(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
【化１】
0005924797.tif 000014
［式中、Ｒ１は一般式２または一般式３の基
【化２】
0005924797.tif 000015
（式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し、
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示す）を示す］。
【請求項２】
前記Ｒ２がメトキシ基である、請求項１に記載の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１において定義されている、一般式１の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の製造プロセスであって、一般式１１の５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン
【化３】
0005924797.tif 000016
と、一般式１２または一般式１３のキナ・アルカロイドの適切なアルキン誘導体
【化４】
0005924797.tif 000017
（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１において定義されている）
とのＣｕ（Ｉ）イオンの存在下での付加環化反応を含む、製造プロセス。
【請求項４】
２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の塩：
一般式４および一般式５のモノ塩
一般式６のジ塩（式中、二塩基酸のアルカロイドフラグメントＲ４はジカチオンである）
【化５】
0005924797.tif 000018
式中、
Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３−、ＨＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４−、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＯＯ−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４−、Ｃ６Ｈ８Ｏ６−、Ｃ６Ｈ７Ｏ７−を示し、
Ｂ２−は、ＳＯ４２−、ＨＰＯ４２−、−ＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４２−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４２−を示し、
Ｃ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−を示し、
Ｒ１は、Ｃ８およびＣ９原子において定義された絶対配置を有する一般式７もしくは一般式８のキナ・アルカロイドのフラグメントのモノカチオンを示し（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）、
【化６】
0005924797.tif 000019
式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し、
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示し、
Ｒ４は、Ｃ８およびＣ９原子において定義された絶対配置を有する一般式９または一般式１０のキナ・アルカロイドのフラグメントの二塩基酸のジカチオンを示し（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）、ジカチオンＲ４は、一般式１の出発化合物と１当量より多い量の強一塩基酸との反応において形成し、
【化７】
0005924797.tif 000020
式中、
Ｒ２およびＲ３は上で定義されたとおりである。
【請求項５】
前記Ｒ２がメトキシ基である、請求項４に記載の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の塩。
【請求項６】
抗癌治療において用いられる治療剤の製造のための一般式１の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
【化８】
0005924797.tif 000021
［式中、Ｒ１は、一般式２または一般式３の基
【化９】
0005924797.tif 000022
（式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示す）である］
および薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項７】
前記Ｒ２がメトキシ基である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンまたは（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンならびに薬学的に許容できるそれらの塩が乳癌の治療において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンまたは（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部位を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンおよび薬学的に許容できるそれらの塩が、子宮頸癌の治療において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンまたは（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンおよび薬学的に許容できるそれらの塩が、肺癌の治療において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンまたは（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンおよび薬学的に許容できるそれらの塩が、鼻咽頭癌の治療において用いられる薬品の製造に用いられる、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規な２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、それらの製造プロセスおよび細胞毒性剤としてのそれらの利用である。
【背景技術】
【０００２】
癌疾患は、最も死亡率が高く、新たな症例の数が増加している、ヒトにおいて報告され、寿命の延長および生活様式に主に関連する主要な健康障害の一つである。癌疾患の治療は難しく、費用がかかりかつ多くの場合に有効ではない。それゆえ、細胞増殖抑制活性のある新規な物質が差し迫って必要である。それらは、合成化合物を構成するのと同様、天然産物およびそれらの誘導体起源であってもよい。
【０００３】
