｔｅｔ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４−４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７６−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５５５．３  ［Ｍ＋Ｈ］，  ５７７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ４．４５  ｍｉｎ。
【０２９０】
【化６８】
0005847193.tif 000086
トリペプチド２ａ（５．４６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３８４９に記載されるように調製した）の、５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を０℃まで冷却し、そして１０ｍＬのＴＦＡで処理した。０℃で２４時間後、３０ｍＬの乾燥トルエンをこの反応混合物に添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。ＴＦＡアンモニウム塩を泡状物として単離し、そしてさらに精製せずに使用した（中間体２ｂ）。
【０２９１】
実施例ＩＩＩ．化合物３：（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０，１２−ジメトキシ−９，１１−ジメチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
【０２９２】
【化６９】
0005847193.tif 000087
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル（３ａ）
【０２９３】
【化７０】
0005847193.tif 000088
２ａ（１．８９１ｇ，２．５６２ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、亜鉛（３．６８５ｇ，５６．３６８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．９６２ｇ，３８．４３０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの水中の溶液で順番に処理した。室温で２４時間後、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてｐＨ４の溶液（ＫＨＳＯ４）ですすいだ。その水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留ＡｃＯＨをトルエン（３×５０ｍＬ）と共沸した。酸２ｆを白色固体として単離し、そしてさらに精製せずに使用した。酸２ｆを２０ｍＬの無水トルエンに部分的に溶解させた。トリエチルアミン（５４０μＬ，３．８４３ｍｍｏｌ）を添加すると、この混合物は透明になった。その後、この混合物を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４８０μＬ，３．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５０分後、アリルアルコール（３３０μＬ，３．８４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６９ｍｇ，３．８４３ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのトルエン中の溶液をこの混合物の無水物に添加した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をＭＰＬＣ（５０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ，連続的な勾配，１００％のヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：２）により精製して、所望のエステル３ａ（８５ｍｇ，２工程にわたって１４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１３  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０−５．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８−５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ａｐｐ  ｄｐ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６６１．６  ［Ｍ＋Ｈ］，  ６８３．５  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．７９  ｍｉｎ。
【０２９４】
Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル（３ｄ）
【０２９５】
【化７１】
0005847193.tif 000089
３ａ（３２８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＯＴｆ（１４０μＬ，０．７５０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１．５時間後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ）を添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。この遊離アミン（中間体Ｂ）を白色固体として単離し、そしてさらに精製せずに使用した。
【０２９６】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエン酸３ｃ（１００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）の、１ｍＬの無水ＤＭＦ中の溶液を０℃まで冷却し、そしてｉＰｒ２ＮＥｔ（２９０μＬ，１．６５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液で順番に処理した。０℃で４０分後、この反応混合物を新たに調製したアミンの２ｍＬのＤＭＦ中の溶液で処理した。この緑色溶液を一晩かけて室温まで温め、次いでｐＨ７の緩衝液（１０ｍＬ）でクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、そしてその有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留ＤＭＦをトルエン（２×３０ｍＬ）と共沸し、そしてその固体残渣をＭＰＬＣ（２５ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ，連続的な勾配１００％のイソヘキサン→イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）により精製して、所望のアミド３ｄ（２２９ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１２  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０−５．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８−５．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ａｐｐ  ｄｐ，  Ｊ  ＝  ５．３，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．１９  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７８５．６  ［Ｍ＋Ｈ］，  ８０７．６  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．９７  ｍｉｎ。
【０２９７】
（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０，１２−ジメトキシ−９，１１−ジメチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン（３）
【０２９８】
【化７２】
0005847193.tif 000090
化合物３を、化合物８と同じ様式で、３ｄを８ｃ（下記を参照のこと）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６−６．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１９−６．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５６−５．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６６５．４  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ４．７８  ｍｉｎ。
【０２９９】
実施例ＩＶ．化合物４：（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０，１２−ジメトキシ−９，１１−ジメチル−１，４，７，１９，２５−ペンタアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
【０３００】
【化７３】
0005847193.tif 000091
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−ブタ−３−エニルカルバモイル−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）
【０３０１】
【化７４】
0005847193.tif 000092
２ａ（１．３７０ｇ，１．８５５ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、ＮａＨＣＯ３（６２３ｍｇ，７．４２０ｍｍｏｌ）および３−ブテニルアミン塩酸塩（４００ｍｇ，３．７１１ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をシリカのパッドで濾過し、これをＥｔＯＡｃで溶出した。揮発性物質を減圧中で除去して、所望のアミド４ａ（１．４ｇ，定量的）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８４−５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９−４．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９０−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６６０．６  ［Ｍ＋Ｈ］，  ６８２．７  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．７４  ｍｉｎ。
【０３０２】
【化７５】
0005847193.tif 000093
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルアミド（４ｂ）
化合物４ｂを、３ｄと同じ様式で、４ａを３ａの代わりに用いることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ６．９５  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０７−５．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １０．２，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ａｐｐ  ｏｃｔｅｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７２−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ８０６．６  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．８６  ｍｉｎ。
【０３０３】
【化７６】
0005847193.tif 000094
（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０，１２−ジメトキシ−９，１１−ジメチル−１，４，７，１９，２５−ペンタアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン（４）
化合物４を、化合物８ｄと同じ様式で、４ｂを８ｃ（下記を参照のこと）の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０−６．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１０−５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１１−１．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６６４．５  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ４．４６  ｍｉｎ。
【０３０４】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエン酸（３ｃ）の調製
（（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エニルオキシメチル）−ベンゼン
【０３０５】
【化７７】
0005847193.tif 000095
【０３０６】
無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の１８−クラウン−６（３．８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）に、０℃および窒素の雰囲気下で、水素化カリウム（３０％，６．７ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ，４０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応物をさらに５分間撹拌した。（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エン−３，５−ジオール（２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｉ．ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，１１２８７−１１３１４）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２５：１）により精製して、２．０ｇ（９１％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ７．４０−７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．３Ｈｚ，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．３Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３０７】
（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エン−１−オール
【０３０８】
【化７８】
0005847193.tif 000096
【０３０９】
無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の（（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エニルオキシメチル）−ベンゼン（５．５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）に、−７８℃および窒素の雰囲気下で、暗緑色が持続するまでＬｉＤＢＢをゆっくりと添加した。この添加中、その温度を−７０℃未満に維持した。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温め、そしてジエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，５０：１、次いで１：１）により精製して、３．６ｇ（９３％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ５．６６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．２Ｈｚ，  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３１０】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エニルエステル
【０３１１】
【化７９】
0005847193.tif 000097
【０３１２】
無水ピリジン（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エン−１−オール（１．５ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）に、０℃および窒素の雰囲気下で、塩化ピバロイル（１．３３ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２０：１、次いで１：１）により精製して、２．０ｇ（１００％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ５．６７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３１３】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルエステル
【０３１４】
【化８０】
0005847193.tif 000098
【０３１５】
無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−オクタ−６−エニルエステル（２．０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、淡青色が持続するまでオゾンを吹き込んだ。次いで、この溶液が無色になるまで、窒素を吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（２．７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２０：１、次いで４：１）により精製して、１．６２ｇ（８１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ９．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３１６】
２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエニルエステル
【０３１７】
【化８１】
0005847193.tif 000099
【０３１８】
無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のジエチルアリルホスホネート（１．８６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）に、−７８℃および窒素の雰囲気下で、その温度を−７８℃未満に維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４．２ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，４−ジメトキシ−３，５−ジメチル−ヘキサナール（２．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（ＣａＨ２を加えて蒸留した，１．７ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２０／１）により精製して、１．３ｇ（６０％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ６．４１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８Ｈｚ，  １．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３１９】
（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエン−１−オール
【０３２０】
【化８２】
0005847193.tif 000100
【０３２１】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−（５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，７−ジメトキシ−６，８−ジメチル−ノナ−１，３−ジエン（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％ｗｔ，３．７ｍｌ，２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌した。さらなる量のナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％ｗｔ，３．７ｍｌ，２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，１０：１、次いで２：１）により精製して、２．０ｇ（１００％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ６．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），    ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２２】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエナール
【０３２３】
【化８３】
0005847193.tif 000101
【０３２４】
無水ジクロロメタン（５８ｍｌ）中の（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエン−１−オール（１．３ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、活性化４Ａモレキュラーシーブ（１．３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３時間撹拌し、そしてＳｉＯ２パッドで濾過し、そしてこのパッドをジエチルエーテルで充分に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物（１．２ｇ，９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ    ９．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ６．４０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２５】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエン酸（３ｃ）
【０３２６】
【化８４】
0005847193.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（５．６ｍｌ，５３．１ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエナール（１．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）に、室温で、塩化ナトリウム（２．４ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を１．５時間激しく撹拌し、その後、ブライン（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を２Ｍの塩酸でｐＨ５に酸性化した。この反応物をジクロロメタンで抽出し（３回）、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その油性残渣を真空ポンプに一晩つないで、生成物３ｃを橙色固体として得た（１．０２ｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １０．３  Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２７】
実施例Ｖ．化合物５：（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８，２０−ジメトキシ−１７，１９−ジメチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０３２８】
【化８５】
0005847193.tif 000103
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ヨード−ベンジルエステル
【０３２９】
【化８６】
0005847193.tif 000104
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２ａ（１．０ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）に、室温で、亜鉛粉末（１．９０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（１．６０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を２４時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてそのフィルタパッドをＴＨＦ／水で洗浄した。その濾液を酢酸エチルで抽出した。その水性物質を２ＭのＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化し、そして酢酸エチルでさらに抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この生成物を室温および窒素の雰囲気下で乾燥トルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，４，６−トリクロロ−塩化ベンゾイル（０．２３ｍｌ，１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で０．５時間撹拌し、次いで３−ヨードベンジルアルコール（３４９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９９ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を２時間撹拌し、次いでブラインを添加し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，３：１、次いで２：１）により精製して、５ａ（４１０ｍｇ（３７％））を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９４−４．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８３−０．６４  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．０３−０．０２  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ８２３．４４  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ６．０１  ｍｉｎ。
【０３３０】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ヨード−ベンジルエステル（５ｃ）
【０３３１】
【化８７】
0005847193.tif 000105
