(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポサコナゾール、またはその製薬上許容される塩と；修飾β−シクロデキストリンと、を水溶液中に含む、静脈内投与のための医薬組成物であって、
前記組成物のｐＨが、２．０〜３．５の間であり、前記修飾β−シクロデキストリンが、６．５の置換度および２１６３ｇ／モルの分子量を有するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含み、
ポサコナゾール、またはその製薬上許容される塩の濃度が、１４〜２２ｍｇ／ｍｌの間であり、
前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの濃度が、３５０〜４５０ｍｇ／ｍＬの間である、当該医薬組成物。
【請求項２】
キレート化剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、ポサコナゾール遊離塩基を含み、前記修飾β−シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含み、前記キレート化剤が、ＥＤＴＡを含み、かつ、前記ｐＨが、２．３〜３．０の間である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＥＤＴＡの濃度が、０．１〜０．３ｍｇ／ｍＬの間である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ポサコナゾール遊離塩基の濃度が、１８ｍｇ／ｍＬであり、前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの濃度が、４００ｍｇ／ｍＬであり、かつ、前記ＥＤＴＡの濃度が、０．２ｍｇ／ｍＬである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
２００ｍｇのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてＣｍａｘが１１７６〜１８３７５ｎｇ／ｍＬの間、ＡＵＣｌａｓｔが２１，６００〜３３，７５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２００ｍｇのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてＣｍａｘが１４７０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔが２７，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬとなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
以下のように各々の成分および量を含む、静脈内投与のための医薬組成物。
【表２】
0006008849.tif 000017
【請求項９】
動物において、感染を治療または予防するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記感染が、真菌または寄生虫に起因する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記感染が、侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症（ｆｕｓａｒｒｉｏｓｉｓ）、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症；血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および／または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症；シャーガス病；ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される１またはそれ以上である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物を点滴バッグに注入し、該組成物と注入液を混合し、得られる混合物を最大２４時間静置させた後に、ポサコナゾールの沈殿が目に見えない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
動物において、感染を治療または予防するための、請求項１に記載の医薬組成物であって、１８０〜２２０ｍｇの間の用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で、前記動物に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
動物において、感染を治療または予防するための、請求項１に記載の医薬組成物であって、２００ｍｇの用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で、前記動物に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
前記投与が１日１回行われる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記投与が１日２回行われる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の１以上から選択される第２の有効成分を投与する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗真菌薬が、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、１−ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｃｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１００〜４００ｍｇのポサコナゾール遊離塩基と；６．５の置換度および２１６３ｇ／モルの分子量を有するスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む修飾β−シクロデキストリンと、を水溶液中に含む静脈内投与のための医薬組成物であって、ｐＨが、２．０〜３．５の間であり、前記ポサコナゾール遊離塩基の濃度が１４〜２２ｍｇ／ｍｌ、前記修飾β−シクロデキストリンの濃度が３５０〜４５０ｍｇ／ｍｌである、前記医薬組成物。
【請求項２０】
キレート化剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記キレート化剤が、ＥＤＴＡであり、かつ、前記ｐＨが、２．３〜３．０の間である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＥＤＴＡの濃度が、０．１〜０．３ｍｇ／ｍＬの間である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ポサコナゾール遊離塩基の濃度が、１８ｍｇ／ｍＬであり、前記スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの濃度が、４００ｍｇ／ｍＬであり、かつ、前記ＥＤＴＡの濃度が、０．２ｍｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
さらに、ｐＨを２．６に調整するために十分な量の塩酸および／または水酸化ナトリウムを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
動物において、感染を治療または予防するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記感染が、真菌または寄生虫に起因する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記感染が、侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症（ｆｕｓａｒｒｉｏｓｉｓ）、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症；血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および／または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症；シャーガス病；ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される１またはそれ以上である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物を点滴バッグに注入し、該組成物と注入液を混合し、得られる混合物を最大２４時間静置させた後に、ポサコナゾール遊離塩基の沈殿が目に見えない、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
侵襲性アスペルギルス症またはカンジダ症の予防のための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１日１回投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
１日２回投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
