(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006039559.tif 000048
式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルを示し、それは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＺ１、−ＮＺ２Ｚ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｏ−Ｚ９、−Ｏ（−Ｚ１０−Ｏ）ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｚ１１−Ｏ）ｂ−Ｚ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＺ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１６Ｚ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＺ１８）（ＯＺ１９）、−ＯＳｉ（Ｚ２０）（Ｚ２１）（Ｚ２２）、−ＯＳ（Ｏ２）−Ｚ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｚ２４、−ＮＺ２５Ｃ（Ｏ）−Ｚ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ２９Ｚ３０、−ＮＺ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ３２、−ＮＺ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３４、−ＮＺ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ３６Ｚ３７、−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｚ３８、−ＮＺ３９Ｓ（Ｏ２）−Ｚ４０、−Ｓ−Ｚ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｚ４２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｚ４３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ−Ｚ４４、−Ｓ（Ｏ２）ＮＺ４５Ｚ４６、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−Ｚ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ４８）（ＯＺ４９）、−Ｓｉ（Ｚ５０）（Ｚ５１）（Ｚ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＺ５３）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＺ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＺ５５Ｚ５６、−Ｃ（ＮＺ５７）−ＮＨＺ５８、−Ｃ（ＮＺ５９）−ＮＺ６０Ｚ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ６３−Ｏ−Ｚ６４、−ＮＺ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ６６−Ｏ−Ｚ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ６８）２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ６９−Ｏ−Ｚ７０）２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ７２−Ｏ−Ｚ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｚ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｚ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｚ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ７７Ｚ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ８０−Ｏ−Ｚ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ８３−Ｏ−Ｚ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＺ８６Ｚ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ８８−ＮＺ８９Ｚ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＺ９２Ｚ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ９４−ＮＺ９５Ｚ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＺ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ９９Ｚ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｚ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｚ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＺ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１０５Ｚ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＺ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ１０８Ｚ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＺ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ１１１Ｚ１１２から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換され得、
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７、Ｚ２８、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１、Ｚ３２、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５、Ｚ３６、Ｚ３７、Ｚ３８、Ｚ３９、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７、Ｚ４８、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１、Ｚ５２、Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５、Ｚ５６、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９、Ｚ６０、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３、Ｚ６４、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７、Ｚ６８、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１、Ｚ７２、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５、Ｚ７６、Ｚ７７、Ｚ７８、Ｚ７９、Ｚ８０、Ｚ８１、Ｚ８２、Ｚ８３、Ｚ８４、Ｚ８５、Ｚ８６、Ｚ８７、Ｚ８８、Ｚ８９、Ｚ９０、Ｚ９１、Ｚ９２、Ｚ９３、Ｚ９４、Ｚ９５、Ｚ９６、Ｚ９７、Ｚ９８、Ｚ９９、Ｚ１００、Ｚ１０１、Ｚ１０２、Ｚ１０３、Ｚ１０４、Ｚ１０５、Ｚ１０６、Ｚ１０７、Ｚ１０８、Ｚ１０９、Ｚ１１０、Ｚ１１１、Ｚ１１２は、互いに独立して以下のもの：「アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され：ならびにここで、あるいはまた、Ｚ７、Ｚ８および／またはＺ１６、Ｚ１７および／またはＺ２９、Ｚ３０および／またはＺ３６、Ｚ３７および／またはＺ４５、Ｚ４６および／またはＺ５５、Ｚ５６および／またはＺ６０、Ｚ６１および／またはＺ７７、Ｚ７８および／またはＺ８６、Ｚ８７および／またはＺ８９、Ｚ９０および／またはＺ９２、Ｚ９３および／またはＺ９５、Ｚ９６および／またはＺ９９、Ｚ１００および／またはＺ１０５、Ｚ１０６および／またはＺ１０８、Ｚ１０９および／またはＺ１１１、Ｚ１１２は、それぞれ一緒にまた「ヘテロシクリル」を形成することができ；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、アルキル、ＯＨ−アルキル、アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＮＲ２、Ｓ−アルキルまたはＮＨ−アルキル−ＯＨを示し、ここでＲは、互いに独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを示し；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルを示し、
ただし、以下の化合物：
【化２】
0006039559.tif 000049
は、式（Ｉ）から除外される、
で表される化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールアルキルを示し、それが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキルまたはアルコキシから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンジルを示し、それが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチルまたはメトキシから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、メチルまたはエチルを示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立してＨ、メチル、エチル、ヒドロキシ−エチルまたはメトキシを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、チオフェニルまたはベンジルを示し、それが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、メチルまたはメトキシから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ３が、Ｈ、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ４、Ｒ５が、互いに独立してＨ、メチル、エチル、ヒドロキシ−エチルまたはメトキシを示し、
Ｒ６が、Ｈを示し、
Ｘが、Ｏを示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
以下のもの：
【表１】
0006039559.tif 000050
【表２】
0006039559.tif 000051
【表３】
0006039559.tif 000052
【表４】
0006039559.tif 000053
【表５】
0006039559.tif 000054
【表６】
0006039559.tif 000055
からなる群から選択される化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
0006039559.tif 000056
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化４】
0006039559.tif 000057
式中、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、請求項１に定義した意味を有し、Ｌは、脱離基を示す、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化５】
0006039559.tif 000058
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、請求項１に定義した意味を有する、
で表される化合物を得ること
を含み、
さらに、
ｂ）上に定義した残基Ｒ６を上に定義した他の残基Ｒ６に変換すること、
および／または、
ｃ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含んでもよい、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬であって、ＬＰＡ受容体媒介生物学的活性を阻害するための使用のための前記医薬。
【請求項１２】
ＬＰＡ受容体１、ＬＰＡ受容体２、ＬＰＡ受容体３、ＬＰＡ受容体４、ＬＰＡ受容体５またはＬＰＡ受容体６媒介生物学的活性を阻害するための使用のための、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
ＬＰＡ受容体２媒介生物学的活性を阻害するための使用のための、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
以下のもの：「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌(prostate cancer)、前立腺癌腫(prostate carcinoma)、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌(mamma carcinoma)、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍(ovary tumour)／卵巣腫瘍(ovarian tumour)、子宮癌、子宮頸部癌(cervical cancer)、子宮頸癌(cervix carcinoma)、子宮体部癌、コーパス癌(corpus carcinoma)、子宮内膜癌、膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿生殖路癌、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病(myelotic leukaemia)、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症、心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋リモデリング、血管リモデリング、高血圧症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血栓症、血管透過性障害、炎症性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸促迫症候群、免疫学的疾患、アレルギー性疾患、腫瘍成長、転移、代謝疾患、線維症、肺線維症、心臓性線維症、血管性線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症、線維化性皮膚状態、乾癬、疼痛、そう痒、網膜虚血／再灌流障害、黄斑変性症、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、瘢痕障害または心保護もしくは腎保護のため、および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ」からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