無水ＤＭＦ（１．１ｍｌ）中の（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エン酸（５ｂ）（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、０℃および窒素の雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（６４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１．５時間撹拌し、その後、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ヨード−ベンジルエステル（１３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．１ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、１６時間撹拌し、そしてｐＨ７の緩衝液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで抽出し（３回）、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２：１）により精製して、５ｃ（１００ｍｇ（５７％））を粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９  Ｈｚ，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．６９  （ｍ，  ３０Ｈ），  ０．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．００６  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  １２１１．４８  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ７．２９  ｍｉｎ。
【０３３２】
（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８，２０−ジメトキシ−１７，１９−ジメチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（５）
【０３３３】
【化８８】
0005847193.tif 000106
無水ＤＭＦ（５７ｍｌ）中の５ｃ（１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（２２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、減圧下での凍結および溶解のサイクルを２回行うことにより脱気した。この反応フラスコを箔で覆い、そして４８時間撹拌した。この反応混合物をシリカのショートパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣に無水ＴＨＦ（５ｍｌ）を添加し、そして０℃まで冷却した。ＴＢＡＦの溶液（０．５ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で０．５時間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，１：０から０：１）により精製した。この生成物をＴＬＣ（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、５（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４７−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３０−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９−０．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７０１．４４  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．０５  ｍｉｎ。
【０３３４】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エン酸（５ｂ）の調製
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ヘプタ−６−イニルエステル
【０３３５】
【化８９】
0005847193.tif 000107
【０３３６】
無水メタノール（１００ｍｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−６−オキソ−ヘキシルエステル（２．０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）に、０℃および窒素の雰囲気下で、１−ジアゾ−２−オキソプロピルリン酸ジエチル（１．６ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，１５：１）により精製して、１．６７ｇ（８５％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ４．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３７】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ヘプタ−６−イン−１−オール
【０３３８】
【化９０】
0005847193.tif 000108
【０３３９】
無水メタノール（１０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ヘプタ−６−イニルエステル（７５０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％ｗｔ，３．８ｍｌ，２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，６：１、次いで２：１）により精製して、５００ｍｇ（９４％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  −Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４０】
（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エン−１−オール
【０３４１】
【化９１】
0005847193.tif 000109
【０３４２】
乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ヘプタ−６−イン−１−オール（５００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、（ＰＰｈ−３）２ＰｄＣｌ２（８８７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリブチルスズスタンナン（２．０ｍｌ，７．４６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加した。この反応物の撹拌を減圧空で１時間続け、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，４０：１、次いで４：１）により精製して、８１２ｍｇ（６６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８８。
【０３４３】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エナール
【０３４４】
【化９２】
0005847193.tif 000110
【０３４５】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（Ｅ）−（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エン−１−オール（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、活性化４Ａモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（７１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（３．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、そしてＳｉＯ２パッドで濾過し、そしてこのパッドをジエチルエーテルで充分に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物（９８ｍｇ，１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ９．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４６】
（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エン酸（５ｂ）
【０３４７】
【化９３】
0005847193.tif 000111
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（０．２２ｍｌ，２．０３ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エナール（９８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に、室温で、塩化ナトリウム（９２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（５８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を一晩激しく撹拌し、その後、ブラインを添加し、次いでジクロロメタンで抽出した（２回）。その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その油性残渣を真空ポンプに一晩つないで、生成物５ｂを固体（９１ｍｇ，９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ−３）  δ  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４９】
実施例ＶＩＩＩ．化合物８：（Ｅ）−（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２１Ｓ）−２１−ヒドロキシ−１４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１７−イソプロピル−２０−メチル−６−オキサ−１２，１５，１８，２７−テトラアザ−トリシクロ［２０．２．２．１＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２５），２，２２（２６），２３−テトラエン−７，１３，１６，１９−テトラオン
【０３５０】
【化９４】
0005847193.tif 000112
（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（Ｒ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１］デカ−４−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−３−（４−ビニル−フェニル）−プロピオンアミド（８ａ）
【０３５１】
【化９５】
0005847193.tif 000113
４−ビニル−ベンズアルデヒドのＤＣＭ（４．５ｍｌ）中１Ｍの溶液を、水素化カルシウム（大きいスパチュラ先端）で処理し、そして得られた懸濁物を室温で３日間撹拌した（水素化物を除去するために必要）。Ｎ−プロピオニル−スルタム（７５０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中の撹拌溶液を含む別のフラスコに、水素化カルシウム（小さいスパチュラ先端）、トリエチルアミン（４６２μｌ，３．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（９５０μｌ，４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、その後、−４０℃まで冷却し、その際に、予め乾燥させたＤＣＭ中１Ｍの４−ビニル−ベンズアルデヒドの溶液（３．３ｍｌ）を添加した。撹拌を−４０℃で１時間続け、その後、この反応を塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍｌ）でクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中の酢酸エチルの１０％から２０％の勾配）により、８ａ（５６１ｍｇ，収率４０％）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ５４０．３  ［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ  ＝６．０  ｍｉｎ．    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  ａｎｄ  ７．２９  （２  ｘ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｑ，  Ｊａ，ｂ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  ａｎｄ  １．９９  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ），  ０．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  ａｎｄ  ８．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ９Ｈ），  −０．０５  ａｎｄ  −０．２６  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ）。
【０３５２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−３−（４−ビニル−フェニル）−プロピオン酸（８ｂ）
【０３５３】
【化９６】
0005847193.tif 000114
８ａ（６００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、２Ｍの水酸化リチウムを添加し、そして得られた二相性混合物を８５℃で４８時間撹拌した。ＴＨＦ層を窒素気流下で除去し、そして残りの水層を２ＭのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。その水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。そのシロップ様の残渣を、ペンタンで処理し、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。この残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中の酢酸エチルの２０％から３０％の勾配）により、８ｂ（８６ｍｇ，収率２３％）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３１９．１  ［Ｍ−Ｈ］，  Ｔｒ  ＝５．７  ｍｉｎ．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  ａｎｄ  ７．２５  （２  ｘ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２  ａｎｄ  −０．２７  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ）。
【０３５４】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−３−（４−ビニル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−メチル−ブチリルアミノ｝−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル（８ｃ）
【０３５５】
【化９７】
0005847193.tif 000115
８ｂ（８６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の冷却（０℃）した撹拌溶液に、窒素化で、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０９μｌ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、３ｂ（０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７）（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配し、そしてその水層をＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この残渣からトルエンをエバポレートして（３×２０ｍｌ）、あらゆる残留ＤＭＦを除去した。この残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソ−ヘキサン中の酢酸エチルの４０％から５０％の勾配）により、８ｃ（１７０ｍｇ，収率７３％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ８６３．６  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝６．３  ｍｉｎ  ．１Ｈ  ＮＭＲδ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ７．１６  ａｎｄ  ７．０９  （２  ｘ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｂｒｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｂｒｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  １８Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ），  −０．１４  ａｎｄ  −０．３５  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ）。
【０３５６】
（Ｅ）−（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２１Ｓ）−２１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１４−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１７−イソプロピル−２０−メチル−６−オキサ−１２，１５，１８，２７−テトラアザ−トリシクロ［２０．２．２．１＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２５），２，２２（２６），２３−テトラエン−７，１３，１６，１９−テトラオン（８ｄ）
【０３５７】
【化９８】
0005847193.tif 000116
８ｃ（８５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）中の撹拌溶液を調製し、そして第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２４．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０時間加熱還流し、次いで、室温で３６時間維持した。シリカゲルをこの反応物に添加し、次いでこれをエバポレートにより乾固させた。その物質をシリカカラムに装填し、これを２５％の酢酸エチル、７５％のヘキサン、次いで５０％の酢酸エチル、５０％のヘキサンで溶出して、８ｄを褐色ガム状物（４４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）  ８５５．６２  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ６．２４ｍｉｎ    １Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．００−０．０２  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．６５−０．８５  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．９５−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．９６  （ｍ，  ８Ｈ）  ２．０４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．５２  （ｍ，  ６Ｈ），    ２．５５−２．７０    （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８−５．０８  （ｍ，  １Ｈ）  ５．７８−５．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５−６．２０  （ｍ，１Ｈ）  ６．２３−６．５８  （ｍ，  ５Ｈ）  ６．８８−７．１３  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３５８】
（Ｅ）−（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２１Ｓ）−２１−ヒドロキシ−１４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１７−イソプロピル−２０−メチル−６−オキサ−１２，１５，１８，２７−テトラアザ−トリシクロ［２０．２．２．１＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２５），２，２２（２６），２３−テトラエン−７，１３，１６，１９−テトラオン（８）
【０３５９】
【化９９】
0005847193.tif 000117
８ｄ（９０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の撹拌溶液を、氷浴上で冷却し、その後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．０８ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物を得た。このガム状物を、酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、８を白色固体（２７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ．  （ｍ／ｚ）  ６０７．２７  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ４．２１ｍｉｎ    １Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  １．１２−１．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３１−１．３９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．４４−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ）  ２．１４−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），    ２．８１−２．９１    （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１２−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８１−４．８９  （ｓ，  １Ｈ）  ５．０７−５．１８  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ），  ５．９０−６．０５  （ｍ，１Ｈ）  ６．１５−６．３３  （ｍ，  ３Ｈ）  ６．３７−６．４４  （ｄ，  １Ｈ）  ６．６１−６．７０  （ｍ，  １Ｈ）  ６．９５−７．７２  （ｍ，  ７Ｈ）  ７．８０−８．０５  （ｂｓ，  １Ｈ）。
【０３６０】
実施例ＩＸ．化合物９：（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，２０Ｒ，２１Ｓ）−２１−ヒドロキシ−１４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１７−イソプロピル−２０−メチル−６−オキサ−１２，１５，１８，２７−テトラアザ−トリシクロ［２０．２．２．１＊８，１２＊］ヘプタコサ−１（２５），２２（２６），２３−トリエン−７，１３，１６，１９−テトラオン
【０３６１】
【化１００】
0005847193.tif 000118
８（１０ｍｇ，１６．５ｕｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（５ｍｇ）を含むフラスコに添加した。この混合物を水素雰囲気下に置き、そして室温で２．５時間撹拌した。この混合物をｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒ−ｃｅｌで濾過し、次いでエバポレートして、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルに再溶解させ、そしてシリカのパッドで濾過した。その溶媒をエバポレートし、そして得られたガム状物を減圧下で乾燥させて、９を非晶質固体（６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６０９．３９  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ４．２５ｍｉｎ    １Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．６５−１．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．０５−２．２５  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．３０−２．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８０−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．８３  （ｍ，１Ｈ），  ３．９５−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９０−５．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０３６２】
実施例Ｘ．化合物１０：（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−１７−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０３６３】
【化１０１】
0005847193.tif 000119
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステル（１０ａ）
【０３６４】
【化１０２】
0005847193.tif 000120
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の（３−ビニル−フェニル）−メタノール（１．９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）に、室温および窒素の雰囲気下で、２ａ（２．６ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（６０％，２８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で６時間温めた。室温まで冷却した後に、水を添加し、そしてこの反応物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２：１、次いで１：２）により精製して、１０ａ（１．５ｇ（５９％））を粘性透明油状物として得、これは、減圧下に置くと白色泡状物を形成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０−０．８  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．   ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７２３．４８  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．６４  ｍｉｎ。
【０３６５】
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン−１−オン（１０ｂ）
【０３６６】
【化１０３】
0005847193.tif 000121