さらに、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の１以上から選択される第２の有効成分を投与する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記抗真菌薬が、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、１−ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｃｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１９に記載の組成物に、希釈剤を加えることで得られる医薬組成物。
【請求項３５】
前記希釈剤が、正常生理食塩水および５％デキストロース溶液から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
感染を治療または予防する必要のあるヒトにおいて、感染を治療または予防するための請求項３４に記載の医薬組成物であって、１００〜４００ｍｇの用量のポサコナゾール遊離塩基を前記ヒトに送達するのに十分な量で、前記ヒトに投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３７】
前記用量の投与が、１日１回行われる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記用量の投与が、１日２回行われる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記感染が、真菌または寄生虫に起因する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記感染が、侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症（ｆｕｓａｒｒｉｏｓｉｓ）、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症；血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および／または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症；シャーガス病；ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される１またはそれ以上である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
侵襲性アスペルギルス症またはカンジダ症の予防のための、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
さらに、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の１以上から選択される第２の有効成分を投与する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記抗真菌薬が、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、１−ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｃｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
感染を治療または予防する必要のあるヒトにおいて、感染を治療または予防するための請求項３５に記載の医薬組成物であって、１００〜４００ｍｇの用量のポサコナゾール遊離塩基を前記ヒトに送達するのに十分な量で、前記ヒトに投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４５】
前記用量の投与が、１日１回行われる、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記用量の投与が、１日２回行われる、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記感染が、真菌または寄生虫に起因する、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記感染が、侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症（ｆｕｓａｒｒｉｏｓｉｓ）、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症；血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および／または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症；シャーガス病；ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される１またはそれ以上である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
侵襲性アスペルギルス症またはカンジダ症の予防のための、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
さらに、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の１以上から選択される第２の有効成分を投与する、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記抗真菌薬が、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、１−ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｃｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
小型の、壊すことのできる容器と；点滴バッグと；請求項１に記載の組成物とを含むキットであって、前記容器が、請求項１に記載の組成物を含み、前記点滴バッグが、正常生理食塩水溶液および５％デキストロース溶液からなる群から選択される希釈剤を含み、かつ、
前記小型の壊すことのできる容器を直接前記点滴バッグ中の希釈剤の内部で壊すことによって前記組成物を希釈させるように、前記小型の壊すことのできる容器が前記点滴バッグの内部に直接適切に設置されている、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポサコナゾールおよび錯化剤の水性医薬組成物に関する。かかる医薬組成物は、生成物の有効期間を改善し、静脈注射または点滴チューブ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｄｒｉｐ  ｔｕｂｅ）への注入の間の沈殿の可能性の減少をもたらす、ポサコナゾールの十分な可溶化をもたらす。
【０００２】
本発明はまた、前記医薬組成物を用いて真菌感染症を治療および／または予防する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第５，７０３，０７９号明細書および同第５，６６１，１５１号明細書（６９段、実施例２４参照）には、広範囲の抗真菌薬であるポサコナゾールが開示される。その構造を下に図示する。
【０００４】
【化１】
0006008849.tif 000002
米国特許第６，９５８，３３７号明細書は、ポサコナゾールの結晶形を開示する。米国特許出願第２００６０１６０８２３号明細書には、注射用懸濁液で構成される製剤が記載されている。ポサコナゾールの固体（カプセル剤／錠剤）は、米国特許第５，９７２，３８１号明細書および同第５，８３４，４７２号明細書に開示されている。
【０００５】
ポサコナゾールは、Ｍｅｒｃｋ社（以前はＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．）により米国においてＮＯＸＡＦＩＬ（商標）の商標で経口懸濁液（４０ｍｇ／ｍｌ）として販売されている。ＮＯＸＡＦＩＬ（商標）（ポサコナゾール）は、侵襲性のアスペルギルス感染症およびカンジダ感染症の予防に著しく易感染性であるためにこれらの感染症を発症するリスクの高い１３歳以上の患者、例えば移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）をもつ造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）患者、または化学療法から長期にわたる好中球減少症である血液悪性腫瘍患者などにおいて適応がある。ＮＯＸＡＦＩＬ（商標）（ポサコナゾール）はまた、イトラコナゾールおよび／またはフルコナゾールに難治性の中咽頭カンジダ症を含む、中咽頭カンジダ症の治療にも適応がある。
【０００６】
ポサコナゾールは、バイオアベイラビリティが低く吸収が変動する、弱塩基性で難水溶性の薬物である。ポサコナゾールの溶解度は、中性および塩基性水溶液中で１μｇ／ｍＬ未満である。溶解度は酸性条件下で増加するが（例えば、ｐＨ３で３μｇ／ｍＬおよびｐＨ１で０．８ｍｇ／ｍＬ）、１００ｍｇよりも多い予定された１日の静脈投与量を満たすためには、より劇的な溶解度の増加が必要となり得る。
【０００７】
よって、ポサコナゾールのバイオアベイラビリティを押し上げる静脈注射用溶液製剤を患者が利用できるようにすることが有利でありうる。注射製剤はまた、経口投与剤形で投与することのできない患者、例えば、嚥下が困難である患者または意識不明の患者などへの投与も可能にする。当然、そのような静脈製剤は、生成物の有効期間の間の化学および物理的安定性を提示しなくてはならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，７０３，０７９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，１５１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，９５８，３３７号明細書