【請求項１５】
そのような医薬において、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および／または処置中および／または処置後に適用する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも１種の化合物を含み、さらに生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量ならびに／または請求項１７に記載の少なくとも１種の医薬組成物および請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質の治療的に有効な量を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストとして作用する新規なピラゾロピリジノン誘導体およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、主なリン脂質種に相対して低い濃度で、および血漿中により高い濃度（μＭ以下の範囲）ですべての真核生物組織中に存在する、小さいグリセロリン脂質（分子量：４３０〜４８０Ｄａ）である。１９９６年に、ＬＰＡに対する第一の高親和性の同族の細胞表面受容体が、同定された（ＬＰＡ１）（１）。これによって迅速に、２種のさらなる密接に関連した受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）の同定、ならびに最近の、２種のより幾分か分岐された受容体（ＬＰＡ４およびＬＰＡ５）の同定が、もたらされた。すべての５種の受容体は、それらの組織分布および下流シグナル経路において異なる、タイプＩ、ロドプシン様Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Choi JW et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50: 157-186を参照）。
【０００３】
受容体サブタイプ、発現パターン、およびエフェクター経路のこの異質性のために、ＬＰＡの効果は多様かつ広範囲であり、多くの生物学的プロセスを調整する。これらの生物学的役割に関する多大な情報は、遺伝子欠失研究に由来した。現在まで、ノックアウトマウスは、５種の既知の受容体の４種（ＬＰＡ１〜４）、ならびに主なＬＰＡ生成酵素、オートタキシン（ＡＴＸ）について報告されている（２、３）。これらの変異体マウスは、新興の群の化学的手段に加えて、in vitro研究での使用を通じて医学的に関連する場面へとなされる観察を移行させた。構造的に類似する脂質であるスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）を幾何か言及することなく、ＬＰＡについて議論するのは困難である。
【０００４】
Ｓ１Ｐはまた、その第１の同族の受容体（Ｓ１Ｐ１）が１９９８年にデオーファンされた際に、細胞外シグナリング脂質であると発見された（４）。それらは異なるシグナリング系を表すが、これらの２種の脂質間の類似点は、それらの組織分布および濃度、相同性およびそれらの同族の受容体のエフェクター経路、ならびに広範囲のそれらの生物学的役割にまで及ぶ。しかしながら、ＬＰＡおよびＳ１Ｐシグナリングが近年そのような堅調な研究領域となったので、この報告は、ＬＰＡの生物学的役割に特定的に注目する。Ｓ１Ｐシグナリングの包括的な報告は、他の個所に見出され得る（５、６）。
【０００５】
２０世紀の初期以来、リゾリン脂質は、生物学的活性を有すると知られているが、これらの効果は、細胞膜の非特異性の洗剤状破壊の結果であると長期にわたって考えられた。しかしながら、これらの研究は、極めて高い、非生理学的濃度で行われた。生理学的濃度でのＬＰＡの効果が５種の真正な高親和性の同族の受容体（ＬＰＡ１〜ＬＰＡ５）によって、および恐らく追加の最近提案されたかまたは未だ同定されていない受容体によって媒介されることが、現在では知られている（１６〜１８）。
【０００６】
ＬＰＡ１は、ＬＰＡ（１）に対して同定された最初の高親和性受容体である（１６、１７に報告された）。哺乳類ＬＰＡＲ１遺伝子（ヒト染色体座９ｑ３１．３）は、７つの推定膜貫通ドメインを有する３６４のアミノ酸からなる約４１ｋＤａのタンパク質をコード化する。マウスにおいて、オープンリーディングフレームは、膜貫通ドメイン６を中断する、保存されたイントロン（Ｌｐａｒ２およびＬｐａｒ３で共有される）を有する５つのエクソンの２つにおいてコード化される。代替エクソン使用またはスプライシングによって産生され得る、Ｌｐａｒ１（ｍｒｅｃ１．３）の１種の報告された変異体により、Ｎ末端の１８アミノ酸欠失がもたらされる（１９）。この変異体の生物学的意義は、確立されていない。
【０００７】
Ｌｐａｒ１の広範囲の発現は、少なくとも脳、子宮、精巣、肺、小腸、心臓、胃、腎臓、脾臓、胸腺、胎盤、および骨格筋中での明確な存在を以って、成体マウスにおいて観察される（２０、２１）。ＬＰＡＲ１はまた、ヒトにおいて広汎に発現される（２２）。Ｌｐａｒ１の発現は、胚発生の間により多大に空間的に制限されるが、脳において富化される（２３）。特に、発生途上の神経系は、Ｌｐａｒ１発現のための主な座であり、ここでそれは、空間的に、および一時的に調整される（１７、２０に報告された）。
【０００８】
胚形成中に、中枢神経系（ＣＮＳ）発現は、脳室帯（ＶＺ）と称される新皮質の神経形成領域に、および表面的に髄膜を含む層中に限定される（１）。ＶＺは、誕生の直前に、皮質神経発生の終了時に消失するが、Ｌｐａｒ１発現は、出生後の脳中で継続し、ここでそれは、発生途上の白質路内に存在する細胞において明白であり、ミエリン形成と一致する（２４）。in situでのハイブリダイゼーションによって、それぞれオリゴデンドロサイトおよびシュワン細胞、ＣＮＳおよび末梢神経系のミエリン形成細胞中のＬｐａｒ１発現が明らかになる（２４、２５）。
【０００９】
ＬＰＡ１は、３つのタイプのＧタンパク質：Ｇαｉ／ｏ、Ｇαｑ／１１およびＧα１２／１３と結合し、これを活性化する（２６、２７）。ＬＰＡ１活性化によって、ある範囲の細胞応答が誘発される：細胞増殖および生存、細胞遊走および細胞骨格変化；血清応答配列活性化、Ｃａ２＋可動化およびアデニルシクラーゼ阻害による変化した細胞−細胞接触；ならびにマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ホスホリパーゼＣ、ＡｋｔおよびＲｈｏ経路の活性化（１６、１７、２０に報告された）。
【００１０】
マウスにおけるＬｐａｒ１の標的された破壊によって、この受容体の予期していなかったin vivoでの機能が明らかになった（２８）。Ｌｐａｒ１−／−マウスは、混合（Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ  ｘ  １２９）遺伝的背景における５０％の周産期致死性および純粋な（Ｃ５７Ｂｌ／６ＪまたはＢａｌｂ／ｃＢｙＪ）遺伝的背景におけるさらに低下した生存を示す（J. Chun、未公表の観察）。生存者は、減少した身体サイズ、鈍麻鼻部を伴う頭蓋顔面異形症および坐骨神経シュワン細胞における増大したアポトーシスを有する（２８、２９）。
【００１１】
嗅覚欠陥に起因する欠陥のある哺乳は、恐らく周産期致死性の主要因である。Ｌｐａｒ１−／−胎児のごく一部分は、脳ヘルニア（〜５％）または前頭部出（〜２．５％）を有する。胚の神経芽細胞および線維芽細胞におけるＬＰＡ応答の喪失は、in vivoでのＬｐａｒ１についての非重複機能および役割を例証する（２８、３０）。さらに、最初の系列のコロニーの拡張（２８）、Ｌｐａｒ１−／−亜系は、自発的に発生し、それは「Malaga変異体」と称され、より重篤な発生的な脳欠損を示す（３１）。
【００１２】
Ｌｐａｒ２は、Ｌｐａｒ１に対するその〜６０％のアミノ酸類似性のために、オーファンＧＰＣＲ遺伝子のGenBank検索から同定された。ヒトにおいて、ＬＰＡＲ２（染色体座１９ｐ１２）は、３４８の残基の予測されたアミノ酸配列を有するタンパク質をコード化し、〜３９ｋＤａの計算された分子量が得られる（３２）。
【００１３】
Ｌｐａｒ２の発現パターンは、Ｌｐａｒ１のものと時空的に比較して相対的に限定される（２０、２２）。マウスにおいて、Ｌｐａｒ２は、腎臓、子宮および精巣において高度に発現され、肺において適度に発現され；ならびにより低いレベルの発現は、胃、脾臓、胸腺、脳および心臓において見出される（２０）。Ｌｐａｒ２はまた、胚の脳において発現されるが、誕生後に１週間以内に減少する（２０）。ヒト組織において、ＬＰＡＲ２の高い発現は、精巣および白血球において検出され、適度な発現は、前立腺、脾臓、胸腺および膵臓において見出された（２２）。癌細胞において、ＬＰＡＲ２の異常な発現は、いくつかの場合において報告され、ＬＰＡ２についての腫瘍促進役割を示唆する。
【００１４】
ＬＰＡ２は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のＧαｉ／ｏ、Ｇα１１／ｑおよびＧα１２／１３ファミリーに結合する。これらのＧタンパク質は、Ｒａｓ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、Ｒａｃ、ホスホリパーゼＣ、ジアシルグリセロールおよびＲｈｏを含む下流の分子を介してシグナルを伝達し、それはＬＰＡ１に類似する（２８）。ＬＰＡ２は、真正な高親和性の同族ＬＰＡ受容体である（３３）。ＬＰＡ２シグナリングの活性化は、一般的に細胞生存（３４、３５）および細胞遊走（３６〜３８）などのプロセスと関連する。結果として、ＬＰＡ２シグナリングは、癌転移についての潜在的な要因として出現した（以下を参照）（３９〜４１）。
【００１５】
興味深いことに、いくつかの報告は、ＬＰＡ２シグナリングの他の経路との相互作用についての証拠を提供した。例えば、ＬＰＡ２は、焦点接着分子ＴＲＩＰ６との相互作用によって細胞遊走を促進し（４２、４３）、数種のＰＤＺタンパク質および亜鉛フィンガータンパク質もまた、ＬＰＡ２のカルボキシル末端尾部と直接相互作用することが報告される（４４）。さらに、ＬＰＡ２媒介シグナリングは、上皮成長因子誘発遊走およびＧα１２／１３／Ｒｈｏ経路による膵臓癌細胞の侵入に対する阻害効果を提供し得る（４５）。これらの研究は、ＬＰＡ２シグナリングが古典的なＧタンパク質シグナリングカスケードと他のシグナル経路との間の交差調整(cross-regulation)を有して、シグナル伝達の効率および特異性を調整するという証拠を提供する。
【００１６】
マウスノックアウト研究によって、Ｌｐａｒ２−／−突然変異動物が生存能力を有し、肉眼で見て正常であり、性的偏差を伴わない正常なメンデル比で誕生するが、Ｌｐａｒ１−／−／Ｌｐａｒ２−／−突然変異体がＬｐａｒ１−／−突然変異体中に存在する前頭部の血腫の増悪を有することが例証される（２８、３０）。さらに、ダブルヌル変異体(double-null mutant)からの主要な線維芽細胞および胚皮質細胞は、外因性ＬＰＡに対する大幅に低減された応答を示す（３０、４６）。
【００１７】
Ｌｐａｒ３は、縮重したＰＣＲに基づいたクローニングおよび相同性検索を使用して、オーファンＧＰＣＲ遺伝子として発見された（４７、４８）。ＬＰＡＲ３（ヒト染色体座１ｐ２２．３−ｐ３１．１）は、アミノ酸配列においてマウスＬＰＡ１およびＬＰＡ２と〜５０％同一である〜４０ｋＤａ  ＧＰＣＲをコード化する。ＬＰＡＲ３の発現は、ヒト心臓、精巣、前立腺、膵臓、肺、卵巣および脳において観察されており（４７、４８）、マウス精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胃、脾臓、脳および胸腺において最も豊富である（２０）。興味深いことに、マウス子宮において、Ｌｐａｒ３  ｍＲＮＡが着床窓において管腔の子宮内膜腺上皮で独占的に発現されること（４９）、ならびにその発現がプロゲステロンおよびエストロゲンによって調整されること（５０）が示された。
【００１８】
ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と同様に、ＬＰＡ３は、Ｇαｉ／ｏおよびＧαｑと結合して、ＬＰＡ誘発ホスホリパーゼＣ活性化、Ｃａ２＋可動化、アデニルシクラーゼ阻害および活性化、ならびにマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化を媒介することができる（２７）。しかしながら、ＬＰＡ３はＧα１２／１３と結合することができず、したがって、Ｇα１２／１３およびＲｈｏが関与する神経細胞における細胞円形化を媒介しない（２７）。また、ＬＰＡ３は、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対してＬＰＡ１およびＬＰＡ２と同程度には応答性でないが、２−アシル−ＬＰＡ含有不飽和脂肪酸への比較的高い親和性を有する（４７、５１）。
【００１９】
Ｌｐａｒ３−／−マウスは生存能力を有し、肉眼で見て正常であるが、雌ヌルは、生殖器系において著しい表現型を示す（４９）（以下を参照）。しかしながら、ＬＰＡ３が前頭皮質、海馬および扁桃体において発現されるという事実（４７、４８）にもかかわらず、神経系におけるＬＰＡ３喪失に関連する表現型は、現在まで報告されていない。
【００２０】
ＬＰＡ４は、最初に発現配列タグデータベースの分析から推定上のＧＰＣＲであると同定され（５２、５３）、リガンドスクリーニングによってＬＰＡに対する特異的な受容体であると見出された（５４）。ＬＰＡ４は、顕著な相同性を共有し、Ｐ２Ｙのプリン作動性受容体と密接に相関する古典的なＬＰＡおよびＳ１Ｐ受容体とは構造的に別個である。しかしながら、それは、試験したいかなるヌクレオチドまたはヌクレオシドにも応答しない（５２、５４）。ヒトにおいて、ＬＰＡＲ４遺伝子は、染色体Ｘ、領域ｑ１３−ｑ２１．１上に位置しており、〜４２ｋＤａの計算された分子量を有する３７０のアミノ酸をコード化する、１１１３の塩基対のイントロン無しのオープンリーディングフレームを含む（５２、５３）。ＬＰＡ４は、４４．８ｎＭのＫｄ値を有する１８：１−ＬＰＡに対する特異的な結合親和力を有するが、他のリゾリン脂質および関連する脂質、例えばＳ１ＰおよびＳＰＣに対しては特異的な結合親和力を有しない（５４）。ＬＰＡ４は、１８：１−＞１８：０−＞１６：０−＞１４：０−＞１−アルキル＞−１−アルケニル−ＬＰＡの序列でＬＰＡの構造的類似体を好む（５４）。
【００２１】
定量的リアルタイムＰＣＲで試験した１６のヒト組織の中で、ＬＰＡＲ４  ｍＲＮＡは遍在的に発現され、卵巣において特異的に豊富である（５４）。ノーザンブロットおよびリアルタイムＰＣＲで試験したマウス組織の中で、Ｌｐａｒ４  ｍＲＮＡは、心臓、皮膚、胸腺、卵巣、発生途上の脳および胚の線維芽細胞において発現される（３、５５）。全載in situハイブリダイゼーションによって、Ｌｐａｒ４  ｍＲＮＡが、肢芽、体節、顔面突起および発生途上の脳において検出された（２３）。
【００２２】
ＬＰＡ４過剰発現細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ５発現細胞において観察されるように、Ｇα１２／１３およびＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路によって形態的変化、例えば細胞円形化およびストレスファイバー形成を誘発する（５５、５６）。さらに、Ｒｈｏキナーゼ媒介細胞集合およびＮ−カドヘリン依存性細胞接着は、ＬＰＡ４発現細胞において観察される（５６）。ＬＰＡは、Ｇαｓによる細胞内ｃＡＭＰ蓄積ならびにＧαｑ／１１およびＧαｉによるＣａ２＋可動化を誘発する（５５、５６）。とりわけ、Ｇαｓカップリングは、古典的ＬＰＡ受容体について報告されない。近年、ＬＰＡ４欠損マウスが報告されたが、それらは明らかな異常を表示しない（３）。しかしながら、ＬＰＡ４は、（ａ）ＬＰＡ４欠損が線維芽細胞中のＬＰＡに対する遊走応答を増強する点ならびに（ｂ）ＬＰＡ４の異種性の発現がＢ１０３細胞のＬＰＡ１依存性遊走およびＬＰＡ誘発遊走および結腸癌細胞の侵入を抑制する点で、細胞運動性に対して抑制効果を有する（３）。