１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−プロパン−１−オン（３．９５ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中の溶液を調製し、次いでエバポレートにより乾固させた。このプロセスを繰り返し、次いで、得られた白色固体を無水ジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解させた。少量の水素化カルシウムを添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．８３ｍｌ，１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水トリエチルアミン（２．３３ｍｌ，１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。得られた溶液をエバポレートして濃厚なペーストを得、これを無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に再溶解させ、そして４−ペンテナール（２．６９ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（ジクロロメタン中１Ｍ，３２ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の撹拌溶液に、−７８℃窒素雰囲気下で滴下により添加した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、そしてその水層をさらなるジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物を得たこれを、２０％の酢酸エチル、８０％のヘキサンで溶出するシリカカラムで精製して、１０ｂを無色ガム状物（３．０９ｇ，６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．９８−１．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８−１．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｄ，  ３Ｈ  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  １．３１−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１５−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．５９  （ｄｄ，  ２Ｈ  Ｊ＝１３．８，  ２６．３），  ３．６１−３．７３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１３，  ７．５９），  ４．９４−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．９０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ    （ｍ／ｚ）  ３５６．１７  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ＝  ３．４１ｍｉｎ。
【０３６７】
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン−１−オン（１０ｃ）
【０３６８】
【化１０４】
0005847193.tif 000122
１０ｂ（２５０ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍｌ）中の溶液を調製し、そして無水ジクロロメタン（７ｍｌ）中のプロトンスポンジ（４５２ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）を添加した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２０８ｍｇ，１．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をメタノール（１ｍｌ）、次いで２Ｍの塩酸（２０ｍｌ）および飽和ブライン（２０ｍｌ）で処理した。この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物を得た。このガム状物を、２５％の酢酸エチル、７５％のヘキサンで溶出するシリカカラムで精製して、１０ｃを無色ガム状物（２２３ｍｇ，８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．９６−０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７−１．１２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  １．１７−１．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ）１．４８−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−２．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３１−３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），    ３．８６−３．９２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．１３，  ７．３７），  ４．９１−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．８６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ    （ｍ／ｚ）  ３７０．２２    ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ＝  ３．６９ｍｉｎ。
【０３６９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸（１０ｄ）
【０３７０】
【化１０５】
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水中２Ｍの水酸化リチウムの溶液（５ｍｌ）を、１０ｃ（２２３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の撹拌溶液に添加した。この撹拌混合物を６０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を部分的にエバポレートし、その後、２Ｍの塩酸（２０ｍｌ）を添加した。この溶液を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物（２０９ｍｇ）を得た。このガム状物を、２５％の酢酸エチル、７５％のヘキサで溶出するシリカカラムで精製して、１０ｄを黄色ガム状物（６８ｍｇ，６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  １．１５−１．１９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５７−１．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９７−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７６−５．９１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７１】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステル（１０ｅ）
【０３７２】
【化１０６】
0005847193.tif 000124
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１０ｄ（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃および窒素の雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０．５時間撹拌し、その後、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステル（１０ａから）＊（３９８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、１６時間撹拌し、そしてｐＨ７の緩衝液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで抽出し（２回）、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，２：１、次いで１：１）により精製して、１０ｅ（２８０ｍｇ（７８％））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５５  −  ６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９１  −  ５．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ    ＝１７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００−  ０．８８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．   ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７７７．５５  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．３５  ｍｉｎ。
【０３７３】
＊（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステルを、ＴＭＳ（ＯＴｆ）（０．１７ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を１０ａ（４００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に０℃で添加することにより調製した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４５ｍｌ，２．５６ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た。
【０３７４】
（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−１７−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（１０）
【０３７５】
【化１０７】
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無水ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の１０ｅ（２８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に、第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（８９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱還流し、そして１６時間静置した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，１：１、次いで１：２）により精製して、２１３ｍｇ（７５％）の褐色油状物を得た。これは、減圧下で固化する。得られた残渣（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に無水ＴＨＦ（１ｍｌ）を添加し、そして０℃まで冷却した。ＴＢＡＦの溶液（０．５ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ｉＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ，１：１から１：２）により精製して、１０を白色固体（２５ｍｇ，４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ）  ２．２６−１．９１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２  −  １．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （２ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６３５．４２  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．０１ｍｉｎ。
【０３７６】
実施例ＸＩ．化合物１１：（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
【０３７７】
【化１０８】
0005847193.tif 000126
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｅ）−ヘキサ−３，５−ジエニルエステル（１１ａ）
【０３７８】
【化１０９】
0005847193.tif 000127
１０ｄ（８３．５ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４０ｕＬ，１．９４ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１８５ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｅ）−ヘキサ−３，５−ジエニルエステル（２８５ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）＊を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液（０．５Ｍ，２０ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物を得た。このガム状物を、６０％の酢酸エチル、４０％のヘキサンで溶出するシリカカラムで精製して、１１ａを無色固体（１３３ｍｇ，３７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．１７−０．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８７−０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）  ０．９６−１．０１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４−１．２０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１Ｈｚ），  １．３５−１．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０８−２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５−３．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２），  ４．０９−４．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９３−５．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５７−５．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０８−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４−６．７５  （ｍ，２Ｈ），  ６．７８−６．８５  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ），  ７．０７−７．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ）．  ＬＣＭＳ    （ｍ／ｚ）  ７４１．４４    ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ＝  ５．７２ｍｉｎ。
【０３７９】
＊（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｅ）−ヘキサ−３，５−ジエニルエステルを、対応するＢＯＣ保護生成物である（（Ｓ）−（（Ｅ）−ヘキサ−３，５−ジエニル）１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−３−カルボキシレート）から、３ａからの３ｂの調製について記載された様式と類似の様式で調製した。次に、（Ｓ）−（（Ｅ）−ヘキサ−３，５−ジエニル）１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−３−カルボキシレートを、（Ｅ）−ヘキサ−３，５−ジエン−１−オールをブタ−３−エン−１−オールの代わりに使用したこと以外は３ａの合成において記載されたように調製した。
【０３８０】
（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン（１１ｂ）
【０３８１】
【化１１０】
0005847193.tif 000128
１１ａ（１３３ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍｌ）中の溶液を調製し、そして第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（４５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌反応混合物を３６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。シリカゲルを添加し、そしてこの混合物をエバポレートにより乾固させた。その残渣を、１００％のヘキサンから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムで精製した。これにより、表題生成物を暗褐色固体（３８ｍｇ，３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．１７−０．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９２−０．９７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ）  ０．９７−１．０１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０−１．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３９−１．８８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９４−２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４９−３．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．４Ｈｚ），  ３．５７−３．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０Ｈｚ），  ４．０２−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９−５．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９８−６．２０  （ｍ，２Ｈ），  ６．４２−６．５１  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０３Ｈｚ），  ６．５２−６．７４  （ｍ，  ３Ｈ）．  ），  ６．７８−６．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ），  ６．９３−７．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．１），  ７．０５−７．２０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ    （ｍ／ｚ）  ７１３．４０    ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ＝  ５．６２ｍｉｎ。
【０３８２】
（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン（１１）
【０３８３】
【化１１１】
0005847193.tif 000129
１１ｂ（３８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の撹拌溶液を窒素雰囲気下０℃まで冷却し、その後、テトラヒドロフラン中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（２６５ｕｌ，０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で処理し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、５０％の酢酸エチル、５０％のヘキサン、次いで１００％の酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、１１を無色固体（１５ｍｇ，４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，  ＣＤＣｌ３）  ０．８１−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ）  ０．９３−１．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  １．４５−２．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１８−２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３８−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ），  ４．０９−４．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５０−４．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ），  ５．４３−５．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１−６．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１−６．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ６．６８−６．７８  （ｍ，２Ｈ），  ６．８０−６．９０  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０５−７．１２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７），  ７．３７−７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．６），  ８．１５−８．３８  （ｂｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ    （ｍ／ｚ）  ５９９．３６    ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ＝  ４．５９ｍｉｎ。
【０３８４】
実施例ＸＩＩ．化合物１２：（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０，１２−ジメトキシ−９，１１，１８−トリメチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
【０３８５】
【化１１２】
0005847193.tif 000130
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−メチル−ブタ−３−エニルエステル（１２ａ）
【０３８６】
【化１１３】
0005847193.tif 000131
水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を、２ａ（１ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および３−ブテン−１−オール（１．４ｍｌ，６．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物をＮ２下５０℃で３時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてこの混合物をＳｉＯ２のプラグに通して（酢酸エチル，２×５０ｍｌで溶出）、無色油状物を得た。これをトルエンと共沸して（２回）、１２ａを無色油状物（７６７ｍｇ，８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．９５−５．１５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１  Ｈｚ），  ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．６２  （２Ｈ，  ｍ），  １．３０  （１Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ０．９８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ）。
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６７５．４３  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．６９  ｍｉｎ。
【０３８７】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｚ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−メチル−ブタ−３−エニルエステル（１２ｃ）
【０３８８】
【化１１４】
0005847193.tif 000132
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３７１ｕＬ，１．２０５ｍｍｏｌ）を、１２ａ（７６７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液にＮ２下０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を６０分間撹拌した。これにＨｕｎｉｇ塩基（７９３ｕＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして１２ｂを無色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、１２ｂおよび３ｃ（１３８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＳｉＯ２のプラグで精製して（酢酸エチル／ｉ−ヘキサン，１：１，６００ｍｌで溶出）、溶液を得、これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして揮発性物質をエバポレートして、１２ｃを黄色油状物（２４２ｍｇ，５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．６０−６．８５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．３０−６．４５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ８．９  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．００  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５    Ｈｚ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９，  ２．２  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６５−１．９０  （３Ｈ，  ｍ），  １．３０−１５０  （５Ｈ，  ｍ），  １．２５  （３Ｈ，  ｍ），    １．２０  （３Ｈ，  ｍ），  １．０５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ０．９８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．７５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ０．２０  （６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７６７．４３  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．９８  ｍｉｎ。
【０３８９】
（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０，１２−ジメトキシ−９，１１，１８−トリメチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン（１２）
【０３９０】
【化１１５】
0005847193.tif 000133