【特許文献４】米国特許出願第２００６０１６０８２３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９７２，３８１号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８３４，４７２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一部の実施形態では、本発明は、水溶液中の
ポサコナゾール、またはその製薬上許容される塩；および
修飾β−シクロデキストリン
を含む、静脈内投与のための医薬組成物に関し、この際、前記組成物のｐＨは、約２．０〜約３．５の間である。
【００１０】
さらなる実施形態では、前記修飾β−シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含む。
【００１１】
さらなる実施形態では、組成物は、キレート化剤をさらに含む。
【００１２】
さらなる実施形態では、前記医薬組成物はポサコナゾール遊離塩基を含み、前記修飾β−シクロデキストリンはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含み、前記キレート化剤はＥＤＴＡを含み、この際、前記ｐＨは、約２．３〜約３．０の間である。
【００１３】
さらなる実施形態では、ポサコナゾール遊離塩基濃度は約１４〜約２２ｍｇ／ｍｌの間であり、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン濃度は約３５０〜約４５０ｍｇ／ｍＬの間であり、ＥＤＴＡ濃度は約０．１〜約０．３ｍｇ／ｍＬの間である。
【００１４】
さらなる実施形態では、ポサコナゾール遊離塩基濃度は約１８ｍｇ／ｍＬであり、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン濃度は約４００ｍｇ／ｍＬであり、ＥＤＴＡ濃度は約０．２ｍｇ／ｍＬである。
【００１５】
さらなる実施形態では、２００ｍｇのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてＣｍａｘが約１１７６〜約１８３７５ｎｇ／ｍｌの間、ＡＵＣｌａｓｔが約２１，６００〜約３３，７５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌとなる。
【００１６】
さらなる実施形態では、２００ｍｇのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてＣｍａｘが約１４７０ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣｌａｓｔが約２７，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌとなる。
【００１７】
さらなる実施形態では、前記静脈内投与のための医薬組成物は、以下のように各々の成分および量を含む。
【００１８】
【表１】
0006008849.tif 000003
さらなる実施形態では、前記医薬組成物は、各々の成分および量を以下の通り含む。
【００１９】
【表２】
0006008849.tif 000004
さらなる実施形態では、本発明は、感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法に関し、その方法は前記動物に有効量の上記の医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【００２０】
さらなる実施形態では、感染は、真菌または寄生虫により引き起こされる。
【００２１】
さらなる実施形態では、感染は、中咽頭または食道カンジダ症；難治性中咽頭および食道カンジダ症；侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症（ｆｕｓａｒｒｉｏｓｉｓ）、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染；その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症；血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および／または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症；シャーガス病；ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される１以上である。
【００２２】
さらなる実施形態では、前記組成物を点滴バッグに注入し、組成物と注入液を混合し、得られる混合物を最大２４時間静置させた後に、ポサコナゾールの沈殿は目に見えない。
【００２３】
さらなる実施形態では、本方法は、前記動物に請求項１に記載の組成物を、約１８０〜約２２０ｍｇの間の用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で投与することを含む。
【００２４】
さらなる実施形態では、本方法は、前記動物に請求項１に記載の組成物を、約２００ｍｇの用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で投与することを含む。
【００２５】
さらなる実施形態では、投与は１日１回行われる。
【００２６】
さらなる実施形態では、投与は１日２回行われる。
【００２７】
さらなる実施形態では、本方法は、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の１以上から選択される第２の有効成分を投与することをさらに含む。
【００２８】
さらなる実施形態では、抗真菌薬は、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２、１−ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｃｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、本発明は、
小型の、壊れやすい容器；
点滴バッグ；
および組成物
を含むキットに関し、
この際、前記容器は組成物を含み、
前記点滴バッグは正常生理食塩水溶液および５％デキストロース溶液からなる群から選択される希釈剤を含み、
かつ、前記小型の壊れやすい容器を直接前記点滴バッグ中の希釈剤の内部で壊すことによって前記組成物を希釈させるように、前記小型の壊れやすい容器が直接前記点滴バッグの内部に適切に設置されている。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】異なるｐＨ値でのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度に対するポサコナゾールの溶解度を示す図である。
【図２】１００ｍＭおよびｐＨ４．５での様々なスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣｙＤｓ）を伴うポサコナゾールの溶解度を示す柱状グラフである。
【図３】ｐＨ３．０の２００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中で、経時的に溶液中に残留するポサコナゾール（１０ｍｇ／ｍＬ）の割合を示す図である。
【図４】ｐＨ３．０の１００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中で、経時的に溶液中に残留するポサコナゾール（５ｍｇ／ｍＬ）の割合を示す図である。
【図５】ｐＨ２．６の４００ｍｇ／ｍＬ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中で、経時的に溶液中に残留するポサコナゾール（１８ｍｇ／ｍＬ）の割合を示す図である。
【図６】商業規模の開発バッチ用のプロセスフロー図を示す図である。
【図７】健常成人ボランティアへ静脈内投与された、単回投与の２００ｍｇのポサコナゾール静脈注射用溶液のポサコナゾールを追跡するポサコナゾールの血漿中濃度−時間プロフィールの平均値（±ＳＤ）を示す図である。
【図８】観察したポサコナゾールの定常状態曝露量およびポサコナゾール静脈注射用溶液に関する予定される曝露量分布の概要を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
十分なバイオアベイラビリティおよびその他の製薬上望ましい特性の静脈製剤として有用となり得る安定したポサコナゾール溶液を求めて、様々な取り組みがなされた。
【００３２】
ポサコナゾール静脈注射用溶液
シクロデキストリン、およびそれらの誘導体は、米国特許第５，１３４，１２７号明細書に教示されるように、特定の化合物の水溶解度を向上させる特徴を示すことが知られている。しかし、この参考文献は、シクロデキストリンがポサコナゾール、または任意の関連アゾール化合物の水溶解度を向上させることができるかどうかについては記述していない。米国特許第７，６３５，７７３号明細書の実施例３２は、活性炭で１回または２回処理されたスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ６６−β−ＣＤ）によるポサコナゾールの安定化を教示すると主張している。
【００３３】
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、下に示されるスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの商標名であり、ＣｙＤｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳにより販売されている。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の化学構造は、次の通りである。