【００２３】
近年、オーファンＧＰＣＲ（ＧＰＲ９２）がＬＰＡ受容体であると確認され、ＬＰＡ５と改名されて、この同一性が反映された（５７、５８）。ヒトＬＰＡＲ５は、染色体１２ｐ１３．３１上に位置しており、３７２のアミノ酸からなる〜４１ｋＤａタンパク質をコード化する。他のＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１〜４）と同様に、ＬＰＡ５はまた、ロドプシン−ＧＰＣＲファミリーに属し、ＬＰＡ１〜３とは構造的に異なるが、それはＬＰＡ４と３５％の相同性を共有する（５８）。Ｌｐａｒ５は、マウス組織、例えば胚の脳、小腸、皮膚、脾臓、胃、胸腺、肺、心臓、肝臓および胚幹細胞において広範囲に発現される（５７、５８）。
【００２４】
ＬＰＡは、Ｇα１２／１３に結合することによりＬＰＡ５発現細胞における神経突起退縮およびストレスファイバー形成を誘発し、細胞内カルシウムレベルをＧαｑの活性化によって増大させる（５８）。さらに、ＬＰＡは、ＬＰＡ５発現細胞におけるｃＡＭＰレベルおよびイノシトールリン酸産生を増大させる（５７、５８）。近年、２つの他の脂質誘導分子（ファルネシルピロリン酸およびＮ−アラキドニルグリシン）が、ＬＰＡ５リガンドとして特徴付けされた（５９）。
【００２５】
この研究において、ファルネシルピロリン酸は、Ｇαｑ／１１およびＧαｓ媒介シグナリングを活性化し、一方Ｎ−アラキドニルグリシンは、Ｇαｑ／１１媒介シグナリングのみを活性化することができた。当該リガンドがＬＰＡ５のリガンド結合ポケットと異なって相互作用することが、示唆された（５９）。しかしながら、後の研究によって、ＬＰＡ５が、また１８：１−ＬＰＡと相対してはるかに高い濃度でファルネシルピロリン酸によって活性化することができる真正のＬＰＡ受容体であることが確認され、これらの代替のリガンドの生物学的関連性の問題を未解決のままにする（６０、６１）。
【００２６】
近年、さらに３つのオーファンＧＰＣＲ：ＧＰＲ８７、Ｐ２Ｙ５およびＰ２Ｙ１０が、新規な推定上のＬＰＡ受容体として公表された（６２〜６４）。これらのオーファンＧＰＣＲの各々は、プリン作動性受容体Ｐ２Ｙファミリーに属し、ＬＰＡ１〜３によりもＬＰＡ４およびＬＰＡ５により密接に相関する。これらの中で、Ｐ２Ｙ５は、最近の公開された、および公開されていないデータに基づいて、ＬＰＡ受容体ファミリーにＬＰＡ６として加わると見られる。Ｐ２Ｙ５は、ヒト毛髪成長のための重大なメディエーターであると確認され、まれな家族型のヒト脱毛の原因の遺伝子であり（６３、６３ａ）、この推定上のＬＰＡ６の最近の研究によって、ＬＰＡの特徴的でなく高い濃度によるこの受容体の活性化が支持される［いくつかのアッセイについての低いミクロモル範囲におけるＥＣ５０（６５）］。
【００２７】
これは、ＬＰＡ１〜５とは別異の相対的に低い親和性のＬＰＡ受容体としてのＰ２Ｙ５の同一性を示唆し（６５）、恐らく別異のリガンドまたは他の説明が要求される。ＧＰＲ８７およびＰ２Ｙ１０は、乱交雑のＧα１６融合系を使用して細胞内Ｃａ２＋可動化を増大させることが報告された（６２、６４）。Ｐ２Ｙ１０−Ｇα１６はまた、Ｓ１ＰおよびＬＰＡによってＣａ２＋過渡応答を誘発し得る（それぞれＥＣ５０＝５３および１３０ｎＭ）（６２）。より多くの詳細な調査が、これらの３つの候補を真正のＬＰＡ受容体として確認するために必要とされている。非ＧＰＣＲ  ＬＰＡ受容体は報告されているが、それらの有効性は依然として確立されずにいる（６６）。
【００２８】
引用した文献：
【表１】
0006039559.tif 000002
【００２９】
【表２】
0006039559.tif 000003
【００３０】
【表３】
0006039559.tif 000004
【００３１】
【表４】
0006039559.tif 000005
【００３２】
【表５】
0006039559.tif 000006
【００３３】
【表６】
0006039559.tif 000007
【００３４】
【表７】
0006039559.tif 000008
【００３５】
【表８】
0006039559.tif 000009
【００３６】
さらなる従来技術は、以下のとおりである：
Balicki R (Polish Journal of Chemistry 1983, 57: 789-797)は、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルのアミノピラゾールとの異常な環化縮合に関する。当該学術論文には、本発明の化合物２が開示されている（７９２頁、スキーム４、化合物１４）。しかしながら、当該記事には、当該記事中に開示されている化合物の医薬としての適用が開示されていない。
【００３７】
WO 2003/062392には、ＥＤＧ受容体と関連した状態を処置する方法が開示されている。開示されている化合物は、本発明の化合物とは構造的に異なる。
WO 2009/135590には、アシルアミノ置換融合シクロペンタンカルボン酸誘導体および医薬としてのそれらの使用が記載されている。開示されている化合物は、本発明の化合物とは構造的に異なる。
【００３８】
本出願におけるいかなる参考文献の引用も、当該参考文献が本出願に対する関連する従来技術であるという承認ではない。
【発明の概要】
【００３９】
発明の記載
本発明は、新規なＬＰＡ受容体アンタゴニストを提供する目的を有する。
【００４０】
本発明の目的は、驚くべきことに、１つの側面において式（Ｉ）
【化１】
0006039559.tif 000010
【００４１】
式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルを示し、それは、任意にアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨＺ１、−ＮＺ２Ｚ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＨ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｚ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｚ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、−Ｏ−Ｚ９、−Ｏ（−Ｚ１０−Ｏ）ａ−Ｈ（ａ＝１、２、３、４、５）、−Ｏ（−Ｚ１１−Ｏ）ｂ−Ｚ１２（ｂ＝１、２、３、４、５）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｚ１３、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１４、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨＺ１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１６Ｚ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＺ１８）（ＯＺ１９）、−ＯＳｉ（Ｚ２０）（Ｚ２１）（Ｚ２２）、−ＯＳ（Ｏ２）−Ｚ２３、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｚ２４、−ＮＺ２５Ｃ（Ｏ）−Ｚ２６、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ２７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ２８、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ２９Ｚ３０、−ＮＺ３１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ３２、−ＮＺ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ３４、−ＮＺ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ３６Ｚ３７、−ＮＨＳ（Ｏ２）−Ｚ３８、−ＮＺ３９Ｓ（Ｏ２）−Ｚ４０、−Ｓ−Ｚ４１、−Ｓ（Ｏ）−Ｚ４２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｚ４３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ−Ｚ４４、−Ｓ（Ｏ２）ＮＺ４５Ｚ４６、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−Ｚ４７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ４８）（ＯＺ４９）、−Ｓｉ（Ｚ５０）（Ｚ５１）（Ｚ５２）、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＺ５３）−ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＺ５４、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＺ５５Ｚ５６、−Ｃ（ＮＺ５７）−ＮＨＺ５８、−Ｃ（ＮＺ５９）−ＮＺ６０Ｚ６１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ６２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ６３−Ｏ−Ｚ６４、−ＮＺ６５−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ６６−Ｏ−Ｚ６７、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ６８）２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ６９−Ｏ−Ｚ７０）２、−Ｎ（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ７１）（−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ７２−Ｏ−Ｚ７３）、−Ｃ（Ｓ）−Ｚ７４、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｚ７５、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｚ７６、−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ７７Ｚ７８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ７９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ８０−Ｏ−Ｚ８１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｏ−Ｚ８２、−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ８３−Ｏ−Ｚ８４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ８５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＺ８６Ｚ８７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ８８−ＮＺ８９Ｚ９０、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｚ９１、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＮＺ９２Ｚ９３、−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ９４−ＮＺ９５Ｚ９６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ９７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＺ９８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ９９Ｚ１００、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｚ１０２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｚ１０３、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＺ１０４、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＺ１０５Ｚ１０６、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＺ１０７、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ１０８Ｚ１０９、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＺ１１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＺ１１１Ｚ１１２’’から選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換され得、
【００４２】
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９、Ｚ２０、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、Ｚ２６、Ｚ２７、Ｚ２８、Ｚ２９、Ｚ３０、Ｚ３１、Ｚ３２、Ｚ３３、Ｚ３４、Ｚ３５、Ｚ３６、Ｚ３７、Ｚ３８、Ｚ３９、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、Ｚ４５、Ｚ４６、Ｚ４７、Ｚ４８、Ｚ４９、Ｚ５０、Ｚ５１、Ｚ５２、Ｚ５３、Ｚ５４、Ｚ５５、Ｚ５６、Ｚ５７、Ｚ５８、Ｚ５９、Ｚ６０、Ｚ６１、Ｚ６２、Ｚ６３、Ｚ６４、Ｚ６５、Ｚ６６、Ｚ６７、Ｚ６８、Ｚ６９、Ｚ７０、Ｚ７１、Ｚ７２、Ｚ７３、Ｚ７４、Ｚ７５、Ｚ７６、Ｚ７７、Ｚ７８、Ｚ７９、Ｚ８０、Ｚ８１、Ｚ８２、Ｚ８３、Ｚ８４、Ｚ８５、Ｚ８６、Ｚ８７、Ｚ８８、Ｚ８９、Ｚ９０、Ｚ９１、Ｚ９２、Ｚ９３、Ｚ９４、Ｚ９５、Ｚ９６、Ｚ９７、Ｚ９８、Ｚ９９、Ｚ１００、Ｚ１０１、Ｚ１０２、Ｚ１０３、Ｚ１０４、Ｚ１０５、Ｚ１０６、Ｚ１０７、Ｚ１０８、Ｚ１０９、Ｚ１１０、Ｚ１１１、Ｚ１１２は、互いに独立して以下のもの：「アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル」からなる群から選択され：ならびにここで、あるいはまた、Ｚ７、Ｚ８および／またはＺ１６、Ｚ１７および／またはＺ２９、Ｚ３０および／またはＺ３６、Ｚ３７および／またはＺ４５、Ｚ４６および／またはＺ５５、Ｚ５６および／またはＺ６０、Ｚ６１および／またはＺ７７、Ｚ７８および／またはＺ８６、Ｚ８７および／またはＺ８９、Ｚ９０および／またはＺ９２、Ｚ９３および／またはＺ９５、Ｚ９６および／またはＺ９９、Ｚ１００および／またはＺ１０５、Ｚ１０６および／またはＺ１０８、Ｚ１０９および／またはＺ１１１、Ｚ１１２は、それぞれ一緒にまた「ヘテロシクリル」を形成することができ；
【００４３】