プリン塩基またはピリミジン塩基および修飾ヌクレオシドの誘導体または類似体は、合成細胞増殖抑制剤の非常に重要な基である。これらは、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）およびそのプロドラッグ、例えば、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（フロクスウリジン、５ＦｄＵ）などの化合物を含む。５−フルオロウラシルおよび５−フルオロ−２’−デオキシウリジンは両方共、同様の細胞増殖抑制活性を有し、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌などの癌の治療において、単独療法で、または互いに組み合わせてもしくは他の薬剤と組み合わせて用いられる。５−フルオロ−２’−デオキシウリジンは、５−フルオロウラシルと比較して良好な肝代謝に起因して、肝癌の治療においても用いられる。５−フルオロウラシルおよび５−フルオロ−２’−デオキシウリジンを使用する困難さは、それらの長期の摂取に起因する薬剤に対する癌細胞耐性の発達に関連する。別の大きな制約は、神経毒性および心毒性作用の原因となる５−フルオロウラシルの比較的高い毒性である。さらに、それらの薬剤は、癌細胞および正常細胞に対して選択的ではないので、治療におけるそれらの利用はかなり制限される。別の大きな問題は、大きく負である分配係数（ｌｏｇＰ＝−１．７２）に関連する５−フルオロ−２’−デオキシウリジンの低いバイオアベイラビリティーであり、それゆえ、その薬剤はかなり極性があり、静脈内点滴により投与されて脂質細胞膜を通る。
【０００４】
５−フルオロ−２’−デオキシウリジンの修飾、例えば、５’位の置換基を変更することによるそれらの問題を解決する試みがなされている。アミノおよびアジド基が５−フルオロ−２’−デオキシウリジンの活性に関して細胞増殖抑制活性を減少させることが報告された。１００％の細胞増殖阻害を示す５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（５ＡｄｄＦＵ）の高い細胞増殖抑制活性は、４００μＭ程の高さの濃度でｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究において利用可能と報告された。残念ながら、当該化合物は、マウス腫瘍細胞（Ｓ−１８０株）および非癌性のＶＥＲＯ細胞の間で全く選択性を有していなかった（非特許文献１）。しかしながら、４つの癌性細胞株（以下に詳細に述べられている）を用いた５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（５ＡｄｄＦＵ）の十分な細胞毒性研究により、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび５−フルオロウラシルの３つの化合物は全て中程度の活性化合物の範囲内にあるが、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンの活性は、５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび５−フルオロウラシルの活性よりも高いことが示された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｌｉｎ，Ｔ．−Ｓ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，２１，１０６−１０９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、公知ですでに用いられている５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンより高活性であるまたはそれに匹敵する５−フルオロ−２’−デオキシウリジン誘導体である新規な細胞毒性化合物を開発することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の主題は、一般式１の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体である。
【０００８】
【化１】
0005924797.tif 000002
式中、
Ｒ１は、キナ属の植物の樹皮もしくは他の部分から得られる天然起源のキナ・アルカロイドのフラグメントまたはＣ８およびＣ９原子において定義される絶対配置を有する一般式２もしくは一般式３の合成起源のキナ・アルカロイドのフラグメントを示す（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）。
【０００９】
【化２】
0005924797.tif 000003
式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基を示し、好ましくはメトキシ基を示し、
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示す。
【００１０】
第２の態様において、本発明の主題は、２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の塩である。
・一般式４および一般式５のモノ塩、
・一般式６のジ塩（式中、二塩基酸のアルカロイドフラグメントはジカチオンである）
【００１１】
【化３】
0005924797.tif 000004
式中、
Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３−、ＨＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ３Ｏ４−、ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＯＯ−、Ｃ６Ｈ８Ｏ６−、Ｃ６Ｈ７Ｏ７−を示し、
Ｂ２−は、ＳＯ４２−、ＨＰＯ４２−、−ＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯ−、−ＯＯＣ（ＣＨＯＨ）２ＣＯＯ−、ｃｉｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４２−、ｔｒａｎｓ−Ｃ４Ｈ２Ｏ４２−を示し、
Ｃ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−を示し、
Ｒ１は、キナ属の植物の樹皮もしくは他の部分から得られる天然起源のキナ・アルカロイドのフラグメントまたはＣ８およびＣ９原子において定義される絶対配置を有する一般式７または一般式８の合成起源のキナ・アルカロイドのフラグメントのモノカチオンを示す（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）。
【００１２】
【化４】
0005924797.tif 000005
式中、
Ｒ２は、ヒドロキシ基、Ｈまたは直鎖もしくは分枝鎖に１〜１２個のＣ原子を含むアルコキシ基または３〜１０個のＣ原子を含むシクロアルキル置換基、好ましくはメトキシ基を示し、