Ｇｒｕｂｂｓ（Ｉ）（３３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、１２ｃ（１６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物をＮ２下で１８時間加熱還流した。Ｇｒｕｂｂｓ（Ｉ）（３３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに２４時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そしてＳｉＯ２を添加した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をＳｉＯ２（２：１から４：１の酢酸エチル／ｉ−ヘキサン）により精製して、褐色油状物（６５ｍｇ，４２％）を得た。この褐色油状物（６５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）（４２２ｕＬ，０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。ＳｉＯ２を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をＳｉＯ２（３：１から４：１の酢酸エチル／ｉ−ヘキサン）により精製し、次いでＳｉＯ２（４：１の酢酸エチル／ジクロロメタン）により再度精製して、１２を無色固体（２０ｍｇ，３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＣＮ−ｄ３）δ７．６９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９０−７．１７  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９５−６．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３５−２．６０  （２Ｈ，  ｍ），  １．７６  （３Ｈ，  ｍ），  １．４８  （３Ｈ，  ｍ），  １．３０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．２３  （３Ｈ，  ｄ  ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ０．９２  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６５７．３７  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．９７  ｍｉｎ。
【０３９１】
実施例ＸＩＩＩ．化合物１３：（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０３９２】
【化１１６】
0005847193.tif 000134
（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エタノール（１３ａ）
【０３９３】
【化１１７】
0005847193.tif 000135
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６０ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノール（１．０３ｇ，５．１２３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（１．８ｍｌ，６．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の脱気溶液にＮ２下で添加し、そしてこの反応物を４５℃で１８時間撹拌した。トリブチル（ビニル）スズ（２．５６ｍｍｏｌ，７５０ｕＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５６ｍｍｏｌ，１８０ｍｇ）を添加し、そして撹拌を１８時間続けた。この反応物を冷却し、そしてその溶媒をエバポレートして残渣を得、これをＳｉＯ２に吸収させた。ＳｉＯ２（３：１のｉ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１３ａを黄色油状物（６７５ｍｇ，８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．４９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ６．７５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．９  Ｈｚ），  ５．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ），  ５．２８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），  １．５２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ）。
【０３９４】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルエステル（１３ｂ）
【０３９５】
【化１１８】
0005847193.tif 000136
４−ジメチルアミノピリジン（１６５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１６ｍｍｏｌ），４１４ｍｇ）を、２ｆ（８１８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１３ａ（３００ｍｇ，２．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をクエン酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてその溶媒をエバポレートして、褐色油状物を得た。ＳｉＯ２（２：１から１：１のｉ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１３ｂを無色油状物（５３７ｍｇ，５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ６．６５−６．８５  ９３Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ５．６５−５．９５  （３Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ４．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ２．８０−３．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），  １．８９  （１Ｈ，  ｍ），  １．８１  （１Ｈ，  ｍ），  １．５５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  １．１５−１．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７３７．３５  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．９５  ｍｉｎ。
【０３９６】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルエステル（１３ｄ）
【０３９７】
【化１１９】
0005847193.tif 000137
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９８ｕＬ，１．０９３ｍｍｏｌ）を、１３ｂ（５３７ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液にＮ２下０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を６０分間撹拌した。これにＨｕｎｉｇ塩基（５０８ｕＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして１３ｃを蝋状固体として得、これをさらに精製せずに使用した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２３ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を、１３ｃおよび１０ｄ（１２５ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてその溶媒をエバポレートした。ＳｉＯ２（３：１の酢酸エチル／ｉ−ヘキサン）での精製により、１３ｄを無色泡状物（３１８ｍｇ，５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．４８  （４Ｈ，  ｍ），  ５．８３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ５．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．００  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００  （４Ｈ，  ｍ），  １．８３  （１Ｈ，  ｍ），  １．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．５５  （２Ｈ，  ｍ），  １．４６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ０．９２  （９Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．１３  （６Ｈ，  ｓ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７９１．４１  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ６．００  ｍｉｎ。
【０３９８】
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（１３）
【０３９９】
【化１２０】
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第２世代Ｇｒｕｂｂｓ／Ｈｏｖｅｙｄａ（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、１３ｄ（３１８ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５０ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物をＮ２下で３時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そしてＳｉＯ２を添加した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をＳｉＯ２（２：１の酢酸エチル／ｉ−ヘキサン）により精製して、褐色泡状物（２１４ｍｇ，７０％）を得た。この褐色油状物（２１４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）（４４９ｕＬ，０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。ＳｉＯ２を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をＳｉＯ２（２：１から３：１の酢酸エチル／ｉ−ヘキサン）により精製し、次いで分取ＴＬＣ（３：１の酢酸エチル／ｉ−ヘキサン）により再度精製して、１３を無色固体（１１５ｍｇ，６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＣＮ−ｄ３）δ８．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２２  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ６．２  Ｈｚ），  ４．３６  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ），  ４．２０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １１．８  Ｈｚ），  ３．４５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｍ），  １．６０−２．１０  （９Ｈ，  ｍ），  １．５７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  １．３１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ０．９７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．９６  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６４９．３５  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．９６  ｍｉｎ。
【０４００】
実施例１４．
化合物１４ａ：３−クロロ−６−（１−エトキシ−ビニル）−イソキノリン。
【０４０１】
【化１２１】
0005847193.tif 000139
【０４０２】
６−ブロモ−３−クロロ−イソキノリン（９７２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（２．５ｇ，２．５ｍＬ，７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の溶液を、窒素で３０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの２０：１から１０：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９６４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２３４／２３６  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．４０  ｍｉｎ。
【０４０３】
化合物１４ｂ：１−（３−クロロ−イソキノリン−６−イル）−エタノン。
【０４０４】
【化１２２】
0005847193.tif 000140
【０４０５】
３−クロロ−６−（１−エトキシ−ビニル）−イソキノリン（９３４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および塩酸（２Ｍ，５ｍＬ）中の溶液を、室温で３０分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの９：１から４：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７３２ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｂｒ  ｓ，  Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２０６／２０８  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．４０  ｍｉｎ。
【０４０６】
化合物１４ｃ：（Ｒ）−１−（３−クロロ−イソキノリン−６−イル）−エタノール。
【０４０７】
【化１２３】
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ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（４．４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を脱気水（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で１５分間脱気した。この混合物を窒素下７０℃で９０分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。１−（３−クロロ−イソキノリン−６−イル）−エタノン（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３４０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および脱気テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で５分間脱気した。この反応混合物を４０℃で２．５時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの４：１から２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９３ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０８−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２０８／２１０  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．２５  ｍｉｎ。
【０４０８】
化合物１４ｄ：（Ｒ）−１−（３−ビニル−イソキノリン−６−イル）−エタノール。
【０４０９】
【化１２４】
0005847193.tif 000142
【０４１０】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を窒素で脱気し、（Ｒ）−１−（３−クロロ−イソキノリン−６−イル）−エタノール（２０８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（９５１ｍｇ，０．９ｍＬ，３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で１時間加熱した。さらなるトリブチル（ビニル）スズ（０．３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの４：１から２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてイソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２００  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  １．５０  ｍｉｎ。
【０４１１】
化合物１４ｅ：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エノイルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。
【０４１２】
【化１２５】
0005847193.tif 000143
【０４１３】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．２１ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を、窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．００ｇ，０．８２ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ，２．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその溶媒をエバポレートして、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（３ｍｍｏｌ）を得、これを粗製のまま次の工程で使用した。粗製（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の混合物を窒素下０℃で撹拌した。４−ペンテン酸（３３０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ，２．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（１．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１から１：３の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４６ｇ，６８％）をガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５０−２．５０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．８０−３．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ）��  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７１９／７２１  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ３．８９  ｍｉｎ。
【０４１４】
実施例１６，化合物１６
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン。
【０４１５】
【化１２６】
0005847193.tif 000144
【０４１６】
化合物１６ａ：［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１７】
【化１２７】
0005847193.tif 000145
【０４１８】
（Ｒ）−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（１．０２３ｇ，５．１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、トリエチルアミン（７２０μＬ，５．１１２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８４ｇ，８．１７９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／Ｅｔ２Ｏの１：０から４：１の連続勾配を用いて５０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５５２ｇ，１００％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．４３  （ｂｒ  ｓ，  １２Ｈ），  ４．７７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４１９】
化合物１６ｂ：［（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２０】
【化１２８】
0005847193.tif 000146
【０４２１】
［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２６ｇ，０．０３４２ｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（３２．５ｇ，３０ｍＬ，０．１０３ｍｏｌ）のトルエン（１７５ｍＬ）中の溶液を、窒素で３０分間パージし、その後、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウムＩＩクロリド（２．３８ｇ，０．００３４ｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物をｈｙｆｌｏ−ｓｕｐｅｒｃｅｌで濾過し、次いでエバポレートして、暗色油状物を得た。この油状物をイソ−ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．９５ｇ，８２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．３９−１．５１  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４２２】
化合物１６ｃ：（Ｒ）−１−（３−ビニルフェニル）エチルアミン塩酸塩
【０４２３】
【化１２９】
0005847193.tif 000147
【０４２４】
［（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９５ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして１，４ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ，６０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでエバポレートにより乾固させた。得られた固体をトルエンに再溶解させ、そしてエバポレートした。この固体をジエチルエーテルで粉砕し、このジエチルエーテルをデカンテーションにより除去した。次いで、この固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物（４．９６ｇ，９６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．３２−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２５】
化合物１６ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。
【０４２６】
【化１３０】
0005847193.tif 000148
【０４２７】
化合物１６ｄを、化合物１４ｅと同じ様式で、（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸１０ｄを４−ペンタン酸の代わりに使用して、７６％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１−５．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７９１／７９３  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ６．０４  ｍｉｎ。
【０４２８】
化合物１６ｅ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチル］−アミド。
【０４２９】
【化１３１】
0005847193.tif 000149
【０４３０】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（５６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の溶液に、亜鉛粉末（１．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸アンモニウム（８１７ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルタパッドをジクロロメタンで洗浄した。その水層を２Ｍの塩酸でｐＨ４〜５まで酸性化し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そして疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そして乾燥させて、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４８０ｍｇ）を得、これを粗製のまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６６１  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．４６  ｍｉｎ。
【０４３１】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（４８０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−ビニルフェニル）エチルアミン塩酸塩（１５９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７２ｍｇ，０．５ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素下室温で撹拌した。２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加した。その水層を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３１ｍｇ，５８％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５−２．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３−５．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０−６．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．４３  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７９０  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．９１  ｍｉｎ。
【０４３２】
実施例１６，化合物１６