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、アルキル、ＯＨ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨＲ、ＮＨ２、ＮＲ２、Ｓ−アルキルまたはＮＨ−アルキル−ＯＨを示し、ここでＲは、互いに独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを示し；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはアルキルを示し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルを示し、
【００４４】
ただし、以下の化合物：
【化２】
0006039559.tif 000011
は、式（Ｉ）から除外される、
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
【００４５】
好ましい態様において、式（Ｉ）による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールアルキル、好ましくはフェニル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンジルを示し、それは、任意にハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル、メチル、アルコキシまたはメトキシから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換され得る。
【００４６】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはエチルを示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはエチルを示す。
【００４７】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、アルキル、ＯＨ−アルキル、アルコキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ−エチルまたはメトキシを示す。
【００４８】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ６は、Ｈを示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｘは、Ｏを示す。
【００４９】
好ましい態様において、式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはアリールアルキル、好ましくはフェニル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンジルを示し、それは、任意にハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル、メチル、アルコキシまたはメトキシから選択された１つまたは２つ以上の置換基で置換され得、
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ３は、Ｈ、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、アルキル、ＯＨ−アルキル、アルコキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ−エチルまたはメトキシを示し、
Ｒ６は、Ｈを示し、
Ｘは、Ｏを示す。
【００５０】
他の側面において、本発明の目的は、驚くべきことに、以下のもの：
【表９】
0006039559.tif 000012
【００５１】
【表１０】
0006039559.tif 000013
【００５２】
【表１１】
0006039559.tif 000014
【００５３】
【表１２】
0006039559.tif 000015
【００５４】
【表１３】
0006039559.tif 000016
【００５５】
【表１４】
0006039559.tif 000017
からなる群から選択された化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
【００５６】
疑義を回避するために、上記で例示した化合物の化学的名称および化学構造が誤りによって一致しない場合には、化学構造を、化合物を一義的に定義するものと見なす。
すべての上記の一般的にまたは明示的に開示した化合物ならびに本明細書中に開示する式（Ｉ）および化合物１〜３５の好ましい部分集合／態様を、以下で（本）発明の化合物と称する。
【００５７】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書中で使用する命名法は、化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に一般的に基づく。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は、常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する：
【００５８】
「非置換」の用語は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有していないことを意味する。
「置換された」の用語は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択を特定する場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【００５９】
「アルキル」または「Ａ」および本発明の目的に対し接頭語「ａｌｋ」を有する他の基の用語は、分枝状であっても直鎖状であってもよく、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカル、すなわちＣ１〜Ｃ８アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルはさらにまた、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有していてもよい。
【００６０】
好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコスニル(docosnyl)、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６１】
「シクロアルキル」の用語は、本発明の目的に対し、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族の環式炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルはまた、二環式または多環式系の一部であり得、ここで、例えば、シクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したように、あらゆる可能な、および所望される環要素（単数または複数）によって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合している。一般式で表される化合物への結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルラジカルは、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【００６２】
「ヘテロシクリル」または「複素環」の用語は、本発明の目的に対し、炭素原子ならびに１、２、３、４または５個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、３〜２０個、好ましくは５または６〜１４個の環原子の単環式または多環式系を指す。環式系は、飽和、単または多不飽和であり得るが、芳香族であり得ない。少なくとも２個の環からなる環式系の場合において、環は、縮合しているか、またはスピロもしくは他の方法で結合していてもよい。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、あらゆる環要素を介して結合することができる。「ヘテロシクリル」の用語はまた、複素環が二環式または多環式の飽和、部分的に飽和および／または芳香族系の一部である、例えば複素環がヘテロシクリル（heterocycyl）ラジカルの任意の所望なおよび可能な環要素を介して、本明細書で定義される「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」へと縮合する系を含む。
【００６３】
一般式で表される化合物への結合を、ヘテロシクリルラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００６４】
「アリール」の用語は、本発明の目的に対し、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。「アリール」の用語はまた、芳香環が二または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族系の一部であり、例えばここで複素環が本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、アリールラジカルのあらゆる所望され、可能である環要素によって縮合した系を含む。一般式で表される化合物への結合を、アリールラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様にインダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００６５】
「ヘテロアリール」の用語は、本発明の目的に対し、少なくとも１個、適切な場合にはまた２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、３〜１５員環、好ましくは５〜１４員環、より好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを指す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。「ヘテロアリール」の用語はまた、芳香環が二または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族系の一部であり、例えばここで複素環が本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロアリールラジカルのあらゆる所望され、可能である環要素によって縮合した系を含む。
【００６６】
一般式で表される化合物への結合を、ヘテロアリールラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【００６７】
本発明の目的に対し、「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」の用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが各々上記で定義した通りであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが一般式で表される化合物に、アルキルラジカル、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルによって結合していることを意味する。
【００６８】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示される数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」である。
【００６９】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、示される数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
【００７０】
「ヘテロシクリルオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【００７１】
「アリールオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
【００７２】
「ヘテロアリールオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【００７３】
「カルボニル」または「カルボニル部分」の用語は、本発明の目的のために−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
「アルキルカルボニル」の用語は、本発明の目的に対し、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
【００７４】
「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」の用語は、本発明の目的に対し、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「アルコキシアルキル」の用語は、本発明の目的のために「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
【００７５】
「ハロアルキル」の用語は、本発明の目的に対し、本明細書中で定義した少なくとも１個のハロゲンを有する少なくとも１つの炭素原子置換基を含む、本明細書中で定義したアルキル基を指す。
【００７６】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」の用語は、本発明の目的に対し、１個または、適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」の表示は、それぞれ２つ、３つおよび４つの置換基を指し、ここで各置換基を、独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されている場合には、フッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」の用語は、ＯＨ基を意味する。
【００７７】
医薬組成物におけるような「組成物」の用語は、本発明の目的に対し、活性成分（単数または複数）、および担体を構成する不活性成分（単数または複数）、ならびに任意の２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集から、または１種もしくは２種以上の成分の解離から、または１種もしくは２種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたあらゆる組成物を包含する。
【００７８】
化合物「の投与」および化合物「を投与する」の用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを個人的必要性に対して提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００７９】
本明細書中で使用する「有効な量」の用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせるであろう薬物または医薬品のあらゆる量を指す。さらに、「治療的に有効な量」の用語は、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