Ｒ３は、ビニル基、エチル基またはアセチレン基を示し、
Ｒ４は、キナ属の植物の樹皮もしくは他の部分から得られる天然起源のキナ・アルカロイドのフラグメントまたはＣ８およびＣ９原子において定義される絶対配置を有する一般式９または一般式１０の合成物質のキナ・アルカロイドのフラグメントの二塩基酸のジカチオンを示す（全部で４つの可能なジアステレオマー型を含み、キナ・アルカロイド化学物質において用いられる一般的な番号づけで決定した絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）、（８Ｓ，９Ｒ）、（８Ｒ，９Ｒ）または（８Ｓ，９Ｓ）を含む）。ジカチオンＲ４は、一般式１の出発化合物と１当量より多い量の強一塩基酸との反応において形成する。
【００１３】
【化５】
0005924797.tif 000006
式中、
Ｒ２およびＲ３は、上で定義するとおりである。
【００１４】
本発明の第３の態様において、本発明の主題は、一般式１の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体の製造プロセスであり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本願明細書中上記されており、一般式１１の５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（５ＡｄｄＦＵ）
【化６】
0005924797.tif 000007
と、一般式１２または一般式１３のキナ・アルカロイドの適切なアルキン誘導体
【化７】
0005924797.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義されたとおりである）
との間での銅（Ｉ）触媒による１，３−双極性ヒュスゲン環化付加反応を含む。
【００１５】
表１は、個々の化合物の合成において用いられる本発明の化合物および式１２または１３のキナ・アルカロイドの適切なアルキン誘導体の例を示す。
【００１６】
当該反応は、アジドとアルカロイドアルキン誘導体との任意の割合で進行するが、合成収率を考えたとき、試薬間で等モル比が好ましい。反応は、１％〜９９％の水分含量および低級脂肪族アルコール、脂肪族ケトン、環状エーテルまたは脂肪族ニトリルの群から選択される水混和性有機溶媒との水・有機混合物中で行われる。当該反応では、好ましくは、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、アセトンまたはアセトニトリルが用いられ、最も好ましくは、ジオキサン−水またはメタノール−水混合物中、１：１の体積比で行われる。当該反応は０℃〜９０℃の広い温度範囲で進行するが、実用的な理由により、好ましくは室温で行われる。
【００１７】
当該反応は、銅（Ｉ）塩として、最も好ましくは銅（Ｉ）ヨウ化物の形態で直接加えられ得るＣｕ（Ｉ）イオンとして、または反応槽中で直接作製され得るＣｕ（Ｉ）イオンにより触媒される。より好ましくは、反応を触媒するＣｕ（Ｉ）イオンは、溶解性銅（ＩＩ）塩、好ましくは硫酸銅（ＩＩ）五水和物、および無機還元剤、特に水溶性亜硫酸塩、金属銅または有機還元剤、特にヒドロキシルアミン、ヒドロキノン、最も好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムのＣｕ（ＩＩ）イオンを還元して反応混合物中ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。
【００１８】
触媒として銅（Ｉ）塩を使用する直接的な合成において、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンに対して０．０１〜１．０当量のＣｕ（Ｉ）イオンが用いられる。必要なＣｕ（Ｉ）イオンがｉｎ  ｓｉｔｕで形成される第二バリアントにおいて、銅（ＩＩ）塩は５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンに対して０．０１〜１．０当量のＣｕ（ＩＩ）イオン、好ましくは５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンに対して０．７５当量の硫酸銅（ＩＩ）および０．０１〜１．０当量の還元剤（好ましくは有機還元剤）のＣｕ（ＩＩ）イオン、最も好ましくは０．７５当量のアスコルビン酸ナトリウムのＣｕ（ＩＩ）イオンが用いられる。ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるＣｕ（Ｉ）イオンを用いる合成のバリアントにおいて、Ｃｕ（Ｉ）イオンの不安定性により酸素により触媒的に不活性な銅（ＩＩ）塩に酸化されることに起因して、銅（ＩＩ）塩に対して同量または大量のアスコルビン酸ナトリウムを使用するのが最も好ましい。
【００１９】
得られた生成物を、溶媒混合物から取り出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、移動相として好ましくはクロロホルム、続いてメタノールを１体積％〜５０体積％含むクロロホルム−メタノール混合物を用いて、好ましくはメタノールを１０体積％含むクロロホルム−メタノール混合物を用いて精製して反応混合物から単離する。
【００２０】
一般式４の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体のモノ塩は一般式１の化合物とそれぞれ等モル量以下の無機酸または有機酸との反応において得られる。
【００２１】
一般式５のモノ塩は、一般式１の化合物とそれぞれ０．５当量以下の無機または有機の二塩基酸との反応において得られる。
【００２２】
一般式６のジ塩は、１当量の一般式１の化合物と１当量以上の各一塩基酸との反応において得られ、好ましくは２当量の一塩基酸が用いられる。１〜２当量の一塩基酸を用いるとき、モノ塩およびジ塩の混合物が得られる。
【００２３】
一般式４、一般式５または一般式６の塩の調製は、１〜９０％（ｖ／ｖ）の水を含む極性溶媒（例えば、鎖上に１〜３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはこれらの混合物）、好ましくは５０％（ｖ／ｖ）の水を含む極性溶媒、最も好ましくはメタノールまたはエタノール中で実施される。
【００２４】
得られた塩は、真空蒸発装置で溶媒を除去してまたはゆっくりな結晶化により単離される。
【００２５】
【表１−１】
0005924797.tif 000009
【表１−２】
0005924797.tif 000010
【表１−３】
0005924797.tif 000011
【表１−４】
0005924797.tif 000012
【００２６】