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０４３３】
【化１３２】
0005847193.tif 000150
【０４３４】
第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチル］−アミド（２７６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を窒素下８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてこの反応混合物をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（５９ｍｇ，２２％）をガム状物質として得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７６２  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．０１  ｍｉｎ。
【０４３５】
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタ−アザトリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（５９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を、窒素下０℃で撹拌した。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．１２ｍＬ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：３）からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をエーテルで粉砕し、そして得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（３０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−２．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．６２−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−７．３０  （ｍ，  １０Ｈ），  ８．１５−８．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６４８  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．３０  ｍｉｎ。
【０４３６】
実施例１７，化合物１７
（Ｅ）−（１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ）−２１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１８−イソプロピル−１４−メトキシ−１５−メチル−３−オキサ−６，１７，２０，２３，２７−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−５，７，９（２８），１０−テトラエン−２，１６，１９，２２−テトラオン
【０４３７】
【化１３３】
0005847193.tif 000151
【０４３８】
化合物１７ａ：（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール。
【０４３９】
【化１３４】
0005847193.tif 000152
【０４４０】
水素化ホウ素ナトリウム（７６３ｍｇ，２０．１７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９８ｇ，９．１６６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に窒素下で少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応をアセトン（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、表題化合物（１．６１ｇ，９４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ３．４−３．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  １８８／２００  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  １．５５  ｍｉｎ。
【０４４１】
化合物１７ｂ：（４−ビニル−ピリジン−２−イル）−メタノール。
【０４４２】
【化１３５】
0005847193.tif 000153
【０４４３】
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２５２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（０．５８８ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の脱気溶液に窒素下で添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらなるトリブチル（ビニル）スズ（０．１７６ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を窒素下８０℃で１８時間続けた。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルを添加した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：２から１：４の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ３．６０−３．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ４．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４４４】
化合物１７ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸４−ビニル−ピリジン−２−イルメチルエステル。
【０４４５】
【化１３６】
0005847193.tif 000154
【０４４６】
酢酸アンモニウム（５４８ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（７５０ｍｇ，１．０１６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（６６４ｍｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の混合物に添加し、そしてこの反応混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその残渣を酢酸エチルで洗浄した。その有機層をクエン酸水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エノイルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（５９９ｍｇ，９７％）を無色泡状物として得、これを粗製のまま次の工程で使用した。
【０４４７】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタ−４−エノイルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（５９９ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）および（４−ビニル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を水性クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８６ｍｇ，５４％）を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５−２．２  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６−３．１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７−５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７２４  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．７５  ｍｉｎ。
【０４４８】
化合物１７ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸４−ビニル−ピリジン−２−イルメチルエステル。
【０４４９】
【化１３７】
0005847193.tif 000155
【０４５０】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸４−ビニル−ピリジン−２−イルメチルエステル（３７７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下０℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１７３ｍｇ，０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６８ｍｇ，０．３６ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。その溶媒をエバポレートして、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸４−ビニル−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．５２ｍｍｏｌ）を得、これを粗製のまま次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６２４  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．３０  ｍｉｎ。
【０４５１】
粗製（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−プロピオニル］−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸４−ビニル−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．５２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルヘプタ−６−エン酸１０ｄ（９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０％の水を含有，８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：３）からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７１ｍｇ，６７％）をガム状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８６−０．９８  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５−２．２  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．４５−３．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３３−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３−５．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ６．６６−６．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０４−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．７８  ｍｉｎ。
【０４５２】
実施例１７，化合物１７
（Ｅ）−（１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ）−２１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１８−イソプロピル−１４−メトキシ−１５−メチル−３−オキサ−６，１７，２０，２３，２７−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−５，７，９（２８），１０−テトラエン−２，１６，１９，２２−テトラオン
【０４５３】
【化１３８】
0005847193.tif 000156
【０４５４】
第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸４−ビニル−ピリジン−２−イルメチルエステル（２７６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を窒素下８０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−（１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ）−２１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１８−イソプロピル−１４−メトキシ−１５−メチル−３−オキサ−６，１７，２０，２３，２７−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−５（２８），６，８，１０−テトラエン−２，１６，１９，２２−テトラオン（１６０ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７５０  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．５８  ｍｉｎ。
【０４５５】
（Ｅ）−（１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ）−２１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１８−イソプロピル−１４−メトキシ−１５−メチル−３−オキサ−６，１７，２０，２３，２７−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−５（２８），６，８，１０−テトラエン−２，１６，１９，２２−テトラオン（１６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下０℃で撹拌した。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．３４ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１５分間撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル／アセトン（９：１）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８８ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０−２．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５５−２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６３６  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．１８  ｍｉｎ。
【０４５６】
実施例１８，化合物１８
（Ｅ）−（１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ）−２１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１８−イソプロピル−１４−メトキシ−１５−メチル−３−オキサ−８，１７，２０，２３，２７−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−，７，９（２８），１０−テトラエン−２，１６，１９，２２−テトラオン
【０４５７】
【化１３９】
0005847193.tif 000157
【０４５８】
化合物１８ａ：（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−メタノール。
【０４５９】
【化１４０】
0005847193.tif 000158
【０４６０】
化合物１８ａを、化合物１７ａと同じ様式で、２−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステルを４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用して、８７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ２．００−２．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４６１】
化合物１８ｂ：（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−メタノール。
【０４６２】
【化１４１】
0005847193.tif 000159
【０４６３】
化合物１８ｂを、化合物１７ｂと同じ様式で、化合物１８ａを化合物１７ａの代わりに使用して、７２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  １３６  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ０．７５  ｍｉｎ。
【０４６４】
化合物１８ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２−ビニル−ピリジン−４−イルメチルエステル。
【０４６５】
【化１４２】
0005847193.tif 000160
【０４６６】
化合物１８ｃを、化合物１７ｃと同じ様式で、化合物１８ｂを化合物１７ｂの代わりに使用して、４４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５０−２．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８０−３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７２４  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．３０  ｍｉｎ。
【０４６７】
化合物１８ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２−ビニル−ピリジン−４−イルメチルエステル。
【０４６８】
【化１４３】
0005847193.tif 000161
【０４６９】
化合物１８ｄを、化合物１７ｄと同じ様式で、化合物１８ｃを化合物１７ｃの代わりに使用して、８４％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．９７  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５−２．２０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．４５−３．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３１−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５−５．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３−５．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７７８  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．６５  ｍｉｎ。
【０４７０】
実施例１８，化合物１８
（Ｅ）−（１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ）−２１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１８−イソプロピル−１４−メトキシ−１５−メチル−３−オキサ−８，１７，２０，２３，２７−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−，７，９（２８），１０−テトラエン−２，１６，１９，２２−テトラオン。
【０４７１】
【化１４４】
0005847193.tif 000162
【０４７２】
化合物１８を、化合物１７と同じ様式で、化合物１８ｄを化合物１７ｄの代わりに使用して、３２％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６０−２．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５５−２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０−４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１−６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６３６  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ３．２０  ｍｉｎ。
【０４７３】
実施例１９．化合物１９
【０４７４】
【化１４５】
0005847193.tif 000163
【０４７５】
化合物１９ａ：（Ｒ）−６−ブロモ−インダン−１−オール
【０４７６】
【化１４６】
0005847193.tif 000164
化合物１９ａを、化合物１４ｃと同じ様式で、３−ブロモインダノンを１−（３−クロロ−イソキノリン−６−イル）−エタノン１４ｂの代わりに使用して、９５％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ６．９，  ８．５，  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ６．９，  ８．０，  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ８．７，  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４７７】
化合物１９ｂ：（Ｒ）−６−ビニル−インダン−１−オール
【０４７８】
【化１４７】
0005847193.tif 000165
【０４７９】
化合物１９ｂを、化合物１４ｄと同じ様式で、（Ｒ）−６−ブロモ−インダン−１−オール（１９ａ）を（Ｒ）−１−（３−クロロ−イソキノリン−６−イル）−エタノール（１４ｃ）の代わりに使用して、３０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．６５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．９８  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝  ５．４，  ６．７，  ８．５，  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ６．７，  ８．２，  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ８．７，  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４８０】
化合物１９ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−６−ビニル−インダン−１−イルエステル
【０４８１】
【化１４８】
0005847193.tif 000166
【０４８２】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（６５８ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）２ｆ（先に記載されるように調製した）（Ｒ）−６−ビニル−インダン−１−オール（２０８．７ｍｇ，１．３０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３２．７ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３４０．６ｍｇ，１．７３８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：１の連続勾配を用いて５０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７６２ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１３−０．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８６−０．９９  （ｍ，  １５Ｈ），  １．４７  （ｓ，  １０Ｈ），  １．７２−１．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−３．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７７１．４  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ６．０５  ｍｉｎ。
【０４８３】
化合物１９ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−６−ビニル−インダン−１−イルエステル
【０４８４】
【化１４９】
0005847193.tif 000167
【０４８５】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−６−ビニル−インダン−１−イルエステル（７６１．６ｍｇ，１．０１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３７０μＬ，２．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間後、この反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ，４．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、対応するアミンを黄色固体として得た。この粗製アミンに、（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸１０ｄ（１７５．１ｍｇ，１．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１０μＬ，４．０６８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（５４１．４ｍｇ，１．４２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：２の連続勾配を用いて５０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０７ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１４−０．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９−１．００  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−３．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９−５．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ８２５．４  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ６．０８  ｍｉｎ。
【０４８６】
実施例１９，化合物１９
【０４８７】
【化１５０】
0005847193.tif 000168