【００８０】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物において、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形態で考慮される。本発明の化合物は、任意の炭素原子において不斉中心を有し得る。したがって、それらは、それらのラセミ体形態において、純粋な鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの形態において、またはこれらの鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態において存在し得る。当該混合物は、立体異性体のあらゆる所望の混合比を有し得る。
【００８１】
したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体として、またはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、自体公知の方法によってそれらの光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーに分別することができる。本発明の化合物の分離を、キラルな、もしくはキラルではない相に対するカラム分離によって、または任意に光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用して、または光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって行うことができる。
【００８２】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体としてのそれらの二重結合異性体の形態において、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態において存在し得る。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
【００８３】
本発明の化合物が、あらゆる所望のプロドラッグ、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートの形態であることが同様に可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみで放出される。in vivoで変換されて生物活性剤（すなわち本発明の化合物）を提供することができるいかなる化合物も、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
【００８４】
プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知であり、例えば以下のものに記載されている：
(i) Wermuth CG et al., 第３１章：671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；および
(iii) Bundgaard H, 第５章：131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００８５】
化学物質が身体中で代謝物質に変換され、それが適切な場合には、−いくつかの状況においてより明白な形態においても同様に所望の生物学的効果を生じることが、さらに知られている。
本発明の化合物のいずれからも代謝によってin vivoで変換されたいかなる生物学的に活性な化合物も、本発明の範囲および精神内の代謝物質である。
【００８６】
本発明の化合物を、それらが十分に塩基性の基、例えば第二または第三アミンを有する場合には、無機および有機酸で塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボニック酸(embonic acid)、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で生成する。
【００８７】
生成する塩は、とりわけ塩酸塩、塩化物、臭化水素酸、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタレート(glutarate)、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から生成した塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００８８】
本発明の化合物を、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基を含む場合には、無機および有機塩基でそれらの生理学的に耐容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。本発明の化合物から生成した塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００８９】
本発明の化合物が、それらの溶媒和物および特に水和物の形態にあることが同様に可能であり、そしてそれを、例えば溶媒からの、または水溶液からの結晶によって得ることができる。１種、２種、３種または任意の数の溶媒和物または水分子を、本発明の化合物と結合させて、溶媒和物および水和物を得ることが、さらに可能である。
「溶媒和物」の用語によって、水和物、アルコラートまたは結晶の他の溶媒和物を意味する。
【００９０】
化学物質が、多形相と呼ばれる様々な程度の状態または修正において存在する固体を形成することが、知られている。多形の物質の様々な修正は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明の化合物は、様々な多形相において存在し得、ある修正はさらに、準安定であり得る。化合物のすべてのこれらの多形相は、本発明に属すると見なされるべきである。
【００９１】
本発明の化合物は、驚くべきことにＬＰＡ受容体、好ましくはＬＰＡ受容体１、ＬＰＡ受容体２、ＬＰＡ受容体３、ＬＰＡ受容体４、ＬＰＡ受容体５またはＬＰＡ受容体６、最も好ましくはＬＰＡ受容体２の強度の、かつ／または選択的な阻害によって特徴付けられる。
【００９２】
それらの驚くほど強度であり、かつ／または選択的な受容体阻害により、本発明の化合物を、従来技術の他のより有効でないか、またはより選択的でない阻害剤と比較してより低い用量で有利に投与し、一方尚同等であるか、またはさらに優れた所望の生物学的効果を達成することができる。さらに、そのような用量低減によって、より低い医学的悪影響またはさらに医学的悪影響がないことが有利にもたらされ得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性の結果、自然に適用される用量とは無関係に所望されない副作用の低減となり得る。
【００９３】
ＬＰＡ受容体阻害剤である本発明の化合物は、一般的に約１０μＭより低い、および好ましくは約１μＭより低い阻害定数ＩＣ５０を有する。
【００９４】
本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、それは、酵素に基づいたアッセイ、例えば本明細書中に記載したアッセイにおいて容易に例証される。そのような酵素に基づいたアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは、通常好適な範囲における、好ましくはマイクロモルの範囲における、より好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値によって実証される阻害効果を示し、生じる。
【００９５】
本明細書中で討議するように、ＬＰＡ受容体シグナル経路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、前記シグナル経路の１つまたは２つ以上との相互作用による前記シグナル経路に依存する疾患の予防および／または処置において有用である。したがって、本発明は、本明細書中に記載したシグナル経路、特にＬＰＡ受容体シグナル経路の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明の化合物に関する。
【００９６】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の側面において、ＬＰＡ受容体媒介生物学的活性、好ましくはＬＰＡ受容体１、ＬＰＡ受容体２、ＬＰＡ受容体３、ＬＰＡ受容体４、ＬＰＡ受容体５またはＬＰＡ受容体６媒介生物学的活性、最も好ましくはＬＰＡ受容体２媒介生物学的活性を調節する、好ましくは阻害するための本発明の化合物の使用を提供することにより解決された。
【００９７】
「阻害すること、阻害および／または遅延」の用語は、本発明の目的に対し、以下のことを指すことを意図する：「部分的に、または完全に阻害すること、阻害および／または遅延」。この場合において、通常の測定および決定の方法によってそのような阻害すること、阻害および／または遅延を測定し、決定することは、平均的な当業者の専門知識内にある。したがって、部分的に阻害すること、阻害および／または遅延を、例えば、完全に阻害すること、阻害および／または遅延に関して測定し、決定することができる。
【００９８】
驚くべきことに本発明の目的は、他の側面において、以下のステップを含む本発明の化合物を製造するプロセスを提供することにより解決された：
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
0006039559.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化４】
0006039559.tif 000019
式中、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、上に定義した意味を有し、Ｌは、脱離基を示す、
で表される化合物と反応させて、
【００９９】
式（Ｉ）
【化５】
0006039559.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に、
【０１００】
ｂ）上に定義した残基Ｒ６を上に定義した他の残基Ｒ６に、例えばアルキルを導入することによって変換し、
ならびに任意に、
ｃ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること。
【０１０１】
本発明の経過において、「脱離基」は、異常溶解結合切断において電子対と共に離脱する分子断片である。脱離基は、アニオンまたは中性分子であり得る。一般的なアニオン性脱離基は、ハロゲン化物、例えばＣｌ−、Ｂｒ−およびＩ−ならびにスルホン酸エステル、例えばパラ−トルエンスルホン酸塩または「トシル酸塩」（ＴｓＯ−）である。一般的な中性分子脱離基は、水（Ｈ２Ｏ）、アンモニア（ＮＨ３）、およびアルコール（ＲＯＨ）である。
【０１０２】
脱離基が離脱する能力は、共役酸のｐＫａと相関しており、より低いｐＫａは、より良好な脱離基能力と関連する。脱離基能力が反応の速度に関する動的現象であり、一方ｐＫａが平衡の位置を記載する熱力学的現象であるので、相関は完全ではない。しかしながら、より高度に安定化されたアニオンがより良好な脱離基として作用することは、一般則である。この原則と一致して、強塩基、例えばアルコキシド（ＲＯ−）、ヒドロキシド（ＨＯ−）およびアミド（Ｒ２Ｎ−）は、貧弱な脱離基である。
【０１０３】
本発明の経過における好ましい脱離基は、以下のものである：
【表１５】
0006039559.tif 000021
【０１０４】
基、例えばＨ−（水素化物）、Ｒ３Ｃ−（アルキルアニオン、Ｒ＝アルキルもしくはＨ）またはＲ２Ｎ−（アミド、Ｒ＝アルキルもしくはＨ）が、これらの塩基の不安定性のために、電子対と共に離脱するのは、まれである。
【０１０５】
数種の粗生成物に、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタンまたは石油エーテルを含む溶媒混合物を使用して、標準的なクロマトグラフィーを施した。
【０１０６】
製造プロセスのさらなる詳細な記載について、好ましい条件の例および以下の一般的記載をまた参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および／または処理することにより得ることができる。
【０１０７】
本発明の化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、例に記載した方法によって、または文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有機化学の方法], Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載されている自体公知の方法によって、正確には知られており、前記反応に適している反応条件下で製造する。また、自体公知であるが、本明細書中でより詳細に述べない変法を、本明細書中で使用することができる。
【０１０８】
クレームした方法のための出発物質を、所望により、またそれらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、当該反応を階段的に行うことが可能である。
【０１０９】
好ましくは、化合物の反応を、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒が、一般的に好ましい。好適な極性溶媒についての例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはその混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０１１０】
上で述べたように、反応温度は、反応ステップおよび使用した条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般的にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内にある。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記で示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に１０分〜４８時間の範囲内にある。
【０１１１】
本発明の化合物の塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、例えば、好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での等量の塩基および酸の反応、続いて蒸発によって変換することができる。この反応に適している酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するものである。
【０１１２】
したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジオチン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボニック酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが、可能である。
【０１１３】
生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離し、かつ／または精製することができる。
【０１１４】
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【０１１５】
所望により、本発明の化合物の遊離塩基をそれらの塩から、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって遊離させることができる。本発明の化合物が遊離酸基を有する場合において、塩生成を、同様に塩基での処理によって達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二もしくは第三アミンの形態である有機塩基である。
【０１１６】
本明細書中に記載したすべての反応ステップに、任意に１つまたは２つ以上の精製操作手順および／または単離手順を続けることができる。好適なそのような手順は、当該分野において、例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartから知られている。そのような手順についての例は、溶媒の蒸発、蒸留、結晶、細分した結晶、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高められた温度における乾燥手順を含むが、それらには限定されない。
【０１１７】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の側面において、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された。好ましい態様において、そのような医薬は、さらに明示的に本発明の化合物２  （４−ヒドロキシ−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）を含む。
【０１１８】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の側面において、以下からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された：「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌(prostate cancer)、前立腺癌腫(prostate carcinoma)、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌(mamma carcinoma)、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍(ovary tumour)／卵巣腫瘍(ovarian tumour)、子宮癌、子宮頸部癌(cervical cancer)、子宮頸癌(cervix carcinoma)、子宮体部癌、コーパス癌(corpus carcinoma)、子宮内膜癌、膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿生殖路癌、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病(myelotic leukaemia)、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症、心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋リモデリング、血管リモデリング、高血圧症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血栓症、血管透過性障害、炎症性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、腎疾患、腎乳頭壊死、腎不全、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸促迫症候群、免疫学的疾患、アレルギー性疾患、腫瘍成長、転移、代謝疾患、線維症、肺線維症、心臓性線維症、血管性線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症、線維化性皮膚状態、乾癬、疼痛、そう痒、網膜虚血／再灌流障害、黄斑変性症、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、内分泌疾患、甲状腺機能亢進症、瘢痕障害または心保護もしくは腎保護のため、および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ。」
【０１１９】
好ましい態様において、そのような医薬は、さらに明示的に本発明の化合物２  （４−ヒドロキシ−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）を含む。前述の状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための対応する使用は、包含されることを意図する。本発明の少なくとも１種の化合物をそれを必要とする患者に投与する処置の対応する方法もまた、包含されることを意図する。
【０１２０】
本発明の化合物を、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、予防、抑制または寛解における１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用してもよい。典型的には、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくは有効であるか、または当該組み合わせは、個々の薬物の付加的な特性に基づいて期待されるよりも安全もしくは有効である。そのような他の薬物（単数または複数）を、一般的に本発明の化合物と同時に、または連続的に使用する経路によって、および量において投与してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物を１種または２種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、そのような他の薬物（単数または複数）および本発明の化合物を含む併用品（combination product）が、好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールで投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物または他方の活性成分または両方が、各々を単独で使用する場合よりも低い用量において有効に使用され得ることを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、１種または２種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて投与し、別個に、または同一の医薬組成物において投与してもよい他の活性物質（成分、薬物）の例は、表１に列挙した化合物群および特定の化合物を含むが、それらには限定されない：
【０１２３】
【表１６】
0006039559.tif 000022
【０１２４】
【表１７】
0006039559.tif 000023
【０１２５】
【表１８】
0006039559.tif 000024
【０１２６】
【表１９】
0006039559.tif 000025
【０１２７】
【表２０】
0006039559.tif 000026
【０１２８】
好ましい態様において、本発明の化合物を、１種または２種以上の既知の抗腫瘍剤、例えば以下のものと組み合わせて投与する：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害薬、血管新生抑制剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。
【０１２９】
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせた投与に特に良好に適合している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当業者に知られている(WO 00/61186)。
【０１３０】
「エストロゲン受容体モジュレーター」の用語は、本発明に際し、−作用の様式から独立してエストロゲンのエストロゲン受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチル−プロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。
【０１３１】
用語「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、本発明の経過に際し、−作用の様式から独立してアンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、フィナステリドおよび他の５アルファ−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンである。
【０１３２】
「レチノイド受容体モジュレーター」の用語は、本発明に際し、−作用の様式から独立してレチノイドのレチノイド受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの非限定的な例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドである。
【０１３３】
用語「細胞毒」は、本発明に際し、主として細胞機能（単数もしくは複数）に対する直接の作用によって細胞死を誘発するか、または細胞分裂(myosis)を妨害するかもしくは阻害する化合物、例えばアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を指す。
【０１３４】
細胞毒の非限定的な例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシット(dibromodulcit)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium-chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、トランス、トランス、トランス−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−プラチン（ＩＩ）］ビス−［ジアミン（クロロ）プラチン（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、アルセニウムトリオキシド(arsenium trioxide)、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン(bisantren)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デサミノ−３’−モルホリノ−１３−デソキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デサミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO 00/50032)である。
【０１３５】
微小管阻害剤の非限定的な例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデスヒドロ−４’−デソキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxine)、ドラスタチン、ミボブリンイソチオネート(mivobuline-isethionate)、アウリスタチン(auristatine)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ：１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ：１８８７９７である。
【０１３６】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecane)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソ−ベンジリデン−カルトロイシン(chartreusine)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２、３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ−［ｄｅ］−ピラノ−［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン(lurtotecane)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デソキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）−エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１３７】
抗増殖剤の非限定的な例は、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexide)、エミテフール(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネララビン、２’−デソキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デソキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デソキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザ−テトラシクロ−（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexole)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアン−２’−デソキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド−チオセミカルバゾンである。
【０１３８】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生抑制剤」の下に列挙されていない成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、ならびに腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含む。
【０１３９】
本発明の他の側面において、上記の側面および態様による医薬を提供し、ここでそのような医薬は、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む。
好ましい態様において、当該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１４０】
本発明の他の側面において、上記の側面および態様による医薬を提供し、ここで当該医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および／または処置中および／または処置後に適用する。
好ましい態様において、当該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１４１】
本発明の他の側面において、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加の化合物を含む。
【０１４２】
本発明の他の側面において、本発明の少なくとも１種の化合物、本明細書中に記載した本発明の化合物以外の少なくとも１種の薬理学的に活性な物質；ならびに薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、開示する。
【０１４３】
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物および固体、液体または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の薬学的に活性的な剤からなる群から選択された１種または２種以上の化合物を、好適な剤形において変換することを特徴とする、前記方法である。
【０１４４】
本発明の他の側面において、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物および／または本明細書中に記載した少なくとも１種の医薬組成物ならびに本発明の化合物以外の治療的に有効な量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットを、提供する。