本発明の第４の態様において、本発明の主題は、乳癌、子宮頸癌、肺癌および鼻咽頭癌の抗癌治療における一般式１の２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン誘導体および薬学的に許容できるそれらの塩の利用である。乳癌、子宮頸癌、肺癌および鼻咽頭癌の癌細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、細胞毒活性を立証した（表２）。ほとんどの場合、一般式１の化合物の活性は、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシルおよび５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンと同条件下で試験したとき、それらの活性を上回る。
【００２７】
細胞毒性試験を癌細胞株（ＥＣＡＣＣ（欧州細胞カルチャーコレクション）から入手できるＭＣＦ−７（乳癌）、ＨｅＬａ（子宮頸癌）、Ａ５４９（肺癌）およびＫＢ（鼻咽頭癌））を用いて行った。
【００２８】
細胞毒性試験を、スルホローダミンＢを含む標準手順を用いて実施した。それらは、試験される化合物を用いた７２時間の対数増殖期における癌細胞株の培養と、その後の細胞タンパク質を結合する染料（スルホローダミンＢ）の吸着を用いる細胞増殖阻害の程度の分光光度定量に関する。当該測定をＶｉｃｈａｉ，Ｖ．，Ｋｉｒｔｉｋａｒａ，Ｋ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００６，１，１１１２に記載される手順に従って実施した。
【００２９】
細胞毒性の決定
実験のための細胞の調製
対数増殖期に試験した細胞株の細胞をウェル毎に２０，０００細胞／増殖培地２ｍＬを２４−ウェルプレート上に播種し、その後、５％のＣＯ２雰囲気、３７℃の培養器中で２４時間、培養した。
【００３０】
試験化合物溶液の調製
ＤＭＳＯ中、０．０５；０．１；０．５；１；５；１０；５０；１００；５００μＭの濃度範囲の試験化合物の溶液を調製した。
【００３１】
試験する細胞株を、以下の手順に従って滅菌作用条件を確保する薄層フローチャンバー中、試験化合物の溶液を用いて処理した。まず、３つのウェル（それらは２０μＬのＤＭＳＯのみを含んでいた）を対照として用い、試験化合物の連続溶液を次のウェルに加え（２０μＬ）、最小濃度（各濃度レベル３つのウェル）から始めた。その後、当該プレートを培養器中に７２時間置いた。
【００３２】
培養の終了後、付着した細胞を、低温（４℃）の５０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を５００μＬ加えて固定し、４℃で１時間培養した。その後、各ウェルを滅菌水で洗浄し、乾燥した。当該操作を５回繰り返した。固定した細胞を１％の酢酸に溶解させた０．４％の染料溶液（スルホローダミンＢ）５００μＬを添加して３０分間着色した。結合していない染料をプレートからデカントして除去し、細胞を１％の酢酸で４回洗浄した。その後、プレートを空気中でおよそ５分間乾燥した。結合していない染料を、１０ｍＭトリス塩基緩衝液（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）１５００μＬを各ウェルに添加して溶解させ、５分間、オービタルシェーカーを用いて振盪させた。その後、各ウェルから２００μＬの溶液を、新しい９６ウェルプレートの２つのウェルにそれぞれ移し、分光光度法を用いて、それらの溶液の吸収をプレートリーダーを用いた４９０〜５３０ｎｍの波長で測定した。試験化合物による細胞増殖の抑制の割合を、対照溶液の吸収を１００％とみなして計算した。
【００３３】
他の化合物および細胞株の細胞毒性試験を個々の手順に従って行った。
【００３４】
細胞株のタイプに応じて、以下の増殖培地を用いた。
・ＭＣＦ−７株をＳｉｇｍａ製のダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ、ＤＭＥ）（カタログ番号Ｄ５７９６）中で成長させた。
・ＨｅＬａおよびＡ５４９およびＫＢ株をＳｉｇｍａ製のＲＰＭＩ−１６４０培地（カタログ番号Ｒ８７５８）中で成長させた。
【００３５】
ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害を得るために必要な化合物の濃度を示す）を試験した全ての誘導体について測定した。一般的に、ＩＣ５０＜４μｇ／ｍＬである誘導体は活性と考えられ（Ａと略す）、ＩＣ５０が４〜３０μｇ／ｍＬの範囲内の誘導体は中間の活性と考えられ（ＭＡと略す）、ＩＣ５０＞３０μｇ／ｍＬである誘導体は非活性と考えられる（ＮＡと略す）。
【００３６】
比較するため、同一の試験を公知の細胞毒性剤（５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−フルオロウラシルおよび５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン）を用いて行った。
【００３７】
一般式１の化合物の細胞毒性試験の結果を表２に示す。値は３つの個々の測定値の平均である。
【００３８】
表２
【表２】
0005924797.tif 000013
【００３９】
本出願の主題である全ての化合物の細胞毒性を、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＮ５ＡＦＵ）および（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＮ５ＡＦＵ）について高度として試験した。中間の細胞毒性を参照薬品（２’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５ＦｄＵ）、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）および合成ヌクレオチド、５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（５ＡｄｄＦＵ））に対して確認した。
【００４０】
さらなる態様において、本出願の主題は、特に、乳癌の化学療法において用いられる薬品を製造するための、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＮ５ＡＦＵ）または（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＮ５ＡＦＵ）と薬学的に許容できるそれらの塩の利用である。
【００４１】
ＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝２．８μｇ／ｍＬ）およびＰＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝２．４μｇ／ｍＬ）は、乳癌細胞に対して最高の活性を有し、５ＦＵより７倍高活性、５ＦｄＵより４倍高活性、５ＡｄｄＦＵより３倍高活性であることがそれぞれ行った試験で確認された。
【００４２】
さらなる態様において、本出願の主題は、特に、子宮頸癌の化学療法において用いられる薬品を製造するための、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＮ５ＡＦＵ）または（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＮ５ＡＦＵ）と薬学的に許容できるそれらの塩の利用である。