【０４８８】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−６−ビニル−インダン−１−イルエステル（５０７ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）中の溶液を、第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（４０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間還流しながら撹拌した後に、さらなる触媒（４０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。４時間還流した後に、この混合物を室温まで冷却した。数すくい（ａ  ｆｅｗ  ｓｃｏｏｐｓ）のシリカゲルを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その大環状物質を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から１：２の連続勾配で溶出する２５ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その大環状物質を混合物中で得た。この混合物を即座に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．１ｍＬ，１．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてそしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの１：０から０：１の連続勾配で溶出する２５ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．７４−０．９１  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８−３．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．１１−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９−６．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３０−６．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６６１．４  ［Ｍ＋Ｈ］，  ６８４．４  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．２６  ｍｉｎ。
【０４８９】
実施例２０，化合物２０
（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０４９０】
【化１５１】
0005847193.tif 000169
【０４９１】
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２，１７−ジメチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２１，２３，２５−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（１２ｍｇ，０．０１８５ｍｍｏｌ）の、１０％炭素担持パラジウム（１０ｍｇ）を含む酢酸エチル（２ｍＬ）中の溶液を、室温および圧力で１時間水素化した。この反応混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（４：６）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．６ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０−２．３０  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．５５−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ．４．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−８．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６５１  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．２０  ｍｉｎ。
【０４９２】
実施例２１，化合物２１．
（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１０，１２−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１１−ジメチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
【０４９３】
【化１５２】
0005847193.tif 000170
【０４９４】
化合物２１ａ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０４９５】
【化１５３】
0005847193.tif 000171
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（６１８ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ，９．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）に溶解させた。この溶液にＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（９０２ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（６１２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）（ＪＡＣＳ  ２００３，１２５，ｐ．３８４９）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物（７２６ｍｇ，７６％）を得た。この油状物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてイミダゾール（１５１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２７１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジエチルエーテルと水との間で分配した。層を分離し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、油状物を得た。これを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６７０ｍｇ，７６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７８−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９−５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ａｐｐ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４９６】
化合物２１ｂ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０４９７】
【化１５４】
0005847193.tif 000172
【０４９８】
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３４１μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（６７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に滴下によりＮ２下０℃で添加し、そしてこの反応物を８５分間撹拌した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３０μＬ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして無色泡状物を得、これをアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（４７７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（３４０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３０μＬ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１８時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣をｐＨ＝７の緩衝液と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発性物質をエバポレートした。その残渣を、イソ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１から１：１の勾配を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５７０ｍｇ，６７％）を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）  １．７３−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．６５−３．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ８１７．３  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．８９  ｍｉｎ。
【０４９９】
化合物２１ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル
【０５００】
【化１５５】
0005847193.tif 000173
【０５０１】
水素化ナトリウム（６ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（５７０ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）および３−ブテン−１−オール（６０１μＬ，６．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を窒素下５０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてこの混合物をシリカゲルのプラグに通して（酢酸エチル，５０ｍＬで２回溶出）、表題化合物（４３８ｍｇ，８５％）を無色油状物（４３８ｍｇ，８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．００  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１０−１４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７２−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−３．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０９−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６０−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７３９．４０  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．８２  ｍｉｎ。
【０５０２】
化合物２１ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｚ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエノイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル
【０５０３】
【化１５６】
0005847193.tif 000174
【０５０４】
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１９３μＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル（４３８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に窒素下０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を６０分間撹拌した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１２μＬ，２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして無色泡状物を得、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエン酸（１４４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに懸濁させた。これを飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をシリカゲルのプラグに通して溶出すること（酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を黄色油状物（３２６ｍｇ，６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０−３．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ａｐｐ  ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９−５．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４−５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７−６．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６０−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５０５】
実施例２１，化合物２１：（１３Ｅ，１５Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１０，１２−ジメトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１１−ジメチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３，１５−ジエン−２，５，８，２０−テトラオン
【０５０６】
【化１５７】
0005847193.tif 000175
【０５０７】
第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（６２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｚ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−ノナ−６，８−ジエノイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ブタ−３−エニルエステル（３２６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そしてシリカゲルを添加した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を、酢酸エチル／イソ−ヘキサンの勾配（２：１から４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物（１０７ｍｇ，３４％）を得た。この褐色油状物（１０７ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、そしてテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液）（２５６μＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／イソ−ヘキサンの３：１から４：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ０．７２−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２−１．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２−１．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．８６−１．９３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．６３−２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８−３．０５  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．０７−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．３８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４２−４．５０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．８４−４．９６  （ｍ．  ０．５Ｈ），  ５．０１−５．１５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．３２−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７−５．６４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．７４−５．８５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．０３−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．２７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．３５−６．４６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．５０−６．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２７  （ｍ，  １．５Ｈ），  ７．５１−７．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．８５−８．０１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．０５−８．１７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ９．１２−９．２８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７２１．３２  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ４．９１  ｍｉｎ。
【０５０８】
実施例２２，化合物２２：（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５０９】
【化１５８】
0005847193.tif 000176
【０５１０】
化合物２２ａ：（Ｒ）−３−メトキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル
【０５１１】
【化１５９】
0005847193.tif 000177
【０５１２】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３，５９９−６００，０．４ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．６４ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）および１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３．５６ｇ，１６．６２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌し、次いで２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。この混合物を濾過して不溶性の固体を除去し、その後、２つの層を分離した。その水層をさらなる酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物を得、これをイソ−ヘキサン／酢酸エチル（１７：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２５ｍｇ，４７％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．５１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）  ４．９１−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３−５．９０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５１３】
化合物２２ｂ：（Ｒ）−３−メトキシ−ヘプタ−６−エン酸
【０５１４】
【化１６０】
0005847193.tif 000178
【０５１５】
（Ｒ）−３−メトキシ−ヘプタ−６−エン酸メチルエステル（２２４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌溶液を調製した。水酸化リチウム（６２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで２Ｍの塩酸を添加した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物（２６３ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６−５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．９０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５１６】
化合物２２ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルエステル
【０５１７】
【化１６１】
0005847193.tif 000179
【０５１８】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルエステル（３６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃まで冷却し、次いでトリメタンスルホン酸トリメチルシリル（１３５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をエバポレートした。その残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、そして（Ｒ）−３−メトキシ−ヘプタ−６−エン酸を添加し、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。次いで、これをエバポレートにより乾固させ、その後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。その水性物質をさらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１３：７）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２３ｍｇ，３２％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８０−１．００  （ｍ，  １７Ｈ），  １．３４−１．９４  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．００−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３４−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−３．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４−５．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７７７．０  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ＝  ５．９６  ｍｉｎ。
【０５１９】
化合物２２ｄ：（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５２０】
【化１６２】
0005847193.tif 000180
【０５２１】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸（Ｒ）−１−（３−ビニル−フェニル）−エチルエステル（１２３ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）および第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１０ｍｇ，０．０１５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の撹拌溶液を８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物をエバポレートし、次いで、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４ｍｇ，４６％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８０−１．００  （ｍ，  １７Ｈ），  １．３４−１．９４  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．００−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３４−２．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−３．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４−５．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．９１  ｍｉｎ。
【０５２２】
実施例２２，化合物２２：（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５２３】
【化１６３】
0005847193.tif 000181
【０５２４】
（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１８Ｒ）−１１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１４−イソプロピル−１８−メトキシ−２−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（５４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、氷浴上で冷却し、その後、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ，１０８μＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物（５６ｍｇ）を得た。このガム状物を、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物（２３ｍｇ）を得、これは静置すると結晶化した。その固体を、酢酸エチルを使用するシリカプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物（１２ｍｇ，２６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６６−１．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８５−２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２４−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８−６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９−６．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２−７．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６３５．３  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．４２  ｍｉｎ。
【０５２５】
実施例２３，化合物２３：（Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３−エン−２，５，８，２０−テトラオン