【００３４】
【化２】
0006008849.tif 000005
表１は、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に関する特定の関連情報を示す。
【００３５】
【表３】
0006008849.tif 000006
この化合物は、医薬化合物の溶解度および／または安定性を向上させるために錯化剤として使用される。
【００３６】
実現可能なｐＨで実現され得るポサコナゾール溶解度の範囲を評価しようとして、一連の溶液を一定のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度で調製した。２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ｗ／ｖ）の酸性溶液を利用して、ポサコナゾール溶解度を１０００倍以上増加させ、目標濃度の５ｍｇ／ｍＬを実現することができ得るかを決定した。表２は、様々なｐＨ値の２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中のポサコナゾール溶解度を示す。
【００３７】
【表４】
0006008849.tif 000007
ポサコナゾール溶解度は、異なるＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度で酸性化した溶液中でも評価した。図１に示されるように、ポサコナゾール溶解度は、ｐＨとともに、同様にＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度とともに増加する。しかし、図１は、各々のｐＨでポサコナゾール溶解度の増加がＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に関して非線形であり、ｐＨ３．０および４．５では、ポサコナゾール濃度は線形よりも大きく増加することも示す。したがって、一部のｐＨ値では、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度が増加するにつれて、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の可溶化されたポサコナゾールに対する比は低下することになる。この溶解度の効果に基づいて、同じポサコナゾール１日投与量に関して、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の１日量を低下させることのできる製剤を開発することができた。例えば、ｐＨ３．１で、２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中のポサコナゾール溶解度は７．８ｍｇ／ｍＬ（表２参照）と計算されるが、４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）では、溶解度は２２．５ｍｇ／ｍＬと計算された。この場合、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度は２倍増加したが、ポサコナゾール溶解度は２．９倍増加した。
【００３８】
しかし、増加するＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）濃度がポサコナゾール溶解度への一次効果よりも大きい場合、反対の効果も予測され得る。すなわち、ポサコナゾール平衡溶解度またはそれに近いポサコナゾールを含有するＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液を希釈するとポサコナゾールの沈殿がもたらされるはずである。この効果は、ポサコナゾール製剤の好ましい送達が、正常生理食塩水かまたは５％デキストロースでの希釈に続いて注射であるという点で重要である。しかし、意外にもポサコナゾール／Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤の希釈の後に、沈殿は少なくとも２４時間見られなかった。
【００３９】
塩酸がポサコナゾール製剤中の酸性化剤として使用された。しかし、数種類のさらなる酸性化剤（すなわち、クエン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、酢酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ＤＬ−酒石酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−アスコルビン酸およびリンゴ酸、ならびに、グリシン塩酸塩）もポサコナゾール（ｐｏｓａｃｏｎｚｏｌｅ）可溶化に関して評価した。しかし、これらの酸性化剤では同じｐＨで溶解度の改善は見られなかった。
【００４０】
製剤へのさらなる改善を探索するために、様々な共溶媒および非イオン性界面活性剤の、１００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中のポサコナゾールの溶解度への効果を調査した。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液をＨＣｌでｐＨ４．５に調整し、適切な量の共溶媒を添加した。過剰量のポサコナゾールを、ｐＨを調整したシクロデキストリン／共溶媒溶液に添加し、溶液を３日間の間平衡させた。次に、バイアルの内容物を遠心し、上清をポサコナゾールについてアッセイした。
【００４１】
表３は、様々な共溶媒および数種類の界面活性剤（０．１％  ０．２％  ｖ／ｖ  ポロキサマーＦ−６８、Ｔｗｅｅｎ  ２０またはＴｗｅｅｎ  ８０）のポサコナゾールの溶解度への影響を示す。試験した界面活性剤は、ポサコナゾールの溶解度を向上させなかった、さらに共溶媒は溶解度を低下させた。
【００４２】
【表５】
0006008849.tif 000008
数種類の修飾βおよびγ−シクロデキストリンの各々へのポサコナゾールの溶解度を評価した。ポサコナゾールの可溶化を、３つのガンマシクロデキストリン；ＳＢＥ（５．２）−γ、ＳＢＥ（５．２）Ｅｔ（３．９）−γおよびＳＢＥ（５．２）Ｅｔ（４．９）−γシクロデキストリン、（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．）で試験した。シクロデキストリン濃度が１００ｍＭおよびｐＨ４．５の時に、達成した最大ポサコナゾール溶解度は０．１８９ｍｇ／ｍＬであり、同様の条件下、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、ＳＢＥ（６．５）−βシクロデキストリンで達成した１．５１ｍｇ／ｍＬよりも約８倍低かった（図２参照）。
【００４３】
一方、β−シクロデキストリン置換の何らかの変化により、それよりも大きい可溶化につながった。ｐＨ４．５の１００ｍＭシクロデキストリン溶液を利用して、ＳＢＥ（４．６）−β、ＳＢＥ（４．６）−Ｅｔ（３．５）−βおよびＳＢＥ（４．６）−Ｅｔ（８．５）−βシクロデキストリンでの、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）に対するポサコナゾールの可溶化を評価した。ＳＢＥ（４．６）−Ｅｔ（３．５）−βおよびＳＢＥ（４．６）−Ｅｔ（８．５）−βシクロデキストリンは、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）が可溶化したよりも２．６および６．６倍多くのポサコナゾール（それぞれ）を可溶化した（図２参照）。しかし、広範囲のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の安全情報が、より大きい可溶化による潜在的利益を上回り、この理由から、その他のスルホブチルエーテルシクロデキストリンを含む製剤はさらには開発されなかった。
【００４４】
最終的に、安定性スクリーニング検査も、ポサコナゾールのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤が加速条件下で色変化を受けたことを示した。ｐＨ３．０の４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中、１ｍｇ／ｍＬ  ＥＤＴＡを含むおよび含まない、かつ窒素オーバーレイを含むおよび含まない、１０ｍｇ／ｍＬポサコナゾールの溶液を調製した。４０℃で２０日後、溶液を色変化について比色計で評価した。それによる色形成を「ｂ＊」値で示す（ｂ＊値が３以上の溶液は黄色に見える）。表４に示されるように、発色はＥＤＴＡと窒素の両方のオーバーレイによって最小化された。しかし、ＥＤＴＡを含有する溶液中では、窒素オーバーレイを組み込むことによるさらなる改善は見られなかった。
【００４５】
【表６】
0006008849.tif 000009
これらの検査、ならびにさらなる製剤スクリーニングに基づいて、ＥＤＴＡは、現行の製剤中で、非経口送達に適している０．２ｍｇ／ｍＬのレベルで使用される。さらに、ポサコナゾールは、下に記載されるように室温および加速条件下で酸性化Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中で安定しているが、黄色の発色をさらに最小化するために５℃の貯蔵温度が提案される。
【００４６】