【００４３】
ＰＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝２．７μｇ／ｍＬ）およびＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝３．１μｇ／ｍＬ）は、子宮頸癌細胞に対して最高の活性を有し、５ＦＵより７倍高活性、５ＦｄＵより４倍高活性、５ＡｄｄＦＵより２倍高活性であることがそれぞれ行った試験で確認された。
【００４４】
さらなる態様において、本出願の主題は、特に、肺癌の化学療法において用いられる薬品を製造するための、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＮ５ＡＦＵ）または（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＮ５ＡＦＵ）と薬学的に許容できるそれらの塩の利用である。
【００４５】
ＰＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝２．７μｇ／ｍＬ）およびＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝３．１μｇ／ｍＬ）は、肺癌細胞に対して最高の活性を有し、５ＦＵより７倍高活性、５ＦｄＵより４倍高活性、５ＡｄｄＦＵより２倍高活性であることがそれぞれ行った試験で確認された。
【００４６】
最後の態様において、本出願の主題は、特に、鼻咽頭癌の化学療法において用いられる薬品を製造するための、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＣＮ５ＡＦＵ）または（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（ＰＣＮ５ＡＦＵ）と薬学的に許容できるそれらの塩の利用である。
【００４７】
ＰＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝２．４μｇ／ｍＬ）およびＣＮ５ＡＦＵ（ＩＣ５０＝２．９μｇ／ｍＬ）は、鼻咽頭癌細胞に対して最高の活性を有し、５ＦＵより９倍高活性、５ＦｄＵより５倍高活性、５ＡｄｄＦＵより２倍高活性であることがそれぞれ行った試験で確認された。
【００４８】
Ｃ８原子およびＣ９原子の絶対配置は、一般式１の化合物の群における細胞毒性に重要である。アルカロイド部分に絶対配置（８Ｒ，９Ｓ）を有するシンコニン誘導体（ＣＮ５ＡＦＵおよびＰＣＮ５ＡＦＵ）は、最高の活性を有した。
【００４９】
薬品が脂質生体膜を透過し、薬品を輸送および分配し得るかどうかを決定する他の重要な指標は、分配係数（ｌｏｇＰ）である。分配係数が負の値であるとき、薬品は過度に極性があり、水溶性であり、生体膜に浸透し得ず、結果的に、バイオアベイラビリティーを低くし輸送を限定する。ほとんどの薬品の分配係数ｌｏｇＰの望ましい値は２〜４の範囲内にあり、例えば、大量の薬品および天然物の平均ｌｏｇＰ値は２．２〜２．４の範囲内にある（Ｋ．Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００７，１，１１５−１２７；Ｇ．Ｖｉｓｔｏｌｉ，Ａ．Ｐｅｄｒｅｔｔｉ，Ｂ．Ｔｅｓｔａ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２００８，１３，２８５）。
【００５０】
５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび５’−アジド−５’，３’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンは、それぞれ、−１．７２および−０．３８の望ましくない（負の）ｌｏｇＰ値を有する。
【００５１】
一般式１の化合物の分配係数ｌｏｇＰの値（表２）は、一般的に用いられるｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ（モリンスピレーション）ソフトウェアを用いたコンピュータのアルゴリズムを用いて計算した（Ｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（以下のウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ．ｃｏｍ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／で２０１３年に利用可能）およびＪａｒｒａｈｐｏｕｒ，Ａ．ら，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２０１２，２１，１９８４）。
【００５２】
得られたデータ（表２）は、一般式１の化合物の分子中の大量のアルカロイド部分の存在が、参照化合物（５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２’−デオキシウリジンおよび５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン）と比較して、分配係数（ｌｏｇＰ）がはるかに大きな値となっているということを支持した。結果として、生体膜への一般式１の化合物のより容易な浸透は、輸送および分配を向上する。
【００５３】
本発明の主題を、本発明を限定するものではないが、例示する特定の実施形態を用いて説明する。
【実施例】
【００５４】
実施例において、キナ・アルカロイドのアルキン誘導体（キナ樹皮から単離したキニーネ、キニジン、シンコニンおよびシンコニジン）を、上記文献において報告されているような工程に従って調製した。化合物ＱＮ５ＡＦＵ、ＱＤ５ＡＦＵ、ＣＤ５ＡＦＵおよびＣＮ５ＡＦＵの合成に用いる誘導体は、Ｋ．Ｍ．Ｋａｃｐｒｚａｋ，Ｗ．Ｌｉｎｄｅｒ，Ｎ．Ｍ．Ｍａｉｅｒ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００８，２０，４４１に従い、化合物ＰＱＮ５ＡＦＵ、ＰＱＤ５ＡＦＵ、ＰＣＤ５ＡＦＵおよびＰＣＮ５ＡＦＵの合成は欧州特許出願１４７７４８８号（２００４）に開示される手順に従う。
【００５５】
溶媒および他の化学薬品は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭｅｒｃｋおよびＰＯＣｈから入手し、そのまま用いた。カラムクロマトグラフィーは、固定相としてＭｅｒｃｋ製のシリカゲル６０Ｈ（０．０４５〜０．０７５ｍｍ／２００〜３００メッシュ）を用いて行った。
【００５６】
本発明の化合物の１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを、以下の内部標準を用いてＶａｒｉａｎ−Ｇｅｍｉｎｉ（３００ＭＨｚ）およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（６００ＭＨｚ）スペクトロメーターを用いて測定した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）（１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを測定するとき）およびトリクロロフルオロメタン（ＣＦＣｌ３）（１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを測定するとき）。ＥＳＩテクニックにおける質量スペクトルをＶａｒｉａｎ  ＬＣ−ＭＳ装置を用いて測定した。