【０５２６】
【化１６４】
0005847193.tif 000182
【０５２７】
化合物２３ａ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキサ−５−エニルエステル
【０５２８】
【化１６５】
0005847193.tif 000183
【０５２９】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（２．９５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および５−ヘキセン−１−オール（４．８ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の撹拌溶液を調製し、そして水素化ナトリウム（６０％，３２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を窒素雰囲気下５０℃で１６時間加熱した。この溶液を冷却し、そしてシリカゲルのパッドで、酢酸エチルで溶出して濾過した。この溶液をエバポレートして油状物を得、これを減圧下でさらに乾燥させ、次いでトルエンに溶解させ、そして再度エバポレートして、表題生成物（１．９２６ｇ，７０％）を白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９−１．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０１−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８９−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９５−５．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６８−５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６８９．４  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．９４  ｍｉｎ。
【０５３０】
化合物２３ｂ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキサ−５−エニルエステル
【０５３１】
【化１６６】
0005847193.tif 000184
【０５３２】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキサ−５−エニルエステルの無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２４２μＬ，１．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下０℃で３．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０μＬ，２．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をエバポレートして、粗製アミンを無色ガム状物として得た。（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７６ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０μＬ，２．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で２０分間撹拌し、その後、この粗製アミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。その抽出物をブライン（２×１５ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物を、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル／イソ−ヘキサン（７：３）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８７ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８３−１．００  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−３．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−５．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６５−５．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４１−６．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７４３．４６  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．９７  ｍｉｎ。
【０５３３】
化合物２３ｃ：（Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３−エン−２，５，８，２０−テトラオン
【０５３４】
【化１６７】
0005847193.tif 000185
【０５３５】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸ヘキサ−５−エニルエステル（１８７ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８３ｍＬ）中の撹拌溶液を調製し、そして第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物をエバポレートにより乾固させ、そしてその残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５．５ｍｇ，４８％）を褐色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８７−１．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２−１．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−２．２５  （ｍ，  １３Ｈ），  ２．３１−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４−４．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３７−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２９−５．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６４−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７１５．４    ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．８１  ｍｉｎ。
【０５３６】
実施例２３，化合物２３：（Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３−エン−２，５，８，２０−テトラオン
【０５３７】
【化１６８】
0005847193.tif 000186
【０５３８】
（Ｅ）−（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，２１Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−メチル−１９−オキサ−１，４，７，２５−テトラアザ−ビシクロ［１９．３．１］ペンタコサ−１３−エン−２，５，８，２０−テトラオンの無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を窒素雰囲気下０℃まで冷却し、その後、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中の溶液（１Ｍ，０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、次いで１．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で処理し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物（７３ｍｇ）を得、これを、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル／イソ−ヘキサン（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物（２２ｍｇ）を得た。このガム状物を、酢酸エチルを使用する分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題生成物（９ｍｇ，１２％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）δ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２２−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５０−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７６−２．０８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４７−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００−４．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１０−５．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０−５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６０１．４  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ４．４１  ｍｉｎ。
【０５３９】
化合物２４：（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−エトキシ−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１７−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５４０】
【化１６９】
0005847193.tif 000187
【０５４１】
化合物２４ａ：（２Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−３−エトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン−１−オン
【０５４２】
【化１７０】
0005847193.tif 000188
【０５４３】
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン−１−オン１０ｂ（１．０４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を調製し、そして１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１．８８ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの溶液（ジクロロメタン中１Ｍ，５．８５ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。さらなる量のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ジクロロメタン中１Ｍ，５．８５ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。さらなる量のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ジクロロメタン中１Ｍ，５．８５ｍＬ，５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温でさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を、２Ｍの塩酸（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、橙色ペースト（１．５６ｇ）を得た。このペーストを、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２４５ｍｇ，２２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．８６−０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９−１．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−２．２９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３４−３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７２−５．８８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ３．６２  ｍｉｎ。
【０５４４】
化合物２４ｂ：（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸
【０５４５】
【化１７１】
0005847193.tif 000189
【０５４６】
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３λ＊６＊−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−４−イル）−３−エトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン−１−オン（２４５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム溶液（水性２Ｍ，５ｍＬ）を添加した。この混合物を１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、そして２Ｍの塩酸（１５ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化した。その水層を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物を得、これをイソ−ヘキサン／エーテル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７８ｍｇ，６５％）を無色ガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９５−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５−５．９０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５４７】
化合物２４ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステル
【０５４８】
【化１７２】
0005847193.tif 000190
【０５４９】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステル（３００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１４μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９３μＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をエバポレートして、粗製アミンを無色固体として得た。（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸（７８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９３μＬ，１．６８ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、この粗製アミンのジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてイソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ，６０％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８８−０．９９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０８−１．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３４−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２４−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１−５．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５３−６．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７９１．４  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ６．０１  ｍｉｎ。
【０５５０】
化合物２４ｄ：（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１８−エトキシ−１４−イソプロピル−１７−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５５１】
【化１７３】
0005847193.tif 000191
【０５５２】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−エトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ビニル−ベンジルエステル（２００ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の溶液を調製し、そして第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌溶液を１．５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた固体を酢酸エチル（６×１５ｍＬ）で抽出した。この抽出物をエバポレートして褐色ガム状物を得、これを酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル／イソ−ヘキサン（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２８ｍｇ，６６％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１−１．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２０−１．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６３−２．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７−２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５−５．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７−６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７６３．４  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．９５  ｍｉｎ。
【０５５３】
実施例２４，化合物２４：（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１８−エトキシ−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１７−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５５４】
【化１７４】
0005847193.tif 000192
【０５５５】
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１Ｍ，０．２５ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ）−１１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−１８−エトキシ−１４−イソプロピル−１７−メチル−３−オキサ−９，１２，１５，２８−テトラアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２６），２１，２３（２７），２４−テトラエン−４，１０，１３，１６−テトラオン（１２８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物（１２２ｍｇ）を得、これを、酢酸エチル／イソ−ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル／イソ−ヘキサン（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９８−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５−５．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］  Ｔｒ  ＝  ５．００  ｍｉｎ。
【０５５６】
実施例２５，化合物２５：（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８，２０−ジメトキシ−１７，１９−ジメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，１０，１３，１６−テトラオン。
【０５５７】
【化１７５】
0005847193.tif 000193
【０５５８】
実施例２５ａ：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−２−［（Ｓ）−３−（３−ヨード−ベンジルカルバモイル）−テトラヒドロ−ピリダジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５９】
【化１７６】
0005847193.tif 000194
【０５６０】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（９８７ｍｇ，１．３３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液を、重炭酸ナトリウム（３３７ｍｇ，４．０１１ｍｍｏｌ）および３−ヨード−ベンジルアミン（４６７ｍｇ，２．００５ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後に、酢酸エチルおよびシリカを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：０、次いで１：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７４ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１８  （ｓ  ３Ｈ），  ０．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６１−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１−３．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５６１】
実施例２５ｂ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ヨード−ベンジルアミド
【０５６２】
【化１７７】
0005847193.tif 000195
【０５６３】
化合物２５ｂを、３ｄと同じ様式で、３ａの代わりに２５ａ（３７４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を使用し、そして３ｃを５ｂ（２９２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で置き換えて調製し、表題化合物（１５０ｍｇ，２７％，２工程）を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）    １２１０．５  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ７．０２  ｍｉｎ。
【０５６４】
実施例２５，化合物２５：（５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｓ，２０Ｓ）−１１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１４−イソプロピル−１８，２０−ジメトキシ−１７，１９−ジメチル−３，９，１２，１５，２８−ペンタアザ−トリシクロ［２１．３．１．１＊５，９＊］オクタコサ−１（２７），２３，２５−トリエン−４，１０，１３，１６−テトラオン
【０５６５】
【化１７８】
0005847193.tif 000196
【０５６６】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメトキシ−２，４−ジメチル−７−トリブチルスタンナニル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸３−ヨード−ベンジルアミド（１５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２ｍＬ）中の溶液を、室温および窒素の雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（２６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、減圧下での凍結および解凍によって、３回脱気した。この反応フラスコをアルミニウム箔で覆い、そして室温で２日間撹拌し、その後、揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）、次いで酢酸エチル／２％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７９２．６１  ［Ｍ＋Ｈ］  ８１４．５４  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．６６  ｍｉｎ。この油状物を無水エタノール（１ｍＬ）に室温で溶解させ、そして１０％炭素担持パラジウム（３０ｍｇ）で処理した。この反応フラスコを水素でパージし、そしてこの反応物を８時間激しく撹拌した。この反応物をセライトで濾過した。その濾液を水酸化パラジウム（３０ｍｇ）で処理し、そしてそのフラスコを水素でパージした。さらに３０分間の撹拌後、この反応物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粘性油状物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７９４．６０  ［Ｍ＋Ｈ］  ８１６．５５  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．７６  ｍｉｎ。溶出した油状物を無水テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの溶液（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間撹拌した後に、この反応物を室温まで温め、そして１５分間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで２回抽出し、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、ニートな酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（９８：２）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８ｍｇ，１０％，３工程）を無色粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．９４−１．０３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４８−１．９６  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１３−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９４−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ���  ３Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．００−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５−６．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６８０．５  ［Ｍ＋Ｈ］，  ７０２．４８  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ４．８９  ｍｉｎ。
【０５６７】
実施例２６，化合物２６：（Ｅ）−（１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１７−イソプロピル−１３−メトキシ−１４−メチル−３−オキサ−２７−チア−１６，１９，２２，２６−テトラアザ−トリシクロ［２０．３．１．１＊５，８＊］ヘプタコサ−５，７，９−トリエン−２，１５，１８，２１−テトラオン。
【０５６８】
【化１７９】
0005847193.tif 000197
【０５６９】
実施例２６ａ：５−ビニル−チオフェン−２−カルバルデヒド
【０５７０】
【化１８０】
0005847193.tif 000198
【０５７１】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中の溶液を、室温および窒素の雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（２．３ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１時間加熱還流し、その後、これを冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６２３ｍｇ，８５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０５７２】
実施例２６ｂ：（５−ビニル−チオフェン−２−イル）−メタノール
【０５７３】
【化１８１】
0005847193.tif 000199
【０５７４】
５−ビニル−チオフェン−２−カルバルデヒド（９００ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）中の溶液を窒素の雰囲気下で０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を０℃で５分間、次いで室温で５分間撹拌し、その後、水でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（７：１、次いで２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ，８８％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ１．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．４，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０５７５】
実施例２６ｃ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸５−ビニル−チオフェン−２−イルメチルエステル
【０５７６】
【化１８２】
0005847193.tif 000200
【０５７７】
化合物２６ｃを、３ａと同じ様式で、アリルアルコールを２６ｂ（３１７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）で置き換えて調製し、表題化合物（６００ｍｇ，４１％）を粘性透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１６−０．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８６−０．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２−１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６９−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．０４，  ＪＡＢ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７１−５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７２９．４１  ［Ｍ＋Ｈ］，  Ｔｒ  ＝  ５．９３  ｍｉｎ。
【０５７８】
実施例２６ｄ：（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−［（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−ヘプタ−６−エノイルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−プロピオニル｝−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸５−ビニル−チオフェン−２−イルメチルエステル
【０５７９】
【化１８３】
0005847193.tif 000201
【０５８０】
化合物２６ｄを、１０ｅと同じ様式で、１０ａを２６ｃ（５００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）で置き換えて調製し、表題化合物（１６０ｍｇ，３０％  ２工程）を透明粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．１９  （２  ｘ  ｓ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７−１．０１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−３．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４６−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．０４  ＪＡＢ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９−６．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ７８３．４２  ［Ｍ＋Ｈ］，  ８０６．４８  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ５．８６  ｍｉｎ。
【０５８１】
実施例２６，化合物２６：（Ｅ）−（１Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ，２０Ｓ）−２０−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１７−イソプロピル−１３−メトキシ−１４−メチル−３−オキサ−６−チア−１６，１９，２２，２６−テトラアザ−トリシクロ［２０．３．１．１＊５，８＊］ヘプタコサ−５（２７），７，９−トリエン−２，１５，１８，２１−テトラオン
【０５８２】
【化１８４】
0005847193.tif 000202
【０５８３】
化合物２６を、１０と同じ様式で、１０ｅを２６ｄ（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で置き換えて調製し、表題化合物（５ｍｇ，４％  ２工程）を粘性淡褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６２−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１３−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢｑ，  ΔδＡＢ  ＝  ０．１５  ＪＡＢ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６４−５．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６４１．４１  ［Ｍ＋Ｈ］，  ６６３．３６  ［Ｍ＋Ｎａ］，  Ｔｒ  ＝  ４．７４  ｍｉｎ。
【０５８４】
生物学的実施例
ペプチジル−プロピルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）活性の阻害
ＰＰＩアーゼアッセイは、Ｊａｎｏｗｓｋｉら、（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７，２５２，２９９）によって報告された手順に基づいた。アッセイバッファー（３５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、５０μＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  ＮＰ４０を含有する１９８０μＬの溶液）をオーバーヘッド式撹拌器を備えた石英セル内で１０℃へと予備平衡化を行った。この溶液に、１０μＬのＤＭＳＯ中化合物（最終濃度：０．５％  ＤＭＳＯ）を加え、次いで、シクロフィリンＡの２μＭストック溶液５μＬ（最終濃度：５ｎＭ）を加えた。反応は、トリフルオロエタノール中０．５Ｍ  ＬｉＣｌの溶液に溶解させた４０ｍＭのテトラペプチドＳｕｃｃ−ＡＡＰＦ−ｐＮＡ  ５μＬ（１００μＭの最終濃度）を添加することにより開始した。反応を開始すると、ペプチド基質の吸光度を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＤＵ８００分光光度計を用いて５分間にわたり３３０ｎｍでモニターした。進行曲線を単一指数的減衰モデルに当てはめて、速度を計算した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、４パラメータロジスティックフィット（ｆｏｕｒ−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｆｉｔ）を用いて計算した。
【０５８５】
シクロフィリンＡ  ＴＲ−ＦＲＥＴ競合結合アッセイ
阻害剤の効力は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の読出しと共に競合結合アッセイを用いて測定した。３５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ＮＰ−４０（Ｐｉｅｒｃｅ）、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１％  ＤＭＳＯからなる反応バッファーに、以下を添加した：８×ヒスチジンアフィニティタグ（ＣｙｐＡ）でＮ末端を修飾したシクロフィリンＡ  ５ｎＭ；Ｃｙ５フルオロフォアに結合したリンカーで修飾したシクロスポリンＡ（ＣｓＡ−Ｃｙ５）  １５０ｎＭ；Ｅｕ標識抗（６×Ｈｉｓ）抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）  １ｎＭ；および様々な濃度のうちの１つの試験化合物。アッセイ溶液の総容量は１００μＬであった。２時間のインキュベーションの後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いてＴＲ−ＦＲＥＴを測定した（３４０ｎｍで励起を、５９０ｎｍおよび６６５ｎｍで発光を測定した）。シグナルは、６６５ｎｍにおける発光の、５９０ｎｍにおける発光の比として計算した。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティックフィットを用いて計算した。
【０５８６】
試験すると、本発明の特定の化合物は、以下の表１に列挙されるとおりにシクロフィリン結合を阻害することが分かった。ＩＣ５０は、Ａが≦１００ｎＭ、Ｂが１０１〜１０００ｎＭ、そしてＣが１００１〜１０，０００ｎＭの範囲として示される。
【０５８７】
【表１】
0005847193.tif 000203
抗ウイルス活性
本発明の別の局面は、本発明の組成物を使用して、ウイルス感染阻害を必要とすると考えられるサンプルまたは被験者を処置する工程を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。
【０５８８】
本発明の文脈では、ウイルスを含むと疑われるサンプルとしては、生存生物；組織または細胞培養物；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織サンプルなど）などの生体サンプル；実験室サンプル；食物、水または空気サンプル；細胞（特に、望ましい糖タンパク質を合成する組換え細胞）の抽出物などの生物学的生成物サンプルなどの天然または人工材料が挙げられる。代表的に、サンプルは、ウイルス感染を誘発する有機体（しばしば腫瘍ウイルスなどの病原性有機体）を含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水の混合物を含む任意の媒体中に含まれ得る。サンプルとしては、ヒトなどの生存生物、および細胞培養物などの人工材料が挙げられる。
【０５８９】
所望であれば、組成物を付けた後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる任意の方法によって観察され得る。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、すべて意図されている。代表的には、上記のスクリーニング方法の一つが適用されるが、生存生物の生理的特性の観察などの他の任意の方法も適用できる。
【０５９０】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定され得る。
【０５９１】
細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイ
ＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数して、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）中、またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）中、２×１０５細胞／ｍＬに希釈する。透明９６ウェル組織培養プレートに、１ウェルあたり２×１０４個の細胞を分配して、３７℃、５％ＣＯ２の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度（ＭＯＩ）０．３で細胞にウイルスを１時間感染させ、３７℃で５％ＣＯ２の環境にさらに４８時間置く。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定細胞を、１％  ＦＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温で１時間ブロックする。次いで、一次抗体溶液（４Ｇ２）を、１％  ＦＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中、１：２０〜１：１００の濃度で３時間加える。その後細胞をＰＢＳで３回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）接合抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ、１：２０００希釈）と共に１時間インキュベーションする。ＰＢＳで３回洗浄後、各ウェルに２分間、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を加える。０．５Ｍ硫酸を加えて反応を停止させる。ウイルス量定量のために、プレートの４５０ｎｍでの吸光度を読み取る。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に５分間培養する。細胞数定量のために、Ｔｅｃａｎ  ＳａｆｉｒｅＴＭリーダー（励起５３７ｎｍ、発光６１７ｎｍ）でプレートを読み取る。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でＥＣ５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
【０５９２】
細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％  ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Ｈｕｈ７をトリプシン処理し、５％  ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中、４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。１ウェルあたり５０マイクロリットルの細胞懸濁液（２×１０４個の細胞）を、９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴポリマーベースプレート（Ｎｕｎｃ）に分配する。培養培地中、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞を一晩成長させ、次いで、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス（例えばＢ９５６株）または日本脳炎ウイルス（例えば、中山株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデングウイルス（例えば、ＤＥＮ−２  ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカーで内容物を２分間混合し、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の読み取り値を記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
【０５９３】
デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
化合物を、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験する（Ｓｃｈｕｌら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を個別に換気ケージに入れる。マウスに０．４ｍＬのＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を腹腔内注射する。イソフルラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度が０．４％になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに６０００ｇで３分間遠心分離して結晶を得る。７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地で血漿（２０マイクロリットル）を希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中でスナップ凍結する（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）。残りの血漿は、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後３日目にピークになる。
【０５９４】
抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を、例えば１０％エタノール、３０％  ＰＥＧ  ３００および６０％  Ｄ５Ｗ（水中の５％デキストロース、または６ＮのＨＣｌ（１．５当量）：１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨを３．５に調整）：１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）（０．９％ｖ／ｖ：２．５％ｖ／ｖ：９６．６％ｖ／ｖ）などのビヒクル液体に溶解する。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス３６匹を、それぞれ６匹のマウスを含む６つのグループに分ける。すべてのマウスを上記のようにデングウイルスに感染させる（０日目）。グループ１は、０日目（デング感染直前に初回投与）に開始して３日間連続して、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物をマウスあたり２００ｍＬ、１日２回経口胃管投与（早朝に１回および午後遅くに１回）する。グループ２、３、４には、それぞれ化合物の１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇを、同様に投与した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどの陽性対照を使用し、前のグループと同じ方法で１マウスあたり２００マイクロリットルを経口胃管投与し得る。さらなるグループをビヒクル液体のみで治療する。
【０５９５】
感染後３日目に、イソフルラン麻酔下、眼窩後穿刺によって約１００マイクロリットルの血液サンプル（クエン酸ナトリウムで凝固防止した）をマウスから採取する。遠心分離で各血液サンプルから血漿を取得し、プラークアッセイ分析のために液体窒素でスナップ凍結させる。収集した血漿サンプルを、Ｓｃｈｕｌらに記述されるようにプラークアッセイで分析する。サイトカインもＳｃｈｕｌによって記述されるように分析する。ＰｌａｔｅｌｉａＴＭキット（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、ＮＳ１タンパク質レベルを分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの減少によって示される。
【０５９６】
代表的には約５〜１００倍、より代表的には１０〜６０倍、最も代表的には２０〜３０倍、血症の減少が、本発明の化合物５〜５０ｍｇ／ｋｇの１日２回投与により得られる。
【０５９７】
ＨＣＶアッセイプロトコル
本発明の化合物の抗ＨＣＶ活性を、ＨＣＶレプリコンを持つヒト肝細胞癌Ｈｕｈ−７細胞株で試験した。アッセイは以下の工程を含んだ：
工程１：化合物の調製および段階希釈
段階希釈を、３８４ウェルプレートで１００％  ＤＭＳＯ中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の２２５倍の化合物を含む溶液を、１００％  ＤＭＳＯ中で調製し、１５ｕＬを、ポリプロピレン３８４ウェルプレートのカラム３または１３の事前に指定されたウェルに加えた。１００％  ＤＭＳＯ中の５００ｕＭのＨＣＶプロテアーゼインヒビター（ＩＴＭＮ−１９１）を１０ｕＬ加えたカラム２３および２４を除いて、残りの３８４ウェルプレートを１０ｕＬの１００％  ＤＭＳＯで満たした。ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として使用した。次いで、プレートをＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム３から１２またはカラム１３から２２の３倍希釈の１０サイクルに対して行なわれた。
【０５９８】
工程２：細胞培養プレートの調製および化合物の添加
黒いポリプロピレン３８４ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、１６００個の懸濁したＨｕｈ−７  ＨＣＶレプリコン細胞を含む９０μＬの細胞培地を加えた。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ上、０．４μＬの体積の化合物溶液を、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のＤＭＳＯ濃度は０．４４％であった。プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度８５％で３日間インキュベートした。
【０５９９】
工程３：細胞毒性およびウイルス複製阻害の検出
ａ）細胞毒性の評価：３８４ウェル細胞培養プレートの培地をＢｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。１００％  ＰＢＳ中に４００ｎＭのカルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭを含む５０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートした後に、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで蛍光信号（発光４９０ｎｍ、励起５２０ｎｍ）を測定した。
【０６００】
ｂ）ウイルス複製阻害の評価：３８４ウェル細胞培養プレートのカルセイン−ＰＢＳ溶液をＢｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使って、プレートの各ウェルに、２０μＬの体積のＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ２９８Ｂ）を加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ３１３Ｂ）およびＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ３１４Ｂ）の１：１００混合物を含む２０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用してプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした後に、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで発光信号を測定した。
【０６０１】
工程４：計算
細胞毒性のパーセントを、カルセインＡＭの蛍光性生成物への変換によって決定した。ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均蛍光信号を、１００％無毒と定義した。試験化合物処理ウェルからの個々の蛍光信号を、ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均信号で割り、次いで１００％を乗じて生存率パーセントを得た。抗ＨＣＶ複製活性パーセントを、ＤＭＳＯ対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定した。バックグラウンド信号を、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター処理ウェルからの平均発光信号により決定し、試験ウェルおよびＤＭＳＯ対照ウェルから差し引いた。３倍段階希釈の後、各濃度での阻害％を次の式に当てはめて、ＥＣ５０およびＣＣ５０の値を計算した：
阻害％＝１００％／［（ＥＣ５０／［Ｉ］）ｂ＋１］
ここで、ｂはヒル係数である。参考として、Ｈｉｌｌ，Ａ．Ｖ．，Ｔｈｅ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｏｎ  ｉｔｓ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｕｒｖｅｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４０：ｉｖ−ｖｉｉ．（１９１０）を参照のこと。
【０６０２】
特定の濃度（例えば２μＭ）での阻害％値も、上記の式から導出され得る。
【０６０３】
試験すると、本発明の特定の化合物は、表２に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった。ＥＣ５０は、Ａが≦１μＭ、Ｂが１．１〜１０μｍ、そしてＣが１０．１〜１００μＭの範囲として示される。
【０６０４】
【表２】
0005847193.tif 000204
試験すると、本発明の特定の化合物は、表３に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった。ＥＣ５０は、阻害の％として示される。
【０６０５】
【表３】
0005847193.tif 000205
本発明の、非限定的であるが好ましい化合物としては、３、５、１１および１２が挙げられる。
【０６０６】
観察された特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的キャリアが存在するか否か、ならびに処方物の型および使用される投与形態に従って、そしてこれらに依存して変わり得る。このような予測される結果のバリエーションまたは差は、本発明の実施に従って想定される。
【０６０７】
本発明の具体的な実施形態が本明細書中で図示され、詳細に説明されたが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。上記詳細な説明は、本発明の説明として提供されるのであり、本発明のいかなる限定も構成すると解釈されるべきではない。改変が当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。