一組の検査を実施して、様々な組成およびｐＨのポサコナゾール溶液の安定性を調査した。ｐＨ３．０の２００ｍＭＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中の１０ｍｇ／ｍＬポサコナゾールの加速安定性を３ヶ月の期間にわたって調査した。ポサコナゾールを２００ｍＭＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）のｐＨ調整溶液に添加し、２４時間混合した。次に、溶液を濾過し、４℃、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨで安定に置いた。サンプルはキレート化剤を含んでいなかったので、窒素を散布しなかった。結果を図３に示す。温度は、３ヶ月の期間にわたるポサコナゾールの分解に最小の影響を与えた。しかし、溶液は２週間以内に淡黄色となり、時間とともに濃くなった。よって、キレート化剤は、本発明に従う組成物を得るために重要であると結論付けられた。
【００４７】
同様の時間で、ｐＨ３．０の１００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中のポサコナゾール（５ｍｇ／ｍＬ）の安定性の検査を３ヶ月の期間にわたって実施した。ポサコナゾールを１００ｍＭＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）のｐＨ調整溶液に添加し、２４時間混合した。次に、溶液を濾過し、４℃、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨで安定に置いた。サンプルはキレート化剤を含んでおらず、窒素を散布しなかった。結果を図４に示す。温度は、３ヶ月の期間にわたるポサコナゾールの分解に最小の影響を与えた。しかし、溶液は２週間以内に淡黄色となり、時間とともに濃くなった。
【００４８】
ｐＨ３．０の４００ｍｇ／ｍＬ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中のポサコナゾール（１８ｍｇ／ｍＬ）の安定性の検査も、９ヶ月の期間にわたって実施した。サンプルは、最新の臨床製造工程を用いて製造した。ＥＤＴＡを注射水に溶解した。次に、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）をそのＥＤＴＡ溶液に溶解し、次いで溶液をＨＣｌで酸性化した。次に、ポサコナゾールを添加し溶解した。ｐＨを調製する必要に応じてさらなるＨＣｌを溶液に添加した。また、全工程の間、溶液に窒素を散布した。
【００４９】
次に、調製した溶液を無菌濾過し、バイアルに充填し、異なる貯蔵条件下で安定に置いた。図５に示されるように、温度は、９ヶ月の期間にわたるポサコナゾールの分解に最小の影響を与えた。
【００５０】
ソルトールＨＳ１５（Ｍａｃｒｏｇｏｌ（登録商標）１５ヒドロキシステアラートＰｈ．Ｅｕｒ．）かまたはシクロデキストリンのいずれかに基づく、数種類のプロトタイプ製剤も評価した。これらの製剤は、さらなる開発を支持するために十分な物理的および化学的安定性を有することが見出されたが、下に記載されるように、毒性試験は、４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤について予想外に優れた結果を示した。
【００５１】
表５および６に示される、６種類のプロトタイプ製剤を調製した。
【００５２】
表５は、３種類のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）系製剤の組成物（番号１〜３）を示し、表６は、別の３種類のシクロデキストリン系製剤の組成物（番号４〜６）を示す。
【００５３】
これらの６つの製剤は、懸濁製剤を対照として用いる毒物学的スクリーニング検査の被験体であった。これらの製剤を、静脈内注射によって１５分間２週間にわたってラットに投薬した。ポサコナゾール用量は全ての動物に対して１０ｍｇ／Ｋｇであった。さらに、各々の製剤の溶血性を投薬の前にインビトロで試験した。
【００５４】
【表７】
0006008849.tif 000010
【００５５】
【表８】
0006008849.tif 000011
１種類のプロトタイプ（製剤番号１）は、そのまま注射した。しかし、残りの製剤は全て注射前に２ｍｇポサコナゾール／ｍＬの濃度に希釈した。
【００５６】
毒性スクリーニング検査の結果を下に要約する。
【００５７】
そのまま注射した３０％ソルトール製剤（製剤番号１）は、インビトロスクリーニングにおいて溶血を生じ、重度の局所不耐性を示し、生体内溶血が示された。この検査を終了前に停止し、動物を犠牲にした。
【００５８】
注射前に１：５に希釈した３０％ソルトール製剤（製剤番号２）は、インビトロで製剤番号１により生じたものに類似する溶血を生じた。この結果に基づいて、動物に投薬しなかった。
【００５９】
注射前に１：５に希釈した７５％ソルトール製剤（製剤番号３）は、インビトロでいくらかの溶血のエビデンス（時間依存性）を示した。さらに、局所不耐性の臨床徴候が一部の動物において見られた。
【００６０】
同様の結果が、注射前に１：５に希釈した２０％ＨＰβＣＤ製剤（製剤番号４）と、注射前に１：２．５に希釈した２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤（製剤番号５）の両方に関して見られた。両方の製剤に関して、インビトロ溶血試験は溶血を示さなかったが、わずかな作用がラット腎尿細管細胞で見られた。さらに、動物実験により、ＨＰβＣＤ滅菌剤形が、かなりの毒物学的可能性を有することが示唆された。
【００６１】
４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤（製剤番号６）は、注射前に１：１０に希釈した。この製剤は、インビトロで溶血を生じず、毒性の臨床徴候または臨床病理パラメータへの影響を示さなかった。
【００６２】
よって、４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤だけが毒物学的知見を見出されなかった、そして、興味深いことに、この製剤はまた２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）製剤よりも優れていた。この違いの理由は、同等のポサコナゾール用量に関して、２０％製剤が４０％製剤よりも２倍多くのＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を必要とすることにあると考えられる。
【００６３】
４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液に基づく最終の製剤には、製剤中のどんな可能性のある変動性よりもポサコナゾール可溶化を確実にするための修正が含まれた。例えば、目標ｐＨと許容されるｐＨ範囲の両方を製造に必要とし、製剤は指定された範囲全体にわたって安定していなければならない。これらの判定基準を満たすために、ポサコナゾールの濃度を２０ｍｇ／ｍＬから１８ｍｇ／ｍＬにわずかに低下させ、ｐＨを３．０から２．６に低下させた。
【００６４】
静脈内ポサコナゾール溶液製剤の臨床用組成を表７に示す。
【００６５】
【表９】
0006008849.tif 000012
いくつかの製剤希釈調査を下に記載される通り実施した。
【００６６】
希釈調査は、患者への投与の前に希釈中の沈殿の可能性を評価するために実施された。１０パーセント過剰の必要量のポサコナゾールを琥珀色のバイアルに秤量した。ＨＣｌを用いて目標ｐＨに調整したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で２４時間穏やかに混合した。２４時間後、試験バイアルを０．２２μｍ  Ｍｉｌｌｉｉｐｏｒｅ  ＰＶＤＦ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ（登録商標）フィルターに通して濾過した。濾過したサンプル（１０ｍＬ）の一部を１００ｍＬメスフラスコに添加した。サンプルを１００ｍＬ標線まで０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ（正常生理食塩水）かまたは５％デキストロース注射液ＵＳＰ（「Ｄ５Ｗ」）のいずれかで希釈した。サンプルを２４時間４℃および周囲温度で観察した。
【００６７】
正常生理食塩水およびＤ５Ｗを希釈剤として用いる結果を、表８および９に要約する。正常生理食塩水での希釈の２４時間後の以下のポサコナゾール製剤において固形沈殿物を視覚的に観察した：ｐＨ３の２００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中２０ｍｇ／ｍＬポサコナゾール、ｐＨ４の１００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中３ｍｇ／ｍＬポサコナゾール、およびｐＨ４の１５０ｍＭまたは２００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中５ｍｇ／ｍＬポサコナゾール。その他の希釈サンプルは全て２４時間後に透明であった。Ｄ５Ｗでの希釈の２４時間後の以下のポサコナゾール製剤において固形沈殿物を視覚的に観察した：ｐＨ３の５ｍｇ／ｍＬポサコナゾール、ｐＨ３の１０ｍｇ／ｍＬポサコナゾール、ｐＨ３の２００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中２０ｍｇ／ｍＬポサコナゾール、ｐＨ４の１００または２００ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中３ｍｇ／ｍＬポサコナゾール、およびｐＨ４の１５０ｍＭ  Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中５ｍｇ／ｍＬポサコナゾール。その他の希釈サンプルは全て２４時間後に透明であった。この実験は、患者への送達のために希釈した場合に析出しないポサコナゾール製剤を調製することが可能であることを示す。
【００６８】
【表１０】
0006008849.tif 000013
【００６９】
【表１１】
0006008849.tif 000014
希釈溶液を静脈に注射する間の沈殿の可能性をさらに評価するために、Ｙａｌｋｏｗｓｋｙらの方法を少し修正して用いて動的沈殿調査を実施した（Ｊ．Ｌ．Ｈ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｙ．Ｈｅ，Ｓ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ，Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｐｈｌｅｂｉｔｉｓ，ＡＡＰＳ，２００２，ｐｏｓｔｅｒ  ＃１４９１９）。等張のＳｏｒｅｎｓｏｎのリン酸緩衝液（ＩＳＰＢ）の流速は、容易に採取できる静脈のヒト血流の流速に匹敵する５ｍＬ／分であった。
【００７０】
蠕動ポンプ（マスターフレックス（登録商標）７５１８−１０型）は、フレキシブルチューブ（１．６ｍｍの内径を有するＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ社のＬ／Ｓ１４シリコン（白金））によって、次にＵＶフローセルによって５ｍＬ／分の速度の水相の流れをもたらした。水相は血液代用物の役割を果たし、ｐＨ７．４の等張のＳｏｒｅｎｓｏｎのリン酸緩衝液（ＩＳＰＢ）で構成された。サンプル溶液は、フローセルの３０ｃｍ上流に挿入した針を通じてチューブに注入した。シリンジポンプを使用してサンプル注入の速度を制御した。注入速度は、０．０５から１０ｍＬ／分まで変動した。沈殿の外見は、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−７分光光度計により５４０ｎｍで検出した。この調査は室温で実施した。濾過した試験サンプルは、注入前に正常生理食塩水またはＤ５Ｗで１：１０に希釈した。
【００７１】
１．０ｍＬ／分で注入したサンプルについての動的沈殿調査の結果を表１０に示す。動的沈殿調査の結果は、沈殿を生じることなく様々な製剤を調製し希釈することができることを示唆する。より少ない沈殿は、１．０ｍＬ／分未満の速度で注入したサンプルにおいても見られた。
【００７２】
【表１２】
0006008849.tif 000015
製造方法
臨床用ポサコナゾール静脈製剤は、以下の方法に従って調製することができる。
【００７３】
ポサコナゾールは、米国特許第５，６６１，１５１号明細書の実施例２４および３２ならびに国際公開第９５／１７４０７号明細書に記載される方法に従って調製することができる。
【００７４】
静脈注射用溶液濃縮物は、以下の方法に従って調製することができる。
【００７５】
初期量の注射水（ＷＦＩ）を容器に装入する。
【００７６】
ＥＤＴＡを容器中のＷＦＩに添加し、溶解するまで混合する。
【００７７】
ＳＢＥ−β−シクロデキストリンを容器中のＷＦＩに添加し、溶解するまで混合する。
【００７８】
適切な量のＥＤＴＡ＋ＳＢＥ−β−シクロデキストリン溶液を、清澄フィルターを通じて主配合容器の中に濾過する。ＥＤＴＡ＋ＳＢＥ−β−シクロデキストリン溶液の全濾過量は、配合中に用いる機器の混合効率に依存する。
【００７９】
濾過した溶液を酸性化するために１Ｎ  ＨＣｌを容器に添加する。
【００８０】
ポサコナゾールを濾過した溶液に添加する。十分な攪拌が得られる機器で配合する場合、ポサコナゾールは粉末として装入してもよい。限られた攪拌しか得られない機器で配合する場合、別個の容器中で１部のポサコナゾールに対して５部の水の比（１：５比）を用いてポサコナゾールをＷＦＩに事前に湿らせ、均質な懸濁液が形成されるまで混合する。
【００８１】
事前に湿らせたポサコナゾール懸濁液を主容器に添加し、溶解するまで混合する。
【００８２】
ｐＨを適切なレベルに調整するために、任意のさらなる１Ｎ  ＨＣｌまたは１Ｎ  ＮａＯＨを添加する。
【００８３】
最終バッチ量を得るために全量になるまで注射水を加え、混合して均質な溶液を得る。
【００８４】
医薬組成物を０．２２μｍフィルターで無菌濾過する。濾過生成物を６ＲＤＩＮガラスバイアルに詰める。栓で塞ぎ、キャップを圧着する。
【００８５】
配合工程の間、溶液に窒素を散布する。
【００８６】
製造方法の開発の間、ポサコナゾール：ＷＦＩ比を最適化すること、賦形剤の添加順序を変更すること、および粉末賦形剤を同時に挿入することを含む、異なる製造手順を評価した。この開発調査に基づいて、上に詳述される製造方法が溶液の最適な製造工程を提供するものである。
【００８７】
商業規模の製造
３容器製造工程を、２００Ｌの商業規模のバッチに使用した。適正な混合を確保するため、オーバーヘッドミキサーを利用して、カプチゾール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）およびポサコナゾールを溶解させるのに役立てた。窒素散布を配合工程の間に利用した。図６は、商業規模の開発バッチ用のプロセスフロー図を示し、その工程は次のように要約される：ＥＤＴＡおよびカプチゾールを、第１の容器中で窒素を散布した注射水（ＷＦＩ）に溶解する。次に、ＥＤＴＡ＋カプチゾール溶液を、０．２２μｍ清澄メンブレンフィルター（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｉｌｔｅｒ）に通して製剤配合容器の中に濾過する。
【００８８】
製剤配合容器中で、濾過したＥＤＴＡ＋カプチゾール溶液を塩酸で酸性化し、ＡＰＩを酸性化溶液に装入する。この溶液をＡＰＩが溶解するまで混合する。次に、必要に応じて塩酸および／または水酸化ナトリウムを用いてｐＨを２．６に調整し、生成物を最終容積にする。
【００８９】
次に、製剤を、０．２２μｍバイオバーデン低減（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ）メンブレンフィルターに通して回収容器の中に濾過する。グレードＡの充填エリアで、回収容器からインライン０．２２μｍ滅菌フィルターを通じて溶液を滅菌し、滅菌の発熱物質を除去したガラスバイアルの中に無菌充填し、栓をした。
【００９０】
希釈した静脈注射用溶液（混合物）
注入用の希釈した静脈注射用溶液（混合物）は、以下の手順に従って調製することができる：
以下の濃度および用量範囲は、臨床プロトコールにおいて定義される上昇する単回投与試験の下位レベルおよび上位レベルを括弧で囲む。
【００９１】
低用量、１５０ｍｇ（混合物１ｍｇ／ｍＬ）：
ポサコナゾール注射液、１８ｍｇ／ｍＬ製剤を室温と平衡させる。製剤バイアルを１０回穏やかに反転させる。
【００９２】
適切な量の希釈剤（０．９％ＮａＣｌまたは５％デキストロース）を混合物バッグから除去して、１４２ｍＬの希釈剤がバッグに残るようにする。
【００９３】
８．４ｍＬのポサコナゾール注射液、１８ｍｇ／ｍＬを適切な大きさのシリンジで取り出し、全量の製剤をＩＶバッグに注入する。バッグの内容物を１０回穏やかに反転させて混合する。
【００９４】
高用量、４５０ｍｇ（混合物３ｍｇ／ｍＬ）：
ポサコナゾール注射液、１８ｍｇ／ｍＬ製剤を室温と平衡させる。製剤バイアルを１０回穏やかに反転させる。
【００９５】
適切な量の希釈剤（０．９％ＮａＣｌまたは５％デキストロース）を混合物バッグから除去して、１２５ｍＬの希釈剤がバッグに残るようにする。
【００９６】
２５ｍＬのポサコナゾール注射液、１８ｍｇ／ｍＬを適切な大きさのシリンジで取り出し、全量の製剤をＩＶバッグに注入する。バッグの内容物を１０回穏やかに反転させて混合する。
【００９７】
健常な被験体における試験
第１相、単一部位、無作為化、評価者盲検（用量レベル内）プラセボ対照、単回投与試験を実施して、単回投与および複数回投与として投与した場合のポサコナゾール静脈注射用溶液の薬物動態学、安全性および耐容性を評価した。最初の群は、ポサコナゾール２００ｍｇの単回投与を受けた。ポサコナゾール静脈液は、１５０ｍＬの５％デキストロース中で混合して、２００ｍｇ用量のための溶液中約１．３３ｍｇ／ｍＬのポサコナゾールの終濃度を得、腕の末梢静脈に９０分にわたって注入した。低ｐＨ製剤を注入するためには中心ライン投与が一般に推奨されるが、非臨床毒性学試験においてシグナルが欠如していることにより、この試験において末梢ラインを介して投与されるポサコナゾール静脈注射用溶液の使用が支持された。
【００９８】
１２被験体のコホート（９の活性および３のデキストロースプラセボ）は、１日目にポサコナゾール静脈注射用溶液の単回注入を受けた。９名の被験体のうち６名が、紅斑、硬結および圧痛として現れた注入後の局所反応を経験した。１名の被験体は、血管外遊走を起こし、腕の腫れをもたらした。これらの事象は注入後（ｐｏｓｔ−ｉｎｆｕｓａｔｅ）４〜２４時間の間に報告された。局所不耐容性は、末梢ラインを介してゆっくり投与される低ｐＨの注射液によって引き起こされる刺激作用に起因する可能性が高い。不耐容性を観察したことにより、末梢注入を介してポサコナゾール静脈液を投与された健常なボランティアにおける、この試験の停止が促された。代わりの注入戦略（末梢ラインを介する急速または遅速注入）が、健常なボランティアで検討されることになる。低ｐＨ製剤は、中心ラインを介して注入される場合に、より良好な耐容性を示した。したがって、このプログラムを患者において中心ラインで継続する戦略が設計された。
【００９９】
ポサコナゾール静脈注射用溶液の薬物動態プロフィールは、静脈注射薬の特色をよく示し（図７参照）変動性が低い。Ｔｍａｘ中央値は１時間、平均Ｃｍａｘは１４７０ｎｇ／ｍＬ、平均ＡＵＣ（０−２４）は１３，５００ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ、（推定Ｃａｖｇは５６３ｎｇ／ｍＬ）であり、全てのパラメータに関する変動性は２５％前後またはそれ以下であった。
【０１００】
表１１は、ポサコナゾールの２００ｍｇ静脈注射用溶液を健常成人ボランティアへの単回投与の後のポサコナゾールの平均（ＣＶ％）ポサコナゾール血漿薬物動態パラメータを示す（全被験体を含む）。
【０１０１】
【表１３】
0006008849.tif 000016
ＣｍａｘおよびＴｍａｘは、観察された薬物動態パラメータであった。個々の血漿中濃度データを用いて以下の薬物動態パラメータを推定した：ＡＵＣ（ｔｆ）、ＡＵＣ（Ｉ）、ｔ１／２、Ｖｄ／Ｆ、およびＣａｖｇ。終末相の速度定数（ｋ）を、線形回帰を用いて血漿中濃度−時間曲線の対数−線形末端部の傾きの負の値として計算した。ｔ１／２は、ｔ１／２＝Ｉｎ（２）／Ｋとして計算した。ＡＵＣ（ｔｆ）は、線形台形法を用いて計算し、次の通り、無限時間ＡＵＣ（Ｉ）まで外挿した：ＡＵＣ（Ｉ）＝ＡＵＣ（ｔｆ）／Ｃｅｓｔｔｆ／Ｋ。上式でＣｅｓｔｔｆは、末端部の線形回帰から決定される測定可能なサンプルの最終時点の推定濃度である。
【０１０２】
表１１に示されるように、２００ｍｇ単回投与の後のＣａｖｇ範囲は、約９００〜約１９００ｎｇ／ｍＬであると予想され、ポサコナゾール経口懸濁液と架橋するために目標とした目標Ｃａｖｇを満たす。したがって、患者の薬物動態データが健常ボランティアのデータと同様であり、非線形性が連続投与に観察されないならば、可能性のある用量は２００ｍｇ  ＱＤである。
【０１０３】
図８は、観察されたポサコナゾールの定常状態曝露量およびポサコナゾール静脈注射用溶液の予定される曝露量分布の概要を示す。それぞれの箱は２５％点〜７５％点を表し、箱の内部の直線は中央値を表し、ヒゲは１０％点および９０％点を表し、ヒゲを越えた点は外れ値を表す；予定曝露量分布には外れ値は示されていない。
【０１０４】
よって、本発明の一部の実施形態では、組成物は、２００ｍｇのポサコナゾールを患者に送達する組成物であり、そのような用量の投与により、Ｃｍａｘは約１４７０ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣｌａｓｔは約２７，０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌとなる。
【０１０５】
生物学的に同等な用量および製剤は本発明の範囲内である。全身に吸収される薬物に関して、バイオアベイラビリティは、通例、関連薬物動態パラメータ（例えば、ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が基準薬物の８０％〜１２５％の間を示すとして定義される。よって、本発明の一部の実施形態では、組成物は、２００ｍｇのポサコナゾールを患者に送達する組成物であり、そのような用量の投与により、Ｃｍａｘは約１１７６〜約１８３７５ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣｌａｓｔは約２１，６００〜約３３，７５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍｌとなる。
【０１０６】
治療方法
抗感染薬の適用
本発明は、広範囲の感染性病原体に起因する多様な感染の予防および治療の方法を包含する。用語「感染」は、限定されるものではないが、カビ、酵母、およびその他の感染性病原体、例えば：カンジダ、皮膚糸状菌、二形性真菌（Ｄｉｍｏｒｐｈｉｃｓ）、黒色真菌（Ｄｅｍａｔｉａｃｅｏｕｓ）、（例えば、アルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）およびビポラリス属（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ））、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、担子菌類、ブジェルカンデラ属（Ｂｊｅｒｋａｎｄｅｒａ）、コプリナス属（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ）、ペシロマイセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、シュードアレシェリア属（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）、スエヒロタケ属（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ）、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、ブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）、コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、エクソフィアラ属（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ）、接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｏｃｅｔｅｓ）（例えば、ユミケカビ属（Ａｂｓｉｄｉａ）、ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）、クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、およびリゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ））、クリベロミセス属（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）、サッカロミセス属（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、ヤロウイア属（Ｙａｒｒｏｗｉａ）、ピキア属（Ｐｉｃｈｉａ）、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、パラコクシジオイデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、アポフィソミセス属（Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ）、クルブラリア属（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、フォンセカエア属（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）、ワンギエラ属（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ）、スポロトリクス属（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）、ニューモシスチス属（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）、トリコスポロン属（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）、クラドフィラロホラ属（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ラミクロリジウム属（Ｒａｍｉｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ）、ハリサシカビモドキ属（Ｓｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ）、マヅレラ属（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ）、シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）など、または原虫、例えば、リーシュマニア（Ｌｅｓｈｍａｎｉａ）、トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎｏｎａｓ）およびトリパノソーマなどに起因する疾病状態を含むものと理解される。
【０１０７】
本発明は、日和見感染症と日和見性でない感染症の両方を治療することを目的とし、ここで用語「日和見性」とは、本明細書において、例えば、化学療法またはＨＩＶにより、その耐性が低下している宿主においてのみ疾患を引き起こすことのできる生物に起因する感染を意味する。ポサコナゾールは、予防的治療、経験的治療、先制的治療、一次治療、および難治性治療を含む、侵襲性真菌感染の進行を治療するために使用することができる。
【０１０８】
特に、ポサコナゾールは、以下の疾病状態：中咽頭または食道カンジダ症の初期（一次）治療；アゾール難治性中咽頭および食道カンジダ症のサルベージ療法（例えば、経口フルコナゾールおよび／またはイトラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）に失敗した患者において）；侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染（例えば、クリプトコッカス症、コクシジオオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症）、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染の初期治療；その他の治療法（例えば、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢの脂質製剤、フルコナゾール、カフポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、ボリコナゾールおよび／またはイトラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））に難治性であるかまたは不耐性の患者における侵襲性真菌症に対するサルベージ療法；血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および／または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者を含む、リスクの高い患者における、侵襲性カンジダ症、侵襲性カビ感染症（接合菌症およびアスペルギルス症を含む）の予防；急性型および慢性型を含むシャーガス病（クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）によるトリパノソーマ症）；ならびに、内蔵型および局所型を含むリーシュマニア症の予防および／または治療に有用である。