【００５７】
実施例１
５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンの合成
Ａ．５’−Ｏ−トシル−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコに、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（１．０２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン（４１．５０ｍＬ）を加えた。氷浴を用いてフラスコを０℃に冷却した。その後、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（トシルクロリド）（１．０４ｇ；５．４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌している溶液に加えた。トシルクロリドが溶解するまで撹拌を続けた。反応フラスコを冷蔵庫に静置し、０〜５℃で４８時間放置した。反応が終了したとき、ほとんどのピリジンを減圧下で留去し、残留するピリジンを、加えたトルエン（２０ｍＬ）で、減圧下３回、粗生成物を留去して除去した。得られた粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物（１〜１０％（ｖ／ｖ））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。５’−Ｏ−トシル−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジンを、約６５％の収率で白色粉末として得た。
【００５８】
Ｂ．５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（５ＡｄｄＦＵ）
無水ＣａＣｌ２を有する乾燥管を備える還流冷却器、温度計およびマグネチックスターラーを備える２口の丸底フラスコに、工程Ａで調製し、真空デシケータ―中で乾燥し、かつ乾燥ＤＭＦ（２７ｍＬ）を入れて調製した５’−Ｏ−（４−トルエンスルホニル）−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（１．０８３ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を入れた。基質が溶解するまで、溶液を撹拌し、その後、塩化リチウム（０．２１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．２９７ｇ；４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌しながら、１００℃で３時間加熱した。その後、溶媒を真空エバポレータ―を用いて、減圧下で留去した。得られた粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物（勾配：１〜１０％（ｖ／ｖ））を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な５’−アジド−２’，５’−ジデオキシ−５−フルオロウリジン（５ＡｄｄＦＵ）を約７０％の収率で白色粉末として得た。
【００５９】
実施例２
化合物ＱＮ５ＡＦＵの合成
丸底フラスコに、実施例１において得られたＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）と、等モル量の１０，１１−ジデヒドロキニン（９７ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）を入れた。当該基質を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中、室温で完全に溶解するまでマグネチックスターラーを用いて撹拌して溶解させた。その後、アスコルビン酸ナトリウム（４８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および蒸留水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を均質溶液が得られるまで撹拌した。最後に１ＭのＣｕＳＯ４溶液（０．２５ｍＬ；０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。反応の終了後、ロータリー・エバポレーターを用いて溶媒を除去し、溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物（２０：１（ｖ／ｖ））を用いて、化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−ヒドロキシ−５−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを６６％収率で得た。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，１０．１），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２３．３１，２６．９０，２７．８９，３３．３８，３７．８９，４２．１２，５１．８１，５５．６９，５８．２１，６１．１２，７０．２８，７１．０１，８３．４３，８４．７１，１０２．５８，１０９．４７，１１９．１８，１２１．８１，１２２．５９，１２６．７４，１３１．１８，１３６．１８，１４３．９８，１４７．１５，１４９．１３，１４９．８１，１５０．５５，１５７．１２，１６４．１１．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６６．２１（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＭＳ  ＥＳ（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ−Ｈ）−，６２８／６３０（Ｍ＋Ｃｌ）−；（＋）５９４
（Ｍ＋Ｈ）＋，６１６（Ｍ＋Ｎａ）＋；６３２（Ｍ＋Ｋ）．
【００６１】
実施例３