【０１４５】
本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであり得る。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与する投与量は、レシピエントの年齢、健康および重量、同時の処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望される効果の性質に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０１４６】
好適な剤形は、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、例えば以下に記載するように当該分野において知られている方法に従って作成することができる：
【０１４７】
錠剤：活性成分（単数）／（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に圧縮前の混合物の一部の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／（複数）および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し／開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルの最上部を覆う。
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／（複数）を水性または脂肪性担体に溶解／分散させ；その後水性／脂肪性相を補足的な脂肪性／水性相と混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０１４８】
坐剤（直腸内および膣内）：活性成分（単数）／（複数）を、熱によって液化した担体材料に溶解／分散させ（直腸内：担体材料は通常ろう；膣内：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を坐剤形態に流し込み、焼きなまし、そして坐剤を型枠から回収する。
エアゾール：活性成分（単数）／（複数）を推進剤に分散／溶解させ、前記混合物を噴霧器中に詰める。
【０１４９】
一般的に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１種または２種以上の化合物を、そのような処置を必要とする患者への投与に適している剤形中に移送する、当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、本発明の１種または２種以上の化合物のそのような剤形中への移送は、担体、賦形剤、補助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択された１種または２種以上の化合物の添加を含む。
【０１５０】
好適な加工ステップは、それぞれの活性成分および不活性成分を混ぜ合わせ、製粉し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ／または圧縮することを含むが、これらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、有用な医薬特性を示す本発明の少なくとも１種の化合物および本発明の化合物以外の１種または２種以上の追加の化合物、好ましくは本明細書中に開示した、本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。
【０１５１】
経口的使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内での使用に適しているのは、坐剤であり、非経口的使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた溶液または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物をまた、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用してもよい。示した製剤を滅菌し、かつ／または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、フレーバーおよび／もしくは複数種のさらなる活性成分、例えば１種もしくは２種以上のビタミンを含んでもよい。
【０１５２】
好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、そして本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
【０１５３】
所望であるならば、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動調整剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核は、所望により胃液に対して耐性である好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用してもよく、それは、任意にアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。
【０１５４】
胃液に対して耐性であるコーティングを製造するかまたは持続性作用の利点を提供する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部の投薬および外部の投薬構成成分を含み、後者は前者上へのエンベロープ形態であることができる(In order to produce coatings resistant to gastric juices or to provide a dosage form affording the advantage of prolonged action, the tablet, dragee or pill can comprise an inner dosage and an outer dosage component me latter being in the form of an envelope over the former.)。２種の構成成分を腸溶性の層によって分離することができ、それは胃における分解に抵抗する役割を果たし、そして内部の構成成分が未変化で十二指腸中に通過するかまたは放出が遅延することを可能にする。様々な材料を、そのような腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸のセラックのような材料との混合物、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液を含むそのような材料を、使用する。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために加えてもよい。
【０１５５】
好適な担体物質は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適しており、そして新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳剤または移植片を、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために使用する。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用することができる。
【０１５６】
示した製剤を、滅菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、フレーバーおよび／もしくは芳香剤(aromatizer)を含むことができる。それらは、所望により、また１種または２種以上のさらなる活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【０１５７】
経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の柔軟な密閉したカプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を顆粒の形態で含むことができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。柔軟カプセル中で、活性化合物を、好ましくは好適な液体、例えば脂肪油または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１５８】
本発明の新規な組成物が経口的に投与するために包含され得る液体形態は、水溶液、好適に風味を付与したシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油またはピーナッツ油で風味を付与したエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の薬剤溶媒を含む。水性懸濁液のための好適な分散剤または懸濁剤は、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。
【０１５９】
非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態、例えば水溶性塩における活性化合物の水溶液およびアルカリ性溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）を含む。
【０１６０】
水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでいてもよく、それは、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み、任意に、当該懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。
【０１６１】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解したかまたは懸濁させたスプレーを使用することが、可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉化形態において使用し、その場合において、１種または２種以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが、存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助によって投与することができる。
【０１６２】
直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１種または２種以上の坐剤の基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤の基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸内カプセルを使用することもまた可能であり、それは、活性化合物の基剤との組み合わせからなる。可能な基剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
【０１６３】
医学において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基、例えば第四級アンモニウム塩で生成した塩を含んでいてもよい。
【０１６４】
医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する「有効な量」の用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせる薬物または医薬品の当該量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」の用語は、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の１種または２種以上の化合物の前記の治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。
【０１６５】
本発明の化合物および追加の活性物質を、一般的に商業的な製剤と同様に投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。１日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１６６】
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に認識する。特定の化合物の数種は、他のものよりも強力である。所与の化合物についての好ましい投与量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１６７】
本発明の目的のために、すべての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい態様において、そのような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯動物、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、家畜(domestic animal)、畜牛、家畜類(livestock)、ペット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、そのような哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１６８】
しかしながら、個々の患者についての特定の用量は、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類、投与の時間および経路、排せつ率、投与の種類および投与するべき剤形、医薬の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量を、例えば医師または内科医によってルーチンの実験によって容易に決定することができ、それは治療的処置に情報を通知するかまたは伴う。
【０１６９】
多くの障害の場合において、特定の細胞の主題化合物での処置に対する感受性を、in vitro試験によって決定してもよい。典型的には、細胞の培養物を、主題化合物と、活性剤が関連する反応を示すことを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、変動する濃度で混ぜ合わせる。in vitro試験のために、生検試料から培養した細胞を、使用してもよい。
【０１７０】
さらなる詳細がなくても、当業者は、上記の記載を最も広い範囲において利用することができることが推測される。したがって、好ましい態様は、単に記載的な開示であると見なされるべきであり、それは、いかなる方法においても絶対に限定するものではない。
【０１７１】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて溶媒を除去し、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて最終生産物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶によって精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。
【０１７２】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ  酢酸、ａｎｈ  無水、ａｔｍ  気圧（単数または複数）、ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ  １’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ  濃、ｄ  日（単数または複数）、ｄｅｃ  分解、ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＣ  ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ＤＭＦ  ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド１、ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル、ＥｔＯＨ  エタノール（１００％）、Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン、ｈ  時間（単数または複数）、ＭｅＯＨ  メタノール、ｐｅｔ．エーテル  石油エーテル（沸点範囲３０〜６０℃）、ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン、ｔｅｍｐ．  温度、ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、ＴＦＡ  トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ  トリフルオロメタンスルホニル。
【０１７３】
すべての引用した参考文献の内容は、それらの全体において参照によって本明細書中に組み入れられる。本発明を、以下の例によってより詳細に説明するが、それに限定されるものではない。
【０１７４】
例
Ｉ．本発明の選択された化合物の合成
例１
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【化６】
0006039559.tif 000027
ａ．  ５−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ｉ）（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１ｍＬ）に溶解し、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、撹拌を１２０℃で２．５ｈ継続した。混合物を蒸発乾固させ、異性体混合物を分取ＨＰＬＣ(Agilent 1100 Series, Chromolith prep RP-18e, 100-25)によって直接精製した。無色固体（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６２％）が得られ、化合物（ｉｉｉ）であると特徴付けした。
この手順と同様にして、本発明の以下の化合物を合成した：化合物２、３、５、６、８、９、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２２および２８〜３３。
【０１７５】
代替の合成：
ｂ．  ５−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ｉ）（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、エタノールまたはイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を還流においてさらに４ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）によって直接精製した。無色化合物（ｉｉｉ）が得られた（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５２％）。
【０１７６】
例２
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【化７】
0006039559.tif 000028
ｃ．  ５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ｉｖ）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）に溶解し、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＲＴによって加え、撹拌を、１２０℃で２．５ｈ継続した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジオキサン）によって直接精製した。無色化合物（ｖｉ）が得られた（７２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４２）。
【０１７７】
ｄ．  ５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ｉｖ）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、溶媒を使用せずに１２０℃で２．５ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジオキサン）によって直接精製した。無色固体（７４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４３％）が得られ、化合物（ｖｉ）であると特徴付けした。
【０１７８】
例３
【化８】
0006039559.tif 000029
ｅ．  ５０ｍｇのラセミ混合物（ｉｉｉ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、キラルＨＰＬＣ（カラム：５×５０ｃｍ  Chiralpak AD、２０μｍ、流量：１２０ｍＬ／分、ｎ−ヘプタン／エタノール  ７０／３０）によって鏡像異性体に分離した。化合物（ｉｉｉａ）（２１ｍｇ）および（ｉｉｉｂ）（２２ｍｇ）が、得られた［化合物２０（回転の量：［α］Ｄ２０＝−３１．５±３．３（°）ｍＬ／（ｄｍ*ｇ）、ｃ＝１．５３ｇ／ｌ、ＭｅＯＨ中）および化合物２１（回転の量：［α］Ｄ２０＝＋３２．０±３．１（°）ｍＬ／（ｄｍ*ｇ）、ｃ＝１．６５ｇ／ｌ、ＭｅＯＨ中）］。
【０１７９】
例４
４−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【化９】
0006039559.tif 000030
ｆ．  ２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ｖｉｉ）（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１ｍＬ）に溶解し、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、撹拌を１２０℃で２．５ｈ継続した。混合物を蒸発乾固させ、異性体混合物を、分取ＨＰＬＣ(Agilent 1100 Series, Chromolith prep RP-18e, 100-25)によって直接精製した。無色固体（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１６％）が得られ、化合物（ｖｉｉｉ）であると特徴付けした。
この手順と同様にして、本発明の以下の化合物を合成した：化合物４、７、１８および１９。
【０１８０】
例５
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【化１０】
0006039559.tif 000031
ｇ．  ５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ｉ）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１ｍＬ）に溶解し、４，４，４−トリフルオロ−２−メトキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（９５％、０．１７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、撹拌を１２０℃で１５ｈ継続した。混合物を蒸発乾固させ、異性体混合物を、分取ＨＰＬＣ(Agilent 1100 Series, Chromolith prep RP-18e, 100-25)によって直接精製した。無色固体（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４６％）が得られ、化合物（ｘ）であると特徴付けした。
この手順と同様にして、本発明の以下の化合物を合成した：化合物２４〜２７。
【０１８１】
例６
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
【化１１】
0006039559.tif 000032
ｈ．  エチル−（５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（ｘｉ）（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、Journal of Heterocyclic Chemistry 1988, 25: 1387-90に従って合成した）を、氷酢酸（１ｍＬ）に溶解し、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（０．１２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、撹拌を１２０℃で４ｈ継続した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジオキサン）によって直接精製した。無色固体（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６６％）が得られ、化合物（ｘｉｉ）であると特徴付けした。
【０１８２】
ＩＩ．本発明の化合物の物理化学的特徴付け
【表２１】
0006039559.tif 000033
【０１８３】
【表２２】
0006039559.tif 000034
【０１８４】
【表２３】
0006039559.tif 000035
【０１８５】
【表２４】
0006039559.tif 000036
【０１８６】
【表２５】
0006039559.tif 000037
【０１８７】
【表２６】
0006039559.tif 000038
【０１８８】
【表２７】
0006039559.tif 000039
【０１８９】
１ＨＰＬＣ方法（無極性）
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ＴＦＡ
流量：１．５ｍｌ／分
勾配：０．０分  ２０％のＢ
５．０分  １００％のＢ
５．５分  １００％のＢ
６．０分  ２０％のＢ
６．５分  ２０％のＢ
カラム：Chromolith Performance RP18e  100-3
【０１９０】
２ＨＰＬＣ／ＭＳ方法（極性）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流量：２．４ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０分  ４％のＢ
２．８分  １００％のＢ
３．３分  １００％のＢ
３．４分  ４％のＢ
カラム：Chromolith（登録商標） Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm
【０１９１】
ＩＩＩ．生物学的アッセイ
ＬＰＡ２Ｒアッセイの説明
試薬
【表２８】
0006039559.tif 000040
【０１９２】
【表２９】
0006039559.tif 000041
【０１９３】
【表３０】
0006039559.tif 000042
【０１９４】
ＬＰＡ２Ｒ−カルシウム流出アッセイプロトコル
アッセイは、そのリガンドＬＰＡによるＬＰＡ２受容体の活性化の際に細胞によって発生した細胞内カルシウムを検出する。この過渡のカルシウム可動化を、商業的なカルシウム検出キット（例えばMolecular Devicesから）を使用してモニタリングすることができる。そのようなキットの主要な構成成分は、染料であり、それは、カルシウムが存在する場合に蛍光性になる−リガンドの試験ウェルへの添加の後の過渡の蛍光シグナルが、結果である。読取機、例えばＦＬＩＰＲ（Molecular Devevicesから）を使用して、そのような過渡の「Ｃａ流出」シグナルをモニタリングすることができる。
【０１９５】
シグナルを、ピーク最大値からベースラインを減ずることに従って計算する。
ＬＰＡのアンタゴニストである化合物によって、細胞内カルシウムの低減された可動化およびしたがってより低いシグナルがもたらされる。アッセイを、マイクロプレート中で行う（プレートあたり３８４ウェル）。
【０１９６】
アッセイ自体を、以下の手順に従って実行する：
５０ｕＬの播種細胞（ＤＭＥＭ緩衝液中１００００細胞／ウェル）
３７℃、１０％ＣＯ２で２４ｈインキュベートする
培地を吸引する
５０ｕＬ、カルシウム染料  １×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液を加える。
３７℃で１ｈインキュベートする（「負荷」）
ＲＴで１０分間平衡化させる
５ｕＬ、ＨＥＰＥＳ緩衝液中の化合物を加える。
１０００ｒｐｍで１０秒間振盪する
ＲＴで１５分間インキュベートする
２０ｕＬ、KREBS-Puffer／ＢＳＡ中のＬＰＡ（FLIPR Tetra中）を加え、測定する
【０１９７】
細胞を、ＤＭＥＭ緩衝液（ＤＭＥＭ、１０％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に播種する。
色素負荷を、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳ＋２０ｍＬの１ＭのＨＥＰＥＳ＋８８０ｍＬの水、ｐＨ７．４）中で行う。
ＬＰＡを、クレブス／ＢＳＡ緩衝液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．６２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＤ（＋）−グルコース、０．２％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）に加える。
【０１９８】
化合物を、ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．４）であらかじめ希釈し、それによってアッセイにおける最終的なＤＭＳＯ含量を、１％で保持する。化合物をあらかじめ希釈して、マイクロプレート上での用量応答系列を生じさせる。用量応答系列は、３０ｕＭ最終から１ｎＭ最終までの各化合物についての１０種の濃度からなる。すべての化合物ウェルから、得られたシグナルを、％活性により対照ウェル（化合物ウェルに加えて各プレート上に位置する）と称する。
【数１】
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【０１９９】
これらの％活性値から−対応する化合物濃度と共に−ＩＣ５０値を、標準的な適合プログラム、例えばGraphpad Prismを使用して各化合物に対して適合させる。ここで、方法「ｌｏｇ（阻害剤）対応答−勾配変化のある法面」を、使用する。
【０２００】
読取機設定(FLIPR Tetra)
【表３１】
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【０２０１】
【表３２】
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【０２０２】
【表３３】
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【０２０３】
【表３４】
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