【０１０９】
一部の実施形態では、本発明は、感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法を包含し、それは前記動物に有効量の製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、動物は、哺乳類、鳥類、魚類、または爬虫類である。
【０１１０】
一部の実施形態では、動物は哺乳類であり、それには、限定されるものではないが、ヒトが含まれる。
【０１１１】
一部の実施形態では、感染は、真菌または寄生虫に起因する。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、前記製剤が静脈内に投与される方法を包含する。
【０１１３】
投与
免疫抑制療法（例えば、化学療法、放射線療法、骨髄破壊的移植前処置）は、上記の感染の１以上をもたらす場合が多い。本発明は、免疫抑制療法に対して補助的なポサコナゾール製剤の投与を包含し、この際、ポサコナゾール製剤は、上記の疾病状態を含む日和見感染症に関して予防的に機能する。
【０１１４】
本発明は、感染を受けやすい動物の身体のあらゆる部分、器官、腔の間隙への多様な投与様式を包含する。本発明のポサコナゾール製剤をそれによって投与することのできる、限定されない一連の様式の例には：静脈内投与、筋肉内投与、吸入による投与、または血管内投与が含まれる。
【０１１５】
共配合またはポサコナゾールと少なくとも１種のその他の有効成分の組合せを含む同時投与も本発明の範囲内である。かかる有効成分の限定されない例としては：抗真菌薬、例えばエキノキャンディン（カフポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギンを含む）およびアゾールなど；アムホテリシンＢ；デオキシコール酸アムホテリシンＢ；フルシトシン；およびテルビナフィンが挙げられる。
【０１１６】
また、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、または非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤＳ」）、化学療法薬、および／または制吐薬（ａｎｔｉ−ｅｍｉｔｉｃｓ）との組合せも本発明の範囲内である。同様に、ポサコナゾールと少なくとも１種の上記の有効成分の同時投与も、単一製剤内に加えて、本発明の範囲内である。
【０１１７】
ある種の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする患者に１００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で１２〜２４時間おきに投与することができる。ある種のそのような実施形態では、用量は、少なくとも１種の静脈内投与形を含み得る。
【０１１８】
ある種の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする患者に１００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で１２〜２４時間おきに投与することができる。一部の好ましい実施形態では、組成物は、約１８０〜約２２０ｍｇの間の用量のポサコナゾールを患者に送達するのに十分な量で投与される。一部のより好ましい実施形態では、この用量は、約２００ｍｇポサコナゾールである。投与は、１日１回または１日２回行われてよい。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、投薬計画に従って患者に投与される。当然のことながら、任意の特定の患者に対する具体的な投薬計画は、種、年齢、体重、体表面積、身長、全体的な健康、性別、食事、投与の回数、排泄率、薬物の組合せ、治療している具体的な疾患、状態の重篤度、患者の腎および肝機能、用いる特定の有効成分、および治療を行う医師の判断を含む、多様な要因に依存する。
【０１２０】
本発明のその他の特徴および実施形態は、本発明の意図する範囲を制限するよりもむしろ本発明を説明するために与えられる以下の実施例により明らかとなるであろう。
【０１２１】
定義
別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等の方法および材料も本発明の実践または試験において使用することができるが、適した方法および材料が下に記載される。材料、方法および実施例は、例示するだけであって、制限することを意図するものではない。本明細書中に言及される全ての刊行物、特許およびその他の文書は、参照によりその全文が組み込まれる。
【０１２２】
本明細書において、語句「少容量非経口単位」とは、１００ｍＬまたはそれ未満とラベルされた、または実際にそれを含有する、単回投与または複数回投与用の小容量注射剤をさす。
【０１２３】
本明細書において、用語「注射液」とは、非経口投与に適していることを意味する。
【０１２４】
本明細書において、用語「真菌」には、限定されるものではないが、酵母およびカビの多様な形態型のひとつが含まれる。真菌には、以下の群または属の中の生物が含まれる：カンジダ、皮膚糸状菌、二形性真菌、黒色真菌、（例えば、アルテルナリア属およびビポラリス属）、アスペルギルス属、アクレモニウム属、担子菌類、ブジェルカンデラ属、コプリナス属、ペシロマイセス属、ミクロスポルム属、白癬菌属、シュードアレシェリア属、スエヒロタケ属、クリプトコッカス属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フザリウム属、エクソフィアラ属、接合菌綱（例えば、ユミケカビ属、ケカビ属、クモノスカビ属、およびリゾムコール属）、クリベロミセス属、サッカロミセス属、ヤロウイア属、ピキア属、エピデルモフィトン属、パラコクシジオイデス属、スケドスポリウム属、アポフィソミセス属、クルブラリア属、ペニシリウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、スポロトリクス属、ニューモシスチス属、トリコスポロン属、クラドフィラロホラ属、ラミクロリジウム属、ハリサシカビモドキ属、マヅレラ属、シタリジウム属など、または原虫、例えば、リーシュマニア、トリコモナスおよびトリパノソーマ。
【０１２５】
本明細書において、用語「黒色真菌」とは、暗色の壁で囲まれた分生子および／または菌糸を意味し、限定されない例として：アルテルナリア属、およびビポラリス属が挙げられる。褐色糸状菌症が、黒色真菌の真菌感染症の例である。
【０１２６】
本明細書において、用語「寄生虫」とは、別の生物上または中で生活し、その栄養分をそれらから引き出す生物を意味する。寄生虫としては、数ある中でもリーシュマニア、トリパノソーマ、およびトリコモナスが挙げられる。
【０１２７】
本明細書において、用語「ＡＵＣ」は、サンプルの０時から特定の時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積である。例えば、ＡＵＣ（４ｈ）は、０時から４時までの血漿中濃度−時間曲線下面積を意味する。
【０１２８】
用語「患者」とは、哺乳類（例えばヒト）を含む動物をさす。
【０１２９】
用語「製薬上許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されるような弱塩基性で難水溶性のアゾールとともに患者に投与することのできる、その薬理活性を破壊しない無毒の賦形剤をさす。
【０１３０】
用語「治療すること」または「治療」は、ヒトなどの哺乳類において疾患を予防するための予防的使用、あるいは列挙される状態、疾患または障害の症候を緩和または軽減することを意味するものである。
【０１３１】
用語「薬物動態学」とは、薬物が身体によって吸収され、分布され、代謝され、排出される過程をさす。薬物動態パラメータには、限定されるものではないが、「最高血漿中濃度」または「Ｃｍａｘ」、「血漿中濃度時間曲線下面積」または「ＡＵＣ」、および「Ｃｍａｘまでの時間」または「Ｔｍａｘ」が含まれる。
【０１３２】
本明細書において、用語「ｔ１／２」とは、薬物の半減期をさす。
【０１３３】
本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲を制限されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な変更が前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更は、添付される特許請求の範囲の範囲内にある。
【図１】
0006008849.tif 000018
【図２】
0006008849.tif 000019
【図３】
0006008849.tif 000020
【図４】
0006008849.tif 000021
【図５】
0006008849.tif 000022
【図６】
0006008849.tif 000023
【図７】
0006008849.tif 000024
【図８】
0006008849.tif 000025