化合物ＱＤ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と１０，１１−ジデヒドロキニジン（９７ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−［４−ヒドロキシ−５−（４−｛６−［ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを６５％収率で得た。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：（５２３．３０，２６．８１，２８．４２，３３．４２，３６．１４，４６．１２，４８．６１，５２．０８，５６．４１，６０．８１，７０．５２，７２．４４，８３．９１，８５．９１，１０３．２１，１０９．９１，１１９．１１，１２１．８７，１２２．２４，１２７．２１，１３０．９４，１３７．１５，１４５．２８，１４７．４５，１４８．９９，１５０．０８，１５０．４８，１５７．８１，１６３．９４．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６６．０７（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ  ＥＳ（ｍ／ｚ）５９２（Ｍ−Ｈ）−，６２８／６３０（Ｍ＋Ｃｌ）−；（＋）５９４
（Ｍ＋Ｈ）＋，６１６（Ｍ＋Ｎａ）＋；６３２（Ｍ＋Ｋ）．
【００６３】
実施例４
化合物ＣＤ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と１０，１１−ジデヒドロシンコニジン（８８ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを６０％収率で得た。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９．７８，２２．７４，２６．７４，３６．７８，３８．２５，４７．２０，４９．５８，５３．６１，５７．９１，６７．１９，７２．１４，８２．３４，８５．９４，１０９．６２，１１９．８７，１２１．７４，１２２．８４，１２７．９２，１２９．５８，１３０．４８，１３６．５７，１４５．８７，１４７．１５，１４９．５１，１５０．７８，１５２．１８，１５８．１７，１６４．１１．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６６．２８（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ（−）５６２（Ｍ−Ｈ）−，５９８／６００（Ｍ＋Ｃ１）−；５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，５８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；６０２（Ｍ＋Ｋ）．
【００６５】
実施例５
化合物ＣＮ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と１０，１１−ジデヒドロシンコニン（８８．２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［６−（ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを５８％収率で得た。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９．２４，２１．８７，２７．４８，３７．０９，３８．１４，４６．１２，４９．２７，５２．４４，５８．７４，６６．４４，７１．０８，８２．１５，８５．７１，１０９．５８，１１８．９４，１２１．８７，１２２．６７，１２６．８４，１２９．４１，１３０．１９，１３６．３８，１４５．１８，１４７．７９，１４９．１１，１５０．１４，１５０．４９，１５８．１５，１６３．７４．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：−１６６．２０（ｄ，ＩＦ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ（−）５６２（Ｍ−Ｈ）−，５９８／６００（Ｍ＋Ｃｌ）−；５６４（Ｍ＋Ｈ）＋，５８６（Ｍ＋Ｎａ）＋；６０２（Ｍ＋Ｋ）．
【００６７】
実施例６
化合物ＰＱＮ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と１−Ｏ−プロパルギルキニン（１０９．４ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを５５％収率で得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００／４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，３．９，３．９Ｈｚ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３，１０．１，７．６Ｈｚ），６．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４，２０．８１，２６．８７，３７．９４，５１．２７，５６．１７，６１．７７，７０．７０，８４．２９，８４．７１，１０２．１９，１２１．７４，１２４．９１，１２５．２３，１２５．５３，１２８．１２，１３１．３５，１３７．８０，１３９．０１，１４１．２６，１４６．１６，１４４．１１，１４５．４７，１４７．４９，１４９．０３，１５６．８８，１５７．１４，１５７．５３；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．２３；
ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ（−）６３２（Ｍ−Ｈ）−，６６８／６７１（Ｍ＋Ｃｌ）−；６３４（Ｍ＋Ｈ）＋，６５６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００６９】
実施例７
化合物ＰＱＤ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と９−Ｏ−プロパルギルキニジン（１０９．４ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［（６−メトキシキノリン−４−イル）−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを６０％収率で得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００／４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ），２．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，３．６Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３，１０．３，７．３），６．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．７９，２７．１４，３７．９４，４７．５５，４８．６２，５１．２９，５５．８０，５９．４１，６１．７７，７０．６８，８４．３２，８４．６９，１０２．１３，１１５．２６，１２１．６３，１２４．８８，１２５．２８，１２５．５０，１２８．０９，１３１．３３，１３７．７６，１３８．６３，１４１．６３，１４３．３５，１４４．０５，１４５．５７，１４７．４９，１４９．０４，１５６．８３，１５７．１７，１５７．４１；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．１６；
ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ（−）６３２（Ｍ−Ｈ）−，６６８／６７０（Ｍ＋Ｃｌ）−；（＋）６３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７１】
実施例８
化合物ＰＣＤ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と９−Ｏ−プロパルギルシンコニジン（１００．４ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｓ，９Ｒ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを６２％収率で得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００／４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｔ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１０，７．６Ｈｚ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３，２０．８０，２６．９１，３７．９３，４５．５６，５１．２６，５９．７５，６１．８７，７０．６８，８４．２８，８４．６８，１１５．２６，１２３．９３，１２４．９１，１２５．２３，１２５．５２，１２６．７８，１２８．１０，１２９．２６，１２９．８７，１３７．７６，１３９．００，１４１．２８，１４３．１８，１４５．５１，１４８．０６，１４９．０２，１５０．１５，１５６．８６，１５７．１２；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７６．３５，−１６６．２５；
ＭＳ  ＥＳ：ｍ／ｚ（−）６０２（Ｍ−Ｈ）−，６３８／６４１（Ｍ＋Ｃｌ）−，６８２／６８４（Ｍ＋Ｂｒ）−；（＋）６０４（Ｍ＋Ｈ）＋，６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００７３】
実施例９
化合物ＰＣＮ５ＡＦＵの合成
実施例２における手順と同一の手順を用いて、５ＡｄｄＦＵ（８２ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）と９−Ｏ−プロパルギルシンコニン（１００．４ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）との反応を行った。クロマトグラフィーによる精製後、（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシ−メチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを６０％収率で得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００／４００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｔ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ），２．２９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｔ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．９８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１０．１，Ｈｚ），６．１６（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．８３，２７．２９，３７．８２，３８．１７，４７．６０，４８．７７，５１．２９，６２．００，７０．７１，７９．２１，８４．３１，１２３．６４，１２４．９２，１２５．５３，１２６．８２，１２８．１４，１２９．０９，１２９．８５，１３７．８１，１３９．０７，１４１．２４，１４３．５６，１４５．５７，１４８．０７，１４９．０６，１５０．１９，１５６．６５，１５７．２２；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．１６；
ＭＳ  ＥＳＩ：ｍ／ｚ（−）６０３（Ｍ−Ｈ）−，６３８（Ｍ＋Ｃｌ）−；（＋）６０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７５】
実施例１０
ＰＣＮ５ＡＦＵ二塩酸塩の合成
丸底フラスコに、ＰＣＮ５ＡＦＵ（１００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後、１０％の塩酸溶液として３等量のＨＣｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、溶媒を、４０℃の水浴上ロータリー・エバポレーターにおいて蒸発させた。得られた乾燥残渣を、過剰のＨＣｌを除去するためにメタノール（各３ｍＬ）を用いて２回蒸発させた。（８Ｒ，９Ｓ）立体配置のアルカロイド部分を有する５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−５−｛４−［キノリン−４−イル−（５−ビニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メトキシメチル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン二塩酸塩を、淡黄色の凝固油として定量的な収率で得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００／４００ｍＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４，８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２，１０．１，７．４Ｈｚ），６．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２３．７７，２８．４８，３０．７６，３７．９７，３９．３９，５３．００，６０．９７，６３．７７，７２．５７，８５．７９，８７．２６，１１７．８３，１２２．６４，１２６．１０，１２７．９６，１３２．３０，１３６．４１，１３７．７４，１４５．８７，１５６．０６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（−）６４１（生成物の塩素原子の一つ少ない分子量に相当する（Ｍ−Ｃｌ）−）；（＋）６０４（生成物の塩素原子の二つ少ない分子量に相当する（Ｍ＋Ｈ）＋）；６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋．